Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ziagen (abacavir) – Zāļu apraksts - J05AF06

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZiagen
ATĶ kodsJ05AF06
Vielaabacavir
RažotājsViiV Healthcare UK Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ziagen 300 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 300 mg abakavīra (Abacavir) (sulfāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tabletes).

Abpusēji izliektas, dzeltenas, kapsulas formas tabletes ar dalījuma līniju, tām abās pusēs iegravēts kods „GX 623”.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ziagen ir indicēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas kombinētai antiretrovīrusu terapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziagen efektivitāte ir demonstrēta galvenokārt pētījumos, kuros pacienti, kas agrāk nav saņēmuši terapiju, divas reizes dienā saņēma kombinētu terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas sākšanas ar abakavīru visiem ar HIV inficētajiem pacientiem neatkarīgi no rases piederības nepieciešams veikt skrīningu par HLA-B*5701 alēles nēsāšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Abakavīru nedrīkst lietot pacientiem, kuri ir apstiprināti HLA-B*5701 alēles nēsātāji.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ziagen jāizraksta ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Ziagen var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Lai panāktu, ka pacients saņem pilnu devu, vislabāk tablete(s) būtu jānorij nesasmalcinot.

Ziagen ir pieejams arī šķīduma veidā iekšķīgai lietošanai bērniem no trīs mēnešu vecuma, kuri sver mazāk par 14 kg, un tiem pacientiem, kam tabletes nav piemērotas.

Alternatīvi, pacientiem, kas nespēj norīt tabletes, tableti(-es) drīkst arī sasmalcināt un pievienot nelielam daudzumam pusšķidra ēdiena vai šķidruma, kas viss nekavējoties jānorij (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pieaugušie, pusaudži un bērni (ar ķermeņa masu vismaz 25 kg):

Ieteicamā Ziagen deva ir 600 mg dienā. To var nozīmēt kā 300 mg (vienu tableti) divas reizes dienā vai arī kā 600 mg (divas tabletes) vienu reizi dienā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Bērni (ar ķermeņa masu mazāk kā 25 kg)

Ziagen tablešu devu ieteicams izvēlēties atkarībā no ķermeņa masas.

Bērni ar ķermeņa masu ≥ 20 kg –< 25 kg: ieteicamā deva ir 450 mg dienā. To ir iespējams saņemt, lietojot 150 mg (vienu pusi tabletes) no rīta un 300 mg (vienu veselu tableti) vakarā vai 450 mg (pusotru 300 mg tableti) vienu reizi dienā.

Bērni ar ķermeņa masu 14 kg–< 20 kg: ieteicamā deva ir 300 mg dienā. To ir iespējams saņemt, lietojot 150 mg (vienu pusi tabletes) divreiz dienā vai 300 mg (vienu veselu tableti) vienu reizi dienā.

Bērni līdz triju mēnešu vecumam: klīniskā pieredze bērniem līdz triju mēnešu vecumam ir ierobežota un nav pietiekama, lai ieteiktu specifisku dozēšanas režīmu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kas pāriet no šo zāļu lietošanas divas reizes dienā uz to lietošanu vienu reizi dienā, ieteiktā vienu reizi dienā lietojamā deva (kā aprakstīts iepriekš) jālieto aptuveni 12 stundas pēc pēdējās divreiz dienā lietojamās devas un pēc tam ārstēšana jāturpina ar ieteikto vienu reizi dienā lietojamo devu (kā aprakstīts iepriekš) aptuveni ik pēc 24 stundām. Kad tiek pāriets atpakaļ pie zāļu lietošanas divas reizes dienā, pacientiem ieteiktā divas reizes dienā lietojamā deva jālieto aptuveni 24 stundas pēc pēdējās vienu reizi dienā lietojamās devas.

Īpašas populācijas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem nav nepieciešama Ziagen devas pielāgošana. Tomēr Ziagen neiesaka lietot pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Nav iespējams sniegt galīgās rekomendācijas par dozēšanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6). Nav pieejami klīniskie dati par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, tādēļ abakavīra lietošana netiek ieteikta, izņemot gadījumus, kad tā tiek uzskatīta par nepieciešamu. Gadījumos, kad abakavīrs tiek lietots pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, ir nepieciešama rūpīga novērošana, iekļaujot abakavīra plazmas koncentrācijas monitorēšanu, ja iespējams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Pašlaik nav pieejami farmakokinētikas dati par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret abakavīru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipersensitivitātes reakcijas (skatīt arī 4.8. apakšpunktu)

Abakavīra lietošana ir saistīta ar hipersensitivitātes reakciju (HSR) risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). HSR izpaužas ar drudzi un/vai izsitumiem kopā ar citiem simptomiem, kas liecina par daudzu orgānu bojājumu. Abakavīra lietošanas gadījumā novērotas HSR, kas reizēm apdraudējušas dzīvību un retos gadījumos, ja nav veikta atbilstoša terapija, beigušās letāli.

Liels abakavīra HSR risks ir pacientiem, kam pierādīta HLA-B*5701 alēles klātbūtne. Pacientiem, kuri nav šīs alēles nēsātāji, par abakavīra HSR ziņots retāk.

Tāpēc jāievēro turpmāk norādītais:

pirms terapijas sākšanas vienmēr jādokumentē HLA-B*5701 statuss;

Ziagen lietošanu nekādā gadījumā nedrīkst uzsākt pacientiem ar pozitīvu HLA-B*5701 atradi, kā arī pacientiem ar negatīvu HLA-B*5701 atradi, kuriem iepriekš pēc abakavīru saturošu zāļu (piemēram, Kivexa, Trizivir, Triumeq) lietošanas bijušas aizdomas par abakavīra HSR; ja rodas aizdomas par HSR, Ziagen lietošana nekavējoties jāpārtrauc, arī pacientiem bez HLA-B*5701 alēles. Aizkavēta Ziagen lietošanas pārtraukšana, ja radusies paaugstināta jutība, var izraisīt dzīvībai bīstamu reakciju;

ja iespējamas HSR dēļ pārtraukta ārstēšana ar Ziagen, nekad nedrīkst atsākt Ziagen vai jebkādu citu abakavīru saturošu zāļu (piemēram, Kivexa, Trizivir, Triumeq) lietošanu;

abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc iespējamas abakavīra HSR var izraisīt simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos;

lai izvairītos no abakavīra lietošanas atsākšanas, pacientiem, kuriem bijusi HSR, jānorāda iznīcināt atlikušās Ziagen tabletes.

Abakavīra HSR klīniskais apraksts

Abakavīra HSR labi aprakstītas klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Simptomi parasti parādās pirmo sešu nedēļu laikā (laika mediāna līdz simptomu sākumam ir 11 dienas) pēc abakavīra lietošanas sākšanas, taču šīs reakcijas terapijas laikā var rasties jebkurā brīdī.

Gandrīz visas abakavīra HSR ietver drudzi un/vai izsitumus. Citas pazīmes un simptomi, kas novēroti abakavīra HSR gadījumā, arī elpceļu un kuņģa-zarnu trakta simptomi, sīkāk aprakstīti

4.8. apakšpunktā (Atsevišķu blakusparādību apraksts). Svarīgi, ka šo simptomu dēļ iespējams HSR vietā kļūdaini diagnosticēt elpceļu slimību (pneimoniju, bronhītu, faringītu) vai gastroenterītu.

Simptomi, kas saistīti ar HSR, pastiprinās, turpinot ārstēšanu, un var apdraudēt pacienta dzīvību. Šie simptomi parasti izzūd, pārtraucot abakavīra lietošanu.

Retos gadījumos pacientiem, kuri pārtraukuši abakavīra lietošanu ar HSR simptomiem nesaistītu iemeslu dēļ, dažu stundu laikā pēc abakavīra terapijas atsākšanas radušās arī dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktā “Atsevišķu blakusparādību apraksts”). Abakavīra lietošanas atsākšana šādiem pacientiem jāveic apstākļos, kur nekavējoties pieejama medicīniska palīdzība.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos

gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pankreatīts

Ir bijuši ziņojumi par pankreatītu, bet tā cēloniskā sakarība ar abakavīra terapiju nav skaidra.

Terapija ar trīs nukleozīdu kombināciju

Pacientiem ar augstu vīrusa slodzi (> 100 000 kopijām/ml) trīs medikamentu- abakavīra, lamivudīna un zidovudīna- kombinācijas izvēle īpaši jāapsver (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ir ziņojumi par lielu negatīvas virusoloģiskās atbildes gadījumu skaitu un agrīnu rezistences attīstību, lietojot abakavīru kombinācijā ar tenofovira dizoproksila fumarātu un lamivudīnu vienu reizi dienā.

Aknu funkciju traucējumi:

Ziagen drošums un efektivitāte pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām nav zināma. Ziagen nav ieteicams pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana.

Pacienti ar vienlaicīgu hronisku B vai C hepatīta vīrusinfekciju:

Pacientiem, kuriem ir hronisks B vai C hepatīts un kas saņēmuši kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu komplikāciju risks. Ja vienlaikus tiek veikta B vai

C hepatīta pretvīrusu terapija, lūdzu, iepazīstieties arī ar attiecīgo produktu zāļu aprakstu.

Nieru funkciju traucējumi

Ziagen nedrīkst tikt nozīmēts pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un šie traucējumi var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa

masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Oportūnistiskās infekcijas

Pacientiem, kas saņem Ziagen vai kādu citu antiretrovīrusu terapijas veidu, var turpināties oportūnistisko infekciju attīstība un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ tiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā.

HIV transmisija

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Miokarda infarkts

Novērojumi ir parādījuši saistību starp miokarda infarktu un abakavīra lietošanu. Pārsvarā novērojumos bija iekļauti pacienti, kas iepriekš saņēmuši antiretrovīrusu terapiju. Klīnisko pētījumu datos miokarda infarkta gadījumu skaits ir ierobežots, un nevar izslēgt nelielu riska pieaugumu. Kopumā pieejamie dati no novērošanas grupām un nejaušinātiem pētījumiem ir nedaudz pretrunīgi, tāpēc nevar ne apstiprināt, ne noliegt cēloņsakarību starp abakavīra terapiju un miokarda infarkta risku. Līdz šim nav konstatēts bioloģiskais mehānisms, kas varētu izskaidrot potenciālo riska pieaugumu. Nozīmējot Ziagen, ir jāveic nepieciešamās darbības visu ietekmējamo riska faktoru (piemēram, smēķēšana, hipertensija, hiperlipidēmija) minimizēšanai.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Balstoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem un galvenajiem zināmajiem abakavīra metabolisma ceļiem, ar P450 starpniecību noritošas medikamentu mijiedarbības iespēja ar abakavīru ir neliela. P450 nav galvenā loma abakavīra metabolismā, un abakavīrs neuzrāda spēju inhibēt CYP 3A4 enzīmu mediēto metabolismu. Ir pierādīts, ka in vitro abakavīrs klīniskajā koncentrāciju spektrā neinhibē enzīmus CYP 3A4, CYP2C9 vai CYP2D6. Klīniskajos pētījumos nav novērota aknu metabolisma indukcija. Tādēļ mijiedarbības iespēja ar antiretrovīrusu proteāžu inhibitoriem un citiem medikamentiem, ko metabolizē lielākā daļa P450 enzīmu, ir neliela. Pētījumi ir pierādījuši, ka nav klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp abakavīru, zidovudīnu un lamivudīnu.

Spēcīgi enzīmu induktori, piemēram, rifampicīns, fenobarbitāls un fenitoīns, iedarbojoties uz UDP- glikuroniltransferāzēm, var nedaudz samazināt abakavīra koncentrāciju plazmā.

Etanols: abakavīra metabolismu ietekmē vienlaicīga etilspirta lietošana, kas izraisa abakavīra AUC pieaugumu par apmēram 41%. Šos datus neuzskata par klīniski nozīmīgiem. Abakavīram nav ietekmes uz etanola metabolismu.

Metadons: farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga 600 mg abakavīra ievadīšana divas reizes dienā un metadona lietošana izraisīja abakavīra Cmax samazināšanos par 35% un tmax kavēšanos par vienu stundu, bet AUC palika neizmainīts. Izmaiņas abakavīra farmakokinētikā netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Šajā pētījumā abakavīrs palielināja metadona vidējo sistēmisko klīrensu par 22%. Tādējādi nevar izslēgt medikamentu metabolizējošo enzīmu indukciju. Pacienti, kas tiek ārstēti ar metadonu un abakavīru, ir jānovēro, lai noteiktu, vai nesākas atcelšanas simptomi, kas norāda uz pārāk zemas devas lietošanu, jo atsevišķos gadījumos var būt nepieciešams mainīt metadona devu.

Retinoīdi: retinoīdi tiek izvadīti no organisma ar alkohola dehidrogenāzes palīdzību. Mijiedarbība ar abakavīru ir iespējama, taču tā nav pētīta.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pieņemot lēmumu par pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu grūtniecēm HIV infekcijas ārstēšanai, kā arī lai mazinātu HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajam, vienmēr ir jāņem vērā gan dzīvnieku pētījumu dati, gan klīniskā pieredze ar sievietēm grūtniecības periodā.

Pētījumos ar dzīvniekiem novērota toksiska ietekme uz embrija un augļa attīstību žurkām, bet ne trušiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dzīvnieku modeļos abakavīram konstatēta karcinogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo datu klīniskā nozīme cilvēkiem nav zināma. Ir pierādīts, ka abakavīrs un/vai tā metabolīti izkļūst caur placentāro barjeru cilvēkiem.

Dati par grūtniecēm (vairāk nekā 800 iznākumi pēc zāļu lietošanas pirmajā trimestrī un vairāk nekā 1000 iznākumi pēc zāļu lietošanas otrajā un trešajā trimestrī) neliecina par abakavīra malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti. Pamatojoties uz šiem datiem, malformāciju rašanās risks cilvēkiem ir maz ticams.

Mitohondriju disfunkcija

In vitro un in vivo ir pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV-negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Žurkām abakavīrs un tā metabolīti izdalās pienā. Abakavīrs izdalās arī mātes pienā cilvēkiem . Nav datu par abakavīra drošumu, lietojot to mazuļiem, kas jaunāki par trīs mēnešiem. Sievietēm, kas inficētas ar HIV, tiek rekomendēts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka abakavīrs neietekmē fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Daudzu ziņoto blakusparādību gadījumā nav skaidrs, vai tās ir saistītas ar Ziagen, ar HIV infekcijas ārstēšanā lietoto plašo medikamentu klāstu vai tās ir slimības rezultāts.

Daudzas no tālāk uzskaitītajām blakusparādībām (slikta dūša, vemšana, caureja, drudzis, letarģija, izsitumi) bieži rodas pacientiem ar abakavīra hipersensitivitāti. Tādēļ pacienti ar jebkuru no šiem simptomiem rūpīgi jāizvērtē attiecībā uz hipersensitivitātes reakcijas iespēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti reti ir ziņots par erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisku epidermas nekrolīzi, kuru gadījumā nevarēja pilnīgi izslēgt abakavīra hipersensitivitāti. Šādos gadījumos abakavīru saturošu zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam.

Lielākajā daļā gadījumu blakusparādības nav ierobežojušas terapiju. To sastopamība tiek definēta kā:-

ļoti bieži (>1/10), bieži (>1/100 līdz <1/10), retāk (>1/1000 līdz <1/100), reti (>1/10000 līdz <1/1000)

ļoti reti (<1/10000).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: anoreksija

Ļoti reti: laktacidoze

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša, vemšana, caureja

Reti: pankreatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi (bez sistēmiskiem simptomiem)

Ļoti reti: Erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: drudzis, letarģija, nogurums

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hipersensitivitātes reakcijas pret abakavīru

Turpmāk norādītas HSR pazīmes un simptomi. Tie atklāti vai nu klīniskos pētījumos, vai pēcreģistrācijas perioda laikā. Simptomi, par kuriem ziņots vismaz 10% pacientu ar hipersensitivitātes reakciju, atzīmēti treknrakstā.

Gandrīz visiem pacientiem, kuriem rodas hipersensitivitātes reakcija, sindroma sastāvdaļa ir drudzis un/vai izsitumi (parasti makulopapulozi vai urtikāri), tomēr ir bijušas arī reakcijas bez izsitumiem vai drudža. Citi galvenie simptomi ir kuņģa-zarnu trakta, elpošanas vai vispārēji simptomi, piemēram, letarģija un savārgums.

Āda

Izsitumi (parasti makulopapulozi vai nātrene)

Kuņģa- zarnu trakts

Slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, čūlu veidošanās

 

mutes dobumā

Elpceļi

Apgrūtināta elpošana, klepus, kakla sāpes, pieaugušo respiratorā

 

distresa sindroms, elpošanas mazspēja

Dažādi

Drudzis, letarģija, savārgums, tūska, limfadenopātija, hipotensija,

 

konjunktivīts, anafilakse

Neiroloģija/Psihiatrija

Galvassāpes, parestēzijas

Hematoloģija

Limfopēnija

Aknas/aizkuņģa dziedzeris

Paaugstināti aknu funkcionālo testu rādītāju rezultāti, hepatīts,

 

aknu mazspēja

Skeleta-muskuļu sistēma

Mialģija, retos gadījumos miolīze, artralģija, kreatinīna fosfokināzes

 

līmeņa paaugstināšanās

Uroloģija

Paaugstināts kreatinīna līmenis, nieru mazspēja

Ja ārstēšana tiek turpināta, ar šo HSR saistītie simptomi pastiprinās un var apdraudēt dzīvību, un retos gadījumos izraisīt nāvi.

Abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc abakavīra HSR izraisa simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai

bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos. Līdzīgas reakcijas pēc abakavīra lietošanas atsākšanas retos gadījumos radušās arī pacientiem, kuriem pirms abakavīra lietošanas pārtraukšanas bija tikai viens no galvenajiem hipersensitivitātes simptomiem (skatīt iepriekš); un ļoti retos gadījumos tās novērotas arī pacientiem, kas atsākuši terapiju, ja iepriekš HSR simptomu nav bijis (t. i., pacientiem, kuriem iepriekš bijusi šķietami laba abakavīra panesamība).

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratorisko bioķīmisko izmeklējumu rezultātu izmaiņas

Kontrolētos klīniskajos pētījumos izmaiņas laboratoriskajos rādītājos, kas saistītas ar Ziagen, bija retas, bez atšķirībām sastopamības biežumā starp pacientiem, ko ārstēja ar Ziagen un kontrolgrupām.

Pediatriskā populācija

1206 ar HIV inficēti 3 mēnešus līdz 17 gadus veci bērni tika iekļauti pētījumā ARROW (COL105677). No šiem bērniem 669 vienu vai divas reizes dienā saņēma abakavīru un

lamivudīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Bērniem pēc zāļu lietošanas vienu vai divas reizes dienā netika novērotas ar drošumu saistītas papildu problēmas, salīdzinot ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos pacientiem ir lietotas Ziagen vienreizējas devas līdz pat 1200 mg un dienas devas līdz pat 1800 mg. Netika ziņots par citām blakusparādībām kā tām, par kurām ziņots arī lietojot parastās devas. Lielāku devu ietekme nav zināma. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam neparādās toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Nav zināms, vai abakavīru var izvadīt ar peritoneālās dialīzes vai hemodialīzes palīdzību

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF06.

Darbības mehānisms

Abakavīrs ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI). Tas ir spēcīgs, selektīvs HIV-1 un HIV-2 inhibitors. Abakavīrs intracelulāri metabolizējas par aktīvo formu - karbovir 5’-trifosfātu (TP). In vitro pētījumi ir pierādījuši, ka tā darbības mehānisms attiecībā uz HIV ir reversās transkriptāzes enzīma inhibīcija, kas rezultējas ķēdes terminācijā un vīrusa replikācijas cikla pārtraukšanā. Lietojot abakavīru kombinācijās ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru vai zidovudīnu, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) nevirapīnu vai proteāzes inhibitoru (PI) amprenaviru, abakavīra pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrās netika antagonizēta.

Rezistence

In vitro rezistence: In vitro ir selektēti HIV-1 izolāti, kas ir rezistenti pret abakavīru un saistīti ar specifiskām genotipiskām izmaiņām reversās transkriptāzes (RT) kodona reģionā (kodoni M184V, K65R, L74V un Y115F). Vīrusu rezistence pret abakavīru in vitro rodas relatīvi lēni, tam nepieciešamas multiplas mutācijas, lai sasniegtu klīniski nozīmīgu EC50 pārsvaru pār parasto vīrusa tipu.

In vivo rezistence (terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem): izolāti vairumam pacientu, kam pivotālos klīniskos pētījumos, lietojot abakavīru saturošu shēmu, neradās viroloģiska atbildreakcija, pierādīja vai nu ar NRTI nesaistītas pārmaiņas no sākumstāvokļa (45%) vai tikai M184V vai M184I selekciju (45%). Kopumā M184V vai M184I selekcijas biežums bija liels (54%), un L74V (5%), K65R (1%) un Y115F (1%) selekcija bija retāka. Tika atklāts, ka zidovudīna iekļaušana shēmā mazināja L74V un K65R selekcijas biežumu abakavīra klātbūtnē (ar zidovudīnu: 0/40, bez zidovudīna: 15/192, 8%).

 

 

Abakavīrs +

Abakavīrs +

 

Terapija

Abakavīrs +

lamivudīns +

Kopā

lamivudīns +

PI (vai

 

Combivir1

NNRTI

 

 

 

 

PI/ritonavirs)

 

Personu skaits

 

Viroloģiskas

 

 

 

 

 

ārstēšanas

 

neveiksmju

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

Genotipu

40 (100%)

51 (100%)2

(100%)

232 (100%)

skaits terapijas

laikā

 

 

 

 

 

K65R

1 (2%)

(1%)

3 (1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

 

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

(50%)

126 (54%)

TAM3

3 (8%)

2 (4%)

(3%)

9 (4%)

1.Combivir ir lamivudīna un zidovudīna fiksētas devas kombinācija.

2.Ietver trīs neviroloģiskas ārstēšanas neveiksmes un četras neapstiprinātas viroloģiskas ārstēšanas neveiksmes.

3.Pacientu skaits ar ≥1 timidīna analogu mutāciju (TAM).

TAM var tikt konstatētas, lietojot timidīna analogus kopā ar abakavīru. Vienā metaanalīzē no sešiem klīniskiem pētījumiem TAM netika atrastas, lietojot shēmas, kas satur abakavīru bez zidovudīna (0/127), bet tika atrastas, lietojot shēmas, kas satur abakavīru un timidīna analogu zidovudīnu

(22/86, 26%).

In vivo rezistence (pacientiem, kas iepriekš saņēmuši terapiju): klīniski nozīmīga jutības mazināšanās pret abakavīru novērota klīniskos izolātos, kas iegūti no pacientiem ar nekontrolētu vīrusa replikāciju,

kas iepriekš ārstēti ar citiem nukleozīdu inhibitoriem un ir rezistenti pret tiem. Metaanalīzēs no pieciem klīniskiem pētījumiem, kur terapijas pastiprināšanai tika pievienots abakavīrs, no 166 personām 123 (74%) bija M184V/I, 50 (30%) bija T215Y/F, 45 (27%) bija M41L, 30 (18%) bija

K70R un 25 (15%) bija D67N. K65R neradās un L74V un Y115F bija retāk sastopami (≤3%). Paredzamās genotipa vērtības loģistiskās regresijas modelēšana (kas pielāgota HIV-1RNS [vRNS] līmenim plazmā sākumstāvoklī, CD4+ šūnu skaitam, iepriekšējo pretretrovīrusu terapiju skaitam un ilgumam) pierādīja 3 vai vairākas ar NRTI rezistenci saistītas mutācijas, kas radīja mazinātu

atbildreakciju 4. nedēļā (p=0,015) vai 4 vai vairākas mutācijas vidēji 24. nedēļā (p≤0,012). Turklāt 69. ievietošanas komplekss vai Q151M mutācija, ko parasti konstatē kombinācijā ar A62V, V75I, F77L un F116Y, izraisa augstu rezistenci pret abakavīru.

 

 

4. nedēļa

Reversās transkriptāzes mutācija

 

(n = 166)

sākumstāvoklī

n

Vidējā pārmaiņa

Procenti ar

 

vRNS (log10 c/ml)

<400 kopijām/ml vRNS

 

 

Nav

-0,96

40%

Tikai M184V

-0,74

64%

Jebkura viena NRTI mutācija

-0,72

65%

Jebkuras divas ar NRTI saistītas

-0,82

32%

mutācijas

 

 

 

Jebkuras trīs ar NRTI saistītas

-0,30

5%

mutācijas

 

 

 

Četras vai vairākas ar NRTI

-0,07

11%

saistītas mutācijas

 

 

 

Fenotipiska rezistence un krusteniska rezistence: Lai rastos fenotipiska rezistence pret abakavīru, nepieciešama M184V klātbūtne kopā ar vismaz vēl vienu citu abakavīra selektētu mutāciju vai M184V klātbūtne kopā ar multiplām TAM. Fenotipiska krusteniska rezistence pret citiem NRTI ar atsevišķu M184V vai M184I mutāciju ir neliela. Zidovudīnam, didanozīnam, stavudīnam un tenofoviram saglabājas pretretrovīrusu aktivitāte pret šādiem HIV-1 variantiem. Tomēr M184V klātbūtne kopā ar K65R izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, tenofoviru, didanozīnu un lamivudīnu, un M184V klātbūtne kopā ar L74V izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, didanozīnu un lamivudīnu. M184V klātbūtne kopā ar Y115F izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru un lamivudīnu. Lai pareizi lietotu abakavīru, var izmantot pašlaik ieteiktos rezistences algoritmus.

Krusteniskā rezistence starp abakavīru un citu grupu pretretrovīrusu līdzekļiem (piemēram, proteāžu inhibitoriem (PI) vai nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI)) ir maz ticama.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ziagen lietošanas priekšrocības galvenokārt noteiktas pamatojoties uz pētījumiem, kuros terapiju iepriekš nesaņēmuši pieaugušie saņēmuši Ziagen 300 mg divas reizes dienā kombinācijā ar zidovudīnu un lamivudīnu

Lietošana divas reizes dienā (300 mg):

Pieauguši pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju

Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem, kuri tika ārstēti ar abakavīru kombinācijā ar lamivudīnu un

zidovudīnu, pacientu īpatsvars ar nenosakāmu vīrusu slodzi (<400 kopijām/ml) un attiecīgu CD4 šūnu skaita pieaugumu bija aptuveni 70% (ņemot vērā datus par visiem attiecīgās grupas pacientiem

(intention to treat analysis- ITT) pēc 48 nedēļām).

Vienā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem tika salīdzināta abakavīra, lamivudīna un zidovudīna kombinācija ar indinavira, lamivudīna un zidovudīna

kombināciju. Sakarā ar augsto priekšlaicīgas pārtraukšanas īpatsvaru (līdz 48. nedēļai randomizēto terapiju pārtrauca 42% pacientu) nav iespējams sniegt noteiktus secinājumus par šo terapijas shēmu ekvivalenci 48. nedēļā. Kaut arī abakavīru un indinaviru saturošajām shēmām bija līdzīgs antivīrusu

efekts attiecībā uz pacientu īpatsvaru ar nenosakāmu vīrusu slodzi (≤400 kopijām/ml; ņemot vērā datus par visiem attiecīgās grupas pacientiem (ITT) abakavīra un indinavira kombinācijām bija attiecīgi 47% pret 49%, ņemot vērā tikai pacientus, kas sekmīgi pabeidza pētījumu (treated analysis (AT)) attiecīgi 86% pret 94%), indinavira kombinācijas rezultāti bija labāki, īpaši attiecībā uz

pacientiem ar augstu vīrusu slodzi (sākotnēji >100 000 kopijām/ml: ITT abakavīram un indinaviram attiecīgi 46% pret 55%, AT attiecīgi 84% pret 93%).

Daudzcentru, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā (CNA30024) 654 HIV inficēti pacienti, kuri iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, tika randomizēti saņemt vai nu abakavīru 300 mg divas reizes dienā vai zidovudīnu 300 mg divas reizes dienā, abus kombinācijā ar lamivudīnu 150 mg divas reizes dienā un efavirenzu 600 mg vienu reizi dienā. Dubultmaskētās ārstēšanas ilgums bija 48 nedēļas. Ārstēt paredzētajā populācijā (ITT- intent to treat) 70% pacientu abakavīra grupā salīdzinot ar 69% pacientu zidovudīna grupā, sasniedza plazmas HIV-1 RNS virusoloģisko atbildi < 50 kopijām/ml 48. nedēļā. (terapijas atšķirības novērtējums: 0,8, 95% CI- 6,3, 7,9). Analizējot ārstēto pacientu datus, atšķirība starp abām terapijas grupām bija vairāk pamanāma (88% pacientu abakavīra grupā salīdzinot ar 95% pacientu zidovudīna grupā). (Terapijas atšķirības novērtējums: -6,8. 95% CI- 11,8, -1,7). Tomēr, abi rezultāti ir salīdzināmi un secinājums ir, ka neviena no metodēm nav pārāka par otru.

ACTG5095 bija randomizēts (1:1:1), dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kas tika veikts ar 1147 ar HIV-1 inficētiem un pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušajiem, salīdzinot 3 ārstēšanas shēmas: zidovudīns (ZDV), lamivudīns (3TC), abakavīrs (ABC), efavirenzs (EFV), salīdzinot ar ZDV/3TC/EFV un ar ZDV/3TC/ABC. Vidēji pēc 32 nedēļu ilgas novērošanas trīskārša terapija ar trīs nukleozīdiem ZDV/3TC/ABC izrādījās viroloģiski sliktāka, salīdzinot ar divām pārējām grupām. Neatkarīgi no sākotnējās vīrusu slodzes (< vai > 100 000 kopijas/ml) 26% pacientu ZDV/3TC/ABC grupā, 16% ZDV/3TC/EFV grupā un 13% 4 zāļu grupā terapija tika novērtēta kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS >200 kopijas/ml). Pēc 48 nedēļām pacientu daudzums ar HIV RNS <50 kopijas/ml bija 63%, 80% un 86% attiecīgi ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV un ZDV/3TC/ABC/EFV grupās. Pētījumā Data Safety Monitoring Board šai laikā tika pārtraukta ZDV/3TC/ABC grupas ārstēšana, jo bija lielāks daudzums pacientu ar viroloģisku neveiksmi. Atlikušās grupas turpināja pētījumu aklā veidā. Pēc vidēji 144 nedēļu ilgas novērošanas 25% pacientiem ZDV/3TC/ABC/EFV grupā un 26% ZDV/3TC/EFV grupā terapija tika novērtēta kā viroloģiska neveiksme. Nebija nozīmīgas atšķirības pirmās viroloģiskās neveiksmes rašanās ātrumā (p=0,73, log-rank tests) starp 2 grupām. Šai pētījumā ABC pievienošana ZDV/3TC/EFV efektivitāti nozīmīgi neuzlaboja.

 

 

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Viroloģiska neveiksme

32 nedēļas

26%

16%

13%

(HIV RNS

-

26%

25%

>200 kopijas/ml)

nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

 

Viroloģiska veiksme

 

63%

80%

86%

(48 nedēļas HIV RNS

 

 

 

 

< 50 kopijas/ml)

 

 

 

 

Pieaugušie, kas iepriekš ir saņēmuši terapiju

Pieaugušajiem, kas ir saņēmuši mērenu antiretrovīrusu terapiju, abakavīra pievienošana antiretrovīrusu terapijas kombinācijai nedaudz samazināja vīrusu slodzi (vidējās izmaiņas bija 0,44 log10 kopijas/ml 16 nedēļās).

Pacientiem, kas iepriekš ir saņēmuši intensīvu NRTI terapiju, abakavīra efektivitāte ir ļoti zema. Ieguvums no jaunās kombinācijas lietošanas būs atkarīgs no iepriekšējās terapijas veida un ilguma, kura var būt izvēlēta HIV-1 variantiem ar krustisko rezistenci pret abakavīru.

Lietošana vienu reizi dienā (600 mg):

Pieaugušie, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju

Abakavīra lietošanu vienu reizi dienā pamato 48 nedēļas ilgs, dubultmaskēts, kontrolēts (CNA30021) pētījums ar 770 HIV-inficētiem, antiretrovīrusu terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem. Tie bija primāri asimptomātiski HIV inficēti pacienti - A stadija pēc Slimību kontroles un profilakses centra (CDC) iedalījuma. Pacienti tika randomizēti saņemt vai nu 600 mg abakavīra vienu reizi dienā vai 300 mg divas reizes dienā, kombinācijā ar efavirenzu un lamivudīnu vienu reizi dienā. Abām terapijas shēmām novēroja līdzīgu (ne sliktāku) klīnisko efektu (terapijas atšķirības novērtējums -1,7; 95% CI - 8,4; 4,9). No šiem rezultātiem var secināt, ka ar 95% ticamību patiesā atšķirība ir mazāka par 8,4% par labu lietošanai divas reizes dienā. Šī iespējamā atšķirība ir pietiekami maza, lai izdarītu vispārējus secinājumus par to, ka abakavīra lietošana vienu reizi dienā ir mazāk efektīva, nekā lietošana divas reizes dienā.

Abās terapijas grupās novēroja zemu vispārējo negatīvas virusoloģiskās atbildes incidenci (vīrusa slodze > 50 kopijām/ml), attiecīgi 10% lietojot vienu reizi dienā un 8% lietojot divas reizes dienā. Nelielam skaitam pacientu, kam tika veikta genotipiskā izmeklēšana, novēroja tendenci uz lielāku skaitu ar NRTI saistītām mutācijām pacientu grupā, kura lietoja abakavīru vienu reizi dienā, salīdzinot ar grupu, kura lietoja abakavīru divas reizes diena. Pamatojoties uz šī pētījuma datiem nevar izdarīt konkrētus secinājumus, jo datu daudzums ir nepietiekams. Ilgtermiņa dati par abakavīra lietošanu vienu reizi dienā (ilgāk kā 48 nedēļas) pagaidām ir ierobežoti.

Pieaugušie, kas iepriekš ir saņēmuši terapiju

Pētījumā CAL30001 182 pacienti, kuri iepriekš virusoloģiski neveiksmīgi saņēmuši terapiju, tika randomizēti un saņēma vai nu abakavīra/lamivudīna fiksētas devas kombināciju vienu reizi dienā vai abakavīru 300 mg divas reizes dienā ar lamivudīnu 300 mg vienu reizi dienā, abus kombinācijā ar tenofoviru un PI vai NNRTI 48 nedēļas ilgi. Dati parādīja, ka rezultāti, pamatojoties uz līdzīgu HIV-1 RNS līmeņa samazināšanos, nosakot to kā vidējais laukums zem līknes mīnus sākotnējais līmenis (AAUCMB, -1,65 log10 kopijas/ml pret -1,83 log10 kopijām/ml attiecīgi, 95% CI -0,13, 0,38), fiksētas devas kombinācijas grupā nebija sliktāki kā grupai, kura abakavīru saņēma divas reizes dienā. Pacientu proporcijas ar HIV-1 RNS <50 kopijām/ml (50% pret 47%) un <400 kopijām/ml (54% pret 57%) arī bija līdzīgas abās grupās (visiem attiecīgās grupas pacientiem). Tomēr, tā kā iekļauti bija tikai pacienti ar vidēju pieredzi antiretrovīrusu terapijas saņemšanā ar nelīdzsvarotu sākotnējo vīrusa slodzi, šie rezultāti jāinterpretē uzmanīgi.

Pētījumā ESS30008 260 pacienti ar vīrusa supresiju pēc pirmās izvēles terapijā saņemto abakavīru 300 mg un lamivudīnu 150 mg, abus divas reizes dienā un PI vai NNRTI, tika randomizēti turpināt saņemt to pašu vai abakavīra/lamivudīna fiksētas devas kombināciju ar PI vai NNRTI 48 nedēļas ilgi. Dati liecināja, ka fiksētas devas kombinācijas grupā ir līdzīgi rezultāti (ne sliktāki), salīdzinot ar abakavīra un lamivudīna grupu, pamatojoties uz pacientu ar HIV-1 RNS<50 kopijām/ml proporciju (attiecīgi 90% un 85%, 95% CI- -2,7, 13,5).

Papildus informācija

Ziagen drošums un efektivitāte dažādās vairāku medikamentu kombinācijas shēmās joprojām nav pilnībā izvērtēti (īpaši attiecībā uz kombinācijām ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem

(NNRTI).

Abakavīrs penetrē cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) (skatīt 5.2. apakšpunktu), un ir pierādīts, ka tas samazina HIV-1 RNS līmeni tajā. Tomēr nav novērota tā ietekme uz neiropsiholoģisko stāvokli, ievadot to pacientiem ar AIDS dementia complex.

Pediatriskā populācija

Randomizētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem randomizēti tika salīdzinātas shēmas, kad lamivudīns un abakavīrs tiek lietots vienu vai divas reizes dienā. Pētījumā ARROW (COL105677) tika iekļauti 1206 bērni vecumā no trim mēnešiem līdz

17 gadiem, kuriem devas saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas ārstēšanas vadlīnijām par devām

(Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006) tika noteiktas atkarībā no ķermeņa masas. Pēc 36 nedēļām, kuru laikā tika izmantota shēma ar abakavīra un lamivudīna lietošanu divas reizes dienā, 669 piemērotie pacienti tika randomizēti vai nu turpmākai zāļu lietošanai divas reizes dienā, vai abakavīra un lamivudīna lietošanai vienu reizi dienā vismaz 96 nedēļu garumā. Jāatzīmē, ka klīniskie dati par bērniem līdz viena gada vecumam šajā pētījumā nebija pieejami. Rezultāti ir apkopoti nākamajā tabulā.

Pētījuma ARROW 48. un 96. nedēļā novērotā viroloģiskā atbildreakcija, pamatojoties uz HIV RNS līmeni < 80 kopiju/ml plazmas, salīdzinot randomizētu abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošanu vienu vai divas reizes dienā (saskaņā ar analīzes rezultātiem)

 

Divas reizes dienā

Vienu reizi dienā

 

n (%)

n (%)

0. nedēļā (pēc ≥ 36 nedēļas ilgas ārstēšanas)

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Riska atšķirība (salīdzinot lietošanu

-4,8 % (95 % TI -11,5% līdz +1,9%),

vienu un divas reizes dienā)

p = 0,16

48. nedēļā

 

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Riska atšķirība (salīdzinot lietošanu

-1,6 % (95 % TI -8,4% līdz +5,2%),

vienu un divas reizes dienā)

p = 0,65

96. nedēļā

 

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Riska atšķirība (salīdzinot lietošanu

-2,3 % (95 % TI -9,3% līdz +4,7%),

vienu un divas reizes dienā)

p = 0,52

Grupā, kas abakavīru un lamivudīnu lietoja vienu reizi dienā, tika konstatēts, ka šāda lietošana nav mazāk iedarbīga par lietošanu divas reizes dienā, balstoties uz iepriekš definēto vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežu -12 % attiecībā uz primāro mērķa kritēriju < 80 kopiju/ml 48. nedēļā un 96. nedēļā (sekundārais mērķa kritērijs), kā arī visām pārējām pārbaudītajām sliekšņa vērtībām (< 200, < 400 un 1000 kopiju/ml), kas labi iekļāvās šajās vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežās. Apakšgrupu heterogenitātes analīze, salīdzinot lietošanu vienu un divas reizes dienā, nav pierādījusi, ka dzimumam, vecumam vai vīrusu slodzei randomizēšanas laikā būtu nozīmīga ietekme uz rezultātiem. Secinājumi apstiprināja vismaz līdzvērtīgu efektivitāti neatkarīgi no analīzes metodes.

Atsevišķā pētījumā, kurā tika salīdzinātas atklātas NRTI kombinācijas (ar vai bez maskētas nelfinavīra klātbūtnes kombinācijās) bērniem, pacientu īpatsvars, kuriem pēc 48 nedēļām HIV-1 RNS bija

400 kopijām/ml, bija lielāks grupā, kas tika ārstēta ar abakavīru un lamivudīnu (71%) vai abakavīru un zidovudīnu (60%), salīdzinot ar tiem, kas saņēma lamivudīnu un zidovudīnu (47%) [p=0,09, ITT].

Līdzīgi bērnu īpatsvars, kuriem pēc 48 nedēļām HIV-1 RNS bija 50 kopijām/ml, bija lielāks grupā, kas tika ārstēta ar abakavīru saturošām kombinācijām (attiecīgi 53%, 42% un 28%, p=0,07).

Farmakokinētikas pētījumā (PENTA 15) četri viroloģiski kontrolēti pacienti līdz 12 mēnešu vecumam tika pārcelti no abakavīra un lamivudīna iekšķīgi lietojamā šķīduma lietošanas divas reizes dienā uz tā lietošanu vienu reizi dienā. 48. nedēļā trijiem pacientiem bija nenosakāma vīrusu slodze, un vienam pacientam plazmā bija 900 HIV RNS kopiju/ml. Šiem pacientiem netika novērotas nekādas ar drošumu saistītas problēmas.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Abakavīrs ātri un labi uzsūcas pēc perorālas ievades. Absolūtā perorāli ievadīta abakavīra biopieejamība pieaugušajiem ir aptuveni 83%. Pēc perorālas ievades vidējais laiks (tmax) līdz maksimālai abakavīra koncentrācijai serumā ir apmēram 1,5 stundas tabletēm un apmēram 1,0 stunda šķīdumam.

Terapeitiskās devās (300 mg divas reizes dienā) pacientiem abakavīra plato fāzes vidējie (CV) Cmax un Cmin plazmā ir attiecīgi apmēram 3,0 μg/ml (30%) un 0,01 μg/ml (99%). Vidējais (CV) AUC

12 stundu dozēšanas intervālam ir 6,02 μg.h/ml (29%) kas ir ekvivalents dienas AUC apmēram 12,0 μg.h/ml. Cmax vērtība perorālajam šķīdumam ir nedaudz lielāka nekā tabletēm. Pēc 600 mg abakavīra tablešu ieņemšanas, vidējais (CV) abakavīra Cmax bija aptuveni 4,26 µg/ml (28%) un

vidējais (CV) AUCbija 11,95 µg.h/ml (21%).

Ēdiens aizkavēja absorbciju un samazināja Cmax, bet neietekmēja kopējo plazmas koncentrāciju (AUC). Tādēļ Ziagen var lietot gan kopā ar ēdienu, gan atsevišķi.

Nav sagaidāms, ka sasmalcinātu tablešu lietošana kopā ar nelielu daudzumu pusšķidra ēdiena vai šķidruma varētu ietekmēt to farmaceitisko kvalitāti, līdz ar to nav sagaidāmas arī klīniskās efektivitātes izmaiņas. Šis secinājums ir balstīts uz fizikāli-ķīmiskajiem un farmakokinētiskajiem datiem, pieņemot, ka pacients sasmalcina un pārnes 100% tabletes, un norij nekavējoties.

Izkliede

Pēc intravenozas ievades šķietamais izkliedes tilpums bija apmēram 0,8 l/kg, norādot, ka abakavīrs brīvi penetrē organisma audos.

Pētījumi ar HIV inficētiem pacientiem ir pierādījuši, ka abakavīram ir laba penetrācija CSŠ, ar CSŠ un plazmas AUC attiecību no 30 līdz 44%. Novērotās maksimālo koncentrāciju vērtības bija 9 reizes lielākas nekā IC50 abakavīram- 0,08 μg/ml vai 0,26 μM, ja abakavīrs tika lietots pa 600 mg divreiz dienā.

Pētot saistīšanos ar plazmas proteīniem in vitro, atklāts, ka abakavīrs terapeitiskās koncentrācijās ar

cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās maz vai mēreni ( 49%). Tas norāda, ka ir maz ticama mijiedarbība ar citiem medikamentiem, kas norit ar saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% ievadītās devas izdalās caur nierēm neizmainītā veidā. Primārais metabolisma ceļš cilvēka organismā ir alkohola dehidrogenāze un glikuronēšana, radot 5-karboksilskābi un 5-glikuronīdu, ko veido aptuveni 66% ieņemtās devas. Metabolīti izdalās ar urīnu.

Eliminācija

Abakavīra vidējais eliminācijas pusperiods ir apmēram 1,5 stundas. Pēc multiplām perorālā abakavīra devām pa 300 mg divas reizes dienā nerodas nozīmīga abakavīra akumulācija. Abakavīra eliminācija notiek ar aknu metabolisma palīdzību un sekojošu metabolītu ekskrēciju galvenokārt urīnā. Metabolīti un neizmainītais abakavīrs urīnā veido aptuveni 83% no ievadītās abakavīra devas, atlikumu izvada ar fēcēm.

Intracelulārā farmakokinētika

Pētījumā ar 20 HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma abakavīru 300 mg divas reizes dienā tikai vienu devu saņemot 24 stundas pirms paraugu ņemšanas, ģeometriskais vidējais karbovir-TP

intracelulārais eliminācijas pusperiods plato fāzē bija 20,6 stundas, salīdzinot ar abakavīra ģeometrisko vidējo plazmas eliminācijas pusperiodu šajā pētījumā, kas bija 2,6 stundas. Krustotā pētījumā 27 HIV inficētiem pacientiem lietojot 600 mg abakavīra vienu reizi dienā, intracelulārā

karbovir-TP koncentrācija bija augstāka (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % un Ctrough + 18 %) nekā lietojot 300 mg abakavīra divas reizes dienā. Kopumā šie dati pamato abakavīra 600 mg lietošanu

vienu reizi dienā HIV inficētu pacientu ārstēšanai. Turklāt, abakavīra efektivitāte un drošums, lietojot to vienu reizi dienā, ir pierādīti pivotālā klīniskā pētījumā (CNA30021- skatīt 5.1. apakšpunktu Klīniskā pieredze).

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Ir pētīta abakavīra farmakokinētika pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6), kuri saņēma vienu 600 mg abakavīra devu; vidējā (diapazons) AUC vērtība bija 24,1 (10,4 līdz 54,8) μg.h/ml. Rezultāti rāda, ka abakavīra AUC vidēji (90%CI) bija 1,89 reizes lielāks [1,32; 2,70] un eliminācijas pusperiods 1,58 reizes ilgāks [1,22; 2,04]. Tomēr nav iespējams sniegt galīgās rekomendācijas par devas samazināšanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, jo abakavīra koncentrācija ir ļoti variabla.

Abakavīru nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Abakavīra farmakokinētika pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā ir līdzīga kā pacientiem ar normālām nieru funkcijām. Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešams mainīt devu. Tā kā pieredze ir ierobežota, jāizvairās lietot Ziagen pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā.

Pediatriskā populācija

Klīniskie pētījumi ar bērniem rāda, ka abakavīrs ātri un labi absorbējas no šķīduma iekšķīgai lietošanai un tablešu zāļu formām, lietojot tās bērniem. Pierādīts, ka, lietojot vienādas devas, plazmā sasniegtā abakavīra ekspozīcija abām zāļu formām ir vienāda. Bērniem, kas saskaņā ar ieteikto devu shēmu saņem abakavīra iekšķīgi lietojamo šķīdumu, plazmā sasniegtā abakavīra ekspozīcija ir līdzīga kā pieaugušajiem. Bērniem, kas saskaņā ar ieteikto devu shēmu saņem abakavīra iekšķīgi lietojamās tabletes, plazmā sasniegtā abakavīra ekspozīcija ir lielāka nekā iekšķīgi lietojamo šķīdumu saņēmušiem bērniem, jo ar tablešu formu tiek lietotas lielākas mg/kg devas.

Nav pietiekami daudz drošuma datu, lai ieteiktu Ziagen lietošanu zīdaiņiem, kas jaunāki par 3 mēnešiem. Ierobežotie pieejamie dati liecina, ka 2 mg/kg iekšķīgi lietojamā šķīduma deva

jaundzimušajiem, kas jaunāki par 30 dienām, rada līdzīgu vai lielāku AUC kā 8 mg/kg iekšķīgi lietojamā šķīduma deva vecākiem bērniem.

Dati par farmakokinētiku ir iegūti trijos farmakokinētikas pētījumos (PENTA 13, PENTA 15 un ARROW FK apakšpētījumā), kur iesaistīti bērni līdz 12 gadu vecumam. Iegūtie dati ir parādīti nākamajā tabulā.

Visos pētījumos iegūto datu apkopojums par līdzsvara stāvoklī plazmā novēroto abakavīra AUCdienā0–24 (µg•h/ml) un statistisko salīdzinājumu par iekšķīgu lietošanu vienu un divas reizes

 

 

Abakavīra

Abakavīra

Lietošana vienu

Pētījums

Vecuma grupa

lietošana pa

lietošana pa

reizi dienā

 

 

16 mg/kg vienu

8 mg/kg divas

salīdzinājumā ar

 

 

reizi dienā,

reizes dienā,

lietošanu divas

 

 

ģeometriski

ģeometriski

reizes dienā,

 

 

vidējā vērtība

vidējā vērtība

vidējā

 

 

(95 % TI)

(95 % TI)

ģeometriski

 

 

 

 

mazāko kvadrātu

 

 

 

 

attiecība

 

 

 

 

(90 % TI)

ARROW

3–12 gadi (n = 36)

15,3

15,6

0,98

FK apakšpētījums

 

(13,3-17,5)

(13,7-17,8)

(0,89, 1,08)

1. daļa

 

 

 

 

PENTA 13

2–12 gadi (n = 14)

13,4

9,91

1,35

 

 

(11,8-15,2)

(8,3-11,9)

(1,19-1,54)

PENTA 15

3–36 mēneši

11,6

10,9

1,07

 

(n = 18)

(9,89-13,5)

(8,9-13,2)

(0,92-1,23)

Pētījumā PENTA 15 abakavīra ģeometriski vidējais AUC0–24 plazmā (95 % TI) četriem pacientiem līdz 12 mēnešu vecumam, kuri no lietošanas divas reizes dienā tika pārcelti uz lietošanu vienu reizi

dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu), bija 15,9 (8,86, 28,5) µgh/ml, lietojot vienu reizi dienā, un 12,7 (6,52, 24,6) µgh/ml, lietojot divas reizes dienā.

Gados vecāki cilvēki

Abakavīra farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Abakavīrs baktēriju testos nav bijis mutagēns, bet tas uzrāda aktivitāti, veicot in vitro pētījumus ar cilvēka limfocītu hromosomu aberācijām, peļu limfomas pētījumā un in vivo mikrokodolu testā. Tas saskan ar zināmo citu nukleozīdu iedarbību. Šie rezultāti norāda, ka abakavīram ir neliels hromosomu bojājuma izraisīšanas potenciāls gan in vitro, gan in vivo pie augstām pētījuma koncentrācijām.

Perorāli lietota abakavīra kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām atklāja ļaundabīgu un labdabīgu audzēju sastopamības palielināšanos. Abām sugām ļaundabīgie audzēji radās priekšādiņas dziedzeros tēviņiem un klitora dziedzeros mātītēm, bet žurkām arī vairogdziedzerī tēviņiem un aknās, urīnpūslī, limfmezglos un zemādas audos mātītēm.

Lielākā daļa šo audzēju radās pie augstākās abakavīra devas – 330 mg/kg/dienā pelēm un

600 mg/kg/dienā žurkām. Izņēmums bija audzējs priekšādiņas dziedzeros, kas pelēm radās pie devas 110 mg/kg/dienā. Sistēmiskā koncentrācija, pie kuras neizpaudās šie efekti, pelēm un žurkām bija attiecīgi 3 un 7 reizes lielāka nekā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem terapijas laikā. Kaut arī karcinogēnais potenciāls cilvēkiem nav zināms, šie dati liecina, ka iespējamais pozitīvais terapijas efekts ir jāizsver attiecībā pret iespējamo karcinogenitātes risku.

Pirmsklīniskos toksikoloģijas pētījumos abakavīra terapija palielināja aknu masu žurkām un pērtiķiem. Šīs atradnes klīniskā nozīmība nav zināma. Klīniskos pētījumos nav atrasti pierādījumi, ka abakavīrs būtu hepatotoksisks. Bez tam cilvēkiem nav novērota abakavīra metabolisma autoindukcija vai citu aknās metabolizētu medikamentu metabolisma indukcija.

Pēc 2 gadus ilgas abakavīra lietošanas pelēm un žurkām tika novērota neliela miokarda deģenerācija. Sistēmiskās koncentrācijas bija 7 līdz 24 reizes lielākas nekā sagaidāmā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem. Šīs atrades klīniskā nozīmība nav noteikta.

Reprodukcijas toksiskuma pētījumos žurkām tika novērots toksiskums uz embriju un augli, bet trušiem tas netika novērots. Tika konstatēta samazināta augļa masa, augļa tūska, skeleta variāciju/ malformāciju palielināšanās, agrīna intrauterīna nāve un nedzīvi dzimušo skaita palielināšanās. Nav iespējams veikt secinājumus attiecībā uz abakavīra teratogēno potenciālu sakarā ar tā embriofetālo toksiskumu.

Auglības pētījumā ar žurkām tika atklāts, ka abakavīrs neietekmē tēviņu vai mātīšu auglību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija cietes glikolāts

Magnija stearāts

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Tabletes apvalks:

Triacetīns

Metilhidroksipropilceluloze

Titāna dioksīds

Polisorbāts 80

Dzeltenais dzelzs oksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bērniem neatverami folijas blisteriepakojumi (polivinilhlorīds/alumīnijs/papīrs) pa 60 tabletēm.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/99/112/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums - 1999. gada 8. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums – 2014. gada 21. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.emea.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ziagen 20 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 20 mg abakavīra (Abacavir) (sulfāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Sorbīts (E420) 340 mg/ml

Metilparahidroksibenzoāts (E218) 1,5 mg/ml

Propilparahidroksibenzoāts (E216) 0,18 mg/ml

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Šķīdums iekšķīgai lietošanai ir dzidrs līdz nedaudz dzeltenīgi opalescējošs ūdens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ziagen ir indicēts cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas kombinētai antiretrovīrusu terapijai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziagen efektivitāte ir demonstrēta galvenokārt pētījumos, kuros pacienti, kas agrāk nav saņēmuši terapiju, divas reizes dienā saņēma kombinētu terapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pirms ārstēšanas sākšanas ar abakavīru visiem ar HIV inficētajiem pacientiem neatkarīgi no rases piederības nepieciešams veikt skrīningu par HLA-B*5701 alēles nēsāšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Abakavīru nedrīkst lietot pacientiem, kuri ir apstiprināti HLA-B*5701 alēles nēsātāji.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ziagen jāizraksta ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Ziagen var lietot kopā ar ēdienu vai atsevišķi.

Ziagen ir pieejams arī tablešu veidā.

Pieaugušie, pusaudži un bērni (ar ķermeņa masu vismaz 25 kg):

Ieteicamā Ziagen deva ir 600 mg (30 ml) dienā. To var nozīmēt vai nu kā 300 mg (15 ml) divas reizes dienā vai 600 mg (30 ml) vienu reizi dienā (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Bērni (ar ķermeņa masu mazāk kā 25 kg)

Bērni no viena gada vecuma: ieteicamā deva ir 8 mg/kg divas reizes dienā vai 16 mg/kg vienu reizi dienā līdz maksimālajai kopējai dienas devai 300 mg (30 ml).

Bērni no triju mēnešu līdz viena gada vecumam: ieteicamā deva ir 8 mg/kg divas reizes dienā. Ja lietošana divas reizes dienā nav iespējama, var apsvērt lietošanu pa 16 mg/kg vienu reizi dienā. Jāņem vērā, ka šajā populācijā iegūtie dati par lietošanu vienu reizi dienā ir ļoti ierobežoti (skatīt 5.1. un

5.2. apakšpunktu).

Bērni līdz triju mēnešu vecumam: pieredze lietošanai bērniem, kas jaunāki par trīs mēnešiem, ir ierobežota (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kas pāriet no šo zāļu lietošanas divas reizes dienā uz to lietošanu vienu reizi dienā, ieteiktā vienu reizi dienā lietojamā deva (kā aprakstīts iepriekš) jālieto aptuveni 12 stundas pēc pēdējās divreiz dienā lietojamās devas un pēc tam ārstēšana jāturpina ar ieteikto vienu reizi dienā lietojamo devu (kā aprakstīts iepriekš) aptuveni ik pēc 24 stundām. Kad tiek pāriets atpakaļ pie zāļu lietošanas divas reizes dienā, pacientiem ieteiktā divas reizes dienā lietojamā deva jālieto aptuveni 24 stundas pēc pēdējās vienu reizi dienā lietojamās devas.

Īpašas populācijas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem nav nepieciešama Ziagen devas pielāgošana. Tomēr Ziagen neiesaka lietot pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Nav iespējams sniegt galīgās rekomendācijas par dozēšanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6). Nav pieejami dati par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem, tādēļ abakavīra lietošana netiek ieteikta, izņemot gadījumus, kad tā tiek uzskatīta par nepieciešamu. Gadījumos, kad abakavīrs tiek lietots pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, ir nepieciešama rūpīga novērošana, iekļaujot abakavīra plazmas koncentrācijas monitorēšanu, ja iespējams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Pašlaik nav pieejami farmakokinētikas dati par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret abakavīru vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipersensitivitātes reakcijas (skatīt arī 4.8. apakšpunktu)

Abakavīra lietošana ir saistīta ar hipersensitivitātes reakciju (HSR) risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). HSR izpaužas ar drudzi un/vai izsitumiem kopā ar citiem simptomiem, kas liecina par daudzu orgānu bojājumu. Abakavīra lietošanas gadījumā novērotas HSR, kas reizēm apdraudējušas dzīvību un retos gadījumos, ja nav veikta atbilstoša terapija, beigušās letāli.

Liels abakavīra HSR risks ir pacientiem, kam pierādīta HLA-B*5701 alēles klātbūtne. Pacientiem, kuri nav šīs alēles nēsātāji, par abakavīra HSR ziņots retāk.

Tāpēc jāievēro turpmāk norādītais:

pirms terapijas sākšanas vienmēr jādokumentē HLA-B*5701 statuss;

Ziagen lietošanu nekādā gadījumā nedrīkst uzsākt pacientiem ar pozitīvu HLA-B*5701 atradi, kā arī pacientiem ar negatīvu HLA-B*5701 atradi, kuriem iepriekš pēc abakavīru saturošu zāļu (piemēram, Kivexa, Trizivir, Triumeq) lietošanas bijušas aizdomas par abakavīra HSR;

ja rodas aizdomas par HSR, Ziagen lietošana nekavējoties jāpārtrauc, arī pacientiem bez

HLA-B*5701 alēles. Aizkavēta Ziagen lietošanas pārtraukšana, ja radusies paaugstināta jutība, var izraisīt dzīvībai bīstamu reakciju;

ja iespējamas HSR dēļ pārtraukta ārstēšana ar Ziagen, nekad nedrīkst atsākt Ziagen vai jebkādu citu abakavīru saturošu zāļu (piemēram, Kivexa, Trizivir, Triumeq) lietošanu;

abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc iespējamas abakavīra HSR var izraisīt simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos;

lai izvairītos no abakavīra lietošanas atsākšanas, pacientiem, kuriem bijusi HSR, jānorāda iznīcināt atlikušo Ziagen šķīdumu iekšķīgai lietošanai.

Abakavīra HSR klīniskais apraksts

Abakavīra HSR labi aprakstītas klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Simptomi parasti parādās pirmo sešu nedēļu laikā (laika mediāna līdz simptomu sākumam ir 11 dienas) pēc abakavīra lietošanas sākšanas, taču šīs reakcijas terapijas laikā var rasties jebkurā brīdī.

Gandrīz visas abakavīra HSR ietver drudzi un/vai izsitumus. Citas pazīmes un simptomi, kas novēroti abakavīra HSR gadījumā, arī elpceļu un kuņģa-zarnu trakta simptomi, sīkāk aprakstīti

4.8. apakšpunktā (Atsevišķu blakusparādību apraksts). Svarīgi, ka šo simptomu dēļ iespējams HSR vietā kļūdaini diagnosticēt elpceļu slimību (pneimoniju, bronhītu, faringītu) vai gastroenterītu.

Simptomi, kas saistīti ar HSR, pastiprinās, turpinot ārstēšanu, un var apdraudēt pacienta dzīvību. Šie simptomi parasti izzūd, pārtraucot abakavīra lietošanu.

Retos gadījumos pacientiem, kuri pārtraukuši abakavīra lietošanu ar HSR simptomiem nesaistītu iemeslu dēļ, dažu stundu laikā pēc abakavīra terapijas atsākšanas radušās arī dzīvībai bīstamas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktā “Atsevišķu blakusparādību apraksts”). Abakavīra lietošanas atsākšana šādiem pacientiem jāveic apstākļos, kur nekavējoties pieejama medicīniska palīdzība.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleoz(t)īdu analogi var ietekmēt mitohondriju funkciju dažādā pakāpē, bet visizteiktākā ietekme ir vērojama, lietojot stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; tas galvenokārt attiecas uz ārstēšanu ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs nevēlamās blakusparādības bieži ir bijušas pārejošas. Reti ir ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāizvērtē katram bērnam, kas in utero bijis pakļauts nukleoz(t)īdu analogu iedarbībai un kam novēro smagas un nezināmas etioloģijas klīniskās atrades, īpaši neiroloģiskās atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par antiretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un ar dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu līmeņa traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Pankreatīts

Ir bijuši ziņojumi par pankreatītu, bet tā cēloniskā sakarība ar abakavīra terapiju nav skaidra.

Terapija ar trīs nukleozīdu kombināciju

Pacientiem ar augstu vīrusa slodzi (> 100 000 kopijām/ml) trīs medikamentu- abakavīra, lamivudīna un zidovudīna- kombinācijas izvēle īpaši jāapsver (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ir ziņojumi par lielu negatīvas virusoloģiskās atbildes gadījumu skaitu un agrīnu rezistences attīstību, lietojot abakavīru kombinācijā ar tenofovira dizoproksila fumarātu un lamivudīnu vienu reizi dienā.

Aknu funkciju traucējumi

Ziagen drošums un efektivitāte pacientiem ar esošām nopietnām aknu slimībām nav zināma. Ziagen nav ieteicams pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kam ir iepriekš esoša aknu disfunkcija, ieskaitot hronisku aktīvu hepatītu, ir palielināts aknu funkciju patoloģiju biežums kombinētas antiretrovīrusu terapijas laikā, un tie ir jānovēro atbilstoši parastajai praksei. Ja šādiem pacientiem rodas pazīmes, kas liecina par aknu slimības pastiprināšanos, jāapsver terapijas pārtraukšana vai izbeigšana.

Pacienti ar vienlaicīgu hronisku B vai C hepatīta vīrusinfekciju

Pacientiem, kuriem ir hronisks B vai C hepatīts un kas saņēmuši kombinētu antiretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu komplikāciju risks. Ja vienlaikus tiek veikta B vai

C hepatīta pretvīrusu terapija, lūdzu, iepazīstieties arī ar attiecīgo medikamentu zāļu aprakstu.

Nieru funkciju traucējumi

Ziagen nedrīkst tikt nozīmēts pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Ziagen šķīdums perorālai lietošanai satur 340 mg/ml sorbitola. Lietojot saskaņā ar dozēšanas shēmām, katra 15 ml deva satur aptuveni 5 g sorbitola. Pacientiem ar retu iedzimtu saslimšanu- fruktozes nepanesību- nevajadzētu lietot šīs zāles. Sorbitolam var būt viegls laksatīvs efekts. Sorbitola kalorāža ir 2,6 kcal/g.

Ziagen šķīdums iekšķīgai lietošanai satur arī metilparahidroksibenzoātu un propilparahidroksibenzoātu, kas var izraisīt alerģisku reakciju (iespējams aizkavētu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (combination antiretroviral therapy - CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija

var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobaktēriju izraisītas infekcijas un Pneumocystis carinii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un šie traucējumi var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar progresējošu HIV-slimību un/vai pacientiem, kuri ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (tai skaitā kortikosteroīdu lietošana, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja rodas locītavu smeldze un sāpes, locītavu stīvums vai kļūst apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Oportūnistiskās infekcijas

Pacientiem, kas saņem Ziagen vai kādu citu antiretrovīrusu terapijas veidu, var turpināties oportūnistisko infekciju attīstība un citas HIV infekcijas komplikācijas. Tādēļ tiem ir jāpaliek ar HIV saistīto slimību ārstēšanā pieredzējuša ārsta ciešā uzraudzībā.

HIV transmisija

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Miokarda infarkts

Novērojumi ir parādījuši saistību starp miokarda infarktu un abakavīra lietošanu. Pārsvarā novērojumos bija iekļauti pacienti, kas iepriekš saņēmuši antiretrovīrusu terapiju. Klīnisko pētījumu datos miokarda infarkta gadījumu skaits ir ierobežots, un nevar izslēgt nelielu riska pieaugumu. Kopumā pieejamie dati no novērošanas grupām un nejaušinātiem pētījumiem ir nedaudz pretrunīgi, tāpēc nevar ne apstiprināt, ne noliegt cēloņsakarību starp abakavīra terapiju un miokarda infarkta risku. Līdz šim nav konstatēts bioloģiskais mehānisms, kas varētu izskaidrot potenciālo riska pieaugumu. Nozīmējot Ziagen, ir jāveic nepieciešamās darbības visu ietekmējamo riska faktoru (piemēram, smēķēšana, hipertensija, hiperlipidēmija) minimizēšanai.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Balstoties uz in vitro eksperimentu rezultātiem un galvenajiem zināmajiem abakavīra metabolisma ceļiem, ar P450 starpniecību noritošas medikamentu mijiedarbības iespēja ar abakavīru ir neliela. P450 nav galvenā loma abakavīra metabolismā, un abakavīrs neuzrāda spēju inhibēt CYP 3A4 enzīmu mediēto metabolismu. Ir pierādīts, ka in vitro abakavīrs klīniskajā koncentrāciju spektrā neinhibē enzīmus CYP 3A4, CYP2C9 vai CYP2D6. Klīniskajos pētījumos nav novērota aknu metabolisma indukcija. Tādēļ mijiedarbības iespēja ar antiretrovīrusu proteāžu inhibitoriem un citiem medikamentiem, ko metabolizē lielākā daļa P450 enzīmu, ir neliela. Pētījumi ir pierādījuši, ka nav klīniski nozīmīgas mijiedarbības starp abakavīru, zidovudīnu un lamivudīnu.

Spēcīgi enzīmu induktori, piemēram, rifampicīns, fenobarbitāls un fenitoīns, iedarbojoties uz UDP- glikuroniltransferāzēm, var nedaudz samazināt abakavīra koncentrāciju plazmā.

Etanols: abakavīra metabolismu ietekmē vienlaicīga etilspirta lietošana, kas izraisa abakavīra AUC pieaugumu par apmēram 41%. Šos datus neuzskata par klīniski nozīmīgiem. Abakavīram nav ietekmes uz etanola metabolismu.

Metadons: farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga 600 mg abakavīra ievadīšana divas reizes dienā un metadona lietošana izraisīja abakavīra Cmax samazināšanos par 35 % un tmax kavēšanos par vienu stundu, bet AUC palika neizmainīts. Izmaiņas abakavīra farmakokinētikā netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Šajā pētījumā abakavīrs palielināja metadona vidējo sistēmisko klīrensu par 22%. Tādējādi nevar izslēgt medikamentu metabolizējošo enzīmu indukciju. Pacienti, kas tiek ārstēti ar metadonu un abakavīru, ir jānovēro, lai noteiktu, vai nesākas atcelšanas simptomi, kas norāda uz pārāk zemas devas lietošanu, jo atsevišķos gadījumos var būt nepieciešams mainīt metadona devu.

Retinoīdi: retinoīdi tiek izvadīti no organisma ar alkohola dehidrogenāzes palīdzību. Mijiedarbība ar abakavīru ir iespējama, taču tā nav pētīta.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pieņemot lēmumu par pretretrovīrusu līdzekļu lietošanu grūtniecēm HIV infekcijas ārstēšanai, kā arī lai mazinātu HIV vertikālās transmisijas risku jaundzimušajam, vienmēr ir jāņem vērā gan dzīvnieku pētījumu dati, gan klīniskā pieredze ar sievietēm grūtniecības periodā.

Pētījumos ar dzīvniekiem novērota toksiska ietekme uz embrija un augļa attīstību žurkām, bet ne trušiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dzīvnieku modeļos abakavīram konstatēta karcinogēna ietekme (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šo datu klīniskā nozīme cilvēkiem nav zināma. Ir pierādīts, ka abakavīrs un/vai tā metabolīti izkļūst caur placentāro barjeru cilvēkiem.

Dati par grūtniecēm (vairāk nekā 800 iznākumi pēc zāļu lietošanas pirmajā trimestrī un vairāk nekā 1000 iznākumi pēc zāļu lietošanas otrajā un trešajā trimestrī) neliecina par abakavīra malformatīvu vai feto/neonatālu toksicitāti. Pamatojoties uz šiem datiem, malformāciju rašanās risks cilvēkiem ir maz ticams.

Mitohondriju disfunkcija

In vitro un in vivo ir pierādīts, ka nukleozīdu un nukleotīdu analogi izraisa dažādas pakāpes mitohondriju bojājumus. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV-negatīviem zīdaiņiem, kuri in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Žurkām abakavīrs un tā metabolīti izdalās pienā. Abakavīrs izdalās arī mātes pienā cilvēkiem. Nav datu par abakavīra drošumu, lietojot to mazuļiem, kas jaunāki par trīs mēnešiem. Sievietēm, kas inficētas ar HIV, tiek rekomendēts nekādā gadījumā nebarot bērnus ar krūti, lai izvairītos no HIV transmisijas.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka abakavīrs neietekmē fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Daudzu ziņoto blakusparādību gadījumā nav skaidrs, vai tās ir saistītas ar Ziagen, ar HIV infekcijas ārstēšanā lietoto plašo medikamentu klāstu vai tās ir slimības rezultāts.

Daudzas no tālāk uzskaitītajām blakusparādībām (slikta dūša, vemšana, caureja, drudzis, letarģija, izsitumi) bieži rodas pacientiem ar abakavīra hipersensitivitāti. Tādēļ pacienti ar jebkuru no šiem

simptomiem rūpīgi jāizvērtē attiecībā uz hipersensitivitātes reakcijas iespēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ļoti reti ir ziņots par erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindromu vai toksisku epidermas nekrolīzi, kuru gadījumā nevarēja pilnīgi izslēgt abakavīra hipersensitivitāti. Šādos gadījumos abakavīru saturošu zāļu lietošana jāpārtrauc pavisam.

Lielākajā daļā gadījumu blakusparādības nav ierobežojušas terapiju. To sastopamība tiek definēta kā:- ļoti bieži (>1/10), bieži (>1/100 līdz <1/10), retāk (>1/1000 līdz <1/100), reti (>1/10000 līdz <1/1000) ļoti reti (<1/10000).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: anoreksija Ļoti reti: laktacidoze

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša, vemšana, caureja

Reti: pankreatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: izsitumi (bez sistēmiskiem simptomiem)

Ļoti reti: Erythema multiforme, Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: drudzis, letarģija, nogurums

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hipersensitivitātes reakcijas pret abakavīru

Turpmāk norādītas HSR pazīmes un simptomi. Tie atklāti vai nu klīniskos pētījumos, vai pēcreģistrācijas perioda laikā. Simptomi, par kuriem ziņots vismaz 10% pacientu ar hipersensitivitātes reakciju, atzīmēti treknrakstā.

Gandrīz visiem pacientiem, kuriem rodas hipersensitivitātes reakcija, sindroma sastāvdaļa ir drudzis un/vai izsitumi (parasti makulopapulozi vai urtikāri), tomēr ir bijušas arī reakcijas bez izsitumiem vai drudža. Citi galvenie simptomi ir kuņģa-zarnu trakta, elpošanas vai vispārēji simptomi, piemēram, letarģija un savārgums.

Āda

Izsitumi (parasti makulopapulozi vai nātrene)

Kuņģa- zarnu trakts

Slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā, čūlu veidošanās

 

mutes dobumā

Elpceļi

Apgrūtināta elpošana, klepus, kakla sāpes, pieaugušo respiratorā

 

distresa sindroms, elpošanas mazspēja

Dažādi

Drudzis, letarģija, savārgums, tūska, limfadenopātija, hipotensija,

 

konjunktivīts, anafilakse

Neiroloģija/Psihiatrija

Galvassāpes, parestēzijas

Hematoloģija

Limfopēnija

Aknas/aizkuņģa dziedzeris

Paaugstināti aknu funkcionālo testu rādītāju rezultāti, hepatīts,

 

aknu mazspēja

Skeleta-muskuļu sistēma

Mialģija, retos gadījumos miolīze, artralģija, kreatinīna fosfokināzes

 

līmeņa paaugstināšanās

Uroloģija

Paaugstināts kreatinīna līmenis, nieru mazspēja

Ja ārstēšana tiek turpināta, ar šo HSR saistītie simptomi pastiprinās un var apdraudēt dzīvību, un retos gadījumos izraisīt nāvi.

Abakavīru saturošu zāļu lietošanas atsākšana pēc abakavīra HSR izraisa simptomu drīzu atkārtošanos dažu stundu laikā. Atkārtotā epizode parasti ir smagāka par sākotnējo un var izpausties ar dzīvībai bīstamu hipotensiju un nāves iestāšanos. Līdzīgas reakcijas pēc abakavīra lietošanas atsākšanas retos gadījumos radušās arī pacientiem, kuriem pirms abakavīra lietošanas pārtraukšanas bija tikai viens no galvenajiem hipersensitivitātes simptomiem (skatīt iepriekš); un ļoti retos gadījumos tās novērotas arī pacientiem, kas atsākuši terapiju, ja iepriekš HSR simptomu nav bijis (t. i., pacientiem, kuriem iepriekš bijusi šķietami laba abakavīra panesamība).

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metabolisma traucējumi

CART bijusi saistīta ar tādām metabolisma patoloģijām kā hipertrigliceridēmiju, hiperholesterinēmiju, insulīna rezistenci, hiperglikēmiju un hiperlaktātēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot kombinēto pretretrovīrusu terapiju (CART), ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūniskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Imūnsistēmas reaktivācijas gadījumā ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, par Greivsa slimību), taču ziņotais traucējumu parādīšanās laiks ir dažāds, un tie var rasties daudzus mēnešus pēc ārstēšanas sākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV-slimību vai pakļautiem ilgstošai CART ietekmei. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratorisko bioķīmisko izmeklējumu rezultātu izmaiņas

Kontrolētos klīniskajos pētījumos izmaiņas laboratoriskajos rādītājos, kas saistītas ar Ziagen, bija retas, bez atšķirībām sastopamības biežumā starp pacientiem, ko ārstēja ar Ziagen, un kontrolgrupām.

Pediatriskā populācija

1206 ar HIV inficēti 3 mēnešus līdz 17 gadus veci bērni tika iekļauti pētījumā ARROW (COL105677). No šiem bērniem 669 vienu vai divas reizes dienā saņēma abakavīru un

lamivudīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Bērniem pēc zāļu lietošanas vienu vai divas reizes dienā netika novērotas ar drošumu saistītas papildu problēmas, salīdzinot ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos pacientiem ir lietotas Ziagen vienreizējas devas līdz pat 1200 mg un dienas devas līdz pat 1800 mg. Netika ziņots par citām blakusparādībām kā tām, par kurām ziņots arī lietojot parastās devas. Lielāku devu ietekme nav zināma. Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam neparādās toksicitātes pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pēc nepieciešamības jānodrošina standarta balstterapija. Nav zināms, vai abakavīru var izvadīt ar peritoneālās dialīzes vai hemodialīzes palīdzību

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori, ATĶ kods: J05AF06.

Darbības mehānisms

Abakavīrs ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI). Tas ir spēcīgs, selektīvs HIV-1 un HIV-2 inhibitors. Abakavīrs intracelulāri metabolizējas par aktīvo formu- karbovir 5’-trifosfātu (TP). In vitro pētījumi ir pierādījuši, ka tā darbības mehānisms attiecībā uz HIV ir reversās transkriptāzes enzīma inhibīcija, kas rezultējas ķēdes terminācijā un vīrusa replikācijas cikla pārtraukšanā. Lietojot abakavīru kombinācijās ar nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NRTI) didanozīnu, emtricitabīnu, lamivudīnu, stavudīnu, tenofovīru vai zidovudīnu, nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) nevirapīnu vai proteāzes inhibitoru (PI) amprenaviru, abakavīra pretvīrusu aktivitāte šūnu kultūrās netika antagonizēta.

Rezistence

In vitro rezistence: in vitro ir selektēti HIV-1 izolāti, kas ir rezistenti pret abakavīru un saistīti ar specifiskām genotipiskām izmaiņām reversās transkriptāzes (RT) kodona reģionā (kodoni M184V, K65R, L74V un Y115F). Vīrusu rezistence pret abakavīru in vitro rodas relatīvi lēni, tam nepieciešamas multiplas mutācijas, lai sasniegtu klīniski nozīmīgu EC50 pārsvaru pār parasto vīrusa tipu.

In vivo rezistence (terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem): izolāti vairumam pacientu, kam pivotālos klīniskos pētījumos, lietojot abakavīru saturošu shēmu, neradās viroloģiska atbildreakcija, pierādīja vai nu ar NRTI nesaistītas pārmaiņas no sākumstāvokļa (45%) vai tikai M184V vai M184I selekciju (45%). Kopumā M184V vai M184I selekcijas biežums bija liels (54%), un L74V (5%), K65R (1%) un Y115F (1%) selekcija bija retāka. Tika atklāts, ka zidovudīna iekļaušana shēmā

mazināja L74V un K65R selekcijas biežumu abakavīra klātbūtnē (ar zidovudīnu: 0/40, bez zidovudīna: 15/192, 8%).

 

 

Abakavīrs +

Abakavīrs +

 

 

 

lamivudīns +

 

Terapija

Abakavīrs +

lamivudīns +

Kopā

PI (vai

 

Combivir1

NNRTI

 

 

 

 

PI/ritonavirs)

 

Personu skaits

 

Viroloģiskas

 

 

 

 

 

ārstēšanas

 

neveiksmju

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

Genotipu

40 (100%)

51 (100%)2

(100%)

232 (100%)

skaits terapijas

laikā

 

 

 

 

 

K65R

1 (2%)

(1%)

3 (1%)

 

 

 

 

 

 

L74V

9 (18%)

(2%)

12 (5%)

Y115F

2 (4%)

 

2 (1%)

M184V/I

34 (85%)

22 (43%)

(50%)

126 (54%)

TAM3

3 (8%)

2 (4%)

(3%)

9 (4%)

1.Combivir ir lamivudīna un zidovudīna fiksētas devas kombinācija.

2.Ietver trīs neviroloģiskas ārstēšanas neveiksmes un četras neapstiprinātas viroloģiskas ārstēšanas neveiksmes.

3.Pacientu skaits ar ≥1 timidīna analogu mutāciju (TAM).

TAM var tikt konstatētas, lietojot timidīna analogus kopā ar abakavīru. Vienā metaanalīzē no sešiem klīniskiem pētījumiem TAM netika atrastas, lietojot shēmas, kas satur abakavīru bez zidovudīna (0/127), bet tika atrastas, lietojot shēmas, kas satur abakavīru un timidīna analogu zidovudīnu

(22/86, 26%).

In vivo rezistence (pacientiem, kas iepriekš saņēmuši terapiju): klīniski nozīmīga jutības mazināšanās pret abakavīru novērota klīniskos izolātos, kas iegūti no pacientiem ar nekontrolētu vīrusa replikāciju, kas iepriekš ārstēti ar citiem nukleozīdu inhibitoriem un ir rezistenti pret tiem. Metaanalīzēs no pieciem klīniskiem pētījumiem, kur terapijas pastiprināšanai tika pievienots abakavīrs, no 166 personām 123 (74%) bija M184V/I, 50 (30%) bija T215Y/F, 45 (27%) bija M41L, 30 (18%) bija

K70R un 25 (15%) bija D67N. K65R neradās un L74V un Y115F bija retāk sastopami (≤3%). Paredzamās genotipa vērtības loģistiskās regresijas modelēšana (kas pielāgota HIV-1RNS [vRNS] līmenim plazmā sākumstāvoklī, CD4+ šūnu skaitam, iepriekšējo pretretrovīrusu terapiju skaitam un ilgumam) pierādīja 3 vai vairākas ar NRTI rezistenci saistītas mutācijas, kas radīja mazinātu

atbildreakciju 4. nedēļā (p=0,015) vai 4 vai vairākas mutācijas vidēji 24. nedēļā (p≤0,012). Turklāt 69 ievietošanas komplekss vai Q151M mutācija, ko parasti konstatē kombinācijā ar A62V, V75I, F77L un F116Y, izraisa augstu rezistenci pret abakavīru.

 

 

4. nedēļa

Reversās transkriptāzes mutācija

 

(n = 166)

sākumstāvoklī

n

Vidējā pārmaiņa

Procenti ar

 

vRNS (log10 c/ml)

<400 kopijām/ml vRNS

 

 

Nav

-0,96

40%

Tikai M184V

-0,74

64%

Jebkura viena NRTI mutācija

-0,72

65%

Jebkuras divas ar NRTI saistītas

-0,82

32%

mutācijas

 

 

 

Jebkuras trīs ar NRTI saistītas

-0,30

5%

mutācijas

 

 

 

Četras vai vairākas ar NRTI saistītas

-0,07

11%

mutācijas

 

 

 

Fenotipiska rezistence un krusteniska rezistence: Lai rastos fenotipiska rezistence pret abakavīru, nepieciešama M184V klātbūtne kopā ar vismaz vēl vienu citu abakavīra selektētu mutāciju vai M184V klātbūtne kopā ar multiplām TAM. Fenotipiska krusteniska rezistence pret citiem NRTI ar atsevišķu M184V vai M184I mutāciju ir neliela. Zidovudīnam, didanozīnam, stavudīnam un tenofoviram saglabājas pretretrovīrusu aktivitāte pret šādiem HIV-1 variantiem. Tomēr M184V klātbūtne kopā ar K65R izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, tenofoviru, didanozīnu un lamivudīnu, un M184V klātbūtne kopā ar L74V izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru, didanozīnu un lamivudīnu. M184V klātbūtne kopā ar Y115F izraisa krusteniskās rezistences pieaugumu starp abakavīru un lamivudīnu. Lai pareizi lietotu abakavīru, var izmantot pašlaik ieteiktos rezistences algoritmus.

Krusteniskā rezistence starp abakavīru un citu grupu pretretrovīrusu līdzekļiem (piemēram, proteāžu inhibitoriem (PI) vai nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem (NNRTI)) ir maz ticama.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ziagen lietošanas priekšrocības galvenokārt noteiktas pamatojoties uz pētījumiem, kuros terapiju iepriekš nesaņēmuši pieaugušie saņēmuši Ziagen 300 mg divas reizes dienā kombinācijā ar zidovudīnu un lamivudīnu.

Lietošana divas reizes dienā (300 mg):

Pieauguši pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju

Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem, kuri tika ārstēti ar abakavīru kombinācijā ar lamivudīnu un

zidovudīnu, pacientu īpatsvars ar nenosakāmu vīrusu slodzi (<400 kopijām/ml) un attiecīgu CD4 šūnu skaita pieaugumu bija aptuveni 70% (ņemot vērā datus par visiem attiecīgās grupas pacientiem

(intention to treat analysis- ITT) pēc 48 nedēļām).

Vienā randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā pieaugušajiem tika salīdzināta abakavīra, lamivudīna un zidovudīna kombinācija ar indinavira, lamivudīna un zidovudīna kombināciju. Sakarā ar augsto priekšlaicīgas pārtraukšanas īpatsvaru (līdz 48. nedēļai randomizēto terapiju pārtrauca 42% pacientu) nav iespējams sniegt noteiktus secinājumus par šo terapijas shēmu ekvivalenci 48. nedēļā. Kaut arī abakavīru un indinaviru saturošajām shēmām bija līdzīgs antivīrusu

efekts attiecībā uz pacientu īpatsvaru ar nenosakāmu vīrusu slodzi (400 kopijām/ml; ņemot vērā datus par visiem attiecīgās grupas pacientiem (ITT) abakavīra un indinavira kombinācijām bija attiecīgi 47% pret 49%, ņemot vērā tikai pacientus, kas sekmīgi pabeidza pētījumu (treated analysis (AT)) attiecīgi 86% pret 94%), indinavira kombinācijas rezultāti bija labāki, īpaši attiecībā uz

pacientiem ar augstu vīrusu slodzi (sākotnēji >100 000 kopijām/ml: ITT abakavīram un indinaviram attiecīgi 46% pret 55%, AT attiecīgi 84% pret 93%).

Daudzcentru, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā (CNA30024) 654 HIV inficēti pacienti, kuri iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, tika randomizēti saņemt vai nu abakavīru 300 mg divas reizes dienā vai zidovudīnu 300 mg divas reizes dienā, abus kombinācijā ar lamivudīnu 150 mg divas reizes dienā un efavirenzu 600 mg vienu reizi dienā. Dubultmaskētās ārstēšanas ilgums bija 48 nedēļas. Ārstēt paredzētajā populācijā (ITT- intent to treat) 70% pacientu abakavīra grupā salīdzinot ar 69% pacientu zidovudīna grupā, sasniedza plazmas HIV-1 RNS virusoloģisko atbildi < 50 kopijām/ml 48. nedēļā. (terapijas atšķirības novērtējums: 0,8, 95% CI- 6,3, 7,9). Analizējot ārstēto pacientu datus, atšķirība starp abām terapijas grupām bija vairāk pamanāma (88% pacientu abakavīra grupā salīdzinot ar 95% pacientu zidovudīna grupā). (Terapijas atšķirības novērtējums: -6,8. 95% CI- 11,8, -1,7). Tomēr, abi rezultāti ir salīdzināmi un secinājums ir, ka neviena no metodēm nav pārāka par otru.

ACTG5095 bija randomizēts (1:1:1), dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kas tika veikts ar 1147 ar HIV-1 inficētiem un pretretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem pieaugušajiem, salīdzinot 3 ārstēšanas shēmas: zidovudīns (ZDV), lamivudīns (3TC), abakavīrs (ABC), efavirenzs (EFV), salīdzinot ar ZDV/3TC/EFV un ar ZDV/3TC/ABC. Vidēji pēc 32 nedēļu ilgas novērošanas trīskārša terapija ar trīs nukleozīdiem ZDV/3TC/ABC izrādījās viroloģiski sliktāka, salīdzinot ar divām pārējām grupām. Neatkarīgi no sākotnējās vīrusu slodzes (< vai > 100 000 kopijas/ml) 26% pacientu ZDV/3TC/ABC grupā, 16% ZDV/3TC/EFV grupā un 13% 4 zāļu grupā terapija tika novērtēta kā viroloģiska neveiksme (HIV RNS >200 kopijas/ml). Pēc 48 nedēļām pacientu daudzums ar HIV RNS <50 kopijas/ml bija 63%, 80% un 86% attiecīgi ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV un ZDV/3TC/ABC/EFV grupās. Pētījumā Data Safety Monitoring Board šai laikā tika pārtraukta ZDV/3TC/ABC grupas ārstēšana, jo bija lielāks daudzums pacientu ar viroloģisku neveiksmi. Atlikušās grupas turpināja pētījumu aklā veidā. Pēc vidēji 144 nedēļu ilgas novērošanas 25% pacientiem ZDV/3TC/ABC/EFV grupā un 26% ZDV/3TC/EFV grupā terapija tika novērtēta kā viroloģiska neveiksme. Nebija nozīmīgas atšķirības pirmās viroloģiskās neveiksmes rašanās ātrumā (p=0,73, log-rank tests) starp 2 grupām. Šai pētījumā ABC pievienošana ZDV/3TC/EFV efektivitāti nozīmīgi neuzlaboja.

 

 

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Viroloģiska neveiksme

32 nedēļas

26%

16%

13%

(HIV RNS

-

26%

25%

>200 kopijas/ml)

nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

 

Viroloģiska veiksme

 

63%

80%

86%

(48 nedēļas HIV RNS

 

 

 

 

< 50 kopijas/ml)

 

 

 

 

Pieaugušie, kas iepriekš ir saņēmuši terapiju

Pieaugušajiem, kas ir saņēmuši mērenu antiretrovīrusu terapiju, abakavīra pievienošana antiretrovīrusu terapijas kombinācijai nedaudz samazināja vīrusu slodzi (vidējās izmaiņas bija 0.44 log10 kopijas/ml 16 nedēļās).

Pacientiem, kas iepriekš ir saņēmuši intensīvu NRTI terapiju, abakavīra efektivitāte ir ļoti zema. Ieguvums no jaunās kombinācijas lietošanas būs atkarīgs no iepriekšējās terapijas veida un ilguma, kura var būt izvēlēta HIV-1 variantiem ar krustisko rezistenci pret abakavīru.

Lietošana vienu reizi dienā (600 mg):

Pieaugušie, kas iepriekš nav saņēmuši antiretrovīrusu terapiju

Abakavīra lietošanu vienu reizi dienā pamato 48 nedēļas ilgs, dubultmaskēts, kontrolēts (CNA30021) pētījums ar 770 HIV-inficētiem, antiretrovīrusu terapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem. Tie bija primāri asimptomātiski HIV inficēti pacienti – A stadija pēc Slimību kontroles un profilakses centra (CDC) iedalījuma. Pacienti tika randomizēti saņemt vai nu 600 mg abakavīra vienu reizi dienā vai 300 mg divas reizes dienā, kombinācijā ar efavirenzu un lamivudīnu vienu reizi dienā. Abām terapijas shēmām novēroja līdzīgu (ne sliktāku) klīnisko efektu (terapijas atšķirības novērtējums -1,7; 95% CI -

8,4; 4,9). No šiem rezultātiem var secināt, ka ar 95% ticamību patiesā atšķirība ir mazāka par 8,4% par labu lietošanai divas reizes dienā. Šī iespējamā atšķirība ir pietiekami maza, lai izdarītu vispārējus secinājumus par to, ka abakavīra lietošana vienu reizi dienā ir mazāk efektīva, nekā lietošana divas reizes dienā.

Abās terapijas grupās novēroja zemu vispārējo negatīvas virusoloģiskās atbildes incidenci (vīrusa slodze > 50 kopijām/ml), attiecīgi 10% lietojot vienu reizi dienā un 8% lietojot divas reizes dienā. Nelielam skaitam pacientu, kam tika veikta genotipiskā izmeklēšana, novēroja tendenci uz lielāku skaitu ar NRTI saistītām mutācijām pacientu grupā, kura lietoja abakavīru vienu reizi dienā, salīdzinot ar grupu, kura lietoja abakavīru divas reizes diena. Pamatojoties uz šī pētījuma datiem nevar izdarīt konkrētus secinājumus, jo datu daudzums ir nepietiekams. Ilgtermiņa dati par abakavīra lietošanu vienu reizi dienā (ilgāk kā 48 nedēļas) pagaidām ir ierobežoti.

Pieaugušie, kas iepriekš ir saņēmuši terapiju

Pētījumā CAL30001 182 pacienti, kuri iepriekš virusoloģiski neveiksmīgi saņēmuši terapiju, tika randomizēti un saņēma vai nu abakavīra/lamivudīna fiksētas devas kombināciju vienu reizi dienā vai abakavīru 300 mg divas reizes dienā ar lamivudīnu 300 mg vienu reizi dienā, abus kombinācijā ar tenofoviru un PI vai NNRTI 48 nedēļas ilgi. Dati parādīja, ka rezultāti, pamatojoties uz līdzīgu HIV-1 RNS līmeņa samazināšanos, nosakot to kā vidējais laukums zem līknes mīnus sākotnējais līmenis (AAUCMB, -1,65 log10 pret -1,83 log10 attiecīgi, 95% CI -0,13, 0,38), fiksētas devas kombinācijas grupā nebija sliktāki kā grupai, kura abakavīru saņēma divas reizes dienā. Pacientu proporcijas ar HIV-1 RNS <50 kopijām/ml (50% pret 47%) un <400 kopijām/ml (54% pret 57%) arī bija līdzīgas abās grupās (visiem attiecīgās grupas pacientiem). Tomēr, tā kā iekļauti bija tikai pacienti ar vidēju pieredzi antiretrovīrusu terapijas saņemšanā ar nelīdzsvarotu sākotnējo vīrusa slodzi, šie rezultāti jāinterpretē uzmanīgi.

Pētījumā ESS30008 260 pacienti ar vīrusa supresiju pēc pirmās izvēles terapijā saņemto abakavīru 300 mg un lamivudīnu 150 mg, abus divas reizes dienā un PI vai NNRTI, tika randomizēti turpināt saņemt to pašu vai abakavīra/lamivudīna fiksētas devas kombināciju ar PI vai NNRTI 48 nedēļas ilgi. Dati liecināja, ka fiksētas devas kombinācijas grupā ir līdzīgi rezultāti (ne sliktāki), salīdzinot ar abakavīra un lamivudīna grupu, pamatojoties uz pacientu ar HIV-1 RNS<50 kopijām/ml proporciju (attiecīgi 90% un 85%, 95% CI- -2,7, 13,5).

Papildus informācija

Ziagen drošums un efektivitāte dažādās vairāku medikamentu kombinācijas shēmās joprojām nav pilnībā izvērtēti (īpaši attiecībā uz kombinācijām ar nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoriem

(NNRTI).

Abakavīrs penetrē cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) (skatīt 5.2. apakšpunktu), un ir pierādīts, ka tas samazina HIV-1 RNS līmeni tajā. Tomēr nav novērota tā ietekme uz neiropsiholoģisko stāvokli, ievadot to pacientiem ar AIDS dementia complex.

Pediatriskā populācija

Randomizētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā ar HIV inficētiem pediatriskiem pacientiem randomizēti tika salīdzinātas shēmas, kad lamivudīns un abakavīrs tiek lietots vienu vai divas reizes dienā. Pētījumā ARROW (COL105677) tika iekļauti 1206 bērni vecumā no trim mēnešiem līdz

17 gadiem, kuriem devas saskaņā ar Pasaules Veselības organizācijas ārstēšanas vadlīnijām par devām

(Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006) tika noteiktas atkarībā no ķermeņa masas. Pēc 36 nedēļām, kuru laikā tika izmantota shēma ar abakavīra un lamivudīna lietošanu divas reizes dienā, 669 piemērotie pacienti tika randomizēti vai nu turpmākai zāļu lietošanai divas reizes dienā, vai abakavīra un lamivudīna lietošanai vienu reizi dienā vismaz 96 nedēļu garumā. Jāatzīmē, ka klīniskie dati par bērniem līdz viena gada vecumam šajā pētījumā nebija pieejami. Rezultāti ir apkopoti nākamajā tabulā.

Pētījuma ARROW 48. un 96. nedēļā novērotā viroloģiskā atbildreakcija, pamatojoties uz HIV RNS līmeni < 80 kopiju/ml plazmas, salīdzinot randomizētu abakavīra un lamivudīna kombinācijas lietošanu vienu vai divas reizes dienā (saskaņā ar analīzes rezultātiem)

 

Divas reizes dienā

Vienu reizi dienā

 

n (%)

n (%)

0. nedēļā (pēc ≥ 36 nedēļas ilgas ārstēšanas)

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

250/331 (76)

237/335 (71)

Riska atšķirība (salīdzinot lietošanu

-4,8 % (95 % TI -11,5% līdz +1,9%),

vienu un divas reizes dienā)

p = 0,16

48. nedēļā

 

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Riska atšķirība (salīdzinot lietošanu

-1,6 % (95 % TI -8,4% līdz +5,2%),

vienu un divas reizes dienā)

p = 0,65

96.

nedēļā

 

HIV-1 RNS < 80 kopiju/ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Riska atšķirība (salīdzinot lietošanu

-2,3 % (95 % TI -9,3% līdz +4,7%),

vienu un divas reizes dienā)

p = 0,52

Grupā, kas abakavīru un lamivudīnu lietoja vienu reizi dienā, tika konstatēts, ka šāda lietošana nav mazāk iedarbīga par lietošanu divas reizes dienā, balstoties uz iepriekš definēto vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežu -12 % attiecībā uz primāro mērķa kritēriju < 80 kopiju/ml 48. nedēļā un 96. nedēļā (sekundārais mērķa kritērijs), kā arī visām pārējām pārbaudītajām sliekšņa vērtībām (< 200, < 400 un 1000 kopiju/ml), kas labi iekļāvās šajās vismaz līdzvērtīgas efektivitātes robežās. Apakšgrupu heterogenitātes analīze, salīdzinot lietošanu vienu un divas reizes dienā, nav pierādījusi, ka dzimumam, vecumam vai vīrusu slodzei randomizēšanas laikā būtu nozīmīga ietekme uz rezultātiem. Secinājumi apstiprināja vismaz līdzvērtīgu efektivitāti neatkarīgi no analīzes metodes.

Atsevišķā pētījumā, kurā tika salīdzinātas atklātas NRTI kombinācijas (ar vai bez maskētas nelfinavīra klātbūtnes kombinācijās) bērniem, pacientu īpatsvars, kuriem pēc 48 nedēļām HIV-1 RNS bija

≤400 kopijām/ml, bija lielāks grupā, kas tika ārstēta ar abakavīru un lamivudīnu (71%) vai abakavīru un zidovudīnu (60%), salīdzinot ar tiem, kas saņēma lamivudīnu un zidovudīnu (47%) [p=0,09, ITT].

Līdzīgi bērnu īpatsvars, kuriem pēc 48 nedēļām HIV-1 RNS bija ≤50 kopijām/ml, bija lielāks grupā, kas tika ārstēta ar abakavīru saturošām kombinācijām (attiecīgi 53%, 42% un 28%, p=0,07).

Farmakokinētikas pētījumā (PENTA 15) četri viroloģiski kontrolēti pacienti līdz 12 mēnešu vecumam tika pārcelti no abakavīra un lamivudīna iekšķīgi lietojamā šķīduma lietošanas divas reizes dienā uz tā lietošanu vienu reizi dienā. 48. nedēļā trijiem pacientiem bija nenosakāma vīrusu slodze, un vienam pacientam plazmā bija 900 HIV RNS kopiju/ml. Šiem pacientiem netika novērotas nekādas ar drošumu saistītas problēmas.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Abakavīrs ātri un labi uzsūcas pēc perorālas ievades. Absolūtā perorāli ievadīta abakavīra biopieejamība pieaugušajiem ir aptuveni 83%. Pēc perorālas ievades vidējais laiks (tmax) līdz maksimālai abakavīra koncentrācijai serumā ir apmēram 1,5 stundas tabletēm un apmēram 1,0 stunda šķīdumam.

Nav novērotas atšķirības starp AUC tabletēm un šķīdumam. Terapeitiskās devās (300 mg divas reizes dienā) pacientiem abakavīra plato fāzes vidējie (CV) Cmax un Cmin plazmā ir attiecīgi apmēram

3,0 μg/ml (30%) un 0,01 μg/ml (99%). Vidējais (CV) AUC 12 stundu dozēšanas intervālam ir

6,02 μg.h/ml (29%), kas ir ekvivalents dienas AUC apmēram 12,0 μg.h/ml. Cmax vērtība perorālajam

šķīdumam ir nedaudz lielāka nekā tabletēm. Pēc 600 mg abakavīra tablešu ieņemšanas, vidējais (CV) abakavīra Cmax bija aptuveni 4,26 µg/ml (28%) un vidējais (CV) AUCbija 11,95 µg.h/ml (21%).

Ēdiens aizkavēja absorbciju un samazināja Cmax, bet neietekmēja kopējo plazmas koncentrāciju (AUC). Tādēļ Ziagen var lietot gan kopā ar ēdienu, gan atsevišķi.

Izkliede

Pēc intravenozas ievades šķietamais izkliedes tilpums bija apmēram 0,8 l/kg, norādot, ka abakavīrs brīvi penetrē organisma audos.

Pētījumi ar HIV inficētiem pacientiem ir pierādījuši, ka abakavīram ir laba penetrācija CSŠ, ar CSŠ un plazmas AUC attiecību no 30 līdz 44%. Novērotās maksimālo koncentrāciju vērtības bija 9 reizes lielākas nekā IC50 abakavīram- 0,08 μg/ml vai 0,26 μM, ja abakavīrs tika lietots pa 600 mg divreiz dienā.

Pētot saistīšanos ar plazmas proteīniem in vitro, atklāts, ka abakavīrs terapeitiskās koncentrācijās ar

cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās maz vai mēreni ( 49%). Tas norāda, ka ir maz ticama mijiedarbība ar citiem medikamentiem, kas norit ar saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% ievadītās devas izdalās caur nierēm neizmainītā veidā. Primārais metabolisma ceļš cilvēka organismā ir alkohola dehidrogenāze un glikuronēšana, radot 5-karboksilskābi un 5-glikuronīdu, ko veido aptuveni 66% no ieņemtās devas. Metabolīti izvadās ar urīnu.

Eliminācija

Abakavīra vidējais eliminācijas pusperiods ir apmēram 1,5 stundas. Pēc multiplām perorālā abakavīra devām pa 300 mg divas reizes dienā nerodas nozīmīga abakavīra akumulācija. Abakavīra eliminācija notiek ar aknu metabolisma palīdzību un sekojošu metabolītu ekskrēciju galvenokārt urīnā. Metabolīti un neizmainītais abakavīrs urīnā veido aptuveni 83% no ievadītās abakavīra devas, atlikumu izvada ar fēcēm.

Intracelulārā farmakokinētika

Pētījumā ar 20 HIV inficētiem pacientiem, kuri saņēma abakavīru 300 mg divas reizes dienā tikai vienu devu saņemot 24 stundas pirms paraugu ņemšanas, ģeometriskais vidējais karbovir-TP intracelulārais eliminācijas pusperiods plato fāzē bija 20,6 stundas, salīdzinot ar abakavīra ģeometrisko vidējo plazmas eliminācijas pusperiodu šajā pētījumā, kas bija 2,6 stundas. Krustotā pētījumā 27 HIV inficētiem pacientiem lietojot 600 mg abakavīra vienu reizi dienā, intracelulārā

karbovir-TP koncentrācija bija augstāka (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % un Ctrough + 18 %) nekā lietojot 300 mg abakavīra divas reizes dienā. Kopumā šie dati pamato abakavīra 600 mg lietošanu

vienu reizi dienā HIV inficētu pacientu ārstēšanai. Turklāt, abakavīra efektivitāte un drošums, lietojot to vienu reizi dienā, ir pierādīti pivotālā klīniskā pētījumā (CNA30021- skatīt 5.1. apakšpunktu Klīniskā pieredze).

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Abakavīrs primāri metabolizējas aknās. Ir pētīta abakavīra farmakokinētika pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5-6), kuri saņēma vienu 600 mg abakavīra devu; vidējā (diapazons) AUC vērtība bija 24,1 (10,4 līdz 54,8) μg.h/ml. Rezultāti rāda, ka abakavīra AUC vidēji (90%CI) bija 1,89 reizes lielāks [1,32; 2,70] un eliminācijas pusperiods 1,58 reizes ilgāks [1,22; 2,04]. Tomēr nav iespējams sniegt galīgās rekomendācijas par devas samazināšanu pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, jo abakavīra koncentrācija ir ļoti variabla.

Abakavīru nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Primārais abakavīra metabolisms notiek aknās, aptuveni 2% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Abakavīra farmakokinētika pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā ir līdzīga kā pacientiem ar normālām nieru funkcijām. Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešams mainīt devu. Tā kā pieredze ir ierobežota, jāizvairās lietot Ziagen pacientiem ar nieru slimībām terminālā stadijā.

Pediatriskā populācija

Klīniskie pētījumi ar bērniem rāda, ka abakavīrs ātri un labi absorbējas no šķīduma iekšķīgai lietošanai un tablešu zāļu formām, lietojot tās bērniem. Pierādīts, ka, lietojot vienādas devas, plazmā sasniegtā abakavīra ekspozīcija abām zāļu formām ir vienāda. Bērniem, kas saskaņā ar ieteikto devu shēmu saņem abakavīra iekšķīgi lietojamo šķīdumu, plazmā sasniegtā abakavīra ekspozīcija ir līdzīga kā pieaugušajiem. Bērniem, kas saskaņā ar ieteikto devu shēmu saņem abakavīra iekšķīgi lietojamās tabletes, plazmā sasniegtā abakavīra ekspozīcija ir lielāka nekā iekšķīgi lietojamo šķīdumu saņēmušiem bērniem, jo ar tablešu formu tiek lietotas lielākas mg/kg devas.

Nav pietiekami daudz drošuma datu, lai ieteiktu Ziagen lietošanu zīdaiņiem, kas jaunāki par

3 mēnešiem. Ierobežotie pieejamie dati liecina, ka 2 mg/kg iekšķīgi lietojamā šķīduma deva jaundzimušajiem, kas jaunāki par 30 dienām, rada līdzīgu vai lielāku AUC kā 8 mg/kg iekšķīgi lietojamā šķīduma deva vecākiem bērniem.

Dati par farmakokinētiku ir iegūti trijos farmakokinētikas pētījumos (PENTA 13, PENTA 15 un ARROW FK apakšpētījumā), kur iesaistīti bērni līdz 12 gadu vecumam. Iegūtie dati ir parādīti nākamajā tabulā.

Visos pētījumos iegūto datu apkopojums par līdzsvara stāvoklī plazmā novēroto abakavīra AUCdienā0–24 (µg•h/ml) un statistisko salīdzinājumu par iekšķīgu lietošanu vienu un divas reizes

 

 

Abakavīra

Abakavīra

Lietošana vienu

Pētījums

Vecuma grupa

lietošana pa

lietošana pa

reizi dienā

 

 

16 mg/kg vienu

8 mg/kg divas

salīdzinājumā ar

 

 

reizi dienā,

reizes dienā,

lietošanu divas

 

 

ģeometriski

ģeometriski

reizes dienā,

 

 

vidējā vērtība

vidējā vērtība

vidējā

 

 

(95 % TI)

(95 % TI)

ģeometriski

 

 

 

 

mazāko kvadrātu

 

 

 

 

attiecība

 

 

 

 

(90 % TI)

ARROW

3–12 gadi (n = 36)

15,3

15,6

0,98

FK apakšpētījums

 

(13,3-17,5)

(13,7-17,8)

(0,89, 1,08)

1. daļa

 

 

 

 

PENTA 13

2–12 gadi (n = 14)

13,4

9,91

1,35

 

 

(11,8-15,2)

(8,3-11,9)

(1,19-1,54)

PENTA 15

3–36 mēneši

11,6

10,9

1,07

 

(n = 18)

(9,89-13,5)

(8,9-13,2)

(0,92-1,23)

Pētījumā PENTA 15 abakavīra ģeometriski vidējais AUC0–24 plazmā (95 % TI) četriem pacientiem līdz 12 mēnešu vecumam, kuri no lietošanas divas reizes dienā tika pārcelti uz lietošanu vienu reizi

dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu), bija 15,9 (8,86, 28,5) µgh/ml, lietojot vienu reizi dienā, un 12,7 (6,52, 24,6) µgh/ml, lietojot divas reizes dienā.

Gados vecāki cilvēki

Abakavīra farmakokinētika nav pētīta pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Abakavīrs baktēriju testos, nav bijis mutagēns, bet tas uzrāda aktivitāti, veicot in vitro pētījumus ar cilvēka limfocītu hromosomu aberācijām, peļu limfomas pētījumā un in vivo mikrokodolu testā. Tas saskan ar zināmo citu nukleozīdu iedarbību. Šie rezultāti norāda, ka abakavīram ir neliels hromosomu bojājuma izraisīšanas potenciāls gan in vitro, gan in vivo pie augstām pētījuma koncentrācijām.

Perorāli lietota abakavīra kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām atklāja ļaundabīgu un labdabīgu audzēju sastopamības palielināšanos. Abām sugām ļaundabīgie audzēji radās priekšādiņas dziedzeros tēviņiem un klitora dziedzeros mātītēm, bet žurkām arī vairogdziedzerī tēviņiem un aknās, urīnpūslī, limfmezglos un zemādas audos mātītēm.

Lielākā daļa šo audzēju radās pie augstākās abakavīra devas – 330 mg/kg/dienā pelēm un

600 mg/kg/dienā žurkām. Izņēmums bija audzējs priekšādiņas dziedzeros, kas pelēm radās pie devas 110 mg/kg/dienā. Sistēmiskā koncentrācija, pie kuras neizpaudās šie efekti, pelēm un žurkām bija attiecīgi 3 un 7 reizes lielāka nekā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem terapijas laikā. Kaut arī karcinogēnais potenciāls cilvēkiem nav zināms, šie dati liecina, ka iespējamais pozitīvais terapijas efekts ir jāizsver attiecībā pret iespējamo karcinogenitātes risku.

Pirmsklīniskos toksikoloģijas pētījumos abakavīra terapija palielināja aknu masu žurkām un pērtiķiem. Šīs atradnes klīniskā nozīmība nav zināma. Klīniskos pētījumos nav atrasti pierādījumi, ka abakavīrs būtu hepatotoksisks. Bez tam cilvēkiem nav novērota abakavīra metabolisma autoindukcija vai citu aknās metabolizētu medikamentu metabolisma indukcija.

Pēc 2 gadus ilgas abakavīra lietošanas pelēm un žurkām tika novērota neliela miokarda deģenerācija. Sistēmiskās koncentrācijas bija 7 līdz 24 reizes lielākas nekā sagaidāmā sistēmiskā koncentrācija cilvēkiem. Šīs atrades klīniskā nozīmība nav noteikta.

Reprodukcijas toksiskuma pētījumos žurkām tika novērots toksiskums uz embriju un augli, bet trušiem tas netika novērots. Tika konstatēta samazināta augļa masa, augļa tūska, skeleta variāciju/ malformāciju palielināšanās, agrīna intrauterīna nāve un nedzīvi dzimušo skaita palielināšanās. Nav iespējams veikt secinājumus attiecībā uz abakavīra teratogēno potenciālu sakarā ar tā embriofetālo toksiskumu.

Auglības pētījumā ar žurkām tika atklāts, ka abakavīrs neietekmē tēviņu vai mātīšu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Sorbīts 70% (E420)

Saharīna nātrija sāls

Nātrija citrāts

Bezūdens citronskābe

Metilparahidroksibenzoāts (E218)

Propilparahidroksibenzoāts (E216)

Propilēnglikols (E1520)

Maltodekstrīns

Pienskābe

Gliceriltriacetāts

Dabiskie un mākslīgie zemeņu un banānu aromatizatori

Attīrīts ūdens

Nātrija hidroksīds un/vai sālsskābe pH korekcijai.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pudelītes pirmās atvēršanas: 2 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Ziagen šķīdums iekšķīgai lietošanai ir fasēts augsta blīvuma polietilēna pudelītēs ar bērniem neatveramu vāciņu, katrā pudelītē ir 240 ml šķīduma iekšķīgai lietošanai.

Iepakojumam pievienots arī polietilēna šļirces adapters un 10 ml perorālās dozēšanas šļirce, kas sastāv no polipropilēna korpusa (graduēts ml) un polietilēna virzuļa.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Lai varētu precīzi izmērīt nozīmēto šķīduma iekšķīgai lietošanai devu, ir pievienots plastmasas adapteris un perorālās dozēšanas šļirce. Adapteri uzliek uz pudeles kakliņa un tam pievieno šļirci. Pudeli apgriež otrādi un ievelk šļircē vajadzīgo daudzumu.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/99/112/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums – 1999. gada 8. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums – 2014. gada 21. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas