Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Zoledronic acid Teva Pharma (zoledronic acid) – Zāļu apraksts - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZoledronic acid Teva Pharma
ATĶ kodsM05BA08
Vielazoledronic acid
RažotājsTeva B.V.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg šķīdums infūzijām pudelēs

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pudele ar 100 ml šķīduma satur 5 mg zoledronskābes (Acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā).

Katrs ml šķīduma satur 0,05 mg bezūdens zoledronskābes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums infūzijām.

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana

sievietēm pēc menopauzes,

pieaugušiem vīriešiem

ar palielinātu lūzumu risku, kā arī cilvēkiem ar nesenu nelielas traumas izraisītu gūžas kaula lūzumu.

Osteoporozes, kas saistīta ar ilgstošu sistēmisko glikokortikosteroīdu lietošanu, ārstēšana

sievietēm pēc menopauzes,

pieaugušiem vīriešiem

ar palielinātu lūzumu risku.

Pedžeta kaulu slimības ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas pacientam jānodrošina pietiekama hidratācija. Īpaši svarīgi tas ir gados veciem cilvēkiem (≥65 g.v.) un pacientiem, kuri saņem diurētiskus līdzekļus.

Saistībā ar Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanu ir ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.

Osteoporoze

Pēc-menopauzes osteoporozes, osteoporozes vīriešiem un osteoporozes, kas saistīta ar ilgstošu sistēmisko glikokortikosteroīdu lietošanu, ārstēšanai ieteicamā deva ir vienreizēja intravenoza 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma infūzija, ko ievada reizi gadā.

Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot Zoledronic acid Teva Pharma ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Pacientiem ar nesenu nelielas traumas izraisītu gūžas kaula lūzumu zoledronskābes infūziju ieteicams veikt vismaz divas nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem ar nesenu nelielas traumas izraisītu gūžas kaula lūzumu pirms pirmās zoledronskābes infūzijas ievadīšanas ieteicams saņemt piesātinošu D vitamīna devu 50 000-125 000 SV iekšķīgi vai intramuskulāri.

Pedžeta slimība

Pedžeta slimības ārstēšanai Zoledronic acid Teva Pharma drīkst parakstīt tikai ārsti, kam ir pieredze Pedžeta kaulu slimības ārstēšanā. Ieteicamā deva ir vienreizēja intravenoza 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma infūzija. Pacientiem ar Pedžeta slimību noteikti ieteicams papildus lietot pietiekami daudz kalcija, kas atbilst vismaz 500 mg kalcija divreiz dienā, vismaz 10 dienas pēc Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pedžeta slimības atkārtota ārstēšana: pēc sākotnējās Zoledronic acid Teva Pharma lietošanas Pedžeta slimības ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju novēro paildzinātu remisijas periodu. Atkārtota ārstēšana ir papildus intravenoza 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma infūzija pacientiem ar recidīvu pēc viena gada vai ilgāka laika no sākotnējās ārstēšanas. Ir pieejami ierobežoti dati par Pedžeta slimības atkārtotu ārstēšanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Zoledronic acid Teva Pharma ir kontrindicēts pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 35 ml/min (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≥ 35 ml/min, deva nav jāpielāgo.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (≥ 65 g.v.)

Deva nav jāpielāgo, jo bioloģiskā pieejamība, izkliede un eliminācija gados vecākiem un gados jaunākiem pacientiem ir vienāda.

Pediatriskā populācija

Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids Intravenozai lietošanai.

Zoledronic acid Teva Pharma ievada caur ventilētu infūzijas sistēmu un lēnām ar nemainīgu infūzijas ātrumu. Infūzijas laiks nedrīkst būt mazāks par 15 minūtēm. Informāciju par Zoledronic acid Teva Pharma infūziju skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic acid Teva Pharma, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem bisfosfonātiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Pacientiem ar hipokalciēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Smagi nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss ir < 35 ml/min (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Grūtniecības laikā un barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru funkcija

Zoledronic acid Teva Pharma lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 35 ml/min) ir kontrindicēta palielināta nieru mazspējas riska dēļ šajā pacientu grupā.

Pēc Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas novēroti nieru darbības traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu), it īpaši pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem, tai skaitā gados vecākiem pacientiem, nefrotoksisku zāļu lietošanu, ārstēšanu ar diurētiskajiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), vai dehidratāciju, kas radusies pēc Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas. Pēc vienreizējas lietošanas pacientiem novēroti nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem iepriekšminētiem riska faktoriem retos gadījumos attīstījās nieru mazspēja, kad bija nepieciešams veikt dialīzi, vai ar letālu iznākumu.

Lai mazinātu ar nierēm saistīto blakusparādību risku, nepieciešams veikt sekojošus piesardzības pasākumus:

Pirms katras Zoledronic acid Teva Pharma devas jāaprēķina kreatinīna klīrenss, ņemot vērā ķermeņa masu un izmantojot Cockcroft-Gault formulu.

Pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem var būt pārejoši paaugstināts kreatinīna līmenis serumā.

Riska grupas pacientiem ieteicams veikt regulāru kreatinīna līmeņa serumā kontroli.

Lietojot Zoledronic acid Teva Pharma kopā ar citām zālēm, kas var ietekmēt nieru funkciju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, it īpaši gados vecākiem pacientiem un tiem, kuri saņem diurētiskos līdzekļus, pirms Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas jānodrošina pietiekama hidratācija.

Viena Zoledronic acid Teva Pharma deva nedrīkst pārsniegt 5 mg un infūzijas ilgumam jābūt vismaz 15 minūtes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hipokalciēmija

Iepriekš pastāvoša hipokalciēmija jāārstē ar adekvātu kalcija un D vitamīna lietošanu pirms Zoledronic acid Teva Pharma terapijas sākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Efektīvi jāārstē arī citi minerālvielu metabolisma traucējumi (piemēram, samazināta epitēlijķermenīšu rezerve, kalcija uzsūkšanās traucējumi zarnās). Ārstiem jāapsver šo pacientu klīniska kontrole.

Pedžeta kaulu slimībai ir raksturīgs paaugstināts metabolisms kaulos. Zoledronskābes ietekme uz kaulu metabolismu sākas ātri, tādēļ iespējama īslaicīga, dažreiz simptomātiska hipokalciēmija, un parasti tā visizteiktākā ir pirmajās 10 dienās pēc Zoledronic acid Teva Pharma infūzijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Saistībā ar Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanu ir ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana. Turklāt pacientiem ar Pedžeta slimību noteikti ieteicams papildus lietot pietiekami daudz kalcija, kas atbilst vismaz 500 mg kalcija divreiz dienā, vismaz 10 dienas pēc Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem jābūt informētiem par hipokalciēmijas simptomiem, un riska periodā viņiem jāveic atbilstoša klīniskā uzraudzība. Pirms Zoledronic acid Teva Pharma infūzijas veikšanas pacientiem ar Pedžeta slimību, ieteicams pārbaudīt kalcija līmeni serumā.

Pacientiem, kas lieto bisfosfonātus, arī Zoledronic acid Teva Pharma, reizēm novērotas stipras un dažkārt darba nespēju izraisošas sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze (ŽON)

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par ŽON pacientiem, kuri saņēmuši Zoledronic acid Teva Pharma osteoporozes ārstēšanai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti atvērti mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna

ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar Zoledronic acid Teva Pharma uzsākšanas ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.

Izvērtējot ŽON attīstīšanās risku, pacientam jāņem vērā sekojošais:

-zāļu, kas inhibē kaulu resorbciju, potence (augstākas efektivitātes savienojumiem augstāks risks), ievadīšanas veids (parenterālam ievadīšanas veidam augstāks risks) un kaulu resorbcijas terapijas kumulatīvā deva;

-vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana;

-vienlaikus ārstēšana: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija galvai un kaklam;

-nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodontālas slimības, slikti pieguļošas zobu protēzes, zobu slimības anamnēzē, invazīvas zobu procedūras, piemēram, zobu ekstrakcija.

Terapijas ar zoledronskābi laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic ar piesardzību un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu.

Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Vispārēji brīdinājumi

Simptomu rašanos, ko novēro pirmo trīs dienu laikā pēc devas lietošanas, var mazināt, lietojot paracetamolu vai ibuprofēnu tūlīt pēc Zoledronic acid Teva Pharma lietošanas.

Citas zāles, kas satur aktīvo vielu zoledronskābi, ir pieejamas onkoloģisko indikāciju ārstēšanai. Pacienti, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic acid Teva Pharma, nedrīkst lietot šādas zāles vai citus bisfosfonātus, jo nav zināma to mijiedarbība.

Palīgvielas

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 100 ml, - būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm. Zoledronskābe netiek sistēmiski metabolizēta un neietekmē cilvēka citohroma P450 enzīmus in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zoledronskābe nav stipri saistīta ar plazmas olbaltumiem (saistīti ir aptuveni 43-55%), tāpēc mijiedarbība ar olbaltumvielām stipri saistītu zāļu aizstāšanas dēļ nav paredzama.

Zoledronskābe tiek izvadīta caur nierēm. Jāievēro piesardzība, kad Zoledronic acid Teva Pharma tiek ievadīts kopā ar zālēm, kas var nozīmīgi ietekmēt nieru darbību (piemēram, aminoglikozīdiem vai diurētiskiem līdzekļiem, kas var izraisīt dehidratāciju) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var palielināties citu zāļu, kas primāri tiek izvadītas caur nierēm, sistēmiskā iedarbība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Zoledronic acid Teva Pharma nav ieteicams lietot sievietēm reproduktīvā vecumā.

Grūtniecība

Zoledronic acid Teva Pharma ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Zoledronskābes pētījumi ar dzīvniekiem pierāda toksisku ietekmi uz vairošanos, tostarp anomāliju rašanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Barošana ar krūti

Zoledronic acid Teva Pharma ir kontrindicēts barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai zoledronskābe izdalās mātes pienā cilvēkam.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām izvērtēja zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem attīstījās pārspīlēta farmakoloģiskā iedarbība, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija mobilizēšanos skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bisfosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par Zoledronic acid Teva Pharma ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nevēlamas blakusparādības, kā, piemēram, reibonis, var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kopumā procentuālais pacientu skaits, kuriem pēc pirmās, otrās un trešās infūzijas novēroja nevēlamās blakusparādības, bija attiecīgi 44,7%, 16,7% un 10,2%. Pēc pirmās infūzijas novēroto individuālo nevēlamo blakusparādību attīstības biežums bija sekojošs: drudzis (17,1%), mialģija (7,8%), gripai līdzīga slimība (6,7%), artralģija (4,8%) un galvassāpes (5,1%). Šo nevēlamo blakusparādību attīstības biežums būtiski samazinājās pēc katras nākamās ikgadējās Zoledronic acid Teva Pharma devas ievadīšanas. Lielākā daļa šo nevēlamo blakusparādību attīstās pirmo trīs dienu laikā pēc Zoledronic acid Teva Pharma lietošanas. Vairums šo nevēlamo blakusparādību bija viegli līdz vidēji smagi izteiktas un izzuda trīs dienu laikā pēc blakusparādības rašanās. Nelielā klīniskajā pētījumā, kurā pacientiem veica nevēlamo blakusparādību profilaksi, procentuāli mazākam pacientu

skaitam novēroja nevēlamās blakusparādības pēc pirmās, otrās un trešās infūzijas - attiecīgi 19,5%, 10,4% un 10,7%.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā nevēlamās blakusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu un biežuma standarta klasifikācijai. Uzskaitītām blakusparādībām rašanās biežums definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gripa, nazofaringīts

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Anēmija

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi**

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā

 

 

 

retos gadījumos bronhospazma, nātrene

 

 

 

un angioneirotiskā tūska un ļoti retos

 

 

 

gadījumos anafilaktiskas reakcijas/šoks

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hipokalciēmija*

 

 

Retāk

Samazināta ēstgriba

 

Psihiskie traucējumi

Retāk

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes, reibonis

 

 

Retāk

Letarģija, parestēzija, miegainība, trīce,

 

 

 

sinkope, garšas sajūtas pārmaiņas

 

Acu bojājumi

Bieži

Acs apsārtums

 

 

Retāk

Konjunktivīts, sāpes acīs

 

 

Reti

Uveīts, episklerīts, irīts

 

 

Nav zināmi**

Sklerīts un paroftalmija

 

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

 

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Priekškambaru mirdzēšana

 

 

Retāk

Sirdsklauves

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Hipertensija, pietvīkums

 

 

Nav zināmi**

Hipotensija (dažiem pacientiem ar

 

 

 

predisponētiem riska faktoriem)

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Retāk

Klepus, aizdusa

 

kurvja un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša, vemšana, caureja

 

 

Retāk

Dispepsija, sāpes vēdera augšējā daļā,

 

 

 

sāpes vēderā, gastroezofageāls atvilnis,

 

 

 

aizcietējums, sausums mutē, ezofagīts,

 

 

 

zobu sāpes, gastrīts#

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Izsitumi, hiperhidroze, nieze, eritēma

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

Bieži

Miaļģija, artraļģija, sāpes kaulos, sāpes

 

bojājumi

 

mugurā, sāpes ekstremitātēs

 

 

Retāk

Sāpes kaklā, skeleta muskuļu stīvums,

 

 

 

locītavu pietūkums, muskuļu spazmas,

 

 

 

sāpes plecā, sāpes skeleta krūšu muskuļos,

 

 

 

sāpes skeleta muskuļos, locītavu stīvums,

 

 

 

artrīts, muskuļu vājums

 

 

Reti

Netipiski subtrohanteri un diafizāri

 

 

 

augšstilba kaula lūzumi† (bisfosfonātu

 

 

 

klasei raksturīgas blakusparādības)

 

 

Ļoti reti

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

 

 

 

(bisfosfonātu klases nevēlamā

 

 

 

blakusparādība)

 

 

 

 

 

Nav zināmi**

Žokļa kaulu osteonekroze (skatīt 4.4. un

 

 

 

4.8. apakšpunktus „Grupai raksturīgā

 

 

 

iedarbība”)

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

traucējumi

 

pollakiūrija, proteīnūrija

 

 

Nav zināmi**

Nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar

 

 

 

iepriekšējiem nieru darbības

 

 

 

traucējumiem vai citiem riska faktoriem,

 

 

 

piemēram, gados vecākiem pacientiem,

 

 

 

nefrotoksisku zāļu lietošanu, ārstēšanu ar

 

 

 

diurētiskajiem līdzekļiem, vai

 

 

 

dehidratāciju pēc infūzijas periodā, retos

 

 

 

gadījumos attīstījās nieru mazspēja, kad

 

 

 

bija nepieciešams veikt dialīzi, vai ar

 

 

 

letālu iznākumu. (skatīt 4.4. un 4.8.

 

 

 

apakšpunktus „Grupai raksturīgā

 

 

 

iedarbība”)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži

Drudzis

ievadīšanas vietā

Bieži

Gripai līdzīga slimība, drebuļi, nogurums,

 

 

 

astēnija, sāpes, nespēks, reakcijas

 

 

 

infūzijas vietā

 

 

Retāk

Perifēriska tūska, slāpes, akūtās fāzes

 

 

 

reakcijas, sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar

 

 

 

sirds slimībām

 

 

Nav zināmi**

Sekundāri dehidratācijas simptomi pēc

 

 

 

devas ievadīšanas, piemēram, drudzis,

 

 

 

vemšana un caureja

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts C-reaktīvā proteīna līmenis

 

 

 

asinīs

 

 

Retāk

Pazemināts kalcija līmenis asinīs

#

Novērotas pacientiem, vienlaicīgas lietošanas laikā ar glikokortikosteroīdiem.

 

*Bieži sastopams tikai Pedžeta slimības gadījumā.

**Pamatojoties uz pēc-reģistrācijas periodā saņemtajiem ziņojumiem. Blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem.

Ziņots pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Priekškambaru mirdzēšana

HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (skatīt 5.1. apakšpunktu) kopējais priekškambaru mirdzēšanas attīstības biežums bija 2,5% (96 no 3 862) pacientu, kuri saņēma zoledronskābi, un attiecīgi 1,9% (75 no 3 852) pacientu, kuri saņēma placebo. Priekškambaru mirdzēšanas kā nozīmīgas blakusparādības biežums bija lielāks pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi (1,3%) (51 no 3 862), salīdzinot ar biežumu pacientu grupā, kuri saņēma placebo (0,6%) (22 no 3 852). Mehānisms, kas izraisa priekškambaru mirdzēšanas biežuma pieaugumu, nav zināms. Osteoporozes pētījumos (PFT, HORIZON – Reccurent Fracture Trial [RFT]) apvienotie dati par priekškambaru mirdzēšanu bija līdzīgi zoledronskābes (2,6%) un placebo (2,1%) grupā. Priekškambaru mirdzēšanas nopietnas blakusparādības apkopotā sastopamība bija 1,3%, lietojot zoledronskābi, un 0,8%, lietojot placebo.

Grupai raksturīgā iedarbība:

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābe izraisīja nieru darbības traucējumus, kas izpaudās kā nieru darbības pavājināšanās (t.i., paaugstināts kreatinīna līmenis serumā) un retos gadījumos kā akūta nieru mazspēja. Nieru darbības traucējumi novēroti pēc zoledronskābes lietošanas, īpaši pacientiem ar iepriekš pastāvošiem nieru darbības traucējumiem vai papildu riska faktoriem (piemēram, gados vecākiem pacientiem, vēža slimniekiem, kuriem veikta ķīmijterapija, vienlaicīgas nefrotoksisku zāļu lietošanas gadījumā, vienlaicīgas diurētisko līdzekļu lietošanas gadījumā, smagas dehidratācijas gadījumā), no kuriem

lielākā daļa saņēma 4 mg devu ik pēc 3–4 nedēļām, taču to novēroja arī pacientiem pēc vienreizējas lietošanas.

Osteoporozes klīniskajos pētījumos kreatinīna klīrensa pārmaiņas (ko mērīja katru gadu pirms devas lietošanas) un nieru mazspējas un nieru darbības traucējumu sastopamība trīs gadu laikā Zoledronic acid Teva Pharma un placebo grupās bija līdzīga. Tika novērota pārejoša kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanās, ko novēroja 10 dienu laikā 1,8% ar Zoledronic acid Teva Pharma ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,8% ar placebo ārstētu pacientu.

Hipokalciēmija

Osteoporozes klīniskajos pētījumos aptuveni 0,2% pacientu pēc Zoledronic acid Teva Pharma lietošanas radās nozīmīga kalcija koncentrācijas mazināšanās serumā (mazāk par 1,87 mmol/l). Simptomātiski hipokalciēmijas gadījumi netika novēroti.

Pedžeta slimības pētījumos simptomātisku hipokalciēmiju novēroja aptuveni 1% pacientu, no kuriem visi atveseļojās.

Pamatojoties uz laboratoriskajiem izmeklējumiem lielā klīniskajā pētījumā pārejoša, asimptomātiska kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (mazāk par 2,10 mmol/l) attīstījās 2,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar Zoledronic acid Teva Pharma, salīdzinot ar 21% pacientu, kuri tika ārstēti ar Zoledronic acid Teva Pharma Pedžeta slimības pētījumos. Ar katru nākošo veikto infūziju, hipokalciēmijas attīstības biežums bija ievērojami mazāks.

Pēc-menopauzes osteoporozes, klīnisku lūzumu profilakses pēc gūžas kaula lūzuma un Pedžeta slimības pētījumos visi pacienti saņēma pietiekamu D vitamīna un kalcija papildterapiju (skatīt arī 4.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā par klīnisku lūzumu profilaksi pēc nesena gūžas kaula lūzuma, D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu pirms zoledronskābes ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vietējas reakcijas

Lielā klīniskajā pētījumā pēc zoledronskābes lietošanas tika ziņots par vietējām reakcijām infūzijas vietā (0,7%), piemēram, apsārtumu, pietūkumu un/vai sāpēm.

Žokļa osteonekroze

Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas inhibē kaulu resorbciju, ieskaitot zoledronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielā klīniskajā pētījumā ar 7 736 pacientiem par žokļa osteonekrozi tika ziņots vienam pacientam, kas lietoja zoledronskābi, un vienam pacientam, kas tika ārstēts ar placebo. Zoledronic acid Teva Pharma pēcreģistrācijas periodā ziņots par ŽON gadījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par akūtu saindēšanos ir ierobežota. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas, rūpīgi jāuzrauga. Ja notikusi pārdozēšana, kas izraisījusi klīniski nozīmīgu hipokalciēmiju, to var novērst ar papildu perorālu kalcija lietošanu un/vai kalcija glikonāta intravenozu infūziju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Zāles, kas ietekmē kaulu struktūru un mineralizāciju, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA08

Darbības mehānisms

Zoledronskābe pieder pie slāpekli saturošo bisfosfonātu grupas un darbojas galvenokārt uz kaulaudiem. Tā ir osteoklastu mediētās kaulu rezorbcijas inhibitors.

Farmakodinamiskā ietekme

Bisfosfonātu selektīvā iedarbība uz kaulu pamatojas uz to augsto afinitāti pret mineralizētu kaulu.

Zoledronskābes galvenais molekulārais mērķis osteoklastā ir enzīms farnezilpirofosfāta sintetāze. Ilgo zoledronskābes darbības laiku nosaka tā lielā saistīšanās afinitāte pie farnezilpirofosfāta (FPP) sintetāzes aktīvās vietas un tās spēcīgā saistīšanās afinitāte pie kaula minerālvielas.

Zoledronic acid Teva Pharma terapija strauji samazināja kaulu vielmaiņas ātrumu no paaugstināta līmeņa pēc-menopauzē ar zemāko rezorbcijas marķieru līmeni pēc 7 dienām un zemāko veidošanās marķieru līmeni pēc 12 nedēļām. Pēc tam kaulu marķieri stabilizējās pēc-menopauzes diapazonā. Lietojot atkārtoti ik pēc gada, progresējošu kaulu vielmaiņas marķieru pazemināšanos nenovēroja.

Klīniskā efektivitāte pēc-menopauzes osteoporozes terapijā (PFT)

Zoledronic acid Teva Pharma efektivitāte un drošums, lietojot 5 mg devu reizi gadā 3 gadus, tika pierādīta sievietēm pēc menopauzes (7 736 sievietes vecumā no 65 līdz 89 gadiem) ar vai nu: augšstilba kaula kakliņa kaulu minerālu blīvuma (KMB) T-punktu skaitu ≤ –1,5 un vismaz diviem viegliem vai vienu vidēji smagu esošu(iem) skriemeļu lūzumu(iem), vai augšstilba kaula kakliņa KMB T- punktu skaitu ≤ –2,5 ar vai bez pierādītu esošu skriemeļa lūzumu(iem). 85% no visiem pacientiem pirms tam nebija lietojuši bisfosfonātu preparātus. Sievietes, kam tika vērtēta skriemeļu lūzumu sastopamība, vienlaikus nesaņēma terapiju osteoporozei, kas bija atļauta sievietēm, kam vērtēja gūžas kaula un visus klīniskos lūzumus. Vienlaikus osteoporozes terapija ietvēra: kalcitonīnu, raloksifēnu, tamoksifēnu, hormonu aizstājējterapiju, tibolonu, bet nebija atļauts lietot citus bisfosfonātus. Visas sievietes saņēma 1 000-1 500 mg elementāra kalcija un 400-1 200 SV D vitamīna papildinājumu dienā.

Ietekme uz morfometriskiem skriemeļu lūzumiem

Zoledronic acid Teva Pharma nozīmīgi mazināja vienu vai vairāku jaunu skriemeļu lūzumu sastopamību trīs gadu laikā un jau pēc pirmā gada (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. Kopsavilkums par efektivitāti skriemeļu lūzuma ziņā pēc 12, 24 un 36 mēnešiem

Iznākums

Zoledron-

Placebo

Absolūtā lūzumu

Relatīvā lūzumu

 

skābe (%)

(%)

biežuma mazināšanās %

biežuma mazināšanās %

 

 

 

(TI)

(TI)

Vismaz viens jauns

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

(0-1 gads)

 

 

 

 

Vismaz viens jauns

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

(0-2 gadi)

 

 

 

 

Vismaz viens jauns

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

(0-3 gadi)

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

Ar zoledronskābi ārstētiem 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem konstatēja par 60% mazāku skriemeļa lūzumu risku nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (p<0,0001).

Ietekme uz gūžas kaula lūzumiem

3 gadu laikā zoledronskābe izraisīja pastāvīgu iedarbību, kā rezultātā gūžas kaula lūzumu risks samazinājās par 41% (95% TI, no 17% līdz 58%). Gūžas kaula lūzumu biežums ar zoledronskābi ārstētiem pacientiem bija 1,44%, salīdzinot ar 2,49% ar placebo ārstētiem pacientiem. Šis riska samazinājums bija 51% pacientiem, kuri pirms tam nebija lietojuši bisfosfonātu preparātus, un 42% pacientiem, kuri vienlaikus saņēma osteoporozes terapiju.

Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem

Visi klīniskie lūzumi tika apstiprināti, pamatojoties uz rentgenogrāfiskiem un/vai klīniskiem pierādījumiem. Šo rezultātu apkopojums sniegts 3. tabulā.

3. tabula Galveno klīnisko lūzumu mainīgo raksturlielumu sastopamības salīdzinājums starp

terapijām 3 gadu laikā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iznākums

Zoledron-

Placebo

Absolūtā lūzumu

Relatīvā lūzumu

 

skābe

(N=3 861)

biežuma

sastopamības riska

 

(N=3 875)

gadījumu

mazināšanās, %

mazināšanās, %

 

gadījumu

biežums

(TI)

(TI)

 

biežums

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

Jebkurš klīnisks lūzums (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Klīnisks skriemeļu lūzums (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Nevertebrāls lūzums (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*p-vērtība <0,001, **p-vērtība <0,0001

(1) izņemot rokas un kājas pirkstu un sejas kaulu lūzumus

(2) ieskaitot klīniskus torakālo un klīniskus lumbālo skriemeļu lūzumus

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

Zoledronskābe būtiski palielināja mugurkaula lumbālās daļas, gūžas kaula un distālā spieķa kaula KMB, salīdzinot ar placebo terapiju visos laika punktos (6, 12, 24 un 36 mēnešos). Terapija ar zoledronskābi 3 gadu laikā izraisīja KMB palielināšanos par 6,7% lumbālos skriemeļos, par 6,0% visā gūžā, par 5,1% augšstilba kaula kakliņā un par 3,2% distālā spieķa kaula daļā, salīdzinot ar placebo.

Kaulu histoloģija

152 pacientēm ar osteoporozi pēc menopauzes, kas ārstētas ar zoledronskābi (N=82) vai placebo (N=70), 1 gadu pēc trešās ikgadējās devas lietošanas tika iegūta kaulu biopsija no crista iliaca. Histomorfometriskā analīze pierādīja kaulu noārdīšanās mazināšanos par 63%. Ar zoledronskābi ārstētām pacientēm nenoteica osteomalāciju, kaulu smadzeņu fibrozi vai izlocītu kaulu veidošanos. Visās 82 no zoledronskābi lietojošiem pacientiem iegūtās biopsijās, izņemot vienu, bija nosakāms tetraciklīna marķējums. Mikrodatortomogrāfijas (μDT) analīzes pierādīja paaugstinātu trabekulāro kaulu tilpumu un trabekulārās kaula arhitektonikas saglabāšanos pacientiem, kas ārstēti ar zoledronskābi, salīdzinot ar placebo.

Kaulu vielmaiņas marķieri

Pacientu apakšgrupās, kas ietvēra no 517 līdz 1 246 pacientus, pētījuma laikā regulāri tika novērtēta kauliem specifiska sārmainā fosfatāze (BSAP), I tipa kolagēna seruma N-terminālais propeptīts (P1NP) un seruma beta-C-telopeptīdi (b-CTx). Terapija ar ikgadēju 5 mg zoledronskābes devu pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazināja BSAP par 30%, salīdzinot ar sākumstāvokli, kas pēc 36 mēnešiem

saglabājās par 28% mazāks par sākumstāvokļa līmeni. P1NP pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazinājās par 61% no sākotnējā līmeņa un pēc 36 mēnešiem saglabājās par 52% mazāks par sākumstāvokļa līmeni. Pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazinājās B-CTx par 61% no sākumstāvokļa līmeņa, kas pēc 36 mēnešiem saglabājās par 55% mazāks no sākumstāvokļa līmeņa. Visa šā perioda laikā kaulu vielmaiņas marķieri katra gada beigās bija pre-menopauzei atbilstošās robežās. Atkārtota lietošana neizraisīja turpmāku kaulu vielmaiņas marķieru mazināšanos.

Ietekme uz augumu

Trīs gadus ilgā osteoporozes pētījumā katru gadu ar stadiometru tika mērīts augums stāvus. Zoledronskābes grupā tika noteikta par aptuveni 2,5 mm mazāka auguma mazināšanās, salīdzinot ar placebo (95% TI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Darba nespējas dienas

Zoledronskābe būtiski mazināja dienu ar ierobežotu aktivitāti un gultā pavadītu dienu muguras sāpju dēļ vidējo skaitu par attiecīgi 17,9 dienām un 11,3 dienām, salīdzinot ar placebo, un nozīmīgi mazināja dienu ar ierobežotu aktivitāti un gultā pavadītu dienu lūzumu dēļ vidējo skaitu par attiecīgi 2,9 dienām un 0,5 dienām, salīdzinot ar placebo (visi p<0,01).

Osteoporozes ārstēšanas klīniskā efektivitāte pacientiem ar palielinātu kaulu lūzumu risku pēc nesena gūžas kaula lūzuma (RFT)

Klīnisko lūzumu, tajā skaitā skriemeļu, neskriemeļu un gūžas kaulu lūzumu sastopamība tika izvērtēta pētījumā, kurā piedalījās 2 127 vīrieši un sievietes vecumā no 50 līdz 95 gadiem (vidējais vecums 74,5 gadi) ar nesenu (līdz 90 dienām) nelielas traumas izraisītu gūžas kaula lūzumu, un kuri vidēji

2 gadus bija lietojuši pētījuma zāles. Aptuveni 42% pacientu augšstilba kaula kakliņa KMB T-punktu skaits bija zemāks par -2,5 un aptuveni 45% pacientu augšstilba kaula kakliņa KMB T-punktu skaits bija augstāks par -2,5. Zoledronskābi ievadīja vienu reizi gadā, līdz pētījuma grupā vismaz

211 pacientiem tika apstiprināts klīnisks lūzums. D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu 2 nedēļas pirms infūzijas ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu

(50 000 līdz 125 000 SV iekšķīgi vai intramuskulāras injekcijas veidā). Visi pacienti papildus saņēma 1 000-1 500 mg kalcija un 800-1 200 SV D vitamīna dienā. 95% pacientu saņēma infūziju divas vai vairāk nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas, un vidējais infūzijas veikšanas laiks bija aptuveni sešas nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas. Kā primārais efektivitātes rādītājs tika izmantots klīnisku lūzumu skaits pētījuma laikā.

Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem

Informācija par galveno klīnisko lūzumu rādītāju sastopamību ir sniegta 4. tabulā.

4. tabula Galveno klīnisko lūzumu rādītāju sastopamības salīdzinājums starp ārstēšanas

veidiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iznākums

Notikuma

Notikuma

Lūzumu skaita

Lūzumu

 

biežums,

biežums,

absolūtais

sastopamības

 

lietojot

lietojot

samazinājums,

relatīvā riska

 

zoledronskābi

placebo

%

samazināšanās, %

 

(N=1 065)

(N=1 062)

(TI)

(TI)

 

(%)

(%)

 

 

Jebkāds klīnisks lūzums (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Klīnisks skriemeļa lūzums (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Neskriemeļa lūzums (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*p-vērtība <0,05, **p-vērtība <0,01

(1) Izņemot roku un kāju pirkstu un sejas kaulu lūzumus

(2) Ietverot klīniskus mugurkaula krūšu daļas un klīniskus mugurkaula jostas daļas skriemeļu lūzumus

Pētījums nebija plānots, lai noteiktu nozīmīgas gūžas kaula lūzumu atšķirības, bet tika konstatēta jaunu gūžas kaulu lūzumu samazināšanās tendence.

Visu veidu mirstību konstatēja 10% (101 pacienti) zoledronskābes terapijas grupā, salīdzinot ar 13% (141 pacienti) placebo grupā. Tas atbilst visu veidu mirstības riska faktoru samazinājumam par 28% (p=0,01).

Aizkavētu gūžas kaula lūzumu dzīšanas gadījumu sastopamība zoledronskābes un placebo grupās bija līdzīga – attiecīgi (34 [3,2%]) un (29 [2,7%]).

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

HORIZON-RFT pētījumā ārstēšana ar zoledronskābi būtiski palielināja visas gūžas un augšstilba kaula kakliņa KMB, salīdzinot ar placebo terapiju visos laika punktos. Terapija ar zoledronskābi 24 mēnešu laikā izraisīja KMB palielināšanos par 5,4% visā gūžā un par 4,3% augšstilba kaula kakliņā, salīdzinot ar placebo.

Klīniskā efektivitāte vīriešiem

HORIZON-RFT pētījumā tika randomizēti 508 vīrieši un 185 pacientiem pēc 24 mēnešiem noteica KMB. 24 mēnešu ārstēšana ar zoledronskābi pacientiem izraisīja līdzīgu KMB palielināšanos par 3,6% visā gūžā, salīdzinot ar novēroto iedarbību sievietēm pēc menopauzes HORIZON-PFT pētījumā. Pētījuma mērķis nebija apstiprināt klīnisko lūzumu samazinājumu vīriešiem; klīnisku lūzumu sastopamība ar zoledronskābi ārstētiem vīriešiem bija 7,5% salīdzinājumā ar 8,7% ar placebo ārstētiem vīriešiem.

Citā pētījumā vīriešiem (pētījums CZOL446M2308) pēc 24 mēnešiem salīdzinot procentuālās izmaiņas KMB mugurkaula jostas daļas skriemeļos ar sākumstāvokli, ikgadēja zoledronskābes infūzija uzrādīja līdzīgus rezultātus kā iknedēļas alendronāta lietošana.

Klīniskā efektivitāte sistēmisko glikokortikosteroīdu ilgstošas lietošanas izraisītas osteoporozes terapijā

Zoledronskābes efektivitāte un drošums sistēmisko glikokortikosteroīdu ilgstošas lietošanas izraisītas osteoporozes profilaksē un terapijā, tika izvērtēta nejaušinātā, daudzcentru, dubultmaskētā, noslāņotā, aktīvi kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 833 vīrieši un sievietes vecumā no 18 līdz 85 gadiem (vidējais vecums vīriešiem 56,4 gadi; sievietēm 53,5 gadi) un kuri iekšķīgi saņēma prednizolona

> 7,5 mg/dienā devu (vai ekvivalentu devu). Pirms randomizācijas (≤ 3 mēneši versus > 3 mēneši) pacientus stratificēja pēc glikokortikosteroīdu lietošanas ilguma. Pētījums ilgums bija viens gads. Viena gada laikā pacienti tika randomizēti divās grupās, no kurām vienā grupā pacienti saņēma zoledronskābes 5 mg devu vienas infūzijas veidā, bet otrajā grupā pacienti saņēma risedronātu 5 mg devu vienu reizi dienā iekšķīgi. Visi pacienti saņēma 1 000 mg elementāra kalcija un 400 līdz

1 000 SV D vitamīna papildinājumu dienā. Efektivitāte tika pierādīta, ja 12 mēnešu ārstēšanas laikā netika sasniegta pietiekama un secīga risedronāta efektivitāte attiecībā uz mugurkaula lumbālās daļas KMB procentuālo pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējo līmeni un osteoporozes profilakses grupu. Lielākā daļa pacientu viena gada ilgā pētījuma laikā turpināja lietot glikokortikosteroīdus.

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

Pēc 12 mēnešiem zoledronskābes pacientu grupā mugurkaula lumbālās daļas un augšstilba kaula kakliņa KMB pieaugums bija ievērojami lielāks, salīdzinot ar rezultātiem risedronāta grupā (visi p<0,03). Osteoporozes grupā, kurā pacienti saņēma glikokortikosteroīdus vairāk kā 3 mēnešus pirms randomizācijas, terapija ar zoledronskābi palielināja mugurkaula lumbālās daļas KMB par 4,06%, salīdzinot ar 2,71% risedronāta grupā (vidējā novirze: 1,36%; p<0,001). Osteoporozes grupā, kurā pacienti saņēma glikokortikosteroīdus 3 mēnešus vai mazāk pirms randomizācijas, terapija ar zoledronskābi palielināja mugurkaula lumbālās daļas KMB par 2,60%, salīdzinot ar 0,64% risedronāta grupā (vidējā novirze: 1,96%; p<0,001). Pētījumā netika izvērtēts klīnisko lūzumu skaita samazinājums, salīdzinot ar rezultātiem risedronāta grupā. Zoledronskābes pacientu grupā reģistrēja

8 lūzuma gadījumus, salīdzinot ar 7 lūzuma gadījumiem risedronāta pacientu grupā (p=0,8055).

Klīniskā efektivitāte Pedžeta kaulu slimības ārstēšanā

Zoledronskābe tika pētīta vīriešu un sieviešu kārtas pacientiem, vecākiem par 30 gadiem, kuriem bija radiogrāfiski apstiprināta galvenokārt viegla vai vidēji smaga Pedžeta kaulu slimība (vidējais seruma sārmainās fosfatāzes līmenis 2,6–3,0 reizes pārsniedza vecumam raksturīgās normas augšējo robežu pētījuma sākumā).

Vienas 5 mg zoledronskābes infūzijas efektivitāte salīdzinājumā ar katru dienu 2 mēnešus lietotām 30 mg risedronāta devām tika pierādīta divos 6 mēnešu salīdzinošos pētījumos. Pēc 6 mēnešiem konstatēja 96% (169/176) un 89% (156/176) atbildreakciju un sārmainās fosfatāzes līmeņa serumā (serum alkaline phosphatase; SAP) normalizācijas pakāpi, salīdzinot ar 74% (121/171) un 58% (99/171) risedronātam (visos gadījumos p < 0,001).

Apkopojot rezultātus, 6 mēnešu laikā zoledronskābei un risedronātam tika novērota līdzīgu sāpju smaguma pakāpes un to radīto traucējumu mazināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni.

Pacienti, kuri tika novērtēti kā tādi, kuriem bija atbildreakcija pamatpētījuma 6 mēnešu beigās, tika uzskatīti par piemērotiem iekļaušanai pētījuma pagarinājuma novērošanas periodā. No 153 ar zoledronskābi ārstētiem pacientiem un 115 ar risedronātu ārstētiem pacientiem, kuri tika iekļauti novērošanas pētījuma pagarinājumā, pēc vidēji 3,8 gadus ilga novērošanas perioda pēc devas lietošanas, pacientu attiecība, kam pārtrauca pētījuma pagarinājuma novērošanas periodu atkārtotas ārstēšanas nepieciešamības dēļ (klīnisks spriedums), bija augstāka risedronātam (48 pacienti jeb 41,7%) salīdzinot ar zoledronskābi (11 pacienti jeb 7,2%). Vidējais pētījuma pagarinājuma novērošanas perioda pārtraukšanas laiks no sākotnējās devas līdz Pedžeta slimības atkārtotas ārstēšanas nepieciešamībai bija garāks zoledronskābei (7,7 gadi) nekā risedronātam (5,1 gads).

Sešiem pacientiem, kuriem terapeitiskā atbildreakcija tika sasniegta 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar zoledronskābi vai vēlāk, pētījuma pagarinājuma novērošanas periodā novēroto slimības recidīvu atkārtoti ārstēja ar zoledronskābi vidēji pēc 6,5 gadiem no sākotnējās ārstēšanas. Pieciem no

6 pacientiem SAP bija normālā intervālā 6.mēnesī (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Kaulu histoloģija tika vērtēta 7 pacientiem ar Pedžeta slimību 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar 5 mg zoledronskābes. Kaulu biopsijas rezultāti liecina par normālas kvalitātes kauliem bez kādām traucētas kaulu remodelēšanas pazīmēm un mineralizācijas defektu pazīmēm. Šie rezultāti atbilst kaulu vielmaiņas normalizēšanās bioķīmisko marķieru pazīmēm.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar atsauces zālēm, kas satur zoledronskābi, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Pedžeta kaulu slimību, osteoporozi sievietēm pēc menopauzes ar palielinātu lūzumu risku, osteoporozi vīriešiem ar palielinātu lūzumu risku, un klīnisko kaulu lūzumu profilaksei vīriešiem un sievietēm pēc gūžas kaula lūzuma (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas un atkārtotas 5 un 15 minūšu infūzijas pa 2, 4, 8 un 16 mg zoledronskābes 64 pacientiem iegūti šādi farmakokinētikas dati, kas bija neatkarīgi no devas.

Izkliede

Pēc zoledronskābes infūzijas sākšanas aktīvās vielas koncentrācija plazmā strauji palielinājās, maksimālo līmeni sasniedzot infūzijas beigās, pēc tam pēc 4 stundām koncentrācija strauji mazinājās līdz < 10% no maksimālās koncentrācijas un pēc 24 stundām bija < 1% no maksimālās koncentrācijas, kam sekoja ilgstošs ļoti zemas koncentrācijas (nepārsniedzot 0,1% no maksimālās koncentrācijas) periods.

Eliminācija

Intravenozi ievadīta zoledronskābe tiek izvadīta trīsfāzu procesā: strauja divfāziska izzušana no sistēmiskās asinsrites ar t½ 0,24 un t½ 1,87 stundu pusperiodu, pēc tam ir ilgstoša eliminācijas fāze ar

t½ 146 stundu terminālo eliminācijas pusperiodu. Pēc atkārtotu devu ievadīšanas ik pēc 28 dienām plazmā nekonstatēja aktīvās vielas uzkrāšanos. Iespējams, ka agrīnās izplatīšanās fāzes (α un β, ar iepriekšminētām t½ vērtībām) liecina par strauju uzsūkšanos kaulā un izdalīšanos caur nierēm.

Zoledronskābe netiek metabolizēta un tiek izvadīta neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmajās

24 stundās 39 ± 16% ievadītās devas izdalās urīnā, bet atlikusī daļa pārsvarā saistās ar kaulaudiem. Šī saistīšanās ar kaulaudiem raksturīga visiem bisfosfonātiem un iespējams saistīta ar pirofosfāta strukturālo līdzību. Tāpat kā lietojot citus bisfosfonātus, zoledronskābes aiztures laiks kaulos ir ļoti ilgs. No kaulaudiem tā atbrīvojas ļoti lēni, nonākot atpakaļ sistēmiskajā asinsritē, un tiek izvadīta caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 l/h neatkarīgi no devas, un to neietekmēja ne dzimums, ne vecums, rase vai ķermeņa masa. Konstatētā zoledronskābes plazmas klīrensa starppersonu un individuālā mainība bija attiecīgi 36% un 34%. Infūzijas laika palielināšana no 5 līdz

15 minūtēm izraisīja zoledronskābes koncentrācijas samazināšanos infūzijas beigās par 30%, bet neietekmēja laukumu zem plazmas koncentrācijas un laika līknes.

Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās attiecības

Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm. Zoledronskābe cilvēka organismā netiek metabolizēta un vielai atklāta tikai neliela spēja kā tiešas darbības un/vai atgriezeniskam no metabolisma atkarīgam P450 enzīmu inhibitoram vai šo spēju nav vispār, tāpēc zoledronskābe nevarētu samazināt vielu, kas tiek metabolizētas ar citohroma P450 enzīmu sistēmu palīdzību, metabolisko klīrensu. Zoledronskābe izteikti nesaistās ar plazmas olbaltumiem (saistās aptuveni 43-55%), un šīs saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas. Tāpēc mijiedarbība ar olbaltumiem stipri saistītu zāļu aizstāšanas dēļ nav paredzama.

Īpašas pacientu grupas (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābes nieru klīrenss korelēja ar kreatinīna klīrensu, nieru klīrenss ir 75 33% kreatinīna klīrensa, kas pētītajiem 64 pacientiem vidēji bija 84 29 ml/min (no 22 līdz 143 ml/min robežās). Nelielā novērotā AUC(0-24hr) palielināšanās par aptuveni 30–40% vieglas vai vidēji smagas nieru darbības traucējumu gadījumā salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība ir normāla, kā arī zāļu neuzkrāšanās atkārtotu devu ievadīšanas gadījumā neatkarīgi no nieru darbības liecina par to, ka zoledronskābes devas pielāgošana vieglu (Clcr = 50–80 ml/min) un vidēji smagu nieru darbības traucējumu (ar pazeminātu kreatinīna klīrensu līdz 35 ml/min) gadījumā nav nepieciešama. Zoledronic acid Teva Pharma lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 35 ml/min) ir kontrindicēta palielināta nieru mazspējas riska dēļ šajā pacientu grupā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Pelēm lielākā neletālā atsevišķā intravenozā deva bija 10 mg/kg ķermeņa masas, žurkām – 0,6 mg/kg. Pētījumos par vienas devas infūziju suņiem 1,0 mg/kg (6 reizes lielāka deva nekā ieteiktā terapeitiskā deva cilvēkam, rēķinot pēc AUC), kas ievadīta 15 minūtēs, tai bija laba panesamība bez jebkādas ietekmes uz nierēm.

Subhroniskā un hroniskā toksicitāte

Intravenozas infūzijas pētījumos zoledronskābes renālā panesamība tika vērtēta žurkām, ievadot

0,6 mg/kg 15 minūšu infūzijas veidā ar 3 dienu starplaikiem kopumā sešas reizes (kumulatīvajā devā, kas atbilst aptuveni 6 reizes augstākam AUC līmenim nekā lietojot terapeitisko devu cilvēkam), bet piecas 15 minūšu infūzijas pa 0,25 mg/kg, kas ievadītas ar 2–3 nedēļu starplaikiem (kumulatīvajā devā, kas aptuveni 7 reizes pārsniedz terapeitisko devu cilvēkam), suņi panesa labi. Intravenozas bolus devas pētījumos devas, kurām bija laba panesamība, mazinājās līdz ar pētījuma ilgumu: žurkām un suņiem attiecīgi 0,2 un 0,02 mg/kg dienā bija laba panesamība 4 nedēļas, bet, lietojot 52 nedēļas, attiecīgi tikai 0,01 mg/kg un 0,005 mg/kg.

Ilgstoša atkārtota ievadīšana kumulatīvajā devā, kas pietiekami pārsniedza maksimālo paredzēto devu cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi uz citiem orgāniem, tostarp kuņģa-zarnu traktu un aknām, kā arī intravenozās ievadīšanas vietā. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma. Biežākā atrade atkārtotu devu pētījumos bija biežāka primāra spongioze augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzēs, lietojot praktiski visas devas – atrade, kas liecina par savienojuma farmakoloģisko antirezorbtīvo darbību.

Reproduktīvā toksicitāte

Teratogenitātes pētījumi tika veikti divām sugām, abām ievadot subkutāni. Teratogēnu iedarbību novēroja žurkām, lietojot ≥ 0,2 mg/kg devas, un tā izpaudās kā ārīgas, viscerālas un skeleta kroplības. Distociju novēroja, lietojot mazāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas), kas tika pārbaudīta žurkām. Trušiem nenovēroja teratogēnu vai embrio/fetālu iedarbību, lai gan toksisku iedarbību mātītei konstatēja jau 0,1 mg/kg devā, ko izraisīja pazeminātais kalcija līmenis serumā.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Zoledronskābe nebija mutagēniska mutagenitātes pārbaudēs, arī karcerogenitātes pārbaudes nedeva nekādus kancerogēniskas iedarbības pierādījumus.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Nātrija citrāts

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst nonākt saskarē ar kalciju saturošiem šķīdumiem. Tās nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai ievadīt intravenozi kopā ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

Pēc atvēršanas: ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundu periodā temperatūrā 2- 8°C un 25°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2 līdz 8°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Plastmasas (cikloolefīna polimēra) pudele, kas aizvākota ar hlorbutil/butilgumijas aizbāzni un pārklāta ar alumīnija vāciņu ar piemērotu noņemamu violetu plastmasas disku.

Katra pudele satur 100 ml šķīduma.

Zoledronic acid Teva Pharma ir pieejams iepakojumos pa 1 pudelei un multipakās pa 5 (5 x 1) vai 10 (10 x 1) pudelēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tikai vienreizējai lietošanai.

Drīkst lietot tikai šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas vai kuram nav mainījusies krāsa.

Ledusskapī uzglabātam šķīdumam pirms ievadīšanas jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai. Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/12/772/001

EU/1/12/772/002

EU/1/12/772/005

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 16. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg šķīdums infūzijām maisos

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra maiss satur 5 mg zoledronskābes (Acidum zoledronicum) (monohidrāta veidā).

Viens ml šķīduma satur 0,05 mg bezūdens zoledronskābes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums infūzijām.

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Osteoporozes ārstēšana

sievietēm pēc menopauzes,

pieaugušiem vīriešiem

ar palielinātu lūzumu risku, kā arī cilvēkiem ar nesenu nelielas traumas izraisītu gūžas kaula lūzumu.

Osteoporozes, kas saistīta ar ilgstošu sistēmisko glikokortikosteroīdu lietošanu, ārstēšana

sievietēm pēc menopauzes,

pieaugušiem vīriešiem

ar palielinātu lūzumu risku.

Pedžeta kaulu slimības ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas pacientam jānodrošina pietiekama hidratācija. Īpaši svarīgi tas ir gados veciem cilvēkiem (≥65 g.v.) un pacientiem, kuri saņem diurētiskus līdzekļus.

Saistībā ar Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanu ir ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana.

Osteoporoze

Pēc-menopauzes osteoporozes, osteoporozes vīriešiem un osteoporozes, kas saistīta ar ilgstošu sistēmisko glikokortikosteroīdu lietošanu, ārstēšanai ieteicamā deva ir vienreizēja intravenoza 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma infūzija, ko ievada reizi gadā.

Optimālais osteoporozes ārstēšanas laiks ar bisfosfonātiem nav noteikts. Periodiski jāizvērtē nepieciešamība turpināt ārstēšanu, vadoties pēc katra slimnieka stāvokļa un izvērtējot Zoledronic acid Teva Pharma ieguvuma/riska faktorus, it īpaši pēc 5 vai vairāk gadu ilgas lietošanas.

Pacientiem ar nesenu nelielas traumas izraisītu gūžas kaula lūzumu zoledronskābes infūziju ieteicams veikt vismaz divas nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem ar nesenu nelielas traumas izraisītu gūžas kaula lūzumu pirms pirmās zoledronskābes infūzijas ievadīšanas ieteicams saņemt piesātinošu D vitamīna devu 50 000-125 000 SV iekšķīgi vai intramuskulāri.

Pedžeta slimība

Pedžeta slimības ārstēšanai Zoledronic acid Teva Pharma drīkst parakstīt tikai ārsti, kam ir pieredze Pedžeta kaulu slimības ārstēšanā. Ieteicamā deva ir vienreizēja intravenoza 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma infūzija. Turklāt pacientiem ar Pedžeta slimību noteikti ieteicams papildus lietot pietiekami daudz kalcija, kas atbilst vismaz 500 mg kalcija divreiz dienā, vismaz 10 dienas pēc Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pedžeta slimības atkārtota ārstēšana: pēc sākotnējās Zoledronic acid Teva Pharma lietošanas Pedžeta slimības ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju novēro paildzinātu remisijas periodu. Atkārtota ārstēšana ir papildus intravenoza 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma infūzija pacientiem ar recidīvu pēc viena gada vai ilgāka laika no sākotnējās ārstēšanas. Ir pieejami ierobežoti dati par Pedžeta slimības atkārtotu ārstēšanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Zoledronic acid Teva Pharma ir kontrindicēts pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 35 ml/min (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus).

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≥ 35 ml/min, deva nav jāpielāgo.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti (≥ 65 g.v.)

Deva nav jāpielāgo, jo bioloģiskā pieejamība, izkliede un eliminācija gados vecākiem un gados jaunākiem pacientiem ir vienāda.

Pediatriskā populācija

Zoledronskābes drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids Intravenozai lietošanai.

Zoledronic acid Teva Pharma ievada caur ventilētu infūzijas sistēmu un lēnām ar nemainīgu infūzijas ātrumu. Infūzijas laiks nedrīkst būt mazāks par 15 minūtēm. Informāciju par Zoledronic acid Teva Pharma infūziju skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic acid Teva Pharma, jāizsniedz lietošanas instrukcija un pacienta atgādinājuma kartīte.

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, citiem bisfosfonātiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

 

uzskaitītajām palīgvielām.

-

Pacientiem ar hipokalciēmiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-

Smagi nieru darbības traucējumi, ja kreatinīna klīrenss ir < 35 ml/min (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-

Grūtniecības laikā un barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru funkcija

Zoledronic acid Teva Pharma lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 35 ml/min) ir kontrindicēta palielināta nieru mazspējas riska dēļ šajā pacientu grupā.

Pēc Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas novēroti nieru darbības traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu), it īpaši pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem riska faktoriem, tai skaitā gados vecākiem pacientiem, nefrotoksisku zāļu lietošanu, ārstēšanu ar diurētiskajiem līdzekļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu), vai dehidratāciju, kas radusies pēc Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas. Pēc vienreizējas lietošanas pacientiem novēroti nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem vai citiem iepriekšminētiem riska faktoriem retos gadījumos attīstījās nieru mazspēja, kad bija nepieciešams veikt dialīzi, vai ar letālu iznākumu.

Lai mazinātu ar nierēm saistīto blakusparādību risku, nepieciešams veikt sekojošus piesardzības pasākumus:

Pirms katras Zoledronic acid Teva Pharma devas jāaprēķina kreatinīna klīrenss, ņemot vērā ķermeņa masu un izmantojot Cockcroft-Gault formulu.

Pacientiem ar iepriekšējiem nieru darbības traucējumiem var būt pārejoši paaugstināts kreatinīna līmenis serumā.

Riska grupas pacientiem ieteicams veikt regulāru kreatinīna līmeņa serumā kontroli.

Lietojot Zoledronic acid Teva Pharma kopā ar citām zālēm, kas var ietekmēt nieru funkciju, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, it īpaši gados vecākiem pacientiem un tiem, kuri saņem diurētiskos līdzekļus, pirms Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas jānodrošina pietiekama hidratācija.

Viena Zoledronic acid Teva Pharma deva nedrīkst pārsniegt 5 mg un infūzijas ilgumam jābūt vismaz 15 minūtes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hipokalciēmija

Iepriekš pastāvoša hipokalciēmija jāārstē ar adekvātu kalcija un D vitamīna lietošanu pirms Zoledronic acid Teva Pharma terapijas sākšanas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Efektīvi jāārstē arī citi minerālvielu metabolisma traucējumi (piemēram, samazināta epitēlijķermenīšu rezerve, kalcija uzsūkšanās traucējumi zarnās). Ārstiem jāapsver šo pacientu klīniska kontrole.

Pedžeta kaulu slimībai ir raksturīgs paaugstināts metabolisms kaulos. Zoledronskābes ietekme uz kaulu metabolismu sākas ātri, tādēļ iespējama īslaicīga, dažreiz simptomātiska hipokalciēmija, un parasti tā visizteiktākā ir pirmajās 10 dienās pēc Zoledronic acid Teva Pharma infūzijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Saistībā ar Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanu ir ieteicama adekvāta kalcija un D vitamīna uzņemšana. Turklāt pacientiem ar Pedžeta slimību noteikti ieteicams papildus lietot pietiekami daudz kalcija, kas atbilst vismaz 500 mg kalcija divreiz dienā, vismaz 10 dienas pēc Zoledronic acid Teva Pharma ievadīšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem jābūt informētiem par hipokalciēmijas simptomiem, un riska periodā viņiem jāveic atbilstoša klīniskā uzraudzība. Pirms Zoledronic acid Teva Pharma infūzijas veikšanas pacientiem ar Pedžeta slimību, ieteicams pārbaudīt kalcija līmeni serumā.

Pacientiem, kas lieto bisfosfonātus, arī Zoledronic acid Teva Pharma, reizēm novērotas stipras un dažkārt darba nespēju izraisošas sāpes kaulos, locītavās un/vai muskuļos (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Žokļa osteonekroze (ŽON)

Pēcreģistrācijas periodā ziņots par ŽON pacientiem, kuri saņēmuši Zoledronic acid Teva Pharma osteoporozes ārstēšanai (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem mutē ir neizārstēti atvērti mīksto audu bojājumi, ārstēšanas uzsākšana vai jauna ārstēšanas kursa uzsākšana ir jāatliek. Pacientiem ar vienlaikus esošiem riska faktoriem pirms ārstēšanas ar Zoledronic acid Teva Pharma uzsākšanas ir rekomendēta zobu izmeklēšana ar profilaktisku zobu sanāciju un individuāla ieguvuma-riska izvērtēšana.

Izvērtējot ŽON attīstīšanās risku, pacientam jāņem vērā sekojošais:

-zāļu, kas inhibē kaulu resorbciju, potence (augstākas efektivitātes savienojumiem augstāks risks), ievadīšanas veids (parenterālam ievadīšanas veidam augstāks risks) un kaulu resorbcijas terapijas kumulatīvā deva;

-vēzis, vienlaikus esoši stāvokļi (piemēram, anēmija, koagulopātijas, infekcija), smēķēšana;

-vienlaikus ārstēšana: kortikosteroīdi, ķīmijterapija, angioģenēzes inhibitori, staru terapija galvai un kaklam;

-nepietiekama mutes dobuma higiēna, periodontālas slimības, slikti pieguļošas zobu protēzes, zobu slimības anamnēzē, invazīvas zobu procedūras, piemēram, zobu ekstrakcija.

Terapijas ar zoledronskābi laikā visiem pacientiem jāiesaka uzturēt labu mutes dobuma higiēnu, veikt regulāras zobu pārbaudes un nekavējoties ziņot par jebkādiem simptomiem mutes dobumā, piemēram, zobu kustīgumu, sāpēm vai pietūkumu, nedzīstošām čūlām vai izdalījumiem. Terapijas laikā invazīvas zobu procedūras jāveic ar piesardzību un no tām jāizvairās, ja terapija ar zoledronskābi ir laika ziņā tuvu.

Rīcības plāns pacientiem, kuriem attīstās ŽON, jāsastāda ārstējošā terapeita un zobārsta vai zobu ķirurga ar pieredzi ŽON ārstēšanā ciešā sadarbībā. Jāapsver pagaidu ārstēšanas ar zoledronskābi pārtraukšana, līdz stāvoklis uzlabojas un veicinošie riska faktori ir pēc iespējas mazināti.

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

Lietojot bisfosfonātus, galvenokārt saistībā ar ilgtermiņa terapiju, ziņots par ārējā dzirdes kanāla osteonekrozi. Iespējamie ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes riska faktori ir steroīdu lietošana un ķīmijterapija, un/vai vietējie riska faktori, piemēram, infekcija vai trauma. Pacientiem, kuri lieto bisfosfonātus, jāapsver ārējā dzirdes kanāla osteonekrozes iespējamība, ja novērojami ar ausi saistīti simptomi, tostarp hroniskas auss infekcijas.

Netipiski augšstilba kaula lūzumi

Saņemti ziņojumi par netipiskiem subtrohanteriem un diafizāriem augšstilba kaula lūzumiem, galvenokārt pacientiem, kuri saņēmuši ilgstošu osteoporozes ārstēšanu. Šādi taisni vai slīpi lūzumi var rasties jebkurā vietā visa augšstilba kaula garumā, sākties tieši zem mazā trohantera līdz pat suprakondilārajam izliekumam. Šie lūzumi visbiežāk rodas pēc nelielas traumas vai ar traumām nesaistītos gadījumos, un dažiem pacientiem vairākas nedēļas vai mēnešus pirms pilnīga augšstilba kaula lūzuma novēroja sāpes augšstilbā vai cirksnī, bieži saistītas ar saskatāmām stresa lūzumu pazīmēm. Lūzumi bieži ir bilaterāli; tādēļ ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar bisfosfonātiem un kuriem ir apstiprināts augšstilba kaula korpusa lūzums, jāveic arī kontralaterālā augšstilba kaula izmeklēšana. Pēc šādiem lūzumiem ziņots par apgrūtinātu kaulu saaugšanu. Pamatojoties uz individuālu ieguvuma un riska novērtējumu, un, kamēr tiek novērtēts pacienta stāvoklis, pacientiem ar aizdomām par augšstilba kaula netipiskiem lūzumiem jāapsver bisfosfonātu terapijas pārtraukšana.

Ārstēšanas laikā ar bisfosfonātiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par sāpēm augšstilba, gūžas vai cirkšņa apvidū, un pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, jāveic iespējamā augšstilba kaula lūzuma izmeklēšana.

Vispārēji brīdinājumi

Simptomu rašanos, ko novēro pirmo trīs dienu laikā pēc devas lietošanas, var mazināt, lietojot paracetamolu vai ibuprofēnu tūlīt pēc Zoledronic acid Teva Pharma lietošanas.

Citas zāles, kas satur aktīvo vielu zoledronskābi, ir pieejamas onkoloģisko indikāciju ārstēšanai. Pacienti, kuri tiek ārstēti ar Zoledronic acid Teva Pharma, nedrīkst lietot šādas zāles vai citus bisfosfonātus, jo nav zināma to mijiedarbība.

Palīgvielas

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā 100 ml, - būtībā tās ir „nātriju nesaturošas”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm. Zoledronskābe netiek sistēmiski metabolizēta un neietekmē cilvēka citohroma P450 enzīmus in vitro (skatīt 5.2. apakšpunktu). Zoledronskābe nav stipri saistīta ar plazmas olbaltumiem (saistīti ir aptuveni 43-55%), tāpēc mijiedarbība ar olbaltumvielām stipri saistītu zāļu aizstāšanas dēļ nav paredzama.

Zoledronskābe tiek izvadīta caur nierēm. Jāievēro piesardzība, kad Zoledronic acid Teva Pharma tiek ievadīts kopā ar zālēm, kas var nozīmīgi ietekmēt nieru darbību (piemēram, aminoglikozīdiem vai diurētiskiem līdzekļiem, kas var izraisīt dehidratāciju) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, var palielināties citu zāļu, kas primāri tiek izvadītas caur nierēm, sistēmiskā iedarbība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Zoledronic acid Teva Pharma nav ieteicams lietot sievietēm reproduktīvā vecumā.

Grūtniecība

Zoledronic acid Teva Pharma ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav pietiekamu datu par zoledronskābes lietošanu grūtniecēm. Zoledronskābes pētījumi ar dzīvniekiem pierāda toksisku ietekmi uz vairošanos, tostarp anomāliju rašanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

Barošana ar krūti

Zoledronic acid Teva Pharma ir kontrindicēts barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai zoledronskābe izdalās mātes pienā cilvēkam.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām izvērtēja zoledronskābes izraisītās, ar vecāku un F1 paaudzes fertilitāti saistītās nevēlamās blakusparādības. Dzīvniekiem attīstījās pārspīlēta farmakoloģiskā iedarbība, kas saistīta ar savienojuma inhibējošo iedarbību uz kalcija mobilizēšanos skeleta kaulaudos, kā rezultātā attīstījās pirmsdzemdību hipokalciēmija, kas ir bisfosfonātu klasei raksturīga blakusparādība, distocija un pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts. Tādēļ šie rezultāti neļauj izdarīt secinājumus par Zoledronic acid Teva Pharma ietekmi uz cilvēku fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nevēlamas blakusparādības, kā, piemēram, reibonis, var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Kopumā procentuālais pacientu skaits, kuriem pēc pirmās, otrās un trešās infūzijas novēroja nevēlamās blakusparādības, bija attiecīgi 44,7%, 16,7% un 10,2%. Pēc pirmās infūzijas novēroto individuālo nevēlamo blakusparādību attīstības biežums bija sekojošs: drudzis (17,1%), mialģija (7,8%), gripai līdzīga slimība (6,7%), artralģija (4,8%) un galvassāpes (5,1%). Šo nevēlamo blakusparādību attīstības biežums būtiski samazinājās pēc katras nākamās ikgadējās Zoledronic acid Teva Pharma devas ievadīšanas. Lielākā daļa šo nevēlamo blakusparādību attīstās pirmo trīs dienu laikā pēc Zoledronic acid Teva Pharma lietošanas. Vairums šo nevēlamo blakusparādību bija viegli līdz vidēji smagi izteiktas un izzuda trīs dienu laikā pēc blakusparādības rašanās. Nelielā klīniskajā pētījumā, kurā pacientiem veica nevēlamo blakusparādību profilaksi, procentuāli mazākam pacientu skaitam novēroja nevēlamās blakusparādības pēc pirmās, otrās un trešās infūzijas - attiecīgi 19,5%, 10,4% un 10,7%.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā nevēlamās blakusparādības apkopotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu un biežuma standarta klasifikācijai. Uzskaitītām blakusparādībām rašanās biežums definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Gripa, nazofaringīts

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Anēmija

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi**

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā

 

 

 

retos gadījumos bronhospazma, nātrene

 

 

 

un angioneirotiskā tūska un ļoti retos

 

 

 

gadījumos anafilaktiskas reakcijas/šoks

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hipokalciēmija*

 

 

Retāk

Samazināta ēstgriba

 

Psihiskie traucējumi

Retāk

Bezmiegs

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes, reibonis

 

 

Retāk

Letarģija, parestēzija, miegainība, trīce,

 

 

 

sinkope, garšas sajūtas pārmaiņas

 

Acu bojājumi

Bieži

Acs apsārtums

 

 

Retāk

Konjunktivīts, sāpes acīs

 

 

Reti

Uveīts, episklerīts, irīts

 

 

Nav zināmi**

Sklerīts un paroftalmija

 

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

 

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Priekškambaru mirdzēšana

 

 

Retāk

Sirdsklauves

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Hipertensija, pietvīkums

 

 

Nav zināmi**

Hipotensija (dažiem pacientiem ar

 

 

 

predisponētiem riska faktoriem)

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Retāk

Klepus, aizdusa

 

kurvja un videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša, vemšana, caureja

 

 

Retāk

Dispepsija, sāpes vēdera augšējā daļā,

 

 

 

sāpes vēderā, gastroezofageāls atvilnis,

 

 

 

aizcietējums, sausums mutē, ezofagīts,

 

 

 

zobu sāpes, gastrīts#

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Izsitumi, hiperhidroze, nieze, eritēma

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

Bieži

Miaļģija, artraļģija, sāpes kaulos, sāpes

 

bojājumi

 

mugurā, sāpes ekstremitātēs

 

 

Retāk

Sāpes kaklā, skeleta muskuļu stīvums,

 

 

 

locītavu pietūkums, muskuļu spazmas,

 

 

 

sāpes plecā, sāpes skeleta krūšu muskuļos,

 

 

 

sāpes skeleta muskuļos, locītavu stīvums,

 

 

 

artrīts, muskuļu vājums

 

 

Reti

Netipiski subtrohanteri un diafizāri

 

 

 

augšstilba kaula lūzumi† (bisfosfonātu

 

 

 

klasei raksturīgas blakusparādības)

 

 

Ļoti reti

Ārējā dzirdes kanāla osteonekroze

 

 

 

(bisfosfonātu klases nevēlamā

 

 

 

blakusparādība)

 

 

Nav zināmi**

Žokļa kaulu osteonekroze (skatīt 4.4. un

 

 

 

4.8. apakšpunktus „Grupai raksturīgā

 

 

 

iedarbība”)

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs,

 

traucējumi

 

pollakiūrija, proteīnūrija

 

 

 

 

 

Nav zināmi**

Nieru darbības traucējumi. Pacientiem ar

 

 

 

iepriekšējiem nieru darbības

 

 

 

traucējumiem vai citiem riska faktoriem,

 

 

 

piemēram, gados vecākiem pacientiem,

 

 

 

nefrotoksisku zāļu lietošanu, ārstēšanu ar

 

 

 

diurētiskajiem līdzekļiem, vai

 

 

 

dehidratāciju pēc infūzijas periodā, retos

 

 

 

gadījumos attīstījās nieru mazspēja, kad

 

 

 

bija nepieciešams veikt dialīzi, vai ar

 

 

 

letālu iznākumu. (skatīt 4.4. un 4.8.

 

 

 

apakšpunktus „Grupai raksturīgā

 

 

 

iedarbība”)

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži

Drudzis

ievadīšanas vietā

Bieži

Gripai līdzīga slimība, drebuļi, nogurums,

 

 

 

astēnija, sāpes, nespēks, reakcijas

 

 

 

infūzijas vietā

 

 

Retāk

Perifēriska tūska, slāpes, akūtās fāzes

 

 

 

reakcijas, sāpes krūtīs, kas nav saistītas ar

 

 

 

sirds slimībām

 

 

Nav zināmi**

Sekundāri dehidratācijas simptomi pēc

 

 

 

devas ievadīšanas, piemēram, drudzis,

 

 

 

vemšana un caureja

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts C-reaktīvā proteīna līmenis

 

 

 

asinīs

 

 

Retāk

Pazemināts kalcija līmenis asinīs

#

Novērotas pacientiem, vienlaicīgas lietošanas laikā ar glikokortikosteroīdiem.

 

*Bieži sastopams tikai Pedžeta slimības gadījumā.

**Pamatojoties uz pēc-reģistrācijas periodā saņemtajiem ziņojumiem. Blakusparādību biežumu nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem.

Ziņots pēcreģistrācijas periodā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Priekškambaru mirdzēšana

HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (skatīt 5.1. apakšpunktu) kopējais priekškambaru mirdzēšanas attīstības biežums bija 2,5% (96 no 3 862) pacientu, kuri saņēma zoledronskābi, un attiecīgi 1,9% (75 no 3 852) pacientu, kuri saņēma placebo. Priekškambaru mirdzēšanas kā nozīmīgas blakusparādības biežums bija lielāks pacientu grupā, kuri saņēma zoledronskābi (1,3%) (51 no 3 862), salīdzinot ar biežumu pacientu grupā, kuri saņēma placebo (0,6%) (22 no 3 852). Mehānisms, kas izraisa priekškambaru mirdzēšanas biežuma pieaugumu, nav zināms. Osteoporozes pētījumos (PFT, HORIZON – Reccurent Fracture Trial [RFT]) apvienotie dati par priekškambaru mirdzēšanu bija līdzīgi zoledronskābes (2,6%) un placebo (2,1%) grupā. Priekškambaru mirdzēšanas nopietnas blakusparādības apkopotā sastopamība bija 1,3%, lietojot zoledronskābi, un 0,8%, lietojot placebo.

Grupai raksturīgā iedarbība:

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābe izraisīja nieru darbības traucējumus, kas izpaudās kā nieru darbības pavājināšanās (t.i., paaugstināts kreatinīna līmenis serumā) un retos gadījumos kā akūta nieru mazspēja. Nieru darbības traucējumi novēroti pēc zoledronskābes lietošanas, īpaši pacientiem ar iepriekš pastāvošiem nieru darbības traucējumiem vai papildu riska faktoriem (piemēram, gados vecākiem pacientiem, vēža slimniekiem, kuriem veikta ķīmijterapija, vienlaicīgas nefrotoksisku zāļu lietošanas gadījumā, vienlaicīgas diurētisko līdzekļu lietošanas gadījumā, smagas dehidratācijas gadījumā), no kuriem lielākā daļa saņēma 4 mg devu ik pēc 3–4 nedēļām, taču to novēroja arī pacientiem pēc vienreizējas lietošanas.

Osteoporozes klīniskajos pētījumos kreatinīna klīrensa pārmaiņas (ko mērīja katru gadu pirms devas lietošanas) un nieru mazspējas un nieru darbības traucējumu sastopamība trīs gadu laikā Zoledronic

acid Teva Pharma un placebo grupās bija līdzīga. Tika novērota pārejoša kreatinīna līmeņa serumā paaugstināšanās, ko novēroja 10 dienu laikā 1,8% ar Zoledronic acid Teva Pharma ārstētu pacientu, salīdzinot ar 0,8% ar placebo ārstētu pacientu.

Hipokalciēmija

Osteoporozes klīniskajos pētījumos aptuveni 0,2% pacientu pēc Zoledronic acid Teva Pharma lietošanas radās nozīmīga kalcija koncentrācijas mazināšanās serumā (mazāk par 1,87 mmol/l). Simptomātiski hipokalciēmijas gadījumi netika novēroti.

Pedžeta slimības pētījumos simptomātisku hipokalciēmiju novēroja aptuveni 1% pacientu, no kuriem visi atveseļojās.

Pamatojoties uz laboratoriskajiem izmeklējumiem lielā klīniskajā pētījumā pārejoša, asimptomātiska kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (mazāk par 2,10 mmol/l) attīstījās 2,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar Zoledronic acid Teva Pharma, salīdzinot ar 21% pacientu, kuri tika ārstēti ar Zoledronic acid Teva Pharma Pedžeta slimības pētījumos. Ar katru nākošo veikto infūziju, hipokalciēmijas attīstības biežums bija ievērojami mazāks.

Pēc-menopauzes osteoporozes, klīnisku lūzumu profilakses pēc gūžas kaula lūzuma un Pedžeta slimības pētījumos visi pacienti saņēma pietiekamu D vitamīna un kalcija papildterapiju (skatīt arī 4.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā par klīnisku lūzumu profilaksi pēc nesena gūžas kaula lūzuma, D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu pirms zoledronskābes ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Vietējas reakcijas

Lielā klīniskajā pētījumā pēc zoledronskābes lietošanas tika ziņots par vietējām reakcijām infūzijas vietā (0,7%), piemēram, apsārtumu, pietūkumu un/vai sāpēm.

Žokļa osteonekroze

Saņemti ziņojumi par žokļa osteonekrozes gadījumiem galvenokārt vēža slimniekiem, kuri ārstēti ar zālēm, kas inhibē kaulu resorbciju, ieskaitot zoledronskābi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lielā klīniskajā pētījumā ar 7 736 pacientiem par žokļa osteonekrozi tika ziņots vienam pacientam, kas lietoja zoledronskābi, un vienam pacientam, kas tika ārstēts ar placebo. Zoledronic acid Teva Pharma pēcreģistrācijas periodā ziņots par ŽON gadījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskā pieredze par akūtu saindēšanos ir ierobežota. Pacienti, kuri saņēmuši par ieteiktajām lielākas devas, rūpīgi jāuzrauga. Ja notikusi pārdozēšana, kas izraisījusi klīniski nozīmīgu hipokalciēmiju, to var novērst ar papildu perorālu kalcija lietošanu un/vai kalcija glikonāta intravenozu infūziju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Zāles, kas ietekmē kaulu struktūru un mineralizāciju, bisfosfonāti, ATĶ kods: M05BA08

Darbības mehānisms

Zoledronskābe pieder pie slāpekli saturošo bisfosfonātu grupas un darbojas galvenokārt uz kaulaudiem. Tā ir osteoklastu mediētās kaulu rezorbcijas inhibitors.

Farmakodinamiskā ietekme

Bisfosfonātu selektīvā iedarbība uz kaulu pamatojas uz to augsto afinitāti pret mineralizētu kaulu.

Zoledronskābes galvenais molekulārais mērķis osteoklastā ir enzīms farnezilpirofosfāta sintetāze. Ilgo zoledronskābes darbības laiku nosaka tā lielā saistīšanās afinitāte pie farnezilpirofosfāta (FPP) sintetāzes aktīvās vietas un tās spēcīgā saistīšanās afinitāte pie kaula minerālvielas.

Zoledronic acid Teva Pharma terapija strauji samazināja kaulu vielmaiņas ātrumu no paaugstināta līmeņa pēc-menopauzē ar zemāko rezorbcijas marķieru līmeni pēc 7 dienām un zemāko veidošanās marķieru līmeni pēc 12 nedēļām. Pēc tam kaulu marķieri stabilizējās pēc-menopauzes diapazonā. Lietojot atkārtoti ik pēc gada, progresējošu kaulu vielmaiņas marķieru pazemināšanos nenovēroja.

Klīniskā efektivitāte pēc-menopauzes osteoporozes terapijā (PFT)

Zoledronic acid Teva Pharma efektivitāte un drošums, lietojot 5 mg devu reizi gadā 3 gadus, tika pierādīta sievietēm pēc menopauzes (7 736 sievietes vecumā no 65 līdz 89 gadiem) ar vai nu: augšstilba kaula kakliņa kaulu minerālu blīvuma (KMB) T-punktu skaitu ≤ –1,5 un vismaz diviem viegliem vai vienu vidēji smagu esošu(iem) skriemeļu lūzumu(iem), vai augšstilba kaula kakliņa KMB T- punktu skaitu ≤ –2,5 ar vai bez pierādītu esošu skriemeļa lūzumu(iem). 85% no visiem pacientiem pirms tam nebija lietojuši bisfosfonātu preparātus. Sievietes, kam tika vērtēta skriemeļu lūzumu sastopamība, vienlaikus nesaņēma terapiju osteoporozei, kas bija atļauta sievietēm, kam vērtēja gūžas kaula un visus klīniskos lūzumus. Vienlaikus osteoporozes terapija ietvēra: kalcitonīnu, raloksifēnu, tamoksifēnu, hormonu aizstājējterapiju, tibolonu, bet nebija atļauts lietot citus bisfosfonātus. Visas sievietes saņēma 1 000-1 500 mg elementāra kalcija un 400-1 200 SV D vitamīna papildinājumu dienā.

Ietekme uz morfometriskiem skriemeļu lūzumiem

Zoledronic acid Teva Pharma nozīmīgi mazināja vienu vai vairāku jaunu skriemeļu lūzumu sastopamību trīs gadu laikā un jau pēc pirmā gada (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. Kopsavilkums par efektivitāti skriemeļu lūzuma ziņā pēc 12, 24 un 36 mēnešiem

Iznākums

Zoledron-

Placebo

Absolūtā lūzumu biežuma

Relatīvā lūzumu

 

skābe (%)

(%)

mazināšanās % (TI)

biežuma mazināšanās %

 

 

 

 

(TI)

Vismaz viens jauns

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72)**

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

(0-1 gads)

 

 

 

 

Vismaz viens jauns

2,2

7,7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78)**

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

(0-2 gadi)

 

 

 

 

Vismaz viens jauns

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76)**

skriemeļa lūzums

 

 

 

 

(0-3 gadi)

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

Ar zoledronskābi ārstētiem 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem konstatēja par 60% mazāku skriemeļa lūzumu risku nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (p<0,0001).

Ietekme uz gūžas kaula lūzumiem

3 gadu laikā zoledronskābe izraisīja pastāvīgu iedarbību, kā rezultātā gūžas kaula lūzumu risks samazinājās par 41% (95% TI, no 17% līdz 58%). Gūžas kaula lūzumu biežums ar zoledronskābi ārstētiem pacientiem bija 1,44%, salīdzinot ar 2,49% ar placebo ārstētiem pacientiem. Šis riska samazinājums bija 51% pacientiem, kuri pirms tam nebija lietojuši bisfosfonātu preparātus, un 42%

pacientiem, kuri vienlaikus saņēma osteoporozes terapiju.

Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem

Visi klīniskie lūzumi tika apstiprināti, pamatojoties uz rentgenogrāfiskiem un/vai klīniskiem pierādījumiem. Šo rezultātu apkopojums sniegts 3. tabulā.

3. tabula Galveno klīnisko lūzumu mainīgo raksturlielumu sastopamības salīdzinājums starp

terapijām 3 gadu laikā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iznākums

Zoledron-

Placebo

Absolūtā lūzumu

Relatīvā lūzumu

 

skābe

(N=3 861)

biežuma

sastopamības riska

 

(N=3 875)

gadījumu

mazināšanās, %

mazināšanās, %

 

gadījumu

biežums

(TI)

(TI)

 

biežums

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

Jebkurš klīnisks lūzums (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Klīnisks skriemeļu lūzums (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Nevertebrāls lūzums (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*p-vērtība <0,001, **p-vērtība <0,0001

(1) izņemot rokas un kājas pirkstu un sejas kaulu lūzumus

(2) ieskaitot klīniskus torakālo un klīniskus lumbālo skriemeļu lūzumus

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

Zoledronskābe būtiski palielināja mugurkaula lumbālās daļas, gūžas kaula un distālā spieķa kaula KMB, salīdzinot ar placebo terapiju visos laika punktos (6, 12, 24 un 36 mēnešos). Terapija ar zoledronskābi 3 gadu laikā izraisīja KMB palielināšanos par 6,7% lumbālos skriemeļos, par 6,0% visā gūžā, par 5,1% augšstilba kaula kakliņā un par 3,2% distālā spieķa kaula daļā, salīdzinot ar placebo.

Kaulu histoloģija

152 pacientēm ar osteoporozi pēc menopauzes, kas ārstētas ar zoledronskābi (N=82) vai placebo (N=70), 1 gadu pēc trešās ikgadējās devas lietošanas tika iegūta kaulu biopsija no crista iliaca. Histomorfometriskā analīze pierādīja kaulu noārdīšanās mazināšanos par 63%. Ar zoledronskābi ārstētām pacientēm nenoteica osteomalāciju, kaulu smadzeņu fibrozi vai izlocītu kaulu veidošanos. Visās 82 no zoledronskābi lietojošiem pacientiem iegūtās biopsijās, izņemot vienu, bija nosakāms tetraciklīna marķējums. Mikrodatortomogrāfijas (μDT) analīzes pierādīja paaugstinātu trabekulāro kaulu tilpumu un trabekulārās kaula arhitektonikas saglabāšanos pacientiem, kas ārstēti ar zoledronskābi, salīdzinot ar placebo.

Kaulu vielmaiņas marķieri

Pacientu apakšgrupās, kas ietvēra no 517 līdz 1 246 pacientus, pētījuma laikā regulāri tika novērtēta kauliem specifiska sārmainā fosfatāze (BSAP), I tipa kolagēna seruma N-terminālais propeptīts (P1NP) un seruma beta-C-telopeptīdi (b-CTx). Terapija ar ikgadēju 5 mg zoledronskābes devu pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazināja BSAP par 30%, salīdzinot ar sākumstāvokli, kas pēc 36 mēnešiem

saglabājās par 28% mazāks par sākumstāvokļa līmeni. P1NP pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazinājās par 61% no sākotnējā līmeņa un pēc 36 mēnešiem saglabājās par 52% mazāks par sākumstāvokļa līmeni. Pēc 12 mēnešiem nozīmīgi mazinājās B-CTx par 61% no sākumstāvokļa līmeņa, kas pēc 36 mēnešiem saglabājās par 55% mazāks no sākumstāvokļa līmeņa. Visa šā perioda laikā kaulu vielmaiņas marķieri katra gada beigās bija pre-menopauzei atbilstošās robežās. Atkārtota lietošana neizraisīja turpmāku kaulu vielmaiņas marķieru mazināšanos.

Ietekme uz augumu

Trīs gadus ilgā osteoporozes pētījumā katru gadu ar stadiometru tika mērīts augums stāvus. Zoledronskābes grupā tika noteikta par aptuveni 2,5 mm mazāka auguma mazināšanās, salīdzinot ar placebo (95% TI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Darba nespējas dienas

Zoledronskābe būtiski mazināja dienu ar ierobežotu aktivitāti un gultā pavadītu dienu muguras sāpju dēļ vidējo skaitu par attiecīgi 17,9 dienām un 11,3 dienām, salīdzinot ar placebo, un nozīmīgi mazināja dienu ar ierobežotu aktivitāti un gultā pavadītu dienu lūzumu dēļ vidējo skaitu par attiecīgi 2,9 dienām un 0,5 dienām, salīdzinot ar placebo (visi p<0,01).

Osteoporozes ārstēšanas klīniskā efektivitāte pacientiem ar palielinātu kaulu lūzumu risku pēc nesena gūžas kaula lūzuma (RFT)

Klīnisko lūzumu, tajā skaitā skriemeļu, neskriemeļu un gūžas kaulu lūzumu sastopamība tika izvērtēta pētījumā, kurā piedalījās 2 127 vīrieši un sievietes vecumā no 50 līdz 95 gadiem (vidējais vecums 74,5 gadi) ar nesenu (līdz 90 dienām) nelielas traumas izraisītu gūžas kaula lūzumu, un kuri vidēji

2 gadus bija lietojuši pētījuma zāles. Aptuveni 42% pacientu augšstilba kaula kakliņa KMB T-punktu skaits bija zemāks par -2,5 un aptuveni 45% pacientu augšstilba kaula kakliņa KMB T-punktu skaits bija augstāks par -2,5. Zoledronskābi ievadīja vienu reizi gadā, līdz pētījuma grupā vismaz

211 pacientiem tika apstiprināts klīnisks lūzums. D vitamīna līmenis netika regulāri pārbaudīts, tomēr lielākā daļa pacientu 2 nedēļas pirms infūzijas ievadīšanas saņēma piesātinošu D vitamīna devu

(50 000 līdz 125 000 SV iekšķīgi vai intramuskulāras injekcijas veidā). Visi pacienti papildus saņēma 1 000-1 500 mg kalcija un 800-1 200 SV D vitamīna dienā. 95% pacientu saņēma infūziju divas vai vairāk nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas, un vidējais infūzijas veikšanas laiks bija aptuveni sešas nedēļas pēc gūžas kaula lūzuma fiksēšanas. Kā primārais efektivitātes rādītājs tika izmantots klīnisku lūzumu skaits pētījuma laikā.

Ietekme uz visiem klīniskiem lūzumiem

Informācija par galveno klīnisko lūzumu rādītāju sastopamību ir sniegta 4. tabulā.

4. tabula Galveno klīnisko lūzumu rādītāju sastopamības salīdzinājums starp ārstēšanas

veidiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iznākums

Notikuma

Notikuma

Lūzumu skaita

Lūzumu

 

biežums,

biežums,

absolūtais

sastopamības

 

lietojot

lietojot

samazinājums,

relatīvā riska

 

zoledronskābi

placebo

%

samazināšanās, %

 

(N=1 065)

(N=1 062)

(TI)

(TI)

 

(%)

(%)

 

 

Jebkāds klīnisks lūzums (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Klīnisks skriemeļa lūzums (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Neskriemeļa lūzums (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*p-vērtība <0,05, **p-vērtība <0,01

(1) Izņemot roku un kāju pirkstu un sejas kaulu lūzumus

(2) Ietverot klīniskus mugurkaula krūšu daļas un klīniskus mugurkaula jostas daļas skriemeļu lūzumus

Pētījums nebija plānots, lai noteiktu nozīmīgas gūžas kaula lūzumu atšķirības, bet tika konstatēta jaunu gūžas kaulu lūzumu samazināšanās tendence.

Visu veidu mirstību konstatēja 10% (101 pacienti) zoledronskābes terapijas grupā, salīdzinot ar 13% (141 pacienti) placebo grupā. Tas atbilst visu veidu mirstības riska faktoru samazinājumam par 28% (p=0,01).

Aizkavētu gūžas kaula lūzumu dzīšanas gadījumu sastopamība zoledronskābes un placebo grupās bija līdzīga – attiecīgi (34 [3,2%]) un (29 [2,7%]).

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

HORIZON-RFT pētījumā ārstēšana ar zoledronskābi būtiski palielināja visas gūžas un augšstilba kaula kakliņa KMB, salīdzinot ar placebo terapiju visos laika punktos. Terapija ar zoledronskābi 24 mēnešu laikā izraisīja KMB palielināšanos par 5,4% visā gūžā un par 4,3% augšstilba kaula kakliņā, salīdzinot ar placebo.

Klīniskā efektivitāte vīriešiem

HORIZON-RFT pētījumā tika randomizēti 508 vīrieši un 185 pacientiem pēc 24 mēnešiem noteica KMB. 24 mēnešu ārstēšana ar zoledronskābi pacientiem izraisīja līdzīgu KMB palielināšanos par 3,6% visā gūžā, salīdzinot ar novēroto iedarbību sievietēm pēc menopauzes HORIZON-PFT pētījumā. Pētījuma mērķis nebija apstiprināt klīnisko lūzumu samazinājumu vīriešiem; klīnisku lūzumu sastopamība ar zoledronskābi ārstētiem vīriešiem bija 7,5% salīdzinājumā ar 8,7% ar placebo ārstētiem vīriešiem.

Citā pētījumā vīriešiem (pētījums CZOL446M2308) pēc 24 mēnešiem salīdzinot procentuālās izmaiņas KMB mugurkaula jostas daļas skriemeļos ar sākumstāvokli, ikgadēja zoledronskābes infūzija uzrādīja līdzīgus rezultātus kā iknedēļas alendronāta lietošana.

Klīniskā efektivitāte sistēmisko glikokortikosteroīdu ilgstošas lietošanas izraisītas osteoporozes terapijā

Zoledronskābes efektivitāte un drošums sistēmisko glikokortikosteroīdu ilgstošas lietošanas izraisītas osteoporozes profilaksē un terapijā, tika izvērtēta nejaušinātā, daudzcentru, dubultmaskētā, noslāņotā, aktīvi kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 833 vīrieši un sievietes vecumā no 18 līdz 85 gadiem (vidējais vecums vīriešiem 56,4 gadi; sievietēm 53,5 gadi) un kuri iekšķīgi saņēma prednizolona

> 7,5 mg/dienā devu (vai ekvivalentu devu). Pirms randomizācijas (≤ 3 mēneši versus > 3 mēneši) pacientus stratificēja pēc glikokortikosteroīdu lietošanas ilguma. Pētījums ilgums bija viens gads. Viena gada laikā pacienti tika randomizēti divās grupās, no kurām vienā grupā pacienti saņēma zoledronskābes 5 mg devu vienas infūzijas veidā, bet otrajā grupā pacienti saņēma risedronātu 5 mg devu vienu reizi dienā iekšķīgi. Visi pacienti saņēma 1 000 mg elementāra kalcija un 400 līdz

1 000 SV D vitamīna papildinājumu dienā. Efektivitāte tika pierādīta, ja 12 mēnešu ārstēšanas laikā netika sasniegta pietiekama un secīga risedronāta efektivitāte attiecībā uz mugurkaula lumbālās daļas KMB procentuālo pieaugumu, salīdzinot ar sākotnējo līmeni un osteoporozes profilakses grupu. Lielākā daļa pacientu viena gada ilgā pētījuma laikā turpināja lietot glikokortikosteroīdus.

Ietekme uz kaulu minerālu blīvumu (KMB)

Pēc 12 mēnešiem zoledronskābes pacientu grupā mugurkaula lumbālās daļas un augšstilba kaula kakliņa KMB pieaugums bija ievērojami lielāks, salīdzinot ar rezultātiem risedronāta grupā (visi p<0,03). Osteoporozes grupā, kurā pacienti saņēma glikokortikosteroīdus vairāk kā 3 mēnešus pirms randomizācijas, terapija ar zoledronskābi palielināja mugurkaula lumbālās daļas KMB par 4,06%, salīdzinot ar 2,71% risedronāta grupā (vidējā novirze: 1,36% ; p<0,001). Osteoporozes grupā, kurā pacienti saņēma glikokortikosteroīdus 3 mēnešus vai mazāk pirms randomizācijas, terapija ar zoledronskābi palielināja mugurkaula lumbālās daļas KMB par 2,60%, salīdzinot ar 0,64% risedronāta grupā (vidējā novirze: 1,96% ; p<0,001). Pētījumā netika izvērtēts klīnisko lūzumu skaita samazinājums, salīdzinot ar rezultātiem risedronāta grupā. Zoledronskābes pacientu grupā reģistrēja

8 lūzuma gadījumus, salīdzinot ar 7 lūzuma gadījumiem risedronāta pacientu grupā (p=0,8055).

Klīniskā efektivitāte Pedžeta kaulu slimības ārstēšanā

Zoledronskābe tika pētīta vīriešu un sieviešu kārtas pacientiem, vecākiem par 30 gadiem, kuriem bija radiogrāfiski apstiprināta galvenokārt viegla vai vidēji smaga Pedžeta kaulu slimība (vidējais seruma sārmainās fosfatāzes līmenis 2,6–3,0 reizes pārsniedza vecumam raksturīgās normas augšējo robežu pētījuma sākumā).

Vienas 5 mg zoledronskābes infūzijas efektivitāte salīdzinājumā ar katru dienu 2 mēnešus lietotām 30 mg risedronāta devām tika pierādīta divos 6 mēnešu salīdzinošos pētījumos. Pēc 6 mēnešiem konstatēja 96% (169/176) un 89% (156/176) atbildreakciju un sārmainās fosfatāzes līmeņa serumā (serum alkaline phosphatase; SAP) normalizācijas pakāpi, salīdzinot ar 74% (121/171) un 58% (99/171) risedronātam (visos gadījumos p < 0,001).

Apkopojot rezultātus, 6 mēnešu laikā zoledronskābei un risedronātam tika novērota līdzīgu sāpju smaguma pakāpes un to radīto traucējumu mazināšanās, salīdzinot ar sākotnējo līmeni.

Pacienti, kuri tika novērtēti kā tādi, kuriem bija atbildreakcija pamatpētījuma 6 mēnešu beigās, tika uzskatīti par piemērotiem iekļaušanai pētījuma pagarinājuma novērošanas periodā. No 153 ar

zoledronskābi ārstētiem pacientiem un 115 ar risedronātu ārstētiem pacientiem, kuri tika iekļauti novērošanas pētījuma pagarinājumā, pēc vidēji 3,8 gadus ilga novērošanas perioda pēc devas lietošanas, pacientu attiecība, kam pārtrauca pētījuma pagarinājuma novērošanas periodu atkārtotas ārstēšanas nepieciešamības dēļ (klīnisks spriedums), bija augstāka risedronātam (48 pacienti jeb 41,7%) salīdzinot ar zoledronskābi (11 pacienti jeb 7,2%). Vidējais pētījuma pagarinājuma novērošanas perioda pārtraukšanas laiks no sākotnējās devas līdz Pedžeta slimības atkārtotas ārstēšanas nepieciešamībai bija garāks zoledronskābei (7,7 gadi) nekā risedronātam (5,1 gads).

Sešiem pacientiem, kuriem terapeitiskā atbildreakcija tika sasniegta 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar zoledronskābi vai vēlāk, pētījuma pagarinājuma novērošanas periodā novēroto slimības recidīvu atkārtoti ārstēja ar zoledronskābi vidēji pēc 6,5 gadiem no sākotnējās ārstēšanas. Pieciem no

6 pacientiem SAP bija normālā intervālā 6.mēnesī (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Kaulu histoloģija tika vērtēta 7 pacientiem ar Pedžeta slimību 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar 5 mg zoledronskābes. Kaulu biopsijas rezultāti liecina par normālas kvalitātes kauliem bez kādām traucētas kaulu remodelēšanas pazīmēm un mineralizācijas defektu pazīmēm. Šie rezultāti atbilst kaulu vielmaiņas normalizēšanās bioķīmisko marķieru pazīmēm.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar atsauces zāles, kas satur zoledronskābi, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar Pedžeta kaulu slimību, osteoporozi sievietēm pēc menopauzes ar palielinātu lūzumu risku, osteoporozi vīriešiem ar palielinātu lūzumu risku, un klīnisko kaulu lūzumu profilaksei vīriešiem un sievietēm pēc gūžas kaula lūzuma (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas un atkārtotas 5 un 15 minūšu infūzijas pa 2, 4, 8 un 16 mg zoledronskābes 64 pacientiem iegūti šādi farmakokinētikas dati, kas bija neatkarīgi no devas.

Izkliede

Pēc zoledronskābes infūzijas sākšanas aktīvās vielas koncentrācija plazmā strauji palielinājās, maksimālo līmeni sasniedzot infūzijas beigās, pēc tam pēc 4 stundām koncentrācija strauji mazinājās līdz < 10% no maksimālās koncentrācijas un pēc 24 stundām bija < 1% no maksimālās koncentrācijas, kam sekoja ilgstošs ļoti zemas koncentrācijas (nepārsniedzot 0,1% no maksimālās koncentrācijas) periods.

Eliminācija

Intravenozi ievadīta zoledronskābe tiek izvadīta trīsfāzu procesā: strauja divfāziska izzušana no sistēmiskās asinsrites ar t½ 0,24 un t½ 1,87 stundu pusperiodu, pēc tam ir ilgstoša eliminācijas fāze ar

t½ 146 stundu terminālo eliminācijas pusperiodu. Pēc atkārtotu devu ievadīšanas ik pēc 28 dienām plazmā nekonstatēja aktīvās vielas uzkrāšanos. Iespējams, ka agrīnās izplatīšanās fāzes (α un β, ar iepriekšminētām t½ vērtībām) liecina par strauju uzsūkšanos kaulā un izdalīšanos caur nierēm.

Zoledronskābe netiek metabolizēta un tiek izvadīta neizmainītā veidā caur nierēm. Pirmajās

24 stundās 39 ± 16% ievadītās devas izdalās urīnā, bet atlikusī daļa pārsvarā saistās ar kaulaudiem. Šī saistīšanās ar kaulaudiem raksturīga visiem bisfosfonātiem un iespējams saistīta ar pirofosfāta strukturālo līdzību. Tāpat kā lietojot citus bisfosfonātus, zoledronskābes aiztures laiks kaulos ir ļoti ilgs. No kaulaudiem tā atbrīvojas ļoti lēni, nonākot atpakaļ sistēmiskajā asinsritē, un tiek izvadīta caur nierēm. Kopējais organisma klīrenss ir 5,04 ± 2,5 l/h neatkarīgi no devas, un to neietekmēja ne dzimums, ne vecums, rase vai ķermeņa masa. Konstatētā zoledronskābes plazmas klīrensa starppersonu un individuālā mainība bija attiecīgi 36% un 34%. Infūzijas laika palielināšana no 5 līdz 15 minūtēm izraisīja zoledronskābes koncentrācijas samazināšanos infūzijas beigās par 30%, bet neietekmēja laukumu zem plazmas koncentrācijas un laika līknes.

Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās attiecības

Nav veikti mijiedarbības pētījumi ar citām zālēm. Zoledronskābe cilvēka organismā netiek metabolizēta un vielai atklāta tikai neliela spēja kā tiešas darbības un/vai atgriezeniskam no

metabolisma atkarīgam P450 enzīmu inhibitoram vai šo spēju nav vispār, tāpēc zoledronskābe nevarētu samazināt vielu, kas tiek metabolizētas ar citohroma P450 enzīmu sistēmu palīdzību, metabolisko klīrensu. Zoledronskābe izteikti nesaistās ar plazmas olbaltumiem (saistās aptuveni 43-55%), un šīs saistīšanās nav atkarīga no koncentrācijas. Tāpēc mijiedarbība ar olbaltumiem stipri saistītu zāļu aizstāšanas dēļ nav paredzama.

Īpašas pacientu grupas (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Nieru darbības traucējumi

Zoledronskābes nieru klīrenss korelēja ar kreatinīna klīrensu, nieru klīrenss ir 75 33% kreatinīna klīrensa, kas pētītajiem 64 pacientiem vidēji bija 84 29 ml/min (no 22 līdz 143 ml/min robežās). Nelielā novērotā AUC(0-24hr) palielināšanās par aptuveni 30–40% vieglas vai vidēji smagas nieru darbības traucējumu gadījumā salīdzinājumā ar pacientiem, kuriem nieru darbība ir normāla, kā arī zāļu neuzkrāšanās atkārtotu devu ievadīšanas gadījumā neatkarīgi no nieru darbības liecina par to, ka zoledronskābes devas pielāgošana vieglu (Clcr = 50–80 ml/min) un vidēji smagu nieru darbības traucējumu (ar pazeminātu kreatinīna klīrensu līdz 35 ml/min) gadījumā nav nepieciešama. Zoledronic acid Teva Pharma lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 35 ml/min) ir kontrindicēta palielināta nieru mazspējas riska dēļ šajā pacientu grupā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Pelēm lielākā neletālā atsevišķā intravenozā deva bija 10 mg/kg ķermeņa masas, žurkām – 0,6 mg/kg. Pētījumos par vienas devas infūziju suņiem 1,0 mg/kg (6 reizes lielāka deva nekā ieteiktā terapeitiskā deva cilvēkam, rēķinot pēc AUC), kas ievadīta 15 minūtēs, tai bija laba panesamība bez jel kādas ietekmes uz nierēm.

Subhroniskā un hroniskā toksicitāte

Intravenozas infūzijas pētījumos zoledronskābes renālā panesamība tika vērtēta žurkām, ievadot

0,6 mg/kg 15 minūšu infūzijas veidā ar 3 dienu starplaikiem kopumā sešas reizes (kumulatīvajā devā, kas atbilst aptuveni 6 reizes augstākam AUC līmenim nekā lietojot terapeitisko devu cilvēkam), bet piecas 15 minūšu infūzijas pa 0,25 mg/kg, kas ievadītas ar 2–3 nedēļu starplaikiem (kumulatīvajā devā, kas aptuveni 7 reizes pārsniedz terapeitisko devu cilvēkam), suņi panesa labi. Intravenozas bolus devas pētījumos devas, kurām bija laba panesamība, mazinājās līdz ar pētījuma ilgumu: žurkām un suņiem attiecīgi 0,2 un 0,02 mg/kg dienā bija laba panesamība 4 nedēļas, bet, lietojot 52 nedēļas, attiecīgi tikai 0,01 mg/kg un 0,005 mg/kg.

Ilgstoša atkārtota ievadīšana kumulatīvajā devā, kas pietiekami pārsniedza maksimālo paredzēto devu cilvēkam, izraisīja toksisku ietekmi uz citiem orgāniem, tostarp kuņģa-zarnu traktu un aknām, kā arī intravenozās ievadīšanas vietā. Šo atklājumu klīniskā nozīme nav zināma. Biežākā atrade atkārtotu devu pētījumos bija biežāka primāra spongioze augošu dzīvnieku garo kaulu metafīzēs, lietojot praktiski visas devas – atrade, kas liecina par savienojuma farmakoloģisko antirezorbtīvo darbību.

Reproduktīvā toksicitāte

Teratogenitātes pētījumi tika veikti divām sugām, abām ievadot subkutāni. Teratogēnu iedarbību novēroja žurkām, lietojot ≥ 0,2 mg/kg devas, un tā izpaudās kā ārīgas, viscerālas un skeleta kroplības. Distociju novēroja, lietojot mazāko devu (0,01 mg/kg ķermeņa masas), kas tika pārbaudīta žurkām. Trušiem nenovēroja teratogēnu vai embrio/fetālu iedarbību, lai gan toksisku iedarbību mātītei konstatēja jau 0,1 mg/kg devā, ko izraisīja pazeminātais kalcija līmenis serumā.

Mutagenitāte un kancerogenitāte

Zoledronskābe nebija mutagēniska mutagenitātes pārbaudēs, arī karcerogenitātes pārbaudes nedeva nekādus kancerogēniskas iedarbības pierādījumus.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Nātrija citrāts

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst nonākt saskarē ar kalciju saturošiem šķīdumiem. Tās nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) vai ievadīt intravenozi kopā ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

Pēc atvēršanas: ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 24 stundu periodā temperatūrā 2- 8°C un 25°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas atbildīgs ir lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām temperatūrā 2°C līdz 8°C.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Daudzslāņu poliolefīna/ stirēna- etilēna- butilēna (SEB) maiss ar SFC polipropilēna infūzijas sistēmu ar gumijas aizbāzni un atveramu vāciņu.

Katrs maiss satur 100 ml šķīduma.

Zoledronic acid Teva Pharma ir pieejams iepakojumos pa 5 (5 x 1) vai 10 (10 x 1) maisiem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tikai vienreizējai lietošanai.

Drīkst lietot tikai šķīdumu, kurā nav redzamas daļiņas vai kuram nav mainījusies krāsa.

Ledusskapī uzglabātam šķīdumam pirms ievadīšanas jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai. Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptikas noteikumi.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/12/772/003

EU/1/12/772/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 16. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas