Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Zoledronic Acid Hospira (zoledronic acid monohydrate) – Zāļu apraksts - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZoledronic Acid Hospira
ATĶ kodsM05BA08
Vielazoledronic acid monohydrate
RažotājsHospira UK Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens 5 ml koncentrāta flakons satur 4 mg zoledronskābes(Acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā). Viens ml koncentrāta satur 0,8 mg zoledronskābes (Acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (patoloģiski lūzumi, mugurkaula kompresija, kaulu apstarošana vai ķirurģiskas manipulācijas kaulos, kā arī audzēju izraisīta hiperkalciēmija) profilakse pieaugušiem pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus.

Pieaugušu pacientu ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (Tumor induced hypercalcaemia - TIH) ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Zoledronskābi drīkst parakstīt un ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bifosfonātu grupas zāļu ievadē. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar zoledronskābi, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

Devas

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus

Pieaugušie un gados vecāki cilvēki

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, ieteicamā deva ir 4 mg zoledronskābes, ko ievada ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu.

Pacientiem jāordinē arī uztura piedevas – perorāli 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā. Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, jāņem vērā, ka ārstēšanas iedarbība novērojama pēc 2 līdz 3 mēnešiem.

TIH terapija

Pieaugušie un gados vecāki cilvēki

Ieteicamā deva hiperkalciēmijas gadījumā (pēc albumīnu korekcijas kalcija koncentrācija serumā nav mazāka kā 12,0 mg/dl vai 3,0 mmol/l) ir viena 4 mg zoledronskābes deva.

Nieru darbības traucējumi

TIH:

Zoledronskābes terapija TIH pacientiem, kuriem ir arī smagi nieru darbības traucējumi, apsverama tikai pēc ārstēšanas riska un ieguvuma novērtēšanas. Klīniskos pētījumos pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 400 μmol/l jeb > 4,5 mg/dl, netika iekļauti. TIH slimniekiem, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā ir < 400 μmol/l vai < 4,5 mg/dl, devas korekcija nav nepieciešama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar progresējušām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus:

Sākot ārstēšanu ar zoledronskābi pacientiem ar multiplo mielomu vai metastātiskiem norobežotu audzēju izraisītiem bojājumiem, jānosaka kreatinīna līmenis serumā un kreatinīna klīrenss (CLcr). CLcr aprēķina no kreatinīna līmeņa serumā, izmantojot Cockcroft-Gault formulu. Zoledronskābe nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jau pirms terapijas sākuma, kas šai pacientu grupai ir CLcr < 30 ml/min. Klīniskajos pētījumos ar zoledronskābi netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 265 μmol/l jeb > 3,0 mg/dl.

Pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (šai pacientu grupā CLcr 30–60 ml/min) pirms terapijas sākuma ieteicamas šādas zoledronskābes devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu):

Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min)

Ieteicamā zoledronskābes deva *

> 60

4,0 mg zoledronskābes

50–60

3,5 mg* zoledronskābes

40–49

3,3 mg* zoledronskābes

30–39

3,0 mg* zoledronskābes

*Devas aprēķinātas, par mērķi izvēloties AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem mazākās devas varētu izraisīt tādu pašu AUC kā pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 75 ml/min.

Pēc terapijas sākšanas kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas, un ārstēšana jāpārtrauc, ja nieru darbība pasliktinās. Klīniskajos pētījumos nieru darbības pasliktinājums ir definēts sekojoši:

-pacientiem, kam sākotnēji kreatinīna koncentrācija ir normas robežās (< 1,4 mg/dl vai < 124 μmol/l) – pieaugums par 0,5 mg/dl vai 44 μmol/l;

-pacientiem, kam jau sākotnēji ir patoloģiska kreatinīna koncentrācija (> 1,4 mg/dl vai > 124 μmol/l) – pieaugums par 1,0 mg/dl vai 88 μmol/l.

Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābes terapiju atsāka tikai tad, ja kreatinīna koncentrācija atgriezās pie rādītāja, kas ir ne vairāk kā 10% no sākotnējās koncentrācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Zoledronskābes terapija atsākama, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

Pediatriskā populācija

Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 līdz 17 gadiem nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Zoledronic Acid Hospira pēc tālākas atšķaidīšanas līdz 100 ml (skatīt 6.6. apakšpunktu), ievada vienu reizi, ne mazāk kā 15 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams lietot samazinātas zoledronskābes devas (skatīt iepriekš apakšpunktu “Devas” un 4.4. apakšpunktu).

Norādījumi par samazināto Zoledronic Acid Hospira devu pagatavošanu

Ar šļirci paņemiet tik daudz koncentrāta, cik nepieciešams:

-4,4 ml 3,5 mg devai

-4,1 ml 3,3 mg devai

-3,8 ml 3,0 mg devai

Paņemtais atšķaidītā šķīduma daudzums jāizšķīdina 100 ml sterila 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% m/tilp. glikozes šķīduma. Deva jāievada vienā intravenozā infūzijā ne ātrāk kā

15 minūtēs.

Zoledronic Acid Hospira koncentrātu nav atļauts sajaukt ar kalcija jonus vai citus bivalentus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.

Pacientiem pirms un pēc Zoledronic Acid Hospira ievadīšanas jānodrošina laba hidratācija.

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citām bifosfonātu grupas zālēm vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-

Zīdīšanas laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji brīdinājumi

Lai pārliecinātos, ka ir nodrošināta pietiekama pacientu hidratācija, pirms zoledronskābes ievades tie jāizmeklē.

Pacientiem ar sirds mazspējas iespēju ir jāizvairās no hiperhidratācijas.

Ar hiperkalciēmiju saistītie standarta vielmaiņas parametri, kā kalcija, fosfātu un magnija jonu koncentrācija serumā, pēc zoledronskābes terapijas sākuma ir rūpīgi jākontrolē. Iestājoties hipokalciēmijai, hipofosfātēmijai vai hipomagniēmijai, var būt nepieciešama īslaicīga terapija ar uztura piedevām. Pacientiem ar neārstētu hiperkalciēmiju parasti ir zināmas pakāpes nieru darbības traucējumi, tādēļ jāapsver nepieciešamība rūpīgi kontrolēt nieru darbību.

Osteoporozes un Pageta kaulu slimības ārstēšanai ir pieejamas citas zāles, kuras kā aktīvo vielu satur zoledronskābi. Pacienti, kas tiek ārstēti ar Zoledronic Acid Hospira, nedrīkst vienlaicīgi lietot šādas zāles vai kādas citas bifosfonātu grupas zāles, jo nav zināma šo zāļu kombinētā iedarbība.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti, kuri slimo ar TIH un kuriem ir nieru darbības traucējumu pazīmes, lai noteiktu, vai potenciālais ieguvums no terapijas ar zoledronskābi atsver iespējamo risku, ir piemērotā veidā jāizmeklē.

Pieņemot lēmumu ārstēt slimniekus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, ir jāievēro, ka terapijas ietekme parādās 2 līdz 3 mēnešu laikā.

Zoledronskābes lietošana ir saistīta ar ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespēju, ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtoti zoledronskābes un citu bifosfonātu terapijas cikli, kā arī citu nefrotoksisku zāļu lietošana. Lai gan risks, 4 mg lielu zoledronskābes devu ievadot 15 minūšu laikā, samazinās, nieru darbības traucējumi joprojām ir iespējami. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, kas izraisīja nieru mazspēju un dialīzi pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes sākumdevu vai vienreizējo devu. Kreatinīna koncentrācijas pieaugumu serumā, lai gan retāk, novēro arī dažiem pacientiem, kas ieteicamās zoledronskābes devas ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei saņem patstāvīgi.

Kreatinīna līmenis serumā pacientiem jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas. Sākot ārstēšanu pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ieteicamas mazākas zoledronskābes devas. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā parādās nieru darbības pasliktināšanās pazīmes, zoledronskābes lietošana jāpārtrauc. Zoledronskābes lietošanu drīkst atsākt, kad kreatinīna līmenis serumā atjaunojas par 10% no sākotnējā līmeņa. Ārstēšanu ar zoledronskābi atsāk, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

No potenciālās zoledronskābes ietekmes uz nieru darbību viedokļa, sakarā ar to, ka trūkst klīnisku drošības datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (klīniskajos pētījumos tie ir attiecīgi definēti kā kreatinīna koncentrācija serumā ≥ 400 μmol/l vai ≥ 4,5 mg/dl TIH slimniekiem un

≥ 265 μmol/l vai ≥ 3,0 mg/dl vēža slimniekiem ar metastāzēm kaulos) pirms terapijas sākuma un ka ir tikai ierobežoti farmakokinētikas dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) pirms terapijas sākuma, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem lietot zoledronskābi nav ieteicams.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, specifiskus ieteikumus šai pacientu grupai sniegt nav iespējams.

Žokļa kaulu osteonekroze

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā retāk ziņots par žokļa osteonekrozi (ŽON) pacientiem, kuri saņēmuši zoledronskābi. Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti vaļēji mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek, izņemot neatliekamas medicīniskas situācijas. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar bisfosfonātiem uzsākšanas

ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar piemērotu profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.

Izvērtējot ŽON attīstības risku konkrētam pacientam, jāpatur prātā šādi riska faktori:

Bifosfonātu grupas zāļu aktivitāte (iedarbīgākām zālēm ir augstāks risks), ievadīšanas veids (augstāks risks, ievadot zāles parenterāli) un kumulatīvas bisfosfonātu devas

Vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana

Vienlaikus ārstēšana: ķīmijterapija angioģenēzes inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktā), staru terapija galvai un kaklam, kortikosteroīdu lietošana

Zobu slimības anamnēzē, nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodonta slimības anamnēzē, invazīvas dentālas manipulācijas (piemēram, zobu ekstrakcija) un nepiemērotas protēzes.

Terapijas ar Zoledronic Acid Hospira laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, kā piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem.

Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu. Pacientiem, kuriem attīstījusies žokļa osteonekroze lietojot bifosfonātus, dentālas ķirurģiskas manipulācijas var paasināt stāvokli. Nav pieejama informācija, lai izlemtu, vai terapijas ar bifosfonātiem pārtraukšana tiešām samazinās žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientiem, kuriem nepieciešama dentāla ķirurģiska iejaukšanās. Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

Osteonekroze citās ķermeņa daļās

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Papildus ir bijuši atsevišķi ziņojumi par osteonekrozi citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā, par ko pārsvarā ziņoja ar Zoledronic Acid Hospira ārstētiem pieagušajiem pacientiem ar vēzi.

Skeleta un muskuļu sāpes

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par stiprām kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm, kas dažreiz izraisījušas pacientu, kuri lietojuši zoledronskābi, darba nespēju. Tomēr šādi ziņojumi saņemti reti. Simptomu parādīšanās laiks variē no vienas dienas līdz dažiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Vairumam pacientu, terapiju pārtraucot, simptomi mazinājās. Nelielai daļai pacientu, atsākot terapiju ar zoledronskābi vai citu bifosfonātu, novēroja simptomu atkārtošanos.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai īsi slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bifosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par

apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bifosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bifosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Hipokalciēmija

Saņemti ziņojumi par hipokalciēmijas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par sirds aritmiju un neiroloģiskām blakusparādībām (tai skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju). Tika ziņots par smagas hipokalciēmijas gadījumiem ar hospitalizāciju. Dažos gadījumos var rasties dzīvībai bīstama hipokalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktā). Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot zoledronskābi kopā ar zālēm, kuras mēdz izraisīt hipokalciēmiju, jo tās var radīt sinerģisku ietekmi, izraisot smagu hipokalciēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pirms uzsākt ārstēšanu ar zoledronskābi, jānosaka kalcija līmenis serumā un jākoriģē hipokalciēmija. Pacientiem ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.

Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) devā, t.i. būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābe tika ievadīta vienlaicīgi ar parasti lietojamajām pretvēža zālēm, kā arī diurētiskajiem, antibiotiskajiem un analgētiskajiem līdzekļiem, tomēr klīniski redzama mijiedarbība novērota netika. Nozīmīgu zoledronskābes saistību ar plazmas olbaltumvielām nenovēro un tā in vitro neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr formāli klīniskas mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Piesardzība ir ieteicama gadījumā, ja bifosfonātu grupas zāles ievada vienlaicīgi ar aminoglikozīdiem, kalcitonīnu vai cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, jo šo veidu vielām var būt papildinoša iedarbība, kā rezultātā kalcija koncentrācija serumā samazinās izteiktāk un uz ilgāku laiku, kā nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Piesardzība nepieciešama, ja zoledronskābi lieto vienlaicīgi ar citām potenciāli nefrotoksiskām zālēm. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai hipomagniēmijai, kas attīstās terapijas laikā.

Pacientiem ar multiplo mielomu nieru darbības traucējumu risku var palielināt zoledronskābes lietošana kombinācijā ar talidomīdu.

Lietojot Zoledronic Acid Hospira kopā ar antiangiogēniem līdzekļiem ieteicams ievērot piesardzību, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar abām šīm zālēm, novērots palielināts ŽON gadījumu biežums.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar zoledronskābi, izmantojot dzīvniekus, pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Zoledronskābi grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības iestāšanās.

Barošana ar krūti

Vai zoledronskābe izdalās ar mātes pienu, nav zināms. Zoledronskābe ir kontrindicēta sievietēm, kuras zīda bērnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām tika izvērtētas zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem novēroja pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija metabolismu skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bifosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija, un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nevēlamas blakusparādības, kā, piemēram, reibonis un miegainība, var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ zoledronskābes lietošanas laikā, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par lietošanas drošību

Pirmo trīs dienu laikā pēc zoledronskābes ievadīšanas bieži tiek ziņots par akūtās fāzes reakcijām, ko pavada tādi simptomi, kā, piemēram, sāpes kaulos, drudzis, nogurums, artralģija, mialģija, drebuļi un artrīts ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Šie simptomi parasti izzūd dažu dienu laikā (skatīt minēto blakusparādību aprakstu).

Zolendronskābes lietošana apstiprinātu indikāciju ārstēšanai ir saistīta ar sekojošiem būtiskiem riskiem: nieru darbības traucējumi, žokļa osteonekroze, ārējā dzirdes kanāla osteonekroze, akūtās fāzes reakcijas, hipokalciēmija, priekškambaru fibrilācija, anafilakse, intersticiāla plaušu slimība. Visu konstatēto risku biežums apkopots 1. tabulā.

Tabulā apkopoto blakusparādību saraksts

1. tabulā uzskaitītas sekojošas nevēlamas blakusparādības, par kurām dati iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda ziņojumos pēc ilgstošas (galvenokārt) ārstēšanas ar 4 mg zoledronskābi:

1. tabula

Nevēlamo blakusparādību izpausmes ir norādītas atkarīgi no to novērotā biežuma, vispirms norādot biežāk novērotās. Ir izmantoti sekojoši biežuma apzīmējumi: ļoti bieži ((≥1/10), bieži ((≥1/100 līdz <1/10), retāk ((≥1/1 000 līdz <1/100), reti ((≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Anēmija

 

Retāk:

Trombocitopēnija, leikopēnija

 

Reti:

Pancitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

Reti:

Angioneirotiska tūska

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

Uzbudinājums, miega traucējumi

 

Reti:

Apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Galvassāpes

 

Retāk:

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija, hiperestēzija,

 

 

trīce, miegainība

 

 

 

 

Ļoti reti:

Krampji, hipoestēzija un tetānija (sekundāri hipokalciēmijai)

Acu bojājumi

 

 

Bieži:

Konjunktivīts

 

Retāk:

Neskaidra redze, sklerīts un orbītas iekaisums

 

Reti:

Uveīts

 

Ļoti reti:

Episklerīts

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

Hipertensija, hipotensija, priekškambaru fibrilācija, hipotensija, kas izraisīja

 

 

ģīboni vai cirkulatoro kolapsu

 

Reti:

Bradikardija, sirds aritmija (sekundāri hipokalciēmijai)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Retāk:

Elpas trūkums, klepus, bronhu konstrikcija

 

Reti:

Intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

Slikta dūša, vemšana, samazināta apetīte

 

Retāk:

Caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, dispepsija, stomatīts, sausuma sajūta

 

 

mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk:

Nieze, izsitumi (tai skaitā – eritematozi un makulozi izsitumi), pastiprināta

 

 

svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži:

Sāpes kaulos, muskuļos, locītavās, ģeneralizētas sāpes

 

Retāk:

Muskuļu spazmas, žokļa osteonekroze

 

Ļoti reti:

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases nevēlamā

 

 

blakusparādība) un osteonekroze citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un

 

 

augšstilbā

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Nieru darbības traucējumi

 

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, hematūrija, proteīnūrija

 

Reti:

Iegūts Fankoni sindroms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Bieži:

Drudzis, gripai līdzīgs sindroms (tai skaitā vājums, drebuļi, savārgums un

 

 

pietvīkums)

 

Retāk:

Astēnija, perifēra tūska, reakcijas injekcijas vietā (tai skaitā sāpes,

 

 

kairinājums, tūska, sacietējums), sāpes krūšu kurvī, ķermeņa masas

 

 

pieaugums, anafilaktiskas reakcijas/šoks, nātrene

 

Reti:

Artrīts un locītavu pietūkums kā akūtās fāzes reakcijas simptoms

Izmeklējumi

 

 

Ļoti bieži:

Hipofosfatēmija

 

Bieži:

Asinīs pieaug kreatinīna un urīnvielas koncentrācija, hipokalcēmija

 

Retāk:

hipomagniēmija, hipokaliēmija

 

Reti:

Hiperkaliēmija, hipernatriēmija

 

 

 

Iepriekšminēto blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābes lietošana tiek saistīta ar saņemtiem ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Zoledronskābes reģistrācijas pētījumu drošuma datu kopējā analīzē par ar skeletu saistīto blakusparādību profilaksi pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, nieru darbības traucējumu, kas iespējami saistīti ar zoledronskābes lietošanu (nevēlamas blakusparādības), biežums bija sekojošs: multiplā mieloma (3,2%), prostatas vēzis (3,1%), krūts vēzis (4,3%), plaušu un citi norobežoti audzēji (3,2%). Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespējamību ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtota ārstēšana ar zoledronskābi vai citiem bifosfonātiem, kā arī lietošana kopā ar nefrotoksiskām zālēm vai arī ievadot zāles īsākā infūzijas laikā nekā ieteikts. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, nieru darbības traucējumu progresēšanu līdz nieru mazspējai un tai sekojošu dialīzi pacientiem, kuriem tika ievadīta 4 mg zoledronskābes sākumdeva vai vienreizēja deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Žokļu osteonekroze

Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, zoledronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzi no šiem slimniekiem tika ārstēti ar ķīmijterapiju un kortikosteroīdiem un viņiem bija lokālas infekcijas, tostarp osteomielīta pazīmes. Lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem pēc zoba ekstrakcijas vai citām dentālām ķirurģiskām manipulācijām.

Priekškambaru fibrilācija

Vienā 3 gadu, nejaušinātā, dubulti maskētā kontrolētā pētījumā, kurā tika izvērtēta zoledronskābes 5 mg devas lietošanas efektivitāte un drošība, salīdzinot ar placebo pēcmenopauzes osteoporozes (PMO) ārstēšanai, lietojot vienu reizi gadā, kopējais priekškambaru fibrilācijas attīstības biežums bija 2,5% (96 no 3862) un 1,9% (75 no 3852) pacientu, kuri attiecīgi saņēma zoledronskābes 5 mg devu un placebo. Priekškambaru fibrilācijas kā nozīmīgas blakusparādības biežums bija 1,3% (51 no 3862) pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi 5 mg, un 0,6% (22 no 3852) pacientu, kuri saņēma placebo. Šajā pētījumā novērotās atšķirības nav konstatētas citos pētījumos ar zoledronskābi, tostarp tajos, kuros zoledronskābes 4 mg deva tika lietota onkoloģijas pacientiem reizi 3–4 nedēļās. Mehānisms, kas izraisa priekškambaru fibrilācijas biežuma pieaugumu šajā vienīgajā pētījumā, nav zināms.

Akūtās fāzes reakcijas

Šī blakusparādība sastāv no simptomu kopuma, kas sevī ietver drudzi, mialģiju, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, artralģiju un artrītu ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Simptomi attīstās ≤3 dienas pēc zoledronskābes infūzijas ievadīšanas, un reakcija tiek raksturota ar vārdiem „gripai līdzīgi simptomi” vai „simptomi pēc devas lietošanas”.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par sekojošām blakusparādībām (attīstās reti):

netipiski subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bifosfonātu klasei raksturīgas blakusparādības).

Ar hipokalciēmiju saistītas nevēlamas blakusparādības

Hipokalciēmija ir būtisks identificēts riska faktors apstiprinātajām zoledronskābes indikācijām. Pamatojoties uz klīniskajos pētījumos un pēc-reģistrācijas periodā konstatēto gadījumu pārskatu, ir

pietiekoši pierādījumu, lai apstiprinātu saistību starp ārstēšanu ar zoledronskābi, ziņoto hipokalciēmijas gadījumu, un sekundāri attīstījušos sirds aritmiju. Turklāt šajos gadījumos ir pierādījumi saistībai starp hipokalciēmiju un sekundārām neiroloģiskām blakusparādībām, tai skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par akūtu pārdozēšanu ar zoledronskābi ir ierobežota. Saņemti ziņojumi par kļūdainu zoledronskābes ievadīšanu devās līdz pat 48 mg. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu), rūpīgi jāuzrauga, jo dažos gadījumos novēroti nieru funkcijas traucējumi (tai skaitā nieru mazspēja) un seruma elektrolītu (tai skaitā kalcija, fosfora un magnija) līmeņa izmaiņas. Ja klīniski indicēts, hipokalciēmijas gadījumā nepieciešams veikt intravenozu kalcija glukonāta infūziju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bifosfonāti, ATĶ kods: M05BA08.

Zoledronskābe ir bifosfonātu grupas savienojumus un tās iedarbība galvenokārt ir novērojama kaulos. Zoledronskābe inhibē kaulu osteoklastu resorbciju.

Bifosfonātu selektīvo iedarbību uz kaulaudiem pamato to augstā afinitāte pret mineralizētiem kaulaudiem, tomēr precīzs molekulārais mehānisms, kas izraisa osteoklastu aktivitātes inhibīciju, joprojām nav noskaidrots. Ilgstošos pētījumos, izmantojot dzīvniekus, zoledronskābe inhibē kaulu resorbciju, pie kam nevēlamu ietekmi uz kaulu veidošanos, mineralizāciju un kaulu īpašībām nenovēro.

Turklāt, papildus tam, ka zoledronskābe ir spēcīgs kaulu resorbcijas inhibitors, tai ir zināma pretaudzēju aktivitāte, kas paaugstina tās vispārējo efektivitāti, ārstējot metastāzes kaulos. Preklīniskajos pētījumos ir pierādītas šādas īpašības:

-In vivo: inhibē kaulu osteoklastu resorbciju, ietekmē kaulu smadzeņu mikrovidi, padarot to mazāk caurlaidīgu audzēju šūnu augšanai. Tai ir arī antiangiogēna un pretsāpju iedarbība.

-In vitro: inhibē osteoblastu proliferāciju, tai piemīt tieša citostatiska un proapoptotiska aktivitāte pret audzēja šūnām, sinerģiska citostatiska iedarbība ar citām pretvēža zālēm, kā arī anti- adhezīva/invazīva aktivitāte.

Klīnisko pētījumu rezultāti, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus

Pirmā nejaušinātā, dubulti maskētā, ar placebo kontrolētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar placebo, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei (Skeletal Related Events - SREs) prostatas vēža slimniekiem. 4 mg zoledronskābes ievērojami samazina pacientu daļu, kam bijusi kaut viena patoloģija skeleta sistēmā (SRE), paildzina vidējo laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 5 mēnešiem un samazina saslimstības biežumu uz pacientu gada laikā - skeleta sistēmas patoloģiju biežumu. Atkārtotu

patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 36%. Pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes, salīdzinot ar placebo, ir aprakstīts mazāks sāpju pastiprinājums. Nozīmīgus lielumus atšķirība sasniedz 3., 9., 21. un 24. mēnesī. Pacientiem, kas saņēma 4 mg zoledronskābes, patoloģiskus lūzumus novēroja retāk. Terapijas efektivitāte mazāk izteikta bija pacientiem ar blastu bojājumiem. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 2. tabulā.

Otrajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi. 4 mg zoledronskābes, ievērojami samazina pacientu daļu ar SRE, paildzina vidējo laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 2 mēnešiem un samazina saslimstību biežumu uz pacientu gada laikā - skeleta sistēmas patoloģijām, biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 30,7%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 3. tabulā.

2. tabula:

Efektivitātes pētījuma rezultāti (prostatas vēža slimnieki, kas saņem hormonu terapiju)

 

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

 

Kaulu staru terapija

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronskābe

 

Placebo

Zoledronskābe

 

Placebo

Zoledronskābe

Placebo

 

4 mg

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Pacientu daļa ar

 

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,028

 

 

0,052

 

 

0,119

 

Vidējais laiks līdz

 

 

NS

 

NS

NS

SRE (dienas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,009

 

 

0,020

 

 

0,055

 

Ar skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

patoloģijām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saistītās

0,77

 

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

0,89

saslimstības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,005

 

 

0,023

 

 

0,060

 

Riska

 

 

 

 

 

 

 

 

 

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzkārtēju

 

 

-

NP

 

NP

NP

NP

patoloģiju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gadījumā** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,002

 

 

NP

 

NP

 

*Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

**Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim

 

pētījuma laikā

NS

nav sasniegts

NP

nav piemērojams

3. tabula: Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi)

 

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

 

Kaulu staru terapija

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronskābe

 

Placebo

Zoledronskābe

 

Placebo

Zoledronskābe

Placebo

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Pacientu daļa ar

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,039

 

0,064

 

 

0,173

 

Vidējais laiks

 

 

 

 

 

 

 

 

līdz SRE

 

NS

NS

 

(dienas)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,009

 

0,020

 

 

0,079

 

Ar skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

patoloģijām

 

 

 

 

 

 

 

 

saistītās

1,74

 

2,71

0,39

0,63

1,24

 

1,89

saslimstības

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,012

 

0,066

 

 

0,099

 

Riska

 

 

 

 

 

 

 

 

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzkārtēju

30,7

 

-

NP

NP

NP

 

NP

patoloģiju

 

 

 

 

 

 

 

 

gadījumā** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,003

 

NP

 

 

NP

*Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

**Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS

nav sasniegts

NP

nav piemērojams

III fāzes randomizētā, dubultmaskētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar pamidronātu pa 90 mg, ko ievadīja ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu. Zāles lietoja pacientiem ar multiplo mielomu vai krūts dziedzera vēzi un vismaz vienu kaulu bojājumu. Iegūtie rezultāti demonstrē, ka 4 mg zoledronskābes efektivitāte SREs profilaksē ir salīdzināma ar pamidronāta pa 90 mg aktivitāti. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un pamidronātu, uzrāda nozīmīgu SRE attīstības riska samazinājumu par 16% pacientiem, kas saņēma zoledronskābi. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 4. Tabulā.

4. tabula:

Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar krūts dziedzera vēzi un multiplo mielomu)

 

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

 

Kaulu staru terapija

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronskābe

Pam

Zoledronskābe

 

Pam

Zoledronskābe

Pam

 

4 mg

90 mg

4 mg

 

90 mg

4 mg

90 mg

N

 

 

Pacientu daļa ar

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,198

 

0,653

 

 

0,037

 

Vidējais laiks līdz

 

NS

 

NS

NS

SRE (dienas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,151

 

0,672

 

 

0,026

 

Ar skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

patoloģijām

 

 

 

 

 

 

 

 

saistītās

1,04

 

1,39

0,53

 

0,60

0,47

0,71

saslimstības

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,084

 

0,614

 

 

0,015

 

Riska

 

-

NP

 

NP

NP

NP

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzkārtēju

 

 

 

patoloģiju

 

 

 

gadījumā** (%)

 

 

 

p-vērtība

0,030

NP

NP

*Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

**Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS

nav sasniegts

NP

nav piemērojams

4 mg zoledronskābes arī tika pētīta dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 228 pacienti, kuriem dokumentētas krūts vēža izraisītas metastāzes kaulos, lai izvērtētu, kā 4 mg zoledronskābes ietekmē ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (Skeletal Related Events - SRE) biežuma izmaiņas, ko aprēķina, kopējo ar skeletu saistīto gadījumu skaitu (izņemot hiperkalciēmiju un ņemot vērā iepriekšējos kaulu lūzumus) dalot ar kopējo riska periodu. Viena gada laikā ik pa četrām nedēļām pacienti saņēma vai nu 4 mg zoledronskābes vai placebo. Pacienti tika vienmērīgi sadalīti zoledronskābes lietotāju un placebo grupās.

SRE skaits (gadījumu skaits uz cilvēku gada laikā) bija 0,628 pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, un 1,096 pacientu grupā, kas saņēma placebo Attiecība starp pacientu skaitu, kuriem novēroja vismaz vienu SRE (izņemot hiperkalciēmiju), bija 29,8% pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, salīdzinot ar 49,6% pacientu grupā, kas saņēma placebo (p=0,003). Vidējais laiks līdz pirmā SRE konstatēšanai pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, netika sasniegts līdz pat pētījuma beigām un tas bija ievērojami ilgāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (p=0,007). Vairāku gadījumu analīze norāda, ka 4 mg zoledronskābes samazina SRE risku par 41% (riska biežums=0,59, p=0,019) salīdzinot ar placebo.

Pēc 4 nedēļu perioda un katrā pētījuma starpposmā pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, tika novērots statistiski ticams sāpju samazinājums (izmantojot Brief Pain Inventory, BPI), salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (Attēls Nr. 1). Lietojot zoledronskābi, sāpju samazinājums visu laiku bija zemāks par sākotnējo līmeni un vienlaikus tas saistīts ar tendenci uz analgētisko līdzekļu samazinājumu.

1. attēls: BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Statistiski nozīmīgas izmaiņas ir iezīmētas(*p<0,05), salīdzinot 4 mg zoledronskābes ar placebo

 

Placebo

ar

4 mg Zoledronskābes

vidējās izmaiņas salīdzinot sākotnējo līmeni

 

 

BPI

 

Pētījuma laiks (nedēļas)

TIH terapijas klīnisko pētījumu rezultāti

Klīniskie audzēja izraisītas hiperkalciēmijas (TIH) pētījumi demonstrē, ka zoledronskābes iedarbība ir raksturīga ar kalcija koncentrācijas serumā samazinājumu un kalcija ekskrēcijas ar urīnu samazinājumu. I fāzes devu meklējumiem paredzēto pētījumu laikā, iekļaujot pacientus ar vieglu vai vidēji smagu audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), ir konstatēts, ka no pārbaudītajām devām efektīvās devas ir aptuveni 1,2 līdz 2,5 mg robežās.

Lai novērtētu 4 mg zoledronskābes efektivitāti, salīdzinot ar pamidronātu pa 90 mg, iepriekš plānotas analīzes veidā tika apvienoti divu daudzcentru pivotālo pētījumu rezultāti, kas iegūti, iekļaujot pacientus ar TIH. Novēroja drīzāku koriģētās kalcija koncentrācijas serumā normalizāciju 4 dienā, lietojot zoledronskābi pa 8 mg, un 7 dienā, lietojot zoledronskābi pa 4 un 8 mg. Tika novērots šāds atbildes reakciju biežums:

5. tabula: Pacientu, kam novēroja pilnu atbildes reakciju, proporcija atkarīgi no dienas. Kombinēti TIH pētījumu rezultāti

 

4. diena

7. diena

10. diena

4 mg zoledronskābes (N=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

8 mg zoledronskābes (N=90)

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

Pamidronāts 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

* p-vērtības salīdzinot ar pamidronātu.

Vidējais laiks līdz normālai kalcija koncentrācijai asinīs bija 4 dienas. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtots ar albumīnu koriģētas kalcija koncentrācijas serumā pieaugums ≥ 2,9 mmol/l) zoledronskābes gadījumā bija 30 līdz 40 dienas, salīdzinot ar 17 dienām gadījumā, kad pacienti saņēma pamidronātu pa

90 mg (p vērtības: 0,001 pa 4 mg, 0,007 pa 8 mg zoledronskābes). Statistiski nozīmīgas atšķirības starp dažādām zoledronskābes devām nav.

Klīniskajos pētījumos 69 pacientus, kam novēroja recidīvu vai kas nereaģēja uz sākotnējo terapiju (4 vai 8 mg zoledronskābes vai pamidronātu pa 90 mg), atkārtoti ārstēja ar 8 mg zoledronskābes. Reakcijas biežums starp šiem pacientiem bija 52%. Tā kā šos pacientus atkārtoti ārstēja, izmantojot tikai 8 mg devu, datu, kas ļauj salīdzināt rezultātus, izmantojot 4 mg zoledronskābes devu, nav.

Klīniskajos pētījumos, kas veikti ar pacientiem ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), vispārējais drošības profils visās trijās pacientu grupās (zoledronskābe 4 un 8 mg un pamidronāts pa 90 mg) bija līdzīgs gan pēc tipa, gan smaguma pakāpes.

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi

Vienā starptautiskā, daudzcentru, nejaušinātā, atvērta tipa pētījumā, kurā katrā terapijas grupā piedalījās attiecīgi 74 un 76 pacienti, salīdzināja intravenozi lietotas zoledronskābes iedarbību smagas formas (I, III un IV tipa) nepilnīgās osteoģenēzes ārstēšanā bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar intravenozi lietota pamidronāta terapiju. Pētījumā ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši un pirms pētījuma uzsākšanas tika noteikts 4 līdz 9 nedēļu skrīninga periods, kura laikā vismaz 2 nedēļas pacienti lietoja perorālas D vitamīna un kalcija pārtikas piedevas. Klīniskā pētījuma programmā pacienti vecumā no 1 līdz < 3 gadiem saņēma 0,025 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,35 mg) reizi 3 mēnešos un pacienti vecumā no 3 līdz 17 gadiem saņēma 0,05 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,83 mg) reizi 3 mēnešos. Tika veikts papildus pētījums, kurā 12 mēnešu ilgā pagarinājuma fāzē lietojot zoledronskābi vienu vai divas reizes gadā bērniem, kuri pamatpētījumā pabeidza viena gada terapiju ar zoledronskābi vai pamidronātu, izvērtēja zāļu ilgtermiņa vispārējo iedarbību un ietekmi uz nieru darbību.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija mugurkaula lumbālās daļas kaulu minerālā blīvuma (KMB) procentuālās izmaiņas pēc 12 mēnešu terapijas. Paredzamā ārstēšanas ietekme uz KMB bija līdzīga, tomēr pētījuma dizains nebija pietiekami spēcīgs, lai pierādītu zoledronskābes lietošanas efektivitātes pārākumu. It īpaši netika gūti neapgāžami pierādījumi par zāļu efektivitāti lūzumu skaita vai sāpju mazināšanā. Pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar zoledronskābi, neatkarīgi no slimības tipa un cēloņsakarības, apakšējo ekstremitāšu garo kaulu lūzumi konstatēti aptuveni 24% (augšstilba) un 14% (lielā lielakaula) gadījumu, salīdzinot ar 12% un 5% pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar pamidronātu, bet kopumā kaulu lūzumu gadījumu skaits ar zoledronskābi un pamidronātu ārstētajiem pacientiem bija līdzīgs: 43% (32/74) pret 41% (31/76). Kaulu lūzumu riska interpretācija saistīta arī ar faktu, ka kaulu lūzumi kā slimības progresijas simptoms ir bieži sastopami pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi.

Šajā pacientu grupā tika novērotas līdzīgas nevēlamās blakusparādības kā tās, ko novēroja pieaugušiem pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (skatīt 4.8. apakšpunktu). 6. tabulā nevēlamās blakusparādības ir sarindotas pēc biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti

(<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

6. tabula:

Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi novērotās nevēlamās blakusparādības1

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

Tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Nazofaringīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša

Bieži:

Sāpes vēderā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži:

Sāpes ekstremitātēs, artralģija, skeleta-muskuļu

 

sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Drudzis, nogurums

Bieži:

Akūtās fāzes reakcijas, sāpes

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

Hipokalciēmija

Bieži:

Hipofosfatēmija

1 Nevēlamās blakusparādības, kuru attīstības biežums ir <5%, tika medicīniski izvērtētas un pierādīts, ka šie gadījumi atbilst vispāratzītajam zoledronskābes drošības profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi zoledronskābes lietošana saistīta ar izteiktāku akūtās fāzes reakciju, hipokalciēmijas, un neskaidras izcelsmes tahikardijas risku, salīdzinot ar pamidronāta lietošanu, bet pēc atkārtotu infūziju ievadīšanas šī atšķirība samazinās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur zoledronskābi visās pediatriskās populācijas apakšgrupās audzēja izraisīta hiperkalciēmijas ārstēšanai un ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas 5 vai 15 minūšu ilgas 2, 4, 8 un 16 mg lielas zoledronskābes devas infūzijas 64 pacientiem ar metastāzēm kaulos tika iegūti sekojoši farmakokinētikas dati. Ir konstatēts, ka tie nav atkarīgi no devas lieluma.

Pēc zoledronskābes infūzijas sākuma zoledronskābes koncentrācija plazmā ātri pieaug un augstāko lielumu sasniedz infūzijas laika beigās, pēc tam zāļu koncentrācija strauji samazinās līdz lielumam, kas pēc 4 stundām ir mazāks par 10% augstākās koncentrācijas un pēc 24 stundām – mazāks par 1% augstākās koncentrācijas. Vēlāk, līdz nākamajai infūzijai 28 dienā, seko ilgstošs zoledronskābes ļoti zemas koncentrācijas (tā nepārsniedz 0,1% augstākās koncentrācijas) periods.

Intravenozi ievadītas zoledronskābes eliminācijas procesam ir 3 fāzes: ātra divfāzu izzušana no sistēmiskās aprites, pie kam pusperiodi t½α un t½β ir attiecīgi 0,24 un 1,87 stundas, pēc kā seko ilga eliminācijas fāze, kuras terminālais pusperiods t½γ ilgst 146 stundas. Zoledronskābes, ko ievada ar 28 dienu intervālu, kumulāciju plazmā pēc atkārtotām devām nenovēro. Zoledronskābe vielmaiņas procesos nepiedalās un tā eliminējas neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmo 24 stundu laikā no urīna iespējams izdalīt 39 ± 16% ievadītās devas, kamēr tās atlikums galvenokārt ir saistīts ar kaulaudiem. No kaulaudiem viela ļoti lēni atgriežas atpakaļ sistēmiskā apritē un izdalās caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 litri stundā. Tas nav atkarīgs no devas un to neietekmē arī pacienta dzimums, vecums, rases

piederība vai ķermeņa masa. Paildzinot infūzijas laiku no 5 līdz 15 minūtēm, infūzijas beigās zoledronskābes koncentrācija samazinās par 30%, tomēr laukumu zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) tas neizmaina.

Vielas farmakokinētisko parametru mainība atšķirīgiem pacientiem, kā tas ir novērots arī citām bifosfonātu grupas zālēm, ir liela.

Nav pieejami zoledronskābes farmakokinētikas dati par pacientiem ar hiperkalciēmiju vai aknu mazspēju. Zoledronskābe neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus in vitro, tā nav pakļauta biotransformācijai un pētījumos ar dzīvniekiem no fēcēm ir izdalīts mazāk kā 3% ievadītās devas, kas liecina, ka aknu darbības loma zoledronskābes farmakokinētikā nav liela.

Zoledronskābes nieru klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu un atbilst 75 ± 33% kreatinīna klīrensa, un vidējais kreatinīna klīrenss 64 pētītajiem vēža slimniekiem ir 84 ± 29 ml/min (robežās no 22 līdz

143 ml/min). Pacientu grupu analīze liecina, ka pacientam ar kreatinīna klīrensu 20 ml/min (smaga nieru mazspēja) vai 50 ml/min (vidēji smaga nieru mazspēja) atbilstošais paredzamais zoledronskābes klīrenss varētu būt attiecīgi 37 vai 72% no pacienta kreatinīna klīrensa, kas ir 84 ml/min. Par pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min) ir pieejami tikai ierobežoti farmakokinētikas dati.

In vitro pētījumā zoledronskābe uzrādīja zemu afinitāti pret cilvēka asins šūnu komponentiem, un koncentrācijas robežās no 30 ng/ml līdz 5 000 ng/ml vidējā asins un plazmas koncentrācijas attiecība bija 0,59. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema; nesaistītā zoledronskābes frakcija 2 ng/ml koncentrācijā ir 60% un 2 000 ng/ml koncentrācijā ir 77%.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie dati par zoledronskābes lietošanu bērniem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi ir ierobežoti un liecina, ka tās farmakokinētika bērniem vecumā no 3 līdz 17 gadiem ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienādās devās mg/kg. Vecumam, ķermeņa masai, dzimumam un kreatinīna klīrensam nav ietekmes uz zoledronskābes sistēmisko iedarbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Pelēm un žurkām augstākā, dzīvniekiem ne-letālā vielas intravenozā deva ir attiecīgi 10 un 0,6 mg/kg ķermeņa masas.

Subhroniskā un hroniskā toksicitāte

Zoledronskābe, ja to katru dienu 4 nedēļas ilgi devās līdz 0,02 mg/kg ķermeņa masas ievada subkutāni žurkām un intravenozi suņiem, ir labi panesama. Tā ir labi panesama arī gadījumā, ja 52 nedēļas ilgi to subkutāni ievada žurkām (0,001 mg/kg ķermeņa masas dienā) vai intravenozi – suņiem (0,005 mg/kg ķermeņa masas ar 2 līdz 3 dienu intervālu).

Atkārtotu devu pētījumos gandrīz visu devu lietošanas gadījumā visbiežāk ir konstatēts primārās spongiozes pieaugums augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzē. Šis fakts raksturo vielas farmakoloģisko antiresorbtīvo aktivitāti.

Ilgstošos atkārtotu parenterālu devu pētījumos dzīvniekiem drošības robežas attiecībā uz ietekmi uz nierēm bija šauras, bet vienas devas (1,6 mg/kg) un vairākkārtēju devu pētījumos līdz vienam mēnesim

ilgi (0,06 līdz 0,6 mg/kg dienā) kumulatīvais blakusparādības neizraisošais līmenis (No Adverse Event Level - NOAEL) neizraisīja ietekmi uz nierēm, lietojot paredzamajai augstākajai terapeitiskajai devai cilvēkam atbilstošas vai lielākas devas. Ilgstošāka atkārtota lietošana devā, kas pielīdzināma paredzamajai augstākajai terapeitiskajai zoledronskābes devai cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi citos orgānos, tostarp gastrointestinālajā traktā, aknās, liesā un plaušās, kā arī intravenozās injekcijas vietās.

Reproduktīvā toksicitāte

Subkutānas 0,2 mg/kg un lielākas subkutānas zoledronskābes devas žurkām ir teratogēnas. Lai gan trušiem teratogenitāte un toksiska ietekme uz augli novērota nav, ir konstatēta toksiska iedarbība uz mātes organismu. Testējot zāļu zemāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas) žurkām, ir novērotas patoloģiskas dzemdības.

Mutagenitāte un kancerogēnais potenciāls

Mutagenitātes testos mutagēnas zoledronskābes īpašības nav konstatētas. Arī kancerogenitātes testi nekādus kancerogēnas iedarbības pierādījumus nesniedz.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Nātrija citrāts

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Lai izvairītos no iespējamas nesaderības, Zoledronic Acid Hospira ir jāatšķaida ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 5% masa/tilp. glikozes šķīdumu.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalcija jonus vai citus bivalentus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc atšķaidīšanas: no mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums infūzijām jālieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C – 8°C. Ja šķīdums glabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

6 ml caurspīdīgs I klases stikla flakons vai 5 ml plastmasas flakons ar fluorpolimēru pārklātu halobutila aizbāzni, noslēgti ar alumīnija vāciņu ar noraujamu detaļu.

Zoledronic Acid Hospira tiek piegādātas iepakojumos, kas satur 1 flakonu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms lietošanas jāpaņem 5 ml koncentrāta no viena flakona vai attiecīgi nepieciešamo koncentrāta daudzumu un to tālāk jāatšķaida ar 100 ml kalciju nesaturoša infūziju šķīduma (9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% masa/tilp. glikozes šķīduma).

Papildus informācija par Zoledronic Acid Hospira lietošanu, tostarp norādes par samazināto devu pagatavošanu, sniegta 4.2. apakšpunktā.

Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. Tikai vienreizējai lietošanai.

Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa.

Neizlietoto Zoledronic Acid Hospira šķīdumu infūzijām veselības aprūpes speciālists nedrīkst izliet vietējā kanalizācijas sistēmā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/12/800/001

EU/1/12/800/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2012. gada 19. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml šķīdums infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens 100 ml maiss satur 4 mg zoledronskābes(Acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā). Viens ml šķīduma satur 0,04 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums infūzijām

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (patoloģiski lūzumi, mugurkaula kompresija, kaulu apstarošana vai ķirurģiskas manipulācijas kaulos, kā arī audzēju izraisīta hiperkalciēmija) profilakse pieaugušiem pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus.

Pieaugušu pacientu ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (Tumor induced hypercalcaemia - TIH) ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Zoledronskābi drīkst parakstīt un ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bifosfonātu grupas zāļu ievadē. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar zoledronskābi, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

Devas

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus

Pieaugušie un gados vecāki cilvēki

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, ieteicamā deva ir 4 mg zoledronskābes, ko ievada ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu.

Pacientiem jāordinē arī uztura piedevas – perorāli 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā.

Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, jāņem vērā, ka ārstēšanas iedarbība novērojama pēc 2 līdz 3 mēnešiem.

TIH terapija

Pieaugušie un gados vecāki cilvēki

Ieteicamā deva hiperkalciēmijas gadījumā (pēc albumīnu korekcijas kalcija koncentrācija serumā nav mazāka kā 12,0 mg/dl vai 3,0 mmol/l) ir viena 4 mg zoledronskābes deva.

Nieru darbības traucējumi

TIH:

Zoledronskābes terapija TIH pacientiem, kuriem ir arī smagi nieru darbības traucējumi, apsverama tikai pēc ārstēšanas riska un ieguvuma novērtēšanas. Klīniskos pētījumos pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 400 μmol/l jeb > 4,5 mg/dl, netika iekļauti. TIH slimniekiem, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā ir < 400 μmol/l vai < 4,5 mg/dl, devas korekcija nav nepieciešama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilakse pacientiem ar progresējušām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus:

Sākot ārstēšanu ar zoledronskābi pacientiem ar multiplo mielomu vai metastātiskiem norobežotu audzēju izraisītiem bojājumiem, jānosaka kreatinīna līmenis serumā un kreatinīna klīrenss (CLcr). CLcr aprēķina no kreatinīna līmeņa serumā, izmantojot Cockcroft-Gault formulu. Zoledronskābe nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jau pirms terapijas sākuma, kas šai pacientu grupai ir CLcr < 30 ml/min. Klīniskajos pētījumos ar zoledronskābi netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 265 μmol/l jeb > 3,0 mg/dl.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (ko definē kā CLcr > 60 ml/min.), Zoledronic Acid Hospira

4 mg/100 ml šķīdumu infūzijām var nozīmēt bez jebkādas iepriekšējas sagatavošanas. Pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (šai pacientu grupā CLcr 30–60 ml/min) pirms terapijas sākuma ieteicamas šādas zoledronskābes devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu):

Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min)

Ieteicamā zoledronskābes deva *

> 60

4,0 mg zoledronskābes

50–60

3,5 mg* zoledronskābes

40–49

3,3 mg* zoledronskābes

30–39

3,0 mg* zoledronskābes

*Devas aprēķinātas, par mērķi izvēloties AUC 0,66 (mg•hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem mazākās devas varētu izraisīt tādu pašu AUC kā pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 75 ml/min.

Pēc terapijas sākšanas kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas, un ārstēšana jāpārtrauc, ja nieru darbība pasliktinās. Klīniskajos pētījumos nieru darbības pasliktinājums ir definēts sekojoši:

-pacientiem, kam sākotnēji kreatinīna koncentrācija ir normas robežās (< 1,4 mg/dl vai < 124 μmol/l) – pieaugums par 0,5 mg/dl vai 44 μmol/l;

-pacientiem, kam jau sākotnēji ir patoloģiska kreatinīna koncentrācija (> 1,4 mg/dl vai > 124 μmol/l)

– pieaugums par 1,0 mg/dl vai 88 μmol/l.

Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābes terapiju atsāka tikai tad, ja kreatinīna koncentrācija atgriezās pie rādītāja, kas ir ne vairāk kā 10% no sākotnējās koncentrācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Zoledronskābes terapija atsākama, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

Pediatriskā populācija

Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 līdz 17 gadiem nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Zoledronic Acid Hospira ievada vienu reizi, ne mazāk kā 15 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Pacientiem ar normālu nieru darbību, ko definē kā CLcr > 60 ml/min., Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml šķīdumu infūzijām nav iepriekš jāatšķaida.

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams lietot samazinātas zoledronskābes devas (skatīt iepriekš apakšpunktu “Devas” un 4.4. apakšpunktu).

Lai pagatavotu samazinātas devas pacientiem ar sākotnējo CLcr < 60 ml/min., skatiet 1. tabulu zemāk. Pirms ievadīšanas paņemiet no maisa norādīto Zoledronic Acid Hospira šķīduma daudzumu.

1. tabula: Norādījumi par samazināto Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml šķīduma infūzijām devu pagatavošanu

Sākotnējais kreatinīna klīrenss

Paņemiet šādu Zoledronic Acid

Samazinātā deva

(ml/min.)

Hospira 4 mg/100 ml šķīduma

(zoledronskābe, mg)

 

infūzijām daudzumu (ml)

 

50-60

12,0

3,5

40-49

18,0

3,3

30-39

25,0

3,0

Zoledronic Acid Hospira nedrīkst sajaukt ar citiem infūziju šķīdumiem, un tas jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.

Pacientiem pirms un pēc Zoledronic Acid Hospira ievadīšanas jānodrošina laba hidratācija.

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citām bisfosfonātu grupas zālēm vai jebkuru no 6.1.

 

apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-

Zīdīšanas laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji brīdinājumi

Lai pārliecinātos, ka ir nodrošināta pietiekama pacientu hidratācija, pirms zoledronskābes ievades tie jāizmeklē.

Pacientiem ar sirds mazspējas iespēju ir jāizvairās no hiperhidratācijas.

Ar hiperkalciēmiju saistītie standarta vielmaiņas parametri, kā kalcija, fosfātu un magnija jonu koncentrācija serumā, pēc zoledronskābes terapijas sākuma ir rūpīgi jākontrolē. Iestājoties hipokalciēmijai, hipofosfātēmijai vai hipomagniēmijai, var būt nepieciešama īslaicīga terapija ar uztura piedevām. Pacientiem ar neārstētu hiperkalciēmiju parasti ir zināmas pakāpes nieru darbības traucējumi, tādēļ jāapsver nepieciešamība rūpīgi kontrolēt nieru darbību.

Osteoporozes un Pageta kaulu slimības ārstēšanai ir pieejamas citas zāles, kuras kā aktīvo vielu satur zoledronskābi. Pacienti, kas tiek ārstēti ar Zoledronic Acid Hospira, nedrīkst vienlaicīgi lietot šādas zāles vai kādas citas bifosfonātu grupas zāles, jo nav zināma šo zāļu kombinētā iedarbība.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti, kuri slimo ar TIH un kuriem ir nieru darbības traucējumu pazīmes, lai noteiktu, vai potenciālais ieguvums no terapijas ar zoledronskābi atsver iespējamo risku, ir piemērotā veidā jāizmeklē.

Pieņemot lēmumu ārstēt slimniekus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu patoloģijas skeleta sistēmā, ir jāievēro, ka terapijas ietekme parādās 2 līdz 3 mēnešu laikā.

Zoledronskābes lietošana ir saistīta ar ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespēju, ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtoti zoledronskābes un citu bifosfonātu terapijas cikli, kā arī citu nefrotoksisku zāļu lietošana. Lai gan risks, 4 mg lielu zoledronskābes devu ievadot 15 minūšu laikā, samazinās, nieru darbības traucējumi joprojām ir iespējami. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, kas izraisīja nieru mazspēju un dialīzi pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes sākumdevu vai vienreizējo devu. Kreatinīna koncentrācijas pieaugumu serumā, lai gan retāk, novēro arī dažiem pacientiem, kas ieteicamās zoledronskābes devas ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei saņem patstāvīgi.

Kreatinīna līmenis serumā pacientiem jānosaka pirms katras zoledronskābes devas ievadīšanas. Sākot ārstēšanu pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ieteicamas mazākas zoledronskābes devas. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā parādās nieru darbības pasliktināšanās pazīmes, zoledronskābes lietošana jāpārtrauc. Zoledronskābes lietošanu drīkst atsākt, kad kreatinīna līmenis serumā atjaunojas par 10% no sākotnējā līmeņa. Ārstēšanu ar zoledronskābi atsāk, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

No potenciālās zoledronskābes ietekmes uz nieru darbību viedokļa, sakarā ar to, ka trūkst klīnisku drošības datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (klīniskajos pētījumos tie ir attiecīgi definēti kā kreatinīna koncentrācija serumā ≥ 400 μmol/l vai ≥ 4,5 mg/dl TIH slimniekiem un

≥ 265 μmol/l vai ≥ 3,0 mg/dl vēža slimniekiem ar metastāzēm kaulos) pirms terapijas sākuma un ka ir tikai ierobežoti farmakokinētikas dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) pirms terapijas sākuma, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem lietot zoledronskābi nav ieteicams.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā ir pieejami tikai ierobežoti dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, specifiskus ieteikumus šai pacientu grupai sniegt nav iespējams.

Žokļa kaulu osteonekroze

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā retāk ziņots par žokļa osteonekrozi (ŽON) pacientiem, kuri saņēmuši zoledronskābi. Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti vaļēji mīksto audu bojājumi,

ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek, izņemot neatliekamas medicīniskas situācijas. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar bisfosfonātiem uzsākšanas ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar piemērotu profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.

Izvērtējot ŽON attīstības risku konkrētam pacientam, jāpatur prātā šādi riska faktori:

Bifosfonātu grupas zāļu aktivitāte (iedarbīgākām zālēm ir augstāks risks), ievadīšanas veids (augstāks risks, ievadot zāles parenterāli) un kumulatīvas bisfosfonātu devas

Vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana

Vienlaikus ārstēšana: ķīmijterapija angioģenēzes inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktā), staru terapija galvai un kaklam, kortikosteroīdu lietošana

Zobu slimības anamnēzē, nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodonta slimības anamnēzē, invazīvas dentālas manipulācijas un nepiemērotas protēzes.

Terapijas ar Zoledronic Acid Hospira laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, kā piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem.

Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu. Pacientiem, kuriem attīstījusies žokļa osteonekroze lietojot bifosfonātus, dentālas ķirurģiskas manipulācijas var paasināt stāvokli. Nav pieejama informācija, lai izlemtu, vai terapijas ar bifosfonātiem pārtraukšana tiešām samazinās žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientiem, kuriem nepieciešama dentāla ķirurģiska iejaukšanās. Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

Osteonekroze citās ķermeņa daļās

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Papildus ir bijuši atsevišķi ziņojumi par osteonekrozi citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un augšstilbā, par ko pārsvarā ziņoja ar Zoledronic Acid Hospira ārstētiem pieagušajiem pacientiem ar vēzi.

Skeleta un muskuļu sāpes

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par stiprām kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm, kas dažreiz izraisījušas pacientu, kuri lietojuši zoledronskābi, darba nespēju. Tomēr šādi ziņojumi saņemti reti. Simptomu parādīšanās laiks variē no vienas dienas līdz dažiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Vairumam pacientu, terapiju pārtraucot, simptomi mazinājās. Nelielai daļai pacientu, atsākot terapiju ar zoledronskābi vai citu bifosfonātu, novēroja simptomu atkārtošanos.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai īsi slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli;

tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bifosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bifosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bifosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Hipokalciēmija

Saņemti ziņojumi par hipokalciēmijas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par sirds aritmiju un neiroloģiskām blakusparādībām (tai skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju). Tika ziņots par smagas hipokalciēmijas gadījumiem ar hospitalizāciju. Dažos gadījumos var rasties dzīvībai bīstama hipokalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktā). Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot zoledronskābi kopā ar zālēm, kuras mēdz izraisīt hipokalciēmiju, jo tās var radīt sinerģisku ietekmi, izraisot smagu hipokalciēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pirms uzsākt ārstēšanu ar zoledronskābi, jānosaka kalcija līmenis serumā un jākoriģē hipokalciēmija. Pacientiem ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.

Šīs zāles satur 16 mmol nātrija (vai 360 mg) devā. Tas jāņem vērā pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīnisko pētījumu laikā zoledronskābe tika ievadīta vienlaicīgi ar parasti lietojamajām pretvēža zālēm, kā arī diurētiskajiem, antibiotiskajiem un analgētiskajiem līdzekļiem, tomēr klīniski redzama mijiedarbība novērota netika. Nozīmīgu zoledronskābes saistību ar plazmas olbaltumvielām nenovēro un tā in vitro neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr formāli klīniskas mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Piesardzība ir ieteicama gadījumā, ja bifosfonātu grupas zāles ievada vienlaicīgi ar aminoglikozīdiem, kalcitonīnu vai cilpas diurētiskajiem līdzekļiem, jo šo veidu vielām var būt papildinoša iedarbība, kā rezultātā kalcija koncentrācija serumā samazinās izteiktāk un uz ilgāku laiku, kā nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Piesardzība nepieciešama, ja zoledronskābi lieto vienlaicīgi ar citām potenciāli nefrotoksiskām zālēm. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai hipomagniēmijai, kas attīstās terapijas laikā.

Pacientiem ar multiplo mielomu nieru darbības traucējumu risku var palielināt zoledronskābes lietošana kombinācijā ar talidomīdu.

Lietojot Zoledronic Acid Hospira kopā ar antiangiogēniem līdzekļiem ieteicams ievērot piesardzību, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar abām šīm zālēm, novērots palielināts ŽON gadījumu biežums.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar zoledronskābi, izmantojot dzīvniekus, pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Zoledronskābi grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības iestāšanās.

Barošana ar krūti

Vai zoledronskābe izdalās ar mātes pienu, nav zināms. Zoledronskābe ir kontrindicēta sievietēm, kuras zīda bērnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām tika izvērtētas zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem novēroja pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija metabolismu skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bifosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija, un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nevēlamas blakusparādības, kā, piemēram, reibonis un miegainība, var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādēļ zoledronskābes lietošanas laikā, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par lietošanas drošību

Pirmo trīs dienu laikā pēc zoledronskābes ievadīšanas bieži tiek ziņots par akūtās fāzes reakcijām, ko pavada tādi simptomi, kā, piemēram, sāpes kaulos, drudzis, nogurums, artralģija, miaļģija, drebuļi un artrīts ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Šie simptomi parasti izzūd dažu dienu laikā (skatīt minēto blakusparādību aprakstu).

Zolendronskābes lietošana apstiprinātu indikāciju ārstēšanai ir saistīta ar sekojošiem būtiskiem riskiem: nieru darbības traucējumi, žokļa osteonekroze, ārējā dzirdes kanāla osteonekroze, akūtās fāzes reakcijas, hipokalciēmija, priekškambaru fibrilācija, anafilakse, intersticiāla plaušu slimība. Visu konstatēto risku biežums apkopots 2. tabulā.

Tabulā apkopoto blakusparādību saraksts

2. tabulā uzskaitītas sekojošas nevēlamas blakusparādības, par kurām dati iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda ziņojumos pēc ilgstošas (galvenokārt) ārstēšanas ar 4 mg zoledronskābi:

2. tabula

Nevēlamo blakusparādību izpausmes ir norādītas atkarīgi no to novērotā biežuma, vispirms norādot biežāk novērotās. Ir izmantoti sekojoši biežuma apzīmējumi: ļoti bieži ((≥1/10), bieži ((≥1/100 līdz <1/10), retāk ((≥1/1 000 līdz <1/100), reti ((≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Anēmija

 

Retāk:

Trombocitopēnija, leikopēnija

 

Reti:

Pancitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

Reti:

Angioneirotiska tūska

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

Uzbudinājums, miega

 

 

traucējumi

 

Reti:

Apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Galvassāpes

 

Retāk:

 

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas, hipoestēzija, hiperestēzija,

 

 

 

trīce, miegainība

 

Ļoti reti:

 

Krampji, hipoestēzija un tetānija (sekundāri hipokalciēmijai)

Acu bojājumi

 

 

Bieži:

 

Konjunktivīts

 

Retāk:

 

Neskaidra redze, sklerīts un orbītas iekaisums

 

Reti:

 

Uveīts

 

Ļoti reti:

 

Episklerīts

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

Retāk:

 

Hipertensija, hipotensija, priekškambaru fibrilācija, hipotensija, kas

 

 

 

izraisīja ģīboni vai cirkulatoro kolapsu

 

Reti:

 

Bradikardija, sirds aritmija (sekundāri hipokalciēmijai)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Retāk:

 

Elpas trūkums, klepus, bronhu konstrikcija

 

Reti:

 

Intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

 

Slikta dūša, vemšana, samazināta apetīte

 

Retāk:

 

Caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, dispepsija, stomatīts, sausuma sajūta

 

 

 

mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk:

 

Nieze, izsitumi (tai skaitā – eritematozi un makulozi izsitumi), pastiprināta

 

 

 

svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži:

 

Sāpes kaulos, muskuļos, locītavās, ģeneralizētas sāpes

 

Retāk:

 

Muskuļu spazmas, žokļa osteonekroze

 

Ļoti reti:

 

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu klases nevēlamā

 

 

 

blakusparādība) un osteonekroze citās ķermeņa daļās, tajā skaitā gūžā un

 

 

 

augšstilbā

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Nieru darbības traucējumi

 

Retāk:

 

Akūta nieru mazspēja, hematūrija, proteīnūrija

 

Reti:

 

Iegūts Fankoni sindroms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Bieži:

 

Drudzis, gripai līdzīgs sindroms (tai skaitā vājums, drebuļi, savārgums un

 

 

 

pietvīkums)

 

Retāk:

 

Astēnija, perifēra tūska, reakcijas injekcijas vietā (tai skaitā sāpes,

 

 

 

kairinājums, tūska, sacietējums), sāpes krūšu kurvī, ķermeņa masas

 

 

 

pieaugums, anafilaktiskas reakcijas/šoks, nātrene

 

Reti:

 

Artrīts un locītavu pietūkums kā akūtās fāzes reakcijas simptoms

Izmeklējumi

 

 

Ļoti bieži:

 

Hipofosfatēmija

 

Bieži:

 

Asinīs pieaug kreatinīna un urīnvielas koncentrācija, hipokalcēmija

 

Retāk:

 

hipomagniēmija, hipokaliēmija

 

Reti:

 

Hiperkaliēmija, hipernatriēmija

 

 

 

 

Iepriekšminēto blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābes lietošana tiek saistīta ar saņemtiem ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Zoledronskābes reģistrācijas pētījumu drošuma datu kopējā analīzē par ar skeletu saistīto blakusparādību profilaksi pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, nieru darbības traucējumu, kas iespējami saistīti ar zoledronskābes lietošanu (nevēlamas blakusparādības), biežums bija sekojošs: multiplā mieloma (3,2%), prostatas vēzis (3,1%), krūts vēzis (4,3%), plaušu un citi norobežoti audzēji (3,2%). Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespējamību ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtota ārstēšana ar zoledronskābi vai citiem bifosfonātiem, kā arī lietošana kopā ar nefrotoksiskām zālēm vai arī ievadot zāles īsākā infūzijas laikā nekā ieteikts. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, nieru darbības traucējumu progresēšanu līdz nieru mazspējai un tai sekojošu dialīzi pacientiem, kuriem tika ievadīta 4 mg zoledronskābes sākumdeva vai vienreizēja deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Žokļu osteonekroze

Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu resorbciju, piemēram, zoledronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzi no šiem slimniekiem tika ārstēti ar ķīmijterapiju un kortikosteroīdiem un viņiem bija lokālas infekcijas, tostarp osteomielīta pazīmes. Lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem pēc zoba ekstrakcijas vai citām dentālām ķirurģiskām manipulācijām.

Priekškambaru fibrilācija

Vienā 3 gadu, nejaušinātā, dubulti maskētā kontrolētā pētījumā, kurā tika izvērtēta zoledronskābes 5 mg devas lietošanas efektivitāte un drošība, salīdzinot ar placebo pēcmenopauzes osteoporozes (PMO) ārstēšanai, lietojot vienu reizi gadā, kopējais priekškambaru fibrilācijas attīstības biežums bija 2,5% (96 no 3862) un 1,9% (75 no 3852) pacientu, kuri attiecīgi saņēma zoledronskābes 5 mg devu un placebo. Priekškambaru fibrilācijas kā nozīmīgas blakusparādības biežums bija 1,3% (51 no 3862) pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi 5 mg, un 0,6% (22 no 3852) pacientu, kuri saņēma placebo. Šajā pētījumā novērotās atšķirības nav konstatētas citos pētījumos ar zoledronskābi, tostarp tajos, kuros zoledronskābes 4 mg deva tika lietota onkoloģijas pacientiem reizi 3–4 nedēļās. Mehānisms, kas izraisa priekškambaru fibrilācijas biežuma pieaugumu šajā vienīgajā pētījumā, nav zināms.

Akūtās fāzes reakcijas

Šī blakusparādība sastāv no simptomu kopuma, kas sevī ietver drudzi, mialģiju, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, artralģiju un artrītu ar tam sekojošu locītavu pietūkumu. Simptomi attīstās ≤3 dienas pēc zoledronskābes infūzijas ievadīšanas, un reakcija tiek raksturota ar vārdiem „gripai līdzīgi simptomi” vai „simptomi pēc devas lietošanas”.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par sekojošām blakusparādībām (attīstās reti):

netipiski subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bifosfonātu klasei raksturīgas blakusparādības).

Ar hipokalciēmiju saistītas nevēlamas blakusparādības

Hipokalciēmija ir būtisks identificēts riska faktors apstiprinātajām zoledronskābes indikācijām. Pamatojoties uz klīniskajos pētījumos un pēc-reģistrācijas periodā konstatēto gadījumu pārskatu, ir

pietiekoši pierādījumu, lai apstiprinātu saistību starp ārstēšanu ar zoledronskābi, ziņoto hipokalciēmijas gadījumu, un sekundāri attīstījušos sirds aritmiju. Turklāt šajos gadījumos ir pierādījumi saistībai starp hipokalciēmiju un sekundārām neiroloģiskām blakusparādībām, tai skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju (skatīt 4.4. apakšpunktā).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par akūtu pārdozēšanu ar zoledronskābi ir ierobežota. Saņemti ziņojumi par kļūdainu zoledronskābes ievadīšanu devās līdz pat 48 mg. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas (skatīt 4.2. apakšpunktu), rūpīgi jāuzrauga, jo dažos gadījumos novēroti nieru funkcijas traucējumi (tai skaitā nieru mazspēja) un seruma elektrolītu (tai skaitā kalcija, fosfora un magnija) līmeņa izmaiņas. Ja klīniski indicēts, hipokalciēmijas gadījumā nepieciešams veikt intravenozu kalcija glukonāta infūziju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bifosfonāti, ATĶ kods: M05BA08.

Zoledronskābe ir bifosfonātu grupas savienojumus un tās iedarbība galvenokārt ir novērojama kaulos. Zoledronskābe inhibē kaulu osteoklastu resorbciju.

Bifosfonātu selektīvo iedarbību uz kaulaudiem pamato to augstā afinitāte pret mineralizētiem kaulaudiem, tomēr precīzs molekulārais mehānisms, kas izraisa osteoklastu aktivitātes inhibīciju, joprojām nav noskaidrots. Ilgstošos pētījumos, izmantojot dzīvniekus, zoledronskābe inhibē kaulu resorbciju, pie kam nevēlamu ietekmi uz kaulu veidošanos, mineralizāciju un kaulu īpašībām nenovēro.

Turklāt, papildus tam, ka zoledronskābe ir spēcīgs kaulu resorbcijas inhibitors, tai ir zināma pretaudzēju aktivitāte, kas paaugstina tās vispārējo efektivitāti, ārstējot metastāzes kaulos. Preklīniskajos pētījumos ir pierādītas šādas īpašības:

-In vivo: inhibē kaulu osteoklastu resorbciju, ietekmē kaulu smadzeņu mikrovidi, padarot to mazāk caurlaidīgu audzēju šūnu augšanai. Tai ir arī antiangiogēna un pretsāpju iedarbība.

-In vitro: inhibē osteoblastu proliferāciju, tai piemīt tieša citostatiska un proapoptotiska aktivitāte pret audzēja šūnām, sinerģiska citostatiska iedarbība ar citām pretvēža zālēm, kā arī anti- adhezīva/invazīva aktivitāte.

Klīnisko pētījumu rezultāti, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus

Pirmā nejaušinātā, dubulti maskētā, ar placebo kontrolētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar placebo, lietojot zāles ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei (Skeletal Related Events - SREs) prostatas vēža slimniekiem. 4 mg zoledronskābes ievērojami samazina pacientu daļu, kam bijusi kaut viena patoloģija skeleta sistēmā (SRE), paildzina vidējo laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 5 mēnešiem un samazina saslimstības biežumu uz pacientu gada laikā - skeleta sistēmas patoloģiju biežumu. Atkārtotu

patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 36%. Pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes, salīdzinot ar placebo, ir aprakstīts mazāks sāpju pastiprinājums. Nozīmīgus lielumus atšķirība sasniedz 3., 9., 21. un 24. mēnesī. Pacientiem, kas saņēma 4 mg zoledronskābes, patoloģiskus lūzumus novēroja retāk. Terapijas efektivitāte mazāk izteikta bija pacientiem ar blastu bojājumiem. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 3. tabulā.

Otrajā pētījumā tika iekļauti pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi. 4 mg zoledronskābes, ievērojami samazina pacientu daļu ar SRE, paildzina vidējo laiku līdz pirmajai SRE vairāk kā par 2 mēnešiem un samazina saslimstību biežumu uz pacientu gada laikā - skeleta sistēmas patoloģijām, biežumu. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 30,7%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 4. tabulā.

3. tabula:

Efektivitātes pētījuma rezultāti (prostatas vēža slimnieki, kas saņem hormonu terapiju)

 

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

 

Kaulu staru terapija

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronskābe

 

Placebo

Zoledronskābe

 

Placebo

Zoledronskābe

Placebo

 

4 mg

 

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

Pacientu daļa ar

 

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,028

 

 

0,052

 

 

0,119

 

Vidējais laiks līdz

 

 

NS

 

NS

NS

SRE (dienas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,009

 

 

0,020

 

 

0,055

 

Ar skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

patoloģijām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saistītās

0,77

 

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

0,89

saslimstības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,005

 

 

0,023

 

 

0,060

 

Riska

 

 

 

 

 

 

 

 

 

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzkārtēju

 

 

-

NP

 

NP

NP

NP

patoloģiju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gadījumā** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,002

 

 

NP

 

NP

 

*Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

**Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim

 

pētījuma laikā

NS

nav sasniegts

NP

nav piemērojams

4. tabula: Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi)

 

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

 

Kaulu staru terapija

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronskābe

 

Placebo

Zoledronskābe

 

Placebo

Zoledronskābe

Placebo

 

4 mg

 

4 mg

 

4 mg

 

 

 

 

 

 

N

 

 

Pacientu daļa ar

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,039

 

0,064

 

 

0,173

 

Vidējais laiks

 

 

 

 

 

 

 

 

līdz SRE

 

NS

NS

 

(dienas)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,009

 

0,020

 

 

0,079

 

Ar skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

patoloģijām

 

 

 

 

 

 

 

 

saistītās

1,74

 

2,71

0,39

0,63

1,24

 

1,89

saslimstības

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,012

 

0,066

 

 

0,099

 

Riska

 

 

 

 

 

 

 

 

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzkārtēju

30,7

 

-

NP

NP

NP

 

NP

patoloģiju

 

 

 

 

 

 

 

 

gadījumā** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,003

 

NP

 

 

NP

*Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

**Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS

nav sasniegts

NP

nav piemērojams

III fāzes randomizētā, dubultmaskētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar pamidronātu pa 90 mg, ko ievadīja ar 3 līdz 4 nedēļu intervālu. Zāles lietoja pacientiem ar multiplo mielomu vai krūts dziedzera vēzi un vismaz vienu kaulu bojājumu. Iegūtie rezultāti demonstrē, ka 4 mg zoledronskābes efektivitāte SREs profilaksē ir salīdzināma ar pamidronāta pa 90 mg aktivitāti. Atkārtotu patoloģiju analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un pamidronātu, uzrāda nozīmīgu SRE attīstības riska samazinājumu par 16% pacientiem, kas saņēma zoledronskābi. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti 5. tabulā.

5. tabula:

Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar krūts dziedzera vēzi un multiplo mielomu)

 

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

 

Kaulu staru terapija

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronskābe

Pam

Zoledronskābe

 

Pam

Zoledronskābe

Pam

 

4 mg

90 mg

4 mg

 

90 mg

4 mg

90 mg

N

 

 

Pacientu daļa ar

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,198

 

0,653

 

 

0,037

 

Vidējais laiks līdz

 

NS

 

NS

NS

SRE (dienas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,151

 

0,672

 

 

0,026

 

Ar skeleta

 

 

 

 

 

 

 

 

patoloģijām

 

 

 

 

 

 

 

 

saistītās

1,04

 

1,39

0,53

 

0,60

0,47

0,71

saslimstības

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

 

0,084

 

0,614

 

 

0,015

 

Riska

 

-

NP

 

NP

NP

NP

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzkārtēju

 

 

 

patoloģiju

 

 

 

gadījumā** (%)

 

 

 

p-vērtība

0,030

NP

NP

*Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

**Uzskaita visas skeleta patoloģijas, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz patoloģijas parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS

nav sasniegts

NP

nav piemērojams

4 mg zoledronskābes arī tika pētīta dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 228 pacienti, kuriem dokumentētas krūts vēža izraisītas metastāzes kaulos, lai izvērtētu, kā 4 mg zoledronskābes ietekmē ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju (Skeletal Related Events - SRE) biežuma izmaiņas, ko aprēķina, kopējo ar skeletu saistīto gadījumu skaitu (izņemot hiperkalciēmiju un ņemot vērā iepriekšējos kaulu lūzumus) dalot ar kopējo riska periodu. Viena gada laikā ik pa četrām nedēļām pacienti saņēma vai nu 4 mg zoledronskābes vai placebo. Pacienti tika vienmērīgi sadalīti zoledronskābes lietotāju un placebo grupās.

SRE skaits (gadījumu skaits uz cilvēku gada laikā) bija 0,628 pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, un 1,096 pacientu grupā, kas saņēma placebo Attiecība starp pacientu skaitu, kuriem novēroja vismaz vienu SRE (izņemot hiperkalciēmiju), bija 29,8% pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, salīdzinot ar 49,6% pacientu grupā, kas saņēma placebo (p=0,003). Vidējais laiks līdz pirmā SRE konstatēšanai pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, netika sasniegts līdz pat pētījuma beigām un tas bija ievērojami ilgāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (p=0,007). Vairāku gadījumu analīze norāda, ka 4 mg zoledronskābes samazina SRE risku par 41% (riska biežums=0,59, p=0,019) salīdzinot ar placebo.

Pēc 4 nedēļu perioda un katrā pētījuma starpposmā pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, tika novērots statistiski ticams sāpju samazinājums (izmantojot Brief Pain Inventory, BPI), salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēma placebo (Attēls Nr. 1). Lietojot zoledronskābi, sāpju samazinājums visu laiku bija zemāks par sākotnējo līmeni un vienlaikus tas saistīts ar tendenci uz analgētisko līdzekļu samazinājumu.

1. attēls: BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Statistiski nozīmīgas izmaiņas ir iezīmētas(*p<0,05), salīdzinot 4 mg zoledronskābes ar placebo

 

Placebo

ar

4 mg Zoledronskābes

vidējās izmaiņas salīdzinot sākotnējo līmeni

 

 

BPI

 

Pētījuma laiks (nedēļas)

TIH terapijas klīnisko pētījumu rezultāti

Klīniskie audzēja izraisītas hiperkalciēmijas (TIH) pētījumi demonstrē, ka zoledronskābes iedarbība ir raksturīga ar kalcija koncentrācijas serumā samazinājumu un kalcija ekskrēcijas ar urīnu samazinājumu. I fāzes devu meklējumiem paredzēto pētījumu laikā, iekļaujot pacientus ar vieglu vai vidēji smagu audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), ir konstatēts, ka no pārbaudītajām devām efektīvās devas ir aptuveni 1,2 līdz 2,5 mg robežās.

Lai novērtētu 4 mg zoledronskābes efektivitāti, salīdzinot ar pamidronātu pa 90 mg, iepriekš plānotas analīzes veidā tika apvienoti divu daudzcentru pivotālo pētījumu rezultāti, kas iegūti, iekļaujot pacientus ar TIH. Novēroja drīzāku koriģētās kalcija koncentrācijas serumā normalizāciju 4 dienā, lietojot zoledronskābi pa 8 mg, un 7 dienā, lietojot zoledronskābi pa 4 un 8 mg. Tika novērots šāds atbildes reakciju biežums:

6. tabula: Pacientu, kam novēroja pilnu atbildes reakciju, proporcija atkarīgi no dienas. Kombinēti TIH pētījumu rezultāti

 

4. diena

7. diena

10. diena

4 mg zoledronskābes (N=86)

45,3 % (p=0,104)

82,6 % (p=0,005)*

88,4 % (p=0,002)*

8 mg zoledronskābes (N=90)

55,6 % (p=0,021)*

83,3 % (p=0,010)*

86,7 % (p=0,015)*

Pamidronāts 90 mg (N=99)

33,3 %

63,6 %

69,7 %

* p-vērtības salīdzinot ar pamidronātu.

Vidējais laiks līdz normālai kalcija koncentrācijai asinīs bija 4 dienas. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtots ar albumīnu koriģētas kalcija koncentrācijas serumā pieaugums ≥ 2,9 mmol/l) zoledronskābes gadījumā bija 30 līdz 40 dienas, salīdzinot ar 17 dienām gadījumā, kad pacienti saņēma pamidronātu pa 90 mg (p vērtības: 0,001 pa 4 mg, 0,007 pa 8 mg zoledronskābes). Statistiski nozīmīgas atšķirības starp dažādām zoledronskābes devām nav.

Klīniskajos pētījumos 69 pacientus, kam novēroja recidīvu vai kas nereaģēja uz sākotnējo terapiju (4 vai 8 mg zoledronskābes vai pamidronātu pa 90 mg), atkārtoti ārstēja ar 8 mg zoledronskābes. Reakcijas biežums starp šiem pacientiem bija 52%. Tā kā šos pacientus atkārtoti ārstēja, izmantojot tikai 8 mg devu, datu, kas ļauj salīdzināt rezultātus, izmantojot 4 mg zoledronskābes devu, nav.

Klīniskajos pētījumos, kas veikti ar pacientiem ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), vispārējais drošības profils visās trijās pacientu grupās (zoledronskābe 4 un 8 mg un pamidronāts pa 90 mg) bija līdzīgs gan pēc tipa, gan smaguma pakāpes.

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi

Vienā starptautiskā, daudzcentru, nejaušinātā, atvērta tipa pētījumā, kurā katrā terapijas grupā piedalījās attiecīgi 74 un 76 pacienti, salīdzināja intravenozi lietotas zoledronskābes iedarbību smagas formas (I, III un IV tipa) nepilnīgās osteoģenēzes ārstēšanā bērniem (vecumā no 1 līdz 17 gadiem) ar intravenozi lietota pamidronāta terapiju. Pētījumā ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši un pirms pētījuma uzsākšanas tika noteikts 4 līdz 9 nedēļu skrīninga periods, kura laikā vismaz 2 nedēļas pacienti lietoja perorālas D vitamīna un kalcija pārtikas piedevas. Klīniskā pētījuma programmā pacienti vecumā no 1 līdz < 3 gadiem saņēma 0,025 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,35 mg) reizi 3 mēnešos un pacienti vecumā no 3 līdz 17 gadiem saņēma 0,05 mg/kg zoledronskābes devu (līdz maksimālai vienreizējai devai 0,83 mg) reizi 3 mēnešos. Tika veikts papildus pētījums, kurā 12 mēnešu ilgā pagarinājuma fāzē lietojot zoledronskābi vienu vai divas reizes gadā bērniem, kuri pamatpētījumā pabeidza viena gada terapiju ar zoledronskābi vai pamidronātu, izvērtēja zāļu ilgtermiņa vispārējo iedarbību un ietekmi uz nieru darbību.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija mugurkaula lumbālās daļas kaulu minerālā blīvuma (KMB) procentuālās izmaiņas pēc 12 mēnešu terapijas. Paredzamā ārstēšanas ietekme uz KMB bija līdzīga, tomēr pētījuma dizains nebija pietiekami spēcīgs, lai pierādītu zoledronskābes lietošanas efektivitātes pārākumu. It īpaši netika gūti neapgāžami pierādījumi par zāļu efektivitāti lūzumu skaita vai sāpju mazināšanā. Pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar zoledronskābi, neatkarīgi no slimības tipa un cēloņsakarības, apakšējo ekstremitāšu garo kaulu lūzumi konstatēti aptuveni 24% (augšstilba) un 14% (lielā lielakaula) gadījumu, salīdzinot ar 12% un 5% pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar pamidronātu, bet kopumā kaulu lūzumu gadījumu skaits ar zoledronskābi un pamidronātu ārstētajiem pacientiem bija līdzīgs: 43% (32/74) pret 41% (31/76). Kaulu lūzumu riska interpretācija saistīta arī ar faktu, ka kaulu lūzumi kā slimības progresijas simptoms ir bieži sastopami pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi.

Šajā pacientu grupā tika novērotas līdzīgas nevēlamās blakusparādības kā tās, ko novēroja pieaugušiem pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (skatīt 4.8. apakšpunktu). 7. tabulā nevēlamās blakusparādības ir sarindotas pēc biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti

(<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

7. tabula:

Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi novērotās nevēlamās blakusparādības1

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

Tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Nazofaringīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša

Bieži:

Sāpes vēderā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži:

Sāpes ekstremitātēs, artralģija, skeleta-muskuļu

 

sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Drudzis, nogurums

Bieži:

Akūtās fāzes reakcijas, sāpes

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

Hipokalciēmija

Bieži:

Hipofosfatēmija

1 Nevēlamās blakusparādības, kuru attīstības biežums ir <5%, tika medicīniski izvērtētas un pierādīts, ka šie gadījumi atbilst vispāratzītajam zoledronskābes drošības profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pediatrijas pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi zoledronskābes lietošana saistīta ar izteiktāku akūtās fāzes reakciju, hipokalciēmijas, un neskaidras izcelsmes tahikardijas risku, salīdzinot ar pamidronāta lietošanu, bet pēc atkārtotu infūziju ievadīšanas šī atšķirība samazinās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur zoledronskābi visās pediatriskās populācijas apakšgrupās audzēja izraisīta hiperkalciēmijas ārstēšanai un ar skeleta sistēmu saistītu patoloģiju profilaksei pacientiem ar metastātiskām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas 5 vai 15 minūšu ilgas 2, 4, 8 un 16 mg lielas zoledronskābes devas infūzijas 64 pacientiem ar metastāzēm kaulos tika iegūti sekojoši farmakokinētikas dati. Ir konstatēts, ka tie nav atkarīgi no devas lieluma.

Pēc zoledronskābes infūzijas sākuma zoledronskābes koncentrācija plazmā ātri pieaug un augstāko lielumu sasniedz infūzijas laika beigās, pēc tam zāļu koncentrācija strauji samazinās līdz lielumam, kas pēc 4 stundām ir mazāks par 10% augstākās koncentrācijas un pēc 24 stundām – mazāks par 1% augstākās koncentrācijas. Vēlāk, līdz nākamajai infūzijai 28 dienā, seko ilgstošs zoledronskābes ļoti zemas koncentrācijas (tā nepārsniedz 0,1% augstākās koncentrācijas) periods.

Intravenozi ievadītas zoledronskābes eliminācijas procesam ir 3 fāzes: ātra divfāzu izzušana no sistēmiskās aprites, pie kam pusperiodi t½α un t½β ir attiecīgi 0,24 un 1,87 stundas, pēc kā seko ilga eliminācijas fāze, kuras terminālais pusperiods t½γ ilgst 146 stundas. Zoledronskābes, ko ievada ar 28 dienu intervālu, kumulāciju plazmā pēc atkārtotām devām nenovēro. Zoledronskābe vielmaiņas procesos nepiedalās un tā eliminējas neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmo 24 stundu laikā no urīna iespējams izdalīt 39 ± 16% ievadītās devas, kamēr tās atlikums galvenokārt ir saistīts ar kaulaudiem. No kaulaudiem viela ļoti lēni atgriežas atpakaļ sistēmiskā apritē un izdalās caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir

5,04 ± 2,5 litri stundā. Tas nav atkarīgs no devas un to neietekmē arī pacienta dzimums, vecums, rases piederība vai ķermeņa masa. Paildzinot infūzijas laiku no 5 līdz 15 minūtēm, infūzijas beigās zoledronskābes koncentrācija samazinās par 30%, tomēr laukumu zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) tas neizmaina.

Vielas farmakokinētisko parametru mainība atšķirīgiem pacientiem, kā tas ir novērots arī citām bifosfonātu grupas zālēm, ir liela.

Nav pieejami zoledronskābes farmakokinētikas dati par pacientiem ar hiperkalciēmiju vai aknu mazspēju. Zoledronskābe neinhibē cilvēka P450 grupas enzīmus in vitro, tā nav pakļauta biotransformācijai un pētījumos ar dzīvniekiem no fēcēm ir izdalīts mazāk kā 3% ievadītās devas, kas liecina, ka aknu darbības loma zoledronskābes farmakokinētikā nav liela.

Zoledronskābes nieru klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu un atbilst 75 ± 33% kreatinīna klīrensa, un vidējais kreatinīna klīrenss 64 pētītajiem vēža slimniekiem ir 84 ± 29 ml/min (robežās no 22 līdz

143 ml/min). Pacientu grupu analīze liecina, ka pacientam ar kreatinīna klīrensu 20 ml/min (smaga nieru mazspēja) vai 50 ml/min (vidēji smaga nieru mazspēja) atbilstošais paredzamais zoledronskābes klīrenss varētu būt attiecīgi 37 vai 72% no pacienta kreatinīna klīrensa, kas ir 84 ml/min. Par pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss zem 30 ml/min) ir pieejami tikai ierobežoti farmakokinētikas dati.

In vitro pētījumā zoledronskābe uzrādīja zemu afinitāti pret cilvēka asins šūnu komponentiem, un koncentrācijas robežās no 30 ng/ml līdz 5 000 ng/ml vidējā asins un plazmas koncentrācijas attiecība bija 0,59. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema; nesaistītā zoledronskābes frakcija 2 ng/ml koncentrācijā ir 60% un 2 000 ng/ml koncentrācijā ir 77%.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie dati par zoledronskābes lietošanu bērniem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi ir ierobežoti un liecina, ka tās farmakokinētika bērniem vecumā no 3 līdz 17 gadiem ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienādās devās mg/kg. Vecumam, ķermeņa masai, dzimumam un kreatinīna klīrensam nav ietekmes uz zoledronskābes sistēmisko iedarbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Pelēm un žurkām augstākā, dzīvniekiem ne-letālā vielas intravenozā deva ir attiecīgi 10 un 0,6 mg/kg ķermeņa masas.

Subhroniskā un hroniskā toksicitāte

Zoledronskābe, ja to katru dienu 4 nedēļas ilgi devās līdz 0,02 mg/kg ķermeņa masas ievada subkutāni žurkām un intravenozi suņiem, ir labi panesama. Tā ir labi panesama arī gadījumā, ja 52 nedēļas ilgi to subkutāni ievada žurkām (0,001 mg/kg ķermeņa masas dienā) vai intravenozi – suņiem (0,005 mg/kg ķermeņa masas ar 2 līdz 3 dienu intervālu).

Atkārtotu devu pētījumos gandrīz visu devu lietošanas gadījumā visbiežāk ir konstatēts primārās spongiozes pieaugums augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzē. Šis fakts raksturo vielas farmakoloģisko antiresorbtīvo aktivitāti.

Ilgstošos atkārtotu parenterālu devu pētījumos dzīvniekiem drošības robežas attiecībā uz ietekmi uz nierēm bija šauras, bet vienas devas (1,6 mg/kg) un vairākkārtēju devu pētījumos līdz vienam mēnesim ilgi (0,06 līdz 0,6 mg/kg dienā) kumulatīvais blakusparādības neizraisošais līmenis (No Adverse Event Level - NOAEL) neizraisīja ietekmi uz nierēm, lietojot paredzamajai augstākajai terapeitiskajai devai cilvēkam atbilstošas vai lielākas devas. Ilgstošāka atkārtota lietošana devā, kas pielīdzināma paredzamajai augstākajai terapeitiskajai zoledronskābes devai cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi citos orgānos, tostarp gastrointestinālajā traktā, aknās, liesā un plaušās, kā arī intravenozās injekcijas vietās.

Reproduktīvā toksicitāte

Subkutānas 0,2 mg/kg un lielākas subkutānas zoledronskābes devas žurkām ir teratogēnas. Lai gan trušiem teratogenitāte un toksiska ietekme uz augli novērota nav, ir konstatēta toksiska iedarbība uz mātes organismu. Testējot zāļu zemāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas) žurkām, ir novērotas patoloģiskas dzemdības.

Mutagenitāte un kancerogēnais potenciāls

Mutagenitātes testos mutagēnas zoledronskābes īpašības nav konstatētas. Arī kancerogenitātes testi nekādus kancerogēnas iedarbības pierādījumus nesniedz.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Nātrija citrāts Nātrija hlorīds

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalcija jonus saturošiem šķīdumiem, to nedrīkst lietot maisījumā vai intravenozi ievadīt kopā ar jebkādām citām zālēm vienā infūzijas sistēmā.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts maiss: 2 gadi.

Pēc pirmās atvēršanas: no mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C – 8°C. Ja šķīdums glabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

100 ml polipropilēna maisi ar polipropilēna atveri ar vītni un vāciņu poliestera/polipropilēna iepakojumā. Iepakojuma lielums

Zoledronic Acid Hospira tiek piegādātas iepakojumos, kas satur 1 maisu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. Tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa.

Neizlietoto Zoledronic Acid Hospira šķīdumu infūzijām veselības aprūpes speciālists nedrīkst izliet vietējā kanalizācijas sistēmā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/12/800/003

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2012. gada 19. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml šķīdums infūzijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens 100 ml maiss satur 5 mg zoledronskābes(Acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā).

Viens ml koncentrāta satur 0,05 mg bezūdens zoledronskābes (Acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums infūzijām

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pageta slimības ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms Zoledronic Acid Hospira ievadīšanas pacientam jānodrošina pietiekama hidratācija. Īpaši svarīgi tas ir gados vecākiem cilvēkiem un pacientiem, kuri saņem diurētiskos līdzekļus.

Saistībā ar Zoledronic Acid Hospira ievadīšanu ir ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.

Pageta slimības ārstēšanai zoledronskābi 5 mg/100 ml drīkst parakstīt tikai ārsti, kam ir pieredze Pageta slimības ārstēšanā. Ieteicamā deva ir vienreizēja intravenoza 5 mg zoledronskābes infūzija. Pacientiem ar Pageta slimību noteikti ieteicams papildus lietot pietiekami daudz kalcija, kas atbilst vismaz 500 mg kalcija divreiz dienā, vismaz 10 dienas pēc Zoledronic Acid Hospira ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pageta slimības atkārtota ārstēšana: pēc vienreizējas zoledronskābes 5 mg/100 ml lietošanas Pageta slimības ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju novēro paildzinātu remisijas periodu. Atkārtota ārstēšana pacientiem ar recidīvu ietver atkārtotu zoledronskābes 5 mg infūziju pēc 1 gada vai ilgāk pēc sākotnējās ārstēšanas. Specifiski dati par atkārtotu Pageta slimības ārstēšanu nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Zoledronskābe ir kontrindicēta pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 35 ml/min (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≥ 35 ml/min, deva nav jāpielāgo.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 g.v.)

Deva nav jāpielāgo, jo biopieejamība, sadalījums un eliminācija gados vecākiem un gados jaunākiem pacientiem ir vienāda.

Pediatriskā populācija

Zoledronskābes drošība un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Zoledronic Acid Hospira (5 mg 100 ml lietošanai gatavs šķīdums) ievada caur infūzijas sistēmu un ar nemainīgu infūzijas ātrumu. Infūzijas laiks nedrīkst būt mazāks par 15 minūtēm. Informāciju par Zoledronic Acid Hospira infūziju skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic Acid Hospira, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citām bifosfonātu grupas zālēm vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Pacienti ar hipokalciēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Smagi nieru darbības traucējumi ar kreatinīna klīrensu < 35 ml/min (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Grūtniecība un bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru funkcija

Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 35 ml/min) ir kontrindicēta paaugstinātā nieru mazspējas riska dēļ šai populācijai.

Pēc zoledronskābes ievadīšanas novēroti nieru darbības traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu), it īpaši pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem, tai skaitā vecuma palielināšanos, vienlaicīgu nefrotoksisku zāļu lietošanu, vienlaicīgu ārstēšanu ar diurētiskiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu) vai dehidratāciju, kas radusies pēc zoledronskābes ievadīšanas. Pēc vienreizējas lietošanas pacientiem novēroti nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem iepriekšminētiem riska faktoriem retos gadījumos attīstījās nieru mazspēja, kad bija nepieciešama dialīze, vai nieru mazspēja ar letālu iznākumu.

Lai mazinātu ar nierēm saistīto blakusparādību risku, nepieciešams veikt sekojošus piesardzības pasākumus:

-pirms katras Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml devas ievadīšanas jānosaka kreatinīna klīrenss, ņemot vērā ķermeņa masu un izmantojot Cockcroft-Gault formulu;

-pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem biežāk var būt pārejoši paaugstināts kreatinīna līmenis serumā;

-riska grupas pacientiem jāapsver kreatinīna līmeņa kontroli serumā;

-lietojot zoledronskābi kopā ar citām zālēm, kas var ietekmēt nieru funkciju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu);

-pacientiem, it īpaši gados vecākiem pacientiem un tiem, kuri saņem diurētiskos līdzekļus, pirms zoledronskābes ievadīšanas jānodrošina pietiekama hidratācija;

-viena zoledronskābes deva nedrīkst pārsniegt 5 mg un infūzijas ilgumam jābūt vismaz 15 minūtes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hipokalciēmija

Iepriekš pastāvoša hipokalciēmija jāārstē ar adekvātu kalcija un D vitamīna lietošanu pirms zoledronskābes terapijas sākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Efektīvi jāārstē arī citi minerālvielu metabolisma traucējumi (piemēram, mazināta epitēlijķermenīšu rezerve, kalcija uzsūkšanās traucējumi zarnās). Ārstiem jāapsver šo pacientu klīniska kontrole.

Pageta kaulu slimībai ir raksturīgs paaugstināts kaulu metabolisms. Zoledronskābes ietekme uz kaulu metabolismu sākas ātri, tādēļ iespējama īslaicīga, dažreiz simptomātiska hipokalciēmija, un parasti tā visizteiktākā ir pirmajās 10 dienās pēc zoledronskābes infūzijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Saistībā ar zoledronskābes ievadīšanu ir ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana. Turklāt pacientiem ar Pageta slimību stingri ieteicams papildus lietot pietiekami daudz kalcija, kas atbilst vismaz 500 mg elementāra kalcija divreiz dienā, vismaz 10 dienas pēc zoledronskābes ievadīšanas (skatīt 4.2 apakšpunktu). Pacientiem jābūt informētiem par hipokalciēmijas simptomiem, un riska periodā viņiem jāsaņem atbilstoša klīniska uzraudzība. Pirms zoledronskābes infūzijas veikšanas pacientiem ar Pageta slimību ieteicams pārbaudīt kalcija līmeni serumā

Pacientiem, kas lieto bifosfonātus, arī zoledronskābi, reizēm novērotas stipras un dažkārt darba nespēju izraisošas sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Žokļa kaulu osteonekroze (ŽON)

Pēcreģistrācijas periodā retāk ziņots par žokļa osteonekrozi (ŽON) pacientiem, kuri saņēmuši zoledronskābi osteoporozes ārstēšanai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti vaļēji mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar bisfosfonātiem uzsākšanas ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar piemērotu profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.

Sekojoši riska faktori jāņem vērā, izvērtējot individuālo ŽON rašanas risku:

-Kaulu resorbciju inhibējošo zāļu iedarbība (stiprākas iedarbības vielām ir lielāks risks), lietošanas veids (parenterālam lietošanas veidam ir lielāks risks) un kaulu resorbcijas ārstēšanas kumulatīvā deva.

-Vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana.

-Vienlaikus ārstēšana: kortikosteroīdi, ķīmijterapija , angioģenēzes inhibitori, staru terapija galvai un kaklam.

-Nepietiekama mutes dobuma higiēna, nepietiekami pieguļošas zobu protēzes, zobu slimības anamnēzē, invazīvas zobu procedūras (piemēram, zobu ekstrakcija)

Terapijas ar zoledronskābi laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, kā piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu.

Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem bifosfonātu terapijas laikā, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai īsi slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bifosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bifosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bifosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Vispārēji brīdinājumi

Simptomu rašanos, ko novēro pirmo trīs dienu laikā pēc Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml devas lietošanas, var mazināt, lietojot paracetamolu vai ibuprofēnu tūlīt pēc Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml lietošanas.

Onkoloģijas indikācijām ir pieejami citi produkti, kas satur zoledronskābi kā aktīvo vielu. Pacienti, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml nedrīkst lietot šādus preparātus vai jebkuras citas bifosfonātus saturošas zāles vienlaicīgi, jo šo līdzekļu kopējā ietekme nav zināma.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm. Zoledronskābe netiek sistēmiski metabolizēta un neietekmē cilvēka citohroma P450 enzīmus in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zoledronskābe izteikti nesaistās ar plazmas olbaltumiem (saistīti ir aptuveni 43-55%), tāpēc mijiedarbība ar olbaltumvielām izteikti saistītu zāļu aizstāšanas dēļ nav paredzama.

Zoledronskābe eliminējas renālās ekskrēcijas ceļā. Jāievēro piesardzība, kad zoledronskābe tiek ievadīta kopā ar zālēm, kas var nozīmīgi ietekmēt nieru darbību (piemēram, aminoglikozīdiem vai diurētiskiem līdzekļiem, kas var izraisīt dehidratāciju) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var palielināties citu zāļu, kas primāri tiek izvadītas caur nierēm, sistēmiskā iedarbība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml ir kontrindicētas grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar zoledronskābi, izmantojot dzīvniekus, pierāda reproduktīvo toksicitāti, tostarp anomāliju rašanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Barošana ar krūti

Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml ir kontrindicēts zīdīšanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vai zoledronskābe izdalās ar mātes pienu, nav zināms.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Zoledronskābi nav ieteicams lietot sievietēm reproduktīvā vecumā.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām tika izvērtētas zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem novēroja pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija metabolismu skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bifosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija, un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lai gan nav veikti pētījumi, lai novērtētu zoledronskābes ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādas nevēlamas blakusparādības, kā, piemēram, reibonis, var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kopumā procentuālais pacientu skaits, kuriem pēc pirmās, otrās un trešās infūzijas novēroja nevēlamās blakusparādības, bija attiecīgi 44,7%, 16,7% un 10,2%. Pēc pirmās infūzijas novēroto individuālo nevēlamo blakusparādību biežums bija sekojošs: drudzis (17,1%), mialģija (7,8%), gripai līdzīgi simptomi (6,7%), artralģija (4,8%) un galvassāpēs (5,1%). Šo nevēlamo blakusparādību biežums būtiski samazinājās pēc katras nākamās ikgadējās zoledronskābes devas ievadīšanas. Lielākā daļa šo nevēlamo blakusparādību attīstās pirmo trīs dienu laikā pēc zoledronskābes ievadīšanas. Vairums šo nevēlamo blakusparādību bija vieglas līdz vidēji smagas un izzuda trīs dienu laikā pēc blakusparādības rašanās. Nelielā klīniskajā pētījumā, kurā pacientiem veica nevēlamo blakusparādību profilaksi, procentuāli mazākam pacientu skaitam novēroja nevēlamās blakusparādības pēc pirmās, otrās un trešās infūzijas – attiecīgi 19,5%, 10,4% un 10,7%.

HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (skatīt 5.1 apakšpunktu) kopējais priekškambaru fibrilācijas rašanās biežums bija 2,5% (96 no 3 862) pacientu, kuri saņēma zoledronskābi, un attiecīgi 1,9% (75 no 3 852) pacientu, kuri saņēma placebo. Priekškambaru fibrilācijas kā nopietnas blakusparādības biežums bija lielāks pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi (1,3%) (51 no 3 862), salīdzinot ar biežumu pacientu grupā, kuri saņēma placebo (0,6%) (22 no 3 852). Mehānisms, kas izraisa priekškambaru fibrilācijas biežuma pieaugumu, nav zināms. Osteoporozes pētījumos (PFT, HORIZON – Reccurent

Fracture Trial [RFT]) apvienotie dati par priekškambaru fibrilāciju bija līdzīgi zoledronskābes (2,6%) un placebo (2,1%) grupā. Priekškambaru mirdzēšanas nopietnas blakusparādības apkopotā sastopamība bija 1,3%, lietojot zoledronskābi, un 0,8%, lietojot placebo.

Blakusparādību saraksts tabulā

1. tabulā nevēlamās blakusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu un biežuma klasifikācijai. Uzskaitītām blakusparādībām rašanās biežums definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gripa, nazofaringīts

Asins un limfātiskās sistēmas

Retāk

Anēmija

traucējumi

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi**

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā retos

 

 

gadījumos bronhu sašaurināšanās, nātrene un

 

 

angioneirotiskā tūska un ļoti retos gadījumos

 

 

anafilaktiska reakcija/šoks

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Hipokalciēmija *

traucējumi

Retāk

Anoreksija, samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

Retāk

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes, reibonis

 

Retāk

Letarģija, parestēzija, miegainība, trīce, ģībonis,

 

 

garšas sajūtas traucējumi

Acu bojājumi

Bieži

Acu apsārtums

 

Retāk

Konjunktivīts, sāpes acīs

 

Reti

Uveīts, episklerīts, irīts

 

Nav zināmi**

Sklerīts un orbītas iekaisums

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

 

Ļoti reti

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu

 

 

klases nevēlamā blakusparādība)

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Priekškambaru fibrilācija

 

Retāk

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Hipertensija, pietvīkums

 

Nav zināmi**

Hipotensija (dažiem pacientiem bija predisponējoši

 

 

riska faktori)

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Retāk

Klepus, dispnoja

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša, vemšana, caureja

 

Retāk

Dispepsija, sāpes vēdera augšējā daļā, sāpes vēderā,

 

 

gastroezofageālā atviļņa slimība, aizcietējums,

 

 

sausums mutē, ezofagīts, zobu sāpes, gastrīts#

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Izsitumi, hiperhidroze, nieze, eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Bieži

Mialģija, artralģija, sāpes kaulos, sāpes mugurā,

sistēmas bojājumi

 

sāpes ekstremitātēs

 

Retāk

Sāpes kaklā, skeleta muskuļu stīvums, locītavu

 

 

pietūkums, muskuļu spazmas, sāpes plecā, sāpes

 

 

skeleta krūšu muskuļos, sāpes skeleta muskuļos,

 

 

locītavu stīvums, artrīts, muskuļu vājums

 

Reti

Netipiski subtrohanteriski un diafizāri augšstilba

 

 

kaula lūzumi† (bifosfonātu klasei raksturīgas

 

 

blakusparādības)

 

Nav zināmi**

Žokļa kaulu osteonekroze (skatīt 4.4. un 4.8.

 

 

apakšpunktus „Grupai raksturīgā iedarbība”)

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, pollakiūrija,

traucējumi

 

proteinūrija

 

Nav zināmi**

Nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar

 

 

iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem

 

 

riska faktoriem, piemēram, vecuma palielināšanās,

 

 

nefrotoksisku zāļu lietošana, ārstēšana ar

 

 

diurētiskiem līdzekļiem, vai dehidratāciju

 

 

pēcinfūzijas periodā, retos gadījumos attīstījās nieru

 

 

mazspēja ar nepieciešamību veikt dialīzi, vai nieru

 

 

mazspēja ar letālu iznākumu. (skatīt 4.4. un 4.8.

 

 

apakšpunktus „Grupai raksturīgā iedarbība”)

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Drudzis

reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Gripai līdzīgi simptomi, drebuļi, nogurums, astēnija,

 

 

sāpes, nespēks, reakcijas infūzijas vietā

 

Retāk

Perifēra tūska, slāpes, akūtās fāzes reakcijas, sāpes

 

 

krūtīs, kas nav saistītas ar sirds slimībām

 

Nav zināmi**

Dehidratācija sekundāri pēc devas ievadīšanas

 

 

simptomiem, tādiem kā drudzis, vemšana un caureja

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts C-reaktīvā proteīna līmenis asinīs

 

Retāk

Pazemināts kalcija līmenis asinīs

# Novērotas pacientiem, kuri vienlaikus lietoja glikokortikosteroīdus.

*Bieži sastopams tikai Pageta slimības gadījumā.

**Pamatojoties uz pēcreģistrācijas periodā saņemtajiem ziņojumiem. Blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem.

† Konstatēts pēcreģistrācijas pieredzes laikā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Grupai raksturīgā iedarbība

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābe izraisīja nieru darbības traucējumus, kas izpaudās kā nieru darbības pavājināšanās (t.i., paaugstināts kreatinīna līmenis serumā) un retos gadījumos kā akūta nieru mazspēja. Nieru darbības traucējumi novēroti pēc zoledronskābes lietošanas, īpaši pacientiem ar iepriekš pastāvošiem nieru darbības traucējumiem vai papildu riska faktoriem (piemēram, vecuma palielināšanās, onkoloģiskie slimnieki, kuriem veikta ķīmijterapija, vienlaicīga nefrotoksisku zāļu lietošana, vienlaicīga diurētisko līdzekļu lietošana, smaga dehidratācija), no kuriem lielākā daļa saņēma 4 mg devu ik pēc 3–4 nedēļām, taču to novēroja arī pacientiem pēc vienreizējas lietošanas.

Osteoporozes klīniskajos pētījumos kreatinīna klīrensa pārmaiņas (ko mērīja katru gadu pirms devas lietošanas) un nieru mazspējas un nieru darbības traucējumu sastopamība trīs gadu laikā zoledronskābes un placebo grupās bija līdzīga. Tika novērota pārejoša kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā, ko novēroja 10 dienu laikā 1,8% ar zoledronskābi ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,8% ar placebo ārstētu pacientu.

Hipokalciēmija

Osteoporozes klīniskajos pētījumos aptuveni 0,2% pacientu pēc zoledronskābes lietošanas radās nozīmīga kalcija koncentrācijas mazināšanās serumā (mazāk par 1,87 mmol/l). Simptomātiski hipokalciēmijas gadījumi netika novēroti.

Pageta slimības pētījumos simptomātisku hipokalciēmiju novēroja aptuveni 1% pacientu, no kuriem visi atveseļojās.

Pamatojoties uz laboratoriskajiem izmeklējumiem lielā klīniskajā pētījumā pārejoša, asimptomātiska kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (mazāk par 2,10 mmol/l) attīstījās 2,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi, salīdzinot ar 21% pacientu, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi Pageta slimības pētījumos. Ar katru nākošo veikto infūziju hipokalciēmijas attīstības biežums bija ievērojami mazāks.

Pēcmenopauzes osteoporozes, klīnisku lūzumu profilakses pēc gūžas kaula lūzuma un Pageta slimības pētījumos visi pacienti saņēma pietiekamu D vitamīna un kalcija papildterapiju (skatīt arī

4.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā par klīnisku lūzumu profilaksi pēc nesena gūžas kaula lūzuma, D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu pirms zoledronskābes ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vietējas reakcijas

Lielā klīniskajā pētījumā pēc zoledronskābes lietošanas tika ziņots par vietējām reakcijām infūzijas vietā (0,7%), piemēram, apsārtumu, pietūkumu un/vai sāpēm.

Žokļu osteonekroze

Saņemti ziņojumi par žokļu osteonekrozes gadījumiem galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas inhibē kaulu resorbciju, ieskaitot zoledronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielā klīniskajā pētījumā ar 7 736 pacientiem par žokļa osteonekrozi tika ziņots vienam pacientam, kas lietoja zoledronskābi, un vienam pacientam, kas tika ārstēts ar placebo. Pēcreģistrācijas periodā bija ziņots par ŽON gadījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par akūtu pārdozēšanu ar zoledronskābi ir ierobežota. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas, rūpīgi jāuzrauga. Ja notikusi pārdozēšana, kas izraisījusi klīniski nozīmīgu hipokalciēmiju, to var novērst ar papildu perorālu kalcija lietošanu un/vai kalcija glikonāta intravenozu infūziju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bifosfonāti, ATĶ kods: M05BA08.

Darbības mehānisms

Zoledronskābe pieder pie slāpekli saturošo bifosfonātu grupas un darbojas galvenokārt uz kaulaudiem. Tā ir osteoklastu mediētās kaulu rezorbcijas inhibitors.

Farmakodinamiskā ietekme

Bifosfonātu selektīvā iedarbība uz kaulu pamatojas uz to augsto afinitāti pret mineralizētu kaulu.

Zoledronskābes galvenais molekulārais mērķis osteoklastā ir enzīms farnezilpirofosfāta sintetāze. Ilgo zoledronskābes darbības laiku nosaka tā lielā saistīšanās afinitāte pie farnezilpirofosfāta (FPP) sintetāzes aktīvās vietas un tās spēcīgā saistīšanās afinitāte pie kaula minerālvielas.

Klīniskā efektivitāte Pageta kaulu slimības ārstēšanā

Zoledronskābe tika pētīta vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem, vecākiem par 30 gadiem, kuriem bija radiogrāfiski apstiprināta galvenokārt viegla vai vidēji smaga Pageta kaulu slimība (vidējais sārmainās fosfatāzes līmenis seruma 2,6–3,0 reizes pārsniedza vecumam raksturīgās normas augšējo robežu pētījuma sākumā).

Vienas 5 mg zoledronskābes infūzijas efektivitāte salīdzinājumā ar katru dienu 2 mēnešus lietotām 30 mg risedronāta devām tika pierādīta divos 6 mēnešu ilgos salīdzinošos pētījumos. Pēc 6 mēnešiem zoledronskābei konstatēja 96% (169/176) un 89% (156/176) atbildes reakciju un sārmainās fosfatāzes līmeņa serumā (SF) normalizācijas pakāpi, salīdzinot ar 74% (121/171) un 58% (99/171) risedronātam (visos gadījumos p < 0,001).

Apkopojot rezultātus, 6 mēnešu laikā zoledronskābei un risedronātam tika novērota līdzīga sāpju smaguma pakāpes un to radīto traucējumu samazināšanās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli.

Pacienti, kuri tika novērtēti kā tādi, kuriem bija atbildes reakcija pamatpētījuma 6 mēnešu beigās, tika uzskatīti par piemērotiem iekļaušanai pētījuma pagarinājuma novērošanas periodā. No 153 ar zoledronskābi ārstētiem pacientiem un 115 ar risedronātu ārstētiem pacientiem, kuri tika iekļauti novērošanas pētījuma pagarinājumā, pēc vidēji 3,8 gadus ilga novērošanas perioda kopš devas lietošanas, pacientu daļa, kas pabeidza pagarināto novērošanas periodu nepieciešamības pēc atkārtotas ārstēšanas dēļ (klīnisks vērtējums), bija lielāka risedronāta grupā (48 pacienti vai 41,7%) salīdzinot ar zoledronskābes grupu (11 pacienti vai 7,2%). Vidējais pagarinātā novērošanas perioda pabeigšanas laiks nepieciešamības pēc atkārtotas Pageta slimības ārstēšanas dēļ, skaitot no sākotnējās devas ievadīšanas laika, bija ilgāks zoledronskābes grupā (7,7 gadi), salīdzinot ar risedronāta grupu (5,1 gadi).

Seši pacienti, kuriem bija atbildes reakcija 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar zoledronskābi un kuriem vēlāk, pagarinātā novērošanas perioda laikā, slimība paasinājās, saņēma atkārtotu ārstēšanu ar zoledronskābi vidēji pēc 6,5 gadiem no sākotnējās ārstēšanās laika. Pieciem no 6 pacientiem SF bija normas robežās 6. mēnesī ((Late Observation Carried Forward, LOCF).

Kaulu histoloģija tika vērtēta 7 pacientiem ar Pageta slimību 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar 5 mg zoledronskābes. Kaulu biopsijas rezultāti liecina par normālas kvalitātes kauliem bez kādām traucētas kaulu remodelēšanas pazīmēm un mineralizācijas defektu pazīmēm. Šie rezultāti atbilst kaulu vielmaiņas normalizēšanās bioķīmisko marķieru pazīmēm.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur zoledronskābi, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Pageta kaulu slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas 5 vai 15 minūšu ilgas 2, 4, 8 un 16 mg lielas zoledronskābes devas infūzijas 64 pacientiem tika iegūti sekojoši farmakokinētikas dati. Ir konstatēts, ka tie nav atkarīgi no devas lieluma.

Izkliede

Pēc zoledronskābes infūzijas sākuma zoledronskābes koncentrācija plazmā ātri pieaug un augstāko lielumu sasniedz infūzijas laika beigās, pēc tam zāļu koncentrācija strauji samazinās līdz lielumam, kas pēc 4 stundām ir mazāks par 10% augstākās koncentrācijas un pēc 24 stundām – mazāks par 1% augstākās koncentrācijas, tam seko ilgstošs zoledronskābes ļoti zemas koncentrācijas (tā nepārsniedz 0,1% augstākās koncentrācijas) periods.

Eliminācija

Intravenozi ievadītas zoledronskābes eliminācijas procesam ir 3 fāzes: ātra divfāzu izzušana no sistēmiskās aprites, pie kam pusperiodi t½α un t½β ir attiecīgi 0,24 un 1,87 stundas, pēc kā seko ilga eliminācijas fāze, kuras terminālais pusperiods t½γ ilgst 146 stundas. Zoledronskābes, ko ievada ar

28 dienu intervālu, kumulāciju plazmā pēc atkārtotām devām nenovēro. Iespējams, ka agrīnās izkliedes fāzes (α un β, ar iepriekšminētām t½ vērtībām) liecina par strauju uzsūkšanos kaulā un izdalīšanos caur nierēm.

Zoledronskābe vielmaiņas procesos nepiedalās un tā eliminējas neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmo 24 stundu laikā no urīna iespējams izdalīt 39 ± 16% ievadītās devas, kamēr tās atlikums galvenokārt ir

saistīts ar kaulaudiem. Šī saistīšanās ar kaulaudiem raksturīga visiem bifosfonātiem un iespējams saistīta ar pirofosfāta strukturālo līdzību. Tāpat kā lietojot citus bifosfonātus, zoledronskābes aiztures laiks kaulos ir ļoti ilgs. No kaulaudiem viela ļoti lēni atgriežas atpakaļ sistēmiskā apritē un izdalās caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 litri stundā. Tas nav atkarīgs no devas un to neietekmē arī pacienta dzimums, vecums, rases piederība vai ķermeņa masa. Konstatētās zoledronskābes plazmas klīrensa atšķirības starp pacientiem un vienā organismā bija attiecīgi 36% un 34%. Paildzinot infūzijas laiku no 5 līdz 15 minūtēm, infūzijas beigās zoledronskābes koncentrācija samazinās par 30%, tomēr laukumu zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) tas neizmaina.

Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās attiecības

Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm. Tā kā zoledronskābe cilvēka organismā netiek metabolizēta un vielai atklāta tikai neliela spēja būt kā tiešas darbības un/vai neatgriezeniskam no metabolisma atkarīgam P450 enzīmu inhibitoram vai šo spēju nav vispār, zoledronskābe nevarētu samazināt vielu, kas tiek metabolizētas ar citohroma P450 enzīmu sistēmu palīdzību, metabolisko klīrensu. Zoledronskābe izteikti nesaistās ar plazmas olbaltumiem (saistās aptuveni 43-55%), un šī saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas. Tāpēc mijiedarbība ar olbaltumiem izteikti saistītu zāļu aizstāšanas dēļ nav paredzama.

Īpašas pacientu grupas (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābes nieru klīrenss korelēja ar kreatinīna klīrensu, nieru klīrenss ir 75 ± 33% kreatinīna klīrensa, kas pētītajiem 64 pacientiem vidēji bija 84 ± 29 ml/min (no 22 līdz 143 ml/min robežās). Nelielā novērotā AUC(0-24 h) palielināšanās par aptuveni 30–40% vieglu vai vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība ir normāla, kā arī zāļu neuzkrāšanās atkārtotu devu ievadīšanas gadījumā neatkarīgi no nieru darbības liecina par to, ka zoledronskābes devas pielāgošana vieglu (Clcr = 50–80 ml/min) un vidēji smagu nieru darbības traucējumu (ar pazeminātu kreatinīna klīrensu līdz 35 ml/min) gadījumā nav nepieciešama. Zoledronskābes lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 35 ml/min) ir kontrindicēta palielināta nieru mazspējas riska dēļ šajā pacientu grupā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Pelēm lielākā neletālā vienreizējā intravenozā deva bija 10 mg/kg ķermeņa masas, žurkām – 0,6 mg/kg. Pētījumos par vienas devas infūziju suņiem 1,0 mg/kg (6 reizes lielāka deva nekā ieteiktā terapeitiskā deva cilvēkam, rēķinot pēc AUC), kas ievadīta 15 minūtēs, bija laba panesamība bez ietekmes uz nierēm.

Subhroniskā un hroniskā toksicitāte

Intravenozas infūzijas pētījumos zoledronskābes renālā panesamība tika vērtēta žurkām, ievadot

0,6 mg/kg 15 minūšu ilgas infūzijas veidā ar 3 dienu intervālu kopumā sešas reizes (kumulatīvajā devā, kas atbilst aptuveni 6 reizes augstākam AUC līmenim, nekā lietojot terapeitisko devu cilvēkam), bet piecas 15 minūšu ilgas infūzijas pa 0,25 mg/kg, kas ievadītas ar 2–3 nedēļu intervālu (kumulatīvajā devā, kas aptuveni 7 reizes pārsniedz terapeitisko devu cilvēkam), suņiem bija labi panesamas. Intravenozas bolus injekcijas pētījumos devas, kurām bija laba panesamība, mazinājās līdz ar pētījuma ilgumu: žurkām un suņiem attiecīgi 0,2 un 0,02 mg/kg dienā bija laba panesamība 4 nedēļas, bet attiecīgi tikai 0,01 mg/kg un 0,005 mg/kg, lietojot 52 nedēļas.

Ilgstoša atkārtota ievadīšana kumulatīvajā devā, kas pietiekami pārsniedza maksimālo paredzēto devu cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi uz citiem orgāniem, tostarp kuņģa-zarnu traktu un aknām, kā arī intravenozās ievadīšanas vietā. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma. Biežākā atrade atkārtotu devu pētījumos bija biežāka primāra spongioze augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzēs, lietojot praktiski visas devas – atrade, kas liecina par savienojuma farmakoloģisko antirezorbtīvo darbību.

Reproduktīvā toksicitāte

Teratogenitātes pētījumi tika veikti divām sugām, abām ievadot subkutāni. Teratogēnu iedarbību novēroja žurkām, lietojot ≥ 0,2 mg/kg devas, un tā izpaudās kā ārīgas, viscerālas un skeleta kroplības. Distociju novēroja, lietojot mazāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas), kas tika pārbaudīta žurkām. Trušiem nenovēroja teratogēnu vai embrio/fetālu iedarbību, lai gan toksisku iedarbību mātītei konstatēja jau

0,1 mg/kg devā, ko izraisīja pazeminātais kalcija līmenis serumā.

Mutagenitāte un kancerogēnais potenciāls

Zoledronskābe nebija mutagēna mutagenitātes pārbaudēs, arī kancerogenitātes pārbaudes nedeva nekādus kancerogēnas iedarbības pierādījumus.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Nātrija citrāts

Ūdens injekcijām

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 100 ml Zoledronic Acid Hospira 5 mg/100 ml flakonā, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošs”.

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar kalcija jonus saturošiem šķīdumiem. Zoledronic Acid Hospira nerīkst lietot maisījumā vai intravenozi ievadīt kopā ar jebkādām citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts maiss: 2 gadi.

Pēc atvēršanas: 24 stundas temperatūrā 2°C - 8°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks parasti nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C – 8°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāšanas nosacījumus pēc pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

100 ml polipropilēna maisi ar polipropilēna atveri ar vītni un vāciņu poliestera/polipropilēna iepakojumā.

Zoledronic Acid Hospira tiek piegādātas iepakojumos, kas satur vienu maisu.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa.

Ja šķīdums uzglabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai. Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/12/800/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2012. gada 19. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas