Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adasuve (loxapine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N05AH01

Updated on site: 11-Jul-2017

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADASUVE 4.5 mg trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull inalatur ta’ doża waħda fih 5 mg loxapine u jagħti 4.5 mg loxapine.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel (trab li jittieħed man-nifs).

Strument abjad b’biċċa tal-ħalq fuq naħa u biċċa li tinġibed ħierġa ’l barra min-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

ADASUVE huwa indikat għall-kontroll rapidu ta’ aġitazzjoni ħafifa għal moderata f’pazjenti adulti bi skiżofrenija jew disturb bipolari. Il-pazjenti għandhom jirċievu trattament regolari immedjatament wara l- kontroll tas-sintomi ta’ aġitazzjoni akuta.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

ADASUVE għandu jingħata biss f’ambitu ta’ sptar taħt is-superviżjoni ta’ professjonist tal-kura tas-saħħa.

Għandu jkun hemm disponibbli trattament bi bronkodilatur beta-agonist li jaħdem malajr għat- trattament ta’ effetti sekondarji respiratorji serji (bronkospażmu) possibbli.

Pożoloġija

Id-doża inizjali rakkomandata ta’ ADASUVE hija 9.1 mg. Tista’ tingħata t-tieni doża wara sagħtejn, jekk tkun meħtieġa. M’għandhomx jingħataw aktar minn żewġ dożi.

Tista’ tingħata doża aktar baxxa ta’ 4.5 mg jekk id-doża ta’ 9.1 mg ma tkunx ittollerata qabel mill-pazjent jew jekk it-tabib jiddeċiedi li doża aktar baxxa tkun aktar adattata.

Il-pazjent għandu jiġi osservat matul l-ewwel siegħa wara kull doża għal sinjali u sintomi ta’ bronkospażmu.

Anzjani

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ADASUVE f’pazjenti ta’ ’l fuq minn 65 sena ma ġewx determinati s’issa. Ma hemmx dejta disponibbli.

Indeboliment renali u/jew epatiku

ADASUVE ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku. Ma hemmx dejta disponibbli.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ADASUVE fit-tfal (ta’ taħt it-18-il sena) ma ġewx determinati s’issa. Ma hemmx dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal biex jinġibed man-nifs. Il-prodott huwa ppakkjat f’pawċ ssiġillata. Importanti: il-prodott għandu jibqa’ fil-pawċ sakemm ikun lest għall-użu.

Meta jkun meħtieġ, il-prodott jitneħħa mill-pawċ. Ladarba titneħħa l-biċċa li tinġibed, jixgħel dawl aħdar, li jindika li l-prodott ikun lest għall-użu (Nota: il-prodott irid jintuża fi żmien 15-il minuta minn xħin tinġibed it-tab). Sabiex jittieħed il-prodott mediċinali, il-pazjent jiġbed nifs ’il ġewwa minn ġol-biċċa tal-ħalq b’nifs sod fil-fond. Malli jlesti l-ġbid man-nifs, il-pazjent ineħħi l-biċċa tal-ħalq minn ħalqu u jżomm in-nifs għal ftit ħin. Il-prodott mediċinali jkun ittieħed meta jintefa d-dawl aħdar. In-naħa ta’ barra tal-istrument tista’ tisħon waqt l-użu. Dan huwa normali.

Għal struzzjonijiet sħaħ dwar kif għandek tuża ADASUVE ara s-sezzjoni tal-fuljett ta’ tagħrif dwar it-tagħrif għall-professjonisti fil-qasam tal-kura tas-saħħa.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, jew għal amoxapine.

Pazjenti b’sinjali/sintomi respiratorji akuti (eż. tħarħir) jew b’mard attiv tal-passaġġi tal-arja (bħal pazjenti bl-ażżma jew mard kroniku ostruttiv tal-pulmun [COPD] (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-użu korrett tal-inalatur ta’ ADASUVE huwa importanti għall-għoti tad-doża sħiħa ta’ loxapine. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa għandhom jassiguraw li l-pazjent juża l-inalatur b’mod korrett.

ADASUVE jista’ jkollu effikaċja limitata meta l-pazjenti jkunu qegħdin jieħdu prodotti mediċinali konkomitanti, speċjalment antipsikotiċi oħra.

Bronkospażmu

Fi provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’individwi bl-ażżma jew COPD, bronkospażmu kien osservat b’mod komuni ħafna. Meta seħħ, dan ġeneralment ġie rrappurtat fi żmien 25 minuta wara l-għoti tad-doża. Konsegwentement, il-pazjenti li jirċievu ADASUVE għandhom jiġu osservati kif xieraq wara l-għoti tad- doża. ADASUVE ma ġiex investigat f’pazjenti b’forom oħra ta’ mard tal-pulmun. Jekk il-bronkospażmu jseħħ wara t-trattament b’ADASUVE, huwa jista’ jiġi ttrattat bi bronkodilatur beta-agonist li jaħdem malajr, eż. salbutamol (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). ADASUVE m’għandux jerġa’ jingħata lil pazjenti li jiżviluppaw sinjali/sintomi respiratorji (ara sezzjoni 4.3).

Ipoventilazzjoni

Minħabba l-effetti primarji ta’ loxapine fuq is-Sistema Nervuża Ċentrali (CNS), ADASUVE għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’respirazzjoni kompromessa, bħal pazjenti ipoviġilanti jew pazjenti b’depressjoni tas- CNS minħabba l-alkoħol jew prodotti mediċinali oħra li jaħdmu b’mod ċentrali, eż. l-ansjolitiċi, il-biċċa l- kbira tal-antipsikotiċi, l-ipnotiċi, l-opjati, eċċ. (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti anzjani bi psikożi relatata mad-dimenzja

ADASUVE ma ġiex studjat f’pazjenti anzjani, inklużi dawk bi psikożi relatata mad-dimenzja. Studji kliniċi bi prodotti mediċinali antipsikotiċi kemm atipiċi kif ukoll konvenzjonali wrew li pazjenti anzjani bi psikożi relatata mad-dimenzja huma f’riskju akbar ta’ mewt meta mqabbel mal-plaċebo. ADASUVE mhuwiex indikat għat-trattament ta’ pazjenti bi psikożi relatata mad-dimenzja.

Sintomi ekstrapiramidali

Is-sintomi ekstrapiramidali (inkluża distonja akuta) huma effetti ta’ klassi magħrufa għall-antipsikotiċi. ADASUVE għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja magħrufa ta’ sintomi ekstrapiramidali.

Diskineżja tardiva

Jekk jitfaċċaw sinjali u sintomi ta’ diskineżja tardiva f’pazjent li jkun qed jiġi ttrattat b’loxapine, għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif tal-kura. Dawn is-sintomi jistgħu jeħżienu b’mod temporanju jew jistgħu saħansitra jitfaċċaw wara t-twaqqif tal-kura.

Sindromu newrolettiku malinn (NMS)

Il-manifestazzjonijiet kliniċi ta’ NMS huma deni għoli, ebusija fil-muskoli, bidla fl-istat mentali u evidenza ta’ instabilità awtonomika (polz jew pressjoni tad-demm irregolari, takikardija, dijaforesi u disritmija tal- qalb). Sinjali addizzjonali jistgħu jinkludu żieda fil-creatine phosphokinase, mijoglobinurja (rabdomijolisi), u insuffiċjenza renali akuta. Jekk pazjent jiżviluppa sinjali u sintomi li jindikaw NMS, jew jippreżenta deni għoli mhux spjegat mingħajr manifestazzjonijiet kliniċi addizzjonali ta’ NMS, ADASUVE jrid jitwaqqaf.

Pressjoni baxxa

Kien hemm rapporti ta’ pressjoni baxxa ħafifa fi provi kliniċi qosra (24 siegħa) ikkontrollati bil-plaċebo fuq pazjenti aġitati li ngħataw ADASUVE. Jekk tkun meħtieġa terapija b’vasopressur, huwa preferut noradrenaline jew phenylephrine. M’għandhiex tintuża l-adrenalina, billi l-istimulazzjoni tal-beta- adrenoceptor tista’ tiggrava l-pressjoni baxxa fl-ambitu ta’ imblokk parzjali tal-alpha-adrenoceptor indott minn loxapine (ara sezzjoni 4.5).

Kardjovaskulari

Mhix disponibbli dejta dwar l-użu ta’ ADASUVE f’pazjenti b’mard kardjovaskulari sottostanti. ADASUVE mhuwiex rakkomandat f’popolazzjonijiet ta’ pazjenti b’mard kardjovaskulari magħruf (storja ta’ infart mijokardijaku jew mard tal-qalb iskemiku, insuffiċjenza tal-qalb jew abnormalitajiet fil-konduzzjoni), mard ċerebrovaskulari, jew kundizzjonijiet li jippredisponu lill-pazjenti għall-pressjoni baxxa (deidrazzjoni, ipovolemija, u trattament bi prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja).

Intervall QT

Titwil klinikament rilevanti fil-QT ma jidhirx li huwa assoċjat ma’ doża waħda u dożi ripetuti ta’ ADASUVE. Għandha ssir attenzjoni meta ADASUVE jingħata lil pazjenti b’mard kardjovaskulari magħruf jew storja familjari ta’ titwil fil-QT, u fl-użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li jtawlu l- intervall QT. Mhux magħruf ir-riskju potenzjali ta’ titwil fil-QTc minħabba interazzjoni ma’ prodotti mediċinali li huma magħrufa li jtawlu l-intervall QTc.

Aċċessjonijiet / konvulżjonijiet

Loxapine għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jkollhom storja ta’ disturbi konvulżivi peress li jbaxxi l- limitu konvulżiv. F’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu loxapine orali f’dożi antipsikotiċi, kien hemm rapporti ta’ aċċessjonijiet li jistgħu jseħħu f’pazjenti epilettiċi anki b’ terapija ta’ rutina b’mediċini antikonvulżivi (ara sezzjoni 4.5).

Attività antikolinerġika

Minħabba l-azzjoni antikolinerġika, ADASUVE għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi glawkoma jew li għandhom tendenza li jżommu l-awrina, b’mod partikolari fejn hemm l-għoti konkomitanti ta’ prodott mediċinali tat-tip antikolinerġiku kontra l-marda ta’ parkinson.

Intossikazzjoni u mard fiżiku (delirju)

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ADASUVE ma ġietx evalwata f’pazjenti b’aġitazzjoni minħabba intossikazzjoni jew mard fiżiku (delirju). ADASUVE għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jkunu intossikati jew b’delirju (ara sezzjoni 4.5).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-għoti konkomitanti ta’ benzodiazepines jew ipnosedattivi jew depressanti respiratorji oħra jista’ jkun assoċjat ma’ sedazzjoni eċċessiva u depressjoni respiratorja jew insuffiċjenza respiratorja. Jekk it-terapija b’benzodiazepine titqies bħala neċessarja flimkien ma’ loxapine, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sedazzjoni eċċessiva u għal pressjoni baxxa ortostatika.

Studju dwar loxapine li jinġibed man-nifs u lorazepam mogħti ġol-muskoli, mogħtija flimkien, ma sab l-ebda effetti sinifikanti fuq ir-rata respiratorja, ossimetrija tal-polz, pressjoni tad-demm, jew ir-rata ta’ taħbit tal- qalb, meta mqabbel ma’ xi waħda mill-mediċina mogħtija waħidha. Dożi ogħla ta’ lorazepam ma ġewx studjati. L-effetti tal-kombinazzjoni fuq is-sedazzjoni dehret li hi addittiva.

Potenzjal li ADASUVE jaffettwa mediċini oħra

Loxapine mhuwiex mistenni li jikkawża interazzjonijiet farmakokinetiċi klinikament importanti ma’ prodotti mediċinali li huma jew metabolizzati minn isoenzimi taċ-ċitokromu P450 (CYP450) jew glucuronidated minn human uridine 5’-diphosphoglucuronosyl transferases (UGTs).

Hija rakkomandata kawtela jekk loxapine jiġi kombinat ma’ prodotti mediċinali oħra li huma magħrufa li jbaxxu l-limitu għall-aċċessjonijiet, eż. phenothiazines jew butyrophenones, clozapine, tricyclics jew inibituri selettivi tat-teħid mill-ġdid tas-serotonin (SSRIs), tramadol, mefloquine (ara sezzjoni 4.4).

Studji in vitro indikaw li loxapine ma kienx substrat għall-glikoproteina-P (P-gp), iżda fil-fatt jinibixxi l-P-gp. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, madankollu, mhuwiex mistenni li jinibixxi t-trasport medjat mill-P-gp ta’ prodotti mediċinali oħra b’mod klinikament sinifikanti.

Minħabba l-effetti primarji ta’ loxapine fuq is-CNS, ADASUVE għandu jintuża b’kawtela f’kombinazzjoni mal-alkoħol jew prodotti mediċinali oħra li jaġixxu ċentralment, eż. l-ansjolitiċi, il-biċċa l-kbira tal- antipsikotiċi, l-ipnotiċi, l-opjati, eċċ. L-użu ta’ loxapine f’pazjenti b’intossikazzjoni bl-alkoħol jew bi prodotti mediċinali (bi prodotti mediċinali preskritti jew bi prodotti mediċinali illeċiti) ma ġiex evalwat. Loxapine jista’ jikkawża depressjoni respiratorja severa jekk jitħallat ma’ depressanti oħra tas-CNS (ara sezzjoni 4.4).

Potenzjal li mediċini oħra jaffettwaw ADASUVE

Loxapine huwa substrat għal mono-oxygenases li fihom flavin (FMOs), u għal diversi isoenzimi ta’ CYP450 (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, ir-riskju ta’ interazzjonijiet metaboliċi kkawżati minn effett fuq isoforma individwali huwa limitat. Għandha tintuża kawtela f’pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu trattament konkomitanti bi prodotti mediċinali oħra li jkunu inibituri jew indutturi ta’ dawn l-enzimi, b’mod partikolari jekk il-prodott mediċinali konkomitanti jkun magħruf li jinibixxi jew jinduċi diversi mill-enzimi involuti fil- metaboliżmu ta’ loxapine. Prodotti mediċinali bħal dawn jistgħu jimmodifikaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ ADASUVE b’mod irregolari. Jekk ikun possibbli, l-użu konkomitanti ta’ inibituri ta’ CYP1A2 (eż. fluvoxamine, ciprofloxacin, enoxacin, propranolol u refecoxib) għandu jiġi evitat.

Adrenalina

L-għoti flimkien ta’ loxapine u l-adrenalina jista’ jikkawża aggravar ta’ pressjoni baxxa (ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Trabi tat-twelid esposti ripetutament għal antipsikotiċi matul it-tielet trimestru tat-tqala huma f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi fosthom sintomi ekstrapiramidali u/jew sintomi tal-irtirar li jistgħu jvarjaw fis-severità u d-dewmien tagħhom wara l-ħlas. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonija, ipotonija, tregħid, ħedla ta’ ngħas, problemi respiratorji, jew disturb fit-treddigħ. Għalhekk, għandu jiġi kkunsidrat il-monitoraġġ tat- trabi li jitwieldu. ADASUVE għandu jintuża waqt it-tqala biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r- riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf kemm loxapine jew il-metaboliti tiegħu jiġu eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Madankollu, loxapine u l-metaboliti tiegħu ntwerew li jiġu trasportati fil-ħalib ta’ klieb ireddgħu. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jreddgħux għal perjodu ta’ 48 siegħa wara li jirċievu loxapine u biex jarmu l- ħalib prodott f’dak il-perjodu.

Fertilità

Ma hija disponibbli l-ebda dejta dwar il-fertilità fil-bniedem speċifika għal loxapine. Huwa magħruf li fil- bnedmin, it-trattament fit-tul b’antipsikotiċi jista’ jwassal għal telf tal-libido u amenorrea. Fil-firien nisa, kienu osservati effetti fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ loxapine fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Minħabba l-potenzjal ta’ sedazzjoni/ħedla ta’ ngħas, għeja, jew sturdament, il-pazjenti m’għandhomx iħaddmu magni perikolużi, inklużi vetturi bil-mutur, sakemm ikunu raġonevolment ċerti li loxapine ma affettwahomx b’mod avvers (ara sezzjoni 4.8). ADASUVE għandu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-valutazzjoni tar-reazzjonijiet avversi minn dejta tal-istudji kliniċi hija bbażata fuq żewġ provi kliniċi qosra ta’ Fażi 3 u prova klinika waħda qasira ta’ Fażi 2A (24 siegħa) ikkontrollati bil-plaċebo li rreġistraw 524 pazjent adult b’aġitazzjoni assoċjata ma’ skiżofrenija (fosthom 27 pazjent b’disturb skiżoaffettiv) jew disturb bipolari, mogħtija ADASUVE 4.5 mg (265 pazjent) jew ADASUVE 9.1 mg (259 pazjent).

Fl-istudji fuq pazjenti aġitati, bronkospażmu kien irrappurtat bħala reazzjoni avversa mhux komuni iżda serja, filwaqt li f’individwi b’mard attiv tal-passaġġi tal-arja, bronkospażmu kien irrappurtat b’mod komuni u ħafna drabi kien jeħtieġ trattament bi bronkodilatur beta-agonist li jaħdem malajr. Ir-reazzjonijiet l-aktar avversi rrappurtati b’mod komuni matul it-trattament b’ADASUVE kienu disgewżja, sedazzjoni/ħedla ta’ ngħas u sturdament (sturdament kien iżjed komuni wara trattament bil-plaċebo milli wara trattament b’loxapine).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt huma kklassifikati bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); Rari ħafna (< 1/10,000).

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi

Sistema tal-klassifika tal-organi skont MedDRA Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: sedazzjoni/ħedla ta’ ngħas Komuni: sturdament

Mhux komuni: distonija, diskajneżja, okuloġirazzjoni, tregħid, akatisja/irrekwitezza

Disturbi vaskulari

Mhux komuni: pressjoni baxxa

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni: irritazzjoni fil-gerżuma

Mhux komuni: bronkospażmu (inkluż qtugħ ta’ nifs)

Disturbi gastrointestinali

Komuni ħafna: disgewżja

Komuni: ħalq xott

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni: għeja

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Bronkospażmu

Fi provi kliniċi qosra (24 siegħa) ikkontrollati bil-plaċebo fuq pazjenti b’aġitazzjoni assoċjata ma’ skiżofrenija jew disturb bipolari mingħajr mard attiv tal-passaġġi tal-arja, bronkospażmu (li jinkludi rapporti ta’ tħarħir, qtugħ ta’ nifs jew sogħla) ma kienx komuni fil-pazjenti ttrattati b’ADASUVE. Madankollu, fi provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’individwi li kellhom ażżma persistenti ħafifa għal moderata jew COPD moderata għal severa, ir-reazzjonijiet avversi ta’ bronkospażmu kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn l-avvenimenti seħħew fi żmien 25 minuta mill-għoti tad-doża, kienu ta’ severità ħafifa għal moderata, u setgħu jittaffew bi bronkodilatur li jittieħed man-nifs.

Reazzjonijiet avversi li dehru b’użu orali kroniku ta’ loxapine

B’għoti orali kroniku ta’ loxapine, ir-reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati kienu jinkludu sedazzjoni u ħedla ta’ ngħas; sintomi ekstrapiramidali (eż. tregħid, akatisja, riġidità, u distonija); effetti kardjovaskulari (eż. takikardija, pressjoni baxxa, pressjoni għolja, pressjoni baxxa ortostatika, sturdament, u sinkope); u effetti antikolinerġiċi (eż. għajnejn xotti, vista mċajpra, u żamma tal-awrina).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma ġie rrappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva b’ADASUVE fl-istudji kliniċi.

F’każ ta’ doża eċċessiva aċċidentali, is-sinjali u s-sintomi se jiddependu mn-numru ta’ unitajiet meħuda u t- tolleranza tal-pazjent individwali. Kif jista’ jkun mistenni mill-azzjonijiet farmakoloġiċi ta’ loxapine, is- sejbiet kliniċi jistgħu jvarjaw minn depressjoni ħafifa tas-CNS u s-sistemi kardjovaskulari għal pressjoni baxxa profonda, depressjoni respiratorja, u telfien mis-sensi (ara sezzjoni 4.4). Wieħed għandu jżomm f’moħħu l-possibbiltà li jseħħu sintomi ekstrapiramidali u/jew aċċessjonijiet konvulżivi. Kien hemm rapporti wkoll ta’ insuffiċjenza renali wara doża eċċessiva ta’ loxapine orali.

It-trattament ta’ doża eċċessiva huwa essenzjalment sintomatiku u ta’ appoġġ. Pressjoni baxxa severa tista’ tkun mistennija biex tirrispondi għall-għoti ta’ noradrenaline jew phenylephrine. M’għandhiex tintuża l- adrenalina billi l-użu tagħha f’pazjent b’imblokk adrenerġiku parzjali jista’ jkompli jbaxxi l-pressjoni tad-

demm (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Ir-reazzjonijiet ekstrapiramidali severi għandhom jiġu trattati b’sustanzi antikolinerġiċi kontra l-parkinson jew diphenhydramine hydrochloride, u għandha tinbeda terapija antikonvulżiva kif indikat. Miżuri addizzjonali jinkludu l-ossiġnu u fluwidi għal ġol-vini.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Grupp farmakoterapewtiku: psikolettiċi, antipsikotiċi; Kodiċi ATC: N05AH01

L-effikaċja ta’ loxapine hija proposta li tiġi medjata permezz ta’ antagoniżmu b’affinità għolja tar-riċetturi D2 ta’ dopamine u r-riċetturi 5-HT2A ta’ serotonin. Loxapine jeħel mar-riċetturi noradrenerġiċi, istaminerġiċi, u kolinerġiċi, u l-interazzjoni tiegħu ma’ dawn is-sistemi tista’ tinfluwenza l-firxa tal-effetti farmakoloġiċi tiegħu.

Kienu osservati bidliet fil-livell ta’ eċċitabilità taż-żoni inibitorji subkortikali f’diversi speċi ta’ annimali, assoċjati ma’ effetti kalmanti u t-trażżin ta’ mġiba aggressiva.

Effikaċja klinika

Fiż-żewġ studji ta’ Fażi 3 kienu rreġistrati pazjenti li kellhom aġitazzjoni akuta mill-anqas ta’ livell moderat (14 jew ogħla fuq l-iskala tal-Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Excited Component (PEC) (kontroll fqir tal-impulsi, tensjoni, ostilità, nuqqas ta’ kooperazzjoni, u eċitament). L-inklużjoni fl-Istudju 004-301 kienet teħtieġ dijanjosi ta’ skiżofrenija. L-inklużjoni fl-Istudju 004-302 kienet teħtieġ dijanjosi ta’ disturb bipolari (episodju kurrenti ta’ manija jew imħallat). Il-pazjenti kellhom mard psikjatriku sinifikanti u stabbilit (Manwal Dijanjostiku u Statistiku tad-Disturbi Mentali, ir-raba’ edizzjoni (DSM-IV)), ibbażat fuq is-snin mid-dijanjosi u d-daħliet preċedenti l-isptar. Il-pazjenti kienu ntgħażlu b’mod każwali għall-plaċebo, ADASUVE 4.5 mg u ADASUVE 9.1 mg.

L-età medja tal-pazjenti magħżula b’mod każwali kienet ta’ 43.1 sena fl-Istudju 004-301 u ta’ 40.8 sena fl- Istudju 004-302: iż-żgħażagħ (ta’ bejn 18-25 sena) ftit (7.3%) kienu rappreżentati fl-istudji. In-nisa fl-istudju dwar l-iskiżofrenija ma tantx kienu rappreżentati (26.5%), u madwar nofs il-pazjenti kienu rġiel (49.7%) fl- Istudju 004-302. Madwar 35% tal-pazjenti bi skiżofrenija kienu qegħdin jieħdu antipsikotiċi konkomitanti fiż-żmien tad-dożaġġ filwaqt li madwar 13% tal-pazjenti b’disturb bipolari kienu qegħdin jieħdu dawn il- mediċini. Il-maġġoranza tal-pazjenti fiż-żewġ studji ta’ Fażi 3 kienu jpejpu, b’madwar 82% tal-pazjenti bi skiżofrenija u 74% tal-pazjenti b’disturb bipolari kienu jpejpu.

Wara l-ewwel doża, ingħatat it-tieni doża mill-anqas sagħtejn aktar tard jekk l-aġitazzjoni ma kinitx naqset b’mod suffiċjenti. It-tielet doża ngħatat jekk meħtieġa wara mill-anqas 4 sigħat wara t-tieni doża. Ingħatat medikazzjoni ta’ salvataġġ (lorazepam ġol-muskoli) jekk din kienet medikament meħtieġa. L-endpoint primarju kienet il-bidla assoluta fil-punteġġ PEC mil-linja bażi sa sagħtejn wara l-ewwel doża għaż-żewġ dożi ta’ ADASUVE meta mqabbel mal-plaċebo. Fost l-endpoints l-oħra kien hemm il-PEC u dawk li wieġbu għall-Impressjoni Klinika Globali – Titjib (CGI-I) sagħtejn wara l-ewwel doża, u n-numru totali ta’ pazjenti f’kull grupp li rċevew 1, 2, jew 3 dożi tal-medikazzjoni tal-istudju b’medikazzjoni ta’ salvataġġ u mingħajrha. Dawk li wieġbu kienu kkunsidrati bħala pazjenti bi tnaqqis ta’ ≥40% mil-linja bażi fil-punteġġ PEC totali jew pazjenti b’punteġġ CGI-I ta’ 1 (titjib kbir ħafna) jew 2 (titjib kbir).

It-tnaqqis fl-aġitazzjoni kien evidenti 10 minuti wara l-ewwel doża, l-ewwel ħin ta’ valutazzjoni, u fil- valutazzjonijiet suċċessivi kollha matul il-perjodu ta’ evalwazzjoni ta’ 24 siegħa, għad-dożi kemm ta’ 4.5 mg kif ukoll ta’ 9.1 mg kemm fil-pazjenti bi skiżofrenija kif ukoll fil-pazjenti b’disturb bipolari.

L-eżami tas-subsettijiet tal-popolazzjoni (età, razza, u sess) ma wera l-ebda rispons differenzjali fuq il-bażi ta’ dawn is-sottogruppi.

Għar-riżultati ewlenin, ara t-tabella ta’ hawn taħt.

Ir-riżultati ewlenin tal-istudji tal-effikaċja pivotali: tqabbil bejn ADASUVE 4.5 mg, 9.1 mg, u plaċebo

 

 

 

Pazjenti tal-

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

Istudju

 

Skizofrenija

 

 

Disturb bipolari

 

 

 

Kura

PBO

 

4.5 mg

 

9.1 mg

PBO

 

4.5 mg

9.1 mg

 

 

 

N

 

 

 

 

PEC

 

Linja bażi

17.4

 

17.8

 

17.6

17.7

 

17.4

17.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla f’sagħtejn

-5.5

 

-8.1+

 

-8.6*

-4.9

 

-8.1*

-9.0*

 

Bidla

 

 

 

 

 

 

wara d-doża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4.9

 

5.2

 

4.4

4.8

 

4.9

4.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dawk li wieġbuPEC

30 min wara d-

27.8%

 

46.6%

 

57.1%

23.8%

 

59.6%

61.9%

 

doża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

d-doża

38.3%

 

62.9%

 

69.6%

27.6%

 

62.5%

73.3%

 

 

 

Sagħtejn wara

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dawkli wieġbu CGI-I

% ta’ dawk li

35.7%

 

57.4%

 

67.0%

27.6%

 

66.3%

74.3%

 

 

 

wieġbu CGI-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meħtieġa

 

Waħda

46.1%

 

54.4%

 

60.9%

26.7%

 

41.3%

61.5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tnejn

29.6%

 

30.7%

 

26.4%

41.0%

 

44.2%

26.0%

 

 

 

 

 

 

 

Dożi#

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tlieta

8.7%

 

8.8%

 

7.3%

11.4%

 

5.8%

3.8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Salvataġġ

15.6%

 

6.1%

 

5.4%

21.0%

 

8.6%

8.6%

*= p<0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0.01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dawk li wieġbu PEC = > 40% bidla mil-Linja Bażi PEC;

 

 

 

 

 

Dawk li wieġbu CGI-I = Punteġġ ta’ 1 (Titjib Qawwi Ħafna) jew 2 (Titjib Qawwi)

 

PBO = plaċebo

SD=Devjazzjoni Standard

 

 

 

 

 

 

 

 

Fi studju ta’ doża waħdanija ta’ Fażi 2 ta’ appoġġ li rrekluta total ta’ 129 pazjent bi skizofrenija u b’disturb skizoaffetiv, it-tnaqqis fil-bidla fil-PEC wara sagħtejn kien ta’ -5.0 għal plaċebo, -6.7 għal ADASUVE 4.5 mg, u -8.6 (p<0.001) għal ADASUVE 9.1 mg. Medikazzjoni ta’ salvataġġ ġiet amministrata fi 32.6%, 11.1 % u 14.6 % tal-pazjenti rispettivament.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADASUVE fis-subsett tal-popolazzjoni pedjatrika mit-twelid sa età ta’ anqas minn 12-il sena għall-kura tal-iskizofrenija u fis-subsett mit-twelid sa età ta’ anqas minn 10 snin għall-kura tal-mard bipolari (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’ADASUVE fis-subsett tal-popolazzjoni pedjatrika ta’ bejn it-12-il sena sa anqas minn 18-il sena għall-kura tal- iskizofrenija u fis-subsett ta’ bejn l-10 snin sa anqas minn 18-il sena fil-mard bipolari (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

L-għoti ta’ ADASUVE rriżultat f’assorbiment rapidu ta’ loxapine f’medja ta’ żmien ta’ konċentrazzjoni massima fil-plażma (Tmax) ta’ 2 minuti. L-espożizzjoni għal loxapine fl-ewwel sagħtejn wara l-għoti (AUC0-2h, miżura ta’ espożizzjoni bikjira li hija rilevanti għall-bidu tal-effett terapewtiku) kienet ta’ 25.6 ng*h/mL għad-doża ta’ 4.5 mg u 66.7 ng*h/mL għad-doża ta’ 9.1 mg f’individwi b’saħħithom.

Il-parametri farmakokinetiċi ta’ loxapine ġew stabbiliti f’individwi b’korsijiet antipsikotiċi stabbli wara li ADASUVE ingħata b’mod ripetut kull 4 sigħat għal total ta’ 3 dożi (jew 4.5 mg jew 9.1 mg). Il-medja tal- konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma kienet simili wara l-ewwel u t-tielet doża ta’ ADASUVE, u dan jindika akkumulazzjoni minima matul l-intervall ta’ dożaġġ ta’ 4 sigħat.

Distribuzzjoni

Loxapine jitneħħa malajr mill-plażma u jitqassam fit-tessuti. L-istudji fuq l-annimali wara l-għoti orali jissuġġerixxu distribuzzjoni preferenzjali inizjali fil-pulmuni, il-moħħ, il-milsa, il-qalb u l-kliewi. Loxapine huwa 96.6 % marbut mal-proteini tal-plażma tal-bniedem.

Bijotrasformazzjoni

Loxapine huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied, bid-diversi metaboliti ffurmati. Ir-rotot metaboliċi ewlenin jinkludu l-idrossilazzjoni biex jiġu ffurmati 8-OH-loxapine u 7-OH-loxapine, N-oxidation biex jiffurmaw loxapine N-oxide, u de-methylation biex jiffurmaw amoxapine. Għal ADASUVE, l-ordni tal- metaboliti osservati fil-bnedmin (abbażi ta’ espożizzjoni sistemika) kien 8-OH-loxapine >> loxapine N oxide> 7-OH-loxapine> amoxapine, b’livelli fil-plażma ta’ 8-OH-loxapine simili għall-kompost prinċipali. 8-OH-loxapine mhuwiex attiv farmakoloġikament fir-riċettur D2 filwaqt li l-metabolit minuri, 7-OH- loxapine, għandu affinità għolja ta’ rbit mar-riċetturi D2.

Loxapine huwa substrat ta’ diversi isożimi CYP450; studji in vitro wrew li 7-OH-loxapine huwa ffurmat primarjament minn CYPs 3A4 u 2D6, 8-OH-loxapine huwa ffurmat primarjament minn CYP1A2, amoxapine huwa ffurmat primarjament minn CYP3A4, 2C19, u 2C8 , u loxapine N-oxide huwa ffurmat minn FMOs.

Il-potenzjal li loxapine u l-metaboliti tiegħu (amoxapine, 7-OH-loxapine, 8-OH-loxapine, u loxapine-N- oxide) jimpedixxu l-metaboliżmu tal-mediċina medjat minn CYP450 ġie eżaminat in vitro għas-CYPs 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 u 3A4. Ma ġiet osservata l-ebda inibizzjoni sinifikanti. Studji in vitro jindikaw li loxapine u 8-OH-loxapine mhumiex indutturi ta’ enzimi CYP1A2, 2B6 jew 3A4 f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Ukoll, studji in vitro jindikaw li loxapine u 8-OH loxapine mhumiex impedituri ta’ UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 u 2B15.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ loxapine isseħħ l-aktar fl-ewwel 24 siegħa. Il-metaboliti huma eliminati mal-awrina fil- forma ta’ konjugat u fl-ippurgar mhux konjugat. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali (T ½) kienet tvarja minn 6 sa 8 sigħat.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-medja ta’ konċentrazzjonijiet ta’ loxapine fil-plażma wara l-għoti ta’ ADASUVE kienu lineari tul il-firxa tad-doża klinika. AUC0-2h, AUCinf, Cmax żdiedu b’mod li jiddependi mid-doża.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Min ipejjep

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni li qabblet l-espożizzjonijiet f’min ipejjep kontra min ma jpejjipx indikat li t-tipjip, li jinduċi CYP1A2, kellu effett minimu fuq l-espożizzjoni għal ADASUVE. Ma huwa rrakkomandat l-ebda aġġustament tad-dożaġġ abbażi tal-istatus tat-tipjip.

Fin-nisa li jpejpu, l-espożizzjoni (AUCinf) għal ADASUVE u l-metabolit attiv tiegħu 7-OH-loxapine hija anqas milli fin-nisa li ma jpejpux (Proporzjon ta’ 84 % kontra 109 % 7-OH-loxapine/Loxapine), li probabbilment hija dovuta għal żieda fit-tneħħija ta’ loxapine f’min ipejjep.

Demografija

Ma kienx hemm differenzi importanti fl-espożizzjoni jew id-dispożizzjoni ta’ loxapine wara l-għoti ta’ ADASUVE minħabba l-età, is-sess, ir-razza, il-piż, jew l-indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fuq il-bażi ta’ studji konvenzjonali dwar il-farmakoloġija tas-sigurtà, tossiċità minn doża ripetuta, u ġenotossiċità, tagħrif mhux kliniku dwar is-sigurtà ma wera ebda periklu speċjali għall-bniedem għajr għal tibdil għat-tessuti riproduttivi relatati mal-farmakoloġija estiża ta’ loxapine. Tibdil simili, eż. ginekomastija, huwa magħruf fil-bnedmin, iżda biss wara għoti fit-tul ta’ mediċini li jikkawżaw iperprolattinemija.

Firien nisa ma tgħammrux minħabba diestru persistenti wara kura orali b’loxapine. Studji dwar l-iżvilupp tal- embriju/fetu u perinatali wrew indikazzjonijiet ta’ dewmien fl-iżvilupp (piżijiet imnaqqsa, ossifikazzjoni mdewwma, idronefrożi, idrouretru, u/jew pelvis renali mwessa’ b’papillae mnaqqsa jew nieqsa) kif ukoll għadd ta’ mwiet perinatali u neonatali ikbar fil-frieħ ta’ firien ikkurati minn nofs it-tqala b’dożi orali taħt id- doża umana massima rakkomandata għal ADASUVE fuq bażi ta’ mg/m2 (ara sezzjoni 4.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1LISTA TA’ EĊĊIPJENTI

Xejn

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Tliet snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pawċ oriġinali sakemm ikun lest għall-użu sabiex tipproteġi mid-dawl u mill-umdità.

Dan il-prodott mediċinali m’għandu bżonn l-ebda kundizzjoni ta' temperatura speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

ADASUVE jiġi f’pawċ tal-fojl tal-aluminju multilaminata ssiġillata. ADASUVE 4.5 mg jiġi f’kartuna ta’ 1 jew 5 unitajiet.

L-inalatur l-abjad (qoxra) huwa ffurmat minn polycarbonate ta’ grad mediku.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu r-rekwiżiti lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/823/001 (5 inalaturi ta’ doża waħda)

EU/1/13/823/003 (Inalatur 1 ta’ doża waħda)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta' Frar 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADASUVE 9.1 mg trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull inalatur ta’ doża waħda fih 10 mg loxapine u jagħti 9.1 mg loxapine.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab li jittieħed man-nifs, lest minn qabel (trab li jittieħed man-nifs).

Strument abjad b’biċċa tal-ħalq fuq naħa u biċċa li tinġibed ħierġa ’l barra min-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

ADASUVE huwa indikat għall-kontroll rapidu ta’ aġitazzjoni ħafifa għal moderata f’pazjenti adulti bi skiżofrenija jew disturb bipolari. Il-pazjenti għandhom jirċievu trattament regolari immedjatament wara l- kontroll tas-sintomi ta’ aġitazzjoni akuta.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

ADASUVE għandu jingħata biss f’ambitu ta’ sptar taħt is-superviżjoni ta’ professjonist tal-kura tas-saħħa.

Għandu jkun hemm disponibbli trattament bi bronkodilatur beta-agonist li jaħdem malajr għat- trattament ta’ effetti sekondarji respiratorji serji (bronkospażmu) possibbli.

Pożoloġija

Id-doża inizjali rakkomandata ta’ ADASUVE hija 9.1 mg. Tista’ tingħata t-tieni doża wara sagħtejn, jekk tkun meħtieġa. M’għandhomx jingħataw aktar minn żewġ dożi.

Tista’ tingħata doża aktar baxxa ta’ 4.5 mg jekk id-doża ta’ 9.1 mg ma tkunx ittollerata qabel mill-pazjent jew jekk it-tabib jiddeċiedi li doża aktar baxxa tkun aktar adattata.

Il-pazjent għandu jiġi osservat matul l-ewwel siegħa wara kull doża għal sinjali u sintomi ta’ bronkospażmu.

Anzjani

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ADASUVE f’pazjenti ta’ ’l fuq minn 65 sena ma ġewx determinati s’issa. Ma hemmx dejta disponibbli.

Indeboliment renali u/jew epatiku

ADASUVE ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku. Ma hemmx dejta disponibbli.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ADASUVE fit-tfal (ta’ taħt it-18-il sena) ma ġewx determinati s’issa. Ma hemmx dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal biex jinġibed man-nifs. Il-prodott huwa ppakkjat f’pawċ ssiġillata. Importanti: il-prodott għandu jibqa’ fil-pawċ sakemm ikun lest għall-użu.

Meta jkun meħtieġ, il-prodott jitneħħa mill-pawċ. Ladarba titneħħa l- biċċa li tinġibed, jixgħel dawl aħdar, li jindika li l-prodott ikun lest għall-użu (Nota: il-prodott irid jintuża fi żmien 15-il minuta minn xħin tinġibed it-tab). Sabiex jittieħed il-prodott mediċinali, il-pazjent jiġbed nifs ’il ġewwa minn ġol-biċċa tal-ħalq b’nifs sod fil-fond. Malli jlesti l-ġbid man-nifs, il-pazjent ineħħi l-biċċa tal-ħalq minn ħalqu u jżomm in-nifs għal ftit ħin. Il-prodott mediċinali jkun ittieħed meta jintefa d-dawl aħdar. In-naħa ta’ barra tal-istrument tista’ tisħon waqt l-użu. Dan huwa normali.

Għal struzzjonijiet sħaħ dwar kif għandek tuża ADASUVE ara s-sezzjoni tal-fuljett ta’ tagħrif dwar it-tagħrif għall-professjonisti fil-qasam tal-kura tas-saħħa.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, jew għal amoxapine.

Pazjenti b’sinjali/sintomi respiratorji akuti (eż. tħarħir) jew b’mard attiv tal-passaġġi tal-arja (bħal pazjenti bl-ażżma jew mard kroniku ostruttiv tal-pulmun [COPD] (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

L-użu korrett tal-inalatur ta’ ADASUVE huwa importanti għall-għoti tad-doża sħiħa ta’ loxapine. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa għandhom jassiguraw li l-pazjent juża l-inalatur b’mod korrett.

ADASUVE jista’ jkollu effikaċja limitata meta l-pazjenti jkunu qegħdin jieħdu prodotti mediċinali konkomitanti, speċjalment antipsikotiċi oħra.

Bronkospażmu

Fi provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’individwi bl-ażżma jew COPD, bronkospażmu kien osservat b’mod komuni ħafna. Meta seħħ, dan ġeneralment ġie rrappurtat fi żmien 25 minuta wara l-għoti tad-doża. Konsegwentement, il-pazjenti li jirċievu ADASUVE għandhom jiġu osservati kif xieraq wara l-għoti tad- doża. ADASUVE ma ġiex investigat f’pazjenti b’forom oħra ta’ mard tal-pulmun. Jekk il-bronkospażmu jseħħ wara t-trattament b’ADASUVE, huwa jista’ jiġi ttrattat bi bronkodilatur beta-agonist li jaħdem malajr, eż. salbutamol (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). ADASUVE m’għandux jerġa’ jingħata lil pazjenti li jiżviluppaw sinjali/sintomi respiratorji (ara sezzjoni 4.3).

Ipoventilazzjoni

Minħabba l-effetti primarji ta’ loxapine fuq is-Sistema Nervuża Ċentrali (CNS), ADASUVE għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’respirazzjoni kompromessa, bħal pazjenti ipoviġilanti jew pazjenti b’depressjoni tas- CNS minħabba l-alkoħol jew prodotti mediċinali oħra li jaħdmu b’mod ċentrali, eż. l-ansjolitiċi, il-biċċa l- kbira tal-antipsikotiċi, l-ipnotiċi, l-opjati, eċċ. (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti anzjani bi psikożi relatata mad-dimenzja

ADASUVE ma ġiex studjat f’pazjenti anzjani, inklużi dawk bi psikożi relatata mad-dimenzja. Studji kliniċi bi prodotti mediċinali antipsikotiċi kemm atipiċi kif ukoll konvenzjonali wrew li pazjenti anzjani bi psikożi relatata mad-dimenzja huma f’riskju akbar ta’ mewt meta mqabbel mal-plaċebo. ADASUVE mhuwiex indikat għat-trattament ta’ pazjenti bi psikożi relatata mad-dimenzja.

Sintomi ekstrapiramidali

Is-sintomi ekstrapiramidali (inkluża distonja akuta) huma effetti ta’ klassi magħrufa għall-antipsikotiċi. ADASUVE għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja magħrufa ta’ sintomi ekstrapiramidali.

Diskineżja tardiva

Jekk jitfaċċaw sinjali u sintomi ta’ diskineżja tardiva f’pazjent li jkun qed jiġi ttrattat b’loxapine, għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif tal-kura. Dawn is-sintomi jistgħu jeħżienu b’mod temporanju jew jistgħu saħansitra jitfaċċaw wara t-twaqqif tal-kura.

Sindromu newrolettiku malinn (NMS)

Il-manifestazzjonijiet kliniċi ta’ NMS huma deni għoli, ebusija fil-muskoli, bidla fl-istat mentali u evidenza ta’ instabilità awtonomika (polz jew pressjoni tad-demm irregolari, takikardija, dijaforesi u disritmija tal- qalb). Sinjali addizzjonali jistgħu jinkludu żieda fil-creatine phosphokinase, mijoglobinurja (rabdomijolisi), u insuffiċjenza renali akuta. Jekk pazjent jiżviluppa sinjali u sintomi li jindikaw NMS, jew jippreżenta deni għoli mhux spjegat mingħajr manifestazzjonijiet kliniċi addizzjonali ta’ NMS, ADASUVE jrid jitwaqqaf.

Pressjoni baxxa

Kien hemm rapporti ta’ pressjoni baxxa ħafifa fi provi kliniċi qosra (24 siegħa) ikkontrollati bil-plaċebo fuq pazjenti aġitati li ngħataw ADASUVE. Jekk tkun meħtieġa terapija b’vasopressur, huwa preferut noradrenaline jew phenylephrine. M’għandhiex tintuża l-adrenalina, billi l-istimulazzjoni tal-beta- adrenoceptor tista’ tiggrava l-pressjoni baxxa fl-ambitu ta’ imblokk parzjali tal-alpha-adrenoceptor indott minn loxapine (ara sezzjoni 4.5).

Kardjovaskulari

Mhix disponibbli dejta dwar l-użu ta’ ADASUVE f’pazjenti b’mard kardjovaskulari sottostanti. ADASUVE mhuwiex rakkomandat f’popolazzjonijiet ta’ pazjenti b’mard kardjovaskulari magħruf (storja ta’ infart mijokardijaku jew mard tal-qalb iskemiku, insuffiċjenza tal-qalb jew abnormalitajiet fil-konduzzjoni), mard ċerebrovaskulari, jew kundizzjonijiet li jippredisponu lill-pazjenti għall-pressjoni baxxa (deidrazzjoni, ipovolemija, u trattament bi prodotti mediċinali kontra l-pressjoni għolja).

Intervall QT

Titwil klinikament rilevanti fil-QT ma jidhirx li huwa assoċjat ma’ doża waħda u dożi ripetuti ta’ ADASUVE. Għandha ssir attenzjoni meta ADASUVE jingħata lil pazjenti b’mard kardjovaskulari magħruf jew storja familjari ta’ titwil fil-QT, u fl-użu konkomitanti ta’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li jtawlu l- intervall QT. Mhux magħruf ir-riskju potenzjali ta’ titwil fil-QTc minħabba interazzjoni ma’ prodotti mediċinali li huma magħrufa li jtawlu l-intervall QTc.

Aċċessjonijiet / konvulżjonijiet

Loxapine għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jkollhom storja ta’ disturbi konvulżivi peress li jbaxxi l- limitu konvulżiv. F’pazjenti li kienu qegħdin jirċievu loxapine orali f’dożi antipsikotiċi, kien hemm rapporti ta’ aċċessjonijiet li jistgħu jseħħu f’pazjenti epilettiċi anki b’ terapija ta’ rutina b’mediċini antikonvulżivi (ara sezzjoni 4.5).

Attività antikolinerġika

Minħabba l-azzjoni antikolinerġika, ADASUVE għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi glawkoma jew li għandhom tendenza li jżommu l-awrina, b’mod partikolari fejn hemm l-għoti konkomitanti ta’ prodott mediċinali tat-tip antikolinerġiku kontra l-marda ta’ parkinson.

Intossikazzjoni u mard fiżiku (delirju)

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ADASUVE ma ġietx evalwata f’pazjenti b’aġitazzjoni minħabba intossikazzjoni jew mard fiżiku (delirju). ADASUVE għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jkunu intossikati jew b’delirju (ara sezzjoni 4.5).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

L-għoti konkomitanti ta’ benzodiazepines jew ipnosedattivi jew depressanti respiratorji oħra jista’ jkun assoċjat ma’ sedazzjoni eċċessiva u depressjoni respiratorja jew insuffiċjenza respiratorja. Jekk it-terapija b’benzodiazepine titqies bħala neċessarja flimkien ma’ loxapine, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal sedazzjoni eċċessiva u għal pressjoni baxxa ortostatika.

Studju dwar loxapine li jinġibed man-nifs u lorazepam mogħti ġol-muskoli, mogħtija flimkien, ma sab l-ebda effetti sinifikanti fuq ir-rata respiratorja, ossimetrija tal-polz, pressjoni tad-demm, jew ir-rata ta’ taħbit tal- qalb, meta mqabbel ma’ xi waħda mill-mediċina mogħtija waħidha. Dożi ogħla ta’ lorazepam ma ġewx studjati. L-effetti tal-kombinazzjoni fuq is-sedazzjoni dehret li hi addittiva.

Potenzjal li ADASUVE jaffettwa mediċini oħra

Loxapine mhuwiex mistenni li jikkawża interazzjonijiet farmakokinetiċi klinikament importanti ma’ prodotti mediċinali li huma jew metabolizzati minn isoenzimi taċ-ċitokromu P450 (CYP450) jew glucuronidated minn human uridine 5’-diphosphoglucuronosyl transferases (UGTs).

Hija rakkomandata kawtela jekk loxapine jiġi kombinat ma’ prodotti mediċinali oħra li huma magħrufa li jbaxxu l-limitu għall-aċċessjonijiet, eż. phenothiazines jew butyrophenones, clozapine, tricyclics jew inibituri selettivi tat-teħid mill-ġdid tas-serotonin (SSRIs), tramadol, mefloquine (ara sezzjoni 4.4).

Studji in vitro indikaw li loxapine ma kienx substrat għall-glikoproteina-P (P-gp), iżda fil-fatt jinibixxi l-P-gp. F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, madankollu, mhuwiex mistenni li jinibixxi t-trasport medjat mill-P-gp ta’ prodotti mediċinali oħra b’mod klinikament sinifikanti.

Minħabba l-effetti primarji ta’ loxapine fuq is-CNS, ADASUVE għandu jintuża b’kawtela f’kombinazzjoni mal-alkoħol jew prodotti mediċinali oħra li jaġixxu ċentralment, eż. l-ansjolitiċi, il-biċċa l-kbira tal- antipsikotiċi, l-ipnotiċi, l-opjati, eċċ. L-użu ta’ loxapine f’pazjenti b’intossikazzjoni bl-alkoħol jew bi prodotti mediċinali (bi prodotti mediċinali preskritti jew bi prodotti mediċinali illeċiti) ma ġiex evalwat. Loxapine jista’ jikkawża depressjoni respiratorja severa jekk jitħallat ma’ depressanti oħra tas-CNS (ara sezzjoni 4.4).

Potenzjal li mediċini oħra jaffettwaw ADASUVE

Loxapine huwa substrat għal mono-oxygenases li fihom flavin (FMOs), u għal diversi isoenzimi ta’ CYP450 (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, ir-riskju ta’ interazzjonijiet metaboliċi kkawżati minn effett fuq isoforma individwali huwa limitat. Għandha tintuża kawtela f’pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu trattament konkomitanti bi prodotti mediċinali oħra li jkunu inibituri jew indutturi ta’ dawn l-enzimi, b’mod partikolari jekk il-prodott mediċinali konkomitanti jkun magħruf li jinibixxi jew jinduċi diversi mill-enzimi involuti fil- metaboliżmu ta’ loxapine. Prodotti mediċinali bħal dawn jistgħu jimmodifikaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ ADASUVE b’mod irregolari. Jekk ikun possibbli, l-użu konkomitanti ta’ inibituri ta’ CYP1A2 (eż. fluvoxamine, ciprofloxacin, enoxacin, propranolol u refecoxib) għandu jiġi evitat.

Adrenalina

L-għoti flimkien ta’ loxapine u l-adrenalina jista’ jikkawża aggravar ta’ pressjoni baxxa (ara sezzjoni 4.4).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Trabi tat-twelid esposti ripetutament għal antipsikotiċi matul it-tielet trimestru tat-tqala huma f’riskju ta’ reazzjonijiet avversi fosthom sintomi ekstrapiramidali u/jew sintomi tal-irtirar li jistgħu jvarjaw fis-severità u d-dewmien tagħhom wara l-ħlas. Kien hemm rapporti ta’ aġitazzjoni, ipertonija, ipotonija, tregħid, ħedla ta’ ngħas, problemi respiratorji, jew disturb fit-treddigħ. Għalhekk, għandu jiġi kkunsidrat il-monitoraġġ tat- trabi li jitwieldu. ADASUVE għandu jintuża waqt it-tqala biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r- riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf kemm loxapine jew il-metaboliti tiegħu jiġu eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Madankollu, loxapine u l-metaboliti tiegħu ntwerew li jiġu trasportati fil-ħalib ta’ klieb ireddgħu. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jreddgħux għal perjodu ta’ 48 siegħa wara li jirċievu loxapine u biex jarmu l- ħalib prodott f’dak il-perjodu.

Fertilità

Ma hija disponibbli l-ebda dejta dwar il-fertilità fil-bniedem speċifika għal loxapine. Huwa magħruf li fil- bnedmin, it-trattament fit-tul b’antipsikotiċi jista’ jwassal għal telf tal-libido u amenorrea. Fil-firien nisa, kienu osservati effetti fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ loxapine fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Minħabba l-potenzjal ta’ sedazzjoni/ħedla ta’ ngħas, għeja, jew sturdament, il-pazjenti m’għandhomx iħaddmu magni perikolużi, inklużi vetturi bil-mutur, sakemm ikunu raġonevolment ċerti li loxapine ma affettwahomx b’mod avvers (ara sezzjoni 4.8). ADASUVE għandu effett qawwi ħafna fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-valutazzjoni tar-reazzjonijiet avversi minn dejta tal-istudji kliniċi hija bbażata fuq żewġ provi kliniċi qosra ta’ Fażi 3 u prova klinika waħda qasira ta’ Fażi 2A (24 siegħa) ikkontrollati bil-plaċebo li rreġistraw 524 pazjent adult b’aġitazzjoni assoċjata ma’ skiżofrenija (fosthom 27 pazjent b’disturb skiżoaffettiv) jew disturb bipolari, mogħtija ADASUVE 4.5 mg (265 pazjent) jew ADASUVE 9.1 mg (259 pazjent).

Fl-istudji fuq pazjenti aġitati, bronkospażmu kien irrappurtat bħala reazzjoni avversa mhux komuni iżda serja, filwaqt li f’individwi b’mard attiv tal-passaġġi tal-arja, bronkospażmu kien irrappurtat b’mod komuni u ħafna drabi kien jeħtieġ trattament bi bronkodilatur beta-agonist li jaħdem malajr. Ir-reazzjonijiet l-aktar avversi rrappurtati b’mod komuni matul it-trattament b’ADASUVE kienu disgewżja, sedazzjoni/ħedla ta’ ngħas u sturdament (sturdament kien iżjed komuni wara trattament bil-plaċebo milli wara trattament b’loxapine).

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati hawn taħt huma kklassifikati bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); Rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000); Rari ħafna (< 1/10,000).

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi

Sistema tal-klassifika tal-organi skont MedDRA Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: sedazzjoni/ħedla ta’ ngħas Komuni: sturdament

Mhux komuni: distonija, diskajneżja, okuloġirazzjoni, tregħid, akatisja/irrekwitezza

Disturbi vaskulari

Mhux komuni: pressjoni baxxa

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni: irritazzjoni fil-gerżuma

Mhux komuni: bronkospażmu (inkluż qtugħ ta’ nifs)

Disturbi gastrointestinali

Komuni ħafna: disgewżja

Komuni: ħalq xott

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni: għeja

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Bronkospażmu

Fi provi kliniċi qosra (24 siegħa) ikkontrollati bil-plaċebo fuq pazjenti b’aġitazzjoni assoċjata ma’ skiżofrenija jew disturb bipolari mingħajr mard attiv tal-passaġġi tal-arja, bronkospażmu (li jinkludi rapporti ta’ tħarħir, qtugħ ta’ nifs jew sogħla) ma kienx komuni fil-pazjenti ttrattati b’ADASUVE. Madankollu, fi provi kliniċi kkontrollati bil-plaċebo f’individwi li kellhom ażżma persistenti ħafifa għal moderata jew COPD moderata għal severa, ir-reazzjonijiet avversi ta’ bronkospażmu kienu rrappurtati b’mod komuni ħafna. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn l-avvenimenti seħħew fi żmien 25 minuta mill-għoti tad-doża, kienu ta’ severità ħafifa għal moderata, u setgħu jittaffew bi bronkodilatur li jittieħed man-nifs.

Reazzjonijiet avversi li dehru b’użu orali kroniku ta’ loxapine

B’għoti orali kroniku ta’ loxapine, ir-reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati kienu jinkludu sedazzjoni u ħedla ta’ ngħas; sintomi ekstrapiramidali (eż. tregħid, akatisja, riġidità, u distonija); effetti kardjovaskulari (eż. takikardija, pressjoni baxxa, pressjoni għolja, pressjoni baxxa ortostatika, sturdament, u sinkope); u effetti antikolinerġiċi (eż. għajnejn xotti, vista mċajpra, u żamma tal-awrina).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma ġie rrappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva b’ADASUVE fl-istudji kliniċi.

F’każ ta’ doża eċċessiva aċċidentali, is-sinjali u s-sintomi se jiddependu mn-numru ta’ unitajiet meħuda u t- tolleranza tal-pazjent individwali. Kif jista’ jkun mistenni mill-azzjonijiet farmakoloġiċi ta’ loxapine, is- sejbiet kliniċi jistgħu jvarjaw minn depressjoni ħafifa tas-CNS u s-sistemi kardjovaskulari għal pressjoni baxxa profonda, depressjoni respiratorja, u telfien mis-sensi (ara sezzjoni 4.4). Wieħed għandu jżomm f’moħħu l-possibbiltà li jseħħu sintomi ekstrapiramidali u/jew aċċessjonijiet konvulżivi. Kien hemm rapporti wkoll ta’ insuffiċjenza renali wara doża eċċessiva ta’ loxapine orali.

It-trattament ta’ doża eċċessiva huwa essenzjalment sintomatiku u ta’ appoġġ. Pressjoni baxxa severa tista’ tkun mistennija biex tirrispondi għall-għoti ta’ noradrenaline jew phenylephrine. M’għandhiex tintuża l- adrenalina billi l-użu tagħha f’pazjent b’imblokk adrenerġiku parzjali jista’ jkompli jbaxxi l-pressjoni tad-

demm (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Ir-reazzjonijiet ekstrapiramidali severi għandhom jiġu trattati b’sustanzi antikolinerġiċi kontra l-parkinson jew diphenhydramine hydrochloride, u għandha tinbeda terapija antikonvulżiva kif indikat. Miżuri addizzjonali jinkludu l-ossiġnu u fluwidi għal ġol-vini.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Grupp farmakoterapewtiku: psikolettiċi, antipsikotiċi; Kodiċi ATC: N05AH01

L-effikaċja ta’ loxapine hija proposta li tiġi medjata permezz ta’ antagoniżmu b’affinità għolja tar-riċetturi D2 ta’ dopamine u r-riċetturi 5-HT2A ta’ serotonin. Loxapine jeħel mar-riċetturi noradrenerġiċi, istaminerġiċi, u kolinerġiċi, u l-interazzjoni tiegħu ma’ dawn is-sistemi tista’ tinfluwenza l-firxa tal-effetti farmakoloġiċi tiegħu.

Kienu osservati bidliet fil-livell ta’ eċċitabilità taż-żoni inibitorji subkortikali f’diversi speċi ta’ annimali, assoċjati ma’ effetti kalmanti u t-trażżin ta’ mġiba aggressiva.

Effikaċja klinika

Fiż-żewġ studji ta’ Fażi 3 kienu rreġistrati pazjenti li kellhom aġitazzjoni akuta mill-anqas ta’ livell moderat (14 jew ogħla fuq l-iskala tal-Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Excited Component (PEC) (kontroll fqir tal-impulsi, tensjoni, ostilità, nuqqas ta’ kooperazzjoni, u eċitament). L-inklużjoni fl-Istudju 004-301 kienet teħtieġ dijanjosi ta’ skiżofrenija. L-inklużjoni fl-Istudju 004-302 kienet teħtieġ dijanjosi ta’ disturb bipolari (episodju kurrenti ta’ manija jew imħallat). Il-pazjenti kellhom mard psikjatriku sinifikanti u stabbilit (Manwal Dijanjostiku u Statistiku tad-Disturbi Mentali, ir-raba’ edizzjoni (DSM-IV)), ibbażat fuq is-snin mid-dijanjosi u d-daħliet preċedenti l-isptar. Il-pazjenti kienu ntgħażlu b’mod każwali għall-plaċebo, ADASUVE 4.5 mg u ADASUVE 9.1 mg.

L-età medja tal-pazjenti magħżula b’mod każwali kienet ta’ 43.1 sena fl-Istudju 004-301 u ta’ 40.8 sena fl- Istudju 004-302: iż-żgħażagħ (ta’ bejn 18-25 sena) ftit (7.3%) kienu rappreżentati fl-istudji. In-nisa fl-istudju dwar l-iskiżofrenija ma tantx kienu rappreżentati (26.5%), u madwar nofs il-pazjenti kienu rġiel (49.7%) fl- Istudju 004-302. Madwar 35% tal-pazjenti bi skiżofrenija kienu qegħdin jieħdu antipsikotiċi konkomitanti fiż-żmien tad-dożaġġ filwaqt li madwar 13% tal-pazjenti b’disturb bipolari kienu qegħdin jieħdu dawn il- mediċini. Il-maġġoranza tal-pazjenti fiż-żewġ studji ta’ Fażi 3 kienu jpejpu, b’madwar 82% tal-pazjenti bi skiżofrenija u 74% tal-pazjenti b’disturb bipolari kienu jpejpu.

Wara l-ewwel doża, ingħatat it-tieni doża mill-anqas sagħtejn aktar tard jekk l-aġitazzjoni ma kinitx naqset b’mod suffiċjenti. It-tielet doża ngħatat jekk meħtieġa wara mill-anqas 4 sigħat wara t-tieni doża. Ingħatat medikazzjoni ta’ salvataġġ (lorazepam ġol-muskoli) jekk din kienet medikament meħtieġa. L-endpoint primarju kienet il-bidla assoluta fil-punteġġ PEC mil-linja bażi sa sagħtejn wara l-ewwel doża għaż-żewġ dożi ta’ ADASUVE meta mqabbel mal-plaċebo. Fost l-endpoints l-oħra kien hemm il-PEC u dawk li wieġbu għall-Impressjoni Klinika Globali – Titjib (CGI-I) sagħtejn wara l-ewwel doża, u n-numru totali ta’ pazjenti f’kull grupp li rċevew 1, 2, jew 3 dożi tal-medikazzjoni tal-istudju b’medikazzjoni ta’ salvataġġ u mingħajrha. Dawk li wieġbu kienu kkunsidrati bħala pazjenti bi tnaqqis ta’ ≥40% mil-linja bażi fil-punteġġ PEC totali jew pazjenti b’punteġġ CGI-I ta’ 1 (titjib kbir ħafna) jew 2 (titjib kbir).

It-tnaqqis fl-aġitazzjoni kien evidenti 10 minuti wara l-ewwel doża, l-ewwel ħin ta’ valutazzjoni, u fil- valutazzjonijiet suċċessivi kollha matul il-perjodu ta’ evalwazzjoni ta’ 24 siegħa, għad-dożi kemm ta’ 4.5 mg kif ukoll ta’ 9.1 mg kemm fil-pazjenti bi skiżofrenija kif ukoll fil-pazjenti b’disturb bipolari.

L-eżami tas-subsettijiet tal-popolazzjoni (età, razza, u sess) ma wera l-ebda rispons differenzjali fuq il-bażi ta’ dawn is-sottogruppi.

Għar-riżultati ewlenin, ara t-tabella ta’ hawn taħt.

Ir-riżultati ewlenin tal-istudji tal-effikaċja pivotali: tqabbil bejn ADASUVE 4.5 mg, 9.1 mg, u plaċebo

 

 

 

Pazjenti tal-

 

004-301

 

 

 

004-302

 

 

 

 

Istudju

 

Skizofrenija

 

 

Disturb bipolari

 

 

 

Kura

PBO

 

4.5 mg

 

9.1 mg

PBO

 

4.5 mg

9.1 mg

 

 

 

N

 

 

 

 

PEC

 

Linja bażi

17.4

 

17.8

 

17.6

17.7

 

17.4

17.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla f’sagħtejn

-5.5

 

-8.1+

 

-8.6*

-4.9

 

-8.1*

-9.0*

 

Bidla

 

 

 

 

 

 

wara d-doża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SD

4.9

 

5.2

 

4.4

4.8

 

4.9

4.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dawk li wieġbuPEC

30 min wara d-

27.8%

 

46.6%

 

57.1%

23.8%

 

59.6%

61.9%

 

doża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

d-doża

38.3%

 

62.9%

 

69.6%

27.6%

 

62.5%

73.3%

 

 

 

Sagħtejn wara

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dawkli wieġbu CGI-I

% ta’ dawk li

35.7%

 

57.4%

 

67.0%

27.6%

 

66.3%

74.3%

 

 

 

wieġbu CGI-I

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meħtieġa

 

Waħda

46.1%

 

54.4%

 

60.9%

26.7%

 

41.3%

61.5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tnejn

29.6%

 

30.7%

 

26.4%

41.0%

 

44.2%

26.0%

 

 

 

 

 

 

 

Dożi#

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tlieta

8.7%

 

8.8%

 

7.3%

11.4%

 

5.8%

3.8%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Salvataġġ

15.6%

 

6.1%

 

5.4%

21.0%

 

8.6%

8.6%

*= p<0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+= p<0.01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dawk li wieġbu PEC = > 40% bidla mil-Linja Bażi PEC;

 

 

 

 

 

Dawk li wieġbu CGI-I = Punteġġ ta’ 1 (Titjib Qawwi Ħafna) jew 2 (Titjib Qawwi)

 

PBO = plaċebo

SD=Devjazzjoni Standard

 

 

 

 

 

 

 

 

Fi studju ta’ doża waħdanija ta’ Fażi 2 ta’ appoġġ li rrekluta total ta’ 129 pazjent bi skizofrenija u b’disturb skizoaffetiv, it-tnaqqis fil-bidla fil-PEC wara sagħtejn kien ta’ -5.0 għal plaċebo, -6.7 għal ADASUVE 4.5 mg, u -8.6 (p<0.001) għal ADASUVE 9.1 mg. Medikazzjoni ta’ salvataġġ ġiet amministrata fi 32.6%, 11.1 % u 14.6 % tal-pazjenti rispettivament.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADASUVE fis-subsett tal-popolazzjoni pedjatrika mit-twelid sa età ta’ anqas minn 12-il sena għall-kura tal-iskizofrenija u fis-subsett mit-twelid sa età ta’ anqas minn 10 snin għall-kura tal-mard bipolari (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’ADASUVE fis-subsett tal-popolazzjoni pedjatrika ta’ bejn it-12-il sena sa anqas minn 18-il sena għall-kura tal- iskizofrenija u fis-subsett ta’ bejn l-10 snin sa anqas minn 18-il sena fil-mard bipolari (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

L-għoti ta’ ADASUVE rriżultat f’assorbiment rapidu ta’ loxapine f’medja ta’ żmien ta’ konċentrazzjoni massima fil-plażma (Tmax) ta’ 2 minuti. L-espożizzjoni għal loxapine fl-ewwel sagħtejn wara l-għoti (AUC0-2h, miżura ta’ espożizzjoni bikjira li hija rilevanti għall-bidu tal-effett terapewtiku) kienet ta’ 25.6 ng*h/mL għad-doża ta’ 4.5 mg u 66.7 ng*h/mL għad-doża ta’ 9.1 mg f’individwi b’saħħithom.

Il-parametri farmakokinetiċi ta’ loxapine ġew stabbiliti f’individwi b’korsijiet antipsikotiċi stabbli wara li ADASUVE ingħata b’mod ripetut kull 4 sigħat għal total ta’ 3 dożi (jew 4.5 mg jew 9.1 mg). Il-medja tal- konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma kienet simili wara l-ewwel u t-tielet doża ta’ ADASUVE, u dan jindika akkumulazzjoni minima matul l-intervall ta’ dożaġġ ta’ 4 sigħat.

Distribuzzjoni

Loxapine jitneħħa malajr mill-plażma u jitqassam fit-tessuti. L-istudji fuq l-annimali wara l-għoti orali jissuġġerixxu distribuzzjoni preferenzjali inizjali fil-pulmuni, il-moħħ, il-milsa, il-qalb u l-kliewi. Loxapine huwa 96.6 % marbut mal-proteini tal-plażma tal-bniedem.

Bijotrasformazzjoni

Loxapine huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied, bid-diversi metaboliti ffurmati. Ir-rotot metaboliċi ewlenin jinkludu l-idrossilazzjoni biex jiġu ffurmati 8-OH-loxapine u 7-OH-loxapine, N-oxidation biex jiffurmaw loxapine N-oxide, u de-methylation biex jiffurmaw amoxapine. Għal ADASUVE, l-ordni tal- metaboliti osservati fil-bnedmin (abbażi ta’ espożizzjoni sistemika) kien 8-OH-loxapine >> loxapine N oxide> 7-OH-loxapine> amoxapine, b’livelli fil-plażma ta’ 8-OH-loxapine simili għall-kompost prinċipali. 8-OH-loxapine mhuwiex attiv farmakoloġikament fir-riċettur D2 filwaqt li l-metabolit minuri, 7-OH- loxapine, għandu affinità għolja ta’ rbit mar-riċetturi D2.

Loxapine huwa substrat ta’ diversi isożimi CYP450; studji in vitro wrew li 7-OH-loxapine huwa ffurmat primarjament minn CYPs 3A4 u 2D6, 8-OH-loxapine huwa ffurmat primarjament minn CYP1A2, amoxapine huwa ffurmat primarjament minn CYP3A4, 2C19, u 2C8 , u loxapine N-oxide huwa ffurmat minn FMOs.

Il-potenzjal li loxapine u l-metaboliti tiegħu (amoxapine, 7-OH-loxapine, 8-OH-loxapine, u loxapine-N- oxide) jimpedixxu l-metaboliżmu tal-mediċina medjat minn CYP450 ġie eżaminat in vitro għas-CYPs 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 u 3A4. Ma ġiet osservata l-ebda inibizzjoni sinifikanti. Studji in vitro jindikaw li loxapine u 8-OH-loxapine mhumiex indutturi ta’ enzimi CYP1A2, 2B6 jew 3A4 f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Ukoll, studji in vitro jindikaw li loxapine u 8-OH loxapine mhumiex impedituri ta’ UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 u 2B15.

Eliminazzjoni

L-eliminazzjoni ta’ loxapine isseħħ l-aktar fl-ewwel 24 siegħa. Il-metaboliti huma eliminati mal-awrina fil- forma ta’ konjugat u fl-ippurgar mhux konjugat. Il-half-life tal-eliminazzjoni terminali (T ½) kienet tvarja minn 6 sa 8 sigħat.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-medja ta’ konċentrazzjonijiet ta’ loxapine fil-plażma wara l-għoti ta’ ADASUVE kienu lineari tul il-firxa tad-doża klinika. AUC0-2h, AUCinf, Cmax żdiedu b’mod li jiddependi mid-doża.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Min ipejjep

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni li qabblet l-espożizzjonijiet f’min ipejjep kontra min ma jpejjipx indikat li t-tipjip, li jinduċi CYP1A2, kellu effett minimu fuq l-espożizzjoni għal ADASUVE. Ma huwa rrakkomandat l-ebda aġġustament tad-dożaġġ abbażi tal-istatus tat-tipjip.

Fin-nisa li jpejpu, l-espożizzjoni (AUCinf) għal ADASUVE u l-metabolit attiv tiegħu 7-OH-loxapine hija anqas milli fin-nisa li ma jpejpux (Proporzjon ta’ 84 % kontra 109 % 7-OH-loxapine/Loxapine), li probabbilment hija dovuta għal żieda fit-tneħħija ta’ loxapine f’min ipejjep.

Demografija

Ma kienx hemm differenzi importanti fl-espożizzjoni jew id-dispożizzjoni ta’ loxapine wara l-għoti ta’ ADASUVE minħabba l-età, is-sess, ir-razza, il-piż, jew l-indiċi tal-massa tal-ġisem (BMI).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fuq il-bażi ta’ studji konvenzjonali dwar il-farmakoloġija tas-sigurtà, tossiċità minn doża ripetuta, u ġenotossiċità, tagħrif mhux kliniku dwar is-sigurtà ma wera ebda periklu speċjali għall-bniedem għajr għal tibdil għat-tessuti riproduttivi relatati mal-farmakoloġija estiża ta’ loxapine. Tibdil simili, eż. ginekomastija, huwa magħruf fil-bnedmin, iżda biss wara għoti fit-tul ta’ mediċini li jikkawżaw iperprolattinemija.

Firien nisa ma tgħammrux minħabba diestru persistenti wara kura orali b’loxapine. Studji dwar l-iżvilupp tal- embriju/fetu u perinatali wrew indikazzjonijiet ta’ dewmien fl-iżvilupp (piżijiet imnaqqsa, ossifikazzjoni mdewwma, idronefrożi, idrouretru, u/jew pelvis renali mwessa’ b’papillae mnaqqsa jew nieqsa) kif ukoll għadd ta’ mwiet perinatali u neonatali ikbar fil-frieħ ta’ firien ikkurati minn nofs it-tqala b’dożi orali taħt id- doża umana massima rakkomandata għal ADASUVE fuq bażi ta’ mg/m2 (ara sezzjoni 4.6).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 LISTA TA’ EĊĊIPJENTI

Xejn

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Erba 'snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pawċ oriġinali sakemm ikun lest għall-użu sabiex tipproteġi mid-dawl u mill-umdità.

Dan il-prodott mediċinali m’għandu bżonn l-ebda kundizzjoni ta' temperatura speċjali għall-ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

ADASUVE jiġi f’pawċ tal-fojl tal-aluminju multilaminata ssiġillata. ADASUVE 9.1 mg jiġi f’kartuna ta’ 1 jew 5 unitajiet.

L-inalatur l-abjad (qoxra) huwa ffurmat minn polycarbonate ta’ grad mediku.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu r-rekwiżiti lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028- Barcelona

Spanja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/823/002 (5 inalaturi ta’ doża waħda)

EU/1/13/823/004 (Inalatur 1 ta’ doża waħda)

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta' Frar 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati