Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zelboraf (vemurafenib) – Zāļu apraksts - L01XE15

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZelboraf
ATĶ kodsL01XE15
Vielavemurafenib
RažotājsRoche Registration Ltd

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zelboraf 240 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena tablete satur 240 mg vemurafeniba (vemurafeniba un hipromelozes acetāta sukcināta kombinētu nogulšņu formā) (vemurafenib).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Iesārti baltas vai oranži baltas, ovālas, abpusēji izliektas, aptuveni 19 mm lielas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē ir gravējums „VEM”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Vemurafenibs ir indicēts monoterapijā nerezecējamas vai metastātiskas BRAF V600 mutācijas pozitīvas melanomas ārstēšanai pieaugušajiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Vemurafeniba terapija jāsāk un jāuzrauga kvalificētam ārstam, kuram ir pieredze pretvēža līdzekļu lietošanā.

Pirms vemurafeniba lietošanas pacientiem ir jānosaka BRAF V600 pozitīvs mutācijas statuss, izmantojot apstiprinātu testa metodi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Devas

Ieteicamā vemurafeniba deva ir 960 mg (4 tabletes pa 240 mg) divas reizes dienā (kopējās 1920 mg dienas devas ekvivalents). Vemurafenibu drīkst lietot ar vai bez ēdiena, bet vajadzētu izvairīties konsekventi lietot abas dienas devas tukšā dūšā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ārstēšanas ilgums

Ārstēšana ar vemurafenibu ir jāturpina, līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai (skatīt 1. un 2. tabulu tālāk tekstā).

Aizmirstās devas

Ja pacients ir aizmirsis lietot devu, tā ir jālieto ne vēlāk kā 4 stundas pirms nākamās devas lietošanas, saglabājot lietošanas režīmu — divas reizes dienā. Nedrīkst abas devas lietot vienlaicīgi.

Vemšana

Ja pēc vemurafeniba lietošanas ir vemšana, pacients nedrīkst lietot zāļu papildu devu, bet ārstēšana jāturpina, kā ierasts.

Devas pielāgošana

Blakusparādību vai QTc intervāla pagarināšanās kontrolei var būt nepieciešama devas samazināšana, terapijas pagaidu apturēšana un/vai pārtraukšana (skatīt 1. un 2. tabulu). Devas pielāgošana, nozīmējot mazāku par 480 mg devu divas reizē dienā, nav ieteicama.

Ja pacientam attīstās ādas plakanšūnu vēzis (cuSCC - Cutaneous Squamous Cell Carcinoma), ārstēšanu ieteicams turpināt, nemainot vemurafeniba devu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

1. tabula. Devas pielāgošanas shēma, pamatojoties uz jebkuras nevēlamās blakusparādības (NB) smaguma pakāpi

Pakāpe (CTC-AE) (a)

Ieteicamā devas pielāgošana

1. un 2. pakāpe (panesama)

Saglabāt vemurafeniba 960 mg devu divas reizes dienā.

2. pakāpe (nepanesama) vai

 

3. pakāpe

 

Pirmā reize, kad rodas jebkāda 2. vai

Pārtraukt ārstēšanu, līdz ir sasniegta 0. vai 1. pakāpe. Atsākt

3. pakāpes NB

zāļu lietošanu ar 720 mg devu divas reizes dienā (vai 480 mg

 

divas reizes dienā, ja deva jau tikusi samazināta).

Otrā reize, kad rodas jebkāda 2. vai 3.

Pārtraukt ārstēšanu, līdz ir sasniegta 0. vai 1. pakāpe. Atsākt

pakāpes NB, vai tā saglabājas pēc

zāļu lietošanu ar 480 mg devu divas reizes dienā (vai pilnīgi

terapijas pārtraukšanas

pārtraukt zāļu lietošanu, ja deva jau tikusi samazināta līdz

 

480 mg divas reizes dienā).

Trešā reize, kad rodas jebkāda 2. vai

Pilnīgi pārtraukt zāļu lietošanu.

3. pakāpes NB, vai tā saglabājas pēc

 

otrās devas mazināšanas

 

4. pakāpe

 

Pirmā reize, kad rodas jebkāda 4.

Pilnīgi vai uz laiku pārtraukt tā lietošanu, līdz ir sasniegta

pakāpes NB

0. vai 1. pakāpe.

 

Atsākt zāļu lietošanu ar 480 mg devu divas reizes dienā (vai

 

pilnīgi pārtraukt zāļu lietošanu, ja deva jau tikusi samazināta

 

līdz 480 mg divas reizes dienā).

Otrā reize, kad rodas jebkāda

Pilnīgi pārtraukt zāļu lietošanu.

4. pakāpes NB, vai jebkāda 4. pakāpes

 

NB saglabājas pēc pirmās devas

 

mazināšanas

 

(a) Klīnisko blakusparādību intensitāte ir noteikta pēc Nacionālā Vēža institūta vispārējo blakusparādību terminoloģijas kritēriju (Common Terminology Criteria for Adverse Events CTC-AE) versijas 4.0.

Nekontrolētā, atklātā II fāzes pētījumā, kurā piedalījās terapiju iepriekš saņēmuši pacienti ar metastātisku melanomu, tika novērota no zāļu kopējās iedarbības atkarīgs QTc intervāla pagarināšanās. Ārstējot QTc intervāla pagarināšanos, var būt nepieciešami speciāli kontroles pasākumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

2. tabula. Devas pielāgošana atkarībā no QT intervāla pagarinājuma

QTc vērtība

Ieteicamā devas pielāgošana

Pirms terapijas sākuma QTc>500 ms

Zāļu lietošana nav ieteicama.

QTc >500 ms un, salīdzinot ar vērtību pirms

Pilnīgi pārtraukt zāļu lietošanu.

terapijas sākuma, tā mainījusies par >60 ms.

 

Terapijas laikā QTc>500 ms pirmo reizi, bet,

Uz laiku pārtraukt zāļu lietošanu, līdz QTc

salīdzinot ar vērtību pirms terapijas sākuma, tā

samazinās zem 500 ms.

saglabājusies <60 ms.

Kontroles pasākumus skatīt 4.4. apakšpunktā.

 

Atsākt zāļu lietošanu pa 720 mg divas reizes

 

dienā (vai pa 480 mg divas reizes dienā, ja deva

 

jau tikusi samazināta).

Terapijas laikā QTc>500 ms otro reizi, bet,

Uz laiku pārtraukt zāļu lietošanu, līdz QTc

salīdzinot ar vērtību pirms terapijas sākuma, tā

samazinās zem 500 ms.

saglabājusies <60 ms.

Kontroles pasākumus skatīt 4.4. apakšpunktā.

 

Atsākt zāļu lietošanu pa 480 mg divas reizes

 

dienā (vai pilnīgi pārtraukt zāļu lietošanu, ja deva

 

jau tikusi samazināta līdz 480 mg divas reizes

 

dienā).

Terapijas laikā QTc>500 ms trešo reizi, bet,

Pilnīgi pārtraukt zāļu lietošanu.

salīdzinot ar vērtību pirms terapijas sākuma, tā

 

saglabājusies <60 ms.

 

Īpašas pacientu grupas

 

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nieru darbības traucējumi

Par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pieejamie dati ir ierobežoti. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nevar izslēgt paaugstinātu zāļu iedarbības risku. Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pieejamie dati ir ierobežoti. Tā kā vemurafenibs tiek izvadīts caur aknām, pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem var būt palielināta zāļu iedarbība un šādi pacienti rūpīgi jānovēro (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vemurafeniba drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Pacienti, kas nav baltās rases pārstāvji

Vemurafeniba drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem, kas nav baltās rases pārstāvji, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Vemurafeniba tabletes paredzētas iekšķīgai lietošanai. Tabletes ir jānorij veselas kopā ar ūdeni. Tās nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms vemurafeniba lietošanas pacientiem ir jānosaka BRAF V600 pozitīvas mutācijas audzēja statuss. Vemurafeniba lietošanas efektivitāte un drošums pacientiem ar retas, nevis V600E vai V600K BRAF V600 mutācijas eksprimējošu audzēju pārliecinoši nav noskaidrota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Vemurafenibu nedrīkst lietot pacientiem ar pirmatnēja tipa (wild type) BRAF ļaundabīgo melanomu.

Paaugstinātas jutības reakcija

Saistībā ar vemurafeniba lietošanu ir saņemti ziņojumi par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām, tostarp anafilaksi (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Smagas paaugstinātas jutības reakcijas var būt Stīvensa-Džonsona sindroms, ģeneralizēti izsitumi, eritēma vai hipotensija. Pacientiem, kuriem rodas smagas paaugstinātas jutības reakcijas, vemurafeniba lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

Dermatoloģiskas reakcijas

Reģistrācijas klīniskajā pētījumā pacientiem, kuri saņēma vemurafenibu ziņots par smagām dermatoloģiskām reakcijām, tai skaitā retiem Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskas epidermālās nekrolīzes gadījumiem. Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par vemurafeniba saistību ar zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem radusies smaga dermatoloģiska reakcija, vemurafeniba lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

Staru terapijas toksicitātes pastiprināšanās

Pacientiem, kuri pirms vemurafeniba terapijas, tās laikā vai pēc tās saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas atcelšanas sindromu un paaugstinātu jutību pret staru terapiju. Vairums gadījumu skāra ādu, taču daži gadījumi, kuros tika skarti viscerālie orgāni, bija ar letālu iznākumu (skatīt 4.5. un

4.8. apakšpunktu).

Ja vemurafenibu lieto vienlaikus vai secīgi ar staru terapiju, jāievēro piesardzība.

QT intervāla pagarināšanās

Nekontrolētā, atklātā II fāzes pētījumā iepriekš ārstētiem pacientiem ar metastātisku melanomu tika novērota no zāļu lietošanas atkarīga QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). QT intervāla pagarināšanās var paaugstināt ventrikulāras aritmijas, tai skaitā torsade de pointes, risku. Pacientiem, kuriem ir nekoriģējama elektrolītu (tai skaitā magnija) līmeņa patoloģija, QT intervāla pagarināšanās sindroms vai kuri lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, ārstēšana ar vemurafenibu nav ieteicama.

Pirms ārstēšanas ar vemurafenibu, vienu mēnesi pēc terapijas sākuma un pēc devas pielāgošanas, visiem pacientiem nepieciešama elektrokardiogrammas (EKG) un elektrolītu (tai skaitā magnija) līmeņa kontrole.

Turpmākā kontrole pirmajos 3 terapijas mēnešos reizi mēnesī, pēc tam to turpinot ik pēc 3 mēnešiem vai biežāk atkarībā no klīniskajām indikācijām ieteicama īpaši pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem. Vemurafeniba lietošanu nav ieteicams sākt pacientiem, kuriem QTc>500 milisekundes (ms). Ja ārstēšanas laikā QTc intervāls pārsniedz 500 ms, ārstēšana ar vemurafenibu uz laiku jāpārtrauc, jākoriģē elektrolītu līmeņa (arī magnija) patoloģija un QT pagarināšanās kardiālie riska faktori (piemēram, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija). Ārstēšanu var atsākt ar mazāku devu, tiklīdz QTc intervāls ir mazāks par 500 ms, kā norādīts 2. tabulā. Vemurafeniba lietošanu ieteicams pārtraukt pilnīgi, ja QTc intervāls ir > 500 ms un tā pārmaiņa ir >60 ms, salīdzinot ar vērtību pirms terapijas sākšanas.

Oftalmoloģiskas reakcijas

Saņemti ziņojumi par nopietnām oftalmoloģiskām reakcijām, tai skaitā uveītu, irītu un tīklenes vēnas oklūziju. Regulāri kontrolējiet, vai pacientiem nerodas oftalmoloģiskas reakcijas.

Ādas plakanšūnu vēzis (cuSCC - Cutaneous Squamous Cell Carcinoma)

Pacientiem, kuri lietojuši vemurafenibu, ziņots par ādas plakanšūnu vēža (cuSCC) gadījumiem (tai skaitā tādiem, kas klasificēti kā keratoakantoma un jauktas keratoakantomas apakštips) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas ieteicama dermatoloģiska izmeklēšana, bet terapijas laikā

– regulāras pārbaudes. Jāveic visu aizdomīgu ādas bojājumu ekscīzija, paraugs jānosūta ādas patoloģijas novērtēšanai un jāārstē, piemērojot vietējo standarta aprūpi. Ārstam, kurš paraksta zāles, cuSCC ārstēšanas laikā un sešus mēnešus pēc tās beigām pacienta izmeklēšana jāveic reizi mēnesī. Pacientiem, kuriem rodas cuSCC, ārstēšanu ieteicams turpināt, bez devas pielāgošanas. Kontrole jāturpina vēl 6 mēnešus pēc vemurafeniba lietošanas pārtraukšanas vai līdz brīdim, kad tiek sākta cita pretvēža terapija. Pacientiem jādod norādījumi informēt savu ārstu par visām ar ādu saistītām izmaiņām.

Ne-ādas plakanšūnu vēzis (non-cuSCC - Non-Cutaneous Squamous Cell Carcinoma)

Klīniskajos pētījumos, kuros pacienti saņēma vemurafenibu, ziņots par ne-ādas plakanšūnu vēža (non- cuSCC) gadījumiem. Pirms terapijas sākšanas un ik pēc 3 mēnešiem terapijas laikā pacientiem ir jāpārbauda galva un kakls, tai skaitā vismaz vizuāla mutes dobuma gļotādas apskate un limfmezglu palpāciju. Bez tam pirms terapijas sākšanas un ik pēc 6 mēnešiem tās laikā pacientiem jāveic krūškurvja datortomogrāfiska (DT) skenēšana.

Pirms terapijas, tās beigās un tad, ja tas ir klīniski indicēts, jāveic taisnās zarnas un mazā iegurņa (sievietēm) izmeklēšana.

Pēc vemurafeniba lietošanas pārtraukšanas ne-ādas plakanšūnu vēža kontrole jāturpina vēl 6 mēnešus vai līdz brīdim, kad tiek sākta cita pretvēža terapija. Patoloģiskās atradnes jāārstē atbilstoši klīniskajai praksei.

Jauna primāra melanoma

Klīniskajos pētījumos ziņots par jauniem primāras melanomas gadījumiem. Šajos gadījumos ārstēšanu veica, izdarot ekscīziju, un pacienti turpināja lietot zāles bez devas pielāgošanas. Ādas bojājumu kontroli veic, kā norādīts iepriekš apakšpunktā par ādas plakanšūnu vēzi.

Citi ļaundabīgi audzēji

Ņemot vērā zāļu darbības mehānismu, vemurafenibs var izraisīt ar RAS mutācijām saistītu audzēju progresēšanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Rūpīgi jāapsver ieguvumus un riskus pirms vemurafeniba lietošanas pacientiem, kuriem iepriekš ir bijis vai pašlaik ir diagnosticēts ar RAS mutāciju saistīts ļaundabīgs audzējs.

Pankreatīts

Ar vemurafenibu ārstētiem pacientiem tika ziņots par pankreatīta gadījumiem. Neizskaidrojamas sāpes vēderā nekavējoties ir jāizmeklē (ieskaitot amilāzes un lipāzes rādītājus sērumā). Pēc pankreatīta epizodes, atsākot ārstēšanu ar vemurafenibu, pacienti ir rūpīgi jānovēro.

Aknu bojājums

Vemurafeniba lietošanas laikā ziņots par aknu bojājuma, tai skaitā smaga aknu bojājuma, gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas sākšanas jāpārbauda aknu enzīmu (transamināžu un sārmainās fosfatāzes) un bilirubīna līmenis, un tie turpmāk jākontrolē katru mēnesi ārstēšanas laikā vai atbilstoši klīniskai nepieciešamībai. Laboratorisko raksturlielumu patoloģiju kontrolēšanai var uz laiku samazināt devu vai pilnīgi pārtraukt ārstēšanu (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Toksiska iedarbība uz nierēm

Saistībā ar vemurafeniba lietošanu ziņots par toksisku iedarbību uz nierēm – no kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā līdz akūtam intersticiālam nefrītam un akūtai tubulārai nekrozei. Kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms ārstēšanas sākšanas un ārstēšanas laikā jākontrolē, atbilstoši klīniskajām indikācijām (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem, kuriem ir aknu metastāžu izraisīti viegli aknu darbības traucējumi un nav hiperbilirubinēmijas, kontroli var veikt atbilstoši vispārējiem ieteikumiem. Par pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem pieejami tikai ierobežoti dati. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem zāļu iedarbība var būt lielāka (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ nepieciešama stingra kontrole, sevišķi pēc pāris pirmajām terapijas nedēļām, jo ilgstošā laika posmā

(dažu nedēļu laikā) zāles var akumulēties. Bez tam pirmo trīs mēnešu laikā reizi mēnesī ieteicama EKG kontrole.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem pieejami tikai ierobežoti dati (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vemurafenibs jālieto piesardzīgi, un šādi pacienti stingri jāuzrauga.

Fotosensibilizācija

Pacientiem, kas klīniskajos pētījumos lietoja vemurafenibu, ziņots par viegliem līdz smagiem fotosensibilizācijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem jāiesaka vemurafeniba lietošanas laikā izvairīties no tiešas saules iedarbības. Zāļu lietošanas laikā pacientiem, uzturoties ārpus telpām, ieteicams nēsāt aizsargājošu apģērbu un lietot plaša spektra A ultravioletās (UVA)/B ultravioletās (UVB) gaismas pretiedeguma līdzekļus un lūpu balzamu (SPF ≥ 30), lai izvairītos no ādas apdeguma.

2. pakāpes (nepanesama) vai spēcīgākas fotosensibilizācijas gadījumā ieteicama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dipitrēna kontraktūra un plantāra fasciju fibromatoze

Pēc vemurafeniba lietošanas ir ziņots par Dipitrēna kontraktūru un plantāro fasciju fibromatozi. Vairumā gadījumu šo patoloģiju smagums atbilda 1. vai 2. pakāpei, tomēr ir ziņots arī par invaliditāti izraisījušiem Dipitrēna kontraktūras gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Šādi gadījumi ir kontrolējami, samazinot zāļu devu vai īslaicīgi vai pilnīgi pārtraucot terapiju (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vemurafeniba ietekme uz citām zālēm

Vemurafenibs var palielināt galvenokārt CYP1A2 metabolizēto zāļu iedarbību plazmā un samazināt galvenokārt CYP3A4 metabolizēto zāļu, tai skaitā perorālo kontraceptīvo līdzekļu, iedarbību plazmā. Pirms vienlaicīgas ārstēšanas ar vemurafenibu, ņemot vērā to terapeitiskās darbības platumu, jāpielāgo to zāļu devas, kuras metabolizē galvenokārt CYP1A2 vai CYP3A4 (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu).

Lietojot vemurafenibu vienlaikus ar varfarīnu, jāievēro piesardzība un jāapsver papildu INR (starptautiskā standartizētā koeficienta) kontrole.

Vemurafenibs var palielināt zāļu, kas ir P-gp substrāti, iedarbību plazmā. Jāievēro piesardzība lietojot vemurafenibu vienlaikus ar P-gp substrāta zālēm ar šauru terapeitisko indeksu (narrow therapeutic index -NTI) (piemēram, digoksīns, dabigatrāna eteksilāts, aliskirēns), un jāapsver devas samazināšanu vai papildus zāļu koncentrācijas līmeņa kontrole. (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Citu zāļu ietekme uz vemurafenibu

Vemurafeniba farmakokinētiku var ietekmēt zāles, kas inhibē vai ietekmē P-gp (piemēram, verapamils, klaritromicīns, ciklosporīns, ritonavīrs, hinidīns, dronedarons, amiodarons, itrakonazols, ranolazīns) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ja vien iespējams, jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar spēcīgiem P-gp, glikuronidācijas, CYP3A4 inducētājiem (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu un asinszāli [hipericīnu]) (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lai saglabātu vemurafeniba efektivitāti, jāapsver alternatīva terapija ar mazāku inducēšanas potenciālu.

Lietošana vienlaicīgi ar ipilimumabu

Pirmās fāzes pētījumā, lietojot vienlaicīgi ipilimumabu (3 mg/kg) un vemurafenibu (960 mg divreiz dienā vai 720 mg divreiz dienā), ziņots par asimptomātisku 3. pakāpei atbilstošu transamināžu (ALT/AST >5 x NAR (normas augšējā robeža)) un bilirubīna (kopējais bilirubīns >3x NAR) līmeņa paaugstināšanos. Pamatojoties uz šiem sākotnējiem datiem, ipilimumaba un vemurafeniba vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vemurafeniba iedarbība uz CYP substrātiem

Vemurafenibs ir mērens CYP1A2 inhibitors. Vemurafenibs, kas lietots atkārtotās 960 mg devās divas reizes dienā, paaugstināja vienreizējas 2 mg tizanidīna devas (CYP1A2 jutīgs substrāts) Cmax un AUCinf līmeni attiecīgi apmēram 2,2 reizes (ģeometriskā vidējā attiecība, intervāls 0,7 – 4,9 reizes) un 4,7 reizes (ģeometriskā vidējā attiecība, intervāls 0,9 – 16 reizes). Citā klīniskajā pētījumā novērots, ka pēc atkārtotas, 15 dienas ilgas vemurafeniba dozēšanas vienlaikus lietota viena kofeīna deva palielināja kofeīna iedarbību plazmā vidēji 2,6 reizes (maksimāli līdz pat 10 reizēm). Vemurafenibs, iespējams, var palielināt tādu vielu iedarbību plazmā, kuras metabolizē galvenokārt CYP1A2 (piemēram, agomelatīns, alosetrons, duloksetīns, melatonīns, ramelteons, takrīns, tizanidīns, teofilīns), tādēļ var apsvērt devu pielāgošanu, ja tas klīniski indicēts.

Klīniskā pētījumā pēc atkārtotas, 15 dienas ilgas vemurafeniba dozēšanas vienlaikus lietota viena midazolama deva izraisīja CYP3A4 indukciju. Pēc vemurafeniba lietošanas midazolama iedarbība plazmā samazinājās vidēji par 39% (maksimāli – par 80%). Vemurafenibs var samazināt tādu vielu iedarbību plazmā, kuras metabolizē galvenokārt CYP3A4. Tādēļ, lietojot vienlaikus ar vemurafenibu, var mazināties CYP3A4 metabolizētu kontraceptīvo līdzekļu efektivitāte. Ja tas klīniski indicēts, var apsvērt to CYP3A4 substrātu devas pielāgošanu, kuriem ir šaurs terapeitiskās darbības platums (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

In vitro novērota vemurafeniba izraisīta viegla CYP2B6 inducēšana, ja vemurafeniba koncentrācija bija 10 μM. Pašlaik nav zināms, vai vemurafeniba līmenis plazmā 100 μM, kāds pacientiem novērots līdzsvara stāvoklī (aptuveni 50 μg/ml), var mazināt vienlaikus lietotu CYP2B6 substrātu, piemēram, bupropiona, koncentrāciju plazmā.

Lietojot vienu varfarīna devu pēc vemurafeniba atkārtotas lietošanas 15 dienas, dažiem pacientiem tika novērota varfarīna iedarbības pastiprināšanās (vidēji par 18%) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lietojot vemurafenibu vienlaikus ar varfarīnu (CYP2C9), pacientiem ar melanomu ir jāievēro piesardzība.

Vemurafenibs inhibē CYP2C8 in vitro. Šīs atradnes svarīgums in vivo nav zināms, bet nevar izslēgt klīniski saistītu efektu vienlaikus lietojot CYP2C8 substrātus.

Tā kā vemurafenibam ir ilgs eliminācijas pusperiods, tā inhibējošā ietekme uz vienlaikus lietotām zālēm var izpausties tikai pēc 8 dienas ilgas vemurafeniba lietošanas.

Lai izvairītos no mijiedarbības ar nākamās terapijas līdzekļiem, pēc vemurafeniba lietošanas pārtraukšanas nepieciešams vismaz 8 dienas ilgs vemurafeniba izvadīšanas laika posms.

Staru terapija

Pacientiem, kuri lietojuši vemurafenibu, ziņots par staru terapijas toksicitātes pastiprināšanos (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Vairumā gadījumu pacienti bija saņēmuši staru terapijas shēmas ar devu, kas atbilst 2 Gy dienā vai lielāku (hipofrakcionētās shēmas).

Vemurafeniba mijiedarbība ar zāļu vielu transporta sistēmām

In vitro pētījumos ir pierādīts, ka vemurafenibs ir izplūdes transportmolekulas P-glikoproteīna (P-gp) un krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein – BCRP) inhibitors.

Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika pierādīts, ka vairākas iekšķīgi lietojamās vemurafeniba devas (960 mg divas reizes dienā) palielināja digoksīna (kas ir P-gp substrāts) iedarbību pēc vienreizējas perorālas devas, paaugstinot digoksīna AUClast un Cmax attiecīgi apmēram 1,8 un 1,5 reizes.

Jāievēro piesardzība lietojot vemurafenibu vienlaikus ar P-gp substrātiem (piemēram, aliskirēnu, ambrisentānu, kolhicīnu, dabigatrāna eteksilātu, digoksīnu, everolimu, feksofenadīnu, lapatinibu, maraviroku, nilotinibu, posakonazolu, ranolazīnu, sirolimu, sitagliptīnu, talinololu, topotekānu) un var apsvērt vienlaikus lietoto zāļu devas samazināšanu, ja tas klīniski indicēts. P-gp substrāta zālēm ar

šauru terapeitisko indeksu (piemēram, digoksīns, dabigatrāna eteksilāts, aliskirēns) var apsvērt papildus zāļu koncentrācijas līmeņa kontroli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vemurafeniba ietekme uz zālēm, kas ir BCRP substrāti, nav zināma. Nevar izslēgt, ka vemurafenibs varētu palielināt BCRP transportētu zāļu (piemēram, metotreksāta, mitoksantrona, rosuvastatīna) iedarbību.

Vairākas pretvēža zāles ir BCRP transportmolekulas substrāti, tādēļ teorētiski pastāv risks to mijiedarbībai ar vemurafenibu.

Iespējamā vemurafeniba ietekme uz citām transportmolekulām pašlaik nav zināma.

Vienlaicīgas zāļu lietošanas iedarbība uz vemurafenibu

In vitro pētījumi liecina, ka vemurafeniba metabolismu nodrošina CYP3A4 metabolisms un glikuronidācija. Vēl viens svarīgs šo zāļu izvadīšanas veids ir ekskrēcija ar žulti. Nav klīnisku datu par stipru CYP3A4 un/vai transportmolekulu inhibitoru ietekmi uz vemurafeniba iedarbību. Kombinācijā ar stipriem CYP3A4, glikuronidācijas un/vai transportolbaltumvielu inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, nefazodonu, atazanaviru) vemurafenibs jālieto piesardzīgi.

Klīniskajā pētījumā novērots, ka vienreizējas 960 mg vemurafeniba devas vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu nozīmīgi samazināja vemurafeniba iedarbību plazmā par aptuveni 40%, sasniedzot AUClast ģeometrisko vidējo attiecību (ar vai bez rifampicīna) 0,61 (90% TI:0,48-0,78).

Lietojot vienlaikus ar stipriem P-gp, glikuronidācijas un/vai CYP3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu vai divšķautņu asinszāli [Hypericum perforatum]), vemurafeniba iedarbība var nebūt pietiekama un no šādas lietošanas jāizvairās.

In vitro pētījumos pierādīts, ka vemurafenibs ir izplūdes transportmolekulu P-gp un BCRP substrāts. P-gp un BCRP induktoru un inhibitoru ietekme uz vemurafeniba iedarbību nav zināma. Nevar izslēgt, ka vemurafeniba farmakokinētiku var ietekmēt zāles, kas ietekmē P-gp (piemēram, verapamils, ciklosporīns, ritonavīrs, hinidīns, itrakonazols) vai BCRP (piemēram, ciklosporīns, gefitinibs).

Pašlaik nav zināms, vai vemurafenibs ir arī citu transportolbaltumvielu substrāts.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcijas metodes sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Vemurafenibs var samazināt hormonālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav datu par vemurafeniba lietošanu grūtniecēm.

Nav pierādīta vemurafeniba teratogenitāte žurku vai trušu embrijos/augļos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumos ar dzīvniekiem atklāts, ka vemurafenibs šķērso placentu. Vemurafenibu nedrīkst lietot grūtniecēm, ja vien iespējamais ieguvums mātei neatsver auglim iespējamo radīto risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai vemurafenibs izdalās mātes pienā cilvēkiem. Nevar izslēgt jaundzimušajiem/zīdaiņiem radīto risku. Ir jāizlemj, vai nu pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt vemurafeniba terapiju, ņemot vērā krūts barošanas ieguvumu bērnam un terapijas ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Nav veikti īpaši vemurafeniba pētījumi ar dzīvniekiem, lai novērtētu tā ietekmi uz fertilitāti. Tomēr atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar suņiem un žurkām netika konstatētas histopatoloģiskas atrades reproduktīvajos orgānos (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vemurafenibs maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacienti jābrīdina par iespējamu nogurumu vai redzes traucējumiem, kas varētu būt iemesls tam, ka nedrīkst vadīt transportlīdzekļus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk saistībā ar vemurafeniba lietošanu ir saņemti ziņojumi par šādām nevēlamajām blakusparādībām (NB) (>30%): artralģija, nogurums, izsitumi, fotosensibilizācijas reakcijas, slikta dūša, alopēcija un nieze. Ļoti bieži ir saņemti ziņojumi par plakanšūnu vēzi, kas visbiežāk ārstēts ar lokālu ekscīziju.

Staru terapijas toksicitātes pastiprināšanās: pēcreģistrācijas periodā novēroti staru terapijas atcelšanas sindroma un paaugstinātas jutības pret staru terapiju gadījumi. Šo blakusparādību biežums nav zināms, sakarā ar to, ka informācija par veikto staru terapiju, ieskaitot staru terapijas devu, pilnībā netiek apkopota spontānos zāļu drošuma ziņojumos.

Blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

NB, par kurām ziņots, ārstējot pacientus ar melanomu, ir uzskaitītas turpmāk atbilstoši Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) orgānu sistēmu klasifikācijai, sastopamības biežumam un smaguma pakāpei. Sastopamības biežuma klasifikācija tiek noteikta, lietojot šādu shēmu:

ļoti bieži ≥1/10;

bieži ≥1/100 līdz <1/10; retāk ≥1/1 000 līdz <1/100; reti ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000; ļoti reti < 1/10 000.

Šajā apakšpunktā blakusparādības pamatojas uz rezultātiem, kas iegūti III fāzes randomizētā, atklātā pētījumā, iesaistot 468 pieaugušos pacientus ar BRAF V600 pozitīvas mutācijas nerezecējamu vai IV stadijas melanomu, kā arī II fāzes vienas grupas pētījumā pacientiem ar BRAF V600 pozitīvas

mutācijas nerezecējamu vai IV stadijas melanomu, kuriem iepriekš ir bijusi neveiksmīga vismaz viena sistēmiska terapija (skatīt 5.1. apakšpunktu). Norādītas arī NB, kas minētas visu klīnisko pētījumu drošuma un pēcreģistrācijas perioda ziņojumos. Visi iekļautie termini pamatojas uz augstāko procentuālo rādītāju, kas novērots II un III fāzes klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā NB minētas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā, un par tām ticis ziņots atbilstoši Nacionālā Vēža institūta vispārējo blakusparādību terminoloģijas kritēriju (Nacional Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events NCI-CTCAE) versijai 4.0 (vispārējie toksicitātes kritēriji) toksicitātes noteikšanai.

3. tabula. NB, kas radušās ar vemurafenibu ārstētiem pacientiem II vai III fāzes pētījumos, un traucējumi, kas minēti visu pētījumu drošuma ziņojumos(1) un pēcreģistrācijas periodā(2)

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

Folikulīts

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

Ādas plakanšūnu vēzis

Bazālo šūnu

Ne-ādas plakanšūnu

 

Hroniska

ļaundabīgi un

(SCC) (d), seborejiska

karcinoma, jauna

vēzis(1)(3)

 

mielomonocitāra

neprecizēti audzēji

keratoze, ādas

primāra

 

 

leikoze(2)(4), aizkuņģa

(ieskaitot cistas un

papiloma

melanoma(3)

 

 

dziedzera

polipus)

 

 

 

 

adenokarcinoma(5)

Asins un limfātiskās

 

 

Neitropēnija

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Samazināta ēstgriba

 

 

 

 

uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes, disgeizija

7. nerva paralīze,

Perifēra neiropātija

 

 

traucējumi

 

reibonis

 

 

 

Acu bojājumi

 

Uveīts

Tīklenes vēnas

 

 

 

 

 

oklūzija

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

Vaskulīts

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Klepus

 

 

 

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

Pankreatīts(2)

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja, vemšana,

 

 

 

traucējumi

slikta dūša,

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

aizcietējums

 

Aknu bojājums(1)(2) (g)

 

 

 

 

izvades sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Fotosensibilizācijas

Plaukstu-pēdu

Toksiska epidermas

 

Zāļu izraisīta reakcija

audu bojājumi

reakcija, aktīniska

eritrodizestēzijas

nekrolīze (e), Stīvensa-

ar eozinofīliju un

 

keratoze, izsitumi,

sindroms,

Džonsona sindroms

(f)

sistēmiskiem

 

makulopapulāri

panikulīts

 

 

simptomiem(1)(2)

 

izsitumi, papulāri

(ieskaitot erythema

 

 

 

 

izsitumi, nieze,

nodosum),

 

 

 

 

hiperkeratoze, eritēma,

keratosis pilaris

 

 

 

 

alopēcija, sausa āda,

 

 

 

 

 

saules apdegums

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Artralģija, mialģija,

Artrīts, Dipitrēna

Plantāra fasciju

 

 

saistaudu sistēmas

sāpes ekstremitātēs,

kontraktūras(1)(2)

fibromatoze(1)(2)

 

 

bojājumi

kaulu un muskuļu

 

 

 

 

 

sāpes, muguras sāpes

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

 

 

 

 

Akūts intersticiāls

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

nefrīts(1)(2) (h), akūta

 

 

 

 

 

tubulāra nekroze(1)(2)

 

 

 

 

 

(h)

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Nogurums, drudzis,

 

 

 

 

un reakcijas

perifēra tūska, astēnija

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

GGT līmeņa

ALAT līmeņa

ASAT līmeņa

 

 

paaugstināšanās (c)

paaugstināšanās (c),

paaugstināšanās (c)

 

 

 

sārmainās

 

 

 

 

fosfatāzes līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās (c),

 

 

 

 

bilirubīna līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās (c),

 

 

 

 

ķermeņa masas

 

 

 

 

samazināšanās, QT

 

 

 

 

pagarināšanās,

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

kreatinīna līmenis

 

 

 

 

asinīs(1)(2) (h)

 

 

(1)Traucējums, kas minēts visu pētījumu drošuma ziņojumos.

(2)Traucējums, kas minēts pēcreģistrācijas perioda ziņojumos.

(3)Cēloniska saistība starp zālēm un nevēlamo blakusparādību ir vismaz pamatoti iespējama.

(4)Jau esošas hroniskas mielomonocitāras leikozes ar NRAS mutāciju progresēšana.

(5)Jau pirms terapijas esošas aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas ar KRAS mutāciju progresēšana.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (c)

Turpmāk ir minēti III fāzes klīniskajā pētījumā saņemtie ziņojumi par aknu enzīmu novirzēm, kas izteikti kā pacientu īpatsvars, kuriem aknu enzīmu rādītāji no sākuma stadijas izmainījās līdz 3. vai

4.pakāpes patoloģiskiem rādītājiem.

Ļoti bieži: GGT.

Bieži: ALAT, sārmainā fosfatāze, bilirubīns.

Retāk: ASAT.

Netika konstatēta ALAT, sārmainās fosfatāzes vai bilirubīna rādītāju paaugstināšanās līdz 4. pakāpei.

Aknu bojājums(g)

Pamatojoties uz klīnikas speciālistu un zinātnieku starptautiskas ekspertu darba grupas izstrādātiem zāļu izraisīta aknu bojājuma kritērijiem, aknu bojājums bija definēts kā viena no šādām laboratoriskām novirzēm:

ALAT ≥ 5x NAR,

sārmainā fosfatāze ≥ 2x NAR (bez cita sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanās iemesla),

ALAT ≥ 3x NAR vienlaicīgi ar bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos > 2x NAR.

Ādas plakanšūnu vēzis (d) (cuSCC - Cutaneous Squamous Cell Carcinoma)

Ir saņemti ziņojumi par plakanšūnu vēža gadījumiem ar vemurafenibu ārstētiem pacientiem. Pētījumos ar vemurafenibu ārstētiem pacientiem plakanšūnu vēža sastopamības biežums bija aptuveni 20%. Vairums no neatkarīgas centrālas dermatoloģijas laboratorijas pārbaudītajiem rezecētiem ādas veidojumiem tika klasificēti kā plakanšūnu vēzis-keratoakantomas apakštips vai tiem bija jauktas keratoakantomas apakštipa pazīmes (52%). Vairums ādas bojājumu, kas tika klasificēti kā “citi”(43%), bija labdabīgi ādas veidojumi (piemēram, parastās kārpas (verruca vulgaris), aktīniska keratoze, labdabīga keratoze, cista/labdabīga cista). Plakanšūnu vēzi parasti novēroja ārstēšanas sākuma posmā, laika mediāna līdz pirmajam gadījumam bija 7–8 nedēļas. No visiem pacientiem, kuriem konstatēja plakanšūnu vēzi, aptuveni 33% pacientu bija > 1 gadījums, bet laika mediāna starp gadījumiem bija

6 nedēļas. Plakanšūnu vēža gadījumi parasti tika ārstēti ar vienkāršu ekscīziju, un pacienti pārsvarā turpināja ārstēšanos bez devas pielāgošanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ne-ādas plakanšūnu vēzis (non-cuSCCNon-cutaneous squamous cell carcinoma)

Pacientiem, kuri saņēmuši vemurafenibu klīnisko pētījumu dalības laikā, ir ziņots par ne-ādas plakanšūnu vēža gadījumiem. Novērošana attiecībā uz ne-ādas plakanšūnu vēzi jāveic, kā norādīts 4.4. apakšpunktā.

Jauna primāra melanoma

Klīniskajos pētījumos ir ziņots par jaunām primārajām melanomām. Šajos gadījumos ārstēšanu veica, izdarot ekscīziju, un pacienti turpināja ārstēšanos bez devas pielāgošanas. Jākontrolē ādas bojājumi kā aprakstīts 4.4. apakšpunktā.

Staru terapijas toksicitātes pastiprināšanās

Ir saņemti ziņojumi par reaktivācijas fenomenu, starojuma izraisītiem ādas bojājumiem, starojuma izraisītu pneimonītu, starojuma izraisītu ezofagītu, starojuma izraisītu proktītu, starojuma izraisītu hepatītu, starojuma izraisītu cistītu un starojuma izraisītu nekrozi.

Paaugstinātas jutības reakcijas (e)

Saistībā ar vemurafenibu ir ziņots par nopietnām paaugstinātas jutības reakcijām, tostarp anafilaksi. Smagas paaugstinātas jutības reakcijas var ietvert Stīvensa-Džonsona sindromu, ģeneralizētus izsitumus, eritēmu vai hipotensiju. Pacientiem, kuriem rodas smagas paaugstinātas jutības reakcijas, ārstēšana ar vemurafenibu pilnīgi jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dermatoloģiskas reakcijas (f)

Reģistrācijas klīniskajos pētījumos vemurafeniba lietotājiem ziņots par smagām dermatoloģiskām reakcijām, tai skaitā retiem Stīvensa-Džonsona sindroma un toksiskas epidermālās nekrolīzes gadījumiem. Pacientiem, kuriem radusies smaga dermatoloģiska reakcija, vemurafeniba lietošana pilnīgi jāpārtrauc.

QT intervāla pagarināšanās

Atklātā, nekontrolētā II fāzes QT intervāla apakšpētījumā (NP22657), piedaloties 132 pacientiem, kas lietoja vemurafeniba 960 mg devu divas reizes dienā, centralizēti iegūto EKG datu analīze apliecina no ekspozīcijas atkarīgu QTc intervāla pagarināšanos. Vidējā QTc intervāla rādītājs bija stabils 12– 15 ms robežās, novērojot lielāko QTc intervāla pagarināšanos (15,1 ms; 95% TI augšējārobeža:

17,7 ms) pirmo 6 mēnešu laikā (n=90 pacienti). Diviem pacientiem (1,5%) attīstījās neatliekami ārstējami absolūti QTc intervāla rādītāji >500 ms (3. pakāpes CTC) un tikai vienam pacientam (0,8%) tika konstatētas QTc intervāla izmaiņas no sākuma stadijas radītāja >60 ms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Akūts nieru bojājums (h)

Pēc vemurafeniba lietošanas ziņots par toksisku iedarbību uz nierēm gadījumiem – no kreatinīna līmeņa paaugstināšanās līdz akūtam intersticiālam nefrītam un akūtai tubulārai nekrozei, daži gadījumi novēroti dehidratācijas apstākļos. Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā pārsvarā bija viegla (>1-1,5 x NAR) vai vidēji smaga (>1,5-3 x NAR) un, kā novērots, pārejoša (skatīt 4. tabulu).

4. tabula. Kreatinīna līmeņa pārmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli III fāzes pētījumā

 

Vemurafenibs (%)

Dakarbazīns (%)

Pārmaiņa 1 pakāpi, salīdzinot ar sākumstāvokli,

27,9

6,1

līdz jebkurai pakāpei

 

 

Pārmaiņa 1 pakāpi, salīdzinot ar sākumstāvokli,

1,2

1,1

līdz 3. vai augstākai pakāpei

 

 

līdz 3. pakāpei

0,3

0,4

līdz 4. pakāpei

0,9

0,8

5. tabula. Akūti nieru bojājuma gadījumi III fāzes pētījumā

 

Vemurafenibs (%)

Dakarbazīns (%)

Akūti nieru bojājuma gadījumi*

10,0

1,4

Akūti nieru bojājuma gadījumi saistīti ar

5,5

1,0

dehidratāciju

 

 

Akūti nieru bojājuma gadījumi ar pielāgotu devu

2,1

Visi procentuālie rādītāji atspoguļo gadījumu skaitu, salīdzinot ar kopējo pacientu skaitu, kas lietojuši minētās zāles.

* Ieskaitot akūtu nieru bojājumu, nieru darbības traucējumus, un izmaiņas laboratoriskajos rādītājos, kas atbilst akūtam nieru bojājumam.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

III fāzes pētījumā 94 (28%) no 336 pacientiem ar nerezecējamu vai metastātisku melanomu, kas tika ārstēti ar vemurafenibu, bija > 65 gadi. Vecāka gadagājuma pacientiem (> 65 gadi) var būt lielāka blakusparādību, tostarp ādas plakanšūnu vēža, apetītes zuduma un sirds funkcijas traucējumu, rašanās iespēja.

Dzimums

Vemurafeniba klīniskajos pētījumos sievietēm biežāk vīriešiem tika ziņots par 3. pakāpes blakusparādībām (izsitumi, artralģija un fotosensitivitāte).

Pediatriskā populācija

Vemurafeniba drošums bērniem un pusaudžiem nav apstiprināts. Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās seši pusaudžu vecuma pacienti, jauni drošuma signāli nav novēroti.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Vemurafeniba pārdozēšanas gadījumā nav pieejams speciāls antidots. Pacientiem, kuriem attīstās blakusparādības, ir jāsaņem atbilstoša simptomātiska ārstēšana. Klīniskos pētījumos nav novēroti vemurafeniba pārdozēšanas gadījumi. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, vemurafeniba lietošana uz laiku jāpārtrauc un jāuzsāk uzturošā terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitors, ATĶ kods: L01XE15.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Vemurafenibs ir BRAF serīna-treonīna kināzes inhibitors. BRAF gēna mutācijas rezultāts ir pastāvīga BRAF proteīnu aktivizēšana, kas var izraisīt šūnu proliferāciju bez augšanas faktoru klātienes. Bioķīmiskajos testos iegūtie preklīniskie dati liecina, ka vemurafenibs ir spēcīgas iedarbības BRAF kināžu inhibitors, ja ir aktivējošās 600. kodona mutācijas (6. tabula).

6. tabula. Kināzi inhibējošā vemurafeniba aktivitāte pret dažādām BRAF kināzēm

Kināze

Paredzamais biežums melanomā ar

Inhibējošā koncentrācija 50

 

V600 mutāciju (t)

(nM)

BRAFV600E

87,3%

BRAFV600K

7,9%

BRAFV600R

1%

BRAFV600D

<0,2%

BRAFV600G

<0,1%

BRAFV600M

<0,1%

BRAFV600A

<0,1%

BRAFWT

NA

(t)Aprēķināts no datiem par 16 403 melanomām ar norādēm par BRAF mutāciju 600. kodonā no publiski pieejamās COSMIC datubāzes, 71. izlaiduma (2014. gada novembris).

Šī inhibējošā ietekme tika apstiprināta ERK fosforilācijas un šūnu antiproliferācijas testos pieejamajās melanomas šūnu līnijās ar V600 mutantu BRAF ekspresiju. Šūnu antiproliferācijas testos 50% inhibējošā koncentrācija (IC50) pret V600 mutantām šūnu līnijām (V600E, V600R, V600D un V600K mutantu šūnu līnijas) bija robežās no 0,016 līdz 1,131 μM, savukārt IC50 pret pirmatnēja tipa (wild type) BRAF šūnu līnijām bija attiecīgi 12,06 un 14,32 μM.

BRAF mutācijas statusa noteikšana

Pirms vemurafeniba lietošanas pacientiem jābūt noteiktam BRAF V600 mutācijas pozitīvam audzēja statusam, izmantojot validētu testu. II un III fāzes klīniskajos pētījumos piemērotos pacientus noteica, izmantojot reālā laika polimerāzes ķēdes reakcijas testu (cobas® 4800 BRAF V600 mutāciju testu).

Šim testam ir CE marķējums, un to izmanto BRAF mutācijas statusa noteikšanai DNS, kas izolēta no formalīnā fiksētiem un parafīnā iekļautiem (FFPE) audzēja audiem. Tas ir izstrādāts tā, lai ar augstu jutību noteiktu dominējošu BRAF V600E mutāciju (līdz 5% V600E sekvenču uz pirmatnēja tipa (wild type) sekvenču fona DNS, kas izdalīta no FFPE). Neklīniskajos un klīniskajos pētījumos ar retrospektīvās sekvenēšanas analīzi ir pierādīts, ka ar šo testu var noteikt arī retāk sastopamās BRAF V600D mutācijas un V600K mutācijas, taču ar mazāku jutību. Starp neklīniskajos un klīniskajos pētījumos iegūtiem paraugiem (n=920), kuros ar cobas testu tika atklāta mutācija un kas papildus tika analizēti ar sekvenēšanas palīdzību, netika atklāts neviens paraugs, kas gan ar sekvenēšanu pēc Sanger metodes, gan ar 454 sekvenēšanu tiktu atzīts par pirmatnēja tipa (wild type) proteīnu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vemurafeniba drošums tika izvērtēta 336 pacientiem III fāzes klīniskā pētījumā (NO25026), un

278 pacientiem divos II fāzes klīniskajos pētījumos (NP22657 un MO25743). Visiem pacientiem bija jābūt progresējošai melanomai ar BRAF V600 mutācijām, kas noteiktas ar cobas 4800 BRAF V600 mutāciju testu.

III fāzes pētījuma (NO25026) rezultāti iepriekš neārstētiem pacientiem

Atklāts, daudzcentru, starptautisks, randomizēts III fāzes pētījums atbalsta vemurafeniba lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem ar BRAF V600E pozitīvas mutācijas nerezecējamu vai metastātisku melanomu. Pacienti tika randomizēti ārstēšanai ar vemurafenibu (960 mg divas reizes dienā) vai dakarbazīnu (1000 mg/m2 1. dienā 3 nedēļas).

Kopumā 675 pacientu tika randomizēti vemurafeniba (n=337) vai dakarbazīna (n=338) lietošanai. Vairums pacientu bija vīrieši (56%) un baltās rases pārstāvji (99%), vecuma mediāna bija 54 gadi (24% bija ≥ 65 gadi), visiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa rādītājs bija 0 vai 1 un vairumam pacientu (65%) bija slimība bija M1c stadijās. Pētījuma kombinētie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (overall survival —OS) un dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival — PFS).

Iepriekš ieplānotā starpposma analīzē, kuras noslēguma datums bija 2010. gada 30. decembris, tika atklāta nozīmīga abu primāro mērķa kritēriju – OS (p<0,0001) un PFS (p<0,0001) (nestratificētu

logaritmisko rangu tests) – uzlabošanās. Pēc Datu drošības uzraudzības komitejas (Data Safety Monitoring Board – DSMB) ieteikuma šie rezultāti tika paziņoti 2011. gada janvārī, un pētījuma plānojums tika mainīts, ļaujot dakarbazīna grupas pacientiem sākt vemurafeniba lietošanu. Tad tika veikta post hoc dzīvildzes analīze, kā norādīts 7. tabulā.

7. tabula. Terapiju iepriekš nesaņēmušo pacientu, kuriem ir melanoma ar BRAF V600 mutāciju, kopējā dzīvildze analīzes noslēguma datumā (N=338 dakarbazīna grupā, N=337 vemurafeniba grupā)

Noslēguma

Ārstēšana

Nāves gadījumu

Riska attiecība

Terapijas grupu

datums

 

skaits (%)

(95% TI)

mainījušo

 

 

 

 

 

pacientu skaits

 

 

 

 

 

(%)

2010. gada 30.

dakarbazīns

75 (22)

0,37

(0,26, 0,55)

0 (nav

decembris

vemurafenibs

43 (13)

 

 

piemērojams)

2011. gada 31.

dakarbazīns

122 (36)

0,44

(0,33, 0,59) (w)

50 (15%)

marts

vemurafenibs

78 (23)

 

 

 

2011. gada 3.

dakarbazīns

175 (52)

0,62

(0,49, 0,77) (w)

81 (24%)

oktobris

vemurafenibs

159 (47)

 

 

 

2012. gada 1.

dakarbazīns

200 (59)

0,70

(0,57, 0,87) (w)

83 (25%)

februāris

vemurafenibs

199 (59)

 

 

 

2012. gada 20.

dakarbazīns

236 (70)

0.78

(0.64, 0.94) (w)

84 (25%)

decembris

vemurafenibs

242 (72)

 

 

 

(w) Cenzētie rezultāti terapijas maiņas laikā

Necenzētie rezultāti terapijas maiņas laikā: 2011. gada 31. martā: RA (95% TI) = 0,47 (0,35, 0,62); 2011. gada 3.oktobrī: RA (95% TI) = 0,67 (0,54, 0,84); 2012. gada 1. februārī: RA (95% TI) = 0,76 (0,63, 0,93); 2012. gada

20.decembrī: RA (95% TI) = 0,79 (0,66, 0,95)

1. attēls. Kopējās dzīvildzes

Kaplāna-Meijera līknes – terapiju iepriekš nesaņēmuši pacienti (noslēguma datums: 2012. gada 20. decembris)

8. tabulā redzama terapijas efektivitāte atkarībā no visiem iepriekš noteiktiem stratifikācijas mainīgajiem, kas ir vispāratzīti prognozes faktori.

8. tabula. Iepriekš nesaņēmušo pacientu, kuriem ir melanoma ar BRAF V600 mutāciju, kopējā dzīvildze atkarībā no LDH, audzēja stadijas un ECOG stāvokļa (post hoc analīzes noslēguma datums: 2012. gada 20. decembris, cenzētie rezultāti terapijas maiņas brīdī)

Stratifikācijas

N

Riska attiecība

95% ticamības intervāls

mainīgais

 

 

 

LDH norma

0,88

0,67; 1,16

LDH >NAR

0,57

0,44; 0,76

IIIc/M1A/M1B stadija

1,05

0,73; 1,52

MIC stadija

0,64

0,51; 0,81

ECOG FS=0

0,86

0,67; 1,10

ECOG FS=1

0,58

0,42; 0,9

LDH: laktātdehidrogenāze, ECOG PS: Austrumu Onkoloģiskā sadarbības grupa, veiktspējas statuss (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status)

9. tabulā norādīts kopējais atbildes reakcijas biežums un dzīvildze bez slimības progresēšanas iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ir melanoma ar BRAF V600 mutāciju.

9. tabula. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs un dzīvildze bez slimības progresēšanas terapiju iepriekš nesaņēmušajiem pacientiem, kuriem ir melanoma ar BRAF V600 mutāciju

 

 

vemurafenibs

 

 

 

dakarbazīns

p vērtība (x)

Noslēguma datums: 2010. gada 30. decembris (y)

 

 

 

 

 

Kopējais atbildes reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

rādītājs

 

48,4%

 

 

 

5,5%

 

(95% TI)

 

(41,6%, 55,2%)

 

 

(2,8%, 9,3%)

<0,0001

Dzīvildze bez slimības

 

 

 

 

 

 

 

progresēšanas

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība

 

 

0,26

 

 

(95% TI)

 

 

(0,20, 0,33)

 

<0,0001

Notikumu skaits (%)

 

104 (38%)

 

 

 

182 (66%)

 

PFS mediāna (mēneši)

 

5,32

 

 

 

1,61

 

(95% TI)

 

(4,86, 6,57)

 

 

 

(1,58, 1,74)

 

Noslēguma datums: 2012. gada 1. februāris (z)

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības

 

 

 

 

 

 

 

progresēšanas

 

 

 

 

 

 

 

Riska attiecība

 

 

0,38

 

 

(95% TI)

 

 

(0,32, 0,46)

 

<0,0001

Notikumu skaits (%)

277 (82%)

 

 

 

273 (81%)

 

PFS mediāna (mēneši)

6,87

 

 

 

1,64

 

(95% TI)

(6,14, 6,97)

 

 

 

(1,58, 2,07)

 

(x)PFS salīdzināšanai izmantots nestratificētu logaritmisko rangu tests, bet kopējās atbildes reakcijas rādītāju salīdzināšanai – Chi kvadrāta tests.

(y)Līdz 2010. gada 30. decembrim kopumā PFS novērtēta 549 pacientiem, bet kopējais atbildes reakcijas rādītājs

– 439 pacientiem.

(z)Līdz 2012. gada 1. februārim kopumā par 675 pacientiem varēja veikt PFS post-hoc analīzes datu atjaunināšanu.

NO25026 pētījumā melanoma ar BRAF V600K mutāciju tika atklāta 57 pacientiem no

673 pacientiem, kuru audzējs retrospektīvi tika analizēts ar sekvenēšanu. Neraugoties uz mazu pacientu skaitu, efektivitātes analīze liecināja par vemurafeniba labvēlīgu ietekmi pacientiem ar V600K pozitīviem audzējiem, saņemot vienādu ārstēšanu, vērtējot pēc OS, PFS un pierādītās labākās kopējās atbildes reakcijas. Nav pieejami dati par pacientiem ar melanomu, kurai bija retas BRAF V600 mutācijas, nevis V600E vai V600K.

II fāzes pētījuma (NP22657) rezultāti pacientiem ar vismaz vienu neveiksmīgu iepriekšēju ārstēšanu

II fāzes, vienas grupas, daudzcentru, daudznacionālā pētījumā piedalījās 132 pacienti, kuriem bija metastātiska melanoma ar BRAF V600E mutāciju, kā noteikts ar cobas 4800 BRAF V600 mutāciju testu, un kuri iepriekš bija saņēmuši vismaz vienu terapijas kursu. Vecuma mediāna bija 52 gadi, un 19% pacientu bija vecāki par 65 gadiem. Vairums pacientu bija vīrieši (61%), baltās rases pārstāvji (99%) un ar audzēju M1c stadijā (61%). No tiem 49% pacientu > 2 iepriekšējās ārstēšanas bija neveiksmīgas.

Novērošanas perioda mediāna bija 12,9 mēneši (intervāls, no 0,6 līdz 20,1), primārais mērķa kritērijs– pierādīts labākais kopējās atbildes reakcijas rādītājs (PR + DR), kā to noteikusi neatkarīga pārskata komiteja (IRC - independent review committee ) – bija 53% (95% TI: 44%, 62%). Vidējās kopējās dzīvildzes mediāna bija 15,9 mēneši (95% TI: 11,6, 18,3). Kopējā dzīvildze pēc 6 mēnešiem bija 77% (95% TI: 70%, 85%), bet pēc 12 mēnešiem – 58% (95% TI: 49%, 67%).

No NP22657 pētījumā iesaistītiem 132 pacientiem deviņiem bija audzēji ar V600K mutāciju, kā noteikts ar retrospektīvu Sanger sekvenēšanu. Šiem pacientiem bija 3 DR, 3 SD un 2 DD gadījumi, bet par vienu dati nebija vērtējami.

II fāzes pētījuma (MO25743) rezultāti pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs

Vienas grupas, daudzcentru vemurafeniba pētījumu (N = 146) veica ar pieaugušajiem pacientiem ar histoloģiski apstiprinātu metastātisku melanomu ar BRAF V600 pozitīvu mutāciju (apstiprināts ar cobas 4800 BRAF V600 mutāciju testu) un metastāzēm galvas smadzenēs. Pētījumā bija divas vienlaicīgi iekļautas grupas:

-1. grupa ar iepriekš neārstētiem pacientiem (N = 90): pacienti, kuri iepriekš nebija saņēmuši galvas smadzeņu metastāžu ārstēšanu; bija atļauta iepriekšēja sistēmiska metastātiskas melanomas terapija, izņemot BRAF inhibitori un MEK inhibitori;

-2. grupa ar iepriekš ārstētiem pacientiem (N = 56): pacienti, kuriem iepriekš bija ārstētas metastāzes galvas smadzenēs, un pēc šīs terapijas tās bija progresējušas. Pacientiem, kuri bija ārstēti ar stereotaktisko staru terapiju (SRT) vai operēti, pēc šīs iepriekšējās terapijas bija jābūt jaunam, ar RECIST novērtējamam bojājumam galvas smadzenēs.

Kopā bija iekļauti 146 pacienti. Vairums pacientu bija vīrieši (61,6%) un baltās rases pārstāvji (92,5%), vecuma mediāna bija 54 gadi (robežās no 26 līdz 83 gadiem), vienādi sadalīti abās grupās. Sākotnējā galvas smadzeņu mērķa bojājumu skaita mediāna abās grupās bija 2 (robežās no 1 līdz 5). Pētījuma primārās efektivitātes mērķis bija labākais kopējās atbildes reakcijas biežums (best overall response rate - BORR) pacientiem ar metastātisku (galvas smadzenēs) melanomu, kuriem iepriekš metastāzes galvas smadzenēs nebija ārstētas, ko vērtēja neatkarīga pārskata komiteja (IRC). Sekundārie mērķi bija vemurafeniba efektivitātes vērtējums iepriekš ārstētu pacientu galvas smadzenēs, izmantojot BORR, atbildes reakcijas ilgums (duration of response - DOR), dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējā dzīvildze (OS) pacientiem ar melanomu un metastāzēm galvas smadzenēs (skatīt 10. tabulu).

10. tabula. Vemurafeniba efektivitāte pacientiem ar metastāzēm galvas smadzenēs

 

1.grupa

2. grupa

Kopā

 

Iepriekš

Iepriekš ārstēti

 

 

neārstēti

n = 56

 

 

n = 90

 

n = 146

BORRa galvas

 

 

 

smadzenēs

 

 

 

Pacienti ar atbildes

16 (17,8%)

10 (17,9%)

26 (17,8%)

reakciju n (%)

(95% TI)b

(10,5, 27,3)

(8,9, 30,4)

(12,0, 25,0)

DORc galvas

 

 

 

smadzenēs (n)

(n = 16)

(n = 10)

(n = 26)

Mediāna (mēneši)

4,6

6,6

5,0

(95% TI)d

(2,9, 6,2)

(2,8, 10,7)

(3,7, 6,6)

BORR ekstra

 

 

 

kraniāli n (%)a

26 (32,9%)

9 (22,5%)

35 (29,4%)

PFS – kopējā

 

 

 

mediāna (mēneši)e

3,7

3,7

3,7

(95% TI)d

(3,6, 3,7)

(3,6, 5,5)

(3,6, 3,7)

PFS – mediāna

 

 

 

tikai galvas

 

 

 

smadzenēs

 

 

 

(mēneši)e

3,7

4,0

3,7

(95% TI)d

(3,6, 4,0)

(3,6, 5,5)

(3,6, 4,2)

OS

 

 

 

mediāna (mēneši)

8,9

9,6

9,6

(95% TI)d

(6,1, 11,5)

(6,4, 13,9)

(6,9, 11,5)

aLabākās pierādītās kopējās atbildes reakcijas biežums, ko vērtēja neatkarīga pārskata komiteja, pacientu skaits, kuriem bija atbildes reakcija n (%).

bDivpusējs 95% Clopper-Pearson ticamības intervāls (TI).

c Atbildes reakcijas ilgums, ko vērtēja neatkarīga pārskata komiteja. d Kaplāna-Meijera rādītājs.

e Vērtēja pētnieks.

Pediatriskā populācija

I fāzes pētījuma (NO25390) rezultāti pediatriskajiem pacientiem

Tika veikts I fāzes devas kāpināšanas pētījums, kurā vērtēja vemurafeniba lietošanu sešiem pusaudžu vecuma pacientiem ar IIIC vai IV stadijas melanomu ar BRAF V600 pozitīvu mutācijas statusu. Visi ārstētie pacienti bija vismaz 15 gadus veci, un ķermeņu masa bija vismaz 45 kg. Trim pacientiem lietoja 720 mg vemurafeniba divreiz dienā, un trim pacientiem lietoja 960 mg vemurafeniba divreiz dienā. Maksimālo panesamo devu nevarēja noteikt. Kaut tika novērota īslaicīga audzēju regresija, pamatojoties uz pierādītajām atbildes reakcijām, labākais kopējās atbildes reakcijas biežums (BORR) bija 0% (95% TI: 0%, 46%). Pētījums tika pārtraukts nepietiekama iekļauto pacientu skaita dēļ. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Atbilstoši Bioloģisko zāļu klasifikācijas sistēmas kritērijiem vemurafenibs ir IV grupas viela (zema šķīdība un permeabilitāte). Vemurafeniba farmakokinētiskās īpašības tika noteiktas I un III fāzes pētījumā, izmantojot ne-nodalījumu analīzi (non compartmental analysis) (20 pacientu, kas lietoja 960 mg devu divas reizes dienā, pēc 15 dienām un 204 pacienti līdzsvara stāvoklī 22. dienā), kā arī populācijas FK analīzē, izmantojot no 458 pacientiem iegūtos apkopotos datus. 457 no šiem pacientiem bija baltās rases pacienti.

Uzsūkšanās

Vemurafeniba 240 mg tabletes absolūtā biopieejamība nav zināma.

Vemurafenibs tiek absorbēts ar Tmax mediānu aptuveni 4 stundas, lietojot vienu 960 mg devu (četras 240 mg tabletes). Vemurafenibam piemīt lielas individuālās atšķirības. II fāzes pētījumā AUC0-8h un

Cmax 1. dienā bija 22,1 ± 12,7 µg h/ml un 4,1 ± 2,3 µg/ml. Ja vemurafenibu divas reizes dienā lieto vairākkārtīgi, notiek uzkrāšanās. Ne-nodalījumu analīzē pēc 960 mg vemurafeniba lietošanas divreiz dienā AUC 15. dienā/ attiecībā pret 1. dienu bija 15–17 reižu lielāka, bet Cmax vērtība — 13–14 reižu

lielāka, proti, AUC0-8h un Cmax līdzsvara stāvoklī ir attiecīgi 380,2 ± 143,6 µg h/ml un 56,7 ± 21,8 µg/ml.

Pārtika (ļoti trekna maltīte) palielina vienreiz lietotas vemurafeniba 960 mg devas relatīvo biopieejamību. Ģeometriskā vidējā Cmax un AUC attiecība, zāles lietojot pēc maltītes un tukšā dūšā, bija attiecīgi 2,5 un 4,6 – 5,1. Ja vienreizēji vemurafeniba devu lietoja kopā ar pārtiku, Tmax mediāna palielinājās no 4 līdz 7,5 stundām.

Pārtikas ietekme uz vemurafeniba iedarbību līdzsvara stāvoklī pašreiz nav zināma. Konsekventa vemurafeniba lietošana tukšā dūšā var radīt nozīmīgi zemāku vemurafeniba iedarbību līdzsvara stāvoklī, salīdzinot ar vemurafeniba lietošanu kopā ar ēdienu vai nelielu laiku pēc ēšanas. Laiku pa laikam lietojot vemurafenibu tukšā dūšā, ir sagaidāma ierobežota ietekme uz iedarbību līdzsvara stāvoklī sakarā ar augstu vemurafenib akumulāciju. Drošuma un efektivitātes dati, kas iegūti no pivotal pētījuma, tika apkopoti izmantojot pacientus, kas lietoja vemurafenibu maltītes laikā vai arī tukšā dūšā.

Mainīgu iedarbību var arī izraisīt kuņģa-zarnu trakta sulu sastāva, tilpuma, pH, motorikas un iedarbības laika, kā arī žults sastāva atšķirības.

Līdzsvara stāvoklī vemurafeniba koncentrācija plazmā 24 stundu intervālā ir stabila, par ko liecina fakts, ka vidējā attiecība starp koncentrāciju plazmā pirms un 2–4 stundas pēc rīta devas lietošanas ir 1,13. Pēc iekšķīgas devas lietošanas metastātiskas melanomas pacientu populācijā noteiktais absorbcijas rādītājs ir 0,19 st.-1 (ar 101% individuālo atšķirību).

Izkliede

Metastātiskas melanomas pacientu populācijā šķietamais vemurafeniba izkliedes tilpums ir noteikts 9 l (ar 64,8% individuālo atšķirību). Tas izteikti saistās ar cilvēka plazmas proteīniem in vitro (>99%).

Biotransformācija

Relatīvais vemurafeniba un tā metabolītu īpatsvars tika noteikts cilvēka ķermeņa masas līdzsvara pētījumā, lietojot perorāli vienreizēju ar 14C iezīmētu vemurafeniba devu. Galvenais enzīms, kas nosaka vemurafeniba metabolismu in vitro, ir CYP3A4. Cilvēkiem atklāti arī konjugācijas (glikuronidācijas un glikozilēšanas) metabolīti. Tomēr plazmā dominējošais komponents (95%) bija pamatviela. Lai gan nav pamata uzskatīt, ka metabolisma rezultātā plazmā veidotos vērā ņemams metabolītu daudzums, nevar izslēgt metabolisma nozīmi izvadīšanas procesos.

Eliminācija

Metastātiskas melanomas pacientu populācijā šķietamais vemurafeniba izkliedes tilpums ir noteikts 29,3 l/dienā (ar 31,9% individuālo atšķirību). Populācijas farmakokinētikas analīzēs noteiktais vemurafeniba populācijas eliminācijas pusperiods ir 51,6 stundas (individuāli noteikta eliminācijas pusperioda 5% un 95% diapazons ir 29,8–119,5 stundas).

Masas līdzsvara pētījumā, kurā cilvēkiem perorāli lietoja vemurafenibu, vidēji 95% devas tika konstatēti 18 dienu laikā. Lielākā daļa devas (94%) tika konstatēta fēcēs, un <1% — urīnā. Svarīgs savienojuma izvadīšanas veids var būt arī neizmainītas aktīvās vielas izvadīšana ar žulti. Tomēr, tā kā

nav zināma absolūtā biopieejamība, nav noskaidrots, cik liela nozīme ir pamatvielas izvadīšanai ar aknu vai nieru starpniecību. Vemurafenibs in vitro ir P-gp substrāts un inhibitors.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Ņemot vērā populācijas PK analīzes rādītājus, vecumam nav statistiski nozīmīgas ietekmes uz vemurafeniba farmakokinētiku.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vīriešiem ir par 17% lielāks šķietamais klīrenss (KL/F) un par 48% lielāks šķietamais izkliedes tilpums (V/F) nekā sievietēm. Nav skaidrs, vai šādas atšķirības ir atkarīgas no dzimuma vai arī no ķermeņa lieluma. Taču iedarbības atšķirības nav pietiekamas, lai būtu nepieciešama devas pielāgošana, pamatojoties uz ķermeņa lielumu vai dzimumu.

Nieru darbības traucējumi

Populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot klīnisko pētījumu datus par pacientiem ar metastātisku melanomu, viegli un vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss > 40 ml/min) neietekmēja vemurafeniba šķietamo klīrensu. Dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pamatojoties uz preklīniskajos un cilvēka ķermeņa masas līdzsvara pētījumos iegūtajiem datiem, lielākā daļa vemurafeniba tiek izvadīta caur aknām. Populāciju farmakokinētikas analīzē, izmantojot klīnisko pētījumu datus par pacientiem ar metastātisku melanomu, ASAT un ALAT paaugstināšanās līdz pat trīs reizes virs normas augšējās robežas, neietekmēja vemurafeniba šķietamo klīrensu. Nav pietiekamu datu, lai noteiktu aknu metabolisma vai ekskrēcijas darbības traucējumu ietekmi uz vemurafeniba farmakokinētiku (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ierobežoti dati par farmakokinētiku sešiem pusaudžu vecuma pacientiem vecumā no 15 līdz 17 gadiem ar IIIC vai IV stadijas melanomu ar BRAF V600 pozitīvu mutācijas statusu liecina, ka vemurafeniba farmakokinētiskās īpašības pusaudžiem ir līdzīgas kā pieaugušajiem novērotās.

Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vemurafeniba preklīniskās drošuma īpašības vērtētas žurkām, suņiem un trušiem.

Atkārtotas devas toksikoloģiskajos pētījumos ir noskaidrots, ka suņiem aknas un kaulu smadzenes ir mērķa orgāni. Atgriezeniskas toksiskas reakcijas (hepatocelulāra nekroze un deģenerācija) aknās ar iedarbību, kas ir zem paredzamās klīniskās iedarbības (ņemot vērā AUC salīdzinošos rādītājus), tika novērotas 13 nedēļu ilgā pētījumā ar suņiem. Fokāla kaulu smadzeņu nekroze tika konstatēta vienam sunim priekšlaicīgi pārtrauktā 39 nedēļu pētījumā suņiem ar zāļu lietošanas divas reizes dienā režīmu un devas iedarbību, kas ir līdzīga paredzamajai klīniskajai iedarbībai (ņemot vērā AUC salīdzinošos rādītājus). Savukārt in vitro kaulu smadzeņu toksicitātes pētījumā tika novērota neliela citotoksicitāte dažām žurku, suņu un cilvēku limfo-hemopoēzes šūnu populācijām, izmantojot klīniski nozīmīgas koncentrācijas.

In vitro kultivētos grauzēju fibroblastos pēc apstarošanas ar UVA tika konstatēts, ka vemurafenibs ir fototoksisks, taču tas netika konstatēts in vivo pētījumā žurkām, lietojot devas līdz 450 mg/kg dienā (iedarbība mazāka par sagaidāmo klīnisko iedarbību (pamatojoties uz AUC salīdzinājumu)). Speciāli pētījumi ar dzīvniekiem, lai noteiktu vemurafeniba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Tomēr atkārtotas devas toksicitātes pētījumos netika konstatētas reproduktīvo orgānu histopatoloģiskas atradnes, lietojot zāles žurku tēviņiem un mātītēm un suņiem devā līdz 450 mg/kg dienā (iedarbība mazāka par sagaidāmo klīnisko kopējo iedarbību, pamatojoties uz AUC salīdzinājumu). Embriofetālās attīstības pētījumos ar žurkām un trušiem netika novērota teratogenitāte, lietojot devas attiecīgi 250 mg/kg dienā

un 450 mg/kg dienā, kas izraisīja par sagaidāmo klīnisko iedarbību mazāku iedarbību (pamatojoties uz AUC salīdzinājumu). Taču embriofetālās attīstības pētījumos zāļu iedarbība bija mazāka par klīnisko iedarbību, pamatojoties uz AUC salīdzinājumu, tādēļ ir grūti noteikt, cik lielā mērā šie rezultāti ir attiecināmi uz cilvēkiem. Tādēļ nevar izslēgt vemurafeniba ietekmi uz augli. Nav veikti pētījumi par pre- un postnatālo attīstību.

Genotoksicitātes pazīmes vemurafeniba lietošanas gadījumā netika konstatētas ne in vitro testos (bakteriāla mutācija [AMES tests], cilvēku limfocītu hromosomu aberācija), ne in vivo žurkām veiktā kaulu smadzeņu mikrokodolu testā.

Pētījumi vemurafeniba kancerogenitātes noteikšanai nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Hidroksipropilceluloze

Tabletes apvalks

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija–alumīnija perforēti dozējamu vienību blisteri.

Iepakojuma lielums: 56 x 1 apvalkotās tabletes (7 blisteri pa 8 x 1 tabletei).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/751/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 17. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 22. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas