Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C02KX05

Updated on site: 11-Jul-2017

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Adempas 0.5 mg pilloli miksija b’rita

Adempas 1 mg pilloli miksija b’rita

Adempas 1.5 mg pilloli miksija b’rita

Adempas 2 mg pilloli miksija b’rita

Adempas 2.5 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Adempas 0.5 mg: Kull pillola miksija b’rita fiha 0.5 mg ta’ riociguat.

Adempas 1 mg: Kull pillola miksija b’rita fiha 1 mg ta’ riociguat.

Adempas 1.5 mg: Kull pillola miksija b’rita fiha 1.5 mg ta’ riociguat.

Adempas 2 mg: Kull pillola miksija b’rita fiha 2 mg ta’ riociguat.

Adempas 2.5 mg: Kull pillola miksija b’rita fiha 2.5 mg ta’ riociguat.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita ta’ 0.5 mg fiha 37.8 mg ta’ lactose (bħala monohydrate), Kull pillola miksija b’rita ta’ 1 mg fiha 37.2 mg ta’ lactose (bħala monohydrate), Kull pillola miksija b’rita ta’ 1.5 mg fiha 36.8 mg ta’ lactose (bħala monohydrate), Kull pillola miksija b’rita ta’ 2 mg fiha 36.3 mg ta’ lactose (bħala monohydrate), Kull pillola miksija b’rita ta’ 2.5 mg fiha 35.8 mg ta’ lactose (bħala monohydrate). Ara sezzjoni 4.4.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Adempas huwa pillola miksija b’rita.

Pillola ta’ 0.5 mg: pilloli bojod, tondi, bikonvessi ta’ 6 mm, immarkati bis-salib ta’ Bayer fuq naħa waħda u 0.5 u “R” fuq in-naħa l-oħra.

Pillola ta’ 1 mg: pilloli sofor ċari, tondi, bikonvessi ta’ 6 mm, immarkati bis-salib ta’ Bayer fuq naħa waħda u 1 u “R” fuq in-naħa l-oħra.

Pillola ta’ 1.5 mg: pilloli sofor fl-oranġjo, tondi, bikonvessi ta’ 6 mm, immarkati bis-salib ta’ Bayer fuq naħa waħda u 1.5 u “R” fuq in-naħa l-oħra.

Pillola ta’ 2 mg: pilloli oranġjo ċari, tondi, bikonvessi ta’ 6 mm, immarkati bis-salib ta’ Bayer fuq naħa waħda u 2 u “R” fuq in-naħa l-oħra.

Pillola ta’ 2.5 mg: pilloli oranġjo fl-aħmar, tondi, bikonvessi ta’ 6 mm, immarkati bis-salib ta’ Bayer fuq naħa waħda u 2.5 u “R” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Pressjoni għolja pulmonari tromboembolika kronika (CTEPH - Chronic thromboembolic pulmonary hypertension)

Adempas huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bi klassi funzjonali (FC - Functional Class) WHO II sa III b’

CTEPH li ma tistax tiġi operata,

CTEPH persistenti jew rikorrenti wara kura kirurġika, biex ittejjeb il-kapaċità tal-eżerċizzju (ara sezzjoni 5.1).

Pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmun (PAH - Pulmonary arterial hypertension)

Adempas, bħala monoterapija jew flimkien ma’ antagonisti tar-riċettur ta’ endothelin, huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bi pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmun (PAH) bi klassi funzjonali (FC - Functional Class) WHO II sa III biex ittejjeb il-kapaċità tal-eżerċizzju.

L-effikaċja ntweriet f’popolazzjoni ta’ PAH li kienet tinkludi etjoloġiji ta’ PAH idjopatika jew li tintiret jew PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tiġi mmonitorjata biss minn tabib li għandu esperjenza fil-kura ta’ CTEPH jew PAH.

Pożoloġija

Titrazzjoni tad-doża

Id-doża rakkomandata tal-bidu hi ta’ 1 mg tliet darbiet kuljum għal ġimagħtejn. Il-pilloli għandhom jittieħdu tliet darbiet kuljum b’intervall ta’ madwar 6 sa 8 sigħat bejniethom (ara sezzjoni 5.2).

Id-doża għandha tiżdied b’0.5 mg tliet darbiet kuljum kull ġimagħtejn sa massimu ta’ 2.5 mg tliet darbiet kuljum, jekk il-pressjoni sistolika tad-demm tkun ta’ ≥95 mmHg u l-pazjent ma jkollu l-ebda sinjali jew sintomi ta’ pressjoni baxxa. F’xi pazjenti b’PAH, rispons adegwat fuq id-distanza tal-mixja ta’ 6 minuti (6MWD - 6-minute walk distance) jista’ jintlaħaq b’doża ta’ 1.5 mg tliet darbiet kuljum (ara sezzjoni 5.1). Jekk il-pressjoni sistolika titbaxxa għal inqas minn 95 mmHg, id-doża għandha tinżamm sakemm il-pazjent ma juri l-ebda sinjali jew sintomi ta’ pressjoni baxxa. Jekk fi kwalunkwe ħin matul il-fażi ta’ żieda fid-doża, il-pressjoni sistolika tad-demm titbaxxa għal inqas minn 95 mmHg u l-pazjent juri sinjali jew sintomi ta’ pressjoni baxxa, id-doża kurrenti għandha titnaqqas b’0.5 mg tliet darbiet kuljum.

Doża ta’ manteniment

Id-doża individwali stabbilita għandha tinżamm ħlief jekk iseħħu sinjali u sintomi ta’ pressjoni baxxa. Id-doża massima totali ta’ kuljum hi ta’ 7.5 mg jiġifieri, 2.5 mg 3 darbiet kuljum. Jekk tinqabeż doża, il-kura għandha titkompla bid-doża li jkun imiss kif ippjanat.

Jekk ma tkunx ittollerata, tnaqqis fid-doża għandu jiġi kkunsidrat fi kwalunkwe ħin.

Ikel

Il-pilloli ġeneralment jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt. Għall-pazjenti suxxettibbli għal pressjoni baxxa, bħala prekawzjoni, mhux rakkomandati bidliet bejn teħid ta’ Adempas mal-ikel u teħid fuq stonku vojt minħabba żieda fil-livelli massimi ta’ riociguat fil-plażma fi stat sajjem meta mqabbel ma’ stat mitmugħ (ara sezzjoni 5.2).

Twaqqif tal-kura

F’każ li l-kura tkun trid tiġi interrotta għal 3 ijiem jew aktar, erġa’ ibda l-kura b’doża ta’ 1 mg tliet darbiet kuljum għal ġimagħtejn, u kompli l-kura bil-kors ta’ titrazzjoni tad-doża kif deskritt hawn fuq.

Popolazzjonijiet speċjali

It-titrazzjoni individwali tad-doża fil-bidu tal-kura tippermetti aġġustament fid-doża skont il-ħtiġijiet tal-pazjent.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ riociguat fit-tfal u fl-adolexxenti b’età inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data klinika disponibbli. Dejta mhux klinika turi effett avvers fuq għadam li jkun qed jikber (ara sezzjoni 5.3). Qabel ikun hemm aktar informazzjoni dwar l- implikazzjonijiet ta’ dawn is-sejbiet, l-użu ta’ riociguat fi tfal u f’adolexxenti li jkunu qed

jikbru għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni anzjana

F’pazjenti anzjani (65 sena jew aktar) hemm riskju ogħla ta’ pressjoni baxxa u għandu jkun hemm attenzjoni partikulari waqt it-titrazzjoni tad-doża individwali (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child Pugh Ċ) ma kinux studjati u għalhekk l-użu ta’ Adempas hu kontraindikat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti b’indeboliment moderat tal- fwied (Child Pugh B) urew esponiment ogħla għal din il-mediċina (ara sezzjoni 5.2). Għandu jkun hemm attenzjoni partikulari waqt it-titrazzjoni tad-doża individwali.

Indeboliment tal-kliewi

Dejta f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ <30 mL/min) hi limitata u m’hemmx dejta għal pazjenti fuq id-dijalisi. Għalhekk l-użu ta’ Adempas mhuwiex rakkomandat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ <50 - 30 mL/min) urew esponiment ogħla għal din il-mediċina (ara sezzjoni 5.2). Hemm riskju ogħla ta’ pressjoni baxxa f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, u għalhekk għandu jkun hemm attenzjoni partikulari waqt it- titrazzjoni tad-doża individwali.

Persuni li jpejpu

Persuni li bħalissa jpejpu għandhom jingħataw parir biex jieqfu jpejpu minħabba riskju ta’ rispons iktar baxx. Il-konċentrazzjonijiet ta’ riociguat fil-plażma f’persuni li jpejpu jonqsu meta mqabbla ma’ dawk li ma jpejpux. Żieda fid-doża għad-doża massima ta’ kuljum ta’ 2.5 mg tliet darbiet kuljum tista’ tkun meħtieġa f’pazjenti li jpejpu jew li jibdew ipejpu waqt il-kura (ara sezzjoni 4.5 u 5.2).

Tnaqqis fid-doża jista’ jkun meħtieġ f’pazjenti li jieqfu jpejpu.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

Pilloli mfarrka

Għal pazjenti li ma jkunux jistgħu jibilgħu pilloli sħaħ, il-pilloli Adempas jistgħu jitfarrku u jiġu mħallta mal-ilma jew ma’ ikel artab bħal zalza tat-tuffieħ immedjatament qabel l-użu u jingħataw mill- ħalq (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

-Għoti flimkien ma’ inibituri ta’ PDE 5 (bħal sildenafil, tadalafil, vardenafil) (ara sezzjoni 4.5).

-Indeboliment sever tal-fwied (Child Pugh Ċ).

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

-Tqala (ara sezzjonijiet 4.4; 4.5 u 4.6).

-Għoti flimkien ma’ nitrates jew donaturi ta’ nitric oxide (bħal amyl nitrite) fi kwalunkwe forma inkluż drogi għar-rikreazzjoni msejħa ‘poppers’ (ara sezzjoni 4.5).

-Pazjenti bi pressjoni sistolika tad-demm ta’ <95 mmHg fil-bidu tal-kura.

-Pazjenti bi pressjoni għolja pulmonari assoċjata ma' pulmonite interstizjali idjopatika (PH-IIP) (ara Sezzjoni 5.1).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Fi pressjoni għolja fl-arterji tal-pulmun, studji b’riociguat fil-biċċa l-kbira twettqu f’forom relatati ma’ PAH idjopatika jew li tintiret u PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv. L-użu ta’ riociguat f’forom oħrajn ta’ PAH mhux studjati mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 5.1).

Fi pressjoni għolja pulmonari tromboembolika kronika, endarterektomija pulmonari hija l-kura ppreferita peress li hija għażla b’potenzjal ta’ fejqan. Skont il-prattika medika standard, għandha ssir evalwazzjoni minn espert dwar tistax titwettaq operazzjoni qabel il-kura b’riociguat.

Mard venookklużiv tal-pulmun

Vasodilataturi pulmonari jistgħu jaggravaw b’mod sinifikanti l-istat kardjovaskulari ta’ pazjenti b’mard venookklużiv tal-pulmun (PVOD - pulmonary veno-occlusive disease). Għalhekk, l-għoti ta’ riociguat lil dawn il-pazjenti mhuwiex rakkomandat. Jekk iseħħu sinjali ta’ edima pulmonari, il- possibbiltà ta’ PVOD assoċjata għandha tiġi kkunsidrata, u l-kura b’riociguat għandha titwaqqaf.

Ħruġ ta’ demm fl-apparat respiratorju

F’pazjenti bi pressjoni pulmonari għolja hemm żieda fil-probabbiltà ta’ ħruġ ta’ demm fl-apparat respiratorju, b’mod partikulari fost pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija kontra l-koagulazzjoni. Hu rakkomandat monitoraġġ bir-reqqa ta’ pazjenti li jkunu qed jieħdu sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm skont il-prattika medika komuni.

Ir-riskju ta’ ħruġ ta’ demm serju u fatali fl-apparat respiratorju jista’ jiżdied aktar waqt kura b’riociguat, speċjalment fil-preżenza ta’ fatturi ta’ riskju, bħal episodji reċenti ta’ emoptisi serja li jinkludu dawk immaniġġjati permezz ta’ embolizzazzjoni tal-arterji tal-pulmun. Riociguat għandu jiġi evitat f’pazjenti bi storja medika ta’ emoptisi serja jew f’dawk li fil-passat kellhom embolizzazzjoni tal-arterji tal-pulmun. F’każ ta’ ħruġ ta’ demm fl-apparat respiratorju, it-tabib li jikteb ir-riċetta għandu jevalwa b’mod regolari il-benefiċċju u r-riskju tat-tkomplija tal-kura.

Seħħ ħruġ ta’ demm serju fi 2.4% (12/490) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu riociguat meta mqabbla ma’ 0/214 tal-pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo. Emoptisi serja seħħet f’1% (5/490) tal-pazjenti li kienu qed jieħdu riociguat meta mqabbla ma’ 0/214-il pazjent li kienu qed jieħdu plaċebo, inkluż avveniment wieħed b’riżultat fatali. Avvenimenti emorraġiċi serji kienu jinkludu wkoll 2 pazjenti b’emorraġija vaġinali, 2 pazjenti b’emorraġija fis-sit tal-kateter, u pazjent wieħed b’ematoma subdurali, ieħor b’rimettar ta’ demm, u ieħor b’emorraġija intra-addominali.

Pressjoni baxxa

Riociguat għandu karatteristiċi vasodilatatorji li jistgħu jirriżultaw fi tnaqqis tal-pressjoni tad-demm. Qabel ma jippreskrivu riociguat, it-tobba għandhom jikkunsidraw b’attenzjoni jekk pazjenti b’ċerti kondizzjonijiet eżistenti, jistgħux jiġu affettwati b’mod avvers minn effetti vażodilatatorji (eż. pazjenti fuq terapija kontra l-pressjoni għolja jew bi pressjoni baxxa meta jkunu mistrieħa, ipovolemija, ostruzzjoni severa ta’ fluss ’il barra mill-ventriklu tax-xellug jew disfunzjoni awtonomika).

Riociguat m’għandux jintuża f’pazjenti bi pressjoni sistolika taħt 95 mmHg (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti li għandhom iktar minn 65 sena huma f’riskju miżjud ta’ pressjoni baxxa. Għalhekk, għandu jkun hemm attenzjoni meta riociguat jingħata lil dawn il-pazjenti.

Indeboliment tal-kliewi

Dejta f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ <30 mL/min) hi limitata u m’hemmx dejta għal pazjenti fuq id-dijalisi, għalhekk riociguat mhuwiex rakkomandat f’dawn il-

pazjenti. Pazjenti b’indeboliment ħafif u moderat tal-kliewi kienu inklużi fl-istudji pivitali. Hemm żieda fl-esponiment għal riociguat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2). Hemm riskju ogħla ta’ pressjoni baxxa f’dawn il-pazjenti. Għandu jkun hemm attenzjoni partikulari waqt it-titrazzjoni tad- doża individwali.

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx esperjenza f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child Pugh Ċ); riociguat hu kontraindikat f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.3). Dejta PK turi li esponiment ogħla għal riociguat kien osservat f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied (Child Pugh B) (ara sezzjoni 5.2). Għandu jkun hemm attenzjoni partikulari waqt it-titrazzjoni tad-doża individwali.

M’hemm l-ebda esperjenza klinika b’riociguat f’pazjenti b’livelli għolja ta’ aminotransferases fil- fwied (> 3 x il-Limitu ta’ Fuq tan-Normal (ULN - Upper Limit of Normal)) jew b’livell għoli ta’ bilirubina diretta (> 2 x ULN) qabel il-bidu tal-kura; riociguat mhuwiex rakkomandat f’dawn il- pazjenti.

Tqala/kontraċezzjoni

Adempas huwa kontraindikat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3). Għalhekk, pazjenti nisa f’riskju potenzjali ta’ tqala għandhom jużaw metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni. Huma rakkomandati testijiet tat-tqala kull xahar.

Persuni li jpejpu

Il-konċentrazzjonijiet ta’ riociguat fil-plażma f’persuni li jpejpu huma mnaqqsa meta mqabbla ma’ persuni li ma jpejpux. Għandu mnejn ikun meħtieġ aġġustament fid-doża f’pazjenti li jibdew jew jieqfu jpejpu waqt kura b’riociguat (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Użu flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn

L-użu ta’ riociguat flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ passaġġi multipli taċ-ċitokrom P450 (CYP - cytochrome P450) u ta’ glikoproteina P (P-gp) / proteina tar-reżistenza tal-kanċer tas- sider (BCRP - breast cancer resistance protein) bħal antimikotiċi azole (eż. ketoconazole, itraconazole) jew inibituri tal-protease tal-HIV (eż. ritonavir) mhuwiex rakkomandat, minħabba ż-żieda qawwija fl-esponiment għal riociguat (ara sezzjoni 4.5 u 5.2).

L-użu ta’ riociguat flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP1A1, bħall-inibitur ta’ tyrosine kinase erlotinib, u inibituri qawwija ta’ glikoproteina P (P-gp) / proteina tar-reżistenza tal- kanċer tas-sider (BCRP), bħas-sustanza immunosoppressiva cyclosporine A, jista’ jżid l- esponiment għal riociguat (ara sezzjoni 4.5 u 5.2). Dawn il-prodotti mediċinali għandhom jintużaw b’attenzjoni. Il-pressjoni għandha tiġi mmonitorjata u tnaqqis fid-doża ta’ riociguat għandu jiġi kkunsidrat.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ riociguat fit-tfal u fl-adolexxenti b’età inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data klinika disponibbli. Dejta mhux klinika turi effett avvers fuq għadam li jkun qed jikber (ara sezzjoni 5.3). Qabel ikun hemm aktar informazzjoni dwar l- implikazzjonijiet ta’ dawn is-sejbiet, l-użu ta’ riociguat fi tfal u f’adolexxenti li jkunu qed

jikbru għandu jiġi evitat.

Informazzjoni dwar l-eċċipjenti

Kull pillola miksija b’rita ta’ 0.5 mg fiha 37.8 mg ta’ lactose (bħala monohydrate). Kull pillola miksija b’rita ta’ 1 mg fiha 37.2 mg ta’ lactose (bħala monohydrate). Kull pillola miksija b’rita ta’ 1.5 mg fiha 36.8 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Kull pillola miksija b’rita ta’ 2 mg fiha 36.3 mg ta’ lactose (bħala monohydrate). Kull pillola miksija b’rita ta’ 2.5 mg fiha 35.8 mg ta’ lactose (bħala monohydrate).

Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Nitrates

Fi studju kliniku, l-ogħla doża ta’ Adempas (pilloli ta’ 2.5 mg tliet darbiet kuljum) saħħet l-effett ta’ nitroglycerin taħt l-ilsien (0.4 mg) meħud 4 u 8 sigħat wara t-teħid, li jnaqqas il-pressjoni. Għalhekk, l- għoti ta’ Adempas flimkien ma’ nitrates jew donaturi ta’ nitric oxide (bħal amyl nitrite) fi kwalunkwe forma, inkluż drogi għar-rikreazzjoni msejħa ‘poppers’, hu kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Inibituri ta’ PDE 5

Studji ta’ qabel l-użu kliniku f’mudelli tal-annimali, urew effett addittiv li jbaxxi l-pressjoni sistemika meta riociguat kien ikkombinat ma’ sildenafil jew ma’ vardenafil. B’żieda fid-dożi, f’xi każijiet kienu osservati effetti addittivi eċċessivi fuq il-pressjoni sistematika.

Fi studju esploratorju dwar l-interazzjonijiet f’7 pazjenti b’PAH fuq kura stabbli b’sildenafil (20 mg tliet darbiet kuljum) dożi waħedhom ta’ riociguat (0.5 mg u 1 mg sekwenzjalment) urew effetti emodinamiċi addittivi. Dożi ta’ iktar minn 1 mg ta’ riociguat ma ġewx investigati f’dan l-istudju. Twettaq studju ta’ kombinazzjoni ta’ 12-il ġimgħa fi 18-il pazjent b’PAH, fuq kura stabbli ta’ sildenafil (20 mg tliet darbiet kuljum) u riociguat (1.0 mg sa 2.5 mg tliet darbiet kuljum) meta mqabbel ma’ sildenafil waħdu. Fil-parti ta’ estensjoni fit-tul ta’ dan l-istudju (mhux ikkontrollat), l-użu ta’ sildenafil flimkien ma’ riociguat wassal għal rata għolja ta’ twaqqif, l-aktar minħabba pressjoni baxxa. Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ effett kliniku favorevoli tal-kombinazzjoni fil-popolazzjoni studjata.

L-użu ta’ riociguat flimkien ma’ inibituri ta’ PDE 5 (bħal sildenafil, tadalafil, vardenafil) hu kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Warfarin/phenprocoumon

Kura ta’ riociguat flimkien ma’ warfarin ma bidlitx il-ħin ta’ protrombin indott mis-sustanza kontra il- koagulazzjoni tad-demm. L-użu ta’ riociguat flimkien ma’ derivattivi oħrajn ta’ cumarin (eż. phenprocoumon) ukoll mhux mistenni li jibdel il-ħin ta’ prothrombin.

In vivo intwera nuqqas ta’ interazzjonijiet farmakokinetiċi bejn riociguat u s-substrat ta’ CYP2C9 warfarin.

Acetylsalicylic acid

Riociguat ma żiedx il-ħin ta’ ħruġ ta’ demm ikkawżat minn acetyl-salicylic acid u ma affettwax l- aggregazzjoni tal-plejtlits fil-bnedmin.

Effetti ta’ sustanzi oħrajn fuq riociguat

Riociguat fil-biċċa l-kbira jitneħħa permezz ta’ metaboliżmu ossidattiv medjat miċ-ċitokrom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), tneħħija diretta biljari/fl-ippurgar ta’ riociguat mhux mibdul u tneħħija mill-kliewi ta’ riociguat mhux mibdul permezz ta’ filtrazzjoni mill-glomeruli.

In vitro, ketoconazole, ikklassifikat bħala inibitur qawwi ta’ CYP3A4 u ta’ glikoproteina P (P-gp), intwera li hu inibitur ta’ passaġġi multipli ta’ CYP u P-gp/proteina tar-reżistenza tal-kanċer tas-sider (BCRP) għall-metaboliżmu u t-tneħħija ta’ riociguat (ara sezzjoni 5.2). Għoti flimkien ta’ ketoconazole 400 mg darba kuljum wassal għal żieda ta’ 150% (firxa sa 370%) fl-AUC medja ta’

riociguat u żieda ta’ 46% f’Cmax medja. Il-half-life terminali żdiedet minn 7.3 għal 9.2 sigħat u t- tneħħija totali mill-ġisem naqset minn 6.1 għal 2.4 L/siegħa.

Għalhekk, użu flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ passaġġi multipli ta’ CYP u P-gp/BCRP, bħal antimikotiċi azole (eż. ketoconazole, itraconazole) jew inibituri tal-protease tal-HIV (eż. ritonavir) mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Mediċini li jinibixxu b’mod qawwi lil P-gp/BCRP bħall-immunosoppressiv cyclosporine A, għandhom jintużaw b’attenzjoni (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Inibituri ta’ UDP-Glykosyltransferases (UGT) 1A1 u 1A9 għandhom potenzjal li jżidu l-esponiment għall-metabolit ta’ riociguat M1, li huwa farmakoloġikament attiv (attività farmakoloġika: 1/10 sa 1/3 dik ta’ riociguat).

Mill-isoformi CYP rikombinanti investigati in vitro CYP1A1 ikkatalizza l-formazzjoni tal-metabolit ewlieni ta’ riociguat bl-iktar mod effettiv. Il-klassi ta’ inibituri ta’ tyrosine kinase ġiet identifikata bħala inibituri qawwija ta’ CYP1A1, b’erlotinib u gefitinib li wrew l-ogħla qawwa inibitorja in vitro. Għalhekk, interazzjonijiet bejn mediċina u oħra permezz ta’ inibizzjoni ta’ CYP1A1 jistgħu jirriżultaw f’żieda fl-esponiment għal riociguat, speċjalment f’persuni li jpejpu (ara sezzjoni 5.2). Inibituri qawwija ta’ CYP1A1 għandhom jintużaw b’attenzjoni (ara sezzjoni 4.4).

Riociguat juri solubilità mnaqqsa f’pH newtrali vs sustanza aċiduża. L-għoti flimkien ta’ mediċini li jżidu l-pH tal-parti gastrointestinali ta’ fuq, jista’ jwassal għal bijodisponibilità orali iktar baxxa.

Għoti flimkien tal-antaċidu aluminium hydroxide / magnesium hydroxide naqqas l-AUC medja ta’ riociguat b’34% u Cmax medja b’56% (ara sezzjoni 4.2). Antaċidi għandhom jittieħdu mill-inqas sagħtejn qabel, jew siegħa wara riociguat.

Bosentan, irrappurtat li hu induttur moderat ta’ CYP3A4, wassal għal tnaqqis ta’ 27% fil- konċentrazzjonijiet ta’ riociguat fil-plażma fi stat fiss f’pazjenti b’PAH (ara sezzjonijiet 4.1 u 5.1).

L-użu ta’ riociguat flimkien ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż. phenytoin, carbamazepine, phenobarbitone jew St. John’s Wort) jista’ jwassal ukoll għal tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ riociguat fil-plażma.

Tipjip

F’persuni li jpejpu, l-esponiment għal riociguat jitnaqqas b’50-60% (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk, il- pazjenti huma avżati biex jieqfu jpejpu (ara sezzjoni 4.2).

Effetti ta’ riociguat fuq sustanzi oħrajn

In vitro, f’konċentrazzjonijiet terapewtiċi fil-plażma, Riociguat u l-metabolit prinċipali tiegħu mhumiex inibituri jew indutturi ta’ isoformi maġġuri ta’ CYP (li jinkludu CYP 3A4) jew ta’ trasportaturi (eż. P-gp/BCRP).

Il-pazjenti m’għandhomx joħorġu tqal waqt terapija b’Adempas (ara sezzjoni 4.3). Riociguat (2.5 mg tliet darbiet kuljum) ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq il-livelli fil-plażma ta’ kontraċettivi orali kkombinati li fihom levonorgestrel u ethinyl estradiol meta ngħata flimkien magħhom lill- individwi nisa f’saħħithom. Ibbażat fuq dan l-istudju u peress li riociguat mhuwiex induttur tal-ebda enzima metabolika rilevanti, mhux mistennija l-ebda interazzjoni farmakokinetika ma’ kontraċettivi ormonali oħrajn

In vitro, Riociguat u l-metabolit prinċipali tiegħu huma inibituri qawwija ta’ CYP1A1. Għalhekk, interazzjonijiet klinikament rilevanti bejn mediċina u oħra ma’ mediċini li jingħataw fl-istess ħin li jitneħħew b’mod sinifikanti minn bijotrasformazzjoni medjata minn CYP1A1, bħal erlotinib jew granisetron, ma jistgħux jiġu esklużi.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ riociguat f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u trasferiment mill-plaċenta (ara 5.3).Għalhekk, Adempas hu kontraindikat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3). Huma rakkomandati testijiet tat-tqala kull xahar.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt kura b’Adempas.

Treddigħ

M’hemmx dejta disponibbli dwar l-użu ta’ riociguat f’nisa li jkunu qed ireddgħu. Dejta mill-annimali tindika li riociguat jitneħħa fil-ħalib. Minħabba l-potenzjal ta’ reazzjonijiet avversi serji fi trabi li jkunu qed jerdgħu, Adempas m’għandux jintuża waqt it-treddigћ. Ir-riskju gћat-trabi li jkunu qed jerdgħu mhux eskluż. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt kura b’din il-mediċina.

Fertilità

Ma saru l-ebda studji speċifiċi b’riociguat fil-bnedmin biex jevalwaw l-effetti fuq il-fertilità. Fi studju dwar l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva fil-firien, kien osservat tnaqqis fil-piż tat-testikoli, iżda ma kien hemm l-ebda effetti fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). Ir-rilevanza ta’ din is-sejba għall- bnedmin mhijiex magħrufa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Adempas għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. L-isturdament kien irrappurtat u jista’ jaffettwa l-ħila biex issuq u tħaddem magni (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom ikunu konxji dwar kif jirreaġixxu għal din il-mediċina, qabel ma jsuqu jew iħaddmu xi magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Is-sigurtà ta’ Adempas kienet evalwata fi studji ta’ fażi III ta’ 681 pazjent b’CTEPH u PAH, li rċivew mill-inqas doża waħda ta’ riociguat (ara sezzjoni 5.1).

Il-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi huma kkawżati mir-rilassament taċ-ċelluli tal-muskoli lixxi fil- vaskulatura jew fl-apparat gastrointestinali.

L-iktar reazzjonijiet avversi rrappurtati b’mod komuni, li seħħew f’≥10% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu kura b’Adempas (sa 2.5 mg tliet darbiet kuljum), kienu wġigħ ta’ ras, sturdament, dispepsja, edima periferali, dardir, dijarea u rimettar.

Emoptisi serja u emorraġija fil-pulmun, li jinkludu każijiet b’riżultati fatali kienu osservati f’pazjenti b’CTEPH jew PAH ikkurati b’Adempas (ara sezzjoni 4.4).

Il-profil tas-sigurtà ta’ Adempas f’pazjenti b’CTEPH u PAH deher li kien simili, u għalhekk reazzjonijiet avversi identifikati minn studji kliniċi kkontrollati bi plaċebo li damu 12 u 16-il ġimgħa huma ppreżentati bħala frekwenza miġbura fit-tabella elenkata hawn taħt (ara tabella 1).

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati b’Adempas huma elenkati fit-tabella hawn taħt skont il-klassi tas- sistemi u tal-organi MedDRA u skont il-frekwenza. Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10) u mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100).

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’Adempas fl-istudji ta’ fażi III

Klassi tas-Sistemi u

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-Organi MedDRA

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Gastroenterite

 

infestazzjonijiet

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

Anemija (li tinkludi

 

tas-sistema limfatika

 

parametri rispettivi tal-

 

 

 

laboratorju)

 

Disturbi fis-sistema

Sturdament,

 

 

nervuża

Uġigħ ta’ ras

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni baxxa

 

Disturbi respiratorji,

 

Emoptisi,

Emorraġija fil-pulmun*

toraċiċi u

 

Epistassi,

 

medjastinali

 

Konġestjoni fl-imnieħer

 

Disturbi gastro-

Dispepsja,

Gastrite,

 

intestinali

Dijarea,

Marda ta’ rifluss

 

 

Dardir,

gastroesofagali,

 

 

Rimettar

Disfaġja,

 

 

 

Uġigħ gastrointestinali u

 

 

 

addominali,

 

 

 

Stitikezza,

 

 

 

Nefħa taż-żaqq

 

Disturbi ġenerali u

Edima periferali

 

 

kondizzjonijiet ta’

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

* emorraġija fil-pulmun fatali kienet irrappurtata fi studji ta’ estensjoni fit-tul mhux ikkontrollati

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Kienu rrappurtati dożi eċċessivi aċċidentali b’dożi totali ta’ kuljum ta’ 9 sa 25 mg ta’ riociguat bejn jumejn sa 32 jum. Ir-reazzjonijiet avversi kienu simili għal dawk osservati b’dożi iktar baxxi (ara sezzjoni 4.8).

F’każ ta’ doża eċċessiva, miżuri standard ta’ appoġġ għandhom jiġu adottati skont il-ħtieġa. F’każ ta’ pressjoni baxxa ħafna, jista’ jkun meħtieġ appoġġ kardjovaskulari attiv.

Minħabba l-livell għoli ta’ twaħħil mal-proteini fil-plażma, riociguat mhuwiex mistenni li jitneħħa permezz ta’ dijalisi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi kontra l-pressjoni għolja għal pressjoni għolja fl-arterji tal- pulmun,

Kodiċi ATC: C02KX05

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Riociguat hu stimulatur ta’ guanylate cyclase li jinħall (sGC - soluble guanylate cyclase), enzima fis- sistema kardjopulmonari u r-riċettur għal nitric oxide (NO). Meta NO jeħel ma’ sGC, l-enzima tikkatalizza s-sintesi tal-molekula tas-sinjalazzjoni guanosine monophosphate ċikliku (cGMP - cyclic guanosine monophosphate). cGMP intraċellulari għandu rwol importanti fir-regolazzjoni ta’ proċessi li jinfluwenzaw it-ton vaskulari, il-proliferazzjoni, il-fibrożi, u l-infjammazzjoni.

Pressjoni pulmonari għolja hi assoċjata ma’ disfunzjoni tal-endotelju, sintesi indebolita ta’ NO u stimulazzjoni insuffiċjenti tal-passaġġ NO-sGC-cGMP.

Riociguat għandu mod doppju ta’ azzjoni. Jissensibilizza sGC għal NO endoġenu billi jistabbilizza t- twaħħil ta’ NO-sGC. Riociguat jistimula direttament ukoll lil sGC indipendentement minn NO. Riociguat ireġgħa lura għan-normal il-passaġġ ta’ NO-sGC-cGMP u jwassal għal ġenerazzjoni ikbar ta’ cGMP.

Effetti farmakodinamiċi

Riociguat ireġgħa lura għan-normal il-passaġġ ta’ NO-sGC-cGMP li jirriżulta f’titjib sinifikanti tal- emodinamika vaskulari tal-pulmun u żieda fil-kapaċità tal-eżerċizzju.

Hemm relazzjoni diretta bejn il-konċentrazzjoni ta’ riociguat fil-plażma u l-parametri emodinamiċi bħal reżistenza vaskulari sistemika u pulmonari, pressjoni sistolika u output kardijaku.

Effikaċja klinika u sigurtà

Effikaċja f’pazjenti b’CTEPH

Studju ta’ fażi III, randomised, double-blind, multinazzjonali, ikkontrollat bi plaċebo, (CHEST-1), twettaq f’261 pazjent adult bi pressjoni għolja pulmonari tromboembolika kronika (CTEPH) li ma tistax tiġi operata (72%) jew CTEPH persistenti jew rikorrenti wara endarterektomija pulmonari (PEA; 28%). Matul l-ewwel 8 ġimgħat, riociguat kien ittitrat kull ġimagħtejn skont il-pressjoni sistolika tal-pazjent u sinjali jew sintomi ta’ pressjoni baxxa għall-aħjar doża individwali (firxa 0.5 mg sa 2.5 mg tliet darbiet kuljum), li mbagħad inżammet għal 8 ġimgħat addizzjonali. Il-punt finali primarju tal-istudju kienet il-bidla aġġustata għall-plaċebo mil-linja bażi fid-distanza tal-mixja ta’

6 minuti (6MWD - 6-minute walk distance) fl-aħħar vista (ġimgħa 16).

Fl-aħħar vista, iż-żieda fis-6MWD f’pazjenti kkurati b’riociguat kienet ta’ 46 m (intervall ta’ kunfidenza (CI - confidence interval) ta’ 95%: 25 m sa 67 m; p<0.0001), meta mqabbla ma’ plaċebo. Ir-riżultati kienu konsistenti fis-sottogruppi prinċipali evalwati (analiżi ITT, ara tabella 2).

Tabella 2: L-effetti ta’ riociguat fuq 6MWD f’CHEST-1 fl-aħħar vista

Il-popolazzjoni totali ta’ pazjenti

Riociguat

 

Plaċebo

 

(n=173)

 

(n=88)

Linja bażi (m)

 

[SD]

[82]

 

[75]

Bidla medja mil-linja bażi (m)

 

-6

[SD]

[79]

 

[84]

Differenza aġġustata għall-plaċebo (m)

 

 

CI ta’ 95%, [valur p]

 

25 sa 67 [<0.0001]

 

 

Popolazzjoni ta’ pazjenti b’FC III

Riociguat

 

Plaċebo

 

(n=107)

 

(n=60)

Linja bażi (m)

 

[SD]

[81]

 

[73]

Bidla medja mil-linja bażi (m)

 

-17

[SD]

[75]

 

[95]

Differenza aġġustata għall-plaċebo (m)

 

 

CI ta’ 95%

 

29 sa 83

 

 

Popolazzjoni ta’ pazjenti b’FC II

Riociguat

 

Plaċebo

 

(n=55)

 

(n=25)

Linja bażi (m)

 

[SD]

[59]

 

[64]

Bidla medja mil-linja bażi (m)

 

[SD]

[82]

 

[51]

Differenza aġġustata għall-plaċebo (m)

 

 

CI ta’ 95%

 

-10 sa 61

 

 

Popolazzjoni ta’ pazjenti li ma

Riociguat

 

Plaċebo

setgħux jiġu operati

(n=121)

 

(n=68)

 

 

 

 

Linja bażi (m)

 

[SD]

[83]

 

[75]

Bidla medja mil-linja bażi (m)

 

-8

[SD]

[84]

 

[88]

Differenza aġġustata għall-plaċebo (m)

 

 

CI ta’ 95%

 

29 sa 79

 

 

Popolazzjoni ta’ pazjenti b’CTEPH

Riociguat

 

Plaċebo

wara PEA

(n=52)

 

(n=20)

Linja bażi (m)

 

[SD]

[78]

 

[72]

Bidla medja mil-linja bażi (m) [SD]

 

1.8

 

[68]

 

[73]

Differenza aġġustata għall-plaċebo (m)

 

 

CI ta’ 95%

 

-10 sa 63

It-titjib fil-kapaċità tal-eżerċizzju kienet akkumpanjata minn titjib fil-punti finali sekondarji multipli klinikament rilevanti. Dawn ir-riżultati kienu konformi ma’ titjib fil-parametri emodinamiċi addizzjonali.

Tabella 3: Effetti ta’ riociguat f’CHEST-1 fuq PVR, NT-proBNP u klassi funzjonali tad-WHO fl- aħħar vista

 

Riociguat

 

Plaċebo

PVR

(n=151)

 

(n=82)

Linja bażi (dyn·s·cm-5)

790.7

 

779.3

[SD]

[431.6]

 

[400.9]

Bidla medja mil-linja bażi

-225.7

 

23.1

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

[SD]

[247.5]

 

[273.5]

Differenza aġġustata għall-plaċebo

 

-246.4

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

CI ta’ 95%, [valur p]

–303.3 sa –189.5 [<0.0001]

NT-proBNP

Riociguat

 

Plaċebo

 

(n=150)

 

(n=73)

Linja bażi (ng/L)

1508.3

 

1705.8

[SD]

[2337.8]

 

[2567.2]

Bidla medja mil-linja bażi (ng/L) [SD]

-290.7

 

76.4

 

[1716.9]

 

[1446.6]

Differenza aġġustata għall-plaċebo

 

-444.0

(ng/L)

 

 

 

CI ta’ 95%, [valur p]

-843.0 sa -45.0 [<0.0001]

Bidla fil-Klassi Funzjonali tad-

Riociguat

 

Plaċebo

WHO

(n=173)

 

(n=87)

Titjib

57 (32.9%)

 

(14.9%)

Stabbli

107 (61.8%)

 

(78.2%)

Għall-agħar

9 (5.2%)

 

(6.9%)

Valur p

 

0.0026

 

PVR= reżistenza vaskulari fil-pulmun

NT-proBNP = Pro-ormon N-terminali ta’ peptide natrijuretiku tal-moħħ

Avvenimenti avversi li wasslu għal twaqqif tal-mediċina seħħew bi frekwenza simili fiż-żewġ gruppi ta’ kura (titrazzjoni individwali tad-doża (IDT - individual dose titration) ta’ riociguat) 1.0-2.5 mg, 2.9%; plaċebo, 2.3%).

Kura fit-tul

Studju open-label ta’ estensjoni (CHEST-2) kien jinkludi 237 pazjent li kienu temmew CHEST-1. F’CHEST-2, il-pazjenti kollha rċivew doża individwalizzata ta’ riociguat sa 2.5 mg tliet darbiet kuljum.

Il-bidla medja mil-linja bażi sa ġimgħa 12 (l-aħħar osservazzjoni sa ġimgħa 12) f’CHEST-2 (28 ġimgħa waqt l-istudju għal CHEST-1 + CHEST-2) kienet ta’ 63 m fil-grupp ta’ qabel ta’ 1.0-2.5 mg ta’ riociguat u ta’ 35 m fil-grupp ta’ qabel tal-plaċebo.

Il-probabbiltà ta’ sopravivenza wara sena kienet ta’ 97%, wara sentejn 94% u wara 3 snin 88%. Sopravivenza f’pazjenti bi klassi funzjonali WHO II fil-linja bażi wara sena, sentejn u 3 snin kienet ta’ 97%, 94% u 88% rispettivament, u għall-pazjenti bi klassi funzjonali WHO III fil-linja bażi kienet ta’ 97%, 94% u 87% rispettivament

Effikaċja f’pazjenti b’PAH

Studju ta’ fażi III, randomised, double-blind, multinazzjonali, ikkontrollat bi plaċebo, (PATENT-1), twettaq fuq 443 pazjent adult b’PAH (titrazzjoni tad-doża individwali ta’ riociguat sa 2.5 mg tliet darbiet kuljum: n=254, plaċebo: n=126, titrazzjoni tad-doża ta’ riociguat “capped” (CT - capped titration) sa 1.5 mg (parti tal-istudju dwar doża esploratorja, ma twettaq l-ebda ttestjar statistiku; n=63)). Il-pazjenti kienu jew li fil-passat qatt ma ġew ikkurati (50%) jew inkella kienu rċivew kura

minn qabel b’antagonist tar-riċettur ta’ endothelin (ERA - endothelin receptor antagonist; 43%) jew analogu ta’ prostacyclin (miġbud man-nifs (iloprost), orali (beraprost) jew taħt il-ġilda (treprostinil); 7%) u kienu ġew iddijanjostikati b’PAH idjopatika jew li tintiret (63.4%), PAH assoċjata ma’ mard tat-tessut konnettiv (25.1%) u mard konġenitali tal-qalb (7.9%). Matul l-ewwel 8 ġimgħat, riociguat kien ittitrat kull ġimagħtejn skont il-pressjoni sistolika tal-pazjent u sinjali jew sintomi ta’ pressjoni baxxa għall-aħjar doża individwali (firxa 0.5 mg sa 2.5 mg tliet darbiet kuljum), li mbagħad inżammet għal 4 ġimgħat addizzjonali. Il-punt finali primarju tal-istudju kienet il-bidla aġġustata għall-plaċebo mil-linja bażi fis-6MWD fl-aħħar vista (ġimgħa 12).

Fl-aħħar vista, iż-żieda fis-6MWD b’titrazzjoni tad-doża individwali (IDT - individual dose titration) ta’ riociguat kienet ta’ 36 m (CI ta’ 95%: 20 m sa 52 m; p 0.0001) meta mqabbla mal-plaċebo. Pazjenti li fil-passat qatt ma kienu kkurati (n=189) tjiebu bi 38 m, u pazjenti kkurati minn qabel (n=191) tjiebu b’36 m (analiżi ITT, ara tabella 4). Analiżi esploratorja addizzjonali ta’ sottogrupp żvelat effett tal-kura ta’ 26 m, (CI ta’ 95%: 5 m sa 46 m) f’pazjenti kkurati minn qabel b’ERAs (n=167) u effett tal-kura ta’ 101 m (CI ta’ 95%: 27 m sa 176 m) f’pazjenti kkurati minn qabel b’analogi ta’ prostacyclin (n=27).

Tabella 4: L-effetti ta’ riociguat fuq 6MWD f’PATENT-1 fl-aħħar vista

 

 

 

 

 

 

Il-popolazzjoni totali

Riociguat IDT

 

Plaċebo

Riociguat CT

ta’ pazjenti

(n=254)

 

(n=126)

(n=63)

Linja bażi (m)

 

[SD]

[68]

 

[75]

[67]

Bidla medja mil-linja

 

-6

bażi (m)

 

 

 

 

[SD]

[66]

 

[86]

[79]

Differenza aġġustata

 

 

 

għall-plaċebo (m)

 

 

 

 

CI ta’ 95%, [valur p]

20 sa 52 [<0.0001]

 

 

Pazjenti b’FC III

Riociguat IDT

 

Plaċebo

Riociguat CT

 

(n=140)

 

(n=58)

(n=39)

Linja bażi (m)

 

[SD]

[70]

 

[78]

[68]

Bidla medja mil-linja

 

-27

bażi (m)

 

 

 

 

[SD]

[64]

 

[98]

[94]

Differenza aġġustata

 

 

 

għall-plaċebo (m)

 

 

 

 

CI ta’ 95%

 

35 sa 81

 

Pazjenti b’FC II

Riociguat IDT

 

Plaċebo

Riociguat CT

 

(n=108)

 

(n=60)

(n=19)

Linja bażi (m)

 

[SD]

[51]

 

[61]

[64]

Bidla medja mil-linja

 

bażi (m)

 

 

 

 

[SD]

[69]

 

[63]

[50]

Differenza aġġustata

 

 

 

għall-plaċebo (m)

 

 

 

 

CI ta’ 95%

-11 sa 31

 

 

Popolazzjoni ta’

Riociguat IDT

 

Plaċebo

Riociguat CT

pazjenti li qatt ma

(n=123)

 

(n=66)

(n=32)

ngħataw kura fil-

 

 

 

 

passat

 

 

 

 

Linja bażi (m)

 

[SD]

[66]

 

[80]

[72]

Bidla medja mil-linja

 

-6

bażi (m)

 

 

 

 

[SD]

[74]

 

[88]

[47]

Differenza aġġustata

 

 

 

għall-plaċebo (m)

 

 

 

 

CI ta’ 95%

14 sa 62

 

 

Popolazzjoni ta’

Riociguat IDT

 

Plaċebo

Riociguat CT

pazjenti kkurati

(n=131)

 

(n=60)

(n=31)

minn qabel

 

 

 

 

Linja bażi (m)

 

[SD]

[69]

 

[68]

[57]

Bidla medja mil-linja

 

-5

bażi (m)

 

 

 

 

[SD]

[58]

 

[83]

[100]

Differenza aġġustata

 

 

 

għall-plaċebo (m)

 

 

 

 

CI ta’ 95%

 

15 sa 56

 

It-titjib fil-kapaċità tal-eżerċizzju kienet akkumpanjata minn titjib konsistenti fil-punti finali sekondarji multipli klinikament rilevanti. Dawn ir-riżultati kienu konformi ma’ titjib fil-parametri emodinamiċi addizzjonali (ara tabella 5).

Tabella 5: Effetti ta’ riociguat f’PATENT-1 fuq PVR, NT-proBNP fl-aħħar vista

 

Riociguat IDT

 

Plaċebo

Riociguat CT

PVR

(n=232)

 

(n=107)

(n=58)

Linja bażi (dyn·s·cm-5)

 

834.1

847.8

[SD]

[452.6]

 

[476.7]

[548.2]

Bidla medja mil-linja bażi PVR

-223

 

-8.9

-167.8

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[260.1]

 

[316.6]

[320.2]

Differenza aġġustata għall-plaċebo

 

-225.7

 

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

CI ta’ 95%, [valur p]

-281.4 sa -170.1[<0.0001]

 

NT-proBNP

Riociguat IDT

 

Plaċebo

Riociguat CT

 

(n=228)

 

(n=106)

(n=54)

Linja bażi (ng/L)

1026.7

 

1228.1

1189.7

[SD]

[1799.2]

 

[1774.9]

[1404.7]

Bidla medja mil-linja bażi (ng/L)

-197.9

 

232.4

-471.5

[SD]

[1721.3]

 

[1011.1]

[913.0]

Differenza aġġustata għall-plaċebo

 

-431.8

 

(ng/L)

 

 

 

 

CI ta’ 95%, [valur p]

-781.5 sa -82.1 [<0.0001]

 

Bidla fil-Klassi Funzjonali tal-

Riociguat IDT

 

Plaċebo

Riociguat CT

WHO

(n=254)

 

(n=125)

(n=63)

Titjib

(20.9%)

 

18 (14.4%)

(23.8%)

Stabbli

192 (75.6%)

 

89 (71.2%)

(68.3%)

Għall-agħar

(3.6%)

 

18 (14.4%)

(7.9%)

valur p

 

 

0.0033

 

 

Pazjenti kkurati b’riociguat kellhom dewmien sinifikanti fiż-żmien sa aggravar kliniku meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo (p=0.0046; Test log-rank stratifikat) (ara tabella 6).

Tabella 6: L-effetti ta’ riociguat f’PATENT-1 fuq avvenimenti ta’ aggravar kliniku

Avvenimenti ta’ Aggravar Kliniku

Riociguat IDT

Plaċebo

Riociguat CT

 

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Pazjenti bi kwalunkwe aggravar

3 (1.2%)

8 (6.3%)

2 (3.2%)

kliniku

 

 

 

Mewt

2 (0.8%)

3 (2.4%)

1 (1.6%)

Dħul l-isptar minħabba PH

1 (0.4%)

4 (3.2%)

Tnaqqis f’6MWD minħabba PH

1 (0.4%)

2 (1.6%)

1 (1.6%)

Aggravar persistenti tal-Klassi

1 (0.8%)

Funzjonali minħabba PH

 

 

 

Bidu ta’ kura ġdida minħabba PH

1 (0.4%)

5 (4.0%)

1 (1.6%)

Il-pazjenti kkurati b’riociguat urew titjib sinifikanti fil-punteġġ ta’ qtugħ ta’ nifs Borg CR 10 (bidla medja mil-linja bażi (SD): riociguat -0.4 (2), plaċebo 0.1 (2); p=0.0022).

Avvenimenti avversi li wasslu għat-twaqqif tal-mediċina seħħew bi frekwenza iktar baxxa fiż-żewġ gruppi ta’ kura ta’ riociguat milli fil-grupp tal-plaċebo (riociguat IDT 1.0-2.5 mg, 3.1%; riociguat CT 1.6%; plaċebo, 7.1%).

Kura fit-tul

Studju open-label ta’ estensjoni (PATENT-2) kien jinkludi 363 pazjent li kienu temmew PATENT-1 fid-data tal-għeluq. F’PATENT-2, il-pazjenti kollha rċivew doża individwalizzata ta’ riociguat sa 2.5 mg tliet darbiet kuljum. Il-bidla medja mil-linja bażi sa ġimgħa 12 (l-aħħar osservazzjoni sa ġimgħa 12) f’PATENT-2 (24 ġimgħa waqt l-istudju għal PATENT-1 + PATENT-2) kienet ta’ 53 m fil-grupp ta’ qabel ta’ 1.0–2.5 mg ta’ riociguat, ta’ 42 m fil-grupp ta’ qabel tal-plaċebo u ta’ 54 m fil- grupp ta’ qabel ta’ 1.0–1.5 mg ta’ riociguat.

Il-probabbiltà ta’ sopravivenza wara sena kienet ta’ 97%, wara sentejn 93% u wara 3 snin 91%. Sopravivenza f’pazjenti bi klassi funzjonali WHO II fil-linja bażi wara sena, sentejn u 3 snin kienet ta’ 98%, 96% u 96% rispettivament, u għall-pazjenti bi klassi funzjonali WHO III fil-linja bażi kienet ta’ 96%, 91% u 87% rispettivament.

Pazjenti bi pressjoni għolja pulmonari assoċjata ma' pulmonite interstizjali idjopatika (PH-IIP)

Studju randomizzat, double blind, ikkontrollat bi plaċebo tal-fażi II (RISE-IIP) sabiex jevalwa l- effikaċja u s-sigurtà ta' riociguat f'pazjenti bi pressjoni għolja pulmonari assoċjata ma' pulmonite interstizjali idjopatika (PH-IIP) twaqqaf kmieni. Ir-riżultati interim urew żieda fir-riskju ta' mortalità u ta'avvenimenti avversi serji f'individwi li jirċievu riociguat meta mqabbla ma' dawk li jirċievu l- plaċebo. Id-dejta disponibbli ma tindikax benefiċċju klinikament sinifikanti minn kura b'riociguat f'dawn il-pazjenti.

Għaldaqstant riociguat huwa kontroindikat f'pazjenti bi pressjoni għolja pulmonari assoċjata ma' pulmonite interstizjali idjopatika (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Adempas f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ pressjoni pulmonari għolja.

Ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-bijodisponibilità assoluta ta’ riociguat hi għolja (94%). Riociguat jiġi assorbit malajr b’konċentrazzjonijiet massimi (Cmax) osservati 1-1.5 sigħat wara li tittieħed il-pillola. It-teħid mal-ikel naqqas kemmxejn l-AUC ta’ riociguat, Cmax kienet imnaqqsa b’35%.

Il-bijodisponibilità (l-AUC u s-Cmax) hija komparabbli għal Adempas mgħoti mill-ħalq bħala pillola mfarrka sospiża fiz-zalza tat-tuffieħ jew fl-ilma meta mqabbla ma’ pillola sħiħa (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

It-twaħħil mal-proteini fil-plażma fil-bnedmin hu għoli, ta’ madwar 95%, bl-albumina fis-serum u alpha 1-acidic glycoprotein li huma l-komponenti ewlenin tat-twaħħil. Il-volum ta’ distribuzzjoni hu moderat b’volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ madwar 30 L.

Metaboliżmu

N-demethylation, ikkatalizzat minn CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 u CYP2J2, hu l-passaġġ maġġuri ta’ bijotrasformazzjoni ta’ riociguat li jwassal għal metabolit attiv maġġuri tiegħu fiċ-ċirkolazzjoni M-1 (attività farmakoloġika: 1/10 sa 1/3 ta’ riociguat) li jiġi metabolizzat b’mod addizzjonali għal N-glucuronide li huwa farmakoloġikament inattiv.

CYP1A1 jikkatalizza l-formazzjoni tal-metabolit ewlieni ta’ riociguat fil-fwied u fil-pulmun u hu magħruf li huwa indott minn hydrocarbons aromatiċi poliċikliċi, li, pereżempju, jinsabu fid-duħħan tas-sigaretti.

Eliminazzjoni

Riociguat totali (is-sustanza oriġinali u l-metaboliti) jitneħħa kemm mill-kliewi (33-45%) kif ukoll mir-rotot biljari/tal-ippurgar (48-59%). Madwar 4-19% tad-doża mogħtija tneħħiet bħala riociguat mhux mibdul mill-kliewi. Madwar 9-44% tad-doża mogħtija instabet bħala riociguat mhux mibdul fl- ippurgar.

Ibbażat fuq dejta in vitro, riociguat u l-metabolit ewlieni tiegħu huma substrati tal-proteini tat- trasportatur P-gp (glikoproteina P) u BCRP (proteina tar-reżistenza tal-kanċer tas-sider). Bi tneħħija sistemika ta’ madwar 3-6 L/siegħa, riociguat jista’ jiġi kklassifikat bħala mediċina li għandha tneħħija baxxa. Il-half-life tal-eliminazzjoni hi madwar 7 sigħat f’individwi f’saħħithom u madwar 12-il siegħa fil-pazjenti.

Linearità

Il-farmakokinetika ta’ riociguat hi lineari minn 0.5 sa 2.5 mg. Il-varjabilità bejn l-individwi (CV) tal- esponiment għal riociguat (AUC) fid-dożi kollha hi madwar 60%.

Popolazzjonijiet speċjali

Sess

Dejta farmakokinetika ma tiżvela l-ebda differenza rilevanti minħabba s-sess tal-persuna fl-esponiment għal riociguat.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma twettqux studji biex jinvestigaw il-farmakokinetika ta’ riociguat f’pazjenti pedjatriċi.

Popolazzjoni anzjana

Pazjenti anzjani (65 sena jew aktar) urew konċentrazzjonijiet ogħla fil-plażma minn pazjenti iżgħar, b’valuri medji tal-AUC li kienu madwar 40% ogħla fl-anzjani, l-aktar minħabba tnaqqis (apparenti) fit-tneħħija totali u mill-kliewi.

Differenzi bejn razza u oħra

Dejta farmakokinetika ma tiżvela l-ebda differenza rilevanti bejn razza u oħra.

Kategoriji differenti ta’ piż

Dejta farmakokinetika ma tiżvela l-ebda differenza rilevanti minħabba l-piż fl-esponiment għal riociguat.

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’ċirrożi (li ma jpejpux) b’indeboliment ħafif tal-fwied (ikklassifikat bħala Child Pugh A), l-AUC medja ta’ riociguat żdiedet b’35% meta mqabbla ma’ kontrolli f’saħħithom, u dan huwa fi ħdan varjabilità normali bejn individwu u ieħor. F’pazjenti b’ċirrożi (li ma jpejpux) b’indeboliment moderat tal-fwied (ikklassifikat bħala Child Pugh B), l-AUC medja ta’ riociguat żdiedet b’51% meta mqabbla ma’ kontrolli f’saħħithom. M’hemm l-ebda dejta f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ikklassifikat bħala Child Pugh Ċ).

Pazjenti b’ALT ta’ > 3 x ULN u bilirubina ta’ > 2 x ULN ma ġewx studjati (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

B’mod ġenerali, il-valuri ta’ esponiment għal riociguat normalizzati għad-doża medja u l-piż kienu ogħla f’individwi b’indeboliment tal-kliewi meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal- kliewi. Valuri li jikkorrispondu għall-metabolit ewlieni kienu ogħla f’individwi b’indeboliment tal- kliewi meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom. F’individwi li ma jpejpux b’indeboliment ħafif

(tneħħija tal-krejatinina 80-50 mL/min), moderat (tneħħija tal-krejatinina <50-30 mL/min) jew sever (tneħħija tal-krejatinina <30 mL/min) tal-kliewi, il-konċentrazzjonijiet ta’ riociguat fil-plażma (AUC) żdiedu bi 53%, 139% jew 54%, rispettivament.

Dejta f’pazjenti bi tneħħija tal-krejatinina ta’ <30 mL/min hi limitata u m’hemmx dejta għal pazjenti fuq id-dijalisi.

Minħabba l-livell għoli ta’ twaħħil mal-proteini fil-plażma, riociguat mhux mistenni li jitneħħa permezz ta’ dijalisi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn doża waħda, fototossiċità, effett tossiku fuq il-ġeni u riskju ta’ kanċer, ma juri l-ebda periklu speċifiku għall-bnedmin.

L-effetti osservati fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti kienu primarjament minħabba l- attività farmakodinamika esaġerat ta’ riociguat (effetti emodinamiċi u rilassament tal-muskoli l-lixxi).

F’firien żagħżagħ u adolexxenti, li kienu qed jikbru, kienu osservati effetti fuq il-formazzjoni tal- għadam. F’firien żagħżagħ, it-tibdil kien jikkonsisti fi tħaxxin tal-għadam trabekulari u fi tkabbir żejjed tal-għadam u mmudellar mill-ġdid tal-għadam metaphyseal u diaphyseal, filwaqt li f’firien adolexxenti kienet osservata żieda ġenerali tal-massa tal-għadam. Ma kinux osservati effetti bħal dawn f’firien adulti.

Fi studju dwar il-fertilità fil-firien, tnaqqis fil-piż tat-testikoli seħħ f’esponiment sistemiku ta’ madwar 7 darbiet l-esponiment fil-bniedem, filwaqt li ma kien osservat l-ebda effett fuq il-fertilità maskili u femminili. Kien osservat passaġġ moderat mill-barriera tal-plaċenta. Studji dwar l-effett tossiku fuq l-iżvilupp fil-firien u l-fniek urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva ta’ riociguat. Fil-firien, kienet osservata żieda fir-rata ta’ malformazzjoni kardijaka kif ukoll rata mnaqqsa ta’ ġestazzjoni minħabba assorbiment mill-ġdid bikri f’esponiment sistemiku tal-omm ta’ madwar 7 darbiet l-esponiment fil-bniedem (2.5 mg tliet darbiet kuljum). Fil-fniek, b’bidu ta’ esponiment sistemiku ta’ madwar 3 darbiet l-esponiment fil-bniedem (2.5 mg tliet darbiet kuljum) kienu osservati abort u tossiċità fuq il-fetu.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

 

Qalba tal-pillola:

 

cellulose microcrystalline

 

crospovidone

 

hypromellose

 

magnesium stearate

 

lactose monohydrate

 

sodium laurilsulfate

 

Kisja b’rita*:

 

hydroxypropylcellulose

 

hypromellose

 

propylene glycol

 

titanium dioxide (E 171)

 

*ferric oxide isfar (E 172)

(f’pilloli ta’ 1 mg, 1.5 mg, 2 mg u 2.5 mg biss)

*ferric oxide aħmar (E 172)

(f’pilloli ta’ 2 mg u 2.5 mg biss)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja tal-fojl tal-PP/Aluminju.

Daqsijiet tal-pakkett: 42, 84, 90 jew 294 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Adempas 0.5 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1.5 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2.5 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Marzu 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati