Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zevalin (ibritumomab tiuxetan) – Zāļu apraksts - V10XX02

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZevalin
ATĶ kodsV10XX02
Vielaibritumomab tiuxetan
RažotājsSpectrum Pharmaceuticals B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zevalin 1,6 mg/ml radiofarmaceitiskais komplekts (kits) infūzijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Zevalin ir pieejams kā komplekts ar radioaktīvo izotopu itriju-90 iezīmēta ibritumomaba tiuksetāna sagatavošanai.

Komplekts satur vienu ibritumomaba tiuksetāna flakonu, vienu nātrija acetāta flakonu, vienu bufera flakonu un vienu tukšu reakcijas flakonu. Radionuklīds komplektā nav iekļauts.

Viens ibritumomaba tiuksetāna flakons satur 3,2 mg ibritumomaba tiuksetāna* (ibritumomab tiuxetan) 2 ml šķīduma (1,6 mg vienā ml).

* Peļveidīgo IgG1 monoklonālā antiviela, kas iegūta, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju, Ķīnas kāmja olnīcu (CHO) šūnās un savienota ar helatējošu vielu MX-DTPA.

Galīgais sastāvs pēc iezīmēšanas ar radioaktīvo izotopu satur 2,08 mg ibritumomaba tiuksetāna [90Y] kopējā 10 ml tilpumā.

Palīgvielas

Zāļu viena deva var saturēt līdz 28 mg nātrija, atkarībā no radioaktivitātes koncentrācijas. Tas jāņem vērā pacientiem, kas lieto diētu ar samazinātu sāls daudzumu.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Radiofarmaceitiskais komplekts (kits) infūzijām.

Ibritumomaba tiuksetāna flakons: caurspīdīgs, bezkrāsains šķīdums.

Nātrija acetāta flakons: caurspīdīgs, bezkrāsains šķīdums.

Bufera flakons: dzeltens līdz dzintarkrāsas caurspīdīgs šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zevalin ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem.

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētais Zevalin ir paredzēts lietošanai kā nostiprinošas terapijas līdzeklis iepriekš neārstētiem folikulārās limfomas pacientiem pēc remisijas indukcijas. Zevalin lietošanas priekšrocība pēc rituksimaba terapijas kombinācijā ar ķīmijterapiju vēl nav noteikta.

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētais Zevalin ir paredzēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar rituksimaba recidivējošu vai refraktāru CD20+ folikulāru B-šūnu ne-Hodžkina limfomu (NHL).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētu Zevalin drīkst saņemt, lietot un ievadīt tikai kvalificēti speciālisti, un tas jāsagatavo atbilstoši radioloģiskā drošuma un farmaceitiskās kvalitātes prasībām (lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt arī 4.4., 6.6. apakšpunktu un 12. punktu).

Devas

Zevalin drīkst lietot tikai pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu. Lai uzzinātu vairāk par rituksimaba lietošanu, lūdzu, skatiet rituksimaba Zāļu aprakstu.

Ārstēšanas režīms sastāv no divām intravenozām rituksimaba ievadīšanām un vienas ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmēta Zevalin šķīduma ievadīšanas šādā secībā:

1. diena: intravenoza 250 mg/m2 rituksimaba infūzija.

7. vai 8., vai 9. diena:

-intravenoza 250 mg/m2 rituksimaba infūzija neilgi (4 stundu laikā) pirms ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmēta Zevalin šķīduma ievadīšanas,

-ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmēta Zevalin šķīduma 10 minūšu intravenoza infūzija.

Atkārtota lietošana: dati par atkārtotu pacientu ārstēšanu, izmantojot Zevalin, nav pieejami.

Ieteicamā ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmēta Zevalin šķīduma radioaktivitātes deva ir šāda:

Rituksimaba recidivējošas vai refraktāras CD20+ folikulāras B-šūnu ne-Hodžkina limfomas (NHL) ārstēšana:

-pacientiem ar ≥ 150 000 trombocītiem/mm3: 15 MBq/ķermeņa masas kg,

-pacientiem ar 100 000–150 000 trombocītiem/mm3: 11 MBq/kg.

Maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 1200 MBq.

Atkārtota lietošana: dati par atkārtotu pacientu ārstēšanu, izmantojot ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētu Zevalin, nav pieejami.

Nostiprinoša terapija pēc remisijas indukcijas iepriekš neārstētiem pacientiem ar folikulāru limfomu

-pacientiem ar ≥ 150 000 trombocītiem/mm³: 15 MBq/kg, nepārsniedzot 1200 MBq,

-pacienti ar mazāk nekā 150 000 trombocītiem vienā mm³, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Atkārtota lietošana: dati par atkārtotu pacientu ārstēšanu, izmantojot ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētu Zevalin, nav pieejami.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Zevalin nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pieejama informācija informācijas par drošumu un efektivitāti.

Vecāki cilvēki

Informācija par gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadus veciem) ir ierobežota. Kopumā nav novērotas drošuma vai efektivitātes atšķirības šiem pacientiem un gados jaunākiem pacientiem.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem drošums un efektivitāte nav pētīta.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem drošums un efektivitāte nav pētīta.

Lietošanas veids

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētu Zevalin šķīdumu jāsagatavo atbilstoši 12. punktam.

Pirms ievadīšanas pacientam jāpārbauda sagatavotā, ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin radioaktīvās iezīmes iesaistīšanas procents atbilstoši 12. punktā noteiktajai procedūrai.

Ja vidējā radioķīmiskā tīrība ir mazāka nekā 95%, preparātu nedrīkst ievadīt.

Sagatavotais šķīdums ir jāievada lēnas intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Infūziju nedrīkst ievadīt kā intravenozu bolus injekciju.

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētu Zevalin var ievadīt tieši, apturot plūsmu no infūzijas maisiņa un ievadot zāles tieši sistēmā. Sistēmā starp pacientu un infūzijas portu ir jābūt 0,2 vai 0,22 mikronu filtram ar zemu proteīnu saistīšanas spēju. Pēc Zevalin infūzijas sistēma jāizskalo ar vismaz 10 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret ibritumomaba tiuksetānu, itrija hlorīdu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Paaugstināta jutība pret rituksimabu vai citiem no peļveidīgajiem iegūtajiem proteīniem.

-Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā Zevalin režīms ietver rituksimabu, skatīt arī rituksimaba Zāļu aprakstu.

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētu Zevalin drīkst saņemt, lietot un ievadīt tikai kvalificēti speciālisti, kam ir atbilstoša valsts institūciju atļauja lietot un rīkoties ar radionukleīdiem tam speciāli paredzētā vietā slimnīcā. Tā saņemšanu, sagatavošanu, lietošanu, pārvietošanu, uzglabāšanu un iznīcināšanu regulē vietējo pārraudzības institūciju noteikumi un/vai atbilstošas atļaujas/licences. Radiofarmaceitiskos preparātus lietotājam jāsagatavo atbilstoši radiācijas drošuma un farmaceitiskās kvalitātes prasībām. Jāievēro atbilstoši sterilitāti nodrošinošie piesardzības pasākumi, kas atbilst zāļu Labas ražošanas prakses prasībām.

Infūzijas jāievada stingrā pieredzējuša ārsta uzraudzībā, un nekavējoties jābūt pieejamam pilnam reanimācijas aprīkojumam (lai iegūtu informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāievēro darbā ar radiofarmaceitiskiem preparātiem, skatīt arī 4.2. apakšpunktu un 12. punktu).

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētu Zevalin nedrīkst ievadīt pacientiem, kuriem, iespējams, var rasties dzīvībai bīstamas hematoloģiskas toksicitātes pazīmes.

Zevalin nedrīkst ievadīt turpmāk minētajiem pacientiem, jo nav noteikts drošums un efektivitāte:

-> 25% kaulu smadzeņu ir infiltrētas ar limfomas šūnām,

-iepriekš saņemta ārēja staru terapija, kas skārusi vairāk nekā 25% aktīvo kaulu smadzeņu,

-trombocītu skaits < 100 000/mm3 (monoterapija) un < 150 000/mm3 (nostiprinošā terapija),

-neitrofilo leikocītu skaits < 1 500/mm3,

-iepriekš veikta kaulu smadzeņu transplantācija vai cilmes šūnu ievadīšana.

Hematoloģiskā toksicitāte

Īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz kaulu smadzeņu izsīkumu. Vairumam pacientu Zevalin ievadīšana (pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu) izraisa smagu un ilgstošu citopēniju, kas pārsvarā ir atgriezeniska (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pēc Zevalin terapijas reizi nedēļā jākontrolē pilna asins aina un jānosaka trombocītu skaits, līdz rādītāji normalizējas vai atbilstoši klīniskajām indikācijām. Hematoloģiskās toksicitātes risks var būt palielināts, ja iepriekš saņemta terapija ar fludarabīnu saturošiem režīmiem (lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt

4.5. apakšpunktu).

Ārstēšana ar augšanas faktoriem

Pacienti nedrīkst saņemt augšanas faktora terapiju, piemēram, G-CSF, 3 nedēļas pirms Zevalin ievadīšanas, kā arī 2 nedēļas pēc ārstēšanas pabeigšanas, lai pareizi novērtētu kaulu smadzeņu rezerves un sakarā ar iespējamu ātri dalošos mieloīdo šūnu jutību pret radiāciju (skatīt arī

4.5. apakšpunktu).

Cilvēka antivielas pret peļveidīgo antivielām

Pacientiem, kas ir saņēmuši proteīnus, kas iegūti no peļveidīgajiem, pirms Zevalin ievadīšanas ir jāpārbauda uz cilvēka antivielām pret peļveidīgo antivielām (HAMA – human anti-mouse antibodies). Pacientiem, kam ir izveidojušās HAMA, ievadot Zevalin vai citus proteīnus, kas iegūti no peļveidīgajiem, var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas.

Pēc Zevalin lietošanas un pirms turpmākas terapijas ar proteīniem, kas iegūti no peļveidīgajiem, pacienti parasti jāpārbauda uz HAMA.

Infūzijas reakcijas

Zevalin ievadīšanas laikā, pirms kuras veikta iepriekšēja ārstēšana ar rituksimabu, vai pēc Zevalin ievadīšanas var attīstīties infūzijas reakcijas. Infūzijas reakciju pazīmes un simptomi var būt šādi: reibonis, klepus, slikta dūša, vemšana, izsitumi, nieze, tahikardija, astēnija, drudzis un drebuļi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Smagu infūzijas reakciju gadījuma ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc.

Paaugstināta jutība

Pēc Zevalin ievadīšanas bieži novēro paaugstinātas jutības reakcijas. Smagas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilakse, attīstās < 1% pacientu (skatīt arī 4.8. apakšpunktu). Paaugstinātas jutības reakciju gadījumā Zevalin infūzija nekavējoties jāpārtrauc. Zālēm paaugstinātas jutības reakciju novēršanai, piemēram, adrenalīnam, antihistamīniem un kortikosteroīdiem, jābūt sagatavotām un ērti pieejamām gadījumā, ja rituksimaba vai Zevalin ievadīšanas laikā rodas alerģiska reakcija.

Smagas ādas–gļotādu reakcijas

Saistībā ar Zevalin lietošanu pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu ziņots par smagām ādas– gļotādu reakcijām, tai skaitā Stīvensa–Džonsona sindromu, no kurām dažas beigušās ar letālu iznākumu. Reakciju parādīšanās sākums variēja no dažām dienām līdz mēnešiem. Pacienti, kuriem novēro smagas gļotādu vai ādas reakcijas, Zevalin terapija jāpārtrauc.

Kontracepcija

Ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem par iedarbību uz auglību un reproduktīvo funkciju nav veikti. Pastāv risks, ka jonizējošais starojums, kas rodas no ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin, var toksiski iedarboties uz sievietes un vīriešu gonādām. Sakarā ar savienojuma raksturu, sievietēm reproduktīvā vecumā, kā arī vīriešiem, Zevalin saņemšanas laikā un līdz 12 mēnešus pēc tam ir jālieto efektīvas kontracepcijas metodes (skatīt arī 4.6. un 5.2. apakšpunktu).

Imunizācija

Pēc Zevalin terapijas imunizācijas drošums un efektivitāte, izmantojot vakcīnas, sevišķi dzīvu vīrusu vakcīnas, nav pētīta. Tā kā pastāv vīrusu infekciju attīstības risks, pacientiem, kas nesen saņēmuši Zevalin, neiesaka ievadīt dzīvu vīrusu vakcīnas (skatīt 4.5. apakšpunktu). Jāņem vērā, ka pēc Zevalin terapijas var būt pavājināta primārā vai atmiņas humorālā atbildes reakcija pēc jebkādas vakcinācijas.

NHL ar CNS iesaistīšanos

Pacienti ar CNS limfomu klīniskajos pētījumos iekļauti netika, tāpēc par šiem pacientiem informācija nav pieejama. Tādēļ NHL pacientiem ar CNS iesaistīšanos Zevalin lietošana nav ieteicama.

Ekstravazācija

Zevalin injekcijas laikā nepieciešams rūpīgi izvērtēt iespējamās ekstravazācijas pazīmes, lai izvairītos no radiācijas radītā audu bojājuma. Ja vērojamas jebkādas ekstravazācijas pazīmes vai simptomi, infūzija nekavējoties jāpārtrauc un jāizmanto cita vēna.

Sekundāri ļaundabīgi audzēji

Zevalin lietošana ir saistīta ar paaugstinātu sekundāru ļaundabīgu audzēju, tostarp akūtas mieloleikozes (AML) un mielodisplastiskā sindroma (MDS) risku (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Palīgvielas

Gatava, ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmēta Zevalin šķīduma viena deva satur līdz 28 mg nātrija, atkarībā no radioaktivitātes koncentrācijas. Tas jāņem vērā pacientiem, kas lieto diētu ar samazinātu sāls daudzumu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbība ar citiem medikamentiem nav novērota. Mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Pacienti nedrīkst saņemt augšanas faktora terapiju, piemēram, G-CSF, 3 nedēļas pirms Zevalin ievadīšanas, kā arī 2 nedēļas pēc ārstēšanas pabeigšanas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajā pētījumā, kurā Zevalin tika lietots kā nostiprinošs līdzeklis pēc pirmās līnijas ķīmijterapijas pacientiem, kuri Zevalin bija saņēmuši 4 mēnešu laikā pēc fludarabīna un mitoksantrona, un/vai ciklofosfamīda kombinētās ķīmijterapijas, biežāk novēroja smagu un ilgstošu neitropēniju un trombocitopēniju salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kuri bija saņēmuši cita veida ķīmijterapiju. Tāpēc hemotoksicitātes risks var palielināties, ja Zevalin tiek lietots neilgi (< 4 mēnešus) pēc terapijas režīmiem, kas ietver fludarabīnu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pēc Zevalin terapijas imunizācijas drošums un efektivitāte, izmantojot vakcīnas, sevišķi dzīvu vīrusu vakcīnas, nav pētīta (skatīt arī apakšpunktu „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dzīvnieku reprodukcijas pētījumi ar ibritumomaba tiuksetānu nav veikti. Ņemot vērā to, ka IgG spēj šķērsot placentu, un būtisko ar radiāciju saistīto risku, Zevalin grūtniecības laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pirms sievietes ārstēšanas sākšanas ir jāizslēdz grūtniecības iespējamība.

Jebkura sieviete, kurai ir aizkavējušās menstruācijas, ir jāuzskata par grūtnieci līdz brīdim, kad tiek pierādīts pretējais un šādā gadījumā ir jāapsver alternatīvas terapijas, kurās netiek izmantota jonizējoša radiācija.

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kā arī vīriešiem Zevalin terapijas laikā un līdz 12 mēnešus pēc tam ir jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.

Barošana ar krūti

Kaut gan nav zināms, vai ibritumomaba tiuksetāns izdalās ar mātes pienu, ir zināms, ka mātes IgG izdalās cilvēka pienā. Tāpēc sievietei ir jāpārtrauc barošana ar krūti, jo nav zināma absorbcijas un imūnsupresijas iespēja zīdainim. Zevalin ir jālieto pēc iepriekšējas terapijas ar rituksimabu, kuras laikā un 12 mēnešus pēc tam nav ieteicama barošana ar krūti (sīkākus norādījumus skatīt rituksimaba zāļu aprakstā).

Fertilitāte

Nav veikti pētījumi ar dzīvniekiem, lai noteiktu Zevalin ietekmi uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti. Pastāv risks, ka jonizējošais starojums, kas rodas no ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin, var toksiski iedarboties uz sievietes un vīriešu gonādām (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Pacienti jāinformē, ka viņu fertilitāte var tikt traucēta un vīrieši var apsvērt spermas iesaldēšanas procedūru.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zevalin var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo bieži sastopama blakusiedarbība ir reibonis.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Pakļaušana jonizētajam starojumam tiek saistīta ar audzēju izraisīšanu un iedzimtu defektu attīstīšanās iespējamību. Ikvienā gadījumā jāpārliecinās, ka risks no radiācijas ir mazāks nekā no pašas slimības. Tā kā Zevalin izmanto pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu (lai iegūtu sīkāku informāciju, skatīt 4.2. apakšpunktu), skatīt arī informāciju par rituksimaba izrakstīšanu.

Zevalin, kas lietots pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu, vispārīgais drošuma profils ir izveidots, par pamatu izmantojot datus, kas iegūti piecos klīniskos pētījumos 349 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru zemas malignitātes folikulāru vai transformētu B-šūnu ne-Hodžkina limfomu, pētījumā

204 pacientiem, kas Zevalin saņēma kā nostiprinošu terapiju pēc pirmās līnijas remisijas indukcijas terapijas, kā arī pēcreģistrācijas uzraudzības periodā.

Pacientiem, kas Zevalin saņēma pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu, visbiežāk novēroja šādas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības: trombocitopēniju, leikocitopēniju, neitropēniju, anēmiju, infekcijas, drudzi, sliktu dūšu, astēniju, drebuļus, petehijas un nogurumu.

Pacientiem, kas Zevalin saņem pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu, visnopietnākās ir šādas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības:

smagas un ilgstošas citopēnijas (skatīt arī „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”),

infekcijas,

asiņošana trombocitopēnijas laikā,

smagas ādas–gļotādu reakcijas (skatīt arī „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”),

mielodisplastiskais sindroms / akūta mieloleikoze.

Katras turpmāk minētās nopietnās nevēlamās zāļu izraisītās blakusparādības gadījumā ziņots par letāliem iznākumiem. Šie ziņojumi tika iesniegti vai nu klīnisko pētījumu laikā, vai arī pēcreģistrācijas uzraudzības periodā.

Infekcija,

sepse,

pneimonija,

mielodisplastiskais sindroms / akūta mieloleikoze,

anēmija,

pancitopēnija,

asiņošana trombocitopēnijas laikā,

intrakraniāla asiņošana trombocitopēnijas laikā,

ādas–gļotādu reakcijas, tai skaitā Stīvensa–Džonsona sindroms.

Tabulā apkopots to nevēlamo zāļu izraisīto blakusparādību sastopamības biežums, kuru saistība ar Zevalin lietošanu pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu, tika uzskatīta vismaz par iespējamu. Šīs nevēlamās zāļu izraisītās blakusparādības novērotas 5 klīniskos pētījumos 349 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru zemas malignitātes folikulāru vai transformētu B-šūnu ne-Hodžkina limfomu. Papildus ar ** ir apzīmētas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības, kas novērotas pētījumā 204 pacientiem, kas Zevalin saņēma kā nostiprinošu terapiju pēc pirmās līnijas remisijas indukcijas terapijas. Nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības, kas novērotas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības periodā un kuru biežumu nevar noteikt, apzīmētas ar „nav zināmi”.

Turpmāk minētās blakusparādības klasificētas atbilstoši sastopamības biežumam un orgānu sistēmu klasifikācijai (MedDRA).

Sastopamības biežuma grupas ir klasificētas atbilstoši šādiem nosacījumiem:

(ļoti bieži ≥1/10, bieži ≥1/100 līdz <1/10, retāk ≥ 1/1 000 līdz 1/100, reti 1/10 000 līdz <1/1 000; ļoti reti <1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula: nevēlamās zāļu izraisītās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības periodā pacientiem, kas terapijā saņēma Zevalin pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

klasifikācija

 

 

 

 

 

(MedDRA)

 

 

 

 

 

Infekcijas un

Infekcija*

Sepse*,

 

 

 

infestācijas

 

Pneimonija*,

 

 

 

 

 

Urīnceļu infekcija,

 

 

 

 

 

Mutes kandidoze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

Audzēja sāpes,

 

Meningioma

 

ļaundabīgi un

 

Mielodisplastiskais

 

 

 

neprecizēti audzēji

 

sindroms/akūta

 

 

 

(ieskaitot cistas un

 

mieloīda leikēmija*

 

 

 

polipus)

 

 

 

 

 

Asins un

Trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

 

 

 

limfātiskās

Leikocitopēnija,

Pancitopēnija*,

 

 

 

sistēmas

Neitropēnija,

Limfocitopēnija

 

 

 

traucējumi

Anēmija*

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

Paaugstinātas jutības

 

 

 

traucējumi

 

reakcija

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Anoreksija

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Nemiers,

 

 

 

traucējumi

 

Bezmiegs

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Reibonis,

 

 

 

traucējumi

 

Galvassāpes

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Tahikardija

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Asinsvadu

Petehijas**

Asiņošana

 

Intrakraniāla

 

sistēmas

 

trombocitopēnijas

 

asiņošana

 

traucējumi

 

laikā*,

 

trombocitopēni

 

 

 

Hipertensija**,

 

jas laikā*

 

 

 

Hipotensija**

 

 

 

Elpošanas

 

Klepus,

 

 

 

sistēmas

 

Rinīts

 

 

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Slikta dūša

Vemšana,

 

 

 

trakta traucējumi

 

Sāpes vēderā,

 

 

 

 

 

Caureja,

 

 

 

 

 

Dispepsija,

 

 

 

 

 

Kakla kairinājums,

 

 

 

 

 

Aizcietējumi

 

 

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

klasifikācija

 

 

 

 

 

(MedDRA)

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Amenoreja**

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi,

 

 

Ādas–gļotādu

audu bojājumi

 

Nieze

 

 

reakcija (tai

 

 

 

 

 

skaitā Stīvensa–

 

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

 

sindroms)*

Skeleta-muskuļu

 

Locītavu sāpes,

 

 

 

un saistaudu

 

Muskuļu sāpes,

 

 

 

sistēmas bojājumi

 

Sāpes mugurā,

 

 

 

 

 

Kakla sāpes

 

 

 

Vispārēji

Astēnija,

Sāpes,

 

 

Ekstravazācija,

traucējumi un

Drudzis,

Gripai līdzīgi

 

 

pēc kuras

reakcijas

Drebuļi,

simptomi,

 

 

attīstās infūzijas

ievadīšanas vietā

Nogurums**

Savārgums,

 

 

vietas reakcijas,

 

 

Perifēra tūska,

 

 

Limfomu

 

 

Pastiprināta svīšana

 

 

ietverošo audu

 

 

 

 

 

bojājums un

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

limfomas tūskas

 

 

 

 

 

dēļ

* novērots letāls iznākums

** novērots pētījumā 204 pacientiem, kas Zevalin saņēma kā nostiprinošu terapiju pēc pirmās līnijas remisijas indukcijas terapijas

Lai aprakstītu noteiktu reakciju, tās sinonīmus un saistītos stāvokļus, ir izmantots vispiemērotākais

MedDRA termins.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Klīniskos pētījumos ļoti bieži novērota hematoloģiskā toksicitāte, un tā ierobežo devas (skatīt arī apakšpunktu „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

Vidējais laiks, kad trombocīti un granolucīti sasniedz viszemāko līmeni, ir aptuveni 60 dienas pēc ārstēšanas sākuma. Klīniskos pētījumos, kuros indikācija bija recidivējoša un refraktāra NHL, tika ziņots par 3. vai 4. pakāpes trombocitopēniju, kas normalizējās vidēji 13 un 21 dienas laikā, kā arī par 3. vai 4. pakāpes neitropēniju, kas normalizējās vidēji 8 un 14 dienu laikā. Pēc Zevalin nostiprinošās terapijas, ko lietoja pēc pirmās līnijas remisijas indukcijas terapijas, vidējais 3. vai

4.pakāpes trombocitopēnijas normalizācijas laiks bija 20 dienas un 35 dienas un 3. vai 4. pakāpes neitropēnijas normalizācijas laiks – 20 dienas un 28 dienas.

Infekcijas un infestācijas

-Dati, kas iegūti piecos klīniskos pētījumos 349 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru zemas malignitātes folikulāru limfomu vai transformētu ne-Hodžkina limfomu:

Pirmo 13 nedēļu laikā pēc Zevalin terapijas pacienti ļoti bieži saslima ar infekcijām. Bieži tika ziņots par 3. un 4. pakāpes infekcijām. Novērošanas periodā saslimšana ar infekcijām bija bieža. No tām bieži novēroja 3. pakāpes infekcijas, bet retāk – 4. pakāpes infekcijas.

-Dati, kas iegūti 204 pacientiem, kas Zevalin saņēma kā nostiprinošu terapiju pēc pirmās līnijas remisijas indukcijas terapijas:

Infekcijas novēroja ļoti bieži.

Var attīstīties bakteriālas, sēnīšu, vīrusu infekcijas, tai skaitā notikt latentas vīrusinfekcijas reaktivācija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ir saņemti ziņojumi par ekstravazāciju, pēc kuras attīstās reakcijas infūzijas vietā, piemēram, infūzijas vietas dermatīts, deskvamācija un čūla.

Zevalin radītā radiācija var bojāt limfomu ietverošos audus un izraisīt komplikācijas sakarā ar limfomas tūsku.

Imūnās sistēmas traucējumi

Dati, kas iegūti piecos klīniskos pētījumos 349 pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru zemas malignitātes folikulāru limfomu vai transformētu ne-Hodžkina limfomu:

pēc Zevalin ievadīšanas bieži novērotas paaugstinātas jutības reakcijas. Smagas (3/4. pakāpes) paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilakse, attīstās mazāk kā 1% pacientu (skatīt arī apakšpunktu „Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā”).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) - Sekundāri ļaundabīgi audzēji

Par mielodisplastisko sindromu (MDS)/ akūtu mieloleikozi (AML) ziņots vienpadsmit no 211 pacientiem, kas saņēma ārstēšanu ar Zevalin.

Ir zināms, ka pēc terapijas ar alkilējošām vielām pastāv sekundāras mielodisplāzijas vai leikozes attīstības risks. Dati no galīgās analīzes apmēram 7,5 gadus pēc pētījuma, kurā tika pārbaudīta Zevalin nostiprinošās terapijas efektivitāte un drošums pacientiem ar progresējošu folikulāro limfomu, kuriem novēroja atbildes reakciju uz pirmās līnijas ķīmijterapiju (4. pētījums, skatīt 5.1. apakšpunktā), rāda, ka no 204 pacientiem, kas [90Y] Zevalin saņēma pēc pirmās līnijas ķīmijterapijas, 26 pacientiem (12,7%) Zevalin grupā attīstījās otrs primārais ļaundabīgais audzējs, kamēr kontroles grupā –

14 pacientiem (6,8%). Vidēji 7,3 gadus ilgajā novērošanas periodā septiņiem pacientiem (3,4%, 7/204) pēc Zevalin saņemšanas diagnosticēja MDS/AML, bet kontroles grupā – vienam pacientam (0,5%, 1/205). Nāvi otra primārā ļaundabīgā audzēja dēļ konstatēja 8 pacientiem (3,9%) Zevalin grupā un 3 pacientiem (1,5%) kontroles grupā. No MDS/AML nomira pieci pacienti (2,5%) Zevalin grupā, taču neviens pacients nenomira kontroles grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīnisko pētījumu laikā ievadītas Zevalin devas, kas nepārsniedz 19,2 MBq/kg. Tika novērota paredzamā hematoloģiskā toksicitāte, tai skaitā 3. un 4. toksicitātes pakāpe. Pacienti atveseļojās no šīm toksicitātes pazīmēm. Pārdozēšana nebija saistīta ar nopietnām vai fatālām sekām.

Nav zināma kāds īpašs pretlīdzeklis ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmēta Zevalin pārdozēšanai. Ārstēšana sastāv no Zevalin pārtraukšanas un balstterapijas, kura var ietvert augšanas faktorus. Ja iespējams, jānozīmē autologa cilmes šūnu transplantācija, lai kontrolētu hematoloģisko toksicitāti.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dažādi ārstnieciskie radiofarmaceitiskie līdzekļi, ATĶ kods: V10XX02

Darbības mehānisms

Ibritumomaba tiuksetāns ir rekombinananta no grauzējiem iegūta IgG1 kappa monoklonāla antiviela, kas ir specifiska B-šūnu antigēnam CD20. Ibritumomaba tiuksetāns ir vērsts pret antigēnu CD20, kas atrodas uz ļaundabīgu un normālu B-limfocītu virsmas. B-šūnas nobriešanas laikā, CD20 vispirms izpaužas B-limfoblasta (pirms-B-šūnas) vidējā stadijā un izzūd B-šūnas nobriešanas par plazmas šūnu beigu stadijā. Tā nav aizsegta no šūnas virsmas un neinternalizē pēc antivielas piesaistīšanas.

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētais ibritumomaba tiuksetāns piesaistās tieši CD20-pozitīvām B- šūnām, tai skaitā ļaundabīgajām šūnām. Izotops itrijs-90 ir tīrs β-emitētājs un tā vidējais ceļa garums ir aptuveni 5 mm. Tā rezultātā iespējams nogalināt gan šūnas, uz kurām tiek tēmēts, gan arī blakus esošās šūnas.

Konjugētai antivielai ir acīmredzama afinitātes konstante pret CD20 antigēnu, kas ir aptuveni 17 nM. Piesaistes veids ir ļoti ierobežots, bez reaktivitātes uz citiem leikocītiem vai cita veida cilvēku audiem.

Iepriekšēja apstrāde ar rituksimabu ir nepieciešama, lai attīrītu cirkulējošās B-šūnas, tādējādi ļaujot ibritumomaba tiuksetānam [90Y] radiāciju precīzāk nogādāt uz limfomas B-šūnām. Rituksimabs, salīdzinājumā ar apstiprināto monoterapiju, tiek ievadīts zemākā devā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmēta Zevalin lietošana izraisa arī normālu CD20+ B-šūnu sairšanu. Farmakodinamiskās analīzes ir parādījušas, ka tas ir īslaicīgs efekts; normālu B-šūnu atjaunošanās sākās 6 mēnešu laikā un vidējais B-šūnu skaits normalizējās 9 mēnešu laikā pēc ārstēšanas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Zevalin terapeitiskā režīma drošums un efektivitāte tika vērtēta divos daudzcentru pētījumos, kuros kopā bija iesaistīti 197 pacienti. Zevalin terapeitiskais režīms tika noteikts divos posmos (skatīt

4.2. apakšpunktu). Zevalin terapeitiskā režīma varianta, kurā tika izmantota pazemināta ibritumomaba tiuksetāna [90Y] deva, efektivitāte un drošums tika turpmāk noteikta trešajā pētījumā, kurā tika iesaistīti kopumā 30 pacienti ar vieglu trombocitopēniju (trombocītu skaits no 100 000 līdz

149 000 šūnas/mm3).

1. pētījums bija vienpusējs pētījums, kurā piedalījās 54 pacienti ar recidivējošu folikulāru limfomu, kura nepakļaujas rituksimaba terapijai. Pacienti tika uzskatīti par refraktāriem, tad, ja viņu iepriekšējās ārstēšanas rezultātā ar rituksimabu netika iegūta pilnīga vai daļēja remisija, vai arī, ja laiks līdz slimības progresēšanai (TTP – time to disease progression) bija < 6 mēnešiem. Primārais pētījuma efektivitātes mērķis bija vispārējā reakcijas proporcija (ORR – overall response rate), izmantojot Starptautiskā semināra atbildreakcijas kritērijus (IWRC – International Workshop Response Criteria). Sekundārais mērķis ietvēra laiku līdz slimības progresēšanai (TTP) un atbildes reakcijas ilgumu (DR – duration of response). Sekundārajā analīzē, salīdzinot objektīvo reakciju uz Zevalin terapeitisko režīmu ar reakciju, kas novērota pēc iepriekšējās rituksimaba ievadīšanas, vidējais reakcijas laiks pēc Zevalin terapeitiskā režīma bija 6 mēneši pret 4 mēnešiem. 1. tabulā ir apkopoti šī pētījuma efektivitātes dati.

2. pētījums bija randomizēts, kontrolēts, daudzcentru pētījums, kurā tika salīdzināts Zevalin terapeitiskais režīms ar rituksimaba lietošanu. Pētījums tika veikts iepriekš ar rituksimabu neārstētiem 143 pacientiem ar recidivējošu vai grūti ārstējamu zemas malignitātes vai folikulāru ne-Hodžkina limfomu (NHL) vai pārveidotu B-šūnu NHL. Kopumā 73 pacienti saņēma Zevalin terapeitisko režīmu, bet 70 pacienti saņēma rituksimabu, kas tika ievadīts intravenozas infūzijas veidā pa

375 mg/m2 4 devas nedēļā. Pētījuma primārais efektivitātes mērķis bija noteikt ORR, izmantojot IWRC (skatīt 2. tabulu). ORR bija ievērojami lielāks (80% pret 56%, p = 0,002) pacientiem, kas saņēma Zevalin terapeitisko režīmu. Sekundārie mērķi, atbildes reakcijas ilgums un laiks līdz progresēšanai, abiem ārstēšanas veidiem īpaši neatšķīrās.

2. tabula. Efektivitātes datu apkopojums pacientiem ar recidivējošu vai refraktāru zemas malignitātes vai folikulāru ne-Hodžkina limfomu (NHL), vai transformētu B-šūnu NHL

 

1. pētījums

2. pētījums

 

Zevalin

Zevalin

Rituksimabs

 

terapeitiskais

terapeitiskais

 

 

 

režīms

režīms

N = 70

 

N = 54

N = 73

 

 

Vispārējā reakcijas

proporcija (%)

 

 

 

Absolūtā reakcijas

proporcija (%)

 

 

 

CRu proporcija2 (%)

Vidējais DR3,4

6,4

13,9

11,8

(Mēneši)

[0,5–24,9+]

[1,0–30,1+]

[1,2–24,5]

[Diapazons5]

 

 

 

Vidējais TTP3,6

6,8

11,2

10,1

(Mēneši)

[1,1–25,9+]

[0,8–31,5+]

[0,7–26,1]

[Diapazons 5]

 

 

 

1IWRC: Starptautiskā semināra reakcijas kritērijs

2CRu: Neapstiprināta absolūta reakcija

3Aprēķināts ar novēroto diapazonu.

4Reakcijas ilgums: intervāls no reakcijas sākuma līdz slimības progresēšanai. 5“+”apzīmē notiekošu reakciju.

6Laiks līdz slimības progresēšanai: intervāls no pirmās infūzijas līdz slimības progresēšanai.

3. pētījums bija vienpusējs pētījums, kurā piedalījās 30 pacienti ar recidivējošu vai grūti ārstējamu zemas malignitātes, folikulāru vai pārveidotu B-šūnu NHL, kuriem ir viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits no 100 000 līdz 149 000 šūnas/mm3). No pētījuma tika izslēgti pacienti ar 25% limfomu kaulu smadzenēs un/vai vājinātu kaulu smadzeņu rezervi. Tika uzskatīts, ka pacientiem ir vājināta kaulu smadzeņu rezerve, ja viņi iepriekš ir saņēmuši: iepriekšēju mieloablatīvu terapiju ar cilmes šūnu transplantāciju; iepriekšēju ārēju apstarošanu līdz > 25% no aktīvajām kaulu smadzenēm; viņiem trombocītu skaits ir < 100 000 šūnas/mm3; vai neitrofilu skaits ir < 1500 šūnas/mm3. Šajā pētījumā tika izmantots Zevalin terapeitiskā režīma variants ar samazinātu [90Y]-Zevalin aktivitāti attiecībā pret ķermeņa masu (11 MBq/kg). Tika novērotas objektīvas, ilgstošas klīniskas reakcijas [67% ORR (95% CI: 48–85%), 11,8 mēnešu vidējais DR (diapazons: 4–17 mēneši)] un rezultātā biežāk radās hematoloģiskā toksicitāte (skat. 4.8. apakšpunktu) nekā 1. un 2. pētījumā.

4. pētījumā tika pārbaudīta Zevalin nostiprinošās terapijas efektivitāte un drošums pacientiem ar progresējošu folikulāro limfomu, kuriem novēroja atbildes reakciju uz pirmās līnijas ķīmijterapiju. Galvenie iekļaušanas kritēriji pētījumā bija: CD20+ 1. vai 2. pakāpes folikulārā limfoma; diagnozes laikā III vai IV pakāpe; normāls perifēro asins šūnu skaits; < 25% kaula smadzeņu iesaistīšanās; vecums ≥ 18 gadi; un pilnīga reakcija (CR/Cru) vai daļēja reakcija (PR) pēc pirmās līnijas ķīmijterapijas, noteikta ar fizikālu izmeklēšanu, CT uzņēmumiem un kaula smadzeņu biopsiju. Pēc indukcijas terapijas beigām pacienti randomizēti saņēma vai nu Zevalin (250 mg/m2 rituksimaba -7. dienā un 0. dienā, kam pēc tam 0. dienā sekoja Zevalin 15 MBq/ķermeņa masas kg; maksimālā deva 1200 MBq; [n = 208]) vai turpmāka terapija nesekoja (kontroles grupa; n = 206). Indukcijas

terapija ietvēra CVP n = 106, CHOP (līdzīgu) n = 188,fludarabīna kombinācijas n = 22, hlorambucilu n = 39 un rituksimaba ķīmijterapijas kombinācijas n = 59. Dzīvildzes laika mediāna bez slimības progresēšanas (PFS – progression free survival) tika aprēķināta ar mediānu vērtību 2,9 gadi sekojoši. PFS palielinājās no 13,5 mēnešiem (kontroles grupa) līdz 37 mēnešiem (Zevalin; p < 0,0001;

HR 0,465). Pacientu apakšgrupām PR vai CR pēc indukcijas vidējais PFS bija 6,3 pret 29,7 mēnešiem

(p < 0,0001; HR 0,304) un 29,9 pret 54,6 mēnešiem (p = 0,015; HR 0,613), attiecīgi. Pēc Zevalin nostiprinošās terapijas 77% PR pacientu pēc indukcijas terapijas iekļuva CR pacientu skaitā. Pacienti, kuru atbildes reakcijas statuss pēc Zevalin lietošanas mainījās no PR uz CR uzrādīja ievērojami lielāku dzīvildzes laika mediānu bez slimības progresēšanas (986 dienas), salīdzinot ar pacientiem,

kuri palika PR statusā (vidējais laiks bez slimības progresēšanas bija 460 dienas, p = 0,0004).

Kopumā 87% pacientu bija CR(u); 76% CR un 11% CRu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pacientiem, kam tika ievadītas intravenozas infūzijas pa 250 mg/m2 rituksimaba, kam sekoja intravenozas ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin injekcijas pa 15 MBq/kg, vidējais ibritumomaba tiuksetāna [90Y] seruma efektīvais eliminācijas pusperiods bija 28 stundas.

Tā kā 90Y izveido stabilu kompleksu ar ibritumomaba tiuksetānu, radioloģiskā marķējuma bioizplatīšanās seko antivielas bioizplatīšanās. No 90Y emitēto beta daļiņu iradiācija notiek 5 mm rādiusā ap izotopu.

Klīniskajos pētījumos ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin lietošana pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu izraisīja būtisku sēklinieku apstarošanu. Starojuma deva olnīcām nav noteikta. Pastāv risks, ka ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin lietošana pēc iepriekšējas ārstēšanas ar rituksimabu var toksiski iedarboties uz sievietes un vīriešu gonādām (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par vienreizēju un atkārtotu devu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Cilvēka radiācijas devas aprēķini, kas iegūti no bioizplatīšanās pētījumiem ar pelēm, izmantojot ar radioaktīvo izotopu [90Y] vai [111In] iezīmēto ibritumomaba tiuksetānu, noteica pieņemamu radiāciju normāliem cilvēka audiem ar ierobežotiem skeleta un kaulu smadzeņu radiācijas līmeņiem. Helatēšanas rezultātā radies tiuksetāns veido stabilu kompleksu ar radioaktīvo izotopu itriju-90 un indiju-111 un radiolīzes rezultātā ir iespējama tikai nenozīmīga sairšana.

Neradioaktīva savienojuma vienreizējas un atkārtotas devas toksicitātes pētījumi ar makaku pērtiķiem neliecināja par kādu citu risku, kā vien paredzēto B-šūnu sairšanu, kas rodas no ibritumomaba tiuksetāna lietošanas atsevišķi vai kopā ar rituksimabu. Pētījumi par reproduktīvo vai attīstības toksicitāti nav veikti

Pētījumi par Zevalin mutagēno un kancerogēno iedarbību nav veikti. Sakarā ar jonizējošās radiācijas ietekmi, kas rodas no radioloģiskā marķējuma, ir jāņem vērā mutagēnā un kancerogēnā iedarbība.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ibritumomaba tiuksetāna flakons: nātrija hlorīds

ūdens injekcijām

Nātrija acetāta flakons: nātrija acetāts ūdens injekcijām

Bufera šķīdums flakonā:

dinātrija fosfāta dodekahidrāts cilvēka albumīna šķīdums sālsskābe, atšķaidīta (pH korekcijai) pentetīnskābe

kālija hlorīds

kālija dihidrogēnfosfāts nātrija hlorīds

nātrija hidroksīds ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 12. punktā minētās).

Nav novērota Zevalin un infūzijas komplektu nesaderība.

6.3.Uzglabāšanas laiks

66 mēneši.

Pēc iezīmēšanas ar radioaktīvo izotopu ieteicams tūlīt izlietot. Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 8 stundas temperatūrā 2 °C – 8 °C un no gaismas pasargātā vietā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

Flakonus uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no gaismas.

Radiofarmaceitisko preparātu uzglabāšanai jāatbilst valsts noteikumiem par radioaktīviem materiāliem.

Ar radioaktīvo izotopu iezīmētā medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Zevalin tiek piegādāts kā komplekts ar radioaktīvo izotopu itriju-90 (90Y) iezīmēta ibritumomaba tiuksetāna pagatavošanai.

Zevalin satur 1 no turpmāk minētajām sastāvdaļām:

Ibritumomaba tiuksetāna flakons: I tipa stikla flakons ar gumijas aizbāzni (ar teflonu pārklāts bromobutils), kas satur 2 ml šķīduma.

Nātrija acetāta flakons: I tipa stikla flakons ar gumijas aizbāzni (ar teflonu pārklāts bromobutils), kas satur 2 ml šķīduma.

Bufera flakons: I tipa stikla flakons ar gumijas aizbāzni (ar teflonu pārklāts bromobutils), kas satur 10 ml šķīduma.

Reakcijas flakons: I tipa stikla flakons ar gumijas aizbāzni (ar teflonu pārklāts bromobutils)

Iepakojuma lielums – 1 komplekts.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Vispārējs brīdinājums

Tikai pilnvarotas personas noteiktā klīniskā vidē drīkst saņemt, izmantot un ievadīt radiofarmaceitiskos preparātus. Nosacījumus par saņemšanu, uzglabāšanu, izmantošanu, pārvietošanu un likvidēšanu nosaka priekšraksti un/vai atbilstošas kompetentu oficiālu iestāžu licences.

Radiofarmaceitiskie preparāti jāsagatavo veidā, kas atbilst gan noteikumiem par radiācijas drošumu, gan prasībām par radiofarmaceitisko preparātu kvalitāti. Jāveic piemēroti piesardzības pasākumi aseptikas jomā.

Komplekta saturs paredzēts tikai ar radioaktīvo izotopu itriju-90 iezīmēta ibritumomaba tiuksetāna sagatavošanai un nav ievadāms pacientam tieši bez iepriekšējas sagatavošanas procedūras.

Norādījumus zāļu sagatavošanai pirms lietošanas skatīt 12. apakšpunktā.

Ja kādā brīdī preparāta sagatavošanas procesā trauciņu veselums tiek bojāts, preparātu lietot nedrīkst.

Ievadīšanas procedūras ir jāveic tā, lai zāļu un starojuma radītais piesārņojuma risks operatoram būtu vismazākais. Atbilstošu aizsarglīdzekļu lietojums ir obligāts.

Komplekta saturs pirms sagatavošanas nav radioaktīvs. Tomēr sagatavošanas beigu posmā pēc itrija-90 pievienošanas jālieto adekvāti aizsarglīdzekļi.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Notraipītie materiāli ir atbilstošā veidā jāiznīcina kā radioaktīvie atkritumi.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Spectrum Pharmaceuticals B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/03/264/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2004. gada 16. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 16. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11.DOZIMETRIJA

Itrijs-90 sairst augstas enerģijas beta daļiņu emisijas rezultātā, ar fizikālo eliminācijas pusperiodu – 64,1 stundas (2,67 dienas). Radioaktīvās sairšana rezultātā rodas stabils cirkonijs-90. Itrija-90 beta emisijas ceļa garums (90) audos ir 5 mm.

Analīzes par plānoto absorbētās radiācijas devu tika veiktas, izmantojot kvantitatīvu attēlveidošanu ar gamma-izstarotāju ar radioaktīvo izotopu [111In] iezīmētu Zevalin, asins paraugu ņemšanu, kā arī MIRDOSE3 programmatūru. Ar radioaktīvo izotopu [111In] iezīmētā Zevalin attēlveidošanas deva vienmēr tika dota tūlīt pēc infūzijas ar rituksimabu pa 250 mg/m², lai novājinātu perifērās CD20+ šūnas un optimizētu bioizplatīšanos. Pēc radioaktīvā izotopa [111In] iezīmētā Zevalin ievadīšanas, tika veikta visa ķermeņa skenēšana ar līdz pat astoņiem laika punktiem, iegūstot gan priekšējos, gan aizmugures attēlus. Asins paraugi, kas tika izmantoti, lai aprēķinātu sarkano kaulu smadzeņu rezidenci, tika sastādīti līdz pat astoņiem laika punktiem.

Pamatojoties uz dozimetrijas pētījumiem ar radioaktīvo izotopu [111In] iezīmēto Zevalin, plānotā radiācijas dozimetrija atsevišķiem orgāniem pēc ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin ievadīšanas ar aktivitāti 15 MBq/kg un 11 MBq/kg tika aprēķināta saskaņā ar Medicīnisko iekšējo

radiācijas dozimetriju (MIRD) (3. tabula). Aprēķinātās radiācijas absorbcijas devas normāliem orgāniem bija ievērojami zemākas par pieļaujamo drošuma augšējo robežu. Individuāla pacienta dozimetrijas rezultāti neatspoguļo ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin toksicitāti.

3. tabula

Aprēķinātā radiācijas absorbēšanas deva no [90Y]-Zevalin

 

[90Y]-Zevalin mGy/MBq

Orgāns

Vidēji

Diapaz.

Liesa1

9,4

1,8 - 20,0

Aknas1

4,8

2,9 - 8,1

Apakšējās resnās zarnas

4,7

3,1 – 8,2

sieniņa1

 

 

Augšējās resnās zarnas

3,6

2,0 – 6,7

sieniņa1

 

 

Sirds sieniņa1

2,9

1,5 - 3,2

Plaušas1

2,0

1,2 - 3,4

Sēklinieki1

1,5

1,0 - 4,3

Tievā zarna1

1,4

0,8 – 2,1

Sarkanās kaulu

1,3

0,6 - 1,8

smadzenes2

 

 

Urīnpūšļa sieniņa3

0,9

0,7 - 1,3

Kaulu virsmas2

0,9

0,5 - 1,2

Olnīcas3

0,4

0,3 - 0,5

Dzemde3

0,4

0,3 - 0,5

Virsnieres3

0,3

0,2 - 0,5

Smadzenes3

0,3

0,2 - 0,5

Krūtis3

0,3

0,2 - 0,5

Žultspūšļa sieniņa3

0,3

0,2 - 0,5

Muskuļi3

0,3

0,2 - 0,5

Aizkuņģa dziedzeris3

0,3

0,2 - 0,5

Āda3

0,3

0,2 - 0,5

Kuņģis3

0,3

0,2 - 0,5

Aizkrūts dziedzeris3

0,3

0,2 - 0,5

Vairogdziedzeris3

0,3

0,2 - 0,5

Nieres1

0,1

0,0 - 0,3

Viss ķermenis3

0,5

0,4 - 0,7

1 Attiecīgā orgāna reģions

2 Attiecīgais krustu reģions

3 Viss attiecīgā ķermeņa reģions

12.NORĀDĪJUMI PAR RADIOFARMACEITISKO ZĀĻU SAGATAVOŠANU

Pirms sagatavošanas procedūras uzsākšanas rūpīgi izlasiet visus norādījumus.

Jāievēro pareiza sterilitātes tehnika un piesardzība, rīkojoties ar radioaktīviem materiāliem.

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin sagatavošanas un radioķīmiskās tīrības noteikšanas laikā jāizmanto ūdensnecaurlaidīgi gumijas cimdi.

Strādājot ar radiāciju, jāievēro piesardzības pasākumi atbilstoši vietējiem noteikumiem, jo radiofarmaceitisko preparātu ievadīšana rada risku citām personām ārējās radiācijas rezultātā vai aptraipоties ar izlijušu urīnu, vēmekļiem u.c..

Itrija-90 raksturojums

Ir ieteicami šādi minimālie itrija-90 raksturlielumi:

Radioaktivitātes koncentrācija lietošanas laikā

1,67 līdz 3,34 GBq/ml

Kopējā ekstrahējamā aktivitāte, kas tiek atbrīvota

1,48 GBq, kas atbilst 0,44-0,89 ml

lietošanas laikā

itrija-90 šķīduma

HCl koncentrācija

0,035-0,045 M

Hlorīda identifikācija

Pozitīva

Itrija identifikācija

Pozitīva

Itrija-90 hlorīda šķīduma radioķīmiskā tīrība

95% brīva jona itrija-90

Bakteriālie endotoksīni

150 EU/ml

Sterilitāte

Augšanu nenovēro

Radionuklīda tīrība stroncija-90 saturā

0,74 MBq stroncija-90 /

 

37 GBq itrija-90

Metālu piemaisījums

 

Kopējie metāli*

50 ppm

Atsevišķie metāli*

10 ppm katrs

* Iekļaujamajiem metāliem ir jābalstās uz īpašu ražošanas procesu. Šo metālu kontroli var panākt vai nu procesa validācijas vai izlaides testa veidā.

Papildus pārbaudes, kas var būt nepieciešamas piemērotības novērtēšanai:

Procesam raksturīgi piemaisījumi:

 

Kopējais organiskais ogleklis (piem., organiskie helatori)

Zem noteicamā daudzuma*

Procesa atlikumi (piem., amonjaks, nitrāts)

Zem noteicamā daudzuma*

Kopējie alfa piemaisījumi

Zem noteicamā daudzuma*

Citi kopējie beta piemaisījumi (ne-stroncijs-90)

Zem noteicamā daudzuma*

Kopējie gamma piemaisījumi

Zem noteicamā daudzuma*

* Jāietver kā izlaides tests vai jāveic kontrole visa procesa validācijas laikā, ja tiek pārsniegts noteicamais daudzums

Norādījumi Zevalin iezīmēšanai ar radioaktīvo izotopu itriju-90:

Ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmēta Zevalin sagatavošanai ir jāizmanto sterils, pirogēnus nesaturošs itrija-90 hlorīds, kas atbilst iepriekš minētajam raksturojumam.

Pirms iezīmēšanas ar radioaktīvo izotopu, sasildiet atdzesēto Zevalin auksto komplektu līdz istabas temperatūrai 25 °C.

Notīriet visus aukstā komplekta flakonu gumijas aizbāžņus un itrija-90 hlorīda flakonu ar spirtā samērcētu tamponu un ļaujiet tiem nožūt.

Novietojiet aukstā komplekta reakcijas flakonu piemēroti aizsargātā sagatavošanas vietā (ar svinu apvilkta plastmasa).

1. solis: Iepildiet nātrija acetāta šķīdumu reakcijas flakonā

Izmantojot sterilu 1 ml šļirci, iepildiet nātrija acetāta šķīdumu reakcijas flakonā. Pievienotā nātrija acetāta šķīduma daudzums ir 1,2 reizes lielāks nekā itrija-90 hlorīda daudzums, kas jāiepilda 2. solī.

2. solis: Iepildiet itrija-90 hlorīdu reakcijas flakonā

Izmantojot sterilu 1 ml šļirci, sterili iepildiet 1500 MBq itrija-90 hlorīda reakcijas flakonā, kurā atrodas nātrija acetāta šķīdums, kas iepildīts 1. solī. Kārtīgi sajauciet, noklājot visu reakcijas flakona iekšējo virsmu. Sajauciet, apgriežot un ripinot trauciņu, izvairoties no šķīduma saputošanas vai sakratīšanas.

3. solis: Iepildiet ibritumomaba tiuksetāna šķīdumu reakcijas flakonā

Izmantojot sterilu 2–3 ml šļirci, iepildiet 1,3 ml ibritumomaba tiuksetāna šķīdumu reakcijas flakonā. Kārtīgi sajauciet, noklājot visu reakcijas flakona iekšējo virsmu. Sajauciet, apgriežot un ripinot trauciņu, izvairoties no šķīduma saputošanas vai sakratīšanas.

Paturiet itrija-90 hlorīda/acetāta/ibritumomaba tiuksetāna šķīdumu istabas temperatūrā piecas minūtes. Iezīmēšana ilgāk par sešām minūtēm vai mazāk par četrām minūtēm var radīt neatbilstošu ietverto radiāciju.

4. solis: Pievienojiet reakcijas flakonā bufera šķīdumu

Izmantojot sterilu 10 ml šļirci ar lielu pudeles adatu (18–20 G), ievelciet bufera šķīdumu, kā rezultātā kopējais daudzums būs 10 ml.

Pēc 5 minūšu inkubācijas perioda, lai normalizētu spiedienu, atvelciet no reakcijas flakona tik lielu gaisa tilpumu, cik daudz vēlaties pievienot buferi, un, lai pārtrauktu inkubāciju, tūlīt pēc tam uzmanīgi pievienojiet bufera šķīdumu gar reakcijas flakona sānu sienu. Šo maisījumu nesaputot, nekratīt un nesaskalot.

5. solis: Pārbaudiet ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin šķīduma specifisko radioaktivitāti

Ar radioaktīvo izotopu iezīmēta preparāta radioķīmiskā tīrība ir spēkā, kamēr vairāk nekā 95% itrija-90 ir ietverts monoklonālajā antivielā.

Pirms ievadīšanas pacientam, sagatavotajam, ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētajam Zevalin ietvertās radiācijas procents jāpārbauda saskaņā ar tālāk izklāstīto procedūru.

Brīdinājums: Pacienta deva nedrīkst pārsniegt 1200 MBq.

Norādījumi ietvertās radiācijas procenta noteikšanai

Radioķīmiskās tīrības noteikšana ietvertajai radiācijai tiek veikta, izmantojot Tūlītēju plānas kārtiņas hromatogrāfiju (ITLC – Instant Thin Layer Chromatography), kas jāveic saskaņā ar sekojošo procedūru.

Nepieciešamie materiāli, ka nav iekļauti Zevalin komplektā:

-attīstīšanas kamera hromatogrāfijai

-mobilā fāze: 9 mg/ml nātrija hlorīda (0,9%) šķīduma, bez bakteriostatikas

-ITLC sloksnītes (piemēram, ITLC TEC-Control hromatogrāfijas sloksnītes, Biodex, Shirley, New

York, ASV, Art. Nr. 150-772 vai līdzīgas; izmēri: aptuveni 0,5–1 cm x 6 cm)

-scintilācijas flakoni

-šķidrs scintilācijas maisījums (piemēram., Ultima Gold, kataloga № 6013329, Packard Instruments, USA vai līdzīgs)

Pārbaudes procedūra:

1.) Pievienojiet aptuveni 0,8 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma attīstīšanas kamerā, nodrošinot, ka šķidrums nepieskaras 1,4 cm izcelsmes atzīmei uz ITCL sloksnītes.

2.) Izmantojot 1 ml insulīna šļirci ar 25- līdz 26-G adatu, uzpiliniet ar radioaktīvo izotopu [90Y] iezīmētā Zevalin pilienu (7–10 µl) uz ITLC sloksnītes pie tās izcelsmes. Vienu pilienu uzpiliniet uz vienas sloksnītes un izmantojiet trīs ITLC sloksnītes. Iespējams, ka pirms radioaktīvā izotopa [90Y] iezīmētā Zevalin uzpilināšanas uz ITLC sloksnītēm, būs nepieciešams veikt atšķaidīšanu (1:100).

3.) Ievietojiet ITLC sloksnīti attīstīšanas kamerā un ļaujiet šķīdinātāja malai šķērsot 5,4 cm atzīmi.

4.) Izņemiet ITLC sloksnīti un pārgrieziet to uz pusēm pa 3,5 cm griezuma līniju. Ielieciet katru gabaliņu atsevišķā scintilācijas flakonā, kuros jāpielej 5 ml LSC maisījuma (piem., Ultima Gold, kataloga № 6013329, Packard Instruments, USA vai līdzīgs). Aprēķiniet katru flakonu beta skaitītājā vai atbilstošā skaitītājā vienu minūti (CPM), reģistrējiet tīros aprēķinus, kas ir koriģēts fonam.

5.) Sekojoši aprēķiniet vidējo radioķīmisko tīrību (RCP):

6.) Vidējā % RCP =

tīra CPM apakšējā puse x 100

 

tīra CPM augšējā puse + tīra CPM apakšējā puse

7.) Ja vidējā radioķīmiskā tīrība ir mazāka nekā 95%, preparātu ievadīt nedrīkst.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas