Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Zoledronic acid Teva Generics (zoledronic acid monohydrate) – Zāļu apraksts - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZoledronic acid Teva Generics
ATĶ kodsM05BA08
Vielazoledronic acid monohydrate
RažotājsTeva Generics B.V
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Zoledronic acid Teva Generics 5 mg šķīdums infūzijām pudelēs
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra pudele satur 5 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).
Katrs ml šķīduma satur 0,05 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums infūzijām.
Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

ētas

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana

istr

ğ

sievietēm pēc menopauzes,

re

pieaugušiem vīriešiem

ar palielinātu lūzumu risku, kā arī cilvēkiem ar nesenu kaulu trausluma izraisītu gūžas kaula lūzumu.

Osteoporozes, kas saistīta ar ilgstošu sistēmisko glikokortikosteroīdu lietošanu, ārstēšana

sievietēm pēc menopauzes,

nav

pieaugušiem vīriešiem

 

 

ar palielinātu lūzumu risku.

 

 

Pedžeta kaulu slimības ār tēšanai pieaugušajiem.

 

 

 

vairs

 

4.2.

Devas un lietošanas v ids

 

Devas

 

les

 

ā

 

 

 

 

 

Pirms zoledronskābes ievadīšanas pacientam jānodrošina pietiekama hidratācija. Īpaši svarīgi tas ir

 

Z

 

 

 

gados veciem cilvēkiem un pacientiem, kuri saņem diurētiskus līdzekļus.

Saistībā ar zoledronskābes ievadīšanu ir ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.

Osteoporoze

Pēc-menopauzes osteoporozes, osteoporozes vīriešiem un osteoporozes, kas saistīta ar ilgstošu sistēmisko glikokortikosteroīdu lietošanu, ārstēšanai ieteicamā deva ir vienreizēja intravenoza 5 mg zoledronskābes infūzija, ko ievada reizi gadā.

Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bifosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot zoledronskābes ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Pacientiem ar nesenu kaulu trausluma izraisītu gūžas kaula lūzumu zoledronskābes infūziju ieteicams veikt vismaz divas nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas (skatīt 5.1. apakšpunktā). Pacientiem ar nesenu kaulu trausluma izraisītu gūžas kaula lūzumu pirms pirmās zoledronskābes infūzijas

ievadīšanas ieteicams saņemt piesātinošu D vitamīna devu 50 000-125 000 SV iekšķīgi vai intramuskulāri.

Pedžeta slimība

Pedžeta slimības ārstēšanai zoledronskābi drīkst parakstīt tikai ārsti, kam ir pieredze Pedžeta kaulu slimības ārstēšanā. Ieteicamā deva ir vienreizēja intravenoza 5 mg zoledronskābes infūzija. Pacientiem ar Pedžeta slimību noteikti ieteicams papildus lietot pietiekami daudz kalcija, kas atbilst vismaz

500 mg kalcija divreiz dienā, vismaz 10 dienas pēc zoledronskābes ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pedžeta slimības atkārtota ārstēšana: pēc sākotnējās zoledronskābes lietošanas Pedžeta slimības ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju novēro paildzinātu remisijas periodu. Pacientiem ar recidīvu atkārtota ārstēšana sastāv no papildus intravenozas 5 mg zoledronskābes infūzijas ar viena gada vai ilgāku intervālu pēc sākotnējās terapijas. Dati par Pedžeta slimības atkārtotu ārstēšanu ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

tas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

 

Zoledronskābe ir kontrindicēta pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 35 ml/min ( katīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≥ 35 ml/min, deva nav jāpielāgo.ē

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

istr

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

 

Gados vecāki pacienti (≥ 65 g.v.)

ğ

Deva nav jāpielāgo, jo bioloģiskā pieejamība, izkliede unreeliminācija gados vecākiem un gados

jaunākiem pacientiem ir vienāda.

 

Pediatriskā populācija

 

 

Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojotnavbērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav

pierādīta. Dati nav pieejami.

vairs

Lietošanas veids

 

Intravenozai lietošanai.

 

 

 

 

Zoledronskābi (5 mg 100 ml infūzijai gatavā šķīdumā) ievada caur ventilētu infūzijas sistēmu un ar

 

 

les

 

nemainīgu infūzijas ātrumu. Infūzijas laiks nedrīkst būt mazāks par 15 minūtēm. Informāciju par

 

ā

 

zoledronskābes infūziju skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.

Z

 

 

Kontrindikācijas

 

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem bisfosfonātiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Pacientiem ar hipokalciēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Smagi nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss ir < 35 ml/min (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Grūtniecības laikā un zīdīšanas periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru funkcija

Zoledronskābes lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 35 ml/min) ir kontrindicēta palielināta nieru mazspējas riska dēļ šajā pacientu grupā.

Pēc zoledronskābes ievadīšanas novēroti nieru darbības traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu), it īpaši pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem, tai skaitā gados vecākiem pacientiem, nefrotoksisku zāļu lietošanu, ārstēšanu ar diurētiskajiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), vai dehidratāciju, kas radusies pēc zoledronskābes ievadīšanas. Pēc vienreizējas lietošanas pacientiem novēroti nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem iepriekšminētiem riska faktoriem retos gadījumos attīstījās nieru mazspēja, kad bija nepieciešams veikt dialīzi, vai ar letālu iznākumu.

Lai mazinātu ar nierēm saistīto blakusparādību risku, nepieciešams veikt sekojošus piesardzības pasākumus:

• Pirms katras zoledronskābes devas jāaprēķina kreatinīna klīrenss, ņemot vērā ķermeņa masu un izmantojot Cockcroft-Gault formulu.

• Pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem var būt pārejoši paaugstināts kreatinīna līmenis serumā.

Riska grupas pacientiem ieteicams veikt regulāru kreatinīna līmeņa serumā kontroli.

Lietojot zoledronskābi kopā ar citām zālēm, kas var ietekmēt nieru funkciju, jāievēro

 

piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

 

 

 

Pacientiem, it īpaši gados vecākiem pacientiem un tiem, kuri saņem diurēti ku līdzekļus, pirms

zoledronskābes ievadīšanas jānodrošina pietiekama hidratācija.

ē

Viena zoledronskābes deva nedrīkst pārsniegt 5 mg un infūzijas ilgum m jābūt vismaz

 

15 minūtes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

 

 

tas

Hipokalciēmija

ğ

 

Iepriekš pastāvoša hipokalciēmija jāārstē ar adekvātu kalcija un D v tamīna lietošanu pirms

 

 

re

 

zoledronskābes terapijas sākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ef

ktīviistrjāārstē arī citi minerālvielu

metabolisma traucējumi (piemēram, mazināta epitēlijķe m nīšu rezerve, kalcija uzsūkšanās traucējumi

zarnās). Ārstiem jāapsver šo pacientu klīniska kontrole.

 

nav

Pedžeta kaulu slimībai ir raksturīgs paaugstināts met bolisms kaulos. Zoledronskābes ietekme uz

kaulu metabolismu sākas ātri, tādēļ iespējama īslaicīga, dažreiz simptomātiska hipokalciēmija, un

apakšpunktu).

vairs

parasti tā visizteiktākā ir pirmajās 10 dienās pēc zoledronskābes infūzijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Saistībā ar zoledronskābes ievadīšanu eteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana. Turklāt pacientiem ar Pedžeta slimību noteikti ieteicams papildus lietot pietiekami daudz kalcija, kas atbilst vismaz 500 mg kalcija divreiz dienā, ismaz 10 dienas pēc zoledronskābes ievadīšanas (skatīt 4.2.

 

les

Pacientiem jābūt informēti m par hipokalciēmijas simptomiem, un riska periodā viņiem jāveic

ā

atbilstoša klīniskā uzraudzība. Pirms zoledronskābes infūzijas veikšanas pacientiem ar Pedžeta

Z

 

slimību, ieteicams p rbaudīt kalcija līmeni serumā.

Pacientiem, kas lieto bisfosfonātus, tajā skaitā zoledronskābi, reizēm novērotas stipras un dažkārt darba nespēju izraisošas sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze (ŽON)

Saņemti ziņojumi par žokļu kaulu osteonekrozes gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi. Daudzi ziņojumi saistīti ar dentālām ķirurģiskām manipulācijām, tādām kā zoba ekstrakcija. Riska grupu pacientiem (piemēram, vēzis, ķīmijterapija, antiangiogēnas zāles, kortikosteroīdi, nepietiekama mutes dobuma higiēna), pirms terapijas uzsākšanas ar bisfosfonātiem, jāapsver iespēja veikt profilaktisku zobu sanāciju. Terapijas laikā šiem pacientiem jāizvairās no invazīvām dentālām ķirurģiskām manipulācijām, ja tas ir iespējams. Pacientiem, kuriem attīstījusies žokļu osteonekroze lietojot bisfosfonātus, dentālas ķirurģiskas manipulācijas var saasināt stāvokli. Nav pieejama informācija, lai izlemtu, vai terapijas ar bisfosfonātiem pārtraukšana tiešām samazinās žokļu osteonekrozes attīstības risku pacientiem, kuriem nepieciešams veikt dentālas procedūras. Lēmumu par terapiju jāpieņem ārstam vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot ieguvumu/riska faktorus.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bifosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bifosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bifosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Vispārēji brīdinājumi

tas

 

Citas zāles, kas satur aktīvo vielu zoledronskābi, ir pieejamas onkoloģisko indikāciju ārstēšanai.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic acid Teva Generics, nedrīkst lietot šād s zāles vai citus

bifosfonātus, jo nav zināma to mijiedarbība.

 

ē

 

 

 

istr

Simptomu rašanos, ko novēro pirmo trīs dienu laikā pēc Zoledronic acid Teva Generics lietošanas, var

mazināt, lietojot paracetamolu vai ibuprofēnu tūlīt pēc Zoledron c ac d Teva Generics lietošanas.

 

 

re

 

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) uz 100 ml,ğt.i.,tās ir uzskatāmas kā nātriju

nesaturošas.

 

 

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijied rbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm. Zoledronskābe netiek sistēmiski metabolizēta un

vairs

neietekmē cilvēka citohroma P450 enzīmus innavvitro (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zoledronskābe nav stipri

saistīta ar plazmas olbaltumiem (saistīti

aptuveni 43-55%), tāpēc mijiedarbība ar olbaltumvielām

stipri saistītu zāļu aizstāšanas dēļ n v p

redzama.

Zoledronskābe tiek izvadīta caur nierēm. Jāievēro piesardzība, kad zoledronskābe tiek ievadīta kopā ar zālēm, kas var nozīmīgilesietekmēt nieru darbību (piemēram, aminoglikozīdiem vai diurētiskiem

līdzekļiem, kas var izraisīt d hidratāciju) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar nierudarbības traucējumiem var palielināties citu zāļu, kas primāri tiek izvadītas caur nierēm, sistēmiskā iedarbība.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Zoledronskābe ir kontrindicēta grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktā). Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Zoledronskābes pētījumi ar dzīvniekiem pierāda toksisku ietekmi uz vairošanos, tostarp anomāliju rašanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Barošana ar krūti

Zoledronskābe ir kontrindicēta zīdīšanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktā). Nav zināms, vai zoledronskābe izdalās mātes pienā cilvēkam.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Zoledronskābi nav ieteicams lietot sievietēm reproduktīvā vecumā.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām izvērtēja zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem attīstījās pārspīlēta farmakoloģiskā iedarbība, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija mobilizēšanos skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bisfosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zoledronic acid Teva Generics neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lai gan nav veikti pētījumi, lai novērtētu zoledronskābes ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādas nevēlamas blakusparādības, kā, piemēram, reibonis, var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

tas

 

Kopumā procentuālais pacientu skaits, kuriem pēc pirmās, otrās un trešās infūzij novēroja nevēlamās blakusparādības, bija attiecīgi 44,7%, 16,7% un 10,2%. Pēc pirmās infūzijas novēroto individuālo nevēlamo blakusparādību attīstības biežums bija sekojošs:istrdēudzis (17,1%), mialģija (7,8%), gripai līdzīgi simptomi (6,7%), artralģija (4,8%) un galvassāpes (5,1%). Šo nevēlamo blakusparādību attīstības biežums būtiski samazinājās pēc katras nākamās ikgadējās zoledronskābes devas ievadīšanas. Lielākā daļa šo nevēlamo blakusparādību attīğtās pirmo trīs dienu laikā pēc zoledronskābes lietošanas. Vairums šo nevēlamo blakusparādību bija viegli līdz vidēji smagi izteiktas un izzuda trīs dienu laikā pēc blakusparādības rašanās. N li lā klīniskajā pētījumā, kurā pacientiem

veica nevēlamo blakusparādību profilaksi, procentuāli mazākamre pacientu skaitam novēroja nevēlamās blakusparādības pēc pirmās, otrās un trešās infūzijas - attiecīgi 19,5%, 10,4% un 10,7%.

HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (sknavtīt 5.1. pakšpunktu) kopējais priekškambaru mirdzēšanas attīstības biežums bija 2,5% (96 o 3 862) pacientu, kuri saņēma zoledronskābi, un attiecīgi 1,9% (75 no 3 852) pacientu, ku i aņēma placebo. Priekškambaru mirdzēšanas kā nozīmīgas blakusparādības biežums bija lielāks pac entu grupā, kuri saņēma zoledronskābi (1,3%) (51 no 3 862), salīdzinot ar biežumu pacientu grupā, kuri saņēma placebo (0,6%) (22 no 3 852). Mehānisms, kas

 

izraisa priekškambaru mirdzēšan s biežuma pieaugumu, nav zināms. Osteoporozes pētījumos (PFT,

 

HORIZON – Reccurent Fracture Trial [RFT]) apvienotie dati par priekškambaru mirdzēšanu bija

 

vairs

 

 

 

līdzīgi zoledronskābes (2,6%) un placebo (2,1%) grupā. Priekškambaru mirdzēšanas nopietnas

 

blakusparādības apkopotā sastopamība bija 1,3%, lietojot zoledronskābi, un 0,8%, lietojot placebo.

 

Tabulā apkopoto nevēlamolesblakusparādību saraksts

 

 

ā

 

 

 

1. tabulā nevēlamās blakusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu un biežuma

 

standarta klasifikācijai.Z Uzskaitītām blakusparādībām rašanās biežums definēts sekojoši: ļoti bieži

 

(≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti

 

reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma

 

grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gripa, nazofaringīts

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Anēmija

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi**

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā

 

 

 

retos gadījumos bronhospazma, nātrene

 

 

 

un angioneirotiskā tūska un ļoti retos

 

 

 

gadījumos anafilaktiskas reakcijas/šoks

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hipokalciēmija*

 

 

Retāk

Anoreksija, samazināta ēstgriba

 

Psihiskie traucējumi

Retāk

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

 

Galvassāpes, reibonis

 

 

 

 

Retāk

 

 

Letarģija, parestēzija, miegainība, trīce,

 

 

 

 

 

 

 

sinkope, garšas sajūtas pārmaiņas

Acu bojājumi

 

 

 

Bieži

 

 

Acs apsārtums

 

 

 

 

Retāk

 

 

Konjunktivīts, sāpes acīs

 

 

 

 

Reti

 

 

Uveīts, episklerīts, irīts

 

 

 

 

Nav zināmi**

 

Sklerīts un orbītas iekaisums

Ausu un labirinta bojājumi

 

Retāk

 

 

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

 

 

Priekškambaru mirdzēšana

 

 

 

 

Retāk

 

 

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

 

 

Hipertensija, pietvīkums

 

 

 

 

Nav zināmi**

 

Hipotensija (dažiem pacientiem ar

 

 

 

 

 

 

 

predisponētiem riska faktoriem)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Retāk

 

 

Klepus, aizdusa

kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

 

 

Slikta dūša, vemšana, caureja

 

 

 

 

Retāk

 

 

Dispepsija, sāpes vēdera augšējā daļā,

 

 

 

 

 

 

 

sāpes vēderā, ga troezofageāls atvilnis,

 

 

 

 

 

 

 

aizcietējums, s usums mutē, ezofagīts,

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

zobu sāpes, g s rīts#

 

 

 

 

tas

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

 

 

Izsitumi, hiperhidroze, nieze, eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

Bieži

 

 

Miaļģija, a traļģija, sāpes kaulos, sāpes

bojājumi

 

 

 

 

 

 

mugurā, sāpes ekstremitātēs

 

 

 

 

Retāk

 

ğ

 

 

 

 

 

re

locītavuistrpietūkums, muskuļu spazmas,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sāpes plecā, sāpes skeleta krūšu muskuļos,

 

 

 

 

nav

 

 

sāpes skeleta muskuļos, locītavu stīvums,

 

 

 

 

 

 

artrīts, muskuļu vājums

 

 

 

 

Reti

 

 

 

 

 

 

 

 

Netipiski subtrohanteri un diafizāri

 

 

 

 

 

 

 

augšstilba kaula lūzumi† (bifosfonātu

 

 

 

vairs

Nav zināmi**

 

klasei raksturīgas blakusparādības)

 

 

 

 

Žokļa kaulu osteonekroze (skatīt 4.4. un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.8. apakšpunktus „Grupai raksturīgā

 

 

 

 

 

 

 

iedarbība”)

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

Retāk

 

 

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

traucējumi

 

les

 

Nav zināmi**

 

pollakiūrija, proteīnūrija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar

 

ā

 

 

 

 

iepriekšējiem nieru darbības

 

 

 

 

 

traucējumiem vai citiem riska faktoriem,

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

piemēram, gados vecākiem pacientiem,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nefrotoksisku zāļu lietošanu, ārstēšanu ar

 

 

 

 

 

 

 

diurētiskajiem līdzekļiem, vai

 

 

 

 

 

 

 

dehidratāciju pēc infūzijas periodā, retos

 

 

 

 

 

 

 

gadījumos attīstījās nieru mazspēja, kad

 

 

 

 

 

 

 

bija nepieciešams veikt dialīzi, vai ar

 

 

 

 

 

 

 

letālu iznākumu. (skatīt 4.4. un 4.8.

 

 

 

 

 

 

 

apakšpunktus „Grupai raksturīgā

 

 

 

 

 

 

 

iedarbība”)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži

 

 

Drudzis

ievadīšanas vietā

 

 

 

Bieži

 

 

Gripai līdzīgi simptomi, drebuļi,

 

 

 

 

 

 

 

nogurums, astēnija, sāpes, nespēks,

 

 

 

 

Retāk

 

 

reakcijas infūzijas vietā

 

 

 

 

 

 

Perifēriska tūska, slāpes, akūtās fāzes

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas, sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar

 

 

 

 

 

 

 

sirds slimībām

 

Nav zināmi**

Sekundāri dehidratācijas simptomi pēc

 

 

devas ievadīšanas, piemēram, drudzis,

 

 

vemšana un caureja

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts C-reaktīvā proteīna līmenis

 

Retāk

asinīs

 

Pazemināts kalcija līmenis asinīs

#Novērotas pacientiem, vienlaicīgas lietošanas laikā ar glikokortikosteroīdiem.

*Bieži sastopams tikai Pedžeta slimības gadījumā.

**Pamatojoties uz pēc-reģistrācijas periodā saņemtajiem ziņojumiem. Blakusparādību biežumu

nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem.

Ziņots pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Grupai raksturīgā iedarbība

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābe izraisīja nieru darbības traucējumus, kas izpaudās kā nieru darbības pavājināšanās (t.i., paaugstināts kreatinīna līmenis serumā) un retos gadījumos kā akūta nieru mazspēja. Nieru darbības traucējumi novēroti pēc zoledronskābes lietošanas, īpaši pacientiem ar iepriekš pa tāvošiem nieru darbības traucējumiem vai papildu riska faktoriem (piemēram, gados vecākiem p cientiem, vēža

slimniekiem, kuriem veikta ķīmijterapija, vienlaicīgas nefrotoksisku zāļu lie oš n s gadījumā,

vienlaicīgas diurētisko līdzekļu lietošanas gadījumā, smagas dehidratācijas gadījumā),tas no kuriem

lielākā daļa saņēma 4 mg devu ik pēc 3–4 nedēļām, taču to novēroja a ī ēpacientiem pēc vienreizējas

lietošanas.

 

 

 

Osteoporozes klīniskajos pētījumos kreatinīna klīrensa pārmaiņasistr(ko mērīja katru gadu pirms devas

lietošanas) un nieru mazspējas un nieru darbības traucējumu sastopamībağ

trīs gadu laikā

zoledronskābes un placebo grupās bija līdzīga. Tika novē ota pārejoša kreatinīna līmeņa serumā

paaugstināšanās, ko novēroja 10 dienu laikā 1,8% ar zoledronskābire

ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,8%

ar placebo ārstētu pacientu.

 

 

 

Hipokalciēmija

vairs

 

 

Osteoporozes klīniskajos pētījumos aptuveni 0,2%navpacientu pēc zoledronskābes lietošanas radās nozīmīga kalcija koncentrācijas maz nāšanās serumā (mazāk par 1,87 mmol/l). Simptomātiski hipokalciēmijas gadījumi netika novēroti.

Pedžeta slimības pētījumos simptomātisku hipokalciēmiju novēroja aptuveni 1% pacientu, no kuriem visi atveseļojās. les

Pamatojoties uz laboratoriskajiemā izmeklējumiem lielā klīniskajā pētījumā pārejoša, asimptomātiska kalcija līmeņa pazeminZ šanās asinīs (mazāk par 2,10 mmol/l) attīstījās 2,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi, salīdzinot ar 21% pacientu, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi Pedžeta slimības pētījumos. Ar katru nākošo veikto infūziju, hipokalciēmijas attīstības biežums bija ievērojami mazāks.

Pēc-menopauzes osteoporozes, klīnisku lūzumu profilakses pēc gūžas kaula lūzuma un Pedžeta slimības pētījumos visi pacienti saņēma pietiekamu D vitamīna un kalcija papildterapiju (skatīt arī 4.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā par klīnisku lūzumu profilaksi pēc nesena gūžas kaula lūzuma, D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu pirms zoledronskābes ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Vietējas reakcijas

Lielā klīniskajā pētījumā pēc zoledronskābes lietošanas tika ziņots par vietējām reakcijām infūzijas vietā (0,7%), piemēram, apsārtumu, pietūkumu un/vai sāpēm.

Žokļa osteonekroze

Retāk saņemti ziņojumi par osteonekrozes (pārsvarā žokļu) gadījumiem galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar bisfosfonātiem, ieskaitot zoledronskābi. Daudziem no šiem slimniekiem bija lokālas infekcijas, tostarp osteomielīta pazīmes un lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža

slimniekiem pēc zoba ekstrakcijas vai citām dentālām ķirurģiskām manipulācijām. Žokļu osteonekrozes gadījumā ir labi dokumentēti daudzējādi riska faktori, ieskaitot vēža diagnozi, vienlaicīgu terapiju (piemēram, ķīmijterapiju, antiangiogēnas zāles, staru terapiju, kortikosteroīdu lietošanu) un blakusslimības (piemēram, anēmiju, koagulopātijas, infekciju, anamnēzē esošu mutes dobuma slimību). Ieteicams izvairīties no dentālām ķirurģiskām manipulācijām, jo atveseļošanās var būt ilgstoša (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielā klīniskajā pētījumā ar 7 736 pacientiem par žokļa osteonekrozi tika ziņots vienam pacientam, kas lietoja zoledronskābi, un vienam pacientam, kas tika ārstēts ar placebo. Abi gadījumi bija pārejoši.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par sekojošām blakusparādībām (attīstās reti):

netipiski subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu klasei raksturīgas blakusparādības).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumātasminēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

 

ē

 

 

 

 

 

istr

Klīniskā pieredze par akūtu saindēšanos ir ierobežota. Pacienti, kuri

aņēmuši par ieteiktajām lielākas

 

ğ

ki nozīmīgu hipokalciēmiju, to

devas, rūpīgi jāuzrauga. Ja notikusi pārdozēšana, kas izraisījusi klīn

var novērst ar papildu perorālu kalcija lietošanu un/vai kalcija glikonāta intravenozu infūziju.

5.

re

 

 

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

 

 

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Zāles, kas ietekmēnavkaulu struktūru un mineralizāciju, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA08

Darbības mehānisms

vairs

Zoledronskābe pieder pie slāpekli saturošo bisfosfonātu grupas un darbojas galvenokārt uz kaulaudiem. Tā ir osteoklalestu mediētās kaulu rezorbcijas inhibitors.

Farmakodinamiskāāietekme

Bisfosfonātu selektīvāZ iedarbība uz kaulu pamatojas uz to augsto afinitāti pret mineralizētu kaulu.

Zoledronskābes galvenais molekulārais mērķis osteoklastā ir enzīms farnezilpirofosfāta sintetāze. Ilgo zoledronskābes darbības laiku nosaka tā lielā saistīšanās afinitāte pie farnezilpirofosfāta (FPP) sintetāzes aktīvās vietas un tās spēcīgā saistīšanās afinitāte pie kaula minerālvielas.

Zoledronskābes terapija strauji samazināja kaulu vielmaiņas ātrumu no paaugstināta līmeņa pēc- menopauzē ar zemāko rezorbcijas marķieru līmeni pēc 7 dienām un zemāko veidošanās marķieru līmeni pēc 12 nedēļām. Pēc tam kaulu marķieri stabilizējās pēc-menopauzes diapazonā. Lietojot atkārtoti ik pēc gada, progresējošu kaulu vielmaiņas marķieru pazemināšanos nenovēroja.

Klīniskā efektivitāte pēc-menopauzes osteoporozes terapijā (PFT)

Zoledronskābes efektivitāte un drošums, lietojot 5 mg devu reizi gadā 3 gadus, tika pierādīta sievietēm pēc menopauzes (7 736 sievietes vecumā no 65 līdz 89 gadiem) ar vai nu augšstilba kaula kakliņa kaulu minerālu blīvuma (KMB) T-punktu skaitu ≤ –1,5 un vismaz diviem viegliem vai vienu vidēji smagu esošu(-iem) skriemeļu lūzumu(-iem), vai augšstilba kaula kakliņa KMB T-punktu skaitu ≤ –2,5 ar vai bez pierādītu esošu skriemeļa lūzumu(-iem). 85% no visiem pacientiem pirms tam nebija lietojuši bisfosfonātu preparātus. Sievietes, kam tika vērtēta skriemeļu lūzumu sastopamība, vienlaikus

2. tabula.

nesaņēma terapiju osteoporozei, kas bija atļauta sievietēm, kam vērtēja gūžas kaula un visus klīniskos lūzumus. Vienlaikus osteoporozes terapija ietvēra: kalcitonīnu, raloksifēnu, tamoksifēnu, hormonu aizstājējterapiju, tibolonu, bet nebija atļauts lietot citus bisfosfonātus. Visas sievietes saņēma

1 000-1 500 mg elementāra kalcija un 400-1 200 SV D vitamīna papildinājumu dienā.

Ietekme uz morfometriskiem skriemeļu lūzumiem

Zoledronic acid Teva Generics nozīmīgi mazināja vienu vai vairāku jaunu skriemeļu lūzumu sastopamību trīs gadu laikā un jau pēc pirmā gada (skatīt 2. tabulu).

Kopsavilkums par efektivitāti skriemeļu lūzuma ziņā pēc 12, 24 un 36 mēnešiem

Iznākums

Zoledron-

 

Placebo

Absolūtā lūzumu

 

 

Relatīvā lūzumu

 

 

skābe (%)

 

(%)

 

biežuma mazināšanās %

biežuma mazināšanās %

 

 

 

 

 

 

 

 

(TI)

 

 

 

 

 

(TI)

 

Vismaz viens jauns

1,5

 

 

3,7

 

 

2,2 (1,4, 3,1)

 

 

 

60 (43, 72)**

 

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0-1 gads)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vismaz viens jauns

2,2

 

 

7,7

 

 

5,5 (4,4, 6,6)

 

 

 

71 (62, 78)**

 

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0-2 gadi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vismaz viens jauns

3,3

 

 

10,9

 

 

7,6 (6,3, 9,0)

 

 

 

70 (62, 76)**

 

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

tas

 

 

(0-3 gadi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

Ar zoledronskābi ārstētiem 75 gadus veciem un vecākiem paci ntiem konstatēja par 60% mazāku

skriemeļa lūzumu risku nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (p<0,0001).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

Ietekme uz gūžas kaula lūzumiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 gadu laikā zoledronskābe izraisīja pastāvīgu ied rbību, kā rezultātā gūžas kaula lūzumu risks

samazinājās par 41% (95% TI, no 17% līdz 58%). Gūžas kaula lūzumu biežums ar zoledronskābi

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

ārstētiem pacientiem bija 1,44%, salīdzinot ar 2,49% ar placebo ārstētiem pacientiem. Šis riska

samazinājums bija 51% pacientiem, ku pi ms tam nebija lietojuši bisfosfonātu preparātus, un 42%

pacientiem, kuri vienlaikus saņēma osteoporozes terapiju.

 

 

 

 

 

 

 

Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visi klīniskie lūzumi tika ap tiprināti, pamatojoties uz rentgenogrāfiskiem un/vai klīniskiem

pierādījumiem. Šo rezu tātu apkopojums sniegts 3. tabulā.

 

 

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. tabula Galveno klīnisko lūzumu mainīgo raksturlielumu sastopamības salīdzinājums starp

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

terapijām 3 gadu laikā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iznākums

 

 

Zoledron-

 

Placebo

Absolūtā lūzumu

Relatīvā lūzumu

 

 

 

 

skābe

 

(N=3 861)

 

biežuma

 

sastopamības riska

 

 

 

(N=3 875)

 

gadījumu

mazināšanās, %

mazināšanās, %

 

 

 

gadījumu

 

biežums

 

 

(TI)

 

(TI)

 

 

biežums (%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Jebkurš klīnisks lūzums (1)

 

8,4

 

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

 

33 (23, 42)**

Klīnisks skriemeļu lūzums (2)

 

0,5

 

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

 

77 (63, 86)**

Nevertebrāls lūzums (1)

 

8,0

 

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

 

25 (13, 36)*

 

*p-vērtība <0,001, **p-vērtība <0,0001

(1) izņemot rokas un kājas pirkstu un sejas kaulu lūzumus

(2) ieskaitot klīniskus torakālo un klīniskus lumbālo skriemeļu lūzumus

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

Zoledronskābe būtiski palielināja mugurkaula lumbālās daļas, gūžas kaula un distālā spieķa kaula KMB, salīdzinot ar placebo terapiju visos laika punktos (6, 12, 24 un 36 mēnešos). Terapija ar

zoledronskābi 3 gadu laikā izraisīja KMB palielināšanos par 6,7% lumbālos skriemeļos, par 6,0% visā gūžā, par 5,1% augšstilba kaula kakliņā un par 3,2% distālā spieķa kaula daļā, salīdzinot ar placebo.

Kaulu histoloģija

152 pacientēm ar osteoporozi pēc menopauzes, kas ārstētas ar zoledronskābi (N=82) vai placebo (N=70), 1 gadu pēc trešās ikgadējās devas lietošanas tika iegūta kaulu biopsija no crista iliaca. Histomorfometriskā analīze pierādīja kaulu noārdīšanās mazināšanos par 63%. Ar zoledronskābi ārstētām pacientēm nenoteica osteomalāciju, kaulu smadzeņu fibrozi vai izlocītu kaulu veidošanos. Visās 82 no zoledronskābi lietojošiem pacientiem iegūtās biopsijās, izņemot vienu, bija nosakāms tetraciklīna marķējums. Mikrodatortomogrāfijas (μDT) analīzes pierādīja paaugstinātu trabekulāro kaulu tilpumu un trabekulārās kaula arhitektonikas saglabāšanos pacientiem, kas ārstēti ar zoledronskābi, salīdzinot ar placebo.

Kaulu vielmaiņas marķieri

Pacientu apakšgrupās, kas ietvēra no 517 līdz 1 246 pacientus, pētījuma laikā regulāri tika novērtēta kauliem specifiska sārmainā fosfatāze (BSAP), I tipa kolagēna seruma N-terminālais propeptīts (P1NP) un seruma beta-C-telopeptīdi (b-CTx). Terapija ar ikgadēju 5 mg zoledronskābes devu pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazināja BSAP par 30%, salīdzinot ar sākumstāvokli, kas pēc 36 mēnešiem

saglabājās par 28% mazāks par sākumstāvokļa līmeni. P1NP pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazinājās par

61% no sākotnējā līmeņa un pēc 36 mēnešiem saglabājās par 52% mazāks p r sākumstāvokļa līmeni.

Pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazinājās B-CTx par 61% no sākumstāvokļa līmeņa,taskas pēc 36 mēnešiem

 

 

istr

saglabājās par 55% mazāks no sākumstāvokļa līmeņa. Visa šā perioda laikāēkaulu vielmaiņas marķieri

katra gada beigās bija pre-menopauzei atbilstošās robežās. Atkārtota lie ošana neizraisīja turpmāku

kaulu vielmaiņas marķieru mazināšanos.

ğ

Ietekme uz augumu

 

Trīs gadus ilgā osteoporozes pētījumā katru gadu ar stadiometru tika mērīts augums stāvus.

Zoledronskābes grupā tika noteikta par aptuveni 2,5 mm remazāka auguma mazināšanās, salīdzinot ar

placebo (95% TI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

 

Darba nespējas dienas

vairs

 

Zoledronskābe būtiski mazināja dienu ar ie obežotunavaktivitāti un gultā pavadītu dienu muguras sāpju dēļ vidējo skaitu par attiecīgi 17,9 d enām un 11,3 dienām, salīdzinot ar placebo, un nozīmīgi mazināja

dienu ar ierobežotu aktivitāti un gultā p vadītu dienu lūzumu dēļ vidējo skaitu par attiecīgi 2,9 dienām un 0,5 dienām, salīdzinot ar placebo (visi p<0,01).

Osteoporozes ārstēšanaslesklīni kā efektivitāte pacientiem ar palielinātu kaulu lūzumu risku pēc nesena gūžas kaula lūzuma (RFT)

Klīnisko lūzumu, taiāskaitā skriemeļu, neskriemeļu un gūžas kaulu lūzumu sastopamība tika izvērtēta pētījumā, kurā piedalījZ s 2 127 vīrieši un sievietes vecumā no 50 līdz 95 gadiem (vidējais vecums 74,5 gadi) ar nesenu (līdz 90 dienām) kaulu trausluma izraisītu gūžas kaula lūzumu, un kuri vidēji

2 gadus bija lietojuši pētījuma zāles. Aptuveni 42% pacientu augšstilba kaula kakliņa KMB T-punktu skaits bija zemāks par -2,5 un aptuveni 45% pacientu augšstilba kaula kakliņa KMB T-punktu skaits bija augstāks par -2,5. Zoledronskābi ievadīja vienu reizi gadā, līdz pētījuma grupā vismaz

211 pacientiem tika apstiprināts klīnisks lūzums. D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu 2 nedēļas pirms infūzijas ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu

(50 000 līdz 125 000 SV iekšķīgi vai intramuskulāras injekcijas veidā). Visi pacienti papildus saņēma 1 000-1 500 mg kalcija un 800-1 200 SV D vitamīna dienā. 95% pacientu saņēma infūziju divas vai vairāk nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas, un vidējais infūzijas veikšanas laiks bija aptuveni sešas nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas. Kā primārais efektivitātes rādītājs tika izmantots klīnisku lūzumu skaits pētījuma laikā.

Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem

Informācija par galveno klīnisko lūzumu rādītāju sastopamību ir sniegta 4. tabulā.

4. tabula Galveno klīnisko lūzumu rādītāju sastopamības salīdzinājums starp ārstēšanas veidiem

Iznākums

Notikuma

Notikuma

Lūzumu skaita

Lūzumu

 

biežums,

biežums,

absolūtais

sastopamības

 

lietojot

lietojot

samazinājums,

relatīvā riska

 

zoledronskābi

placebo

% (TI)

samazināšanās,

 

(N=1 065) (%)

(N=1 062) (%)

 

% (TI)

Jebkāds klīnisks lūzums (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Klīnisks skriemeļa lūzums (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Neskriemeļa lūzums (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*p-vērtība <0,05, **p-vērtība <0,01

(1) Izņemot roku un kāju pirkstu un sejas kaulu lūzumus

(2) Ietverot klīniskus mugurkaula krūšu daļas un klīniskus mugurkaula jostas daļas skriemeļu lūzumus

Pētījums nebija plānots, lai noteiktu nozīmīgas gūžas kaula lūzumu atšķirības, bet tika konstatēta jaunu gūžas kaulu lūzumu samazināšanās tendence.

Visu veidu mirstību konstatēja 10% (101 pacients) zoledronskābes terapijas grupā, alīdzinot ar 13% (141 pacients) placebo grupā. Tas atbilst visu veidu mirstības riska faktoru s m zinājumam par 28%

(p=0,01).

tas

 

 

ē

 

istr

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

ğ

 

HORIZON-RFT pētījumā ārstēšana ar zoledronskābi būtiski palielināja visas gūžas un augšstilba

kaula kakliņa KMB, salīdzinot ar placebo terapiju isos laikarepunktos. Terapija ar zoledronskābi

24 mēnešu laikā izraisīja KMB palielināšanos p r 5,4% visā gūžā un par 4,3% augšstilba kaula

kakliņā, salīdzinot ar placebo.

nav

Klīniskā efektivitāte vīriešiem

Aizkavētu gūžas kaula lūzumu dzīšanas gadījumu sastopamība zoledronskābes un placebo grupās bija līdzīga - attiecīgi (34 [3,2%]) un (29 [2,7%]).

HORIZON-RFT pētījumā tika randomvairszēti 508 vīrieši un 185 pacientiem pēc 24 mēnešiem noteica KMB. 24 mēnešu ārstēšana ar zoledronskābi pacientiem izraisīja līdzīgu KMB palielināšanos par

3,6% visā gūžā, salīdzinot ar no ēroto iedarbību sievietēm pēc menopauzes HORIZON-PFT pētījumā. Pētījuma mērķis nebija ap tiprināt klīnisko lūzumu samazinājumu vīriešiem; klīnisku lūzumu sastopamība ar zoledronskābi ār tētiem vīriešiem bija 7,5% salīdzinājumā ar 8,7% ar placebo ārstētiem vīriešiem.

 

les

Citā pētījumā vīriešiem (pētījums CZOL446M2308) pēc 24 mēnešiem salīdzinot procentuālās

ā

izmaiņas KMB mugurkaula jostas daļas skriemeļos ar sākumstāvokli, ikgadēja zoledronskābes infūzija

Z

 

uzrādīja līdzīgus rezultātus kā iknedēļas alendronāta lietošana.

Klīniskā efektivitāte sistēmisko glikokortikosteroīdu ilgstošas lietošanas izraisītas osteoporozes terapijā

Zoledronskābes efektivitāte un drošums sistēmisko glikokortikosteroīdu ilgstošas lietošanas izraisītas osteoporozes profilaksē un terapijā, tika izvērtēta nejaušinātā, daudzcentru, dubultmaskētā, noslāņotā, aktīvi kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 833 vīrieši un sievietes vecumā no 18 līdz 85 gadiem (vidējais vecums vīriešiem 56,4 gadi; sievietēm 53,5 gadi) un kuri iekšķīgi saņēma prednizolona

> 7,5 mg/dienā devu (vai ekvivalentu devu). Pirms randomizācijas (≤ 3 mēneši versus > 3 mēneši) pacientus stratificēja pēc glikokortikosteroīdu lietošanas ilguma. Pētījums ilgums bija viens gads. Viena gada laikā pacienti tika randomizēti divās grupās, no kurām vienā grupā pacienti saņēma zoledronskābes 5 mg devu vienas infūzijas veidā, bet otrajā grupā pacienti saņēma risedronātu 5 mg devu vienu reizi dienā iekšķīgi. Visi pacienti saņēma 1 000 mg elementāra kalcija un 400 līdz

1 000 SV D vitamīna papildinājumu dienā. Efektivitāte tika pierādīta, ja 12 mēnešu ārstēšanas laikā netika sasniegta pietiekama un secīga risedronāta efektivitāte attiecībā uz mugurkaula lumbālās daļas

KMB procentuālo pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējo līmeni un osteoporozes profilakses grupu. Lielākā daļa pacientu viena gada ilgā pētījuma laikā turpināja lietot glikokortikosteroīdus.

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

Pēc 12 mēnešiem zoledronskābes pacientu grupā mugurkaula lumbālās daļas un augšstilba kaula kakliņa KMB pieaugums bija ievērojami lielāks, salīdzinot ar rezultātiem risedronāta grupā (visi p<0,03). Osteoporozes grupā, kurā pacienti saņēma glikokortikosteroīdus vairāk kā 3 mēnešus pirms randomizācijas, terapija ar zoledronskābi palielināja mugurkaula lumbālās daļas KMB par 4,06%, salīdzinot ar 2,71% risedronāta grupā (vidējā novirze: 1,36% ; p<0,001). Osteoporozes grupā, kurā pacienti saņēma glikokortikosteroīdus 3 mēnešus vai mazāk pirms randomizācijas, terapija ar zoledronskābi palielināja mugurkaula lumbālās daļas KMB par 2,60%, salīdzinot ar 0,64% risedronāta grupā (vidējā novirze: 1,96% ; p<0,001). Pētījumā netika izvērtēts klīnisko lūzumu skaita samazinājums, salīdzinot ar rezultātiem risedronāta grupā. Zoledronskābes pacientu grupā reģistrēja

8 lūzuma gadījumus, salīdzinot ar 7 lūzuma gadījumiem risedronāta pacientu grupā (p=0,8055).

Klīniskā efektivitāte Pedžeta kaulu slimības ārstēšanā

sārmainās fosfatāzes līmenis 2,6–3,0 reizes pārsniedza vecumam raksturīgās norm augšējo robežu pētījuma sākumā).

Zoledronskābe tika pētīta vīriešu un sieviešu kārtas pacientiem, vecākiem par 30 gadiem, kuriem bija radiogrāfiski apstiprināta galvenokārt viegla vai vidēji smaga Pedžeta kaulu slimībatas(vidējais seruma

Vienas 5 mg zoledronskābes infūzijas efektivitāte salīdzinājumā ar ka uēdienu 2 mēnešus lietotām 30 mg risedronāta devām tika pierādīta divos 6 mēnešu salīdzinošos pē ījumos. Pēc 6 mēnešiem

konstatēja 96% (169/176) un 89% (156/176) atbildreakciju un sārma nās fosfatāzes līmeņa serumā

(serum alkaline phosphatase; SAP) normalizācijas pakāpi, salīdzinotistrar 74% (121/171) un 58%

(99/171) risedronātam (visos gadījumos p < 0,001).

ğ

Pacienti, kuri tika novērtēti kā tādi, kuriem bija atbildreakcijarepamatpētījuma 6 mēnešu beigās, tika

uzskatīti par piemērotiem iekļaušanai pētījuma p g rinājuma novērošanas periodā. No 153 ar

zoledronskābi ārstētiem pacientiem un 115 ar risedronātunav ārstētiem pacientiem, kuri tika iekļauti novērošanas pētījuma pagarinājumā, pēc vidēji 3,8 gadus ilga novērošanas perioda pēc devas lietošanas, pacientu attiecība, kam pā t auca pētījuma pagarinājuma novērošanas periodu atkārtotas ārstēšanas nepieciešamības dēļ (klīn sks p iedums), bija augstāka risedronātam (48 pacienti jeb 41,7%) salīdzinot ar zoledronskābi (11 p cienti jeb 7,2%). Vidējais pētījuma pagarinājuma novērošanas perioda pārtraukšan s l iks no sākotnējās devas līdz Pedžeta slimības atkārtotas

ārstēšanas nepieciešamībai bija vairsgarāks zoledronskābei (7,7 gadi) nekā risedronātam (5,1 gads).

Sešiem pacientiem, kuri m t rapeitiskā atbildreakcija tika sasniegta 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar

zoledronskābi vai vē k, pētījuma pagarinājuma novērošanas periodā novēroto slimības recidīvu

atkārtoti ārstēja ar zoledronskābiles

vidēji pēc 6,5 gadiem no sākotnējās ārstēšanas. Pieciem no

ā

 

6 pacientiem SAP bija normālā intervālā 6.mēnesī (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Z

 

Kaulu histoloģija tika vērtēta 7 pacientiem ar Pedžeta slimību 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar 5 mg zoledronskābes. Kaulu biopsijas rezultāti liecina par normālas kvalitātes kauliem bez kādām traucētas kaulu remodelēšanas pazīmēm un mineralizācijas defektu pazīmēm. Šie rezultāti atbilst kaulu vielmaiņas normalizēšanās bioķīmisko marķieru pazīmēm.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar atsauces zālēm, kas satur zoledronskābi, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Pedžeta kaulu slimību, osteoporozi sievietēm pēc menopauzes ar palielinātu lūzumu risku, osteoporozi vīriešiem ar palielinātu lūzumu risku, un klīnisko kaulu lūzumu profilaksei vīriešiem un sievietēm pēc gūžas kaula lūzuma (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas un atkārtotas 5 un 15 minūšu infūzijas pa 2, 4, 8 un 16 mg zoledronskābes 64 pacientiem iegūti šādi farmakokinētikas dati, kas bija neatkarīgi no devas.

Izkliede

Pēc zoledronskābes infūzijas sākšanas aktīvās vielas koncentrācija plazmā strauji palielinājās, maksimālo līmeni sasniedzot infūzijas beigās, pēc tam pēc 4 stundām koncentrācija strauji mazinājās līdz < 10% no maksimālās koncentrācijas un pēc 24 stundām bija < 1% no maksimālās koncentrācijas, kam sekoja ilgstošs ļoti zemas koncentrācijas (nepārsniedzot 0,1% no maksimālās koncentrācijas) periods.

Eliminācija

Intravenozi ievadīta zoledronskābe tiek izvadīta trīsfāzu procesā: strauja divfāziska izzušana no sistēmiskās asinsrites ar t½α 0,24 un t½β 1,87 stundu pusperiodu, pēc tam ir ilgstoša eliminācijas fāze ar

t½γ 146 stundu terminālo eliminācijas pusperiodu. Pēc atkārtotu devu ievadīšanas ik pēc 28 dienām plazmā nekonstatēja aktīvās vielas uzkrāšanos. Iespējams, ka agrīnās izplatīšanās fāzes (α un β, ar iepriekšminētām t½ vērtībām) liecina par strauju uzsūkšanos kaulā un izdalīšanos caur nierēm.

Zoledronskābe netiek metabolizēta un tiek izvadīta neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmajās

24 stundās 39 ± 16% ievadītās devas izdalās urīnā, bet atlikusī daļa pārsvarā saistās ar kaulaudiem. Šī saistīšanās ar kaulaudiem raksturīga visiem bisfosfonātiem un iespējams saistīta ar pirofosfāta strukturālo līdzību. Tāpat kā lietojot citus bisfosfonātus, zoledronskābes aiztures l iks kaulos ir ļoti

ilgs. No kaulaudiem tā atbrīvojas ļoti lēni, nonākot atpakaļ sistēmiskajā asinsri ē, un tiek izvadīta caur

nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 l/h neatkarīgi no devas, un to neietekmēja ne

 

 

tas

dzimums, ne vecums, rase vai ķermeņa masa. Konstatētā zoledronskābesēplazmas klīrensa

starppersonu un individuālā mainība bija attiecīgi 36% un 34%. Infūzijas laika palielināšana no 5 līdz

15 minūtēm izraisīja zoledronskābes koncentrācijas samazināšanos nfūzijas beigās par 30%, bet

neietekmēja laukumu zem plazmas koncentrācijas un laika līknes.istr

 

ğ

 

Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās attiecības

 

 

Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm. Zoledronskābere

cilvēka organismā netiek

metabolizēta un vielai atklāta tikai neliela spēja kā tieš s darbības un/vai atgriezeniskam no

metabolisma atkarīgam P450 enzīmu inhibitoram v i šo spēju nav vispār, tāpēc zoledronskābe

nevarētu samazināt vielu, kas tiek metabolizētasnavar citohroma P450 enzīmu sistēmu palīdzību, metabolisko klīrensu. Zoledronskābevairsizteikti nesaistās ar plazmas olbaltumiem (saistās aptuveni

43-55%), un šīs saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas. Tāpēc mijiedarbība ar olbaltumiem stipri saistītu zāļu aizstāšanas dēļ nav p redz ma.

Īpašas pacientu grupas (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nieru darbības traucējumiles

Zoledronskābes nieru k īr nss korelēja ar kreatinīna klīrensu, nieru klīrenss ir 75 ± 33% kreatinīna

klīrensa, kas pētītajiemā64 pacientiem vidēji bija 84 ± 29 ml/min (no 22 līdz 143 ml/min robežās). Nelielā novērotāZAUC(0-24hr) palielināšanās par aptuveni 30–40% vieglas vai vidēji smagas nieru darbības traucējumu gadījumā salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība ir normāla, kā arī zāļu neuzkrāšanās atkārtotu devu ievadīšanas gadījumā neatkarīgi no nieru darbības liecina par to, ka zoledronskābes devas pielāgošana vieglu (Clcr = 50–80 ml/min) un vidēji smagu nieru darbības traucējumu (ar pazeminātu kreatinīna klīrensu līdz 35 ml/min) gadījumā nav nepieciešama. Zoledronskābes lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss

< 35 ml/min) ir kontrindicēta palielināta nieru mazspējas riska dēļ šajā pacientu grupā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Pelēm lielākā neletālā atsevišķā intravenozā deva bija 10 mg/kg ķermeņa masas, žurkām – 0,6 mg/kg. Pētījumos par vienas devas infūziju suņiem 1,0 mg/kg (6 reizes lielāka deva nekā ieteiktā terapeitiskā deva cilvēkam, rēķinot pēc AUC), kas ievadīta 15 minūtēs, tai bija laba panesamība bez jebkādas ietekmes uz nierēm.

Subhroniskā un hroniskā toksicitāte

Intravenozas infūzijas pētījumos zoledronskābes renālā panesamība tika vērtēta žurkām, ievadot

0,6 mg/kg 15 minūšu infūzijas veidā ar 3 dienu starplaikiem kopumā sešas reizes (kumulatīvajā devā, kas atbilst aptuveni 6 reizes augstākam AUC līmenim nekā lietojot terapeitisko devu cilvēkam), bet piecas 15 minūšu infūzijas pa 0,25 mg/kg, kas ievadītas ar 2–3 nedēļu starplaikiem (kumulatīvajā devā, kas aptuveni 7 reizes pārsniedz terapeitisko devu cilvēkam), suņi panesa labi. Intravenozas bolus devas pētījumos devas, kurām bija laba panesamība, mazinājās līdz ar pētījuma ilgumu: žurkām un suņiem attiecīgi 0,2 un 0,02 mg/kg dienā bija laba panesamība 4 nedēļas, bet, lietojot 52 nedēļas, attiecīgi tikai 0,01 mg/kg un 0,005 mg/kg.

Ilgstoša atkārtota ievadīšana kumulatīvajā devā, kas pietiekami pārsniedza maksimālo paredzēto devu cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi uz citiem orgāniem, tostarp kuņģa-zarnu traktu un aknām, kā arī intravenozās ievadīšanas vietā. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma. Biežākā atrade atkārtotu devu pētījumos bija biežāka primāra spongioze augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzēs, lietojot praktiski visas devas – atrade, kas liecina par savienojuma farmakoloģisko antirezorbtīvo darbību.

Reproduktīvā toksicitāte

Teratogenitātes pētījumi tika veikti divām sugām, abām ievadot subkutāni. Teratogēnu iedarbību novēroja žurkām, lietojot ≥ 0,2 mg/kg devas, un tā izpaudās kā ārīgas, viscerālas un skeleta kroplības. Distociju novēroja, lietojot mazāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas), kas tika pārbaudīta žurkām.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 100 ml flakonā, - būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.

Trušiem nenovēroja teratogēnu vai embrio/fetālu iedarbību, lai gan toksisku ied rbību mātītei

konstatēja jau 0,1 mg/kg devā, ko izraisīja pazeminātais kalcija līmenis serumā.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

 

 

 

tas

 

 

ē

Zoledronskābe nebija mutagēniska mutagenitātes pārbaudēs, arī karcerogenitātes pārbaudes nedeva

nekādus kancerogēniskas iedarbības pierādījumus.

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

ğ

 

re

 

 

6.1.

Palīgvielu saraksts

 

nav

 

 

 

 

 

 

Mannīts

vairs

 

 

 

Nātrija citrāts

 

 

 

Ūdens injekcijām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkstZnonāktlessaskarē ar kalciju saturošiem šķīdumiem. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai ievadīt intravenozi kopā ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundu periodā temperatūrā 2- 8°C un 25°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2 līdz 8°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

Plastmasas (cikloolefīna polimēra) pudele, kas aizvākota ar hlorbutil/butilgumijas aizbāzni un pārklāta ar alumīnija vāciņu ar piemērotu noņemamu violetu plastmasas disku.

Katra pudele satur 100 ml šķīduma.

Zoledronic acid Teva Generics ir pieejams iepakojumos pa 1, 5 vai 10 pudelēm. Iepakojumi pa 5 un 10 pudelēm ir pieejami tikai multipakas iepakojumos.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Drīkst lietot tikai šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas vai kuram nav mainījusies krāsa.

Ledusskapī uzglabātam šķīdumam pirms ievadīšanas jāļauj sasilt līdz istabas emperatūrai.

Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi.

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

istr

 

 

ğ

 

Teva B.V.

 

 

 

 

 

Swensweg 5

 

 

 

re

 

2031GA Haarlem

 

 

 

 

Nīderlande

 

 

 

 

 

 

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(nav-I)

 

 

EU/1/14/912/001

 

 

vairs

 

 

 

EU/1/14/912/002

 

 

 

 

 

EU/1/14/912/003

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

Reģistrācijas datums: 2014. gada 1. aprīlis

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zoledronic acid Teva Generics 5 mg šķīdums infūzijām maisos

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs maiss satur 5 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).

Katrs ml šķīduma satur 0,05 mg zoledronskābes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums infūzijām.

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.tas ē

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana

istr

ğ

sievietēm pēc menopauzes,

re

pieaugušiem vīriešiem

ar palielinātu lūzumu risku, kā arī cilvēkiem ar nesenu kaulu trausluma izraisītu gūžas kaula lūzumu.

Osteoporozes, kas saistīta ar ilgstošu sistēmisko glikokortikosteroīdu lietošanu, ārstēšana

sievietēm pēc menopauzes,

nav

pieaugušiem vīriešiem

 

 

ar palielinātu lūzumu risku.

 

 

Pedžeta kaulu slimības ār tēšanai pieaugušajiem.

 

 

 

vairs

 

4.2.

Devas un lietošanas v ids

 

Devas

 

les

 

ā

 

 

 

 

 

Pirms zoledronskābes ievadīšanas pacientam jānodrošina pietiekama hidratācija. Īpaši svarīgi tas ir

 

Z

 

 

 

gados veciem cilvēkiem un pacientiem, kuri saņem diurētiskus līdzekļus.

Saistībā ar zoledronskābes ievadīšanu ir ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.

Osteoporoze

Pēc-menopauzes osteoporozes, osteoporozes vīriešiem un osteoporozes, kas saistīta ar ilgstošu sistēmisko glikokortikosteroīdu lietošanu, ārstēšanai ieteicamā deva ir vienreizēja intravenoza 5 mg zoledronskābes infūzija, ko ievada reizi gadā.

Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bifosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot zoledronskābes ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Pacientiem ar nesenu kaulu trausluma izraisītu gūžas kaula lūzumu zoledronskābes infūziju ieteicams veikt vismaz divas nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas (skatīt 5.1. apakšpunktā). Pacientiem ar nesenu kaulu trausluma izraisītu gūžas kaula lūzumu pirms pirmās zoledronskābes infūzijas

ievadīšanas ieteicams saņemt piesātinošu D vitamīna devu 50 000-125 000 SV iekšķīgi vai intramuskulāri.

Pedžeta slimība

Pedžeta slimības ārstēšanai zoledronskābi drīkst parakstīt tikai ārsti, kam ir pieredze Pedžeta kaulu slimības ārstēšanā. Ieteicamā deva ir vienreizēja intravenoza 5 mg zoledronskābes infūzija. Pacientiem ar Pedžeta slimību noteikti ieteicams papildus lietot pietiekami daudz kalcija, kas atbilst vismaz

500 mg kalcija divreiz dienā, vismaz 10 dienas pēc zoledronskābes ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pedžeta slimības atkārtota ārstēšana: pēc sākotnējās zoledronskābes lietošanas Pedžeta slimības ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju novēro paildzinātu remisijas periodu. Pacientiem ar recidīvu atkārtota ārstēšana sastāv no papildus intravenozas 5 mg zoledronskābes infūzijas ar viena gada vai ilgāku intervālu pēc sākotnējās terapijas. Dati par Pedžeta slimības atkārtotu ārstēšanu ir ierobežoti (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

tas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

 

Zoledronskābe ir kontrindicēts pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 35 ml/min ( katīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≥ 35 ml/min, deva nav jāpielāgo.ē

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

istr

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

 

Gados vecāki pacienti (≥ 65 g.v.)

ğ

Deva nav jāpielāgo, jo bioloģiskā pieejamība, izkliede unreeliminācija gados vecākiem un gados

jaunākiem pacientiem ir vienāda.

 

nemainīgu infūzijas ātrumu. Infūzijas laiks nedrīkst būt mazāks par 15 minūtēm. Informāciju par

Pediatriskā populācija

 

 

Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojotnavbērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav

pierādīta. Dati nav pieejami.

vairs

Lietošanas veids

 

Intravenozai lietošanai.

 

 

 

Zoledronskābi (5 mg 100 ml infūzijai gatavā šķīdumā) ievada caur ventilētu infūzijas sistēmu un ar

 

les

 

Zoledronic acid TevaāGenerics infūziju skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. KontrindikācijasZ

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem bisfosfonātiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Pacientiem ar hipokalciēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Smagi nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss ir < 35 ml/min (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Grūtniecības laikā un zīdīšanas periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru funkcija

Zoledronskābes lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 35 ml/min) ir kontrindicēta palielināta nieru mazspējas riska dēļ šajā pacientu grupā.

Pēc zoledronskābes ievadīšanas novēroti nieru darbības traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu), it īpaši pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem, tai skaitā gados vecākiem pacientiem, nefrotoksisku zāļu lietošanu, ārstēšanu ar diurētiskajiem līdzekļiem (skatīt 4.5.

apakšpunktu), vai dehidratāciju, kas radusies pēc zoledronskābes ievadīšanas. Pēc vienreizējas lietošanas pacientiem novēroti nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem iepriekšminētiem riska faktoriem retos gadījumos attīstījās nieru mazspēja, kad bija nepieciešams veikt dialīzi, vai ar letālu iznākumu.

Lai mazinātu ar nierēm saistīto blakusparādību risku, nepieciešams veikt sekojošus piesardzības pasākumus:

• Pirms katras zoledronskābes devas jāaprēķina kreatinīna klīrenss, ņemot vērā ķermeņa masu un izmantojot Cockcroft-Gault formulu.

• Pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem var būt pārejoši paaugstināts kreatinīna līmenis serumā.

• Riska grupas pacientiem ieteicams veikt regulāru kreatinīna līmeņa serumā kontroli.

• Lietojot Zoledronic acid Teva Generics kopā ar citām zālēm, kas var ietekmēt nieru funkciju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

• Pacientiem, it īpaši gados vecākiem pacientiem un tiem, kuri saņem diurētiskos līdzekļus, pirms Zoledronic acid Teva Generics ievadīšanas jānodrošina pietiekama hidratācija.

• Viena Zoledronic acid Teva Generics deva nedrīkst pārsniegt 5 mg un infūzijas ilgumam jābūt vismaz 15 minūtes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hipokalciēmija

ē

Iepriekš pastāvoša hipokalciēmija jāārstē ar adekvātu kalcija un D vitamīna lietošanutas pirms

 

istr

zoledronskābes terapijas sākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Efektīvi jāā stē arī citi minerālvielu

metabolisma traucējumi (piemēram, mazināta epitēlijķermenīšu rezerve, kalcija uzsūkšanās traucējumi

zarnās). Ārstiem jāapsver šo pacientu klīniska kontrole.

ğ

 

re

Pedžeta kaulu slimībai ir raksturīgs paaugstināts metabolisms kaulos. Zoledronskābes ietekme uz

kaulu metabolismu sākas ātri, tādēļ iespējama īslaicīga, daž eiz simptomātiska hipokalciēmija, un

nav

 

parasti tā visizteiktākā ir pirmajās 10 dienās pēc zoledronskābes infūzijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Saistībā ar zoledronskābes ievadīšanu ir ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana. Turklāt

pacientiem ar Pedžeta slimību noteikti ieteicams papildus lietot pietiekami daudz kalcija, kas atbilst

 

vairs

vismaz 500 mg kalcija divreiz dienā, vi maz 10 dienas pēc zoledronskābes ievadīšanas (skatīt 4.2.

apakšpunktu).

 

Pacientiem jābūt informētiem par hipokalciēmijas simptomiem, un riska periodā viņiem jāveic

atbilstoša klīniskā uzraudzība. Pirms zoledronskābes infūzijas veikšanas pacientiem ar Pedžeta

 

les

slimību, ieteicams pārbaudīt kalcija līmeni serumā.

ā

Pacientiem, kas lieto bisfosfonātus, tajā skaitā zoledronskābi, reizēm novērotas stipras un dažkārt

Z

 

darba nespēju izraisošas sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze (ŽON)

Saņemti ziņojumi par žokļu kaulu osteonekrozes gadījumiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi. Daudzi ziņojumi saistīti ar dentālām ķirurģiskām manipulācijām, tādām kā zoba ekstrakcija. Riska grupu pacientiem (piemēram, vēzis, ķīmijterapija, antiangiogēnas zāles, kortikosteroīdi, nepietiekama mutes dobuma higiēna), pirms terapijas uzsākšanas ar bisfosfonātiem, jāapsver iespēja veikt profilaktisku zobu sanāciju. Terapijas laikā šiem pacientiem jāizvairās no invazīvām dentālām ķirurģiskām manipulācijām, ja tas ir iespējams. Pacientiem, kuriem attīstījusies žokļu osteonekroze lietojot bisfosfonātus, dentālas ķirurģiskas manipulācijas var saasināt stāvokli. Nav pieejama informācija, lai izlemtu, vai terapijas ar bisfosfonātiem pārtraukšana tiešām samazinās žokļu osteonekrozes attīstības risku pacientiem, kuriem nepieciešams veikt dentālas procedūras. Lēmumu par terapiju jāpieņem ārstam vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot ieguvumu/riska faktorus.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var

rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bifosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bifosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bifosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Vispārēji brīdinājumi

Citas zāles, kas satur aktīvo vielu zoledronskābi, ir pieejamas onkoloģisko indikāciju ārstēšanai.

Pacienti, kuri tiek ārstēti ar zoledronskābi, nedrīkst lietot šādas zāles vai citus bifosfonātus, jo nav

zināma to mijiedarbība.

 

tas

 

 

Simptomu rašanos, ko novēro pirmo trīs dienu laikā pēc zoledronskābes lie oš n s, var mazināt,

 

 

ē

lietojot paracetamolu vai ibuprofēnu tūlīt pēc zoledronskābes lietošanas.

 

 

 

istr

 

Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) uz 100 ml, t.i.,tās ir uz katāmas kā nātriju

nesaturošas.

 

 

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijieda bībasğv idi

 

 

nav

 

 

Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm. Zoledronskābere

netiek sistēmiski metabolizēta un

neietekmē cilvēka citohroma P450 enzīmus in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zoledronskābe nav stipri

saistīta ar plazmas olbaltumiem (saistīti ir aptuve i 43-55%), tāpēc mijiedarbība ar olbaltumvielām stipri saistītu zāļu aizstāšanas dēļ nav paredzama.

Zoledronskābe tiek izvadīta caur nierēm. Jāievēro piesardzība, kad zoledronskābe tiek ievadīta kopā ar

zālēm, kas var nozīmīgi ietekmēt nieru d rbību (piemēram, aminoglikozīdiem vai diurētiskiem

līdzekļiem, kas var izraisīt dehidr tāciju) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

 

 

vairs

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var palielināties citu zāļu, kas primāri tiek izvadītas caur

nierēm, sistēmiskā iedarbība.

 

 

 

les

 

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

 

ā

 

Grūtniecība

Z

 

 

Zoledronskābe ir kontrindicēta grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktā). Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Zoledronskābes pētījumi ar dzīvniekiem pierāda toksisku ietekmi uz vairošanos, tostarp anomāliju rašanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Barošana ar krūti

Zoledronskābe ir kontrindicēta zīdīšanas periodā (skatīt 4.3. apakšpunktā). Nav zināms, vai zoledronskābe izdalās mātes pienā cilvēkam.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Zoledronskābe nav ieteicama lietot sievietēm reproduktīvā vecumā.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām izvērtēja zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem attīstījās pārspīlēta farmakoloģiskā iedarbība, kas saistīta ar

savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija mobilizēšanos skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bisfosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par zoledronskābes ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zoledronic acid Teva Generics neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Lai gan nav veikti pētījumi, lai novērtētu zoledronskābes ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tādas nevēlamas blakusparādības, kā, piemēram, reibonis, var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kopumā procentuālais pacientu skaits, kuriem pēc pirmās, otrās un trešās infūzijas novēroja nevēlamās blakusparādības, bija attiecīgi 44,7%, 16,7% un 10,2%. Pēc pirmās infūzijas novēroto individuālo nevēlamo blakusparādību attīstības biežums bija sekojošs: drudzistas(17,1%), mialģija (7,8%), gripai līdzīgi simptomi (6,7%), artralģija (4,8%) un galvassāpes (5,1%). Šo nevēlamo blakusparādību attīstības biežums būtiski samazinājās pēc katras nākamās ikg dējās zoledronskābes devas ievadīšanas. Lielākā daļa šo nevēlamo blakusparādību attīstās pi moētrīs dienu laikā pēc zoledronskābes lietošanas. Vairums šo nevēlamo blakusparādību bija viegli līdz vidēji smagi izteiktas un izzuda trīs dienu laikā pēc blakusparādības rašanās. Nelielā klīni kajā pētījumā, kurā pacientiem

veica nevēlamo blakusparādību profilaksi, procentuāli mazākam pac entu skaitam novēroja nevēlamās

istr

blakusparādības pēc pirmās, otrās un trešās infūzijas - attiecīgi 19,5%, 10,4% un 10,7%.

ğ

HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (skatīt 5.1. apakšpunktu) kopējais priekškambaru

mirdzēšanas attīstības biežums bija 2,5% (96 no 3 862) pacientu,re

kuri saņēma zoledronskābi, un

attiecīgi 1,9% (75 no 3 852) pacientu, kuri saņēma pl cebo. Priekškambaru mirdzēšanas kā nozīmīgas

 

blakusparādības biežums bija lielāks pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi (1,3%) (51 no 3 862),

 

salīdzinot ar biežumu pacientu grupā, kuri saņēma placebo (0,6%) (22 no 3 852). Mehānisms, kas

 

izraisa priekškambaru mirdzēšanas biežuma pieaugumu,nav nav zināms. Osteoporozes pētījumos (PFT,

 

HORIZON – Reccurent Fracture Tr al [RFT]) apvienotie dati par priekškambaru mirdzēšanu bija

 

līdzīgi zoledronskābes (2,6%) un pl cebo (2,1%) grupā. Priekškambaru mirdzēšanas nopietnas

 

blakusparādības apkopotā sastop mība bija 1,3%, lietojot zoledronskābi, un 0,8%, lietojot placebo.

 

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādībuvairssaraksts

 

 

1. tabulā nevēlamās b akusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu un biežuma

 

ā

 

 

 

standarta klasifik cijai. Uzskaitītām blakusparādībām rašanās biežums definēts sekojoši: ļoti bieži

 

(≥1/10); bieži (≥1/100 līdzles<1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti

 

reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma

 

grupā nevēlamāsZblakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gripa, nazofaringīts

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Anēmija

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi**

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā

 

 

 

retos gadījumos bronhospazma, nātrene

 

 

 

un angioneirotiskā tūska un ļoti retos

 

 

 

gadījumos anafilaktiskas reakcijas/šoks

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hipokalciēmija*

 

 

Retāk

Anoreksija, samazināta ēstgriba

 

Psihiskie traucējumi

Retāk

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes, reibonis

 

 

Retāk

Letarģija, parestēzija, miegainība, trīce,

 

 

 

sinkope, garšas sajūtas pārmaiņas

Acu bojājumi

 

 

Bieži

 

 

Acs apsārtums

 

 

 

Retāk

 

 

Konjunktivīts, sāpes acīs

 

 

 

Reti

 

 

Uveīts, episklerīts, irīts

 

 

 

Nav zināmi**

 

Sklerīts un orbītas iekaisums

Ausu un labirinta bojājumi

 

Retāk

 

 

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

 

 

Priekškambaru mirdzēšana

 

 

 

Retāk

 

 

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

 

 

Hipertensija, pietvīkums

 

 

 

Nav zināmi**

 

Hipotensija (dažiem pacientiem ar

 

 

 

 

 

 

predisponētiem riska faktoriem)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Retāk

 

 

Klepus, aizdusa

kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

 

 

Slikta dūša, vemšana, caureja

 

 

 

Retāk

 

 

Dispepsija, sāpes vēdera augšējā daļā,

 

 

 

 

 

 

sāpes vēderā, gastroezofageāls atvilnis,

 

 

 

 

 

 

aizcietējums, sausums mutē, ezofagīts,

 

 

 

 

 

 

zobu sāpes, gastrīts#

 

 

 

 

 

 

tas

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

 

 

Izsitumi, hiperhidroze, nieze, eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

Bieži

 

 

Miaļģija, ar r ļģij , sāpes kaulos, sāpes

bojājumi

 

 

Retāk

 

 

mugurā, sāpes ekstremitātēs

 

 

 

 

 

Sāpes kaklā, skeleta muskuļu stīvums,

 

 

 

 

 

 

locī avuēpietūkums, muskuļu spazmas,

 

 

 

 

 

 

āpes plecā, sāpes skeleta krūšu muskuļos,

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

āpes keleta muskuļos, locītavu stīvums,

 

 

 

Reti

re

artrīts,istrmuskuļu vājums

 

 

 

Netipiski subtrohanteri un diafizāri

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

augšstilba kaula lūzumi† (bifosfonātu

 

 

 

 

 

klasei raksturīgas blakusparādības)

 

 

 

N v zināmi**

 

 

 

 

 

Žokļa kaulu osteonekroze (skatīt 4.4. un

 

 

 

 

 

 

4.8. apakšpunktus „Grupai raksturīgā

 

 

 

 

 

 

iedarbība”)

Nieru un urīnizvades sistēmas

vairs

Retāk

 

 

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

traucējumi

 

 

Nav zināmi**

 

pollakiūrija, proteīnūrija

 

 

 

 

Nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar

 

 

 

 

 

 

iepriekšējiem nieru darbības

 

les

 

 

 

 

traucējumiem vai citiem riska faktoriem,

 

 

 

 

 

piemēram, gados vecākiem pacientiem,

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

nefrotoksisku zāļu lietošanu, ārstēšanu ar

 

 

 

 

diurētiskajiem līdzekļiem, vai

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dehidratāciju pēc infūzijas periodā, retos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gadījumos attīstījās nieru mazspēja, kad

 

 

 

 

 

 

bija nepieciešams veikt dialīzi, vai ar

 

 

 

 

 

 

letālu iznākumu. (skatīt 4.4. un 4.8.

 

 

 

 

 

 

apakšpunktus „Grupai raksturīgā

 

 

 

 

 

 

iedarbība”)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži

 

 

Drudzis

ievadīšanas vietā

 

 

Bieži

 

 

Gripai līdzīgi simptomi, drebuļi,

 

 

 

 

 

 

nogurums, astēnija, sāpes, nespēks,

 

 

 

Retāk

 

 

reakcijas infūzijas vietā

 

 

 

 

 

Perifēriska tūska, slāpes, akūtās fāzes

 

 

 

 

 

 

reakcijas, sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar

 

 

 

Nav zināmi**

 

sirds slimībām

 

 

 

 

Sekundāri dehidratācijas simptomi pēc

 

 

 

 

 

 

devas ievadīšanas, piemēram, drudzis,

 

 

 

 

 

 

vemšana un caureja

Izmeklējumi

 

 

Bieži

 

 

Paaugstināts C-reaktīvā proteīna līmenis

 

 

 

 

 

 

asinīs

Retāk

Pazemināts kalcija līmenis asinīs

#Novērotas pacientiem, vienlaicīgas lietošanas laikā ar glikokortikosteroīdiem.

*Bieži sastopams tikai Pedžeta slimības gadījumā.

**Pamatojoties uz pēc-reģistrācijas periodā saņemtajiem ziņojumiem. Blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem.

Ziņots pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Grupai raksturīgā iedarbība

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābe izraisīja nieru darbības traucējumus, kas izpaudās kā nieru darbības pavājināšanās (t.i., paaugstināts kreatinīna līmenis serumā) un retos gadījumos kā akūta nieru mazspēja. Nieru darbības traucējumi novēroti pēc zoledronskābes lietošanas, īpaši pacientiem ar iepriekš pastāvošiem nieru darbības traucējumiem vai papildu riska faktoriem (piemēram, gados vecākiem pacientiem, vēža slimniekiem, kuriem veikta ķīmijterapija, vienlaicīgas nefrotoksisku zāļu lietošanas gadījumā, vienlaicīgas diurētisko līdzekļu lietošanas gadījumā, smagas dehidratācijas gadījumā), no kuriem

lielākā daļa saņēma 4 mg devu ik pēc 3–4 nedēļām, taču to novēroja arī pacientiem pēc vienreizējas

lietošanas.

tas

 

Osteoporozes klīniskajos pētījumos kreatinīna klīrensa pārmaiņas (ko mērīja k ru gadu pirms devas

 

istr

lietošanas) un nieru mazspējas un nieru darbības traucējumu sastopamība t īs gadu laikā

zoledronskābes un placebo grupās bija līdzīga. Tika novērota pārejoša kēeatinīna līmeņa serumā

paaugstināšanās, ko novēroja 10 dienu laikā 1,8% ar zoledronskābi ār ē u pacientu, salīdzinot ar 0,8%

ar placebo ārstētu pacientu.

ğ

Hipokalciēmija

Osteoporozes klīniskajos pētījumos aptuveni 0,2% pacientu pēc zoledronskābes lietošanas radās

nozīmīga kalcija koncentrācijas mazināšanās serumā (mazākrepar 1,87 mmol/l). Simptomātiski

hipokalciēmijas gadījumi netika novēroti.

 

Pedžeta slimības pētījumos simptomātisku hipokalciēmiju novēroja aptuveni 1% pacientu, no kuriem

visi atveseļojās.

vairs

nav

 

Pamatojoties uz laboratoriskajiem izmeklējumiem lielā klīniskajā pētījumā pārejoša, asimptomātiska kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (m zāk par 2,10 mmol/l) attīstījās 2,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi, salīdzinot ar 21% pacientu, kuri tika ārstēti ar zoledronskābi Pedžeta slimības pētījumos. Ar katru nākošolesveikto infūziju, hipokalciēmijas attīstības biežums bija ievērojami mazāks.

Pēc-menopauzes osteoporozes,ā klīnisku lūzumu profilakses pēc gūžas kaula lūzuma un Pedžeta slimības pētījumosZvisi pacienti saņēma pietiekamu D vitamīna un kalcija papildterapiju (skatīt arī 4.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā par klīnisku lūzumu profilaksi pēc nesena gūžas kaula lūzuma, D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu pirms zoledronskābes ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Vietējas reakcijas

Lielā klīniskajā pētījumā pēc zoledronskābes lietošanas tika ziņots par vietējām reakcijām infūzijas vietā (0,7%), piemēram, apsārtumu, pietūkumu un/vai sāpēm.

Žokļa osteonekroze

Retāk saņemti ziņojumi par osteonekrozes (pārsvarā žokļu) gadījumiem galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar bisfosfonātiem, ieskaitot zoledronskābi. Daudziem no šiem slimniekiem bija lokālas infekcijas, tostarp osteomielīta pazīmes un lielākā daļa ziņojumu attiecas uz vēža slimniekiem pēc zoba ekstrakcijas vai citām dentālām ķirurģiskām manipulācijām. Žokļu osteonekrozes gadījumā ir labi dokumentēti daudzējādi riska faktori, ieskaitot vēža diagnozi, vienlaicīgu terapiju (piemēram, ķīmijterapiju, antiangiogēnas zāles, staru terapiju, kortikosteroīdu lietošanu) un blakusslimības (piemēram, anēmiju, koagulopātijas, infekciju, anamnēzē esošu mutes dobuma slimību). Ieteicams izvairīties no dentālām ķirurģiskām manipulācijām, jo atveseļošanās var

būt ilgstoša (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielā klīniskajā pētījumā ar 7 736 pacientiem par žokļa osteonekrozi tika ziņots vienam pacientam, kas lietoja zoledronskābi un vienam pacientam, kas tika ārstēts ar placebo. Abi gadījumi bija pārejoši.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par sekojošām blakusparādībām (attīstās reti):

Netipiski subtrohanteri un diafizāri augšstilba kaula lūzumi (bisfosfonātu klasei raksturīgas blakusparādības).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par akūtu saindēšanos ir ierobežota. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas

devas, rūpīgi jāuzrauga. Ja notikusi pārdozēšana, kas izraisījusi klīniski nozīmīgu hipokalciēmiju, to

var novērst ar papildu perorālu kalcija lietošanu un/vai kalcija glikonāta in r venozu infūziju.

 

 

tas

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

ē

istr

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

 

 

 

 

ğ

Farmakoterapeitiskā grupa: Zāles, kas ietekmē kaulu st uktū u un mineralizāciju, bisfosfonāti, ATĶ

kods: M05BA08

re

Darbības mehānisms

 

Zoledronskābe pieder pie slāpekli saturošo bisfosfo

ātu grupas un darbojas galvenokārt uz

vairs

 

kaulaudiem. Tā ir osteoklastu mediētās kaulu rezorbcijasnav inhibitors.

Farmakodinamiskā ietekme

Bisfosfonātu selektīvā iedarbība uz k ulu pamatojas uz to augsto afinitāti pret mineralizētu kaulu.

Zoledronskābes galvenaislesmolekulārais mērķis osteoklastā ir enzīms farnezilpirofosfāta sintetāze. Ilgo zoledronskābes darbības aiku nosaka tā lielā saistīšanās afinitāte pie farnezilpirofosfāta (FPP) sintetāzes aktīvās vietasāun tās spēcīgā saistīšanās afinitāte pie kaula minerālvielas.

ZoledronskābesZterapija strauji samazināja kaulu vielmaiņas ātrumu no paaugstināta līmeņa pēc- menopauzē ar zemāko rezorbcijas marķieru līmeni pēc 7 dienām un zemāko veidošanās marķieru līmeni pēc 12 nedēļām. Pēc tam kaulu marķieri stabilizējās pēc-menopauzes diapazonā. Lietojot atkārtoti ik pēc gada, progresējošu kaulu vielmaiņas marķieru pazemināšanos nenovēroja.

Klīniskā efektivitāte pēc-menopauzes osteoporozes terapijā (PFT)

Zoledronskābes efektivitāte un drošums, lietojot 5 mg devu reizi gadā 3 gadus, tika pierādīta sievietēm pēc menopauzes (7 736 sievietes vecumā no 65 līdz 89 gadiem) ar vai nu augšstilba kaula kakliņa kaulu minerālu blīvuma (KMB) T-punktu skaitu ≤ –1,5 un vismaz diviem viegliem vai vienu vidēji smagu esošu(iem) skriemeļu lūzumu(iem), vai augšstilba kaula kakliņa KMB T-punktu skaitu ≤ –2,5 ar vai bez pierādītu esošu skriemeļa lūzumu(iem). 85% no visiem pacientiem pirms tam nebija lietojuši bisfosfonātu preparātus. Sievietes, kam tika vērtēta skriemeļu lūzumu sastopamība, vienlaikus nesaņēma terapiju osteoporozei, kas bija atļauta sievietēm, kam vērtēja gūžas kaula un visus klīniskos lūzumus. Vienlaikus osteoporozes terapija ietvēra: kalcitonīnu, raloksifēnu, tamoksifēnu, hormonu aizstājējterapiju, tibolonu, bet nebija atļauts lietot citus bisfosfonātus. Visas sievietes saņēma

1 000-1 500 mg elementāra kalcija un 400-1 200 SV D vitamīna papildinājumu dienā.

2. tabula.

Ietekme uz morfometriskiem skriemeļu lūzumiem

Zoledronic acid Teva Generics nozīmīgi mazināja vienu vai vairāku jaunu skriemeļu lūzumu sastopamību trīs gadu laikā un jau pēc pirmā gada (skatīt 2. tabulu).

Kopsavilkums par efektivitāti skriemeļu lūzuma ziņā pēc 12, 24 un 36 mēnešiem

Iznākums

Zoledron-

Placebo

Absolūtā lūzumu

 

Relatīvā lūzumu

 

skābe (%)

(%)

biežuma mazināšanās %

 

biežuma mazināšanās %

 

 

 

(TI)

 

(TI)

Vismaz viens jauns

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

 

60 (43, 72)**

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

 

(0-1 gads)

 

 

 

 

 

Vismaz viens jauns

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

 

71 (62, 78)**

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

 

(0-2 gadi)

 

 

 

 

 

Vismaz viens jauns

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

 

70 (62, 76)**

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

 

(0-3 gadi)

 

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

 

Ar zoledronskābi ārstētiem 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem konstat ja par 60% mazāku

 

 

 

 

tas

skriemeļa lūzumu risku nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (p<0,0001)ē.

Ietekme uz gūžas kaula lūzumiem

 

3 gadu laikā zoledronskābe izraisīja pastāvīgu iedarbību, kā rezultātāistrgūžas kaula lūzumu risks

 

ğ

samazinājās par 41% (95% TI, no 17% līdz 58%). Gūžas kaula lūzumu biežums ar zoledronskābi

ārstētiem pacientiem bija 1,44%, salīdzinot ar 2,49% ar placebore ārstētiem pacientiem. Šis riska samazinājums bija 51% pacientiem, kuri pirms tam nebija lietojuši bisfosfonātu preparātus, un 42% pacientiem, kuri vienlaikus saņēma osteoporozes ter piju.

Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem

nav

 

Visi klīniskie lūzumi tika apstiprināti, pamatojoties uz rentgenogrāfiskiem un/vai klīniskiem

pierādījumiem. Šo rezultātu apkopojums sniegts 3. tabulā.

vairs

 

3. tabula Galveno klīnisko lūzumu mainīgo raksturlielumu sastopamības salīdzinājums starp

terapijām 3 gadu laikā

Iznākums

 

les

Zoledron-

Placebo

Absolūtā lūzumu

Relatīvā lūzumu

 

 

skābe

(N=3 861)

biežuma

sastopamības riska

 

 

(N=3 875)

gadījumu

mazināšanās, %

mazināšanās, %

 

ā

 

gadījumu

biežums

(TI)

(TI)

 

Z

 

 

 

biežums (%)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

Jebkurš klīnisks lūzums (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Klīnisks skriemeļu lūzums (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Nevertebrāls lūzums (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*p-vērtība <0,001, **p-vērtība <0,0001

(1)izņemot rokas un kājas pirkstu un sejas kaulu lūzumus

(2)ieskaitot klīniskus torakālo un klīniskus lumbālo skriemeļu lūzumus

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

Zoledronskābe būtiski palielināja mugurkaula lumbālās daļas, gūžas kaula un distālā spieķa kaula KMB, salīdzinot ar placebo terapiju visos laika punktos (6, 12, 24 un 36 mēnešos). Terapija ar zoledronskābi 3 gadu laikā izraisīja KMB palielināšanos par 6,7% lumbālos skriemeļos, par 6,0% visā gūžā, par 5,1% augšstilba kaula kakliņā un par 3,2% distālā spieķa kaula daļā, salīdzinot ar placebo.

Kaulu histoloģija

152 pacientēm ar osteoporozi pēc menopauzes, kas ārstētas ar zoledronskābi (N=82) vai placebo (N=70), 1 gadu pēc trešās ikgadējās devas lietošanas tika iegūta kaulu biopsija no crista iliaca. Histomorfometriskā analīze pierādīja kaulu noārdīšanās mazināšanos par 63%. Ar zoledronskābi ārstētām pacientēm nenoteica osteomalāciju, kaulu smadzeņu fibrozi vai izlocītu kaulu veidošanos. Visās 82 no zoledronskābi lietojošiem pacientiem iegūtās biopsijās, izņemot vienu, bija nosakāms tetraciklīna marķējums. Mikrodatortomogrāfijas (μDT) analīzes pierādīja paaugstinātu trabekulāro kaulu tilpumu un trabekulārās kaula arhitektonikas saglabāšanos pacientiem, kas ārstēti ar zoledronskābi, salīdzinot ar placebo.

Kaulu vielmaiņas marķieri

Pacientu apakšgrupās, kas ietvēra no 517 līdz 1 246 pacientus, pētījuma laikā regulāri tika novērtēta kauliem specifiska sārmainā fosfatāze (BSAP), I tipa kolagēna seruma N-terminālais propeptīts (P1NP) un seruma beta-C-telopeptīdi (b-CTx). Terapija ar ikgadēju 5 mg zoledronskābes devu pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazināja BSAP par 30%, salīdzinot ar sākumstāvokli, kas pēc 36 mēnešiem

saglabājās par 28% mazāks par sākumstāvokļa līmeni. P1NP pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazinājās par 61% no sākotnējā līmeņa un pēc 36 mēnešiem saglabājās par 52% mazāks par sākumstāvokļa līmeni. Pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazinājās B-CTx par 61% no sākumstāvokļa līmeņa, kas pēc 36 mēnešiem saglabājās par 55% mazāks no sākumstāvokļa līmeņa. Visa šā perioda laikā k ulu vielmaiņas marķieri

katra gada beigās bija pre-menopauzei atbilstošās robežās. Atkārtota lietošana neizr isīja turpmāku

kaulu vielmaiņas marķieru mazināšanos.

ē

istr

tas

Ietekme uz augumu

 

 

 

Trīs gadus ilgā osteoporozes pētījumā katru gadu ar stadiometru t ka mērīts augums stāvus.

Zoledronskābes grupā tika noteikta par aptuveni 2,5 mm mazāka auguma mazināšanās, salīdzinot ar

placebo (95% TI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

ğ

Darba nespējas dienas

re

Zoledronskābe būtiski mazināja dienu ar ierobežotu

kti itāti un gultā pavadītu dienu muguras sāpju

dienu ar ierobežotu aktivitāti un gultā pavadītunavdie u lūzumu dēļ vidējo skaitu par attiecīgi 2,9 dienām un 0,5 dienām, salīdzinot ar placebo (vi i p<0,01).

dēļ vidējo skaitu par attiecīgi 17,9 dienām un 11,3 dienām, salīdzinot ar placebo, un nozīmīgi mazināja

Osteoporozes ārstēšanas klīniskā efekt v tāte pacientiem ar palielinātu kaulu lūzumu risku pēc nesena gūžas kaula lūzuma (RFT)

Klīnisko lūzumu, tai skaitā skriemeļu,vairsneskriemeļu un gūžas kaulu lūzumu sastopamība tika izvērtēta pētījumā, kurā piedalījāsles2 127 vīrieši un sievietes vecumā no 50 līdz 95 gadiem (vidējais vecums 74,5 gadi) ar nesenu ( īdz 90 dienām) kaulu trausluma izraisītu gūžas kaula lūzumu, un kuri vidēji

2 gadus bija lietojušiāpētījuma zāles. Aptuveni 42% pacientu augšstilba kaula kakliņa KMB T-punktu skaits bija zemāksZpar -2,5 un aptuveni 45% pacientu augšstilba kaula kakliņa KMB T-punktu skaits bija augstāks par -2,5. Zoledronskābi ievadīja vienu reizi gadā, līdz pētījuma grupā vismaz

211 pacientiem tika apstiprināts klīnisks lūzums. D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu 2 nedēļas pirms infūzijas ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu

(50 000 līdz 125 000 SV iekšķīgi vai intramuskulāras injekcijas veidā). Visi pacienti papildus saņēma 1 000-1 500 mg kalcija un 800-1 200 SV D vitamīna dienā. 95% pacientu saņēma infūziju divas vai vairāk nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas, un vidējais infūzijas veikšanas laiks bija aptuveni sešas nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas. Kā primārais efektivitātes rādītājs tika izmantots klīnisku lūzumu skaits pētījuma laikā.

Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem

Informācija par galveno klīnisko lūzumu rādītāju sastopamību ir sniegta 4. tabulā.

4. tabula Galveno klīnisko lūzumu rādītāju sastopamības salīdzinājums starp ārstēšanas veidiem

Iznākums

Notikuma

Notikuma

Lūzumu skaita

Lūzumu

 

biežums,

biežums,

absolūtais

sastopamības

 

lietojot

lietojot

samazinājums,

relatīvā riska

 

zoledronskābi

placebo

% (TI)

samazināšanās,

 

(N=1 065) (%)

(N=1 062) (%)

 

% (TI)

Jebkāds klīnisks lūzums (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Klīnisks skriemeļa lūzums (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Neskriemeļa lūzums (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*p-vērtība <0,05, **p-vērtība <0,01

(1) Izņemot roku un kāju pirkstu un sejas kaulu lūzumus

(2) Ietverot klīniskus mugurkaula krūšu daļas un klīniskus mugurkaula jostas daļas skriemeļu lūzumus

Pētījums nebija plānots, lai noteiktu nozīmīgas gūžas kaula lūzumu atšķirības, bet tika konstatēta jaunu gūžas kaulu lūzumu samazināšanās tendence.

Visu veidu mirstību konstatēja 10% (101 pacients) zoledronskābes terapijas grupā, alīdzinot ar 13% (141 pacients) placebo grupā. Tas atbilst visu veidu mirstības riska faktoru s m zinājumam par 28%

(p=0,01).

tas

 

 

ē

 

istr

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

ğ

 

HORIZON-RFT pētījumā ārstēšana ar zoledronskābi būtiski palielināja visas gūžas un augšstilba

kaula kakliņa KMB, salīdzinot ar placebo terapiju isos laikarepunktos. Terapija ar zoledronskābi

24 mēnešu laikā izraisīja KMB palielināšanos p r 5,4% visā gūžā un par 4,3% augšstilba kaula

kakliņā, salīdzinot ar placebo.

nav

Klīniskā efektivitāte vīriešiem

Aizkavētu gūžas kaula lūzumu dzīšanas gadījumu sastopamība zoledronskābes un placebo grupās bija līdzīga - attiecīgi (34 [3,2%]) un (29 [2,7%]).

HORIZON-RFT pētījumā tika randomvairszēti 508 vīrieši un 185 pacientiem pēc 24 mēnešiem noteica KMB. 24 mēnešu ārstēšana ar zoledronskābi pacientiem izraisīja līdzīgu KMB palielināšanos par

3,6% visā gūžā, salīdzinot ar no ēroto iedarbību sievietēm pēc menopauzes HORIZON-PFT pētījumā. Pētījuma mērķis nebija ap tiprināt klīnisko lūzumu samazinājumu vīriešiem; klīnisku lūzumu sastopamība ar zoledronskābi ār tētiem vīriešiem bija 7,5% salīdzinājumā ar 8,7% ar placebo ārstētiem vīriešiem.

 

les

Citā pētījumā vīriešiem (pētījums CZOL446M2308) pēc 24 mēnešiem salīdzinot procentuālās

ā

izmaiņas KMB mugurkaula jostas daļas skriemeļos ar sākumstāvokli, ikgadēja zoledronskābes infūzija

Z

 

uzrādīja līdzīgus rezultātus kā iknedēļas alendronāta lietošana.

Klīniskā efektivitāte sistēmisko glikokortikosteroīdu ilgstošas lietošanas izraisītas osteoporozes terapijā

Zoledronskābes efektivitāte un drošums sistēmisko glikokortikosteroīdu ilgstošas lietošanas izraisītas osteoporozes profilaksē un terapijā, tika izvērtēta nejaušinātā, daudzcentru, dubultmaskētā, noslāņotā, aktīvi kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 833 vīrieši un sievietes vecumā no 18 līdz 85 gadiem (vidējais vecums vīriešiem 56,4 gadi; sievietēm 53,5 gadi) un kuri iekšķīgi saņēma prednizolona

> 7,5 mg/dienā devu (vai ekvivalentu devu). Pirms randomizācijas (≤ 3 mēneši versus > 3 mēneši) pacientus stratificēja pēc glikokortikosteroīdu lietošanas ilguma. Pētījums ilgums bija viens gads. Viena gada laikā pacienti tika randomizēti divās grupās, no kurām vienā grupā pacienti saņēma zoledronskābes 5 mg devu vienas infūzijas veidā, bet otrajā grupā pacienti saņēma risedronātu 5 mg devu vienu reizi dienā iekšķīgi. Visi pacienti saņēma 1 000 mg elementāra kalcija un 400 līdz

1 000 SV D vitamīna papildinājumu dienā. Efektivitāte tika pierādīta, ja 12 mēnešu ārstēšanas laikā netika sasniegta pietiekama un secīga risedronāta efektivitāte attiecībā uz mugurkaula lumbālās daļas

KMB procentuālo pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējo līmeni un osteoporozes profilakses grupu. Lielākā daļa pacientu viena gada ilgā pētījuma laikā turpināja lietot glikokortikosteroīdus.

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

Pēc 12 mēnešiem zoledronskābes pacientu grupā mugurkaula lumbālās daļas un augšstilba kaula kakliņa KMB pieaugums bija ievērojami lielāks, salīdzinot ar rezultātiem risedronāta grupā (visi p<0,03). Osteoporozes grupā, kurā pacienti saņēma glikokortikosteroīdus vairāk kā 3 mēnešus pirms randomizācijas, terapija ar zoledronskābi palielināja mugurkaula lumbālās daļas KMB par 4,06%, salīdzinot ar 2,71% risedronāta grupā (vidējā novirze: 1,36% ; p<0,001). Osteoporozes grupā, kurā pacienti saņēma glikokortikosteroīdus 3 mēnešus vai mazāk pirms randomizācijas, terapija ar zoledronskābi palielināja mugurkaula lumbālās daļas KMB par 2,60%, salīdzinot ar 0,64% risedronāta grupā (vidējā novirze: 1,96% ; p<0,001). Pētījumā netika izvērtēts klīnisko lūzumu skaita samazinājums, salīdzinot ar rezultātiem risedronāta grupā. Zoledronskābes pacientu grupā reģistrēja

8 lūzuma gadījumus, salīdzinot ar 7 lūzuma gadījumiem risedronāta pacientu grupā (p=0,8055).

Klīniskā efektivitāte Pedžeta kaulu slimības ārstēšanā

sārmainās fosfatāzes līmenis 2,6–3,0 reizes pārsniedza vecumam raksturīgās norm augšējo robežu pētījuma sākumā).

Zoledronskābe tika pētīta vīriešu un sieviešu kārtas pacientiem, vecākiem par 30 gadiem, kuriem bija radiogrāfiski apstiprināta galvenokārt viegla vai vidēji smaga Pedžeta kaulu slimībatas(vidējais seruma

Vienas 5 mg zoledronskābes infūzijas efektivitāte salīdzinājumā ar ka uēdienu 2 mēnešus lietotām 30 mg risedronāta devām tika pierādīta divos 6 mēnešu salīdzinošos pē ījumos. Pēc 6 mēnešiem

konstatēja 96% (169/176) un 89% (156/176) atbildreakciju un sārma nās fosfatāzes līmeņa serumā

(serum alkaline phosphatase; SAP) normalizācijas pakāpi, salīdzinotistrar 74% (121/171) un 58%

(99/171) risedronātam (visos gadījumos p < 0,001).

ğ

Pacienti, kuri tika novērtēti kā tādi, kuriem bija atbildreakcijarepamatpētījuma 6 mēnešu beigās, tika

uzskatīti par piemērotiem iekļaušanai pētījuma p g rinājuma novērošanas periodā. No 153 ar

zoledronskābi ārstētiem pacientiem un 115 ar risedronātunav ārstētiem pacientiem, kuri tika iekļauti novērošanas pētījuma pagarinājumā, pēc vidēji 3,8 gadus ilga novērošanas perioda pēc devas lietošanas, pacientu attiecība, kam pā t auca pētījuma pagarinājuma novērošanas periodu atkārtotas ārstēšanas nepieciešamības dēļ (klīn sks p iedums), bija augstāka risedronātam (48 pacienti jeb 41,7%) salīdzinot ar zoledronskābi (11 p cienti jeb 7,2%). Vidējais pētījuma pagarinājuma novērošanas perioda pārtraukšan s l iks no sākotnējās devas līdz Pedžeta slimības atkārtotas

ārstēšanas nepieciešamībai bija vairsgarāks zoledronskābei (7,7 gadi) nekā risedronātam (5,1 gads).

Sešiem pacientiem, kuri m t rapeitiskā atbildreakcija tika sasniegta 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar

zoledronskābi vai vē k, pētījuma pagarinājuma novērošanas periodā novēroto slimības recidīvu

atkārtoti ārstēja ar zoledronskābiles

vidēji pēc 6,5 gadiem no sākotnējās ārstēšanas. Pieciem no

ā

 

6 pacientiem SAP bija normālā intervālā 6.mēnesī (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Z

 

Kaulu histoloģija tika vērtēta 7 pacientiem ar Pedžeta slimību 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar 5 mg zoledronskābes. Kaulu biopsijas rezultāti liecina par normālas kvalitātes kauliem bez kādām traucētas kaulu remodelēšanas pazīmēm un mineralizācijas defektu pazīmēm. Šie rezultāti atbilst kaulu vielmaiņas normalizēšanās bioķīmisko marķieru pazīmēm.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar atsauces zāles, kas satur zoledronskābi, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Pedžeta kaulu slimību, osteoporozi sievietēm pēc menopauzes ar palielinātu lūzumu risku, osteoporozi vīriešiem ar palielinātu lūzumu risku, un klīnisko kaulu lūzumu profilaksei vīriešiem un sievietēm pēc gūžas kaula lūzuma (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas un atkārtotas 5 un 15 minūšu infūzijas pa 2, 4, 8 un 16 mg zoledronskābes 64 pacientiem iegūti šādi farmakokinētikas dati, kas bija neatkarīgi no devas.

Izkliede

Pēc zoledronskābes infūzijas sākšanas aktīvās vielas koncentrācija plazmā strauji palielinājās, maksimālo līmeni sasniedzot infūzijas beigās, pēc tam pēc 4 stundām koncentrācija strauji mazinājās līdz < 10% no maksimālās koncentrācijas un pēc 24 stundām bija < 1% no maksimālās koncentrācijas, kam sekoja ilgstošs ļoti zemas koncentrācijas (nepārsniedzot 0,1% no maksimālās koncentrācijas) periods.

Eliminācija

Intravenozi ievadīta zoledronskābe tiek izvadīta trīsfāzu procesā: strauja divfāziska izzušana no sistēmiskās asinsrites ar t½α 0,24 un t½β 1,87 stundu pusperiodu, pēc tam ir ilgstoša eliminācijas fāze ar

t½γ 146 stundu terminālo eliminācijas pusperiodu. Pēc atkārtotu devu ievadīšanas ik pēc 28 dienām plazmā nekonstatēja aktīvās vielas uzkrāšanos. Iespējams, ka agrīnās izplatīšanās fāzes (α un β, ar iepriekšminētām t½ vērtībām) liecina par strauju uzsūkšanos kaulā un izdalīšanos caur nierēm.

Zoledronskābe netiek metabolizēta un tiek izvadīta neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmajās

24 stundās 39 ± 16% ievadītās devas izdalās urīnā, bet atlikusī daļa pārsvarā saistās ar kaulaudiem. Šī saistīšanās ar kaulaudiem raksturīga visiem bisfosfonātiem un iespējams saistīta ar pirofosfāta strukturālo līdzību. Tāpat kā lietojot citus bisfosfonātus, zoledronskābes aiztures l iks kaulos ir ļoti

ilgs. No kaulaudiem tā atbrīvojas ļoti lēni, nonākot atpakaļ sistēmiskajā asinsri ē, un tiek izvadīta caur

nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 l/h neatkarīgi no devas, un to neietekmēja ne

 

 

tas

dzimums, ne vecums, rase vai ķermeņa masa. Konstatētā zoledronskābesēplazmas klīrensa

starppersonu un individuālā mainība bija attiecīgi 36% un 34%. Infūzijas laika palielināšana no 5 līdz

15 minūtēm izraisīja zoledronskābes koncentrācijas samazināšanos nfūzijas beigās par 30%, bet

neietekmēja laukumu zem plazmas koncentrācijas un laika līknes.istr

 

ğ

 

Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās attiecības

 

 

Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm. Zoledronskābere

cilvēka organismā netiek

metabolizēta un vielai atklāta tikai neliela spēja kā tieš s darbības un/vai atgriezeniskam no

metabolisma atkarīgam P450 enzīmu inhibitoram v i šo spēju nav vispār, tāpēc zoledronskābe

nevarētu samazināt vielu, kas tiek metabolizētasnavar citohroma P450 enzīmu sistēmu palīdzību, metabolisko klīrensu. Zoledronskābevairsizteikti nesaistās ar plazmas olbaltumiem (saistās aptuveni

43-55%), un šīs saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas. Tāpēc mijiedarbība ar olbaltumiem stipri saistītu zāļu aizstāšanas dēļ nav p redz ma.

Īpašas pacientu grupas (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nieru darbības traucējumiles

Zoledronskābes nieru k īr nss korelēja ar kreatinīna klīrensu, nieru klīrenss ir 75 ± 33% kreatinīna

klīrensa, kas pētītajiemā64 pacientiem vidēji bija 84 ± 29 ml/min (no 22 līdz 143 ml/min robežās). Nelielā novērotāZAUC(0-24hr) palielināšanās par aptuveni 30–40% vieglas vai vidēji smagas nieru darbības traucējumu gadījumā salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība ir normāla, kā arī zāļu neuzkrāšanās atkārtotu devu ievadīšanas gadījumā neatkarīgi no nieru darbības liecina par to, ka zoledronskābes devas pielāgošana vieglu (Clcr = 50–80 ml/min) un vidēji smagu nieru darbības traucējumu (ar pazeminātu kreatinīna klīrensu līdz 35 ml/min) gadījumā nav nepieciešama. Zoledronic acid Teva Generics lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 35 ml/min) ir kontrindicēta palielināta nieru mazspējas riska dēļ šajā pacientu grupā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Pelēm lielākā neletālā atsevišķā intravenozā deva bija 10 mg/kg ķermeņa masas, žurkām – 0,6 mg/kg. Pētījumos par vienas devas infūziju suņiem 1,0 mg/kg (6 reizes lielāka deva nekā ieteiktā terapeitiskā deva cilvēkam, rēķinot pēc AUC), kas ievadīta 15 minūtēs, tai bija laba panesamība bez jel kādas ietekmes uz nierēm.

Subhroniskā un hroniskā toksicitāte

Intravenozas infūzijas pētījumos zoledronskābes renālā panesamība tika vērtēta žurkām, ievadot

0,6 mg/kg 15 minūšu infūzijas veidā ar 3 dienu starplaikiem kopumā sešas reizes (kumulatīvajā devā, kas atbilst aptuveni 6 reizes augstākam AUC līmenim nekā lietojot terapeitisko devu cilvēkam), bet piecas 15 minūšu infūzijas pa 0,25 mg/kg, kas ievadītas ar 2–3 nedēļu starplaikiem (kumulatīvajā devā, kas aptuveni 7 reizes pārsniedz terapeitisko devu cilvēkam), suņi panesa labi. Intravenozas bolus devas pētījumos devas, kurām bija laba panesamība, mazinājās līdz ar pētījuma ilgumu: žurkām un suņiem attiecīgi 0,2 un 0,02 mg/kg dienā bija laba panesamība 4 nedēļas, bet, lietojot 52 nedēļas, attiecīgi tikai 0,01 mg/kg un 0,005 mg/kg.

Ilgstoša atkārtota ievadīšana kumulatīvajā devā, kas pietiekami pārsniedza maksimālo paredzēto devu cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi uz citiem orgāniem, tostarp kuņģa-zarnu traktu un aknām, kā arī intravenozās ievadīšanas vietā. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma. Biežākā atrade atkārtotu devu pētījumos bija biežāka primāra spongioze augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzēs, lietojot praktiski visas devas – atrade, kas liecina par savienojuma farmakoloģisko antirezorbtīvo darbību.

Reproduktīvā toksicitāte

Teratogenitātes pētījumi tika veikti divām sugām, abām ievadot subkutāni. Teratogēnu iedarbību novēroja žurkām, lietojot ≥ 0,2 mg/kg devas, un tā izpaudās kā ārīgas, viscerāl un keleta kroplības.

Distociju novēroja, lietojot mazāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas), kas ika pārbaudīta žurkām.

Trušiem nenovēroja teratogēnu vai embrio/fetālu iedarbību, lai gan toksisku iedarbību mātītei

 

 

 

 

 

tas

konstatēja jau 0,1 mg/kg devā, ko izraisīja pazeminātais kalcija līmenis seēumā.

 

Mutagenitāte un kancerogenitāte

 

 

 

Zoledronskābe nebija mutagēniska mutagenitātes pārbaudēs, arī karcerogenitātesistr

pārbaudes nedeva

nekādus kancerogēniskas iedarbības pierādījumus.

ğ

 

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

re

 

6.1.

Palīgvielu saraksts

vairs

nav

 

 

Mannīts

 

 

 

 

 

 

 

Nātrija citrāts

 

 

 

 

Ūdens injekcijām

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 100 ml flakonā, - būtībā tās ir „nātriju

nesaturošas”.

les

 

 

 

 

6.2.

Nesaderība

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

Šīs zāles nedrīkstZnonākt saskarē ar kalciju saturošiem šķīdumiem. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai ievadīt intravenozi kopā ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundu periodā temperatūrā 2- 8°C un 25°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C līdz 8°C.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Daudzslāņu poliolefīna/stirēna-etilēna-butilēna (SEB) maiss ar SFC polipropilēna infūzijas sistēmu ar gumijas aizbāzni un atveramu vāciņu.

Katrs maiss satur 100 ml šķīduma.

Zoledronic acid Teva Generics ir pieejams iepakojumos, kas satur 5 vai 10 maisus.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tikai vienreizējai lietošanai.

tas

 

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Drīk t lietot tikai šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas vai kuram nav mainījusies krāsa.

Ledusskapī uzglabātam šķīdumam pirms ievadīšanas jāļauj sasilt līdz is ēabas temperatūrai.

Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi.

 

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

ğistr

re

 

Teva B.V.

 

nav

 

Swensweg 5

 

 

 

2031GA Haarlem

 

 

 

Nīderlande

 

 

 

 

 

 

 

 

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

 

EU/1/14/912/004

vairs

 

 

 

EU/1/14/912/005

 

 

 

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJASles

DATUMS

 

 

ā

 

 

 

Reģistrācijas datums:Z2014. gada 1. aprīlis

 

 

 

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas