Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify (aripiprazole) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaAbilify
Kodiċi ATCN05AX12
Sustanzaaripiprazole
ManifatturOtsuka Pharmaceutical Europe Ltd

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ABILIFY 5 mg pilloli

ABILIFY 10 mg pilloli

ABILIFY 15 mg pilloli

ABILIFY 30 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

ABILIFY 5 mg pilloli

Kull pillola għandha 5 mg ta’ aripiprazole.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

67 mg lactose kull pillola

ABILIFY 10 mg pilloli

Kull pillola għandha 10 mg ta’ aripiprazole. Eċċipjent(i) b’effett magħruf

62.18 mg lactose kull pillola

ABILIFY 15 mg pilloli

Kull pillola għandha 15 mg ta’ aripiprazole.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

57 mg lactose kull pillola

ABILIFY 30 mg pilloli

Kull pillola għandha 30 mg ta’ aripiprazole. Eċċipjent(i) b’effett magħruf

186.54 mg lactose kull pillola

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola

ABILIFY 5 mg pilloli

Rettangolari u blu, imnaqqxa b’“A-007” u “5” fuq naħa waħda.

ABILIFY 10 mg pilloli

Rettangolari u roża, imnaqqxa b’“A-008” u “10” fuq naħa waħda.

ABILIFY 15 mg pilloli

Tonda u safra, imnaqqxa b’“A-009” u “15” fuq naħa waħda.

ABILIFY 30 mg pilloli

Tonda u roża, imnaqqxa b’“A-011” u “30” fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

ABILIFY hu indikat għal trattament ta’ skizofrenija fl-adulti u fl-adolexxenti minn età ta’ 15-il sena jew aktar.

ABILIFY hu indikat għal trattament ta’ episodji manijaċi minn moderati sa severi f’Disturb Bipolari I u għall-prevenzjoni ta’ episodju manijaku ġdid f’adulti li esperjenzaw episodji predominantament manijaċi u li l-episodji manijaċi tagħhom irrispondew għal trattament ta’ aripiprazole (ara

sezzjoni 5.1).

ABILIFY hu indikat għal trattament ta’ episodji manijaċi minn moderati sa severi fid-Disturb Bipolari

I għal sa 12-il ġimgħa f’adolexxenti li jkollhom 13-il sena u aktar (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti

Skizofrenija: id-doża tal-bidu rakkomandata għal ABILIFY hija ta’ 10 jew 15 mg/jum b’doża ta’ manteniment ta’ 15 mg/jum mogħtija fuq skeda ta’ waħda kull jum mingħajr attenzjoni lejn l-ikliet. ABILIFY huwa effettiv f’doża b’firxa bejn 10 sa 30 mg/jum. Ma ntweritx effikaċja mtejba b’doża ogħla minn doża ta’ kuljum ta’ 15 mg għalkemm pazjenti individwali jistgħu jibbenefikaw minn doża ogħla. Id-doża massima ta’ kuljum ma għandhiex taqbeż it-30 mg.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I: id-doża rakkomandata tal-bidu għal ABILIFY hija 15 mg mogħtija fuq skeda ta’ darba kuljum fuq stonku vojt jew fuq stonku mimli bħala monoterapija jew bħala terapija ta’ kombinazzjoni (ara sezzjoni 5.1). Xi pazjenti jistgħu jibbenefikaw minn doża ogħla. Id-doża massima ta’ kuljum ma għandhiex taqbeż 30 mg.

Il-prevenzjoni ta’ rikorrenza ta’ episodji manijaċi f’Disturbi Bipolari I: biex tipprevjeni r-rikorrenza ta’ episodji manijaċi f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu aripiprazole, bħala monoterapija jew terapija kkombinata, kompli bit-terapija bl-istess doża. Għandhom jiġu kkunsidrati aġġustamenti fid-dożaġġ ta’ kuljum, inkluż tnaqqis fid-doża fuq il-bażi tal-istejtus kliniku.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenja fl-adolexxenti li għandhom 15-il sena jew aktar: id-doża rakkomandata għal ABILIFY hi ta’ 10 mg/kuljum li tingħata fuq skeda ta’ darba kuljum, mingħajr ma jingħata kas tal-ikel. Il-kura għandha tinbeda f’doża ta’ 2 mg (bl-użu ta’ ABILIFY soluzzjoni orali 1 mg/ml) għal jumejn, ittitrata għal 5 mg għal jumejn addizzjonali biex tilħaq id-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 10 mg. Meta jkun xieraq, żidiet sussegwenti fid-doża jistgħu jingħataw f’inkrementi ta’ 5 mg mingħajr ma tinqabeż id- doża massima ta’ kuljum ta’ 30 mg (ara sezzjoni 5.1). ABILIFY hu effettiv f’medda ta’ dożi ta’ 10 sa 30 mg/kuljum. Ma ntwera l-ebda titjib fl-effikaċja f’dożi ogħla minn doża ta’ kuljum ta’ 10 mg, għalkemm pazjenti individwali jistgħu jibbenefikaw minn doża ogħla.

ABILIFY mhuwiex rakkomandat għall-użu f’pazjenti bi skiżofrenija ta’ taħt il-15 sena għax m’hemmx dejta biżżejjed dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I f’adolexxenti li għandhom 13-il sena jew aktar: id-doża rakkomandata għal ABILIFY hi ta’ 10 mg/kuljum li tingħata fuq skeda ta’ darba kuljum mingħajr ma jingħata kas tal-ikel. Il-kura għandha tinbeda b’doża ta’ 2 mg (bl-użu ta’ ABILIFY soluzzjoni orali

1 mg/ml), għal jumejn, ittitrata għal 5 mg għal jumejn addizzjonali biex tilħaq id-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 10 mg. Il-perijodu ta’ kura għandu jkun il-minimu meħtieġ għall-kontroll ta’ sintomi u m’għandux jaqbeż it-12-il ġimgħa. Ma ntwera l-ebda titjib fl-effikaċja f’dożi ogħla minn doża ta’ kuljum ta’ 10 mg, u doża ta’ kuljum ta’ 30 mg hija assoċjata ma’ inċidenza ogħla b’mod sinifikanti ta’ effetti mhux mixtieqa marbuta ma’ sindromu ekstrapiramidali, ħedla, għeja u żieda fil-piż (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk dożi ogħla minn 10 mg/kuljum għandhom jintużaw biss f’każijiet eċċezzjonali u monitoraġġ kliniku mill-qrib (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.1). Pazjenti iżgħar huma f’riskju akbar li jkollhom każijiet avversi marbuta ma’ aripiprazole. Għalhekk ABILIFY mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti taħt it-13 sena (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Irritabilità marbuta ma’ disturb awtistiku: is-sigurtà u effikaċja ta’ ABILIFY fit-tfal u adolexxenti taħt

l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli attwalment hi deskritta fis- sezzjoni 5.1, imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Tikks assoċjati mad-disturb ta’ Tourette: is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ABILIFY fit-tfal u adolexxenti bejn 6 snin u 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli attwalment hi deskritta fis- sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’mard tal-fwied ħafif sa moderat. F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever, l-informazzjoni disponibbli hija insuffiċjenti bbiex tistabbilixxi rakkomandazzjonijiet. F’dawn il-pazjenti d-doża għandha tiġi kkontrollata b’kawtela. Iżda wieħed għandu juża d-doża massima ta’ kuljum ta’ 30 mg b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx għalfejn tbiddel id-doża f’pazjenti b’mard tal-kliewi.

Pazjenti anzjani

L-effettività ta’ ABILIFY fit-trattament ta’ l-iskizofrenija u ta’ Disturb Bipolari I għadha ma ġietx stabbilita f’pazjenti li għandhom 65 sena u aktar. Minħabba li din il-popolazzjoni hija iktar sensittiva, wieħed għandu jikkonsidra li jibda b’doża iżgħar meta s-sinjali kliniċi juru l-bżonn ta’ dan (ara sezzjoni 4.4).

Sess

M’hemmx bżonn li tbiddel id-doża għal pazjenti nisa meta mqabbla ma’ pazjenti rġiel (ara sezzjoni 5.2).

Stat ta’ tipjip

Minħabba il-mod kif jiġi metabolizzat aripiprazole m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’dawk li jpejpu (ara sezzjoni 4.5).

Aġġustamenti fid-doża minħabba interazzjonijiet

Meta aripiprazole tingħata ma’ inibituri potenti ta’ CYP3A4 jew CYP2D6, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas. Meta ma jibqax jingħata l-inibitur ta’ CYP3A4 jew CYP2D6, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied (ara sezzjoni 4.5).

Meta sustanzi potenti li jistimolaw CYP3A4 jingħataw ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied. Meta s-sustanza li tistimola CYP3A4 ma tibqax tingħata ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas sad-doża rakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ABILIFY huma għall-użu orali.

Il-pilloli li jinħallu fil-ħalq jew is-soluzzjoni orali jistgħu jintużaw bħala alternattiva għal pilloli ABILIFY għal pazjenti li għandhom diffikultà biex jibilgħu l-pilloli ABILIFY (ara wkoll sezzjoni 5.2)

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt it-trattament ta’ kontra l-psikożi, il-pazjent jista’ jdum ħafna ġranet jew xi ftit ġimgħat biex juri titjib fil-kundizzjoni klinika tiegħu. Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib matul dan il-perijodu kollu.

Suwiċidalità

Hemm l-eżistenza ta’ tendenzi suwiċidjali f’mard psikotiku u disturbi fil-burdata u f’xi każijiet ġiet irrappurtata hekk kif bdiet jew inbidel it-trattament antipsikotiku, inkluż il-kura b’aripiprazole (ara sezzjoni 4.8). F’pazjenti b’riskju għoli l-kura bl-antipsikotiċi għandha tkun akkumpanjata b’sorveljanza mill-qrib.

Riżultati ta’ studju epidemijoloġiku ssuġġerew illi ma kien hemm ebda żieda fir-riskju ta’ suwiċidju b’aripiprazole meta mqabbel ma’ antipsikotiċi oħrajn fost pazjenti adulti bi skizofrenija jew disturbi bipolari. Hemm dejta pedjatrika insuffiċjenti biex jiġi evalwat dan ir-riskju f’pazjenti iżgħar (taħt it- 18-il sena), iżda hemm evidenza li r-riskju ta’ suwiċidju jippersisti lil hemm mill-ewwel 4 ġimgħat ta’ kura għal antipsikotiċi atipiċi, li jinkludu aripiprazole.

Disturbi kardjovaskulari

Aripiprazole għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti magħrufin li għandhom mard kardjovaskulari (passat ta’ infart mijokardjali jew mard iskemiku tal-qalb, attakk tal-qalb, jew anormalitajiet ta’ trasmissjoni), mard ċerebrovaskulari, kundizzjonijiet li jippredisponu lill-pazjent għall-pressjoni baxxa ħafna (deidratazzjoni, ipovolemja, u kura bi prodotti mediċinali tal-pressjoni) jew pressjoni għolja, inkluża dik mgħaġġla jew mhux kontrollabbli. Każijiet ta’ tromboemboliżmu venuż (VTE) kienu rrappurtati b’mediċini antipsikotiċi. Billi pazjenti kkurati b’mediċini antipsikotiċi ta’ spiss ikollhom fatturi akkwistati ta’ riskju għal VTE, il-fatturi kollha possibbli ta’ riskju għal VTE għandhom jiġu identifikati qabel u matul il-kura b’aripiprazole u għandhom jittieħdu miżuri preventivi.

Titwil tal QT

Fi provi kliniċi ta’ aripiprazole, l-inċidenza ta’ tkarkir tal-QT kien jinkompara mal-plaċebo. L-istess bħal antipsikotiċi oħra, l-aripiprazole għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti fejn kien hemm tkarkir tal- QT fl-istorja tal-familja (ara sezzjoni 4.8).

Diskineżja li tiżviluppa fit-tard

Fi provi kliniċi li damu sena jew inqas, kien hemm rapporti mhux komuni li waqt it-trattament b’aripiprazole il-pazjent żviluppa diskineżja. Jekk il-pazjent li qiegħed jieħu aripiprazole juri sinjali u sintomi ta’ diskineżja li tiżviluppa fit-tard, wieħed għandu jikkonsidra li jnaqqas id-doża jew iwaqqaf it-trattament (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi jistgħu imorru għall-agħar jew anke jibdew wara li jitwaqqaf it-trattament.

Sintomi ekstrapiramidali oħra

Fi provi kliniċi pedjatriċi ta’ aripiprazole, ġew osservati akatisja u parkinsoniżmu. Jekk jidhru sinjali oħra ta’ sintomi ekstrapiramidali f’pazjenti li jkunu qed jieħdu aripiprazole, it-tnaqqis fid-doża u monitoraġġ bir-reqqa għandhom jiġu kkunsidrati.

Sindromu Newrolettiku malinn (NMS)

NMS huwa grupp ta’ sintomi li jista’ jwassal għall-mewt, li jinstab meta jittieħdu mediċini kontra l- psikosi. Fi provi kliniċi, ġew irrapportati xi każijit rari ta’ NMS waqt it-trattament b’aripiprazole. Klinikament NMS jista’ juri deni, muskoli jibbiesu, stat mentali mibdul u evidenza ta’ instabilità tas- sistema autonomika (polz mhux regolari jew pressjoni mhux normali, qalb tħabbat iktar mis-soltu, għaraq, u qalb ma tħabbatx regolari). Sinjali oħra jistgħu jkunu livell għoli tal-kreatinina phosphokinase, myoglobulin fl-awrina (rabdomajoliżi), u mard tal-kliewi akut. Madankollu, ġew irrapurtai wkoll żidiet ta’ kreatinina fosfoinejż u rabdomajoliżi, mhux neċessarjemant assoċjati ma’ NMS. Jekk il-pazjent juri sinjali u sintomi ta’ NMS, jew inkella jitlagħlu d-deni mingħajr sinjali oħra ta’ NMS, is-sustanzi attivi antipsikotiċi kollha li jinkludu aripiprazole, għandhom jitwaqqfu .

Konvulżjoni

Fi provi kliniċi, ġew irrappurtati xi każijiet rari ta’ konvulżjoni waqt it-trattament b’aripiprazole. Għalhekk wieħed għandu juża aripiprazole b’attenzjoni f’pazjenti li għandhom storja ta’ mard tal- konvulżjoni jew ibatu minn mard li huwa assoċjat mal-konvulżjoni (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti anzjani b’psikosi relatata ma’ dimenzja

Rata ta’ mwiet ogħla

Fi tliet provi kontrollati minn plaċebo (n = 938; età medja: 82.4 snin; medda: 56-99 sena) ta’ aripiprazole f’pazjenti anzjani bil-psikosi assoċjat mal-marda Alzheimer, pazjenti kkurati bl- aripiprazole kellhom riskju ogħla ta’ mewt imqabbla mal-plaċebo. Ir-rata ta’ mwiet f’pazjenti fuq kura bl-aripiprazole kienet 3.5 % imqabbla ma’ 1.7 % fil-grupp ta’ plaċebo. Għalkemm il-kawżi tal-mewt kienu varjati, il-biċċa il-kbira ta’ l-imwiet dehru li kienu jew kardjovaskulari (eż. attakk tal-qalb, mewt zopptu) jew ta’ natura infettiva (eż. pnewmonja) (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari

Fl-istess provi, kienu rrapurtati reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari (eż. puplesija, attakk għaddieni iskemiku), inklużi uħud fatali, f’pazjenti (età medja: 84 sena; medda: 78-88 sena). Bħala total, 1.3 % ta’ pazjenti kkurati bl-aripiprazole irrapurtaw reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari mqabbla ma’

0.6 % ta’ pazjenti kkurati bil-plaċebo f’dawn il-provi. Din id-differenza ma kenitx statistikament sinifkanti. Madankollu, f’waħda minn dawn il-provi, prova b’doża fissa, kien hemm konnessjoni sinifikanti ta’ rispons għad-droga għal reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari f’pazjenti kkurati bl- aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Aripiprazole mhux indikat għall-kura ta’ psikosi relatata ma’ dimenzja.

Ipergliċemija u dijabete mellitus

Ipergliċemija, f’xi każi gravi u assoċjata ma’ ketoacidosis jew koma hyperosmolar jew mewt, ġiet irrapurtata f’pazjenti kkurati b’aġenti antipsikotiċi mhux tipiċi, li jinkludu aripiprazole. Fatturi ta’ riskju li jistgħu jippredisponu pazjenti għal kumplikazzjonijiet severi jinkludu obesità u passat ta’ dijabete fil-familja. Fi provi kliniċi bl-aripiprazole, ma kienx hemm differenzi sinifikanti fir-rati ta’ inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ ipergliċemija (inkluż id-dijabete) jew fil-valuri tal- laboratorju ta’ gliċemija annormali mqabbla ma’ plaċebo. Estimi eżatti ta’ riskju għal reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ ipergliċemija f’pazjenti kkurati b’aripiprazole u b’aġenti antipsikotiċi oħra mhux tipiċi mhumix disponibbli sabiex jiġu mqabbla. Pazjenti kkurati b’aġenti antipsikotiċi, li jinkludu aripiprazole, għandhom ikunu osservati għal sinjali u sintomi ta’ ipergliċemija (bħal polydipsia, polyuria, polyphagia u debbulizza) u pazjenti bid-dijabete mellitus jew b’fatturi ta’ riskju għal dijabete mellitus għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal aggravar fil-kontroll tal-glucose (ara sezzjoni 4.8).

Sensittività eċċessiva

Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħrajn, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzati minn sintomi allerġiċi, jistgħu jseħħu ma’ aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Żjieda fil-piż

Hu komuni li jkun hemm żjieda fil-piż ta’ pazjenti skiżofreniċi u pazjenti b’mania bipolari minħabba co-morbidities, l-użu ta’ antipsikotiċi magħrufa li jikkawżaw żjieda fil-piż, immaniġjar ħażin ta’ stil ta’ ħajja, u jista’ jagħti lok għal kumplikazzjonijiet gravi. Ġiet irrappurtata żjieda fil-piż wara t-tqegħid fis-suq fost pazjenti li ġew preskritti aripiprazole. Meta jkun hemm, is-soltu tkun f’dawk b’fatturi ta’ riskju sinifikanti bħal passat ta’ dijabete, disturb tat-tirojde jew adenoma tal-glandola pitwitarja. Fi provi kliniċi aripiprazole ma deherx li jwassal għal żieda fil-piż klinikament relevanti f’adulti (ara sezzjoni 5.1). Fi studji kliniċi ta’ pazjenti adolexxenti b’manija bipolari, aripiprazole ntwera li kien assoċjat ma’ żieda fil-piż wara 4 ġimgħat ta’ kura. Iż-żieda fil-piż għandha tiġi mmonitorjata f’pazjenti adolexxenti b’manija bipolari. Jekk iż-żieda fil-piż tkun klinikament sinifikanti, it-tnaqqis fid-doża għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.8).

Disfaġja

Dismotilità tal-esofagu u aspirazzjoni ġew assoċjati mal-użu tal-prodott mediċinali antipsikotiku, li jinkludi aripiprazole. Aripiprazole u sustanzi attivi antipsikotiċi oħra għandhom jintużaw b’kawtela fuq pazjenti b’riskju ta’ pnewmonja tan-nifs.

Logħob tal-azzard patoloġiku

Rapporti ta’ logħob patoloġiku tal-azzard wara t-tqegħid fis-suq fost pazjenti li ngħataw riċetta għal aripiprazole, mingħajr ma ngħata kas ta’ jekk dawn il-pazjenti kellhomx storja medika ta’ logħob tal- azzard fil-passat. Pazjenti bi storja medika ta’ logħob tal-azzard fil-passat jistgħu jkunu f’riskju miżjud

u għandhom jiġi mmonitorjati bir-reqqa (ara sezzjoni 4.8).

Lactose

Il-pilloli ABILIFY fihom il-lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Pazjenti b’komorbidità ta’ ADHD

Minkejja l-frekwenza għolja ta’ komorbidità għal Disturb Bipolari I u ADHD, hemm dejta limitata ħafna dwar l-użu fl-istess ħin ta’ aripiprazole u stimulanti; għalhekk għandha tingħata attenzjoni kbira ħafna meta dawn il-mediċni jingħataw fl-istess ħin.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba li jinibixxi ir-reċettur α1-adrenerġiku, aripiprazole jista’ jkabbar l-effett ta’ xi mediċini tal- pressjoni.

Meta wieħed jikkunsidra l-effetti primarji ta’ l-aripiprazole fuq is-sistema nervuża ċentrali, għandha tintuża kawtela meta jittieħed l-aripiprazole flimkien ma’ l-alkoħol jew ma’ mediċini oħra li għandhom effett fuq is-sistema nervuża ċentrali u li għandhom reazzjonijiet avversi li jixbħu lil dawk ta’ aripiprazole, bħal sedazzjoni (ara sezzjoni 4.8).

Jekk l-aripiprazole ikun mogħti b’mod konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw tkarkir ta’ QT jew żbillanċ elettrolitiku, għandha tintuża kawtela.

Xi mediċini oħra li jistgħu jaffettwaw lil aripiprazole

Imblokkatur ta’ l-aċidu fl-istonku, l-antagonista ta’ l-H2 fomatidine, inaqqas ir-rata li biha jiġi assorbit aripiprazole, iżda dan l-effett m’huwiex meqjus bħala wieħed klinikament relevanti. Aripiprazole jiġi metabolizzat b’diversi sistemi li jirrikjedu l-enżimi CYP2D6 u CYP3A4 iżda mhux l- enżimi CYP1A. Għalhekk m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’dawk li jpejpu.

Quinidine u impedituri oħra ta' CYP2D6

Fi studju kliniku f’pazjenti b’saħħithom, inibitur potenti tas-CYP2D6 (quinidine) żied l-AUC ta’ aripiprazole b’ 107 % waqt li Cmax ma tbiddilx. L-AUC u Cmax ta’ dehydro-aripiprazole, is-sustanza metabolika attiva, tnaqqsu bejn 32 % u 47 % rispettivament. Id-doża ta’ aripiprazole għandha tinaqqas għal bejn wieħed u ieħor nofs id-doża preskritta meta aripiprazole jingħata ma’ quinidine. Inibituri potenti oħra ta’ CYP2D6, bħal fluoxetine u paroxetine jista jkun li jkollhom effetti simili u tnaqqis simili tad-doża għandu għalhekk jiġi applikat.

Ketoconazole u impedituri oħra ta' CYP3A4

Fi studju kliniku f’pazjenti b’saħħithom, inibitur potenti ta’ CYP3A4 (ketoconazole) żied l-AUC u Cmax ta’ aripiprazole b’63% u 37 % rispettivament. L-AUC u Cmax ta’ dehydro-aripiprazole żdiedu b’ 77 % u 43 % rispettivament. Fin-nies li jimmetabolizzaw is-CYP2D6 bil-mod, użu konkomitanti ta’inibituri potenti ta’ CYP3A4 jistgħu jirriżultaw f’konċentrazzjoni ogħla fil-plażma ta’ aripiprazole, meta mqabbel mal-livell fin-nies li jimmetabolizzaw is-CYP2D6 b’mod jgħaġġel.

Meta wieħed qiegħed jaħseb li jagħti aripiprazole ma’ ketoconazole jew inibituri potenti oħra ta’ CYP3A4, wieħed irid jiżgura ruħu li ċ-ċans li l-pazjent imur aħjar fuq aripiprazole huwa ikbar miċ- ċans li dan il-pazjent jiżviluppa effetti mhux mixtieqa. Meta wieħed jagħti ketoconazole ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas għal bejn wieħed u ieħor nofs id-doża preskritta. Inibituri potenti oħra ta’ CYP3A4, bħal itraconazole u inibituri tal-protease ta’ l-HIV li jistgħu jkunu mistennija li jkollhom effetti simili u għalhekk tnaqqis simili tad-doża, għandu jiġi applikat.

Meta l-inibitur tas-CYP2D6 jew CYP3A4 jitwaqqaf, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied sal-livell li kien qed jingħata qabel ma nbdiet it-terapija b’iktar minn mediċina waħda.

Meta inibituri ħfief ta’ CYP3A4 (eż., diltiazem jew escitalopram) jew CYP2D6 jintużaw b’mod konkomitanti ma’ aripiprazole, wieħed jista’ jistenna li jkun hemm żidiet żgħar fil-konċentrazzjonijiet ta’ aripiprazole.

Carbamazepine u sensibilizzaturi ta' CYP3A4

Wara l-amministrazzjoni komkomitanti ta’carbamazepine, stimulant potenti ta’ CYP3A4, il-medja

ġeometrika tas- Cmax u l-AUC għal aripriprazole kienu ta’ 68 % u 73 % iktar baxxi, rispettivament, meta mqabbla ma dik fil-pazjenti fejn aripiprazole (30 mg) ġie mogħti waħdu. Fl-istess mod, għad- dehydro-aripiprazole, wara li ngħata carbamazepine fl-istess waqt, il-medja ġeometrika tas- Cmax u l- AUC kienet ta’ 69 % u 71 % iktar baxxa, rispettivament, minn dik fil-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu il-kura ta aripiprazole waħidha.

Id-doża ta’ aripiprazole għandha tiġi rduppjata meta aripiprazole tingħata ma’ carbamazepine. Sustanzi oħra li jistimolaw is-CYP3A4 b’mod qawwi (bħal rifampicin, rifabutin, phenytoin, phenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapine u ipericum (St. John’s Wort)) huma mistennija li jkollhom effetti simili, u għalhekk żidiet simili tad-doża għandhom jiġu applikati. Meta jitwaqqfu dawn is-sustanzi li jistimolaw is-CYP3A4 b’mod qawwi, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas sad-doża rakkomandata.

Valproate u lithium

Meta valproate jew lithium ingħataw b’mod konkomitanti ma’ aripiprazole, ma kienx hemm l-ebda tibdil ta’ importanza klinika fil-livell ta’ aripiprazole.

Sindromu ta’ serotonin

Każijiet ta’ sindromu ta’ serotonin ġew irrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu aripiprazole u sinjali u sintomi possibbli għal din il-kundizzjoni jistgħu jseħħu speċjalment f’każijiet ta’ użu fl-istess ħin ma’ mediċini serotonerġiċi oħrajn, bħal SSRI/SNRI, jew ma’ mediċini li huma magħrufa li jżidu l- konċentrazzjonijiet ta’ aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Kif aripiprazole jista’ jaffettwa mediċini oħra

Fi studji kliniċi, dożi t’aripiprazole ta’ 10-30 mg/jum ma kellhom l-ebda effett ta’ importanza fuq il- metaboliżmu tas-sustanzi li jaħdmu fuqhom is-CYP2D6 (dextromethorphan/3-methoxymorphinan ratio), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazole), u CYP3A4 (dextromethorphan). Ukoll, aripiprazole u dehydro-aripiprazole ma wrewx li jistgħu ibiddlu il-metaboliżmu li jiġi effettwat mis- CYP1A2 fi studji in vitro. Għaldaqstant m’huwiex probabbli li aripiprazole jaġixxi b’mod ħażin ma’ dawk il-prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati b’dawn l-enżimi.

Meta l-aripiprazole ingħatat b’mod konkomitanti mal-valproate, litju jew lamotrigine ma kien hemm l- ebda bidla klinikament importanti fil-konċentrazzjonijiet ta’ valproate, litju jew lamotrigine.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ma sarux studji apposta u kkontrollati tajjeb, ta’ l-aripiprazole fin-nisa tqal. Anomaliji konġenitali kienu rrappurtati; madankollu, relazzjoni kawżali ma’ aripiprazole ma setgħetx tiġi stabbilita. Studji fuq l-annimali ma setgħux jeskludu il-potenzjal ta’ tossiċità fl-iżvilupp (ara sezzjoni 5.3). Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfin biex jgħidu lit-tabib tagħhom jekk joħorġu tqal jew għandhom ħsieb li joħorġu tqal waqt it-trattament b’aripiprazole. Minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni fuq is-sigurtà fil- bnedmin u mit-tħassib imqajjem minn studju fuq ir-riproduzzjoni ta’ l-annimali, dan il-prodott mediċinali m’għandux jintuża fit-tqala jekk il-benefiċċju mistenni ma jiġġustifikax b’mod ċar ir-riskju li jista’ potenzjalment ikun hemm għall-fetu.

Trabi tat-twelid esposti għal antipsikotiċi (inkluż aripiprazole) matul it-tielet trimestru tat-tqala huma f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi inkluż sintomi ekstrapiramidali u/jew ta’ rtirar li jistgħu jvarjaw fis- serjetà u f’kemm idumu wara l-għoti. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonja, ipotonja, rogħda, ħedla, skumdità respiratorja, jew disturb fit-tmigħ. Konsegwentament, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Treddigħ

Aripiprazole hu eliminat fil-ħalib tal-bniedem. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jreddgħux jekk qegħdin jieħdu aripiprazole.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Bħal fil-każ ta’ mediċini antipsikotiċi oħra, il-pazjenti għandhom ikunu avżati dwar l-operat ta’ magni perikolużi, inkluż is-sewqan tal-karozzi, sakemm jaċċertaw ruħhom li l-aripiprażole m’għandu l-ebda effett avvers fuqhom. Xi pazjenti pedjatriċi b’Disturb Bipolari I kellhom inċidenza ogħla ta’ ħedla u għeja (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod komuni fi provi kkontrollati bil-plaċebo huma akatisija u nawseja, li kollha seħħew f’iktar minn 3 % tal-pazjenti kkurati b’aripiprazole orali.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

L-ADRs kollha huma elenkati skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza; komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000

sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma preżentati skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji mniżżlin l-ewwel.

Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ma tistax tiġi stabbilita peress li dawn jiġu minn rapporti spontanji. Għaldaqstant, il-frekwenza ta’ dawn il-każijiet avversi hi kkwalifikata bħala “mhux magħruf”.

 

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

 

 

Lewkopenija

u tas-sistema

 

 

Newtropenija

limfatika

 

 

Tromboċitopenija

Disturbi fis-sistema

 

 

Reazzjoni allerġika (eż. reazzjoni

immuni

 

 

anafilattika, anġjoedima li tinkludi

 

 

 

lsien minfuħ, edima tal-ilsien,

 

 

 

edima tal-wiċċ, ħakk, jew urtikarja)

Disturbi fis-sistema

 

Iperprolaktinemija

Koma iperosmolari dijabetika

endokrinarja

 

 

Ketoaċidożi dijabetika

 

 

 

Ipergliċemija

Disturbi

Dijabete mellitus

Ipergliċemija

Iponatremija

fil-metaboliżmu u

 

 

Anoreksja

n-nutrizzjoni

 

 

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

Żieda fil-piż

Disturbi psikjatriċi

Nuqqas ta’ rqad

Depressjoni

Attentat ta’ suwiċidju, formazzjoni

 

Ansjetà

Ipersesswalita`

ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju, u

 

Irrekwitezza

 

t-twettiq ta’ suwiċidju (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4)

 

 

 

Logħob patoloġiku tal-ażżard

 

 

 

Aggressjoni

 

 

 

Aġitazzjoni

 

 

 

Nervożità

Disturbi fis-sistema

Akatisja

Diskajneżja tardiva

Sindrome Malinn Newroleptiku

nervuża

Disturb

Distonja

(NMS, Neuroleptic Malignant

 

ekstrapiramidali

 

Syndrome)

 

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

 

Rogħda

 

Konvulżjoni grand mal

 

Uġigħ ta’ ras

 

Sindromu tas-serotonin

 

Sedazzjoni

 

Disturb fid-diskors

 

Ngħas

 

 

 

Sturdament

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Vista mċajpra

Diplopja

 

Disturbi fil-qalb

 

Takikardija

Mewt zoptu mingħajr spjegazzjoni

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

Titwil tal-QT

 

 

 

Arritmiji ventrikulari

 

 

 

Waqfien kardijaku

 

 

 

Bradikardija

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni tad-demm

Tromboemboliżmu fil-vini (li

 

 

baxxa mal-waqqaf

jinkludi emboliżmu fil-pulmuni u

 

 

 

trombożi fil-vini tal-fond)

 

 

 

Pressjoni għolja

 

 

 

Sinkope

Disturbi

 

Sulluzzu

Pnewmonja minn aspirazzjoni

respiratorji, toraċiċi

 

 

Laringospażmu

u medjastinali

 

 

Spażmu orofarinġeali

 

 

 

 

Disturbi

Stitikezza

 

Pankreatite

gastrointestinali

Dispepsja

 

Disfaġja

 

Dardir

 

Dijarea

 

Aktar tnixxija

 

Skonfort fl-addome

 

milli suppost ta’

 

Skonfort fl-istonku

 

riq

 

 

 

Rimettar

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

 

Insuffiċjenza tal-fwied

fil-marrara

 

 

Epatite

 

 

 

Suffejra

 

 

 

Żieda fl-alanine aminotransferase

 

 

 

(ALT)

 

 

 

Żieda fl-aspartate aminotransferase

 

 

 

(AST)

 

 

 

Żieda fil-gamma glutamyl

 

 

 

transferase (GGT)

 

 

 

Żieda fl-alkaline phosphatase

Disturbi fil-ġilda u

 

 

Raxx

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

Reazzjoni ta’ sensittività għad-dawl

il-ġilda

 

 

Alopeċja

 

 

 

Iperidrosi

Disturbi muskolu-

 

 

Rabdomijoliżi

skeletriċi u tat-

 

 

Mijalġja

tessuti konnettivi

 

 

Ebusija

Disturbi fil-kliewi u

 

 

Inkontinenza tal-awrina

fis-sistema urinarja

 

 

Żamma tal-awrina

Kondizzjonijiet ta’

 

 

Sindromu fit-trabi ta’ waqfien ta’

waqt it-tqala, il-ħlas

 

 

mediċini jew drogi li jivvizzjaw

u wara l-ħlas

 

 

(ara sezzjoni 4.6)

Disturbi fis-sistema

 

 

Prijapiżmu

riproduttiva u fis-

 

 

 

sider

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Għeja

 

Disturb fir-regolazzjoni tat-

kondizzjonijiet ta'

 

 

temperatura (eż ipotermja, deni)

 

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

Uġigħ fis-sider

 

 

 

Edima periferali

Investigazzjonijiet

 

 

Żieda fil-glukosju fid-demm

 

 

 

Żieda fl-emoglobina glikosilata

 

 

 

Varjazzjoni tal-glukosju fid-demm

 

 

 

Żieda fil-creatine phosphokinase

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

Sintomi ekstrapiramidali (EPS)

Skizofrenija: waqt studju ikkontrollat fit-tul ta’ 52 ġimgħa, pazjenti kkurati b’aripiprazole kellhom tnaqqis totali (25.8 %) ta’ EPS li jinkludu parkinsoniżmu, akatiżja u diskineżja, meta mqabbla ma’ dawk ikkurati b’haloperidol (57.3 %). Fi studju fit-tul ta’ 26 ġimgħa kkontrollat minn plaċebo, l- inċidenza ta’ EPS kienet 19 % għall-pazjenti ikkurati b’aripiprazole u 13.1 % għall-pazjenti ikkurati bil-plaċebo. Fi studju ieħor ikkontrollat fit-tul ta’ 26 ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet 14.8 % f’pazjenti kkurati b’aripiprazole u 15.1 % għall-pazjenti kkurati b’olanzapine.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I: fi prova kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet ta’ 23.5 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 53.3 % għal pazjenti ttrattati b’haloperidol. Fi prova oħra ta’ 12-il ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet ta’ 26.6 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 17.6 % għal dawk ittrattati b’litju. F’fażi ta’ manutenzjoni ta’ 26 ġimgħa fuq perijodu ta’ żmien twil ta’ prova kkontrollata bi plaċebo, l-inċidenza ta’ EPS kienet 18.2 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 15.7 % għal pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Akatisja

Fi provi kkontrollati bi plaċebo, l-inċidenza ta’ akatisja f’pazjenti bipolari kienet ta’ 12.1 % b’aripiprazole u 3.2 % bi plaċebo. F’pazjenti bi skizofrenija, l-inċidenza ta’ akatisja kienet ta’ 6.2 % b’aripiprazole u 3.0 % bi plaċebo.

Distonja

Effetti tal-Klassi - Sintomi ta’ distonja, kontrazzjonijiet anormali fit-tul ta’ gruppi ta’ muskoli, jistgħu jseħħu f’individwi suxxettibbli matul l-ewwel ftit jiem ta’ kura. Sintomi distoniċi jinkludu: spażmu tal- muskoli tal-għonq, li xi kultant jiżviluppa fi dwejjaq fil-gerżuma, diffikultà biex tibla’, diffikultà biex tieħu n-nifs, u/jew l-ilsien joħroġ ‘il barra. Filwaqt li dawn is-sintomi jistgħu jseħħu f’dożi baxxi, huma jseħħu iktar b’mod frekwenti u b’severità akbar b’potenza għolja u f’dożi ogħla ta’ mediċini antipsikotiċi tal-ewwel ġenerazzjoni. Riskju għoli ta’ distonja akuta kien osservat fl-irġiel u fi grupp ta’ età iżgħar.

Prolaktin

Fi provi kliniċi bl-indikazzjonijiet approvati u wara t-tqegħid fis-suq, ġew osservati kemm żieda u kemm tnaqqis ta’ prolaktin fis-serum meta mqabbla mal-linja bażi b’aripiprazole (sezzjoni 5.1).

Parametri tal-laboratorju

Meta wieħed iqabbel aripiprazole mal-plaċebo fuq il-proporzjon tal-pazjenti li wrew tibdil klinikament importanti fit-testijiet tal-laboratorju u f’parametri lipidi (ara sezzjoni 5.1) ma dehret l-ebda differenza importanti klinikament. Elevazzjonijiet ta’ CPK (Kreatina Fosfokinejż), ġeneralment li tgħaddi u asintomatika, kienu osservati f’3.5 % tal-pazjenti ikkurati b’aripiprazole meta mqabbla ma’ 2.0 % tal- pazjenti li rċevew plaċebo.

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenija f’adolexxenti li għandhom 15-il sena jew aktar

Fi prova klinika li damet żmien qasir, ikkontrollata bil-plaċebo, li kienet tinvolvi 302 adolexxenti

(minn 13-17-il sena) li kellhom skiżofrenja, il-frekwenza u t-tip ta’ effetti mhux mixtieqa kienu simili għal dawk fl-adulti, ħlief għal dawn ir-reazzjonijiet li ġejjin li kienu rrappurtati b’mod iktar frekwenti

fl-adolexxenti li kienu qed jirċievu aripiprazole milli fl-adulti li kienu qed jirċievu aripiprazole (u iktar b’mod frekwenti mill-plaċebo):

Ngħas/sedazzjoni u disturb ekstrapiramidali kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna (≥ 1/10), u ħalq xott, żieda fl-aptit, u pressjoni tad-demm baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa kienu rrappurtati b’mod komuni (≥ 1/100, < 1/10). Il-profil tas-sigurtà fil-prova ta’ estensjoni open-label, li damet 26 ġimgħa, kien simili għal dak osservat fil-prova li damet żmien qasir, ikkontrollata bil-plaċebo.

Il-profil tas-sigurtà ta’ prova double blind u bil-plaċebo bħala kontroll, fuq perijodu ta’ żmien twil, kienet simili wkoll għajr għar-reazzjonijiet li ġejjin li kienu rrapportati bi frekwenza aktar spissa milli f’pazjenti pedjatriċi li kienu qed jieħdu plaċebo: tnaqqis fil-piż, żieda fil-livell ta’ insulina fid-demm, arritmija, u lewkopenija kienu rrapportati b’mod komuni (≥ 1/100, < 1/10).

Fil-popolazzjoni miġbura ta’ adolexxenti (13-17-il sena) li jbatu bl-iskiżofrenija li kellhom espożizzjoni sa sentejn, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl- irġiel (< 2 ng/ml) kienet ta’ 29.5 % u ta’ 48.3 % respettivament. Fil-popolazzjoni ta’ adolexxenti (13- 17-il sena) bi skiżofrenija b’esponiment għal aripiprazole ta’ 5 sa 30 mg għal 72 xahar, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum f’nisa (< 3 ng/ml) u rġiel (< 2 ng/ml) kienu ta’ 25.6 % u 45.0 % rispettivament.

F’żewġ provi b’terminu ta’ żmien twil b’pazjenti adolexxenti (13-17-il sena) skiżofreniċi u bipolari ttrattati b’aripiprazole, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl- irġiel (< 2 ng/ml) kienet 37.0% u 59.4, rispettivament.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I f’adolexxenti li għandhom 13-il sena u aktar

Il-frekwenza u t-tip ta’ effetti mhux mixtieqa f’adolexxenti b’Disturb Bipolari I kienu simili għal dawk fl-adulti barra r-reazzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10) ngħas (23.0 %), disturb ekstrapiramidali (18.4 %), akatisija (16 %), u għeja (11.8 %); u komuni (≥ 1/100, < 1/10) uġigħ fil-parti ta’ fuq tal- addome, żieda fir-rata ta’ taħbit tal-qalb, żieda fil-piż, żieda fl-aptit, kontrazzjonijiet tal-muskoli, u diskinesija.

Dawn l-effetti mhux mixtieqa kellhom relazzjoni possibbli mar-rispons tad-doża; disturb ekstrapiramidali (l-inċidenzi kienu 10 mg, 9.1 %, 30 mg, 28.8 %, plaċebo, 1.7 %); u akatisija (l- inċidenzi kienu 10 mg, 12.1 %, 30 mg, 20.3 %, plaċebo, 1.7 %).

Tibdil medju fil-piż tal-ġisem f’adolexxenti b’Disturb Bipolari I wara 12-il ġimgħa, u 30 ġimgħa għal aripiprazole kienu 2.4 kg u 5.8 kg u għal plaċebo 0.2 kg u 2.3 kg, rispettivament.

Fil-popolazzjoni pedjatrika n-ngħas u l-għeja kienu osservati aktar ta’ spiss f’pazjenti li jbatu minn disturb bipolari meta mqabbla ma’ pazjenti bi skizofrenija.

Fil-popolazzjoni bipolari pedjatrika (10-17-il sena) b’esponiment sa 30 ġimgħa, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl-irġiel (< 2 ng/ml) kienet 28.0 % u 53.3 % rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sinjali u sintomi

Fi provi kliniċi u esperjenza ta’ wara l-bejgħ, kienu identifikati każi gravi aċċidentali jew intenzjonati ta’ doża eċċessiva ta’ aripiprazole waħdu f’pazjenti adulti bid-dożi rrapurtati kkalkulati sa 1,260 mg mingħajr ebda fatalità. Is-sinjali u sintomi osservati li possibbilment huma medikament importanti jinkludu letarġija, żjieda fil-pressjoni tad-demm, ħedla ta’ rqad, tatikardija, nawsja, remettar u dijarea. Barra minn hekk, kien hemm rapporti ta’ każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ta’ aripiprazole waħdu

(sa 195 mg) fi tfal mingħajr ebda fatalità. Is-sinjali u sintomi rapurtati li possibbilment huma

medikament importanti kienu jinkludu ħedla ta’ rqad, telf temporanju ta’ koxjenza u sintomi ekstrapiramidali.

Ġestjoni ta' doża eċċessiva

Meta wieħed jieħu doża eċċessiva, it-trattament għandu jkun l-iżjed terapija ta’ sapport, billi żżomm il-pajp tan-nifs miftuħ, biżżejjed ossiġnu fid-demm u ventilazzjoni tajba, u trattament tas-sintomi. Il- possibilità ta’ involviment ta’ doża multipla għandha tiġi kunsidrata. Għalhekk osservazzjoni kardjovaskolari għandha tibda immedjatament u għandha tinkludi osservazzjoni kontinwa elektrokardjografika biex taqbad xi possibiltà ta’ arrhythmia. Jekk wieħed jissuspetta jew jikkonferma li ttieħdet doża eċċessiva t’ aripiprazole, il-pazjent għandu jiġi segwit mill-qrib mit-tobba sakemm il- pazjent jirkupra.

Faħam attivat (50 g), li ngħata siegħa wara aripiprazole, naqqas is- Cmax ta’ aripiprazole bejn wieħed u ieħor b’ 41 % u l-AUC bejn wieħed u ieħor b’ 51 %, li jissuġġerixxi li l-faħam jista jkun effettiv għall- kura ta’ doża eċċessiva.

Emodijalisi

Għalkemm m’hemm l-ebda tagħrif fuq kif l-emodijaliżi jaħdem fit-trattament ta’ doża eċċessiva ta’ aripirazole, l-emodijaliżi x’aktarx m’huwiex utli f’każijiet bħal dawn minħabba li aripiprazole huwa marbut b’mod qawwi mal-proteini tal-plasma.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antipsikotiċi oħrajn, Kodiċi ATC: N05AX12

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ġie propost li l-effikaċja ta’ aripiprazole fuq is-skizofrenja u Disturb Bipolari I hija medjatur bejn taħlita ta’ agoniżmu parzjali tar-reċetturi dopamina D2 u serotonina 5-HT1A, u antagoniżmu tar- reċetturi serotonina 5-HT2A. Aripiprazole wriet li tnaqqas l-attività f’annimali li juru attività żejda tad- dopamina u żżid l-attività f’annimali li juru nuqqas ta’ attività tad-dopamina. L-aripiprazole wera affinità ta’ rabta qawwija in vitro għar-reċetturi tad-dopamina D2 u D3, tas-serotonina 5-HT1A u 5-HT2A, u b’mod inqas qawwi mar-reċetturi tad-dopamina D4, tas-serotonina 5-HT2C u 5-HT7, α1- adrenerġiki u H1 istamina. Aripiprazole ukoll torbot b’saħħa moderata mal-postijiet fejn terġa’ tinġabar is-serotonina, torbot ftit li xejn mar-reċetturi muskariniċi. L-effetti kliniċi oħrajn

ta’ aripiprazole jistgħu ikunu minħabba li aripiprazole taħdem ukoll fuq reċetturi oħrajn barra dawk tad-dopamina u tat-tipi differenti tas-serotonina.

Dożi ta’ aripiprazole li jvarjaw minn 0.5 sa 30 mg mogħtija darba kuljum għal ġimgħatejn lil nies b’saħħithom ipproduċew tnaqqis ta’ dipendanza fuq id-droga fl-irbit ta’ 11C-raclopride, reċettur li jgħaqqad D2/D3, caudate u l-putamen osservati bit-tomografija bl-emisssjoni positronika.

Effikaċja klinika u sigurtà

Skizofrenja

Fi tliet provi kliniċi fuq medda qasira (4 sa 6 ġimgħat) ikkontrollati minn plaċebo li fihom kienu involuti 1,228 pazjent adulti skiżofreniku li wrew sintomi pożittivi jew negattivi, l-aripiprazole orali kien assoċjat ma’ titjib statistikament sinifikanti akbar fis-sintomi psikotiċi meta mqabbla mal- plaċebo.

Aripiprazole huwa effettiv li jżomm titjib kliniku waqt kura kontinwa f’pazjenti adulti li wrew rispons fil-bidu tal-kura. Waqt prova kkontrollata b’haloperidol, il-proporzjon tal-pazjenti li irrispondew li

żammew rispons għall-prodott mediċinali għall-52 ġimgħa kien simili fiż-żewġ gruppi (aripiprazole 77 % u haloperidol 73 %). Ir-rata globali ta’ dawk li spiċċaw il-kors kienet sinifikament ogħla għall- pazjenti fuq aripiprazole (43 %) milli għall-haloperidol (30 %). Il-punteġġ attwali fl-iskali tal-

klassifika użati bħala endpoints sekondarji, li jinkludu PANSS u il-Montgomery-Asberg Depression Rating Scale urew titjib sinifikanti fuq haloperidol.

Fi provi ta’ 26 ġimgħa kkontrollati bil-plaċebo f’ pazjenti adulti stabbilizzati, bi skizofrenja kronika, l- aripiprazole orali kellu tnaqqis sinifikament akbar fir-rata ta’ pazjenti li rkadew, 34 % fil-grupp ta’ aripiprazole orali u 57 % fil-plaċebo.

Żieda fil-piż

Fi provi kliniċi l-aripiprazole orali ma deherx li jwassal għal żieda fil-piż li hija klinikament relevanti.

Fi studju ta’ 26 ġimgħa multi-nazzjonali double-blind fuq l-iskizofrenja ikkontrollat bl-olanzapine li inkluda 314 pazjent adult u fejn l-end-point primarju kien iż-żieda fil-piż, inqas pazjenti kellhom mill- inqas żieda ta’ 7 % fil-piż fuq il-linja bażi b’mod sinifikattiv (i.e. żieda ta’ mill-inqas ta’ 5.6 kg għall- punt medjan tal-linja bażi tal-piż – 80.5 kg) fuq aripiprazole (n = 18, jew 13 % tal-pazjenti evalwabbli), mqabbla ma’ olanzapine orali (n = 45, jew 33 % tal-pazjenti evalwabbli).

Parametri tal-lipidi

F’analiżi miġbura fuq parametri tal-lipidi minn provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’persuni adulti, ma ntweriex li aripiprazole jikkaġuna tibdil rilevanti kliniku fil-livelli ta’ kolesterol totali, trigliċeridi,

HDL u LDL.

- Kolesterol totali: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 5.18 mmol/l) sa għoli (≥ 6.22 mmol/l) kienet ta’ 2.5 % għal aripiprazole u ta’ 2.8 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.15 mmol/l (95 % CI: −0.182, −0.115) għal aripiprazole u −0.11 mmol/l (95 % CI: −0.148, −0.066) għall-plaċebo.

-Trigliċeridi fl-istat sajjem: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 1.69 mmol/l) sa għoli

(≥ 2.26 mmol/l) kienet ta’ 7.4 % għal aripiprazole u ta’ 7.0 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.11 mmol/l (95 % CI: −0.182, −0.046) għal aripiprazole u −0.07 mmol/l (95 % CI:

−0.148, 0.007) għall-plaċebo.

-HDL: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (≥ 1.04 mmol/l) għal baxx (< 1.04 mmol/l) kienet ta’ 11.4 % għal aripiprazole u ta’ 12.5 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’

−0.03 mmol/l (95 % CI: −0.046, −0.017) għal aripiprazole u ta’ −0.04 mmol/l (95 % CI: −0.056,

−0.022) għall-plaċebo.

-LDL fl-istat sajjem: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 2.59 mmol/l) sa għoli

(≥ 4.14 mmol/l) kienet ta’ 0.6 % għal aripiprazole u ta’ 0.7 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.09 mmol/l (95 % CI: −0.139, −0.047) għal aripiprazole u ta’ −0.06 mmol/l (95 % CI: −0.116, −0.012) għall-plaċebo.

Prolaktin

Il-livelli ta’ prolaktin kienu evalwati fil-provi kollha tad-dożi kollha ta’ aripiprazole (n = 28,242). L-inċidenza ta’ iperprolaktinimija jew żieda ta’ prolaktin fis-serum f’pazjenti trattati b’aripiprazole (0.3 %) kienet simili għal dik tal-plaċebo (0.2 %). Għal pazjenti li jirċievu aripiprazole, iż-żmien medjan sakemm tfaċċa kien ta’ 42 jum u t-tul medjan kien ta’ 34 jum.

L-inċidenza ta’ ipoprolaktinemija jew tnaqqis ta’ prolaktin fis-serum f’pazjenti trattati b’aripiprazole kien ta’ 0.4 % meta mqabbel ma’ 0.02 % għal pazjenti trattati bi plaċebo. Għal pazjenti li jirċievu aripiprazole, iż-żmien medjan sakemm tfaċċa kien ta’ 30 jum u t-tul medjam kien ta’ 194 jum.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I

F’żewġ provi ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo, b’doża flessibbli ta’ 3 ġimgħat li nvolvew pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, aripiprazole wera effikaċja superjuri għal plaċebo fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi fuq 3 ġimgħat. Dawn il-provi inkludew pazjenti bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi u bi jew mingħajr kors ta’ ċiklu rapidu.

Fi prova ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo, b’doża fissa ta’ 3 ġimgħat li nvolviet pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, aripiprazole naqas li juri effikaċja superjuri għal plaċebo.

F’żewġ provi ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo u attiva ta’ 12-il ġimgħa f’pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi, aripiprazole wera effikaċja superjuri għal plaċebo f’ġimgħa 3 u manteniment ta’ effett komparabbli għal litju jew

haloperidol f’ġimgħa 12. Aripiprazole wera wkoll proporzjon komparabbli ta’ pazjenti b’remissjoni sintomatika minn manija bħal litju jew haloperidol f’ġimgħa 12.

Fi prova kkontrollata bi plaċebo ta’ 6 ġimgħat li tinvolvi pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi, li kienu pazjalment mhux risponsivi għal monoterapija b’litju jew valproate għal ġimagħtejn f’livelli ta’ serum terapewtiċi, iż-żieda ta’ aripiprazole bħala terapija aġġuntiva rriżultat f’effikaċja superjuri fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi minn monoterapija b’litju jew valproate.

Fi prova kkontrollata bi plaċebo ta’ 26 ġimgħa, segwita b’estensjoni ta’ 74 ġimgħa, f’pazjenti manijaċi li rċievew remissjoni fuq aripiprazole matul fażi ta’ stabilizzazzjoni qabel randomizzazzjoni, aripiprazole wera superjorità fuq plaċebo fil-prevenzjoni ta’ rikorrenza bipolari, primarjament fil- prevenzjoni ta’ rikorrenza f’manija iżda naqas li juri s-superjorità fuq plaċebo fil-prevenzjoni ta’ rikorrenza f’depressjoni.

Fi prova li damet sejra għal 52 ġimgħa, bil-plaċebo bħala kontroll, f’pazjenti li attwalment kellhom episodju manijaku jew episodju mħawwad ta’ Disturb Bipolari I li kisbu waqfienfejqan sostnut (punteġġi totali ta’ ≤ 12 għal Y-MRS u MADRS) b’aripiprazole (10 mg/kuljum sa 30 mg/kuljum) bħala mediċina addizzjonaliaġġuntiv mal- għal lithiumju jew valproate għal 12-il ġimgħa konsekuttiva, l-għoti ta’ aripiprazole bħala mediċina addizzjonaliaġġuntiv wera superjorità fuq il- plaċebo b’riskju mnaqqas ta’ 46 % (proporzjon ta’ periklu ta’ 0.54) fil-prevenzjoni ta’ sabiex ixejjen ir-rikorrenza bipolari u riskju mnaqqas ta’ 65 % (proporzjon ta’ periklu ta’ 0.35) fil-prevenzjoni ta’sabiex ixejjen rikorrenza għal rikorrenza ta’ manija meta mqabbel mal-plaċebo li ngħata bħala mediċina addizzjonali, aġġuntiv imma naqas li juri superjorità fuq il-plaċebo fil-prevenzjoni ta’ biex ixejjen ir-rikorrenza għal dipressjoni. L-għoti ta’ aripiprazole bħala mediċina addizzjonali aġġuntiv wera superjoritaà fuq il-plaċebo fuq il-kejl tar-riżultat sekondarju, il-punteġġ tas-Sseverità tal-Mmarda CGI-BP (manija). F’din il-prova, il-pazjenti kienu assenjati mill-nn investigaturi jew b’tikketta tidher tal-monoterapija tal-lithium ju jew valproate open-label sabiex jiġi stabbilit nuqqas ta’ rispons parzjali. Il-pazjenti kienu stabbilizzati għal tal-anqas 12-il ġimgħa konsekuttivi bil-kombinazzjoni ta’ aripiprazole u l-istess stabbilizzatur tal-burdata. Imbagħad, il-pazjenti stabbilizzati ntgħażlumbagħad kienu magħżula b’mod każwali sabiex ikomplu bl-istess stabbilizzatur tal-burdata b’aripiprazole jew bi plaċebo double-blind. Erba’ sottogruppi ta’ stabbilizzaturi tal-burdata kienu assessjati fil-fażi li fiha l-pazjenti ntagħażlu b’mod każwali: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate, plaċebo + lithium; plaċebo + valproate. Ir-rati ta’ Kaplan-Meier għal kull rikorrenza ta’ kwalunkwe episodju ta’ burdata fil-parti tal-istudju d-driegħ tal-kura fejn ingħatat mediċina addizzjonalit-trattament aġġuntiv kienu 16 % f’aripiprazole + lithium u 18 % f’aripiprazole + valproate meta mqabblal ma’ 45 % fi tal- plaċebo + lithium u 19 % fi tal-plaċebo + valproate.

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenija f’adoloxxenti

Fi prova klinika li damet 6 ġimgħat, ikkontrollata bil-plaċebo, li kienet tinvolvi 302 pazjenti adolexxenti skiżofreniċi (minn 13 sa 17-il sena) li kellhom sintomi pożittivi jew negattivi, aripiprazole kien assoċjat ma’ titjib li kien statistikament ħafna akbar f’sintomi psikotiċi meta mqabbel mal- plaċebo. F’sottoanaliżi ta’ pazjenti adolexxenti bejn l-etajiet ta’ 15 sa 17-il sena, li jirrappreżentaw

74 % tal-popolazzjoni totali rreġistrata, iż-żamma tal-effett kienet osservata matul il-prova ta’ estensjoni open-label, li damet 26 ġimgħa.

Fi prova każwali, double-blind ta’ minn 60 ġimgħa sa 89 ġimgħa, bi plaċebo bħala kontroll f’individwi adolexxenti (n = 146; etajiet ta’ 13-17-il sena) bi skiżofrenija, kien hemm differenza statistikament sinifikanti fir-rata ta’ rkadar ta’ sintomi psikotiċi bejn il-gruppi ta’ aripiprazole (19.39 %) u plaċebo (37.50 %). Il-punt ta’ stima tal-proporzjon ta’ periklu (HR – hazard ratio) kien globalment (individwi kollha) 0.461 (95 % tal-intervall ta’ kunfidenza, 0.242-0.879) fil-popolazzjoni sħiħa. F’analiżi tas-sottogrupp il-punt ta’ stima tal-HR kien 0.495 għal individwi ta’ bejn 13 sa 14-il

sena meta mqabbel ma’ 0.454 fost dawk ta’ 15 sa 17-il sena. Madanakollu, l-istima ta’ HR għall-grupp ta’ etajiet iżgħar ma kienx preċiż, li jirrifletti l-għadd iżgħar ta’ individwi f’dak il-grupp (aripiprazole, n = 29; plaċebo, n = 12), u l-intervall ta’ kunfidenza għal din l-istima (li tvarja minn 0.151 sa 1.628)

ma ppermettietx li jsiru konklużjonijiet fuq l-preżenza tal-effett tat-trattament. Bil-kuntrarju l-intervall tal-kunfidenza ta’ 95% għall-HR fis-sottogrupp ta’ etajiet akbar (aripiprazole, n = 69; plaċebo, n = 36) kien 0.242 sa 0.879 u għalhekk l-effett ta’ trattament seta jiġi konkluż f’pazjenti akbar fl-età.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I fi tfal u f’adolexxenti

Aripiprazole ġie studjat fi prova kkontrollata bil-plaċebo li damet 30 ġimgħa li kienet tinvolvi 296 tfal u adolexxenti (10-17-il sena) li kienu ssodisfaw il-kriterji tad-DSM-IV għal Disturb Bipolari I b’episodji manijaċi jew imħallta bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi u li kellhom punteġġ Y-MRS ta’ ≥ 20 fil-linja bażi. Fost il-pazjenti inklużi fl-analiżi tal-effikaċja primarja, 139 pazjent kellhom dijanjosi komorbida kurrenti ta’ ADHD.

Aripiprazole kien superjuri għal plaċebo fil-bidla mil-linja bażi f’ġimgħa 4 u f’ġimgħa 12 fuq il- punteġġ totali Y-MRS. F’analiżi post-hoc, it-titjib fuq il-plaċebo kien iktar notevoli fil-pazjenti b’komorbidità assoċjata ta’ ADHD meta mqabbla mal-grupp mingħajr ADHD, fejn ma kien hemm l- ebda differenza mill-plaċebo. Il-prevenzjoni tar-rikorrenza ma ġietx stabbilita.

Tabella 1: Titjib medju mil-linja bażi tal-punteġġ YMRS skont il-komorbidità psikjatrika

Komorbiditajiet

Ġimgħa

Ġimgħa

ADHD

Ġimgħa

Ġimgħa

psikjatriċi

 

ABILIFY 10 mg

14.9

15.1

ABILIFY 10 mg

15.2

15.6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16.7

16.9

ABILIFY 30 mg

15.9

16.7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Plaċebo

7.0

8.2

Plaċebo

6.3

7.0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Ebda komorbidità

Ġimgħa

Ġimgħa

Ebda ADHD

Ġimgħa

Ġimgħa

psikjatrika

 

ABILIFY 10 mg

12.8

15.9

ABILIFY 10 mg

12.7

15.7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15.3

14.7

ABILIFY 30 mg

14.6

13.4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Plaċebo

9.4

9.7

Plaċebo

9.9

10.0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 f’Ġimgħa 4

 

 

 

 

 

b n = 46 f’Ġimgħa 4

 

 

 

 

 

L-aktar każijiet avversi komuni li joħorġu mit-trattament fost pazjenti li qed jirċievu 30 mg kienu disturb ekstrapiramidali (28.3 %), ħedla (27.3 %), uġigħ ta’ ras (23.2 %), u dardir (14.1 %). Il-medja taż-żieda fil-piż fi 30 ġimgħa ta’ intervall fit-trattament kienet ta’ 2.9 kg meta mqabbla ma’ 0.98 kg f’pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Irritabilità marbuta ma’ disturb awtistiku f’pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.2)

Aripiprazole kien studjat f’pazjenti li kellhom bejn is-6 u s-17-il sena, f’żewġ provi li damu 8 ġimgħat, ikkontrollati bil-plaċebo (wieħed b’doża flessibbli (2-15 mg/kuljum) u wieħed b’doża fissa (5, 10, jew 15 mg/kuljum)) u prova waħda ta’ 52-il ġimgħa open-label. Id-dożaġġ f’dawn il-provi inbeda b’doża ta’ 2 mg/kuljum, li żdiedet għal 5 mg/kuljum wara ġimgħa, u żdiedet b’5 mg/kuljum f’inkrementi ta’ kull ġimgħa sad-doża fil-mira. Aktar minn 75 % tal-pazjenti kellhom inqas minn 13-il sena.

Aripiprazole wera effikaċja statistikament superjuri meta mqabbel mal-plaċebo fuq is-sottoskala tal- Irritabilità tal-Lista tal-Iċċekkjar tal-Imġiba Aberranti. Madankollu, ir-rilevanza klinika ta’ dan ir- riżultat ma ġietx stabbilita. Il-profil tas-sigurtà kien jinkludi żieda fil-piż u tibdil fil-livell tal-prolactin. It-tul tal-istudju tas-sigurtà fuq tul ta’ żmien twil kien limitat għal 52 ġimgħa. Fil-provi miġbura, l- inċidenza tal-livelli baxx ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl-irġiel (< 2 ng/ml) f’pazjenti kkurati b’aripiprazole kienet 27/46 (58.7 %) u 258/298 (86.6 %), rispettivament. Fil-provi kkontrollati bil-plaċebo, iż-żieda medja fil-piż kienet 0.4 kg għall-plaċebo u 1.6 kg għal aripiprazole.

Aripiprazole ġie studjat ukoll fi prova kkontrollata bi plaċebo, ta’ manteniment fit-tul. Wara

stabbilizzazzjoni ta’ 13-26 ġimgħa fuq aripiprazole (2-15 mg/jum) pazjenti b’rispons stabbli kienu jew miżmuma fuq aripiprazole jew sostitwiti għal plaċebo għal 16-il ġimgħa addizzjonali. Ir-rati ta’ rikaduta Kaplan-Meier f’ġimgħa 16 kienu ta’ 35 % għal aripiprazole u ta’ 52 % għal plaċebo; il- proporzjon ta’ periklu ta’ rikaduta fi żmien 16-il ġimgħa (aripiprazole/plaċebo) kien ta’ 0.57 (differenza mhux statistikament sinifikanti). Iż-żieda medja fil-piż medju matul il-fażi ta’ stabbilizzazzjoni (sa 26 ġimgħa) fuq aripiprazole kienet ta’ 3.2 kg, u żieda medja ta’ 2.2 kg addizzjonali għal aripiprazole meta mqabbla ma’ 0.6 kg għal plaċebo ġiet osservata fit-tieni fażi (16-il

ġimgħa) tal-prova. Sintomi ekstrapiramidali ġew irrappurtati primarjament matul il-fażi ta’ stabbilizzazzjoni fi 17 % tal-pazjenti, bir-rogħda li kienet tammonta għal 6.5 %.

Tikks assoċjati mad-disturb ta’ Tourette f’pazjenti tfal (ara sezzjoni 4.2)

L-effikaċja ta’ aripiprazole ġiet studjata f’individwi pedjatriċi b’disturb ta’ Tourette (aripiprazole:

n = 99, plaċebo: n = 44) fi studju każwali, double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll, ta’ 8 ġimgħat fejn ġie użat grupp ta’ trattament b’doża fissa abbażi tal-piż fuq firxa ta’ dożi ta’ bejn 5 mg/jum sa

20 mg/jum b’doża inizjali ta’ 2 mg. Il-pazjenti kienu bejn 7 snin – 17-il sena u kienu ppreżentati b’punteġġ medju ta’ 30 fit-Total Tic Score fil-Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) fil-linja bażi. Aripiprazole wera titjib fuq il-bidla TTS-YGTSS mil-linja bażi sa Ġimgħa 8 ta’ 13.35 għall-grupp ta’ doża baxxa (5 mg jew 10 mg) u 16.94 għall-grupp ta’ doża għolja (10 mg jew 20 mg) meta mqabbel ma’ titjib ta’ 7.09 fil-grupp tal-plaċebo.

L-effikaċja ta’ aripiprazole f’individwi pedjatriċi b’disturb ta’ Tourette (aripiprazole: n = 32, plaċebo: n = 29) kienet valutata fuq firxa ta’ dożi flessibbli bejn 2 mg/jum sa 20 mg/jum u b’doża inizjali ta’ 2 mg, fi studju każwali, double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll li dam sejjer 10 ġimgħat fil-Korea t’Isfel. Il-pazjenti kienu minn 6 snin – 18-il sena u ppreżentaw punteġġ medju ta’ 29 fit-TTS-YGTSS fil-linja bażi. Il-grupp ta’ aripiprazole wera titjib ta’ 14.97 fuq il-bidla TTS-YGTSS mil-linja bażi sa Ġimgħa 10 meta mqabbel ma’ titjib ta’ 9.62 fil-grupp tal-plaċebo.

F’dawn iż-żewġ provi fuq perijodu ta’ żmien qasir, ir-rilevanza klinika ta’ riżultati ta’ effikaċja ma ġietx stabbilita, meta wieħed iqis il-kobor tal-effett ta’ trattament meta mqabbel mal-effett kbir tal- plaċebo u l-effetti mhux ċari dwar l-iffunzjonar psiko-soċjali. M’hemmx tagħrif disponibbli dwar perijodu ta’ żmien twil rigward l-effikaċja u s-sigurtà ta’ aripiprazole f’dan id-disturb bi fluttwazzjonijiet.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi ABILIFY f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ skiżofrenija u fit- trattament ta’ disturb affettiv bipolari (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Aripiprazole jiġi assorbit b’mod tajjeb, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plasma jintlaħqu fi żmien 3-5 sigħat wara li tittieħed id-doża. Aripiprazole ikollu metaboliżmu pre-sistematiku minimu. Il- bijodisponibbilità orali assoluta tal-formolazzjoni tal-pillola hija ta’ 87 %. Ma hemmx effett fuq il- farmakokinetika ta’ aripiprazole b’ikla b’ħafna xaħam.

Distribuzzjoni

Aripiprazole tiġi distribwita b’mod estensiv fil-ġisem, bil-volum medju ta’ distribuzzjoni apparenti ta’ 4.9 l/kg, li juri tqassim estensiv fis-sistema ekstravaskulari. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, aripiprazole u dehydro-aripiprazole jintrabtu b’iktar minn 99 % mal-protejini tad-demm, u jintrabtu l- aktar ma’ l-albumina.

Bijotrasformazzjoni

Aripiprazole tiġi metabolizzata b’mod qawwi mill-fwied bi tlett metodi ta’ biotransformazzjoni: deidroġinazzjoni, idroksilazzjoni u N-di-alkajlazzjoni. Milli nafu mill-istudji in vitro, l-enżimi CYP3A4 u CYP2D6 jagħmlu de-idroġinazzjoni u idroksilazzjoni ta’ aripiprazole, u CYP2D6 jagħmel l- N-di-alkajlazzjoni.Aripiprazole hija l-iżjed forma tal-prodott li tinstab fiċ-ċirkolazzjoni tal-

ġisem. Fi stat stabbli, dehydro-aripiprazole, il-prodott tal-metaboliżmu attiv, jagħmel madwar 40 % ta’ l-AUC ta’ aripiprazole fil-plasma.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-half-lives ta’ eliminazzjoni għal aripiprazole hija madwar 75 siegħa f’metaboliti estensivi ta’ CYP2D6 u madwar 146 siegħa f’metaboliti inferjuri ta’ CYP2D6.

Ir-rata ta’ l-eliminazzjoni sħiħa mill-ġisem ta’ aripiprazole hija ta’ 0.7 ml/min/kg, li sseħħ l-aktar fil- fwied.

Wara li ngħatat doża waħda mill-ħalq ta’ aripiprazole mmarkata bl-[14C], bejn wieħed u ieħor 27 % tar-radjoattività li ngħatat ħarġet fl-awrina u madwar 60 % ma’ l-ippurgar. Inqas minn 1 %

ta’ aripiprazole mhux imbiddel tneħħa fl-awrina u bejn wieħed u ieħor 18 % inġabar mhux mibdul fl- ippurgar.

Farmakokinetiċi fi gruppi ta’ pazjenti speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ aripiprazole u dehydro-aripiprazole f’pazjenti pedjatriċi li kellhom minn 10 sa 17-il sena, kienet simili għal dawk fl-adulti wara li ġew ikkoreġuti d-differenzi fil-piżijiet tal-ġisem.

Anzjani

M’hemm l-ebda differenza fil-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole bejn anzjani b’saħħithom u pazjenti adulti, lanqas ma hemm effett li għandhu x’jaqsam ma’ l-età f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni ta’ pazjenti skizofreniċi.

Sess

M’hemm l-ebda differenza fil-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole bejn rġiel u nisa b’saħħithom, lanqas ma kien hemm effett li għandhu x’jaqsam ma’ sess fi studji farmakokinetiċi ta’ popolazzjoni ta’ pazjenti skiżofreniċi.

Tipjip

Studju farmakokinetiku tal-popolazzjoni ma wera l-ebda evidenza ta’ effetti klinikament sinifikanti minn tipjip fuq il-farmakokinetika ta’ aripiprazole.

Razza

Evalwazzjoni farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda evidenza ta’ differenza marbuta ma’ razza fuq il-farmakokinetika ta’ aripiprazole.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’mard tal-kliewi gravi, il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ aripiprazole u dehydro- aripiprazole instabu li huma simili ma’ dawk f’pazjenti żgħar f’saħħithom.

Indeboliment tal-fwied

Studji ta’ pazjenti b’mard tal-fwied (Child-Pugh Klassi A, B u C) li ngħataw doża waħda ma wrew l- ebda effett tal-mard tal-fwied fuq il-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole u dehydro-aripiprazole iżda l- istudju li inkluda 3 pazjenti biss b’ċirrożi tal-fwied Klassi C, huwa insuffiċjenti biex joħroġ b’konklużjonijiet fuq il-kapaċitajiet metaboliċi tagħhom.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l- iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Effetti ta’ importanza tossikoloġika li ġew osservati biss b’dożi jew espożizzjonijiet meqjusa ferm aktar ogħla mill-massimu tad-doża jew espożizzjoni fil-bnedmin, juru li dawn l-effetti ftit jew

xejn għandhom relevanza waqt l-użu kliniku. Dawn jinkludu: tossiċità adreno-kortikali li tiddependi fuq id-doża (ġbir ta’ kulur lipofuscin u/jew telf ta’ ċelloli parenkimali) f’firien wara 104 ġimgħa fuq doża ta’ 20 sa 60 mg/kg/jum (3 sa 10 darbiet aqwa mill-medja fi stat stabbli ta’ l-AUC fl-akbar doża rakkomandata għall-bnedmin) u żieda ta’ tumuri adrenokortikali flimkien ma’ adenomi taċ-ċelloli adrenokortikali/karċinomi fi ġrieden tas-sess femminili b’doża ta’ 60 mg/kg/jum (10 darbiet ikbar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima rakkomandata fil-bnedmin). L-ogħla espożizzjoni li ma tirriżultax f’tumur f’ firien nisa kienet 7 darbiet l-espożizzjoni umana bid-doża rakkommondata.

Kien hemm ukoll każijiet ta’ ġebla minħabba preċipitazzjoni tal-konjugi sulfatizzati tal-metaboliti idroġenizzati ta’ aripiprazole fil-bile tax-xadini wara li ħadu ħafna dożi ta’ 25 sa 125 mg/kg/jum mill-

ħalq (1 sa 3 darbiet iktar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima rakkomandata fil- bnedmin jew 16 sa 81 darba iktar mid-doża massima rakkomandata fil-bniedem imkejla bħala mg/m2).

Iżda l-konċentrazzjoni tal-konjugi sulfatizzati ta’ idroxi aripiprazole fil-bile tal-bniedem fl-ogħla doża proposta, dik ta’ 30 mg kuljum, ma kienux iktar minn 6 % tal-konċentrazzjoni fil-bile li nstabet fix- xadini fl-istudju li dam 39 ġimgħa u huwa ħafna inqas (6 %) mill-limiti li taħthom jinħallu in vitro.

Fi studji dwar dożi ripetuti f’firien u klieb ġuvenili, il-profil tat-tossiċità ta’ aripiprazole kien komparabbli ma’ dak osservat f’annimali adulti, u ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ newrotossiċità jew effetti avversi fuq l-iżvilupp.

Minn riżultati ta’ serje sħiħa ta’ testijiet normali fuq l-effett tossiku fuq il-ġeni, ġie meqjus li aripiprazole ma kellha l-ebda effett tossiku fuq il-ġeni. Aripiprazole ma naqqasx il-fertilità fi studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva. Effett tossiku fuq l-iżvilupp, li jinkludu, tardjar ta’ l- ossifikazzjoni tal-fetu skond id-doża u effetti teratoġeniċi possibli ġew osservati f’firien b’dożi li jirriżultaw f’espożizzjonijiet taħt il-livelli terapewtiċi (ibbażati fuq l-AUC) u fi fniek b’dożi li jirriżultaw f’espożizzjonijiet ta’ 3 u 11-il darba iktar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima klinika rakkomandata. Effett tossiku fuq l-omm intwera b’dożi simili għal dawk li jagħmlu effett tossiku fuq l-iżvilupp.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Maize starch

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropyl cellulose

Magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola

ABILIFY 5 mg pilloli

Indigo karminju aluminju aħmar skur (E 132)

ABILIFY 10 mg pilloli

Iron oxide aħmar (E 172)

ABILIFY 15 mg pilloli

Iron oxide isfar (E 172)

ABILIFY 30 mg pilloli

Iron oxide aħmar (E 172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdita’.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ l-aluminju perforati għal unità ta’ doża f’kartun ta’ 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ABILIFY 5 mg pilloli

EU/1/04/276/001 (5 mg, 14 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/002 (5 mg, 28 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/003 (5 mg, 49 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/004 (5 mg, 56 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/005 (5 mg, 98 x 1 pilloli)

ABILIFY 10 mg pilloli

EU/1/04/276/006 (10 mg, 14 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/007 (10 mg, 28 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/008 (10 mg, 49 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/009 (10 mg, 56 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/010 (10 mg, 98 x 1 pilloli)

ABILIFY 15 mg pilloli

EU/1/04/276/011 (15 mg, 14 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/012 (15 mg, 28 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/013 (15 mg, 49 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/014 (15 mg, 56 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/015 (15 mg, 98 x 1 pilloli)

ABILIFY 30 mg pilloli

EU/1/04/276/016 (30 mg, 14 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/017 (30 mg, 28 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/018 (30 mg, 49 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/019 (30 mg, 56 x 1 pilloli)

EU/1/04/276/020 (30 mg, 98 x 1 pilloli)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Ġunju 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Ġunju 2009

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ABILIFY 10 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

ABILIFY 15 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

ABILIFY 30 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

ABILIFY 10 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola li tinħall fil-ħalq għandha 10 mg ta’ aripiprazole. Eċċipjent(i) b’effett magħruf

2 mg aspartame (E 951) u 0.075 mg lactose għal kull pillola li tinħall fil-ħalq

ABILIFY 15 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola li tinħall fil-ħalq għandha 15 mg ta’ aripiprazole. Eċċipjent(i) b’effett magħruf

3 mg aspartame (E 951) u 0.1125 mg lactose għal kull pillola li tinħall fil-ħalq

ABILIFY 30 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Kull pillola li tinħall fil-ħalq għandha 30 mg ta’ aripiprazole. Eċċipjent(i) b’effett magħruf

6 mg aspartame (E 951) u 0.225 mg lactose għal kull pillola li tinħall fil-ħalq

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola li tinħall fil-ħalq

ABILIFY 10 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Tondi u roża, immarkata b’ "A" fuq "640" fuq naħa u “10” fuq in-naħa l-oħra.

ABILIFY 15 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Tondi u isfar, immarkata b’ "A" fuq "641" fuq naħa u “15” fuq in-naħa l-oħra.

ABILIFY 30 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Tondi u roża, immarkata b’ "A" fuq "643" fuq naħa u “30” fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

ABILIFY hu indikat għal trattament ta’ skizofrenija fl-adulti u fl-adolexxenti minn età ta’ 15-il sena jew aktar.

ABILIFY hu indikat għal trattament ta’ episodji manijaċi minn moderati sa severi f’Disturb Bipolari I u għall-prevenzjoni ta’ episodju manijaku ġdid f’adulti li esperjenzaw episodji predominantament manijaċi u li l-episodji manijaċi tagħhom irrispondew għal trattament ta’ aripiprazole (ara

sezzjoni 5.1).

ABILIFY hu indikat għal trattament ta’ episodji manijaċi minn moderati sa severi fid-Disturb Bipolari

I għal sa 12-il ġimgħa f’adolexxenti li jkollhom 13-il sena u aktar (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti

Skizofrenija: id-doża tal-bidu rakkomandata għal ABILIFY hija ta’ 10 jew 15 mg/jum b’doża ta’ manteniment ta’ 15 mg/jum mogħtija fuq skeda ta’ waħda kull jum mingħajr attenzjoni lejn l-ikliet. ABILIFY huwa effettiv f’doża b’firxa bejn 10 sa 30 mg/jum. Ma ntweritx effikaċja mtejba b’doża ogħla minn doża ta’ kuljum ta’ 15 mg għalkemm pazjenti individwali jistgħu jibbenefikaw minn doża ogħla. Id-doża massima ta’ kuljum ma għandhiex taqbeż it-30 mg.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I: id-doża rakkomandata tal-bidu għal ABILIFY hija 15 mg mogħtija fuq skeda ta’ darba kuljum fuq stonku vojt jew fuq stonku mimli bħala monoterapija jew bħala terapija ta’ kombinazzjoni (ara sezzjoni 5.1). Xi pazjenti jistgħu jibbenefikaw minn doża ogħla. Id-doża massima ta’ kuljum ma għandhiex taqbeż 30 mg.

Il-prevenzjoni ta’ rikorrenza ta’ episodji manijaċi f’Disturbi Bipolari I: biex tipprevjeni r-rikorrenza ta’ episodji manijaċi f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu aripiprazole, bħala monoterapija jew terapija kkombinata, kompli bit-terapija bl-istess doża. Għandhom jiġu kkunsidrati aġġustamenti fid-dożaġġ ta’ kuljum, inkluż tnaqqis fid-doża fuq il-bażi tal-istejtus kliniku.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenja fl-adolexxenti li għandhom 15-il sena jew aktar: id-doża rakkomandata għal ABILIFY hi ta’ 10 mg/kuljum li tingħata fuq skeda ta’ darba kuljum, mingħajr ma jingħata kas tal-ikel. Il-kura għandha tinbeda f’doża ta’ 2 mg (bl-użu ta’ ABILIFY soluzzjoni orali 1 mg/ml) għal jumejn, ittitrata għal 5 mg għal jumejn addizzjonali biex tilħaq id-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 10 mg. Meta jkun xieraq, żidiet sussegwenti fid-doża jistgħu jingħataw f’inkrementi ta’ 5 mg mingħajr ma tinqabeż id- doża massima ta’ kuljum ta’ 30 mg (ara sezzjoni 5.1). ABILIFY hu effettiv f’medda ta’ dożi ta’ 10 sa 30 mg/kuljum. Ma ntwera l-ebda titjib fl-effikaċja f’dożi ogħla minn doża ta’ kuljum ta’ 10 mg, għalkemm pazjenti individwali jistgħu jibbenefikaw minn doża ogħla.

ABILIFY mhuwiex rakkomandat għall-użu f’pazjenti bi skiżofrenija ta’ taħt il-15 sena għax m’hemmx dejta biżżejjed dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I f’adolexxenti li għandhom 13-il sena jew aktar: id-doża rakkomandata għal ABILIFY hi ta’ 10 mg/kuljum li tingħata fuq skeda ta’ darba kuljum mingħajr ma jingħata kas tal-ikel. Il-kura għandha tinbeda b’doża ta’ 2 mg (bl-użu ta’ ABILIFY soluzzjoni orali

1 mg/ml), għal jumejn, ittitrata għal 5 mg għal jumejn addizzjonali biex tilħaq id-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 10 mg. Il-perijodu ta’ kura għandu jkun il-minimu meħtieġ għall-kontroll ta’ sintomi u m’għandux jaqbeż it-12-il ġimgħa. Ma ntwera l-ebda titjib fl-effikaċja f’dożi ogħla minn doża ta’ kuljum ta’ 10 mg, u doża ta’ kuljum ta’ 30 mg hija assoċjata ma’ inċidenza ogħla b’mod sinifikanti ta’ effetti mhux mixtieqa marbuta ma’ sindromu ekstrapiramidali, ħedla, għeja u żieda fil-piż (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk dożi ogħla minn 10 mg/kuljum għandhom jintużaw biss f’każijiet eċċezzjonali u monitoraġġ kliniku mill-qrib (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.1). Pazjenti iżgħar huma f’riskju akbar li jkollhom każijiet avversi marbuta ma’ aripiprazole. Għalhekk ABILIFY mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti taħt it-13 sena (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Irritabilità marbuta ma’ disturb awtistiku: is-sigurtà u effikaċja ta’ ABILIFY fit-tfal u adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli attwalment hi deskritta fis-

sezzjoni 5.1, imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Tikks assoċjati mad-disturb ta’ Tourette: is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ABILIFY fit-tfal u adolexxenti bejn 6 snin u 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli attwalment hi deskritta fis- sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’mard tal-fwied ħafif sa moderat. F’pazjenti

b’indeboliment tal-fwied sever, l-informazzjoni disponibbli hija insuffiċjenti bbiex tistabbilixxi rakkomandazzjonijiet. F’dawn il-pazjenti d-doża għandha tiġi kkontrollata b’kawtela. Iżda wieħed għandu juża d-doża massima ta’ kuljum ta’ 30 mg b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx għalfejn tbiddel id-doża f’pazjenti b’mard tal-kliewi.

Pazjenti anzjani

L-effettività ta’ ABILIFY fit-trattament ta’ l-iskizofrenija u ta’ Disturb Bipolari I għadha ma ġietx stabbilita f’pazjenti li għandhom 65 sena u aktar. Minħabba li din il-popolazzjoni hija iktar sensittiva, wieħed għandu jikkonsidra li jibda b’doża iżgħar meta s-sinjali kliniċi juru l-bżonn ta’ dan (ara sezzjoni 4.4).

Sess

M’hemmx bżonn li tbiddel id-doża għal pazjenti nisa meta mqabbla ma’ pazjenti rġiel (ara sezzjoni 5.2).

Stat ta’ tipjip

Minħabba il-mod kif jiġi metabolizzat aripiprazole m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’dawk li jpejpu (ara sezzjoni 4.5).

Aġġustamenti fid-doża minħabba interazzjonijiet

Meta aripiprazole tingħata ma’ inibituri potenti ta’ CYP3A4 jew CYP2D6, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas. Meta ma jibqax jingħata l-inibitur ta’ CYP3A4 jew CYP2D6, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied (ara sezzjoni 4.5).

Meta sustanzi potenti li jistimolaw CYP3A4 jingħataw ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied. Meta s-sustanza li tistimola CYP3A4 ma tibqax tingħata ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas sad-doża rakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ABILIFY huma għall-użu orali.

Il-pillola li tinħall fil-ħalq għandha titqiegħed fil-ħalq fuq l-ilsien, fejn ser tinħall malajr fis-saliva. Tista’ tittieħed ma’ xi likwidu jew mingħajru. It-tneħħija tal-pillola intatta li tinħall fil-ħalq hi diffiċli. Peress li l-pillola li tinħall fil-ħalq hija fraġli, għandha tittieħed minnufih malli tiftaħ il-folja. Inkella, ħoll il-pillola fl-ilma u ixrob is-suspensjoni li tirriżulta.

Il-pilloli li jinħallu fil-ħalq jew is-soluzzjoni orali jistgħu jintużaw bħala alternattiva għal pilloli ABILIFY għal pazjenti li għandhom diffikultà biex jibilgħu l-pilloli ABILIFY (ara wkoll sezzjoni 5.2)

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt it-trattament ta’ kontra l-psikożi, il-pazjent jista’ jdum ħafna ġranet jew xi ftit ġimgħat biex juri titjib fil-kundizzjoni klinika tiegħu. Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib matul dan il-perijodu kollu.

Suwiċidalità

Hemm l-eżistenza ta’ tendenzi suwiċidjali f’mard psikotiku u disturbi fil-burdata u f’xi każijiet ġiet irrappurtata hekk kif bdiet jew inbidel it-trattament antipsikotiku, inkluż il-kura b’aripiprazole (ara sezzjoni 4.8). F’pazjenti b’riskju għoli l-kura bl-antipsikotiċi għandha tkun akkumpanjata b’sorveljanza mill-qrib.

Riżultati ta’ studju epidemijoloġiku ssuġġerew illi ma kien hemm ebda żieda fir-riskju ta’ suwiċidju b’aripiprazole meta mqabbel ma’ antipsikotiċi oħrajn fost pazjenti adulti bi skizofrenija jew disturbi bipolari. Hemm dejta pedjatrika insuffiċjenti biex jiġi evalwat dan ir-riskju f’pazjenti iżgħar (taħt it- 18-il sena), iżda hemm evidenza li r-riskju ta’ suwiċidju jippersisti lil hemm mill-ewwel 4 ġimgħat ta’ kura għal antipsikotiċi atipiċi, li jinkludu aripiprazole.

Disturbi kardjovaskulari

Aripiprazole għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti magħrufin li għandhom mard kardjovaskulari (passat ta’ infart mijokardjali jew mard iskemiku tal-qalb, attakk tal-qalb, jew anormalitajiet ta’ trasmissjoni), mard ċerebrovaskulari, kundizzjonijiet li jippredisponu lill-pazjent għall-pressjoni baxxa ħafna (deidratazzjoni, ipovolemja, u kura bi prodotti mediċinali tal-pressjoni) jew pressjoni għolja, inkluża dik mgħaġġla jew mhux kontrollabbli. Każijiet ta’ tromboemboliżmu venuż (VTE) kienu rrappurtati b’mediċini antipsikotiċi. Billi pazjenti kkurati b’mediċini antipsikotiċi ta’ spiss ikollhom fatturi akkwistati ta’ riskju għal VTE, il-fatturi kollha possibbli ta’ riskju għal VTE għandhom jiġu identifikati qabel u matul il-kura b’aripiprazole u għandhom jittieħdu miżuri preventivi.

Titwil tal QT

Fi provi kliniċi ta’ aripiprazole, l-inċidenza ta’ tkarkir tal-QT kien jinkompara mal-plaċebo. L-istess bħal antipsikotiċi oħra, l-aripiprazole għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti fejn kien hemm tkarkir tal- QT fl-istorja tal-familja (ara sezzjoni 4.8).

Diskineżja li tiżviluppa fit-tard

Fi provi kliniċi li damu sena jew inqas, kien hemm rapporti mhux komuni li waqt it-trattament b’aripiprazole il-pazjent żviluppa diskineżja. Jekk il-pazjent li qiegħed jieħu aripiprazole juri sinjali u sintomi ta’ diskineżja li tiżviluppa fit-tard, wieħed għandu jikkonsidra li jnaqqas id-doża jew iwaqqaf it-trattament (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi jistgħu imorru għall-agħar jew anke jibdew wara li jitwaqqaf it-trattament.

Sintomi ekstrapiramidali oħra

Fi provi kliniċi pedjatriċi ta’ aripiprazole, ġew osservati akatisja u parkinsoniżmu. Jekk jidhru sinjali oħra ta’ sintomi ekstrapiramidali f’pazjenti li jkunu qed jieħdu aripiprazole, it-tnaqqis fid-doża u monitoraġġ bir-reqqa għandhom jiġu kkunsidrati.

Sindromu Newrolettiku malinn (NMS)

NMS huwa grupp ta’ sintomi li jista’ jwassal għall-mewt, li jinstab meta jittieħdu mediċini kontra l- psikosi. Fi provi kliniċi, ġew irrapportati xi każijit rari ta’ NMS waqt it-trattament b’aripiprazole. Klinikament NMS jista’ juri deni, muskoli jibbiesu, stat mentali mibdul u evidenza ta’ instabilità tas- sistema autonomika (polz mhux regolari jew pressjoni mhux normali, qalb tħabbat iktar mis-soltu, għaraq, u qalb ma tħabbatx regolari). Sinjali oħra jistgħu jkunu livell għoli tal-kreatinina phosphokinase, myoglobulin fl-awrina (rabdomajoliżi), u mard tal-kliewi akut. Madankollu, ġew irrapurtai wkoll żidiet ta’ kreatinina fosfoinejż u rabdomajoliżi, mhux neċessarjemant assoċjati ma’ NMS. Jekk il-pazjent juri sinjali u sintomi ta’ NMS, jew inkella jitlagħlu d-deni mingħajr sinjali oħra ta’ NMS, is-sustanzi attivi antipsikotiċi kollha li jinkludu aripiprazole, għandhom jitwaqqfu.

Konvulżjoni

Fi provi kliniċi, ġew irrappurtati xi każijiet rari ta’ konvulżjoni waqt it-trattament b’aripiprazole. Għalhekk wieħed għandu juża aripiprazole b’attenzjoni f’pazjenti li għandhom storja ta’ mard tal- konvulżjoni jew ibatu minn mard li huwa assoċjat mal-konvulżjoni (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti anzjani b’psikosi relatata ma’ dimenzja

Rata ta’ mwiet ogħla

Fi tliet provi kontrollati minn plaċebo (n = 938; età medja: 82.4 snin; medda: 56-99 sena) ta’ aripiprazole f’pazjenti anzjani bil-psikosi assoċjat mal-marda Alzheimer, pazjenti kkurati bl- aripiprazole kellhom riskju ogħla ta’ mewt imqabbla mal-plaċebo. Ir-rata ta’ mwiet f’pazjenti fuq kura bl-aripiprazole kienet 3.5 % imqabbla ma’ 1.7 % fil-grupp ta’ plaċebo. Għalkemm il-kawżi tal-mewt

kienu varjati, il-biċċa il-kbira ta’ l-imwiet dehru li kienu jew kardjovaskulari (eż. attakk tal-qalb, mewt zopptu) jew ta’ natura infettiva (eż. pnewmonja) (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari

Fl-istess provi, kienu rrapurtati reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari (eż. puplesija, attakk għaddieni iskemiku), inklużi uħud fatali, f’pazjenti (età medja: 84 sena; medda: 78-88 sena). Bħala total, 1.3 % ta’ pazjenti kkurati bl-aripiprazole irrapurtaw reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari mqabbla ma’

0.6 % ta’ pazjenti kkurati bil-plaċebo f’dawn il-provi. Din id-differenza ma kenitx statistikament sinifkanti. Madankollu, f’waħda minn dawn il-provi, prova b’doża fissa, kien hemm konnessjoni sinifikanti ta’ rispons għad-droga għal reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari f’pazjenti kkurati bl- aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Aripiprazole mhux indikat għall-kura ta’ psikosi relatata ma’ dimenzja.

Ipergliċemija u dijabete mellitus

Ipergliċemija, f’xi każi gravi u assoċjata ma’ ketoacidosis jew koma hyperosmolar jew mewt, ġiet irrapurtata f’pazjenti kkurati b’aġenti antipsikotiċi mhux tipiċi, li jinkludu aripiprazole. Fatturi ta’ riskju li jistgħu jippredisponu pazjenti għal kumplikazzjonijiet severi jinkludu obesità u passat ta’ dijabete fil-familja. Fi provi kliniċi bl-aripiprazole, ma kienx hemm differenzi sinifikanti fir-rati ta’ inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ ipergliċemija (inkluż id-dijabete) jew fil-valuri tal- laboratorju ta’ gliċemija annormali mqabbla ma’ plaċebo. Estimi eżatti ta’ riskju għal reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ ipergliċemija f’pazjenti kkurati b’aripiprazole u b’aġenti antipsikotiċi oħra mhux tipiċi mhumix disponibbli sabiex jiġu mqabbla. Pazjenti kkurati b’aġenti antipsikotiċi, li jinkludu aripiprazole, għandhom ikunu osservati għal sinjali u sintomi ta’ ipergliċemija (bħal polydipsia, polyuria, polyphagia u debbulizza) u pazjenti bid-dijabete mellitus jew b’fatturi ta’ riskju għal dijabete mellitus għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal aggravar fil-kontroll tal-glucose (ara sezzjoni 4.8).

Sensittività eċċessiva

Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħrajn, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzati minn sintomi allerġiċi, jistgħu jseħħu ma’ aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Żjieda fil-piż

Hu komuni li jkun hemm żjieda fil-piż ta’ pazjenti skiżofreniċi u pazjenti b’mania bipolari minħabba co-morbidities, l-użu ta’ antipsikotiċi magħrufa li jikkawżaw żjieda fil-piż, immaniġjar ħażin ta’ stil ta’ ħajja, u jista’ jagħti lok għal kumplikazzjonijiet gravi. Ġiet irrappurtata żjieda fil-piż wara t-tqegħid fis-suq fost pazjenti li ġew preskritti aripiprazole. Meta jkun hemm, is-soltu tkun f’dawk b’fatturi ta’ riskju sinifikanti bħal passat ta’ dijabete, disturb tat-tirojde jew adenoma tal-glandola pitwitarja. Fi provi kliniċi aripiprazole ma deherx li jwassal għal żieda fil-piż klinikament relevanti f’adulti (ara sezzjoni 5.1). Fi studji kliniċi ta’ pazjenti adolexxenti b’manija bipolari, aripiprazole ntwera li kien assoċjat ma’ żieda fil-piż wara 4 ġimgħat ta’ kura. Iż-żieda fil-piż għandha tiġi mmonitorjata f’pazjenti adolexxenti b’manija bipolari. Jekk iż-żieda fil-piż tkun klinikament sinifikanti, it-tnaqqis fid-doża għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.8).

Disfaġja

Dismotilità tal-esofagu u aspirazzjoni ġew assoċjati mal-użu tal-prodott mediċinali antipsikotiku, li jinkludi aripiprazole. Aripiprazole u sustanzi attivi antipsikotiċi oħra għandhom jintużaw b’kawtela fuq pazjenti b’riskju ta’ pnewmonja tan-nifs.

Logħob tal-azzard patoloġiku

Rapporti ta’ logħob patoloġiku tal-azzard wara t-tqegħid fis-suq fost pazjenti li ngħataw riċetta għal aripiprazole, mingħajr ma ngħata kas ta’ jekk dawn il-pazjenti kellhomx storja medika ta’ logħob tal- azzard fil-passat. Pazjenti bi storja medika ta’ logħob tal-azzard fil-passat jistgħu jkunu f’riskju miżjud u għandhom jiġi mmonitorjati bir-reqqa (ara sezzjoni 4.8).

Phenylketonurics

Il-pilloli li jinħallu fil-ħalq ABILIFY għandhom l-aspartame, sors ta’ phenylalanine li jista’ jagħmel

ħsara lil nies bil-phenylketonuria.

Lactose

Il-pilloli ABILIFY fihom il-lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Pazjenti b’komorbidità ta’ ADHD

Minkejja l-frekwenza għolja ta’ komorbidità għal Disturb Bipolari I u ADHD, hemm dejta limitata ħafna dwar l-użu fl-istess ħin ta’ aripiprazole u stimulanti; għalhekk għandha tingħata attenzjoni kbira ħafna meta dawn il-mediċni jingħataw fl-istess ħin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba li jinibixxi ir-reċettur α1-adrenerġiku, aripiprazole jista’ jkabbar l-effett ta’ xi mediċini tal- pressjoni.

Meta wieħed jikkunsidra l-effetti primarji ta’ l-aripiprazole fuq is-sistema nervuża ċentrali, għandha tintuża kawtela meta jittieħed l-aripiprazole flimkien ma’ l-alkoħol jew ma’ mediċini oħra li għandhom effett fuq is-sistema nervuża ċentrali u li għandhom reazzjonijiet avversi li jixbħu lil dawk ta’ aripiprazole, bħal sedazzjoni (ara sezzjoni 4.8).

Jekk l-aripiprazole ikun mogħti b’mod konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw tkarkir ta’ QT jew żbillanċ elettrolitiku, għandha tintuża kawtela.

Xi mediċini oħra li jistgħu jaffettwaw lil aripiprazole

Imblokkatur ta’ l-aċidu fl-istonku, l-antagonista ta’ l-H2 fomatidine, inaqqas ir-rata li biha jiġi assorbit aripiprazole, iżda dan l-effett m’huwiex meqjus bħala wieħed klinikament relevanti. Aripiprazole jiġi metabolizzat b’diversi sistemi li jirrikjedu l-enżimi CYP2D6 u CYP3A4 iżda mhux l- enżimi CYP1A. Għalhekk m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’dawk li jpejpu.

Quinidine u impedituri oħra ta' CYP2D6

Fi studju kliniku f’pazjenti b’saħħithom, inibitur potenti tas-CYP2D6 (quinidine) żied l-AUC ta’ aripiprazole b’ 107 % waqt li Cmax ma tbiddilx. L-AUC u Cmax ta’ dehydro-aripiprazole, is-sustanza metabolika attiva, tnaqqsu bejn 32 % u 47 % rispettivament. Id-doża ta’ aripiprazole għandha tinaqqas għal bejn wieħed u ieħor nofs id-doża preskritta meta aripiprazole jingħata ma’ quinidine. Inibituri potenti oħra ta’ CYP2D6, bħal fluoxetine u paroxetine jista jkun li jkollhom effetti simili u tnaqqis simili tad-doża għandu għalhekk jiġi applikat.

Ketoconazole u impedituri oħra ta' CYP3A4

Fi studju kliniku f’pazjenti b’saħħithom, inibitur potenti ta’ CYP3A4 (ketoconazole) żied l-AUC u Cmax ta’ aripiprazole b’63% u 37 % rispettivament. L-AUC u Cmax ta’ dehydro-aripiprazole żdiedu b’ 77 % u 43 % rispettivament. Fin-nies li jimmetabolizzaw is-CYP2D6 bil-mod, użu konkomitanti ta’inibituri potenti ta’ CYP3A4 jistgħu jirriżultaw f’konċentrazzjoni ogħla fil-plażma ta’ aripiprazole, meta mqabbel mal-livell fin-nies li jimmetabolizzaw is-CYP2D6 b’mod jgħaġġel.

Meta wieħed qiegħed jaħseb li jagħti aripiprazole ma’ ketoconazole jew inibituri potenti oħra ta’ CYP3A4, wieħed irid jiżgura ruħu li ċ-ċans li l-pazjent imur aħjar fuq aripiprazole huwa ikbar miċ- ċans li dan il-pazjent jiżviluppa effetti mhux mixtieqa. Meta wieħed jagħti ketoconazole ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas għal bejn wieħed u ieħor nofs id-doża preskritta. Inibituri potenti oħra ta’ CYP3A4, bħal itraconazole u inibituri tal-protease ta’ l-HIV li jistgħu jkunu mistennija li jkollhom effetti simili u għalhekk tnaqqis simili tad-doża, għandu jiġi applikat.

Meta l-inibitur tas-CYP2D6 jew CYP3A4 jitwaqqaf, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied sal-livell li kien qed jingħata qabel ma nbdiet it-terapija b’iktar minn mediċina waħda.

Meta inibituri ħfief ta’ CYP3A4 (eż., diltiazem jew escitalopram) jew CYP2D6 jintużaw b’mod konkomitanti ma’ aripiprazole, wieħed jista’ jistenna li jkun hemm żidiet żgħar fil-konċentrazzjonijiet ta’ aripiprazole.

Carbamazepine u sensibilizzaturi ta' CYP3A4

Wara l-amministrazzjoni komkomitanti ta’carbamazepine, stimulant potenti ta’ CYP3A4, il-medja

ġeometrika tas- Cmax u l-AUC għal aripriprazole kienu ta’ 68 % u 73 % iktar baxxi, rispettivament, meta mqabbla ma dik fil-pazjenti fejn aripiprazole (30 mg) ġie mogħti waħdu. Fl-istess mod, għad- dehydro-aripiprazole, wara li ngħata carbamazepine fl-istess waqt, il-medja ġeometrika tas- Cmax u l- AUC kienet ta’ 69 % u 71 % iktar baxxa, rispettivament, minn dik fil-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu il-kura ta aripiprazole waħidha.

Id-doża ta’ aripiprazole għandha tiġi rduppjata meta aripiprazole jingħata ma’ carbamazepine. Sustanzi oħra li jistimolaw is-CYP3A4 b’mod qawwi (bħal rifampicin, rifabutin, phenytoin, phenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapine u ipericum (St. John’s Wort)) huma mistennija li jkollhom effetti simili, u għalhekk żidiet simili tad-doża għandhom jiġu applikati. Meta jitwaqqfu dawn is-sustanzi li jistimolaw is-CYP3A4 b’mod qawwi, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas sad-doża rakkomandata.

Valproate u lithium

Meta valproate jew lithium ingħataw b’mod konkomitanti ma’ aripiprazole, ma kienx hemm l-ebda tibdil ta’ importanza klinika fil-livell ta’ aripiprazole.

Sindromu ta’ serotonin

Każijiet ta’ sindromu ta’ serotonin ġew irrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu aripiprazole u sinjali u sintomi possibbli għal din il-kundizzjoni jistgħu jseħħu speċjalment f’każijiet ta’ użu fl-istess ħin ma’ mediċini serotonerġiċi oħrajn, bħal SSRI/SNRI, jew ma’ mediċini li huma magħrufa li jżidu l- konċentrazzjonijiet ta’ aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Kif aripiprazole jista’ jaffettwa mediċini oħra

Fi studji kliniċi, dożi t’aripiprazole ta’ 10-30 mg/jum ma kellhom l-ebda effett ta’ importanza fuq il- metaboliżmu tas-sustanzi li jaħdmu fuqhom is-CYP2D6 (dextromethorphan/3-methoxymorphinan ratio), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazole), u CYP3A4 (dextromethorphan). Ukoll, aripiprazole u dehydro-aripiprazole ma wrewx li jistgħu ibiddlu il-metaboliżmu li jiġi effettwat mis- CYP1A2 fi studji in vitro. Għaldaqstant m’huwiex probabbli li aripiprazole jaġixxi b’mod ħażin ma’ dawk il-prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati b’dawn l-enżimi.

Meta l-aripiprazole ingħatat b’mod konkomitanti mal-valproate, litju jew lamotrigine ma kien hemm l- ebda bidla klinikament importanti fil-konċentrazzjonijiet ta’ valproate, litju jew lamotrigine.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ma sarux studji apposta u kkontrollati tajjeb, ta’ l-aripiprazole fin-nisa tqal. Anomaliji konġenitali kienu rrappurtati; madankollu, relazzjoni kawżali ma’ aripiprazole ma setgħetx tiġi stabbilita. Studji fuq l-annimali ma setgħux jeskludu il-potenzjal ta’ tossiċità fl-iżvilupp (ara sezzjoni 5.3). Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfin biex jgħidu lit-tabib tagħhom jekk joħorġu tqal jew għandhom ħsieb li joħorġu tqal waqt it-trattament b’aripiprazole. Minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni fuq is-sigurtà fil- bnedmin u mit-tħassib imqajjem minn studju fuq ir-riproduzzjoni ta’ l-annimali, dan il-prodott mediċinali m’għandux jintuża fit-tqala jekk il-benefiċċju mistenni ma jiġġustifikax b’mod ċar ir-riskju li jista’ potenzjalment ikun hemm għall-fetu.

Trabi tat-twelid esposti għal antipsikotiċi (inkluż aripiprazole) matul it-tielet trimestru tat-tqala huma f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi inkluż sintomi ekstrapiramidali u/jew ta’ rtirar li jistgħu jvarjaw fis- serjetà u f’kemm idumu wara l-għoti. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonja, ipotonja, rogħda, ħedla, skumdità respiratorja, jew disturb fit-tmigħ. Konsegwentament, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Treddigħ

Aripiprazole hu eliminat fil-ħalib tal-bniedem. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jreddgħux jekk qegħdin jieħdu aripiprazole.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Bħal fil-każ ta’ mediċini antipsikotiċi oħra, il-pazjenti għandhom ikunu avżati dwar l-operat ta’ magni perikolużi, inkluż is-sewqan tal-karozzi, sakemm jaċċertaw ruħhom li l-aripiprażole m’għandu l-ebda effett avvers fuqhom. Xi pazjenti pedjatriċi b’Disturb Bipolari I kellhom inċidenza ogħla ta’ ħedla u għeja (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod komuni fi provi kkontrollati bil-plaċebo huma akatisija u nawseja, li kollha seħħew f’iktar minn 3 % tal-pazjenti kkurati b’aripiprazole orali.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

L-ADRs kollha huma elenkati skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza; komuni ħafna

(≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000

sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma preżentati skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji mniżżlin l-ewwel.

Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ma tistax tiġi stabbilita peress li dawn jiġu minn rapporti spontanji. Għaldaqstant, il-frekwenza ta’ dawn il-każijiet avversi hi kkwalifikata bħala “mhux magħruf”.

 

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

 

 

Lewkopenija

u tas-sistema

 

 

Newtropenija

limfatika

 

 

Tromboċitopenija

Disturbi fis-sistema

 

 

Reazzjoni allerġika (eż. reazzjoni

immuni

 

 

anafilattika, anġjoedima li tinkludi

 

 

 

lsien minfuħ, edima tal-ilsien,

 

 

 

edima tal-wiċċ, ħakk, jew urtikarja)

Disturbi fis-sistema

 

Iperprolaktinemija

Koma iperosmolari dijabetika

endokrinarja

 

 

Ketoaċidożi dijabetika

 

 

 

Ipergliċemija

Disturbi

Dijabete mellitus

Ipergliċemija

Iponatremija

fil-metaboliżmu u

 

 

Anoreksja

n-nutrizzjoni

 

 

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

Żieda fil-piż

Disturbi psikjatriċi

Nuqqas ta’ rqad

Depressjoni

Attentat ta’ suwiċidju, formazzjoni

 

Ansjetà

Ipersesswalita`

ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju, u

 

Irrekwitezza

 

t-twettiq ta’ suwiċidju (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4)

 

 

 

Logħob patoloġiku tal-ażżard

 

 

 

Aggressjoni

 

 

 

Aġitazzjoni

 

 

 

Nervożità

Disturbi fis-sistema

Akatisja

Diskajneżja tardiva

Sindrome Malinn Newroleptiku

nervuża

Disturb

Distonja

(NMS, Neuroleptic Malignant

 

 

 

 

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

 

ekstrapiramidali

 

Syndrome)

 

Rogħda

 

Konvulżjoni grand mal

 

Uġigħ ta’ ras

 

Sindromu tas-serotonin

 

Sedazzjoni

 

Disturb fid-diskors

 

Ngħas

 

 

 

Sturdament

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Vista mċajpra

Diplopja

 

Disturbi fil-qalb

 

Takikardija

Mewt zoptu mingħajr spjegazzjoni

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

Titwil tal-QT

 

 

 

Arritmiji ventrikulari

 

 

 

Waqfien kardijaku

 

 

 

Bradikardija

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni tad-demm

Tromboemboliżmu fil-vini (li

 

 

baxxa mal-waqqaf

jinkludi emboliżmu fil-pulmuni u

 

 

 

trombożi fil-vini tal-fond)

 

 

 

Pressjoni għolja

 

 

 

Sinkope

Disturbi

 

Sulluzzu

Pnewmonja minn aspirazzjoni

respiratorji, toraċiċi

 

 

Laringospażmu

u medjastinali

 

 

Spażmu orofarinġeali

 

 

 

 

Disturbi

Stitikezza

 

Pankreatite

gastrointestinali

Dispepsja

 

Disfaġja

 

Dardir

 

Dijarea

 

Aktar tnixxija

 

Skonfort fl-addome

 

milli suppost ta’

 

Skonfort fl-istonku

 

riq

 

 

 

Rimettar

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

 

Insuffiċjenza tal-fwied

fil-marrara

 

 

Epatite

 

 

 

Suffejra

 

 

 

Żieda fl-alanine aminotransferase

 

 

 

(ALT)

 

 

 

Żieda fl-aspartate aminotransferase

 

 

 

(AST)

 

 

 

Żieda fil-gamma glutamyl

 

 

 

transferase (GGT)

 

 

 

Żieda fl-alkaline phosphatase

Disturbi fil-ġilda u

 

 

Raxx

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

Reazzjoni ta’ sensittività għad-dawl

il-ġilda

 

 

Alopeċja

 

 

 

Iperidrosi

Disturbi muskolu-

 

 

Rabdomijoliżi

skeletriċi u tat-

 

 

Mijalġja

tessuti konnettivi

 

 

Ebusija

Disturbi fil-kliewi u

 

 

Inkontinenza tal-awrina

fis-sistema urinarja

 

 

Żamma tal-awrina

Kondizzjonijiet ta’

 

 

Sindromu fit-trabi ta’ waqfien ta’

waqt it-tqala, il-ħlas

 

 

mediċini jew drogi li jivvizzjaw

u wara l-ħlas

 

 

(ara sezzjoni 4.6)

Disturbi fis-sistema

 

 

Prijapiżmu

riproduttiva u fis-

 

 

 

sider

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Għeja

 

Disturb fir-regolazzjoni tat-

 

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

kondizzjonijiet ta'

 

 

temperatura (eż ipotermja, deni)

mnejn jingħata

 

 

Uġigħ fis-sider

 

 

 

Edima periferali

Investigazzjonijiet

 

 

Żieda fil-glukosju fid-demm

 

 

 

Żieda fl-emoglobina glikosilata

 

 

 

Varjazzjoni tal-glukosju fid-demm

 

 

 

Żieda fil-creatine phosphokinase

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

Sintomi ekstrapiramidali (EPS)

Skizofrenija: waqt studju ikkontrollat fit-tul ta’ 52 ġimgħa, pazjenti kkurati b’aripiprazole kellhom tnaqqis totali (25.8 %) ta’ EPS li jinkludu parkinsoniżmu, akatiżja u diskineżja, meta mqabbla ma’ dawk ikkurati b’haloperidol (57.3 %). Fi studju fit-tul ta’ 26 ġimgħa kkontrollat minn plaċebo, l- inċidenza ta’ EPS kienet 19 % għall-pazjenti ikkurati b’aripiprazole u 13.1 % għall-pazjenti ikkurati bil-plaċebo. Fi studju ieħor ikkontrollat fit-tul ta’ 26 ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet 14.8 % f’pazjenti kkurati b’aripiprazole u 15.1 % għall-pazjenti kkurati b’olanzapine.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I: fi prova kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet ta’ 23.5 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 53.3 % għal pazjenti ttrattati b’haloperidol. Fi prova oħra ta’ 12-il ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet ta’ 26.6 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 17.6 % għal dawk ittrattati b’litju. F’fażi ta’ manutenzjoni ta’ 26 ġimgħa fuq perijodu ta’ żmien twil ta’ prova kkontrollata bi plaċebo, l-inċidenza ta’ EPS kienet 18.2 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 15.7 % għal pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Akatisja

Fi provi kkontrollati bi plaċebo, l-inċidenza ta’ akatisja f’pazjenti bipolari kienet ta’ 12.1 % b’aripiprazole u 3.2 % bi plaċebo. F’pazjenti bi skizofrenija, l-inċidenza ta’ akatisja kienet ta’ 6.2 % b’aripiprazole u 3.0 % bi plaċebo.

Distonja

Effetti tal-Klassi - Sintomi ta’ distonja, kontrazzjonijiet anormali fit-tul ta’ gruppi ta’ muskoli, jistgħu jseħħu f’individwi suxxettibbli matul l-ewwel ftit jiem ta’ kura. Sintomi distoniċi jinkludu: spażmu tal- muskoli tal-għonq, li xi kultant jiżviluppa fi dwejjaq fil-gerżuma, diffikultà biex tibla’, diffikultà biex tieħu n-nifs, u/jew l-ilsien joħroġ ‘il barra. Filwaqt li dawn is-sintomi jistgħu jseħħu f’dożi baxxi, huma jseħħu iktar b’mod frekwenti u b’severità akbar b’potenza għolja u f’dożi ogħla ta’ mediċini antipsikotiċi tal-ewwel ġenerazzjoni. Riskju għoli ta’ distonja akuta kien osservat fl-irġiel u fi grupp ta’ età iżgħar.

Prolaktin

Fi provi kliniċi bl-indikazzjonijiet approvati u wara t-tqegħid fis-suq, ġew osservati kemm żieda u kemm tnaqqis ta’ prolaktin fis-serum meta mqabbla mal-linja bażi b’aripiprazole (sezzjoni 5.1).

Parametri tal-laboratorju

Meta wieħed iqabbel aripiprazole mal-plaċebo fuq il-proporzjon tal-pazjenti li wrew tibdil klinikament importanti fit-testijiet tal-laboratorju u f’parametri lipidi (ara sezzjoni 5.1) ma dehret l-ebda differenza importanti klinikament. Elevazzjonijiet ta’ CPK (Kreatina Fosfokinejż), ġeneralment li tgħaddi u asintomatika, kienu osservati f’3.5 % tal-pazjenti ikkurati b’aripiprazole meta mqabbla ma’ 2.0 % tal- pazjenti li rċevew plaċebo.

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenija f’adolexxenti li għandhom 15-il sena jew aktar

Fi prova klinika li damet żmien qasir, ikkontrollata bil-plaċebo, li kienet tinvolvi 302 adolexxenti

(minn 13-17-il sena) li kellhom skiżofrenja, il-frekwenza u t-tip ta’ effetti mhux mixtieqa kienu simili

għal dawk fl-adulti, ħlief għal dawn ir-reazzjonijiet li ġejjin li kienu rrappurtati b’mod iktar frekwenti fl-adolexxenti li kienu qed jirċievu aripiprazole milli fl-adulti li kienu qed jirċievu aripiprazole (u iktar b’mod frekwenti mill-plaċebo):

Ngħas/sedazzjoni u disturb ekstrapiramidali kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna (≥ 1/10), u ħalq xott, żieda fl-aptit, u pressjoni tad-demm baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa kienu rrappurtati b’mod komuni (≥ 1/100, < 1/10). Il-profil tas-sigurtà fil-prova ta’ estensjoni open-label, li damet 26 ġimgħa, kien simili għal dak osservat fil-prova li damet żmien qasir, ikkontrollata bil-plaċebo.

Il-profil tas-sigurtà ta’ prova double blind u bil-plaċebo bħala kontroll, fuq perijodu ta’ żmien twil, kienet simili wkoll għajr għar-reazzjonijiet li ġejjin li kienu rrapportati bi frekwenza aktar spissa milli f’pazjenti pedjatriċi li kienu qed jieħdu plaċebo: tnaqqis fil-piż, żieda fil-livell ta’ insulina fid-demm, arritmija, u lewkopenija kienu rrapportati b’mod komuni (≥ 1/100, < 1/10).

Fil-popolazzjoni miġbura ta’ adolexxenti (13-17-il sena) li jbatu bl-iskiżofrenija li kellhom espożizzjoni sa sentejn, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl- irġiel (< 2 ng/ml) kienet ta’ 29.5 % u ta’ 48.3 % respettivament. Fil-popolazzjoni ta’ adolexxenti (13- 17-il sena) bi skiżofrenija b’esponiment għal aripiprazole ta’ 5 sa 30 mg għal 72 xahar, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum f’nisa (< 3 ng/ml) u rġiel (< 2 ng/ml) kienu ta’ 25.6 % u 45.0 % rispettivament.

F’żewġ provi b’terminu ta’ żmien twil b’pazjenti adolexxenti (13-17-il sena) skiżofreniċi u bipolari ttrattati b’aripiprazole, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl- irġiel (< 2 ng/ml) kienet 37.0% u 59.4, rispettivament.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I f’adolexxenti li għandhom 13-il sena u aktar

Il-frekwenza u t-tip ta’ effetti mhux mixtieqa f’adolexxenti b’Disturb Bipolari I kienu simili għal dawk fl-adulti barra r-reazzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10) ngħas (23.0 %), disturb ekstrapiramidali (18.4 %), akatisija (16 %), u għeja (11.8 %); u komuni (≥ 1/100, < 1/10) uġigħ fil-parti ta’ fuq tal- addome, żieda fir-rata ta’ taħbit tal-qalb, żieda fil-piż, żieda fl-aptit, kontrazzjonijiet tal-muskoli, u diskinesija.

Dawn l-effetti mhux mixtieqa kellhom relazzjoni possibbli mar-rispons tad-doża; disturb ekstrapiramidali (l-inċidenzi kienu 10 mg, 9.1 %, 30 mg, 28.8 %, plaċebo, 1.7 %); u akatisija (l- inċidenzi kienu 10 mg, 12.1 %, 30 mg, 20.3 %, plaċebo, 1.7 %).

Tibdil medju fil-piż tal-ġisem f’adolexxenti b’Disturb Bipolari I wara 12-il ġimgħa, u 30 ġimgħa għal aripiprazole kienu 2.4 kg u 5.8 kg u għal plaċebo 0.2 kg u 2.3 kg, rispettivament.

Fil-popolazzjoni pedjatrika n-ngħas u l-għeja kienu osservati aktar ta’ spiss f’pazjenti li jbatu minn disturb bipolari meta mqabbla ma’ pazjenti bi skizofrenija.

Fil-popolazzjoni bipolari pedjatrika (10-17-il sena) b’esponiment sa 30 ġimgħa, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl-irġiel (< 2 ng/ml) kienet 28.0 % u 53.3 % rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sinjali u sintomi

Fi provi kliniċi u esperjenza ta’ wara l-bejgħ, kienu identifikati każi gravi aċċidentali jew intenzjonati ta’ doża eċċessiva ta’ aripiprazole waħdu f’pazjenti adulti bid-dożi rrapurtati kkalkulati sa 1,260 mg mingħajr ebda fatalità. Is-sinjali u sintomi osservati li possibbilment huma medikament importanti jinkludu letarġija, żjieda fil-pressjoni tad-demm, ħedla ta’ rqad, tatikardija, nawsja, remettar u dijarea. Barra minn hekk, kien hemm rapporti ta’ każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ta’ aripiprazole waħdu

(sa 195 mg) fi tfal mingħajr ebda fatalità. Is-sinjali u sintomi rapurtati li possibbilment huma medikament importanti kienu jinkludu ħedla ta’ rqad, telf temporanju ta’ koxjenza u sintomi ekstrapiramidali.

Ġestjoni ta' doża eċċessiva

Meta wieħed jieħu doża eċċessiva, it-trattament għandu jkun l-iżjed terapija ta’ sapport, billi żżomm il-pajp tan-nifs miftuħ, biżżejjed ossiġnu fid-demm u ventilazzjoni tajba, u trattament tas-sintomi. Il- possibilità ta’ involviment ta’ doża multipla għandha tiġi kunsidrata. Għalhekk osservazzjoni kardjovaskolari għandha tibda immedjatament u għandha tinkludi osservazzjoni kontinwa elektrokardjografika biex taqbad xi possibiltà ta’ arrhythmia. Jekk wieħed jissuspetta jew jikkonferma li ttieħdet doża eċċessiva t’ aripiprazole, il-pazjent għandu jiġi segwit mill-qrib mit-tobba sakemm il- pazjent jirkupra.

Faħam attivat (50 g), li ngħata siegħa wara aripiprazole, naqqas is- Cmax ta’ aripiprazole bejn wieħed u ieħor b’ 41 % u l-AUC bejn wieħed u ieħor b’ 51 %, li jissuġġerixxi li l-faħam jista jkun effettiv għall- kura ta’ doża eċċessiva.

Emodijalisi

Għalkemm m’hemm l-ebda tagħrif fuq kif l-emodijaliżi jaħdem fit-trattament ta’ doża eċċessiva ta’ aripirazole, l-emodijaliżi x’aktarx m’huwiex utli f’każijiet bħal dawn minħabba li aripiprazole huwa marbut b’mod qawwi mal-proteini tal-plasma.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antipsikotiċi oħrajn, Kodiċi ATC: N05AX12

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ġie propost li l-effikaċja ta’ aripiprazole fuq is-skizofrenja u Disturb Bipolari I hija medjatur bejn taħlita ta’ agoniżmu parzjali tar-reċetturi dopamina D2 u serotonina 5-HT1A, u antagoniżmu tar- reċetturi serotonina 5-HT2A. Aripiprazole wriet li tnaqqas l-attività f’annimali li juru attività żejda tad- dopamina u żżid l-attività f’annimali li juru nuqqas ta’ attività tad-dopamina. L-aripiprazole wera affinità ta’ rabta qawwija in vitro għar-reċetturi tad-dopamina D2 u D3, tas-serotonina 5-HT1A u 5-HT2A, u b’mod inqas qawwi mar-reċetturi tad-dopamina D4, tas-serotonina 5-HT2C u 5-HT7, α1- adrenerġiki u H1 istamina. Aripiprazole ukoll torbot b’saħħa moderata mal-postijiet fejn terġa’ tinġabar is-serotonina, torbot ftit li xejn mar-reċetturi muskariniċi. L-effetti kliniċi oħrajn

ta’ aripiprazole jistgħu ikunu minħabba li aripiprazole taħdem ukoll fuq reċetturi oħrajn barra dawk tad-dopamina u tat-tipi differenti tas-serotonina.

Dożi ta’ aripiprazole li jvarjaw minn 0.5 sa 30 mg mogħtija darba kuljum għal ġimgħatejn lil nies b’saħħithom ipproduċew tnaqqis ta’ dipendanza fuq id-droga fl-irbit ta’ 11C-raclopride, reċettur li jgħaqqad D2/D3, caudate u l-putamen osservati bit-tomografija bl-emisssjoni positronika.

Effikaċja klinika u sigurtà

Skizofrenja

Fi tliet provi kliniċi fuq medda qasira (4 sa 6 ġimgħat) ikkontrollati minn plaċebo li fihom kienu involuti 1,228 pazjent adulti skiżofreniku li wrew sintomi pożittivi jew negattivi, l-aripiprazole orali kien assoċjat ma’ titjib statistikament sinifikanti akbar fis-sintomi psikotiċi meta mqabbla mal- plaċebo.

Aripiprazole huwa effettiv li jżomm titjib kliniku waqt kura kontinwa f’pazjenti adulti li wrew rispons fil-bidu tal-kura. Waqt prova kkontrollata b’haloperidol, il-proporzjon tal-pazjenti li irrispondew li

żammew rispons għall-prodott mediċinali għall-52 ġimgħa kien simili fiż-żewġ gruppi (aripiprazole 77 % u haloperidol 73 %). Ir-rata globali ta’ dawk li spiċċaw il-kors kienet sinifikament ogħla għall-

pazjenti fuq aripiprazole (43 %) milli għall-haloperidol (30 %). Il-punteġġ attwali fl-iskali tal- klassifika użati bħala endpoints sekondarji, li jinkludu PANSS u il-Montgomery-Asberg Depression Rating Scale urew titjib sinifikanti fuq haloperidol.

Fi provi ta’ 26 ġimgħa kkontrollati bil-plaċebo f’ pazjenti adulti stabbilizzati, bi skizofrenja kronika, l- aripiprazole orali kellu tnaqqis sinifikament akbar fir-rata ta’ pazjenti li rkadew, 34 % fil-grupp ta’ aripiprazole orali u 57 % fil-plaċebo.

Żieda fil-piż

Fi provi kliniċi l-aripiprazole orali ma deherx li jwassal għal żieda fil-piż li hija klinikament relevanti.

Fi studju ta’ 26 ġimgħa multi-nazzjonali double-blind fuq l-iskizofrenja ikkontrollat bl-olanzapine li inkluda 314 pazjent adult u fejn l-end-point primarju kien iż-żieda fil-piż, inqas pazjenti kellhom mill- inqas żieda ta’ 7 % fil-piż fuq il-linja bażi b’mod sinifikattiv (i.e. żieda ta’ mill-inqas ta’ 5.6 kg għall- punt medjan tal-linja bażi tal-piż – 80.5 kg) fuq aripiprazole (n = 18, jew 13 % tal-pazjenti evalwabbli), mqabbla ma’ olanzapine orali (n = 45, jew 33 % tal-pazjenti evalwabbli).

Parametri tal-lipidi

F’analiżi miġbura fuq parametri tal-lipidi minn provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’persuni adulti, ma ntweriex li aripiprazole jikkaġuna tibdil rilevanti kliniku fil-livelli ta’ kolesterol totali, trigliċeridi,

HDL u LDL.

- Kolesterol totali: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 5.18 mmol/l) sa għoli (≥ 6.22 mmol/l) kienet ta’ 2.5 % għal aripiprazole u ta’ 2.8 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.15 mmol/l (95 % CI: −0.182, −0.115) għal aripiprazole u −0.11 mmol/l (95 % CI: −0.148, −0.066) għall-plaċebo.

-Trigliċeridi fl-istat sajjem: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 1.69 mmol/l) sa għoli

(≥ 2.26 mmol/l) kienet ta’ 7.4 % għal aripiprazole u ta’ 7.0 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.11 mmol/l (95 % CI: −0.182, −0.046) għal aripiprazole u −0.07 mmol/l (95 % CI: −0.148, 0.007) għall-plaċebo.

-HDL: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (≥ 1.04 mmol/l) għal baxx (< 1.04 mmol/l) kienet ta’ 11.4 % għal aripiprazole u ta’ 12.5 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’

−0.03 mmol/l (95 % CI: −0.046, −0.017) għal aripiprazole u ta’ −0.04 mmol/l (95 % CI: −0.056, −0.022) għall-plaċebo.

-LDL fl-istat sajjem: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 2.59 mmol/l) sa għoli

(≥ 4.14 mmol/l) kienet ta’ 0.6 % għal aripiprazole u ta’ 0.7 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.09 mmol/l (95 % CI: −0.139, −0.047) għal aripiprazole u ta’ −0.06 mmol/l (95 % CI: −0.116, −0.012) għall-plaċebo.

Prolaktin

Il-livelli ta’ prolaktin kienu evalwati fil-provi kollha tad-dożi kollha ta’ aripiprazole (n = 28,242). L-inċidenza ta’ iperprolaktinimija jew żieda ta’ prolaktin fis-serum f’pazjenti trattati b’aripiprazole (0.3 %) kienet simili għal dik tal-plaċebo (0.2 %). Għal pazjenti li jirċievu aripiprazole, iż-żmien medjan sakemm tfaċċa kien ta’ 42 jum u t-tul medjan kien ta’ 34 jum.

L-inċidenza ta’ ipoprolaktinemija jew tnaqqis ta’ prolaktin fis-serum f’pazjenti trattati b’aripiprazole kien ta’ 0.4 % meta mqabbel ma’ 0.02 % għal pazjenti trattati bi plaċebo. Għal pazjenti li jirċievu aripiprazole, iż-żmien medjan sakemm tfaċċa kien ta’ 30 jum u t-tul medjam kien ta’ 194 jum.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I

F’żewġ provi ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo, b’doża flessibbli ta’ 3 ġimgħat li nvolvew pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, aripiprazole wera effikaċja superjuri għal plaċebo fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi fuq 3 ġimgħat. Dawn il-provi inkludew pazjenti bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi u bi jew mingħajr kors ta’ ċiklu rapidu.

Fi prova ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo, b’doża fissa ta’ 3 ġimgħat li nvolviet pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, aripiprazole naqas li juri effikaċja superjuri għal plaċebo.

F’żewġ provi ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo u attiva ta’ 12-il ġimgħa f’pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi, aripiprazole wera

effikaċja superjuri għal plaċebo f’ġimgħa 3 u manteniment ta’ effett komparabbli għal litju jew haloperidol f’ġimgħa 12. Aripiprazole wera wkoll proporzjon komparabbli ta’ pazjenti b’remissjoni sintomatika minn manija bħal litju jew haloperidol f’ġimgħa 12.

Fi prova kkontrollata bi plaċebo ta’ 6 ġimgħat li tinvolvi pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi, li kienu pazjalment mhux risponsivi għal monoterapija b’litju jew valproate għal ġimagħtejn f’livelli ta’ serum terapewtiċi, iż-żieda ta’ aripiprazole bħala terapija aġġuntiva rriżultat f’effikaċja superjuri fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi minn monoterapija b’litju jew valproate.

Fi prova kkontrollata bi plaċebo ta’ 26 ġimgħa, segwita b’estensjoni ta’ 74 ġimgħa, f’pazjenti manijaċi li rċievew remissjoni fuq aripiprazole matul fażi ta’ stabilizzazzjoni qabel randomizzazzjoni, aripiprazole wera superjorità fuq plaċebo fil-prevenzjoni ta’ rikorrenza bipolari, primarjament fil- prevenzjoni ta’ rikorrenza f’manija iżda naqas li juri s-superjorità fuq plaċebo fil-prevenzjoni ta’ rikorrenza f’depressjoni.

Fi prova li damet sejra għal 52 ġimgħa, bil-plaċebo bħala kontroll, f’pazjenti li attwalment kellhom episodju manijaku jew episodju mħawwad ta’ Disturb Bipolari I li kisbu waqfienfejqan sostnut (punteġġi totali ta’ ≤ 12 għal Y-MRS u MADRS) b’aripiprazole (10 mg/kuljum sa 30 mg/kuljum) bħala mediċina addizzjonaliaġġuntiv mal- għal lithiumju jew valproate għal 12-il ġimgħa konsekuttiva, l-għoti ta’ aripiprazole bħala mediċina addizzjonaliaġġuntiv wera superjorità fuq il- plaċebo b’riskju mnaqqas ta’ 46 % (proporzjon ta’ periklu ta’ 0.54) fil-prevenzjoni ta’ sabiex ixejjen ir-rikorrenza bipolari u riskju mnaqqas ta’ 65 % (proporzjon ta’ periklu ta’ 0.35) fil-prevenzjoni ta’sabiex ixejjen rikorrenza għal rikorrenza ta’ manija meta mqabbel mal-plaċebo li ngħata bħala mediċina addizzjonali, aġġuntiv imma naqas li juri superjorità fuq il-plaċebo fil-prevenzjoni ta’ biex ixejjen ir-rikorrenza għal dipressjoni. L-għoti ta’ aripiprazole bħala mediċina addizzjonali aġġuntiv wera superjoritaà fuq il-plaċebo fuq il-kejl tar-riżultat sekondarju, il-punteġġ tas-Sseverità tal-Mmarda CGI-BP (manija). F’din il-prova, il-pazjenti kienu assenjati mill-nn investigaturi jew b’tikketta tidher tal-monoterapija tal-lithium ju jew valproate open-label sabiex jiġi stabbilit nuqqas ta’ rispons parzjali. Il-pazjenti kienu stabbilizzati għal tal-anqas 12-il ġimgħa konsekuttivi bil-kombinazzjoni ta’ aripiprazole u l-istess stabbilizzatur tal-burdata. Imbagħad, il-pazjenti stabbilizzati ntgħażlumbagħad kienu magħżula b’mod każwali sabiex ikomplu bl-istess stabbilizzatur tal-burdata b’aripiprazole jew bi plaċebo double-blind. Erba’ sottogruppi ta’ stabbilizzaturi tal-burdata kienu assessjati fil-fażi li fiha l-pazjenti ntagħażlu b’mod każwali: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate, plaċebo + lithium; plaċebo + valproate. Ir-rati ta’ Kaplan-Meier għal kull rikorrenza ta’ kwalunkwe episodju ta’ burdata fil-parti tal-istudju d-driegħ tal-kura fejn ingħatat mediċina addizzjonalit-trattament aġġuntiv kienu 16 % f’aripiprazole + lithium u 18 % f’aripiprazole + valproate meta mqabblal ma’ 45 % fi tal- plaċebo + lithium u 19 % fi tal-plaċebo + valproate.

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenija f’adoloxxenti

Fi prova klinika li damet 6 ġimgħat, ikkontrollata bil-plaċebo, li kienet tinvolvi 302 pazjenti adolexxenti skiżofreniċi (minn 13 sa 17-il sena) li kellhom sintomi pożittivi jew negattivi, aripiprazole kien assoċjat ma’ titjib li kien statistikament ħafna akbar f’sintomi psikotiċi meta mqabbel mal- plaċebo. F’sottoanaliżi ta’ pazjenti adolexxenti bejn l-etajiet ta’ 15 sa 17-il sena, li jirrappreżentaw

74 % tal-popolazzjoni totali rreġistrata, iż-żamma tal-effett kienet osservata matul il-prova ta’ estensjoni open-label, li damet 26 ġimgħa.

Fi prova każwali, double-blind ta’ minn 60 ġimgħa sa 89 ġimgħa, bi plaċebo bħala kontroll f’individwi adolexxenti (n = 146; etajiet ta’ 13-17-il sena) bi skiżofrenija, kien hemm differenza statistikament sinifikanti fir-rata ta’ rkadar ta’ sintomi psikotiċi bejn il-gruppi ta’ aripiprazole (19.39 %) u plaċebo (37.50 %). Il-punt ta’ stima tal-proporzjon ta’ periklu (HR – hazard ratio) kien globalment (individwi kollha) 0.461 (95 % tal-intervall ta’ kunfidenza, 0.242-0.879) fil-popolazzjoni sħiħa. F’analiżi tas-sottogrupp il-punt ta’ stima tal-HR kien 0.495 għal individwi ta’ bejn 13 sa 14-il

sena meta mqabbel ma’ 0.454 fost dawk ta’ 15 sa 17-il sena. Madanakollu, l-istima ta’ HR għall-grupp ta’ etajiet iżgħar ma kienx preċiż, li jirrifletti l-għadd iżgħar ta’ individwi f’dak il-grupp (aripiprazole,

n = 29; plaċebo, n = 12), u l-intervall ta’ kunfidenza għal din l-istima (li tvarja minn 0.151 sa 1.628) ma ppermettietx li jsiru konklużjonijiet fuq l-preżenza tal-effett tat-trattament. Bil-kuntrarju l-intervall tal-kunfidenza ta’ 95% għall-HR fis-sottogrupp ta’ etajiet akbar (aripiprazole, n = 69; plaċebo, n = 36) kien 0.242 sa 0.879 u għalhekk l-effett ta’ trattament seta jiġi konkluż f’pazjenti akbar fl-età.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I fi tfal u f’adolexxenti

Aripiprazole ġie studjat fi prova kkontrollata bil-plaċebo li damet 30 ġimgħa li kienet tinvolvi 296 tfal u adolexxenti (10-17-il sena) li kienu ssodisfaw il-kriterji tad-DSM-IV għal Disturb Bipolari I b’episodji manijaċi jew imħallta bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi u li kellhom punteġġ Y-MRS ta’ ≥ 20 fil-linja bażi. Fost il-pazjenti inklużi fl-analiżi tal-effikaċja primarja, 139 pazjent kellhom dijanjosi komorbida kurrenti ta’ ADHD.

Aripiprazole kien superjuri għal plaċebo fil-bidla mil-linja bażi f’ġimgħa 4 u f’ġimgħa 12 fuq il- punteġġ totali Y-MRS. F’analiżi post-hoc, it-titjib fuq il-plaċebo kien iktar notevoli fil-pazjenti b’komorbidità assoċjata ta’ ADHD meta mqabbla mal-grupp mingħajr ADHD, fejn ma kien hemm l- ebda differenza mill-plaċebo. Il-prevenzjoni tar-rikorrenza ma ġietx stabbilita.

Tabella 1: Titjib medju mil-linja bażi tal-punteġġ YMRS skont il-komorbidità psikjatrika

Komorbiditajiet

Ġimgħa

Ġimgħa

ADHD

Ġimgħa

Ġimgħa

psikjatriċi

 

ABILIFY 10 mg

14.9

15.1

ABILIFY 10 mg

15.2

15.6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16.7

16.9

ABILIFY 30 mg

15.9

16.7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Plaċebo

7.0

8.2

Plaċebo

6.3

7.0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Ebda komorbidità

Ġimgħa

Ġimgħa

Ebda ADHD

Ġimgħa

Ġimgħa

psikjatrika

 

ABILIFY 10 mg

12.8

15.9

ABILIFY 10 mg

12.7

15.7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15.3

14.7

ABILIFY 30 mg

14.6

13.4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Plaċebo

9.4

9.7

Plaċebo

9.9

10.0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 f’Ġimgħa 4

 

 

 

 

 

b n = 46 f’Ġimgħa 4

 

 

 

 

 

L-aktar każijiet avversi komuni li joħorġu mit-trattament fost pazjenti li qed jirċievu 30 mg kienu disturb ekstrapiramidali (28.3 %), ħedla (27.3 %), uġigħ ta’ ras (23.2 %), u dardir (14.1 %). Il-medja taż-żieda fil-piż fi 30 ġimgħa ta’ intervall fit-trattament kienet ta’ 2.9 kg meta mqabbla ma’ 0.98 kg f’pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Irritabilità marbuta ma’ disturb awtistiku f’pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.2)

Aripiprazole kien studjat f’pazjenti li kellhom bejn is-6 u s-17-il sena, f’żewġ provi li damu 8 ġimgħat, ikkontrollati bil-plaċebo (wieħed b’doża flessibbli (2-15 mg/kuljum) u wieħed b’doża fissa (5, 10, jew 15 mg/kuljum)) u prova waħda ta’ 52-il ġimgħa open-label. Id-dożaġġ f’dawn il-provi inbeda b’doża ta’ 2 mg/kuljum, li żdiedet għal 5 mg/kuljum wara ġimgħa, u żdiedet b’5 mg/kuljum f’inkrementi ta’ kull ġimgħa sad-doża fil-mira. Aktar minn 75 % tal-pazjenti kellhom inqas minn 13-il sena.

Aripiprazole wera effikaċja statistikament superjuri meta mqabbel mal-plaċebo fuq is-sottoskala tal- Irritabilità tal-Lista tal-Iċċekkjar tal-Imġiba Aberranti. Madankollu, ir-rilevanza klinika ta’ dan ir- riżultat ma ġietx stabbilita. Il-profil tas-sigurtà kien jinkludi żieda fil-piż u tibdil fil-livell tal-prolactin. It-tul tal-istudju tas-sigurtà fuq tul ta’ żmien twil kien limitat għal 52 ġimgħa. Fil-provi miġbura, l- inċidenza tal-livelli baxx ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl-irġiel (< 2 ng/ml) f’pazjenti kkurati b’aripiprazole kienet 27/46 (58.7 %) u 258/298 (86.6 %), rispettivament. Fil-provi kkontrollati bil-plaċebo, iż-żieda medja fil-piż kienet 0.4 kg għall-plaċebo u 1.6 kg għal aripiprazole.

Aripiprazole ġie studjat ukoll fi prova kkontrollata bi plaċebo, ta’ manteniment fit-tul. Wara stabbilizzazzjoni ta’ 13-26 ġimgħa fuq aripiprazole (2-15 mg/jum) pazjenti b’rispons stabbli kienu jew miżmuma fuq aripiprazole jew sostitwiti għal plaċebo għal 16-il ġimgħa addizzjonali. Ir-rati ta’ rikaduta Kaplan-Meier f’ġimgħa 16 kienu ta’ 35 % għal aripiprazole u ta’ 52 % għal plaċebo; il- proporzjon ta’ periklu ta’ rikaduta fi żmien 16-il ġimgħa (aripiprazole/plaċebo) kien ta’ 0.57 (differenza mhux statistikament sinifikanti). Iż-żieda medja fil-piż medju matul il-fażi ta’ stabbilizzazzjoni (sa 26 ġimgħa) fuq aripiprazole kienet ta’ 3.2 kg, u żieda medja ta’ 2.2 kg addizzjonali għal aripiprazole meta mqabbla ma’ 0.6 kg għal plaċebo ġiet osservata fit-tieni fażi (16-il

ġimgħa) tal-prova. Sintomi ekstrapiramidali ġew irrappurtati primarjament matul il-fażi ta’ stabbilizzazzjoni fi 17 % tal-pazjenti, bir-rogħda li kienet tammonta għal 6.5 %.

Tikks assoċjati mad-disturb ta’ Tourette f’pazjenti tfal (ara sezzjoni 4.2)

L-effikaċja ta’ aripiprazole ġiet studjata f’individwi pedjatriċi b’disturb ta’ Tourette (aripiprazole:

n = 99, plaċebo: n = 44) fi studju każwali, double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll, ta’ 8 ġimgħat fejn ġie użat grupp ta’ trattament b’doża fissa abbażi tal-piż fuq firxa ta’ dożi ta’ bejn 5 mg/jum sa

20 mg/jum b’doża inizjali ta’ 2 mg. Il-pazjenti kienu bejn 7 snin – 17-il sena u kienu ppreżentati b’punteġġ medju ta’ 30 fit-Total Tic Score fil-Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) fil-linja bażi. Aripiprazole wera titjib fuq il-bidla TTS-YGTSS mil-linja bażi sa Ġimgħa 8 ta’ 13.35 għall-grupp ta’ doża baxxa (5 mg jew 10 mg) u 16.94 għall-grupp ta’ doża għolja (10 mg jew 20 mg) meta mqabbel ma’ titjib ta’ 7.09 fil-grupp tal-plaċebo.

L-effikaċja ta’ aripiprazole f’individwi pedjatriċi b’disturb ta’ Tourette (aripiprazole: n = 32, plaċebo: n = 29) kienet valutata fuq firxa ta’ dożi flessibbli bejn 2 mg/jum sa 20 mg/jum u b’doża inizjali ta’ 2 mg, fi studju każwali, double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll li dam sejjer 10 ġimgħat fil-Korea t’Isfel. Il-pazjenti kienu minn 6 snin – 18-il sena u ppreżentaw punteġġ medju ta’ 29 fit-TTS-YGTSS fil-linja bażi. Il-grupp ta’ aripiprazole wera titjib ta’ 14.97 fuq il-bidla TTS-YGTSS mil-linja bażi sa Ġimgħa 10 meta mqabbel ma’ titjib ta’ 9.62 fil-grupp tal-plaċebo.

F’dawn iż-żewġ provi fuq perijodu ta’ żmien qasir, ir-rilevanza klinika ta’ riżultati ta’ effikaċja ma ġietx stabbilita, meta wieħed iqis il-kobor tal-effett ta’ trattament meta mqabbel mal-effett kbir tal- plaċebo u l-effetti mhux ċari dwar l-iffunzjonar psiko-soċjali. M’hemmx tagħrif disponibbli dwar perijodu ta’ żmien twil rigward l-effikaċja u s-sigurtà ta’ aripiprazole f’dan id-disturb bi fluttwazzjonijiet.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi ABILIFY f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ skiżofrenija u fit- trattament ta’ disturb affettiv bipolari (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Aripiprazole jiġi assorbit b’mod tajjeb, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plasma jintlaħqu fi żmien 3-5 sigħat wara li tittieħed id-doża. Aripiprazole ikollu metaboliżmu pre-sistematiku minimu. Il- bijodisponibbilità orali assoluta tal-formolazzjoni tal-pillola hija ta’ 87 %. Ma hemmx effett fuq il- farmakokinetika ta’ aripiprazole b’ikla b’ħafna xaħam.

Distribuzzjoni

Aripiprazole tiġi distribwita b’mod estensiv fil-ġisem, bil-volum medju ta’ distribuzzjoni apparenti ta’ 4.9 l/kg, li juri tqassim estensiv fis-sistema ekstravaskulari. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, aripiprazole u dehydro-aripiprazole jintrabtu b’iktar minn 99 % mal-protejini tad-demm, u jintrabtu l- aktar ma’ l-albumina.

Bijotrasformazzjoni

Aripiprazole tiġi metabolizzata b’mod qawwi mill-fwied bi tlett metodi ta’ biotransformazzjoni: deidroġinazzjoni, idroksilazzjoni u N-di-alkajlazzjoni. Milli nafu mill-istudji in vitro, l-enżimi CYP3A4 u CYP2D6 jagħmlu de-idroġinazzjoni u idroksilazzjoni ta’ aripiprazole, u CYP2D6 jagħmel l- N-di-alkajlazzjoni.Aripiprazole hija l-iżjed forma tal-prodott li tinstab fiċ-ċirkolazzjoni tal-

ġisem. Fi stat stabbli, dehydro-aripiprazole, il-prodott tal-metaboliżmu attiv, jagħmel madwar 40 % ta’ l-AUC ta’ aripiprazole fil-plasma.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-half-lives ta’ eliminazzjoni għal aripiprazole hija madwar 75 siegħa f’metaboliti estensivi ta’ CYP2D6 u madwar 146 siegħa f’metaboliti inferjuri ta’ CYP2D6.

Ir-rata ta’ l-eliminazzjoni sħiħa mill-ġisem ta’ aripiprazole hija ta’ 0.7 ml/min/kg, li sseħħ l-aktar fil- fwied.

Wara li ngħatat doża waħda mill-ħalq ta’ aripiprazole mmarkata bl-[14C], bejn wieħed u ieħor 27 % tar-radjoattività li ngħatat ħarġet fl-awrina u madwar 60 % ma’ l-ippurgar. Inqas minn 1 %

ta’ aripiprazole mhux imbiddel tneħħa fl-awrina u bejn wieħed u ieħor 18 % inġabar mhux mibdul fl- ippurgar.

Farmakokinetiċi fi gruppi ta’ pazjenti speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ aripiprazole u dehydro-aripiprazole f’pazjenti pedjatriċi li kellhom minn 10 sa 17-il sena, kienet simili għal dawk fl-adulti wara li ġew ikkoreġuti d-differenzi fil-piżijiet tal-ġisem.

Anzjani

M’hemm l-ebda differenza fil-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole bejn anzjani b’saħħithom u pazjenti adulti, lanqas ma hemm effett li għandhu x’jaqsam ma’ l-età f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni ta’ pazjenti skizofreniċi.

Sess

M’hemm l-ebda differenza fil-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole bejn rġiel u nisa b’saħħithom, lanqas ma kien hemm effett li għandhu x’jaqsam ma’ sess fi studji farmakokinetiċi ta’ popolazzjoni ta’ pazjenti skiżofreniċi.

Tipjip

Studju farmakokinetiku tal-popolazzjoni ma wera l-ebda evidenza ta’ effetti klinikament sinifikanti minn tipjip fuq il-farmakokinetika ta’ aripiprazole.

Razza

Evalwazzjoni farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda evidenza ta’ differenza marbuta ma’ razza fuq il-farmakokinetika ta’ aripiprazole.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’mard tal-kliewi gravi, il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ aripiprazole u dehydro- aripiprazole instabu li huma simili ma’ dawk f’pazjenti żgħar f’saħħithom.

Indeboliment tal-fwied

Studji ta’ pazjenti b’mard tal-fwied (Child-Pugh Klassi A, B u C) li ngħataw doża waħda ma wrew l- ebda effett tal-mard tal-fwied fuq il-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole u dehydro-aripiprazole iżda l- istudju li inkluda 3 pazjenti biss b’ċirrożi tal-fwied Klassi C, huwa insuffiċjenti biex joħroġ b’konklużjonijiet fuq il-kapaċitajiet metaboliċi tagħhom.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l- iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Effetti ta’ importanza tossikoloġika li ġew osservati biss b’dożi jew espożizzjonijiet meqjusa ferm aktar ogħla mill-massimu tad-doża jew espożizzjoni fil-bnedmin, juru li dawn l-effetti ftit jew

xejn għandhom relevanza waqt l-użu kliniku. Dawn jinkludu: tossiċità adreno-kortikali li tiddependi fuq id-doża (ġbir ta’ kulur lipofuscin u/jew telf ta’ ċelloli parenkimali) f’firien wara 104 ġimgħa fuq doża ta’ 20 sa 60 mg/kg/jum (3 sa 10 darbiet aqwa mill-medja fi stat stabbli ta’ l-AUC fl-akbar doża rakkomandata għall-bnedmin) u żieda ta’ tumuri adrenokortikali flimkien ma’ adenomi taċ-ċelloli adrenokortikali/karċinomi fi ġrieden tas-sess femminili b’doża ta’ 60 mg/kg/jum (10 darbiet ikbar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima rakkomandata fil-bnedmin). L-ogħla espożizzjoni li ma tirriżultax f’tumur f’ firien nisa kienet 7 darbiet l-espożizzjoni umana bid-doża rakkommondata.

Kien hemm ukoll każijiet ta’ ġebla minħabba preċipitazzjoni tal-konjugi sulfatizzati tal-metaboliti idroġenizzati ta’ aripiprazole fil-bile tax-xadini wara li ħadu ħafna dożi ta’ 25 sa 125 mg/kg/jum mill-

ħalq (1 sa 3 darbiet iktar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima rakkomandata fil- bnedmin jew 16 sa 81 darba iktar mid-doża massima rakkomandata fil-bniedem imkejla bħala mg/m2).

Iżda l-konċentrazzjoni tal-konjugi sulfatizzati ta’ idroxi aripiprazole fil-bile tal-bniedem fl-ogħla doża proposta, dik ta’ 30 mg kuljum, ma kienux iktar minn 6 % tal-konċentrazzjoni fil-bile li nstabet fix- xadini fl-istudju li dam 39 ġimgħa u huwa ħafna inqas (6 %) mill-limiti li taħthom jinħallu in vitro.

Fi studji dwar dożi ripetuti f’firien u klieb ġuvenili, il-profil tat-tossiċità ta’ aripiprazole kien komparabbli ma’ dak osservat f’annimali adulti, u ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ newrotossiċità jew effetti avversi fuq l-iżvilupp.

Minn riżultati ta’ serje sħiħa ta’ testijiet normali fuq l-effett tossiku fuq il-ġeni, ġie meqjus li aripiprazole ma kellha l-ebda effett tossiku fuq il-ġeni. Aripiprazole ma naqqasx il-fertilità fi studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva. Effett tossiku fuq l-iżvilupp, li jinkludu, tardjar ta’ l- ossifikazzjoni tal-fetu skond id-doża u effetti teratoġeniċi possibli ġew osservati f’firien b’dożi li jirriżultaw f’espożizzjonijiet taħt il-livelli terapewtiċi (ibbażati fuq l-AUC) u fi fniek b’dożi li jirriżultaw f’espożizzjonijiet ta’ 3 u 11-il darba iktar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima klinika rakkomandata. Effett tossiku fuq l-omm intwera b’dożi simili għal dawk li jagħmlu effett tossiku fuq l-iżvilupp.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Calcium silicate

Croscarmellose sodium

Crospovidone

Silicon dioxide

Xylitol

Microcrystalline cellulose

Aspartame (E 951)

Acesulfame potassium

Togħma ta’ vanilla (inklużi vanillin u ethyl vanillin)

Tartaric acid

Magnesium stearate

Il-kisja tal-pillola

ABILIFY 10 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Iron oxide aħmar (E 172)

ABILIFY 15 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Iron oxide isfar (E 172)

ABILIFY 30 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

Iron oxide aħmar (E 172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdita’.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ l-aluminju perforati għal unità ta’ doża f’kartun ta’ 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ABILIFY 10 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

EU/1/04/276/024 (10 mg, 14 x 1 pilloli li jinħallu fil-ħalq)

EU/1/04/276/025 (10 mg, 28 x 1 pilloli li jinħallu fil-ħalq)

EU/1/04/276/026 (10 mg, 49 x 1 pilloli li jinħallu fil-ħalq)

ABILIFY 15 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

EU/1/04/276/027 (15 mg, 14 x 1 pilloli li jinħallu fil-ħalq)

EU/1/04/276/028 (15 mg, 28 x 1 pilloli li jinħallu fil-ħalq)

EU/1/04/276/029 (15 mg, 49 x 1 pilloli li jinħallu fil-ħalq)

ABILIFY 30 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

EU/1/04/276/030 (30 mg, 14 x 1 pilloli li jinħallu fil-ħalq)

EU/1/04/276/031 (30 mg, 28 x 1 pilloli li jinħallu fil-ħalq)

EU/1/04/276/032 (30 mg, 49 x 1 pilloli li jinħallu fil-ħalq)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Ġunju 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Ġunju 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ABILIFY 1 mg/ml soluzzjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml fih 1 mg ta’ aripiprazole.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf (għal kull ml)

200 mg fructose, 400 mg sucrose, 1.8 mg methyl parahydroxybenzoate (E 218), 0.2 mg propyl parahydroxybenzoate (E 216)

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali

Likwidu ċar, bla kuluri sa isfar ċar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

ABILIFY hu indikat għal trattament ta’ skizofrenija fl-adulti u fl-adolexxenti minn età ta’ 15-il sena jew aktar.

ABILIFY hu indikat għal trattament ta’ episodji manijaċi minn moderati sa severi f’Disturb Bipolari I u għall-prevenzjoni ta’ episodju manijaku ġdid f’adulti li esperjenzaw episodji predominantament manijaċi u li l-episodji manijaċi tagħhom irrispondew għal trattament ta’ aripiprazole (ara

sezzjoni 5.1).

ABILIFY hu indikat għal trattament ta’ episodji manijaċi minn moderati sa severi fid-Disturb Bipolari

I għal sa 12-il ġimgħa f’adolexxenti li jkollhom 13-il sena u aktar (ara sezzjoni 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti

Skizofrenija: id-doża tal-bidu rakkomandata għal ABILIFY hija ta’ 10 jew 15 mg/jum (i.e. 10 jew 15 ml soluzzjoni/kuljum) b’doża ta’ manteniment ta’ 15 mg/jum mogħtija fuq skeda ta’ waħda kull

jum mingħajr attenzjoni lejn l-ikliet. ABILIFY huwa effettiv f’doża b’firxa bejn 10 sa 30 mg/jum (i.e. 10 sa 30 ml soluzzjoni/kuljum). Ma ntweritx effikaċja mtejba b’doża ogħla minn doża ta’ kuljum ta’ 15 mg għalkemm pazjenti individwali jistgħu jibbenefikaw minn doża ogħla. Id-doża massima ta’ kuljum ma għandhiex taqbeż it-30 mg.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I: id-doża rakkomandata tal-bidu għal ABILIFY hija 15 mg (i.e 15 ml soluzzjoni/jum) mogħtija fuq skeda ta’ darba kuljum fuq stonku vojt jew fuq stonku mimli bħala monoterapija jew bħala terapija ta’ kombinazzjoni (ara sezzjoni 5.1). Xi pazjenti jistgħu jibbenefikaw minn doża ogħla. Id-doża massima ta’ kuljum ma għandhiex taqbeż 30 mg.

Il-prevenzjoni ta’ rikorrenza ta’ episodji manijaċi f’Disturbi Bipolari I: biex tipprevjeni r-rikorrenza ta’ episodji manijaċi f’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu aripiprazole, bħala monoterapija jew terapija kkombinata, kompli bit-terapija bl-istess doża. Għandhom jiġu kkunsidrati aġġustamenti fid-dożaġġ

ta’ kuljum, inkluż tnaqqis fid-doża fuq il-bażi tal-istejtus kliniku.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenja fl-adolexxenti li għandhom 15-il sena jew aktar: id-doża rakkomandata għal ABILIFY hi ta’ 10 mg/kuljum li tingħata fuq skeda ta’ darba kuljum, mingħajr ma jingħata kas tal-ikel. Il-kura għandha tinbeda f’doża ta’ 2 mg (bl-użu ta’ ABILIFY soluzzjoni orali 1 mg/ml) għal jumejn, ittitrata għal 5 mg għal jumejn addizzjonali biex tilħaq id-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 10 mg. Meta jkun xieraq, żidiet sussegwenti fid-doża jistgħu jingħataw f’inkrementi ta’ 5 mg mingħajr ma tinqabeż id- doża massima ta’ kuljum ta’ 30 mg (ara sezzjoni 5.1). ABILIFY hu effettiv f’medda ta’ dożi ta’ 10 sa 30 mg/kuljum. Ma ntwera l-ebda titjib fl-effikaċja f’dożi ogħla minn doża ta’ kuljum ta’ 10 mg, għalkemm pazjenti individwali jistgħu jibbenefikaw minn doża ogħla.

ABILIFY mhuwiex rakkomandat għall-użu f’pazjenti bi skiżofrenija ta’ taħt il-15 sena għax m’hemmx dejta biżżejjed dwar is-sigurtà u l-effikaċja (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I f’adolexxenti li għandhom 13-il sena jew aktar: id-doża rakkomandata għal ABILIFY hi ta’ 10 mg/kuljum li tingħata fuq skeda ta’ darba kuljum mingħajr ma jingħata kas tal-ikel. Il-kura għandha tinbeda b’doża ta’ 2 mg (bl-użu ta’ ABILIFY soluzzjoni orali

1 mg/ml), għal jumejn, ittitrata għal 5 mg għal jumejn addizzjonali biex tilħaq id-doża rakkomandata ta’ kuljum ta’ 10 mg. Il-perijodu ta’ kura għandu jkun il-minimu meħtieġ għall-kontroll ta’ sintomi u m’għandux jaqbeż it-12-il ġimgħa. Ma ntwera l-ebda titjib fl-effikaċja f’dożi ogħla minn doża ta’ kuljum ta’ 10 mg, u doża ta’ kuljum ta’ 30 mg hija assoċjata ma’ inċidenza ogħla b’mod sinifikanti ta’ effetti mhux mixtieqa marbuta ma’ sindromu ekstrapiramidali, ħedla, għeja u żieda fil-piż (ara sezzjoni 4.8). Għalhekk dożi ogħla minn 10 mg/kuljum għandhom jintużaw biss f’każijiet eċċezzjonali u monitoraġġ kliniku mill-qrib (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.1). Pazjenti iżgħar huma f’riskju akbar li jkollhom każijiet avversi marbuta ma’ aripiprazole. Għalhekk ABILIFY mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti taħt it-13 sena (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Irritabilità marbuta ma’ disturb awtistiku: is-sigurtà u effikaċja ta’ ABILIFY fit-tfal u adolexxenti taħt l-età ta’ 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli attwalment hi deskritta fis-

sezzjoni 5.1, imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Tikks assoċjati mad-disturb ta’ Tourette: is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ABILIFY fit-tfal u adolexxenti bejn 6 snin u 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli attwalment hi deskritta fis- sezzjoni 5.1 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’mard tal-fwied ħafif sa moderat. F’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever, l-informazzjoni disponibbli hija insuffiċjenti bbiex tistabbilixxi rakkomandazzjonijiet. F’dawn il-pazjenti d-doża għandha tiġi kkontrollata b’kawtela. Iżda wieħed għandu juża d-doża massima ta’ kuljum ta’ 30 mg b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx għalfejn tbiddel id-doża f’pazjenti b’mard tal-kliewi.

Pazjenti anzjani

L-effettività ta’ ABILIFY fit-trattament ta’ l-iskizofrenija u ta’ Disturb Bipolari I għadha ma ġietx stabbilita f’pazjenti li għandhom 65 sena u aktar. Minħabba li din il-popolazzjoni hija iktar sensittiva, wieħed għandu jikkonsidra li jibda b’doża iżgħar meta s-sinjali kliniċi juru l-bżonn ta’ dan (ara sezzjoni 4.4).

Sess

M’hemmx bżonn li tbiddel id-doża għal pazjenti nisa meta mqabbla ma’ pazjenti rġiel (ara sezzjoni 5.2).

Stat ta’ tipjip

Minħabba il-mod kif jiġi metabolizzat aripiprazole m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’dawk li jpejpu (ara sezzjoni 4.5).

Aġġustamenti fid-doża minħabba interazzjonijiet

Meta aripiprazole tingħata ma’ inibituri potenti ta’ CYP3A4 jew CYP2D6, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas. Meta ma jibqax jingħata l-inibitur ta’ CYP3A4 jew CYP2D6, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied (ara sezzjoni 4.5).

Meta sustanzi potenti li jistimolaw CYP3A4 jingħataw ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied. Meta s-sustanza li tistimola CYP3A4 ma tibqax tingħata ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas sad-doża rakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ABILIFY huma għall-użu orali.

Il-pilloli li jinħallu fil-ħalq jew is-soluzzjoni orali jistgħu jintużaw bħala alternattiva għal pilloli ABILIFY għal pazjenti li għandhom diffikultà biex jibilgħu l-pilloli ABILIFY (ara wkoll sezzjoni 5.2)

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Waqt it-trattament ta’ kontra l-psikożi, il-pazjent jista’ jdum ħafna ġranet jew xi ftit ġimgħat biex juri titjib fil-kundizzjoni klinika tiegħu. Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib matul dan il-perijodu kollu.

Suwiċidalità

Hemm l-eżistenza ta’ tendenzi suwiċidjali f’mard psikotiku u disturbi fil-burdata u f’xi każijiet ġiet irrappurtata hekk kif bdiet jew inbidel it-trattament antipsikotiku, inkluż il-kura b’aripiprazole (ara sezzjoni 4.8). F’pazjenti b’riskju għoli l-kura bl-antipsikotiċi għandha tkun akkumpanjata b’sorveljanza mill-qrib.

Riżultati ta’ studju epidemijoloġiku ssuġġerew illi ma kien hemm ebda żieda fir-riskju ta’ suwiċidju b’aripiprazole meta mqabbel ma’ antipsikotiċi oħrajn fost pazjenti adulti bi skizofrenija jew disturbi bipolari. Hemm dejta pedjatrika insuffiċjenti biex jiġi evalwat dan ir-riskju f’pazjenti iżgħar (taħt it- 18-il sena), iżda hemm evidenza li r-riskju ta’ suwiċidju jippersisti lil hemm mill-ewwel 4 ġimgħat ta’ kura għal antipsikotiċi atipiċi, li jinkludu aripiprazole.

Disturbi kardjovaskulari

Aripiprazole għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti magħrufin li għandhom mard kardjovaskulari (passat ta’ infart mijokardjali jew mard iskemiku tal-qalb, attakk tal-qalb, jew anormalitajiet ta’ trasmissjoni), mard ċerebrovaskulari, kundizzjonijiet li jippredisponu lill-pazjent għall-pressjoni baxxa ħafna (deidratazzjoni, ipovolemja, u kura bi prodotti mediċinali tal-pressjoni) jew pressjoni għolja, inkluża dik mgħaġġla jew mhux kontrollabbli. Każijiet ta’ tromboemboliżmu venuż (VTE) kienu rrappurtati b’mediċini antipsikotiċi. Billi pazjenti kkurati b’mediċini antipsikotiċi ta’ spiss ikollhom fatturi akkwistati ta’ riskju għal VTE, il-fatturi kollha possibbli ta’ riskju għal VTE għandhom jiġu identifikati qabel u matul il-kura b’aripiprazole u għandhom jittieħdu miżuri preventivi.

Titwil tal QT

Fi provi kliniċi ta’ aripiprazole, l-inċidenza ta’ tkarkir tal-QT kien jinkompara mal-plaċebo. L-istess bħal antipsikotiċi oħra, l-aripiprazole għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti fejn kien hemm tkarkir tal- QT fl-istorja tal-familja (ara sezzjoni 4.8).

Diskineżja li tiżviluppa fit-tard

Fi provi kliniċi li damu sena jew inqas, kien hemm rapporti mhux komuni li waqt it-trattament b’aripiprazole il-pazjent żviluppa diskineżja. Jekk il-pazjent li qiegħed jieħu aripiprazole juri sinjali u sintomi ta’ diskineżja li tiżviluppa fit-tard, wieħed għandu jikkonsidra li jnaqqas id-doża jew iwaqqaf it-trattament (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi jistgħu imorru għall-agħar jew anke jibdew wara li jitwaqqaf it-trattament.

Sintomi ekstrapiramidali oħra

Fi provi kliniċi pedjatriċi ta’ aripiprazole, ġew osservati akatisja u parkinsoniżmu. Jekk jidhru sinjali oħra ta’ sintomi ekstrapiramidali f’pazjenti li jkunu qed jieħdu aripiprazole, it-tnaqqis fid-doża u monitoraġġ bir-reqqa għandhom jiġu kkunsidrati.

Sindromu Newrolettiku malinn (NMS)

NMS huwa grupp ta’ sintomi li jista’ jwassal għall-mewt, li jinstab meta jittieħdu mediċini kontra l- psikosi. Fi provi kliniċi, ġew irrapportati xi każijit rari ta’ NMS waqt it-trattament b’aripiprazole. Klinikament NMS jista’ juri deni, muskoli jibbiesu, stat mentali mibdul u evidenza ta’ instabilità tas- sistema autonomika (polz mhux regolari jew pressjoni mhux normali, qalb tħabbat iktar mis-soltu, għaraq, u qalb ma tħabbatx regolari). Sinjali oħra jistgħu jkunu livell għoli tal-kreatinina phosphokinase, myoglobulin fl-awrina (rabdomajoliżi), u mard tal-kliewi akut. Madankollu, ġew irrapurtai wkoll żidiet ta’ kreatinina fosfoinejż u rabdomajoliżi, mhux neċessarjemant assoċjati ma’ NMS. Jekk il-pazjent juri sinjali u sintomi ta’ NMS, jew inkella jitlagħlu d-deni mingħajr sinjali oħra ta’ NMS, is-sustanzi attivi antipsikotiċi kollha li jinkludu aripiprazole, għandhom jitwaqqfu.

Konvulżjoni

Fi provi kliniċi, ġew irrappurtati xi każijiet rari ta’ konvulżjoni waqt it-trattament b’aripiprazole. Għalhekk wieħed għandu juża aripiprazole b’attenzjoni f’pazjenti li għandhom storja ta’ mard tal- konvulżjoni jew ibatu minn mard li huwa assoċjat mal-konvulżjoni (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti anzjani b’psikosi relatata ma’ dimenzja

Rata ta’ mwiet ogħla

Fi tliet provi kontrollati minn plaċebo (n = 938; età medja: 82.4 snin; medda: 56-99 sena) ta’ aripiprazole f’pazjenti anzjani bil-psikosi assoċjat mal-marda Alzheimer, pazjenti kkurati bl- aripiprazole kellhom riskju ogħla ta’ mewt imqabbla mal-plaċebo. Ir-rata ta’ mwiet f’pazjenti fuq kura bl-aripiprazole kienet 3.5 % imqabbla ma’ 1.7 % fil-grupp ta’ plaċebo. Għalkemm il-kawżi tal-mewt kienu varjati, il-biċċa il-kbira ta’ l-imwiet dehru li kienu jew kardjovaskulari (eż. attakk tal-qalb, mewt zopptu) jew ta’ natura infettiva (eż. pnewmonja) (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari

Fl-istess provi, kienu rrapurtati reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari (eż. puplesija, attakk għaddieni iskemiku), inklużi uħud fatali, f’pazjenti (età medja: 84 sena; medda: 78-88 sena). Bħala total, 1.3 % ta’ pazjenti kkurati bl-aripiprazole irrapurtaw reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari mqabbla ma’

0.6 % ta’ pazjenti kkurati bil-plaċebo f’dawn il-provi. Din id-differenza ma kenitx statistikament sinifkanti. Madankollu, f’waħda minn dawn il-provi, prova b’doża fissa, kien hemm konnessjoni sinifikanti ta’ rispons għad-droga għal reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari f’pazjenti kkurati bl- aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Aripiprazole mhux indikat għall-kura ta’ psikosi relatata ma’ dimenzja.

Ipergliċemija u dijabete mellitus

Ipergliċemija, f’xi każi gravi u assoċjata ma’ ketoacidosis jew koma hyperosmolar jew mewt, ġiet irrapurtata f’pazjenti kkurati b’aġenti antipsikotiċi mhux tipiċi, inklużi aripiprazole. Fatturi ta’ riskju li jistgħu jippredisponu pazjenti għal kumplikazzjonijiet severi jinkludu obesità u passat ta’ dijabete fil- familja. Fi provi kliniċi bl-aripiprazole, ma kienx hemm differenzi sinifikanti fir-rati ta’ inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ ipergliċemija (inkluż id-dijabete) jew fil-valuri tal-laboratorju ta’ gliċemija annormali mqabbla ma’ plaċebo. Estimi eżatti ta’ riskju għal reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ ipergliċemija f’pazjenti kkurati b’aripiprazole u b’aġenti antipsikotiċi oħra mhux tipiċi mhumix disponibbli sabiex jiġu mqabbla. Pazjenti kkurati b’aġenti antipsikotiċi, inkluż aripiprazole, għandhom

ikunu osservati għal sinjali u sintomi ta’ ipergliċemija (bħal polydipsia, polyuria, polyphagia u debbulizza) u pazjenti bid-dijabete mellitus jew b’fatturi ta’ riskju għal dijabete mellitus għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal aggravar fil-kontroll tal-glucose (ara sezzjoni 4.8).

Sensittività eċċessiva

Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħrajn, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzati minn sintomi allerġiċi, jistgħu jseħħu ma’ aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Żjieda fil-piż

Hu komuni li jkun hemm żjieda fil-piż ta’ pazjenti skiżofreniċi u pazjenti b’mania bipolari minħabba co-morbidities, l-użu ta’ antipsikotiċi magħrufa li jikkawżaw żjieda fil-piż, immaniġjar ħażin ta’ stil ta’ ħajja, u jista’ jagħti lok għal kumplikazzjonijiet gravi. Ġiet irrappurtata żjieda fil-piż wara t-tqegħid fis-suq fost pazjenti li ġew preskritti aripiprazole. Meta jkun hemm, is-soltu tkun f’dawk b’fatturi ta’ riskju sinifikanti bħal passat ta’ dijabete, disturb tat-tirojde jew adenoma tal-glandola pitwitarja. Fi provi kliniċi aripiprazole ma deherx li jwassal għal żieda fil-piż klinikament relevanti f’adulti (ara sezzjoni 5.1). Fi studji kliniċi ta’ pazjenti adolexxenti b’manija bipolari, aripiprazole ntwera li kien assoċjat ma’ żieda fil-piż wara 4 ġimgħat ta’ kura. Iż-żieda fil-piż għandha tiġi mmonitorjata f’pazjenti adolexxenti b’manija bipolari. Jekk iż-żieda fil-piż tkun klinikament sinifikanti, it-tnaqqis fid-doża għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.8).

Disfaġja

Dismotilità tal-esofagu u aspirazzjoni ġew assoċjati mal-użu tal-prodott mediċinali antipsikotiku, li jinkludi aripiprazole. Aripiprazole u sustanzi attivi antipsikotiċi oħra għandhom jintużaw b’kawtela fuq pazjenti b’riskju ta’ pnewmonja tan-nifs.

Logħob tal-azzard patoloġiku

Rapporti ta’ logħob patoloġiku tal-azzard wara t-tqegħid fis-suq fost pazjenti li ngħataw riċetta għal aripiprazole, mingħajr ma ngħata kas ta’ jekk dawn il-pazjenti kellhomx storja medika ta’ logħob tal- azzard fil-passat. Pazjenti bi storja medika ta’ logħob tal-azzard fil-passat jistgħu jkunu f’riskju miżjud u għandhom jiġi mmonitorjati bir-reqqa (ara sezzjoni 4.8).

Intoleranza

Is-soluzzjoni orali għandha s-sucrose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- fructose, assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose jew nuqqas ta’ sucrase-isomaltase ma għandhomx jieħdu din is-soluzzjoni orali.

Is-soluzzjoni orali għanha methyl parahydroxybenzoate u propyl parahydroxybenzoate li jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet allerġiċi (possibilment li jibdew tard).

Pazjenti b’komorbidità ta’ ADHD

Minkejja l-frekwenza għolja ta’ komorbidità għal Disturb Bipolari I u ADHD, hemm dejta limitata ħafna dwar l-użu fl-istess ħin ta’ aripiprazole u stimulanti; għalhekk għandha tingħata attenzjoni kbira ħafna meta dawn il-mediċni jingħataw fl-istess ħin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba li jinibixxi ir-reċettur α1-adrenerġiku, aripiprazole jista’ jkabbar l-effett ta’ xi mediċini tal- pressjoni.

Meta wieħed jikkunsidra l-effetti primarji ta’ l-aripiprazole fuq is-sistema nervuża ċentrali, għandha tintuża kawtela meta jittieħed l-aripiprazole flimkien ma’ l-alkoħol jew ma’ mediċini oħra li għandhom effett fuq is-sistema nervuża ċentrali u li għandhom reazzjonijiet avversi li jixbħu lil dawk ta’ aripiprazole, bħal sedazzjoni (ara sezzjoni 4.8).

Jekk l-aripiprazole ikun mogħti b’mod konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw tkarkir ta’ QT jew żbillanċ elettrolitiku, għandha tintuża kawtela.

Xi mediċini oħra li jistgħu jaffettwaw lil aripiprazole

Imblokkatur ta’ l-aċidu fl-istonku, l-antagonista ta’ l-H2 fomatidine, inaqqas ir-rata li biha jiġi assorbit aripiprazole, iżda dan l-effett m’huwiex meqjus bħala wieħed klinikament relevanti. Aripiprazole jiġi metabolizzat b’diversi sistemi li jirrikjedu l-enżimi CYP2D6 u CYP3A4 iżda mhux l- enżimi CYP1A. Għalhekk m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’dawk li jpejpu.

Quinidine u impedituri oħra ta' CYP2D6

Fi studju kliniku f’pazjenti b’saħħithom, inibitur potenti tas-CYP2D6 (quinidine) żied l-AUC ta’ aripiprazole b’ 107 % waqt li Cmax ma tbiddilx. L-AUC u Cmax ta’ dehydro-aripiprazole, is-sustanza metabolika attiva, tnaqqsu bejn 32 % u 47 % rispettivament. Id-doża ta’ aripiprazole għandha tinaqqas għal bejn wieħed u ieħor nofs id-doża preskritta meta aripiprazole jingħata ma’ quinidine. Inibituri potenti oħra ta’ CYP2D6, bħal fluoxetine u paroxetine jista jkun li jkollhom effetti simili u tnaqqis simili tad-doża għandu għalhekk jiġi applikat.

Ketoconazole u impedituri oħra ta' CYP3A4

Fi studju kliniku f’pazjenti b’saħħithom, inibitur potenti ta’ CYP3A4 (ketoconazole) żied l-AUC u Cmax ta’ aripiprazole b’63% u 37 % rispettivament. L-AUC u Cmax ta’ dehydro-aripiprazole żdiedu b’ 77 % u 43 % rispettivament. Fin-nies li jimmetabolizzaw is-CYP2D6 bil-mod, użu konkomitanti ta’inibituri potenti ta’ CYP3A4 jistgħu jirriżultaw f’konċentrazzjoni ogħla fil-plażma ta’ aripiprazole, meta mqabbel mal-livell fin-nies li jimmetabolizzaw is-CYP2D6 b’mod jgħaġġel.

Meta wieħed qiegħed jaħseb li jagħti aripiprazole ma’ ketoconazole jew inibituri potenti oħra ta’ CYP3A4, wieħed irid jiżgura ruħu li ċ-ċans li l-pazjent imur aħjar fuq aripiprazole huwa ikbar miċ- ċans li dan il-pazjent jiżviluppa effetti mhux mixtieqa. Meta wieħed jagħti ketoconazole ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas għal bejn wieħed u ieħor nofs id-doża preskritta. Inibituri potenti oħra ta’ CYP3A4, bħal itraconazole u inibituri tal-protease ta’ l-HIV li jistgħu jkunu mistennija li jkollhom effetti simili u għalhekk tnaqqis simili tad-doża, għandu jiġi applikat.

Meta l-inibitur tas-CYP2D6 jew CYP3A4 jitwaqqaf, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied sal-livell li kien qed jingħata qabel ma nbdiet it-terapija b’iktar minn mediċina waħda.

Meta inibituri ħfief ta’ CYP3A4 (eż., diltiazem jew escitalopram) jew CYP2D6 jintużaw b’mod konkomitanti ma’ aripiprazole, wieħed jista’ jistenna li jkun hemm żidiet żgħar fil-konċentrazzjonijiet ta’ aripiprazole.

Carbamazepine u sensibilizzaturi ta' CYP3A4

Wara l-amministrazzjoni komkomitanti ta’carbamazepine, stimulant potenti ta’ CYP3A4, il-medja

ġeometrika tas- Cmax u l-AUC għal aripriprazole kienu ta’ 68 % u 73 % iktar baxxi, rispettivament, meta mqabbla ma dik fil-pazjenti fejn aripiprazole (30 mg) ġie mogħti waħdu. Fl-istess mod, għad- dehydro-aripiprazole, wara li ngħata carbamazepine fl-istess waqt, il-medja ġeometrika tas- Cmax u l- AUC kienet ta’ 69 % u 71 % iktar baxxa, rispettivament, minn dik fil-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu il-kura ta aripiprazole waħidha.

Id-doża ta’ aripiprazole għandha tiġi rduppjata meta aripiprazole jingħata ma’ carbamazepine. Sustanzi oħra li jistimolaw is-CYP3A4 b’mod qawwi (bħal rifampicin, rifabutin, phenytoin, phenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapine u ipericum (St. John’s Wort)) huma mistennija li jkollhom effetti simili, u għalhekk żidiet simili tad-doża għandhom jiġu applikati. Meta jitwaqqfu dawn is-sustanzi li jistimolaw is-CYP3A4 b’mod qawwi, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas sad-doża rakkomandata.

Valproate u lithium

Meta valproate jew lithium ingħataw b’mod konkomitanti ma’ aripiprazole, ma kienx hemm l-ebda tibdil ta’ importanza klinika fil-livell ta’ aripiprazole.

Sindromu ta’ serotonin

Każijiet ta’ sindromu ta’ serotonin ġew irrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu aripiprazole u sinjali u sintomi possibbli għal din il-kundizzjoni jistgħu jseħħu speċjalment f’każijiet ta’ użu fl-istess ħin

ma’ mediċini serotonerġiċi oħrajn, bħal SSRI/SNRI, jew ma’ mediċini li huma magħrufa li jżidu l- konċentrazzjonijiet ta’ aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Kif aripiprazole jista’ jaffettwa mediċini oħra

Fi studji kliniċi, dożi t’aripiprazole ta’ 10-30 mg/jum ma kellhom l-ebda effett ta’ importanza fuq il- metaboliżmu tas-sustanzi li jaħdmu fuqhom is-CYP2D6 (dextromethorphan/3-methoxymorphinan ratio), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazole), u CYP3A4 (dextromethorphan). Ukoll, aripiprazole u dehydro-aripiprazole ma wrewx li jistgħu ibiddlu il-metaboliżmu li jiġi effettwat mis- CYP1A2 fi studji in vitro. Għaldaqstant m’huwiex probabbli li aripiprazole jaġixxi b’mod ħażin ma’ dawk il-prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati b’dawn l-enżimi.

Meta l-aripiprazole ingħatat b’mod konkomitanti mal-valproate, litju jew lamotrigine ma kien hemm l- ebda bidla klinikament importanti fil-konċentrazzjonijiet ta’ valproate, litju jew lamotrigine.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ma sarux studji apposta u kkontrollati tajjeb, ta’ l-aripiprazole fin-nisa tqal. Anomaliji konġenitali kienu rrappurtati; madankollu, relazzjoni kawżali ma’ aripiprazole ma setgħetx tiġi stabbilita. Studji fuq l-annimali ma setgħux jeskludu il-potenzjal ta’ tossiċità fl-iżvilupp (ara sezzjoni 5.3). Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfin biex jgħidu lit-tabib tagħhom jekk joħorġu tqal jew għandhom ħsieb li joħorġu tqal waqt it-trattament b’aripiprazole. Minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni fuq is-sigurtà fil- bnedmin u mit-tħassib imqajjem minn studju fuq ir-riproduzzjoni ta’ l-annimali, dan il-prodott mediċinali m’għandux jintuża fit-tqala jekk il-benefiċċju mistenni ma jiġġustifikax b’mod ċar ir-riskju li jista’ potenzjalment ikun hemm għall-fetu.

Trabi tat-twelid esposti għal antipsikotiċi (inkluż aripiprazole) matul it-tielet trimestru tat-tqala huma f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi inkluż sintomi ekstrapiramidali u/jew ta’ rtirar li jistgħu jvarjaw fis- serjetà u f’kemm idumu wara l-għoti. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonja, ipotonja, rogħda, ħedla, skumdità respiratorja, jew disturb fit-tmigħ. Konsegwentament, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Treddigħ

Aripiprazole hu eliminat fil-ħalib tal-bniedem. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jreddgħux jekk qegħdin jieħdu aripiprazole.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Bħal fil-każ ta’ mediċini antipsikotiċi oħra, il-pazjenti għandhom ikunu avżati dwar l-operat ta’ magni perikolużi, inkluż is-sewqan tal-karozzi, sakemm jaċċertaw ruħhom li l-aripiprażole m’għandu l-ebda effett avvers fuqhom. Xi pazjenti pedjatriċi b’Disturb Bipolari I kellhom inċidenza ogħla ta’ ħedla u għeja (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod komuni fi provi kkontrollati bil-plaċebo huma akatisija u nawseja, li kollha seħħew f’iktar minn 3 % tal-pazjenti kkurati b’aripiprazole orali.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

L-ADRs kollha huma elenkati skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza; komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000

sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma preżentati skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji mniżżlin l-ewwel.

Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ma tistax tiġi stabbilita peress li dawn jiġu minn rapporti spontanji. Għaldaqstant, il-frekwenza ta’ dawn il-każijiet avversi hi kkwalifikata bħala “mhux magħruf”.

 

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

 

 

Lewkopenija

u tas-sistema

 

 

Newtropenija

limfatika

 

 

Tromboċitopenija

Disturbi fis-sistema

 

 

Reazzjoni allerġika (eż. reazzjoni

immuni

 

 

anafilattika, anġjoedima li tinkludi

 

 

 

lsien minfuħ, edima tal-ilsien,

 

 

 

edima tal-wiċċ, ħakk, jew urtikarja)

Disturbi fis-sistema

 

Iperprolaktinemija

Koma iperosmolari dijabetika

endokrinarja

 

 

Ketoaċidożi dijabetika

 

 

 

Ipergliċemija

Disturbi

Dijabete mellitus

Ipergliċemija

Iponatremija

fil-metaboliżmu u

 

 

Anoreksja

n-nutrizzjoni

 

 

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

Żieda fil-piż

Disturbi psikjatriċi

Nuqqas ta’ rqad

Depressjoni

Attentat ta’ suwiċidju, formazzjoni

 

Ansjetà

Ipersesswalita`

ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju, u

 

Irrekwitezza

 

t-twettiq ta’ suwiċidju (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4)

 

 

 

Logħob patoloġiku tal-ażżard

 

 

 

Aggressjoni

 

 

 

Aġitazzjoni

 

 

 

Nervożità

Disturbi fis-sistema

Akatisja

Diskajneżja tardiva

Sindrome Malinn Newroleptiku

nervuża

Disturb

Distonja

(NMS, Neuroleptic Malignant

 

ekstrapiramidali

 

Syndrome)

 

Rogħda

 

Konvulżjoni grand mal

 

Uġigħ ta’ ras

 

Sindromu tas-serotonin

 

Sedazzjoni

 

Disturb fid-diskors

 

Ngħas

 

 

 

Sturdament

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Vista mċajpra

Diplopja

 

Disturbi fil-qalb

 

Takikardija

Mewt zoptu mingħajr spjegazzjoni

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

Titwil tal-QT

 

 

 

Arritmiji ventrikulari

 

 

 

Waqfien kardijaku

 

 

 

Bradikardija

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni tad-demm

Tromboemboliżmu fil-vini (li

 

 

baxxa mal-waqqaf

jinkludi emboliżmu fil-pulmuni u

 

 

 

trombożi fil-vini tal-fond)

 

 

 

Pressjoni għolja

 

 

 

Sinkope

Disturbi

 

Sulluzzu

Pnewmonja minn aspirazzjoni

respiratorji, toraċiċi

 

 

Laringospażmu

u medjastinali

 

 

Spażmu orofarinġeali

Disturbi

Stitikezza

 

Pankreatite

gastrointestinali

Dispepsja

 

Disfaġja

 

Dardir

 

Dijarea

 

Aktar tnixxija

 

Skonfort fl-addome

 

milli suppost ta’

 

Skonfort fl-istonku

 

 

 

 

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

 

riq

 

 

 

Rimettar

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

 

Insuffiċjenza tal-fwied

fil-marrara

 

 

Epatite

 

 

 

Suffejra

 

 

 

Żieda fl-alanine aminotransferase

 

 

 

(ALT)

 

 

 

Żieda fl-aspartate aminotransferase

 

 

 

(AST)

 

 

 

Żieda fil-gamma glutamyl

 

 

 

transferase (GGT)

 

 

 

Żieda fl-alkaline phosphatase

Disturbi fil-ġilda u

 

 

Raxx

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

Reazzjoni ta’ sensittività għad-dawl

il-ġilda

 

 

Alopeċja

 

 

 

Iperidrosi

Disturbi muskolu-

 

 

Rabdomijoliżi

skeletriċi u tat-

 

 

Mijalġja

tessuti konnettivi

 

 

Ebusija

Disturbi fil-kliewi u

 

 

Inkontinenza tal-awrina

fis-sistema urinarja

 

 

Żamma tal-awrina

Kondizzjonijiet ta’

 

 

Sindromu fit-trabi ta’ waqfien ta’

waqt it-tqala, il-ħlas

 

 

mediċini jew drogi li jivvizzjaw

u wara l-ħlas

 

 

(ara sezzjoni 4.6)

Disturbi fis-sistema

 

 

Prijapiżmu

riproduttiva u fis-

 

 

 

sider

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Għeja

 

Disturb fir-regolazzjoni tat-

kondizzjonijiet ta'

 

 

temperatura (eż ipotermja, deni)

mnejn jingħata

 

 

Uġigħ fis-sider

 

 

 

Edima periferali

Investigazzjonijiet

 

 

Żieda fil-glukosju fid-demm

 

 

 

Żieda fl-emoglobina glikosilata

 

 

 

Varjazzjoni tal-glukosju fid-demm

 

 

 

Żieda fil-creatine phosphokinase

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

Sintomi ekstrapiramidali (EPS)

Skizofrenija: waqt studju ikkontrollat fit-tul ta’ 52 ġimgħa, pazjenti kkurati b’aripiprazole kellhom tnaqqis totali (25.8 %) ta’ EPS li jinkludu parkinsoniżmu, akatiżja u diskineżja, meta mqabbla ma’ dawk ikkurati b’haloperidol (57.3 %). Fi studju fit-tul ta’ 26 ġimgħa kkontrollat minn plaċebo, l- inċidenza ta’ EPS kienet 19 % għall-pazjenti ikkurati b’aripiprazole u 13.1 % għall-pazjenti ikkurati bil-plaċebo. Fi studju ieħor ikkontrollat fit-tul ta’ 26 ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet 14.8 % f’pazjenti kkurati b’aripiprazole u 15.1 % għall-pazjenti kkurati b’olanzapine.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I: fi prova kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet ta’ 23.5 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 53.3 % għal pazjenti ttrattati b’haloperidol. Fi prova oħra ta’ 12-il ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet ta’ 26.6 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 17.6 % għal dawk ittrattati b’litju. F’fażi ta’ manutenzjoni ta’ 26 ġimgħa fuq perijodu ta’ żmien twil ta’ prova kkontrollata bi plaċebo, l-inċidenza ta’ EPS kienet 18.2 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 15.7 % għal pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Akatisja

Fi provi kkontrollati bi plaċebo, l-inċidenza ta’ akatisja f’pazjenti bipolari kienet ta’ 12.1 %

b’aripiprazole u 3.2 % bi plaċebo. F’pazjenti bi skizofrenija, l-inċidenza ta’ akatisja kienet ta’ 6.2 % b’aripiprazole u 3.0 % bi plaċebo.

Distonja

Effetti tal-Klassi - Sintomi ta’ distonja, kontrazzjonijiet anormali fit-tul ta’ gruppi ta’ muskoli, jistgħu jseħħu f’individwi suxxettibbli matul l-ewwel ftit jiem ta’ kura. Sintomi distoniċi jinkludu: spażmu tal- muskoli tal-għonq, li xi kultant jiżviluppa fi dwejjaq fil-gerżuma, diffikultà biex tibla’, diffikultà biex tieħu n-nifs, u/jew l-ilsien joħroġ ‘il barra. Filwaqt li dawn is-sintomi jistgħu jseħħu f’dożi baxxi, huma jseħħu iktar b’mod frekwenti u b’severità akbar b’potenza għolja u f’dożi ogħla ta’ mediċini antipsikotiċi tal-ewwel ġenerazzjoni. Riskju għoli ta’ distonja akuta kien osservat fl-irġiel u fi grupp ta’ età iżgħar.

Prolaktin

Fi provi kliniċi bl-indikazzjonijiet approvati u wara t-tqegħid fis-suq, ġew osservati kemm żieda u kemm tnaqqis ta’ prolaktin fis-serum meta mqabbla mal-linja bażi b’aripiprazole (sezzjoni 5.1).

Parametri tal-laboratorju

Meta wieħed iqabbel aripiprazole mal-plaċebo fuq il-proporzjon tal-pazjenti li wrew tibdil klinikament importanti fit-testijiet tal-laboratorju u f’parametri lipidi (ara sezzjoni 5.1) ma dehret l-ebda differenza importanti klinikament. Elevazzjonijiet ta’ CPK (Kreatina Fosfokinejż), ġeneralment li tgħaddi u asintomatika, kienu osservati f’3.5 % tal-pazjenti ikkurati b’aripiprazole meta mqabbla ma’ 2.0 % tal- pazjenti li rċevew plaċebo.

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenija f’adolexxenti li għandhom 15-il sena jew aktar

Fi prova klinika li damet żmien qasir, ikkontrollata bil-plaċebo, li kienet tinvolvi 302 adolexxenti (minn 13-17-il sena) li kellhom skiżofrenja, il-frekwenza u t-tip ta’ effetti mhux mixtieqa kienu simili għal dawk fl-adulti, ħlief għal dawn ir-reazzjonijiet li ġejjin li kienu rrappurtati b’mod iktar frekwenti fl-adolexxenti li kienu qed jirċievu aripiprazole milli fl-adulti li kienu qed jirċievu aripiprazole (u iktar b’mod frekwenti mill-plaċebo):

Ngħas/sedazzjoni u disturb ekstrapiramidali kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna (≥ 1/10), u ħalq xott, żieda fl-aptit, u pressjoni tad-demm baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa kienu rrappurtati b’mod komuni (≥ 1/100, < 1/10). Il-profil tas-sigurtà fil-prova ta’ estensjoni open-label, li damet 26 ġimgħa, kien simili għal dak osservat fil-prova li damet żmien qasir, ikkontrollata bil-plaċebo.

Il-profil tas-sigurtà ta’ prova double blind u bil-plaċebo bħala kontroll, fuq perijodu ta’ żmien twil, kienet simili wkoll għajr għar-reazzjonijiet li ġejjin li kienu rrapportati bi frekwenza aktar spissa milli f’pazjenti pedjatriċi li kienu qed jieħdu plaċebo: tnaqqis fil-piż, żieda fil-livell ta’ insulina fid-demm, arritmija, u lewkopenija kienu rrapportati b’mod komuni (≥ 1/100, < 1/10).

Fil-popolazzjoni miġbura ta’ adolexxenti (13-17-il sena) li jbatu bl-iskiżofrenija li kellhom espożizzjoni sa sentejn, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl- irġiel (< 2 ng/ml) kienet ta’ 29.5 % u ta’ 48.3 % respettivament. Fil-popolazzjoni ta’ adolexxenti (13- 17-il sena) bi skiżofrenija b’esponiment għal aripiprazole ta’ 5 sa 30 mg għal 72 xahar, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum f’nisa (< 3 ng/ml) u rġiel (< 2 ng/ml) kienu ta’ 25.6 % u 45.0 % rispettivament.

F’żewġ provi b’terminu ta’ żmien twil b’pazjenti adolexxenti (13-17-il sena) skiżofreniċi u bipolari ttrattati b’aripiprazole, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl- irġiel (< 2 ng/ml) kienet 37.0% u 59.4, rispettivament.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I f’adolexxenti li għandhom 13-il sena u aktar

Il-frekwenza u t-tip ta’ effetti mhux mixtieqa f’adolexxenti b’Disturb Bipolari I kienu simili għal dawk fl-adulti barra r-reazzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10) ngħas (23.0 %), disturb ekstrapiramidali (18.4 %), akatisija (16 %), u għeja (11.8 %); u komuni (≥ 1/100, < 1/10) uġigħ fil-parti ta’ fuq tal- addome, żieda fir-rata ta’ taħbit tal-qalb, żieda fil-piż, żieda fl-aptit, kontrazzjonijiet tal-muskoli, u diskinesija.

Dawn l-effetti mhux mixtieqa kellhom relazzjoni possibbli mar-rispons tad-doża; disturb ekstrapiramidali (l-inċidenzi kienu 10 mg, 9.1 %, 30 mg, 28.8 %, plaċebo, 1.7 %); u akatisija (l- inċidenzi kienu 10 mg, 12.1 %, 30 mg, 20.3 %, plaċebo, 1.7 %).

Tibdil medju fil-piż tal-ġisem f’adolexxenti b’Disturb Bipolari I wara 12-il ġimgħa, u 30 ġimgħa għal aripiprazole kienu 2.4 kg u 5.8 kg u għal plaċebo 0.2 kg u 2.3 kg, rispettivament.

Fil-popolazzjoni pedjatrika n-ngħas u l-għeja kienu osservati aktar ta’ spiss f’pazjenti li jbatu minn disturb bipolari meta mqabbla ma’ pazjenti bi skizofrenija.

Fil-popolazzjoni bipolari pedjatrika (10-17-il sena) b’esponiment sa 30 ġimgħa, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl-irġiel (< 2 ng/ml) kienet 28.0 % u 53.3 % rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sinjali u sintomi

Fi provi kliniċi u esperjenza ta’ wara l-bejgħ, kienu identifikati każi gravi aċċidentali jew intenzjonati ta’ doża eċċessiva ta’ aripiprazole waħdu f’pazjenti adulti bid-dożi rrapurtati kkalkulati sa 1,260 mg mingħajr ebda fatalità. Is-sinjali u sintomi osservati li possibbilment huma medikament importanti jinkludu letarġija, żjieda fil-pressjoni tad-demm, ħedla ta’ rqad, tatikardija, nawsja, remettar u dijarea. Barra minn hekk, kien hemm rapporti ta’ każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ta’ aripiprazole waħdu

(sa 195 mg) fi tfal mingħajr ebda fatalità. Is-sinjali u sintomi rapurtati li possibbilment huma medikament importanti kienu jinkludu ħedla ta’ rqad, telf temporanju ta’ koxjenza u sintomi ekstrapiramidali.

Ġestjoni ta' doża eċċessiva

Meta wieħed jieħu doża eċċessiva, it-trattament għandu jkun l-iżjed terapija ta’ sapport, billi żżomm il-pajp tan-nifs miftuħ, biżżejjed ossiġnu fid-demm u ventilazzjoni tajba, u trattament tas-sintomi. Il- possibilità ta’ involviment ta’ doża multipla għandha tiġi kunsidrata. Għalhekk osservazzjoni kardjovaskolari għandha tibda immedjatament u għandha tinkludi osservazzjoni kontinwa elektrokardjografika biex taqbad xi possibiltà ta’ arrhythmia. Jekk wieħed jissuspetta jew jikkonferma li ttieħdet doża eċċessiva t’ aripiprazole, il-pazjent għandu jiġi segwit mill-qrib mit-tobba sakemm il- pazjent jirkupra.

Faħam attivat (50 g), li ngħata siegħa wara aripiprazole, naqqas is- Cmax ta’ aripiprazole bejn wieħed u ieħor b’ 41 % u l-AUC bejn wieħed u ieħor b’ 51 %, li jissuġġerixxi li l-faħam jista jkun effettiv għall- kura ta’ doża eċċessiva.

Emodijalisi

Għalkemm m’hemm l-ebda tagħrif fuq kif l-emodijaliżi jaħdem fit-trattament ta’ doża eċċessiva ta’ aripirazole, l-emodijaliżi x’aktarx m’huwiex utli f’każijiet bħal dawn minħabba li aripiprazole huwa marbut b’mod qawwi mal-proteini tal-plasma.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antipsikotiċi oħrajn, Kodiċi ATC: N05AX12

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ġie propost li l-effikaċja ta’ aripiprazole fuq is-skizofrenja u Disturb Bipolari I hija medjatur bejn taħlita ta’ agoniżmu parzjali tar-reċetturi dopamina D2 u serotonina 5-HT1A, u antagoniżmu tar- reċetturi serotonina 5-HT2A. Aripiprazole wriet li tnaqqas l-attività f’annimali li juru attività żejda tad- dopamina u żżid l-attività f’annimali li juru nuqqas ta’ attività tad-dopamina. L-aripiprazole wera affinità ta’ rabta qawwija in vitro għar-reċetturi tad-dopamina D2 u D3, tas-serotonina 5-HT1A u 5-HT2A, u b’mod inqas qawwi mar-reċetturi tad-dopamina D4, tas-serotonina 5-HT2C u 5-HT7, α1- adrenerġiki u H1 istamina. Aripiprazole ukoll torbot b’saħħa moderata mal-postijiet fejn terġa’ tinġabar is-serotonina, torbot ftit li xejn mar-reċetturi muskariniċi. L-effetti kliniċi oħrajn

ta’ aripiprazole jistgħu ikunu minħabba li aripiprazole taħdem ukoll fuq reċetturi oħrajn barra dawk tad-dopamina u tat-tipi differenti tas-serotonina.

Dożi ta’ aripiprazole li jvarjaw minn 0.5 sa 30 mg mogħtija darba kuljum għal ġimgħatejn lil nies b’saħħithom ipproduċew tnaqqis ta’ dipendanza fuq id-droga fl-irbit ta’ 11C-raclopride, reċettur li jgħaqqad D2/D3, caudate u l-putamen osservati bit-tomografija bl-emisssjoni positronika.

Effikaċja klinika u sigurtà

Skizofrenja

Fi tliet provi kliniċi fuq medda qasira (4 sa 6 ġimgħat) ikkontrollati minn plaċebo li fihom kienu involuti 1,228 pazjent adulti skiżofreniku li wrew sintomi pożittivi jew negattivi, l-aripiprazole orali kien assoċjat ma’ titjib statistikament sinifikanti akbar fis-sintomi psikotiċi meta mqabbla mal- plaċebo.

Aripiprazole huwa effettiv li jżomm titjib kliniku waqt kura kontinwa f’pazjenti adulti li wrew rispons fil-bidu tal-kura. Waqt prova kkontrollata b’haloperidol, il-proporzjon tal-pazjenti li irrispondew li

żammew rispons għall-prodott mediċinali għall-52 ġimgħa kien simili fiż-żewġ gruppi (aripiprazole 77 % u haloperidol 73 %). Ir-rata globali ta’ dawk li spiċċaw il-kors kienet sinifikament ogħla għall- pazjenti fuq aripiprazole (43 %) milli għall-haloperidol (30 %). Il-punteġġ attwali fl-iskali tal- klassifika użati bħala endpoints sekondarji, li jinkludu PANSS u il-Montgomery-AsbergDepression Rating Scale urew titjib sinifikanti fuq haloperidol.

Fi provi ta’ 26 ġimgħa kkontrollati bil-plaċebo f’ pazjenti adulti stabbilizzati, bi skizofrenja kronika, l- aripiprazole orali kellu tnaqqis sinifikament akbar fir-rata ta’ pazjenti li rkadew, 34 % fil-grupp ta’ aripiprazole orali u 57 % fil-plaċebo.

Żieda fil-piż

Fi provi kliniċi l-aripiprazole orali ma deherx li jwassal għal żieda fil-piż li hija klinikament relevanti.

Fi studju ta’ 26 ġimgħa multi-nazzjonali double-blind fuq l-iskizofrenja ikkontrollat bl-olanzapine li inkluda 314 pazjent adult u fejn l-end-point primarju kien iż-żieda fil-piż, inqas pazjenti kellhom millin qas żieda ta’ 7 % fil-piż fuq il-linja bażi b’mod sinifikattiv (i.e. żieda ta’ mill-inqas ta’ 5.6 kg għall- punt medjan tal-linja bażi tal-piż – 80.5 kg) fuq aripiprazole (n = 18, jew 13 % tal-pazjenti evalwabbli), mqabbla ma’ olanzapine orali (n = 45, jew 33 % tal-pazjenti evalwabbli).

Parametri tal-lipidi

F’analiżi miġbura fuq parametri tal-lipidi minn provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’persuni adulti, ma ntweriex li aripiprazole jikkaġuna tibdil rilevanti kliniku fil-livelli ta’ kolesterol totali, trigliċeridi,

HDL u LDL.

- Kolesterol totali: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 5.18 mmol/l) sa għoli (≥ 6.22 mmol/l) kienet ta’ 2.5 % għal aripiprazole u ta’ 2.8 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.15 mmol/l (95 % CI: −0.182, −0.115) għal aripiprazole u −0.11 mmol/l (95 % CI: −0.148, −0.066) għall-plaċebo.

-Trigliċeridi fl-istat sajjem: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 1.69 mmol/l) sa għoli

(≥ 2.26 mmol/l) kienet ta’ 7.4 % għal aripiprazole u ta’ 7.0 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.11 mmol/l (95 % CI: −0.182, −0.046) għal aripiprazole u −0.07 mmol/l (95 % CI: −0.148, 0.007) għall-plaċebo.

-HDL: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (≥ 1.04 mmol/l) għal baxx (< 1.04 mmol/l) kienet ta’

11.4 % għal aripiprazole u ta’ 12.5 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.03 mmol/l (95 % CI: −0.046, −0.017) għal aripiprazole u ta’ −0.04 mmol/l (95 % CI: −0.056, −0.022) għall-plaċebo.

-LDL fl-istat sajjem: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 2.59 mmol/l) sa għoli

(≥ 4.14 mmol/l) kienet ta’ 0.6 % għal aripiprazole u ta’ 0.7 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.09 mmol/l (95 % CI: −0.139, −0.047) għal aripiprazole u ta’ −0.06 mmol/l (95 % CI: −0.116, −0.012) għall-plaċebo.

Prolaktin

Il-livelli ta’ prolaktin kienu evalwati fil-provi kollha tad-dożi kollha ta’ aripiprazole (n = 28,242). L-inċidenza ta’ iperprolaktinimija jew żieda ta’ prolaktin fis-serum f’pazjenti trattati b’aripiprazole (0.3 %) kienet simili għal dik tal-plaċebo (0.2 %). Għal pazjenti li jirċievu aripiprazole, iż-żmien medjan sakemm tfaċċa kien ta’ 42 jum u t-tul medjan kien ta’ 34 jum.

L-inċidenza ta’ ipoprolaktinemija jew tnaqqis ta’ prolaktin fis-serum f’pazjenti trattati b’aripiprazole kien ta’ 0.4 % meta mqabbel ma’ 0.02 % għal pazjenti trattati bi plaċebo. Għal pazjenti li jirċievu aripiprazole, iż-żmien medjan sakemm tfaċċa kien ta’ 30 jum u t-tul medjam kien ta’ 194 jum.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I

F’żewġ provi ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo, b’doża flessibbli ta’ 3 ġimgħat li nvolvew pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, aripiprazole wera effikaċja superjuri għal plaċebo fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi fuq 3 ġimgħat. Dawn il-provi inkludew pazjenti bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi u bi jew mingħajr kors ta’ ċiklu rapidu.

Fi prova ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo, b’doża fissa ta’ 3 ġimgħat li nvolviet pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, aripiprazole naqas li juri effikaċja superjuri għal plaċebo.

F’żewġ provi ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo u attiva ta’ 12-il ġimgħa f’pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi, aripiprazole wera effikaċja superjuri għal plaċebo f’ġimgħa 3 u manteniment ta’ effett komparabbli għal litju jew haloperidol f’ġimgħa 12. Aripiprazole wera wkoll proporzjon komparabbli ta’ pazjenti b’remissjoni sintomatika minn manija bħal litju jew haloperidol f’ġimgħa 12.

Fi prova kkontrollata bi plaċebo ta’ 6 ġimgħat li tinvolvi pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi, li kienu pazjalment mhux risponsivi għal monoterapija b’litju jew valproate għal ġimagħtejn f’livelli ta’ serum terapewtiċi, iż-żieda ta’ aripiprazole bħala terapija aġġuntiva rriżultat f’effikaċja superjuri fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi minn monoterapija b’litju jew valproate.

Fi prova kkontrollata bi plaċebo ta’ 26 ġimgħa, segwita b’estensjoni ta’ 74 ġimgħa, f’pazjenti manijaċi li rċievew remissjoni fuq aripiprazole matul fażi ta’ stabilizzazzjoni qabel randomizzazzjoni, aripiprazole wera superjorità fuq plaċebo fil-prevenzjoni ta’ rikorrenza bipolari, primarjament fil- prevenzjoni ta’ rikorrenza f’manija iżda naqas li juri s-superjorità fuq plaċebo fil-prevenzjoni ta’ rikorrenza f’depressjoni.

Fi prova li damet sejra għal 52 ġimgħa, bil-plaċebo bħala kontroll, f’pazjenti li attwalment kellhom episodju manijaku jew episodju mħawwad ta’ Disturb Bipolari I li kisbu waqfienfejqan sostnut

(punteġġi totali ta’ ≤ 12 għal Y-MRS u MADRS) b’aripiprazole (10 mg/kuljum sa 30 mg/kuljum) bħala mediċina addizzjonaliaġġuntiv mal- għal lithiumju jew valproate għal 12-il ġimgħa konsekuttiva, l-għoti ta’ aripiprazole bħala mediċina addizzjonaliaġġuntiv wera superjorità fuq il- plaċebo b’riskju mnaqqas ta’ 46 % (proporzjon ta’ periklu ta’ 0.54) fil-prevenzjoni ta’ sabiex ixejjen ir-rikorrenza bipolari u riskju mnaqqas ta’ 65 % (proporzjon ta’ periklu ta’ 0.35) fil-prevenzjoni ta’sabiex ixejjen rikorrenza għal rikorrenza ta’ manija meta mqabbel mal-plaċebo li ngħata bħala mediċina addizzjonali, aġġuntiv imma naqas li juri superjorità fuq il-plaċebo fil-prevenzjoni ta’ biex ixejjen ir-rikorrenza għal dipressjoni. L-għoti ta’ aripiprazole bħala mediċina addizzjonali aġġuntiv wera superjoritaà fuq il-plaċebo fuq il-kejl tar-riżultat sekondarju, il-punteġġ tas-Sseverità tal-Mmarda CGI-BP (manija). F’din il-prova, il-pazjenti kienu assenjati mill-nn investigaturi jew b’tikketta tidher

tal-monoterapija tal-lithium ju jew valproate open-label sabiex jiġi stabbilit nuqqas ta’ rispons parzjali. Il-pazjenti kienu stabbilizzati għal tal-anqas 12-il ġimgħa konsekuttivi bil-kombinazzjoni ta’ aripiprazole u l-istess stabbilizzatur tal-burdata. Imbagħad, il-pazjenti stabbilizzati ntgħażlumbagħad kienu magħżula b’mod każwali sabiex ikomplu bl-istess stabbilizzatur tal-burdata b’aripiprazole jew bi plaċebo double-blind. Erba’ sottogruppi ta’ stabbilizzaturi tal-burdata kienu assessjati fil-fażi li fiha l-pazjenti ntagħażlu b’mod każwali: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate, plaċebo + lithium; plaċebo + valproate. Ir-rati ta’ Kaplan-Meier għal kull rikorrenza ta’ kwalunkwe episodju ta’ burdata fil-parti tal-istudju d-driegħ tal-kura fejn ingħatat mediċina addizzjonalit-trattament aġġuntiv kienu 16 % f’aripiprazole + lithium u 18 % f’aripiprazole + valproate meta mqabblal ma’ 45 % fi tal- plaċebo + lithium u 19 % fi tal-plaċebo + valproate.

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenija f’adoloxxenti

Fi prova klinika li damet 6 ġimgħat, ikkontrollata bil-plaċebo, li kienet tinvolvi 302 pazjenti adolexxenti skiżofreniċi (minn 13 sa 17-il sena) li kellhom sintomi pożittivi jew negattivi, aripiprazole kien assoċjat ma’ titjib li kien statistikament ħafna akbar f’sintomi psikotiċi meta mqabbel mal- plaċebo. F’sottoanaliżi ta’ pazjenti adolexxenti bejn l-etajiet ta’ 15 sa 17-il sena, li jirrappreżentaw

74 % tal-popolazzjoni totali rreġistrata, iż-żamma tal-effett kienet osservata matul il-prova ta’ estensjoni open-label, li damet 26 ġimgħa.

Fi prova każwali, double-blind ta’ minn 60 ġimgħa sa 89 ġimgħa, bi plaċebo bħala kontroll f’individwi adolexxenti (n = 146; etajiet ta’ 13-17-il sena) bi skiżofrenija, kien hemm differenza statistikament sinifikanti fir-rata ta’ rkadar ta’ sintomi psikotiċi bejn il-gruppi ta’ aripiprazole (19.39 %) u plaċebo (37.50 %). Il-punt ta’ stima tal-proporzjon ta’ periklu (HR – hazard ratio) kien globalment (individwi kollha) 0.461 (95 % tal-intervall ta’ kunfidenza, 0.242-0.879) fil-popolazzjoni sħiħa. F’analiżi tas-sottogrupp il-punt ta’ stima tal-HR kien 0.495 għal individwi ta’ bejn 13 sa 14-il

sena meta mqabbel ma’ 0.454 fost dawk ta’ 15 sa 17-il sena. Madanakollu, l-istima ta’ HR għall-grupp ta’ etajiet iżgħar ma kienx preċiż, li jirrifletti l-għadd iżgħar ta’ individwi f’dak il-grupp (aripiprazole, n = 29; plaċebo, n = 12), u l-intervall ta’ kunfidenza għal din l-istima (li tvarja minn 0.151 sa 1.628) ma ppermettietx li jsiru konklużjonijiet fuq l-preżenza tal-effett tat-trattament. Bil-kuntrarju l-intervall tal-kunfidenza ta’ 95% għall-HR fis-sottogrupp ta’ etajiet akbar (aripiprazole, n = 69; plaċebo, n = 36) kien 0.242 sa 0.879 u għalhekk l-effett ta’ trattament seta jiġi konkluż f’pazjenti akbar fl-età.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I fi tfal u f’adolexxenti

Aripiprazole ġie studjat fi prova kkontrollata bil-plaċebo li damet 30 ġimgħa li kienet tinvolvi 296 tfal u adolexxenti (10-17-il sena) li kienu ssodisfaw il-kriterji tad-DSM-IV għal Disturb Bipolari I b’episodji manijaċi jew imħallta bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi u li kellhom punteġġ Y-MRS ta’ ≥ 20 fil-linja bażi. Fost il-pazjenti inklużi fl-analiżi tal-effikaċja primarja, 139 pazjent kellhom dijanjosi komorbida kurrenti ta’ ADHD.

Aripiprazole kien superjuri għal plaċebo fil-bidla mil-linja bażi f’ġimgħa 4 u f’ġimgħa 12 fuq il- punteġġ totali Y-MRS. F’analiżi post-hoc, it-titjib fuq il-plaċebo kien iktar notevoli fil-pazjenti b’komorbidità assoċjata ta’ ADHD meta mqabbla mal-grupp mingħajr ADHD, fejn ma kien hemm l- ebda differenza mill-plaċebo. Il-prevenzjoni tar-rikorrenza ma ġietx stabbilita.

Tabella 1: Titjib medju mil-linja bażi tal-punteġġ YMRS skont il-komorbidità psikjatrika

Komorbiditajiet

Ġimgħa

Ġimgħa

ADHD

Ġimgħa

Ġimgħa

psikjatriċi

 

ABILIFY 10 mg

14.9

15.1

ABILIFY 10 mg

15.2

15.6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16.7

16.9

ABILIFY 30 mg

15.9

16.7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Plaċebo

7.0

8.2

Plaċebo

6.3

7.0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Ebda komorbidità

Ġimgħa

Ġimgħa

Ebda ADHD

Ġimgħa

Ġimgħa

psikjatrika

 

ABILIFY 10 mg

12.8

15.9

ABILIFY 10 mg

12.7

15.7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15.3

14.7

ABILIFY 30 mg

14.6

13.4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Plaċebo

9.4

9.7

Plaċebo

9.9

10.0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 f’Ġimgħa 4

 

 

 

 

 

b n = 46 f’Ġimgħa 4

 

 

 

 

 

L-aktar każijiet avversi komuni li joħorġu mit-trattament fost pazjenti li qed jirċievu 30 mg kienu disturb ekstrapiramidali (28.3 %), ħedla (27.3 %), uġigħ ta’ ras (23.2 %), u dardir (14.1 %). Il-medja taż-żieda fil-piż fi 30 ġimgħa ta’ intervall fit-trattament kienet ta’ 2.9 kg meta mqabbla ma’ 0.98 kg f’pazjenti kkurati bil-plaċebo.

Irritabilità marbuta ma’ disturb awtistiku f’pazjenti pedjatriċi (ara sezzjoni 4.2)

Aripiprazole kien studjat f’pazjenti li kellhom bejn is-6 u s-17-il sena, f’żewġ provi li damu 8 ġimgħat, ikkontrollati bil-plaċebo (wieħed b’doża flessibbli (2-15 mg/kuljum) u wieħed b’doża fissa (5, 10, jew 15 mg/kuljum)) u prova waħda ta’ 52-il ġimgħa open-label. Id-dożaġġ f’dawn il-provi inbeda b’doża ta’ 2 mg/kuljum, li żdiedet għal 5 mg/kuljum wara ġimgħa, u żdiedet b’5 mg/kuljum f’inkrementi ta’ kull ġimgħa sad-doża fil-mira. Aktar minn 75 % tal-pazjenti kellhom inqas minn 13-il sena.

Aripiprazole wera effikaċja statistikament superjuri meta mqabbel mal-plaċebo fuq is-sottoskala tal- Irritabilità tal-Lista tal-Iċċekkjar tal-Imġiba Aberranti. Madankollu, ir-rilevanza klinika ta’ dan ir- riżultat ma ġietx stabbilita. Il-profil tas-sigurtà kien jinkludi żieda fil-piż u tibdil fil-livell tal-prolactin. It-tul tal-istudju tas-sigurtà fuq tul ta’ żmien twil kien limitat għal 52 ġimgħa. Fil-provi miġbura, l- inċidenza tal-livelli baxx ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl-irġiel (< 2 ng/ml) f’pazjenti kkurati b’aripiprazole kienet 27/46 (58.7 %) u 258/298 (86.6 %), rispettivament. Fil-provi kkontrollati bil-plaċebo, iż-żieda medja fil-piż kienet 0.4 kg għall-plaċebo u 1.6 kg għal aripiprazole.

Aripiprazole ġie studjat ukoll fi prova kkontrollata bi plaċebo, ta’ manteniment fit-tul. Wara stabbilizzazzjoni ta’ 13-26 ġimgħa fuq aripiprazole (2-15 mg/jum) pazjenti b’rispons stabbli kienu jew miżmuma fuq aripiprazole jew sostitwiti għal plaċebo għal 16-il ġimgħa addizzjonali. Ir-rati ta’ rikaduta Kaplan-Meier f’ġimgħa 16 kienu ta’ 35 % għal aripiprazole u ta’ 52 % għal plaċebo; il- proporzjon ta’ periklu ta’ rikaduta fi żmien 16-il ġimgħa (aripiprazole/plaċebo) kien ta’ 0.57 (differenza mhux statistikament sinifikanti). Iż-żieda medja fil-piż medju matul il-fażi ta’ stabbilizzazzjoni (sa 26 ġimgħa) fuq aripiprazole kienet ta’ 3.2 kg, u żieda medja ta’ 2.2 kg addizzjonali għal aripiprazole meta mqabbla ma’ 0.6 kg għal plaċebo ġiet osservata fit-tieni fażi (16-il

ġimgħa) tal-prova. Sintomi ekstrapiramidali ġew irrappurtati primarjament matul il-fażi ta’ stabbilizzazzjoni fi 17 % tal-pazjenti, bir-rogħda li kienet tammonta għal 6.5 %.

Tikks assoċjati mad-disturb ta’ Tourette f’pazjenti tfal (ara sezzjoni 4.2)

L-effikaċja ta’ aripiprazole ġiet studjata f’individwi pedjatriċi b’disturb ta’ Tourette (aripiprazole:

n = 99, plaċebo: n = 44) fi studju każwali, double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll, ta’ 8 ġimgħat fejn ġie użat grupp ta’ trattament b’doża fissa abbażi tal-piż fuq firxa ta’ dożi ta’ bejn 5 mg/jum sa

20 mg/jum b’doża inizjali ta’ 2 mg. Il-pazjenti kienu bejn 7 snin – 17-il sena u kienu ppreżentati b’punteġġ medju ta’ 30 fit-Total Tic Score fil-Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS) fil-linja bażi. Aripiprazole wera titjib fuq il-bidla TTS-YGTSS mil-linja bażi sa Ġimgħa 8 ta’ 13.35 għall-grupp ta’ doża baxxa (5 mg jew 10 mg) u 16.94 għall-grupp ta’ doża għolja (10 mg jew 20 mg) meta mqabbel ma’ titjib ta’ 7.09 fil-grupp tal-plaċebo.

L-effikaċja ta’ aripiprazole f’individwi pedjatriċi b’disturb ta’ Tourette (aripiprazole: n = 32, plaċebo: n = 29) kienet valutata fuq firxa ta’ dożi flessibbli bejn 2 mg/jum sa 20 mg/jum u b’doża inizjali ta’ 2 mg, fi studju każwali, double-blind, bil-plaċebo bħala kontroll li dam sejjer 10 ġimgħat fil-Korea t’Isfel. Il-pazjenti kienu minn 6 snin – 18-il sena u ppreżentaw punteġġ medju ta’ 29 fit-TTS-YGTSS

fil-linja bażi. Il-grupp ta’ aripiprazole wera titjib ta’ 14.97 fuq il-bidla TTS-YGTSS mil-linja bażi sa Ġimgħa 10 meta mqabbel ma’ titjib ta’ 9.62 fil-grupp tal-plaċebo.

F’dawn iż-żewġ provi fuq perijodu ta’ żmien qasir, ir-rilevanza klinika ta’ riżultati ta’ effikaċja ma ġietx stabbilita, meta wieħed iqis il-kobor tal-effett ta’ trattament meta mqabbel mal-effett kbir tal- plaċebo u l-effetti mhux ċari dwar l-iffunzjonar psiko-soċjali. M’hemmx tagħrif disponibbli dwar perijodu ta’ żmien twil rigward l-effikaċja u s-sigurtà ta’ aripiprazole f’dan id-disturb bi fluttwazzjonijiet.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi ABILIFY f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ skiżofrenija u fit- trattament ta’ disturb affettiv bipolari (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Aripiprazole jiġi assorbit b’mod tajjeb, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plasma jintlaħqu fi żmien 3-5 sigħat wara li tittieħed id-doża. Aripiprazole ikollu metaboliżmu pre-sistematiku minimu. Il- bijodisponibbilità orali assoluta tal-formolazzjoni tal-pillola hija ta’ 87 %. Ma hemmx effett fuq il- farmakokinetika ta’ aripiprazole b’ikla b’ħafna xaħam.

Distribuzzjoni

Aripiprazole tiġi distribwita b’mod estensiv fil-ġisem, bil-volum medju ta’ distribuzzjoni apparenti ta’ 4.9 l/kg, li juri tqassim estensiv fis-sistema ekstravaskulari. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, aripiprazole u dehydro-aripiprazole jintrabtu b’iktar minn 99 % mal-protejini tad-demm, u jintrabtu l- aktar ma’ l-albumina.

Bijotrasformazzjoni

Aripiprazole tiġi metabolizzata b’mod qawwi mill-fwied bi tlett metodi ta’ biotransformazzjoni: deidroġinazzjoni, idroksilazzjoni u N-di-alkajlazzjoni. Milli nafu mill-istudji in vitro, l-enżimi CYP3A4 u CYP2D6 jagħmlu de-idroġinazzjoni u idroksilazzjoni ta’ aripiprazole, u CYP2D6 jagħmel l- N-di-alkajlazzjoni.Aripiprazole hija l-iżjed forma tal-prodott li tinstab fiċ-ċirkolazzjoni tal- ġisem. Fi stat stabbli, dehydro-aripiprazole, il-prodott tal-metaboliżmu attiv, jagħmel madwar 40 % ta’ l-AUC ta’ aripiprazole fil-plasma.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-half-lives ta’ eliminazzjoni għal aripiprazole hija madwar 75 siegħa f’metaboliti estensivi ta’ CYP2D6 u madwar 146 siegħa f’metaboliti inferjuri ta’ CYP2D6.

Ir-rata ta’ l-eliminazzjoni sħiħa mill-ġisem ta’ aripiprazole hija ta’ 0.7 ml/min/kg, li sseħħ l-aktar fil- fwied.

Wara li ngħatat doża waħda mill-ħalq ta’ aripiprazole mmarkata bl-[14C], bejn wieħed u ieħor 27 % tar-radjoattività li ngħatat ħarġet fl-awrina u madwar 60 % ma’ l-ippurgar. Inqas minn 1 %

ta’ aripiprazole mhux imbiddel tneħħa fl-awrina u bejn wieħed u ieħor 18 % inġabar mhux mibdul fl- ippurgar.

Soluzzjoni Orali

Aripiprazole huwa assorbit b’mod tajjeb meta mogġti mill-ħalq bħala soluzzjoni. F’dożi ekwivalenti, il-konċentrazzjonijiet fil-plasma ta’ aripiprazole (Cmax) mis-soluzzjoni kienu kemm xejn ogħla imma l- espożizzjoni sistematika (AUC) kienet ekwivalenti għall-pilloli. Fi studju ta’ bijodisponibilità relattiva li tikkompara l-farmakokinetika ta’ 30 mg ta’ aripiprazole bħala soluzzjoni orali ma’ 30 mg ta’ pilloli aripiprazole f’suġġetti b’saħħithom, il-proporzjoni tas-soluzzjoni għall-pilloli tal-medja ġeometrika tal-valuri Cmax kien ta’ 122 % (n = 30). Il-farmakokinetiċi ta’ doża unika ta’ aripiprazole kienu lineari u proporzjonati mad-doża.

Farmakokinetiċi fi gruppi ta’ pazjenti speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ aripiprazole u dehydro-aripiprazole f’pazjenti pedjatriċi li kellhom minn 10 sa 17-il sena, kienet simili għal dawk fl-adulti wara li ġew ikkoreġuti d-differenzi fil-piżijiet tal-ġisem.

Anzjani

M’hemm l-ebda differenza fil-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole bejn anzjani b’saħħithom u pazjenti adulti, lanqas ma hemm effett li għandhu x’jaqsam ma’ l-età f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni ta’ pazjenti skizofreniċi.

Sess

M’hemm l-ebda differenza fil-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole bejn rġiel u nisa b’saħħithom, lanqas ma kien hemm effett li għandhu x’jaqsam ma’ sess fi studji farmakokinetiċi ta’ popolazzjoni ta’ pazjenti skiżofreniċi.

Tipjip

Studju farmakokinetiku tal-popolazzjoni ma wera l-ebda evidenza ta’ effetti klinikament sinifikanti minn tipjip fuq il-farmakokinetika ta’ aripiprazole.

Razza

Evalwazzjoni farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda evidenza ta’ differenza marbuta ma’ razza fuq il-farmakokinetika ta’ aripiprazole.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’mard tal-kliewi gravi, il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ aripiprazole u dehydro- aripiprazole instabu li huma simili ma’ dawk f’pazjenti żgħar f’saħħithom.

Indeboliment tal-fwied

Studji ta’ pazjenti b’mard tal-fwied (Child-Pugh Klassi A, B u C) li ngħataw doża waħda ma wrew l- ebda effett tal-mard tal-fwied fuq il-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole u dehydro-aripiprazole iżda l- istudju li inkluda 3 pazjenti biss b’ċirrożi tal-fwied Klassi C, huwa insuffiċjenti biex joħroġ b’konklużjonijiet fuq il-kapaċitajiet metaboliċi tagħhom.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l- iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Effetti ta’ importanza tossikoloġika li ġew osservati biss b’dożi jew espożizzjonijiet meqjusa ferm aktar ogħla mill-massimu tad-doża jew espożizzjoni fil-bnedmin, juru li dawn l-effetti ftit jew

xejn għandhom relevanza waqt l-użu kliniku. Dawn jinkludu: tossiċità adreno-kortikali li tiddependi fuq id-doża (ġbir ta’ kulur lipofuscin u/jew telf ta’ ċelloli parenkimali) f’firien wara 104 ġimgħa fuq doża ta’ 20 sa 60 mg/kg/jum (3 sa 10 darbiet aqwa mill-medja fi stat stabbli ta’ l-AUC fl-akbar doża rakkomandata għall-bnedmin) u żieda ta’ tumuri adrenokortikali flimkien ma’ adenomi taċ-ċelloli adrenokortikali/karċinomi fi ġrieden tas-sess femminili b’doża ta’ 60 mg/kg/jum (10 darbiet ikbar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima rakkomandata fil-bnedmin). L-ogħla espożizzjoni li ma tirriżultax f’tumur f’ firien nisa kienet 7 darbiet l-espożizzjoni umana bid-doża rakkommondata.

Kien hemm ukoll każijiet ta’ ġebla minħabba preċipitazzjoni tal-konjugi sulfatizzati tal-metaboliti idroġenizzati ta’ aripiprazole fil-bile tax-xadini wara li ħadu ħafna dożi ta’ 25 sa 125 mg/kg/jum mill-

ħalq (1 sa 3 darbiet iktar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima rakkomandata fil- bnedmin jew 16 sa 81 darba iktar mid-doża massima rakkomandata fil-bniedem imkejla bħala mg/m2).

Iżda l-konċentrazzjoni tal-konjugi sulfatizzati ta’ idroxi aripiprazole fil-bile tal-bniedem fl-ogħla doża proposta, dik ta’ 30 mg kuljum, ma kienux iktar minn 6 % tal-konċentrazzjoni fil-bile li nstabet fix- xadini fl-istudju li dam 39 ġimgħa u huwa ħafna inqas (6 %) mill-limiti li taħthom jinħallu in vitro.

Fi studji dwar dożi ripetuti f’firien u klieb ġuvenili, il-profil tat-tossiċità ta’ aripiprazole kien komparabbli ma’ dak osservat f’annimali adulti, u ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ newrotossiċità jew effetti avversi fuq l-iżvilupp.

Minn riżultati ta’ serje sħiħa ta’ testijiet normali fuq l-effett tossiku fuq il-ġeni, ġie meqjus li aripiprazole ma kellha l-ebda effett tossiku fuq il-ġeni. Aripiprazole ma naqqasx il-fertilità fi studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva. Effett tossiku fuq l-iżvilupp, li jinkludu, tardjar ta’ l- ossifikazzjoni tal-fetu skond id-doża u effetti teratoġeniċi possibli ġew osservati f’firien b’dożi li jirriżultaw f’espożizzjonijiet taħt il-livelli terapewtiċi (ibbażati fuq l-AUC) u fi fniek b’dożi li jirriżultaw f’espożizzjonijiet ta’ 3 u 11-il darba iktar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima klinika rakkomandata. Effett tossiku fuq l-omm intwera b’dożi simili għal dawk li jagħmlu effett tossiku fuq l-iżvilupp.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Disodium edetate

Fructose

Glycerin

Lactic acid

Methyl parahydroxybenzoate (E 218)

Propylene glycol

Propyl parahydroxybenzoate (E 216)

Sodium hydroxide

Sucrose

Ilma ppurifikat

Krema naturali tal-larinġ ma’ togħmit naturali oħrajn

6.2 Inkompatibbiltajiet

Is-soluzzjoni orali ma għandhiex tiġi mħallta ma’ likwidi oħrajn jew ma’ kwalunkwe ikel qabel tingħata.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Wara li jinfetaħ għall-ewwel darba: 6 xhur.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixken tal-PET b’tapp tal-polypropylene u li ma jinfetaħx mit-tfal li fih 50, 150 or 480 ml kull flixkun.

Kull kartuna fiha flixkun wieħed kif ukoll tazza kkalibrata tal-polypropylene għall-kejl u dropper ikkalibrat tal-polypropylene maghmul minn polyethylene b’densita’ baxxa.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/276/033 (1 mg/ml, flixkun ta' 50 ml)

EU/1/04/276/034 (1 mg/ml, flixkun ta' 150 ml)

EU/1/04/276/035 (1 mg/ml, flixkun ta' 480 ml)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Ġunju 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Ġunju 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ABILIFY 7.5 mg/ml soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml fih 7.5 mg ta’ aripiprazole. Kull kunjett fih 9.75 mg ta’ aripiprazole.

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni

Soluzzjoni milwiema, ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

ABILIFY soluzzjoni għall-injezzjoni hu indikat għall-kontroll rapidu ta’ aġitazzjoni u mġiba disturbata f’pazjenti adulti bi skiżofrenja jew b’episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I, meta terapija orali ma tkunx adattata

Il-kura bis-soluzzjoni aripiprazole għall-injezzjoni għandha titwaqqaf hekk kif ikun xieraq klinikament u jinbeda l-użu ta’ aripiprazole orali.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti

Id-doża tal-bidu rakkomandata għas-soluzzjoni ABILIFY għall-injezzjoni hi 9.75 mg (1.3 ml), mogħtija bħala injezzjoni waħda minn ġol-muskolu. Il-medda effettiva ta’ doża ta’ soluzzjoni ABILIFY għall-injezzjoni hi 5.25-15 mg bħala injezzjoni waħda. Doża aktar baxxa ta’ 5.25 mg (0.7 ml) tista’ tingħata, fuq il-bażi tal-qagħda klinika individwali, li għandha wkoll tinkludi konsiderazzjoni tal-prodotti mediċinali li diġa qed jittieħdu jew għal manteniment jew għal kura

intensa (ara sezzjoni 4.5). Tista’ tingħata injezzjoni oħra sagħtejn wara l-ewwel injezzjoni, fuq il-bażi tal-qagħda klinika individwali u m’għandhomx jingħataw aktar minn tlett injezzjonijiet f’perijodu ta’ 24 siegħa.

Id-doża massima ta’ aripiprazole li tista’ tingħata kuljum hi 30 mg (li tinkludi kull formulazzjoni ta’ ABILIFY).

Jekk hemm indikazzjoni li se titkompla l-kura b’aripiprazole orali, ara s-Sommarju ta’ Karatteristiċi tal-Prodott għal pilloli ABILIFY, pilloli orodispersible ABILIFY, jew soluzzjoni orali ABILIFY.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ABILIFY fi tfal u adolexxenti minn età ta’ 0-17-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’mard tal-fwied ħafif sa moderat. F’pazjenti

b’indeboliment tal-fwied sever, l-informazzjoni disponibbli hija insuffiċjenti bbiex tistabbilixxi rakkomandazzjonijiet. F’dawn il-pazjenti d-doża għandha tiġi kkontrollata b’kawtela. Iżda wieħed għandu juża d-doża massima ta’ kuljum ta’ 30 mg b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

M’hemmx għalfejn tbiddel id-doża f’pazjenti b’mard tal-kliewi.

Persuni akbar

L-effettività ta’ ABILIFY soluzzjoni għall-injezzjoni għadha ma ġietx stabbilita f’pazjenti li għandhom 65 sena jew aktar. Minħabba li din il-popolazzjoni hija iktar sensittiva, wieħed għandu jikkonsidra li jibda b’doża iżgħar meta s-sinjali kliniċi juru l-bżonn ta’ dan (ara sezzjoni 4.4).

Sess

M’hemmx bżonn li tbiddel id-doża għal pazjenti nisa meta mqabbla ma’ pazjenti rġiel (ara sezzjoni 5.2).

Stat ta’ tipjip

Minħabba il-mod kif jiġi metabolizzat aripiprazole m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’dawk li jpejpu (ara sezzjoni 4.5).

Aġġustamenti fid-doża minħabba interazzjonijiet

Meta aripiprazole tingħata ma’ inibituri potenti ta’ CYP3A4 jew CYP2D6, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas. Meta ma jibqax jingħata l-inibitur ta’ CYP3A4 jew CYP2D6, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied (ara sezzjoni 4.5).

Meta sustanzi potenti li jistimolaw CYP3A4 jingħataw ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied. Meta s-sustanza li tistimola CYP3A4 ma tibqax tingħata ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas sad-doża rakkomandata (ara sezzjoni 4.5).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ABILIFY soluzzjoni għall-injezzjoni hi sabiex tingħata ġol-muskolu.

Sabiex jiżdied l-assorbiment u titnaqqas kemm tista’ l-varjabilità, huwa rakkomandat li l-injezzjoni tingħata fid-deltojdi jew fil-muskolu tal-gluteus maximus, u tevita l-postijiet bix-xaħam.

ABILIFY soluzzjoni għall-injezzjoni m’għandhiex tingħata ġol-vina jew taħt il-ġilda.

ABILIFY soluzzjoni għall-injezzjoni hi lesta biex tingħata u maħsuba biex tingħata għal perijodu ta’ żmien qasir biss (ara sezzjoni 5.1)

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-effikaċja ta’ soluzzjoni ABILIFY għall-injezzjoni f’pazjenti b’aġitazzjoni u mġieba disturbata ma kenitx stabbilita rigward kundizzjonijiet għajr skiżofrenja u episodji manijaċi f’Distrub Bipolari I.

Amministrazzjoni simultanja ta’ antipsikotiċi li jistgħu jkunu injettati u parenteral benzodiazepine jistgħu jkunu assoċjati ma’ sedazzjoni eċċessiva u dipressjoni kardjorespiratorja. Jekk il-kura bil- parenteral benzodiazepine titqies bħala neċessarja flimkien ma’ soluzzjoni aripiprazole għall- injezzjoni, il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati għal sedazzjoni eċċessiva u għal pressjoni ortostatika baxxa ħafna (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti li qed jieħdu soluzzjoni ABILIFY għall-injezzjoni għandhom ikunu osservati għal pressjoni

ortostatika baxxa ħafna. Il-pressjoni tad-demm, il-polz, ir-rata ta’ respirazzjoni u l-livell ta’ koxjenza għandhom ikunu mmonitorjati regolarment.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ soluzzjoni ABILIFY għall-injezzjoni ma gietx imkejla f’pazjenti b’avvelenar minn prodotti mediċinali jew alkoholiċi (jew bi prodotti mediċinali preskritti jew illeċiti).

Waqt it-trattament ta’ kontra l-psikożi, il-pazjent jista’ jdum ħafna ġranet jew xi ftit ġimgħat biex juri titjib fil-kundizzjoni klinika tiegħu. Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib matul dan il-perijodu kollu.

Suwiċidalità

Hemm l-eżistenza ta’ tendenzi suwiċidjali f’mard psikotiku u disturbi fil-burdata u f’xi każijiet ġiet irrappurtata hekk kif bdiet jew inbidel it-trattament antipsikotiku, inkluż il-kura b’aripiprazole (ara sezzjoni 4.8). F’pazjenti b’riskju għoli l-kura bl-antipsikotiċi għandha tkun akkumpanjata b’sorveljanza mill-qrib.

Riżultati ta’ studju epidemijoloġiku ssuġġerew illi ma kien hemm ebda żieda fir-riskju ta’ suwiċidju b’aripiprazole meta mqabbel ma’ antipsikotiċi oħrajn fost pazjenti adulti bi skizofrenija jew disturbi bipolari. Hemm dejta pedjatrika insuffiċjenti biex jiġi evalwat dan ir-riskju f’pazjenti iżgħar (taħt it- 18-il sena), iżda hemm evidenza li r-riskju ta’ suwiċidju jippersisti lil hemm mill-ewwel 4 ġimgħat ta’ kura għal antipsikotiċi atipiċi, li jinkludu aripiprazole.

Disturbi kardjovaskulari

Aripiprazole għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti magħrufin li għandhom mard kardjovaskulari (passat ta’ infart mijokardjali jew mard iskemiku tal-qalb, attakk tal-qalb, jew anormalitajiet ta’ trasmissjoni), mard ċerebrovaskulari, kundizzjonijiet li jippredisponu lill-pazjent għall-pressjoni baxxa ħafna (deidratazzjoni, ipovolemja, u kura bi prodotti mediċinali tal-pressjoni) jew pressjoni għolja, inkluża dik mgħaġġla jew mhux kontrollabbli. Każijiet ta’ tromboemboliżmu venuż (VTE) kienu rrappurtati b’mediċini antipsikotiċi. Billi pazjenti kkurati b’mediċini antipsikotiċi ta’ spiss ikollhom fatturi akkwistati ta’ riskju għal VTE, il-fatturi kollha possibbli ta’ riskju għal VTE għandhom jiġu identifikati qabel u matul il-kura b’aripiprazole u għandhom jittieħdu miżuri preventivi.

Titwil tal-QT

Fi provi kliniċi ta’ trattament b’aripiprazole soluzzjoni orali, l-inċidenza ta’ tkarkir tal-QT kien jinkompara mal-plaċebo. L-istess bħal antipsikotiċi oħra, l-aripiprazole għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti fejn kien hemm tkarkir tal-QT fl-istorja tal-familja (ara sezzjoni 4.8).

Diskineżja li tiżviluppa fit-tard

Fi provi kliniċi li damu sena jew inqas, kien hemm rapporti mhux komuni li waqt it-trattament b’aripiprazole il-pazjent żviluppa diskineżja. Jekk il-pazjent li qiegħed jieħu aripiprazole juri sinjali u sintomi ta’ diskineżja li tiżviluppa fit-tard, wieħed għandu jikkonsidra li jnaqqas id-doża jew iwaqqaf it-trattament (ara sezzjoni 4.8). Dawn is-sintomi jistgħu imorru għall-agħar jew anke jibdew wara li jitwaqqaf it-trattament.

Sintomi ekstrapiramidali oħra

Fi provi kliniċi pedjatriċi ta’ aripiprazole, ġew osservati akatisja u parkinsoniżmu. Jekk jidhru sinjali oħra ta’ sintomi ekstrapiramidali f’pazjenti li jkunu qed jieħdu aripiprazole, it-tnaqqis fid-doża u monitoraġġ bir-reqqa għandhom jiġu kkunsidrati.

Sindromu Newrolettiku malinn (NMS)

NMS huwa grupp ta’ sintomi li jista’ jwassal għall-mewt, li jinstab meta jittieħdu mediċini kontra l- psikosi. Fi provi kliniċi, ġew irrapportati xi każijit rari ta’ NMS waqt it-trattament b’aripiprazole. Klinikament NMS jista’ juri deni, muskoli jibbiesu, stat mentali mibdul u evidenza ta’ instabilità tas- sistema autonomika (polz mhux regolari jew pressjoni mhux normali, qalb tħabbat iktar mis-soltu, għaraq, u qalb ma tħabbatx regolari). Sinjali oħra jistgħu jkunu livell għoli tal-kreatinina phosphokinase, myoglobulin fl-awrina (rabdomajoliżi), u mard tal-kliewi akut. Madankollu, ġew irrapurtai wkoll żidiet ta’ kreatinina fosfoinejż u rabdomajoliżi, mhux neċessarjemant assoċjati ma’

NMS. Jekk il-pazjent juri sinjali u sintomi ta’ NMS, jew inkella jitlagħlu d-deni mingħajr sinjali oħra ta’ NMS, is-sustanzi attivi antipsikotiċi kollha li jinkludu aripiprazole, għandhom jitwaqqfu.

Konvulżjoni

Fi provi kliniċi, ġew irrappurtati xi każijiet rari ta’ konvulżjoni waqt it-trattament b’aripiprazole. Għalhekk wieħed għandu juża aripiprazole b’attenzjoni f’pazjenti li għandhom storja ta’ mard tal- konvulżjoni jew ibatu minn mard li huwa assoċjat mal-konvulżjoni (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti anzjani b’psikosi relatata ma’ dimenzja

Rata ta’ mwiet ogħla

Fi tliet provi kontrollati minn plaċebo (n = 938; età medja: 82.4 snin; medda: 56-99 sena) ta’ aripiprazole f’pazjenti anzjani bil-psikosi assoċjat mal-marda Alzheimer, pazjenti kurati bl- aripiprazole kellhom riskju ogħla ta’ mewt imqabbla mal-plaċebo. Ir-rata ta’ mwiet f’pazjenti fuq kura bl-aripiprazole kienet 3.5 % imqabbla ma’ 1.7 % fil-grupp ta’ plaċebo. Għalkemm il-kawżi tal-mewt kienu varjati, il-biċċa il-kbira ta’ l-imwiet dehru li kienu jew kardjovaskulari (eż. attakk tal-qalb, mewt zopptu) jew ta’ natura infettiva (eż. pnewmonja) (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari

Fl-istess provi, kienu rrapurtati reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari (eż. puplesija, attakk għaddieni iskemiku), inklużi uħud fatali, f’pazjenti (età medja: 84 sena; medda: 78-88 sena). Bħala total, 1.3 % ta’ pazjenti kkurati bl-aripiprazole irrapurtaw reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari mqabbla ma’

0.6 % ta’ pazjenti kkurati bil-plaċebo f’dawn il-provi. Din id-differenza ma kenitx statistikament sinifkanti. Madankollu, f’waħda minn dawn il-provi, prova b’doża fissa, kien hemm konnessjoni sinifikanti ta’ rispons għad-droga għal reazzjonijiet avversi ċerebrovaskulari f’pazjenti kkurati bl- aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Aripiprazole mhux indikat għall-kura ta’ psikosi relatata ma’ dimenzja.

Ipergliċemija u dijabete mellitus

Ipergliċemija, f’xi każi gravi u assoċjata ma’ ketoacidosis jew koma hyperosmolar jew mewt, ġiet irrapurtata f’pazjenti kkurati b’aġenti antipsikotiċi mhux tipiċi, li jinkludu aripiprazole. Fatturi ta’ riskju li jistgħu jippredisponu pazjenti għal kumplikazzjonijiet severi jinkludu obesità u passat ta’ dijabete fil-familja. Fi provi kliniċi bl-aripiprazole, ma kienx hemm differenzi sinifikanti fir-rati ta’ inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ ipergliċemija (inkluż id-dijabete) jew fil-valuri tal- laboratorju ta’ gliċemija annormali mqabbla ma’ plaċebo. Estimi eżatti ta’ riskju għal reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ ipergliċemija f’pazjenti kkurati b’aripiprazole u b’aġenti antipsikotiċi oħra mhux tipiċi mhumix disponibbli sabiex jiġu mqabbla. Pazjenti kkurati b’aġenti antipsikotiċi, li jinkludu aripiprazole, għandhom ikunu osservati għal sinjali u sintomi ta’ ipergliċemija (bħal polydipsia, polyuria, polyphagia u debbulizza) u pazjenti bid-dijabete mellitus jew b’fatturi ta’ riskju għal dijabete mellitus għandhom ikunu mmonitorjati regolarment għal aggravar fil-kontroll tal-glucose (ara sezzjoni 4.8).

Sensittività eċċessiva

Bħal fil-każ ta’ prodotti mediċinali oħrajn, reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, ikkaratterizzati minn sintomi allerġiċi, jistgħu jseħħu ma’ aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Żjieda fil-piż

Hu komuni li jkun hemm żjieda fil-piż ta’ pazjenti skiżofreniċi u pazjenti b’mania bipolari minħabba co-morbidities, l-użu ta’ antipsikotiċi magħrufa li jikkawżaw żjieda fil-piż, immaniġjar ħażin ta’ stil ta’ ħajja, u jista’ jagħti lok għal kumplikazzjonijiet gravi. Ġiet irrappurtata żjieda fil-piż wara t-tqegħid fis-suq fost pazjenti li ġew preskritti aripiprazole. Meta jkun hemm, is-soltu tkun f’dawk b’fatturi ta’ riskju sinifikanti bħal passat ta’ dijabete, disturb tat-tirojde jew adenoma tal-glandola pitwitarja. Fi provi kliniċi aripiprazole ma deherx li jwassal għal żieda fil-piż klinikament relevanti f’adulti (ara sezzjoni 5.1). Fi studji kliniċi ta’ pazjenti adolexxenti b’manija bipolari, aripiprazole ntwera li kien assoċjat ma’ żieda fil-piż wara 4 ġimgħat ta’ kura. Iż-żieda fil-piż għandha tiġi mmonitorjata f’pazjenti adolexxenti b’manija bipolari. Jekk iż-żieda fil-piż tkun klinikament sinifikanti, it-tnaqqis fid-doża

għandu jiġi kkunsidrat (ara sezzjoni 4.8).

Disfaġja

Dismotilità tal-esofagu u aspirazzjoni ġew assoċjati mal-użu tal-prodott mediċinali antipsikotiku, li jinkludi aripiprazole. Aripiprazole u sustanzi attivi antipsikotiċi oħra għandhom jintużaw b’kawtela fuq pazjenti b’riskju ta’ pnewmonja tan-nifs.

Logħob tal-azzard patoloġiku

Rapporti ta’ logħob patoloġiku tal-azzard wara t-tqegħid fis-suq fost pazjenti li ngħataw riċetta għal aripiprazole, mingħajr ma ngħata kas ta’ jekk dawn il-pazjenti kellhomx storja medika ta’ logħob tal- azzard fil-passat. Pazjenti bi storja medika ta’ logħob tal-azzard fil-passat jistgħu jkunu f’riskju miżjud u għandhom jiġi mmonitorjati bir-reqqa (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti b’komorbidità ta’ ADHD

Minkejja l-frekwenza għolja ta’ komorbidità għal Disturb Bipolari I u ADHD, hemm dejta limitata ħafna dwar l-użu fl-istess ħin ta’ aripiprazole u stimulanti; għalhekk għandha tingħata attenzjoni kbira ħafna meta dawn il-mediċni jingħataw fl-istess ħin.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju speċifiku ta’ interazzjoni b’ABILIFY soluzzjoni għall-injezzjoni. L- informazzjoni t’hawn taħt hija minn studji li saru b’aripiprazole orali.

Minħabba li jinibixxi ir-reċettur α1-adrenerġiku, aripiprazole jista’ jkabbar l-effett ta’ xi mediċini tal- pressjoni.

Meta wieħed jikkunsidra l-effetti primarji ta’ l-aripiprazole fuq is-sistema nervuża ċentrali, għandha tintuża kawtela meta jittieħed l-aripiprazole flimkien ma’ l-alkoħol jew ma’ mediċini oħra li għandhom effett fuq is-sistema nervuża ċentrali u li għandhom reazzjonijiet avversi li jixbħu lil dawk ta’ aripiprazole, bħal sedazzjoni (ara sezzjoni 4.8).

Jekk l-aripiprazole ikun mogħti b’mod konkomitanti ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jikkawżaw tkarkir ta’ QT jew żbillanċ elettrolitiku, għandha tintuża kawtela.

Xi mediċini oħra li jistgħu jaffettwaw lil aripiprazole

It-teħid ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni lorazepam m’għandha l-ebda effett fuq il-farmakokinetiċi ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni ABILIFY meta meħudin b’mod konkomitanti. Madankollu, fi studju b’doża waħda ta’ aripiprazole (doża 15 mg) ġol-muskolu, f’nies b’saħħithom, mogħtija simultanjament ma’ lorazepam (doża 2 mg) ġol-muskolu, l-intensità tas-sedazzjoni kienet akbar bit- tnejn flimkien meta mqabbla ma’ dik osservata mill-aripiprazole waħdu.

Imblokkatur ta’ l-aċidu fl-istonku, l-antagonista ta’ l-H2 fomatidine, inaqqas ir-rata li biha jiġi assorbit aripiprazole, iżda dan l-effett m’huwiex meqjus bħala wieħed klinikament relevanti.

Aripiprazole jiġi metabolizzat b’diversi sistemi li jirrikjedu l-enżimi CYP2D6 u CYP3A4 iżda mhux l- enżimi CYP1A. Għalhekk m’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’dawk li jpejpu.

Quinidine u impedituri oħra ta' CYP2D6

Fi studju kliniku ta’ aripiprazole orali f’individwi b’saħħithom, inibitur potenti tas-CYP2D6

(quinidine) żied l-AUC ta’ aripiprazole b’ 107 % waqt li Cmax ma tbiddilx. L-AUC u Cmax ta’ dehydro- aripiprazole, is-sustanza metabolika attiva, tnaqqsu bejn 32 % u 47 % rispettivament. Id-doża ta’

aripiprazole għandha tinaqqas għal bejn wieħed u ieħor nofs id-doża preskritta meta aripiprazole jingħata ma’ quinidine. Inibituri potenti oħra ta’ CYP2D6, bħal fluoxetine u paroxetine jista jkun li jkollhom effetti simili u tnaqqis simili tad-doża għandu għalhekk jiġi applikat.

Ketoconazole u impedituri oħra ta' CYP3A4

Fi studju kliniku ta’ aripiprazole orali f’individwi b’saħħithom, inibitur potenti ta’ CYP3A4

(ketoconazole) żied l-AUC u Cmax ta’ aripiprazole b’63% u 37 % rispettivament. L-AUC u Cmax ta’ dehydro-aripiprazole żdiedu b’ 77 % u 43 % rispettivament. Fin-nies li jimmetabolizzaw is-CYP2D6 bil-mod, użu konkomitanti ta’inibituri potenti ta’ CYP3A4 jistgħu jirriżultaw f’konċentrazzjoni ogħla fil-plażma ta’ aripiprazole, meta mqabbel mal-livell fin-nies li jimmetabolizzaw is-CYP2D6 b’mod jgħaġġel.

Meta wieħed qiegħed jaħseb li jagħti aripiprazole ma’ ketoconazole jew inibituri potenti oħra ta’ CYP3A4, wieħed irid jiżgura ruħu li ċ-ċans li l-pazjent imur aħjar fuq aripiprazole huwa ikbar miċ- ċans li dan il-pazjent jiżviluppa effetti mhux mixtieqa. Meta wieħed jagħti ketoconazole ma’ aripiprazole, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas għal bejn wieħed u ieħor nofs id-doża preskritta. Inibituri potenti oħra ta’ CYP3A4, bħal itraconazole u inibituri tal-protease ta’ l-HIV li jistgħu jkunu mistennija li jkollhom effetti simili u għalhekk tnaqqis simili tad-doża, għandu jiġi applikat.

Meta l-inibitur tas-CYP2D6 jew CYP3A4 jitwaqqaf, id-doża ta’ aripiprazole għandha tiżdied sal-livell li kien qed jingħata qabel ma nbdiet it-terapija b’iktar minn mediċina waħda.

Meta inibituri ħfief ta’ CYP3A4 (eż., diltiazem jew escitalopram) jew CYP2D6 jintużaw b’mod konkomitanti ma’ aripiprazole, wieħed jista’ jistenna li jkun hemm żidiet żgħar fil-konċentrazzjonijiet ta’ aripiprazole.

Carbamazepine u sensibilizzaturi ta' CYP3A4

Wara l-amministrazzjoni komkomitanti ta’carbamazepine, stimulant potenti ta’ CYP3A4, il-medja

ġeometrika tas- Cmax u l-AUC għal aripriprazole kienu ta’ 68 % u 73 % iktar baxxi, rispettivament, meta mqabbla ma dik fil-pazjenti fejn aripiprazole (30 mg) ġie mogħti waħdu. Fl-istess mod, għad- dehydro-aripiprazole, wara li ngħata carbamazepine fl-istess waqt, il-medja ġeometrika tas- Cmax u l- AUC kienet ta’ 69 % u 71 % iktar baxxa, rispettivament, minn dik fil-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu il-kura ta aripiprazole waħidha.

Id-doża ta’ aripiprazole għandha tiġi rduppjata meta aripiprazole tingħata ma’ carbamazepine. Sustanzi oħra li jistimolaw is-CYP3A4 b’mod qawwi (bħal rifampicin, rifabutin, phenytoin, phenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapine u ipericum (St. John’s Wort)) huma mistennija li jkollhom effetti simili, u għalhekk żidiet simili tad-doża għandhom jiġu applikati. Meta jitwaqqfu dawn is-sustanzi li jistimolaw is-CYP3A4 b’mod qawwi, id-doża ta’ aripiprazole għandha titnaqqas sad-doża rakkomandata.

Valproate u lithium

Meta valproate jew lithium ingħataw b’mod konkomitanti ma’ aripiprazole, ma kienx hemm l-ebda tibdil ta’ importanza klinika fil-livell ta’ aripiprazole.

Sindromu ta’ serotonin

Każijiet ta’ sindromu ta’ serotonin ġew irrappurtati f’pazjenti li kienu qed jieħdu aripiprazole u sinjali u sintomi possibbli għal din il-kundizzjoni jistgħu jseħħu speċjalment f’każijiet ta’ użu fl-istess ħin ma’ mediċini serotonerġiċi oħrajn, bħal SSRI/SNRI, jew ma’ mediċini li huma magħrufa li jżidu l- konċentrazzjonijiet ta’ aripiprazole (ara sezzjoni 4.8).

Kif aripiprazole jista’ jaffettwa mediċini oħra

It-teħid ta’ soluzzjoni ABILIFY għall-injezzjoni ma kellha l-ebda effett fuq il-farmakokinetiċi ta’ soluzzjoni lorazepam għall-injezzjoni meta meħudin b’mod konkomitanti. Madankollu, fi studju b’doża waħda ta’ aripiprazole (doża 15 mg) ġol-muskolu, f’nies b’saħħithom, mogħtija simultanjament ma’ lorazepam (doża 2 mg) ġol-muskolu, l-intensità tas-sedazzjoni kienet akbar bit- tnejn flimkien meta mqabbla ma’ dik osservata mill-aripiprazole waħdu.

Fi studji kliniċi, dożi orali t’aripiprazole ta’ 10-30 mg/jum ma kellhom l-ebda effett ta’ importanza fuq il-metaboliżmu tas-sustanzi li jaħdmu fuqhom is-CYP2D6 (dextromethorphan/3-methoxymorphinan ratio), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazole), u CYP3A4 (dextromethorphan). Ukoll, aripiprazole u dehydro-aripiprazole ma wrewx li jistgħu ibiddlu il-metaboliżmu li jiġi effettwat mis- CYP1A2 fi studji in vitro. Għaldaqstant m’huwiex probabbli li aripiprazole jaġixxi b’mod ħażin ma’

dawk il-prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati b’dawn l-enżimi.

Meta l-aripiprazole ingħatat b’mod konkomitanti mal-valproate, litju jew lamotrigine ma kien hemm l- ebda bidla klinikament importanti fil-konċentrazzjonijiet ta’ valproate, litju jew lamotrigine.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ma sarux studji apposta u kkontrollati tajjeb, ta’ l-aripiprazole fin-nisa tqal. Anomaliji konġenitali kienu rrappurtati; madankollu, relazzjoni kawżali ma’ aripiprazole ma setgħetx tiġi stabbilita. Studji fuq l-annimali ma setgħux jeskludu il-potenzjal ta’ tossiċità fl-iżvilupp (ara sezzjoni 5.3). Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfin biex jgħidu lit-tabib tagħhom jekk joħorġu tqal jew għandhom ħsieb li joħorġu tqal waqt it-trattament b’aripiprazole. Minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni fuq is-sigurtà fil- bnedmin u mit-tħassib imqajjem minn studju fuq ir-riproduzzjoni ta’ l-annimali, dan il-prodott mediċinali m’għandux jintuża fit-tqala jekk il-benefiċċju mistenni ma jiġġustifikax b’mod ċar ir-riskju li jista’ potenzjalment ikun hemm għall-fetu.

Trabi tat-twelid esposti għal antipsikotiċi (inkluż aripiprazole) matul it-tielet trimestru tat-tqala huma f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi inkluż sintomi ekstrapiramidali u/jew ta’ rtirar li jistgħu jvarjaw fis- serjetà u f’kemm idumu wara l-għoti. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonja, ipotonja, rogħda, ħedla, skumdità respiratorja, jew disturb fit-tmigħ. Konsegwentament, trabi tat-twelid għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni.

Treddigħ

Aripiprazole hu eliminat fil-ħalib tal-bniedem. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jreddgħux jekk qegħdin jieħdu aripiprazole.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Bħal fil-każ ta’ mediċini antipsikotiċi oħra, il-pazjenti għandhom ikunu avżati dwar l-operat ta’ magni perikolużi, inkluż is-sewqan tal-karozzi, sakemm jaċċertaw ruħhom li l-aripiprażole m’għandu l-ebda effett avvers fuqhom. Xi pazjenti pedjatriċi b’Disturb Bipolari I kellhom inċidenza ogħla ta’ ħedla u għeja (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-iktar reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati b’mod komuni fi provi kkontrollati bil-plaċebo huma nawseja, sturdament u ngħas, li kull waħda minnhom seħħet f’iktar minn 3 % tal-pazjenti kkurati b’aripiprazole soluzzjoni għall-injezzjoni.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġraw iktar spiss minn (≥ 1/100) meta mqabbla mal-plaċebo, jew ġew identifikati bħala reazzjonijiet possibbli medikament relevanti fi provi kliniċi b’ aripiprazole (ara sezzjoni 5.1).

L-ADRs kollha huma elenkati skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi u l-frekwenza; komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000

sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull grupp ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma preżentati skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serji mniżżlin l-ewwel.

Il-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt l-użu ta’ wara t-tqegħid fis-suq ma tistax tiġi stabbilita peress li dawn jiġu minn rapporti spontanji. Għaldaqstant, il-frekwenza ta’ dawn il-każijiet avversi hi kkwalifikata bħala “mhux magħruf”.

 

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

 

 

Lewkopenija

u tas-sistema

 

 

Newtropenija

limfatika

 

 

Tromboċitopenija

Disturbi fis-sistema

 

 

Reazzjoni allerġika (eż. reazzjoni

immuni

 

 

anafilattika, anġjoedima li tinkludi

 

 

 

lsien minfuħ, edima tal-ilsien,

 

 

 

edima tal-wiċċ, ħakk, jew urtikarja)

Disturbi fis-sistema

 

Iperprolaktinemija

Koma iperosmolari dijabetika

endokrinarja

 

 

Ketoaċidożi dijabetika

 

 

 

Ipergliċemija

Disturbi

Dijabete mellitus

Ipergliċemija

Iponatremija

fil-metaboliżmu u

 

 

Anoreksja

n-nutrizzjoni

 

 

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

Żieda fil-piż

Disturbi psikjatriċi

Nuqqas ta’ rqad

Depressjoni

Attentat ta’ suwiċidju, formazzjoni

 

Ansjetà

Ipersesswalita`

ta’ ħsieb biex jitwettaq suwiċidju, u

 

Irrekwitezza

 

t-twettiq ta’ suwiċidju (ara

 

 

 

sezzjoni 4.4)

 

 

 

Logħob patoloġiku tal-ażżard

 

 

 

Aggressjoni

 

 

 

Aġitazzjoni

 

 

 

Nervożità

Disturbi fis-sistema

Akatisja

Diskajneżja tardiva

Sindrome Malinn Newroleptiku

nervuża

Disturb

Distonja

(NMS, Neuroleptic Malignant

 

ekstrapiramidali

 

Syndrome)

 

Rogħda

 

Konvulżjoni grand mal

 

Uġigħ ta’ ras

 

Sindromu tas-serotonin

 

Sedazzjoni

 

Disturb fid-diskors

 

Ngħas

 

 

 

Sturdament

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Vista mċajpra

Diplopja

 

Disturbi fil-qalb

 

Takikardija

Mewt zoptu mingħajr spjegazzjoni

 

 

 

Torsades de pointes

 

 

 

Titwil tal-QT

 

 

 

Arritmiji ventrikulari

 

 

 

Waqfien kardijaku

 

 

 

Bradikardija

Disturbi vaskulari

 

Żieda fil-pressjoni

Tromboemboliżmu fil-vini (li

 

 

dijastolika tad-demm

jinkludi emboliżmu fil-pulmuni u

 

 

Pressjoni tad-demm

trombożi fil-vini tal-fond)

 

 

baxxa mal-waqqaf

Pressjoni għolja

 

 

 

Sinkope

Disturbi

 

Sulluzzu

Pnewmonja minn aspirazzjoni

respiratorji, toraċiċi

 

 

Laringospażmu

u medjastinali

 

 

Spażmu orofarinġeali

Disturbi

Stitikezza

Ħalq xott

Pankreatite

gastrointestinali

Dispepsja

 

Disfaġja

 

Dardir

 

Dijarea

 

Aktar tnixxija

 

Skonfort fl-addome

 

milli suppost ta’

 

Skonfort fl-istonku

 

riq

 

 

 

Rimettar

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

 

Insuffiċjenza tal-fwied

fil-marrara

 

 

Epatite

 

 

 

Suffejra

 

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

 

 

 

 

 

 

 

Żieda fl-alanine aminotransferase

 

 

 

(ALT)

 

 

 

Żieda fl-aspartate aminotransferase

 

 

 

(AST)

 

 

 

Żieda fil-gamma glutamyl

 

 

 

transferase (GGT)

 

 

 

Żieda fl-alkaline phosphatase

Disturbi fil-ġilda u

 

 

Raxx

fit-tessuti ta’ taħt

 

 

Reazzjoni ta’ sensittività għad-dawl

il-ġilda

 

 

Alopeċja

 

 

 

Iperidrosi

Disturbi muskolu-

 

 

Rabdomijoliżi

skeletriċi u tat-

 

 

Mijalġja

tessuti konnettivi

 

 

Ebusija

Disturbi fil-kliewi u

 

 

Inkontinenza tal-awrina

fis-sistema urinarja

 

 

Żamma tal-awrina

Kondizzjonijiet ta’

 

 

Sindromu fit-trabi ta’ waqfien ta’

waqt it-tqala, il-ħlas

 

 

mediċini jew drogi li jivvizzjaw

u wara l-ħlas

 

 

(ara sezzjoni 4.6)

Disturbi fis-sistema

 

 

Prijapiżmu

riproduttiva u fis-

 

 

 

sider

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Għeja

 

Disturb fir-regolazzjoni tat-

kondizzjonijiet ta'

 

 

temperatura (eż ipotermja, deni)

mnejn jingħata

 

 

Uġigħ fis-sider

 

 

 

Edima periferali

Investigazzjonijiet

 

 

Żieda fil-glukosju fid-demm

 

 

 

Żieda fl-emoglobina glikosilata

 

 

 

Varjazzjoni tal-glukosju fid-demm

 

 

 

Żieda fil-creatine phosphokinase

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

Sintomi ekstrapiramidali (EPS)

Skizofrenija: waqt studju ikkontrollat fit-tul ta’ 52 ġimgħa, pazjenti kkurati b’aripiprazole kellhom tnaqqis totali (25.8 %) ta’ EPS li jinkludu parkinsoniżmu, akatiżja u diskineżja, meta mqabbla ma’ dawk ikkurati b’haloperidol (57.3 %). Fi studju fit-tul ta’ 26 ġimgħa kkontrollat minn plaċebo, l- inċidenza ta’ EPS kienet 19 % għall-pazjenti ikkurati b’aripiprazole u 13.1 % għall-pazjenti ikkurati bil-plaċebo. Fi studju ieħor ikkontrollat fit-tul ta’ 26 ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet 14.8 % f’pazjenti kkurati b’aripiprazole u 15.1 % għall-pazjenti kkurati b’olanzapine.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I: fi prova kkontrollata ta’ 12-il ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet ta’ 23.5 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 53.3 % għal pazjenti ttrattati b’haloperidol. Fi prova oħra ta’ 12-il ġimgħa, l-inċidenza ta’ EPS kienet ta’ 26.6 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 17.6 % għal dawk ittrattati b’litju. F’fażi ta’ manutenzjoni ta’ 26 ġimgħa fuq perijodu ta’ żmien twil ta’ prova kkontrollata bi plaċebo, l-inċidenza ta’ EPS kienet 18.2 % għal pazjenti ttrattati b’aripiprazole u 15.7 % għal pazjenti ttrattati bi plaċebo.

Akatisja

Fi provi kkontrollati bi plaċebo, l-inċidenza ta’ akatisja f’pazjenti bipolari kienet ta’ 12.1 % b’aripiprazole u 3.2 % bi plaċebo. F’pazjenti bi skizofrenija, l-inċidenza ta’ akatisja kienet ta’ 6.2 % b’aripiprazole u 3.0 % bi plaċebo.

Distonja

Effetti tal-Klassi - Sintomi ta’ distonja, kontrazzjonijiet anormali fit-tul ta’ gruppi ta’ muskoli, jistgħu

jseħħu f’individwi suxxettibbli matul l-ewwel ftit jiem ta’ kura. Sintomi distoniċi jinkludu: spażmu tal- muskoli tal-għonq, li xi kultant jiżviluppa fi dwejjaq fil-gerżuma, diffikultà biex tibla’, diffikultà biex tieħu n-nifs, u/jew l-ilsien joħroġ ‘il barra. Filwaqt li dawn is-sintomi jistgħu jseħħu f’dożi baxxi, huma jseħħu iktar b’mod frekwenti u b’severità akbar b’potenza għolja u f’dożi ogħla ta’ mediċini antipsikotiċi tal-ewwel ġenerazzjoni. Riskju għoli ta’ distonja akuta kien osservat fl-irġiel u fi grupp ta’ età iżgħar.

Prolaktin

Fi provi kliniċi bl-indikazzjonijiet approvati u wara t-tqegħid fis-suq, ġew osservati kemm żieda u kemm tnaqqis ta’ prolaktin fis-serum meta mqabbla mal-linja bażi b’aripiprazole (sezzjoni 5.1).

Parametri tal-laboratorju

Meta wieħed iqabbel aripiprazole mal-plaċebo fuq il-proporzjon tal-pazjenti li wrew tibdil klinikament importanti fit-testijiet tal-laboratorju u f’parametri lipidi (ara sezzjoni 5.1) ma dehret l-ebda differenza importanti klinikament. Elevazzjonijiet ta’ CPK (Kreatina Fosfokinejż), ġeneralment li tgħaddi u asintomatika, kienu osservati f’3.5 % tal-pazjenti ikkurati b’aripiprazole meta mqabbla ma’ 2.0 % tal- pazjenti li rċevew plaċebo.

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenija f’adolexxenti li għandhom 15-il sena jew aktar

Fi prova klinika li damet żmien qasir, ikkontrollata bil-plaċebo, li kienet tinvolvi 302 adolexxenti

(minn 13-17-il sena) li kellhom skiżofrenja, il-frekwenza u t-tip ta’ effetti mhux mixtieqa kienu simili għal dawk fl-adulti, ħlief għal dawn ir-reazzjonijiet li ġejjin li kienu rrappurtati b’mod iktar frekwenti fl-adolexxenti li kienu qed jirċievu aripiprazole mill-ħalq milli fl-adulti li kienu qed jirċievu aripiprazole mill-ħalq (u iktar b’mod frekwenti mill-plaċebo):

Ngħas/sedazzjoni u disturb ekstrapiramidali kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna (≥ 1/10), u ħalq xott, żieda fl-aptit, u pressjoni tad-demm baxxa meta wieħed ikun bilwieqfa kienu rrappurtati b’mod komuni (≥ 1/100, < 1/10). Il-profil tas-sigurtà fil-prova ta’ estensjoni open-label, li damet 26 ġimgħa, kien simili għal dak osservat fil-prova li damet żmien qasir, ikkontrollata bil-plaċebo.

Il-profil tas-sigurtà ta’ prova double blind u bil-plaċebo bħala kontroll, fuq perijodu ta’ żmien twil, kienet simili wkoll għajr għar-reazzjonijiet li ġejjin li kienu rrapportati bi frekwenza aktar spissa milli f’pazjenti pedjatriċi li kienu qed jieħdu plaċebo: tnaqqis fil-piż, żieda fil-livell ta’ insulina fid-demm, arritmija, u lewkopenija kienu rrapportati b’mod komuni (≥ 1/100, < 1/10).

Fil-popolazzjoni miġbura ta’ adolexxenti (13-17-il sena) li jbatu bl-iskiżofrenija li kellhom espożizzjoni sa sentejn, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl- irġiel (< 2 ng/ml) kienet ta’ 29.5 % u ta’ 48.3 % respettivament. Fil-popolazzjoni ta’ adolexxenti (13- 17-il sena) bi skiżofrenija b’esponiment għal aripiprazole ta’ 5 sa 30 mg għal 72 xahar, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum f’nisa (< 3 ng/ml) u rġiel (< 2 ng/ml) kienu ta’ 25.6 % u 45.0 % rispettivament.

F’żewġ provi b’terminu ta’ żmien twil b’pazjenti adolexxenti (13-17-il sena) skiżofreniċi u bipolari ttrattati b’aripiprazole, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl- irġiel (< 2 ng/ml) kienet 37.0% u 59.4, rispettivament.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I f’adolexxenti li għandhom 13-il sena u aktar

Il-frekwenza u t-tip ta’ effetti mhux mixtieqa f’adolexxenti b’Disturb Bipolari I kienu simili għal dawk fl-adulti barra r-reazzjonijiet li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10) ngħas (23.0 %), disturb ekstrapiramidali (18.4 %), akatisija (16 %), u għeja (11.8 %); u komuni (≥ 1/100, < 1/10) uġigħ fil-parti ta’ fuq tal- addome, żieda fir-rata ta’ taħbit tal-qalb, żieda fil-piż, żieda fl-aptit, kontrazzjonijiet tal-muskoli, u diskinesija.

Dawn l-effetti mhux mixtieqa kellhom relazzjoni possibbli mar-rispons tad-doża; disturb ekstrapiramidali (l-inċidenzi kienu 10 mg, 9.1 %, 30 mg, 28.8 %, plaċebo, 1.7 %); u akatisija (l- inċidenzi kienu 10 mg, 12.1 %, 30 mg, 20.3 %, plaċebo, 1.7 %).

Tibdil medju fil-piż tal-ġisem f’adolexxenti b’Disturb Bipolari I wara 12-il ġimgħa, u 30 ġimgħa għal

aripiprazole kienu 2.4 kg u 5.8 kg u għal plaċebo 0.2 kg u 2.3 kg, rispettivament.

Fil-popolazzjoni pedjatrika n-ngħas u l-għeja kienu osservati aktar ta’ spiss f’pazjenti li jbatu minn disturb bipolari meta mqabbla ma’ pazjenti bi skizofrenija.

Fil-popolazzjoni bipolari pedjatrika (10-17-il sena) b’esponiment sa 30 ġimgħa, l-inċidenza ta’ livelli baxxi ta’ prolactin fis-serum fin-nisa (< 3 ng/ml) u fl-irġiel (< 2 ng/ml) kienet 28.0 % u 53.3 % rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sinjali u sintomi

Fi provi kliniċi u esperjenza ta’ wara l-bejgħ, kienu identifikati każi gravi aċċidentali jew intenzjonati ta’ doża eċċessiva ta’ aripiprazole waħdu f’pazjenti adulti bid-dożi rrapurtati kkalkulati sa 1,260 mg mingħajr ebda fatalità. Is-sinjali u sintomi osservati li possibbilment huma medikament importanti jinkludu letarġija, żjieda fil-pressjoni tad-demm, ħedla ta’ rqad, tatikardija, nawsja, remettar u dijarea. Barra minn hekk, kien hemm rapporti ta’ każijiet aċċidentali ta’ doża eċċessiva ta’ aripiprazole waħdu

(sa 195 mg) fi tfal mingħajr ebda fatalità. Is-sinjali u sintomi rapurtati li possibbilment huma medikament importanti kienu jinkludu ħedla ta’ rqad, telf temporanju ta’ koxjenza u sintomi ekstrapiramidali.

Ġestjoni ta' doża eċċessiva

Meta wieħed jieħu doża eċċessiva, it-trattament għandu jkun l-iżjed terapija ta’ sapport, billi żżomm il-pajp tan-nifs miftuħ, biżżejjed ossiġnu fid-demm u ventilazzjoni tajba, u trattament tas-sintomi. Il- possibilità ta’ involviment ta’ doża multipla għandha tiġi kunsidrata. Għalhekk osservazzjoni kardjovaskolari għandha tibda immedjatament u għandha tinkludi osservazzjoni kontinwa elektrokardjografika biex taqbad xi possibiltà ta’ arrhythmia. Jekk wieħed jissuspetta jew jikkonferma li ttieħdet doża eċċessiva t’ aripiprazole, il-pazjent għandu jiġi segwit mill-qrib mit-tobba sakemm il- pazjent jirkupra.

Faħam attivat (50 g), li ngħata siegħa wara aripiprazole, naqqas is- Cmax ta’ aripiprazole bejn wieħed u ieħor b’ 41 % u l-AUC bejn wieħed u ieħor b’ 51 %, li jissuġġerixxi li l-faħam jista jkun effettiv għall- kura ta’ doża eċċessiva.

Emodijalisi

Għalkemm m’hemm l-ebda tagħrif fuq kif l-emodijaliżi jaħdem fit-trattament ta’ doża eċċessiva ta’ aripirazole, l-emodijaliżi x’aktarx m’huwiex utli f’każijiet bħal dawn minħabba li aripiprazole huwa marbut b’mod qawwi mal-proteini tal-plasma.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antipsikotiċi oħrajn, Kodiċi ATC: N05AX12

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ġie propost li l-effikaċja ta’ aripiprazole fuq is-skizofrenja u Disturb Bipolari I hija medjatur bejn taħlita ta’ agoniżmu parzjali tar-reċetturi dopamina D2 u serotonina 5-HT1A, u antagoniżmu tar- reċetturi serotonina 5-HT2A. Aripiprazole wriet li tnaqqas l-attività f’annimali li juru attività żejda tad- dopamina u żżid l-attività f’annimali li juru nuqqas ta’ attività tad-dopamina. L-aripiprazole wera

affinità ta’ rabta qawwija in vitro għar-reċetturi tad-dopamina D2 u D3, tas-serotonina 5-HT1A u 5-HT2A, u b’mod inqas qawwi mar-reċetturi tad-dopamina D4, tas-serotonina 5-HT2C u 5-HT7, α1- adrenerġiki u H1 istamina. Aripiprazole ukoll torbot b’saħħa moderata mal-postijiet fejn terġa’ tinġabar is-serotonina, torbot ftit li xejn mar-reċetturi muskariniċi. L-effetti kliniċi oħrajn

ta’ aripiprazole jistgħu ikunu minħabba li aripiprazole taħdem ukoll fuq reċetturi oħrajn barra dawk tad-dopamina u tat-tipi differenti tas-serotonina.

Dożi ta’ aripiprazole li jvarjaw minn 0.5 sa 30 mg mogħtija darba kuljum għal ġimgħatejn lil nies b’saħħithom ipproduċew tnaqqis ta’ dipendanza fuq id-droga fl-irbit ta’ 11C-raclopride, reċettur li jgħaqqad D2/D3, caudate u l-putamen osservati bit-tomografija bl-emisssjoni positronika.

Effikaċja klinika u sigurtà

Aġitazzjoni fi skizofrenja u f’Disturb Bipolari I b’soluzzjoni ta’ ABILIFY għall-injezzjoni

F’żewġ provi fuq medda qasira (24 siegħa) ikkontollati minn plaċebo li fihom kienu involuti 554 pazjent adult skiżofreniku li ppreżentaw mġieba ta’ aġitazzjoni u disturbata, soluzzjoni ta’

ABILIFY għall-injezzjoni kienet assoċjata ma’ titjib statistikament sinifikanti akbar fis-sintomi ta’ aġitazzjoni u ta’ mġieba mqabbla ma’ plaċebo u kienu l-istess għal haloperidol.

Fi prova qasira (24 siegħa) kkontrollata bi plaċebo li involviet 291 pazjent b’disturb bipolari preżenti b’aġitazzjoni u b’imġiba disturbata, soluzzjoni ta’ ABILIFY għall-injezzjoni ġiet assoċjata ma’ titjib statistikament ferm ikbar f’sintomi ta’ aġitazzjoni/imġiba meta mqabbla ma’ plaċebo u kien simili għall-fergħa ta’ referenza ta’ lorazepam. It-titjib medju osservat mil-linja bażi fuq l-iskor PANSS Excitement Component f’punt ta’ tmiem primarju ta’ sagħtejn kien 5.8 għal plaċebo, 9.6 għal lorazepam, u 8.7 għal soluzzjoni ta’ ABILIFY għall-injezzjoni. F’analiżi ta’ subpopolazzjoni fuq pazjenti b’episodji mħallta jew fuq pazjenti b’aġitazzjoni severa, ġiet osservata tendenza simili ta’ effikaċja għall-popolazzjoni ġenerali iżda s-sinifikat statistiku ma setax jiġi stabbilit minħabba daqs imnaqqas tal-kampjun.

Skizofrenja b’soluzzjoni aripiprazole orali

Fi tliet provi kliniċi fuq medda qasira (4 sa 6 ġimgħat) ikkontrollati minn plaċebo li fihom kienu involuti 1,228 pazjent adulti skiżofreniku li wrew sintomi pożittivi jew negattivi, l-aripiprazole orali kien assoċjat ma’ titjib statistikament sinifikanti akbar fis-sintomi psikotiċi meta mqabbla mal- plaċebo.

Aripiprazole huwa effettiv li jżomm titjib kliniku waqt kura kontinwa f’pazjenti adulti li wrew rispons fil-bidu tal-kura. Waqt prova kkontrollata b’haloperidol, il-proporzjon tal-pazjenti li irrispondew li

żammew rispons għall-prodott mediċinali għall-52 ġimgħa kien simili fiż-żewġ gruppi (aripiprazole 77 % u haloperidol 73 %). Ir-rata globali ta’ dawk li spiċċaw il-kors kienet sinifikament ogħla għall- pazjenti fuq aripiprazole (43 %) milli għall-haloperidol (30 %). Il-punteġġ attwali fl-iskali tal- klassifika użati bħala endpoints sekondarji, li jinkludu PANSS u il-Montgomery-Asberg Depression Rating Scale urew titjib sinifikanti fuq haloperidol.

Fi provi ta’ 26 ġimgħa kkontrollati bil-plaċebo f’ pazjenti adulti stabbilizzati, bi skizofrenja kronika, l- aripiprazole orali kellu tnaqqis sinifikament akbar fir-rata ta’ pazjenti li rkadew, 34 % fil-grupp ta’ aripiprazole orali u 57 % fil-plaċebo.

Żieda fil-piż

Fi provi kliniċi l-aripiprazole orali ma deherx li jwassal għal żieda fil-piż li hija klinikament relevanti.

Fi studju ta’ 26 ġimgħa multi-nazzjonali double-blind fuq l-iskizofrenja ikkontrollat bl-olanzapine li inkluda 314 pazjent adult u fejn l-end-point primarju kien iż-żieda fil-piż, inqas pazjenti kellhom mill- inqas żieda ta’ 7 % fil-piż fuq il-linja bażi b’mod sinifikattiv. (i.e. żieda ta’ mill-inqas ta’ 5.6 kg għall- punt medjan tal-linja bażi tal-piż – 80.5 kg) fuq aripiprazole (n = 18, jew 13 % tal-pazjenti evalwabbli), mqabbla ma’ olanzapine orali (n = 45, jew 33 % tal-pazjenti evalwabbli).

Parametri tal-lipidi

F’analiżi miġbura fuq parametri tal-lipidi minn provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’persuni adulti, ma ntweriex li aripiprazole jikkaġuna tibdil rilevanti kliniku fil-livelli ta’ kolesterol totali, trigliċeridi,

HDL u LDL.

- Kolesterol totali: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 5.18 mmol/l) sa għoli (≥ 6.22 mmol/l) kienet ta’ 2.5 % għal aripiprazole u ta’ 2.8 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.15 mmol/l (95 % CI: −0.182, −0.115) għal aripiprazole u −0.11 mmol/l (95 % CI: −0.148, −0.066) għall-plaċebo.

-Trigliċeridi fl-istat sajjem: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 1.69 mmol/l) sa għoli

(≥ 2.26 mmol/l) kienet ta’ 7.4 % għal aripiprazole u ta’ 7.0 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.11 mmol/l (95 % CI: −0.182, −0.046) għal aripiprazole u −0.07 mmol/l (95 % CI: −0.148, 0.007) għall-plaċebo.

-HDL: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (≥ 1.04 mmol/l) għal baxx (< 1.04 mmol/l) kienet ta’ 11.4 % għal aripiprazole u ta’ 12.5 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’

−0.03 mmol/l (95 % CI: −0.046, −0.017) għal aripiprazole u ta’ −0.04 mmol/l (95 % CI: −0.056, −0.022) għall-plaċebo.

-LDL fl-istat sajjem: l-inċidenza ta’ tibdil fil-livelli min-normal (< 2.59 mmol/l) sa għoli

(≥ 4.14 mmol/l) kienet ta’ 0.6 % għal aripiprazole u ta’ 0.7 % għall-plaċebo u l-bidla medja mil-linja bażi kienet ta’ −0.09 mmol/l (95 % CI: −0.139, −0.047) għal aripiprazole u ta’ −0.06 mmol/l (95 % CI: −0.116, −0.012) għall-plaċebo.

Prolaktin

Il-livelli ta’ prolaktin kienu evalwati fil-provi kollha tad-dożi kollha ta’ aripiprazole (n = 28,242). L-inċidenza ta’ iperprolaktinimija jew żieda ta’ prolaktin fis-serum f’pazjenti trattati b’aripiprazole (0.3 %) kienet simili għal dik tal-plaċebo (0.2 %). Għal pazjenti li jirċievu aripiprazole, iż-żmien medjan sakemm tfaċċa kien ta’ 42 jum u t-tul medjan kien ta’ 34 jum.

L-inċidenza ta’ ipoprolaktinemija jew tnaqqis ta’ prolaktin fis-serum f’pazjenti trattati b’aripiprazole kien ta’ 0.4 % meta mqabbel ma’ 0.02 % għal pazjenti trattati bi plaċebo. Għal pazjenti li jirċievu aripiprazole, iż-żmien medjan sakemm tfaċċa kien ta’ 30 jum u t-tul medjam kien ta’ 194 jum.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I b’aripiprazole orali

F’żewġ provi ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo, b’doża flessibbli ta’ 3 ġimgħat li nvolvew pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, aripiprazole wera effikaċja superjuri għal plaċebo fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi fuq 3 ġimgħat. Dawn il-provi inkludew pazjenti bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi u bi jew mingħajr kors ta’ ċiklu rapidu.

Fi prova ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo, b’doża fissa ta’ 3 ġimgħat li nvolviet pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, aripiprazole naqas li juri effikaċja superjuri għal plaċebo.

F’żewġ provi ta’ monoterapija kkontrollata bi plaċebo u attiva ta’ 12-il ġimgħa f’pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi, aripiprazole wera effikaċja superjuri għal plaċebo f’ġimgħa 3 u manteniment ta’ effett komparabbli għal litju jew haloperidol f’ġimgħa 12. Aripiprazole wera wkoll proporzjon komparabbli ta’ pazjenti b’remissjoni sintomatika minn manija bħal litju jew haloperidol f’ġimgħa 12.

Fi prova kkontrollata bi plaċebo ta’ 6 ġimgħat li tinvolvi pazjenti b’episodju manijaku jew imħallat ta’ Disturb Bipolari I, bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi, li kienu pazjalment mhux risponsivi għal monoterapija b’litju jew valproate għal ġimagħtejn f’livelli ta’ serum terapewtiċi, iż-żieda ta’ aripiprazole bħala terapija aġġuntiva rriżultat f’effikaċja superjuri fit-tnaqqis ta’ sintomi manijaċi minn monoterapija b’litju jew valproate.

Fi prova kkontrollata bi plaċebo ta’ 26 ġimgħa, segwita b’estensjoni ta’ 74 ġimgħa, f’pazjenti manijaċi li rċievew remissjoni fuq aripiprazole matul fażi ta’ stabilizzazzjoni qabel randomizzazzjoni, aripiprazole wera superjorità fuq plaċebo fil-prevenzjoni ta’ rikorrenza bipolari, primarjament fil- prevenzjoni ta’ rikorrenza f’manija iżda naqas li juri s-superjorità fuq plaċebo fil-prevenzjoni ta’ rikorrenza f’depressjoni.

Fi prova li damet sejra għal 52 ġimgħa, bil-plaċebo bħala kontroll, f’pazjenti li attwalment kellhom episodju manijaku jew episodju mħawwad ta’ Disturb Bipolari I li kisbu waqfienfejqan sostnut

(punteġġi totali ta’ ≤ 12 għal Y-MRS u MADRS) b’aripiprazole (10 mg/kuljum sa 30 mg/kuljum)

bħala mediċina addizzjonaliaġġuntiv mal- għal lithiumju jew valproate għal 12-il ġimgħa konsekuttiva, l-għoti ta’ aripiprazole bħala mediċina addizzjonaliaġġuntiv wera superjorità fuq il- plaċebo b’riskju mnaqqas ta’ 46 % (proporzjon ta’ periklu ta’ 0.54) fil-prevenzjoni ta’ sabiex ixejjen ir-rikorrenza bipolari u riskju mnaqqas ta’ 65 % (proporzjon ta’ periklu ta’ 0.35) fil-prevenzjoni ta’sabiex ixejjen rikorrenza għal rikorrenza ta’ manija meta mqabbel mal-plaċebo li ngħata bħala mediċina addizzjonali, aġġuntiv imma naqas li juri superjorità fuq il-plaċebo fil-prevenzjoni ta’ biex ixejjen ir-rikorrenza għal dipressjoni. L-għoti ta’ aripiprazole bħala mediċina addizzjonali aġġuntiv wera superjoritaà fuq il-plaċebo fuq il-kejl tar-riżultat sekondarju, il-punteġġ tas-Sseverità tal-Mmarda CGI-BP (manija). F’din il-prova, il-pazjenti kienu assenjati mill-nn investigaturi jew b’tikketta tidher tal-monoterapija tal-lithium ju jew valproate open-label sabiex jiġi stabbilit nuqqas ta’ rispons parzjali. Il-pazjenti kienu stabbilizzati għal tal-anqas 12-il ġimgħa konsekuttivi bil-kombinazzjoni ta’ aripiprazole u l-istess stabbilizzatur tal-burdata. Imbagħad, il-pazjenti stabbilizzati ntgħażlumbagħad kienu magħżula b’mod każwali sabiex ikomplu bl-istess stabbilizzatur tal-burdata b’aripiprazole jew bi plaċebo double-blind. Erba’ sottogruppi ta’ stabbilizzaturi tal-burdata kienu assessjati fil-fażi li fiha l-pazjenti ntagħażlu b’mod każwali: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate, plaċebo + lithium; plaċebo + valproate. Ir-rati ta’ Kaplan-Meier għal kull rikorrenza ta’ kwalunkwe episodju ta’ burdata fil-parti tal-istudju d-driegħ tal-kura fejn ingħatat mediċina addizzjonalit-trattament aġġuntiv kienu 16 % f’aripiprazole + lithium u 18 % f’aripiprazole + valproate meta mqabblal ma’ 45 % fi tal- plaċebo + lithium u 19 % fi tal-plaċebo + valproate.

Popolazzjoni pedjatrika

Skiżofrenja f’adolexxenti b’aripiprazole orali

Fi prova klinika li damet 6 ġimgħat, ikkontrollata bil-plaċebo, li kienet tinvolvi 302 pazjenti adolexxenti skiżofreniċi (minn 13 sa 17-il sena) li kellhom sintomi pożittivi jew negattivi, aripiprazole kien assoċjat ma’ titjib li kien statistikament ħafna akbar f’sintomi psikotiċi meta mqabbel mal- plaċebo. F’sottoanaliżi ta’ pazjenti adolexxenti bejn l-etajiet ta’ 15 sa 17-il sena, li jirrappreżentaw

74 % tal-popolazzjoni totali rreġistrata, iż-żamma tal-effett kienet osservata matul il-prova ta’ estensjoni open-label, li damet 26 ġimgħa.

Fi prova każwali, double-blind ta’ minn 60 ġimgħa sa 89 ġimgħa, bi plaċebo bħala kontroll f’individwi adolexxenti (n = 146; etajiet ta’ 13-17-il sena) bi skiżofrenija, kien hemm differenza statistikament sinifikanti fir-rata ta’ rkadar ta’ sintomi psikotiċi bejn il-gruppi ta’ aripiprazole (19.39 %) u plaċebo (37.50 %). Il-punt ta’ stima tal-proporzjon ta’ periklu (HR – hazard ratio) kien globalment (individwi kollha) 0.461 (95 % tal-intervall ta’ kunfidenza, 0.242-0.879) fil-popolazzjoni sħiħa. F’analiżi tas-sottogrupp il-punt ta’ stima tal-HR kien 0.495 għal individwi ta’ bejn 13 sa 14-il

sena meta mqabbel ma’ 0.454 fost dawk ta’ 15 sa 17-il sena. Madanakollu, l-istima ta’ HR għall-grupp ta’ etajiet iżgħar ma kienx preċiż, li jirrifletti l-għadd iżgħar ta’ individwi f’dak il-grupp (aripiprazole, n = 29; plaċebo, n = 12), u l-intervall ta’ kunfidenza għal din l-istima (li tvarja minn 0.151 sa 1.628) ma ppermettietx li jsiru konklużjonijiet fuq l-preżenza tal-effett tat-trattament. Bil-kuntrarju l-intervall tal-kunfidenza ta’ 95% għall-HR fis-sottogrupp ta’ etajiet akbar (aripiprazole, n = 69; plaċebo, n = 36) kien 0.242 sa 0.879 u għalhekk l-effett ta’ trattament seta jiġi konkluż f’pazjenti akbar fl-età.

Episodji manijaċi f’Disturb Bipolari I fi tfal u f’adolexxenti b’aripiprazole orali

Aripiprazole ġie studjat fi prova kkontrollata bil-plaċebo li damet 30 ġimgħa li kienet tinvolvi 296 tfal u adolexxenti (10-17-il sena) li kienu ssodisfaw il-kriterji tad-DSM-IV għal Disturb Bipolari I b’episodji manijaċi jew imħallta bi jew mingħajr karatteristiċi psikotiċi u li kellhom punteġġ Y-MRS ta’ ≥ 20 fil-linja bażi. Fost il-pazjenti inklużi fl-analiżi tal-effikaċja primarja, 139 pazjent kellhom dijanjosi komorbida kurrenti ta’ ADHD.

Aripiprazole kien superjuri għal plaċebo fil-bidla mil-linja bażi f’ġimgħa 4 u f’ġimgħa 12 fuq il- punteġġ totali Y-MRS. F’analiżi post-hoc, it-titjib fuq il-plaċebo kien iktar notevoli fil-pazjenti b’komorbidità assoċjata ta’ ADHD meta mqabbla mal-grupp mingħajr ADHD, fejn ma kien hemm l- ebda differenza mill-plaċebo. Il-prevenzjoni tar-rikorrenza ma ġietx stabbilita.

Tabella 1: Titjib medju mil-linja bażi tal-punteġġ YMRS skont il-komorbidità psikjatrika

Komorbiditajiet

Ġimgħa

Ġimgħa

ADHD

Ġimgħa

Ġimgħa

psikjatriċi

 

ABILIFY 10 mg

14.9

15.1

ABILIFY 10 mg

15.2

15.6

(n = 48)

(n = 44)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

16.7

16.9

ABILIFY 30 mg

15.9

16.7

(n = 51)

(n = 48)

 

 

 

 

Plaċebo

7.0

8.2

Plaċebo

6.3

7.0

(n = 52)a

(n = 47)b

 

 

 

 

Ebda komorbidità

Ġimgħa

Ġimgħa

Ebda ADHD

Ġimgħa

Ġimgħa

psikjatrika

 

ABILIFY 10 mg

12.8

15.9

ABILIFY 10 mg

12.7

15.7

(n = 27)

(n = 37)

 

 

 

 

ABILIFY 30 mg

15.3

14.7

ABILIFY 30 mg

14.6

13.4

(n = 25)

(n = 30)

 

 

 

 

Plaċebo

9.4

9.7

Plaċebo

9.9

10.0

(n = 18)

(n = 25)

 

 

 

 

a n = 51 f’Ġimgħa 4

 

 

 

 

 

b n = 46 f’Ġimgħa 4

 

 

 

 

 

L-aktar każijiet avversi komuni li joħorġu mit-trattament fost pazjenti li qed jirċievu 30 mg kienu disturb ekstrapiramidali (28.3 %), ħedla (27.3 %), uġigħ ta’ ras (23.2 %), u dardir (14.1 %). Il-medja taż-żieda fil-piż fi 30 ġimgħa ta’ intervall fit-trattament kienet ta’ 2.9 kg meta mqabbla ma’ 0.98 kg f’pazjenti kkurati bil-plaċebo.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji bi ABILIFY f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ skiżofrenija u fit- trattament ta’ disturb affettiv bipolari (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Soluzzjoni ta’ ABILIFY għall-injezzjoni mogħtija fil-muskolu bħala doża waħda lil nies b’saħħithom tkun assorbita sew u għandha biodisponibbilità assoluta ta’ 100 %. L-aripiprazole AUC fl-ewwel sagħtejn wara injezzjoni fil-muskolu kien 90 % aktar minn l-AUC wara l-istess doża bħala pillola; l- espożizzjoni sistematika kienet ġeneralment l-istess bejn iż-żewġ formulazzjonijiet. F’żewġ studji f’nies b’saħħithom il-ħinijiet medjani sa l-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plażma kienu siegħa u tliet sigħat wara d-doża.

Distribuzzjoni

Aripiprazole tiġi distribwita b’mod estensiv fil-ġisem, bil-volum medju ta’ distribuzzjoni apparenti ta’ 4.9 l/kg, li juri tqassim estensiv fis-sistema ekstravaskulari. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, aripiprazole u dehydro-aripiprazole jintrabtu b’iktar minn 99 % mal-protejini tad-demm, u jintrabtu l- aktar ma’ l-albumina.

Bijotrasformazzjoni

Aripiprazole tiġi metabolizzata b’mod qawwi mill-fwied bi tlett metodi ta’ biotransformazzjoni: deidroġinazzjoni, idroksilazzjoni u N-di-alkajlazzjoni. Milli nafu mill-istudji in vitro, l-enżimi CYP3A4 u CYP2D6 jagħmlu de-idroġinazzjoni u idroksilazzjoni ta’ aripiprazole, u CYP2D6 jagħmel l- N-di-alkajlazzjoni.Aripiprazole hija l-iżjed forma tal-prodott li tinstab fiċ-ċirkolazzjoni tal- ġisem. Fi stat stabbli, dehydro-aripiprazole, il-prodott tal-metaboliżmu attiv, jagħmel madwar 40 % ta’ l-AUC ta’ aripiprazole fil-plasma.

Eliminazzjoni

Il-medja tal-half-lives ta’ eliminazzjoni għal aripiprazole hija madwar 75 siegħa f’metaboliti estensivi ta’ CYP2D6 u madwar 146 siegħa f’metaboliti inferjuri ta’ CYP2D6.

Ir-rata ta’ l-eliminazzjoni sħiħa mill-ġisem ta’ aripiprazole hija ta’ 0.7 ml/min/kg, li sseħħ l-aktar fil-

fwied.

Wara li ngħatat doża waħda mill-ħalq ta’ aripiprazole mmarkata bl-[14C], bejn wieħed u ieħor 27 % tar-radjoattività li ngħatat ħarġet fl-awrina u madwar 60 % ma’ l-ippurgar. Inqas minn 1 %

ta’ aripiprazole mhux imbiddel tneħħa fl-awrina u bejn wieħed u ieħor 18 % inġabar mhux mibdul fl- ippurgar.

Farmakokinetiċi fi gruppi ta’ pazjenti speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ aripiprazole orali u dehydro-aripiprazole f’pazjenti pedjatriċi li kellhom minn

10 sa 17-il sena, kienet simili għal dawk fl-adulti wara li ġew ikkoreġuti d-differenzi fil-piżijiet tal- ġisem.

Anzjani

M’hemm l-ebda differenza fil-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole bejn anzjani b’saħħithom u pazjenti adulti, lanqas ma hemm effett li għandhu x’jaqsam ma’ l-età f’analiżi farmakokinetika tal- popolazzjoni ta’ pazjenti skizofreniċi.

Sess

M’hemm l-ebda differenza fil-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole bejn rġiel u nisa b’saħħithom, lanqas ma kien hemm effett li għandhu x’jaqsam ma’ sess fi studji farmakokinetiċi ta’ popolazzjoni ta’ pazjenti skiżofreniċi.

Tipjip

Evalwazzjoni farmakokinetika tal-popolazzjoni ta’ aripiprazole orali ma rrivelat l-ebda prova ta’ effetti klinikament rilevanti minn tipjip fuq il-farmakokinetika ta’ aripiprazole.

Razza

Evalwazzjoni farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wriet l-ebda evidenza ta’ differenza marbuta ma’ razza fuq il-farmakokinetika ta’ aripiprazole.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’mard tal-kliewi gravi, il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ aripiprazole u dehydro- aripiprazole instabu li huma simili ma’ dawk f’pazjenti żgħar f’saħħithom.

Indeboliment tal-fwied

Studji ta’ pazjenti b’mard tal-fwied (Child-Pugh Klassi A, B u C) li ngħataw doża waħda ma wrew l- ebda effett tal-mard tal-fwied fuq il-farmakokinetiċi ta’ aripiprazole u dehydro-aripiprazole iżda l- istudju li inkluda 3 pazjenti biss b’ċirrożi tal-fwied Klassi C, huwa insuffiċjenti biex joħroġ b’konklużjonijiet fuq il-kapaċitajiet metaboliċi tagħhom.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għoti ta’ soluzzjoni aripiprazole għall-injezzjoni kienet tollerata tajjeb u ma pproduċiet l-ebda vvelenar dirett direttament lejn xi organu f’ firien jew xadini wara li ngħataw dożi ripetuti b’espożizzjoni sistematika (AUC) li kienu 15 u 5 darbiet, rispettivament, l-espożizzjoni umana tad- doża umana massima rakkomaandata ta’ 30 mg fil-muskolu. Fi studji ta’ vvellenar reprodduttiv mill- vini, ma kien osservat l-ebda tħassib ġdid li jikkonċerna s-saħħa f’espożizzjonijiet materni sa 15 (far) u 29 (fenek) darba l-espożizzjoni umana ta’ 30 mg.

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali fuq aripiprazole li jittieħed mill-ħalq ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Effetti ta’ importanza tossikoloġika li ġew osservati biss b’dożi jew espożizzjonijiet meqjusa ferm aktar ogħla mill-massimu tad-doża jew espożizzjoni fil-bnedmin, juru li dawn l-effetti ftit jew

xejn għandhom relevanza waqt l-użu kliniku. Dawn jinkludu: tossiċità adreno-kortikali li tiddependi fuq id-doża (ġbir ta’ kulur lipofuscin u/jew telf ta’ ċelloli parenkimali) f’firien wara 104 ġimgħa fuq doża ta’ 20 sa 60 mg/kg/jum (3 sa 10 darbiet aqwa mill-medja fi stat stabbli ta’ l-AUC fl-akbar doża rakkomandata għall-bnedmin) u żieda ta’ tumuri adrenokortikali flimkien ma’ adenomi taċ-ċelloli adrenokortikali/karċinomi fi ġrieden tas-sess femminili b’doża ta’ 60 mg/kg/jum (10 darbiet ikbar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima rakkomandata fil-bnedmin). L-ogħla espożizzjoni li ma tirriżultax f’tumur f’ firien nisa kienet 7 darbiet l-espożizzjoni umana bid-doża rakkommondata.

Kien hemm ukoll każijiet ta’ ġebla minħabba preċipitazzjoni tal-konjugi sulfatizzati tal-metaboliti idroġenizzati ta’ aripiprazole fil-bile tax-xadini wara li ħadu ħafna dożi ta’ 25 sa 125 mg/kg/jum mill-

ħalq (1 sa 3 darbiet iktar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima rakkomandata fil- bnedmin jew 16 sa 81 darba iktar mid-doża massima rakkomandata fil-bniedem imkejla bħala mg/m2).

Iżda l-konċentrazzjoni tal-konjugi sulfatizzati ta’ idroxi aripiprazole fil-bile tal-bniedem fl-ogħla doża proposta, dik ta’ 30 mg kuljum, ma kienux iktar minn 6 % tal-konċentrazzjoni fil-bile li nstabet fix- xadini fl-istudju li dam 39 ġimgħa u huwa ħafna inqas (6 %) mill-limiti li taħthom jinħallu in vitro.

Fi studji dwar dożi ripetuti f’firien u klieb ġuvenili, il-profil tat-tossiċità ta’ aripiprazole kien komparabbli ma’ dak osservat f’annimali adulti, u ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ newrotossiċità jew effetti avversi fuq l-iżvilupp.

Minn riżultati ta’ serje sħiħa ta’ testijiet normali fuq l-effett tossiku fuq il-ġeni, ġie meqjus li aripiprazole ma kellha l-ebda effett tossiku fuq il-ġeni. Aripiprazole ma naqqasx il-fertilità fi studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva. Effett tossiku fuq l-iżvilupp, li jinkludu, tardjar ta’ l- ossifikazzjoni tal-fetu skond id-doża u effetti teratoġeniċi possibli ġew osservati f’firien b’dożi li jirriżultaw f’espożizzjonijiet taħt il-livelli terapewtiċi (ibbażati fuq l-AUC) u fi fniek b’dożi li jirriżultaw f’espożizzjonijiet ta’ 3 u 11-il darba iktar mill-medja ta’ l-AUC fi stat stabbli fid-doża massima klinika rakkomandata. Effett tossiku fuq l-omm intwera b’dożi simili għal dawk li jagħmlu effett tossiku fuq l-iżvilupp.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sulfobutylether β-cyclodextrin (SBECD)

Tartaric acid

Sodium hydroxide

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar

Wara li tiftħu: uża l-prodott immedjatament.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Żomm fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara l-ewwel ftuħ tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kull kartuna fiha kunjett tal-ħġieġ tat-tip I li jintuża darba biss, b’tapp tal-gomma butyl u b’siġill tal- aluminju li jitqaċċat (flip-off).

Kull kartuna fiha kunjett tal-ħġieġ tat-tip I li jintuża darba biss, b’tapp tal-gomma butyl u b’siġill tal- aluminju li jiċċarrat (tear-off).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/276/036

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Ġunju 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 04 ta’ Ġunju 2009

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati