Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zonegran (zonisamide) – Zāļu apraksts - N03AX15

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZonegran
ATĶ kodsN03AX15
Vielazonisamide
RažotājsEisai Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zonegran 25 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 25 mg zonisamīda (zonisamide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katra cietā kapsula satur 0,75 mg hidrogenētas augu eļļas (no sojas pupām)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

Balts necaurspīdīgs korpuss ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un ar melnu tinti uzdrukāts logotips un uzraksts „ZONEGRAN 25”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zonegran ir paredzēts:

kā monoterapija pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);

kā papildu terapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas – pieaugušie

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Zonegran var lietot monoterapijā vai pievienot pašreizējai terapijai pieaugušajiem. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 1. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par 100 mg, līdztekus koriģējot citu pretepilepsijas zāļu devas (kad tas bija nepieciešams).

 

1. tabula

Pieaugušie – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

 

 

Ārstēšanas režīms

 

Titrēšanas fāze

 

Parastā uzturošā deva

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapija

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5. un 6. nedēļa

 

 

 

pirmreizēji

 

 

 

 

300 mg dienā

 

 

100 mg/dienā

200 mg/dienā

300 mg/dienā

 

diagnosticēti

 

(vienreiz

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā).

 

pieauguši pacienti

 

dienā)

 

 

Ja nepieciešama lielāka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deva: palielina pa

 

 

 

 

 

 

100 mg ik pēc divām

 

 

 

 

 

 

nedēļām līdz

 

 

 

 

 

 

maksimumam 500 mg

Papildu terapija

1. nedēļa

2. nedēļa

3.–5. nedēļa

 

ar CYP3A4

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

inducējošiem

(dalot divās

(dalot divās

par 100 mg ik

(vienreiz dienā vai

līdzekļiem

devās)

devās)

pēc nedēļas

dalot divās devās)

(skatīt

 

 

 

 

4.5. apakšpunktu)

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5.–10. nedēļa

 

inducējošiem

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem; vai ar

(dalot divās

(dalot divās

ne vairāk par

(vienreiz dienā vai

nieru vai aknu

devās)

devās)

100 mg ik pēc

dalot divās devās).

darbības

 

 

divām nedēļām

Dažiem pacientiem var

traucējumiem

 

 

 

 

 

pietikt ar mazāku devu.

 

 

 

 

 

 

Vispārēji ieteikumi par Zonegran dozēšanu īpašām pacientu grupām

 

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma)

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Pediatriskajiem pacientiem no 6 gadu vecuma Zonegran jāpievieno pašreizējai terapijai. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 2. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Ārstiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība rāmītim ar brīdinājumu pacientiem (lietošanas instrukcijā) par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

2. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Papildu terapija

1. nedēļa

2.–8. nedēļa

Pacienti ar

Pacienti ar

ar CYP3A4

 

 

ķermeņa masu

ķermeņa masu

inducējošiem

 

 

20–55 kga

> 55 kg

līdzekļiem (skatīt

 

 

 

 

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

6–8 mg/kg/dienā

300–

4.5. apakšpunktu)

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

 

nedēļas

 

(vienreiz dienā)

 

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

≥ 3. nedēļa

 

 

inducējošiem

 

 

6–8 mg/kg/dienā

300–

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

divām nedēļām

 

(vienreiz dienā)

Piezīme.

a.Lai nodrošinātu terapeitiskās devas uzturēšanu, jākontrolē bērna ķermeņa masa un, ķermeņa masai līdz 55 kg mainoties, jāpārskata deva. Deva ir 6–8 mg/kg/dienā, taču tā nedrīkst pārsniegt 500 mg/dienā.

Zonegran drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 20 kg, līdz šim nav pierādīta.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 20 kg ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonegran kapsulām. Tāpēc šādos gadījumos Zonegran kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg un 100 mg) Zonegran kapsulām.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pediatriskajiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par apmēram 2 mg/kg (proti, atbilstīgi grafikam 3. tabulā).

3. tabula

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamais devas samazināšanas

 

grafiks

Ķermeņa masa

Samazinājums ik pēc nedēļas

 

 

 

20–28 kg

 

25–50 mg/dienā*

 

 

 

29–41 kg

 

50–75 mg/dienā*

 

 

 

42–55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

> 55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

Piezīme.

*Visas devas ir vienreiz dienā.

Gados vecāki cilvēki

Ierosinot gados vecāku pacientu ārstēšanu, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par Zonegran lietojumu šiem pacientiem ir ierobežota. Tāpat, parakstot zāles, jāņem vērā Zonegran drošuma profils (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par zāļu lietošanu šādiem pacientiem ir ierobežota, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana. Tā kā zonisamīds un tā metabolīti izdalās caur nierēm, tā lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam attīstās akūta nieru mazspēja, vai gadījumā, ja novēro klīniski nozīmīgu ilgstošu kreatinīna līmeņa serumā palielināšanos.

Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem nieru klīrenss vienai devai zonisamīda pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC indivīdiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min bija palielināts par 35%.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tāpēc lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Ārstējot pacientus ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana.

Lietošanas veids

Zonegran cietās kapsulas ir paredzētas perorālai lietošanai.

Uztura ietekme

Zonegran var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfanilamīdiem.

Zonegran satur hidrogenētu augu eļļu (no sojas pupām). Pacienti nedrīkst lietot šīs zāles, ja viņiem ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neizskaidrojami izsitumi

Saistībā ar Zonegran terapiju novēroti smagu izsitumu gadījumi, tostarp daži Stīvensa– Džonsona sindroma gadījumi.

Ir jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās citādi neizskaidrojami izsitumi. Visi pacienti, kam izsitumi radušies Zonegran lietošanas laikā, ir rūpīgi jānovēro, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuri līdztekus saņem pretepilepsijas zāles, kas neatkarīgi var izraisīt izsitumus uz ādas.

Krampju lēkmes atcelšanas dēļ

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Zonegran lietošana pacientiem ar epilepsiju pārtraucama, pakāpeniski samazinot devu, lai mazinātu krampju lēkmju iespējamību atcelšanas dēļ. Nav pietiekami daudz datu par citu vienlaikus lietotu pretepilepsijas zāļu atcelšanu, lai uzsāktu Zonegran monoterapiju, ja krampju kontrole ar Zonegran bija panākta terapijas papildinājuma situācijā. Tāpēc citu vienlaikus lietoto pretepilepsijas zāļu atcelšana jāsāk piesardzīgi.

Reakcija uz sulfanilamīdu

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu.

Saņemti ziņojumi par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija nav pietiekama, lai izvērtētu šo gadījumu saistību, ja tāda ir, ar devu un ārstēšanas ilgumu.

Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma

Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas

paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums. Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.

Pašnāvnieciskas domas un uzvedība

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ bija jāārstē ar pretepilepsijas zālēm, tika konstatētas pašnāvnieciskas domas un uzvedība. Tāpat nejaušināta iedalījuma placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta-analīzes dati liecināja, ka nedaudz paaugstinās pašnāvniecisku domu un uzvedības riska līmenis. Šī apdraudējuma mehānisms nav zināms, bet pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka Zonegran lietošana paaugstina riska līmeni.

Tātad, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un uzvedību, pacienti jānovēro, un jāapsver piemērota ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvniecisku domu un uzvedības izpausmju gadījumā jāmeklē medicīniska palīdzība.

Nierakmeņi

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Vēl paaugstināts riska līmenis var būt pacientiem, kas lieto ar nefrolitiāzi saistītas citas zāles. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori.

Metaboliskā acidoze

Ārstēšana ar Zonegran var izraisīt hiperhlorēmisku ne-anjonu intervālu, metabolisko acidozi

(t. i., seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos zem normas robežas bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šo metabolisko acidozi izraisa bikarbonātu zudums caur nierēm, kas rodas zonisamīda inhibējošās ietekmes uz oglekļa anhidrāzi dēļ. Šādu elektrolītu disbalansu novēroja, lietojot Zonegran placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un laikā pēc reģistrācijas. Parasti zonisamīda izraisīta metaboliskā acidoze rodas agrīnā ārstēšanas periodā, tomēr tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Parasti bikarbonātu līmenis samazinās nedaudz – vidēji daudz (vidējā samazināšanās ir apmēram 3,5 mEq/l pieaugušajiem, lietojot devu 300 mg dienā); reti kad pacientiem var konstatēt daudz lielāku samazinājumu. Apstākļi vai ārstēšanas veidi, kas var veicināt acidozes attīstību (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, epileptisks stāvoklis, caureja, operācija, ketonu līmeni paaugstinoša diēta vai zāles), var pastiprināt zonisamīda ietekmi uz bikarbonātu līmeņa pazemināšanos.

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams jaunākiem pacientiem, un tas izpaužas smagāk. Pacientiem, kuri lieto zonisamīdu un kuriem ir stāvokļi, kas varētu palielināt acidozes iespējamību, pacientiem ar paaugstinātu metaboliskās acidozes nelabvēlīgu seku attīstības risku un pacientiem ar simptomiem, kas varētu liecināt par metabolisko acidozi, attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis. Ja metaboliskā acidoze attīstās un turpinās, jāapsver Zonegran devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana (pārtraucot lietot pamazām vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija.

Ja tiek pieņemts lēmums turpināt pacientu ārstēšanu ar Zonegran, lai gan ir nepārejoša acidoze, jāapsver sārmainību paaugstinošas ārstēšanas iespēja.

Zonegran piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, ko līdztekus ārstē ar tādiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem kā topiramāts vai acetazolamīds, jo nav pietiekamu datu, kas izslēgtu farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā un 4.5. apakšpunktā).

Karstuma dūriens

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā). Piesardzība pieaugušajiem jāievēro tad, ja Zonegran parakstīts kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pankreatīts

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja nepārprotami ir pankreatīts: citu skaidru iemeslu trūkuma gadījumā ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Rabdomiolīze

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam parādās stipras muskuļu sāpes un/vai vājums ar drudzi vai bez tā, ieteicams noteikt muskuļu bojājuma marķierus, tostarp seruma kreatīna fosfokināzes un aldolāzes līmeni. Ja tie ir paaugstināti – un nav cita skaidra iemesla, piemēram, traumas vai tonisko–klonisko krampju –, ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonegran, jāmēģina pārliecināties, vai pacientes kontracepcija ir atbilstoša, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.

Ķermeņa masa

Zonegran var izraisīt ķermeņa masas zudumu. Ja zāļu lietošanas laikā pacients zaudē ķermeņa masu vai viņa ķermeņa masa ir pārmērīgi maza, var apsvērt uztura bagātinātāju lietošanu vai ēdiena porciju palielināšanu. Ja nevēlamais ķermeņa masas zudums ir būtisks, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana. Bērniem ķermeņa masas zudums var būt nopietnāks (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Iepriekšējie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem. Tālākie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem.

Karstuma dūriens un dehidratācija

Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem

Zonegran var izraisīt bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.

Ja bērns lieto Zonegran:

bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;

bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;

bērnam jādzer daudz auksta ūdens;

bērns nedrīkst lietot šādas zāles:

oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).

JA RODAS KĀDS NO TĀLĀK APRAKSTĪTAJIEM STĀVOKĻIEM, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA NEATLIEKAMA ĀRSTĒŠANA.

Ja ir sajūta, ka āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums vai ir muskuļu krampji, vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.

Aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu.

Bērna ādu uzturiet vēsu, izmantojot ūdeni.

Dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni.

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos diagnosticēts karstuma dūriens, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ir ziņots par karstuma dūrienu, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā un kas beidzās letāli. Lielākā daļa ziņojumu tika saņemti siltos laikapstākļos. Ārstiem ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāizrunā karstuma dūriena iespējamā nopietnība, situācijas, kādās tas var rasties, kā arī veicamā darbība, ja ir pazīmes vai simptomi. Pacienti vai to aprūpētāji jābrīdina, ka jārūpējas par nepieciešamā šķidruma daudzuma uzņemšanu, jāizvairās no uzturēšanās pārmērīgi karstās vietās un atbilstīgi pacienta stāvoklim no intensīvām fiziskām nodarbībām. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība padomam lietošanas instrukcijā par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu bērniem. Ja ir dehidratācijas, oligohidrozes pazīmes vai simptomi vai paaugstināta ķermeņa temperatūra, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas zudums, kas izraisa vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, un pretepilepsijas zāļu nelietošana ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonegran nav ieteicams pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza (definīcija saskaņā ar PVO noteiktajām vecumam pielāgotā ĶMI kategorijām) vai kam ir pasliktināta ēstgriba.

Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība ir konsekventa visās vecuma grupās (skatīt

4.8. apakšpunktu); taču, ņemot vērā iespējamo ķermeņa masas zuduma nopietnību bērniem, šajā grupā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nepieņemas svarā atbilstīgi augšanas tabulai, jāapsver uztura bagātinātāju lietošana vai ēdiena porciju palielināšana, vai arī jāpārtrauc Zonegran lietošana.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir zem 20 kg, ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība. Pediatriskajā populācijā ķermeņa masas zuduma ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Metaboliskā acidoze

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem, un tā izpaužas smagāk. Šai pacientu grupai attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Metaboliskā acidoze” 4.4. apakšpunktā; informāciju par zemo bikarbonātu līmeni skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema bikarbonātu līmeņa ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nierakmeņi

Pediatriskajiem pacientiem novērota nierakmeņu veidošanās (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Nierakmeņi” 4.4. apakšpunktā).

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori. Pēc ārsta ieskatiem jāveic nieru izmeklēšana ar ultraskaņu. Ja konstatēti nierakmeņi, Zonegran lietošana jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem novērots paaugstināts aknu un žults izvades sistēmas rādītāju, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmenis; normas augšējo robežu pārsniegušajām novērotajām vērtībām nebija konsekventa modeļa. Tomēr, ja ir aizdomas par aknu darbības traucējumu, aknu darbība jānovērtē un jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Kognīcija

Kognitīvie traucējumi pacientiem ar epilepsiju ir saistīti ar pamatpatoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar placebo kontrolētā pētījumā par zonisamīda lietošanu pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem pacientu īpatsvars, kam bija kognitīvi traucējumi, bija lielāks zonisamīda grupā nekā placebo grupā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zonegran ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, neuzrādīja vai uzrādīja nelielu (< 25%) citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīciju pie aptuveni divkāršas vai lielākas zonisamīda koncentrācijas, nekā pie klīniski nozīmīgas nesaistītās vielas koncentrācijas serumā. Tāpēc nav gaidāma Zonegran ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku ar citohroma P450 mehānismu starpniecību, kā tika parādīts karbamazepīnam, fenitoīnam, etinilestradiolam un dezipramīnam in vivo.

Zonegran iespējas ietekmēt citas zāles

Pretepilepsijas zāles

Epilepsijas pacientiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku iedarbību uz karbamazepīnu, lamotrigīnu, fenitoīnu vai nātrija valproātu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Klīniskos pētījumos veseliem cilvēkiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neietekmēja kombinēta perorālā kontracepcijas līdzekļa etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.

Oglekļa anhidrāzes inhibitori

Zonegran jālieto piesardzīgi pieaugušiem pacientiem, kas paralēli tiek ārstēti ar oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu, jo nav pietiekamu datu, kas ļautu izslēgt iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

P-gp substrāts

In vitro pētījums rāda, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR1) inhibitors ar IC50 267 µmol/l, un ka teorētiski zonisamīds var ietekmēt to vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Ieteicama piesardzība, sākot vai beidzot ārstēšanu ar zonisamīdu vai mainot zonisamīda devu pacientiem, kuri jau saņem zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, hinidīns).

Iespējamā zāļu mijiedarbība, kas ietekmē Zonegran

Klīniskos pētījumos lamotrigīna lietošana neuzrādīja redzamu ietekmi uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonegran kombinācija ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tāpēc jāizvairās no šādu zāļu līdztekus lietošanas.

Zonisamīds tiek metabolizēts daļēji ar CYP3A4 (reducējoša šķelšana), kā arī ar N-acetil-transferāzēm un konjugāciju ar glikuronskābi; tāpēc vielas, kuras spēj inducēt vai kavēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.

-Enzīma indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inducējošus līdzekļus, tādus kā fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls. Maz ticams, ka šiem efektiem būs klīniska nozīme pēc Zonegran pievienošanas tā brīža terapijai. Tomēr zonisamīda koncentrācijas izmaiņas var notikt, ja pārtrauc, pielāgo devu vai uzsāk līdztekus lietot CYP3A4 inducējošu pretepilepsijas līdzekli vai kādas citas zāles, kā rezultātā var būt nepieciešama Zonegran devas koriģēšana. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs. Ja līdztekus lietošana ir nepieciešama, pacients rūpīgi jākontrolē, bet Zonegran un citu CYP3A4 substrātu devas atbilstoši jākoriģē.

-CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmiem specifiskiem un nespecifiskiem CYP3A4 inhibitoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda farmakokinētikas parametriem. Ne ketokonazola (400 mg/dienā), ne cimetidīna

(1200 mg/dienā) līdzsvara koncentrācijas devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda vienreizējas devas farmakokinētiku, lietojot veseliem cilvēkiem. Tāpēc Zonegran devu modifikācija nav nepieciešama, lietojot to kopā ar zināmiem CYP3A4 inhibitoriem.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par Zonegran lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Zonegran grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien pēc ārsta viedokļa tas nav absolūti nepieciešams un ja netiek uzskatīts, ka potenciālais ieguvums attaisno bīstamību auglim. Nepieciešamība lietot

pretepilepsijas zāles jāizskata attiecībā uz pacientēm, kuras plāno grūtniecību. Ja tiek parakstīts Zonegran, ieteicama rūpīga kontrole.

Sievietei ir jāsaņem speciālista padoms pirms grūtniecības plānošanas, lai apsvērtu optimālo ārstēšanu grūtniecības laikā. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonegran ietekmi uz augli, kā arī pirms ārstēšanas jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar paaugstinātu iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.

Pretepilepsijas zāļu lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt mātei un auglim.

Barošana ar krūti

Zonisamīds izdalās cilvēka pienā; koncentrācija krūts pienā ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jāpieņem lēmums – pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zonegran. Sakarā ar zonisamīda ilgo saglabāšanās laiku organismā, bērna barošanu ar krūti drīkst atsākt vienu mēnesi pēc Zonegran terapijas beigām.

Fertilitāte

Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, ņemot vērā, ka daži pacienti var izjust miegainību vai koncentrēšanās grūtības, īpaši ārstēšanās sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību tādu aktivitāšu laikā, kurās nepieciešama augstas pakāpes modrība, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā Zonegran lietoja vairāk nekā 1200 pacientu, vairāk nekā 400 no tiem Zonegran saņēma vismaz 1 gadu. Turklāt ir iegūta plaša pēcreģistrācijas pieredze zonisamīda lietošanā Japānā kopš 1989. gada un ASV kopš 2000. gada.

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežākās blakusparādības kontrolētajos papildu terapijas pētījumos bija miegainība, reibonis un anoreksija. Visbiežākās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā, kur zonisamīdu salīdzināja ar ilgstošās darbības karbamazepīnu, bija pazemināts bikarbonātu līmenis, ēstgribas samazināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Zema bikarbonātu līmeņa serumā gadījumi, kas klasificējami kā nozīmīgi patoloģiski, bija 3,8% (pazeminājums līdz rādītājam zem

17 mEq/l un par vairāk nekā 5 mEq/l). Nozīmīga ķermeņa masas samazināšanās par 20% un vairāk bija 0,7% gadījumu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Ar Zonegran saistītās blakusparādības, par kurām liecina klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas novērojumi, ir apkopotas tabulās. To biežums klasificēts pēc šādas shēmas:

Ļoti bieži

≥ 1/10

Bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk

≥ 1/1000 līdz < 1/100

Reti

≥ 1/10 000 līdz < 1/1000

Ļoti reti

< 1/10 000

Nav zināmi

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas par Zonegran konstatētas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos par papildu lietošanu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Pneimonija

 

infestācijas

 

 

Urīnceļu

 

 

 

 

iekaisums

 

Asins un

 

Ekhimoze

 

Agranulocitoze

limfātiskās sistēmas

 

 

 

Aplastiska anēmija

traucējumi

 

 

 

Leikocitoze

 

 

 

 

Leikopēnija

 

 

 

 

Limfadenopātija

 

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

 

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta

 

Zāļu izraisīts paaugstinātas

traucējumi

 

jutība

 

jutības sindroms

 

 

 

 

Zāļu lietošanas izraisīti

 

 

 

 

izsitumi ar eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

Hipokaliēmija

Metaboliskā acidoze

uztures traucējumi

 

 

 

Renāla tubulāra acidoze

Psihiskie

Uzbudinājums

Afekta labilitāte

Dusmas

Halucinācijas

traucējumi

Aizkaitināmība

Trauksme

Agresija

 

 

Apjukuma

Bezmiegs

Pašnāvības

 

 

stāvoklis

Psihotiski

domas

 

 

Depresija

traucējumi

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums

 

Nervu sistēmas

Ataksija

Bradifrēnija

Konvulsijas

Amnēzija

traucējumi

Reibonis

Uzmanības

 

Koma

 

Atmiņas

traucējumi

 

Toniskie–kloniskie

 

pasliktināša-

Nistagms

 

krampji

 

nās

Parestēzija

 

Miastēnijas sindroms

 

Miegainība

Runas traucējumi

 

Neiroleptiskais

 

 

Trīce

 

ļaundabīgais sindroms

 

 

 

 

Status epilepticus

Acu bojājumi

Redzes

 

 

Slēgta leņķa glaukoma

 

dubultošanās

 

 

Sāpes acī

 

 

 

 

Miopija

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

Redzes asuma

 

 

 

 

pasliktināšanās

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

 

Elpas trūkums

traucējumi, krūšu

 

 

 

Aspirācijas pneimonija

kurvja un videnes

 

 

 

Elpošanas traucējumi

slimības

 

 

 

Paaugstinātas jutības

 

 

 

 

pneimonīts

Kuņģa-zarnu

 

Sāpes vēderā

Vemšana

Pankreatīts

trakta traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Holecistīts

Aknu šūnu bojājums

izvades sistēmas

 

 

Holelitiāze

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

 

Anhidroze

audu bojājumi

 

Nieze

 

Multiforma eritēma

 

 

Alopēcija

 

Stīvensa–Džonsona

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

Toksiska epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

Rabdomiolīze

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

Nefrolitiāze

Urīnceļu

Hidronefroze

urīnizvades

 

 

akmeņi

Nieru mazspēja

sistēmas traucējumi

 

 

 

Izmaiņas urīnā

Vispārēji

 

Nogurums

 

 

traucējumi un

 

Gripai līdzīga

 

 

reakcijas

 

slimība

 

 

ievadīšanas vietā

 

Drudzis

 

 

 

 

Perifēra tūska

 

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas

 

Paaugstināts kreatīna

 

bikarbonātu

samazināšanās

 

fosfokināzes līmenis asinīs

 

līmenis

 

 

Paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts urīnvielas

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Novirzes aknu

 

 

 

 

funkcionālajos rādītājos

Traumas,

 

 

 

Karstuma dūriens

saindēšanās un ar

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Turklāt notikuši atsevišķi neizskaidrojami epilepsijas pacientu pēkšņas nāves gadījumi (SUDEP), lietojot Zonegran.

5. tabula Nevēlamās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā par zonisamīda salīdzinājumu ar ilgstošās darbības karbamazepīnu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

terminoloģija †)

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Urīnceļu iekaisums

infestācijas

 

 

Pneimonija

Asins un limfātiskās

 

 

Leikopēnija

sistēmas traucējumi

 

 

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures

 

Ēstgribas samazināšanās

Hipokaliēmija

traucējumi

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Uzbudinājums

Apjukuma

 

 

Depresija

stāvoklis

 

 

Bezmiegs

Akūta psihoze

 

 

Garastāvokļa svārstības

Agresija

 

 

Nemiers

Pašnāvības domas

 

 

 

Halucinācijas

Nervu sistēmas

 

Ataksija

Nistagms

traucējumi

 

Reibonis

Runas traucējumi

 

 

Atmiņas pasliktināšanās

Trīce

 

 

Miegainība

Konvulsijas

 

 

Bradifrēnija

 

 

 

Uzmanības traucējumi

 

 

 

Parestēzija

 

Acu bojājumi

 

Redzes dubultošanās

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Elpošanas

traucējumi, krūšu

 

 

traucējumi

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Aizcietējums

Sāpes vēderā

traucējumi

 

Caureja

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

Aknu un/vai žults

 

 

Akūts holecistīts

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

Izsitumi

Nieze

bojājumi

 

 

Ekhimoze

Vispārēji traucējumi un

 

Nogurums

 

reakcijas ievadīšanas

 

Drudzis

 

vietā

 

Jutīgums

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas samazināšanās

Novirzes

 

bikarbonātu

Paaugstināts kreatinīna

urīnanalīžu

 

līmenis

fosfokināzes līmenis asinīs

rādītājos

 

 

Paaugstināts alanīna

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

† MedDRA 13.1. versija.

Papildu informācija par īpašām grupām

Gados vecāki cilvēki

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 95 gados vecākiem pacientiem, secināts, ka viņiem perifērā tūska un nieze novērota relatīvi biežāk nekā pieaugušo populācijai.

Pārskats par datiem pēc reģistrācijas rāda, ka 65 gadus veci un vecāki pacienti biežāk nekā vispārējā populācija ziņo par šādiem notikumiem: Stīvensa–Džonsona sindroms (SJS) un zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms (DIHS).

Pediatriskā populācija

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka zonisamīda izraisītu blakusparādību profils 6-17 gadu veciem pediatriskajiem pacientiem ir tāds pats kā pieaugušajiem. No 465 pacientiem pediatriskā drošuma datubāzē (tostarp papildu 67 pacienti no kontrolētā klīniskā pētījuma pagarinājuma fāzes) 7 iznākums bija letāls (1,5%; 14,6/1000 cilvēkgadiem): 2 epileptiska stāvokļa gadījumi, no kuriem viens bija saistīts ar lielu ķermeņa masas zudumu (10% 3 mēnešu laikā) pacientam ar pārmērīgi mazu ķermeņa masu, kurš pēc tam nelietoja zāles; 1 galvas traumas/hematomas gadījums un 4 tādu pacientu nāves gadījumi, kam bija dažādu iemeslu izraisīti funkcionāli neiroloģiski deficīti (2 gadījumos pneimonijas izraisīta sepse/orgānu mazspēja, 1 SUDEP un 1 galvas trauma). Pavisam 70,4% pediatrisko pacientu, kas kontrolētā pētījumā vai tā atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma ZNS, vismaz vienu reizi ārstēšanas izraisīts bikarbonātu mērījums bija zem 22 mmol/l. Zemi bikarbonātu mērījumi bija arī ilgstoši (vidēji 188 dienas).

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 420 pediatriskajiem pacientiem

(183 pacientiem vecumā no 6 līdz 11 gadiem un 237 pacientiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem ar vidējo lietošanas ilgumu apmēram 12 mēneši), secināts, ka viņiem pneimonija, dehidratācija, maza svīšana, novirzes aknu funkcionālajos rādītājos, vidusauss iekaisums, faringīts, sinusīts un augšējo elpceļu infekcija, klepus, deguna asiņošana un rinīts, sāpes vēderā, vemšana, izsitumi un ekzēma, kā arī drudzis novērots relatīvi biežāk nekā pieaugušajiem (īpaši pacientiem līdz 12 gadu vecumam), bet amnēzija, paaugstināts kreatinīna līmenis, limfadenopātija un trombocitopēnija novērota reti. Ķermeņa masas samazināšanās par vismaz 10% bija 10,7% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos ķermeņa masas samazināšanās gadījumos novēroja pārejas uz nākamo Tannera skalas (Tanner) stadiju un kaulu nobriešanas aizkavēšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir bijuši nejaušas un apzinātas pārdozēšanas gadījumi pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos pārdozēšana bija asimptomātiska, īpaši tad, kad bija tūlītēja vemšana vai kuņģa skalošana. Citos gadījumos pārdozēšanai sekoja tādi simptomi kā miegainība, slikta dūša, gastrīts, nistagms, mioklonija, koma, bradikardija, nieru funkcijas pavājināšanās, hipotensija un elpošanas nomākums. Ļoti liela zonisamīda koncentrācija plazmā 100,1 μg/ml tika novērota apmēram 31 stundu pēc tam, kad pacients bija pārdozējis Zonegran un klonazepāmu; pacients kļuva komatozs, viņam bija nomākta elpošana, bet pēc piecām dienām atguva samaņu, komplikāciju nebija.

Ārstēšana

Zonegran pārdozēšanas gadījumā nav specifisku antidotu. Ja ir aizdomas par nesenu pārdozēšanu, līdz ar parastajiem elpceļu aizsardzības pasākumiem var būt indicēta tūlītēja kuņģa iztukšošana ar kuņģa skalošanu vai vemšanas izraisīšanu. Ir indicēta vispārēja atbalstošā aprūpe, tostarp bieža dzīvībai svarīgo rādītāju kontrole un rūpīga novērošana. Zonisamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, tāpēc tā iedarbība var būt ilgstoša. Lai gan nav oficiālu pārdozēšanas ārstēšanas pētījumu, zonisamīda

koncentrācija plazmā pacientam ar pavājinātu nieru funkciju pazeminājās pēc hemodialīzes, un, ja ir klīniskas indikācijas, to var izmantot arī pārdozēšanas ārstēšanā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas zāles, citas pretepilepsijas zāles, ATĶ kods: N03AX15

Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums. Tās ir pretepilepsijas zāles ar vāju oglekļa anhidrāzes aktivitāti in vitro. Ķīmiski tās nav radnieciskas citām pretepilepsijas zālēm.

Darbības mehānisms

Zonisamīda darbības mehānisms nav pilnībā izskaidrots, bet šķiet, ka tas darbojas uz sprieguma jutīgiem nātrija un kalcija kanāliem, tādējādi pārtraucot sinhronizētu neironu darbību, samazinot krampju izplatīšanos un pārtraucot sekojošu epileptisko aktivitāti. Zonisamīdam piemīt arī modulatora ietekme uz GABA izraisīto neironu inhibīciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Zonisamīda pretkrampju aktivitāte tika izvērtēta dažādos modeļos vairākām sugām ar inducētiem vai iedzimtiem krampjiem, un tie parādīja, ka zonisamīds darbojās kā plaša spektra pretepilepsijas zāles. Zonisamīds novērš maksimālā elektrošoka krampjus un ierobežo krampju izplatību, kā arī to izplatīšanos no smadzeņu garozas uz zemgarozas struktūrām un nomāca epileptogēno perēkļu aktivitāti. Tomēr atšķirībā no fenitoīna un karbamazepīna zonisamīds galvenokārt iedarbojas uz krampjiem, kuru izcelsme ir smadzeņu garozā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija parciālu krampju lēkmju gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās

Zonisamīda iedarbīgums monoterapijā tika noteikts dubultaklā paralēlu grupu līdzvērtīguma salīdzinājumā ar ilgstošās darbības (PR) karbamazepīnu 583 pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētām parciālām lēkmēm ar vai bez sekundāri ģeneralizētām tonisku–klonisku krampju lēkmēm. Pacienti nejaušināti tika iedalīti karbamazepīna un zonisamīda saņēmējos ar ārstēšanas ilgumu līdz 24 mēnešiem atbilstīgi atbildes reakcijai. Devas pacientiem titrēja līdz sākuma mērķa devai 600 mg karbamazepīna vai 300 mg zonisamīda. Pacientiem, kam bija lēkme, devu titrēja līdz nākamajai mērķa devai, proti, 800 mg karbamazepīna vai 400 mg zonisamīda. Pacientiem, kam arī vēl pēc tam bija lēkme, devu titrēja līdz maksimālajai mērķa devai – 1200 mg karbamazepīna vai 500 mg zonisamīda Pacienti, kam, lietojot mērķa devu, 26 nedēļas nebija nevienas lēkmes, tādu pašu devu saņēma arī nākamās 26 nedēļas.

Galvenie šī pētījuma rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.

6. tabula Iedarbīguma rezultāti monoterapijas pētījumam Nr. 310

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

 

 

 

 

 

Sešus mēnešus bez lēkmes

 

 

Atšķ.

TI95%

PP populācija*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

ITT populācija

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

< 4 lēkmes 3 mēnešu

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7% ; 3,7%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5% ; 5,6%

 

 

 

 

 

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

 

 

 

 

 

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Divpadsmit mēnešus bez lēkmes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP populācija

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

ITT populācija

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

< 4 lēkmes 3 mēnešu

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7% ; 1,3%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9% ; 17,4%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lēkmju apakštips (PP

 

 

 

 

populācija 6 mēnešus bez

 

 

 

 

lēkmēm)

 

 

 

 

Visas parciālās

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

Vienkāršas parciālās

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

Komplicētas parciālās

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3% ; -5,9%

 

 

 

 

 

Visas ģeneralizētās tonisko–

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5% ; 6,0%

klonisko krampju

 

 

 

 

Sekundārās tonisko–klonisko

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4% ; 7,1%

krampju

 

 

 

 

Ģeneralizētās tonisko–klonisko

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1% ; 10,5%

krampju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = populācija protokolā; ITT = ārstēšanai paredzētā populācija * Primārais mērķa kritērijs

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pieaugušajiem

Pieaugušajiem Zonegran efektivitāti pierādīja 4 dubultaklos ar placebo kontrolētos pētījumos, kas ilga periodā līdz 24 nedēļām ar dozēšanu vienu vai divas reizes dienā. Šie pētījumi parādīja, ka parciālo krampju lēkmju biežuma samazināšanās mediāna ir saistīta ar Zonegran devu ilgstošu efektivitāti, lietojot devas no 300 līdz 500 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma)

Pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma) zonisamīda efektivitāti pierādīja dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 207 pacienti, kuru ārstēšanas ilgums bija līdz 24 nedēļām. Lēkmju biežums, salīdzinot ar biežumu sākumā, 12 nedēļu stabilas devas posmā par vismaz 50% samazinājās 50% pacientu, kas saņēma zonisamīdu, bet placebo grupā – 31% pacientu.

Īpaši ar drošumu saistītas parādības, ko novēroja pediatriskajos pētījumos: pasliktināta ēstgribas un ķermeņa masas zudums, pazemināts bikarbonātu līmenis, paaugstināts nierakmeņu veidošanās un dehidratācijas risks. Visas šīs blakusparādības un īpaši ķermeņa masas zudums var kaitīgi ietekmēt augšanu un attīstību, kā arī izraisīt vispārēju veselības pasliktināšanos. Kopumā dati par ietekmi uz augšanu un attīstību ilgtermiņā ir ierobežoti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Zonisamīds gandrīz pilnīgi absorbējas pēc iekšķīgas lietošanas, parasti sasniedzot koncentrācijas maksimumu serumā vai plazmā 2 līdz 5 stundu laikā pēc devas saņemšanas. Uzskata, ka pirmās aprites metabolisms ir nenozīmīgs. Absolūtā biopieejamība tiek vērtēta kā aptuveni 100%. Perorālo biopieejamību neietekmē uzturs, taču koncentrācijas maksimums plazmā un serumā var būt aizkavēts.

Zonisamīda AUC un Cmax vērtība pieaug gandrīz lineāri pēc vienas devas devu diapazonā no 100 līdz 800 mg un pēc daudzkārtējām devām devu diapazonā no 100 līdz 400 mg vienreiz dienā. Palielināšanās līdzsvara koncentrācijā bija nedaudz lielāka, nekā tika gaidīta, pamatojoties uz devu, iespējams, ka tas ir saistāms ar piesātināmo zonisamīda saistīšanos ar eritrocītiem. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegts 13 dienu laikā. Nedaudz lielāka akumulācija, nekā tas tika gaidīts, notika attiecībā uz vienreizēju devu.

Izkliede

Zonisamīds no 40 līdz 50% saistās ar cilvēka plazmas proteīniem; in vitro pētījumi parādīja, ka to neietekmē dažādo pretepilepsijas zāļu klātbūtne (piemēram, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns un nātrija valproāts). Šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 1,1–1,7 l/kg pieaugušajiem, kas norāda, ka zonisamīds plaši izkliedējas audos. Eritrocītu/plazmas attiecība ir aptuveni 15 pie zemas koncentrācijas un aptuveni 3 pie augstākas koncentrācijas.

Biotransformācija

Zonisamīds tiek metabolizēts galvenokārt ar tā primāro zāļu benzizoksazola gredzena reducējošu šķelšanu ar CYP3A4, izveidojot 2-sulfamoilacetilfenolu (SMAP), kā arī ar N-acetilēšanu. Primārās zāles un SMAP var tikt papildus glukuronizētas. Tiem metabolītiem, kurus plazmā nevar noteikt, nepiemīt pretkrampju darbība. Nav pierādījumu, ka zonisamīds inducē pats savu metabolismu.

Eliminācija

Šķietamais zonisamīda klīrenss līdzsvara koncentrācijā pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 0,70 l/st., un beigu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 60 stundas bez CYP3A4 inducētāju klātbūtnes. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas, un to neietekmēja atkārtota lietošana. Koncentrācijas svārstīšanās serumā vai plazmā dozēšanas intervālā ir zema (< 30%). Galvenais zonisamīda metabolītu un neizmainītu zāļu izvadīšanas ceļš ir ar urīnu. Neizmainīta zonisamīda nieru klīrenss ir relatīvi zems (aptuveni 3,5 ml/min); aptuveni 15–30% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Zonisamīda iedarbība laika gaitā palielinās, līdz pēc apmēram 8 nedēļām tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija. Salīdzinot vienādas devas līmeni, pacientiem ar lielāku kopējo ķermeņa masu ir mazāka līdzsvara koncentrācija serumā, taču šāda ietekme ir relatīvi neliela. Pēc devas pielāgošanas ar ķermeņa svaru saistītai ietekmei līdzsvara koncentrācijas dozēšanas laikā epilepsijas pacientiem nav acīmredzamas ar vecumu ( 12 gadi) un dzimumu saistītas ietekmes uz zonisamīda iedarbību. Citu pretepilepsijas līdzekļu (PEL), tostarp CYP3A4 induktoru, deva nav jāpielāgo.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Zonisamīds samazina lēkmju vidējo biežumu 28 dienu ciklā, šis samazinājums ir proporcionāls (logaritmiski lineārs) vidējai zonisamīda koncentrācijai.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem zonisamīda vienas devas nieru klīrenss pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC bija paaugstināts par 35% pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: zonisamīda farmakokinētika pacientiem ar pavājinātu aknu darbību nav pietiekami pētīta.

Gados vecāki cilvēki: netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā starp jauniem (vecumā no 21 līdz 40 gadiem) un gados vecākiem (65–75 gadi) cilvēkiem.

Bērni un pusaudži (518 gadi): nelielais datu daudzums parādīja, ka farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, dozējot līdz līdzsvara koncentrācijai ar 1, 7 vai 12 mg/kg dienā, lietojot dalītās devās, ir līdzīga pieaugušajiem novērotajai pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa svaram.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atrades, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar suņiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, ir izmaiņas aknās (palielināšanās, tumši brūnās krāsas zudums, viegla hepatocītu palielināšanās ar koncentriskiem slāņainiem ķermenīšiem citoplazmā un citoplazmas vakuolizācija), kas tika saistītas ar paātrinātu metabolismu.

Zonisamīds nebija genotoksisks, un tam nav iespējamas kancerogenitātes.

Zonisamīds izraisīja attīstības anomālijas pelēm, žurkām un suņiem, un bija embrioletāls pērtiķiem, lietojot organoģenēzes periodā, pie zonisamīda devām un līmeņiem mātes plazmā, kuri bija līdzīgi vai zemāki nekā terapeitiskie līmeņi cilvēkiem.

Atkārtotu devu iekšķīgas toksicitātes pētījumā jaunām žurkām novēroja ķermeņa masas samazināšanos un nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas, kā arī izmaiņas uzvedībā, ja devas bija līdzvērtīgas maksimālajai ieteicamajai devai pediatriskajiem pacientiem. Nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas uzskatīja par saistītām ar zonisamīda radīto oglekļa anhidrāzes inhibīciju. Atveseļošanās periodā šāda devu līmeņa ietekme bija atgriezeniska. Lietojot lielāku devu (kas 2–3 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar terapeitisko iedarbību), histopatoloģiskā ietekme uz nierēm bija izteiktāka un tikai daļēji atgriezeniska. Lielākā daļa jaunajām žurkām novēroto nevēlamo blakusparādību bija līdzīgas blakusparādībām, ko novēroja atkārtotu zonisamīda devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām, bet stiklveidīgus pilienus nieru kanāliņos un pārejošu hiperplāziju novēroja tikai jaunajām žurkām. Lietojot šo lielāko devu, jaunām žurkām pazeminājās augšanas, zināšanu apguves un attīstības rādītāji. Šo ietekmi uzskatīja par iespējami saistītu ar ķermeņa svara samazināšanos un pārspīlēto zonisamīda farmakoloģisko iedarbību, saņemot maksimālo panesamo devu.

Žurkām, saņemot cilvēka maksimālajai terapeitiskajai devai līdzvērtīgu devu, samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaits; saņemot trīs reizes lielāku devu, novēroja neregulārus meklēšanās ciklus un dzīvo augļu skaita samazināšanos.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Hidrogenēta augu eļļa (no sojas pupām)

Nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Šellaka Propilēnglikols

Kālija hidroksīds

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisters, iepakojumā 14, 28, 56 un 84 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/307/001

EU/1/04/307/005

EU/1/04/307/002

EU/1/04/307/013

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10/03/2005

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

21/12/2009

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zonegran 50 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 50 mg zonisamīda (zonisamide).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katra cietā kapsula satur 1,5 mg hidrogenētas augu eļļas (no sojas pupām)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

Balts necaurspīdīgs korpuss ar pelēku necaurspīdīgu vāciņu un ar melnu tinti uzdrukāts logotips un uzraksts „ZONEGRAN 50”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zonegran ir paredzēts:

kā monoterapija pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);

kā papildu terapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas – pieaugušie

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Zonegran var lietot monoterapijā vai pievienot pašreizējai terapijai pieaugušajiem. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 1. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par 100 mg, līdztekus koriģējot citu pretepilepsijas zāļu devas (kad tas bija nepieciešams).

 

1. tabula

Pieaugušie – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

 

 

Ārstēšanas režīms

 

Titrēšanas fāze

 

Parastā uzturošā deva

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapija

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5. un 6. nedēļa

 

 

 

pirmreizēji

 

 

 

 

300 mg dienā

 

 

100 mg/dienā

200 mg/dienā

300 mg/dienā

 

diagnosticēti

 

(vienreiz

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā).

 

pieauguši pacienti

 

dienā)

 

 

Ja nepieciešama lielāka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deva: palielina pa

 

 

 

 

 

 

100 mg ik pēc divām

 

 

 

 

 

 

nedēļām līdz

 

 

 

 

 

 

maksimumam 500 mg

Papildu terapija

1. nedēļa

2. nedēļa

3.–5. nedēļa

 

ar CYP3A4

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

inducējošiem

(dalot divās

(dalot divās

par 100 mg ik

(vienreiz dienā vai

līdzekļiem

devās)

devās)

pēc nedēļas

dalot divās devās)

(skatīt

 

 

 

 

4.5. apakšpunktu)

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5.–10. nedēļa

 

inducējošiem

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem; vai ar

(dalot divās

(dalot divās

ne vairāk par

(vienreiz dienā vai

nieru vai aknu

devās)

devās)

100 mg ik pēc

dalot divās devās).

darbības

 

 

divām nedēļām

Dažiem pacientiem var

traucējumiem

 

 

 

 

 

pietikt ar mazāku devu.

 

 

 

 

 

 

Vispārēji ieteikumi par Zonegran dozēšanu īpašām pacientu grupām

 

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma)

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Pediatriskajiem pacientiem no 6 gadu vecuma Zonegran jāpievieno pašreizējai terapijai. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 2. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Ārstiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība rāmītim ar brīdinājumu pacientiem (lietošanas instrukcijā) par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

2. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Papildu terapija

1. nedēļa

2.–8. nedēļa

Pacienti ar

Pacienti ar

ar CYP3A4

 

 

ķermeņa masu

ķermeņa masu

inducējošiem

 

 

20–55 kga

> 55 kg

līdzekļiem (skatīt

 

 

 

 

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

6–8 mg/kg/dienā

300–

4.5. apakšpunktu)

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

 

nedēļas

 

(vienreiz dienā)

 

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

≥ 3. nedēļa

 

 

inducējošiem

 

 

6–8 mg/kg/dienā

300–

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

divām nedēļām

 

(vienreiz dienā)

Piezīme.

a.Lai nodrošinātu terapeitiskās devas uzturēšanu, jākontrolē bērna ķermeņa masa un, ķermeņa masai līdz 55 kg mainoties, jāpārskata deva. Deva ir 6–8 mg/kg/dienā, taču tā nedrīkst pārsniegt 500 mg/dienā.

Zonegran drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 20 kg, līdz šim nav pierādīta.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 20 kg ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonegran kapsulām. Tāpēc šādos gadījumos Zonegran kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg un 100 mg) Zonegran kapsulām.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pediatriskajiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par apmēram 2 mg/kg (proti, atbilstīgi grafikam 3. tabulā).

3. tabula

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamais devas samazināšanas

 

grafiks

Ķermeņa masa

Samazinājums ik pēc nedēļas

 

 

 

20–28 kg

 

25–50 mg/dienā*

 

 

 

29–41 kg

 

50–75 mg/dienā*

 

 

 

42–55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

> 55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

Piezīme.

*Visas devas ir vienreiz dienā.

Gados vecāki cilvēki

Ierosinot gados vecāku pacientu ārstēšanu, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par Zonegran lietojumu šiem pacientiem ir ierobežota. Tāpat, parakstot zāles, jāņem vērā Zonegran drošuma profils (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par zāļu lietošanu šādiem pacientiem ir ierobežota, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana. Tā kā zonisamīds un tā metabolīti izdalās caur nierēm, tā lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam attīstās akūta nieru mazspēja, vai gadījumā, ja novēro klīniski nozīmīgu ilgstošu kreatinīna līmeņa serumā palielināšanos.

Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem nieru klīrenss vienai devai zonisamīda pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC indivīdiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min bija palielināts par 35%.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tāpēc lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Ārstējot pacientus ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana.

Lietošanas veids

Zonegran cietās kapsulas ir paredzētas perorālai lietošanai.

Uztura ietekme

Zonegran var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfanilamīdiem.

Zonegran satur hidrogenētu augu eļļu (no sojas pupām). Pacienti nedrīkst lietot šīs zāles, ja viņiem ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neizskaidrojami izsitumi

Saistībā ar Zonegran terapiju novēroti smagu izsitumu gadījumi, tostarp daži Stīvensa– Džonsona sindroma gadījumi.

Ir jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās citādi neizskaidrojami izsitumi. Visi pacienti, kam izsitumi radušies Zonegran lietošanas laikā, ir rūpīgi jānovēro, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuri līdztekus saņem pretepilepsijas zāles, kas neatkarīgi var izraisīt izsitumus uz ādas.

Krampju lēkmes atcelšanas dēļ

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Zonegran lietošana pacientiem ar epilepsiju pārtraucama, pakāpeniski samazinot devu, lai mazinātu krampju lēkmju iespējamību atcelšanas dēļ. Nav pietiekami daudz datu par citu vienlaikus lietotu pretepilepsijas zāļu atcelšanu, lai uzsāktu Zonegran monoterapiju, ja krampju kontrole ar Zonegran bija panākta terapijas papildinājuma situācijā. Tāpēc citu vienlaikus lietoto pretepilepsijas zāļu atcelšana jāsāk piesardzīgi.

Reakcija uz sulfanilamīdu

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu.

Saņemti ziņojumi par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija nav pietiekama, lai izvērtētu šo gadījumu saistību, ja tāda ir, ar devu un ārstēšanas ilgumu.

Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma

Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas

paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums. Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.

Pašnāvnieciskas domas un uzvedība

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ bija jāārstē ar pretepilepsijas zālēm, tika konstatētas pašnāvnieciskas domas un uzvedība. Tāpat nejaušināta iedalījuma placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta-analīzes dati liecināja, ka nedaudz paaugstinās pašnāvniecisku domu un uzvedības riska līmenis. Šī apdraudējuma mehānisms nav zināms, bet pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka Zonegran lietošana paaugstina riska līmeni.

Tātad, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un uzvedību, pacienti jānovēro, un jāapsver piemērota ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvniecisku domu un uzvedības izpausmju gadījumā jāmeklē medicīniska palīdzība.

Nierakmeņi

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Vēl paaugstināts riska līmenis var būt pacientiem, kas lieto ar nefrolitiāzi saistītas citas zāles. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori.

Metaboliskā acidoze

Ārstēšana ar Zonegran var izraisīt hiperhlorēmisku ne-anjonu intervālu, metabolisko acidozi

(t. i., seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos zem normas robežas bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šo metabolisko acidozi izraisa bikarbonātu zudums caur nierēm, kas rodas zonisamīda inhibējošās ietekmes uz oglekļa anhidrāzi dēļ. Šādu elektrolītu disbalansu novēroja, lietojot Zonegran placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un laikā pēc reģistrācijas. Parasti zonisamīda izraisīta metaboliskā acidoze rodas agrīnā ārstēšanas periodā, tomēr tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Parasti bikarbonātu līmenis samazinās nedaudz – vidēji daudz (vidējā samazināšanās ir apmēram 3,5 mEq/l pieaugušajiem, lietojot devu 300 mg dienā); reti kad pacientiem var konstatēt daudz lielāku samazinājumu. Apstākļi vai ārstēšanas veidi, kas var veicināt acidozes attīstību (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, epileptisks stāvoklis, caureja, operācija, ketonu līmeni paaugstinoša diēta vai zāles), var pastiprināt zonisamīda ietekmi uz bikarbonātu līmeņa pazemināšanos.

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams jaunākiem pacientiem, un tas izpaužas smagāk. Pacientiem, kuri lieto zonisamīdu un kuriem ir stāvokļi, kas varētu palielināt acidozes iespējamību, pacientiem ar paaugstinātu metaboliskās acidozes nelabvēlīgu seku attīstības risku un pacientiem ar simptomiem, kas varētu liecināt par metabolisko acidozi, attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis. Ja metaboliskā acidoze attīstās un turpinās, jāapsver Zonegran devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana (pārtraucot lietot pamazām vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija.

Ja tiek pieņemts lēmums turpināt pacientu ārstēšanu ar Zonegran, lai gan ir nepārejoša acidoze, jāapsver sārmainību paaugstinošas ārstēšanas iespēja.

Zonegran piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, ko līdztekus ārstē ar tādiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem kā topiramāts vai acetazolamīds, jo nav pietiekamu datu, kas izslēgtu farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā un 4.5. apakšpunktā).

Karstuma dūriens

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā). Piesardzība pieaugušajiem jāievēro tad, ja Zonegran parakstīts kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pankreatīts

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja nepārprotami ir pankreatīts: citu skaidru iemeslu trūkuma gadījumā ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Rabdomiolīze

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam parādās stipras muskuļu sāpes un/vai vājums ar drudzi vai bez tā, ieteicams noteikt muskuļu bojājuma marķierus, tostarp seruma kreatīna fosfokināzes un aldolāzes līmeni. Ja tie ir paaugstināti – un nav cita skaidra iemesla, piemēram, traumas vai tonisko–klonisko krampju –, ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonegran, jāmēģina pārliecināties, vai pacientes kontracepcija ir atbilstoša, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.

Ķermeņa masa

Zonegran var izraisīt ķermeņa masas zudumu. Ja zāļu lietošanas laikā pacients zaudē ķermeņa masu vai viņa ķermeņa masa ir pārmērīgi maza, var apsvērt uztura bagātinātāju lietošanu vai ēdiena porciju palielināšanu. Ja nevēlamais ķermeņa masas zudums ir būtisks, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana. Bērniem ķermeņa masas zudums var būt nopietnāks (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Iepriekšējie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem. Tālākie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem.

Karstuma dūriens un dehidratācija

Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem

Zonegran var izraisīt bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.

Ja bērns lieto Zonegran:

bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;

bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;

bērnam jādzer daudz auksta ūdens;

bērns nedrīkst lietot šādas zāles:

oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).

JA RODAS KĀDS NO TĀLĀK APRAKSTĪTAJIEM STĀVOKĻIEM, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA NEATLIEKAMA ĀRSTĒŠANA.

Ja ir sajūta, ka āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums vai ir muskuļu krampji, vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.

Aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu.

Bērna ādu uzturiet vēsu, izmantojot ūdeni.

Dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni.

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos diagnosticēts karstuma dūriens, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ir ziņots par karstuma dūrienu, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā un kas beidzās letāli. Lielākā daļa ziņojumu tika saņemti siltos laikapstākļos. Ārstiem ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāizrunā karstuma dūriena iespējamā nopietnība, situācijas, kādās tas var rasties, kā arī veicamā darbība, ja ir pazīmes vai simptomi. Pacienti vai to aprūpētāji jābrīdina, ka jārūpējas par nepieciešamā šķidruma daudzuma uzņemšanu, jāizvairās no uzturēšanās pārmērīgi karstās vietās un atbilstīgi pacienta stāvoklim no intensīvām fiziskām nodarbībām. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība padomam lietošanas instrukcijā par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu bērniem. Ja ir dehidratācijas, oligohidrozes pazīmes vai simptomi vai paaugstināta ķermeņa temperatūra, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas zudums, kas izraisa vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, un pretepilepsijas zāļu nelietošana ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonegran nav ieteicams pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza (definīcija saskaņā ar PVO noteiktajām vecumam pielāgotā ĶMI kategorijām) vai kam ir pasliktināta ēstgriba.

Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība ir konsekventa visās vecuma grupās (skatīt

4.8. apakšpunktu); taču, ņemot vērā iespējamo ķermeņa masas zuduma nopietnību bērniem, šajā grupā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nepieņemas svarā atbilstīgi augšanas tabulai, jāapsver uztura bagātinātāju lietošana vai ēdiena porciju palielināšana, vai arī jāpārtrauc Zonegran lietošana.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir zem 20 kg, ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība. Pediatriskajā populācijā ķermeņa masas zuduma ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Metaboliskā acidoze

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem, un tā izpaužas smagāk. Šai pacientu grupai attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Metaboliskā acidoze” 4.4. apakšpunktā; informāciju par zemo bikarbonātu līmeni skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema bikarbonātu līmeņa ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nierakmeņi

Pediatriskajiem pacientiem novērota nierakmeņu veidošanās (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Nierakmeņi” 4.4. apakšpunktā).

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori. Pēc ārsta ieskatiem jāveic nieru izmeklēšana ar ultraskaņu. Ja konstatēti nierakmeņi, Zonegran lietošana jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem novērots paaugstināts aknu un žults izvades sistēmas rādītāju, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmenis; normas augšējo robežu pārsniegušajām novērotajām vērtībām nebija konsekventa modeļa. Tomēr, ja ir aizdomas par aknu darbības traucējumu, aknu darbība jānovērtē un jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Kognīcija

Kognitīvie traucējumi pacientiem ar epilepsiju ir saistīti ar pamatpatoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar placebo kontrolētā pētījumā par zonisamīda lietošanu pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem pacientu īpatsvars, kam bija kognitīvi traucējumi, bija lielāks zonisamīda grupā nekā placebo grupā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zonegran ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, neuzrādīja vai uzrādīja nelielu (< 25%) citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīciju pie aptuveni divkāršas vai lielākas zonisamīda koncentrācijas, nekā pie klīniski nozīmīgas nesaistītās vielas koncentrācijas serumā. Tāpēc nav gaidāma Zonegran ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku ar citohroma P450 mehānismu starpniecību, kā tika parādīts karbamazepīnam, fenitoīnam, etinilestradiolam un dezipramīnam in vivo.

Zonegran iespējas ietekmēt citas zāles

Pretepilepsijas zāles

Epilepsijas pacientiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku iedarbību uz karbamazepīnu, lamotrigīnu, fenitoīnu vai nātrija valproātu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Klīniskos pētījumos veseliem cilvēkiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neietekmēja kombinēta perorālā kontracepcijas līdzekļa etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.

Oglekļa anhidrāzes inhibitori

Zonegran jālieto piesardzīgi pieaugušiem pacientiem, kas paralēli tiek ārstēti ar oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu, jo nav pietiekamu datu, kas ļautu izslēgt iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

P-gp substrāts

In vitro pētījums rāda, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR1) inhibitors ar IC50 267 µmol/l, un ka teorētiski zonisamīds var ietekmēt to vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Ieteicama piesardzība, sākot vai beidzot ārstēšanu ar zonisamīdu vai mainot zonisamīda devu pacientiem, kuri jau saņem zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, hinidīns).

Iespējamā zāļu mijiedarbība, kas ietekmē Zonegran

Klīniskos pētījumos lamotrigīna lietošana neuzrādīja redzamu ietekmi uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonegran kombinācija ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tāpēc jāizvairās no šādu zāļu līdztekus lietošanas.

Zonisamīds tiek metabolizēts daļēji ar CYP3A4 (reducējoša šķelšana), kā arī ar N-acetil-transferāzēm un konjugāciju ar glikuronskābi; tāpēc vielas, kuras spēj inducēt vai kavēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.

-Enzīma indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inducējošus līdzekļus, tādus kā fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls. Maz ticams, ka šiem efektiem būs klīniska nozīme pēc Zonegran pievienošanas tā brīža terapijai. Tomēr zonisamīda koncentrācijas izmaiņas var notikt, ja pārtrauc, pielāgo devu vai uzsāk līdztekus lietot CYP3A4 inducējošu pretepilepsijas līdzekli vai kādas citas zāles, kā rezultātā var būt nepieciešama Zonegran devas koriģēšana. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs. Ja līdztekus lietošana ir nepieciešama, pacients rūpīgi jākontrolē, bet Zonegran un citu CYP3A4 substrātu devas atbilstoši jākoriģē.

-CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmiem specifiskiem un nespecifiskiem CYP3A4 inhibitoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda farmakokinētikas parametriem. Ne ketokonazola (400 mg/dienā), ne cimetidīna

(1200 mg/dienā) līdzsvara koncentrācijas devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda vienreizējas devas farmakokinētiku, lietojot veseliem cilvēkiem. Tāpēc Zonegran devu modifikācija nav nepieciešama, lietojot to kopā ar zināmiem CYP3A4 inhibitoriem.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par Zonegran lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Zonegran grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien pēc ārsta viedokļa tas nav absolūti nepieciešams un ja netiek uzskatīts, ka potenciālais ieguvums attaisno bīstamību auglim. Nepieciešamība lietot

pretepilepsijas zāles jāizskata attiecībā uz pacientēm, kuras plāno grūtniecību. Ja tiek parakstīts Zonegran, ieteicama rūpīga kontrole.

Sievietei ir jāsaņem speciālista padoms pirms grūtniecības plānošanas, lai apsvērtu optimālo ārstēšanu grūtniecības laikā. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonegran ietekmi uz augli, kā arī pirms ārstēšanas jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar paaugstinātu iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.

Pretepilepsijas zāļu lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt mātei un auglim.

Barošana ar krūti

Zonisamīds izdalās cilvēka pienā; koncentrācija krūts pienā ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jāpieņem lēmums – pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zonegran. Sakarā ar zonisamīda ilgo saglabāšanās laiku organismā, bērna barošanu ar krūti drīkst atsākt vienu mēnesi pēc Zonegran terapijas beigām.

Fertilitāte

Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, ņemot vērā, ka daži pacienti var izjust miegainību vai koncentrēšanās grūtības, īpaši ārstēšanās sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību tādu aktivitāšu laikā, kurās nepieciešama augstas pakāpes modrība, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā Zonegran lietoja vairāk nekā 1200 pacientu, vairāk nekā 400 no tiem Zonegran saņēma vismaz 1 gadu. Turklāt ir iegūta plaša pēcreģistrācijas pieredze zonisamīda lietošanā Japānā kopš 1989. gada un ASV kopš 2000. gada.

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežākās blakusparādības kontrolētajos papildu terapijas pētījumos bija miegainība, reibonis un anoreksija. Visbiežākās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā, kur zonisamīdu salīdzināja ar ilgstošās darbības karbamazepīnu, bija pazemināts bikarbonātu līmenis, ēstgribas samazināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Zema bikarbonātu līmeņa serumā gadījumi, kas klasificējami kā nozīmīgi patoloģiski, bija 3,8% (pazeminājums līdz rādītājam zem

17 mEq/l un par vairāk nekā 5 mEq/l). Nozīmīga ķermeņa masas samazināšanās par 20% un vairāk bija 0,7% gadījumu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Ar Zonegran saistītās blakusparādības, par kurām liecina klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas novērojumi, ir apkopotas tabulās. To biežums klasificēts pēc šādas shēmas:

Ļoti bieži

≥ 1/10

Bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk

≥ 1/1000 līdz < 1/100

Reti

≥ 1/10 000 līdz < 1/1000

Ļoti reti

< 1/10 000

Nav zināmi

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas par Zonegran konstatētas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos par papildu lietošanu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Pneimonija

 

infestācijas

 

 

Urīnceļu

 

 

 

 

iekaisums

 

Asins un

 

Ekhimoze

 

Agranulocitoze

limfātiskās sistēmas

 

 

 

Aplastiska anēmija

traucējumi

 

 

 

Leikocitoze

 

 

 

 

Leikopēnija

 

 

 

 

Limfadenopātija

 

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

 

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta

 

Zāļu izraisīts paaugstinātas

traucējumi

 

jutība

 

jutības sindroms

 

 

 

 

Zāļu lietošanas izraisīti

 

 

 

 

izsitumi ar eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

Hipokaliēmija

Metaboliskā acidoze

uztures traucējumi

 

 

 

Renāla tubulāra acidoze

Psihiskie

Uzbudinājums

Afekta labilitāte

Dusmas

Halucinācijas

traucējumi

Aizkaitināmība

Trauksme

Agresija

 

 

Apjukuma

Bezmiegs

Pašnāvības

 

 

stāvoklis

Psihotiski

domas

 

 

Depresija

traucējumi

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums

 

Nervu sistēmas

Ataksija

Bradifrēnija

Konvulsijas

Amnēzija

traucējumi

Reibonis

Uzmanības

 

Koma

 

Atmiņas

traucējumi

 

Toniskie–kloniskie

 

pasliktināša-

Nistagms

 

krampji

 

nās

Parestēzija

 

Miastēnijas sindroms

 

Miegainība

Runas traucējumi

 

Neiroleptiskais

 

 

Trīce

 

ļaundabīgais sindroms

 

 

 

 

Status epilepticus

Acu bojājumi

Redzes

 

 

Slēgta leņķa glaukoma

 

dubultošanās

 

 

Sāpes acī

 

 

 

 

Miopija

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

Redzes asuma

 

 

 

 

pasliktināšanās

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

 

Elpas trūkums

traucējumi, krūšu

 

 

 

Aspirācijas pneimonija

kurvja un videnes

 

 

 

Elpošanas traucējumi

slimības

 

 

 

Paaugstinātas jutības

 

 

 

 

pneimonīts

Kuņģa-zarnu

 

Sāpes vēderā

Vemšana

Pankreatīts

trakta traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Holecistīts

Aknu šūnu bojājums

izvades sistēmas

 

 

Holelitiāze

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

 

Anhidroze

audu bojājumi

 

Nieze

 

Multiforma eritēma

 

 

Alopēcija

 

Stīvensa–Džonsona

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

Toksiska epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

Rabdomiolīze

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

Nefrolitiāze

Urīnceļu

Hidronefroze

urīnizvades

 

 

akmeņi

Nieru mazspēja

sistēmas traucējumi

 

 

 

Izmaiņas urīnā

Vispārēji

 

Nogurums

 

 

traucējumi un

 

Gripai līdzīga

 

 

reakcijas

 

slimība

 

 

ievadīšanas vietā

 

Drudzis

 

 

 

 

Perifēra tūska

 

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas

 

Paaugstināts kreatīna

 

bikarbonātu

samazināšanās

 

fosfokināzes līmenis asinīs

 

līmenis

 

 

Paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts urīnvielas

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Novirzes aknu

 

 

 

 

funkcionālajos rādītājos

Traumas,

 

 

 

Karstuma dūriens

saindēšanās un ar

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Turklāt notikuši atsevišķi neizskaidrojami epilepsijas pacientu pēkšņas nāves gadījumi (SUDEP), lietojot Zonegran.

5. tabula Nevēlamās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā par zonisamīda salīdzinājumu ar ilgstošās darbības karbamazepīnu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

terminoloģija †)

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Urīnceļu iekaisums

infestācijas

 

 

Pneimonija

Asins un limfātiskās

 

 

Leikopēnija

sistēmas traucējumi

 

 

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures

 

Ēstgribas samazināšanās

Hipokaliēmija

traucējumi

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Uzbudinājums

Apjukuma

 

 

Depresija

stāvoklis

 

 

Bezmiegs

Akūta psihoze

 

 

Garastāvokļa svārstības

Agresija

 

 

Nemiers

Pašnāvības domas

 

 

 

Halucinācijas

Nervu sistēmas

 

Ataksija

Nistagms

traucējumi

 

Reibonis

Runas traucējumi

 

 

Atmiņas pasliktināšanās

Trīce

 

 

Miegainība

Konvulsijas

 

 

Bradifrēnija

 

 

 

Uzmanības traucējumi

 

 

 

Parestēzija

 

Acu bojājumi

 

Redzes dubultošanās

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Elpošanas

traucējumi, krūšu

 

 

traucējumi

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Aizcietējums

Sāpes vēderā

traucējumi

 

Caureja

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

Aknu un/vai žults

 

 

Akūts holecistīts

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

Izsitumi

Nieze

bojājumi

 

 

Ekhimoze

Vispārēji traucējumi un

 

Nogurums

 

reakcijas ievadīšanas

 

Drudzis

 

vietā

 

Jutīgums

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas samazināšanās

Novirzes

 

bikarbonātu

Paaugstināts kreatinīna

urīnanalīžu

 

līmenis

fosfokināzes līmenis asinīs

rādītājos

 

 

Paaugstināts alanīna

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

† MedDRA 13.1. versija.

Papildu informācija par īpašām grupām

Gados vecāki cilvēki

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 95 gados vecākiem pacientiem, secināts, ka viņiem perifērā tūska un nieze novērota relatīvi biežāk nekā pieaugušo populācijai.

Pārskats par datiem pēc reģistrācijas rāda, ka 65 gadus veci un vecāki pacienti biežāk nekā vispārējā populācija ziņo par šādiem notikumiem: Stīvensa–Džonsona sindroms (SJS) un zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms (DIHS).

Pediatriskā populācija

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka zonisamīda izraisītu blakusparādību profils 6-17 gadu veciem pediatriskajiem pacientiem ir tāds pats kā pieaugušajiem. No 465 pacientiem pediatriskā drošuma datubāzē (tostarp papildu 67 pacienti no kontrolētā klīniskā pētījuma pagarinājuma fāzes) 7 iznākums bija letāls (1,5%; 14,6/1000 cilvēkgadiem): 2 epileptiska stāvokļa gadījumi, no kuriem viens bija saistīts ar lielu ķermeņa masas zudumu (10% 3 mēnešu laikā) pacientam ar pārmērīgi mazu ķermeņa masu, kurš pēc tam nelietoja zāles; 1 galvas traumas/hematomas gadījums un 4 tādu pacientu nāves gadījumi, kam bija dažādu iemeslu izraisīti funkcionāli neiroloģiski deficīti (2 gadījumos pneimonijas izraisīta sepse/orgānu mazspēja, 1 SUDEP un 1 galvas trauma). Pavisam 70,4% pediatrisko pacientu, kas kontrolētā pētījumā vai tā atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma ZNS, vismaz vienu reizi ārstēšanas izraisīts bikarbonātu mērījums bija zem 22 mmol/l. Zemi bikarbonātu mērījumi bija arī ilgstoši (vidēji 188 dienas).

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 420 pediatriskajiem pacientiem

(183 pacientiem vecumā no 6 līdz 11 gadiem un 237 pacientiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem ar vidējo lietošanas ilgumu apmēram 12 mēneši), secināts, ka viņiem pneimonija, dehidratācija, maza svīšana, novirzes aknu funkcionālajos rādītājos, vidusauss iekaisums, faringīts, sinusīts un augšējo elpceļu infekcija, klepus, deguna asiņošana un rinīts, sāpes vēderā, vemšana, izsitumi un ekzēma, kā arī drudzis novērots relatīvi biežāk nekā pieaugušajiem (īpaši pacientiem līdz 12 gadu vecumam), bet amnēzija, paaugstināts kreatinīna līmenis, limfadenopātija un trombocitopēnija novērota reti. Ķermeņa masas samazināšanās par vismaz 10% bija 10,7% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos ķermeņa masas samazināšanās gadījumos novēroja pārejas uz nākamo Tannera skalas (Tanner) stadiju un kaulu nobriešanas aizkavēšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir bijuši nejaušas un apzinātas pārdozēšanas gadījumi pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos pārdozēšana bija asimptomātiska, īpaši tad, kad bija tūlītēja vemšana vai kuņģa skalošana. Citos gadījumos pārdozēšanai sekoja tādi simptomi kā miegainība, slikta dūša, gastrīts, nistagms, mioklonija, koma, bradikardija, nieru funkcijas pavājināšanās, hipotensija un elpošanas nomākums. Ļoti liela zonisamīda koncentrācija plazmā 100,1 μg/ml tika novērota apmēram 31 stundu pēc tam, kad pacients bija pārdozējis Zonegran un klonazepāmu; pacients kļuva komatozs, viņam bija nomākta elpošana, bet pēc piecām dienām atguva samaņu, komplikāciju nebija.

Ārstēšana

Zonegran pārdozēšanas gadījumā nav specifisku antidotu. Ja ir aizdomas par nesenu pārdozēšanu, līdz ar parastajiem elpceļu aizsardzības pasākumiem var būt indicēta tūlītēja kuņģa iztukšošana ar kuņģa skalošanu vai vemšanas izraisīšanu. Ir indicēta vispārēja atbalstošā aprūpe, tostarp bieža dzīvībai svarīgo rādītāju kontrole un rūpīga novērošana. Zonisamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, tāpēc tā iedarbība var būt ilgstoša. Lai gan nav oficiālu pārdozēšanas ārstēšanas pētījumu, zonisamīda

koncentrācija plazmā pacientam ar pavājinātu nieru funkciju pazeminājās pēc hemodialīzes, un, ja ir klīniskas indikācijas, to var izmantot arī pārdozēšanas ārstēšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas zāles, citas pretepilepsijas zāles, ATĶ kods: N03AX15

Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums. Tās ir pretepilepsijas zāles ar vāju oglekļa anhidrāzes aktivitāti in vitro. Ķīmiski tās nav radnieciskas citām pretepilepsijas zālēm.

Darbības mehānisms

Zonisamīda darbības mehānisms nav pilnībā izskaidrots, bet šķiet, ka tas darbojas uz sprieguma jutīgiem nātrija un kalcija kanāliem, tādējādi pārtraucot sinhronizētu neironu darbību, samazinot krampju izplatīšanos un pārtraucot sekojošu epileptisko aktivitāti. Zonisamīdam piemīt arī modulatora ietekme uz GABA izraisīto neironu inhibīciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Zonisamīda pretkrampju aktivitāte tika izvērtēta dažādos modeļos vairākām sugām ar inducētiem vai iedzimtiem krampjiem, un tie parādīja, ka zonisamīds darbojās kā plaša spektra pretepilepsijas zāles. Zonisamīds novērš maksimālā elektrošoka krampjus un ierobežo krampju izplatību, kā arī to izplatīšanos no smadzeņu garozas uz zemgarozas struktūrām un nomāca epileptogēno perēkļu aktivitāti. Tomēr atšķirībā no fenitoīna un karbamazepīna zonisamīds galvenokārt iedarbojas uz krampjiem, kuru izcelsme ir smadzeņu garozā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija parciālu krampju lēkmju gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās

Zonisamīda iedarbīgums monoterapijā tika noteikts dubultaklā paralēlu grupu līdzvērtīguma salīdzinājumā ar ilgstošās darbības (PR) karbamazepīnu 583 pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētām parciālām lēkmēm ar vai bez sekundāri ģeneralizētām tonisku–klonisku krampju lēkmēm. Pacienti nejaušināti tika iedalīti karbamazepīna un zonisamīda saņēmējos ar ārstēšanas ilgumu līdz 24 mēnešiem atbilstīgi atbildes reakcijai. Devas pacientiem titrēja līdz sākuma mērķa devai 600 mg karbamazepīna vai 300 mg zonisamīda. Pacientiem, kam bija lēkme, devu titrēja līdz nākamajai mērķa devai, proti, 800 mg karbamazepīna vai 400 mg zonisamīda. Pacientiem, kam arī vēl pēc tam bija lēkme, devu titrēja līdz maksimālajai mērķa devai – 1200 mg karbamazepīna vai 500 mg zonisamīda Pacienti, kam, lietojot mērķa devu, 26 nedēļas nebija nevienas lēkmes, tādu pašu devu saņēma arī nākamās 26 nedēļas.

Galvenie šī pētījuma rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.

6. tabula Iedarbīguma rezultāti monoterapijas pētījumam Nr. 310

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

Sešus mēnešus bez lēkmes

 

 

Atšķ.

TI95%

PP populācija*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

ITT populācija

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7% ; 3,7%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5% ; 5,6%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

Divpadsmit mēnešus bez lēkmes

 

 

 

 

PP populācija

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

ITT populācija

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7% ; 1,3%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9% ; 17,4%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lēkmju apakštips (PP

 

 

 

 

populācija 6 mēnešus bez

 

 

 

 

lēkmēm)

 

 

 

 

Visas parciālās

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

Vienkāršas parciālās

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

Komplicētas parciālās

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3% ; -5,9%

Visas ģeneralizētās tonisko–

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5% ; 6,0%

klonisko krampju

 

 

 

 

Sekundārās tonisko–klonisko

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4% ; 7,1%

krampju

 

 

 

 

Ģeneralizētās tonisko–klonisko

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1% ; 10,5%

krampju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = populācija protokolā; ITT = ārstēšanai paredzētā populācija * Primārais mērķa kritērijs

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pieaugušajiem

Pieaugušajiem Zonegran efektivitāti pierādīja 4 dubultaklos ar placebo kontrolētos pētījumos, kas ilga periodā līdz 24 nedēļām ar dozēšanu vienu vai divas reizes dienā. Šie pētījumi parādīja, ka parciālo krampju lēkmju biežuma samazināšanās mediāna ir saistīta ar Zonegran devu ilgstošu efektivitāti, lietojot devas no 300 līdz 500 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma)

Pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma) zonisamīda efektivitāti pierādīja dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 207 pacienti, kuru ārstēšanas ilgums bija līdz 24 nedēļām. Lēkmju biežums, salīdzinot ar biežumu sākumā, 12 nedēļu stabilas devas posmā par vismaz 50% samazinājās 50% pacientu, kas saņēma zonisamīdu, bet placebo grupā – 31% pacientu.

Īpaši ar drošumu saistītas parādības, ko novēroja pediatriskajos pētījumos: pasliktināta ēstgribas un ķermeņa masas zudums, pazemināts bikarbonātu līmenis, paaugstināts nierakmeņu veidošanās un dehidratācijas risks. Visas šīs blakusparādības un īpaši ķermeņa masas zudums var kaitīgi ietekmēt augšanu un attīstību, kā arī izraisīt vispārēju veselības pasliktināšanos. Kopumā dati par ietekmi uz augšanu un attīstību ilgtermiņā ir ierobežoti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Zonisamīds gandrīz pilnīgi absorbējas pēc iekšķīgas lietošanas, parasti sasniedzot koncentrācijas maksimumu serumā vai plazmā 2 līdz 5 stundu laikā pēc devas saņemšanas. Uzskata, ka pirmās

aprites metabolisms ir nenozīmīgs. Absolūtā biopieejamība tiek vērtēta kā aptuveni 100%. Perorālo biopieejamību neietekmē uzturs, taču koncentrācijas maksimums plazmā un serumā var būt aizkavēts.

Zonisamīda AUC un Cmax vērtība pieaug gandrīz lineāri pēc vienas devas devu diapazonā no 100 līdz 800 mg un pēc daudzkārtējām devām devu diapazonā no 100 līdz 400 mg vienreiz dienā. Palielināšanās līdzsvara koncentrācijā bija nedaudz lielāka, nekā tika gaidīta, pamatojoties uz devu, iespējams, ka tas ir saistāms ar piesātināmo zonisamīda saistīšanos ar eritrocītiem. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegts 13 dienu laikā. Nedaudz lielāka akumulācija, nekā tas tika gaidīts, notika attiecībā uz vienreizēju devu.

Izkliede

Zonisamīds no 40 līdz 50% saistās ar cilvēka plazmas proteīniem; in vitro pētījumi parādīja, ka to neietekmē dažādo pretepilepsijas zāļu klātbūtne (piemēram, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns un nātrija valproāts). Šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 1,1–1,7 l/kg pieaugušajiem, kas norāda, ka zonisamīds plaši izkliedējas audos. Eritrocītu/plazmas attiecība ir aptuveni 15 pie zemas koncentrācijas un aptuveni 3 pie augstākas koncentrācijas.

Biotransformācija

Zonisamīds tiek metabolizēts galvenokārt ar tā primāro zāļu benzizoksazola gredzena reducējošu šķelšanu ar CYP3A4, izveidojot 2-sulfamoilacetilfenolu (SMAP), kā arī ar N-acetilēšanu. Primārās zāles un SMAP var tikt papildus glukuronizētas. Tiem metabolītiem, kurus plazmā nevar noteikt, nepiemīt pretkrampju darbība. Nav pierādījumu, ka zonisamīds inducē pats savu metabolismu.

Eliminācija

Šķietamais zonisamīda klīrenss līdzsvara koncentrācijā pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 0,70 l/st., un beigu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 60 stundas bez CYP3A4 inducētāju klātbūtnes. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas, un to neietekmēja atkārtota lietošana. Koncentrācijas svārstīšanās serumā vai plazmā dozēšanas intervālā ir zema (< 30%). Galvenais zonisamīda metabolītu un neizmainītu zāļu izvadīšanas ceļš ir ar urīnu. Neizmainīta zonisamīda nieru klīrenss ir relatīvi zems (aptuveni 3,5 ml/min); aptuveni 15–30% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Zonisamīda iedarbība laika gaitā palielinās, līdz pēc apmēram 8 nedēļām tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija. Salīdzinot vienādas devas līmeni, pacientiem ar lielāku kopējo ķermeņa masu ir mazāka līdzsvara koncentrācija serumā, taču šāda ietekme ir relatīvi neliela. Pēc devas pielāgošanas ar ķermeņa svaru saistītai ietekmei līdzsvara koncentrācijas dozēšanas laikā epilepsijas pacientiem nav acīmredzamas ar vecumu ( 12 gadi) un dzimumu saistītas ietekmes uz zonisamīda iedarbību. Citu pretepilepsijas līdzekļu (PEL), tostarp CYP3A4 induktoru, deva nav jāpielāgo.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Zonisamīds samazina lēkmju vidējo biežumu 28 dienu ciklā, šis samazinājums ir proporcionāls (logaritmiski lineārs) vidējai zonisamīda koncentrācijai.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem zonisamīda vienas devas nieru klīrenss pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC bija paaugstināts par 35% pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: zonisamīda farmakokinētika pacientiem ar pavājinātu aknu darbību nav pietiekami pētīta.

Gados vecāki cilvēki: netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā starp jauniem (vecumā no 21 līdz 40 gadiem) un gados vecākiem (65–75 gadi) cilvēkiem.

Bērni un pusaudži (518 gadi): nelielais datu daudzums parādīja, ka farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, dozējot līdz līdzsvara koncentrācijai ar 1, 7 vai 12 mg/kg dienā, lietojot dalītās devās, ir līdzīga pieaugušajiem novērotajai pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa svaram.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atrades, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar suņiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, ir izmaiņas aknās (palielināšanās, tumši brūnās krāsas zudums, viegla hepatocītu palielināšanās ar koncentriskiem slāņainiem ķermenīšiem citoplazmā un citoplazmas vakuolizācija), kas tika saistītas ar paātrinātu metabolismu.

Zonisamīds nebija genotoksisks, un tam nav iespējamas kancerogenitātes.

Zonisamīds izraisīja attīstības anomālijas pelēm, žurkām un suņiem, un bija embrioletāls pērtiķiem, lietojot organoģenēzes periodā, pie zonisamīda devām un līmeņiem mātes plazmā, kuri bija līdzīgi vai zemāki nekā terapeitiskie līmeņi cilvēkiem.

Atkārtotu devu iekšķīgas toksicitātes pētījumā jaunām žurkām novēroja ķermeņa masas samazināšanos un nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas, kā arī izmaiņas uzvedībā, ja devas bija līdzvērtīgas maksimālajai ieteicamajai devai pediatriskajiem pacientiem. Nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas uzskatīja par saistītām ar zonisamīda radīto oglekļa anhidrāzes inhibīciju. Atveseļošanās periodā šāda devu līmeņa ietekme bija atgriezeniska. Lietojot lielāku devu (kas 2–3 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar terapeitisko iedarbību), histopatoloģiskā ietekme uz nierēm bija izteiktāka un tikai daļēji atgriezeniska. Lielākā daļa jaunajām žurkām novēroto nevēlamo blakusparādību bija līdzīgas blakusparādībām, ko novēroja atkārtotu zonisamīda devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām, bet stiklveidīgus pilienus nieru kanāliņos un pārejošu hiperplāziju novēroja tikai jaunajām žurkām. Lietojot šo lielāko devu, jaunām žurkām pazeminājās augšanas, zināšanu apguves un attīstības rādītāji. Šo ietekmi uzskatīja par iespējami saistītu ar ķermeņa svara samazināšanos un pārspīlēto zonisamīda farmakoloģisko iedarbību, saņemot maksimālo panesamo devu.

Žurkām, saņemot cilvēka maksimālajai terapeitiskajai devai līdzvērtīgu devu, samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaits; saņemot trīs reizes lielāku devu, novēroja neregulārus meklēšanās ciklus un dzīvo augļu skaita samazināšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Hidrogenēta augu eļļa (no sojas pupām)

Nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Šellaka Propilēnglikols

Kālija hidroksīds

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisters, iepakojumā 14, 28, 56 un 84 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/307/010

EU/1/04/307/009

EU/1/04/307/003

EU/1/04/307/012

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10/03/2005

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

21/12/2009

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zonegran 100 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 100 mg zonisamīda (zonisamide).

Palīgvielas: 0,002 mg saulrieta dzeltenā FCF (E110) un 0,147 mg alūra sarkanā AC (E129).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katra cietā kapsula satur 3 mg hidrogenētas augu eļļas (no sojas pupām)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

Balts necaurspīdīgs korpuss ar sarkanu necaurspīdīgu vāciņu un ar melnu tinti uzdrukāts logotips un uzraksts „ZONEGRAN 100”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zonegran ir paredzēts:

kā monoterapija pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);

kā papildu terapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas – pieaugušie

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Zonegran var lietot monoterapijā vai pievienot pašreizējai terapijai pieaugušajiem. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 1. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par 100 mg, līdztekus koriģējot citu pretepilepsijas zāļu devas (kad tas bija nepieciešams).

 

1. tabula

Pieaugušie – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

 

 

Ārstēšanas režīms

 

Titrēšanas fāze

 

Parastā uzturošā deva

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapija

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5. un 6. nedēļa

 

 

 

pirmreizēji

 

 

 

 

300 mg dienā

 

 

100 mg/dienā

200 mg/dienā

300 mg/dienā

 

gnosticēti

 

(vienreiz

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā).

 

pieauguši pacienti

 

dienā)

 

 

Ja nepieciešama lielāka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deva: palielina pa

 

 

 

 

 

 

100 mg ik pēc divām

 

 

 

 

 

 

nedēļām līdz

 

 

 

 

 

 

maksimumam 500 mg

Papildu terapija

1. nedēļa

2. nedēļa

3.–5. nedēļa

 

ar CYP3A4

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

inducējošiem

(dalot divās

(dalot divās

par 100 mg ik

(vienreiz dienā vai

līdzekļiem

devās)

devās)

pēc nedēļas

dalot divās devās)

(skatīt

 

 

 

 

4.5. apakšpunktu)

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5.–10. nedēļa

 

inducējošiem

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem; vai ar

(dalot divās

(dalot divās

ne vairāk par

(vienreiz dienā vai

nieru vai aknu

devās)

devās)

100 mg ik pēc

dalot divās devās).

darbības

 

 

divām nedēļām

Dažiem pacientiem var

traucējumiem

 

 

 

 

 

pietikt ar mazāku devu.

 

 

 

 

 

 

Vispārēji ieteikumi par Zonegran dozēšanu īpašām pacientu grupām

 

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma)

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Pediatriskajiem pacientiem no 6 gadu vecuma Zonegran jāpievieno pašreizējai terapijai. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 2. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Ārstiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība rāmītim ar brīdinājumu pacientiem (lietošanas instrukcijā) par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

 

2. tabula

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamā devas palielināšana un

 

uzturošais režīms

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

 

Papildu terapija

1. nedēļa

2.–8. nedēļa

Pacienti ar

Pacienti ar

 

ar CYP3A4

 

 

 

ķermeņa masu

ķermeņa masu

 

inducējošiem

 

 

 

20–55 kga

> 55 kg

 

līdzekļiem (skatīt

 

 

 

 

 

 

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

6–8 mg/kg/dienā

300–

 

4.5. apakšpunktu)

 

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

 

 

 

 

 

nedēļas

 

(vienreiz dienā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– bez CYP3A4

 

1. un 2. nedēļa

≥ 3. nedēļa

 

 

 

 

inducējošiem

 

 

 

6–8 mg/kg/dienā

300–

 

 

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

 

līdzekļiem

 

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

 

 

divām nedēļām

 

(vienreiz dienā)

Piezīme.

a.Lai nodrošinātu terapeitiskās devas uzturēšanu, jākontrolē bērna ķermeņa masa un, ķermeņa masai līdz 55 kg mainoties, jāpārskata deva. Deva ir 6–8 mg/kg/dienā, taču tā nedrīkst pārsniegt 500 mg/dienā.

Zonegran drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 20 kg, līdz šim nav pierādīta.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 20 kg ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonegran kapsulām. Tāpēc šādos gadījumos Zonegran kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg un 100 mg) Zonegran kapsulām.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pediatriskajiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par apmēram 2 mg/kg (proti, atbilstīgi grafikam 3. tabulā).

3. tabula

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamais devas samazināšanas

 

grafiks

Ķermeņa masa

Samazinājums ik pēc nedēļas

 

 

 

20–28 kg

 

25–50 mg/dienā*

 

 

 

29–41 kg

 

50–75 mg/dienā*

 

 

 

42–55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

> 55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

Piezīme.

*Visas devas ir vienreiz dienā.

Gados vecāki cilvēki

Ierosinot gados vecāku pacientu ārstēšanu, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par Zonegran lietojumu šiem pacientiem ir ierobežota. Tāpat, parakstot zāles, jāņem vērā Zonegran drošuma profils (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par zāļu lietošanu šādiem pacientiem ir ierobežota, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana. Tā kā zonisamīds un tā metabolīti izdalās caur nierēm, tā lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam attīstās akūta nieru mazspēja, vai gadījumā, ja novēro klīniski nozīmīgu ilgstošu kreatinīna līmeņa serumā palielināšanos.

Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem nieru klīrenss vienai devai zonisamīda pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC indivīdiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min bija palielināts par 35%.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tāpēc lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Ārstējot pacientus ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana.

Lietošanas veids

Zonegran cietās kapsulas ir paredzētas perorālai lietošanai.

Uztura ietekme

Zonegran var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfanilamīdiem.

Zonegran satur hidrogenētu augu eļļu (no sojas pupām). Pacienti nedrīkst lietot šīs zāles, ja viņiem ir alerģija pret zemesriekstiem vai soju.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neizskaidrojami izsitumi

Saistībā ar Zonegran terapiju novēroti smagu izsitumu gadījumi, tostarp daži Stīvensa– Džonsona sindroma gadījumi.

Ir jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās citādi neizskaidrojami izsitumi. Visi pacienti, kam izsitumi radušies Zonegran lietošanas laikā, ir rūpīgi jānovēro, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuri līdztekus saņem pretepilepsijas zāles, kas neatkarīgi var izraisīt izsitumus uz ādas.

Krampju lēkmes atcelšanas dēļ

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Zonegran lietošana pacientiem ar epilepsiju pārtraucama, pakāpeniski samazinot devu, lai mazinātu krampju lēkmju iespējamību atcelšanas dēļ. Nav pietiekami daudz datu par citu vienlaikus lietotu pretepilepsijas zāļu atcelšanu, lai uzsāktu Zonegran monoterapiju, ja krampju kontrole ar Zonegran bija panākta terapijas papildinājuma situācijā. Tāpēc citu vienlaikus lietoto pretepilepsijas zāļu atcelšana jāsāk piesardzīgi.

Reakcija uz sulfanilamīdu

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu.

Saņemti ziņojumi par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija nav pietiekama, lai izvērtētu šo gadījumu saistību, ja tāda ir, ar devu un ārstēšanas ilgumu.

Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma

Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas

paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums. Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.

Pašnāvnieciskas domas un uzvedība

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ bija jāārstē ar pretepilepsijas zālēm, tika konstatētas pašnāvnieciskas domas un uzvedība. Tāpat nejaušināta iedalījuma placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta-analīzes dati liecināja, ka nedaudz paaugstinās pašnāvniecisku domu un uzvedības riska līmenis. Šī apdraudējuma mehānisms nav zināms, bet pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka Zonegran lietošana paaugstina riska līmeni.

Tātad, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un uzvedību, pacienti jānovēro, un jāapsver piemērota ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvniecisku domu un uzvedības izpausmju gadījumā jāmeklē medicīniska palīdzība.

Nierakmeņi

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Vēl paaugstināts riska līmenis var būt pacientiem, kas lieto ar nefrolitiāzi saistītas citas zāles. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori.

Metaboliskā acidoze

Ārstēšana ar Zonegran var izraisīt hiperhlorēmisku ne-anjonu intervālu, metabolisko acidozi

(t. i., seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos zem normas robežas bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šo metabolisko acidozi izraisa bikarbonātu zudums caur nierēm, kas rodas zonisamīda inhibējošās ietekmes uz oglekļa anhidrāzi dēļ. Šādu elektrolītu disbalansu novēroja, lietojot Zonegran placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un laikā pēc reģistrācijas. Parasti zonisamīda izraisīta metaboliskā acidoze rodas agrīnā ārstēšanas periodā, tomēr tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Parasti bikarbonātu līmenis samazinās nedaudz – vidēji daudz (vidējā samazināšanās ir apmēram 3,5 mEq/l pieaugušajiem, lietojot devu 300 mg dienā); reti kad pacientiem var konstatēt daudz lielāku samazinājumu. Apstākļi vai ārstēšanas veidi, kas var veicināt acidozes attīstību (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, epileptisks stāvoklis, caureja, operācija, ketonu līmeni paaugstinoša diēta vai zāles), var pastiprināt zonisamīda ietekmi uz bikarbonātu līmeņa pazemināšanos.

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams jaunākiem pacientiem, un tas izpaužas smagāk. Pacientiem, kuri lieto zonisamīdu un kuriem ir stāvokļi, kas varētu palielināt acidozes iespējamību, pacientiem ar paaugstinātu metaboliskās acidozes nelabvēlīgu seku attīstības risku un pacientiem ar simptomiem, kas varētu liecināt par metabolisko acidozi, attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis. Ja metaboliskā acidoze attīstās un turpinās, jāapsver Zonegran devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana (pārtraucot lietot pamazām vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija.

Ja tiek pieņemts lēmums turpināt pacientu ārstēšanu ar Zonegran, lai gan ir nepārejoša acidoze, jāapsver sārmainību paaugstinošas ārstēšanas iespēja.

Zonegran piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, ko līdztekus ārstē ar tādiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem kā topiramāts vai acetazolamīds, jo nav pietiekamu datu, kas izslēgtu farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā un 4.5. apakšpunktā).

Karstuma dūriens

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā). Piesardzība pieaugušajiem jāievēro tad, ja Zonegran parakstīts kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pankreatīts

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja nepārprotami ir pankreatīts: citu skaidru iemeslu trūkuma gadījumā ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Rabdomiolīze

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam parādās stipras muskuļu sāpes un/vai vājums ar drudzi vai bez tā, ieteicams noteikt muskuļu bojājuma marķierus, tostarp seruma kreatīna fosfokināzes un aldolāzes līmeni. Ja tie ir paaugstināti – un nav cita skaidra iemesla, piemēram, traumas vai tonisko–klonisko krampju –, ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonegran, jāmēģina pārliecināties, vai pacientes kontracepcija ir atbilstoša, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.

Ķermeņa masa

Zonegran var izraisīt ķermeņa masas zudumu. Ja zāļu lietošanas laikā pacients zaudē ķermeņa masu vai viņa ķermeņa masa ir pārmērīgi maza, var apsvērt uztura bagātinātāju lietošanu vai ēdiena porciju palielināšanu. Ja nevēlamais ķermeņa masas zudums ir būtisks, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana. Bērniem ķermeņa masas zudums var būt nopietnāks (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Iepriekšējie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem. Tālākie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem.

Karstuma dūriens un dehidratācija

Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem

Zonegran var izraisīt bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.

Ja bērns lieto Zonegran:

bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;

bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;

bērnam jādzer daudz auksta ūdens;

bērns nedrīkst lietot šādas zāles:

oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).

JA RODAS KĀDS NO TĀLĀK APRAKSTĪTAJIEM STĀVOKĻIEM, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA NEATLIEKAMA ĀRSTĒŠANA.

Ja ir sajūta, ka āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums vai ir muskuļu krampji, vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.

Aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu.

Bērna ādu uzturiet vēsu, izmantojot ūdeni.

Dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni.

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos diagnosticēts karstuma dūriens, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ir ziņots par karstuma dūrienu, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā un kas beidzās letāli. Lielākā daļa ziņojumu tika saņemti siltos laikapstākļos. Ārstiem ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāizrunā karstuma dūriena iespējamā nopietnība, situācijas, kādās tas var rasties, kā arī veicamā darbība, ja ir pazīmes vai simptomi. Pacienti vai to aprūpētāji jābrīdina, ka jārūpējas par nepieciešamā šķidruma daudzuma uzņemšanu, jāizvairās no uzturēšanās pārmērīgi karstās vietās un atbilstīgi pacienta stāvoklim no intensīvām fiziskām nodarbībām. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība padomam lietošanas instrukcijā par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu bērniem. Ja ir dehidratācijas, oligohidrozes pazīmes vai simptomi vai paaugstināta ķermeņa temperatūra, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas zudums, kas izraisa vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, un pretepilepsijas zāļu nelietošana ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonegran nav ieteicams pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza (definīcija saskaņā ar PVO noteiktajām vecumam pielāgotā ĶMI kategorijām) vai kam ir pasliktināta ēstgriba.

Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība ir konsekventa visās vecuma grupās (skatīt

4.8. apakšpunktu); taču, ņemot vērā iespējamo ķermeņa masas zuduma nopietnību bērniem, šajā grupā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nepieņemas svarā atbilstīgi augšanas tabulai, jāapsver uztura bagātinātāju lietošana vai ēdiena porciju palielināšana, vai arī jāpārtrauc Zonegran lietošana.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir zem 20 kg, ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība. Pediatriskajā populācijā ķermeņa masas zuduma ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Metaboliskā acidoze

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem, un tā izpaužas smagāk. Šai pacientu grupai attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Metaboliskā acidoze” 4.4. apakšpunktā; informāciju par zemo bikarbonātu līmeni skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema bikarbonātu līmeņa ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nierakmeņi

Pediatriskajiem pacientiem novērota nierakmeņu veidošanās (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Nierakmeņi” 4.4. apakšpunktā).

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori. Pēc ārsta ieskatiem jāveic nieru izmeklēšana ar ultraskaņu. Ja konstatēti nierakmeņi, Zonegran lietošana jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem novērots paaugstināts aknu un žults izvades sistēmas rādītāju, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmenis; normas augšējo robežu pārsniegušajām novērotajām vērtībām nebija konsekventa modeļa. Tomēr, ja ir aizdomas par aknu darbības traucējumu, aknu darbība jānovērtē un jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Kognīcija

Kognitīvie traucējumi pacientiem ar epilepsiju ir saistīti ar pamatpatoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar placebo kontrolētā pētījumā par zonisamīda lietošanu pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem pacientu īpatsvars, kam bija kognitīvi traucējumi, bija lielāks zonisamīda grupā nekā placebo grupā.

Palīgvielas

Zonegran 100 mg cietās kapsulas satur dzelteno krāsvielu, ko sauc par saulrieta dzelteno FCF (E110), un sarkano krāsvielu, ko sauc par alūra sarkano AC (E129), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zonegran ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, neuzrādīja vai uzrādīja nelielu (< 25%) citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīciju pie aptuveni divkāršas vai lielākas zonisamīda koncentrācijas, nekā pie klīniski nozīmīgas nesaistītās vielas koncentrācijas serumā. Tāpēc nav gaidāma Zonegran ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku ar citohroma P450 mehānismu starpniecību, kā tika parādīts karbamazepīnam, fenitoīnam, etinilestradiolam un dezipramīnam in vivo.

Zonegran iespējas ietekmēt citas zāles

Pretepilepsijas zāles

Epilepsijas pacientiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku iedarbību uz karbamazepīnu, lamotrigīnu, fenitoīnu vai nātrija valproātu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Klīniskos pētījumos veseliem cilvēkiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neietekmēja kombinēta perorālā kontracepcijas līdzekļa etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.

Oglekļa anhidrāzes inhibitori

Zonegran jālieto piesardzīgi pieaugušiem pacientiem, kas paralēli tiek ārstēti ar oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu, jo nav pietiekamu datu, kas ļautu izslēgt iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

P-gp substrāts

In vitro pētījums rāda, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR1) inhibitors ar IC50 267 µmol/l, un ka teorētiski zonisamīds var ietekmēt to vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Ieteicama piesardzība, sākot vai beidzot ārstēšanu ar zonisamīdu vai mainot zonisamīda devu pacientiem, kuri jau saņem zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, hinidīns).

Iespējamā zāļu mijiedarbība, kas ietekmē Zonegran

Klīniskos pētījumos lamotrigīna lietošana neuzrādīja redzamu ietekmi uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonegran kombinācija ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tāpēc jāizvairās no šādu zāļu līdztekus lietošanas.

Zonisamīds tiek metabolizēts daļēji ar CYP3A4 (reducējoša šķelšana), kā arī ar N-acetil-transferāzēm un konjugāciju ar glikuronskābi; tāpēc vielas, kuras spēj inducēt vai kavēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.

-Enzīma indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inducējošus līdzekļus, tādus kā fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls. Maz ticams, ka šiem efektiem būs klīniska nozīme pēc Zonegran pievienošanas tā brīža terapijai. Tomēr zonisamīda koncentrācijas izmaiņas var notikt, ja pārtrauc, pielāgo devu vai uzsāk līdztekus lietot CYP3A4 inducējošu pretepilepsijas līdzekli vai kādas citas zāles, kā rezultātā var būt nepieciešama Zonegran devas koriģēšana. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs. Ja līdztekus lietošana ir nepieciešama, pacients rūpīgi jākontrolē, bet Zonegran un citu CYP3A4 substrātu devas atbilstoši jākoriģē.

-CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmiem specifiskiem un nespecifiskiem CYP3A4 inhibitoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda farmakokinētikas parametriem. Ne ketokonazola (400 mg/dienā), ne cimetidīna

(1200 mg/dienā) līdzsvara koncentrācijas devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda vienreizējas devas farmakokinētiku, lietojot veseliem cilvēkiem. Tāpēc Zonegran devu modifikācija nav nepieciešama, lietojot to kopā ar zināmiem CYP3A4 inhibitoriem.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par Zonegran lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Zonegran grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien pēc ārsta viedokļa tas nav absolūti nepieciešams un ja netiek uzskatīts, ka potenciālais ieguvums attaisno bīstamību auglim. Nepieciešamība lietot pretepilepsijas zāles jāizskata attiecībā uz pacientēm, kuras plāno grūtniecību. Ja tiek parakstīts Zonegran, ieteicama rūpīga kontrole.

Sievietei ir jāsaņem speciālista padoms pirms grūtniecības plānošanas, lai apsvērtu optimālo ārstēšanu grūtniecības laikā. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonegran ietekmi uz augli, kā arī pirms ārstēšanas jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar paaugstinātu iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.

Pretepilepsijas zāļu lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt mātei un auglim.

Barošana ar krūti

Zonisamīds izdalās cilvēka pienā; koncentrācija krūts pienā ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jāpieņem lēmums – pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zonegran. Sakarā ar zonisamīda ilgo saglabāšanās laiku organismā, bērna barošanu ar krūti drīkst atsākt vienu mēnesi pēc Zonegran terapijas beigām.

Fertilitāte

Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, ņemot vērā, ka daži pacienti var izjust miegainību vai koncentrēšanās grūtības, īpaši ārstēšanās sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību tādu aktivitāšu laikā, kurās nepieciešama augstas pakāpes modrība, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā Zonegran lietoja vairāk nekā 1200 pacientu, vairāk nekā 400 no tiem Zonegran saņēma vismaz 1 gadu. Turklāt ir iegūta plaša pēcreģistrācijas pieredze zonisamīda lietošanā Japānā kopš 1989. gada un ASV kopš 2000. gada.

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežākās blakusparādības kontrolētajos papildu terapijas pētījumos bija miegainība, reibonis un anoreksija. Visbiežākās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā, kur zonisamīdu salīdzināja ar ilgstošās darbības karbamazepīnu, bija pazemināts bikarbonātu līmenis,

ēstgribas samazināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Zema bikarbonātu līmeņa serumā gadījumi, kas klasificējami kā nozīmīgi patoloģiski, bija 3,8% (pazeminājums līdz rādītājam zem 17 mEq/l un par vairāk nekā 5 mEq/l). Nozīmīga ķermeņa masas samazināšanās par 20% un vairāk bija 0,7% gadījumu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Ar Zonegran saistītās blakusparādības, par kurām liecina klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas novērojumi, ir apkopotas tabulās. To biežums klasificēts pēc šādas shēmas:

Ļoti bieži

≥ 1/10

Bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk

≥ 1/1000 līdz < 1/100

Reti

≥ 1/10 000 līdz < 1/1000

Ļoti reti

< 1/10 000

Nav zināmi

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas par Zonegran konstatētas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos par papildu lietošanu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Pneimonija

 

infestācijas

 

 

Urīnceļu

 

 

 

 

iekaisums

 

Asins un

 

Ekhimoze

 

Agranulocitoze

limfātiskās sistēmas

 

 

 

Aplastiska anēmija

traucējumi

 

 

 

Leikocitoze

 

 

 

 

Leikopēnija

 

 

 

 

Limfadenopātija

 

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

 

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta

 

Zāļu izraisīts paaugstinātas

traucējumi

 

jutība

 

jutības sindroms

 

 

 

 

Zāļu lietošanas izraisīti

 

 

 

 

izsitumi ar eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

Hipokaliēmija

Metaboliskā acidoze

uztures traucējumi

 

 

 

Renāla tubulāra acidoze

Psihiskie

Uzbudinājums

Afekta labilitāte

Dusmas

Halucinācijas

traucējumi

Aizkaitināmība

Trauksme

Agresija

 

 

Apjukuma

Bezmiegs

Pašnāvības

 

 

stāvoklis

Psihotiski

domas

 

 

Depresija

traucējumi

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums

 

Nervu sistēmas

Ataksija

Bradifrēnija

Konvulsijas

Amnēzija

traucējumi

Reibonis

Uzmanības

 

Koma

 

Atmiņas

traucējumi

 

Toniskie–kloniskie

 

pasliktināša-

Nistagms

 

krampji

 

nās

Parestēzija

 

Miastēnijas sindroms

 

Miegainība

Runas traucējumi

 

Neiroleptiskais

 

 

Trīce

 

ļaundabīgais sindroms

 

 

 

 

Status epilepticus

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Acu bojājumi

Redzes

 

 

Slēgta leņķa glaukoma

 

dubultošanās

 

 

Sāpes acī

 

 

 

 

Miopija

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

Redzes asuma

 

 

 

 

pasliktināšanās

Elpošanas sistēmas

 

 

 

Elpas trūkums

traucējumi, krūšu

 

 

 

Aspirācijas pneimonija

kurvja un videnes

 

 

 

Elpošanas traucējumi

slimības

 

 

 

Paaugstinātas jutības

 

 

 

 

pneimonīts

Kuņģa-zarnu

 

Sāpes vēderā

Vemšana

Pankreatīts

trakta traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Holecistīts

Aknu šūnu bojājums

izvades sistēmas

 

 

Holelitiāze

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

 

Anhidroze

audu bojājumi

 

Nieze

 

Multiforma eritēma

 

 

Alopēcija

 

Stīvensa–Džonsona

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

Toksiska epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

Rabdomiolīze

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

Nefrolitiāze

Urīnceļu

Hidronefroze

urīnizvades

 

 

akmeņi

Nieru mazspēja

sistēmas traucējumi

 

 

 

Izmaiņas urīnā

Vispārēji

 

Nogurums

 

 

traucējumi un

 

Gripai līdzīga

 

 

reakcijas

 

slimība

 

 

ievadīšanas vietā

 

Drudzis

 

 

 

 

Perifēra tūska

 

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas

 

Paaugstināts kreatīna

 

bikarbonātu

samazināšanās

 

fosfokināzes līmenis asinīs

 

līmenis

 

 

Paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts urīnvielas

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Novirzes aknu

 

 

 

 

funkcionālajos rādītājos

Traumas,

 

 

 

Karstuma dūriens

saindēšanās un ar

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Turklāt notikuši atsevišķi neizskaidrojami epilepsijas pacientu pēkšņas nāves gadījumi (SUDEP), lietojot Zonegran.

 

5. tabula

Nevēlamās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas

 

pētījumā par zonisamīda salīdzinājumu ar ilgstošās darbības karbamazepīnu

 

 

 

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

 

Retāk

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

terminoloģija †)

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

 

 

Urīnceļu iekaisums

 

infestācijas

 

 

 

 

Pneimonija

 

Asins un limfātiskās

 

 

 

Leikopēnija

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

Trombocitopēnija

 

Vielmaiņas un uztures

 

Ēstgribas samazināšanās

 

Hipokaliēmija

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Uzbudinājums

 

Apjukuma

 

 

 

 

Depresija

 

stāvoklis

 

 

 

 

Bezmiegs

 

Akūta psihoze

 

 

 

 

Garastāvokļa svārstības

 

Agresija

 

 

 

 

Nemiers

 

Pašnāvības domas

 

 

 

 

 

 

Halucinācijas

 

Nervu sistēmas

 

 

Ataksija

 

Nistagms

 

traucējumi

 

 

Reibonis

 

Runas traucējumi

 

 

 

 

Atmiņas pasliktināšanās

 

Trīce

 

 

 

 

Miegainība

 

Konvulsijas

 

 

 

 

Bradifrēnija

 

 

 

 

 

 

 

Uzmanības traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Parestēzija

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Redzes dubultošanās

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

 

Elpošanas

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

traucējumi

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Aizcietējums

 

Sāpes vēderā

 

traucējumi

 

 

Caureja

 

 

 

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

 

 

 

 

Vemšana

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

 

Akūts holecistīts

 

izvades sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

Izsitumi

 

Nieze

 

bojājumi

 

 

 

 

Ekhimoze

 

Vispārēji traucējumi un

 

Nogurums

 

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

 

Drudzis

 

 

 

 

vietā

 

 

Jutīgums

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Pazemināts

Ķermeņa masas samazināšanās

 

Novirzes

 

 

 

bikarbonātu

Paaugstināts kreatinīna

 

urīnanalīžu

 

 

 

līmenis

fosfokināzes līmenis asinīs

 

rādītājos

 

 

 

 

Paaugstināts alanīna

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

 

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

† MedDRA 13.1. versija.

Papildu informācija par īpašām grupām

Gados vecāki cilvēki

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 95 gados vecākiem pacientiem, secināts, ka viņiem perifērā tūska un nieze novērota relatīvi biežāk nekā pieaugušo populācijai.

Pārskats par datiem pēc reģistrācijas rāda, ka 65 gadus veci un vecāki pacienti biežāk nekā vispārējā populācija ziņo par šādiem notikumiem: Stīvensa–Džonsona sindroms (SJS) un zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms (DIHS).

Pediatriskā populācija

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka zonisamīda izraisītu blakusparādību profils 6-17 gadu veciem pediatriskajiem pacientiem ir tāds pats kā pieaugušajiem. No 465 pacientiem pediatriskā drošuma datubāzē (tostarp papildu 67 pacienti no kontrolētā klīniskā pētījuma pagarinājuma fāzes) 7 iznākums bija letāls (1,5%; 14,6/1000 cilvēkgadiem): 2 epileptiska stāvokļa gadījumi, no kuriem viens bija saistīts ar lielu ķermeņa masas zudumu (10% 3 mēnešu laikā) pacientam ar pārmērīgi mazu ķermeņa masu, kurš pēc tam nelietoja zāles; 1 galvas traumas/hematomas gadījums un 4 tādu pacientu nāves gadījumi, kam bija dažādu iemeslu izraisīti funkcionāli neiroloģiski deficīti (2 gadījumos pneimonijas izraisīta sepse/orgānu mazspēja, 1 SUDEP un 1 galvas trauma). Pavisam 70,4% pediatrisko pacientu, kas kontrolētā pētījumā vai tā atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma ZNS, vismaz vienu reizi ārstēšanas izraisīts bikarbonātu mērījums bija zem 22 mmol/l. Zemi bikarbonātu mērījumi bija arī ilgstoši (vidēji 188 dienas).

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 420 pediatriskajiem pacientiem

(183 pacientiem vecumā no 6 līdz 11 gadiem un 237 pacientiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem ar vidējo lietošanas ilgumu apmēram 12 mēneši), secināts, ka viņiem pneimonija, dehidratācija, maza svīšana, novirzes aknu funkcionālajos rādītājos, vidusauss iekaisums, faringīts, sinusīts un augšējo elpceļu infekcija, klepus, deguna asiņošana un rinīts, sāpes vēderā, vemšana, izsitumi un ekzēma, kā arī drudzis novērots relatīvi biežāk nekā pieaugušajiem (īpaši pacientiem līdz 12 gadu vecumam), bet amnēzija, paaugstināts kreatinīna līmenis, limfadenopātija un trombocitopēnija novērota reti. Ķermeņa masas samazināšanās par vismaz 10% bija 10,7% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos ķermeņa masas samazināšanās gadījumos novēroja pārejas uz nākamo Tannera skalas (Tanner) stadiju un kaulu nobriešanas aizkavēšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir bijuši nejaušas un apzinātas pārdozēšanas gadījumi pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos pārdozēšana bija asimptomātiska, īpaši tad, kad bija tūlītēja vemšana vai kuņģa skalošana. Citos gadījumos pārdozēšanai sekoja tādi simptomi kā miegainība, slikta dūša, gastrīts, nistagms, mioklonija, koma, bradikardija, nieru funkcijas pavājināšanās, hipotensija un elpošanas nomākums. Ļoti liela zonisamīda koncentrācija plazmā 100,1 μg/ml tika novērota apmēram 31 stundu pēc tam, kad pacients bija pārdozējis Zonegran un klonazepāmu; pacients kļuva komatozs, viņam bija nomākta elpošana, bet pēc piecām dienām atguva samaņu, komplikāciju nebija.

Ārstēšana

Zonegran pārdozēšanas gadījumā nav specifisku antidotu. Ja ir aizdomas par nesenu pārdozēšanu, līdz ar parastajiem elpceļu aizsardzības pasākumiem var būt indicēta tūlītēja kuņģa iztukšošana ar kuņģa skalošanu vai vemšanas izraisīšanu. Ir indicēta vispārēja atbalstošā aprūpe, tostarp bieža dzīvībai svarīgo rādītāju kontrole un rūpīga novērošana. Zonisamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, tāpēc tā iedarbība var būt ilgstoša. Lai gan nav oficiālu pārdozēšanas ārstēšanas pētījumu, zonisamīda

koncentrācija plazmā pacientam ar pavājinātu nieru funkciju pazeminājās pēc hemodialīzes, un, ja ir klīniskas indikācijas, to var izmantot arī pārdozēšanas ārstēšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas zāles, citas pretepilepsijas zāles, ATĶ kods: N03AX15

Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums. Tās ir pretepilepsijas zāles ar vāju oglekļa anhidrāzes aktivitāti in vitro. Ķīmiski tās nav radnieciskas citām pretepilepsijas zālēm.

Darbības mehānisms

Zonisamīda darbības mehānisms nav pilnībā izskaidrots, bet šķiet, ka tas darbojas uz sprieguma jutīgiem nātrija un kalcija kanāliem, tādējādi pārtraucot sinhronizētu neironu darbību, samazinot krampju izplatīšanos un pārtraucot sekojošu epileptisko aktivitāti. Zonisamīdam piemīt arī modulatora ietekme uz GABA izraisīto neironu inhibīciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Zonisamīda pretkrampju aktivitāte tika izvērtēta dažādos modeļos vairākām sugām ar inducētiem vai iedzimtiem krampjiem, un tie parādīja, ka zonisamīds darbojās kā plaša spektra pretepilepsijas zāles. Zonisamīds novērš maksimālā elektrošoka krampjus un ierobežo krampju izplatību, kā arī to izplatīšanos no smadzeņu garozas uz zemgarozas struktūrām un nomāca epileptogēno perēkļu aktivitāti. Tomēr atšķirībā no fenitoīna un karbamazepīna zonisamīds galvenokārt iedarbojas uz krampjiem, kuru izcelsme ir smadzeņu garozā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija parciālu krampju lēkmju gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās

Zonisamīda iedarbīgums monoterapijā tika noteikts dubultaklā paralēlu grupu līdzvērtīguma salīdzinājumā ar ilgstošās darbības (PR) karbamazepīnu 583 pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētām parciālām lēkmēm ar vai bez sekundāri ģeneralizētām tonisku–klonisku krampju lēkmēm. Pacienti nejaušināti tika iedalīti karbamazepīna un zonisamīda saņēmējos ar ārstēšanas ilgumu līdz 24 mēnešiem atbilstīgi atbildes reakcijai. Devas pacientiem titrēja līdz sākuma mērķa devai 600 mg karbamazepīna vai 300 mg zonisamīda. Pacientiem, kam bija lēkme, devu titrēja līdz nākamajai mērķa devai, proti, 800 mg karbamazepīna vai 400 mg zonisamīda. Pacientiem, kam arī vēl pēc tam bija lēkme, devu titrēja līdz maksimālajai mērķa devai – 1200 mg karbamazepīna vai 500 mg zonisamīda Pacienti, kam, lietojot mērķa devu, 26 nedēļas nebija nevienas lēkmes, tādu pašu devu saņēma arī nākamās 26 nedēļas.

Galvenie šī pētījuma rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.

6. tabula Iedarbīguma rezultāti monoterapijas pētījumam Nr. 310

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

Sešus mēnešus bez lēkmes

 

 

Atšķ.

TI95%

PP populācija*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

ITT populācija

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7% ; 3,7%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5% ; 5,6%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

Divpadsmit mēnešus bez lēkmes

 

 

 

 

PP populācija

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

ITT populācija

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7% ; 1,3%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9% ; 17,4%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lēkmju apakštips (PP

 

 

 

 

populācija 6 mēnešus bez

 

 

 

 

lēkmēm)

 

 

 

 

Visas parciālās

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

Vienkāršas parciālās

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

Komplicētas parciālās

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3% ; -5,9%

Visas ģeneralizētās tonisko–

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5% ; 6,0%

klonisko krampju

 

 

 

 

Sekundārās tonisko–klonisko

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4% ; 7,1%

krampju

 

 

 

 

Ģeneralizētās tonisko–klonisko

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1% ; 10,5%

krampju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = populācija protokolā; ITT = ārstēšanai paredzētā populācija * Primārais mērķa kritērijs

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pieaugušajiem

Pieaugušajiem Zonegran efektivitāti pierādīja 4 dubultaklos ar placebo kontrolētos pētījumos, kas ilga periodā līdz 24 nedēļām ar dozēšanu vienu vai divas reizes dienā. Šie pētījumi parādīja, ka parciālo krampju lēkmju biežuma samazināšanās mediāna ir saistīta ar Zonegran devu ilgstošu efektivitāti, lietojot devas no 300 līdz 500 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma)

Pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma) zonisamīda efektivitāti pierādīja dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 207 pacienti, kuru ārstēšanas ilgums bija līdz 24 nedēļām. Lēkmju biežums, salīdzinot ar biežumu sākumā, 12 nedēļu stabilas devas posmā par vismaz 50% samazinājās 50% pacientu, kas saņēma zonisamīdu, bet placebo grupā – 31% pacientu.

Īpaši ar drošumu saistītas parādības, ko novēroja pediatriskajos pētījumos: pasliktināta ēstgribas un ķermeņa masas zudums, pazemināts bikarbonātu līmenis, paaugstināts nierakmeņu veidošanās un dehidratācijas risks. Visas šīs blakusparādības un īpaši ķermeņa masas zudums var kaitīgi ietekmēt augšanu un attīstību, kā arī izraisīt vispārēju veselības pasliktināšanos. Kopumā dati par ietekmi uz augšanu un attīstību ilgtermiņā ir ierobežoti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Zonisamīds gandrīz pilnīgi absorbējas pēc iekšķīgas lietošanas, parasti sasniedzot koncentrācijas maksimumu serumā vai plazmā 2 līdz 5 stundu laikā pēc devas saņemšanas. Uzskata, ka pirmās

aprites metabolisms ir nenozīmīgs. Absolūtā biopieejamība tiek vērtēta kā aptuveni 100%. Perorālo biopieejamību neietekmē uzturs, taču koncentrācijas maksimums plazmā un serumā var būt aizkavēts.

Zonisamīda AUC un Cmax vērtība pieaug gandrīz lineāri pēc vienas devas devu diapazonā no 100 līdz 800 mg un pēc daudzkārtējām devām devu diapazonā no 100 līdz 400 mg vienreiz dienā. Palielināšanās līdzsvara koncentrācijā bija nedaudz lielāka, nekā tika gaidīta, pamatojoties uz devu, iespējams, ka tas ir saistāms ar piesātināmo zonisamīda saistīšanos ar eritrocītiem. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegts 13 dienu laikā. Nedaudz lielāka akumulācija, nekā tas tika gaidīts, notika attiecībā uz vienreizēju devu.

Izkliede

Zonisamīds no 40 līdz 50% saistās ar cilvēka plazmas proteīniem; in vitro pētījumi parādīja, ka to neietekmē dažādo pretepilepsijas zāļu klātbūtne (piemēram, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns un nātrija valproāts). Šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 1,1–1,7 l/kg pieaugušajiem, kas norāda, ka zonisamīds plaši izkliedējas audos. Eritrocītu/plazmas attiecība ir aptuveni 15 pie zemas koncentrācijas un aptuveni 3 pie augstākas koncentrācijas.

Biotransformācija

Zonisamīds tiek metabolizēts galvenokārt ar tā primāro zāļu benzizoksazola gredzena reducējošu šķelšanu ar CYP3A4, izveidojot 2-sulfamoilacetilfenolu (SMAP), kā arī ar N-acetilēšanu. Primārās zāles un SMAP var tikt papildus glukuronizētas. Tiem metabolītiem, kurus plazmā nevar noteikt, nepiemīt pretkrampju darbība. Nav pierādījumu, ka zonisamīds inducē pats savu metabolismu.

Eliminācija

Šķietamais zonisamīda klīrenss līdzsvara koncentrācijā pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 0,70 l/st., un beigu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 60 stundas bez CYP3A4 inducētāju klātbūtnes. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas, un to neietekmēja atkārtota lietošana. Koncentrācijas svārstīšanās serumā vai plazmā dozēšanas intervālā ir zema (< 30%). Galvenais zonisamīda metabolītu un neizmainītu zāļu izvadīšanas ceļš ir ar urīnu. Neizmainīta zonisamīda nieru klīrenss ir relatīvi zems (aptuveni 3,5 ml/min); aptuveni 15–30% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Zonisamīda iedarbība laika gaitā palielinās, līdz pēc apmēram 8 nedēļām tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija. Salīdzinot vienādas devas līmeni, pacientiem ar lielāku kopējo ķermeņa masu ir mazāka līdzsvara koncentrācija serumā, taču šāda ietekme ir relatīvi neliela. Pēc devas pielāgošanas ar ķermeņa svaru saistītai ietekmei līdzsvara koncentrācijas dozēšanas laikā epilepsijas pacientiem nav acīmredzamas ar vecumu ( 12 gadi) un dzimumu saistītas ietekmes uz zonisamīda iedarbību. Citu pretepilepsijas līdzekļu (PEL), tostarp CYP3A4 induktoru, deva nav jāpielāgo.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Zonisamīds samazina lēkmju vidējo biežumu 28 dienu ciklā, šis samazinājums ir proporcionāls (logaritmiski lineārs) vidējai zonisamīda koncentrācijai.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem zonisamīda vienas devas nieru klīrenss pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC bija paaugstināts par 35% pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: zonisamīda farmakokinētika pacientiem ar pavājinātu aknu darbību nav pietiekami pētīta.

Gados vecāki cilvēki: netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā starp jauniem (vecumā no 21 līdz 40 gadiem) un gados vecākiem (65–75 gadi) cilvēkiem.

Bērni un pusaudži (518 gadi): nelielais datu daudzums parādīja, ka farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, dozējot līdz līdzsvara koncentrācijai ar 1, 7 vai 12 mg/kg dienā, lietojot dalītās devās, ir līdzīga pieaugušajiem novērotajai pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa svaram.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atrades, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar suņiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, ir izmaiņas aknās (palielināšanās, tumši brūnās krāsas zudums, viegla hepatocītu palielināšanās ar koncentriskiem slāņainiem ķermenīšiem citoplazmā un citoplazmas vakuolizācija), kas tika saistītas ar paātrinātu metabolismu.

Zonisamīds nebija genotoksisks, un tam nav iespējamas kancerogenitātes.

Zonisamīds izraisīja attīstības anomālijas pelēm, žurkām un suņiem, un bija embrioletāls pērtiķiem, lietojot organoģenēzes periodā, pie zonisamīda devām un līmeņiem mātes plazmā, kuri bija līdzīgi vai zemāki nekā terapeitiskie līmeņi cilvēkiem.

Atkārtotu devu iekšķīgas toksicitātes pētījumā jaunām žurkām novēroja ķermeņa masas samazināšanos un nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas, kā arī izmaiņas uzvedībā, ja devas bija līdzvērtīgas maksimālajai ieteicamajai devai pediatriskajiem pacientiem. Nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas uzskatīja par saistītām ar zonisamīda radīto oglekļa anhidrāzes inhibīciju. Atveseļošanās periodā šāda devu līmeņa ietekme bija atgriezeniska. Lietojot lielāku devu (kas 2–3 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar terapeitisko iedarbību), histopatoloģiskā ietekme uz nierēm bija izteiktāka un tikai daļēji atgriezeniska. Lielākā daļa jaunajām žurkām novēroto nevēlamo blakusparādību bija līdzīgas blakusparādībām, ko novēroja atkārtotu zonisamīda devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām, bet stiklveidīgus pilienus nieru kanāliņos un pārejošu hiperplāziju novēroja tikai jaunajām žurkām. Lietojot šo lielāko devu, jaunām žurkām pazeminājās augšanas, zināšanu apguves un attīstības rādītāji. Šo ietekmi uzskatīja par iespējami saistītu ar ķermeņa svara samazināšanos un pārspīlēto zonisamīda farmakoloģisko iedarbību, saņemot maksimālo panesamo devu.

Žurkām, saņemot cilvēka maksimālajai terapeitiskajai devai līdzvērtīgu devu, samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaits; saņemot trīs reizes lielāku devu, novēroja neregulārus meklēšanās ciklus un dzīvo augļu skaita samazināšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Hidrogenēta augu eļļa (no sojas pupām)

Nātrija laurilsulfāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171) Alūra sarkanais AC (E129)

Saulrieta dzeltenais FCF (E110) Šellaka

Propilēnglikols Kālija hidroksīds

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisters, iepakojumā 28, 56, 84, 98 un 196 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/307/006

EU/1/04/307/004

EU/1/04/307/011

EU/1/04/307/007

EU/1/04/307/008

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10/03/2005

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

21/12/2009

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zonegran 25 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra mutē disperģējamā tablete satur 25 mg zonisamīda (zonisamide).

Palīgviela: 0,75 mg aspartāma (E951) katrā mutē disperģējamajā tabletē.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamā tablete.

Zonegran 25 mg mutē disperģējamās tabletes ir baltas līdz gandrīz baltas, apaļas tabletes, uz kurām ir iespiests tabletes stiprums („25”).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zonegran ir paredzēts:

kā monoterapija pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);

kā papildu terapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas – pieaugušie

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Zonegran var lietot monoterapijā vai pievienot pašreizējai terapijai pieaugušajiem. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 1. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par 100 mg, līdztekus koriģējot citu pretepilepsijas zāļu devas (kad tas bija nepieciešams).

 

1. tabula

Pieaugušie – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

 

 

Ārstēšanas režīms

 

Titrēšanas fāze

 

Parastā uzturošā deva

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapija

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5. un 6. nedēļa

 

 

 

pirmreizēji

 

 

 

 

300 mg dienā

 

 

100 mg/dienā

200 mg/dienā

300 mg/dienā

 

diagnosticēti

 

(vienreiz

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā).

 

pieauguši pacienti

 

dienā)

 

 

Ja nepieciešama lielāka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deva: palielina pa

 

 

 

 

 

 

100 mg ik pēc divām

 

 

 

 

 

 

nedēļām līdz

 

 

 

 

 

 

maksimumam 500 mg

Papildu terapija

1. nedēļa

2. nedēļa

3.–5. nedēļa

 

ar CYP3A4

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

inducējošiem

(dalot divās

(dalot divās

par 100 mg ik

(vienreiz dienā vai

līdzekļiem

devās)

devās)

pēc nedēļas

dalot divās devās)

(skatīt

 

 

 

 

4.5. apakšpunktu)

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5.–10. nedēļa

 

inducējošiem

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem; vai ar

(dalot divās

(dalot divās

ne vairāk par

(vienreiz dienā vai

nieru vai aknu

devās)

devās)

100 mg ik pēc

dalot divās devās).

darbības

 

 

divām nedēļām

Dažiem pacientiem var

traucējumiem

 

 

 

 

 

pietikt ar mazāku devu.

 

 

 

 

 

 

Vispārēji ieteikumi par Zonegran dozēšanu īpašām pacientu grupām

 

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma)

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Pediatriskajiem pacientiem no 6 gadu vecuma Zonegran jāpievieno pašreizējai terapijai. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 2. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Ārstiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība rāmītim ar brīdinājumu pacientiem (lietošanas instrukcijā) par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

2. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Papildu terapija

1. nedēļa

2.–8. nedēļa

Pacienti ar

Pacienti ar

ar CYP3A4

 

 

ķermeņa masu

ķermeņa masu

inducējošiem

 

 

20–55 kga

> 55 kg

līdzekļiem (skatīt

 

 

 

 

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

6–8 mg/kg/dienā

300–

4.5. apakšpunktu)

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

 

nedēļas

 

(vienreiz dienā)

 

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

≥ 3. nedēļa

 

 

inducējošiem

 

 

6–8 mg/kg/dienā

300–

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

divām nedēļām

 

(vienreiz dienā)

Piezīme.

a.Lai nodrošinātu terapeitiskās devas uzturēšanu, jākontrolē bērna ķermeņa masa un, ķermeņa masai līdz 55 kg mainoties, jāpārskata deva. Deva ir 6–8 mg/kg/dienā, taču tā nedrīkst pārsniegt 500 mg/dienā.

Zonegran drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 20 kg, līdz šim nav pierādīta.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 20 kg ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonegran tabletēm. Tāpēc šādos gadījumos Zonegran kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg, 100 mg un 300 mg) Zonegran tabletēm.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pediatriskajiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par apmēram 2 mg/kg (proti, atbilstīgi grafikam 3. tabulā).

3. tabula

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamais devas samazināšanas

 

grafiks

Ķermeņa masa

Samazinājums ik pēc nedēļas

 

 

 

20–28 kg

 

25–50 mg/dienā*

 

 

 

29–41 kg

 

50–75 mg/dienā*

 

 

 

42–55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

> 55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

Piezīme.

*Visas devas ir vienreiz dienā.

Gados vecāki cilvēki

Ierosinot gados vecāku pacientu ārstēšanu, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par Zonegran lietojumu šiem pacientiem ir ierobežota. Tāpat, parakstot zāles, jāņem vērā Zonegran drošuma profils (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par zāļu lietošanu šādiem pacientiem ir ierobežota, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana. Tā kā zonisamīds un tā metabolīti izdalās caur nierēm, tā lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam attīstās akūta nieru mazspēja, vai gadījumā, ja novēro klīniski nozīmīgu ilgstošu kreatinīna līmeņa serumā palielināšanos.

Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem nieru klīrenss vienai devai zonisamīda pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC indivīdiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min bija palielināts par 35%.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tāpēc lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Ārstējot pacientus ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana.

Lietošanas veids

Zonegran mutē disperģējamās tabletes ir paredzētas perorālai lietošanai.

Zonegran mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē uz mēles, kur tā siekalās ātri disperģēs. Nebojāta mutē disperģējamā tablete ir grūti izņemama no mutes. Mutē disperģējamā tablete ir jutīga pret mitrumu, tāpēc tā jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas. To var lietot, uzdzerot vai neuzdzerot ūdeni.

Uztura ietekme

Zonegran var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfanilamīdiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neizskaidrojami izsitumi

Saistībā ar Zonegran terapiju novēroti smagu izsitumu gadījumi, tostarp daži Stīvensa– Džonsona sindroma gadījumi.

Ir jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās citādi neizskaidrojami izsitumi. Visi pacienti, kam izsitumi radušies Zonegran lietošanas laikā, ir rūpīgi jānovēro, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuri līdztekus saņem pretepilepsijas zāles, kas neatkarīgi var izraisīt izsitumus uz ādas.

Krampju lēkmes atcelšanas dēļ

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Zonegran lietošana pacientiem ar epilepsiju pārtraucama, pakāpeniski samazinot devu, lai mazinātu krampju lēkmju iespējamību atcelšanas dēļ. Nav pietiekami daudz datu par citu vienlaikus lietotu pretepilepsijas zāļu atcelšanu, lai uzsāktu Zonegran monoterapiju, ja krampju kontrole ar Zonegran bija panākta terapijas papildinājuma situācijā. Tāpēc citu vienlaikus lietoto pretepilepsijas zāļu atcelšana jāsāk piesardzīgi.

Reakcija uz sulfanilamīdu

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu.

Saņemti ziņojumi par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija nav pietiekama, lai izvērtētu šo gadījumu saistību, ja tāda ir, ar devu un ārstēšanas ilgumu.

Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma

Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā

ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums. Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.

Pašnāvnieciskas domas un uzvedība

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ bija jāārstē ar pretepilepsijas zālēm, tika konstatētas pašnāvnieciskas domas un uzvedība. Tāpat nejaušināta iedalījuma placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta-analīzes dati liecināja, ka nedaudz paaugstinās pašnāvniecisku domu un uzvedības riska līmenis. Šī apdraudējuma mehānisms nav zināms, bet pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka Zonegran lietošana paaugstina riska līmeni.

Tātad, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un uzvedību, pacienti jānovēro, un jāapsver piemērota ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvniecisku domu un uzvedības izpausmju gadījumā jāmeklē medicīniska palīdzība.

Nierakmeņi

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Vēl paaugstināts riska līmenis var būt pacientiem, kas lieto ar nefrolitiāzi saistītas citas zāles. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori.

Metaboliskā acidoze

Ārstēšana ar Zonegran var izraisīt hiperhlorēmisku ne-anjonu intervālu, metabolisko acidozi

(t. i., seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos zem normas robežas bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šo metabolisko acidozi izraisa bikarbonātu zudums caur nierēm, kas rodas zonisamīda inhibējošās ietekmes uz oglekļa anhidrāzi dēļ. Šādu elektrolītu disbalansu novēroja, lietojot Zonegran placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un laikā pēc reģistrācijas. Parasti zonisamīda izraisīta metaboliskā acidoze rodas agrīnā ārstēšanas periodā, tomēr tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Parasti bikarbonātu līmenis samazinās nedaudz – vidēji daudz (vidējā samazināšanās ir apmēram 3,5 mEq/l pieaugušajiem, lietojot devu 300 mg dienā); reti kad pacientiem var konstatēt daudz lielāku samazinājumu. Apstākļi vai ārstēšanas veidi, kas var veicināt acidozes attīstību (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, epileptisks stāvoklis, caureja, operācija, ketonu līmeni paaugstinoša diēta vai zāles), var pastiprināt zonisamīda ietekmi uz bikarbonātu līmeņa pazemināšanos.

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams jaunākiem pacientiem, un tas izpaužas smagāk. Pacientiem, kuri lieto zonisamīdu un kuriem ir stāvokļi, kas varētu palielināt acidozes iespējamību, pacientiem ar paaugstinātu metaboliskās acidozes nelabvēlīgu seku attīstības risku un pacientiem ar simptomiem, kas varētu liecināt par metabolisko acidozi, attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis. Ja metaboliskā acidoze attīstās un turpinās, jāapsver Zonegran devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana (pārtraucot lietot pamazām vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija.

Ja tiek pieņemts lēmums turpināt pacientu ārstēšanu ar Zonegran, lai gan ir nepārejoša acidoze, jāapsver sārmainību paaugstinošas ārstēšanas iespēja.

Zonegran piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, ko līdztekus ārstē ar tādiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem kā topiramāts vai acetazolamīds, jo nav pietiekamu datu, kas izslēgtu farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā un 4.5. apakšpunktā).

Karstuma dūriens

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā). Piesardzība pieaugušajiem jāievēro tad, ja Zonegran parakstīts kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pankreatīts

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja nepārprotami ir pankreatīts: citu skaidru iemeslu trūkuma gadījumā ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Rabdomiolīze

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam parādās stipras muskuļu sāpes un/vai vājums ar drudzi vai bez tā, ieteicams noteikt muskuļu bojājuma marķierus, tostarp seruma kreatīna fosfokināzes un aldolāzes līmeni. Ja tie ir paaugstināti – un nav cita skaidra iemesla, piemēram, traumas vai tonisko–klonisko krampju –, ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonegran, jāmēģina pārliecināties, vai pacientes kontracepcija ir atbilstoša, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.

Ķermeņa masa

Zonegran var izraisīt ķermeņa masas zudumu. Ja zāļu lietošanas laikā pacients zaudē ķermeņa masu vai viņa ķermeņa masa ir pārmērīgi maza, var apsvērt uztura bagātinātāju lietošanu vai ēdiena porciju palielināšanu. Ja nevēlamais ķermeņa masas zudums ir būtisks, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana. Bērniem ķermeņa masas zudums var būt nopietnāks (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Iepriekšējie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem. Tālākie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem.

Karstuma dūriens un dehidratācija

Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem

Zonegran var izraisīt bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.

Ja bērns lieto Zonegran:

bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;

bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;

bērnam jādzer daudz auksta ūdens;

bērns nedrīkst lietot šādas zāles:

oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).

JA RODAS KĀDS NO TĀLĀK APRAKSTĪTAJIEM STĀVOKĻIEM, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA NEATLIEKAMA ĀRSTĒŠANA.

Ja ir sajūta, ka āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums vai ir muskuļu krampji, vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.

Aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu.

Bērna ādu uzturiet vēsu, izmantojot ūdeni.

Dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni.

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos diagnosticēts karstuma dūriens, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ir ziņots par karstuma dūrienu, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā un kas beidzās letāli. Lielākā daļa ziņojumu tika saņemti siltos laikapstākļos. Ārstiem ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāizrunā karstuma dūriena iespējamā nopietnība, situācijas, kādās tas var rasties, kā arī veicamā darbība, ja ir pazīmes vai simptomi. Pacienti vai to aprūpētāji jābrīdina, ka jārūpējas par nepieciešamā šķidruma daudzuma uzņemšanu, jāizvairās no uzturēšanās pārmērīgi karstās vietās un atbilstīgi pacienta stāvoklim no intensīvām fiziskām nodarbībām. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība padomam lietošanas instrukcijā par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu bērniem. Ja ir dehidratācijas, oligohidrozes pazīmes vai simptomi vai paaugstināta ķermeņa temperatūra, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas zudums, kas izraisa vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, un pretepilepsijas zāļu nelietošana ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonegran nav ieteicams pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza (definīcija saskaņā ar PVO noteiktajām vecumam pielāgotā ĶMI kategorijām) vai kam ir pasliktināta ēstgriba.

Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība ir konsekventa visās vecuma grupās (skatīt

4.8. apakšpunktu); taču, ņemot vērā iespējamo ķermeņa masas zuduma nopietnību bērniem, šajā grupā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nepieņemas svarā atbilstīgi augšanas tabulai, jāapsver uztura bagātinātāju lietošana vai ēdiena porciju palielināšana, vai arī jāpārtrauc Zonegran lietošana.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir zem 20 kg, ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība. Pediatriskajā populācijā ķermeņa masas zuduma ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Metaboliskā acidoze

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem, un tā izpaužas smagāk. Šai pacientu grupai attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Metaboliskā acidoze” 4.4. apakšpunktā; informāciju par zemo bikarbonātu līmeni skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema bikarbonātu līmeņa ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nierakmeņi

Pediatriskajiem pacientiem novērota nierakmeņu veidošanās (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Nierakmeņi” 4.4. apakšpunktā).

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori. Pēc ārsta ieskatiem jāveic nieru izmeklēšana ar ultraskaņu. Ja konstatēti nierakmeņi, Zonegran lietošana jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem novērots paaugstināts aknu un žults izvades sistēmas rādītāju, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmenis; normas augšējo robežu pārsniegušajām novērotajām vērtībām nebija konsekventa modeļa. Tomēr, ja ir aizdomas par aknu darbības traucējumu, aknu darbība jānovērtē un jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Kognīcija

Kognitīvie traucējumi pacientiem ar epilepsiju ir saistīti ar pamatpatoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar placebo kontrolētā pētījumā par zonisamīda lietošanu pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem pacientu īpatsvars, kam bija kognitīvi traucējumi, bija lielāks zonisamīda grupā nekā placebo grupā.

Palīgvielas

Zonegran mutē disperģējamās tabletes satur saldinātāju, kuru sauc par aspartāmu (E951), kas ir fenilalanīna avots un kas var būt kaitīgs pacientiem ar fenilketonūriju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zonegran ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, neuzrādīja vai uzrādīja nelielu (< 25%) citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīciju pie aptuveni divkāršas vai lielākas zonisamīda koncentrācijas, nekā pie klīniski nozīmīgas nesaistītās vielas koncentrācijas serumā. Tāpēc nav gaidāma Zonegran ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku ar citohroma P450 mehānismu starpniecību, kā tika parādīts karbamazepīnam, fenitoīnam, etinilestradiolam un dezipramīnam in vivo.

Zonegran iespējas ietekmēt citas zāles

Pretepilepsijas zāles

Epilepsijas pacientiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku iedarbību uz karbamazepīnu, lamotrigīnu, fenitoīnu vai nātrija valproātu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Klīniskos pētījumos veseliem cilvēkiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neietekmēja kombinēta perorālā kontracepcijas līdzekļa etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.

Oglekļa anhidrāzes inhibitori

Zonegran jālieto piesardzīgi pieaugušiem pacientiem, kas paralēli tiek ārstēti ar oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu, jo nav pietiekamu datu, kas ļautu izslēgt iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

P-gp substrāts

In vitro pētījums rāda, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR1) inhibitors ar IC50 267 µmol/l, un ka teorētiski zonisamīds var ietekmēt to vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Ieteicama piesardzība, sākot vai beidzot ārstēšanu ar zonisamīdu vai mainot zonisamīda devu pacientiem, kuri jau saņem zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, hinidīns).

Iespējamā zāļu mijiedarbība, kas ietekmē Zonegran

Klīniskos pētījumos lamotrigīna lietošana neuzrādīja redzamu ietekmi uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonegran kombinācija ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tāpēc jāizvairās no šādu zāļu līdztekus lietošanas.

Zonisamīds tiek metabolizēts daļēji ar CYP3A4 (reducējoša šķelšana), kā arī ar N-acetil-transferāzēm un konjugāciju ar glikuronskābi; tāpēc vielas, kuras spēj inducēt vai kavēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.

-Enzīma indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inducējošus līdzekļus, tādus kā fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls. Maz ticams, ka šiem efektiem būs klīniska nozīme pēc Zonegran pievienošanas tā brīža terapijai. Tomēr zonisamīda koncentrācijas izmaiņas var notikt, ja pārtrauc, pielāgo devu vai uzsāk līdztekus lietot CYP3A4 inducējošu pretepilepsijas līdzekli vai kādas citas zāles, kā rezultātā var būt nepieciešama Zonegran devas koriģēšana. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs. Ja līdztekus lietošana ir nepieciešama, pacients rūpīgi jākontrolē, bet Zonegran un citu CYP3A4 substrātu devas atbilstoši jākoriģē.

-CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmiem specifiskiem un nespecifiskiem CYP3A4 inhibitoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda farmakokinētikas parametriem. Ne ketokonazola (400 mg/dienā), ne cimetidīna

(1200 mg/dienā) līdzsvara koncentrācijas devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda vienreizējas devas farmakokinētiku, lietojot veseliem cilvēkiem. Tāpēc Zonegran devu modifikācija nav nepieciešama, lietojot to kopā ar zināmiem CYP3A4 inhibitoriem.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par Zonegran lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Zonegran grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien pēc ārsta viedokļa tas nav absolūti nepieciešams un ja netiek uzskatīts, ka potenciālais ieguvums attaisno bīstamību auglim. Nepieciešamība lietot pretepilepsijas zāles jāizskata attiecībā uz pacientēm, kuras plāno grūtniecību. Ja tiek parakstīts Zonegran, ieteicama rūpīga kontrole.

Sievietei ir jāsaņem speciālista padoms pirms grūtniecības plānošanas, lai apsvērtu optimālo ārstēšanu grūtniecības laikā. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonegran ietekmi uz augli, kā arī pirms ārstēšanas jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar paaugstinātu iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.

Pretepilepsijas zāļu lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt mātei un auglim.

Barošana ar krūti

Zonisamīds izdalās cilvēka pienā; koncentrācija krūts pienā ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jāpieņem lēmums – pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zonegran. Sakarā ar zonisamīda ilgo saglabāšanās laiku organismā, bērna barošanu ar krūti drīkst atsākt vienu mēnesi pēc Zonegran terapijas beigām.

Fertilitāte

Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, ņemot vērā, ka daži pacienti var izjust miegainību vai koncentrēšanās grūtības, īpaši ārstēšanās sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību tādu aktivitāšu laikā, kurās nepieciešama augstas pakāpes modrība, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā Zonegran lietoja vairāk nekā 1200 pacientu, vairāk nekā 400 no tiem Zonegran saņēma vismaz 1 gadu. Turklāt ir iegūta plaša pēcreģistrācijas pieredze zonisamīda lietošanā Japānā kopš 1989. gada un ASV kopš 2000. gada.

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežākās blakusparādības kontrolētajos papildu terapijas pētījumos bija miegainība, reibonis un anoreksija. Visbiežākās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā, kur zonisamīdu salīdzināja ar ilgstošās darbības karbamazepīnu, bija pazemināts bikarbonātu līmenis,

ēstgribas samazināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Zema bikarbonātu līmeņa serumā gadījumi, kas klasificējami kā nozīmīgi patoloģiski, bija 3,8% (pazeminājums līdz rādītājam zem 17 mEq/l un par vairāk nekā 5 mEq/l). Nozīmīga ķermeņa masas samazināšanās par 20% un vairāk bija 0,7% gadījumu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Ar Zonegran saistītās blakusparādības, par kurām liecina klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas novērojumi, ir apkopotas tabulās. To biežums klasificēts pēc šādas shēmas:

Ļoti bieži

≥ 1/10

Bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk

≥ 1/1000 līdz < 1/100

Reti

≥ 1/10 000 līdz < 1/1000

Ļoti reti

< 1/10 000

Nav zināmi

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas par Zonegran konstatētas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos par papildu lietošanu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Pneimonija

 

infestācijas

 

 

Urīnceļu

 

 

 

 

iekaisums

 

Asins un

 

Ekhimoze

 

Agranulocitoze

limfātiskās sistēmas

 

 

 

Aplastiska anēmija

traucējumi

 

 

 

Leikocitoze

 

 

 

 

Leikopēnija

 

 

 

 

Limfadenopātija

 

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

 

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta

 

Zāļu izraisīts paaugstinātas

traucējumi

 

jutība

 

jutības sindroms

 

 

 

 

Zāļu lietošanas izraisīti

 

 

 

 

izsitumi ar eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

Hipokaliēmija

Metaboliskā acidoze

uztures traucējumi

 

 

 

Renāla tubulāra acidoze

Psihiskie

Uzbudinājums

Afekta labilitāte

Dusmas

Halucinācijas

traucējumi

Aizkaitināmība

Trauksme

Agresija

 

 

Apjukuma

Bezmiegs

Pašnāvības

 

 

stāvoklis

Psihotiski

domas

 

 

Depresija

traucējumi

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums

 

Nervu sistēmas

Ataksija

Bradifrēnija

Konvulsijas

Amnēzija

traucējumi

Reibonis

Uzmanības

 

Koma

 

Atmiņas

traucējumi

 

Toniskie–kloniskie

 

pasliktināša-

Nistagms

 

krampji

 

nās

Parestēzija

 

Miastēnijas sindroms

 

Miegainība

Runas traucējumi

 

Neiroleptiskais

 

 

Trīce

 

ļaundabīgais sindroms

 

 

 

 

Status epilepticus

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Acu bojājumi

Redzes

 

 

Slēgta leņķa glaukoma

 

dubultošanās

 

 

Sāpes acī

 

 

 

 

Miopija

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

Redzes asuma

 

 

 

 

pasliktināšanās

Elpošanas sistēmas

 

 

 

Elpas trūkums

traucējumi, krūšu

 

 

 

Aspirācijas pneimonija

kurvja un videnes

 

 

 

Elpošanas traucējumi

slimības

 

 

 

Paaugstinātas jutības

 

 

 

 

pneimonīts

Kuņģa-zarnu

 

Sāpes vēderā

Vemšana

Pankreatīts

trakta traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Holecistīts

Aknu šūnu bojājums

izvades sistēmas

 

 

Holelitiāze

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

 

Anhidroze

audu bojājumi

 

Nieze

 

Multiforma eritēma

 

 

Alopēcija

 

Stīvensa–Džonsona

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

Toksiska epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

Rabdomiolīze

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

Nefrolitiāze

Urīnceļu

Hidronefroze

urīnizvades

 

 

akmeņi

Nieru mazspēja

sistēmas traucējumi

 

 

 

Izmaiņas urīnā

Vispārēji

 

Nogurums

 

 

traucējumi un

 

Gripai līdzīga

 

 

reakcijas

 

slimība

 

 

ievadīšanas vietā

 

Drudzis

 

 

 

 

Perifēra tūska

 

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas

 

Paaugstināts kreatīna

 

bikarbonātu

samazināšanās

 

fosfokināzes līmenis asinīs

 

līmenis

 

 

Paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts urīnvielas

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Novirzes aknu

 

 

 

 

funkcionālajos rādītājos

Traumas,

 

 

 

Karstuma dūriens

saindēšanās un ar

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Turklāt notikuši atsevišķi neizskaidrojami epilepsijas pacientu pēkšņas nāves gadījumi (SUDEP), lietojot Zonegran.

5. tabula Nevēlamās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā par zonisamīda salīdzinājumu ar ilgstošās darbības karbamazepīnu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

terminoloģija †)

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Urīnceļu iekaisums

infestācijas

 

 

Pneimonija

Asins un limfātiskās

 

 

Leikopēnija

sistēmas traucējumi

 

 

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures

 

Ēstgribas samazināšanās

Hipokaliēmija

traucējumi

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Uzbudinājums

Apjukuma

 

 

Depresija

stāvoklis

 

 

Bezmiegs

Akūta psihoze

 

 

Garastāvokļa svārstības

Agresija

 

 

Nemiers

Pašnāvības domas

 

 

 

Halucinācijas

Nervu sistēmas

 

Ataksija

Nistagms

traucējumi

 

Reibonis

Runas traucējumi

 

 

Atmiņas pasliktināšanās

Trīce

 

 

Miegainība

Konvulsijas

 

 

Bradifrēnija

 

 

 

Uzmanības traucējumi

 

 

 

Parestēzija

 

Acu bojājumi

 

Redzes dubultošanās

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Elpošanas

traucējumi, krūšu

 

 

traucējumi

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Aizcietējums

Sāpes vēderā

traucējumi

 

Caureja

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

Aknu un/vai žults

 

 

Akūts holecistīts

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

Izsitumi

Nieze

bojājumi

 

 

Ekhimoze

Vispārēji traucējumi un

 

Nogurums

 

reakcijas ievadīšanas

 

Drudzis

 

vietā

 

Jutīgums

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas samazināšanās

Novirzes

 

bikarbonātu

Paaugstināts kreatinīna

urīnanalīžu

 

līmenis

fosfokināzes līmenis asinīs

rādītājos

 

 

Paaugstināts alanīna

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

† MedDRA 13.1. versija.

Papildu informācija par īpašām grupām

Gados vecāki cilvēki

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 95 gados vecākiem pacientiem, secināts, ka viņiem perifērā tūska un nieze novērota relatīvi biežāk nekā pieaugušo populācijai.

Pārskats par datiem pēc reģistrācijas rāda, ka 65 gadus veci un vecāki pacienti biežāk nekā vispārējā populācija ziņo par šādiem notikumiem: Stīvensa–Džonsona sindroms (SJS) un zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms (DIHS).

Pediatriskā populācija

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka zonisamīda izraisītu blakusparādību profils 6-17 gadu veciem pediatriskajiem pacientiem ir tāds pats kā pieaugušajiem. No 465 pacientiem pediatriskā drošuma datubāzē (tostarp papildu 67 pacienti no kontrolētā klīniskā pētījuma pagarinājuma fāzes) 7 iznākums bija letāls (1,5%; 14,6/1000 cilvēkgadiem): 2 epileptiska stāvokļa gadījumi, no kuriem viens bija saistīts ar lielu ķermeņa masas zudumu (10% 3 mēnešu laikā) pacientam ar pārmērīgi mazu ķermeņa masu, kurš pēc tam nelietoja zāles; 1 galvas traumas/hematomas gadījums un 4 tādu pacientu nāves gadījumi, kam bija dažādu iemeslu izraisīti funkcionāli neiroloģiski deficīti (2 gadījumos pneimonijas izraisīta sepse/orgānu mazspēja, 1 SUDEP un 1 galvas trauma). Pavisam 70,4% pediatrisko pacientu, kas kontrolētā pētījumā vai tā atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma ZNS, vismaz vienu reizi ārstēšanas izraisīts bikarbonātu mērījums bija zem 22 mmol/l. Zemi bikarbonātu mērījumi bija arī ilgstoši (vidēji 188 dienas).

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 420 pediatriskajiem pacientiem

(183 pacientiem vecumā no 6 līdz 11 gadiem un 237 pacientiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem ar vidējo lietošanas ilgumu apmēram 12 mēneši), secināts, ka viņiem pneimonija, dehidratācija, maza svīšana, novirzes aknu funkcionālajos rādītājos, vidusauss iekaisums, faringīts, sinusīts un augšējo elpceļu infekcija, klepus, deguna asiņošana un rinīts, sāpes vēderā, vemšana, izsitumi un ekzēma, kā arī drudzis novērots relatīvi biežāk nekā pieaugušajiem (īpaši pacientiem līdz 12 gadu vecumam), bet amnēzija, paaugstināts kreatinīna līmenis, limfadenopātija un trombocitopēnija novērota reti. Ķermeņa masas samazināšanās par vismaz 10% bija 10,7% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos ķermeņa masas samazināšanās gadījumos novēroja pārejas uz nākamo Tannera skalas (Tanner) stadiju un kaulu nobriešanas aizkavēšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir bijuši nejaušas un apzinātas pārdozēšanas gadījumi pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos pārdozēšana bija asimptomātiska, īpaši tad, kad bija tūlītēja vemšana vai kuņģa skalošana. Citos gadījumos pārdozēšanai sekoja tādi simptomi kā miegainība, slikta dūša, gastrīts, nistagms, mioklonija, koma, bradikardija, nieru funkcijas pavājināšanās, hipotensija un elpošanas nomākums. Ļoti liela zonisamīda koncentrācija plazmā 100,1 μg/ml tika novērota apmēram 31 stundu pēc tam, kad pacients bija pārdozējis Zonegran un klonazepāmu; pacients kļuva komatozs, viņam bija nomākta elpošana, bet pēc piecām dienām atguva samaņu, komplikāciju nebija.

Ārstēšana

Zonegran pārdozēšanas gadījumā nav specifisku antidotu. Ja ir aizdomas par nesenu pārdozēšanu, līdz ar parastajiem elpceļu aizsardzības pasākumiem var būt indicēta tūlītēja kuņģa iztukšošana ar kuņģa skalošanu vai vemšanas izraisīšanu. Ir indicēta vispārēja atbalstošā aprūpe, tostarp bieža dzīvībai svarīgo rādītāju kontrole un rūpīga novērošana. Zonisamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, tāpēc tā iedarbība var būt ilgstoša. Lai gan nav oficiālu pārdozēšanas ārstēšanas pētījumu, zonisamīda

koncentrācija plazmā pacientam ar pavājinātu nieru funkciju pazeminājās pēc hemodialīzes, un, ja ir klīniskas indikācijas, to var izmantot arī pārdozēšanas ārstēšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas zāles, citas pretepilepsijas zāles, ATĶ kods: N03AX15

Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums. Tās ir pretepilepsijas zāles ar vāju oglekļa anhidrāzes aktivitāti in vitro. Ķīmiski tās nav radnieciskas citām pretepilepsijas zālēm.

Darbības mehānisms

Zonisamīda darbības mehānisms nav pilnībā izskaidrots, bet šķiet, ka tas darbojas uz sprieguma jutīgiem nātrija un kalcija kanāliem, tādējādi pārtraucot sinhronizētu neironu darbību, samazinot krampju izplatīšanos un pārtraucot sekojošu epileptisko aktivitāti. Zonisamīdam piemīt arī modulatora ietekme uz GABA izraisīto neironu inhibīciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Zonisamīda pretkrampju aktivitāte tika izvērtēta dažādos modeļos vairākām sugām ar inducētiem vai iedzimtiem krampjiem, un tie parādīja, ka zonisamīds darbojās kā plaša spektra pretepilepsijas zāles. Zonisamīds novērš maksimālā elektrošoka krampjus un ierobežo krampju izplatību, kā arī to izplatīšanos no smadzeņu garozas uz zemgarozas struktūrām un nomāca epileptogēno perēkļu aktivitāti. Tomēr atšķirībā no fenitoīna un karbamazepīna zonisamīds galvenokārt iedarbojas uz krampjiem, kuru izcelsme ir smadzeņu garozā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija parciālu krampju lēkmju gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās

Zonisamīda iedarbīgums monoterapijā tika noteikts dubultaklā paralēlu grupu līdzvērtīguma salīdzinājumā ar ilgstošās darbības (PR) karbamazepīnu 583 pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētām parciālām lēkmēm ar vai bez sekundāri ģeneralizētām tonisku–klonisku krampju lēkmēm. Pacienti nejaušināti tika iedalīti karbamazepīna un zonisamīda saņēmējos ar ārstēšanas ilgumu līdz 24 mēnešiem atbilstīgi atbildes reakcijai. Devas pacientiem titrēja līdz sākuma mērķa devai 600 mg karbamazepīna vai 300 mg zonisamīda. Pacientiem, kam bija lēkme, devu titrēja līdz nākamajai mērķa devai, proti, 800 mg karbamazepīna vai 400 mg zonisamīda. Pacientiem, kam arī vēl pēc tam bija lēkme, devu titrēja līdz maksimālajai mērķa devai – 1200 mg karbamazepīna vai 500 mg zonisamīda Pacienti, kam, lietojot mērķa devu, 26 nedēļas nebija nevienas lēkmes, tādu pašu devu saņēma arī nākamās 26 nedēļas.

Galvenie šī pētījuma rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.

6. tabula Iedarbīguma rezultāti monoterapijas pētījumam Nr. 310

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

Sešus mēnešus bez lēkmes

 

 

Atšķ.

TI95%

PP populācija*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

ITT populācija

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7% ; 3,7%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5% ; 5,6%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

Divpadsmit mēnešus bez lēkmes

 

 

 

 

PP populācija

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

ITT populācija

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7% ; 1,3%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9% ; 17,4%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lēkmju apakštips (PP

 

 

 

 

populācija 6 mēnešus bez

 

 

 

 

lēkmēm)

 

 

 

 

Visas parciālās

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

Vienkāršas parciālās

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

Komplicētas parciālās

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3% ; -5,9%

Visas ģeneralizētās tonisko–

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5% ; 6,0%

klonisko krampju

 

 

 

 

Sekundārās tonisko–klonisko

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4% ; 7,1%

krampju

 

 

 

 

Ģeneralizētās tonisko–klonisko

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1% ; 10,5%

krampju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = populācija protokolā; ITT = ārstēšanai paredzētā populācija * Primārais mērķa kritērijs

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pieaugušajiem

Pieaugušajiem Zonegran efektivitāti pierādīja 4 dubultaklos ar placebo kontrolētos pētījumos, kas ilga periodā līdz 24 nedēļām ar dozēšanu vienu vai divas reizes dienā. Šie pētījumi parādīja, ka parciālo krampju lēkmju biežuma samazināšanās mediāna ir saistīta ar Zonegran devu ilgstošu efektivitāti, lietojot devas no 300 līdz 500 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma)

Pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma) zonisamīda efektivitāti pierādīja dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 207 pacienti, kuru ārstēšanas ilgums bija līdz 24 nedēļām. Lēkmju biežums, salīdzinot ar biežumu sākumā, 12 nedēļu stabilas devas posmā par vismaz 50% samazinājās 50% pacientu, kas saņēma zonisamīdu, bet placebo grupā – 31% pacientu.

Īpaši ar drošumu saistītas parādības, ko novēroja pediatriskajos pētījumos: pasliktināta ēstgribas un ķermeņa masas zudums, pazemināts bikarbonātu līmenis, paaugstināts nierakmeņu veidošanās un dehidratācijas risks. Visas šīs blakusparādības un īpaši ķermeņa masas zudums var kaitīgi ietekmēt augšanu un attīstību, kā arī izraisīt vispārēju veselības pasliktināšanos. Kopumā dati par ietekmi uz augšanu un attīstību ilgtermiņā ir ierobežoti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Zonegran mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas zonisamīda cietajām kapsulām ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Zonegran mutē disperģējamās tabletes var izmantot kā alternatīvu Zonegran cietajām kapsulām.

Uzsūkšanās

Zonisamīds gandrīz pilnīgi absorbējas pēc iekšķīgas lietošanas, parasti sasniedzot koncentrācijas maksimumu serumā vai plazmā 2 līdz 5 stundu laikā pēc devas saņemšanas. Uzskata, ka pirmās aprites metabolisms ir nenozīmīgs. Absolūtā biopieejamība tiek vērtēta kā aptuveni 100%. Perorālo biopieejamību neietekmē uzturs, taču koncentrācijas maksimums plazmā un serumā var būt aizkavēts.

Zonisamīda AUC un Cmax vērtība pieaug gandrīz lineāri pēc vienas devas devu diapazonā no 100 līdz 800 mg un pēc daudzkārtējām devām devu diapazonā no 100 līdz 400 mg vienreiz dienā. Palielināšanās līdzsvara koncentrācijā bija nedaudz lielāka, nekā tika gaidīta, pamatojoties uz devu, iespējams, ka tas ir saistāms ar piesātināmo zonisamīda saistīšanos ar eritrocītiem. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegts 13 dienu laikā. Nedaudz lielāka akumulācija, nekā tas tika gaidīts, notika attiecībā uz vienreizēju devu.

Izkliede

Zonisamīds no 40 līdz 50% saistās ar cilvēka plazmas proteīniem; in vitro pētījumi parādīja, ka to neietekmē dažādo pretepilepsijas zāļu klātbūtne (piemēram, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns un nātrija valproāts). Šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 1,1–1,7 l/kg pieaugušajiem, kas norāda, ka zonisamīds plaši izkliedējas audos. Eritrocītu/plazmas attiecība ir aptuveni 15 pie zemas koncentrācijas un aptuveni 3 pie augstākas koncentrācijas.

Biotransformācija

Zonisamīds tiek metabolizēts galvenokārt ar tā primāro zāļu benzizoksazola gredzena reducējošu šķelšanu ar CYP3A4, izveidojot 2-sulfamoilacetilfenolu (SMAP), kā arī ar N-acetilēšanu. Primārās zāles un SMAP var tikt papildus glukuronizētas. Tiem metabolītiem, kurus plazmā nevar noteikt, nepiemīt pretkrampju darbība. Nav pierādījumu, ka zonisamīds inducē pats savu metabolismu.

Eliminācija

Šķietamais zonisamīda klīrenss līdzsvara koncentrācijā pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 0,70 l/st., un beigu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 60 stundas bez CYP3A4 inducētāju klātbūtnes. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas, un to neietekmēja atkārtota lietošana. Koncentrācijas svārstīšanās serumā vai plazmā dozēšanas intervālā ir zema (< 30%). Galvenais zonisamīda metabolītu un neizmainītu zāļu izvadīšanas ceļš ir ar urīnu. Neizmainīta zonisamīda nieru klīrenss ir relatīvi zems (aptuveni 3,5 ml/min); aptuveni 15–30% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Zonisamīda iedarbība laika gaitā palielinās, līdz pēc apmēram 8 nedēļām tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija. Salīdzinot vienādas devas līmeni, pacientiem ar lielāku kopējo ķermeņa masu ir mazāka līdzsvara koncentrācija serumā, taču šāda ietekme ir relatīvi neliela. Pēc devas pielāgošanas ar ķermeņa svaru saistītai ietekmei līdzsvara koncentrācijas dozēšanas laikā epilepsijas pacientiem nav acīmredzamas ar vecumu ( 12 gadi) un dzimumu saistītas ietekmes uz zonisamīda iedarbību. Citu pretepilepsijas līdzekļu (PEL), tostarp CYP3A4 induktoru, deva nav jāpielāgo.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Zonisamīds samazina lēkmju vidējo biežumu 28 dienu ciklā, šis samazinājums ir proporcionāls (logaritmiski lineārs) vidējai zonisamīda koncentrācijai.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem zonisamīda vienas devas nieru klīrenss pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC bija paaugstināts par 35% pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: zonisamīda farmakokinētika pacientiem ar pavājinātu aknu darbību nav pietiekami pētīta.

Gados vecāki cilvēki: netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā starp jauniem (vecumā no 21 līdz 40 gadiem) un gados vecākiem (65–75 gadi) cilvēkiem.

Bērni un pusaudži (518 gadi): nelielais datu daudzums parādīja, ka farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, dozējot līdz līdzsvara koncentrācijai ar 1, 7 vai 12 mg/kg dienā, lietojot dalītās devās, ir līdzīga pieaugušajiem novērotajai pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa svaram.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atrades, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar suņiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, ir izmaiņas aknās (palielināšanās, tumši brūnās krāsas zudums, viegla hepatocītu palielināšanās ar koncentriskiem slāņainiem ķermenīšiem citoplazmā un citoplazmas vakuolizācija), kas tika saistītas ar paātrinātu metabolismu.

Zonisamīds nebija genotoksisks, un tam nav iespējamas kancerogenitātes.

Zonisamīds izraisīja attīstības anomālijas pelēm, žurkām un suņiem, un bija embrioletāls pērtiķiem, lietojot organoģenēzes periodā, pie zonisamīda devām un līmeņiem mātes plazmā, kuri bija līdzīgi vai zemāki nekā terapeitiskie līmeņi cilvēkiem.

Atkārtotu devu iekšķīgas toksicitātes pētījumā jaunām žurkām novēroja ķermeņa masas samazināšanos un nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas, kā arī izmaiņas uzvedībā, ja devas bija līdzvērtīgas maksimālajai ieteicamajai devai pediatriskajiem pacientiem. Nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas uzskatīja par saistītām ar zonisamīda radīto oglekļa anhidrāzes inhibīciju. Atveseļošanās periodā šāda devu līmeņa ietekme bija atgriezeniska. Lietojot lielāku devu (kas 2–3 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar terapeitisko iedarbību), histopatoloģiskā ietekme uz nierēm bija izteiktāka un tikai daļēji atgriezeniska. Lielākā daļa jaunajām žurkām novēroto nevēlamo blakusparādību bija līdzīgas blakusparādībām, ko novēroja atkārtotu zonisamīda devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām, bet stiklveidīgus pilienus nieru kanāliņos un pārejošu hiperplāziju novēroja tikai jaunajām žurkām. Lietojot šo lielāko devu, jaunām žurkām pazeminājās augšanas, zināšanu apguves un attīstības rādītāji. Šo ietekmi uzskatīja par iespējami saistītu ar ķermeņa svara samazināšanos un pārspīlēto zonisamīda farmakoloģisko iedarbību, saņemot maksimālo panesamo devu.

Žurkām, saņemot cilvēka maksimālajai terapeitiskajai devai līdzvērtīgu devu, samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaits; saņemot trīs reizes lielāku devu, novēroja neregulārus meklēšanās ciklus un dzīvo augļu skaita samazināšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Zivju želatīns

Mannīts (E421)

Aspartāms (E951)

Apelsīnu garšviela

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Auksti veidoti tikai alumīnija blisteri (AB), kas sastāv no alumīnija un polimēra kārtu pamatnes folijas un alumīnija, polimēra un papīra virsējās folijas, iepakojumā 14 vai 28 mutē disperģējamās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Pēc blistera atvēršanas: mutē disperģējamā tablete ir jutīga pret mitrumu, tāpēc tā jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/307/014

EU/1/04/307/015

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10/03/2005

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

21/12/2009

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zonegran 50 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra mutē disperģējamā tablete satur 50 mg zonisamīda (zonisamide).

Palīgviela: 1,5 mg aspartāma (E951) katrā mutē disperģējamajā tabletē.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamā tablete.

Zonegran 50 mg mutē disperģējamās tabletes ir baltas līdz gandrīz baltas, apaļas tabletes, uz kurām ir iespiests tabletes stiprums („50”).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zonegran ir paredzēts:

kā monoterapija pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);

kā papildu terapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas – pieaugušie

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Zonegran var lietot monoterapijā vai pievienot pašreizējai terapijai pieaugušajiem. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 1. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par 100 mg, līdztekus koriģējot citu pretepilepsijas zāļu devas (kad tas bija nepieciešams).

 

1. tabula

Pieaugušie – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

 

 

Ārstēšanas režīms

 

Titrēšanas fāze

 

Parastā uzturošā deva

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapija

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5. un 6. nedēļa

 

 

 

pirmreizēji

 

 

 

 

300 mg dienā

 

 

100 mg/dienā

200 mg/dienā

300 mg/dienā

 

diagnosticēti

 

(vienreiz

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā).

 

pieauguši pacienti

 

dienā)

 

 

Ja nepieciešama lielāka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deva: palielina pa

 

 

 

 

 

 

100 mg ik pēc divām

 

 

 

 

 

 

nedēļām līdz

 

 

 

 

 

 

maksimumam 500 mg

Papildu terapija

1. nedēļa

2. nedēļa

3.–5. nedēļa

 

ar CYP3A4

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

inducējošiem

(dalot divās

(dalot divās

par 100 mg ik

(vienreiz dienā vai

līdzekļiem

devās)

devās)

pēc nedēļas

dalot divās devās)

(skatīt

 

 

 

 

4.5. apakšpunktu)

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5.–10. nedēļa

 

inducējošiem

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem; vai ar

(dalot divās

(dalot divās

ne vairāk par

(vienreiz dienā vai

nieru vai aknu

devās)

devās)

100 mg ik pēc

dalot divās devās).

darbības

 

 

divām nedēļām

Dažiem pacientiem var

traucējumiem

 

 

 

 

 

pietikt ar mazāku devu.

 

 

 

 

 

 

Vispārēji ieteikumi par Zonegran dozēšanu īpašām pacientu grupām

 

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma)

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Pediatriskajiem pacientiem no 6 gadu vecuma Zonegran jāpievieno pašreizējai terapijai. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 2. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Ārstiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība rāmītim ar brīdinājumu pacientiem (lietošanas instrukcijā) par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

2. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Papildu terapija

1. nedēļa

2.–8. nedēļa

Pacienti ar

Pacienti ar

ar CYP3A4

 

 

ķermeņa masu

ķermeņa masu

inducējošiem

 

 

20–55 kga

> 55 kg

līdzekļiem (skatīt

 

 

 

 

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

6–8 mg/kg/dienā

300–

4.5. apakšpunktu)

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

 

nedēļas

 

(vienreiz dienā)

 

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

≥ 3. nedēļa

 

 

inducējošiem

 

 

6–8 mg/kg/dienā

300–

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

divām nedēļām

 

(vienreiz dienā)

Piezīme.

a.Lai nodrošinātu terapeitiskās devas uzturēšanu, jākontrolē bērna ķermeņa masa un, ķermeņa masai līdz 55 kg mainoties, jāpārskata deva. Deva ir 6–8 mg/kg/dienā, taču tā nedrīkst pārsniegt 500 mg/dienā.

Zonegran drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 20 kg, līdz šim nav pierādīta.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 20 kg ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonegran tabletēm. Tāpēc šādos gadījumos Zonegran kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg, 100 mg un 300 mg) Zonegran tabletēm.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pediatriskajiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par apmēram 2 mg/kg (proti, atbilstīgi grafikam 3. tabulā).

3. tabula

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamais devas samazināšanas

 

grafiks

Ķermeņa masa

Samazinājums ik pēc nedēļas

 

 

 

20–28 kg

 

25–50 mg/dienā*

 

 

 

29–41 kg

 

50–75 mg/dienā*

 

 

 

42–55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

> 55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

Piezīme.

*Visas devas ir vienreiz dienā.

Gados vecāki cilvēki

Ierosinot gados vecāku pacientu ārstēšanu, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par Zonegran lietojumu šiem pacientiem ir ierobežota. Tāpat, parakstot zāles, jāņem vērā Zonegran drošuma profils (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par zāļu lietošanu šādiem pacientiem ir ierobežota, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana. Tā kā zonisamīds un tā metabolīti izdalās caur nierēm, tā lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam attīstās akūta nieru mazspēja, vai gadījumā, ja novēro klīniski nozīmīgu ilgstošu kreatinīna līmeņa serumā palielināšanos.

Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem nieru klīrenss vienai devai zonisamīda pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC indivīdiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min bija palielināts par 35%.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tāpēc lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Ārstējot pacientus ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana.

Lietošanas veids

Zonegran mutē disperģējamās tabletes ir paredzētas perorālai lietošanai.

Zonegran mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē uz mēles, kur tā siekalās ātri disperģēs. Nebojāta mutē disperģējamā tablete ir grūti izņemama no mutes. Mutē disperģējamā tablete ir jutīga pret mitrumu, tāpēc tā jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas. To var lietot, uzdzerot vai neuzdzerot ūdeni.

Uztura ietekme

Zonegran var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfanilamīdiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neizskaidrojami izsitumi

Saistībā ar Zonegran terapiju novēroti smagu izsitumu gadījumi, tostarp daži Stīvensa– Džonsona sindroma gadījumi.

Ir jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās citādi neizskaidrojami izsitumi. Visi pacienti, kam izsitumi radušies Zonegran lietošanas laikā, ir rūpīgi jānovēro, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuri līdztekus saņem pretepilepsijas zāles, kas neatkarīgi var izraisīt izsitumus uz ādas.

Krampju lēkmes atcelšanas dēļ

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Zonegran lietošana pacientiem ar epilepsiju pārtraucama, pakāpeniski samazinot devu, lai mazinātu krampju lēkmju iespējamību atcelšanas dēļ. Nav pietiekami daudz datu par citu vienlaikus lietotu pretepilepsijas zāļu atcelšanu, lai uzsāktu Zonegran monoterapiju, ja krampju kontrole ar Zonegran bija panākta terapijas papildinājuma situācijā. Tāpēc citu vienlaikus lietoto pretepilepsijas zāļu atcelšana jāsāk piesardzīgi.

Reakcija uz sulfanilamīdu

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu.

Saņemti ziņojumi par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija nav pietiekama, lai izvērtētu šo gadījumu saistību, ja tāda ir, ar devu un ārstēšanas ilgumu.

Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma

Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā

ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums. Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.

Pašnāvnieciskas domas un uzvedība

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ bija jāārstē ar pretepilepsijas zālēm, tika konstatētas pašnāvnieciskas domas un uzvedība. Tāpat nejaušināta iedalījuma placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta-analīzes dati liecināja, ka nedaudz paaugstinās pašnāvniecisku domu un uzvedības riska līmenis. Šī apdraudējuma mehānisms nav zināms, bet pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka Zonegran lietošana paaugstina riska līmeni.

Tātad, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un uzvedību, pacienti jānovēro, un jāapsver piemērota ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvniecisku domu un uzvedības izpausmju gadījumā jāmeklē medicīniska palīdzība.

Nierakmeņi

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Vēl paaugstināts riska līmenis var būt pacientiem, kas lieto ar nefrolitiāzi saistītas citas zāles. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori.

Metaboliskā acidoze

Ārstēšana ar Zonegran var izraisīt hiperhlorēmisku ne-anjonu intervālu, metabolisko acidozi

(t. i., seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos zem normas robežas bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šo metabolisko acidozi izraisa bikarbonātu zudums caur nierēm, kas rodas zonisamīda inhibējošās ietekmes uz oglekļa anhidrāzi dēļ. Šādu elektrolītu disbalansu novēroja, lietojot Zonegran placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un laikā pēc reģistrācijas. Parasti zonisamīda izraisīta metaboliskā acidoze rodas agrīnā ārstēšanas periodā, tomēr tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Parasti bikarbonātu līmenis samazinās nedaudz – vidēji daudz (vidējā samazināšanās ir apmēram 3,5 mEq/l pieaugušajiem, lietojot devu 300 mg dienā); reti kad pacientiem var konstatēt daudz lielāku samazinājumu. Apstākļi vai ārstēšanas veidi, kas var veicināt acidozes attīstību (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, epileptisks stāvoklis, caureja, operācija, ketonu līmeni paaugstinoša diēta vai zāles), var pastiprināt zonisamīda ietekmi uz bikarbonātu līmeņa pazemināšanos.

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams jaunākiem pacientiem, un tas izpaužas smagāk. Pacientiem, kuri lieto zonisamīdu un kuriem ir stāvokļi, kas varētu palielināt acidozes iespējamību, pacientiem ar paaugstinātu metaboliskās acidozes nelabvēlīgu seku attīstības risku un pacientiem ar simptomiem, kas varētu liecināt par metabolisko acidozi, attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis. Ja metaboliskā acidoze attīstās un turpinās, jāapsver Zonegran devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana (pārtraucot lietot pamazām vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija.

Ja tiek pieņemts lēmums turpināt pacientu ārstēšanu ar Zonegran, lai gan ir nepārejoša acidoze, jāapsver sārmainību paaugstinošas ārstēšanas iespēja.

Zonegran piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, ko līdztekus ārstē ar tādiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem kā topiramāts vai acetazolamīds, jo nav pietiekamu datu, kas izslēgtu farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā un 4.5. apakšpunktā).

Karstuma dūriens

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā). Piesardzība pieaugušajiem jāievēro tad, ja Zonegran parakstīts kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pankreatīts

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja nepārprotami ir pankreatīts: citu skaidru iemeslu trūkuma gadījumā ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Rabdomiolīze

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam parādās stipras muskuļu sāpes un/vai vājums ar drudzi vai bez tā, ieteicams noteikt muskuļu bojājuma marķierus, tostarp seruma kreatīna fosfokināzes un aldolāzes līmeni. Ja tie ir paaugstināti – un nav cita skaidra iemesla, piemēram, traumas vai tonisko–klonisko krampju –, ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonegran, jāmēģina pārliecināties, vai pacientes kontracepcija ir atbilstoša, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.

Ķermeņa masa

Zonegran var izraisīt ķermeņa masas zudumu. Ja zāļu lietošanas laikā pacients zaudē ķermeņa masu vai viņa ķermeņa masa ir pārmērīgi maza, var apsvērt uztura bagātinātāju lietošanu vai ēdiena porciju palielināšanu. Ja nevēlamais ķermeņa masas zudums ir būtisks, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana. Bērniem ķermeņa masas zudums var būt nopietnāks (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Iepriekšējie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem. Tālākie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem.

Karstuma dūriens un dehidratācija

Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem

Zonegran var izraisīt bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.

Ja bērns lieto Zonegran:

bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;

bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;

bērnam jādzer daudz auksta ūdens;

bērns nedrīkst lietot šādas zāles:

oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).

JA RODAS KĀDS NO TĀLĀK APRAKSTĪTAJIEM STĀVOKĻIEM, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA NEATLIEKAMA ĀRSTĒŠANA.

Ja ir sajūta, ka āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums vai ir muskuļu krampji, vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.

Aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu.

Bērna ādu uzturiet vēsu, izmantojot ūdeni.

Dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni.

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos diagnosticēts karstuma dūriens, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ir ziņots par karstuma dūrienu, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā un kas beidzās letāli. Lielākā daļa ziņojumu tika saņemti siltos laikapstākļos. Ārstiem ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāizrunā karstuma dūriena iespējamā nopietnība, situācijas, kādās tas var rasties, kā arī veicamā darbība, ja ir pazīmes vai simptomi. Pacienti vai to aprūpētāji jābrīdina, ka jārūpējas par nepieciešamā šķidruma daudzuma uzņemšanu, jāizvairās no uzturēšanās pārmērīgi karstās vietās un atbilstīgi pacienta stāvoklim no intensīvām fiziskām nodarbībām. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība padomam lietošanas instrukcijā par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu bērniem. Ja ir dehidratācijas, oligohidrozes pazīmes vai simptomi vai paaugstināta ķermeņa temperatūra, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas zudums, kas izraisa vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, un pretepilepsijas zāļu nelietošana ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonegran nav ieteicams pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza (definīcija saskaņā ar PVO noteiktajām vecumam pielāgotā ĶMI kategorijām) vai kam ir pasliktināta ēstgriba.

Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība ir konsekventa visās vecuma grupās (skatīt

4.8. apakšpunktu); taču, ņemot vērā iespējamo ķermeņa masas zuduma nopietnību bērniem, šajā grupā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nepieņemas svarā atbilstīgi augšanas tabulai, jāapsver uztura bagātinātāju lietošana vai ēdiena porciju palielināšana, vai arī jāpārtrauc Zonegran lietošana.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir zem 20 kg, ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība. Pediatriskajā populācijā ķermeņa masas zuduma ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Metaboliskā acidoze

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem, un tā izpaužas smagāk. Šai pacientu grupai attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Metaboliskā acidoze” 4.4. apakšpunktā; informāciju par zemo bikarbonātu līmeni skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema bikarbonātu līmeņa ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nierakmeņi

Pediatriskajiem pacientiem novērota nierakmeņu veidošanās (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Nierakmeņi” 4.4. apakšpunktā).

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori. Pēc ārsta ieskatiem jāveic nieru izmeklēšana ar ultraskaņu. Ja konstatēti nierakmeņi, Zonegran lietošana jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem novērots paaugstināts aknu un žults izvades sistēmas rādītāju, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmenis; normas augšējo robežu pārsniegušajām novērotajām vērtībām nebija konsekventa modeļa. Tomēr, ja ir aizdomas par aknu darbības traucējumu, aknu darbība jānovērtē un jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Kognīcija

Kognitīvie traucējumi pacientiem ar epilepsiju ir saistīti ar pamatpatoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar placebo kontrolētā pētījumā par zonisamīda lietošanu pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem pacientu īpatsvars, kam bija kognitīvi traucējumi, bija lielāks zonisamīda grupā nekā placebo grupā.

Palīgvielas

Zonegran mutē disperģējamās tabletes satur saldinātāju, kuru sauc par aspartāmu (E951), kas ir fenilalanīna avots un kas var būt kaitīgs pacientiem ar fenilketonūriju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zonegran ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, neuzrādīja vai uzrādīja nelielu (< 25%) citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīciju pie aptuveni divkāršas vai lielākas zonisamīda koncentrācijas, nekā pie klīniski nozīmīgas nesaistītās vielas koncentrācijas serumā. Tāpēc nav gaidāma Zonegran ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku ar citohroma P450 mehānismu starpniecību, kā tika parādīts karbamazepīnam, fenitoīnam, etinilestradiolam un dezipramīnam in vivo.

Zonegran iespējas ietekmēt citas zāles

Pretepilepsijas zāles

Epilepsijas pacientiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku iedarbību uz karbamazepīnu, lamotrigīnu, fenitoīnu vai nātrija valproātu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Klīniskos pētījumos veseliem cilvēkiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neietekmēja kombinēta perorālā kontracepcijas līdzekļa etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.

Oglekļa anhidrāzes inhibitori

Zonegran jālieto piesardzīgi pieaugušiem pacientiem, kas paralēli tiek ārstēti ar oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu, jo nav pietiekamu datu, kas ļautu izslēgt iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

P-gp substrāts

In vitro pētījums rāda, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR1) inhibitors ar IC50 267 µmol/l, un ka teorētiski zonisamīds var ietekmēt to vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Ieteicama piesardzība, sākot vai beidzot ārstēšanu ar zonisamīdu vai mainot zonisamīda devu pacientiem, kuri jau saņem zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, hinidīns).

Iespējamā zāļu mijiedarbība, kas ietekmē Zonegran

Klīniskos pētījumos lamotrigīna lietošana neuzrādīja redzamu ietekmi uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonegran kombinācija ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tāpēc jāizvairās no šādu zāļu līdztekus lietošanas.

Zonisamīds tiek metabolizēts daļēji ar CYP3A4 (reducējoša šķelšana), kā arī ar N-acetil-transferāzēm un konjugāciju ar glikuronskābi; tāpēc vielas, kuras spēj inducēt vai kavēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.

-Enzīma indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inducējošus līdzekļus, tādus kā fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls. Maz ticams, ka šiem efektiem būs klīniska nozīme pēc Zonegran pievienošanas tā brīža terapijai. Tomēr zonisamīda koncentrācijas izmaiņas var notikt, ja pārtrauc, pielāgo devu vai uzsāk līdztekus lietot CYP3A4 inducējošu pretepilepsijas līdzekli vai kādas citas zāles, kā rezultātā var būt nepieciešama Zonegran devas koriģēšana. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs. Ja līdztekus lietošana ir nepieciešama, pacients rūpīgi jākontrolē, bet Zonegran un citu CYP3A4 substrātu devas atbilstoši jākoriģē.

-CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmiem specifiskiem un nespecifiskiem CYP3A4 inhibitoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda farmakokinētikas parametriem. Ne ketokonazola (400 mg/dienā), ne cimetidīna

(1200 mg/dienā) līdzsvara koncentrācijas devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda vienreizējas devas farmakokinētiku, lietojot veseliem cilvēkiem. Tāpēc Zonegran devu modifikācija nav nepieciešama, lietojot to kopā ar zināmiem CYP3A4 inhibitoriem.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par Zonegran lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Zonegran grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien pēc ārsta viedokļa tas nav absolūti nepieciešams un ja netiek uzskatīts, ka potenciālais ieguvums attaisno bīstamību auglim. Nepieciešamība lietot pretepilepsijas zāles jāizskata attiecībā uz pacientēm, kuras plāno grūtniecību. Ja tiek parakstīts Zonegran, ieteicama rūpīga kontrole.

Sievietei ir jāsaņem speciālista padoms pirms grūtniecības plānošanas, lai apsvērtu optimālo ārstēšanu grūtniecības laikā. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonegran ietekmi uz augli, kā arī pirms ārstēšanas jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar paaugstinātu iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.

Pretepilepsijas zāļu lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt mātei un auglim.

Barošana ar krūti

Zonisamīds izdalās cilvēka pienā; koncentrācija krūts pienā ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jāpieņem lēmums – pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zonegran. Sakarā ar zonisamīda ilgo saglabāšanās laiku organismā, bērna barošanu ar krūti drīkst atsākt vienu mēnesi pēc Zonegran terapijas beigām.

Fertilitāte

Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, ņemot vērā, ka daži pacienti var izjust miegainību vai koncentrēšanās grūtības, īpaši ārstēšanās sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību tādu aktivitāšu laikā, kurās nepieciešama augstas pakāpes modrība, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā Zonegran lietoja vairāk nekā 1200 pacientu, vairāk nekā 400 no tiem Zonegran saņēma vismaz 1 gadu. Turklāt ir iegūta plaša pēcreģistrācijas pieredze zonisamīda lietošanā Japānā kopš 1989. gada un ASV kopš 2000. gada.

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežākās blakusparādības kontrolētajos papildu terapijas pētījumos bija miegainība, reibonis un anoreksija. Visbiežākās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā, kur zonisamīdu salīdzināja ar ilgstošās darbības karbamazepīnu, bija pazemināts bikarbonātu līmenis,

ēstgribas samazināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Zema bikarbonātu līmeņa serumā gadījumi, kas klasificējami kā nozīmīgi patoloģiski, bija 3,8% (pazeminājums līdz rādītājam zem 17 mEq/l un par vairāk nekā 5 mEq/l). Nozīmīga ķermeņa masas samazināšanās par 20% un vairāk bija 0,7% gadījumu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Ar Zonegran saistītās blakusparādības, par kurām liecina klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas novērojumi, ir apkopotas tabulās. To biežums klasificēts pēc šādas shēmas:

Ļoti bieži

≥ 1/10

Bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk

≥ 1/1000 līdz < 1/100

Reti

≥ 1/10 000 līdz < 1/1000

Ļoti reti

< 1/10 000

Nav zināmi

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas par Zonegran konstatētas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos par papildu lietošanu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Pneimonija

 

infestācijas

 

 

Urīnceļu

 

 

 

 

iekaisums

 

Asins un

 

Ekhimoze

 

Agranulocitoze

limfātiskās sistēmas

 

 

 

Aplastiska anēmija

traucējumi

 

 

 

Leikocitoze

 

 

 

 

Leikopēnija

 

 

 

 

Limfadenopātija

 

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

 

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta

 

Zāļu izraisīts paaugstinātas

traucējumi

 

jutība

 

jutības sindroms

 

 

 

 

Zāļu lietošanas izraisīti

 

 

 

 

izsitumi ar eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

Hipokaliēmija

Metaboliskā acidoze

uztures traucējumi

 

 

 

Renāla tubulāra acidoze

Psihiskie

Uzbudinājums

Afekta labilitāte

Dusmas

Halucinācijas

traucējumi

Aizkaitināmība

Trauksme

Agresija

 

 

Apjukuma

Bezmiegs

Pašnāvības

 

 

stāvoklis

Psihotiski

domas

 

 

Depresija

traucējumi

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums

 

Nervu sistēmas

Ataksija

Bradifrēnija

Konvulsijas

Amnēzija

traucējumi

Reibonis

Uzmanības

 

Koma

 

Atmiņas

traucējumi

 

Toniskie–kloniskie

 

pasliktināša-

Nistagms

 

krampji

 

nās

Parestēzija

 

Miastēnijas sindroms

 

Miegainība

Runas traucējumi

 

Neiroleptiskais

 

 

Trīce

 

ļaundabīgais sindroms

 

 

 

 

Status epilepticus

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Acu bojājumi

Redzes

 

 

Slēgta leņķa glaukoma

 

dubultošanās

 

 

Sāpes acī

 

 

 

 

Miopija

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

Redzes asuma

 

 

 

 

pasliktināšanās

Elpošanas sistēmas

 

 

 

Elpas trūkums

traucējumi, krūšu

 

 

 

Aspirācijas pneimonija

kurvja un videnes

 

 

 

Elpošanas traucējumi

slimības

 

 

 

Paaugstinātas jutības

 

 

 

 

pneimonīts

Kuņģa-zarnu

 

Sāpes vēderā

Vemšana

Pankreatīts

trakta traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Holecistīts

Aknu šūnu bojājums

izvades sistēmas

 

 

Holelitiāze

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

 

Anhidroze

audu bojājumi

 

Nieze

 

Multiforma eritēma

 

 

Alopēcija

 

Stīvensa–Džonsona

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

Toksiska epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

Rabdomiolīze

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

Nefrolitiāze

Urīnceļu

Hidronefroze

urīnizvades

 

 

akmeņi

Nieru mazspēja

sistēmas traucējumi

 

 

 

Izmaiņas urīnā

Vispārēji

 

Nogurums

 

 

traucējumi un

 

Gripai līdzīga

 

 

reakcijas

 

slimība

 

 

ievadīšanas vietā

 

Drudzis

 

 

 

 

Perifēra tūska

 

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas

 

Paaugstināts kreatīna

 

bikarbonātu

samazināšanās

 

fosfokināzes līmenis asinīs

 

līmenis

 

 

Paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts urīnvielas

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Novirzes aknu

 

 

 

 

funkcionālajos rādītājos

Traumas,

 

 

 

Karstuma dūriens

saindēšanās un ar

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Turklāt notikuši atsevišķi neizskaidrojami epilepsijas pacientu pēkšņas nāves gadījumi (SUDEP), lietojot Zonegran.

5. tabula Nevēlamās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā par zonisamīda salīdzinājumu ar ilgstošās darbības karbamazepīnu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

terminoloģija †)

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Urīnceļu iekaisums

infestācijas

 

 

Pneimonija

Asins un limfātiskās

 

 

Leikopēnija

sistēmas traucējumi

 

 

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures

 

Ēstgribas samazināšanās

Hipokaliēmija

traucējumi

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Uzbudinājums

Apjukuma

 

 

Depresija

stāvoklis

 

 

Bezmiegs

Akūta psihoze

 

 

Garastāvokļa svārstības

Agresija

 

 

Nemiers

Pašnāvības domas

 

 

 

Halucinācijas

Nervu sistēmas

 

Ataksija

Nistagms

traucējumi

 

Reibonis

Runas traucējumi

 

 

Atmiņas pasliktināšanās

Trīce

 

 

Miegainība

Konvulsijas

 

 

Bradifrēnija

 

 

 

Uzmanības traucējumi

 

 

 

Parestēzija

 

Acu bojājumi

 

Redzes dubultošanās

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Elpošanas

traucējumi, krūšu

 

 

traucējumi

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Aizcietējums

Sāpes vēderā

traucējumi

 

Caureja

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

Aknu un/vai žults

 

 

Akūts holecistīts

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

Izsitumi

Nieze

bojājumi

 

 

Ekhimoze

Vispārēji traucējumi un

 

Nogurums

 

reakcijas ievadīšanas

 

Drudzis

 

vietā

 

Jutīgums

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas samazināšanās

Novirzes

 

bikarbonātu

Paaugstināts kreatinīna

urīnanalīžu

 

līmenis

fosfokināzes līmenis asinīs

rādītājos

 

 

Paaugstināts alanīna

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

† MedDRA 13.1. versija.

Papildu informācija par īpašām grupām

Gados vecāki cilvēki

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 95 gados vecākiem pacientiem, secināts, ka viņiem perifērā tūska un nieze novērota relatīvi biežāk nekā pieaugušo populācijai.

Pārskats par datiem pēc reģistrācijas rāda, ka 65 gadus veci un vecāki pacienti biežāk nekā vispārējā populācija ziņo par šādiem notikumiem: Stīvensa–Džonsona sindroms (SJS) un zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms (DIHS).

Pediatriskā populācija

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka zonisamīda izraisītu blakusparādību profils 6-17 gadu veciem pediatriskajiem pacientiem ir tāds pats kā pieaugušajiem. No 465 pacientiem pediatriskā drošuma datubāzē (tostarp papildu 67 pacienti no kontrolētā klīniskā pētījuma pagarinājuma fāzes) 7 iznākums bija letāls (1,5%; 14,6/1000 cilvēkgadiem): 2 epileptiska stāvokļa gadījumi, no kuriem viens bija saistīts ar lielu ķermeņa masas zudumu (10% 3 mēnešu laikā) pacientam ar pārmērīgi mazu ķermeņa masu, kurš pēc tam nelietoja zāles; 1 galvas traumas/hematomas gadījums un 4 tādu pacientu nāves gadījumi, kam bija dažādu iemeslu izraisīti funkcionāli neiroloģiski deficīti (2 gadījumos pneimonijas izraisīta sepse/orgānu mazspēja, 1 SUDEP un 1 galvas trauma). Pavisam 70,4% pediatrisko pacientu, kas kontrolētā pētījumā vai tā atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma ZNS, vismaz vienu reizi ārstēšanas izraisīts bikarbonātu mērījums bija zem 22 mmol/l. Zemi bikarbonātu mērījumi bija arī ilgstoši (vidēji 188 dienas).

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 420 pediatriskajiem pacientiem

(183 pacientiem vecumā no 6 līdz 11 gadiem un 237 pacientiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem ar vidējo lietošanas ilgumu apmēram 12 mēneši), secināts, ka viņiem pneimonija, dehidratācija, maza svīšana, novirzes aknu funkcionālajos rādītājos, vidusauss iekaisums, faringīts, sinusīts un augšējo elpceļu infekcija, klepus, deguna asiņošana un rinīts, sāpes vēderā, vemšana, izsitumi un ekzēma, kā arī drudzis novērots relatīvi biežāk nekā pieaugušajiem (īpaši pacientiem līdz 12 gadu vecumam), bet amnēzija, paaugstināts kreatinīna līmenis, limfadenopātija un trombocitopēnija novērota reti. Ķermeņa masas samazināšanās par vismaz 10% bija 10,7% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos ķermeņa masas samazināšanās gadījumos novēroja pārejas uz nākamo Tannera skalas (Tanner) stadiju un kaulu nobriešanas aizkavēšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir bijuši nejaušas un apzinātas pārdozēšanas gadījumi pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos pārdozēšana bija asimptomātiska, īpaši tad, kad bija tūlītēja vemšana vai kuņģa skalošana. Citos gadījumos pārdozēšanai sekoja tādi simptomi kā miegainība, slikta dūša, gastrīts, nistagms, mioklonija, koma, bradikardija, nieru funkcijas pavājināšanās, hipotensija un elpošanas nomākums. Ļoti liela zonisamīda koncentrācija plazmā 100,1 μg/ml tika novērota apmēram 31 stundu pēc tam, kad pacients bija pārdozējis Zonegran un klonazepāmu; pacients kļuva komatozs, viņam bija nomākta elpošana, bet pēc piecām dienām atguva samaņu, komplikāciju nebija.

Ārstēšana

Zonegran pārdozēšanas gadījumā nav specifisku antidotu. Ja ir aizdomas par nesenu pārdozēšanu, līdz ar parastajiem elpceļu aizsardzības pasākumiem var būt indicēta tūlītēja kuņģa iztukšošana ar kuņģa skalošanu vai vemšanas izraisīšanu. Ir indicēta vispārēja atbalstošā aprūpe, tostarp bieža dzīvībai svarīgo rādītāju kontrole un rūpīga novērošana. Zonisamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, tāpēc tā iedarbība var būt ilgstoša. Lai gan nav oficiālu pārdozēšanas ārstēšanas pētījumu, zonisamīda

koncentrācija plazmā pacientam ar pavājinātu nieru funkciju pazeminājās pēc hemodialīzes, un, ja ir klīniskas indikācijas, to var izmantot arī pārdozēšanas ārstēšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas zāles, citas pretepilepsijas zāles, ATĶ kods: N03AX15

Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums. Tās ir pretepilepsijas zāles ar vāju oglekļa anhidrāzes aktivitāti in vitro. Ķīmiski tās nav radnieciskas citām pretepilepsijas zālēm.

Darbības mehānisms

Zonisamīda darbības mehānisms nav pilnībā izskaidrots, bet šķiet, ka tas darbojas uz sprieguma jutīgiem nātrija un kalcija kanāliem, tādējādi pārtraucot sinhronizētu neironu darbību, samazinot krampju izplatīšanos un pārtraucot sekojošu epileptisko aktivitāti. Zonisamīdam piemīt arī modulatora ietekme uz GABA izraisīto neironu inhibīciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Zonisamīda pretkrampju aktivitāte tika izvērtēta dažādos modeļos vairākām sugām ar inducētiem vai iedzimtiem krampjiem, un tie parādīja, ka zonisamīds darbojās kā plaša spektra pretepilepsijas zāles. Zonisamīds novērš maksimālā elektrošoka krampjus un ierobežo krampju izplatību, kā arī to izplatīšanos no smadzeņu garozas uz zemgarozas struktūrām un nomāca epileptogēno perēkļu aktivitāti. Tomēr atšķirībā no fenitoīna un karbamazepīna zonisamīds galvenokārt iedarbojas uz krampjiem, kuru izcelsme ir smadzeņu garozā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija parciālu krampju lēkmju gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās

Zonisamīda iedarbīgums monoterapijā tika noteikts dubultaklā paralēlu grupu līdzvērtīguma salīdzinājumā ar ilgstošās darbības (PR) karbamazepīnu 583 pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētām parciālām lēkmēm ar vai bez sekundāri ģeneralizētām tonisku–klonisku krampju lēkmēm. Pacienti nejaušināti tika iedalīti karbamazepīna un zonisamīda saņēmējos ar ārstēšanas ilgumu līdz 24 mēnešiem atbilstīgi atbildes reakcijai. Devas pacientiem titrēja līdz sākuma mērķa devai 600 mg karbamazepīna vai 300 mg zonisamīda. Pacientiem, kam bija lēkme, devu titrēja līdz nākamajai mērķa devai, proti, 800 mg karbamazepīna vai 400 mg zonisamīda. Pacientiem, kam arī vēl pēc tam bija lēkme, devu titrēja līdz maksimālajai mērķa devai – 1200 mg karbamazepīna vai 500 mg zonisamīda Pacienti, kam, lietojot mērķa devu, 26 nedēļas nebija nevienas lēkmes, tādu pašu devu saņēma arī nākamās 26 nedēļas.

Galvenie šī pētījuma rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.

6. tabula Iedarbīguma rezultāti monoterapijas pētījumam Nr. 310

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

Sešus mēnešus bez lēkmes

 

 

Atšķ.

TI95%

PP populācija*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

ITT populācija

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7% ; 3,7%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5% ; 5,6%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

Divpadsmit mēnešus bez lēkmes

 

 

 

 

PP populācija

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

ITT populācija

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7% ; 1,3%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9% ; 17,4%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lēkmju apakštips (PP

 

 

 

 

populācija 6 mēnešus bez

 

 

 

 

lēkmēm)

 

 

 

 

Visas parciālās

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

Vienkāršas parciālās

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

Komplicētas parciālās

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3% ; -5,9%

Visas ģeneralizētās tonisko–

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5% ; 6,0%

klonisko krampju

 

 

 

 

Sekundārās tonisko–klonisko

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4% ; 7,1%

krampju

 

 

 

 

Ģeneralizētās tonisko–klonisko

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1% ; 10,5%

krampju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = populācija protokolā; ITT = ārstēšanai paredzētā populācija * Primārais mērķa kritērijs

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pieaugušajiem

Pieaugušajiem Zonegran efektivitāti pierādīja 4 dubultaklos ar placebo kontrolētos pētījumos, kas ilga periodā līdz 24 nedēļām ar dozēšanu vienu vai divas reizes dienā. Šie pētījumi parādīja, ka parciālo krampju lēkmju biežuma samazināšanās mediāna ir saistīta ar Zonegran devu ilgstošu efektivitāti, lietojot devas no 300 līdz 500 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma)

Pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma) zonisamīda efektivitāti pierādīja dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 207 pacienti, kuru ārstēšanas ilgums bija līdz 24 nedēļām. Lēkmju biežums, salīdzinot ar biežumu sākumā, 12 nedēļu stabilas devas posmā par vismaz 50% samazinājās 50% pacientu, kas saņēma zonisamīdu, bet placebo grupā – 31% pacientu.

Īpaši ar drošumu saistītas parādības, ko novēroja pediatriskajos pētījumos: pasliktināta ēstgribas un ķermeņa masas zudums, pazemināts bikarbonātu līmenis, paaugstināts nierakmeņu veidošanās un dehidratācijas risks. Visas šīs blakusparādības un īpaši ķermeņa masas zudums var kaitīgi ietekmēt augšanu un attīstību, kā arī izraisīt vispārēju veselības pasliktināšanos. Kopumā dati par ietekmi uz augšanu un attīstību ilgtermiņā ir ierobežoti.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Zonegran mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas zonisamīda cietajām kapsulām ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Zonegran mutē disperģējamās tabletes var izmantot kā alternatīvu Zonegran cietajām kapsulām.

Uzsūkšanās

Zonisamīds gandrīz pilnīgi absorbējas pēc iekšķīgas lietošanas, parasti sasniedzot koncentrācijas maksimumu serumā vai plazmā 2 līdz 5 stundu laikā pēc devas saņemšanas. Uzskata, ka pirmās aprites metabolisms ir nenozīmīgs. Absolūtā biopieejamība tiek vērtēta kā aptuveni 100%. Perorālo biopieejamību neietekmē uzturs, taču koncentrācijas maksimums plazmā un serumā var būt aizkavēts.

Zonisamīda AUC un Cmax vērtība pieaug gandrīz lineāri pēc vienas devas devu diapazonā no 100 līdz 800 mg un pēc daudzkārtējām devām devu diapazonā no 100 līdz 400 mg vienreiz dienā. Palielināšanās līdzsvara koncentrācijā bija nedaudz lielāka, nekā tika gaidīta, pamatojoties uz devu, iespējams, ka tas ir saistāms ar piesātināmo zonisamīda saistīšanos ar eritrocītiem. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegts 13 dienu laikā. Nedaudz lielāka akumulācija, nekā tas tika gaidīts, notika attiecībā uz vienreizēju devu.

Izkliede

Zonisamīds no 40 līdz 50% saistās ar cilvēka plazmas proteīniem; in vitro pētījumi parādīja, ka to neietekmē dažādo pretepilepsijas zāļu klātbūtne (piemēram, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns un nātrija valproāts). Šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 1,1–1,7 l/kg pieaugušajiem, kas norāda, ka zonisamīds plaši izkliedējas audos. Eritrocītu/plazmas attiecība ir aptuveni 15 pie zemas koncentrācijas un aptuveni 3 pie augstākas koncentrācijas.

Biotransformācija

Zonisamīds tiek metabolizēts galvenokārt ar tā primāro zāļu benzizoksazola gredzena reducējošu šķelšanu ar CYP3A4, izveidojot 2-sulfamoilacetilfenolu (SMAP), kā arī ar N-acetilēšanu. Primārās zāles un SMAP var tikt papildus glukuronizētas. Tiem metabolītiem, kurus plazmā nevar noteikt, nepiemīt pretkrampju darbība. Nav pierādījumu, ka zonisamīds inducē pats savu metabolismu.

Eliminācija

Šķietamais zonisamīda klīrenss līdzsvara koncentrācijā pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 0,70 l/st., un beigu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 60 stundas bez CYP3A4 inducētāju klātbūtnes. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas, un to neietekmēja atkārtota lietošana. Koncentrācijas svārstīšanās serumā vai plazmā dozēšanas intervālā ir zema (< 30%). Galvenais zonisamīda metabolītu un neizmainītu zāļu izvadīšanas ceļš ir ar urīnu. Neizmainīta zonisamīda nieru klīrenss ir relatīvi zems (aptuveni 3,5 ml/min); aptuveni 15–30% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Zonisamīda iedarbība laika gaitā palielinās, līdz pēc apmēram 8 nedēļām tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija. Salīdzinot vienādas devas līmeni, pacientiem ar lielāku kopējo ķermeņa masu ir mazāka līdzsvara koncentrācija serumā, taču šāda ietekme ir relatīvi neliela. Pēc devas pielāgošanas ar ķermeņa svaru saistītai ietekmei līdzsvara koncentrācijas dozēšanas laikā epilepsijas pacientiem nav acīmredzamas ar vecumu ( 12 gadi) un dzimumu saistītas ietekmes uz zonisamīda iedarbību. Citu pretepilepsijas līdzekļu (PEL), tostarp CYP3A4 induktoru, deva nav jāpielāgo.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Zonisamīds samazina lēkmju vidējo biežumu 28 dienu ciklā, šis samazinājums ir proporcionāls (logaritmiski lineārs) vidējai zonisamīda koncentrācijai.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem zonisamīda vienas devas nieru klīrenss pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC bija paaugstināts par 35% pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: zonisamīda farmakokinētika pacientiem ar pavājinātu aknu darbību nav pietiekami pētīta.

Gados vecāki cilvēki: netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā starp jauniem (vecumā no 21 līdz 40 gadiem) un gados vecākiem (65–75 gadi) cilvēkiem.

Bērni un pusaudži (518 gadi): nelielais datu daudzums parādīja, ka farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, dozējot līdz līdzsvara koncentrācijai ar 1, 7 vai 12 mg/kg dienā, lietojot dalītās devās, ir līdzīga pieaugušajiem novērotajai pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa svaram.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atrades, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar suņiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, ir izmaiņas aknās (palielināšanās, tumši brūnās krāsas zudums, viegla hepatocītu palielināšanās ar koncentriskiem slāņainiem ķermenīšiem citoplazmā un citoplazmas vakuolizācija), kas tika saistītas ar paātrinātu metabolismu.

Zonisamīds nebija genotoksisks, un tam nav iespējamas kancerogenitātes.

Zonisamīds izraisīja attīstības anomālijas pelēm, žurkām un suņiem, un bija embrioletāls pērtiķiem, lietojot organoģenēzes periodā, pie zonisamīda devām un līmeņiem mātes plazmā, kuri bija līdzīgi vai zemāki nekā terapeitiskie līmeņi cilvēkiem.

Atkārtotu devu iekšķīgas toksicitātes pētījumā jaunām žurkām novēroja ķermeņa masas samazināšanos un nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas, kā arī izmaiņas uzvedībā, ja devas bija līdzvērtīgas maksimālajai ieteicamajai devai pediatriskajiem pacientiem. Nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas uzskatīja par saistītām ar zonisamīda radīto oglekļa anhidrāzes inhibīciju. Atveseļošanās periodā šāda devu līmeņa ietekme bija atgriezeniska. Lietojot lielāku devu (kas 2–3 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar terapeitisko iedarbību), histopatoloģiskā ietekme uz nierēm bija izteiktāka un tikai daļēji atgriezeniska. Lielākā daļa jaunajām žurkām novēroto nevēlamo blakusparādību bija līdzīgas blakusparādībām, ko novēroja atkārtotu zonisamīda devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām, bet stiklveidīgus pilienus nieru kanāliņos un pārejošu hiperplāziju novēroja tikai jaunajām žurkām. Lietojot šo lielāko devu, jaunām žurkām pazeminājās augšanas, zināšanu apguves un attīstības rādītāji. Šo ietekmi uzskatīja par iespējami saistītu ar ķermeņa svara samazināšanos un pārspīlēto zonisamīda farmakoloģisko iedarbību, saņemot maksimālo panesamo devu.

Žurkām, saņemot cilvēka maksimālajai terapeitiskajai devai līdzvērtīgu devu, samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaits; saņemot trīs reizes lielāku devu, novēroja neregulārus meklēšanās ciklus un dzīvo augļu skaita samazināšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Zivju želatīns

Mannīts (E421)

Aspartāms (E951)

Apelsīnu garšviela

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Auksti veidoti tikai alumīnija blisteri (AB), kas sastāv no alumīnija un polimēra kārtu pamatnes folijas un alumīnija, polimēra un papīra virsējās folijas, iepakojumā 14 vai 28 mutē disperģējamās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Pēc blistera atvēršanas: mutē disperģējamā tablete ir jutīga pret mitrumu, tāpēc tā jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/307/016

EU/1/04/307/017

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10/03/2005

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

21/12/2009

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zonegran 100 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra mutē disperģējamā tablete satur 100 mg zonisamīda (zonisamide).

Palīgviela: 3 mg aspartāma (E951) katrā mutē disperģējamajā tabletē.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamā tablete.

Zonegran 100 mg mutē disperģējamās tabletes ir baltas līdz gandrīz baltas, apaļas tabletes, uz kurām ir iespiests tabletes stiprums („100”).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zonegran ir paredzēts:

kā monoterapija pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);

kā papildu terapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas – pieaugušie

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Zonegran var lietot monoterapijā vai pievienot pašreizējai terapijai pieaugušajiem. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 1. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par 100 mg, līdztekus koriģējot citu pretepilepsijas zāļu devas (kad tas bija nepieciešams).

 

1. tabula

Pieaugušie – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

 

 

Ārstēšanas režīms

 

Titrēšanas fāze

 

Parastā uzturošā deva

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapija

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5. un 6. nedēļa

 

 

 

pirmreizēji

 

 

 

 

300 mg dienā

 

 

100 mg/dienā

200 mg/dienā

300 mg/dienā

 

diagnosticēti

 

(vienreiz

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā).

 

pieauguši pacienti

 

dienā)

 

 

Ja nepieciešama lielāka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deva: palielina pa

 

 

 

 

 

 

100 mg ik pēc divām

 

 

 

 

 

 

nedēļām līdz

 

 

 

 

 

 

maksimumam 500 mg

Papildu terapija

1. nedēļa

2. nedēļa

3.–5. nedēļa

 

ar CYP3A4

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

inducējošiem

(dalot divās

(dalot divās

par 100 mg ik

(vienreiz dienā vai

līdzekļiem

devās)

devās)

pēc nedēļas

dalot divās devās)

(skatīt

 

 

 

 

4.5. apakšpunktu)

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5.–10. nedēļa

 

inducējošiem

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem; vai ar

(dalot divās

(dalot divās

ne vairāk par

(vienreiz dienā vai

nieru vai aknu

devās)

devās)

100 mg ik pēc

dalot divās devās).

darbības

 

 

divām nedēļām

Dažiem pacientiem var

traucējumiem

 

 

 

 

 

pietikt ar mazāku devu.

 

 

 

 

 

 

Vispārēji ieteikumi par Zonegran dozēšanu īpašām pacientu grupām

 

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma)

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Pediatriskajiem pacientiem no 6 gadu vecuma Zonegran jāpievieno pašreizējai terapijai. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 2. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Ārstiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība rāmītim ar brīdinājumu pacientiem (lietošanas instrukcijā) par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

2. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Papildu terapija

1. nedēļa

2.–8. nedēļa

Pacienti ar

Pacienti ar

ar CYP3A4

 

 

ķermeņa masu

ķermeņa masu

inducējošiem

 

 

20–55 kga

> 55 kg

līdzekļiem (skatīt

 

 

 

 

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

6–8 mg/kg/dienā

300–

4.5. apakšpunktu)

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

 

nedēļas

 

(vienreiz dienā)

 

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

≥ 3. nedēļa

 

 

inducējošiem

 

 

6–8 mg/kg/dienā

300–

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

divām nedēļām

 

(vienreiz dienā)

Piezīme.

a.Lai nodrošinātu terapeitiskās devas uzturēšanu, jākontrolē bērna ķermeņa masa un, ķermeņa masai līdz 55 kg mainoties, jāpārskata deva. Deva ir 6–8 mg/kg/dienā, taču tā nedrīkst pārsniegt 500 mg/dienā.

Zonegran drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 20 kg, līdz šim nav pierādīta.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 20 kg ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonegran tabletēm. Tāpēc šādos gadījumos Zonegran kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg, 100 mg un 300 mg) Zonegran tabletēm.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pediatriskajiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par apmēram 2 mg/kg (proti, atbilstīgi grafikam 3. tabulā).

3. tabula

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamais devas samazināšanas

 

grafiks

Ķermeņa masa

Samazinājums ik pēc nedēļas

 

 

 

20–28 kg

 

25–50 mg/dienā*

 

 

 

29–41 kg

 

50–75 mg/dienā*

 

 

 

42–55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

> 55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

Piezīme.

*Visas devas ir vienreiz dienā.

Gados vecāki cilvēki

Ierosinot gados vecāku pacientu ārstēšanu, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par Zonegran lietojumu šiem pacientiem ir ierobežota. Tāpat, parakstot zāles, jāņem vērā Zonegran drošuma profils (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par zāļu lietošanu šādiem pacientiem ir ierobežota, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana. Tā kā zonisamīds un tā metabolīti izdalās caur nierēm, tā lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam attīstās akūta nieru mazspēja, vai gadījumā, ja novēro klīniski nozīmīgu ilgstošu kreatinīna līmeņa serumā palielināšanos.

Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem nieru klīrenss vienai devai zonisamīda pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC indivīdiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min bija palielināts par 35%.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tāpēc lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Ārstējot pacientus ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana.

Lietošanas veids

Zonegran mutē disperģējamās tabletes ir paredzētas perorālai lietošanai.

Zonegran mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē uz mēles, kur tā siekalās ātri disperģēs. Nebojāta mutē disperģējamā tablete ir grūti izņemama no mutes. Mutē disperģējamā tablete ir jutīga pret mitrumu, tāpēc tā jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas. To var lietot, uzdzerot vai neuzdzerot ūdeni.

Uztura ietekme

Zonegran var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfanilamīdiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neizskaidrojami izsitumi

Saistībā ar Zonegran terapiju novēroti smagu izsitumu gadījumi, tostarp daži Stīvensa– Džonsona sindroma gadījumi.

Ir jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās citādi neizskaidrojami izsitumi. Visi pacienti, kam izsitumi radušies Zonegran lietošanas laikā, ir rūpīgi jānovēro, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuri līdztekus saņem pretepilepsijas zāles, kas neatkarīgi var izraisīt izsitumus uz ādas.

Krampju lēkmes atcelšanas dēļ

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Zonegran lietošana pacientiem ar epilepsiju pārtraucama, pakāpeniski samazinot devu, lai mazinātu krampju lēkmju iespējamību atcelšanas dēļ. Nav pietiekami daudz datu par citu vienlaikus lietotu pretepilepsijas zāļu atcelšanu, lai uzsāktu Zonegran monoterapiju, ja krampju kontrole ar Zonegran bija panākta terapijas papildinājuma situācijā. Tāpēc citu vienlaikus lietoto pretepilepsijas zāļu atcelšana jāsāk piesardzīgi.

Reakcija uz sulfanilamīdu

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu.

Saņemti ziņojumi par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija nav pietiekama, lai izvērtētu šo gadījumu saistību, ja tāda ir, ar devu un ārstēšanas ilgumu.

Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma

Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā

ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums. Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.

Pašnāvnieciskas domas un uzvedība

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ bija jāārstē ar pretepilepsijas zālēm, tika konstatētas pašnāvnieciskas domas un uzvedība. Tāpat nejaušināta iedalījuma placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta-analīzes dati liecināja, ka nedaudz paaugstinās pašnāvniecisku domu un uzvedības riska līmenis. Šī apdraudējuma mehānisms nav zināms, bet pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka Zonegran lietošana paaugstina riska līmeni.

Tātad, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un uzvedību, pacienti jānovēro, un jāapsver piemērota ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvniecisku domu un uzvedības izpausmju gadījumā jāmeklē medicīniska palīdzība.

Nierakmeņi

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Vēl paaugstināts riska līmenis var būt pacientiem, kas lieto ar nefrolitiāzi saistītas citas zāles. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori.

Metaboliskā acidoze

Ārstēšana ar Zonegran var izraisīt hiperhlorēmisku ne-anjonu intervālu, metabolisko acidozi

(t. i., seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos zem normas robežas bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šo metabolisko acidozi izraisa bikarbonātu zudums caur nierēm, kas rodas zonisamīda inhibējošās ietekmes uz oglekļa anhidrāzi dēļ. Šādu elektrolītu disbalansu novēroja, lietojot Zonegran placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un laikā pēc reģistrācijas. Parasti zonisamīda izraisīta metaboliskā acidoze rodas agrīnā ārstēšanas periodā, tomēr tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Parasti bikarbonātu līmenis samazinās nedaudz – vidēji daudz (vidējā samazināšanās ir apmēram 3,5 mEq/l pieaugušajiem, lietojot devu 300 mg dienā); reti kad pacientiem var konstatēt daudz lielāku samazinājumu. Apstākļi vai ārstēšanas veidi, kas var veicināt acidozes attīstību (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, epileptisks stāvoklis, caureja, operācija, ketonu līmeni paaugstinoša diēta vai zāles), var pastiprināt zonisamīda ietekmi uz bikarbonātu līmeņa pazemināšanos.

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams jaunākiem pacientiem, un tas izpaužas smagāk. Pacientiem, kuri lieto zonisamīdu un kuriem ir stāvokļi, kas varētu palielināt acidozes iespējamību, pacientiem ar paaugstinātu metaboliskās acidozes nelabvēlīgu seku attīstības risku un pacientiem ar simptomiem, kas varētu liecināt par metabolisko acidozi, attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis. Ja metaboliskā acidoze attīstās un turpinās, jāapsver Zonegran devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana (pārtraucot lietot pamazām vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija.

Ja tiek pieņemts lēmums turpināt pacientu ārstēšanu ar Zonegran, lai gan ir nepārejoša acidoze, jāapsver sārmainību paaugstinošas ārstēšanas iespēja.

Zonegran piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, ko līdztekus ārstē ar tādiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem kā topiramāts vai acetazolamīds, jo nav pietiekamu datu, kas izslēgtu farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā un 4.5. apakšpunktā).

Karstuma dūriens

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā). Piesardzība pieaugušajiem jāievēro tad, ja Zonegran parakstīts kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pankreatīts

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja nepārprotami ir pankreatīts: citu skaidru iemeslu trūkuma gadījumā ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Rabdomiolīze

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam parādās stipras muskuļu sāpes un/vai vājums ar drudzi vai bez tā, ieteicams noteikt muskuļu bojājuma marķierus, tostarp seruma kreatīna fosfokināzes un aldolāzes līmeni. Ja tie ir paaugstināti – un nav cita skaidra iemesla, piemēram, traumas vai tonisko–klonisko krampju –, ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonegran, jāmēģina pārliecināties, vai pacientes kontracepcija ir atbilstoša, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.

Ķermeņa masa

Zonegran var izraisīt ķermeņa masas zudumu. Ja zāļu lietošanas laikā pacients zaudē ķermeņa masu vai viņa ķermeņa masa ir pārmērīgi maza, var apsvērt uztura bagātinātāju lietošanu vai ēdiena porciju palielināšanu. Ja nevēlamais ķermeņa masas zudums ir būtisks, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana. Bērniem ķermeņa masas zudums var būt nopietnāks (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Iepriekšējie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem. Tālākie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem.

Karstuma dūriens un dehidratācija

Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem

Zonegran var izraisīt bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.

Ja bērns lieto Zonegran:

bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;

bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;

bērnam jādzer daudz auksta ūdens;

bērns nedrīkst lietot šādas zāles:

oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).

JA RODAS KĀDS NO TĀLĀK APRAKSTĪTAJIEM STĀVOKĻIEM, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA NEATLIEKAMA ĀRSTĒŠANA.

Ja ir sajūta, ka āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums vai ir muskuļu krampji, vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.

Aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu.

Bērna ādu uzturiet vēsu, izmantojot ūdeni.

Dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni.

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos diagnosticēts karstuma dūriens, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ir ziņots par karstuma dūrienu, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā un kas beidzās letāli. Lielākā daļa ziņojumu tika saņemti siltos laikapstākļos. Ārstiem ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāizrunā karstuma dūriena iespējamā nopietnība, situācijas, kādās tas var rasties, kā arī veicamā darbība, ja ir pazīmes vai simptomi. Pacienti vai to aprūpētāji jābrīdina, ka jārūpējas par nepieciešamā šķidruma daudzuma uzņemšanu, jāizvairās no uzturēšanās pārmērīgi karstās vietās un atbilstīgi pacienta stāvoklim no intensīvām fiziskām nodarbībām. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība padomam lietošanas instrukcijā par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu bērniem. Ja ir dehidratācijas, oligohidrozes pazīmes vai simptomi vai paaugstināta ķermeņa temperatūra, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas zudums, kas izraisa vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, un pretepilepsijas zāļu nelietošana ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonegran nav ieteicams pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza (definīcija saskaņā ar PVO noteiktajām vecumam pielāgotā ĶMI kategorijām) vai kam ir pasliktināta ēstgriba.

Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība ir konsekventa visās vecuma grupās (skatīt

4.8. apakšpunktu); taču, ņemot vērā iespējamo ķermeņa masas zuduma nopietnību bērniem, šajā grupā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nepieņemas svarā atbilstīgi augšanas tabulai, jāapsver uztura bagātinātāju lietošana vai ēdiena porciju palielināšana, vai arī jāpārtrauc Zonegran lietošana.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir zem 20 kg, ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība. Pediatriskajā populācijā ķermeņa masas zuduma ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Metaboliskā acidoze

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem, un tā izpaužas smagāk. Šai pacientu grupai attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Metaboliskā acidoze” 4.4. apakšpunktā; informāciju par zemo bikarbonātu līmeni skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema bikarbonātu līmeņa ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nierakmeņi

Pediatriskajiem pacientiem novērota nierakmeņu veidošanās (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Nierakmeņi” 4.4. apakšpunktā).

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori. Pēc ārsta ieskatiem jāveic nieru izmeklēšana ar ultraskaņu. Ja konstatēti nierakmeņi, Zonegran lietošana jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem novērots paaugstināts aknu un žults izvades sistēmas rādītāju, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmenis; normas augšējo robežu pārsniegušajām novērotajām vērtībām nebija konsekventa modeļa. Tomēr, ja ir aizdomas par aknu darbības traucējumu, aknu darbība jānovērtē un jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Kognīcija

Kognitīvie traucējumi pacientiem ar epilepsiju ir saistīti ar pamatpatoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar placebo kontrolētā pētījumā par zonisamīda lietošanu pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem pacientu īpatsvars, kam bija kognitīvi traucējumi, bija lielāks zonisamīda grupā nekā placebo grupā.

Palīgvielas

Zonegran mutē disperģējamās tabletes satur saldinātāju, kuru sauc par aspartāmu (E951), kas ir fenilalanīna avots un kas var būt kaitīgs pacientiem ar fenilketonūriju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zonegran ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, neuzrādīja vai uzrādīja nelielu (< 25%) citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīciju pie aptuveni divkāršas vai lielākas zonisamīda koncentrācijas, nekā pie klīniski nozīmīgas nesaistītās vielas koncentrācijas serumā. Tāpēc nav gaidāma Zonegran ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku ar citohroma P450 mehānismu starpniecību, kā tika parādīts karbamazepīnam, fenitoīnam, etinilestradiolam un dezipramīnam in vivo.

Zonegran iespējas ietekmēt citas zāles

Pretepilepsijas zāles

Epilepsijas pacientiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku iedarbību uz karbamazepīnu, lamotrigīnu, fenitoīnu vai nātrija valproātu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Klīniskos pētījumos veseliem cilvēkiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neietekmēja kombinēta perorālā kontracepcijas līdzekļa etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.

Oglekļa anhidrāzes inhibitori

Zonegran jālieto piesardzīgi pieaugušiem pacientiem, kas paralēli tiek ārstēti ar oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu, jo nav pietiekamu datu, kas ļautu izslēgt iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

P-gp substrāts

In vitro pētījums rāda, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR1) inhibitors ar IC50 267 µmol/l, un ka teorētiski zonisamīds var ietekmēt to vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Ieteicama piesardzība, sākot vai beidzot ārstēšanu ar zonisamīdu vai mainot zonisamīda devu pacientiem, kuri jau saņem zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, hinidīns).

Iespējamā zāļu mijiedarbība, kas ietekmē Zonegran

Klīniskos pētījumos lamotrigīna lietošana neuzrādīja redzamu ietekmi uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonegran kombinācija ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tāpēc jāizvairās no šādu zāļu līdztekus lietošanas.

Zonisamīds tiek metabolizēts daļēji ar CYP3A4 (reducējoša šķelšana), kā arī ar N-acetil-transferāzēm un konjugāciju ar glikuronskābi; tāpēc vielas, kuras spēj inducēt vai kavēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.

-Enzīma indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inducējošus līdzekļus, tādus kā fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls. Maz ticams, ka šiem efektiem būs klīniska nozīme pēc Zonegran pievienošanas tā brīža terapijai. Tomēr zonisamīda koncentrācijas izmaiņas var notikt, ja pārtrauc, pielāgo devu vai uzsāk līdztekus lietot CYP3A4 inducējošu pretepilepsijas līdzekli vai kādas citas zāles, kā rezultātā var būt nepieciešama Zonegran devas koriģēšana. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs. Ja līdztekus lietošana ir nepieciešama, pacients rūpīgi jākontrolē, bet Zonegran un citu CYP3A4 substrātu devas atbilstoši jākoriģē.

-CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmiem specifiskiem un nespecifiskiem CYP3A4 inhibitoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda farmakokinētikas parametriem. Ne ketokonazola (400 mg/dienā), ne cimetidīna

(1200 mg/dienā) līdzsvara koncentrācijas devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda vienreizējas devas farmakokinētiku, lietojot veseliem cilvēkiem. Tāpēc Zonegran devu modifikācija nav nepieciešama, lietojot to kopā ar zināmiem CYP3A4 inhibitoriem.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par Zonegran lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Zonegran grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien pēc ārsta viedokļa tas nav absolūti nepieciešams un ja netiek uzskatīts, ka potenciālais ieguvums attaisno bīstamību auglim. Nepieciešamība lietot pretepilepsijas zāles jāizskata attiecībā uz pacientēm, kuras plāno grūtniecību. Ja tiek parakstīts Zonegran, ieteicama rūpīga kontrole.

Sievietei ir jāsaņem speciālista padoms pirms grūtniecības plānošanas, lai apsvērtu optimālo ārstēšanu grūtniecības laikā. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonegran ietekmi uz augli, kā arī pirms ārstēšanas jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar paaugstinātu iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.

Pretepilepsijas zāļu lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt mātei un auglim.

Barošana ar krūti

Zonisamīds izdalās cilvēka pienā; koncentrācija krūts pienā ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jāpieņem lēmums – pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zonegran. Sakarā ar zonisamīda ilgo saglabāšanās laiku organismā, bērna barošanu ar krūti drīkst atsākt vienu mēnesi pēc Zonegran terapijas beigām.

Fertilitāte

Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, ņemot vērā, ka daži pacienti var izjust miegainību vai koncentrēšanās grūtības, īpaši ārstēšanās sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību tādu aktivitāšu laikā, kurās nepieciešama augstas pakāpes modrība, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā Zonegran lietoja vairāk nekā 1200 pacientu, vairāk nekā 400 no tiem Zonegran saņēma vismaz 1 gadu. Turklāt ir iegūta plaša pēcreģistrācijas pieredze zonisamīda lietošanā Japānā kopš 1989. gada un ASV kopš 2000. gada.

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežākās blakusparādības kontrolētajos papildu terapijas pētījumos bija miegainība, reibonis un anoreksija. Visbiežākās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā, kur zonisamīdu salīdzināja ar ilgstošās darbības karbamazepīnu, bija pazemināts bikarbonātu līmenis,

ēstgribas samazināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Zema bikarbonātu līmeņa serumā gadījumi, kas klasificējami kā nozīmīgi patoloģiski, bija 3,8% (pazeminājums līdz rādītājam zem 17 mEq/l un par vairāk nekā 5 mEq/l). Nozīmīga ķermeņa masas samazināšanās par 20% un vairāk bija 0,7% gadījumu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Ar Zonegran saistītās blakusparādības, par kurām liecina klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas novērojumi, ir apkopotas tabulās. To biežums klasificēts pēc šādas shēmas:

Ļoti bieži

≥ 1/10

Bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk

≥ 1/1000 līdz < 1/100

Reti

≥ 1/10 000 līdz < 1/1000

Ļoti reti

< 1/10 000

Nav zināmi

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas par Zonegran konstatētas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos par papildu lietošanu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Pneimonija

 

infestācijas

 

 

Urīnceļu

 

 

 

 

iekaisums

 

Asins un

 

Ekhimoze

 

Agranulocitoze

limfātiskās sistēmas

 

 

 

Aplastiska anēmija

traucējumi

 

 

 

Leikocitoze

 

 

 

 

Leikopēnija

 

 

 

 

Limfadenopātija

 

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

 

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta

 

Zāļu izraisīts paaugstinātas

traucējumi

 

jutība

 

jutības sindroms

 

 

 

 

Zāļu lietošanas izraisīti

 

 

 

 

izsitumi ar eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

Hipokaliēmija

Metaboliskā acidoze

uztures traucējumi

 

 

 

Renāla tubulāra acidoze

Psihiskie

Uzbudinājums

Afekta labilitāte

Dusmas

Halucinācijas

traucējumi

Aizkaitināmība

Trauksme

Agresija

 

 

Apjukuma

Bezmiegs

Pašnāvības

 

 

stāvoklis

Psihotiski

domas

 

 

Depresija

traucējumi

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums

 

Nervu sistēmas

Ataksija

Bradifrēnija

Konvulsijas

Amnēzija

traucējumi

Reibonis

Uzmanības

 

Koma

 

Atmiņas

traucējumi

 

Toniskie–kloniskie

 

pasliktināša-

Nistagms

 

krampji

 

nās

Parestēzija

 

Miastēnijas sindroms

 

Miegainība

Runas traucējumi

 

Neiroleptiskais

 

 

Trīce

 

ļaundabīgais sindroms

 

 

 

 

Status epilepticus

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Acu bojājumi

Redzes

 

 

Slēgta leņķa glaukoma

 

dubultošanās

 

 

Sāpes acī

 

 

 

 

Miopija

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

Redzes asuma

 

 

 

 

pasliktināšanās

Elpošanas sistēmas

 

 

 

Elpas trūkums

traucējumi, krūšu

 

 

 

Aspirācijas pneimonija

kurvja un videnes

 

 

 

Elpošanas traucējumi

slimības

 

 

 

Paaugstinātas jutības

 

 

 

 

pneimonīts

Kuņģa-zarnu

 

Sāpes vēderā

Vemšana

Pankreatīts

trakta traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Holecistīts

Aknu šūnu bojājums

izvades sistēmas

 

 

Holelitiāze

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

 

Anhidroze

audu bojājumi

 

Nieze

 

Multiforma eritēma

 

 

Alopēcija

 

Stīvensa–Džonsona

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

Toksiska epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

Rabdomiolīze

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

Nefrolitiāze

Urīnceļu

Hidronefroze

urīnizvades

 

 

akmeņi

Nieru mazspēja

sistēmas traucējumi

 

 

 

Izmaiņas urīnā

Vispārēji

 

Nogurums

 

 

traucējumi un

 

Gripai līdzīga

 

 

reakcijas

 

slimība

 

 

ievadīšanas vietā

 

Drudzis

 

 

 

 

Perifēra tūska

 

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas

 

Paaugstināts kreatīna

 

bikarbonātu

samazināšanās

 

fosfokināzes līmenis asinīs

 

līmenis

 

 

Paaugstināts kreatinīna

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Paaugstināts urīnvielas

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

Novirzes aknu

 

 

 

 

funkcionālajos rādītājos

Traumas,

 

 

 

Karstuma dūriens

saindēšanās un ar

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

Turklāt notikuši atsevišķi neizskaidrojami epilepsijas pacientu pēkšņas nāves gadījumi (SUDEP), lietojot Zonegran.

5. tabula Nevēlamās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā par zonisamīda salīdzinājumu ar ilgstošās darbības karbamazepīnu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

terminoloģija †)

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Urīnceļu iekaisums

infestācijas

 

 

Pneimonija

Asins un limfātiskās

 

 

Leikopēnija

sistēmas traucējumi

 

 

Trombocitopēnija

Vielmaiņas un uztures

 

Ēstgribas samazināšanās

Hipokaliēmija

traucējumi

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Uzbudinājums

Apjukuma

 

 

Depresija

stāvoklis

 

 

Bezmiegs

Akūta psihoze

 

 

Garastāvokļa svārstības

Agresija

 

 

Nemiers

Pašnāvības domas

 

 

 

Halucinācijas

Nervu sistēmas

 

Ataksija

Nistagms

traucējumi

 

Reibonis

Runas traucējumi

 

 

Atmiņas pasliktināšanās

Trīce

 

 

Miegainība

Konvulsijas

 

 

Bradifrēnija

 

 

 

Uzmanības traucējumi

 

 

 

Parestēzija

 

Acu bojājumi

 

Redzes dubultošanās

 

Elpošanas sistēmas

 

 

Elpošanas

traucējumi, krūšu

 

 

traucējumi

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Aizcietējums

Sāpes vēderā

traucējumi

 

Caureja

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

Slikta dūša

 

 

 

Vemšana

 

Aknu un/vai žults

 

 

Akūts holecistīts

izvades sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

Izsitumi

Nieze

bojājumi

 

 

Ekhimoze

Vispārēji traucējumi un

 

Nogurums

 

reakcijas ievadīšanas

 

Drudzis

 

vietā

 

Jutīgums

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas samazināšanās

Novirzes

 

bikarbonātu

Paaugstināts kreatinīna

urīnanalīžu

 

līmenis

fosfokināzes līmenis asinīs

rādītājos

 

 

Paaugstināts alanīna

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

 

 

Paaugstināts aspartāta

 

 

 

aminotransferāzes līmenis

 

† MedDRA 13.1. versija.

Papildu informācija par īpašām grupām

Gados vecāki cilvēki

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 95 gados vecākiem pacientiem, secināts, ka viņiem perifērā tūska un nieze novērota relatīvi biežāk nekā pieaugušo populācijai.

Pārskats par datiem pēc reģistrācijas rāda, ka 65 gadus veci un vecāki pacienti biežāk nekā vispārējā populācija ziņo par šādiem notikumiem: Stīvensa–Džonsona sindroms (SJS) un zāļu izraisīts paaugstinātas jutības sindroms (DIHS).

Pediatriskā populācija

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos novērots, ka zonisamīda izraisītu blakusparādību profils 6-17 gadu veciem pediatriskajiem pacientiem ir tāds pats kā pieaugušajiem. No 465 pacientiem pediatriskā drošuma datubāzē (tostarp papildu 67 pacienti no kontrolētā klīniskā pētījuma pagarinājuma fāzes) 7 iznākums bija letāls (1,5%; 14,6/1000 cilvēkgadiem): 2 epileptiska stāvokļa gadījumi, no kuriem viens bija saistīts ar lielu ķermeņa masas zudumu (10% 3 mēnešu laikā) pacientam ar pārmērīgi mazu ķermeņa masu, kurš pēc tam nelietoja zāles; 1 galvas traumas/hematomas gadījums un 4 tādu pacientu nāves gadījumi, kam bija dažādu iemeslu izraisīti funkcionāli neiroloģiski deficīti (2 gadījumos pneimonijas izraisīta sepse/orgānu mazspēja, 1 SUDEP un 1 galvas trauma). Pavisam 70,4% pediatrisko pacientu, kas kontrolētā pētījumā vai tā atklātajā pagarinājuma fāzē saņēma ZNS, vismaz vienu reizi ārstēšanas izraisīts bikarbonātu mērījums bija zem 22 mmol/l. Zemi bikarbonātu mērījumi bija arī ilgstoši (vidēji 188 dienas).

Analizējot apkopotos datus par drošumu, kas iegūti par 420 pediatriskajiem pacientiem

(183 pacientiem vecumā no 6 līdz 11 gadiem un 237 pacientiem vecumā no 12 līdz 16 gadiem ar vidējo lietošanas ilgumu apmēram 12 mēneši), secināts, ka viņiem pneimonija, dehidratācija, maza svīšana, novirzes aknu funkcionālajos rādītājos, vidusauss iekaisums, faringīts, sinusīts un augšējo elpceļu infekcija, klepus, deguna asiņošana un rinīts, sāpes vēderā, vemšana, izsitumi un ekzēma, kā arī drudzis novērots relatīvi biežāk nekā pieaugušajiem (īpaši pacientiem līdz 12 gadu vecumam), bet amnēzija, paaugstināts kreatinīna līmenis, limfadenopātija un trombocitopēnija novērota reti. Ķermeņa masas samazināšanās par vismaz 10% bija 10,7% (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažos ķermeņa masas samazināšanās gadījumos novēroja pārejas uz nākamo Tannera skalas (Tanner) stadiju un kaulu nobriešanas aizkavēšanos.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ir bijuši nejaušas un apzinātas pārdozēšanas gadījumi pieaugušajiem un pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos pārdozēšana bija asimptomātiska, īpaši tad, kad bija tūlītēja vemšana vai kuņģa skalošana. Citos gadījumos pārdozēšanai sekoja tādi simptomi kā miegainība, slikta dūša, gastrīts, nistagms, mioklonija, koma, bradikardija, nieru funkcijas pavājināšanās, hipotensija un elpošanas nomākums. Ļoti liela zonisamīda koncentrācija plazmā 100,1 μg/ml tika novērota apmēram 31 stundu pēc tam, kad pacients bija pārdozējis Zonegran un klonazepāmu; pacients kļuva komatozs, viņam bija nomākta elpošana, bet pēc piecām dienām atguva samaņu, komplikāciju nebija.

Ārstēšana

Zonegran pārdozēšanas gadījumā nav specifisku antidotu. Ja ir aizdomas par nesenu pārdozēšanu, līdz ar parastajiem elpceļu aizsardzības pasākumiem var būt indicēta tūlītēja kuņģa iztukšošana ar kuņģa skalošanu vai vemšanas izraisīšanu. Ir indicēta vispārēja atbalstošā aprūpe, tostarp bieža dzīvībai svarīgo rādītāju kontrole un rūpīga novērošana. Zonisamīdam ir garš eliminācijas pusperiods, tāpēc tā iedarbība var būt ilgstoša. Lai gan nav oficiālu pārdozēšanas ārstēšanas pētījumu, zonisamīda

koncentrācija plazmā pacientam ar pavājinātu nieru funkciju pazeminājās pēc hemodialīzes, un, ja ir klīniskas indikācijas, to var izmantot arī pārdozēšanas ārstēšanā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas zāles, citas pretepilepsijas zāles, ATĶ kods: N03AX15

Zonisamīds ir benzizoksazola atvasinājums. Tās ir pretepilepsijas zāles ar vāju oglekļa anhidrāzes aktivitāti in vitro. Ķīmiski tās nav radnieciskas citām pretepilepsijas zālēm.

Darbības mehānisms

Zonisamīda darbības mehānisms nav pilnībā izskaidrots, bet šķiet, ka tas darbojas uz sprieguma jutīgiem nātrija un kalcija kanāliem, tādējādi pārtraucot sinhronizētu neironu darbību, samazinot krampju izplatīšanos un pārtraucot sekojošu epileptisko aktivitāti. Zonisamīdam piemīt arī modulatora ietekme uz GABA izraisīto neironu inhibīciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Zonisamīda pretkrampju aktivitāte tika izvērtēta dažādos modeļos vairākām sugām ar inducētiem vai iedzimtiem krampjiem, un tie parādīja, ka zonisamīds darbojās kā plaša spektra pretepilepsijas zāles. Zonisamīds novērš maksimālā elektrošoka krampjus un ierobežo krampju izplatību, kā arī to izplatīšanos no smadzeņu garozas uz zemgarozas struktūrām un nomāca epileptogēno perēkļu aktivitāti. Tomēr atšķirībā no fenitoīna un karbamazepīna zonisamīds galvenokārt iedarbojas uz krampjiem, kuru izcelsme ir smadzeņu garozā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Monoterapija parciālu krampju lēkmju gadījumā ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās

Zonisamīda iedarbīgums monoterapijā tika noteikts dubultaklā paralēlu grupu līdzvērtīguma salīdzinājumā ar ilgstošās darbības (PR) karbamazepīnu 583 pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētām parciālām lēkmēm ar vai bez sekundāri ģeneralizētām tonisku–klonisku krampju lēkmēm. Pacienti nejaušināti tika iedalīti karbamazepīna un zonisamīda saņēmējos ar ārstēšanas ilgumu līdz 24 mēnešiem atbilstīgi atbildes reakcijai. Devas pacientiem titrēja līdz sākuma mērķa devai 600 mg karbamazepīna vai 300 mg zonisamīda. Pacientiem, kam bija lēkme, devu titrēja līdz nākamajai mērķa devai, proti, 800 mg karbamazepīna vai 400 mg zonisamīda. Pacientiem, kam arī vēl pēc tam bija lēkme, devu titrēja līdz maksimālajai mērķa devai – 1200 mg karbamazepīna vai 500 mg zonisamīda Pacienti, kam, lietojot mērķa devu, 26 nedēļas nebija nevienas lēkmes, tādu pašu devu saņēma arī nākamās 26 nedēļas.

Galvenie šī pētījuma rezultāti apkopoti nākamajā tabulā.

6. tabula Iedarbīguma rezultāti monoterapijas pētījumam Nr. 310

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

Sešus mēnešus bez lēkmes

 

 

Atšķ.

TI95%

PP populācija*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

ITT populācija

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7% ; 3,7%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5% ; 5,6%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zonisamīds

Karbamazepīns

 

 

skaits (ITT populācija)

 

 

Divpadsmit mēnešus bez lēkmes

 

 

 

 

PP populācija

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

ITT populācija

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

< 4 lēkmes 3 mēnešu

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7% ; 1,3%

sākumposmā

 

 

 

 

> 4 lēkmes 3 mēnešu

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9% ; 17,4%

sākumposmā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lēkmju apakštips (PP

 

 

 

 

populācija 6 mēnešus bez

 

 

 

 

lēkmēm)

 

 

 

 

Visas parciālās

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

Vienkāršas parciālās

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

Komplicētas parciālās

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3% ; -5,9%

Visas ģeneralizētās tonisko–

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5% ; 6,0%

klonisko krampju

 

 

 

 

Sekundārās tonisko–klonisko

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4% ; 7,1%

krampju

 

 

 

 

Ģeneralizētās tonisko–klonisko

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1% ; 10,5%

krampju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = populācija protokolā; ITT = ārstēšanai paredzētā populācija * Primārais mērķa kritērijs

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pieaugušajiem

Pieaugušajiem Zonegran efektivitāti pierādīja 4 dubultaklos ar placebo kontrolētos pētījumos, kas ilga periodā līdz 24 nedēļām ar dozēšanu vienu vai divas reizes dienā. Šie pētījumi parādīja, ka parciālo krampju lēkmju biežuma samazināšanās mediāna ir saistīta ar Zonegran devu ilgstošu efektivitāti, lietojot devas no 300 līdz 500 mg dienā.

Pediatriskā populācija

Papildu terapija parciālu lēkmju ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās ārstēšanā pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma)

Pediatriskajiem pacientiem (no 6 gadu vecuma) zonisamīda efektivitāti pierādīja dubultaklā, ar placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 207 pacienti, kuru ārstēšanas ilgums bija līdz 24 nedēļām. Lēkmju biežums, salīdzinot ar biežumu sākumā, 12 nedēļu stabilas devas posmā par vismaz 50% samazinājās 50% pacientu, kas saņēma zonisamīdu, bet placebo grupā – 31% pacientu.

Īpaši ar drošumu saistītas parādības, ko novēroja pediatriskajos pētījumos: pasliktināta ēstgribas un ķermeņa masas zudums, pazemināts bikarbonātu līmenis, paaugstināts nierakmeņu veidošanās un dehidratācijas risks. Visas šīs blakusparādības un īpaši ķermeņa masas zudums var kaitīgi ietekmēt augšanu un attīstību, kā arī izraisīt vispārēju veselības pasliktināšanos. Kopumā dati par ietekmi uz augšanu un attīstību ilgtermiņā ir ierobežoti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Zonegran mutē disperģējamās tabletes ir bioloģiski līdzvērtīgas zonisamīda cietajām kapsulām ar līdzīgu uzsūkšanās ātrumu un apjomu. Zonegran mutē disperģējamās tabletes var izmantot kā alternatīvu Zonegran cietajām kapsulām.

Uzsūkšanās

Zonisamīds gandrīz pilnīgi absorbējas pēc iekšķīgas lietošanas, parasti sasniedzot koncentrācijas maksimumu serumā vai plazmā 2 līdz 5 stundu laikā pēc devas saņemšanas. Uzskata, ka pirmās aprites metabolisms ir nenozīmīgs. Absolūtā biopieejamība tiek vērtēta kā aptuveni 100%. Perorālo biopieejamību neietekmē uzturs, taču koncentrācijas maksimums plazmā un serumā var būt aizkavēts.

Zonisamīda AUC un Cmax vērtība pieaug gandrīz lineāri pēc vienas devas devu diapazonā no 100 līdz 800 mg un pēc daudzkārtējām devām devu diapazonā no 100 līdz 400 mg vienreiz dienā. Palielināšanās līdzsvara koncentrācijā bija nedaudz lielāka, nekā tika gaidīta, pamatojoties uz devu, iespējams, ka tas ir saistāms ar piesātināmo zonisamīda saistīšanos ar eritrocītiem. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegts 13 dienu laikā. Nedaudz lielāka akumulācija, nekā tas tika gaidīts, notika attiecībā uz vienreizēju devu.

Izkliede

Zonisamīds no 40 līdz 50% saistās ar cilvēka plazmas proteīniem; in vitro pētījumi parādīja, ka to neietekmē dažādo pretepilepsijas zāļu klātbūtne (piemēram, fenitoīns, fenobarbitāls, karbamazepīns un nātrija valproāts). Šķietamais izkliedes tilpums ir aptuveni 1,1–1,7 l/kg pieaugušajiem, kas norāda, ka zonisamīds plaši izkliedējas audos. Eritrocītu/plazmas attiecība ir aptuveni 15 pie zemas koncentrācijas un aptuveni 3 pie augstākas koncentrācijas.

Biotransformācija

Zonisamīds tiek metabolizēts galvenokārt ar tā primāro zāļu benzizoksazola gredzena reducējošu šķelšanu ar CYP3A4, izveidojot 2-sulfamoilacetilfenolu (SMAP), kā arī ar N-acetilēšanu. Primārās zāles un SMAP var tikt papildus glukuronizētas. Tiem metabolītiem, kurus plazmā nevar noteikt, nepiemīt pretkrampju darbība. Nav pierādījumu, ka zonisamīds inducē pats savu metabolismu.

Eliminācija

Šķietamais zonisamīda klīrenss līdzsvara koncentrācijā pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 0,70 l/st., un beigu eliminācijas pusperiods ir aptuveni 60 stundas bez CYP3A4 inducētāju klātbūtnes. Eliminācijas pusperiods nebija atkarīgs no devas, un to neietekmēja atkārtota lietošana. Koncentrācijas svārstīšanās serumā vai plazmā dozēšanas intervālā ir zema (< 30%). Galvenais zonisamīda metabolītu un neizmainītu zāļu izvadīšanas ceļš ir ar urīnu. Neizmainīta zonisamīda nieru klīrenss ir relatīvi zems (aptuveni 3,5 ml/min); aptuveni 15–30% no devas tiek izvadīti neizmainītā veidā.

Linearitāte/nelinearitāte

Zonisamīda iedarbība laika gaitā palielinās, līdz pēc apmēram 8 nedēļām tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija. Salīdzinot vienādas devas līmeni, pacientiem ar lielāku kopējo ķermeņa masu ir mazāka līdzsvara koncentrācija serumā, taču šāda ietekme ir relatīvi neliela. Pēc devas pielāgošanas ar ķermeņa svaru saistītai ietekmei līdzsvara koncentrācijas dozēšanas laikā epilepsijas pacientiem nav acīmredzamas ar vecumu ( 12 gadi) un dzimumu saistītas ietekmes uz zonisamīda iedarbību. Citu pretepilepsijas līdzekļu (PEL), tostarp CYP3A4 induktoru, deva nav jāpielāgo.

Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība

Zonisamīds samazina lēkmju vidējo biežumu 28 dienu ciklā, šis samazinājums ir proporcionāls (logaritmiski lineārs) vidējai zonisamīda koncentrācijai.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem zonisamīda vienas devas nieru klīrenss pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC bija paaugstināts par 35% pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: zonisamīda farmakokinētika pacientiem ar pavājinātu aknu darbību nav pietiekami pētīta.

Gados vecāki cilvēki: netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā starp jauniem (vecumā no 21 līdz 40 gadiem) un gados vecākiem (65–75 gadi) cilvēkiem.

Bērni un pusaudži (518 gadi): nelielais datu daudzums parādīja, ka farmakokinētika bērniem un pusaudžiem, dozējot līdz līdzsvara koncentrācijai ar 1, 7 vai 12 mg/kg dienā, lietojot dalītās devās, ir līdzīga pieaugušajiem novērotajai pēc korekcijas atbilstoši ķermeņa svaram.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atrades, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos, bet ir novērotas pētījumos ar suņiem, izmantojot klīniskajā praksē lietotajām līdzīgas devas un iedarbības ilgumu, ir izmaiņas aknās (palielināšanās, tumši brūnās krāsas zudums, viegla hepatocītu palielināšanās ar koncentriskiem slāņainiem ķermenīšiem citoplazmā un citoplazmas vakuolizācija), kas tika saistītas ar paātrinātu metabolismu.

Zonisamīds nebija genotoksisks, un tam nav iespējamas kancerogenitātes.

Zonisamīds izraisīja attīstības anomālijas pelēm, žurkām un suņiem, un bija embrioletāls pērtiķiem, lietojot organoģenēzes periodā, pie zonisamīda devām un līmeņiem mātes plazmā, kuri bija līdzīgi vai zemāki nekā terapeitiskie līmeņi cilvēkiem.

Atkārtotu devu iekšķīgas toksicitātes pētījumā jaunām žurkām novēroja ķermeņa masas samazināšanos un nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas, kā arī izmaiņas uzvedībā, ja devas bija līdzvērtīgas maksimālajai ieteicamajai devai pediatriskajiem pacientiem. Nieru histopatoloģijas un klīniskās patoloģijas rādītāju izmaiņas uzskatīja par saistītām ar zonisamīda radīto oglekļa anhidrāzes inhibīciju. Atveseļošanās periodā šāda devu līmeņa ietekme bija atgriezeniska. Lietojot lielāku devu (kas 2–3 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar terapeitisko iedarbību), histopatoloģiskā ietekme uz nierēm bija izteiktāka un tikai daļēji atgriezeniska. Lielākā daļa jaunajām žurkām novēroto nevēlamo blakusparādību bija līdzīgas blakusparādībām, ko novēroja atkārtotu zonisamīda devu toksicitātes pētījumos pieaugušām žurkām, bet stiklveidīgus pilienus nieru kanāliņos un pārejošu hiperplāziju novēroja tikai jaunajām žurkām. Lietojot šo lielāko devu, jaunām žurkām pazeminājās augšanas, zināšanu apguves un attīstības rādītāji. Šo ietekmi uzskatīja par iespējami saistītu ar ķermeņa svara samazināšanos un pārspīlēto zonisamīda farmakoloģisko iedarbību, saņemot maksimālo panesamo devu.

Žurkām, saņemot cilvēka maksimālajai terapeitiskajai devai līdzvērtīgu devu, samazinājās corpora lutea (dzelteno ķermeņu) un implantācijas vietu skaits; saņemot trīs reizes lielāku devu, novēroja neregulārus meklēšanās ciklus un dzīvo augļu skaita samazināšanos.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Zivju želatīns

Mannīts (E421)

Aspartāms (E951)

Apelsīnu garšviela

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Auksti veidoti tikai alumīnija blisteri (AB), kas sastāv no alumīnija un polimēra kārtu pamatnes folijas un alumīnija, polimēra un papīra virsējās folijas, iepakojumā 56 vai 98 mutē disperģējamās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Pēc blistera atvēršanas: mutē disperģējamā tablete ir jutīga pret mitrumu, tāpēc tā jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/307/018

EU/1/04/307/019

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10/03/2005

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

21/12/2009

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zonegran 300 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra mutē disperģējamā tablete satur 300 mg zonisamīda (zonisamide).

Palīgviela: 6 mg aspartāma (E951) katrā mutē disperģējamajā tabletē.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamā tablete.

Zonegran 300 mg mutē disperģējamās tabletes ir baltas līdz gandrīz baltas, apaļas tabletes, uz kurām ir iespiests tabletes stiprums („300”).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Zonegran ir paredzēts:

kā monoterapija pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu epilepsiju: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu);

kā papildu terapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma: parciālu krampju lēkmju – ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās – ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas – pieaugušie

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Zonegran var lietot monoterapijā vai pievienot pašreizējai terapijai pieaugušajiem. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 1. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par 100 mg, līdztekus koriģējot citu pretepilepsijas zāļu devas (kad tas bija nepieciešams).

 

1. tabula

Pieaugušie – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

 

 

Ārstēšanas režīms

 

Titrēšanas fāze

 

Parastā uzturošā deva

 

 

 

 

 

 

 

 

Monoterapija

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5. un 6. nedēļa

 

 

 

pirmreizēji

 

 

 

 

300 mg dienā

 

 

100 mg/dienā

200 mg/dienā

300 mg/dienā

 

diagnosticēti

 

(vienreiz

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā)

(vienreiz dienā).

 

pieauguši pacienti

 

dienā)

 

 

Ja nepieciešama lielāka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

deva: palielina pa

 

 

 

 

 

 

100 mg ik pēc divām

 

 

 

 

 

 

nedēļām līdz

 

 

 

 

 

 

maksimumam 500 mg

Papildu terapija

1. nedēļa

2. nedēļa

3.–5. nedēļa

 

ar CYP3A4

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

inducējošiem

(dalot divās

(dalot divās

par 100 mg ik

(vienreiz dienā vai

līdzekļiem

devās)

devās)

pēc nedēļas

dalot divās devās)

(skatīt

 

 

 

 

4.5. apakšpunktu)

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

3. un 4. nedēļa

5.–10. nedēļa

 

inducējošiem

 

 

 

300–500 mg dienā

50 mg/dienā

100 mg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem; vai ar

(dalot divās

(dalot divās

ne vairāk par

(vienreiz dienā vai

nieru vai aknu

devās)

devās)

100 mg ik pēc

dalot divās devās).

darbības

 

 

divām nedēļām

Dažiem pacientiem var

traucējumiem

 

 

 

 

 

pietikt ar mazāku devu.

 

 

 

 

 

 

Vispārēji ieteikumi par Zonegran dozēšanu īpašām pacientu grupām

 

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma)

Devas palielināšana un uzturošā terapija

Pediatriskajiem pacientiem no 6 gadu vecuma Zonegran jāpievieno pašreizējai terapijai. Deva jātitrē, pamatojoties uz klīniskajiem efektiem. Ieteicamā eskalācija un uzturošās devas apkopotas 2. tabulā. Daži pacienti, īpaši tie, kuri nelieto CYP3A4 inducējošus līdzekļus, var reaģēt uz mazākām devām.

Ārstiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība rāmītim ar brīdinājumu pacientiem (lietošanas instrukcijā) par karstuma dūriena nepieļaušanu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

2. tabula Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamā devas palielināšana un uzturošais režīms

Ārstēšanas režīms

Titrēšanas fāze

Parastā uzturošā deva

Papildu terapija

1. nedēļa

2.–8. nedēļa

Pacienti ar

Pacienti ar

ar CYP3A4

 

 

ķermeņa masu

ķermeņa masu

inducējošiem

 

 

20–55 kga

> 55 kg

līdzekļiem (skatīt

 

 

 

 

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

6–8 mg/kg/dienā

300–

4.5. apakšpunktu)

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

 

nedēļas

 

(vienreiz dienā)

 

 

 

 

 

– bez CYP3A4

1. un 2. nedēļa

≥ 3. nedēļa

 

 

inducējošiem

 

 

6–8 mg/kg/dienā

300–

1 mg/kg/dienā

Ar palielinājumu

līdzekļiem

(vienreiz dienā)

1 mg/kg ik pēc

(vienreiz dienā)

500 mg/dienā

 

 

divām nedēļām

 

(vienreiz dienā)

Piezīme.

a.Lai nodrošinātu terapeitiskās devas uzturēšanu, jākontrolē bērna ķermeņa masa un, ķermeņa masai līdz 55 kg mainoties, jāpārskata deva. Deva ir 6–8 mg/kg/dienā, taču tā nedrīkst pārsniegt 500 mg/dienā.

Zonegran drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem vai ar ķermeņa masu līdz 20 kg, līdz šim nav pierādīta.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem ar ķermeņa masu mazāku par 20 kg ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība.

Ne vienmēr ir iespējams precīzi panākt aprēķināto devu ar nopērkamā stipruma Zonegran tabletēm. Tāpēc šādos gadījumos Zonegran kopējo devu ieteicams noapaļot uz augšu vai leju līdz tuvākajai iegūstamajai devai, kādu var panākt ar nopērkamā stipruma (25 mg, 50 mg, 100 mg un 300 mg) Zonegran tabletēm.

Atcelšana

Ja ārstēšana ar Zonegran ir jāpārtrauc, tā lietošana jāatceļ pakāpeniski (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos pediatriskajiem pacientiem deva ik pēc vienas nedēļas tika samazināta par apmēram 2 mg/kg (proti, atbilstīgi grafikam 3. tabulā).

3. tabula

Pediatriskā populācija (no 6 gadu vecuma) – ieteicamais devas samazināšanas

 

grafiks

Ķermeņa masa

Samazinājums ik pēc nedēļas

 

 

 

20–28 kg

 

25–50 mg/dienā*

 

 

 

29–41 kg

 

50–75 mg/dienā*

 

 

 

42–55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

> 55 kg

 

100 mg/dienā*

 

 

 

Piezīme.

*Visas devas ir vienreiz dienā.

Gados vecāki cilvēki

Ierosinot gados vecāku pacientu ārstēšanu, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par Zonegran lietojumu šiem pacientiem ir ierobežota. Tāpat, parakstot zāles, jāņem vērā Zonegran drošuma profils (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Ārstējot pacientus ar nieru darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, jo informācija par zāļu lietošanu šādiem pacientiem ir ierobežota, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana. Tā kā zonisamīds un tā metabolīti izdalās caur nierēm, tā lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam attīstās akūta nieru mazspēja, vai gadījumā, ja novēro klīniski nozīmīgu ilgstošu kreatinīna līmeņa serumā palielināšanos.

Indivīdiem ar nieru darbības traucējumiem nieru klīrenss vienai devai zonisamīda pozitīvi korelēja ar kreatinīna klīrensu. Zonisamīda plazmas AUC indivīdiem ar kreatinīna klīrensu < 20 ml/min bija palielināts par 35%.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta. Tāpēc lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav ieteicama. Ārstējot pacientus ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem, ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama lēnāka Zonegran devu titrēšana.

Lietošanas veids

Zonegran mutē disperģējamās tabletes ir paredzētas perorālai lietošanai.

Zonegran mutē disperģējamā tablete jāieliek mutē uz mēles, kur tā siekalās ātri disperģēs. Nebojāta mutē disperģējamā tablete ir grūti izņemama no mutes. Mutē disperģējamā tablete ir jutīga pret mitrumu, tāpēc tā jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas. To var lietot, uzdzerot vai neuzdzerot ūdeni.

Uztura ietekme

Zonegran var lietot kopā ar uzturu vai bez tā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai sulfanilamīdiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neizskaidrojami izsitumi

Saistībā ar Zonegran terapiju novēroti smagu izsitumu gadījumi, tostarp daži Stīvensa– Džonsona sindroma gadījumi.

Ir jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana pacientiem, kuriem parādās citādi neizskaidrojami izsitumi. Visi pacienti, kam izsitumi radušies Zonegran lietošanas laikā, ir rūpīgi jānovēro, īpašu uzmanību pievēršot tiem pacientiem, kuri līdztekus saņem pretepilepsijas zāles, kas neatkarīgi var izraisīt izsitumus uz ādas.

Krampju lēkmes atcelšanas dēļ

Saskaņā ar pašreizējo klīnisko praksi Zonegran lietošana pacientiem ar epilepsiju pārtraucama, pakāpeniski samazinot devu, lai mazinātu krampju lēkmju iespējamību atcelšanas dēļ. Nav pietiekami daudz datu par citu vienlaikus lietotu pretepilepsijas zāļu atcelšanu, lai uzsāktu Zonegran monoterapiju, ja krampju kontrole ar Zonegran bija panākta terapijas papildinājuma situācijā. Tāpēc citu vienlaikus lietoto pretepilepsijas zāļu atcelšana jāsāk piesardzīgi.

Reakcija uz sulfanilamīdu

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu.

Saņemti ziņojumi par agranulocitozes, trombocitopēnijas, leikopēnijas, aplastiskās anēmijas, pancitopēnijas un leikocitozes gadījumiem. Informācija nav pietiekama, lai izvērtētu šo gadījumu saistību, ja tāda ir, ar devu un ārstēšanas ilgumu.

Akūta miopija un sekundāra slēgta leņķa glaukoma

Pieaugušajiem un bērniem, kuri lieto zonisamīdu, konstatēts sindroms, kas ietver akūtu miopiju, kas saistīta ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi ir, piemēram, redzes asuma samazināšanās un/vai acs sāpju akūts sākums. Oftalmoloģiskās atrades var būt miopija, acs priekšējās kameras paseklināšanās, acs hiperēmija (apsārtums) un acs iekšējā spiediena paaugstināšanās. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izsvīdumu, kas izraisa lēcas un varavīksnenes nobīdi uz priekšu, ar sekundāru slēgta leņķa glaukomu. Simptomi var rasties dažu stundu vai nedēļu laikā pēc ārstēšanās sākuma. Ārstēšana ietver zonisamīda lietošanas pārtraukšanu, cik drīz vien iespējams pēc ārstējošā

ārsta ieskatiem, un piemērotus pasākumus acs iekšējā spiediena mazināšanai. Ja jebkādas etioloģijas paaugstinātu acs iekšējo spiedienu neārstē, sekas var būt nopietnas, tostarp paliekošs redzes zudums. Ar zonisamīdu ārstējot pacientus, kam agrāk bijuši acu bojājumi, jāievēro piesardzība.

Pašnāvnieciskas domas un uzvedība

Pacientiem, kas dažādu indikāciju dēļ bija jāārstē ar pretepilepsijas zālēm, tika konstatētas pašnāvnieciskas domas un uzvedība. Tāpat nejaušināta iedalījuma placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta-analīzes dati liecināja, ka nedaudz paaugstinās pašnāvniecisku domu un uzvedības riska līmenis. Šī apdraudējuma mehānisms nav zināms, bet pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka Zonegran lietošana paaugstina riska līmeni.

Tātad, lai konstatētu pazīmes, kas liecina par pašnāvnieciskām domām un uzvedību, pacienti jānovēro, un jāapsver piemērota ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka, ka pašnāvniecisku domu un uzvedības izpausmju gadījumā jāmeklē medicīniska palīdzība.

Nierakmeņi

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Vēl paaugstināts riska līmenis var būt pacientiem, kas lieto ar nefrolitiāzi saistītas citas zāles. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori.

Metaboliskā acidoze

Ārstēšana ar Zonegran var izraisīt hiperhlorēmisku ne-anjonu intervālu, metabolisko acidozi

(t. i., seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanos zem normas robežas bez hroniskas respiratoras alkalozes). Šo metabolisko acidozi izraisa bikarbonātu zudums caur nierēm, kas rodas zonisamīda inhibējošās ietekmes uz oglekļa anhidrāzi dēļ. Šādu elektrolītu disbalansu novēroja, lietojot Zonegran placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos un laikā pēc reģistrācijas. Parasti zonisamīda izraisīta metaboliskā acidoze rodas agrīnā ārstēšanas periodā, tomēr tā var attīstīties jebkurā brīdī ārstēšanas laikā. Parasti bikarbonātu līmenis samazinās nedaudz – vidēji daudz (vidējā samazināšanās ir apmēram 3,5 mEq/l pieaugušajiem, lietojot devu 300 mg dienā); reti kad pacientiem var konstatēt daudz lielāku samazinājumu. Apstākļi vai ārstēšanas veidi, kas var veicināt acidozes attīstību (piemēram, nieru slimība, smagi elpošanas traucējumi, epileptisks stāvoklis, caureja, operācija, ketonu līmeni paaugstinoša diēta vai zāles), var pastiprināt zonisamīda ietekmi uz bikarbonātu līmeņa pazemināšanos.

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams jaunākiem pacientiem, un tas izpaužas smagāk. Pacientiem, kuri lieto zonisamīdu un kuriem ir stāvokļi, kas varētu palielināt acidozes iespējamību, pacientiem ar paaugstinātu metaboliskās acidozes nelabvēlīgu seku attīstības risku un pacientiem ar simptomiem, kas varētu liecināt par metabolisko acidozi, attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis. Ja metaboliskā acidoze attīstās un turpinās, jāapsver Zonegran devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana (pārtraucot lietot pamazām vai samazinot terapeitisko devu), jo var attīstīties osteopēnija.

Ja tiek pieņemts lēmums turpināt pacientu ārstēšanu ar Zonegran, lai gan ir nepārejoša acidoze, jāapsver sārmainību paaugstinošas ārstēšanas iespēja.

Zonegran piesardzīgi jālieto pieaugušiem pacientiem, ko līdztekus ārstē ar tādiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem kā topiramāts vai acetazolamīds, jo nav pietiekamu datu, kas izslēgtu farmakodinamisko mijiedarbību (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā un 4.5. apakšpunktā).

Karstuma dūriens

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā). Piesardzība pieaugušajiem jāievēro tad, ja Zonegran parakstīts kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti (skatīt arī sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pankreatīts

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam attīstās pankreatīta klīniskās pazīmes un simptomi, ieteicams kontrolēt aizkuņģa dziedzera lipāzes un amilāzes līmeni. Ja nepārprotami ir pankreatīts: citu skaidru iemeslu trūkuma gadījumā ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Rabdomiolīze

Pacientiem, kas lieto Zonegran un kam parādās stipras muskuļu sāpes un/vai vājums ar drudzi vai bez tā, ieteicams noteikt muskuļu bojājuma marķierus, tostarp seruma kreatīna fosfokināzes un aldolāzes līmeni. Ja tie ir paaugstināti – un nav cita skaidra iemesla, piemēram, traumas vai tonisko–klonisko krampju –, ieteicams apsvērt Zonegran lietošanas pārtraukšanu un adekvātas terapijas sākšanu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tās pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Ārstiem, kas pacientēm ordinē Zonegran, jāmēģina pārliecināties, vai pacientes kontracepcija ir atbilstoša, un klīniski jānovērtē, vai perorālie kontracepcijas (PK) līdzekļi vai PK līdzekļu komponentu devas ir atbilstošas, pamatojoties uz konkrētās pacientes klīnisko ainu.

Ķermeņa masa

Zonegran var izraisīt ķermeņa masas zudumu. Ja zāļu lietošanas laikā pacients zaudē ķermeņa masu vai viņa ķermeņa masa ir pārmērīgi maza, var apsvērt uztura bagātinātāju lietošanu vai ēdiena porciju palielināšanu. Ja nevēlamais ķermeņa masas zudums ir būtisks, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana. Bērniem ķermeņa masas zudums var būt nopietnāks (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Iepriekšējie brīdinājumi un piesardzības pasākumi attiecas arī uz pusaudžiem un pediatriskajiem pacientiem. Tālākie brīdinājumi un piesardzības pasākumi vairāk attiecas uz pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem.

Karstuma dūriens un dehidratācija

Pārkaršanas un dehidratācijas nepieļaušana bērniem

Zonegran var izraisīt bērna mazāku svīšanu un pārkaršanu, un, ja bērnu neārstē, var rasties smadzeņu bojājumi un iestāties nāve. Vislielākais risks ir bērniem, īpaši karstā laikā.

Ja bērns lieto Zonegran:

bērnam jāuzturas vēsumā, īpaši karstā laikā;

bērnam jāizvairās no intensīvām fiziskām nodarbībām, īpaši karstā laikā;

bērnam jādzer daudz auksta ūdens;

bērns nedrīkst lietot šādas zāles:

oglekļa anhidrāzes inhibitorus (piemēram, topiramātu un acetazolamīdu) un antiholīnerģiskus līdzekļus (piemēram, klomipramīnu, hidroksizīnu, difenhidramīnu, haloperidolu, imipramīnu un oksibutinīnu).

JA RODAS KĀDS NO TĀLĀK APRAKSTĪTAJIEM STĀVOKĻIEM, BĒRNAM NEPIECIEŠAMA NEATLIEKAMA ĀRSTĒŠANA.

Ja ir sajūta, ka āda ir ļoti karsta, bet bērns svīst maz vai vispār nesvīst, bērnam rodas apjukums vai ir muskuļu krampji, vai paātrinās bērna sirdsdarbība vai elpošana.

Aizvediet bērnu uz vēsu, ēnainu vietu.

Bērna ādu uzturiet vēsu, izmantojot ūdeni.

Dodiet bērnam dzert aukstu ūdeni.

Gadījumi, kad pacients maz svīda un viņam bija paaugstināta ķermeņa temperatūra, tika novēroti lielākoties pediatriskajiem pacientiem. Dažos gadījumos diagnosticēts karstuma dūriens, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā. Ir ziņots par karstuma dūrienu, kura dēļ bija nepieciešama ārstēšana slimnīcā un kas beidzās letāli. Lielākā daļa ziņojumu tika saņemti siltos laikapstākļos. Ārstiem ar pacientiem un viņu aprūpētājiem jāizrunā karstuma dūriena iespējamā nopietnība, situācijas, kādās tas var rasties, kā arī veicamā darbība, ja ir pazīmes vai simptomi. Pacienti vai to aprūpētāji jābrīdina, ka jārūpējas par nepieciešamā šķidruma daudzuma uzņemšanu, jāizvairās no uzturēšanās pārmērīgi karstās vietās un atbilstīgi pacienta stāvoklim no intensīvām fiziskām nodarbībām. Zāļu parakstītājiem jāpievērš pediatrisko pacientu un viņu vecāku/aprūpētāju uzmanība padomam lietošanas instrukcijā par karstuma dūriena un pārkaršanas nepieļaušanu bērniem. Ja ir dehidratācijas, oligohidrozes pazīmes vai simptomi vai paaugstināta ķermeņa temperatūra, jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citām zālēm, kas pacientus predisponē termoregulācijas traucējumiem; tādas zāles ir oglekļa anhidrāzes inhibitori un zāles ar antiholīnerģisko aktivitāti.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masas zudums, kas izraisa vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, un pretepilepsijas zāļu nelietošana ir saistīta ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Zonegran nav ieteicams pediatriskiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir pārmērīgi maza (definīcija saskaņā ar PVO noteiktajām vecumam pielāgotā ĶMI kategorijām) vai kam ir pasliktināta ēstgriba.

Ķermeņa masas samazināšanās sastopamība ir konsekventa visās vecuma grupās (skatīt

4.8. apakšpunktu); taču, ņemot vērā iespējamo ķermeņa masas zuduma nopietnību bērniem, šajā grupā jākontrolē ķermeņa masa. Ja pacients nepieņemas svarā atbilstīgi augšanas tabulai, jāapsver uztura bagātinātāju lietošana vai ēdiena porciju palielināšana, vai arī jāpārtrauc Zonegran lietošana.

Klīnisko pētījumu dati par pacientiem, kuru ķermeņa masa ir zem 20 kg, ir ierobežoti. Tāpēc bērnu no 6 gadu vecuma, kuru ķermeņa masa nesasniedz 20 kg, ārstēšanā jāievēro piesardzība. Pediatriskajā populācijā ķermeņa masas zuduma ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Metaboliskā acidoze

Zonisamīda veicinātas metaboliskās acidozes attīstības risks biežāk novērojams pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem, un tā izpaužas smagāk. Šai pacientu grupai attiecīgi jānovērtē un jākontrolē seruma bikarbonātu līmenis (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Metaboliskā acidoze” 4.4. apakšpunktā; informāciju par zemo bikarbonātu līmeni skatīt 4.8. apakšpunktā). Zema bikarbonātu līmeņa ietekme ilgtermiņā uz augšanu un attīstību nav zināma.

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nierakmeņi

Pediatriskajiem pacientiem novērota nierakmeņu veidošanās (pilnu brīdinājuma tekstu skatīt sadaļā „Nierakmeņi” 4.4. apakšpunktā).

Dažiem pacientiem, īpaši tiem, kas ir predisponēti nefrolitiāzei, var būt palielināta nierakmeņu veidošanās iespējamība un tādas ar to saistītas pazīmes un simptomi kā nieru kolikas, nieru sāpes vai sāpes sānos. Nefrolitiāze var radīt hroniskus nieru bojājumus. Nefrolitiāzes riska faktori ir, piemēram, akmeņu veidošanās anamnēzē vai nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Pēc neviena no šiem riska faktoriem nevar nekļūdīgi paredzēt akmeņu veidošanos ārstēšanās ar zonisamīdu laikā. Pastiprināta šķidruma lietošana un urīna producēšana var palīdzēt samazināt nierakmeņu veidošanās risku – īpaši tiem, kam ir predisponējoši riska faktori. Pēc ārsta ieskatiem jāveic nieru izmeklēšana ar ultraskaņu. Ja konstatēti nierakmeņi, Zonegran lietošana jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem novērots paaugstināts aknu un žults izvades sistēmas rādītāju, piemēram, alanīnaminotransferāzes (AlAT), aspartātaminotransferāzes (AsAT), gamma glutamiltransferāzes (GGT) un bilirubīna, līmenis; normas augšējo robežu pārsniegušajām novērotajām vērtībām nebija konsekventa modeļa. Tomēr, ja ir aizdomas par aknu darbības traucējumu, aknu darbība jānovērtē un jāapsver Zonegran lietošanas pārtraukšana.

Kognīcija

Kognitīvie traucējumi pacientiem ar epilepsiju ir saistīti ar pamatpatoloģiju un/vai pretepilepsijas līdzekļu lietošanu. Ar placebo kontrolētā pētījumā par zonisamīda lietošanu pediatriskajiem pacientiem un pusaudžiem pacientu īpatsvars, kam bija kognitīvi traucējumi, bija lielāks zonisamīda grupā nekā placebo grupā.

Palīgvielas

Zonegran mutē disperģējamās tabletes satur saldinātāju, kuru sauc par aspartāmu (E951), kas ir fenilalanīna avots un kas var būt kaitīgs pacientiem ar fenilketonūriju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zonegran ietekme uz citohroma P450 enzīmiem

Pētījumi in vitro, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, neuzrādīja vai uzrādīja nelielu (< 25%) citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 inhibīciju pie aptuveni divkāršas vai lielākas zonisamīda koncentrācijas, nekā pie klīniski nozīmīgas nesaistītās vielas koncentrācijas serumā. Tāpēc nav gaidāma Zonegran ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku ar citohroma P450 mehānismu starpniecību, kā tika parādīts karbamazepīnam, fenitoīnam, etinilestradiolam un dezipramīnam in vivo.

Zonegran iespējas ietekmēt citas zāles

Pretepilepsijas zāles

Epilepsijas pacientiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neradīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku iedarbību uz karbamazepīnu, lamotrigīnu, fenitoīnu vai nātrija valproātu.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Klīniskos pētījumos veseliem cilvēkiem Zonegran dozēšana līdzsvara koncentrācijā neietekmēja kombinēta perorālā kontracepcijas līdzekļa etinilestradiola vai noretisterona koncentrāciju serumā.

Oglekļa anhidrāzes inhibitori

Zonegran jālieto piesardzīgi pieaugušiem pacientiem, kas paralēli tiek ārstēti ar oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu, jo nav pietiekamu datu, kas ļautu izslēgt iespējamu farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskajiem pacientiem Zonegran nedrīkst lietot kopā ar citiem oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, piemēram, topiramātu un acetazolamīdu (skatīt sadaļu „Pediatriskā populācija” 4.4. apakšpunktā).

P-gp substrāts

In vitro pētījums rāda, ka zonisamīds ir vājš P-gp (MDR1) inhibitors ar IC50 267 µmol/l, un ka teorētiski zonisamīds var ietekmēt to vielu farmakokinētiku, kuras ir P-gp substrāti. Ieteicama piesardzība, sākot vai beidzot ārstēšanu ar zonisamīdu vai mainot zonisamīda devu pacientiem, kuri jau saņem zāles, kas ir P-gp substrāti (piemēram, digoksīns, hinidīns).

Iespējamā zāļu mijiedarbība, kas ietekmē Zonegran

Klīniskos pētījumos lamotrigīna lietošana neuzrādīja redzamu ietekmi uz zonisamīda farmakokinētiku. Zonegran kombinācija ar citām zālēm, kas var izraisīt urolitiāzi, var palielināt nierakmeņu veidošanās risku, tāpēc jāizvairās no šādu zāļu līdztekus lietošanas.

Zonisamīds tiek metabolizēts daļēji ar CYP3A4 (reducējoša šķelšana), kā arī ar N-acetil-transferāzēm un konjugāciju ar glikuronskābi; tāpēc vielas, kuras spēj inducēt vai kavēt šos enzīmus, var ietekmēt zonisamīda farmakokinētiku.

-Enzīma indukcija: zonisamīda iedarbība ir vājāka epilepsijas pacientiem, kuri saņem CYP3A4 inducējošus līdzekļus, tādus kā fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls. Maz ticams, ka šiem efektiem būs klīniska nozīme pēc Zonegran pievienošanas tā brīža terapijai. Tomēr zonisamīda koncentrācijas izmaiņas var notikt, ja pārtrauc, pielāgo devu vai uzsāk līdztekus lietot CYP3A4 inducējošu pretepilepsijas līdzekli vai kādas citas zāles, kā rezultātā var būt nepieciešama Zonegran devas koriģēšana. Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 inducētājs. Ja līdztekus lietošana ir nepieciešama, pacients rūpīgi jākontrolē, bet Zonegran un citu CYP3A4 substrātu devas atbilstoši jākoriģē.

-CYP3A4 inhibīcija: pamatojoties uz klīniskiem datiem, zināmiem specifiskiem un nespecifiskiem CYP3A4 inhibitoriem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda farmakokinētikas parametriem. Ne ketokonazola (400 mg/dienā), ne cimetidīna

(1200 mg/dienā) līdzsvara koncentrācijas devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz zonisamīda vienreizējas devas farmakokinētiku, lietojot veseliem cilvēkiem. Tāpēc Zonegran devu modifikācija nav nepieciešama, lietojot to kopā ar zināmiem CYP3A4 inhibitoriem.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanās ar Zonegran laikā un vienu mēnesi pēc tā lietošanas pārtraukšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Dati par Zonegran lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Zonegran grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien pēc ārsta viedokļa tas nav absolūti nepieciešams un ja netiek uzskatīts, ka potenciālais ieguvums attaisno bīstamību auglim. Nepieciešamība lietot pretepilepsijas zāles jāizskata attiecībā uz pacientēm, kuras plāno grūtniecību. Ja tiek parakstīts Zonegran, ieteicama rūpīga kontrole.

Sievietei ir jāsaņem speciālista padoms pirms grūtniecības plānošanas, lai apsvērtu optimālo ārstēšanu grūtniecības laikā. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsaņem speciālista padoms par iespējamo Zonegran ietekmi uz augli, kā arī pirms ārstēšanas jāizvērtē riska un ieguvuma attiecība. Iedzimto defektu risks 2–3 reizes palielinās bērniem, kuru mātes saņēmušas pretepilepsijas zāles. Visbiežāk ziņots par lūpas šķeltni, kardiovaskulāriem defektiem un nervu caurulītes defektiem. Vienlaicīga vairāku pretepilepsijas zāļu terapija var būt saistīta ar paaugstinātu iedzimtu defektu risku nekā monoterapija.

Pretepilepsijas zāļu lietošanu nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmju saasināšanos, kas var nopietni kaitēt mātei un auglim.

Barošana ar krūti

Zonisamīds izdalās cilvēka pienā; koncentrācija krūts pienā ir līdzīga koncentrācijai mātes plazmā. Jāpieņem lēmums – pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Zonegran. Sakarā ar zonisamīda ilgo saglabāšanās laiku organismā, bērna barošanu ar krūti drīkst atsākt vienu mēnesi pēc Zonegran terapijas beigām.

Fertilitāte

Klīniski dati par zonisamīda ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda fertilitātes rādītāju izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr, ņemot vērā, ka daži pacienti var izjust miegainību vai koncentrēšanās grūtības, īpaši ārstēšanās sākumā vai pēc devas palielināšanas, pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību tādu aktivitāšu laikā, kurās nepieciešama augstas pakāpes modrība, piemēram, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīnisko pētījumu laikā Zonegran lietoja vairāk nekā 1200 pacientu, vairāk nekā 400 no tiem Zonegran saņēma vismaz 1 gadu. Turklāt ir iegūta plaša pēcreģistrācijas pieredze zonisamīda lietošanā Japānā kopš 1989. gada un ASV kopš 2000. gada.

Zonegran ir benzizoksazola atvasinājums, kas satur sulfanilamīda grupu. Imunitātes dēļ var būt smagas blakusparādības (piemēram, izsitumi, alerģiskas reakcijas un nozīmīgi hematoloģiski traucējumi, tostarp aplastiskā anēmija, kuru iznākums ļoti reti var būt letāls), kas saistītas ar tādu zāļu lietošanu, kuras satur sulfanilamīda grupu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Visbiežākās blakusparādības kontrolētajos papildu terapijas pētījumos bija miegainība, reibonis un anoreksija. Visbiežākās blakusparādības nejaušināta iedalījuma kontrolētā monoterapijas pētījumā, kur zonisamīdu salīdzināja ar ilgstošās darbības karbamazepīnu, bija pazemināts bikarbonātu līmenis,

ēstgribas samazināšanās un ķermeņa masas samazināšanās. Zema bikarbonātu līmeņa serumā gadījumi, kas klasificējami kā nozīmīgi patoloģiski, bija 3,8% (pazeminājums līdz rādītājam zem 17 mEq/l un par vairāk nekā 5 mEq/l). Nozīmīga ķermeņa masas samazināšanās par 20% un vairāk bija 0,7% gadījumu.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Ar Zonegran saistītās blakusparādības, par kurām liecina klīniskie pētījumi un pēcreģistrācijas novērojumi, ir apkopotas tabulās. To biežums klasificēts pēc šādas shēmas:

Ļoti bieži

≥ 1/10

Bieži

≥ 1/100 līdz < 1/10

Retāk

≥ 1/1000 līdz < 1/100

Reti

≥ 1/10 000 līdz < 1/1000

Ļoti reti

< 1/10 000

Nav zināmi

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

4. tabula Nevēlamās blakusparādības, kas par Zonegran konstatētas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos par papildu lietošanu

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Pneimonija

 

infestācijas

 

 

Urīnceļu

 

 

 

 

iekaisums

 

Asins un

 

Ekhimoze

 

Agranulocitoze

limfātiskās sistēmas

 

 

 

Aplastiska anēmija

traucējumi

 

 

 

Leikocitoze

 

 

 

 

Leikopēnija

 

 

 

 

Limfadenopātija

 

 

 

 

Pancitopēnija

 

 

 

 

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas

 

Paaugstināta

 

Zāļu izraisīts paaugstinātas

traucējumi

 

jutība

 

jutības sindroms

 

 

 

 

Zāļu lietošanas izraisīti

 

 

 

 

izsitumi ar eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem simptomiem

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

Hipokaliēmija

Metaboliskā acidoze

uztures traucējumi

 

 

 

Renāla tubulāra acidoze

Psihiskie

Uzbudinājums

Afekta labilitāte

Dusmas

Halucinācijas

traucējumi

Aizkaitināmība

Trauksme

Agresija

 

 

Apjukuma

Bezmiegs

Pašnāvības

 

 

stāvoklis

Psihotiski

domas

 

 

Depresija

traucējumi

Pašnāvības

 

 

 

 

mēģinājums

 

Nervu sistēmas

Ataksija

Bradifrēnija

Konvulsijas

Amnēzija

traucējumi

Reibonis

Uzmanības

 

Koma

 

Atmiņas

traucējumi

 

Toniskie–kloniskie

 

pasliktināša-

Nistagms

 

krampji

 

nās

Parestēzija

 

Miastēnijas sindroms

 

Miegainība

Runas traucējumi

 

Neiroleptiskais

 

 

Trīce

 

ļaundabīgais sindroms

 

 

 

 

Status epilepticus

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Ļoti reti

klasifikācija

 

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminoloģija)

 

 

 

 

Acu bojājumi

Redzes

 

 

Slēgta leņķa glaukoma

 

dubultošanās

 

 

Sāpes acī

 

 

 

 

Miopija

 

 

 

 

Neskaidra redze

 

 

 

 

Redzes asuma

 

 

 

 

pasliktināšanās

Elpošanas sistēmas

 

 

 

Elpas trūkums

traucējumi, krūšu

 

 

 

Aspirācijas pneimonija

kurvja un videnes

 

 

 

Elpošanas traucējumi

slimības

 

 

 

Paaugstinātas jutības

 

 

 

 

pneimonīts

Kuņģa-zarnu

 

Sāpes vēderā

Vemšana

Pankreatīts

trakta traucējumi

 

Aizcietējums

 

 

 

 

Caureja

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Slikta dūša

 

 

Aknu un/vai žults

 

 

Holecistīts

Aknu šūnu bojājums

izvades sistēmas

 

 

Holelitiāze

 

traucējumi

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi

 

Anhidroze

audu bojājumi

 

Nieze

 

Multiforma eritēma

 

 

Alopēcija

 

Stīvensa–Džonsona

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

Toksiska epidermāla

 

 

 

 

nekrolīze

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

Rabdomiolīze

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

Nieru un

 

Nefrolitiāze

Urīnceļu

Hidronefroze

urīnizvades

 

 

akmeņi

Nieru mazspēja

sistēmas traucējumi

 

 

 

Izmaiņas urīnā

Vispārēji

 

Nogurums

 

 

traucējumi un

 

Gripai līdzīga

 

 

reakcijas

 

slimība

 

 

ievadīšanas vietā

 

Drudzis

 

 

 

 

Perifēra tūska

 

 

Izmeklējumi

Pazemināts

Ķermeņa masas

 

Paaugstināts kreatīna

 

bikarbonātu

samazināšanās