Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zydelig (idelalisib) – Zāļu apraksts - L01XX47

Updated on site: 11-Oct-2017

Zāļu nosaukumsZydelig
ATĶ kodsL01XX47
Vielaidelalisib
RažotājsGilead Sciences International Ltd

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Zydelig 100 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 100 mg idelalisiba (idelalisib).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katra tablete satur 0,1 mg saulrieta dzeltenā FCF (E110) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Oranža, ovālas formas apvalkotā tablete 9,7 mm x 6,0 mm izmērā ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „100” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zydelig ir paredzēts lietošanai kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu) pieaugušiem pacientiem ar hronisku limfoleikozi (HLL):

kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), vai

kā pirmās izvēles terapija 17p delēcijas vai TP53 mutācijas gadījumā pacientiem, kuri nav piemēroti jebkura cita veida terapijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zydelig ir paredzēts lietošanai monoterapijas veidā pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu (FL), kas ir refraktāra pret divām iepriekšējās izvēles terapijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Zydelig jāveic ārstam ar pieredzi pretvēža terapijā.

Devas

Ieteicamā Zydelig deva ir 150 mg iekšķīgi divas reizes dienā. Ārstēšana jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Ja pacients nokavē Zydelig devas lietošanu 6 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam izlaistā deva jālieto, cik ātri vien iespējams un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam grafikam. Ja pacients nokavē devas lietošanu, un ir pagājušas vairāk nekā 6 stundas, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam grafikam.

Devas pielāgošana

Paaugstināts aknu transamināžu līmenis

Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (alanīna aminotransferāze [AlAT]/aspartāta aminotransferāze [AsAT] > 5 x pārsniedz normas augšējo robežu [NAR]). Tiklīdz vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim (AlAT/AsAT ≤ 3 x pārsniedz NAR), ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā.

Ja šis notikums neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja šis notikums atkārtojas, ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc līdz brīdim, kad vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim; tad pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var apsvērt terapijas atsākšanu, lietojot 100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Caureja/kolīts

Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes caureja/kolīts. Tiklīdz caureja/kolīts samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim, ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā. Ja caureja/kolīts neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz

150 mg divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneimonīts

Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja pastāv aizdomas par pneimonītu. Tiklīdz pneimonīts ir izzudis un ja nepieciešama atkārtota ārstēšana, var apsvērt ārstēšanas atsākšanu, lietojot 100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Izsitumi

Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes izsitumi. Tiklīdz izsitumi samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim, ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā. Ja izsitumi neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Neitropēnija

Pacientu ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count, ANC) ir mazāks par 500/mm3. ANC ir jāuzrauga vismaz reizi nedēļā, līdz ANC sasniedz

≥ 500/mm3, kad ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

ANC 1 000 līdz < 1 500/mm3

ANC 500 līdz < 1 000/mm3

ANC < 500/mm3

 

 

 

Nemainīt Zydelig devu.

Nemainīt Zydelig devu.

Pārtraukt Zydelig lietošanu.

 

Uzraudzīt ANC vismaz reizi

Uzraudzīt ANC vismaz reizi

 

nedēļā.

nedēļā līdz ANC sasniedz

 

 

≥ 500/mm3, tad var atsākt

 

 

Zydelig 100 mg divas reizes

 

 

dienā devas lietošanu.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Uzsākot ārstēšanu ar Zydelig, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, bet ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Dati nav pietiekami, lai sniegtu devu ieteikumus pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tāpēc ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zydelig šajā populācijā, un ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Zydelig drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Zydelig ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Pacientiem jāpaskaidro, ka tablete ir jānorij vesela. Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Apvalkoto tableti var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nopietnas infekcijas

Ārstēšanu ar Zydelig nedrīkst uzsākt pacientiem ar esošas sistēmiskas bakteriālas, sēnīšu vai vīrusu infekcijas pazīmēm.

Lietojot idelalisibu, novērotas nopietnas un letālas infekcijas, ieskaitot oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija (PJP) un citomegalovīrusu (CMV) infekcija. Tāpēc visu idelalisiba terapijas laiku un 2 līdz 6 mēnešu periodā pēc terapijas pārtraukšanas visiem pacientiem ir jāsaņem PJP profilakses terapija. Profilakses ilgumu pēc terapijas izvēlas, pamatojoties uz klīnisko novērtējumu, un to var ietekmēt pacienta riska faktori, piemēram, vienlaicīga kortikosteroīdu terapija un ilgstoša neitropēnija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Visu ārstēšanas laiku pacienti ir jānovēro, vai nerodas elpošanas traucējumu pazīmes un simptomi. Pacientiem ir jānorāda nekavējoties ziņot par jauniem elpošanas traucējumu simptomiem.

Pacientiem ar pozitīvu CMV seroloģiju idelalisiba terapijas sākumā vai citiem pierādījumiem par

CMV infekciju anamnēzē ieteicama regulāra CMV infekcijas klīniskā un laboratoriskā kontrole.

Pacienti ar CMV virēmiju, bet bez CMV infekcijas klīniskajām pazīmēm, ir rūpīgi jānovēro. Pacientiem ar pierādītu CMV virēmiju un CMV infekcijas klīniskajām pazīmēm ir jāapsver idelalisiba lietošanas pārtraukšana līdz infekcijas izārstēšanai. Ja tiek izlemts, ka idelalisiba lietošanas atsākšanas ieguvumi atsver iespējamos riskus, jāapsver profilaktiskas (pre-emptive) CMV terapijas uzsākšana.

Neitropēnija

Pacientiem, kuri ārstēti ar idelalisibu, novērota ārstēšanas izraisīta 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēnija, ieskaitot febrilo neitropēniju. Visiem pacientiem vismaz ik pēc 2 nedēļām pirmo

6 mēnešu ārstēšanas ar idelalisibu laikā, un vismaz reizi nedēļā pacientiem, kuriem ANC ir mazāks par 1 000/mm3, nepieciešams veikt asins analīzes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Transamināžu līmeņa paaugstināšanās

Idelalisiba klīniskajos pētījumos novērota 3. un 4. smaguma pakāpes AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās (> 5 x pārsniedz NAR). Parasti šo laboratorisko atradni novēroja pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā, parasti tā bija asimptomātiska, un pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas rādītāji atgriezās normas robežās. Lielākā daļa pacientu atsāka ārstēšanu ar mazākām devām bez blakusparādības atkārtošanās (skatīt 4.2. apakšpunktu). AlAT, AsAT un kopējā bilirubīna līmenis jākontrolē visiem

pacientiem ik pēc 2 nedēļām pirmos 3 ārstēšanas mēnešus, pēc tam – atbilstoši klīniskajām indikācijām. Ja rodas 2. smaguma pakāpes vai augstāka AlAT un/vai AsAT līmeņa paaugstināšanās, pacientu aminotransferāžu līmenis jākontrolē katru nedēļu, līdz vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim.

Caureja/kolīts

Smagus kolīta gadījumus, kas saistīti ar zāļu lietošanu, novēroja salīdzinoši vēlu (vairākus mēnešus) pēc terapijas sākuma, dažkārt ar strauju pasliktināšanos, bet tie izzuda pāris nedēļu laikā pēc devu lietošanas pārtraukšanas un papildu simptomātiskas terapijas uzsākšanas (piem., tādi pretiekaisuma līdzekļi kā zarnās šķīstošs budezonīds).

Pieredze, ārstējot pacientus ar zarnu iekaisuma slimību anamnēzē, ir ļoti ierobežota.

Pneimonīts

Idelalisiba klīniskajos pētījumos ir ziņots par pneimonīta gadījumiem. Pacientiem ar smagām plaušu slimībām, kuriem nav atbildes reakcijas uz tradicionālo antibakteriālo terapiju, jāizvērtē zāļu izraisīta pneimonīta iespējamība. Ja pastāv aizdomas par pneimonītu, idelalisiba lietošana uz laiku jāpārtrauc un pacients atbilstoši jāārstē. Ārstēšana pilnībā jāpārtrauc vidēji smaga vai smaga simptomātiska pneimonīta gadījumā.

Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze

Ziņots par Stīvensa-Džonsona sindroma (Stevens-Johnson syndrome, SJS) un toksiskās epidermas nekrolīzes (toxic epidermal necrolysis, TEN) gadījumiem ar letāliem iznākumiem, kad idelalisibs tika lietots vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru lietošana var izraisīt minētos sindromus. Ja pastāv aizdomas par SJS vai TEN, idelalisiba lietošana nekavējoties jāpārtrauc un pacients atbilstoši jāārstē.

CYP3A induktori

Idelalisiba iedarbība var samazināties, ja to lieto vienlaicīgi ar tādiem CYP3A induktoriem kā rifampicīns, fenitoīns, asinszāle (Hypericum perforatum) vai karbamazepīns. Tā kā idelalisiba koncentrācijas pazemināšanās plazmā var samazināt zāļu efektivitāti, jāizvairās no Zydelig vienlaicīgas lietošanas ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A induktoriem (skatīt

4.5. apakšpunktu).

CYP3A substrāti

Idelalisiba primārais metabolīts – GS-563117, ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Tādēļ idelalisibs var mijiedarboties ar zālēm, ko metabolizē CYP3A, kas var izraisīt citu zāļu koncentrācijas paaugstināšanos serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot idelalisibu vienlaicīgi ar citām zālēm, ieteikumus par šo zāļu vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem skatīt šo zāļu aprakstā (ZA). Jāizvairās no idelalisiba vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A substrātiem, kuriem ir smagas un/vai dzīvībai bīstamas nevēlamās blakusparādības (piem., alfuzosīna, amiodarona, cisaprīda, pimozīda, hinidīna, ergotamīna, dihidroergotamīna, kvetiapīna, lovastatīna, simvastatīna, sildenafila, midazolāma, triazolāma) un, ja ir iespējams, jālieto alternatīvas zāles, kas ir mazāk jutīgas pret CYP3A4 inhibīciju.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole, jo šajā populācijā ir paredzama iedarbības pastiprināšanās, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Idelalisiba klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zydelig šajā populācijā.

Hronisks hepatīts

Idelalisibs nav pētīts pacientiem ar hronisku aktīvu hepatītu, tai skaitā vīrushepatītu. Jāievēro piesardzība, lietojot Zydelig pacientiem ar aktīvu hepatītu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā idelalisiba lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Sievietēm, kuras lieto hormonālās

kontracepcijas līdzekļus, papildus jālieto barjeras metode kā otrs kontracepcijas veids, jo šobrīd nav zināms, vai idelalisibs var samazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.

Palīgvielas

Zydelig satur azokrāsvielu saulrieta dzelteno FCF (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Idelalisiba galvenokārt nodrošina aldehīda oksidāze un mazākā mērā – CYP3A un glikuronidācija (UGT1A4). Tā primārais metabolīts ir GS-563117, kas nav farmakoloģiski aktīvs. Idelalisibs un GS-563117 ir P-gp un BCRP substrāti.

Citu zāļu ietekme uz idelalisiba farmakokinētiku

CYP3A induktori

Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka vienreizējas idelalisiba 150 mg devas vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu (spēcīgu CYP3A induktoru) samazina idelalisiba AUCinf par ~75%. Jāizvairās no Zydelig vienlaicīgas lietošanas ar tādiem vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A induktoriem kā rifampicīns, fenitoīns, asinszāle vai karbamazepīns, jo var samazināties zāļu efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP3A/P-gp inhibitori

Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka vienreizējas idelalisiba 400 mg devas vienlaicīga lietošana ar 400 mg ketokonazola (spēcīgs CYP3A, P-gp un BCRP inhibitors) vienu reizi dienā palielina idelalisiba Cmax par 26% un AUCinf par 79%. Tiek uzskatīts, ka sākotnēja idelalisiba devas pielāgošana nav nepieciešama, ja to lieto kopā ar CYP3A/P-gp inhibitoriem, bet ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole.

Idelalisiba ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

CYP3A substrāti

Idelalisiba primārais metabolīts – GS-563117, ir spēcīgs CYP3A inhibitors. Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka idelalisiba vienlaicīga lietošana ar midazolāmu (jutīgu CYP3A substrātu) palielina midazolāma Cmax par ~140% un AUCinf par ~440%, jo GS-563117 inhibē CYP3A. Idelalisiba vienlaicīga lietošana ar CYP3A substrātiem var palielināt to sistēmisko iedarbību un pastiprināt vai pagarināt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. In vitro CYP3A4 inhibīcija bija neatgriezeniska, tāpēc paredzams, ka pēc idelalisiba lietošanas pārtraukšanas nepieciešamas vairākas dienas, lai atjaunotos normāla enzīma aktivitāte.

1. tabulā norādīta iespējamā idelalisiba un vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir CYP3A substrāti, mijiedarbība (palielināšanās apzīmēta ar „”). Šis saraksts nav pilnīgs, un tam ir tikai rekomendējoša nozīme. Kopumā ieteikumus par vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem jāskatās vienlaicīgi lietoto zāļu ZA (skatīt 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Idelalisiba un citu zāļu, kas ir CYP3A substrāti, mijiedarbība

Zāles

Paredzamā idelalisiba

Klīniskie ieteikumi, lietojot

 

ietekme uz zāļu

vienlaicīgi ar idelalisibu

 

koncentrāciju

 

ALFA 1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

 

Alfuzosīns

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un alfuzosīnu nedrīkst

 

 

lietot vienlaicīgi

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

Fentanils, alfentanils, metadons,

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama rūpīga nevēlamo

buprenorfīns/naloksons

 

blakusparādību (piem., elpošanas

 

 

nomākuma, sedācijas) kontrole

Zāles

 

Paredzamā idelalisiba

Klīniskie ieteikumi, lietojot

 

 

ietekme uz zāļu

vienlaicīgi ar idelalisibu

 

 

koncentrāciju

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

Amiodarons, hinidīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un amiodaronu vai hinidīnu

 

 

 

nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Bepridils, dizopiramīds,

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā uzraudzība

lidokaīns

 

 

 

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI

 

 

Tirozīna kināzes inhibitori,

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama rūpīga šo pretvēža līdzekļu

piemēram, dasatinibs un

 

 

panesamības kontrole

nilotinibs, arī vinkristīns un

 

 

 

vinblastīns

 

 

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Varfarīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Lietojot vienlaicīgi ar idelalisibu, kā

 

 

 

arī pēc idelalisiba lietošanas

 

 

 

pārtraukšanas ieteicams kontrolēt

 

 

 

Starptautisko standartizēto koeficientu

 

 

 

(INR)

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

 

Karbamazepīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Jāuzrauga pretepilepsijas līdzekļa

 

 

 

koncentrācija

ANTIDEPRESANTI

 

 

Trazodons

 

↑ koncentrāciju serumā

Ietiecams rūpīgi titrēt antidepresanta

 

 

 

devu un uzraudzīt atbildes reakciju uz

 

 

 

antidepresanta lietošanu

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI

 

 

Kolhicīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Kolhicīna devu var būt nepieciešams

 

 

 

samazināt. Pacientiem ar nieru vai

 

 

 

aknu darbības traucējumiem

 

 

 

idelalisibu un kolhicīnu nedrīkst lietot

 

 

 

vienlaicīgi

ANTIHIPERTENSĪVIE LĪDZEKĻI

 

Amlodipīns, diltiazēms,

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama terapeitiskās iedarbības un

felodipīns, nifedipīns,

 

 

nevēlamo blakusparādību klīniskā

nikardipīns

 

 

kontrole

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Ketokonazols, itrakonazols,

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā uzraudzība

posakonazols, vorikonazols

 

 

 

Pretmikobaktēriju līdzekļi

 

 

Rifabutīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama pastiprināta ar rifabutīnu

 

 

 

saistīto nevēlamo blakusparādību, tai

 

 

 

skaitā neitropēnijas un uveīta, kontrole

HCV proteāzes inhibitori

 

 

Boceprevīrs, telaprevīrs

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā kontrole

Zāles

Paredzamā idelalisiba

Klīniskie ieteikumi, lietojot

 

ietekme uz zāļu

vienlaicīgi ar idelalisibu

 

koncentrāciju

 

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

 

Klaritromicīns, telitromicīns

↑ koncentrāciju serumā

Pacientiem ar normālu nieru funkciju

 

 

vai viegliem nieru darbības

 

 

traucējumiem (kreatinīna klīrenss

 

 

[CrCl] 60-90 ml/min) klaritromicīna

 

 

devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

Pacientiem, kuriem CrCl < 90 ml/min,

 

 

ieteicama klīniskā kontrole.

 

 

Pacientiem, kuriem CrCl < 60 ml/min,

 

 

jāapsver citu antibakteriālo līdzekļu

 

 

lietošana.

 

 

Telitromicīna lietošanas gadījumā

 

 

ieteicama klīniskā uzraudzība

ANTIPSIHOTISKIE/NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

 

Kvetiapīns, pimozīds

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un kvetiapīnu vai pimozīdu

 

 

nedrīkst lietot vienlaicīgi.

 

 

Jāapsver alternatīvu zāļu, piemēram,

 

 

olanzapīna lietošana

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

 

Bosentāns

↑ koncentrāciju serumā

Jāievēro piesardzība un rūpīgi

 

 

jāuzrauga, vai pacientiem neveidojas

 

 

ar bosentānu saistīta toksicitāte

MELNO RUDZU GRAUDU ALKALOĪDI

 

Ergotamīns, dihidroergotamīns

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un ergotamīnu vai

 

 

dihidroergotamīnu nedrīkst lietot

 

 

vienlaicīgi

KUŅĢA-ZARNU TRAKTA MOTORIKU VEICINOŠI LĪDZEKĻI

Cisaprīds

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un cisaprīdu nedrīkst lietot

 

 

vienlaicīgi

GLIKOKORTIKOĪDI

 

 

Inhalējamie/intranazāli

 

 

lietojamie kortikosteroīdi:

 

 

budezonīds, flutikazons

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā uzraudzība.

Iekšķīgi lietojams budezonīds

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā uzraudzība – vai

 

 

nepastiprinās kortikosteroīdu

 

 

iedarbības pazīmes/simptomi

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

 

Lovastatīns, simvastatīns

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un lovastatīnu vai

 

 

simvastatīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Atorvastatīns

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā uzraudzība, kā arī

 

 

var apsvērt mazākas atorvastatīna

 

 

sākuma devas lietošanu. Vai arī var

 

 

apsvērt nomaiņu ar pravastatīnu,

 

 

rosuvastatīnu vai pitavastatīnu

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīns, sirolīms,

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama terapeitiska uzraudzība

takrolīms

 

 

Zāles

Paredzamā idelalisiba

Klīniskie ieteikumi, lietojot

 

ietekme uz zāļu

vienlaicīgi ar idelalisibu

 

koncentrāciju

 

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

 

Salmeterols

↑ koncentrāciju serumā

Vienlaicīga salmeterola un idelalisiba

 

 

lietošana nav ieteicama. Šāda

 

 

kombinācija var paaugstināt ar

 

 

salmeterola lietošanu saistīto

 

 

kardiovaskulāro nevēlamo notikumu

 

 

risku, tai skaitā QT intervāla

 

 

pagarināšanās, sirdsklauvju un sinusa

 

 

tahikardijas risku.

FOSFODIESTERĀZES INHIBITORI

 

 

 

Plaušu hipertensijas gadījumā:

Sildenafils

↑ koncentrāciju serumā

idelalisibu un sildenafilu nedrīkst

 

 

lietot vienlaicīgi.

Tadalafils

↑ koncentrāciju serumā

Lietojot vienlaicīgi tadalafilu un

 

 

idelalisibu, jāievēro piesardzība, tai

 

 

skaitā jāapsver devas samazināšana.

 

 

Erektilās disfunkcijas gadījumā:

Sildenafils, tadalafils

↑ koncentrāciju serumā

izrakstot sildenafilu vai tadalafilu kopā

 

 

ar idelalisibu, jāievēro īpaša

 

 

piesardzība, un var apsvērt devas

 

 

samazināšanu un pastiprinātu

 

 

nevēlamo blakusparādību kontroli

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

 

Midazolāms (perorāli),

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un midazolāmu (perorāli)

triazolāms

 

vai triazolāmu nedrīkst lietot

 

 

vienlaicīgi.

Buspirons, klorazepāts,

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama nomierinošo/miega līdzekļu

diazepāms, estazolāms,

 

koncentrācijas kontrole, un var apsvērt

flurazepāms, zolpidēms

 

devas samazināšanu.

CYP2C8 substrāti

In vitro idelalisibs darbojās gan kā CYP2C8 induktors, gan inhibitors, bet nav zināms, vai šī iedarbība uz CYP2C8 substrātiem novērojama arī in vivo. Lietojot Zydelig kopā ar zālēm, kas ir CYP2C8 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (paklitaksels), ieteicams ievērot piesardzību.

Inducējamo enzīmu (piem., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 un UGT) substrāti

In vitro idelalisibs inducēja vairākus enzīmus, un nevar izslēgt inducēto enzīmu, piemēram, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 un UGT substrātu iedarbības samazināšanos un, tādējādi, efektivitātes samazināšanās risku. Lietojot Zydelig kopā ar zālēm, kas ir šo enzīmu substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (varfarīns, fenitoīns, S-mefenitoīns), ieteicams ievērot piesardzību.

BCRP, OATP1B1, OATP1B3 un P-gp substrāti

Lietojot vairākas 150 mg idelalisiba devas veselām personām divas reizes dienā vienlaicīgi ar rosuvastatīnu un digoksīnu, tika konstatēta līdzīga rosuvastatīna (AUC 90% TI: 87; 121) un digoksīna

(AUC 90% TI: 98; 111) iedarbība, liecinot, ka idelalisibs klīniski nozīmīgi neinhibē BCRP,

OATP1B1/1B3 vai sistēmisko P-gp. Nevar izslēgt P-gp inhibīcijas risku kuņģa-zarnu traktā, kas var izraisīt pret zarnu P-gp jutīgu substrātu, piemēram, dabigatrāna eteksilāta, iedarbības palielināšanos.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Pamatojoties uz atradni dzīvniekiem, idelalisibs var radīt kaitējumu auglim. Sievietēm Zydelig lietošanas laikā un līdz 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jāizvairās no grūtniecības. Tāpēc sievietēm reproduktīvā vecumā Zydelig lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Šobrīd nav zināms, vai idelalisibs var samazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kuras lieto hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jālieto barjeras metode kā otrs kontracepcijas veids.

Grūtniecība

Dati par idelalisiba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus, Zydelig lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai idelalisibs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Terapijas laikā ar Zydelig bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Dati par idelalisiba ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par iespējamu kaitīgu idelalisiba ietekmi uz fertilitāti un augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zydelig neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nevēlamo blakusparādību novērtējuma pamatā ir divi III fāzes pētījumi (pētījums 312-0116 un pētījums 312-0119) un seši I un II fāzes pētījumi. Pētījums 312-0116 bija randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā 110 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL saņēma idelalisibu + rituksimabu. Turklāt 86 indivīdi no šī pētījuma, kuri tika randomizēti, lai saņemtu

placebo + rituksimabu, turpināja pētījumu, lai saņemtu idelalisibu monoterapijā pētījuma pagarinājumā (pētījums 312-0117). Pētījums 312-0119 bija randomizēts, kontrolēts, atklāts pētījums, kurā 173 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL saņēma idelalisibu + ofatumumabu. I un II fāzes pētījumos novērtēja idelalisiba drošumu kopā 535 indivīdiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, ieskaitot 399 indivīdus, kuri saņēma idelalisibu (jebkurā devā) monoterapijā, un 136 indivīdus, kuri saņēma idelalisibu kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot idelalisibu monoterapijā vai kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālām antivielām (rituksimabu vai ofatumumabu), ir apkopotas 2. tabulā. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula. Klīniskajos pētījumos ziņotās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības indivīdiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, lietojot idelalisibu

Blakusparādība

Visas smaguma pakāpes

≥ 3. smaguma pakāpe

Infekcijas un infestācijas

 

 

Infekcijas (ieskaitot

ļoti bieži

ļoti bieži

Pneumocystis jirovecii

 

 

pneimoniju un CMV)*

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Neitropēnija

ļoti bieži

ļoti bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Pneimonīts

bieži

bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Caureja/kolīts

ļoti bieži

ļoti bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Paaugstināts transamināžu

ļoti bieži

ļoti bieži

līmenis

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Izsitumi**

ļoti bieži

bieži

Stīvensa-Džonsona sindroms

reti

reti

un toksiskā epidermas

 

 

nekrolīze

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Drudzis

ļoti bieži

bieži

Izmeklējumi

 

 

Paaugstināts triglicerīdu

ļoti bieži

bieži

līmenis

 

 

*Ietver oportūnistiskas infekcijas, kā arī bakteriālas un vīrusu infekcijas, piemēram, pneimoniju, bronhītu un sepsi.

**Ietver šādu ieteicamo terminoloģiju: eksfoliatīvs dermatīts, izsitumi, eritematozi izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulāri izsitumi, makulopapulāri izsitumi, papulāri izsitumi, niezoši izsitumi, ādas problēmas un eksfoliatīvi izsitumi.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Idelalisiba klīniskajos pētījumos kopumā lielāku infekciju skaitu, ieskaitot 3. un 4. smaguma pakāpes infekcijas, novēroja idelalisiba grupās, salīdzinot ar kontroles grupām. Visbiežāk novērotās bija elpošanas sistēmas infekcijas un septiski notikumi. Daudzos gadījumos patogēns netika identificēts, tomēr starp identificētajiem patogēniem bija gan tradicionālie, gan oportūnistiskie patogēni, ieskaitot PJP un CMV. Gandrīz visas PJP infekcijas, ieskaitot letālos gadījumus, radās pacientiem, kuri nesaņēma PJP profilaksi. PJP gadījumi tika novēroti arī pēc idelalisiba terapijas pārtraukšanas.

Izsitumi

Izsitumi parasti bija viegli vai vidēji smagi, un to dēļ ārstēšanu pārtrauca aptuveni 1,7% indivīdu. Pētījumos 312-0116/0117 un 312-0119 izsitumi (ziņots par eksfoliatīvu dermatītu, izsitumiem, eritematoziem izsitumiem, ģeneralizētiem izsitumiem, makulāriem izsitumiem, makulopapulāriem izsitumiem, papulāriem izsitumiem, niezošiem izsitumiem un ādas problēmām) radās 28,3% indivīdu, kuri saņēma idelalisibu + anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), un 7,7% indivīdu, kuri saņēma tikai anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu). 4,9% indivīdu, kuri saņēma idelalisibu + anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), un 1,0%, kuri saņēma tikai anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), novēroja 3. smaguma pakāpes izsitumus, un nevienam no indivīdiem netika novērota 4. smaguma pakāpes nevēlama blakusparādība. Izsitumi parasti izzuda pēc ārstēšanas (piemēram, ar lokāli un/vai iekšķīgi lietojamiem steroīdiem, difenhidramīnu), un, smagos gadījumos – pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu, fototoksicitāte).

Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retos gadījumos novēroja SJS un TEN, kad idelalisibs tika lietots vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru lietošana var izraisīt minētos sindromus (bendamustīns, rituksimabs, allopurinols un amoksicilīns). SJS vai TEN novēroja viena mēneša laikā pēc zāļu kombinācijas lietošanas, un šie gadījumi dažkārt izraisījuši letālus iznākumus.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, vai nerodas toksicitāte (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšana Zydelig pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošos pasākumus, ieskaitot organisma stāvokļa galveno rādītāju kontroli, kā arī pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi ATĶ kods: L01XX47

Darbības mehānisms

Idelalisibs inhibē fosfatidilinozitola 3-kināzes p110δ (PI3Kδ), kas ir hiperaktīva B šūnu ļaundabīgo audzēju gadījumā un veido svarīgāko no vairākiem signālceļiem, kas veicina ļaundabīgo šūnu proliferāciju, dzīvildzi, iemājošanu un saglabāšanos limfoīdajos audos un kaulu smadzenēs. Idelalisibs selektīvi inhibē adenozīna-5’-trifosfāta (ATF) piesaistīšanos PI3Kδ katalītiskajam domēnam, inhibējot fosfatidilinozitola – galvenā lipīdu sekundārā signālsavienojuma, fosforilāciju un novēršot Akt (proteīnkināzes B) fosforilāciju.

Idelalisibs inducē apoptozi un inhibē proliferāciju šūnu līnijās, kas radušās no ļaundabīgām B šūnām, kā arī primārā audzēja šūnās. Inhibējot signalizāciju no hemokīnu receptoriem CXCR4 un CXCR5, ko ierosina attiecīgi hemokīns CXCL12 un CXCL13, idelalisibs inhibē ļaundabīgo B šūnu iemājošanu un saglabāšanos audzēja mikrovidē, tai skaitā limfoīdajos audos un kaulu smadzenēs.

Klīniskajos pētījumos nav gūti darbības mehānisma skaidrojumi tam, kā veidojas rezistence pret ārstēšanu ar idelalisibu. Papildu izpēte šajā jomā pašreizējos B šūnu ļaundabīgo audzēju pētījumos nav plānota.

Farmakodinamiskā iedarbība

Idelalisiba (150 mg un 400 mg) ietekme uz QT/QTc intervālu tika novērtēta placebo un pozitīvi kontrolētā (400 mg moksifloksacīna) krusteniskā pētījumā, kurā piedalījās 40 veselas personas. Lietojot devu, kas 2,7 reizes pārsniedza maksimālo ieteicamo devu, idelalisibs nepagarināja QT/QTc intervālu (t.i., < 10 ms).

Klīniskā efektivitāte hroniskas limfoleikozes gadījumā

Idelalisibs kombinācijā ar rituksimabu

Pētījums 312-0116 bija III fāzes randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 220 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL un kuriem bija nepieciešama ārstēšana, bet kuri nebija piemēroti citotoksiskai ķīmijterapijai. Indivīdi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu 8 rituksimaba terapijas kursus (pirmajā kursā deva bija 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma [ĶVL], nākamajos kursos deva

bija 500 mg/m2 ĶVL) kombinācijā ar iekšķīgi lietojamu placebo divas reizes dienā vai 150 mg idelalisiba divas reizes dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Mediānais vecums bija 71 gads (diapazonā no 47 līdz 92), un 78,2% no indivīdiem bija vecāki par

65 gadiem; 65,5% bija vīrieši, un 90,0% piederēja baltajai rasei; 64,1% bija III vai IV stadija pēc Raja (Rai) klasifikācijas, un 55,9% bija C stadija pēc Binē (Binet) klasifikācijas. Vairumam indivīdu bija nelabvēlīgi citoģenētiskie prognostiskie faktori: 43,2% bija 17. hromosomas īsā pleca (17p) delēcija un/vai audzēja proteīna 53 (TP53) mutācija, un 83,6% nebija mutāciju imūnglobulīna smagās ķēdes variablā reģiona (immunoglobulin heavy chain variable region – IGHV) gēnos. Mediānais laiks no HLL diagnosticēšanas līdz randomizācijai bija 8,5 gadi. Indivīdu mediānais Kumulatīvās slimības novērtējuma skalas (Cumulative Illness Rating Scale – CIRS) punktu skaits bija 8. Mediānais iepriekšējo terapijas kursu skaits bija 3,0. Gandrīz visi (95,9%) indivīdi bija iepriekš lietojuši anti-CD20 monoklonālās antivielas. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS). Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 3. un

4. tabulā. PFS Kaplāna-Meijera līkne ir parādīta 1. attēlā.

Salīdzinot ar rituksimabu + placebo, ārstēšana ar idelalisibu + rituksimabu izraisīja statistiski ticamu un klīniski nozīmīgu uzlabošanos fiziskās labsajūtas, sociālās labklājības, funkcionālās labsajūtas, kā arī leikozei specifiskās Vēža terapijas funkcionālā novērtējuma (leikoze) (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia FACT-LEU) instrumentu apakšskalās, kā arī statistiski ticamu un klīniski nozīmīgu trauksmes, depresijas un ikdienas darbību uzlabošanos, kura novērtēšanai tika izmantots EuroQoL Piecu dimensiju (EuroQoL Five-Dimensions EQ-5D) instruments.

3. tabula. Pētījuma 312-0116 efektivitātes rādītāju rezultāti

 

 

 

 

Idelalisibs + R

 

Placebo + R

 

 

 

 

n = 110

 

n = 110

PFS Mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (12,3; NS)

 

6,5 (4,0; 7,3)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,15 (0,09; 0,24)

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

ORR* n (%) (95% TI)

92 (83,6%) (75,4; 90,0)

 

17 (15,5%) (9,3; 23,6)

 

 

 

Izredžu attiecība (95% TI)

27,76 (13,40; 57,49)

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% TI)

102/106 (96,2%) (90,6; 99,0)

 

7/104 (6,7%) (2,7; 13,4)

 

 

 

Izredžu attiecība (95% TI)

225,83 (65,56; 777,94)

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

OS^ Mediāna (mēneši) (95% TI)

NS (NS; NS)

 

20,8 (14,8; NS)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,34 (0,19; 0,60)

 

 

 

p-vērtība

0,0001

 

TI: ticamības intervāls; R: rituksimabs; n: indivīdu skaits, kam novēroja atbildes reakciju; N: indivīdu skaits grupā; NS: nav sasniegts. PFS, vispārējās atbildes reakcijas rādītāja (overall response rate – ORR) un limfmezglu atbildes reakcijas rādītāja (lymph node response rate – LNR) analīze pamatojās uz neatkarīgas uzraudzības komitejas (NUK) vērtējumu.

*ORR definēta kā indivīdu daļa, kas sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (complete response – CR) vai daļēju atbildes reakciju (partial response – PR), pamatojoties uz 2013. gada Nacionālās vispārējās vēža darba grupas (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) atbildes reakcijas kritērijiem un Cheson (2012) publikāciju.

**LNR definēta kā indivīdu daļa, kurai vadošo bojājumu lielāko perpendikulāro diametru reizinājuma summa samazinājās par ≥ 50%. Šajā analīzē iekļāva tikai tos indivīdus, kuriem bija vērtējums sākuma stāvoklī un

≥ 1 izmantojams vērtējums pēc sākuma stāvokļa.

^ Kopējās dzīvildzes (overall survival – OS) analīzē tika iekļauti dati par indivīdiem, kas pētījumā 312-0116 lietoja placebo + R un vēlāk pētījuma pagarinājumā – idelalisibu, pamatojoties uz plānoto ārstēto indivīdu skaita (intent-to-treat) analīzi.

4. tabula. PFS un atbildes reakciju kopsavilkums pētījuma 312-0116 iepriekš noteiktajās apakšgrupās

 

 

Idelalisibs + R

Placebo + R

17p delēcija/TP53 mutācija

N = 46

N = 49

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

NS (12,3; NS)

4,0 (3,7; 5,7)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,13 (0,07; 0,27)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

84,8% (71,1; 93,7)

12,2% (4,6; 24,8)

IGHV bez mutācijām

N = 91

N = 93

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (13,9; NS)

5,6 (4,0, 7,2)

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,14 (0,08; 0,23)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

82,4% (73,0; 89,6)

15,1% (8,5; 24,0)

Vecums ≥ 65 gadi

N = 89

N = 83

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (12,3; NS)

5,7 (4,0; 7,3)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,14 (0,08; 0,25)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

84,3% (75,0; 91,1)

16,9% (9,5; 26,7)

 

 

 

 

TI: ticamības intervāls; R: rituksimabs; N: indivīdu skaits grupā, NS: nav sasniegts.

1. attēls: PFS Kaplāna-Meijera līkne pētījumam 312-0116 (ārstēt plānotā populācija)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

Laiks (mēneši)

Riskam pakļautais N (notikumi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisibs + R 110 (0)

101 (3)

93 (7)

73 (9)

59 (14)

31 (19)

20 (21)

9 (24)

7 (24)

4 (24)

1 (25)

0 (25)

Placebo + R 110 (0)

84 (21)

48 (38)

29 (46)

20 (53)

9 (63)

4 (67)

1 (69)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

Nepārtrauktā līnija: idelalisibs + R (N = 110), pārtrauktā līnija: placebo + R (N = 110) R: rituksimabs; N: indivīdu skaits grupā

PFS analīze pamatojās uz NUK vērtējumu. Indivīdiem placebo + R grupā, kopsavilkumā tika iekļauti dati līdz pirmajam idelalisiba devu lietošanas laikam pētījuma pagarinājumā.

Pētījumā 101-08/99 piedalījās 64 indivīdi ar iepriekš neārstētu HLL, ieskaitot 5 indivīdus ar mazo limfocītu limfomu (MLL). Indivīdi saņēma 150 mg idelalisiba divas reizes dienā un rituksimabu 375 mg/m2 ĶVL reizi nedēļā 8 devas. ORR bija 96,9%, kur 12 indivīdi sasniedza CR (18,8%) un 50 indivīdi sasniedza PR (78,1%), tai skaitā 3 indivīdi no indivīdiem ar 17p delēciju un/vai

TP53 mutāciju sasniedza CR un 6 sasniedza PR, un 2 indivīdi no no indivīdiem bez IGHV mutācijām sasniedza CR un 34 sasniedza PR. Atbildes reakcijas ilguma (duration of response DOR) mediāna netika sasniegta.

Idelalisibs kombinācijā ar ofatumumabu

Pētījums 312-0119 bija III fāzes randomizēts, atklāts, daudzcentru, paralēlu grupu pētījums ar

261 indivīdu ar iepriekš ārstētu HLL, kuriem bija izmērāma limfadenopātija, nepieciešama ārstēšana, un HLL progresēšana < 24 mēnešus kopš pēdējās iepriekšējās terapijas pabeigšanas. Indivīdus randomizēja attiecībā 2:1, lai saņemtu 150 mg idelalisiba divas reizes dienā un 12 ofatumumaba infūzijas 24 nedēļas vai tikai 12 ofatumumaba infūzijas 24 nedēļas. Pirmā ofatumumaba infūzija tika ievadīta 300 mg devā un tika turpināta vai nu 1 000 mg devā idelalisib + ofatumumaba grupā vai

2 000 mg devā tikai ofatumumaba grupā, reizi nedēļā 7 devas un tad ik pēc katrām 4 nedēļām 4 devas. Idelalisibs tika lietots līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Mediānais vecums bija 68 gadi (diapazonā no 61 līdz 74), un 64,0% no indivīdiem bija vecāki par

65 gadiem; 71,3% bija vīrieši, un 84,3% piederēja baltajai rasei; 63,6% bija III vai IV stadija pēc Raja klasifikācijas, un 58,2% bija C stadija pēc Binē klasifikācijas. Vairumam indivīdu bija nelabvēlīgi citoģenētiskie prognostiskie faktori: 39,5% bija 17. hromosomas īsā pleca (17p) delēcija un/vai audzēja proteīna 53 (TP53) mutācija, un 78,5% nebija mutāciju IGHV gēnos. Mediānais laiks kopš diagnosticēšanas bija 7,7 gadi. Indivīdu mediānais CIRS punktu skaits bija 4. Mediānais iepriekšējo terapijas kursu skaits bija 3,0. Primārais mērķa kritērijs bija PFS. Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 5. un 6. tabulā. PFS Kaplāna-Meijera līkne ir parādīta 2. attēlā.

5. tabula. Pētījuma 312-0119 efektivitātes rādītāju rezultāti

 

 

 

 

Idelalisibs + O

 

Ofatumumabs

 

 

 

 

N = 174

 

N = 87

PFS Mediāna (mēneši) (95% TI)

16,3 (13,6; 17,8)

 

8,0 (5,7; 8,2)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,27 (0,19; 0,39)

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

ORR* n (%) (95% TI)

131 (75,3%) (68,2; 81,5)

 

16 (18,4%) (10,9; 28,1)

 

 

 

Izredžu attiecība

15,94 (7,8; 32,58)

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% TI)

153/164 (93,3%) (88,3; 96,6)

 

4/81 (4,9%) (1,4; 12,2)

 

 

 

Izredžu attiecība

486,96 (97,91; 2 424,85)

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

OS Mediāna (mēneši) (95% TI)

20,9 (20,9; NS)

 

19,4 (16,9; NS)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,74 (0,44; 1,25)

 

 

 

p-vērtība

0,27

 

TI: ticamības intervāls; O: ofatumumabs; n: indivīdu skaits, kam novēroja atbildes reakciju; N: indivīdu skaits grupā; NS: nav sasniegts. PFS, vispārējās atbildes reakcijas rādītāja (overall response rate – ORR) un limfmezglu atbildes reakcijas rādītāja (lymph node response rate – LNR) analīze pamatojās uz neatkarīgas uzraudzības komitejas (NUK) vērtējumu.

*ORR definēta kā indivīdu daļa, kas sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (complete response – CR) vai daļēju atbildes reakciju (partial response – PR) un uzturēja šo reakciju vismaz 8 nedēļas.

**LNR definēta kā indivīdu daļa, kurai vadošo bojājumu lielāko perpendikulāro diametru reizinājuma summa samazinājās par ≥ 50%. Šajā analīzē iekļāva tikai tos indivīdus, kuriem bija vērtējums sākuma stāvoklī un

≥ 1 izmantojams vērtējums pēc sākuma stāvokļa.

6. tabula. PFS un atbildes reakciju kopsavilkums pētījuma 312-0119 iepriekš noteiktajās apakšgrupās

 

 

Idelalisibs + O

Ofatumumabs

17p delēcija/TP53 mutācija

N = 70

N = 33

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

13,7 (11,0; 17,8)

5,8 (4,5; 8,4)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,32 (0,18; 0,57)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

72,9% (60,9; 82,8)

15,2% (5,1; 31,9)

IGHV bez mutācijām

N = 137

N = 68

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši)

14,9 (12,4; 17,8)

7,3 (5,3; 8,1)

 

(95% TI)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,25 (0,17; 0,38)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

74,5% (66,3; 81,5)

13,2% (6,2; 23,6)

 

 

 

Vecums ≥ 65 gadi

N = 107

N = 60

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši)

16,4 (13,4; 17,8)

8,0 (5,6; 8,4)

 

(95% TI)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,30 (0,19; 0,47)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

72,0% (62,5; 80,2)

18,3% (9,5; 30,4)

 

 

 

 

TI: ticamības intervāls; O: ofatumumabs; N: indivīdu skaits grupā

2. attēls: PFS Kaplāna-Meijera līkne pētījumam 312-0119 (ārstēt plānotā populācija)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks (mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskam pakļautais N (notikumi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisibs + O 174

(0)

(6) 151 (13)

(22)

(31) 110

(45)

(57)

(67)

(70)

7 (76)

1 (76)

0 (76)

Ofatumumabs

(0)

(14)

47 (21)

(30)

(34)

(49)

(51)

(52)

(52)

2 (54)

0 (54)

0 (54)

Nepārtrauktā līnija: idelalisibs + O (N = 174), pārtrauktā līnija: ofatumumabs (N = 87) O: ofatumumabs; N: indivīdu skaits grupā

Klīniskā efektivitāte folikulāras limfomas gadījumā

Idelalisiba drošumu un efektivitāti novērtēja vienas grupas, daudzcentru klīniskajā pētījumā (pētījums 101-09); tajā piedalījās 125 indivīdi ar lēni progresējošu B šūnu nehodžkina limfomu

(indolent non-Hodgkin lymphoma – iNHL, ieskaitot: FL n = 72; MLL n = 28; limfoplazmocitāra limfoma/Valdenstrēma makroglobulinēmija [LPL/WM] n = 10; un marginālo zonu limfoma [MZL]

n = 15).Visi indivīdi bija refraktāri pret rituksimaba terapiju, un 124 no 125 indivīdiem bija refraktāri pret vismaz vienu alkilējošu līdzekli. 112 indivīdi (89,6%) bija refraktāri pret pēdējo ārstēšanas shēmu pirms iesaistīšanās pētījumā.

No 125 indivīdiem, kuri piedalījās pētījumā, 80 (64%) bija vīrieši, mediānais vecums bija 64 gadi (diapazonā no 33 līdz 87) un 110 indivīdi (89%) piederēja baltajai rasei. Indivīdi saņēma 150 mg idelalisiba iekšķīgi divas reizes dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Primārais mērķa kritērijs bija ORR, definēta kā indivīdu daļa ar CR vai PR (pamatojoties uz pārskatītajiem ļaundabīgas limfomas atbildes reakcijas kritērijiem [Cheson]), bet indivīdiem ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju primārais mērķa kritērijs bija neliela atbildes reakcija (minor response – MR) (pamatojoties uz atbildes reakcijas novērtējumu Valdenstrēma makroglobulinēmijas gadījumā [Owen]). DOR bija sekundārais mērķa kritērijs un tika definēts kā laiks no pirmreizēji dokumentētās atbildes reakcijas (CR, PR vai MR) līdz pirmajai dokumentētajai slimības progresēšanai vai nāvei jebkura iemesla dēļ. Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 7. tabulā.

7. tabula. Atbildes reakciju kopsavilkums indivīdiem ar FL, lietojot idelalisibu (NUK novērtējums)

Raksturojums

Pētījuma pacienti

 

n (%)

ORR (folikulāra limfoma)*

(54,2)

95% TI

42,0 – 66,0

ORR (visi pacienti)*

(56,8)

95% TI

47,6 – 65,6

Atbildes reakcijas kategorija (folikulāra limfoma)*

 

 

CR

(8,3)

PR

(45,8)

TI: ticamības intervāls; n: indivīdu skaits, kam novēroja atbildes reakciju.

* Atbildes reakcija, ko noteica neatkarīgā uzraudzības komiteja (NUK), kur ORR = pilnīga atbildes reakcija (CR) + daļēja atbildes reakcija (PR).

DOR mediāna visiem indivīdiem bija 12,5 mēneši (12,5 mēneši MLL indivīdiem, un netika sasniegta FL, LPL/WM un MZL indivīdiem). No 122 indivīdiem ar izmērāmiem limfmezgliem sākuma stāvoklī un periodā pēc sākuma stāvokļa 67 indivīdiem (54,9%) konstatēja vadošo bojājumu diametru reizinājuma summas (sum of products diameters – SPD) samazināšanos par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. No indivīdiem, kuriem nenovēroja atbildes reakciju,10 (8,0%) bija progresējoša slimība kā labākā atbildes reakcija un 2 indivīdi (1,6%) nebija izvērtējami. OS mediāna, ietverot ilgstošu visu 125 indivīdu novērošanu, bija 20,3 mēneši.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus idelalisibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās nobriedušu B šūnu audzēju ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienas idelalisiba devas iekšķīgas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 2 – 4 stundas pēc devas lietošanas pēc ēšanas un 0,5 – 1,5 stundas pēc devas lietošanas tukšā dūšā.

Pēc 150 mg idelalisiba lietošanas divas reizes dienā vidējais (diapazons) Cmax un AUC līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 1 953 (272; 3 905) ng/ml un 10 439 (2 349; 29 315) ng•h/ml idelalisibam un 4 039 (669, 10 897) ng/ml un 39 744 (6 002, 119 770) ng•h/ml GS-563117. Idelalisiba iedarbība plazmā (Cmax un AUC) bija aptuveni proporcionāla devai devas diapazonā no 50 mg līdz 100 mg un mazāk nekā proporcionāla devai, lietojot devas, kas lielākas par 100 mg.

Uztura ietekme

Vērtējot zāļu iedarbību, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, tika konstatēts, ka agrīnās idelalisiba kapsulas zāļu formas lietošana vienlaikus ar maltīti ar augstu tauku saturu neietekmēja Cmax un palielināja vidējo AUCinf par 36%. Idelalisibu var lietot neatkarīgi no uztura uzņemšanas.

Izkliede

Klīniski novērotajās koncentrācijās no 93% līdz 94% idelalisiba saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Vidējā asins/plazmas koncentrācijas attiecība bija aptuveni 0,5. Šķietamais idelalisiba izkliedes tilpums (vidēji) bija aptuveni 96 l.

Biotransformācija

Idelalisiba metabolismu galvenokārt nodrošina aldehīdu oksidāze un mazākā mērā – CYP3A un UGT1A4. Primārais un vienīgais cirkulējošais metabolīts – GS-563117, ir neaktīvs pret PI3Kδ.

Eliminācija

Idelalisiba terminālais eliminācijas pusperiods pēc 150 mg idelalisiba lietošanas iekšķīgi divas reizes dienā bija 8,2 stundas (diapazons: 1,9; 37,2), un šķietamais idelalisiba klīrenss bija 14,9 l/h (diapazons: 5,1; 63,8). Pēc vienas iekšķīgi lietotas 150 mg [14C]iezīmēta idelalisiba devas aptuveni 78% izdalās izkārnījumos un 15% – urīnā. Neizmainītais idelalisibs veidoja 23% no kopējās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar urīnu 48 stundu laikā, un 12% no kopējās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar izkārnījumiem 144 stundu laikā.

In vitro mijiedarbības dati

In vitro dati liecina, ka idelalisibs neinhibē metabolizējošos enzīmus CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A vai UGT1A1, ne arī transportierus OAT1, OAT3 vai OCT2.

GS-563117 neinhibē metabolizējošos enzīmus CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 vai UGT1A1, ne arī transportierus P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 vai OCT2.

Īpašas pacientu grupas

Dzimums un rase

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka dzimumam un rasei nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz idelalisiba vai GS-563117 iedarbību.

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka vecumam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz idelalisiba vai GS-563117 iedarbību, ieskaitot zāļu iedarbību gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem), salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Idelalisiba farmakokinētikas un drošuma pētījumā piedalījās veseli indivīdi un indivīdi ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais CrCl no 15 līdz 29 ml/min). Pēc vienas 150 mg devas netika novērotas klīniski nozīmīgas idelalisiba vai GS-563117 iedarbības izmaiņas indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem indivīdiem.

Aknu darbības traucējumi

Idelalisiba farmakokinētikas un drošuma pētījumā piedalījās veseli indivīdi un indivīdi ar vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pēc vienas 150 mg devas idelalisiba AUC (kopējais, t.i., saistītais un nesaistītais) bija par ~ 60% lielāks indivīdiem ar vidēji smagiem un smagiem traucējumiem, salīdzinot ar atbilstošām kontrolēm. Aprēķinot atšķirības piesaistē olbaltumvielām, idelalisiba AUC (nesaistītais) bija par ~80% (1,8 reizes) lielāks indivīdiem ar vidēji smagiem traucējumiem un par ~152% (2,5 reizes) lielāks indivīdiem ar smagiem traucējumiem, salīdzinot ar atbilstošām kontrolēm.

Pediatriskā populācija

Idelalisiba farmakokinētika pediatriskajā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitāte

Idelalisibs izraisīja limfātisko audu izsīkumu liesā, aizkrūts dziedzerī, limfmezglos un zarnu gļotādas limfātiskajos audos. Kopumā zāļu iedarbība spēcīgāk izpaudās B limfocītu atkarīgajās zonās salīdzinājumā ar T limfocītu atkarīgajām zonām. Pētījumos ar žurkām idelalisibs uzrāda spēju nomākt no T limfocītiem atkarīgo antivielu atbildes reakciju. Tomēr netika konstatēta nomācoša iedarbība uz normālo saimnieka atbildes reakciju uz Staphylococcus aureus, un idelalisibs nepastiprināja ciklofosfamīda mielosupresīvo iedarbību. Tiek uzskatīts, ka idelalisibam nepiemīt plaša spektra imūnsupresīvā iedarbība.

Idelalisibs izraisīja iekaisīgas pārmaiņas gan žurkām, gan suņiem. Līdz 4 nedēļām ilgos pētījumos žurkām un suņiem novēroja aknu nekrozi, ja iedarbība, pamatojoties uz AUC, bija attiecīgi 7 un 5 reizes lielāka nekā iedarbība cilvēkam. Suņiem transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā

korelēja ar aknu nekrozi, bet žurkām šāda saistība netika konstatēta. Pētījumos ar žurkām vai suņiem, kas turpinājās 13 nedēļas vai ilgāk, netika novēroti aknu darbības traucējumi vai hroniska transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Genotoksicitāte

Idelalisibs neizraisīja mutācijas mikrobu mutaģenēzes (Eimsa) testā, neuzrādīja klastogēnu iedarbību in vitro hromosomu aberācijas testā ar cilvēka perifēro asiņu limfocītiem un nebija genotoksisks

in vivo žurku mikrokodoliņu testā.

Kancerogenitāte

Idelalisiba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

Reproduktīvā un attīstības toksicitāte

Embrija un augļa attīstības pētījumā ar žurkām novēroja biežākus pēcimplantācijas zudumus, malformācijas (astes skriemeļu iztrūkumu un dažos gadījumos arī krustu skriemeļu iztrūkumu), skeleta anomālijas un mazāku augļa svaru. Malformācijas novēroja, ja iedarbība, pamatojoties uz AUC, vismaz 12 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam. Otrai dzīvnieku sugai ietekme uz embrija un augļa attīstību netika pētīta.

Atkārtotu devu pētījumos, kas turpinājās no 2 līdz 13 nedēļām, suņiem un žurkām novēroja sēklas kanāliņu deģenerāciju sēkliniekos, taču 26 nedēļas ilgos un ilgākos pētījumos šāda ietekme netika konstatēta. Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem novēroja sēklinieku un sēklinieku piedēkļu svara samazināšanos, taču nekonstatēja nelabvēlīgu ietekmi uz pārošanās vai fertilitātes rādītājiem un spermatoģenēzes pavājināšanos vai zudumu. Žurku mātītēm netika konstatēta ietekme uz fertilitāti.

Fototoksicitāte

Izvērtējot iespējamo fototoksicitāti žurku/peļu embriju fibroblastu šūnu līnijā BALB/c 3T3, iegūtie dati par idelalisibu bija nepārliecinoši in vitro analīzē novērotās citotoksicitātes dēļ. Galvenais metabolīts – GS-563117, var pastiprināt fototoksicitāti, ja šūnas vienlaicīgi tiek pakļautas UVA starojumam. Pastāv potenciāls risks, ka idelalisibs, pateicoties tā galvenā metabolīta GS-563117 iedarbībai, var izraisīt fotosensitivitātes reakcijas ārstētiem pacientiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols mikrokristāliskā celuloze; hidroksipropilceluloze (E463); kroskarmelozes nātrija sāls; nātrija cietes glikolāts; magnija stearāts.

Apvalks

polivinilspirts (E1203); makrogols 3350 (E1521); titāna dioksīds (E171); talks (E553B);

saulrieta dzeltenais FCF (E110).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar polipropilēna bērniem neatveramu aizdari, kas satur 60 apvalkotās tabletes un poliestera gredzenu.

Katra kastīte satur 1 pudeli.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/938/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 18. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Zydelig 150 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg idelalisiba (idelalisib).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Sārta, ovālas formas apvalkotā tablete 10,0 mm x 6,8 mm izmērā ar iegravētu uzrakstu „GSI” vienā pusē un „150” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Zydelig ir paredzēts lietošanai kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu) pieaugušiem pacientiem ar hronisku limfoleikozi (HLL):

kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu), vai

kā pirmās izvēles terapija 17p delēcijas vai TP53 mutācijas gadījumā pacientiem, kuri nav piemēroti jebkura cita veida terapijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zydelig ir paredzēts lietošanai monoterapijas veidā pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu (FL), kas ir refraktāra pret divām iepriekšējās izvēles terapijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Zydelig jāveic ārstam ar pieredzi pretvēža terapijā.

Devas

Ieteicamā Zydelig deva ir 150 mg iekšķīgi divas reizes dienā. Ārstēšana jāturpina līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Ja pacients nokavē Zydelig devas lietošanu 6 stundu laikā kopš paredzētā lietošanas laika, pacientam izlaistā deva jālieto, cik ātri vien iespējams un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam grafikam. Ja pacients nokavē devas lietošanu, un ir pagājušas vairāk nekā 6 stundas, pacientam deva ir jāizlaiž un jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam grafikam.

Devas pielāgošana

Paaugstināts aknu transamināžu līmenis

Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (alanīna aminotransferāze [AlAT]/aspartāta aminotransferāze [AsAT] > 5 x pārsniedz normas augšējo robežu [NAR]). Tiklīdz vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim (AlAT/AsAT ≤ 3 x pārsniedz NAR), ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā.

Ja šis notikums neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā.

Ja šis notikums atkārtojas, ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc līdz brīdim, kad vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim; tad pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var apsvērt terapijas atsākšanu, lietojot 100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Caureja/kolīts

Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes caureja/kolīts. Tiklīdz caureja/kolīts samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim, ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā. Ja caureja/kolīts neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz

150 mg divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneimonīts

Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja pastāv aizdomas par pneimonītu. Tiklīdz pneimonīts ir izzudis un ja nepieciešama atkārtota ārstēšana, var apsvērt ārstēšanas atsākšanu, lietojot 100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Izsitumi

Ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja ir 3. vai 4. smaguma pakāpes izsitumi. Tiklīdz izsitumi samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim, ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā. Ja izsitumi neatkārtojas, devu pēc ārstējošā ārsta ieskatiem var palielināt līdz 150 mg divas reizes dienā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Neitropēnija

Pacientu ārstēšana ar Zydelig ir jāpārtrauc, ja absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (absolute neutrophil count, ANC) ir mazāks par 500/mm3. ANC ir jāuzrauga vismaz reizi nedēļā, līdz ANC sasniedz

≥ 500/mm3, kad ārstēšanu var atsākt, lietojot 100 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

ANC 1 000 līdz < 1 500/mm3

ANC 500 līdz < 1 000/mm3

ANC < 500/mm3

 

 

 

Nemainīt Zydelig devu.

Nemainīt Zydelig devu.

Pārtraukt Zydelig lietošanu.

 

Uzraudzīt ANC vismaz reizi

Uzraudzīt ANC vismaz reizi

 

nedēļā.

nedēļā līdz ANC sasniedz

 

 

≥ 500/mm3, tad var atsākt

 

 

Zydelig 100 mg divas reizes

 

 

dienā devas lietošanu.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadi) īpaša devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Uzsākot ārstēšanu ar Zydelig, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, bet ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Dati nav pietiekami, lai sniegtu devu ieteikumus pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tāpēc ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zydelig šajā populācijā, un ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Zydelig drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Zydelig ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Pacientiem jāpaskaidro, ka tablete ir jānorij vesela. Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt vai sasmalcināt. Apvalkoto tableti var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nopietnas infekcijas

Ārstēšanu ar Zydelig nedrīkst uzsākt pacientiem ar esošas sistēmiskas bakteriālas, sēnīšu vai vīrusu infekcijas pazīmēm.

Lietojot idelalisibu, novērotas nopietnas un letālas infekcijas, ieskaitot oportūnistiskas infekcijas, piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija (PJP) un citomegalovīrusu (CMV) infekcija. Tāpēc visu idelalisiba terapijas laiku un 2 līdz 6 mēnešu periodā pēc terapijas pārtraukšanas visiem pacientiem ir jāsaņem PJP profilakses terapija. Profilakses ilgumu pēc terapijas izvēlas, pamatojoties uz klīnisko novērtējumu, un to var ietekmēt pacienta riska faktori, piemēram, vienlaicīga kortikosteroīdu terapija un ilgstoša neitropēnija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Visu ārstēšanas laiku pacienti ir jānovēro, vai nerodas elpošanas traucējumu pazīmes un simptomi. Pacientiem ir jānorāda nekavējoties ziņot par jauniem elpošanas traucējumu simptomiem.

Pacientiem ar pozitīvu CMV seroloģiju idelalisiba terapijas sākumā vai citiem pierādījumiem par

CMV infekciju anamnēzē ieteicama regulāra CMV infekcijas klīniskā un laboratoriskā kontrole. Pacienti ar CMV virēmiju, bet bez CMV infekcijas klīniskajām pazīmēm, ir rūpīgi jānovēro. Pacientiem ar pierādītu CMV virēmiju un CMV infekcijas klīniskajām pazīmēm ir jāapsver idelalisiba lietošanas pārtraukšana līdz infekcijas izārstēšanai. Ja tiek izlemts, ka idelalisiba lietošanas atsākšanas ieguvumi atsver iespējamos riskus, jāapsver profilaktiskas (pre-emptive) CMV terapijas uzsākšana.

Neitropēnija

Pacientiem, kuri ārstēti ar idelalisibu, novērota ārstēšanas izraisīta 3. vai 4. smaguma pakāpes neitropēnija, ieskaitot febrilo neitropēniju. Visiem pacientiem vismaz ik pēc 2 nedēļām pirmo

6 mēnešu ārstēšanas ar idelalisibu laikā, un vismaz reizi nedēļā pacientiem, kuriem ANC ir mazāks par 1 000/mm3, nepieciešams veikt asins analīzes (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Transamināžu līmeņa paaugstināšanās

Idelalisiba klīniskajos pētījumos novērota 3. un 4. smaguma pakāpes AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās (> 5 x pārsniedz NAR). Parasti šo laboratorisko atradni novēroja pirmo 12 ārstēšanas nedēļu laikā, parasti tā bija asimptomātiska, un pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas rādītāji atgriezās normas robežās. Lielākā daļa pacientu atsāka ārstēšanu ar mazākām devām bez blakusparādības atkārtošanās (skatīt 4.2. apakšpunktu). AlAT, AsAT un kopējā bilirubīna līmenis jākontrolē visiem pacientiem ik pēc 2 nedēļām pirmos 3 ārstēšanas mēnešus, pēc tam – atbilstoši klīniskajām indikācijām. Ja rodas 2. smaguma pakāpes vai augstāka AlAT un/vai AsAT līmeņa paaugstināšanās, pacientu aminotransferāžu līmenis jākontrolē katru nedēļu, līdz vērtības samazinās līdz 1. smaguma pakāpei vai zemākam līmenim.

Caureja/kolīts

Smagus kolīta gadījumus, kas saistīti ar zāļu lietošanu, novēroja salīdzinoši vēlu (vairākus mēnešus) pēc terapijas sākuma, dažkārt ar strauju pasliktināšanos, bet tie izzuda pāris nedēļu laikā pēc devu

lietošanas pārtraukšanas un papildu simptomātiskas terapijas uzsākšanas (piem., tādi pretiekaisuma līdzekļi kā zarnās šķīstošs budezonīds).

Pieredze, ārstējot pacientus ar zarnu iekaisuma slimību anamnēzē, ir ļoti ierobežota.

Pneimonīts

Idelalisiba klīniskajos pētījumos ir ziņots par pneimonīta gadījumiem. Pacientiem ar smagām plaušu slimībām, kuriem nav atbildes reakcijas uz tradicionālo antibakteriālo terapiju, jāizvērtē zāļu izraisīta pneimonīta iespējamība. Ja pastāv aizdomas par pneimonītu, idelalisiba lietošana uz laiku jāpārtrauc un pacients atbilstoši jāārstē. Ārstēšana pilnībā jāpārtrauc vidēji smaga vai smaga simptomātiska pneimonīta gadījumā.

Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze

Ziņots par Stīvensa-Džonsona sindroma (Stevens-Johnson syndrome, SJS) un toksiskās epidermas nekrolīzes (toxic epidermal necrolysis, TEN) gadījumiem ar letāliem iznākumiem, kad idelalisibs tika lietots vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru lietošana var izraisīt minētos sindromus. Ja pastāv aizdomas par SJS vai TEN, idelalisiba lietošana nekavējoties jāpārtrauc un pacients atbilstoši jāārstē.

CYP3A induktori

Idelalisiba iedarbība var samazināties, ja to lieto vienlaicīgi ar tādiem CYP3A induktoriem kā rifampicīns, fenitoīns, asinszāle (Hypericum perforatum) vai karbamazepīns. Tā kā idelalisiba koncentrācijas pazemināšanās plazmā var samazināt zāļu efektivitāti, jāizvairās no Zydelig vienlaicīgas lietošanas ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A induktoriem (skatīt

4.5. apakšpunktu).

CYP3A substrāti

Idelalisiba primārais metabolīts – GS-563117, ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Tādēļ idelalisibs var mijiedarboties ar zālēm, ko metabolizē CYP3A, kas var izraisīt citu zāļu koncentrācijas paaugstināšanos serumā (skatīt 4.5. apakšpunktu). Lietojot idelalisibu vienlaicīgi ar citām zālēm, ieteikumus par šo zāļu vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem skatīt šo zāļu aprakstā (ZA). Jāizvairās no idelalisiba vienlaicīgas lietošanas ar CYP3A substrātiem, kuriem ir smagas un/vai dzīvībai bīstamas nevēlamās blakusparādības (piem., alfuzosīna, amiodarona, cisaprīda, pimozīda, hinidīna, ergotamīna, dihidroergotamīna, kvetiapīna, lovastatīna, simvastatīna, sildenafila, midazolāma, triazolāma) un, ja ir iespējams, jālieto alternatīvas zāles, kas ir mazāk jutīgas pret CYP3A4 inhibīciju.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole, jo šajā populācijā ir paredzama iedarbības pastiprināšanās, īpaši pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Idelalisiba klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot Zydelig šajā populācijā.

Hronisks hepatīts

Idelalisibs nav pētīts pacientiem ar hronisku aktīvu hepatītu, tai skaitā vīrushepatītu. Jāievēro piesardzība, lietojot Zydelig pacientiem ar aktīvu hepatītu.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā idelalisiba lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu). Sievietēm, kuras lieto hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jālieto barjeras metode kā otrs kontracepcijas veids, jo šobrīd nav zināms, vai idelalisibs var samazināt hormonālās kontracepcijas līdzekļu efektivitāti.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Idelalisiba galvenokārt nodrošina aldehīda oksidāze un mazākā mērā – CYP3A un glikuronidācija (UGT1A4). Tā primārais metabolīts ir GS-563117, kas nav farmakoloģiski aktīvs. Idelalisibs un GS-563117 ir P-gp un BCRP substrāti.

Citu zāļu ietekme uz idelalisiba farmakokinētiku

CYP3A induktori

Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka vienreizējas idelalisiba 150 mg devas vienlaicīga lietošana ar rifampicīnu (spēcīgu CYP3A induktoru) samazina idelalisiba AUCinf par ~75%. Jāizvairās no Zydelig vienlaicīgas lietošanas ar tādiem vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem CYP3A induktoriem kā rifampicīns, fenitoīns, asinszāle vai karbamazepīns, jo var samazināties zāļu efektivitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP3A/P-gp inhibitori

Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka vienreizējas idelalisiba 400 mg devas vienlaicīga lietošana ar 400 mg ketokonazola (spēcīgs CYP3A, P-gp un BCRP inhibitors) vienu reizi dienā palielina idelalisiba Cmax par 26% un AUCinf par 79%. Tiek uzskatīts, ka sākotnēja idelalisiba devas pielāgošana nav nepieciešama, ja to lieto kopā ar CYP3A/P-gp inhibitoriem, bet ieteicama pastiprināta nevēlamo blakusparādību kontrole.

Idelalisiba ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

CYP3A substrāti

Idelalisiba primārais metabolīts – GS-563117, ir spēcīgs CYP3A inhibitors. Klīniskā zāļu mijiedarbības pētījumā tika konstatēts, ka idelalisiba vienlaicīga lietošana ar midazolāmu (jutīgu CYP3A substrātu) palielina midazolāma Cmax par ~140% un AUCinf par ~440%, jo GS-563117 inhibē CYP3A. Idelalisiba vienlaicīga lietošana ar CYP3A substrātiem var palielināt to sistēmisko iedarbību un pastiprināt vai pagarināt terapeitisko iedarbību un nevēlamās blakusparādības. In vitro CYP3A4 inhibīcija bija neatgriezeniska, tāpēc paredzams, ka pēc idelalisiba lietošanas pārtraukšanas nepieciešamas vairākas dienas, lai atjaunotos normāla enzīma aktivitāte.

1. tabulā norādīta iespējamā idelalisiba un vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir CYP3A substrāti, mijiedarbība (palielināšanās apzīmēta ar „”). Šis saraksts nav pilnīgs, un tam ir tikai rekomendējoša nozīme. Kopumā ieteikumus par vienlaicīgu lietošanu ar CYP3A4 inhibitoriem jāskatās vienlaicīgi lietoto zāļu ZA (skatīt 4.4. apakšpunktu).

1. tabula. Idelalisiba un citu zāļu, kas ir CYP3A substrāti, mijiedarbība

Zāles

 

Paredzamā idelalisiba

Klīniskie ieteikumi, lietojot

 

 

ietekme uz zāļu

vienlaicīgi ar idelalisibu

 

 

koncentrāciju

 

ALFA 1-ADRENORECEPTORU ANTAGONISTI

 

Alfuzosīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un alfuzosīnu nedrīkst

 

 

 

lietot vienlaicīgi

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

Fentanils, alfentanils, metadons,

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama rūpīga nevēlamo

buprenorfīns/naloksons

 

 

blakusparādību (piem., elpošanas

 

 

 

nomākuma, sedācijas) kontrole

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

Amiodarons, hinidīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un amiodaronu vai hinidīnu

 

 

 

nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Bepridils, dizopiramīds,

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā uzraudzība

lidokaīns

 

 

 

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI

 

 

Tirozīna kināzes inhibitori,

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama rūpīga šo pretvēža līdzekļu

piemēram, dasatinibs un

 

 

panesamības kontrole

nilotinibs, arī vinkristīns un

 

 

 

vinblastīns

 

 

 

 

 

 

Zāles

 

Paredzamā idelalisiba

Klīniskie ieteikumi, lietojot

 

 

ietekme uz zāļu

vienlaicīgi ar idelalisibu

 

 

koncentrāciju

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Varfarīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Lietojot vienlaicīgi ar idelalisibu, kā

 

 

 

arī pēc idelalisiba lietošanas

 

 

 

pārtraukšanas ieteicams kontrolēt

 

 

 

Starptautisko standartizēto koeficientu

 

 

 

(INR)

PRETEPILEPSIJAS LĪDZEKĻI

 

Karbamazepīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Jāuzrauga pretepilepsijas līdzekļa

 

 

 

koncentrācija

ANTIDEPRESANTI

 

 

Trazodons

 

↑ koncentrāciju serumā

Ietiecams rūpīgi titrēt antidepresanta

 

 

 

devu un uzraudzīt atbildes reakciju uz

 

 

 

antidepresanta lietošanu

PRETPODAGRAS LĪDZEKĻI

 

 

Kolhicīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Kolhicīna devu var būt nepieciešams

 

 

 

samazināt. Pacientiem ar nieru vai

 

 

 

aknu darbības traucējumiem

 

 

 

idelalisibu un kolhicīnu nedrīkst lietot

 

 

 

vienlaicīgi

ANTIHIPERTENSĪVIE LĪDZEKĻI

 

Amlodipīns, diltiazēms,

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama terapeitiskās iedarbības un

felodipīns, nifedipīns,

 

 

nevēlamo blakusparādību klīniskā

nikardipīns

 

 

kontrole

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Ketokonazols, itrakonazols,

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā uzraudzība

posakonazols, vorikonazols

 

 

 

Pretmikobaktēriju līdzekļi

 

 

Rifabutīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama pastiprināta ar rifabutīnu

 

 

 

saistīto nevēlamo blakusparādību, tai

 

 

 

skaitā neitropēnijas un uveīta, kontrole

HCV proteāzes inhibitori

 

 

Boceprevīrs, telaprevīrs

 

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā kontrole

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

 

Klaritromicīns, telitromicīns

 

↑ koncentrāciju serumā

Pacientiem ar normālu nieru funkciju

 

 

 

vai viegliem nieru darbības

 

 

 

traucējumiem (kreatinīna klīrenss

 

 

 

[CrCl] 60-90 ml/min) klaritromicīna

 

 

 

devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

 

Pacientiem, kuriem CrCl < 90 ml/min,

 

 

 

ieteicama klīniskā kontrole.

 

 

 

Pacientiem, kuriem CrCl < 60 ml/min,

 

 

 

jāapsver citu antibakteriālo līdzekļu

 

 

 

lietošana.

 

 

 

Telitromicīna lietošanas gadījumā

 

 

 

ieteicama klīniskā uzraudzība

ANTIPSIHOTISKIE/NEIROLEPTISKIE LĪDZEKĻI

 

Kvetiapīns, pimozīds

 

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un kvetiapīnu vai pimozīdu

 

 

 

nedrīkst lietot vienlaicīgi.

 

 

 

Jāapsver alternatīvu zāļu, piemēram,

 

 

 

olanzapīna lietošana

Zāles

Paredzamā idelalisiba

Klīniskie ieteikumi, lietojot

 

ietekme uz zāļu

vienlaicīgi ar idelalisibu

 

koncentrāciju

 

ENDOTELĪNA RECEPTORU ANTAGONISTI

 

Bosentāns

↑ koncentrāciju serumā

Jāievēro piesardzība un rūpīgi

 

 

jāuzrauga, vai pacientiem neveidojas

 

 

ar bosentānu saistīta toksicitāte

MELNO RUDZU GRAUDU ALKALOĪDI

 

Ergotamīns, dihidroergotamīns

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un ergotamīnu vai

 

 

dihidroergotamīnu nedrīkst lietot

 

 

vienlaicīgi

KUŅĢA-ZARNU TRAKTA MOTORIKU VEICINOŠI LĪDZEKĻI

Cisaprīds

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un cisaprīdu nedrīkst lietot

 

 

vienlaicīgi

GLIKOKORTIKOĪDI

 

 

Inhalējamie/intranazāli

 

 

lietojamie kortikosteroīdi:

 

 

budezonīds, flutikazons

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā uzraudzība.

Iekšķīgi lietojams budezonīds

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā uzraudzība – vai

 

 

nepastiprinās kortikosteroīdu

 

 

iedarbības pazīmes/simptomi

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

 

Lovastatīns, simvastatīns

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un lovastatīnu vai

 

 

simvastatīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi.

Atorvastatīns

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama klīniskā uzraudzība, kā arī

 

 

var apsvērt mazākas atorvastatīna

 

 

sākuma devas lietošanu. Vai arī var

 

 

apsvērt nomaiņu ar pravastatīnu,

 

 

rosuvastatīnu vai pitavastatīnu

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīns, sirolīms,

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama terapeitiska uzraudzība

takrolīms

 

 

INHALĒJAMIE BĒTA AGONISTI

 

Salmeterols

↑ koncentrāciju serumā

Vienlaicīga salmeterola un idelalisiba

 

 

lietošana nav ieteicama. Šāda

 

 

kombinācija var paaugstināt ar

 

 

salmeterola lietošanu saistīto

 

 

kardiovaskulāro nevēlamo notikumu

 

 

risku, tai skaitā QT intervāla

 

 

pagarināšanās, sirdsklauvju un sinusa

 

 

tahikardijas risku.

Zāles

Paredzamā idelalisiba

Klīniskie ieteikumi, lietojot

 

ietekme uz zāļu

vienlaicīgi ar idelalisibu

 

koncentrāciju

 

FOSFODIESTERĀZES INHIBITORI

 

 

 

Plaušu hipertensijas gadījumā:

Sildenafils

↑ koncentrāciju serumā

idelalisibu un sildenafilu nedrīkst

 

 

lietot vienlaicīgi.

Tadalafils

↑ koncentrāciju serumā

Lietojot vienlaicīgi tadalafilu un

 

 

idelalisibu, jāievēro piesardzība, tai

 

 

skaitā jāapsver devas samazināšana.

 

 

Erektilās disfunkcijas gadījumā:

Sildenafils, tadalafils

↑ koncentrāciju serumā

izrakstot sildenafilu vai tadalafilu kopā

 

 

ar idelalisibu, jāievēro īpaša

 

 

piesardzība, un var apsvērt devas

 

 

samazināšanu un pastiprinātu

 

 

nevēlamo blakusparādību kontroli

NOMIERINOŠIE/MIEGA LĪDZEKĻI

 

Midazolāms (perorāli),

↑ koncentrāciju serumā

Idelalisibu un midazolāmu (perorāli)

triazolāms

 

vai triazolāmu nedrīkst lietot

 

 

vienlaicīgi.

Buspirons, klorazepāts,

↑ koncentrāciju serumā

Ieteicama nomierinošo/miega līdzekļu

diazepāms, estazolāms,

 

koncentrācijas kontrole, un var apsvērt

flurazepāms, zolpidēms

 

devas samazināšanu.

CYP2C8 substrāti

In vitro idelalisibs darbojās gan kā CYP2C8 induktors, gan inhibitors, bet nav zināms, vai šī iedarbība uz CYP2C8 substrātiem novērojama arī in vivo. Lietojot Zydelig kopā ar zālēm, kas ir CYP2C8 substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (paklitaksels), ieteicams ievērot piesardzību.

Inducējamo enzīmu (piem., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 un UGT) substrāti

In vitro idelalisibs inducēja vairākus enzīmus, un nevar izslēgt inducēto enzīmu, piemēram, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 un UGT substrātu iedarbības samazināšanos un, tādējādi, efektivitātes samazināšanās risku. Lietojot Zydelig kopā ar zālēm, kas ir šo enzīmu substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (varfarīns, fenitoīns, S-mefenitoīns), ieteicams ievērot piesardzību.

BCRP, OATP1B1, OATP1B3 un P-gp substrāti

Lietojot vairākas 150 mg idelalisiba devas veselām personām divas reizes dienā vienlaicīgi ar rosuvastatīnu un digoksīnu, tika konstatēta līdzīga rosuvastatīna (AUC 90% TI: 87; 121) un digoksīna (AUC 90% TI: 98; 111) iedarbība, liecinot, ka idelalisibs klīniski nozīmīgi neinhibē BCRP, OATP1B1/1B3 vai sistēmisko P-gp. Nevar izslēgt P-gp inhibīcijas risku kuņģa-zarnu traktā, kas var izraisīt pret zarnu P-gp jutīgu substrātu, piemēram, dabigatrāna eteksilāta, iedarbības palielināšanos.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Pamatojoties uz atradni dzīvniekiem, idelalisibs var radīt kaitējumu auglim. Sievietēm Zydelig lietošanas laikā un līdz 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jāizvairās no grūtniecības. Tāpēc sievietēm reproduktīvā vecumā Zydelig lietošanas laikā un 1 mēnesi pēc ārstēšanas beigām jālieto ļoti efektīva kontracepcijas metode. Šobrīd nav zināms, vai idelalisibs var samazināt hormonālās kontracepcijas

līdzekļu efektivitāti, tāpēc sievietēm, kuras lieto hormonālās kontracepcijas līdzekļus, papildus jālieto barjeras metode kā otrs kontracepcijas veids.

Grūtniecība

Dati par idelalisiba lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepcijas līdzekļus, Zydelig lietot nav ieteicams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai idelalisibs un tā metabolīti izdalās cilvēka pienā.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Terapijas laikā ar Zydelig bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Dati par idelalisiba ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par iespējamu kaitīgu idelalisiba ietekmi uz fertilitāti un augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Zydelig neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nevēlamo blakusparādību novērtējuma pamatā ir divi III fāzes pētījumi (pētījums 312-0116 un pētījums 312-0119) un seši I un II fāzes pētījumi. Pētījums 312-0116 bija randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā 110 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL saņēma idelalisibu + rituksimabu. Turklāt 86 indivīdi no šī pētījuma, kuri tika randomizēti, lai saņemtu

placebo + rituksimabu, turpināja pētījumu, lai saņemtu idelalisibu monoterapijā pētījuma pagarinājumā (pētījums 312-0117). Pētījums 312-0119 bija randomizēts, kontrolēts, atklāts pētījums, kurā 173 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL saņēma idelalisibu + ofatumumabu. I un II fāzes pētījumos novērtēja idelalisiba drošumu kopā 535 indivīdiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, ieskaitot 399 indivīdus, kuri saņēma idelalisibu (jebkurā devā) monoterapijas veidā, un 136 pacientus, kuri saņēma idelalisibu kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot idelalisibu monoterapijā vai kombinācijā ar anti-CD20 monoklonālām antivielām (rituksimabu vai ofatumumabu), ir apkopotas 2. tabulā. Nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula. Klīniskajos pētījumos ziņotās zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības indivīdiem ar hematoloģiskiem ļaundabīgiem audzējiem, lietojot idelalisibu

Blakusparādība

Visas smaguma pakāpes

≥ 3. smaguma pakāpe

Infekcijas un infestācijas

 

 

Infekcijas (ieskaitot

ļoti bieži

ļoti bieži

Pneumocystis jirovecii

 

 

pneimoniju un CMV)*

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Neitropēnija

ļoti bieži

ļoti bieži

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Pneimonīts

bieži

bieži

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

Caureja/kolīts

ļoti bieži

ļoti bieži

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

Paaugstināts transamināžu

ļoti bieži

ļoti bieži

līmenis

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

Izsitumi**

ļoti bieži

bieži

Stīvensa-Džonsona sindroms

reti

reti

un toksiskā epidermas

 

 

nekrolīze

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Drudzis

ļoti bieži

bieži

Izmeklējumi

 

 

Paaugstināts triglicerīdu

ļoti bieži

bieži

līmenis

 

 

*Ietver oportūnistiskas infekcijas, kā arī bakteriālas un vīrusu infekcijas, piemēram, pneimoniju, bronhītu un sepsi.

**Ietver šādu ieteicamo terminoloģiju: eksfoliatīvs dermatīts, izsitumi, eritematozi izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, makulāri izsitumi, makulopapulāri izsitumi, papulāri izsitumi, niezoši izsitumi, ādas problēmas un eksfoliatīvi izsitumi.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Idelalisiba klīniskajos pētījumos kopumā lielāku infekciju skaitu, ieskaitot 3. un 4. smaguma pakāpes infekcijas, novēroja idelalisiba grupās, salīdzinot ar kontroles grupām. Visbiežāk novērotās bija elpošanas sistēmas infekcijas un septiski notikumi. Daudzos gadījumos patogēns netika identificēts, tomēr starp identificētajiem patogēniem bija gan tradicionālie, gan oportūnistiskie patogēni, ieskaitot PJP un CMV. Gandrīz visas PJP infekcijas, ieskaitot letālos gadījumus, radās pacientiem, kuri nesaņēma PJP profilaksi. PJP gadījumi tika novēroti arī pēc idelalisiba terapijas pārtraukšanas.

Izsitumi

Izsitumi parasti bija viegli vai vidēji smagi, un to dēļ ārstēšanu pārtrauca aptuveni 1,7% indivīdu. Pētījumos 312-0116/0117 un 312-0119 izsitumi (ziņots par eksfoliatīvu dermatītu, izsitumiem, eritematoziem izsitumiem, ģeneralizētiem izsitumiem, makulāriem izsitumiem, makulopapulāriem izsitumiem, papulāriem izsitumiem, niezošiem izsitumiem un ādas problēmām) radās 28,3% indivīdu, kuri saņēma idelalisibu + anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), un 7,7% indivīdu, kuri saņēma tikai anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu). 4,9% indivīdu, kuri saņēma idelalisibu + anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), un 1,0%, kuri saņēma tikai anti-CD20 monoklonālu antivielu (rituksimabu vai ofatumumabu), novēroja 3. smaguma pakāpes izsitumus, un nevienam no indivīdiem netika novērota 4. smaguma pakāpes nevēlama blakusparādība. Izsitumi parasti izzuda pēc ārstēšanas (piemēram, ar lokāli un/vai iekšķīgi lietojamiem steroīdiem, difenhidramīnu), un, smagos gadījumos – pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas (skatīt 5.3. apakšpunktu, fototoksicitāte).

Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiskā epidermas nekrolīze (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retos gadījumos novēroja SJS un TEN, kad idelalisibs tika lietots vienlaicīgi ar citām zālēm, kuru lietošana var izraisīt minētos sindromus (bendamustīns, rituksimabs, allopurinols un amoksicilīns). SJS vai TEN novēroja viena mēneša laikā pēc zāļu kombinācijas lietošanas, un šie gadījumi dažkārt izraisījuši letālus iznākumus.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jānovēro, vai nerodas toksicitāte (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ārstēšana Zydelig pārdozēšanas gadījumā ietver vispārējus uzturošos pasākumus, ieskaitot organisma stāvokļa galveno rādītāju kontroli, kā arī pacienta klīniskā stāvokļa novērošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi ATĶ kods: L01XX47

Darbības mehānisms

Idelalisibs inhibē fosfatidilinozitola 3-kināzes p110δ (PI3Kδ), kas ir hiperaktīva B šūnu ļaundabīgo audzēju gadījumā un veido svarīgāko no vairākiem signālceļiem, kas veicina ļaundabīgo šūnu proliferāciju, dzīvildzi, iemājošanu un saglabāšanos limfoīdajos audos un kaulu smadzenēs. Idelalisibs selektīvi inhibē adenozīna-5’-trifosfāta (ATF) piesaistīšanos PI3Kδ katalītiskajam domēnam, inhibējot fosfatidilinozitola – galvenā lipīdu sekundārā signālsavienojuma, fosforilāciju un novēršot Akt (proteīnkināzes B) fosforilāciju.

Idelalisibs inducē apoptozi un inhibē proliferāciju šūnu līnijās, kas radušās no ļaundabīgām B šūnām, kā arī primārā audzēja šūnās. Inhibējot signalizāciju no hemokīnu receptoriem CXCR4 un CXCR5, ko ierosina attiecīgi hemokīns CXCL12 un CXCL13, idelalisibs inhibē ļaundabīgo B šūnu iemājošanu un saglabāšanos audzēja mikrovidē, tai skaitā limfoīdajos audos un kaulu smadzenēs.

Klīniskajos pētījumos nav gūti darbības mehānisma skaidrojumi tam, kā veidojas rezistence pret ārstēšanu ar idelalisibu. Papildu izpēte šajā jomā pašreizējos B šūnu ļaundabīgo audzēju pētījumos nav plānota.

Farmakodinamiskā iedarbība

Idelalisiba (150 mg un 400 mg) ietekme uz QT/QTc intervālu tika novērtēta placebo un pozitīvi kontrolētā (400 mg moksifloksacīna) krusteniskā pētījumā, kurā piedalījās 40 veselas personas. Lietojot devu, kas 2,7 reizes pārsniedza maksimālo ieteicamo devu, idelalisibs nepagarināja QT/QTc intervālu (t.i., < 10 ms).

Klīniskā efektivitāte hroniskas limfoleikozes gadījumā

Idelalisibs kombinācijā ar rituksimabu

Pētījums 312-0116 bija III fāzes randomizēts, dubultakls, placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 220 indivīdi ar iepriekš ārstētu HLL un kuriem bija nepieciešama ārstēšana, bet kuri nebija piemēroti citotoksiskai ķīmijterapijai. Indivīdi tika randomizēti attiecībā 1:1, lai saņemtu 8 rituksimaba terapijas kursus (pirmajā kursā deva bija 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma [ĶVL], nākamajos kursos deva

bija 500 mg/m2 ĶVL) kombinācijā ar iekšķīgi lietojamu placebo divas reizes dienā vai 150 mg idelalisiba divas reizes dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Mediānais vecums bija 71 gads (diapazonā no 47 līdz 92), un 78,2% no indivīdiem bija vecāki par

65 gadiem; 65,5% bija vīrieši, un 90,0% piederēja baltajai rasei; 64,1% bija III vai IV stadija pēc Raja (Rai) klasifikācijas, un 55,9% bija C stadija pēc Binē (Binet) klasifikācijas. Vairumam indivīdu bija nelabvēlīgi citoģenētiskie prognostiskie faktori: 43,2% bija 17. hromosomas īsā pleca (17p) delēcija un/vai audzēja proteīna 53 (TP53) mutācija, un 83,6% nebija mutāciju imūnglobulīna smagās ķēdes variablā reģiona (immunoglobulin heavy chain variable region – IGHV) gēnos. Mediānais laiks no HLL diagnosticēšanas līdz randomizācijai bija 8,5 gadi. Indivīdu mediānais Kumulatīvās slimības novērtējuma skalas (Cumulative Illness Rating Scale – CIRS) punktu skaits bija 8. Mediānais iepriekšējo terapijas kursu skaits bija 3,0. Gandrīz visi (95,9%) indivīdi bija iepriekš lietojuši anti-CD20 monoklonālās antivielas. Primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival – PFS). Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 3. un

4. tabulā. PFS Kaplāna-Meijera līkne ir parādīta 1. attēlā.

Salīdzinot ar rituksimabu + placebo, ārstēšana ar idelalisibu + rituksimabu izraisīja statistiski ticamu un klīniski nozīmīgu uzlabošanos fiziskās labsajūtas, sociālās labklājības, funkcionālās labsajūtas, kā arī leikozei specifiskās Vēža terapijas funkcionālā novērtējuma (leikoze) (Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia FACT-LEU) instrumentu apakšskalās, kā arī statistiski ticamu un klīniski nozīmīgu trauksmes, depresijas un ikdienas darbību uzlabošanos, kura novērtēšanai tika izmantots EuroQoL Piecu dimensiju (EuroQoL Five-Dimensions EQ-5D) instruments.

3. tabula. Pētījuma 312-0116 efektivitātes rādītāju rezultāti

 

 

 

 

Idelalisibs + R

 

Placebo + R

 

 

 

 

n = 110

 

n = 110

PFS Mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (12,3; NS)

 

6,5 (4,0; 7,3)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,15 (0,09; 0,24)

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

ORR* n (%) (95% TI)

92 (83,6%) (75,4; 90,0)

 

17 (15,5%) (9,3; 23,6)

 

 

 

Izredžu attiecība (95% TI)

27,76 (13,40; 57,49)

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% TI)

102/106 (96,2%) (90,6; 99,0)

 

7/104 (6,7%) (2,7; 13,4)

 

 

 

Izredžu attiecība (95% TI)

225,83 (65,56; 777,94)

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

OS^ Mediāna (mēneši) (95% TI)

NS (NS; NS)

 

20,8 (14,8; NS)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,34 (0,19; 0,60)

 

 

 

p-vērtība

0,0001

 

TI: ticamības intervāls; R: rituksimabs; n: indivīdu skaits, kam novēroja atbildes reakciju; N: indivīdu skaits grupā; NS: nav sasniegts. PFS, vispārējās atbildes reakcijas rādītāja (overall response rate – ORR) un limfmezglu atbildes reakcijas rādītāja (lymph node response rate – LNR) analīze pamatojās uz neatkarīgas uzraudzības komitejas (NUK) vērtējumu.

*ORR definēta kā indivīdu daļa, kas sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (complete response – CR) vai daļēju atbildes reakciju (partial response – PR), pamatojoties uz 2013. gada Nacionālās vispārējās vēža darba grupas

(National Comprehensive Cancer Network – NCCN) atbildes reakcijas kritērijiem un Cheson (2012) publikāciju.

**LNR definēta kā indivīdu daļa, kurai vadošo bojājumu lielāko perpendikulāro diametru reizinājuma summa samazinājās par ≥ 50%. Šajā analīzē iekļāva tikai tos indivīdus, kuriem bija vērtējums sākuma stāvoklī un

≥ 1 izmantojams vērtējums pēc sākuma stāvokļa.

^ Kopējās dzīvildzes (overall survival – OS) analīzē tika iekļauti dati par indivīdiem, kas pētījumā 312-0116 lietoja placebo + R un vēlāk pētījuma pagarinājumā – idelalisibu, pamatojoties uz plānoto ārstēto indivīdu skaita (intent-to-treat) analīzi.

4. tabula. PFS un atbildes reakciju kopsavilkums pētījuma 312-0116 iepriekš noteiktajās apakšgrupās

 

 

Idelalisibs + R

Placebo + R

17p delēcija/TP53 mutācija

N = 46

N = 49

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

NS (12,3; NS)

4,0 (3,7; 5,7)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,13 (0,07; 0,27)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

84,8% (71,1; 93,7)

12,2% (4,6; 24,8)

IGHV bez mutācijām

N = 91

N = 93

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (13,9; NS)

5,6 (4,0, 7,2)

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,14 (0,08; 0,23)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

82,4% (73,0; 89,6)

15,1% (8,5; 24,0)

Vecums ≥ 65 gadi

N = 89

N = 83

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

19,4 (12,3; NS)

5,7 (4,0; 7,3)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,14 (0,08; 0,25)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

84,3% (75,0; 91,1)

16,9% (9,5; 26,7)

 

 

 

 

TI: ticamības intervāls; R: rituksimabs; N: indivīdu skaits grupā, NS: nav sasniegts.

1. attēls: PFS Kaplāna-Meijera līkne pētījumam 312-0116 (ārstēt plānotā populācija)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

Laiks (mēneši)

Riskam pakļautais N (notikumi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisibs + R 110 (0)

101 (3)

93 (7)

73 (9)

59 (14)

31 (19)

20 (21)

9 (24)

7 (24)

4 (24)

1 (25)

0 (25)

Placebo + R 110 (0)

84 (21)

48 (38)

29 (46)

20 (53)

9 (63)

4 (67)

1 (69)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

Nepārtrauktā līnija: idelalisibs + R (N = 110), pārtrauktā līnija: placebo + R (N = 110) R: rituksimabs; N: indivīdu skaits grupā

PFS analīze pamatojās uz NUK vērtējumu. Indivīdiem placebo + R grupā, kopsavilkumā tika iekļauti dati līdz pirmajam idelalisiba devu lietošanas laikam pētījuma pagarinājumā.

Pētījumā 101-08/99 piedalījās 64 indivīdi ar iepriekš neārstētu HLL, ieskaitot 5 indivīdus ar mazo limfocītu limfomu (MLL). Indivīdi saņēma 150 mg idelalisiba divas reizes dienā un rituksimabu 375 mg/m2 ĶVL reizi nedēļā 8 devas. ORR bija 96,9%, kur 12 indivīdi sasniedza CR (18,8%) un 50 indivīdi sasniedza PR (78,1%), tai skaitā 3 indivīdi no indivīdiem ar 17p delēciju un/vai

TP53 mutāciju sasniedza CR un 6 sasniedza PR un 2 indivīdi no indivīdiem bez IGHV mutācijām sasniedza CR un 34 sasniedza PR. Atbildes reakcijas ilguma (duration of response DOR) mediāna netika sasniegta.

Idelalisibs kombinācijā ar ofatumumabu

Pētījums 312-0119 bija III fāzes randomizēts, atklāts, daudzcentru, paralēlu grupu pētījums ar

261 indivīdu ar iepriekš ārstētu HLL, kuriem bija izmērāma limfadenopātija, nepieciešama ārstēšana, un HLL progresēšana < 24 mēnešus kopš pēdējās iepriekšējās terapijas pabeigšanas. Indivīdus randomizēja attiecībā 2:1, lai saņemtu 150 mg idelalisiba divas reizes dienā un 12 ofatumumaba infūzijas 24 nedēļas vai tikai 12 ofatumumaba infūzijas 24 nedēļas. Pirmā ofatumumaba infūzija tika ievadīta 300 mg devā un tika turpināta vai nu 1 000 mg devā idelalisib + ofatumumaba grupā vai

2 000 mg devā tikai ofatumumaba grupā, reizi nedēļā 7 devas un tad ik pēc katrām 4 nedēļām 4 devas. Idelalisibs tika lietots līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Mediānais vecums bija 68 gadi (diapazonā no 61 līdz 74), un 64,0% no indivīdiem bija vecāki par

65 gadiem; 71,3% bija vīrieši, un 84,3% piederēja baltajai rasei; 63,6% bija III vai IV stadija pēc Raja klasifikācijas, un 58,2% bija C stadija pēc Binē klasifikācijas. Vairumam indivīdu bija nelabvēlīgi citoģenētiskie prognostiskie faktori: 39,5% bija 17. hromosomas īsā pleca (17p) delēcija un/vai audzēja proteīna 53 (TP53) mutācija, un 78,5% nebija mutāciju IGHV gēnos. Mediānais laiks kopš diagnosticēšanas bija 7,7 gadi. Indivīdu mediānais CIRS punktu skaits bija 4. Mediānais iepriekšējo terapijas kursu skaits bija 3,0. Primārais mērķa kritērijs bija PFS. Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 5. un 6. tabulā. PFS Kaplāna-Meijera līkne ir parādīta 2. attēlā.

5. tabula. Pētījuma 312-0119 efektivitātes rādītāju rezultāti

 

 

 

 

Idelalisibs + O

 

Ofatumumabs

 

 

 

 

N = 174

 

N = 87

PFS Mediāna (mēneši) (95% TI)

16,3 (13,6; 17,8)

 

8,0 (5,7; 8,2)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,27 (0,19; 0,39)

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

ORR* n (%) (95% TI)

131 (75,3%) (68,2; 81,5)

 

16 (18,4%) (10,9; 28,1)

 

 

 

Izredžu attiecība

15,94 (7,8; 32,58)

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% TI)

153/164 (93,3%) (88,3; 96,6)

 

4/81 (4,9%) (1,4; 12,2)

 

 

 

Izredžu attiecība

486,96 (97,91; 2 424,85)

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

p-vērtība

< 0,0001

OS Mediāna (mēneši) (95% TI)

20,9 (20,9; NS)

 

19,4 (16,9; NS)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,74 (0,44; 1,25)

 

 

 

p-vērtība

0,27

 

TI: ticamības intervāls; O: ofatumumabs; n: indivīdu skaits, kam novēroja atbildes reakciju; N: indivīdu skaits grupā; NS: nav sasniegts. PFS, vispārējās atbildes reakcijas rādītāja (overall response rate – ORR) un limfmezglu atbildes reakcijas rādītāja (lymph node response rate – LNR) analīze pamatojās uz neatkarīgas uzraudzības komitejas (NUK) vērtējumu.

*ORR definēta kā indivīdu daļa, kas sasniedza pilnīgu atbildes reakciju (complete response – CR) vai daļēju atbildes reakciju (partial response – PR) un uzturēja šo reakciju vismaz 8 nedēļas.

**LNR definēta kā indivīdu daļa, kurai vadošo bojājumu lielāko perpendikulāro diametru reizinājuma summa samazinājās par ≥ 50%. Šajā analīzē iekļāva tikai tos indivīdus, kuriem bija vērtējums sākuma stāvoklī un

≥ 1 izmantojams vērtējums pēc sākuma stāvokļa.

6. tabula. PFS un atbildes reakciju kopsavilkums pētījuma 312-0119 iepriekš noteiktajās apakšgrupās

 

 

Idelalisibs + O

Ofatumumabs

17p delēcija/TP53 mutācija

N = 70

N = 33

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši) (95% TI)

13,7 (11,0; 17,8)

5,8 (4,5; 8,4)

 

 

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,32 (0,18; 0,57)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

72,9% (60,9; 82,8)

15,2% (5,1; 31,9)

IGHV bez mutācijām

N = 137

N = 68

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši)

14,9 (12,4; 17,8)

7,3 (5,3; 8,1)

 

(95% TI)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,25 (0,17; 0,38)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

74,5% (66,3; 81,5)

13,2% (6,2; 23,6)

 

 

 

Vecums ≥ 65 gadi

N = 107

N = 60

 

 

 

 

 

PFS mediāna (mēneši)

16,4 (13,4; 17,8)

8,0 (5,6; 8,4)

 

(95% TI)

 

 

 

Riska attiecība (95% TI)

0,30 (0,19; 0,47)

 

 

 

 

 

ORR (95% TI)

72,0% (62,5; 80,2)

18,3% (9,5; 30,4)

 

 

 

 

TI: ticamības intervāls; O: ofatumumabs; N: indivīdu skaits grupā

2. attēls: PFS Kaplāna-Meijera līkne pētījumam 312-0119 (ārstēt plānotā populācija)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laiks (mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Riskam pakļautais N (notikumi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisibs + O 174

(0)

(6) 151 (13)

(22)

(31) 110

(45)

(57)

44 (67)

37 (70)

7 (76)

1 (76)

0 (76)

Ofatumumabs

(0)

(14)

47 (21)

(30)

(34)

(49)

(51)

6 (52)

6 (52)

2 (54)

0 (54)

0 (54)

Nepārtrauktā līnija: idelalisibs + O (N = 174), pārtrauktā līnija: ofatumumabs (N = 87) O: ofatumumabs; N: indivīdu skaits grupā

Klīniskā efektivitāte folikulāras limfomas gadījumā

Idelalisiba drošumu un efektivitāti novērtēja vienas grupas, daudzcentru klīniskajā pētījumā (pētījums 101-09); tajā piedalījās 125 indivīdi ar lēni progresējošu B šūnu nehodžkina limfomu

(indolent non-Hodgkin lymphoma – iNHL, ieskaitot: FL n = 72; MLL n = 28; limfoplazmocitāra limfoma/Valdenstrēma makroglobulinēmija [LPL/WM] n = 10; un marginālo zonu limfoma [MZL]

n = 15).Visi indivīdi bija refraktāri pret rituksimaba terapiju, un 124 no 125 indivīdiem bija refraktāri pret vismaz vienu alkilējošu līdzekli. 112 indivīdi (89,6%) bija refraktāri pret pēdējo ārstēšanas shēmu pirms iesaistīšanās pētījumā.

No 125 indivīdiem, kuri piedalījās pētījumā, 80 (64%) bija vīrieši, mediānais vecums bija 64 gadi (diapazonā no 33 līdz 87) un 110 indivīdi (89%) piederēja baltajai rasei. Indivīdi saņēma 150 mg idelalisiba iekšķīgi divas reizes dienā līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Primārais mērķa kritērijs bija ORR, definēta kā indivīdu daļa ar CR vai PR (pamatojoties uz pārskatītajiem ļaundabīgas limfomas atbildes reakcijas kritērijiem [Cheson]), bet indivīdiem ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju primārais mērķa kritērijs bija neliela atbildes reakcija (minor response – MR) (pamatojoties uz atbildes reakcijas novērtējumu Valdenstrēma makroglobulinēmijas gadījumā [Owen]). DOR bija sekundārais mērķa kritērijs un tika definēts kā laiks no pirmreizēji dokumentētās atbildes reakcijas (CR, PR vai MR) līdz pirmajai dokumentētajai slimības progresēšanai vai nāvei jebkura iemesla dēļ. Efektivitātes rādītāju rezultāti ir apkopoti 7. tabulā.

7. tabula. Atbildes reakciju kopsavilkums indivīdiem ar FL, lietojot idelalisibu (NUK novērtējums)

Raksturojums

Pētījuma pacienti

 

n (%)

ORR (folikulāra limfoma)*

(54,2)

95% TI

42,0 – 66,0

ORR (visi pacienti)*

(56,8)

95% TI

47,6 – 65,6

Atbildes reakcijas kategorija (folikulāra limfoma)*

 

 

CR

(8,3)

PR

(45,8)

TI: ticamības intervāls; n: indivīdu skaits, kam novēroja atbildes reakciju.

* Atbildes reakcija, ko noteica neatkarīgā uzraudzības komiteja (NUK), kur ORR = pilnīga atbildes reakcija (CR) + daļēja atbildes reakcija (PR).

DOR mediāna visiem indivīdiem bija 12,5 mēneši (12,5 mēneši MLL indivīdiem, un netika sasniegta FL, LPL/WM un MZL indivīdiem). No 122 indivīdiem ar izmērāmiem limfmezgliem sākuma stāvoklī un periodā pēc sākuma stāvokļa 67 indivīdiem (54,9%) konstatēja vadošo bojājumu diametru reizinājuma summas (sum of products diameters – SPD) samazināšanos par ≥ 50% salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. No indivīdiem, kuriem nenovēroja atbildes reakciju,10 (8,0%) bija progresējoša slimība kā labākā atbildes reakcija un 2 (1,6%) nebija izvērtējami. OS mediāna, ietverot ilgstošu visu 125 indivīdu novērošanu, bija 20,3 mēneši.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus idelalisibam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās nobriedušu B šūnu audzēju ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienas idelalisiba devas iekšķīgas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tika sasniegta 2 – 4 stundas pēc devas lietošanas pēc ēšanas un 0,5 – 1,5 stundas pēc devas lietošanas tukšā dūšā.

Pēc 150 mg idelalisiba lietošanas divas reizes dienā vidējais (diapazons) Cmax un AUC līdzsvara koncentrācijā bija attiecīgi 1 953 (272; 3 905) ng/ml un 10 439 (2 349; 29 315) ng•h/ml idelalisibam un 4 039 (669, 10 897) ng/ml un 39 744 (6 002, 119 770) ng•h/ml GS-563117. Idelalisiba iedarbība plazmā (Cmax un AUC) bija aptuveni proporcionāla devai devas diapazonā no 50 mg līdz 100 mg un mazāk nekā proporcionāla devai, lietojot devas, kas lielākas par 100 mg.

Uztura ietekme

Vērtējot zāļu iedarbību, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā, tika konstatēts, ka agrīnās idelalisiba kapsulas zāļu formas lietošana vienlaikus ar maltīti ar augstu tauku saturu neietekmēja Cmax un palielināja vidējo AUCinf par 36%. Idelalisibu var lietot neatkarīgi no uztura uzņemšanas.

Izkliede

Klīniski novērotajās koncentrācijās no 93% līdz 94% idelalisiba saistās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Vidējā asins/plazmas koncentrācijas attiecība bija aptuveni 0,5. Šķietamais idelalisiba izkliedes tilpums (vidēji) bija aptuveni 96 l.

Biotransformācija

Idelalisiba metabolismu galvenokārt nodrošina aldehīdu oksidāze un mazākā mērā – CYP3A un UGT1A4. Primārais un vienīgais cirkulējošais metabolīts – GS-563117, ir neaktīvs pret PI3Kδ.

Eliminācija

Idelalisiba terminālais eliminācijas pusperiods pēc 150 mg idelalisiba lietošanas iekšķīgi divas reizes dienā bija 8,2 stundas (diapazons: 1,9; 37,2), un šķietamais idelalisiba klīrenss bija 14,9 l/h (diapazons: 5,1; 63,8). Pēc vienas iekšķīgi lietotas 150 mg [14C]iezīmēta idelalisiba devas aptuveni

78% izdalās izkārnījumos un 15% – urīnā. Neizmainītais idelalisibs veidoja 23% no kopējās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar urīnu 48 stundu laikā, un 12% no kopējās radioaktivitātes, kas tika izvadīta ar izkārnījumiem 144 stundu laikā.

In vitro mijiedarbības dati

In vitro dati liecina, ka idelalisibs neinhibē metabolizējošos enzīmus CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A vai UGT1A1, ne arī transportierus OAT1, OAT3 vai OCT2.

GS-563117 neinhibē metabolizējošos enzīmus CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vai UGT1A1, ne arī transportierus P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 vai OCT2.

Īpašas pacientu grupas

Dzimums un rase

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka dzimumam un rasei nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz idelalisiba vai GS-563117 iedarbību.

Gados vecāki cilvēki

Populācijas farmakokinētikas analīzes liecināja, ka vecumam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz idelalisiba vai GS-563117 iedarbību, ieskaitot zāļu iedarbību gados vecākiem pacientiem (65 gadus veciem vai vecākiem), salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Idelalisiba farmakokinētikas un drošuma pētījumā piedalījās veseli indivīdi un indivīdi ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais CrCl no 15 līdz 29 ml/min). Pēc vienas 150 mg devas netika novērotas klīniski nozīmīgas idelalisiba vai GS-563117 iedarbības izmaiņas indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem indivīdiem.

Aknu darbības traucējumi

Idelalisiba farmakokinētikas un drošuma pētījumā piedalījās veseli indivīdi un indivīdi ar vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pēc vienas 150 mg devas idelalisiba AUC (kopējais, t.i., saistītais un nesaistītais) bija par ~ 60% lielāks indivīdiem ar vidēji smagiem un smagiem traucējumiem, salīdzinot ar atbilstošām kontrolēm. Aprēķinot atšķirības piesaistē olbaltumvielām, idelalisiba AUC (nesaistītais) bija par ~80% (1,8 reizes) lielāks indivīdiem ar vidēji smagiem traucējumiem un par ~152% (2,5 reizes) lielāks indivīdiem ar smagiem traucējumiem, salīdzinot ar atbilstošām kontrolēm.

Pediatriskā populācija

Idelalisiba farmakokinētika pediatriskajā populācijā nav pētīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitāte

Idelalisibs izraisīja limfātisko audu izsīkumu liesā, aizkrūts dziedzerī, limfmezglos un zarnu gļotādas limfātiskajos audos. Kopumā zāļu iedarbība spēcīgāk izpaudās B limfocītu atkarīgajās zonās salīdzinājumā ar T limfocītu atkarīgajām zonām. Pētījumos ar žurkām idelalisibs uzrāda spēju nomākt no T limfocītiem atkarīgo antivielu atbildes reakciju. Tomēr netika konstatēta nomācoša iedarbība uz normālo saimnieka atbildes reakciju uz Staphylococcus aureus, un idelalisibs nepastiprināja ciklofosfamīda mielosupresīvo iedarbību. Tiek uzskatīts, ka idelalisibam nepiemīt plaša spektra imūnsupresīvā iedarbība.

Idelalisibs izraisīja iekaisīgas pārmaiņas gan žurkām, gan suņiem. Līdz 4 nedēļām ilgos pētījumos žurkām un suņiem novēroja aknu nekrozi, ja iedarbība, pamatojoties uz AUC, bija attiecīgi 7 un 5 reizes lielāka nekā iedarbība cilvēkam. Suņiem transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā

korelēja ar aknu nekrozi, bet žurkām šāda saistība netika konstatēta. Pētījumos ar žurkām vai suņiem, kas turpinājās 13 nedēļas vai ilgāk, netika novēroti aknu darbības traucējumi vai hroniska transamināžu līmeņa paaugstināšanās.

Genotoksicitāte

Idelalisibs neizraisīja mutācijas mikrobu mutaģenēzes (Eimsa) testā, neuzrādīja klastogēnu iedarbību in vitro hromosomu aberācijas testā ar cilvēka perifēro asiņu limfocītiem un nebija genotoksisks

in vivo žurku mikrokodoliņu testā.

Kancerogenitāte

Idelalisiba kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

Reproduktīvā un attīstības toksicitāte

Embrija un augļa attīstības pētījumā ar žurkām novēroja biežākus pēcimplantācijas zudumus, malformācijas (astes skriemeļu iztrūkumu un dažos gadījumos arī krustu skriemeļu iztrūkumu), skeleta anomālijas un mazāku augļa svaru. Malformācijas novēroja, ja iedarbība, pamatojoties uz AUC, vismaz 12 reizes pārsniedza iedarbību cilvēkam. Otrai dzīvnieku sugai ietekme uz embrija un augļa attīstību netika pētīta.

Atkārtotu devu pētījumos, kas turpinājās no 2 līdz 13 nedēļām, suņiem un žurkām novēroja sēklas kanāliņu deģenerāciju sēkliniekos, taču 26 nedēļas ilgos un ilgākos pētījumos šāda ietekme netika konstatēta. Fertilitātes pētījumā žurku tēviņiem novēroja sēklinieku un sēklinieku piedēkļu svara samazināšanos, taču nekonstatēja nelabvēlīgu ietekmi uz pārošanās vai fertilitātes rādītājiem un spermatoģenēzes pavājināšanos vai zudumu. Žurku mātītēm netika konstatēta ietekme uz fertilitāti.

Fototoksicitāte

Izvērtējot iespējamo fototoksicitāti žurku/peļu embriju fibroblastu šūnu līnijā BALB/c 3T3, iegūtie dati par idelalisibu bija nepārliecinoši in vitro analīzē novērotās citotoksicitātes dēļ. Galvenais metabolīts – GS-563117, var pastiprināt fototoksicitāti, ja šūnas vienlaicīgi tiek pakļautas UVA starojumam. Pastāv potenciāls risks, ka idelalisibs, pateicoties tā galvenā metabolīta GS-563117 iedarbībai, var izraisīt fotosensitivitātes reakcijas ārstētiem pacientiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols mikrokristāliskā celuloze; hidroksipropilceluloze (E463); kroskarmelozes nātrija sāls; nātrija cietes glikolāts; magnija stearāts.

Apvalks

polivinilspirts (E1203); makrogols 3350 (E1521); titāna dioksīds (E171); talks (E553B);

sarkanais dzelzs oksīds (E172).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar polipropilēna bērniem neatveramu aizdari, kas satur

60 apvalkotās tabletes un poliestera gredzenu.

Katra kastīte satur 1 pudeli.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/938/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 18. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas