Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid Actavis (zoledronic acid monohydrate) – Zāļu apraksts - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZoledronic acid Actavis
ATĶ kodsM05BA08
Vielazoledronic acid monohydrate
RažotājsActavis Group PTC ehf  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons ar 5 ml koncentrāta satur 4 mg zoledronskābes (Acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā).

Viens ml koncentrāta satur 0,8 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Dzidrs un bezkrāsains koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

-Ar skeleta sistēmu saistītu gadījumu (patoloģiski lūzumi, mugurkaula kompresija, kaulu apstarošana vai ķirurģiskas manipulācijas kaulos, kā arī audzēju izraisīta hiperkalciēmija) profilakse pieaugušiem pacientiem ar progresējošam ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus.

-Audzēja izraisītas hiperkalciēmijas (Tumor induced hypercalcaemia - TIH) ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Zoledronic acid Actavis pacientiem drīkst nozīmēt un ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze intravenozi lietojamo bisfosfonātu ievadīšanā. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic acid Actavis, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

Devas

Ar skeleta sistēmu saistītu gadījumu profilakse pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus

Pieaugušie un gados vecāki pacienti

Ar skeleta sistēmu saistītu gadījumu profilaksei pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, ieteicamā deva ir 4 mg zoledronskābes, ko ievada ik pēc 3 līdz 4 nedēļām.

Pacientiem papildus jānozīmē arī iekšķīga 500 mg kalcija un 400 SV D vitamīna dienā.

Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu ar skeleta sistēmu saistītus gadījumus, jāņem vērā, ka ārstēšanas iedarbība novērojama pēc 2 līdz 3 mēnešiem.

TIH ārstēšana

Pieaugušie un gados vecāki pacienti

Ieteicamā deva hiperkalciēmijas gadījumā (pēc albumīnu korekcijas kalcija koncentrācija serumā ≥ 12,0 mg/dl vai 3,0 mmol/l) ieteicamā deva ir viena 4,0 mg zoledronskābes deva.

Nieru darbības traucējumi TIH:

Zoledronic acid Actavis terapija TIH pacientiem, kuriem ir arī smagi nieru darbības traucējumi, apsverama tikai pēc ārstēšanas riska un ieguvuma novērtēšanas. Klīniskajos pētījumos pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 400 mikromoli/l vai > 4,5 mg/dl, netika iekļauti. TIH slimniekiem, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā ir < 400 mikromoli/l vai < 4,5 mg/dl, devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar skeleta sistēmu saistītu gadījumu profilaksei pacientiem ar progresējušām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus:

Uzsākot ārstēšanu ar Zoledronic acid Actavis pacientiem ar multiplo mielomu vai metastātiskiem norobežotu audzēju izraisītiem bojājumiem, jānosaka kreatinīna līmenis serumā un kreatinīna klīrenss (CLcr). CLcr aprēķina no kreatinīna līmeņa serumā, izmantojot Cockcroft-Gault formulu. Zoledronic acid Actavis nav ieteicams pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem jau pirms terapijas sākuma, šai pacientu grupai ir CLcr < 30 ml/min. Klīniskajos pētījumos ar zoledronskābi netika iekļauti pacienti, kuriem kreatinīna līmenis serumā bija > 265 mikromoli/l vai > 3,0 mg/dl.

Pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (šai pacientu grupā CLcr 30–60 ml/min) pirms terapijas sākuma ieteicamas šādas Zoledronic acid Actavis devas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Sākotnējais kreatinīna klīrenss (ml/min)

Ieteicamā Zoledronic acid Actavis deva*

> 60

4.0 mg zoledronskābes

50-60

3.5 mg* zoledronskābes

40-49

3.3 mg* zoledronskābes

30-39

3.0 mg* zoledronskābes

* Devas aprēķinātas, par mērķi izvēloties AUC 0,66 (mg•st./l) (CLcr = 75 ml/min). Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem mazākās devas varētu izraisīt tādu pašu AUC kā pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir 75 ml/min.

Pēc terapijas sākšanas kreatinīna līmenis serumā jānosaka pirms katras Zoledronic acid Actavis devas ievadīšanas, un ārstēšana jāpārtrauc, ja nieru darbības pasliktinās. Klīniskajos pētījumos nieru darbības pasliktinājums ir definēts sekojoši:

-pacientiem, kuriem sākotnēji kreatinīna koncentrācija ir normas robežās (< 1,4 mg/dl vai < 124 mikromoli/l) – palielināšanās par 0,5 mg/dl vai 44 mikromoliem/l;

-pacientiem, kuriem jau sākotnēji ir patoloģiska kreatinīna koncentrācija (> 1,4 mg/dl vai > 124 mikromoli/l) – palielināšanās par 1,0 mg/dl vai 88 mikromoliem/l.

Klīnisko pētījumu laikā Zoledronic acid Actavis terapiju pabeidza tikai tad, ja kreatinīna koncentrācija atgriezās 10% robežās no sākotnējās koncentrācijas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Zoledronic acid Actavis terapija jāatsāk, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

Pediatriskā populācija

Zoledronskābes drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 līdz 17 gadiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamā informācija atspoguļota 5.1. apakšpunktā, tomēr nav iespējams sniegt ieteikumus par devām.

Lietošanas veids Intravenozai lietošanai.

Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai pēc atšķaidīšanas līdz 100 ml (skatīt 6.6. apakšpunktu) ievada vienreizējas intravenozas infūzijas veidā, kas nav īsāka par 15 minūtēm.

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams lietot mazākas Zoledronic acid Actavis devas (skatīt iepriekš sadaļu „Devas” un 4.4. apakšpunktu).

Norādījumi par mazāku Zoledronic acid Actavis devu pagatavošanu

Ar šļirci paņemiet tik daudz koncentrāta, cik norādīts zemāk:

-4.4 ml 3.5 mg devai

-4.1 ml 3.3 mg devai

-3.8 ml 3.0 mg devai

Ieteikumus par šo zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Paņemtais koncentrāta daudzums jāizšķīdina 100 ml sterila 0,9% m/tilp. nātrija hlorīda šķīduma vai 5% m/tilp. glikozes šķīduma. Deva jāievada vienreizējas intravenozas infūzijas veidā, kas nav īsāka par 15 minūtēm.

Zoledronic acid Actavis nedrīkst sajaukt ar kalciju vai citus divvērtīgus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tas jāievada vienreizējas intravenozas infūzijas veidā, izmantojot atsevišķu sistēmu.

Pacientiem pirms un pēc Zoledronic acid Actavis ievadīšanas jānodrošina laba hidratācija.

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem bisfosfonātu grupas līdzekļiem vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām

Zīdīšanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu)

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Lai noteiktu vai ir nodrošināta pietiekama pacientu hidratācija, pacienti pirms Zoledronic acid Actavis ievadīšanas jāizmeklē.

Pacientiem ar sirds mazspējas risku ir jāizvairās no hiperhidratācijas.

Pēc Zoledronic acid Actavis terapijas sākuma ir rūpīgi jākontrolē ar hiperkalciēmiju saistītie standarta vielmaiņas parametri, piemēram, kalcija, fosfātu un magnija koncentrācija serumā. Hipokalciēmijas, hipofosfātēmijas vai hipomagniēmijas gadījumā, var būt nepieciešama īslaicīga papildinoša terapija. Pacientiem ar neārstētu hiperkalciēmiju parasti ir zināmas pakāpes nieru darbības traucējumi, tādēļ jāapsver nepieciešamība rūpīgi kontrolēt nieru darbību.

Pieejamas citas zāles osteoporozes un Pedžeta kaulu slimības ārstēšanai, kas kā aktīvo vielu satur zoledronskābi. Ar Zoledronic acid Actavis ārstēti pacienti nedrīkst vienlaicīgi lietot šīs zāles vai kādas citas bisfosfonātu grupas zāles, jo nav zināma šo zāļu kombinētā iedarbība.

Nieru mazspēja

Pacienti, kuri slimo ar TIH un kuriem ir nieru darbības traucējumu pazīmes, atbilstoši jāizmeklē lai noteiktu, vai potenciālais ieguvums no Zoledronic acid Actavis terapijas atsver iespējamo risku.

Pieņemot lēmumu ārstēt pacientus ar metastāzēm kaulos, lai novērstu ar skeleta sistēmu saistītus gadījumus, jāņem vērā, ka ārstēšanas iedarbība novērojama pēc 2 līdz 3 mēnešiem.

Zoledronic acid Actavis lietošana, kā tas norādīts 4.1. un 4.2. apakšpunktā, ir saistīta ar ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu risku, ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtoti zoledronskābes un citu bisfosfonātu terapijas cikli, kā arī citu nefrotoksisku zāļu lietošana. Lai gan risks, ievadot 4 mg lielu zoledronskābes devu 15 minūšu laikā, samazinās, nieru darbības traucējumi joprojām ir iespējami. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, nieru mazspējas progresēšanu un dialīzes nepieciešamību pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes sākuma vai vienreizēju devu. Kreatinīna koncentrācijas palielināšanos, lai gan retāk, novēro arī dažiem pacientiem, kuri ilgstoši saņem zoledronskābi ieteicamajās devās ar skeleta sistēmu saistītu gadījumu profilaksei.

Kreatinīna līmenis serumā pacientiem jānosaka pirms katras Zoledronic acid Actavis devas ievadīšanas. Uzsākot ārstēšanu pacientiem ar metastāzēm kaulos un viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, ieteicamas mazākas zoledronskābes devas. Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā rodas nieru darbības pasliktināšanās pazīmes, Zoledronic acid Actavis lietošana jāpārtrauc. Zoledronic acid Actavis lietošanu drīkst atsākt, kad kreatinīna līmenis serumā atjaunojas 10% robežās no sākotnējā līmeņa. Ārstēšanu ar Zoledronic acid Actavis jāatsāk, ievadot tādu pašu devu kā pirms ārstēšanas pārtraukšanas.

Ņemot vērā iespējamo zoledronskābes ietekmi uz nieru darbību, to ka trūkst klīnisko drošības datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (klīniskajos pētījumos tie ir attiecīgi definēti kā kreatinīna koncentrācija serumā 400 mikromoli/l vai 4,5 mg/dl TIH slimniekiem un

265 mikromoli/l vai 3,0 mg/dl vēža slimniekiem ar metastāzēm kaulos) pirms terapijas sākuma un to, ka ir pieejami tikai ierobežoti farmakokinētiskie dati par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) pirms terapijas sākuma, Zoledronic acid Actavis lietošana nav ieteicama pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu mazspēja

Tā kā pieejama tikai ierobežota klīniskā informācija par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, nav iespējams sniegt specifiskus ieteikumus šai pacientu grupai.

Žokļa osteonekroze

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā retāk ziņots par žokļa osteonekrozi (ŽON) pacientiem, kuri saņēmuši zoledronskābi.

Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti vaļēji mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek, izņemot neatliekamas medicīniskas situācijas. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar bisfosfonātiem uzsākšanas ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar piemērotu profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.

Sekojoši riska faktori jāņem vērā, izvērtējot individuālo ŽON rašanas risku:

-bifosfonātu iedarbības stiprums (pie lielākām zāļu devām ir lielāks risks), ievadīšanas veids (lietojot parenterāli, ir lielāks risks) un kopējā bisfodfonātu deva;

-vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana;

-vienlaicīga ārstēšana: ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori (skatīt 4.5. apakšpunktu), staru terapija galvai un kaklam, kortikosteroīdi;

-zobu slimība anamnēzē, nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodontāla slimība, invazīvas zobu procedūras (piemēram, zobu ekstrakcija) un nepietiekami pieguļošas zobu protēzes.

Terapijas ar Zoledronic Acud Actavis laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, kā piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, vai nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem.

Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu. Pacientiem, kuriem attīstījusies žokļa osteonekroze lietojot bisfosfonātus, ķirurģiskas zobārstnieciskas procedūras var pasliktināt šo stāvokli. Nav pieejama informācija, lai izlemtu, vai terapijas ar bisfosfonātiem pārtraukšana tiešām samazinās žokļa osteonekrozes attīstības risku pacientiem, kuriem nepieciešams veikt ķirurģiskas zobārstnieciskas procedūras.

Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi

pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Skeleta muskuļu sāpes

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par stiprām un atsevišķos gadījumos darba nespēju izraisošām kaulu, locītavu un/vai muskuļu sāpēm pacientiem, kuri lietojuši zoledronskābi kā norādīts 4.1. un 4.2. apakšpunktā. Tomēr šādi ziņojumi saņemti reti. Simptomu parādīšanās laiks bija robežās no vienas dienas līdz dažiem mēnešiem pēc terapijas uzsākšanas. Vairumam pacientu, terapiju pārtraucot, simptomi samazinājās. Nelielai daļai pacientu, atsākot terapiju ar zoledronskābi vai citu bisfosfonātu, novēroja simptomu atkārtošanos.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saistībā ar bisfosfonātu lietošanu saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientēm, kurām ilgstoši ārstēta osteoporoze. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par netipiskiem augšstilba kaula lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Bifosfonātu terapijas laikā pacientam jāiesaka ziņot par jebkādām sāpēm augšstilbā, gūžā vai cirksnī un ikviens pacients ar šādiem simptomiem jāpārbauda vai nav nepilnīgs augšstilba kaula lūzums.

Hipokalciēmija

Saņemti ziņojumi par hipokalciēmijas gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi. Smagas hipokalciēmijas gadījumos sekundāri ziņots par sirds aritmiju un neiroloģiskām blakusparādībām (tajā skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju). Ziņots par smagas hipokalciēmijas gadījumiem, kad bija nepieciešama hospitalizācija. Dažos gadījumos iespējama dzīvībai bīstama hipokalciēmija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot zoledronskābi kopā ar zālēm, kuras mēdz izraisīt hipokalciēmiju, jo tās var radīt sinerģisku ietekmi, izraisot smagu hipokalciēmiju (skatīt

4.5. apakšpunktu). Pirms uzsākt ārstēšanu ar zoledronskābi, jānosaka kalcija līmenis serumā un jākoriģē hipokalciēmija. Pacientiem ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.

Zoledronic acid Actavis satur nātriju

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīnisko pētījumu laikā, lietojot kā norādīts 4.1. un 4.2. apakšpunktā, zoledronskābe tika ievadīta vienlaicīgi ar parasti lietojamajiem pretvēža līdzekļiem, diurētiskajiem, antibiotiskajiem un analgētiskajiem līdzekļiem, tomēr netika novērota klīniski redzama mijiedarbība. Nozīmīgu zoledronskābes saistību ar plazmas olbaltumvielām nenovēro un tā in vitro nenomāc cilvēka P450 grupas enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu), tomēr nav veikti formāli klīniskas mijiedarbības pētījumi.

Piesardzība ir ieteicama gadījumā, ja bisfosfonātu grupas līdzekļus ievada vienlaicīgi ar aminoglikozīdiem, kalcitonīnu vai cilpas diurētiskiem līdzekļiem, jo šīm zālēm var būt papildinoša iedarbība, kā rezultātā kalcija koncentrācija serumā samazinās ilgāku laiku, kā nepieciešams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Piesardzība nepieciešama, ja Zoledronic acid Actavis lieto vienlaicīgi ar citām potenciāli nefrotoksiskām zālēm. Uzmanība jāpievērš arī iespējamai hipomagniēmijas attīstībai terapijas laikā.

Pacientiem ar multiplo mielomu Zoledronic acid Actavis lietošana kombinācijā ar talidomīdu var palielināt nieru darbības traucējumu risku.

Lietojot Zoledronic acid Actavis vienlaicīgi ar antiangiogēniem līdzekļiem ieteicams ievērot piesardzību, jo pacientiem, kuri tika ārstēti ar abām šīm zālēm vienlaicīgi, novērots palielināts ŽON gadījumu sastopamības biežums.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamas informācijas par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Reproduktīvie pētījumi ar zoledronskābi, izmantojot dzīvniekus, liecina reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Zoledronic acid Actavis grūtniecības laikā nevajadzētu lietot. Sievietēm reproduktīvajā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības iestāšanās.

Barošana ar krūti

Nav zināms vai zoledronskābe izdalās ar mātes pienu. Zoledronic acid Actavis lietošana ir kontrindicēta mātēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām tika izvērtēts zoledronskābes izraisītais, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistīto nevēlamo blakusparādību potenciāls. Novēroja pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību, kas saistīta ar savienojuma nomācošo iedarbību uz kalcija metabolismu skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bisfosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nevēlamās blakusparādības, piemēram, reibonis un miegainība, var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tāpēc Zoledronic acid Actavis lietošanas laikā, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Pirmo trīs dienu laikā pēc Zoledronic acid Actavis ievadīšanas, kā tas norādīts 4.1. un 4.2. apakšpunktā, bieži ziņots par akūtās fāzes reakcijām, ko pavada tādi simptomi, kā, piemēram, sāpes kaulos, drudzis, nogurums, artralģija, mialģija, drebuļi un artrīts ar sekojošu locītavu pietūkumu. Šie simptomi parasti izzūd dažu dienu laikā (skatīt izvēlēto blakusparādību aprakstu).

Zoledronic acid Actavis lietošana apstiprinātu indikāciju ārstēšanai ir saistīta ar sekojošiem būtiskiem riskiem:

Nieru darbības traucējumi, žokļa osteonekroze, akūtās fāzes reakcijas, hipokalciēmija, kambaru fibrilācija, anafilakse, intersticiāla plaušu slimība. Visu identificēto risku sastopamības biežums apkopots tabulā Nr. 1

Tabulā apkopoto blakusparādību saraksts

Tabulā Nr. 1 uzskaitītas sekojošas nevēlamas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas perioda ziņojumos pēc ilgstošas (galvenokārt) ārstēšanas ar 4 mg zoledronskābi:

Tabula Nr. 1

Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši sastopamības biežumam, vispirms norādot biežāk novērotās blakusparādības. Izmantoti sekojoši sastopamība biežuma apzīmējumi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz <1/10), retāk ( 1/1000 līdz <1/100), reti ( 1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Anēmija

Retāk:

Trombocitopēnija, leikopēnija

Reti:

Pancitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

Paaugstinātas jutības reakcijas

Reti:

Angioneirotiskā tūska

Psihiskie traucējumi

 

Retāk:

Uzbudinājums, miega traucējumi

Reti:

Apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Galvassāpes

Retāk:

Reibonis, parestēzija, garšas sajūtas izmaiņas,

Ļoti reti:

hipoestēzija, hiperastēzija, trīce, miegainība

Krampji, hipoestēzija un tetānija (sekundāri

 

hipokalciēmijai)

Acu bojājumi

 

Bieži:

Konjunktivīts

Retāk:

Neskaidra redze, sklerīts un orbītas iekaisums

Reti:

Uveīts

Ļoti reti:

Episklerīts

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

Hipertensija, hipotensija, priekškambaru

 

fibrilācija, hipotensija, kas izraisīja ģīboni vai

 

cirkulatoro kolapsu

Reti:

Bradikardija, sirds aritmija (sekundāri

 

hipokalciēmijai)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Elpas trūkums, klepus, bronhu konstrikcija

Reti

Intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži:

Slikta dūša, vemšana, samazināta apetīte

Retāk:

Caureja, aizcietējums, sāpes vēderā, dispepsija,

 

stomatīts, sausuma sajūta mutē

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Retāk:

Nieze, izsitumi (tajā skaitā – eritematozi un

 

makulozi izsitumi), pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Bieži:

Sāpes kaulos, mialģija, artralģija, ģeneralizētas

 

sāpes

Retāk:

Muskuļu spazamas, žokļa osteonekroze

Ļoti reti:

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze (bisfosfonātu

 

klases nevēlamā blakusparādība)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Nieru darbības traucējumi

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, hematūrija, proteīnūrija

Reti

Iegūts Fankoni sidroms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

Drudzis, gripai līdzīgs sindroms (tajā skaitā –

Retāk:

nogurums, drebuļi, savārgums un pietvīkums)

Astēnija, perifēra tūska, reakcijas injekcijas vietā

 

(tajā skaitā – sāpes, kairinājums, tūska,

 

sacietējums), sāpes krūškurvī, ķermeņa masas

 

palielināšanās, anafilaktiskas reakcijas/šoks,

Reti:

nātrene

Artrīts un locītavu pietūkums, kā akūtās fāzes

 

reakcijas simptomi

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

Hipofosfatēmija

Bieži:

Palielināta kreatinīna un urīnvielas koncentrācija

 

asinīs, hipokalciēmija

Retāk:

Hipomagniēmija, hipokaliēmija

Reti:

Hiperkaliēmija, hipernatriēmija

Izvēlēto blakusparādību apraksts

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābes lietošana, kā tas norādīts 4.1. un 4.2. apakšpunktā, tiek saistīta ar saņemtiem ziņojumiem par nieru darbības traucējumiem. Zoledronskābes reģistrācijas pētījumu drošības informācijas kopējā analīzē par ar skeleta saistīto blakusparādību profilaksi pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus, nieru darbības traucējumu, kas iespējami saistīti ar zoledronskābes lietošanu (nevēlamas blakusparādības), sastopamības biežums bija sekojošs: multiplā mieloma (3,2%), prostatas vēzis (3,1%), krūts vēzis (4,3%), plaušu un citi norobežoti audzēji (3,2%). Faktori, kas var palielināt nieru darbības traucējumu iespējamību ir dehidratācija, iepriekšēji nieru darbības traucējumi, atkārtota ārstēšana ar zoledronskābi vai citiem bisfosfonātiem, kā arī lietošana kopā ar nefrotoksiskām zālēm vai arī ievadot zāles īsākā infūzijas laikā nekā ieteikts. Saņemti ziņojumi par nieru bojājumiem, nieru darbības traucējumu progresēšanu līdz nieru mazspējai un tai sekojošu dialīzi pacientiem, kuriem tika ievadīta 4 mg zoledronskābes sākuma deva vai vienreizēja deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze

Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem pārsvarā vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas nomāc kaulu rezorbciju, piemēram, zoledronskābe (skatīt 4.4. apakšpunktu). Daudzino šiem slimniekiem tika ārstēti ar ķīmijterapiju un kortikosteroīdiem un viņiem bija lokālas infekcijas, tajā skaitā osteomielīta pazīmes. Lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem pēc zoba izraušanas vai citām ķirurģiskām zobārstnieciskām procedūrām.

Priekškambaru fibrilācija

Vienā 3 gadu ilgā, randomizētā, dubultmaskētā kontrolētā pētījumā, kurā tika izvērtēta 5 mg zoledronskābes devas lietošanas efektivitāte un drošība, salīdzinot ar placebo pēcmenopauzes osteoporozes (PMO) ārstēšanai, lietojot vienu reizi gadā, kopējais priekškambaru fibrilācijas attīstības biežums bija 2,5% (96 no 3862) un 1,9% (75 no 3852) pacientu, kuri attiecīgi saņēma 5 mg zoledronskābes devu un placebo. Nopietnas blakusparādības - priekškambaru fibrilācijas sastopamības biežums bija 1,3% (51 no 3862) pacientu grupā, kuri saņēma 5 mg zoledronskābes, un 0,6% (22 no 3852) pacientu, kuri saņēma placebo. Šajā pētījumā novērotās atšķirības nav konstatētas citos pētījumos ar zoledronskābi, tostarp tajos, kuros 4 mg zoledronskābes deva tika lietota onkoloģijas pacientiem ik pēc 3–4 nedēļām. Mehānisms, kas izraisa biežāku priekškambaru fibrilācijas sastopamību šajā vienā pētījumā, nav zināms.

Akūtās fāzes reakcijas

Šī blakusparādība sastāv no simptomu kopuma, kas ietver drudzi, mialģiju, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, artralģiju un artrītu ar sekojošu locītavu pietūkumu. Simptomi attīstās ≤ 3 dienas pēc zoledronskābes infūzijas ievadīšanas (kā norādīts 4.1. un 4.2. apakšpunktā), un reakcija tiek raksturota ar vārdiem „gripai līdzīgi simptomi” vai „simptomi pēc devas lietošanas”.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par sekojošām blakusparādībām (sastopamības biežums - reti): Netipiski subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu klasei raksturīgas blakusparādības).

Ar hipokalciēmiju saistītas nevēlamas blakusparādības

Hipokalciēmija ir būtisks identificēts riska faktors apstiprinātajām zoledronskābes indikācijām. Pamatojoties uz klīniskajos pētījumos un pēc-reģistrācijas perioda gadījumu pārskatu, ir pietiekošs pierādījumu daudzums, lai apstiprinātu saistību starp ārstēšanu ar zoledronskābi, ziņoto hipokalciēmijas gadījumu, un sekundāri attīstījušos sirds aritmiju. Turklāt šajos gadījumos ir pierādījumi saistībai starp hipokalciēmiju un sekundārām neiroloģiskām blakusparādībām, tajā skaitā krampjiem, hipoestēziju un tetāniju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par akūtu pārdozēšanu ar zoledronskābi ir ierobežota. Saņemti ziņojumi par kļūdainu zoledronskābes ievadīšanu devās līdz pat 48 mg. Pacienti, kuri saņēmuši lielākas devas nekā ieteikts (skatīt 4.2. apakšpunktu), rūpīgi jānovēro, jo dažos gadījumos novēroti nieru darbības traucējumi (tajā skaitā nieru mazspēja) un seruma elektrolītu (tajā skaitā kalcija, fosfora un magnija) līmeņa izmaiņas. Ja klīniski indicēts, hipokalciēmijas gadījumā nepieciešams veikt intravenozu kalcija glikonāta infūziju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi kaulu slimību ārstēšanai, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA08

Zoledronskābe pieder bisfosfonātu grupai un tā iedarbojas galvenokārt uz kauliem. Tā ir kaulu osteoklastu resorbcijas inhibitors.

Bisfosfonātu selektīvo iedarbību uz kaulaudiem pamato to augstā afinitāte pret mineralizētiem kaulaudiem, tomēr precīzs molekulārais mehānisms, kas izraisa osteoklastu aktivitātes nomākumu, joprojām nav noskaidrots. Ilgstošos pētījumos, izmantojot dzīvniekus, zoledronskābe nomāc kaulu resorbciju, turklāt nenovēro nevēlamu ietekmi uz kaulu veidošanos, mineralizāciju un kaulu mehāniskajām īpašībām.

Turklāt, papildus tam, ka zoledronskābe ir spēcīgs kaulu resorbcijas inhibitors, tai ir zināma arī pretaudzēju aktivitāte, kas varētu veicināt tās vispārējo efektivitāti, ārstējot metastāzes kaulos. Preklīniskajos pētījumos ir pierādītas šādas zoledronskābes īpašības:

-In vivo: Kaulu osteoklastu resorbcijas nomākums, kas ietekmē kaulu smadzeņu mikrovidi, padarot to mazāk caurlaidīgu audzēju šūnu augšanai, antiangiogēna un pretsāpju iedarbība.

-In vitro: Osteoblastu proliferācijas nomākums, tieša citostatiska un proapoptotiska aktivitāte pret audzēja šūnām, sinerģiska citostatiska iedarbība ar citiem pretvēža līdzekļiem, kā arī anti-adhezīva/invazīva aktivitāte.

Klīnisko pētījumu rezultāti, lietojot ar skeleta sistēmu saistītu gadījumu profilaksei pacientiem ar progresējošām patoloģijām, kas skar kaulus

Pirmajā randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar placebo, lietojot ar skeleta sistēmu saistītu gadījumu profilaksei (Skeletal Related Events - SREs) prostatas vēža slimniekiem. 4 mg zoledronskābes ievērojami samazina pacientu daļu, kuriem bijis vismaz viens ar skeleta sistēmu saistīts gadījums (SRE), pagarina vidējo laiku līdz pirmajam SRE par > 5 mēnešiem un samazina saslimstību biežumu uz pacientu gada laikā - skeleta sistēmas patoloģiju biežumu. Atkārtotu gadījumu analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, uzrāda SRE attīstības riska samazinājumu par 36%. Pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes, salīdzinot ar placebo, ir aprakstītas mazāks stipras sāpes. Nozīmīgus lielumus atšķirība sasniedz 3., 9., 21. un 24. mēnesī. Pacientiem, kuri saņēma 4 mg zoledronskābes, patoloģiskus lūzumus novēroja retāk. Pacientiem ar blastu bojājumiem terapijas efektivitāte bija mazāk izteikta. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir atspoguļoti tabulā Nr. 2.

Otrajā pētījumā, kurā tika iekļauti pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi, 4 mg zoledronskābes, ievērojami samazināja pacientu daļu ar SRE, pagarināja vidējo laiku līdz pirmajam SRE par > 2 mēnešiem un samazināja skeleta patoloģiju sastopamības biežumu. Atkārtotu gadījumu analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un placebo, liecina par SRE attīstības riska samazinājumu par 30,7%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir apkopoti tabulā Nr. 3.

Tabula Nr. 2: Efektivitātes pētījuma rezultāti (prostatas vēža slimnieki, kuri saņem hormonu terapiju)

 

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

 

Kaulu staru terapija

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

 

 

Zoledronskābe

Placebo

Zoledronskābe

Placebo

Zoledronskābe

Placebo

 

4 mg

 

 

4 mg

 

 

4 mg

 

N

 

 

Pacientu daļa ar

 

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,028

 

 

0,052

 

 

0,119

 

Vidējais laiks līdz

 

NS

 

NS

NS

SRE (dienas)

 

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,009

 

 

0,020

 

 

0,055

 

Ar skeleta

0,77

 

1,47

0,20

 

0.45

0.42

0.89

patoloģijām

 

 

 

 

 

 

 

 

saistītās

 

 

 

 

 

 

 

 

saslimstības

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,005

 

 

0,023

 

 

0,060

 

Riska

 

-

NP

 

NP

NP

NP

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzkārtēju

 

 

 

 

 

 

 

 

patoloģiju

 

 

 

 

 

 

 

 

gadījumā** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,002

 

 

NP

 

 

NP

 

*Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

**Uzskaita visus ar skeleta sistēmu saistītos gadījumus, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz katra gadījuma parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS

Nav sasniegts

NP

Nav piemērojams

Tabula Nr. 3: Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar norobežotiem audzējiem, izņemot krūts dziedzera un prostatas vēzi)

 

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

 

Zoledronskābe

 

Placebo

Zoledronskābe

Placebo

Zoledronskābe

Placebo

 

4 mg

 

 

4 mg

 

4 mg

 

N

 

Pacientu daļa ar

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,039

 

 

0,064

 

0,173

 

Vidējais laiks līdz

 

NS

NS

SRE (dienas)

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,009

 

 

0,020

 

0,079

 

Ar skeleta

1,74

 

2,71

0,39

0.63

1.24

1.89

patoloģijām

 

 

 

 

 

 

 

saistītās

 

 

 

 

 

 

 

saslimstības

 

 

 

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,012

 

 

0,066

 

0,099

 

Riska

30,7

 

-

NA

NA

NA

NA

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

daudzkārtēju

 

 

 

 

 

 

 

patoloģiju

 

 

 

 

 

 

 

gadījumā** (%)

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

0,003

 

 

NA

 

NA

 

*Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

**Uzskaita visus ar skeleta sistēmu saistītos gadījumus, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz katra

 

gadījuma parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS

Nav sasniegts

NP

Nav piemērojams

III fāzes randomizētā, dubultmaskētā pētījuma gaitā 4 mg zoledronskābes salīdzināja ar pamidronātu pa 90 mg, ko ievadīja ik pēc 3 līdz 4 nedēļām pacientiem ar multiplo mielomu vai krūts dziedzera vēzi un vismaz vienu kaulu bojājumu. Iegūtie rezultāti liecina, ka 4 mg zoledronskābes efektivitāte SREs profilaksē ir salīdzināma ar 90 mg pamidronāta aktivitāti. Atkārtotu gadījumu analīze, salīdzinot pacientu grupas, kas saņēma 4 mg zoledronskābes un pamidronātu, uzrāda nozīmīgu SRE attīstības riska samazinājumu par 16%. Efektivitātes pētījuma rezultāti ir attēloti tabulā Nr. 4.

Tabula Nr. 4: Efektivitātes pētījuma rezultāti (pacienti ar krūts dziedzera vēzi un multiplo mielomu)

 

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

Kaulu staru terapija

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

Zoledronskābe

Pam

Zoledronskābe

Pam

Zoledronskābe

Pam

 

4 mg

 

90 mg

4 mg

90 mg

4 mg

90 mg

N

 

Pacientu daļa ar

 

SREs (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

 

0,198

 

0,653

 

0,037

 

Vidējais laiks līdz

 

NS

NS

NS

SRE (dienas)

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

 

0,151

 

0,672

 

0,026

 

 

Jebkāda veida SRE

Lūzumi*

 

Kaulu staru terapija

 

(+TIH)

 

 

 

 

 

 

Zoledronskābe

Pam

Zoledronskābe

 

Pam

Zoledronskābe

Pam

 

4 mg

 

90 mg

4 mg

 

90 mg

4 mg

90 mg

Ar skeleta

1,04

 

1,39

0,53

 

0.60

0.47

0.71

patoloģijām

 

 

 

 

 

 

 

 

saistītās

 

 

 

 

 

 

 

 

saslimstības

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

 

0,084

 

0,614

 

 

0,015

 

Riska

 

-

NP

 

NP

NP

NP

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzkārtēju

 

 

 

 

 

 

 

 

patoloģiju

 

 

 

 

 

 

 

 

gadījumā** (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

 

0,030

 

NP

 

 

NP

 

*Ieskaitot vertebrālus un ne-vertebrālus lūzumus

**Uzskaita visus ar skeleta sistēmu saistītos gadījumus, kopējo skaitu, kā arī laiku līdz katra gadījuma parādīšanās brīdim pētījuma laikā

NS

Nav sasniegts

NP

Nav piemērojams

4 mg zoledronskābes arī tika pētīta arī dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 228 pacienti, kuriem dokumentētas krūts vēža izraisītas metastāzes kaulos, lai izvērtētu, kā 4 mg zoledronskābes ietekmē ar skeleta sistēmu saistītu gadījumu (Skeletal Related Events - SRE) sastopamības biežuma izmaiņas, ko aprēķina, kopējo ar skeletu saistīto gadījumu skaitu (izņemot hiperkalciēmiju un ņemot vērā iepriekšējos kaulu lūzumus) dalot ar kopējo riska periodu. Viena gada laikā ik pa četrām nedēļām pacienti saņēma vai nu 4 mg zoledronskābes vai placebo. Pacienti tika vienmērīgi sadalīti zoledronskābes lietotāju un placebo grupās.

SRE sastopamības biežums (gadījumu skaits uz cilvēku gada laikā) bija 0,628 pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, un 1,096 pacientu grupā, kuri saņēma placebo. Attiecība starp pacientu skaitu, kuriem novēroja vismaz vienu SRE (izņemot hiperkalciēmiju), bija 29,8% pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, salīdzinot ar 49,6% pacientu grupā, kuri saņēma placebo (p=0,003). Vidējais laiks līdz pirmā SRE konstatēšanai pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, netika sasniegts līdz pat pētījuma beigām un tas bija ievērojami ilgāks, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma placebo (p=0,007). Vairāku gadījumu analīze liecina, ka 4 mg zoledronskābes samazina SRE risku par 41% (riska attiecība=0,59, p=0,019) salīdzinot ar placebo.

Pēc 4 nedēļu perioda un katrā pētījuma starpposmā pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi, tika novērots statistiski ticams sāpju samazinājums (izmantojot Brief Pain Inventory, BPI), salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma placebo (Attēls Nr. 1). Lietojot zoledronskābi, sāpju samazinājums visu laiku bija zemāks par sākotnējo līmeni un vienlaikus tas saistīts ar tendenci uz mazāku nepieciešamību lietot analgētiskos līdzekļus.

Attēls Nr. 1.: BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni. Statistiski nozīmīgas izmaiņas ir iezīmētas(*p<0,05), salīdzinot 4 mg zoledronskābes un placebo

BPI vidējās izmaiņas salīdzinot ar sākotnējo līmeni

Placebo

Zoledronskābe

Pētījuma laiks (nedēļas)

Klīnisko pētījumu rezultāti, ārstējot TIH

Klīniskie audzēja izraisītas hiperkalciēmijas (TIH) pētījumi liecina, ka zoledronskābes iedarbība izpaužas kā samazināta kalcija koncentrācija serumā un kalcija izdalīšanās ar urīnu. I fāzes devu meklējumiem paredzēto pētījumu laikā, iekļaujot pacientus ar vieglu vai vidēji smagu audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), ir novērots, ka no pārbaudītajām devām efektīvās devas ir aptuveni 1,2-2,5 mg robežās.

Lai novērtētu 4 mg zoledronskābes efektivitāti, salīdzinot ar 90 mg pamidronātu, iepriekš plānotas analīzes veidā tika apvienoti divu daudzcentru pivotālo pētījumu rezultāti, kas iegūti, iekļaujot pacientus ar TIH. Novēroja ātrāku koriģētās kalcija koncentrācijas serumā normalizāciju 4 dienā, lietojot 8 mg zoledronskābes, un 7 dienā, lietojot 4 un 8 mg zoledronskābes. Tika novērots šāds atbildes reakciju sastopamības biežums:

Tabula Nr. 5: Pacientu, kuriem novēroja pilnu atbildes reakciju, proporcija atkarīgi no dienas kombinētos TIH pētījumos

 

4. diena

7. diena

10. diena

4 mg zoledronskābes (N=86)

45,3%

(p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

8 mg zoledronskābes (N=90)

55,6%

(p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

90 mg pamidronāta(N=99)

33,3%

 

63,6%

69,7%

*p vērtības, salīdzinājumā ar pamidronātu.

Vidējais laiks līdz normālai kalcija koncentrācijai asinīs bija 4 dienas. Vidējais laiks līdz recidīvam (atkārtota ar albumīnu koriģētas kalcija koncentrācijas serumā palielināšanās 2,9 mmol/l) zoledronskābes gadījumā bija 30 līdz 40 dienas, salīdzinot ar 17 dienām pacientiem, kuri saņēma 90 mg pamidronātu (p vērtības: 0,001, lietojot 4 mg zoledronskābes, un 0,007, lietojot 8 mg zoledronskābes). Nepastāv statistiski nozīmīgas atšķirības starp divām zoledronskābes devām.

Klīniskajos pētījumos 69 pacientus, kuriem novēroja recidīvu vai kuri nereaģēja uz sākotnējo terapiju (4 mg vai 8 mg zoledronskābes vai 90 mg pamidronāta), atkārtoti ārstēja ar 8 mg zoledronskābes. Atbildes reakcijas sastopamības biežums starp šiem pacientiem bija 52%. Tā kā šos pacientus atkārtoti ārstēja, izmantojot tikai 8 mg devu, datu, kas ļauj salīdzināt rezultātus, izmantojot 4 mg zoledronskābes devu, nav.

Klīniskajos pētījumos, kas veikti ar pacientiem ar audzēja izraisītu hiperkalciēmiju (TIH), vispārējais drošības profils visās trijās pacientu grupās (4 un 8 mg zoledronskābe un 90 mg pamidronāts) visās pacientu grupās bija līdzīgs gan pēc tipa, gan smaguma pakāpes.

Pediatriskā populācija

Klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem vecumā no 1 līdz 17 gadiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi (osteogenesis imperfecta)

Vienā starptautiskā, daudzcentru, randomizētā, atvērta tipa pētījumā, kurā katrā terapijas grupā piedalījās attiecīgi 74 un 76 pacienti, salīdzināja intravenozi lietotas zoledronskābes iedarbību smagas formas (I, III un IV tipa) nepilnīgās osteoģenēzes ārstēšanā bērniem (vecumā no

1 līdz 17 gadiem) ar intravenozi lietota pamidronāta terapiju. Pētījumā ārstēšanas ilgums bija

12 mēneši un pirms pētījuma uzsākšanas tika noteikts 4 līdz 9 nedēļu skrīninga periods, kura laikā vismaz 2 nedēļas pacienti iekšķīgi lietoja D vitamīna un kalcija piedevas. Klīniskā pētījuma programmā pacienti vecumā no 1 līdz < 3 gadiem saņēma 0,025 mg/kg zoledronskābes devu (līdz pat maksimālajai vienreizējai devai 0,35 mg) ik pēc 3 mēnešiem un pacienti vecumā no 3 līdz 17 gadiem saņēma 0,05 mg/kg zoledronskābes devu (līdz pat maksimālajai vienreizējai devai 0,83 mg) ik pēc

3 mēnešiem. Tika veikts papildus pētījums, kurā 12 mēnešu ilgā pagarinājuma fāzē, lietojot zoledronskābi vienu vai divas reizes gadā bērniem, kuri pamatpētījumā pabeidza viena gada terapiju ar zoledronskābi vai pamidronātu, izvērtēja zāļu ilgtermiņa vispārējo un nieru drošību.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija mugurkaula lumbālās daļas kaulu minerālā blīvuma (KMB) procentuālās izmaiņas pēc 12 mēnešu terapijas. Paredzamā ārstēšanas ietekme uz KMB bija līdzīga, tomēr pētījuma dizains nebija pietiekami spēcīgs, lai pierādītu zoledronskābes lietošanas efektivitātes pārākumu. It īpaši netika iegūti neapgāžami pierādījumi par zāļu efektivitāti lūzumu skaita vai sāpju mazināšanā. Pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar zoledronskābi, neatkarīgi no slimības tipa un cēloņsakarības, apakšējo ekstremitāšu garo kaulu lūzumi (kā blakusparādība) novēroti aptuveni 24% (augšstilba) un 14% (lielā lielakaula) gadījumu, salīdzinot ar 12% un 5% pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi, kurus ārstēja ar pamidronātu. Kopumā kaulu lūzumu gadījumu skaits ar zoledronskābi un pamidronātu ārstētajiem pacientiem bija līdzīgs: 43% (32/74) pret 41% (31/76). Kaulu lūzumu riska interpretācija saistīts arī ar faktu, ka kaulu lūzumi kā slimības norises simptoms ir bieži sastopami pacientiem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi.

Šajā pacientu grupā tika novērotas līdzīgas nevēlamās blakusparādības kā pieaugušiem pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nevēlamās blakusparādības ir norādītas tabulā Nr. 6 atbilstoši to sastopamības biežumam, vispirms norādot biežāk novērotās blakusparādības. Izmantoti sekojoši sastopamība biežuma apzīmējumi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz <1/10), retāk ( 1/1000 līdz <1/100), reti ( 1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Tabula Nr. 6: Blakusparādības, kas novērotas bērniem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi1

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

Tahikardija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja

 

un videnes slimības

 

Bieži:

Nazofaringīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša

Bieži:

Sāpes vēderā

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

 

bojājumi

 

Bieži:

Sāpes ekstremitātēs, artralģija, skeleta muskuļu

 

sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Drudzis, nogurums

Bieži:

Akūtas fāzes reakcijas, sāpes

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

Hipokalciēmija

Bieži:

Hipofosfatēmija

1Nevēlamās blakusparādības, kuru sastopamības biežums ir < 5%, tika medicīniski izvērtētas un pierādīts, ka šie gadījumi atbilst vispāratzītajam zolendronskābes drošības profilam, kā norādīts 4.1. un 4.2. apakšpunktā (skatīt 4.8. apakšpunktu)

Bērniem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi zoledronskābes lietošana, salīdzinot ar pamidronāta lietošanu, ir saistīta ar izteiktāku akūtās fāzes reakciju, hipokalciēmijas, un neskaidras izcelsmes tahikardijas risku, bet pēc atkārtotu infūziju ievadīšanas šī atšķirība samazinās.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar atsauces zālēm, kas satur zoledronskābi, visās bērnu apakšgrupās audzēja izraisīta hiperkalciēmijas ārstēšanai un ar skeleta sistēmu saistītu gadījumu profilaksei pacientiem ar progresējošām ļaundabīgām patoloģijām, kas skar kaulus (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas vai daudzkārtējas 5 un 15 minūšu ilgas 2, 4, 8 un 16 mg lielas zoledronskābes devas infūzijas 64 pacientiem ar metastāzēm kaulos tika iegūti sekojoši farmakokinētikas dati, kas nav atkarīgi no devas lieluma.

Pēc zoledronskābes infūzijas sākuma ātri palielinās zoledronskābes koncentrācija plazmā, maksimumu sasniedzot infūzijas beigās, kam seko straujš samazinājums, kas pēc 4 stundām ir < 10% no maksimālās koncentrācijas un pēc 24 stundām < 1% no maksimālās koncentrācijas. Vēlāk, līdz nākamajai infūzijai 28 dienā, seko ilgstošs ļoti zemas zoledronskābes koncentrācijas (tā nepārsniedz 0,1% no maksimālās koncentrācijas) periods.

Intravenozi ievadītas zoledronskābes eliminācijai ir trīs fāzes: ātra divfāzu izzušana no sistēmiskās asinsrites, ar eliminācijas pusperiodiem t ½ un t½ attiecīgi 0,24 un 1,87 stundas, pēc kā seko ilga eliminācijas fāze, kuras terminālais eliminācijas pusperiods t ½ ir 146 stundas. Nenovēro zoledronskābes uzkrāšanos plazmā, ievadot vairākas devas ik pēc 28 dienām. Zoledronskābe netiek metabolizēta un tā izdalās neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmo 24 stundu laikā urīna konstatēti 39

± 16% no ievadītās devas, kamēr tās atlikums galvenokārt ir saistīts ar kaulaudiem.

No kaulaudiem tā ļoti lēni atgriežas atpakaļ sistēmiskajā asinsritē un izdalās caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 litri stundā. Tas nav atkarīgs no devas un to neietekmē arī pacienta

dzimums, vecums, rases piederība vai ķermeņa masa. Pagarinot infūzijas laiku no 5 līdz 15 minūtēm, infūzijas beigās zoledronskābes koncentrācija samazinās par 30%, tomēr laukumu zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) tas neizmaina.

Zoledronskābes farmakokinētisko parametru mainība atšķirīgiem pacientiem, līdzīgi citiem bisfosfonātiem, ir liela.

Nav pieejami zoledronskābes farmakokinētiskie dati par pacientiem ar hiperkalciēmiju vai aknu mazspēju. Zoledronskābe in vitro nenomāc cilvēka P450 grupas enzīmus, tā nav pakļauta biotransformācijai un pētījumos ar dzīvniekiem izkārnījumos novērots < 3% ievadītās devas, kas liecina, ka aknu darbības loma zoledronskābes farmakokinētikā nav nozīmīga.

Zoledronskābes nieru klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu un atbilst 75 ± 33% kreatinīna klīrensa. Vidējais kreatinīna klīrenss 64 pētītajiem vēža slimniekiem vidēji ir 84 ± 29 ml/min (robežās no 22 līdz 143 ml/min). Populācijas analīze liecina, ka pacientam ar kreatinīna klīrensu 20 ml/min

(smagi nieru darbības traucējumi) vai 50 ml/min (vidēji smagi nieru darbības traucējumi) atbilstošais paredzamais zoledronskābes klīrenss varētu būt attiecīgi 37% vai 72% no pacienta kreatinīna klīrensa, kas ir 84 ml/min. Pieejami tikai ierobežoti Farmakokinētiskie dati par pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min).

In vitro pētījumā zoledronskābe uzrādīja zemu afinitāti pret cilvēka asins šūnu komponentiem, un koncentrācijas robežās no 30 ng/ml līdz 5 000 ng/ml vidējā asins un plazmas koncentrācijas attiecība bija 0,59. Saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir zema; nesaistītā zoledronskābes frakcija 2 ng/ml koncentrācijā ir 60% un 2 000 ng/ml koncentrācijā ir 77%.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Ierobežoti farmakokinētiskie dati par zoledronskābes lietošanu bērniem ar smagas formas nepilnīgo osteoģenēzi liecina, ka tās farmakokinētika bērniem vecumā no 3 līdz 17 gadiem ir līdzīga kā pieaugušajiem, lietojot vienādās mg/kg devās. Vecumam, ķermeņa masai, dzimumam un kreatinīna klīrensam nav ietekmes uz zoledronskābes sistēmisko iedarbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Lielākā, ne-letālā intravenozi ievadītā deva pelēm ir 10 mg/kg ķermeņa masas un žurkām 0,6 mg/kg ķermeņa masas.

Subhroniskā un hroniskā toksicitāte

Ievadot subkutāni žurkām un intravenozi suņiem katru dienu 4 nedēļas ilgi devās līdz 0,02 mg/kg, zoledronskābes panesamība ir laba. Ievadot subkutāni 0,001 mg/kg ķermeņa masas dienā žurkām vai intravenozi 0,005 mg/kg ķermeņa masas ik pēc 2-3 dienām suņiem 52 nedēļas ilgi, panesamība arī bija laba.

Atkārtotu devu pētījumos gandrīz visu devu lietošanas gadījumā visbiežāk ir novērots primārās spongiozes palielināšanās augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzē, kas raksturo vielas farmakoloģisko antirezorbtīvo aktivitāti.

Ilgstošos atkārtotu parenterālu devu pētījumos dzīvniekiem drošības robežas attiecībā uz ietekmi uz nierēm bija šauras, bet vienas devas (1,6 mg/kg) un vairākkārtēju devu pētījumos līdz vienam mēnesim ilgi (0,06-0,6 mg/kg dienā) kumulatīvais blakusparādības neizraisošais līmenis (No Adverse Event Level - NOAEL) neizraisīja ietekmi uz nierēm, lietojot cilvēkiem paredzētās vai lielākas terapeitiskās devas. Ilgstošāka atkārtota lietošana devās, kas atbilst maksimālajai terapeitiskajai zoledronskābes devai cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi citos orgānos, tajā skaitā kuņģa - zarnu traktā, aknās, liesā un plaušās, kā arī intravenozās injekcijas vietās.

Reproduktīvā toksicitāte

Žurkām teratogēnas ir subkutānas ≥ 0.2 mg/kg zoledronskābes devas. Lai gan trušiem nav novērota teratogenitāte un fetotoksicitāte, ir konstatēta toksiska iedarbība uz mātes organismu. Testējot mazāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas) žurkām, ir novērota distocija.

Mutagenitāte un kancerogēnais potenciāls

Mutagenitātes testos nav novērotas mutagēnas zoledronskābes īpašības un kancerogenitātes testi neliecina par jebkādu kancerogēnu potenciālu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Nātrija citrāts

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Lai izvairītos no iespējamas nesaderības, Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir jāatšķaida ar 0,9% masa/tilp. nātrija hlorīda šķīdumu vai 5% masa/tilp. glikozes šķīdumu.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt ar kalciju vai citus divvērtīgus katjonus saturošiem infūziju šķīdumiem, piemēram, Ringera laktāta šķīdumu, un tās jāievada vienas intravenozas infūzijas veidā izmantojot atsevišķu sistēmu.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc atšķaidīšanas: Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte pirms lietošanas ir pierādīta 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2°C - 8°C un 25°C pēc atšķaidīšanas ar 100 ml 0,9% masa/tilp. nātrija hlorīda šķīdumu vai 100 ml 5% masa/tilp. glikozes šķīdumu. No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidītais šķīdums infūzijām jālieto nekavējoties. Ja to neievada uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un šis laiks parasti nedrīkstētu pārsniegt 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2°C - 8°C.

Ja šķīdums uzglabāts ledusskapī, pirms ievadīšanas tam jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc Zoledronic acid Actavis atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

5 ml koncentrāta plastmasas flakonos, kas izgatavoti no dzidra, bezkrāsaina olefīna polimēra, noslēgti ar brombutilgumijas aizbāzni ar fluorpolimēra pārklājumu un alumīnija uzmavu, kam ir noraujama plastmasas daļa.

Zoledronic acid Actavis 4 mg/5 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir pieejams iepakojumos ar 1, 4 vai 10 flakoniem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms ievadīšanas 5 ml koncentrāta no flakona vai nepieciešamais paņemtā koncentrāta daudzums ir jāatšķaida tālāk, izmantojot 100 ml kalciju nesaturoša infūzijas šķīduma (0,9% masa/tilp. nātrija hlorīda šķīduma vai 5% masa/tilp. glikozes šķīduma).

Papildus informācija par Zoledronic acid Actavis lietošanu, tajā skaitā norādes par mazāku devu pagatavošanu, sniegta 4.2. apakšpunktā.

Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi. Tikai vienreizējai lietošanai.

Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas un kuram nav mainījusies krāsa.

Veselības aprūpes speciālistiem ieteikts neizlietoto Zoledronic acid Actavis neizliet vietējā kanalizācijas sistēmā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Īslande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/759/001

EU/1/12/759/002

EU/1/12/759/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 20.04.2012

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

MM/GGGG

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas