Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zerit (stavudine) – Zāļu apraksts - J05AF04

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZerit
ATĶ kodsJ05AF04
Vielastavudine
RažotājsBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zerit 15 mg cietās kapsulas

Zerit 20 mg cietās kapsulas

Zerit 30 mg cietās kapsulas

Zerit 40 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Zerit 15 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 15 mg stavudīna (Stavudine).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 80,84 mg bezūdens laktozes.

Katra cietā kapsula satur 40,42 mg laktozes monohidrāta.

Zerit 20 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 20 mg stavudīna (Stavudine).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 121,30 mg bezūdens laktozes.

Katra cietā kapsula satur 60,66 mg laktozes monohidrāta.

Zerit 30 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 30 mg stavudīna (Stavudine).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 121,09 mg bezūdens laktozes.

Katra cietā kapsula satur 60,54 mg laktozes monohidrāta.

Zerit 40 mg cietās kapsulas

Katra cietā kapsula satur 40 mg stavudīna (Stavudine).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 159,06 mg bezūdens laktozes.

Katra cietā kapsula satur 79,53 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

Zerit 15 mg cietās kapsulas

Cietā kapsula ir sarkana un dzeltena, necaurspīdīga, ar apdruku “BMS” pie BMS koda "1964" vienā pusē un “15” otrā pusē.

Zerit 20 mg cietās kapsulas

Cietā kapsula ir brūna, necaurspīdīga, ar apdruku “BMS” pie BMS koda "1965" vienā pusē un “20” otrā pusē.

Zerit 30 mg cietās kapsulas

Cietā kapsula ir gaiši un tumši oranža, necaurspīdīga, ar apdruku “BMS” pie BMS koda "1966" vienā pusē un “30” otrā pusē.

Zerit 40 mg cietās kapsulas

Cietā kapsula ir tumši oranža, necaurspīdīga, ar apdruku “BMS” pie BMS koda "1967" vienā pusē un “40” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Zerit indicēts HIV inficētu pieaugušu pacientu terapijai kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem preparātiem, kā arī pediatrijas pacientiem (vecākiem par 3 mēnešiem) tikai gadījumos, ja nevar izmantot citus antiretrovirālus preparātus. Zerit terapijai jāilgst pēc iespējas īsāku laika periodu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.2Devas un lietošanas veids

Terapiju uzsāk ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā (skatīt arī apakšpunktu 4.4).

Pacientiem, kuri uzsāk terapiju ar Zerit, terapijai jāilgst pēc iespējas īsāku laika periodu, pēc kuras pēc iespējas jāpāriet uz atbilstošu alternatīvu terapiju. Pacienti, kuri turpina terapiju ar Zerit, regulāri jānovērtē un pēc iespējas jāpāriet uz atbilstošu alternatīvu terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Devas

Pieaugušajiem: ieteicamā deva ir šāda:

Pacienta

Zerit deva

ķermeņa masa

 

< 60 kg

30 mg divas reizes dienā (ik pēc 12 h)

60 kg

40 mg divas reizes dienā (ik pēc 12 h)

Pediatriskā populācija

Pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem vecākiem par 3 mēnešiem: ieteicamā deva ir šāda:

Pacienta

Zerit deva

ķermeņa masa

 

< 30 kg

1 mg/kg divas reizes dienā (ik pēc 12 h)

30 kg

dozēšana kā pieaugušiem

Zīdaiņiem vecumā līdz 3 mēnešiem jālieto Zerit pulvera forma. Pieaugušiem pacientiem, kuriem ir grūtības norīt kapsulas, jālūdz savam ārstam iespēja pāriet uz zāļu pulvera formu.

Informācija par pulvera formu atrodama zāļu aprakstā.

Devas pielāgošana

Perifēra neiropātija: ja parādās perifērās neiropātijas simptomi (parasti raksturojas ar pēdu un/vai roku pastāvīgu nejutīgumu‚ tirpšanu vai sāpēm) (skatīt apakšpunktu 4.4.), pacientam jānozīmē alternatīvs terapijas režīms, ja tas ir lietderīgi. Retos gadījumos, kad tas nav vēlams, jādomā par stavudīna devas mazināšanu, tajā laikā stingri monitorējot perifērās neiropātijas simptomus un nodrošina pietiekamu virusoloģisku supresiju.

Devas samazināšanas iespējamais ieguvums katrā gadījumā jāsamēro ar risku, ko tas var radīt (mazāka intracelulārā koncentrācija).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem cilvēkiem: Zerit lietošana par 65 gadiem vecākiem pacientiem nav specifiski pētīta.

Aknu darbības traucējumi: sākumdeva nav jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi: ieteicamas šādas devas:

 

Zerit deva (atkarībā no kreatinīna klīrensa)

 

 

 

Pacienta

26-50 ml/min

≤ 25 ml/min

ķermeņa masa

 

(ieskaitot pacientus, kuriem tiek

 

 

veiktas dialīzes*)

< 60 kg

15 mg divas reizes

15 mg katras 24 stundas

 

dienā

 

≥ 60 kg

20 mg divas reizes

20 mg katras 24 stundas

 

dienā

 

* Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, Zerit jāuzņem pēc hemodialīzes pabeigšanas, un tādā pašā laikā dienās, kad dialīze netiek veikta.

Ekskrēcija ar urīnu ir galvenais stavudīna eliminācijas ceļš arī bērniem, tāpēc nieru darbības traucējumu gadījumā viņiem stavudīna klīrens var būt izmainīts. Lai gan nav specifisku datu par Zeritdevas pielāgošanu šajā pacientu populācijā, ir jādomā par devas mazināšanu un/vai intervāla starp devām palielināšanu proporcionāli kā tas ir pieaugušiem. Pediatrijas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri jaunāki par 3 mēnešiem, devas rekomendācijas nav noteiktas.

Lietošanas veids

Optimālai absorbcijai Zerit jālieto tukšā dūšā (t.i., vismaz 1 h pirms maltītes), tomēr, ja tas nav iespējams, zāles var lietot kopā ar vieglu maltīti. Zerit var lietot arī, uzmanīgi atverot kapsulu un sajaucot saturu ar ēdienu.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Vienlaicīga lietošana ar didanozīnu iespējamo smago un/vai dzīvību apdraudošo blakusparādību dēļ, it īpaši laktacidozes, aknu darbības traucējumu, pankreatīta un perifērās neiropātijas riska dēļ (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Terapija ar stavudīnu saistīta ar dažādām smagām blakusparādībām kā laktacidoze, lipoatrofija un polineiropātija, kuru iespējamais pamatmehānisms ir mitohondriālā toksicitāte. Ņemot vērā potenciālo risku, riska-ieguvuma izvērtējums jāveic katram pacientam, lai rūpīgi izvērtētu alternatīvās terapijas iespējas (skatīt tālāk laktacidoze, lipoatrofija un perifērā neiropātija apakšpunktā 4.8).

Laktacidoze: reizēm ziņots par laktacidozes gadījumiem, parasti saistībā ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi, ja tika izmantota terapija ar stavudīnu. Agrīnie simptomi (simptomātiska hiperlaktātēmija) ir viegli gastrointestināli simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā), nespecifisks nogurums, apetītes zudums, svara zudums, respiratori simptomi (ātra un/vai dziļa elpošana) vai neiroloģiski simptomi (tostarp motors vājums). Laktacidozei ir augsta mirstība, tā var būt saistīta ar pankreatītu, aknu un nieru mazspēju vai kustību paralīzi. Laktacidozi parasti novēro dažus vai vairākus mēnešus pēc terapijas sākuma. Terapija ar stavudīnu jāpārtrauc, ja parādās simptomātiska hiperlaktātēmija un metaboliska acidoze vai laktacidoze, progresējoša hepatomegālija vai ātri paaugstinās aminotransferāžu līmenis. Jāievēro piesardzība, ja stavudīnu ordinē jebkuram pacientam (sevišķi sievietēm ar aptaukošanos) ar hepatomegāliju, hepatītu vai citiem zināmiem aknu slimību riska faktoriem un aknu steatozi (tai skaitā noteiktiem medikamentiem un alkoholu). Pacienti,

kuriem vienlaikus ir C hepatīts, kas tiek ārstēts ar alfa-interferonu un ribavirīnu, var būt pakļauti īpašam riskam.

Paaugstināta riska pacienti uzmanīgi jānovēro (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Aknu slimības: ir ziņots par hepatītu vai aknu mazspēju, kas dažos gadījumos bija fatāla. Stavudīna drošums un efektivitāte nav noteikta pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām.

Paaugstināts smagu un potenciāli fatālu aknu bojājumu blakusparādību risks ir pacientiem ar hronisku hepatītu B vai C, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju. Gadījumā, ja pacients saņem vienlaikus arī antivirālu terapiju pret hepatītu B vai C, ir jāņem vērā arī svarīgo informāciju par šiem preparātiem.

Pacientiem ar jau esošiem aknu funkcijas traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, biežāk novēro aknu funkcijas traucējumus kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā un viņiem aknu funkciju monitorēšanu jāveic atbilstoši pieņemtām prakses prasībām. Ja šādiem slimniekiem novēro aknu slimības pasliktināšanos, iespējams, uz laiku jāpārtrauc vai vispār jāatceļ terapija.

Ja transamināžu līmeņa paaugstināšanās noris strauji (AlAt/AsAt vairāk kā 5 reizes pārsniedz augšējo normas robežu), jādomā par nepieciešamību pārtraukt Zerit un jebkādu potenciāli hepatotoksisku medikamentu lietošanu.

Lipoatrofija

Stavudīna lietošana, pamatojoties uz toksisku ietekmi uz mitohondrijiem, tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū.

Randomizētos kontrolētos pētījumos ar pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši terapiju, klīniskas lipoatrofijas attīstības īpatsvars lielāks bija pacientiem, kurus ārstēja ar stavudīnu, salīdzinot ar citiem nukleozīdiem (tenofoviru vai abakaviru). Pacientiem, kuri saņēma stavudīnu, duālās enerģijas rentgena absorciometrijas (DEXA) skenējumi uzrādīja vispārēju tauku zudumu ekstremitātēs, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma citus nukleozīdus (abakaviru, tenofoviru vai zidovudīnu), kuriem novēroja tauku pieaugumu vai nemainīgu stāvokli. Lipoatrofijas izplatība un smaguma pakāpe, lietojot stavudīnu, ir kumulatīva laika gaitā. Klīniskajos pētījumos pāreja no stavudīna uz citiem nukleozīdiem (tenofoviru vai abakaviru) veicināja tauku palielināšanos ekstremitātēs un nelielu uzlabojumu vai tā trūkumu klīniskajā lipoatrofijā. Ņemot vērā Zerit lietošanas potenciālo risku, tajā skaitā lipoatrofiju, katram pacientam jāveic riska ieguvuma izvērtējums un rūpīgi jāapsver alternatīvas antiretrovirālas terapijas iespēja. Pacienti, kuri saņem Zerit, bieži un regulāri jāizvaicā par izmaiņām ķermenī saistībā ar lipoatrofiju. Ja šādas pazīmes novēro, jāapsver Zerit terapijas pārtraukšana.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Perifēra neiropātija: Līdz 20 % pacientu, kuri ārstēti ar Zerit, attīstās perifērā neiropātijas, bieži dažus mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas. Pacientiem ar perifēro neiropātiju anamnēzē vai, kuriem ir citi riska faktori (piemēram, alkoholisms, tādu zāļu lietošana kā izoniazīds),ir palielināts neiropātijas rašanās risks. Pacienti jānovēro, lai noteiktu simptomus ( pārejošs nejutīgums, tirpšana vai sāpes pēdās/ plaukstās), un, ja tādi ir, pacientiem jāizvēlas alternatīvas terapijas režīms (skatīt apakšpunktā

4.2 un Kombinācijas, kas nav ieteicamas ).

Pankreatīts: pacientiem ar pankreatītu anamnēzē, tā rašanās biežums Zerit lietošanas laikā bija aptuveni 5%, salīdzinoši pacientiem bez tādas anamnēzes aptuveni 2%. Pacienti ar lielu pankreatīta risku vai pacienti‚ kuri saņem medikamentus‚ kam ir zināma saistība ar pankreatīta rašanos‚ uzmanīgi jānovēro.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Laktozes nepanesība: cietās kapsulas satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes nepietiekamību vai glikozes–galaktozes malabsorbcijas traucējumiem šīs zāles nav ieteicams lietot.

Kombinācijas, kas nav ieteicamas: ziņots par pankreatītu (fatālu un nefatālu) un perifērisku neiropātiju (dažos gadījumos smagu) HIV inficētiem slimniekiem, kas saņem stavudīnu saistībā ar hidroksiurīnvielu un didanozīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). HIV inficētiem slimniekiem, kas ārstēti ar antiretrovirāliem līdzekļiem un hidroksiurīnvielu, pēcreģistrācijas novērojumos ziņots par hepatotoksiskumu un aknu mazspēju ar nāvi; ziņots par fatāla hepatīta gadījumiem, visbiežāk ar stavudīnu, hidroksiurīnvielu un didanozīnu ārstētiem slimniekiem. Tādēļ hidroksiurīnvielu nevajag lietot HIV infekcijas ārstēšanai.

Gados vecākiem cilvēkiem: Zerit lietošana par 65 gadiem vecākiem pacientiem nav specifiski pētīta.

Pediatriskā populācija

Zīdaiņi līdz 3 mēnešu vecumam: no klīniskiem pētījumiem (līdz 6 nedēļām) ir dati par drošumu, kas gūti ārstējot 179 jaundzimušos un līdz 3 mēn. v. zīdaiņus (skatīt apakšpunktu 4.8). Īpaši jāņem vērā iepriekšējā antiretrovirālā terapija un mātes HIV celmu rezistences profils.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero: nukleozīdu un nukleotīdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādās pakāpēs, visizteiktākā ietekme ir stavudīnam, didanozīnam un zidovudīnam. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt arī apakšpunktu 4.8); tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Retos gadījumos ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Par šiem novērojumiem jāatceras ikreiz, kad bērnam, kas in utero ticis pakļauts nukleozīdu vai nukleotīdu analogu iedarbībai, konstatē nopietnu, nezināmas etioloģijas klīnisku, īpaši neiroloģisku, atradi.. Šīs atrades neietekmē esošās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Stavudīna un didanozīna kombinācija ir kontrindicēta, jo abām šīm zālēm piemīt augsts mitohondriālās toksicitātes risks (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Tā kā stavudīns tiek aktīvi izvadīts caur nieru kanāliņiem‚ iespējama mijiedarbība ar citām zālēm‚ kas arī šādi tiek aktīvi izvadītas, piemēram, ar trimetoprimu. Tomēr nav novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība ar lamivudīnu.

Zidovudīnu un stavudīnu fosforilē intracelulārs enzīms (timidīnkināze), kas galvenokārt fosforilē zidovudīnu, tādējādi samazinot stavudīna fosforilēšanu par tā aktīvo formu trifosfātu. Tāpēc zidovudīnu neiesaka lietot vienlaikus ar stavudīnu.

Pētījumos in vitro konstatēja, ka stavudīna aktivāciju inhibē doksorubicīns un ribavirīns, bet ne citi medikamenti, kas līdzīgi fosforilējas un tiek lietoti HIV infekcijas ārstēšanai (piemēram, didanozīns, zalcitabīns, ganciklovīrs un foskarnets), tāpēc stavudīna vienlaikus lietošana ar doksorubicīnu vai ribavirīnu jāuzsāk piesardzīgi. Stavudīna ietekme uz nukleozīdu analogu (izņemot zidovudīnu) fosforilācijas kinētiku nav pētīta.

Nav novērota klīniski nozīmīga mijiedarbība nelfinavīram, to lietojot vienlaikus ar stavudīnu vai stavudīnu kombinācijā ar didanozīnu.

Stavudīns neinhibē galvenos citohroma P450 izoenzīmus CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4; tāpēc maz ticams, ka būtu sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība ar zālēm, kas tiek metabolizētas šādā ceļā.

Tā kā stavudīns nesaistās ar proteīniem, nav sagaidāma ietekme uz zāļu, kas saistās ar proteīniem, farmakokinētiku.

Oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar citiem medikamentiem nav veikti.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Zerit grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Klīniskā pieredze ar grūtniecēm ir ierobežota, bet ir ziņojumi par iedzimtām anomālijām un abortiem.

Pētījumā AI455-094 Dienvidāfrikā iekļāva 362 māte-zīdainis pārus ar mērķi noskaidrot, vai ir preventīvs efekts uz pārnešanu no mātes bērnam. Grūtnieces, kuras nebija pirms tam ārstētas, pētījumā tika iekļautas grūtniecības 34-36 nedēļā un pēc tam saņēma antiretrovirālu terapiju līdz pat dzemdībām. Tādu pašu antiretrovirālo profilaksi kā mātei deva arī jaundzimušajam, uzsākot to 36 stundu laikā pēc dzemdībām un turpināja to zīdainim 6 nedēļas. Stavudīnu saturošās terapijas grupā (stavudīna deva bija 1 mg/kg ķermeņa masas 2reizes dienā) jaundzimušie tika ārstēti 6 nedēļas. Terapija ilga līdz 24 nedēļu vecumam.

Māte-jaundzimušais pāri randomizēti saņēma vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: stavudīnu (N= 91), didanozīnu (N= 94), stavudīnu+didanozīnu (N= 88) vai zidovudīnu (N= 89).

95% ticamības robeža terapijas grupās pārnešanai no mātes bērnam bija 5,4-19,3% (stavudīnam), 5,2-18,7% (didanozīnam), 1,3-11,2% (stavudīnam + didanozīnam) un 1,9-12,6% zidovudīnam.

Šī pētījuma sākotnējie drošības dati (skatīt arī apakšpunktu 4.8) atklāja paaugstinātu jaundzimušo mirstību stavudīna + didanozīna grupā (10%), un augstāku nedzīvi dzimušo bērnu sastopamību, salīdzinot ar stavudīna (2%), didanozīna (3%) vai zidovudīna (6%) grupu.

Dati par pienskābes daudzumu serumā šajā pētījumā netika ievākti.

Tomēr ir ziņojumi par laktacidozi (dažreiz fatālu) grūtniecēm, kuras saņēma didanozīna un stavudīna kombināciju ar vai bez citas antiretrovirālas terapijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Dzīvniekiem toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja tikai lietojot lielas devas. Preklīniskie pētījumi parādīja,

ka stavudīns šķērso placentu (skatīt apakšpunktu 5.3). Kamēr papildus dati nav pieejami, grūtniecības laikā Zerit varētu lietot tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas; nepietiek datu, lai ieteiktu preparātu Zerit HIV pārnešanas profilaksei no mātes bērnam.

Barošana ar krūti

Ar HIV inficētām mātēm ieteicams nekādā gadījumā nezīdīt bērnus, lai nepārnestu HIV bērnam. Nav pietiekami daudz datu par stavudīna izdalīšanos mātes pienā‚ lai novērtētu risku zīdainim. Pētījumi ar žurkām zīdīšanas periodā liecina‚ ka stavudīns pāriet pienā. Tāpēc mātēm jāiesaka pārtraukt zīdīšanu pirms Zerit lietošanas.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām pierādījumi fertilitātes traucējumiem netika iegūti, izmantojot devu, kas ir līdz pat 216 reizēm lielāka nekā klīniski ieteikā deva.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Stavudīns var izraisīt reiboni un/vai miegainību. Pacienti jābrīdina par šādu simptomu rašanās iespēju, kuru dēļ viņiem vajadzētu atturēties no tādu iespējami bīstamu uzdevumu veikšanas kā transportlīdzekļu vadīšana vai mehānismu apkalpošana.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošības informācijas kopsavilkums

Terapija ar stavudīnu saistīta ar dažādām smagām blakusparādībām kā laktacidoze, lipoatrofija un polineiropātija, kuru iespējamais pamatmehānisms ir mitohondriālā toksicitāte. Ņemot vērā potenciālo risku, riska-ieguvuma izvērtējums jāveic katram pacientam, lai rūpīgi izvērtētu alternatīvās terapijas iespējas ( skatīt tālāk apakšpunktā 4.4).

Mazāk kā 1% pacientu , kuri lietoja stavudīnu kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem , novēroja laktacidozi, dažos gadījumos fatālu, kas parasti saistīta ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi. (skatīt apakšpunktu 4.4).

Reti ziņots par motoru vājumu pacientiem, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju, ieskaitot Zerit. Vairums šo gadījumu bija saistībā ar simptomātisko hiperlaktātēmiju vai laktacidozi (skatīt apakšpunktu 4.4). Motora vājuma attīstība var imitēt Gijēna Barē (Guillain Barré) sindroma klīnisko norisi (ieskaitot respiratorus traucējumus). Pēc terapijas pārtraukšanas simptomi var saglabāties vai pasliktināties.

Lietojot stavudīnu, ziņots par hepatītu vai aknu mazspēju, kas dažos gadījumos bija fatāla (skat. p. 4.4).

Ziņots par lipoatrofiju pacientiem, kuri saņēma stavudīnu kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem. (skatīt apakšpunktā 4.4).

Perifēra neiropātija tika novērota kombināciju pētījumos, lietojot Zerit ar lamivudīnu un efavirenzu; perifēru neiroloģisko simptomu biežums bija 19% (6% vidēji un smagi), neiropātijas dēļ terapija pārtraukta 2% gadījumu. Samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu, pacientiem simptomi parasti izzūd.

Par pankreatītu, atsevišķos gadījumos fatālu, ziņoja līdz pat 2-3% pacientu, kuri bija iekļauti monoterapijas pētījumā (skatīt apakšpunktu 4.4). Par pankreatītu ziņoja < 1% pacientu kombināciju pētījumos ar Zerit.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Divos randomizētos klīniskos pētījumos un vienā ilgtermiņa rezultātu pētījumā (kopējais novērošanas ilgums: vidēji 56 līdz 119 nedēļas) 467 pacientiem, kurus ārstēja ar Zerit kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu, ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām (vidēji smagām un smagām). Uzskaitītas arī nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas pēcreģistrācijas laikā saistībā ar stavudīnu saturošu antiretrovirālu terapiju.

Blakusparādību biežums uzskaitīts atbilstoši vispārpieņemtai vērtēšanai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti

(< 1/10000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas

reti: anēmija*

traucējumi:

ļoti reti: neitropēnija*, trombocitopēnija*

Endokrīnās sistēmas traucējumi:

retāk: ginekomastija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

bieži: lipoatrofija**, asimptomātiska hiperlaktatēmija

 

retāk: laktacidoze (reizēm ar motoro vājumu), anoreksija

 

reti: hiperglikēmija*, ļoti reti: cukura diabēts*

Psihiskie traucējumi:

bieži: depresija

 

retāk: trauksme, emocionāla labilitāte

Nervu sistēmas traucējumi:

bieži: perifēri neiroloģiski simptomi, tai skaitā perifēra

 

neiropātija, parestēzija un perifērs neirīts, reibonis, murgaini

 

sapņi, galvassāpes, bezmiegs, patoloģiska domāšana,

 

miegainība

 

ļoti reti: motors vājums* (biežāk minēts kopā ar

 

simptomātisku hiperlaktātēmiju vai laktacidozes sindromu)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

bieži: caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija

 

retāk: pankreatīts, vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

retāk: hepatīts vai dzelte

traucējumi:

reti: aknu steatoze*

 

ļoti reti: aknu mazspēja*

Ādas un zemādas audu bojājumi:

bieži: izsitumi, nieze

 

retāk: nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu

retāk: artralģija, mialģija

sistēmas bojājumi:

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

bieži: nogurums

ievadīšanas vietā:

retāk: astēnija

* Pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības, kuras saistītas ar stavudīnu saturošu antiretrovirālu terapiju.

** Sīkākai informācijai skatīt nodaļu Atsevišķu blakusparādību apraksts.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti

ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Lipoatrofija

Stavudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū. Lipoatrofijas sastopamība un smaguma pakāpe ir atkarīga no kumulatīvās kopējās iedarbības un nereti nav atgriezeniska, kad stavudīna lietošana tiek pārtraukta. Pacienti, kuri lieto Zerit, regulāri jāvērtē un jāiztaujā, vai nav lipoatrofijas pazīmju. Ja rodas aizdomas par lipoatrofijas attīstību, terapiju ar Zerit nevajadzētu turpināt (skatīt apakšpunktu

4.4).

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt apakšpunktu 4.4).

Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt apakšpunktu 4.4).

Laboratoriskās novirzes

Šajos divos klīniskajos pētījumos un ilgtermiņa rezultātu pētījumā ziņots par šādām laboratoriskām novirzēm pacientu grupā, kuri saņēma Zerit: paaugstinātas AlAT (> 5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu) 3% gadījumu, AsAT (> 5 reizes pārsniedz augšējo normas robežu) 3% gadījumu, lipāze (≥ 2,1 reizes pārsniedz augšējo normas robežu) 3% gadījumu. Pacientiem, kuri saņēma Zerit, 5% gadījumu novēroja neitropēniju (< 750 šūnas/mm3), 2% gadījumu novēroja trombocitopēniju (trombocīti < 50 000/mm3) un < 1% pacientu novēroja zemu hemoglobīnu (< 8 g/dl). Šajos pētījumos netika vērtēta makrocitoze, bet to konstatēja saistībā ar Zerit pētījumu sākumā (MCV > 112 fl 30% pacientu, kurus ārstēja ar Zerit).

Pediatriskā populācija

Pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem: klīniskos pētījumos stavudīna nevēlamās blakusparādības un izteiktās laboratorisko testu pārmaiņas bērniem no dzimšanas līdz pusaudžu gadiem parasti bija līdzīgas kā pieaugušiem gan pēc izpausmes, gan pēc biežuma. Tomēr klīniski nozīmīga perifēra neiropātija ir retāk sastopama. Šajos pētījumos ietilpa: ACTG 240 pētījums, kurā 105 trīs mēn.v. līdz 6 g.v. bērni saņēma Zerit 2 mg/kg/dienā vidēji 6,4 mēnešus; kontrolēts klīnisks pētījums, kurā bija iekļauti 185 jaundzimušie, kas saņēma Zerit 2 mg/kg/dienā vienu pašu vai kombinācijā ar didanozīnu no dzimšanas līdz 6 nedēļu vecumam; un klīnisks pētījums, kurā 8 jaundzimušie saņēma Zerit

2 mg/kg/dienā kombinācijā ar didanozīnu un nelfinavīru no dzimšanas līdz 4 nedēļu vecumam.

AI455-094 pētījumā (skatīt apakšpunktu 4.6) drošuma apsekošanas periods bija ierobežots tikai uz 6 mēnešiem, kas var būt nepietiekošs, lai iegūtu ilglaicīgu neiroloģisku blakusefektu un mitohondriju toksicitātes datus. 91 ar stavudīnu ārstētam zīdainim bija sekojoša nozīmīga 3-4 pakāpes laboratorisko rādītāju izmaiņas: zems neitrofilo leikocītu skaits – 7%, zems hemoglobīns 1%, AlAT paaugstināšanās 1%, lipāzes patoloģiju nenovēroja.

Dati par pienskābes daudzumu serumā netika ievākti. Nebija vērojamas nozīmīgas atšķirības zāļu blakus reakciju biežumā starp grupām. Tomēr bija paaugstināta zīdaiņu mirstība grupā, kas saņēma stavudīnu + didanozīnu (ar visaugstāko nedzīvi dzimušo skaitu šajā grupā), salīdzinot ar stavudīna grupu (2%), didanozīna grupu (3%) vai zidovudīna grupu (6%).

Mitohondriju disfunkcija: pēcreģistrācijas drošuma datubāzes apskats uzrāda nevēlamās blakusparādības, kas norāda uz mitohondriju disfunkciju jaundzimušiem un zīdaiņiem, kuri bija pakļauti viena vai vairāku nukleozīdu analogu iedarbei (skatīt arī apakšpunktu 4.4.). HIV statuss jaundzimušiem un zīdaiņiem līdz 3 mēn.v. (ieskaitot) bija negatīvs, bet vecākiem jaundzimušiem tam bija nosliece būt pozitīvam. Biežākās nevēlamās reakcijas jaundzimušiem un zīdaiņiem līdz 3 mēn.v. (ieskaitot) bija pienskābes līmeņa paaugstināšanās, neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija, aknu

transamināžu paaugstināšanās un lipīdu paaugstināšanās, ieskaitot hipertrigliceridēmiju. Ziņojumu skaits vecākiem zīdaiņiem bija pārāk mazs, lai varētu noskaidrot kopsakarību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.*

4.9Pārdozēšana

Pieaugušo ārstēšanas pieredze‚ lietojot devas‚ kas līdz 12 reizēm pārsniedz ieteicamo dienas devu‚ nav atklājusi nekādu akūtu toksicitāti. Hroniskas pārdozēšanas simptomi varētu ietvert perifēru neiropātiju un aknu darbības traucējumus. Stavudīna hemodialīzes klīrenss vidēji ir 120 ml/min. Hemodialīzes loma kopējā eliminācijā pārdozēšanas situācijā nav noskaidrota. Nav zināms‚ vai stavudīns ir izvadāms ar peritoneālo dialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori

ATĶ kods J05AF04.

Darbības mehānisms

Timidīna analogs stavudīns ir pretvīrusu līdzeklis‚ ko šūnu kināzes fosforilē par stavudīna trifosfātu‚ kas inhibē HIV atgriezenisko transkriptāzi‚ konkurējot ar dabisko substrātu timidīna trifosfātu. Tas inhibē arī vīrusu DNS sintēzi, izraisot DNS ķēžu izbeigšanos 3’-hidroksilgrupu trūkuma dēļ, kas nepieciešamas DNS pagarināšanai. Šūnu DNS γ polimerāze arī ir jutīga pret stavudīna trifosfāta izraisītu inhibīciju, lai gan šūnu α un β polimerāžu darbības inhibīcija notiek 4000 un 40 reizes lielākā koncentrācijā nekā nepieciešams HIV reversās transkriptāzes inhibīcijai.

Rezistence

Ārstēšana ar stavudīnu var selektēt un/vai uzturēt timidīna analogu mutācijas (TAM), kas radušās sakarā ar rezistenci pret zidovudīnu. Jutības samazināšanās in vitro ir niecīga. Lai stavudīna jutība samazinātos (> 1,5 reizes), jābūt divām vai vairāk TAM (parasti M41L un T215Y).

Vīrusa izraisītās slimības terapijā lietojot stavudīnu un zidovudīnu, šo TAM veidošanās biežums ir līdzīgs. Klīniska nozīme šai atradei, domājams, ir, ka stavudīnu nevajadzētu lietot, ja ir TAM, īpaši

M41L un T215Y.

Stavudīna aktivitāti ietekmē arī ar mutācijām saistīta zāļu polirezistence, piemēram dēļ mutācijas Q151 M. Papildus ir ziņojumi par mutāciju K65R pacientiem, kuri lietojuši stavudīnu/ didanozīnu vai stavudīnu/ lamivudīnu. Ziņojumu par šo mutāciju nav bijis pacientiem, kuri saņēmuši stavudīna monoterapiju. V75T ir konstatēts in vitro, tas samazina jutību pret stavudīnu divas reizes. To novēro aptuveni 1% pacientu, kuri saņēmuši stavudīnu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Zerit pētīts kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, piemēram, didanozīnu, lamivudīnu, ritonavīru, indinavīru, sakvinavīru, efavirenzu un nelfinavīru.

Pacienti, kuri iepriekš nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju

48 nedēļas ilgā, randomizētā, dubultaklā pētījumā AI455-099, kurā Zerit (40 mg divreiz dienā) kombinācijā ar lamivudīnu (150 mg divreiz dienā) plus efavirenza (600 mg vienreiz dienā)

saņēma 391 iepriekšēji neārstēts pacients, kuriem sākotnēji vidējais CD4 šūnu skaits bija 272 šūnas/mm3 (robežās no 61 līdz 1215 šūnas/mm3) un vidējais HIV-1 RNS

plazmā bija 4,80 log10 kopijas/ml (robežās no 2,6 līdz 5,9 log 10 kopijas/ml). Pacienti galvenokārt bija vīrieši (70%), tie nebija baltās rases (58%), ar vidējo vecumu 33 gadi (robežās no 18 līdz 68 gadiem).

48 nedēļas ilgā, randomizētā, dubultaklā pētījumā AI455-096 ilga 48 nedēļas, kurā Zerit (40 mg divreiz dienā) kombinācijā ar lamivudīnu (150 mg divreiz dienā) plus efavirenza (600 mg vienreiz dienā) saņēma 76 iepriekšēji neārstēti pacienti, kuriem vidējais CD4 šūnu skaits sākotnēji

bija 261 šūna/mm3 (robežās no 63 līdz 962 šūnas/mm3) un vidējais HIV-1 RNS plazmā bija

4,63 log10 kopijas/ml (robežās no 3,0 līdz 5,9 log10 kopijas/ml). Pacienti galvenokārt bija vīrieši (76%) un baltās rases (66%), ar vidējo vecumu 34 gadi (robežās no 22 līdz 67 gadiem).

AI455-099 un A1455-096 pētījumu rezultāti apkopoti 1.tabulā. Abi pētījumi bija plānoti, lai salīdzinātu Zerit divas formulācijas. Viena no tām bija tirgū esošā formulācija, ko lietoja šobrīd apstiprinātajās devās. Tabulā ir uzrādīti dati tikai par tirgū esošo formulāciju.

1.tabula: Efektivitāte 48.nedēļā (pētījumi AI455-099 un AI455-096)

 

AI455-099

AI455-096

 

Zerit + lamivudīns +

Zerit + lamivudīns +

 

efavirenza

efavirenza

Parametrs

n=391

n=76

Pacientu procents ar HIV RNS < 400 kopijas/ml, atbilde uz terapiju, %

Visi pacienti

 

Pacientu procents ar HIV RNS < 50 kopijas/ml, atbilde uz terapiju, %

Visi pacienti

 

HIV RNS vidējās izmaiņas no sākuma stāvokļa, log10 kopijas/ml

 

Visi pacienti

-2.83 (n=321a)

 

-2.64 (n=58)

CD4 šūnu skaita vidējās izmaiņas no sākuma stāvokļa, šūnas/mm3

Visi pacienti182 (n=314)195 (n=55)

a – pacientu skaits

Pediatriskā populācija

Stavudīna lietošana pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem tiek balstīta ar farmakokinētikas un drošuma datiem par pediatriskiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.8 un apakšpunktu 5.2).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 86 ± 18%. Pēc 0‚5-0‚67 mg/kg atkārtotu devu ievadīšanas ieguva Cmax vērtību 810 ± 175 ng/ml. Cmax un AUC (“laukums zem līknes”) palielinājās proporcionāli devai 0‚0625-0‚75 mg/kg devu robežās, ievadot i/v, un 0‚033-4‚0 mg/kg devu robežās, ievadot perorāli.

Astoņiem slimniekiem, kas saņēma 40 mg divas reizes dienā tukšā dūšā, līdzsvara koncentrācijas

AUC0-12h bija 1284±227 ng∙h/ml (18%) (vid. ±SD[%CV]), Cmax bija 536±146 ng/ml (27%), un Cmin bija 9±8 ng/ml (89%).

Pētījumi asimptomātiskiem pacientiem rāda‚ ka sistēmiskā iedarbība ir līdzīga‚ bet Cmax ir zemāka un Tmax garāks‚ ja stavudīnu ieņem pēc standartizētas maltītes ar lielu tauku saturu, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Kīniskā nozīme tam nav zināma.

Izkliede

Šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijās ir 46+21 l. Stavudīna līmeni cerebrospinālajā likvorā bija iespējams noteikt ne ātrāk kā 2 stundas pēc ieņemšanas. Četras stundas pēc ieņemšanas cerebrospinālā likvora/plazmas koncentrācijas attiecība bija 0‚39+0‚06. Atkārtoti ievadot ik

pēc 6‚ 8vai 12 stundām‚ nenovēroja būtisku stavudīna kumulāciju.

Stavudīna saistība ar proteīniem ir niecīga, ja koncentrācija ir 0,01-11,4 mkg/ml. Stavudīns nonāk vienādi eritrocītos un plazmā.

Biotransformācija

Stavudīns neizmainītā veidā bija lielākais zāļu metabolīts kopējā plazmas radioaktivitātē, kas ciurkulēja pēc 14C-stavudīna 80mg lielas devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem. Stavudīna AUC (inf) bija 61% no kopējās cirkulējošās radioaktivitātes AUC (inf). Tādu stavudīna metabolītu konstatēšana, kā oksidēta stavudīna, stavudīna glikuronīda konjugātu un tā oksidētā metabolīta, un ribozes N-acetilcisteīna konjugāta pēc glikozīdiskās šķelšanas, liek domāt, ka timīns arī ir stavudīna metabolīts.

Eliminācija

Pēc atkārtotas 14C-stavudīna 80mg lielas devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem aptuveni 95% un 3% no kopējās radioaktivitātes tika konstatēta attiecīgi urīnā un fēcēs. Aptuveni 70% no iekšķīgi lietotās stavudīna devas izdalījās neizmainītā veidā ar urīnu. Vidējaissākotnējā savienojuma renālais klīrenss ir aptuveni 272 ml/min, no kura aptuveni 67% ir šķietamais perorālais klīrenss, kas norāda uz aktīvu sekrēciju kanāliņos papildus glomerulārai filtrācijai.

HIV inficētiem pacientiem stavudīna kopējais klīrenss ir 594+164 ml/min, un renālais klīrenss

ir 237+98 ml/min. Kopējais stavudīna klīrenss ir lielāks HIV inficētiem pacientiem, kamēr renālais klīrenss ir līdzīgs veseliem indivīdiem un HIV inficētiem pacientiem. Šīs atšķirības mehānisms un klīniskā nozīme nav zināma. Pēc intravenozas lietošanas 42% no devas (13% līdz 87% robežās) izdalās neizmainītā veidā urīnā. Atbilstošās vērtības pēc perorālas vienas devas vai atkārtotu devu lietošanas ir attiecīgi 35% (8% līdz 72% robežās) un 40% (12% līdz 82% robežās). Vidējais terminālais stavudīna eliminācijas pusperiods ir 1‚3 līdz 2,3 stundas pēc vienas devas vai atkārtotu devu lietošanas, un tas nav atkarīgs no devas. In vitro stavudīna trifosfāta intracelulārais eliminācijas pusperiods CEM T-šūnās (cilvēka T limfoblastoido šūnu līnija) un perifēro asiņu mononukleārās šūnās ir 3‚5 stundas‚ kas pamato zāļu lietošanu divas reizes dienā.

Stavudīna farmakokinētika nav atkarīga no laika‚ jo attiecība starp AUC(ss) līdzsvara koncentrācijā un AUC(0-t) pēc pirmās devas bija apmēram 1. Pēc iekšķīgas lietošanas stavudīna farmakokinētisko īpašību atšķirības starp indivīdiem un arī katram individuāli ir nelielas‚ visumā aptuveni attiecīgi 15% un 25%.

Īpašās populācijās

Nieru darbības traucējumi: stavudīna klīrenss samazinās līdz ar kreatinīna klīrensa samazināšanos‚ tāpēc pacientiem ar pavājinātu nieru darbību Zerit devu ieteicams pielāgot (skat. p. 4.2).

Aknu darbības traucējumi: stavudīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.

Pediatriskā populācija

Pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem: kopējā stavudīna iedarbība pusaudžiem,bērniem un zīdaiņiem, kuri ≥ 14 dienām saņēma devu 2 mg/kg/dienā bija salīdzināma ar iedarbību pieaugušiem, kuri saņēma 1 mg/kg/dienā. Teorētiskais klīrens pēc perorālas ievades bija 14 ml/min/kg bērniem no 5 nedēļu vecuma līdz 15 g.v., 12 ml/min/kg zīdaiņiem 14-28 dienu vecumā un 5 ml/min/kg piedzimšanas dienā. Pēc 2 līdz 3 stundām pēc uzņemšanas, stavudīna koncentrācijas cerebrospinālā likvorā/plazmā attiecība bija robežās no 16% līdz 125% (vid. 59%±35%).

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Dati dzīvniekiem norāda par toksisku iedarbību uz augli‚ lietojot ļoti lielas devas. Ex vivo pētījumā, par modeli izmantojot cilvēka placentu grūtniecības noslēgumā, konstatēts, ka stavudīns nonāk augļa asinsritē vienkāršās difūzijas ceļā. Pētījums ar žurkām arī parādīja, ka stavudīns šķērso placentu, sasniedzot augļa audos aptuveni 50% no koncentrācijas mātes asinīs.

Stavudīns bija genotoksisks in vitro testos ar cilvēka limfocītiem‚ kam piemīt trifosforilējoša aktivitāte (šajos audos netika kostatēts līmenis, kas neizraisa efektu), peļu fibroblastos un in vivo hromosomu aberāciju testos. Līdzīga iedarbība novērota arī ar citiem nukleozīdu analogiem.

Stavudīns bija karcinogēns pelēm (aknu audzēji) un žurkām (aknu audzēji: holangiocelulāri, hepatocelulāri, jaukti hepatoholangiocelulāri, un/vai vaskulāri; un urīnpūšļa karcinomas) pie ļotiaugstām devām. Nebija atzīmēta karcinogenitāte pie devas 400 mg/kg/dienā pelēm

un 600 mg/kg/dienā žurkām, attiecīgi aptuveni 39 un 168 reizes pārsniedzot cilvēkam paredzamoiedarbību, kas liek domāt par nenozīmīgu stavudīna karcinogēno potenciālu klīniski.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Kapsulas sastāvs

Laktoze

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Cietes nātrija glikolāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Dzelzs oksīda krāsviela (E172) Silīcija dioksīds

Nātrija laurilsulfāts Titāna dioksīds (E171)

Melna tinte, kuras sastāvā ir: Šellaks

Propilēnglikols Attīrītais ūdens Kālija hidroksīds Dzelzs oksīds (E172)

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C (aclar/alu blisteris).

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C (ABPE pudeles).

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

6.5Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudeles ar uzskrūvējamu vāciņu‚ ko nevar atvērt bērns (60 cietās kapsulas pudelē).

Aklara/alumīnija blisteri ar 14 cietām kapsulām plāksnītē, 4 plāksnītes (56 cietās kapsulas) kartona kārbiņā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/96/009/001 - 008

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1996. gada 8. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 20. aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zerit 200 mg pulveris iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pudele satur 200 mg stavudīna (Stavudine). 1 ml pagatavotā šķīduma satur 1 mg stavudīna.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra pudele satur 31,5 mg propilhidroksibenzoāta (E216).

Katra pudele satur 315 mg metilhidroksibenzoāta (E218).

Katra pudele satur 10,15 g saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai

Gandrīz balts līdz gaiši sārts graudains pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Zerit lieto HIV inficētu pieaugušu pacientu terapijai kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem preparātiem, kā arī pediatrijas pacientiem (vecākiem par 3 mēnešiem) tikai gadījumos, ja nevar izmantot citus antiretrovirālus preparātus. Zerit terapijai jāilgst pēc iespējas īsāku laika periodu (skatīt apakšpunktu 4.2).

4.2 Devas un lietošanas veids

Terapiju uzsāk ārsts, kuram ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā (skatīt arī apakšpunktu 4.4).

Pacientiem, kuri uzsāk terapiju ar Zerit, terapijai jāilgst pēc iespējas īsāku laika periodu, pēc kuras pēc iespējas jāpāriet uz atbilstošu alternatīvu terapiju. Pacienti, kuri turpina terapiju ar Zerit, regulāri jānovērtē un pēc iespējas jāpāriet uz atbilstošu alternatīvu terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Devas

Optimālai absorbcijai Zerit jāuzņem tukšā dūšā (t.i. vismaz 1 h pirms ēšanas), bet, ja tas nav iespējams, to var uzņemt ar vieglu maltīti.

Pieaugušiem: ieteicamā deva ir šāda.

Pacienta

Zerit deva

ķermeņa masa

 

< 60 kg

30 mg divas reizes dienā (ik pēc 12 h)

60 kg

40 mg divas reizes dienā (ik pēc 12 h)

Pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem ieteicamā deva ir šāda:

Pacienta vecums un/vai

Zerit deva

ķermeņa masa

 

No dzimšanas* līdz 13 d.v.

0,5 mg/kg divas reizes dienā (ik pēc 12 h)

Vismaz 14 d.v.un < 30 kg

1 mg/kg divas reizes dienā (ik pēc 12 h

 

dozēšana kā pieaugušiem

30 kg

*Jaundzimušajiem no 0 līdz 13 dienai devu samazinājums pamatots ar pētījumu vidējiem datiem, tādēļ deva var nebūt atbilstīga nieru brieduma individuālām svārstībām. Nav ziņu par devām jaundzimušiem ar gestācijas vecumu < 37 nedēļām.

Zīdaiņiem vecumā līdz 3 mēnešiem jālieto Zerit pulvera forma. Pieaugušiem pacientiem, kuriem ir grūtības norīt kapsulas, jālūdz savam ārstam iespēja pāriet uz zāļu pulvera formu.

Norādījumus par sagatavošanu lietošanai skatīt apakšpunktā 6.6.

Devas pielāgošana

Perifēra neiropātija: ja parādās perifēras neiropātijas simptomi (parasti raksturojas ar pēdu un/vai roku pastāvīgu nejutīgumu‚ tirpšanu vai sāpēm) (skatīt apakšpunktu 4.4.) pacientam jānozīmē alternatīvs terapijas režīms, ja tas ir lietderīgi. Retos gadījumos, kad tas nav vēlams, jādomā par stavudīna devas mazināšanu, tajā laikā stingri monitorējot perifērās neiropātijas simptomus un nodrošina pietiekamu virusoloģisku supresiju.

Devas samazināšanas iespējamais ieguvums katrā gadījumā jāsamēro ar risku, ko tas var radīt (mazāka intracelulārā koncentrācija).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem cilvēkiem: Zerit lietošana par 65 gadiem vecākiem pacientiem nav specifiski pētīta.

Aknu darbības traucējumi: sākumdeva nav jāpielāgo.

Nieru darbības traucējumi: ieteicamas šādas devas:

 

Zerit deva (atkarībā no kreatinīna klīrensa)

 

 

 

Pacienta

26-50 ml/min

≤ 25 ml/min

ķermeņa masa

 

(ieskaitot pacientus, kam tiek veiktas

 

 

dialīzes*)

< 60 kg

15 mg divas reizes

15 mg katras 24 stundas

 

dienā

 

≥ 60 kg

20 mg divas reizes

20 mg katras 24 stundas

 

dienā

 

* Pacientiem, kam tiek veikta hemodialīze, Zerit jāuzņem pēc hemodialīzes pabeigšanas, un tādā pašā laikā dienās, kad dialīze netiek veikta.

Ekskrēcija ar urīnu ir galvenais stavudīna eliminācijas ceļš arī bērniem, tāpēc nieru darbības traucējumu gadījumā viņiem stavudīna klīrens var būt izmainīts. Lai gan nav specifisku datu par Zerit devas pielāgošanu šajā pacientu populācijā, ir jādomā par devas mazināšanu un/vai intervāla starp devām palielināšanu proporcionāli kā tas ir pieaugušiem. Pediatrijas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuri jaunāki par 3 mēnešiem, devas rekomendācijas nav noteiktas.

Lietošanas veids

Optimālai absorbcijai Zerit jālieto tukšā dūšā (t.i., vismaz 1 h pirms maltītes), tomēr, ja tas nav iespējams, zāles var lietot kopā ar vieglu maltīti.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Vienlaicīga lietošana ar didanozīnu iespējamo smago un/vai dzīvību apdraudošo blakusparādību dēļ, it īpaši laktacidozes, aknu darbības traucējumu, pankreatīta un perifērās neiropātijas riska dēļ (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Terapija ar stavudīnu saistīta ar dažādām smagām blakusparādībām kā laktacidoze, lipoatrofija un polineiropātija, kuru iespējamais pamatmehānisms ir mitohondriālā toksicitāte. Ņemot vērā potenciālo risku, riska-ieguvuma izvērtējums jāveic katram pacientam, lai rūpīgi izvērtētu alternatīvās terapijas iespējas (skatīt tālāk laktacidoze, lipoatrofija un perifērā neiropātija apakšpunktā 4.8).

Laktacidoze: reizēm ziņots par laktacidozes gadījumiem, parasti saistībā ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi, ja tika izmantota terapija ar stavudīnu. Agrīnie simptomi (simptomātiska hiperlaktātēmija) ir viegli gastrointestināli simptomi (slikta dūša, vemšana un sāpes vēderā), nespecifisks nogurums, apetītes zudums, svara zudums, respiratori simptomi (ātra un/vai dziļa elpošana) vai neiroloģiski simptomi (tostarp motors vājums). Laktacidozei ir augsta mirstība, tā var būt saistīta ar pankreatītu, aknu un nieru mazspēju vai kustību paralīzi. Laktacidozi parasti novēro dažus vai vairākus mēnešus pēc terapijas sākuma. Terapija ar stavudīnu jāpārtrauc, ja parādās simptomātiska hiperlaktātēmija un metaboliska acidoze vai laktacidoze, progresējoša hepatomegālija vai ātri paaugstinās aminotransferāžu līmenis. Jāievēro piesardzība, ja stavudīnu ordinē jebkuram pacientam (sevišķi sievietēm ar aptaukošanos) ar hepatomegāliju, hepatītu vai citiem zināmiem aknu slimību riska faktoriem un aknu steatozi (tai skaitā noteiktiem medikamentiem un alkoholu). Pacienti, kuriem vienlaikus ir C hepatīts, kas tiek ārstēts ar alfa-interferonu un ribavirīnu, var būt pakļauti īpašam riskam.

Paaugstināta riska pacienti uzmanīgi jānovēro (skat. p. 4.6).

Aknu slimības: ir ziņots par hepatītu vai aknu mazspēju, kas dažos gadījumos bija fatāla. Stavudīna drošums un efektivitāte nav noteikta pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām.

Paaugstināts smagu un potenciāli fatālu aknu bojājumu blakusparādību risks ir pacientiem ar hronisku hepatītu B vai C, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju. Gadījumā, ja pacients saņem vienlaikus arī antivirālu terapiju pret hepatītu B vai C, ir jāņem vērā arī svarīgo informāciju par šiem preparātiem.

Pacientiem ar jau esošiem aknu funkcijas traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, biežāk novēro aknu funkcijas traucējumus kombinētas antiretrovirālas terapijas laikā un viņiem aknu funkciju monitorēšanu jāveic atbilstoši pieņemtām prakses prasībām. Ja šādiem slimniekiem novēro aknu slimības pasliktināšanos, iespējams, uz laiku jāpārtrauc vai vispār jāatceļ terapija.

Ja transamināžu līmeņa paaugstināšanās noris strauji (AlAT/AsAT vairāk kā 5 reizes pārsniedz augšējo normas robežu), jādomā par nepieciešamību pārtraukt Zerit un jebkādu potenciāli hepatotoksisku medikamentu lietošanu.

Lipoatrofija

Stavudīna lietošana, pamatojoties uz toksisku ietekmi uz mitohondrijiem, tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū.

Randomizētos kontrolētos pētījumos ar pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši terapiju, klīniskas lipoatrofijas attīstības īpatsvars lielāks bija pacientiem, kurus ārstēja ar stavudīnu, salīdzinot ar citiem nukleozīdiem (tenofoviru vai abakaviru). Pacientiem, kuri saņēma stavudīnu, duālās enerģijas rentgena absorciometrijas (DEXA) skenējumi uzrādīja vispārēju tauku zudumu ekstremitātēs, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma citus nukleozīdus (abakaviru, tenofoviru vai zidovudīnu), kuriem novēroja tauku pieaugumu vai nemainīgu stāvokli. Lipoatrofijas izplatība un smaguma pakāpe, lietojot stavudīnu, ir kumulatīva laika gaitā. Klīniskajos pētījumos pāreja no stavudīna uz citiem nukleozīdiem (tenofoviru vai abakaviru) veicināja tauku palielināšanos ekstremitātēs un nelielu uzlabojumu vai tā trūkumu klīniskajā lipoatrofijā. Ņemot vērā Zerit lietošanas potenciālo risku, tajā skaitā lipoatrofiju, katram pacientam jāveic riska ieguvuma izvērtējums un rūpīgi jāapsver alternatīvas antiretrovirālas

terapijas iespēja. Pacienti, kuri saņem Zerit, bieži un regulāri jāizvaicā par izmaiņām ķermenī saistībā ar lipoatrofiju. Ja šādas pazīmes novēro,jāapsver Zerit terapijas pārtraukšana.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Perifēra neiropātija: Līdz 20 % pacientu, kuri ārstēti ar Zerit, attīstās perifērā neiropātijas, bieži dažus mēnešus pēc ārstēšanās uzsākšanas. Pacientiem ar perifēro neiropātiju anamnēzē vai, kuriem ir citi riska faktori( piemēram, alkoholisms, tādu zāļu lietošana kā izoniazīds)ir palielināts neiropātijas rašanās risks. Pacienti jānovēro, lai noteiktu simptomus ( pārejošs nejutīgums, tirpšana vai sāpes pēdās /plaukstās) un, ja tādi ir, pacientiem jāizvēlas alternatīvas terapijas režīms (skatīt apakšpunktā 4.2 un

Kombinācijas, kas nav ieteicamas ).

Pankreatīts: pacientiem ar pankreatītu anamnēzē, tā rašanās biežums Zerit lietošanas laikā bija aptuveni 5%, salīdzinoši pacientiem bez tādas anamnēzes aptuveni 2%. Pacienti ar lielu pankreatīta risku vai pacienti‚ kuri saņem medikamentus‚ kam ir zināma saistība ar pankreatīta rašanos‚ uzmanīgi jānovēro.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Ir saņemti ziņojumi par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība), kas notiek imūnsistēmas reaktivācijas apstākļos; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Osteonekroze: tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV- slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Palīgvielas: 1 ml pagatavotā šķīduma satur 50 mg saharozes. Tas jāņem vērā cukura diabēta slimniekiem. Pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes- galaktozes malobsorbciju vai saharāzes izomaltāzes nepietiekamību šīs zāles lietot nedrīkst. Var kaitēt zobiem.

Šis produkts satur metilhidroksibenzoātu (E218) un propilhidroksibenzoātu (E216), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas (iespējams, vēlīnas).

Kombinācijas, kas nav ieteicamas: ziņots par pankreatītu (fatālu un nefatālu) un perifērisku neiropātiju (dažos gadījumos smagu) HIV inficētiem slimniekiem, kas saņem stavudīnu saistībā ar hidroksiurīnvielu un didanozīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). HIV inficētiem slimniekiem, kas ārstēti ar antiretrovirāliem līdzekļiem un hidroksiurīnvielu, pēcreģistrācijas novērojumos ziņots par hepatotoksiskumu un aknu mazspēju ar nāvi; ziņots par fatāla hepatīta gadījumiem, visbiežāk ar stavudīnu, hidroksiurīnvielu un didanozīnu ārstētiem slimniekiem. Tādēļ hidroksiurīnvielu nevajag lietot HIV infekcijas ārstēšanai.

Gados vecākiem cilvēkiem: Zerit lietošana par 65 gadiem vecākiem pacientiem nav specifiski pētīta.

Pediatriskā populācija

Zīdaiņi līdz 3 mēnešu vecumam: no klīniskiem pētījumiem (līdz 6 nedēļām) ir dati par drošumu, kas gūti ārstējot 179 jaundzimušos un līdz 3 mēn. v. zīdaiņus (skatīt apakšpunktu 4.8). Īpaši jāņem vērā iepriekšējā antiretrovirālā terapija un mātes HIV celmu rezistences profils.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero: nukleozīdu un nukleotīdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādās pakāpēs, visizteiktākā ietekme ir stavudīnam, didanozīnam un zidovudīnamIr ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/ vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt arī apakšpunktu 4.8); tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Retos gadījumos ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Par šiem novērojumiem jāatceras ikreiz, kad bērnam, kas in utero ticis pakļauts nukleozīdu vai nukleotīdu analogu iedarbībai, konstatē nopietnu, nezināmas etioloģijas klīnisku, īpaši neiroloģisku, atradi. Šīs atrades neietekmē esošās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Stavudīna un didanozīna kombinācija ir kontrindicēta, jo abām šīm zālēm piemīt augsts mitohondriālās toksicitātes risks (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Tā kā stavudīns tiek aktīvi izvadīts caur nieru kanāliņiem‚ iespējama mijiedarbība ar citām zālēm‚ kas arī šādi tiek aktīvi izvadītas, piemēram, ar trimetoprimu. Tomēr nav novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība ar lamivudīnu.

Zidovudīnu un stavudīnu fosforilē intracelulārs enzīms (timidīnkināze), kas galvenokārt fosforilē zidovudīnu, tādējādi samazinot stavudīna fosforilēšanu par tā aktīvo formu trifosfātu. Tāpēc zidovudīnu neiesaka lietot vienlaikus ar stavudīnu.

Pētījumos in vitro konstatēja, ka stavudīna aktivāciju inhibē doksorubicīns un ribavirīns, bet ne citi medikamenti, kas līdzīgi fosforilējas un tiek lietoti HIV infekcijas ārstēšanai (piemēram, didanozīns, zalcitabīns, ganciklovīrs un foskarnets), tāpēc stavudīna vienlaikus lietošana ar doksorubicīnu vai ribavirīnu jāuzsāk piesardzīgi. Stavudīna ietekme uz nukleozīdu analogu (izņemot zidovudīnu) fosforilācijas kinētiku nav pētīta.

Nav novērota klīniski nozīmīga mijiedarbība nelfinavīram, to lietojot vienlaikus ar stavudīnu vai stavudīnu kombinācijā ar didanozīnu.

Stavudīns neinhibē galvenos citohroma P450 izoenzīmus CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP3A4; tāpēc maz ticams, ka būtu sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība ar zālēm, kas tiek metabolizētas šādā ceļā.

Tā kā stavudīns nesaistās ar proteīniem, nav sagaidāma ietekme uz zāļu, kas saistās ar proteīniem, farmakokinētiku.

Oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar citiem medikamentiem nav veikti.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Zerit grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Klīniskā pieredze ar grūtniecēm ir ierobežota, bet ir ziņojumi par iedzimtām anomālijām un abortiem saistībā ar nukleozīdu analogu lietošanu.

Pētījumā AI455-094 Dienvidāfrikā iekļāva 362 māte-zīdainis pārus ar mērķi noskaidrot, vai ir preventīvs efekts uz pārnešanu no mātes bērnam. Grūtnieces, kuras nebija pirms tam ārstētas, pētījumā tika iekļautas grūtniecības 34-36 nedēļā un pēc tam saņēma antiretrovirālu terapiju līdz pat dzemdībām. Tādu pašu antiretrovirālo profilaksi kā mātei deva arī jaundzimušajam, uzsākot to 36 stundu laikā pēc dzemdībām un turpināja to zīdainim 6 nedēļas. Stavudīnu saturošās terapijas grupā (stavudīna deva bija 1 mg/kg ķermeņa masas divreiz dienā) jaundzimušie tika ārstēti 6 nedēļas. Terapija ilga līdz 24 nedēļu vecumam.

Māte-jaundzimušais pāri randomizēti saņēma vienu no sekojošiem terapijas režīmiem: stavudīnu (N= 91), didanozīnu (N= 94), stavudīnu+didanozīnu (N= 88) vai zidovudīnu (N= 89).

95% ticamības robeža terapijas grupās pārnešanai no mātes bērnam bija 5,4-19,3% (stavudīnam), 5,2-18,7% (didanozīnam), 1,3-11,2% (stavudīnam + didanozīnam) un 1,9-12,6% zidovudīnam.

Šī pētījuma sākotnējie drošības dati (skatīt arī apakšpunktu 4.8) atklāja paaugstinātu jaundzimušo mirstību stavudīna + didanozīna grupā (10%) un augstāku nedzīvi dzimušo bērnu sastopamību, salīdzinot ar stavudīna (2%), didanozīna (3%) vai zidovudīna (6%) grupu.

Dati par pienskābes daudzumu serumā šajā pētījumā netika ievākti.

Tomēr ir ziņojumi par laktacidozi (dažreiz fatālu) grūtniecēm, kuras saņēma didanozīna un stavudīna kombināciju ar vai bez citas antiretrovirālas terapijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Dzīvniekiem toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja tikai lietojot lielas devas. Preklīniskie pētījumi parādīja, ka stavudīns šķērso placentu (skatīt apakšpunktu 5.3). Kamēr papildus dati nav pieejami, grūtniecības laikā Zerit varētu lietot tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas; nepietiek datu, lai ieteiktu preparātu Zerit HIV pārnešanas profilaksei no mātes bērnam.

Barošana ar krūti

Ar HIV inficētām mātēm ieteicams nekādā gadījumā nezīdīt bērnus, lai nepārnestu HIV bērnam. Nav pietiekami daudz datu par stavudīna izdalīšanos mātes pienā‚ lai novērtētu risku zīdainim. Pētījumi ar žurkām zīdīšanas periodā liecina‚ ka stavudīns pāriet pienā. Tāpēc mātēm jāiesaka pārtraukt zīdīšanu pirms Zerit lietošanas.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām pierādījumi fertilitātes traucējumiem netika iegūti, izmantojot devu, kas ir līdz pat 216 reizēm lielāka nekā klīniski ieteikā deva.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Stavudīns var izraisīt reiboni un/vai miegainību. Pacienti jābrīdina par šādu simptomu rašanās iespēju, kuru dēļ viņiem vajadzētu atturēties no tādu iespējami bīstamu uzdevumu veikšanas kā transportlīdzekļu vadīšana vai mehānismu apkalpošana.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības informācijas kopsavilkums

Terapija ar stavudīnu saistīta ar dažādām smagām nevēlamām blakusparādībām kā laktacidoze, lipoatrofija un polineiropātija, kuru iespējamais pamatmehānisms ir mitohondriālā toksicitāte. Ņemot vērā potenciālo risku, riska-ieguvuma izvērtējums jāveic katram pacientam, lai rūpīgi izvērtētu alternatīvās terapijas iespējas (skatīt tālāk apakšpunktā 4.4).

Mazāk kā 1% pacientu, kuri lietoja stavudīnu kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem , novēroja laktacidozi, dažos gadījumos fatālu, kas parasti saistīta ar smagu hepatomegāliju un aknu steatozi (skatīt apakšpunktu 4.4).

Reti ziņots par motoru vājumu pacientiem, kuri saņem kombinētu antiretrovirālu terapiju, ieskaitot Zerit. Vairums šo gadījumu bija saistībā ar simptomātisko hiperlaktātēmiju vai laktacidozi (skatīt apakšpunktu 4.4). Motora vājuma attīstība var imitēt Gijēna Barē (Guillain Barré) sindroma klīnisko norisi (ieskaitot respiratorus traucējumus). Pēc terapijas pārtraukšanas simptomi var saglabāties vai pasliktināties.

Lietojot stavudīnu, ziņots par hepatītu vai aknu mazspēju, kas dažos gadījumos bija fatāla (skat. p. 4.4).

Ziņots par lipoatrofiju pacientiem, kuri saņēma stavudīnu kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem (skatīt apakšpunktu 4.4).

Perifēra neiropātija tika novērota kombināciju pētījumos, lietojot Zerit ar lamivudīnu un efavirenzu; perifēru neiroloģisko simptomu biežums bija 19% (6% vidēji un smagi), neiropātijas dēļ terapija pārtraukta 2% gadījumu. Samazinot devu vai pārtraucot zāļu lietošanu, pacientiem simptomi parasti izzūd.

Par pankreatītu, atsevišķos gadījumos fatālu, ziņoja līdz pat 2-3% pacientu, kuri bija iekļauti monoterapijas pētījumā (skatīt apakšpunktu 4.4). Par pankreatītu ziņoja < 1% pacientu kombināciju pētījumos ar Zerit.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Divos randomizētos klīniskos pētījumos un vienā ilgtermiņa rezultātu pētījumā (kopējais novērošanas ilgums: vidēji 56 līdz 119 nedēļas) 467 pacientiem, kurus ārstēja ar Zerit kombinācijā ar lamivudīnu un efavirenzu, ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām(vidēji smagām un smagām). Uzskaitītas arī nevēlamās blakusparādības, kuras novērotas pēcreģistrācijas laikā saistībā ar stavudīnu saturošu antiretrovirālu terapiju.

Blakusparādību biežums uzskaitīts atbilstoši vispārpieņemtai vērtēšanai: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti

(< 1/10000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas

reti: anēmija*

traucējumi:

ļoti reti: neitropēnija*, trombocitopēnija

Endokrīnās sistēmas traucējumi:

retāk: ginekomastija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

bieži: lipoatrofija**, asimptomātiska hiperlaktatēmija

 

retāk: laktacidoze (reizēm ar motoro vājumu), anoreksija

 

reti: hiperglikēmija*

 

ļoti reti: cukura diabēts*

Psihiskie traucējumi:

Nervu sistēmas traucējumi:

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi:

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā:

bieži: depresija

retāk: trauksme, emocionāla labilitāte

bieži: perifēri neiroloģiski simptomi, tai skaitā perifēra neiropātija, parestēzija un perifērs neirīts, reibonis, murgaini sapņi, galvassāpes, bezmiegs, patoloģiska domāšana, miegainība

ļoti reti: motors vājums* (biežāk minēts kopā ar simptomātisku hiperlaktātēmiju vai laktacidozes sindromu)

bieži: caureja, sāpes vēderā, slikta dūša, dispepsija retāk: pankreatīts, vemšana

retāk: hepatīts vai dzelte reti: aknu steatoze

ļoti reti: aknu mazspēja*

bieži: izsitumi, nieze retāk: nātrene

retāk: artralģija, mialģija

bieži: nogurums retāk: astēnija

* pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības, kuras saistītas ar stavudīnu saturošu antiretrovirālu terapiju.

** Sīkākai informācijai skatīt nodaļu Atsevišķu blakusparādību apraksts.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms: HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Par autoimūniem traucējumiem (tādiem kā Graves slimība) arī ir saņemti ziņojumi; tomēr laiks līdz to rašanās sākumam ir mainīgāks un šie notikumi var parādīties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Lipoatrofija

Stavudīna lietošana tikusi saistīta ar zemādas taukaudu daudzuma samazināšanos, kas visizteiktāk vērojama sejas, ekstremitāšu un sēžas apvidū. Lipoatrofijas sastopamība un smaguma pakāpe ir atkarīga no kumulatīvās kopējās iedarbības un nereti nav atgriezeniska, kad stavudīna lietošana tiek pārtraukta. Pacienti, kuri lieto Zerit, regulāri jāvērtē un jāiztaujā, vai nav lipoatrofijas pazīmju. Ja rodas aizdomas par lipoatrofijas attīstību, terapiju ar Zerit nevajadzētu turpināt (skatīt apakšpunktu

4.4).

Vielmaiņas raksturlielumi:pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt apakšpunktu 4.4).

Osteonekroze: ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai kombinētas pretretrovīrusu terapijas ietekmei (CART). Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Laboratoriskās novirzes:šajos divos klīniskajos pētījumos un ilgtermiņa rezultātu pētījumā ziņots par šādām laboratoriskām novirzēm pacientu grupā, kuri saņēma Zerit: paaugstinātas AlAT (> 5 reizes pārsniedza augšējo normas robežu) 3% gadījumu, AsAT (> 5 reizes pārsniedz augšējo normas robežu) 3% gadījumu, lipāze (≥ 2,1 reizes pārsniedz augšējo normas robežu) 3% gadījumu. Pacientiem, kuri saņēma Zerit, 5% gadījumu novēroja neitropēniju (< 750 šūnas/mm3), 2% gadījumu novēroja trombocitopēniju (trombocīti < 50 000/mm3) un < 1% pacientu novēroja zemu hemoglobīnu (< 8 g/dl). Šajos pētījumos netika vērtēta makrocitoze, bet to konstatēja saistībā ar Zerit pētījumu sākumā (MCV > 112 fl 30% pacientu, kurus ārstēja ar Zerit).

Pediatriskā populācija

Pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem: klīniskos pētījumos stavudīna nevēlamās blakusparādības un izteiktas laboratorisko testu pārmaiņas bērniem no dzimšanas līdz pusaudžu gadiem parasti bija līdzīgas kā pieaugušiem gan pēc izpausmes, gan pēc biežuma. Tomēr klīniski nozīmīga perifēra neiropātija ir retāk sastopama. Šajos pētījumos ietilpa: ACTG 240 pētījums, kurā 105 trīs mēn.v. līdz 6 g.v. bērni saņēma Zerit 2 mg/kg/dienā vidēji 6,4 mēnešus; kontrolēts klīnisks pētījums, kurā bija iekļauti 185 jaundzimušie, kas saņēma Zerit 2 mg/kg/dienā vienu pašu vai kombinācijā ar didanozīnu no dzimšanas līdz 6 nedēļu vecumam; un klīnisks pētījums, kurā 8 jaundzimušie saņēma Zerit

2 mg/kg/dienā kombinācijā ar didanozīnu un nelfinavīru no dzimšanas līdz 4 nedēļu vecumam.

AI455-094 pētījumā (skatīt apakšpunktu 4.6) drošuma apsekošanas periods bija ierobežots tikai uz 6 mēnešiem, kas var būt nepietiekošs, lai iegūtu ilglaicīgu neiroloģisku blakusefektu un mitohondriju toksicitātes datus. 91 ar stavudīnu ārstētam zīdainim bija sekojoša nozīmīga 3-4 pakāpes laboratorisko rādītāju izmaiņas: zems neitrofilo leikocītu skaits – 7%, zems hemoglobīns 1%, AlAT paaugstināšanās 1%, lipāzes patoloģiju nenovēroja.

Dati par pienskābes daudzumu serumā netika ievākti. Nebija vērojamas nozīmīgas atšķirības zāļu blakus reakciju biežumā starp grupām. Tomēr bija paaugstināta zīdaiņu mirstība grupā, kas saņēma stavudīnu + didanozīnu (ar visaugstāko nedzīvi dzimušo skaitu šajā grupā), salīdzinot ar stavudīna grupu (2%), didanozīna grupu (3%) vai zidovudīna grupu (6%).

Mitohondriju disfunkcija: pēcreģistrācijas drošuma datu bāzes apskats uzrāda nevēlamās blakusparādības, kas norāda uz mitohondriju disfunkciju jaundzimušiem un zīdaiņiem, kuri bija pakļauti viena vai vairāku nukleozīdu analogu iedarbei (skatīt arī apakšpunktu 4.4.). HIV statuss jaundzimušiem un zīdaiņiem līdz 3 mēn.v. (ieskaitot) bija negatīvs, bet vecākiem jaundzimušiem tam bija nosliece būt pozitīvam. Biežākās nevēlamās reakcijas jaundzimušiem un zīdaiņiem līdz 3 mēn.v. (ieskaitot) bija pienskābes līmeņa paaugstināšanās, neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija, aknu transamināžu paaugstināšanās un lipīdu paaugstināšanās, ieskaitot hipertrigliceridēmiju. Ziņojumu skaits vecākiem zīdaiņiem bija pārāk mazs, lai varētu noskaidrot kopsakarību.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.*

4.9 Pārdozēšana

Pieaugušo ārstēšanas pieredze‚ lietojot devas‚ kas līdz 12 reizēm pārsniedz ieteicamo dienas devu‚ nav atklājusi nekādu akūtu toksicitāti. Hroniskas pārdozēšanas simptomi varētu ietvert perifēru neiropātiju un aknu darbības traucējumus. Stavudīna hemodialīzes klīrenss vidēji ir 120 ml/min. Hemodialīzes loma kopējā eliminācijā pārdozēšanas situācijā nav noskaidrota. Nav zināms‚ vai stavudīns ir izvadāms ar peritoneālo dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdu un nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods J05AF04.

Darbības mehānisms

Timidīna analogs stavudīns ir pretvīrusu līdzeklis‚ ko šūnu kināzes fosforilē par stavudīna trifosfātu‚ kas inhibē HIV atgriezenisko transkriptāzi‚ konkurējot ar dabisko substrātu timidīna trifosfātu. Tas inhibē arī vīrusu DNS sintēzi, izraisot DNS ķēžu izbeigšanos 3’-hidroksilgrupu trūkuma dēļ, kas nepieciešamas DNS pagarināšanai. Šūnu DNS γ polimerāze arī ir jutīga pret stavudīna trifosfāta izraisītu inhibīciju, lai gan šūnu α un β polimerāžu darbības inhibīcija notiek 4000 un 40 reizes lielākā koncentrācijā nekā nepieciešams HIV reversās transkriptāzes inhibīcijai.

Rezistence

Ārstēšana ar stavudīnu var selektēt un/vai uzturēt timidīna analogu mutācijas (TAM), kas radušās sakarā ar rezistenci pret zidovudīnu. Vīrusa izraisītās slimības terapijā lietojot stavudīnu un zidovudīnu, šo TAM veidošanās biežums ir līdzīgs. Klīniska nozīme šai atradei, domājams, ir, ka stavudīnu nevajadzētu lietot, ja ir TAM, īpaši M41L un T215Y.

Stavudīna aktivitāti ietekmē arī ar mutācijām saistīta zāļu polirezistence, piemēram dēļ mutācijas Q151 M. Papildus ir ziņojumi par mutāciju K65R pacientiem, kuri lietojuši stavudīnu/ didanozīnu vai stavudīnu/ lamivudīnu. Ziņojumu par šo mutāciju nav bijis pacientiem, kuri saņēmuši stavudīna monoterapiju. V75T ir konstatēts in vitro, tas samazina jutību pret stavudīnu divas reizes. To novēro aptuveni 1% pacientu, kuri saņēmuši stavudīnu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Zerit pētīts kombinācijā ar citiem antiretrovirāliem līdzekļiem, piemēram, didanozīnu, lamivudīnu, ritonavīru, indinavīru, sakvinavīru, efavirenzu un nelfinavīru.

Pacienti, kuri iepriekš nav saņēmuši antiretrovirālu terapiju

48 nedēļas ilgā, randomizētā, dubultaklā pētījumā AI455-099, kurā Zerit (40 mg divreiz dienā) kombinācijā ar lamivudīnu (150 mg divreiz dienā) plus efavirenza (600 mg vienreiz dienā) saņēma 391 iepriekšēji neārstēts pacients, kuriem sākotnēji vidējais CD4 šūnu skaits bija

272 šūnas/mm3 (robežās no 61 līdz 1215 šūnas/mm3) un vidējais HIV-1 RNS

plazmā bija 4,80 log10 kopijas/ml (robežās no 2,6 līdz 5,9 log 10 kopijas/ml). Pacienti galvenokārt bija vīrieši (70%), tie nebija baltās rases (58%), ar vidējo vecumu 33 gadi (robežās no 18 līdz 68 gadiem).

48 nedēļas ilgā, randomizētā, dubultaklā pētījumā AI455-096 ilga 48 nedēļas, kurā Zerit (40 mg divreiz dienā) kombinācijā ar lamivudīnu (150 mg divreiz dienā) plus efavirenza (600 mg vienreiz dienā) saņēma 76 iepriekšēji neārstēti pacienti, kuriem vidējais CD4 šūnu skaits sākotnēji

bija 261 šūna/mm3 (robežās no 63 līdz 962 šūnas/mm3) un vidējais HIV-1 RNS plazmā bija

4,63 log10 kopijas/ml (robežās no 3,0 līdz 5,9 log10 kopijas/ml). Pacienti galvenokārt bija vīrieši (76%) un baltās rases (66%), ar vidējo vecumu 34 gadi (robežās no 22 līdz 67 gadiem).

AI455-099 un A1455-096 pētījumu rezultāti apkopoti 1.tabulā. Abi pētījumi bija plānoti, lai salīdzinātu Zerit divas formulācijas. Viena no tām bija tirgū esošā formulācija, ko lietoja šobrīd apstiprinātajās devās. Tabulā ir uzrādīti dati tikai par tirgū esošo formulāciju.

1.tabula: Efektivitāte 48.nedēļā (pētījumi AI455-099 un AI455-096)

 

AI455-099

AI455-096

 

Zerit + lamivudīns +

Zerit + lamivudīns +

 

efavirenza

efavirenza

Parametrs

n=391

n=76

Pacientu procents ar HIV RNS < 400 kopijas/ml, atbilde uz terapiju, %

Visi pacienti

 

Pacientu procents ar HIV RNS < 50 kopijas/ml, atbilde uz terapiju, %

Visi pacienti

 

HIV RNS vidējās izmaiņas no sākuma stāvokļa, log10 kopijas/ml

 

Visi pacienti

-2.83 (n=321a)

 

-2.64 (n=58)

CD4 šūnu skaita vidējās izmaiņas no sākuma stāvokļa, šūnas/mm3

Visi pacienti

182 (n=314)

 

195 (n=55)

a pacientu skaits

 

 

 

Pediatriskā populācija

Stavudīna lietošana pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem tiek balstīta, ar farmakokinētikas un drošuma datiem par pediatriskiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.8 un 5.2).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 86 ± 18%. Pēc 0‚5-0‚67 mg/kg atkārtotu devu ievadīšanas ieguva Cmax vērtību 810 ± 175 ng/ml. Cmax un AUC (“laukums zem līknes”) palielinājās proporcionāli devai 0‚0625-0‚75 mg/kg devu robežās, ievadot i/v, un 0‚033-4‚0 mg/kg devu robežās, ievadot perorāli.

Astoņiem slimniekiem, kas saņēma 40 mg divas reizes dienā tukšā dūšā, līdzsvara koncentrācijas

AUC0-12h bija 1284±227 ng∙h/ml (18%) (vid. ±SD[%CV]), Cmax bija 536±146 ng/ml (27%), un Cmin bija 9±8 ng/ml (89%).

Pētījumi asimptomātiskiem pacientiem rāda‚ ka sistēmiskā iedarbība ir līdzīga‚ bet Cmax ir zemāka un Tmax garāks‚ ja stavudīnu ieņem pēc standartizētas maltītes ar lielu tauku saturu, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Kīniskā nozīme tam nav zināma.

Izkliede

Šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijās ir 46±21 l. Stavudīna līmeni cerebrospinālajā likvorā bija iespējams noteikt ne ātrāk kā 2 stundas pēc ieņemšanas. Četras stundas pēc ieņemšanas cerebrospinālā likvora/plazmas koncentrācijas attiecība bija 0‚39±0‚06. Atkārtoti ievadot ik pēc 6‚ 8 vai 12 stundām‚ nenovēroja būtisku stavudīna kumulāciju.

Stavudīna saistība ar proteīniem ir niecīga, ja koncentrācija ir 0,01-11,4 mkg/ml. Stavudīns nonāk vienādi eritrocītos un plazmā.

Biotransformācija

Stavudīns neizmainītā veidā bija lielākais zāļu metabolīts kopējā plazmas radioaktivitātē, kas ciurkulēja pēc 14C-stavudīna 80mg lielas devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem. Stavudīna AUC (inf) bija 61% no kopējās cirkulējošās radioaktivitātes AUC (inf). Tādu stavudīna metabolītu konstatēšana, kā oksidēta stavudīna, stavudīna glikuronīda konjugātu un tā oksidētā metabolīta, un ribozes N-acetilcisteīna konjugāta pēc glikozīdiskās šķelšanas, liek domāt, ka timīns arī ir stavudīna metabolīts.

Eliminācija

Pēc atkārtotas 14C-stavudīna 80mg lielas devas iekšķīgas lietošanas veseliem indivīdiem aptuveni 95% un 3% no kopējās radioaktivitātes tika konstatēta attiecīgi urīnā un fēcēs. Aptuveni 70% no iekšķīgi

lietotās stavudīna devas izdalījās neizmainītā veidā ar urīnu. Vidējais sākotnējā savienojuma renālais klīrenss ir aptuveni 272 ml/min, no kura aptuveni 67% ir šķietamais perorālais klīrenss, kas norāda uz aktīvu sekrēciju kanāliņos papildus glomerulārai filtrācijai.

HIV inficētiem pacientiem stavudīna kopējais klīrenss ir 594+164 ml/min, un renālais klīrenss

ir 237+98 ml/min. Kopējais stavudīna klīrenss ir lielāks HIV inficētiem pacientiem, kamēr renālais klīrenss ir līdzīgs veseliem indivīdiem un HIV inficētiem pacientiem. Šīs atšķirības mehānisms un klīniskā nozīme nav zināma. Pēc intravenozas lietošanas 42% no devas (13% līdz 87% robežās) izdalās neizmainītā veidā urīnā. Atbilstošās vērtības pēc perorālas vienas devas vai atkārtotu devu lietošanas ir attiecīgi 35% (8% līdz 72% robežās) un 40% (12% līdz 82% robežās). Vidējais terminālais stavudīna eliminācijas pusperiods ir 1‚3 līdz 2,3 stundas pēc vienas devas vai atkārtotu devu lietošanas, un tas nav atkarīgs no devas. In vitro stavudīna trifosfāta intracelulārais eliminācijas pusperiods CEM T-šūnās (cilvēka T limfoblastoido šūnu līnija) un perifēro asiņu mononukleārās šūnās ir 3‚5 stundas‚ kas pamato zāļu lietošanu divas reizes dienā.

Stavudīna farmakokinētika nav atkarīga no laika‚ jo attiecība starp AUC(ss) līdzsvara koncentrācijā un AUC(0-t) pēc pirmās devas bija aptuveni 1. Pēc iekšķīgas lietošanas stavudīna farmakokinētisko īpašību atšķirības starp indivīdiem un arī katram individuāli ir nelielas‚ visumā aptuveni attiecīgi 15% un 25%.

Īpašās populācijās

Nieru darbības traucējumi: stavudīna klīrenss samazinās līdz ar kreatinīna klīrensa samazināšanos‚ tāpēc pacientiem ar pavājinātu nieru darbību Zerit devu ieteicams pielāgot (skat. p. 4.2.).

Aknu darbības traucējumi: stavudīna farmakokinētika pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.

Pediatriskā populācija

Pusaudžiem, bērniem un zīdaiņiem: kopējā stavudīna iedarbība pusaudžiem,bērniem un zīdaiņiem, kuri ≥ 14 dienām saņēma devu 2 mg/kg/dienā bija salīdzināma ar iedarbību pieaugušiem, kuri saņēma 1 mg/kg/dienā. Teorētiskais klīrens pēc perorālas ievades bija 14 ml/min/kg bērniem no 5 nedēļu vecuma līdz 15 g.v., 12 ml/min/kg zīdaiņiem 14-28 dienu vecumā un 5 ml/min/kg piedzimšanas dienā. Pēc 2 līdz 3 stundām pēc uzņemšanas, stavudīna koncentrācijas cerebrospinālā likvorā/plazmā attiecība bija robežās no 16% līdz 125% (vid. 59%±35%).

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Dati dzīvniekiem norāda par toksisku iedarbību uz augli‚ lietojot ļoti lielas devas. Ex vivo pētījumā, par modeli izmantojot cilvēka placentu grūtniecības noslēgumā, konstatēts, ka stavudīns nonāk augļa asinsritē vienkāršās difūzijas ceļā. Pētījums ar žurkām arī parādīja, ka stavudīns šķērso placentu, sasniedzot augļa audos aptuveni 50% no koncentrācijas mātes asinīs.

Stavudīns bija genotoksisks in vitro testos ar cilvēka limfocītiem‚ kam piemīt trifosforilējoša aktivitāte (šajos audos netika kostatēts līmenis, kas neizraisa efektu), peļu fibroblastos un in vivo hromosomu aberāciju testos. Līdzīga iedarbība novērota arī ar citiem nukleozīdu analogiem.

Stavudīns bija karcinogēns pelēm (aknu audzēji) un žurkām (aknu audzēji: holangiocelulāri, hepatocelulāri, jaukti hepatoholangiocelulāri, un/vai vaskulāri; un urīnpūšļa karcinomas) pie ļoti augstām devām. Nebija atzīmēta karcinogenitāte pie devas 400 mg/kg/dienā pelēm

un 600 mg/kg/dienā žurkām, attiecīgi aptuveni 39 un 168 reizes pārsniedzot cilvēkam paredzamo iedarbību, kas liek domāt par nenozīmīgu stavudīna karcinogēno potenciālu klīniski.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Ķiršu aromātviela Metilhidroksibenzoāts (E218) Propilhidroksibenzoāts (E216) Silīcija dioksīds

Simetikons,

Nātrija karmeloze Sorbīnskābe Stearāta emulgatori

Saharoze

6.2 Nesaderība

Nav piemērojams.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc izšķīdināšanas uzglabāt sagatavoto šķīdumu ledusskapī (2°C - 8°C) 30 dienas.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Sauso pulveri uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā.

Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no pārmērīga mitruma.

Sagatavotu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt apakšpunktā 6.3.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar uzskrūvējamu vāciņu‚ ko nevar atvērt bērns; uz pudeles pildījuma atzīme (pēc šķīduma pagatavošanas atbilst 200 ml). Ir pievienots mērkausiņš.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Lai pagatavotu 200 ml šķīduma (stavudīna koncentrācija 1 mg/ml), Zerit jāizšķīdina ūdenī.

Lai izšķīdinātu Zerit, oriģinālā pudelē pievieno 202 ml ūdens (pacientu informē, ka jāpievieno ūdeni līdz pudeles etiķetes augšējai malai, kas atzīmēta ar bultu). Uzliek vāciņu.

Pudele labi jāsakrata, lai pulveris pilnībā izšķīst. Šķīdums izskatās kā bezkrāsains vai viegli sārts, nedzidrs šķīdums. Šķīdumu izsniedz ar klātpielikto mērkausiņu; ja deva mazāka par 10 ml, izsniedz ar šļirci. Jāinstruē pacients, ka pirms katras devas paņemšanas pudeli vajag labi sakratīt.

Atkritumu likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/96/009/009

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1996. gada 8. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011. gada 20. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas