Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adenuric (febuxostat) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - M04AA03

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaAdenuric
Kodiċi ATCM04AA03
Sustanzafebuxostat
ManifatturMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADENURIC 80 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 80 mg ta’ febuxostat.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Sustanzi mhux attivi: Kull pillola fiha 76.50 mg ta’ lactose (bhala monohydrate)

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli forma ta’ kapsula, sofor ċari sa sofor, miksija b’rita, minquxa b’“80” fuq na ħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura ta’ iperuri ċimja kronika f’kundizzjonijiet fejn diġà se ħħet depożizzjoni ta’ urate (inkluż passat, jew preżenza ta’ artrite tofus u/jew tal-gotta).

ADENURIC huwa indikat fl-adulti.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża orali rrakkomandata ta’ ADENURIC hija 80 mg darba kuljum mingħajr każ tal-ikel. Jekk wara 2-4 ġimgħat il-uric acid fis-serum ikun > 6 mg/dL (357 µmol/L), jista’ ji ġi kkunsidrat ADENURIC 120 mg darba kuljum.

ADENURIC jaħdem malajr biżżejjed biex jippermetti li jerġa jsir test tal-uric acid fis-serum wara ġimgħatejn. Il-mira terapewtika hija li l-uric acid fis-serum jitnaqqas u jinżamm taħt 6 mg/dL (357µmol/L).

Profilassi għall-irkadar tal-gotta hija rrakkomandata għal tal-inqas 6 xhur (ara sezzjoni 4.4).

Anzjani

M’hemmx bżonn ta’ tibdil tad-doża fl-anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

L-effikaċja u s-sigurtà ma ġewx stmati g ħal kollox f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tne ħħija ta’ krejatinina <30 mL/min, ara sezzjoni 5.2).

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ f’pazjenti b’insuffi ċjenza renali ħafifa jew moderata.

Indeboliment epatiku

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ febuxostat ma ġ ewx studjati f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child Pugh Klassi Ċ).

Id-dożaġġ irrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif huwa 80 mg. Huwa disponibbli tagħrif limitat f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effika ċja ta’ ADENURIC fi tfal taħt it-18-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu orali

ADENURIC għandu jittieħed mill-ħalq u jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività e ċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1 (ara wkoll sezzjoni 4.8).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi kardjovaskulari

Kura b’febuxostat f’pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb jew b’insuffi ċjenza tal-qalb konġestiva mhux irrakkomandata.

Frekwenza numerikament akbar ta’episodji APTC kardjovaskulari irrappurtati mill-investigatur (fini definiti mill-Kollaborazzjoni tat-Trijalisti Kontra l-Plejtlits (APTC) li kienu jinkludu mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali) dehru fil-grupp totali fuq febuxostat meta mqabbla mal-grupp fuq allopurinol fl-istudji APEX u FACT (1.3 vs 0.3 episodji f’kull 100 Snin ta’ Pazjent (Pys)), i żda mhux fl-istudju CONFIRMS (ara sezzjoni 5.1 għall-karatteristiċi dettaljati tal-istudji). Il-frekwenzi ta’ episodji APTC kardjovaskulari irrappurtati mill-investigatur fl- istudji ta’ Fażi 3 kombinati (studji APEX, FACT u CONFIRMS) kienu 0.7 kontra 0.6 episodju kull 100 PYs. Fl-istudji estiżi għal tul ta’ żmien, il-frekwenzi tal-episodji APTC irrappurtati mill- investigatur kienu 1.2 u 0.6 episodji f’kull 100 PYs għal febuxostat u allopurinol, rispettivament. Ma nstabux differenzi statistikament sinifikanti u ma ġietx stabbilita relazzjoni li febuxostat seta’ ikkawżhom. Fatturi ta’ riskju li ġew identifikati fost dawn il-pazjenti kienu mard aterosklerotiku fil- passat mediku u/jew infart mijokardijaku, jew insuffiċjenza tal-qalb konġestiva.

Allerġija/sensittività e ċċessiva għall-prodott mediċinali

Rapporti rari ħafna ta’ reazzjonijiet serji ta’ aller ġija/sensittività eċċ essiva, inkluża s-Sindrome Stevens-Johnson, nekrolisi epidermali tossika, li kienu ta’ theddida għall-ħajja u reazzjoni anafilattika akuta/ xokk, kienu miġbura waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fil-parti l-kbira tal-każijiet, dawn ir-reazzjonijiet seħħew waqt l-ewwel xahar ta’ terapija b’febuxostat. Xi w ħud minn dawn, iżda mhux il-pazjenti kollha irrappurtaw indeboliment renali u/jew sensittività e ċċessiva għal allopurinol fil-passat. Reazzjonijiet ta’ sensittività e ċċessiva, li jinkludu Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS) kienu assoċjati ma’ deni, involviment ematoloġiku, renali jew epatiku f’xi każijiet.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar is-sinjali u s-sintomi u jkunu monitorati mill-qrib għas-sintomi ta’ reazzjonijiet allerġiċi/sensittività e ċċessiva (ara sezzjoni 4.8). Il-kura b’febuxostat għandha titwaqqaf minnufih jekk reazzjonijiet serji ta’ aller ġija/sensittività eċċ essiva, inkluża Sindrome ta’ Stevens-Johnson, jseħħu peress li t-twaqqif bikri huwa assoċjat ma’ pronjosi aħjar. Jekk il-pazjent ikun żviluppa reazzjonijiet allerġiċi/sensittività e ċċessiva inkluża Sindrome ta’ Stevens-Johnson u reazzjoni anafilattika akuta/xokk, febuxostat m’għandux jerġa jinbeda f’dan il-pazjent fi kwalunkwe mument.

Attakki ta’ gotta akuta (aggravar tal-gotta)

Kura b’febuxostat m’g ħandiex tinbeda qabel jgħaddi għal kollox attakk akut tal-gotta. Jista’ jseħħ irkadar tal-gotta waqt il-bidu tal-kura minħabba tibdil fil-livelli ta’ uric acid fis-serum li jwassal għal mobilizzazzjoni ta’ urate mid-depożiti fit-tessut (ara sezzjoni 4.8 u 5.1). Fil-bidu tal-kura b’febuxostat

hija rrakkomandata profilassi tal-irkadar b’NSAID jew colchicine għal tal-inqas 6 xhur (ara sezzjoni 4.2).

Jekk ikun hemm irkadar tal-gotta waqt kura b’febuxostat, dan m’g ħandux jitwaqqaf. Irkadar tal-gotta għandu jiġi mmaniġġjat fl-istess ħin kif ikun jixraq għall-pazjent individwali. Kura kontinwa b’febuxostat tnaqqas il-frekwenza u l-intensità tal-irkadar tal-gotta.

Depożizzjoni ta’ xanthine

F’pazjenti li għandhom ir-rata ta’ formazzjoni ta’ urate g ħolja ħafna (e.ż. mard malinn u l-kura tiegħu, sindrome Lesch-Nyhan) il-konċentrazzjoni assoluta ta’ xanthine fl-awrina tista’, f’ka żijiet rari, tiżdied biżżejjed biex tħalli depożizzjoni fl-apparat tal-awrina. Minħabba li ma kienx hemm esperjenza b’febuxostat, l-użu tiegħu f’dawn il-popolazzjonijiet mhux irrakkomandat.

Mercaptopurine/azathioprine

L-użu ta’ febuxostat mhux irrakkomandat f’pazjenti kkurati fl-istess waqt b’mercaptopurine/azathioprine. Meta l-użu fl-istess waqt ma jkunx jista’ ji ġi evitat il-pazjenti għandhom jiġu monitorjati bir-reqqa. Tnaqqis tad-doża ta’ mercaptopurine jew azathioprine huwa rakkomandat sabiex jiġu evitati effetti ematoloġiċi li jista’ jkun hemm (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti li jirċievu trapjant ta’ organu

Peress li ma kienx hemm esperjenza f’ri ċevituri ta’ trapjant ta’ organu, l-użu ta’ febuxostat f’dawn il- pazjenti mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 5.1).

Theophylline

Meta febuxostat 80 mg u doża waħda ta’ theophylline 400 mg ingħataw flimkien lill-individwi

b’saħħithom ma kien hemm ebda interazzjoni farmakokinetika (ara sezzjoni 4.5). Febuxostat 80 mg jista’ jintuża f’pazjenti kkurati fl-istess waqt ma’ theophylline ming ħajr ma jiżdied ir-riskju li jogħlew l-livelli ta’ theophylline fil-plażma. M’hemmx dejta għal febuxostat 120 mg.

Disturbi fil-fwied

Waqt studji kliniċi kombinati ta’ fażi 3, kienu osservati anormalitajiet ħfief fit-test tal-funzjoni tal- fwied f’pazjenti kkurati b’febuxostat (5.0%). Huwa rrakkomandat test tal-funzjoni tal-fwied qabel il- bidu tat-terapija b’febuxostat u minn hemm ’il quddiem kull tant żmien, ibbażat fuq ġudizzju kliniku (ara sezzjoni 5.1).

Disturbi fit-tirojde

Fl-istudji ta’ estensjoni, open label u fit-tul, kienet osservata żjieda fil-valuri ta’ TSH (>5.5 µIU/mL) f’pazjenti fuq kura fit-tul b’febuxostat (5.5%). Attenzjoni hija me ħtieġa meta febuxostat ikun użat f’pazjenti b’bidla fil-funzjoni tat-tirojde (ara sezzjoni 5.1).

Lactose

Pilloli febuxostat fihom lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, defiċjenza Lapp lactase, jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactase, m’g ħandhomx jieħdu din il- mediċina.

4.5Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Mercaptopurine/azathioprine

Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ febuxostat fuq l-inibizzjoni ta’ XO, l-uż u fl-istess waqt mhux irrakkomandat. Inibizzjoni ta’ XO minn febuxostat tista’ tikkaw ża żieda tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il-medi ċini għat-tossiċità (ara sezzjoni 4.4). Ma sarux studji dwar interazzjonijiet tal-mediċini b’febuxostat ma’ medi ċini li jiġu metabolizzati b’XO.

Ma sarux studji ta’ interazzjoni tal-medi ċini dwar febuxostat ma’ kimoterapija ċitotossika. Mhux disponibbli tagħrif dwar is-sigurtà ta’ febuxostat waqt terapija ċ itotossika.

Rosiglitazone/sottostrati ta’ CYP2C8

Intwera li febuxistat huwa inibitur dgħajjef ta’ CYP2C8 in vitro. Fi studju fuq individwi b’sa ħħithom, meta febuxostat 120 mg ingħata QD ma’ doża waħda orali ta’ rosiglitazone ma kienx hemm effett fuq il-farmakokinetika ta’ rosiglitazone u l-metabolu tiegħu N-desmethyl rosiglitazone, li juri li febuxostat mhuwiex inibitur tal-enzima CYP2C8 in vitro. Għalhekk, meta febuxostat jingħata flimkien ma’ rosiglitazone jew sottostrati oħra ta’ CYP2C8 mhux mistenni li jkun hemm bżonn ebda aġġustament tad-doża għal dawk il-komposti.

Theophylline

Studju ta’ interazzjoni b’febuxostat f’individwi b’sa ħħithom twettaq sabiex jiġi evalwat jekk l- inibizzjoni ta’ XO tistax tikkawża żjieda fil-livelli ta’ theophylline li jiċċirkolaw hekk kif irrappurtat b’inibituri oħra ta’ XO. Ir-ri żultati tal-istudju wrew li meta febuxostat 80 mg QD ingħata ma’ doża waħda ta’ theophylline 400 mg ma kienx hemm effett fuq il-farmakokinetika jew sigurtà ta’ theophylline. . Għalhekk l-ebda attenzjoni speċjali ma hija rrakkomandata meta febuxostat 80 mg jingħata ma’ theophylline. M’hemmx dejta g ħal febuxostat 120 mg.

Naproxen u inibituri oħra tal-glukuronidazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ febuxostat jiddependi fuq l-enzimi Uridine Glucuronosyl Transferase (UGT) . Prodotti mediċinali li jinibixxu l-glukuronidazzjoni, bħal NSAIDs u probenecid, teoretikament jistgħu jaffettwaw l-eliminazzjoni ta’ febuxostat. F’individwi b’sa ħħithom l-użu fl-istess waqt ta’ febuxostat u naproxen 250 mg darbtejn kuljum kien assoċjat ma’ żjieda fl-esponiment ta’ febuxostat (C max 28%, AUC 41% u t1/2 26%). Fi studji kliniċi l-użu ta’ naproxen jew NSAIDs/inibituri Cox-2 oħra ma kien relatat mal-ebda żjieda ta’ sinifikanza klinika fl-avvenimenti avversi.

Febuxostat jista’ jingħata flimkien ma’ naproxen bl-ebda ħtie ġa ta’ aġġustament fid-doża ta’ febuxostat jew naproxen.

Indutturi tal-glukuronidazzjoni

Hemm possibiltà li ndutturi qawwija tal-enzimi UGT iwasslu g ħal żjieda fil-metaboliżmu u tnaqqis fl- effikaċja ta’ febuxostat. Għalhekk sorveljanza tal-uric acid fis-serum hija rrakkomandata ġimgħa sa ġimagħtejn wara l-bidu tal-kura b’induttur qawwi tal-glukuronidazzjoni. Bil-maqlub, waqfien tal-kura b’induttur tista’ twassal g ħal żjieda fil-livelli ta’ febuxostat fil-plażma.

Colchicine/indometacin/hydrochlorothiazide/warfarin

Febuxostat jista’ jingħata flimkien ma’ colchicine jew indomethacin bl-ebda ħtie ġa ta’ aġġustament fid-doża ta’ febuxostat jew tas-sustanza attiva li qed tingħata fl-istess waqt.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ febuxostat ma hija neċessarja meta jingħata ma’ hydrochlorothiazide.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ warfarin ma hija neċessarja meta jingħata ma’ febuxostat. L-għotja ta’ febuxostat (80 mg jew 120 mg darba kuljum) ma’ warfarin ma kellu l-ebda effett fuq il- farmakokinetika ta’ warfarin f’individwi b’sa ħħithom. Anke l-INR u l-attività ta’ Fattur VII ma ġewx effettwati meta ingħataw flimkien ma’ febuxostat.

Desipramine/substrati ta’ CYP2D6

Intwera li febuxostat huwa inibitur dgħajjef ta’ CYP2D6 in vitro. Fi studju f’individwi b’sa ħħithom, 120 mg ADENURIC QD wassal għal żjieda medja ta’ 22% fl-AUC ta’ desipramine, substrat ta’ CYP2D6 u dan jindika l-potenzjal ta’ effett inibitorju dgħajjef ta’ febuxostat fuq l-enżima CYP2D6 in vivo. Għalhekk, l-għoti ta’ febuxostat flimkien ma’ substrati oħra ta’ CYP2D6 mhux mistenni li jeħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża għal dawn is-sustanzi.

Antaċidi

It-teħid mill-ħalq fl-istess waqt ta’ antaċidu li fih magnesium hydroxide u aluminium hydroxide intwera li jittardja l-assorbiment ta’ febuxostat (madwar siegħa) u li jikkawża tnaqqis ta’ 32% fis-C max, iżda ma kien osservat l-ebda tibdil sinifikanti fl-AUC. Għalhekk, febuxostat jista’ jittieħed mingħajr każ tal-użu ta’ antaċidi.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Tagħrif minn numru limitat ħafna ta’ użu waqt it-tqala juri li m’hemm l-ebda effetti mhux mixtieqa ta’ febuxostat fuq it-tqala jew fuq is-saħħa tal-fetu/tarbija tat-twelid. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Febuxostat m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk febuxostat jitneħħiex fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji f’annimali urew tneħħija ta’ din is-sustanza attiva fil-ħalib tas-sider u żvilupp imnaqqas tal-frieħ li qed jerdgħu. Riskju għal tarbija li qed titreddgħa ma jistax jiġi eskluż. Febuxostat m’għandux jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

Fl-annimali, studji dwar is-sistema riproduttiva sa’ 48 mg/kg/jum ma wrewx effetti avversi dipendenti mad-doża fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). L-effett ta’ ADENURIC fuq il-fertilità tal-bniedem mhux magħruf.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ngħas, sturdament, parasteżija, u vista mċajpra kienu rrappurtati bl-użu ta’ Febuxostat.. Pazjenti għandhom joqgħodu attenti qabel isuqu, iħaddmu magni jew jipparteċipaw f’attivitajiet perikolużi sakemm ikunu ċerti biżżejjed li ADENURIC m’għandux effett avvers fuq il-ħila.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rrapportati b’mod komuni fi provi klini ċi (4,072 individwi ikkurati b’mill-anqas 10 mg sa’ 300 mg) u esperjenza ta’ wara t-tqeg ħid fis-suq huma aggravar tal-gotta, anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied, dijarea, tqalligħ, uġigħ ta’ ras, raxx, u edima. Dawn ir- reazzjonijiet avversi kienu fil-parti l-kbira ħfief għal moderati fil-qawwa. Każijiet rari ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività e ċċessiva serja għal febuxostat, li ftit minnhom kienu assoċjati ma’ sintomi sistemiċi, seħħew fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Lista f’tabella tar-reazzjonijet avversi

Reazzjonijiet avversi komuni (1/100 sa <1/10), mhux komuni (1/1,000 sa <1/100) u rari (1/10,000 sa <1/1000) li seħħew f’pazjenti ikkurati b’febuxostat huma mni żżla hawn taħt.

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma pre żentati skont is-serjetà tag ħhom b’dawk l-aktar serji imniżżla l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi kombinati fil-Fazi 3 fl-istudji estiżi fit-tul u esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Rari

limfatika

Panċitopenija, tromboċitopenija

Disturbi fis-sistema immuni

Rari

 

Reazzjoni anafilattika*, sensittività e ċċessiva għall-mediċina*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni

 

Żieda tal-ormon li jistimula t-tirojde fid-demm

Disturbi fl-għajnejn

Rari

 

Vista mcajpra

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni***

nutrizzjoni

Aggravar tal-gotta

 

Mhux komuni

 

Dijabete mellitus, iperlipidemija, tnaqqis fl-aptit, żieda fil-piż

 

Rari

 

Tnaqqis fil-piż, zjieda fl-aptit, anoressija

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-libido, nuqqas ta’ rqad

 

Rari

 

Nervi

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-libido, nuqqas ta’ rqad

 

Rari

 

Nervi

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

 

Uġigħ ta’ ras

 

Mhux komuni

 

Sturdament, parasteżija, emipareżi, ngħas, bidla fit-togħma,

 

ipoesteżija, iposomija

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Rari

labirintika

Tinnitus

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

 

Fibrillazzjoni atrijali, palpitazzjonijiet, ECG anormali

Disturbi vaskulari

Mhux komuni

 

Pressjoni għolja, ħmura fil-wiċċ, fwawar ta’ sħana

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux komuni

medjastinali

Qtugħ ta’ nifs, bronkite, infezzjoni fil-passa ġġ respiratorju ta’ fuq,

 

sogħla

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

 

Dijarea**, tqalligħ

 

Mhux komuni

 

Uġigħ addominali, nefħa fl-addome marda ta’ rifluss gastro-

 

esofagali, rimettar, ħalq xott, dispepsja, stitikezza, purgar ta’ spiss,

 

gass, skomdità gastro-intestinali

 

Rari

 

Pankrejatite, ulċera fil-ħalq

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

 

Anormalitajiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied**

 

Mhux komuni

 

Kolelitijasi

 

Rari

 

Epatite, suffejra*, ġerħa fil-fwied*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

taħt il-ġilda

Raxx (inklużi għadd ta’ tipi ta’ raxx differenti irrappurtati

 

b’frekwenzi aktar baxxi, ara hawn ta ħt)

 

Mhux komuni

 

Dermatite, urtikarja, ħakk, ġilda titlef il-kulur, ferita fil-ġilda,

 

petekje, raxx makulari, raxx makulopapulari, raxx papulari

 

Rari

 

Nekrolisi epidermali tossika*, Sindrome Stevens-Johnson*,

 

anġjoedema*, reazzjoni għall-mediċina b’eosinofilja u sintomi

 

sistemiċi*, raxx mal-ġisem kollu (serju)*, ħmura, raxx bil-qxur,

 

raxx follikulari, raxx vesikulari, raxx pustulari, raxx bil-ħakk*,

 

raxx bi ħmura, raxx morbilliforme, alopeċja, iperidrożi

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-

Mhux komuni

connective tissue

Artralġja, artrite, mijalġja, bugħawwieġ, djgħufija fil-muskoli,

 

spażmi fil-muskoli, ebusija fil-muskoli, bursite

 

Rari

 

Rabdomajelosi*, ebusija tal-ġogi, ebusija muskolu-skeletrali

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux komuni

urinarja

Insuffiċjenza renali, nefrolitajasi, ematurja, pollakurja, protejnurja

 

Rari

 

Nefrite fit-tubuli tal-interstizzju*, urġenza biex tgħaddi l-awrina

Disturbi fis-sistema riproduttiva u

Mhux komuni

fis-sider

Disfunzjoni erettili

Disturbi ġenerali u

Komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Edima

 

Mhux komuni

 

Għeja, uġigħ fis-sider, skumdità fis-sider

 

Rari

 

Għatx

Investigazzjonijiet

Mhux komuni

 

Żjieda ta’ amylase fid-demm, tnaqqis fl-għadd ta’ plejtlits, tnaqqis

 

fl-għadd tal-WBC, tnaqqis fl-għadd tal-limfoċiti, żjieda tal-

 

krejatinina fid-demm, tnaqqis fl-emoglobina, żjieda tal-urea fid-

 

demm, żjieda tat-trigliserajds fid-demm, żjieda tal-kolesterol fid-

 

demm, tnaqqis tal-ħematokrit, żjieda tal-lactate dehydrogenase

 

fid-demm, jiżdied il-potassium fid-demm

 

Rari

 

Żjieda tal-glucose fid-demm, jittawwal il-ħin tat-tromboplastin

 

parzjali attivat, jonqos il-għadd taċ-ċelluli ħomor fid-demm, żjieda

 

tal-alkaline phosphatase fid-demm, żieda fil-creatine

 

phosphokinase fid-demm*

*Reazzjonijiet avversi ġejjin minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

**Dijarea mhux infettiva li toħroġ mal-kura u testijiet anormali tal-funzjoni tal-fwied fl-istudji tal-Fażi 3 kombinati huma aktar frekwenti f’pazjenti kkurati fl-istess waqt b’colchicine

***Ara sezzjoni 5.1 għall-frekwenzi tal-aggravar tal-gotta fl-istudji kontrollati randomized ta’ Fażi 3 individwali.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżulin

Reazzjonijiet rari u serji għal febuxostat, inkluża Sindrome ta’ Stevens-Johnson, nekrolisi epidermali tossika u ta’ reazzjoni/xokk anafilattiku, seħħew fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi epidermali tossika huma karatterizzati minn raxxijiet tal-ġilda li javvanzaw, assoċjati ma’ bżieżaq jew feriti fil-mukuża u irritazzjoni fl-għajn. Reazzjonijiet ta’ sensittività e ċċessiva għal febuxostat jistgħu jiġu assoċjati mas-sintomi li ġejjin: reazzjonijiet tal-ġilda karatterizzata b’eruzzjoni ta’ infiltrazzjoni makulopapulari, raxxijiet mal- ġisem kollu jew bi qxur, iżda wkoll feriti fil-ġilda, edima fil-wiċċ, deni, anormalitajiet tad-demm bħal tromboċitopenija u eosinofilja, u l-involviment ta’ wieħed jew aktar organi (fwied u kliewi inkluża nefrite fit-tubuli tal- interstizzju) (ara sezzjoni 4.4).

Aggravar tal-gotta kien osservat b’mod komuni fi żmien qasir wara li bdiet il-kura u waqt l-ewwel xhur. Wara dan, il-frekwenza tal-aggravar tal-gotta tonqos maż-żmien. Il-profilassi tal-aggravar tal- gotta hija rakkomandata (ara sezzjoni 4.2 u 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imni żżla f’Appendi ċi V.

4.9Doża eċċessiva

Pazjenti b’doża eċċessiva għandhom jiġu mmaniġġjati b’kura sintomatika u ta’ support.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Preparazzjoni kontra l-gotta, preparazzjonijiet li jinibixxu l- produzzjoni ta’ uric acid, Kodi ċi ATC: M04AA03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Uric acid huwa l-prodott finali tal-metaboliżmu ta’ purine fil-bnedmin u huwa ġenerat fil-kaskata ta’ hypoxanthine xanthine uric acid. Iż-żewġ passi fit-trasformazzjonijiet ta’ hawn fuq huma katalizzati minn xanthine oxidase (XO). Febuxostat huwa derivattiv ta’ 2-arylthiazole li jil ħaq l-effett terapewtiku tiegħu li jnaqqas il-uric acid fis-serum billi jinibixxi b’mod selettiv lil XO. Febuxostat huwa inibitur qawwi, mhux purine u selettiv ta’ XO (NP-SIXO) b’valur Ki ta’ inibizzjoni in vitro inqas minn nanomolar wieħed. Febuxostat intwera li jinibixxi b’mod qawwi kemm il-forma ossidata kif ukoll dik ridotta ta’ XO. F’konċ entrazzjonijiet terapewtiċi febuxostat ma jinibixxix enżimi oħra involuti fil-metaboliżmu ta’ purine jew ta’ pyrimidine, ji ġifieri, guanine deaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, orotate phosphoribosyltransferase, orotidine monophosphate decarboxylase jew purine nucleoside phosphorylase.

Effikaċja u sigurtà klinika

L-effikaċja ta’ ADENURIC intweriet f’tlett studji pivotali ta’ Fa żi 3 (iż-żewġ studji pivitali APEX u FACT, u l-istudju ieħor addizzjonali CONFIRMS deskritti hawn taħt) li twettqgħu f’4101 pazjent b’iperuriċimja u gotta. F’kull studju pivotali ta’ Fa żi 3, ADENURIC wera ħila superjuri biex ibaxxi u jżomm il-livelli ta’ uric acid fis-serum meta mqabbel ma’ allopurinol. Il-fini ewlieni tal-effika ċja fl- istudji APEX u FACT kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom l-a ħħar 3 livelli ta’ kull xahar ta’ uric acid fis-serum < 6.0 mg/dL (357 µmol/L). L-istudju addizzjonali ta’ Fa żi 3 CONFIRMS, li r-riżultati tiegħu saru disponibbli wara li l-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq ta’ ADENURIC inħar ġet għall-ewwel darba, il-fini ewlieni tal-effikċja kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom livell ta’ urate fis-serum < 6.0 mg/dL fl-ewwel żjara. F’dawn l-istudji ma kienux inklużi pazjenti bi trapjant tal- organi (ara sezzjoni 4.2).

Studju APEX: L-Istudju tal-Effikaċja Kkontrollat b’Allopurinol u bil-Pla ċebo ta’ Febuxostat (APEX) kien studju ta’ 28 ġimgħa, ta’ Fażi 3, randomised, double-blind u multicenter. Elf u tnejn u sebgħin (1072) pazjent kienu randomised: plaċebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) jew allopurinol (300 mg QD [n=258] għall- pazjenti b’linja bażi ta’ krejatinina fis-serum 1.5 mg/dL jew 100 mg QD [n=10] għall-pazjenti b’linja bażi ta’ krejatinina fis-serum >1.5 mg/dL u 2.0 mg/dL). Mitejn u erbgħin mg ta’ febuxostat (darbtejn l-ogħla doża rrakkomandata) intużat bħala doża ta’ valutazzjoni tas-sigurtà.

L-istudju APEX wera superjorità statistikament sinifikanti ta ż-żewġ gruppi ta’ kura ta’ ADENURIC 80 mg QD u ta’ ADENURIC 120 mg QD versus il-grupp ta’ kura ta’ dożi konvenzjonali ta’ allopurinol 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10), biex inaqqsu l-sUA taħt 6 mg/dL (357 µmol/L) (ara Tabella 2 u Figura 1).

Studju FACT: L-Istudju ta’ Febuxostat Ikkontrollat b’Allopurinol (FACT) kien studju ta’ 52 ġ imgħa, ta’ Fażi 3, randomised, double-blind u multicenter. Seba’ mija u sittin (760) pazjent kienu randomised: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), jew allopurinol 300 mg QD (n=253).

L-istudju FACT wera superjorità statistikament sinifikanti ta ż-żewġ gruppi ta’ kura ta’ ADENURIC 80 mg u ta’ ADENURIC 120 mg QD versus il-grupp ta’ kura ta’ doża konvenzjonali ta’ allopurinol 300 mg, biex inaqqsu u jżommu l-sUA taħt 6 mg/dL (357 µmol/L).

Tabella 2 tiġbor ir-riżultati tal-mira primarja tal-effikaċja:

Tabella 2

Proporzjon ta’ Pazjenti b’Livelli ta’ Uric Acid fis-Serum <6.0 mg/dL (357µmol/L) L-Aħħar Tliet Żjajar ta’ Kull Xahar

 

ADENURIC

ADENURIC

Allopurinol

Studju

80 mg QD

120 mg QD

300 / 100 mg QD1

APEX

48% *

65% *, #

22%

(28 ġimgħa)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53%*

62%*

21%

(52 ġimgħa)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Riżultati

51%*

63%*, #

22%

Kombinati

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 riżultati minn individwi li rċievew 100 mg QD (n=10: pazjenti bi krejatinina fis-serum >1.5 u 2.0 mg/dL) jew 300 mg QD (n=509) inġabru għall-analiżi. * p < 0.001 vs allopurinol, # p < 0.001 vs 80 mg

Il-ħila ta’ ADENURIC biex ibaxxi l-livelli ta’ uric acid fis-serum kienet immedjata u persistenti. Tnaqqis fil-livell ta’ uric acid fis-serum għal <6.0 mg/dL (357 µmol/L) kien innutat ma ż-żjara ta’ Ġimgħa 2 u kien miżmum tul il-kura. Il-livelli medji ta’ uric acid fis-serum tul i ż-żmien għal kull grupp ta’ kura mi ż-żewġ studji pivitali ta’ Fażi 3 huma murija f’Figura 1.

Figura 1 Livelli Medji Kombinati ta’ Uric Acid fis-Serum fl-Istudji Pivitali ta’ Fażi 3

Livell Medju (±SEM) ta’ Uric Acid fis-Serum (mg/dL)

Plaċebo

Ġimgħa

BL= linja bażi

SEM=Żball stàndard tal -medja

 

 

Nota: 509 pazjent irċievew allopurinol 300 mg QD; 10 pazjenti bi krejatinina fis-serum >1.5 u < 2.0 mg/dL kienu dożati b’100 mg QD. (10 pazjenti minn 268 fl-istudju APEX).

Intużat 240 mg febuxostat biex tiġi vvalutata s-sigurtà ta’ febuxostat f’doż a d-doppju tal-ogħla doża rrakkomandata.

Studju CONFIRMS: L-istudju CONFIRMS kien studju ta’ Fażi 3, randomized, kontrollat, ta’ 26- ġimgħa biex jevalwa s-sigurtà u l-effika ċja ta’ febuxostat 40 mg u 80 mg, meta mqabbel ma’ allopurinol 300 mg jew 200 mg, f’pazjenti bil-gotta u iperuri ċemija. Elfejn mitejn u disgħa u sittin (2269) pazjent kienu mgħażulin għall-għarrieda: ADENURIC 40 mg QD (n=757), ADENURIC 80 mg QD (n=756), jew allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Mill-anqas 65% tal-pazjenti kellhom indeboliment renali ħafif-moderat (bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 30-89 mL/min). Profilassi kontra l- aggravar tal-gotta kien obbligatorju fuq il-perijodu ta’ 26-ġimgħa.

Il-proporzjon ta’ pazjenti b’livelli ta’ urate fis-serum ta’ < 6.0 mg/dL (357 µ mol/L) fl-aħħar żjara, kien 45% għal 40 mg febuxostat, 67% għal febuxostat 80 mg u 42% għal allopurinol 300/200 mg, rispettivament.

Il-mira primarja fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’indeboliment renali

L-Istudju APEX ivvaluta l-effikaċja f’40 pazjent b’indeboliment renali (i.e., linja ba żi tal-krejatinina fis-serum > 1.5 mg/dL u 2.0 mg/dL). Għall-individwi b’indeboliment renali li kienu randomised għal allopurinol, id-doża kienet mgħollija sa 100 mg QD. ADENURIC laħaq il-mira primarja tal-effikaċja f’44% (80 mgQD), 45% (120 mg QD), u 60% (240 mg QD) tal-pazjenti meta mqabbel ma’ 0% fil- gruppi ta’ allopurinol 100 mg QD u tal-pla ċebo.

Ma kien hemm l-ebda differenza ta’ sinifikanza klinika fil-per ċentwali ta’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ uric acid fis-serum f’individwi b’sa ħħithom irrispettivament mill-funzjoni tal-kliewi tagħhom (58 % fil-grupp b’funzjoni tal-kliewi normali u 55% fil-grupp b’indeboliment sever tal-funzjoni tal- kliewi).

Analiżi f’pazjenti bil-gotta u indeboliment tal-kliewi kien definit b’mod retrospettiv fl-istudju CONFIRMS, u wera li febuxostat kien aktar effikaċji b’mod sinifikanti biex ibaxxi l-livelli ta’ urate fis-serum għal < 6 mg/dL meta mqabbel ma’ allopurinol 300 mg/200 mg f’pazjenti li kellhom gotta b’indeboliment renali ħafif għal moderat (65% tal-pazjenti studjati).

Il-mira primarja fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’sUA 10 mg/dL

Madwar 40% tal-pazjenti (APEX u FACT kombinati) kellhom linja bażi ta’ sUA ta’ 10 mg/dL. F’dan is-sottogrupp ADENURIC laħaq l-mira primarja tal-effikaċja (sUA < 6.0 mg/dL fl-aħħar

3 żjajar) f’41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD), u 66% (240 mg QD) tal-pazjenti meta mqabbel ma’ 9% fil-grupp ta’ allopurinol 300 mg/100 mg QD u 0 % fil-grupp tal-pla ċebo.

Fl-istudju CONFIRMS, il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu l-fini ewlieni tal-effika ċja (sUA < 6.0 mg/dL fl-aħħar żjara) għall-pazjenti b’livell ta’ urate fis-serum mal-linja ba żi ta’ 10 mg/dL ikkurati b’febuxostat 40 mg QD kien 27% (66/249), b’febuxostat 80 mg QD 49% (125/254) u b’allopurinol 300 mg/200 mg QD 31% (72/230), rispettivament.

Riżultati Kliniċi: proporzjon ta’ pazjenti li kellhom bżonn kura għall-irkadar tal-gotta

L-istudju APEX: Waqt il-perijodu ta’ 8-ġimgħat ta’ profilassi, proporzjon akbar ta’ pazjenti fil-grupp ta’ kura b’120 mg febuxostat (36%) kienu je ħtieġu kura għall-aggravar tal-gotta meta mqabbla ma’ febuxostat 80 mg (28%), allopurinol 300 mg (23%) u plaċebo (20%). L-aggravar żdied wara l-perijodu ta’ profilassi u maż-żmien tbaxxa bil-mod. Bejn 46% u 55% tal-individwi irċievew kura għall-ggravar tal-gotta minn Ġimgħa 8 u Ġimgħa 28. L-aggravar tal-gotta fl-aħħar 4 ġimgħat tal-istudju

(Ġimgħat 24-28) deher fi 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinol 300 mg) u 20% (plaċebo) tal-individwi.

Studju FACT: Waqt il-perijodu ta’ 8 ġimgħat ta’ profilassi, proporzjon akbar ta’ individwi fil-grupp ta’ kura b’febuxostat 120 mg (36%) kellhom bżonn kura għall-aggravar tal-gotta meta mqabbla mal- gruppi ta’ kura b’ febuxostat 80 mg (22%) u allopurinol 300 mg (21%). Wara perijodu ta’ profilassi ta’ 8 ġimgħat, il-frekwenzi tal-aggravar żdiedu u biż-żmien naqsu bil-mod (64% u 70% tal-individwi irċevew kura għall-aggravar tal-gotta minn Ġimgħa 8-52). L-aggravar tal-gotta waqt l-aħħar 4 ġimgħat (Ġimgħat 49-52) deher f’6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) u 11% (allopurinol 300 mg) tal-individwi.

Il-proporzjon ta’ individwi li kellhom bżonn kura għall-irkadar tal-gotta (Studju APEX u FACT) kien numerikament aktar baxx fil-gruppi li laħqu livell medju ta’ urate fis-serum wara l-linja ba żi ta’

<6.0 mg/dL, <5.0 mg/dL, jew <4.0 mg/dL meta mqabbel mal-grupp li laħaq livell medju ta’ urate fis- serum wara l-linja bażi ta’ 6.0 mg/dL waqt l-aħħar 32 ġimgħa tal-perjodu ta’ kura (intervalli Ġimgħa 20-Ġimgħa 24 sa Ġimgħa 49 - 52).

Waqt l-istudju CONFIRMS, il-perċentwali tal-pazjenti li kellhom bżonn kura għall-aggravar tal-gotta (Jum 1 sa Xahar 6) kienu 31% u 25% tal-gruppi fuq febuxostat 80 mg u allopurinol, rispettivament.

Ma kienx hemm differenza fil-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom bżonn kura għall-aggravar tal-gotta bejn il-gruppi ta’ kura fuq febuxostat 80 mg u 40 mg.

Studji ta’ estenzjoni fit-tul open label

Studju EXCEL (C02-021): L-istudju EXCEL kien studju ta’ sigurtà ta’ estensjoni ikkontrollat b’allopurinol, randomized, multi ċentriku, open label ta’ Fażi 3 li dam 3 snin għall-pazjenti li kienu temmew l-istudji pivitali ta’ Fażi 3 (APEX jew FACT). Totali ta’ 1086 pazjent kienu inga ġġati: ADENURIC 80 mg QD (n=649), Adenuric 120 mg QD (n=292) u allopurinol 300mg/100mg QD (n=145). Madwar 69% tal-pazjenti ma kellhomx bżonn bidla biex jiksbu l-aħħar kura stabbli. Pazjenti li kellhom 3 livelli sUA >6.0 mg/dL kienu rtirati.

Livelli ta’ urate fis-serum inżammu maż-żmien (i.e. 91% u 93% tal-pazjenti fuq il-kura inizzjali b’febuxostat 80 mg u 120 mg, rispettivament, kellhom sUA <6 mg/dL f’Xahar 36).

Tlett snin ta’ tagħrif wera tnaqqis fl-inċidenza tal-aggravar tal-gotta, b’inqas minn 4 % tal-pazjenti jinħtieġu kura għall-aggravar (i.e. aktar minn 96 % tal-pazjenti ma kellhomx bżonn kura għal rikduta) f’Xahar 16-24 u ma’ Xahar 30-36.

46% u 38% tal-pazjenti fuq il-kura finali stabbli ta’ febuxostat 80 jew 120 mg QD, rispettivament, irriżultaw għal fejqan komplut tat-tofus palpabbli mill-linja bażi fl-Aħħar Żjara.

L-istudju FOCUS (TMX-01-005) kien studju ta’ 5 snin ta’ Fa żi 2, open-label, multiċentriku, ta’ estenzjoni dwar is-sigurtà g ħall-pazjenti li kienu temmew l-istudju TMX-00-004 ta’ 4 ġimgħat b’febuxostat b’dużaġġ double blind. 116 pazjent kienu ngaġġati u rċievew febuxostat 80 mg QD fil- bidu. 62% tal-pazjenti ma kellhomx bżonn tibdil fid-doża biex iżommu sUA <6 mg/dL u 38% tal- pazjenti kellhom bżonn tibdil fid-doża biex jiksbu doża stabbli finali.

Il-proporzjon ta’ pazjenti b’livelli ta’ urate fis-serum ta’ <6.0 mg/dL (357 µ mol/L) fl-aħħar żjara kien akbar minn 80% (81-100%) ma’ kull doża ta’ febuxostat.

Dan kien assoċjat ma’ tnaqqis fid-daqs tat-tofus li wassal għall-fejqan komplet f’54% tal-individwi f’Xahar 24.

Waqt l-istudji kliniċi ta’ fażi 3, kienu osservati anormalitajiet ħfief fit-test tal-funzjoni tal-fwied f’pazjenti kkurati b’febuxostat (5.0%). Dawn ir-rati kienu simili g ħar-rati rrapportati b’allopurinol (4.2%) (ara sezzjoni 4.4). Kienu osservati valuri miżjuda ta’ TSH (>5.5 µIU/mL) f’pazjenti fuq kura fit-tul b’febuxostat (5.5%) u f’pazjenti b’allopurinol (5.8%) fl-istudji ta’ estensjoni open label fit-tul (ara sezzjoni 4.4).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

F’individwi b’sa ħħithom, konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) u l-erja taħt il-kurva tal- konċentrazzjoni fil-plażma u l-ħin (AUC) ta’ febuxostat żdiedu f’mod proporzjonali mad-do ża wara doża waħda u dożi multipli ta’ 10 mg sa 120 mg. Għal dożi bejn 120 mg u 300 mg, kienet osservata żjieda fl-AUC iktar milli proporzjonali mad-doża għal febuxostat. M’hemmx akkumulazzjoni notevoli meta dożi ta’ 10 mg sa 240 mg jingħataw kull 24 siegħa. Febuxostat għandu medja tal-half-life terminali tal-eliminazzjoni (t1/2) ta’ madwar 5 sa 8 sigħat.

Saru analiżi tal-farmakokinetika/farmakodinamika tal-popolazzjoni f’211-il pazjent b’iperuri ċimja u gotta, kkurati b’ADENURIC 40-240 mg QD. Ġeneralment, il-parametri farmakokinetiċi ta’ febuxostat stmati minn dawn l-analiżi huma konsistenti ma’ dawk miksuba minn individwi b’sa ħħithom, u dan jindika li individwi b’saħħithom huma rappreżentattivi għall-valutazzjoni farmakokinetika / farmakodinamika fil-popolazzjoni ta’ pazjenti bil-gotta.

Assorbiment

Febuxostat huwa assorbit malajr (tmax ta’ 1.0-1.5 h) u tajjeb (mill-inqas 84%). Wara doża waħda jew dożi multipli orali kuljum ta’ 80 u 120 mg, C max ikun madwar 2.8-3.2 µg/mL, u 5.0-5.3 µg/mL, rispettivament. Il-biodisponibiltà assoluta tal-formulazzjoni tal-pillola ta’ febuxostat ma ġ ietx studjata.

Wara dożi orali mutlipli ta’ 80 mg darba kuljum jew doża waħda ta’ 120 mg ma’ ikla b’ ħafna xaħam, kien hemm tnaqqis ta’ 49% u ta’ 38% f’C max u tnaqqis ta’ 18% u 16% fl-AUC, rispettivament. Iżda ma kienet osservata l-ebda bidla ta’ sinifikanza klinika fil-per ċentwali ta’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ uric acid fis-serum fejn ġie ttestjat (doża multipla ta’ 80 mg). Għalhekk, ADENURIC jista’ jittieħed mingħajr każ tal-ikel.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni apparenti fi stat stabbli (V ss/F) ta’ febuxostat ivarja minn 29 sa 75 l wara dożi orali ta’ 10-300 mg. It-twa ħħil mal-proteini fil-plażma ta’ febuxostat huwa madwar 99.2%, (primarjament ma’ albumin), u huwa kostanti fuq il-firxa ta’ konċ entrazzjoni miksuba b’dożi ta’ 80 u 120 mg. It-twaħħil mal-proteini fil-plażma tal-metaboliti attivi jvarja minn madwar 82% sa 91%.

Biotrasformazzjoni

Febuxostat huwa metabolizzat b’mod estensiv permezz ta’ konjugazzjoni permezz tas-sistema tal- enżima uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) u ta’ ossidazzjoni permezz tas-sistema taċ-ċitokromju P450 (CYP). Ġew identifikati erba’ metaboliti hydroxyl farmakoloġikament attivi, li minnhom tlieta seħħew fil-plażma tal-bnedmin. Studji in vitro b’mikrożomi tal-fwied uman urew li dawk il-metaboliti ossidattivi ġew iffurmati primarjament minn CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 jew CYP2C9 u febuxostat glucuronide kien iffurmat primarjament minn UGT 1A1, 1A8, u 1A9

Eliminazzjoni

Febuxostat huwa eliminat kemm mir-rotta epatika kif ukoll mir-rotta renali. Wara doża orali ta’ 80 mg ta’ febuxostat tikkettjat b’ 14C, madwar 49% tad-doża kienet irkuprata fl-awrina bħala febuxostat mhux mibdul (3%), l-acyl glucuronide tas-sustanza attiva (30%), il-metaboliti ossidattivi magħrufa tiegħu u l-konjugati tagħhom (13%), u metaboliti mhux magħrufa oħra (3%). Barra mit-tneħħija fl-awrina, madwar 45% tad-doża kienet irkuprata fl-ippurgar bħala febuxostat mhux mibdul (12%), l-acyl glucuronide tas-sustanza attiva (1%), il-metaboliti ossidattivi magħrufa tiegħu u l-konjugati tagħhom (25%), u metaboliti mhux magħrufa oħra (7%).

Indeboliment renali

Wara dożi multipli ta’ 80 mg ta’ ADENURIC f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif, moderata jew severa, Cmax ta’ febuxostat ma nbidilx, relattivament għall-individwi b’funzjoni renali normali. L-AUC totali medja ta’ febuxostat żdiedet b’madwar 1.8 darbiet minn 7.5 μg h/mL fil-grupp b’funzjoni renali normali għal 13.2 μg.h/mL fil-grupp b’indeboliment renali severi. C max u l-AUC tal-metaboliti attivi żdiedu sa darbtejn u 4 darbiet, rispettivament. Iżda, l-ebda aġġustament fid-doża ma huwa neċessarju f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat.

Indeboliment epatiku

Wara dożi multipli ta’ 80 mg ta’ ADENURIC f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh Klassi A) jew moderat (Child-Pugh Klassi B), Cmax u l-AUC ta’ febuxostat u l-metaboliti tiegħu ma nbidlux b’mod sinifikanti meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni epatika normali. Ma twettqux studji f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh Klassi Ċ).

Età

Ma kienu osservati l-ebda tibdiliet sinifikanti fl-AUC ta’ febuxostat jew tal-metaboliti tiegħu wara dożi orali multipli ta’ ADENURIC fl-anzjani kif imqabbel ma’ individwi b’sa ħħithom iżgħar.

Sess

Wara dożi orali multipli ta’ ADENURIC, C max u l-AUC kienu 24% u 12% ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, rispettivament. Madankollu, Cmax u l-AUC ikkoreġuti għall-piż kienu simili bejn is-sessi. L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ bbażat fuq is-sess.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-medi ċina

Fi studji li m’humiex kliniċi, effetti ġeneralment dehru f’esponimenti aktar għolja mill-massimu tal- esponiment uman.

Karċinoġeniċità, mutaġenesi, indeboliment fil-fertilità

F’firien maskili, żjieda statistikament sinifikanti fit-tumuri tal-bużżieqa tal-awrina (papilloma taċ- ċellula transitorja u karċinoma) nstabet biss f’assoċjazzjoni ma’ kalkuli ta’ xanthine fil-grupp b’doż a għolja, ta’ madwar 11-il darba l-esponiment uman. Ma kienx hemm żjieda sinifikanti fl-ebda tip ta’ tumur ieħor fil-ġrieden jew firien maskili jew femminili. Dawn is-sejbiet huma kkunsidrati konsekwenza tal-metaboliżmu ta’ purine u tal-kompożizzjoni tal-awrina speċifiċi għall-ispeċi u tal- ebda rilevanza għall-użu kliniku.

Sensiela ta’ testijiet stàndard g ħall-ġenotossiċità ma wrew l-ebda effetti ġ enotossiċi rilevanti bioloġikament għal febuxostat.

Febuxostat f’dożi orali sa 48 mg/kg/kuljum instab li ma għandu l-ebda effett fuq il-fertilità u l- ħila riproduttiva ta’ firien maskili u femminili.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ indeboliment fil-fertilità, effetti teratoġ eniċi, jew ħsara lill-fetu minħabba febuxostat. Kien hemm tossiċità fl-omm b’doż a għolja flimkien ma’ tnaqqis fl-indi ċi tal- ftim u żvilupp imnaqqas tal-frieħ fil-firien f’madwar 4.3 darbiet l-esponiment uman. Studji teratoloġiċi, li twettqu f’firien tqal f’madwar 4.3 darbiet u fi fniek tqal f’madwar 13-il darba l- esponiment uman ma wrew l-ebda effetti teratoġeniċi.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Magnesium stearate

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodium

Silica, colloidal hydrated

Kisja tal-pillola

Opadry II, Isfar, 85F42129 fih:

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide(E171)

Macrogols 3350

Talc

Iron oxide isfar (E172)

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-ka ż.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn kondizzjonijiet ta’ ħa żna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja ċara (Aclar/PVC/Aluminju jew PVC/PE/PVDC/Aluminju) ta’ 14-il pillola.

ADENURIC 80 mg huwa disponibbli f’daqsijiet tal-pakkett ta’ 14, 28, 42, 56, 84 u 98 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Il-Lussemburgu

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 April 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 20 Diċembru 2012

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADENURIC 120 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola fiha 120 mg ta’ febuxostat.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Sustanzi mhux attivi: Kull pillola fiha 114.75 mg ta’ lactose monohydrate

Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli forma ta’ kapsula, sofor ċari sa sofor, miksija b’rita, minquxa b’“120” fuq na ħa waħda.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

ADENURIC hu indikat għal trattament ta’ iperuri ċimja kronika f’kundizzjonijiet fejn di ġà se ħħet depożizzjoni ta’ urate (inkluż passat, jew preżenza ta’ artrite tofus u/jew tal-gotta).

ADENURIC hu indikat għal prevenzjoni u trattament ta’ iperuri ċemija f’pazjenti adulti fuq kimoterapija għal malinni ematoloġiċi f’riskju intermedjarju sa għoli ta’ Sindrome ta’ Lisi ta’ Tumur (Tumor Lysis Syndrome, TLS) .

ADENURIC huwa indikat fl-adulti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Gotta: Id-doża orali rrakkomandata ta’ ADENURIC hija 80 mg darba kuljum mingħajr każ tal-ikel. Jekk wara 2-4 ġimgħat il-uric acid fis-serum ikun > 6 mg/dL (357 µmol/L), jista’ ji ġi kkunsidrat ADENURIC 120 mg darba kuljum.

ADENURIC jaħdem malajr biżżejjed biex jippermetti li jerġa jsir test tal-uric acid fis-serum wara ġimgħatejn. Il-mira terapewtika hija li l-uric acid fis-serum jitnaqqas u jinżamm taħt 6 mg/dL (357µmol/L).

Profilassi għall-irkadar tal-gotta hija rrakkomandata għal tal-inqas 6 xhur (ara sezzjoni 4.4).

Sindrome tal-Lisi tat-Tumur: Id-doża orali rakkomandata ta’ ADENURIC hi 120 mg darba kuljum mingħajr ma jitqies l-ikel.

ADENURIC għandu jinbeda jumejn qabel il-bidu ta’ terapija ċitotossika u jitkompla għal mill-inqas 7 ijiem: madanakollu t-trattament jista’ ji ġi mtawwal għal 9 ijiem skont it-tul tal-kimoterapija fuq ġudizzju mediku.

Anzjani

M’hemmx bżonn ta’ tibdil tad-doża fl-anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali

L-effikaċja u s-sigurtà ma ġewx stmati g ħal kollox f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tne ħħija ta’ krejatinina <30 mL/min, ara sezzjoni 5.2).

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ f’pazjenti b’insuffi ċjenza renali ħafifa jew moderata.

Indeboliment epatiku

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ febuxostat ma ġ ewx studjati f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child Pugh Klassi Ċ).

Gotta: Id-dożaġġ irrakkomandat f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif huwa 80 mg. Huwa disponibbli tagħrif limitat f’pazjenti b’indeboliment epatiku moderat.

Is-Sindrome tal-Lisi tat-Tumur: fil-prova ewlenija ta’ Fa żi III (FLORENCE) kienu l-individwi b’insuffiċjenza epatika severa biss li kienu esklużi mill-parteċipazzjoni fil-prova. L-ebda aġġustament fid-doża ma kien meħtieġ għal pazjenti arwolati abbażi ta’ funzjoni epatika.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effika ċja ta’ ADENURIC fi tfal taħt it-18-il sena ma ġewx stabbiliti. M’hemmx dejta disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata Użu orali

ADENURIC għandu jittieħed mill-ħalq u jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività e ċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi elenkati f’sezzjoni 6.1 (ara wkoll sezzjoni 4.8).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi kardjovaskulari Kura ta’ iperuriċimja kronika

Kura b’febuxostat f’pazjenti b’mard iskemiku tal-qalb jew b’insuffi ċjenza tal-qalb konġestiva mhux irrakkomandata.

Frekwenza numerikament akbar ta’episodji APTC kardjovaskulari irrappurtati mill-investigatur (fini definiti mill-Kollaborazzjoni tat-Trijalisti Kontra l-Plejtlits (APTC) li kienu jinkludu mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali) dehru fil-grupp totali fuq febuxostat meta mqabbla mal-grupp fuq allopurinol fl-istudji APEX u FACT (1.3 vs 0.3 episodji f’kull 100 Snin ta’ Pazjent (Pys)), i żda mhux fl-istudju CONFIRMS (ara sezzjoni 5.1 għall-karatteristiċi dettaljati tal-istudji). Il-frekwenzi ta’ episodji APTC kardjovaskulari irrappurtati mill-investigatur fl- istudji ta’ Fażi 3 kombinati (studji APEX, FACT u CONFIRMS) kienu 0.7 kontra 0.6 episodju kull 100 PYs. Fl-istudji estiżi għal tul ta’ żmien, il-frekwenzi tal-episodji APTC irrappurtati mill- investigatur kienu 1.2 u 0.6 episodji f’kull 100 PYs għal febuxostat u allopurinol, rispettivament. Ma nstabux differenzi statistikament sinifikanti u ma ġietx stabbilita relazzjoni li febuxostat seta’ ikkawżhom. Fatturi ta’ riskju li ġew identifikati fost dawn il-pazjenti kienu mard aterosklerotiku fil- passat mediku u/jew infart mijokardijaku, jew insuffiċjenza tal-qalb konġestiva.

Prevenzjoni u kura ta’ pazjenti b’ iperuri ċimja f’riskju tas-Sindrome tal-Lisi tat-Tumur

Pazjenti fuq kimoterapija għal malinni ematoloġiċi f’riskju intermedjarju sa għoli ta’ Sindrome ta’ Lisi ta’ Tumur ikkurati b’ADENURIC ghandhom jkollhom sorveljazzjoni kardjoloġika kif klinikament xieraq.

Allerġija/sensittività e ċċessiva għall-prodott mediċinali

Rapporti rari ħafna ta’ reazzjonijiet serji ta’ aller ġija/sensittività eċċ essiva, inkluża s-Sindrome Stevens-Johnson, nekrolisi epidermali tossika, li kienu ta’ theddida għall-ħajja u reazzjoni anafilattika

akuta/ xokk, kienu miġbura waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Fil-parti l-kbira tal-każijiet, dawn ir-reazzjonijiet seħħew waqt l-ewwel xahar ta’ terapija b’febuxostat. Xi w ħud minn dawn, iżda mhux il-pazjenti kollha irrappurtaw indeboliment renali u/jew sensittività e ċċessiva għal allopurinol fil-passat. Reazzjonijiet ta’ sensittività e ċċessiva, li jinkludu Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinofilja u Sintomi Sistemiċi (DRESS) kienu assoċjati ma’ deni, involviment ematoloġiku, renali jew epatiku f’xi każijiet.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar is-sinjali u s-sintomi u jkunu monitorati mill-qrib għas-sintomi ta’ reazzjonijiet allerġiċi/sensittività e ċċessiva (ara sezzjoni 4.8). Il-kura b’febuxostat għandha titwaqqaf minnufih jekk reazzjonijiet serji ta’ aller ġija/sensittività eċċ essiva, inkluża Sindrome ta’ Stevens-Johnson, jseħħu peress li t-twaqqif bikri huwa assoċjat ma’ pronjosi aħjar. Jekk il-pazjent ikun żviluppa reazzjonijiet allerġiċi/sensittività e ċċessiva inkluża Sindrome ta’ Stevens-Johnson u reazzjoni anafilattika akuta/xokk, febuxostat m’għandux jerġa jinbeda f’dan il-pazjent fi kwalunkwe mument.

Attakki ta’ gotta akuta (aggravar tal-gotta)

Kura b’febuxostat m’g ħandiex tinbeda qabel jgħaddi għal kollox attakk akut tal-gotta. Jista’ jseħħ irkadar tal-gotta waqt il-bidu tal-kura minħabba tibdil fil-livelli ta’ uric acid fis-serum li jwassal għal mobilizzazzjoni ta’ urate mid-depożiti fit-tessut (ara sezzjoni 4.8 u 5.1). Fil-bidu tal-kura b’febuxostat hija rrakkomandata profilassi tal-irkadar b’NSAID jew colchicine għal tal-inqas 6 xhur (ara sezzjoni 4.2).

Jekk ikun hemm irkadar tal-gotta waqt kura b’febuxostat, dan m’g ħandux jitwaqqaf. Irkadar tal-gotta għandu jiġi mmaniġġjat fl-istess ħin kif ikun jixraq għall-pazjent individwali. Kura kontinwa b’febuxostat tnaqqas il-frekwenza u l-intensità tal-irkadar tal-gotta.

Depożizzjoni ta’ xanthine

F’pazjenti li għandhom ir-rata ta’ formazzjoni ta’ urate g ħolja ħafna (eż. mard malinn u l-kura tiegħu, sindrome Lesch-Nyhan) il-konċentrazzjoni assoluta ta’ xanthine fl-awrina tista’, f’ka żijiet rari, tiżdied biżżejjed biex tħalli depożizzjoni fl-apparat tal-awrina. Din ma ġietx osservata fl-istudju kliniku ewlieni b’ADENURIC fis-Sindrome tal-Lisi tat-Tumur. Minħabba li ma kienx hemm esperjenza b’febuxostat, l-użu tiegħu f’pazjenti b’Sindrome ta’ Lesch-Nyhan mhux irrakkomandat.

Mercaptopurine/azathioprine

L-użu ta’ febuxostat mhux irrakkomandat f’pazjenti kkurati fl-istess waqt b’mercaptopurine/azathioprine. Meta l-użu fl-istess waqt ma jkunx jista’ ji ġi evitat il-pazjenti għandhom jiġu monitorjati bir-reqqa. Tnaqqis tad-doża ta’ mercaptopurine jew azathioprine huwa rakkomandat sabiex jiġu evitati effetti ematoloġiċi li jista’ jkun hemm (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti li jirċievu trapjant ta’ organu

Peress li ma kienx hemm esperjenza f’ri ċevituri ta’ trapjant ta’ organu, l-użu ta’ febuxostat f’dawn il- pazjenti mhux irrakkomandat (ara sezzjoni 5.1).

Theophylline

Meta febuxostat 80 mg u doża waħda ta’ theophylline 400 mg ingħataw flimkien lill-individwi

b’saħħithom ma kien hemm ebda interazzjoni farmakokinetika (ara sezzjoni 4.5). Febuxostat 80 mg jista’ jintuża f’pazjenti kkurati fl-istess waqt ma’ theophylline ming ħajr ma jiżdied ir-riskju li jogħlew l-livelli ta’ theophylline fil-plażma. M’hemmx dejta għal febuxostat 120 mg.

Disturbi fil-fwied

Waqt studji kliniċi kombinati ta’ fażi 3, kienu osservati anormalitajiet ħfief fit-test tal-funzjoni tal- fwied f’pazjenti kkurati b’febuxostat (5.0%). Huwa rrakkomandat test tal-funzjoni tal-fwied qabel il- bidu tat-terapija b’febuxostat u minn hemm ’il quddiem kull tant żmien, ibbażat fuq ġudizzju kliniku (ara sezzjoni 5.1).

Disturbi fit-tirojde

Fl-istudji ta’ estensjoni, open label u fit-tul, kienet osservata żjieda fil-valuri ta’ TSH (>5.5 µIU/mL) f’pazjenti fuq kura fit-tul b’febuxostat (5.5%). Attenzjoni hija me ħtieġa meta febuxostat ikun użat f’pazjenti b’bidla fil-funzjoni tat-tirojde (ara sezzjoni 5.1).

Lactose

Pilloli febuxostat fihom lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, defiċjenza Lapp lactase, jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactase, m’g ħandhomx jieħdu din il- mediċina.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Mercaptopurine/azathioprine

Fuq il-bażi tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ febuxostat fuq l-inibizzjoni ta’ XO, l-uż u fl-istess waqt mhux irrakkomandat. Inibizzjoni ta’ XO minn febuxostat tista’ tikkaw ża żieda tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ dawn il-medi ċini għat-tossiċità (ara sezzjoni 4.4). Ma sarux studji dwar interazzjonijiet tal-mediċini b’febuxostat ma’ medi ċini li jiġu metabolizzati b’XO.

Ma sarux studji ta’ interazzjoni tal-medi ċini dwar febuxostat ma’ kimoterapija ċitotossika.

Fil-prova ewlenija tas-Sindrome tal-Lisi tat-Tumur febuxostat 120 mg kuljum kien mogħti lil pazjenti b’diversi programmi ta’ kura kimoterapewtika, li jinkludu antikorpi monoklonali, ming ħajr tħassib dwar is-sigurtà. Madanakollu, ebda studju ta’ interazzjoni bejn medi ċina u oħra ma twettaq, u interazzjonijiet possibbli ma xi mediċina ċitotossika mogħtija fl-istess waqt ma tistax tiġi eskluża.

Rosiglitazone/sottostrati ta’ CYP2C8

Intwera li febuxistat huwa inibitur dgħajjef ta’ CYP2C8 in vitro. Fi studju fuq individwi b’sa ħħithom, meta febuxostat 120 mg ingħata QD ma’ doża waħda orali ta’ rosiglitazone ma kienx hemm effett fuq il-farmakokinetika ta’ rosiglitazone u l-metabolu tiegħu N-desmethyl rosiglitazone, li juri li febuxostat mhuwiex inibitur tal-enzima CYP2C8 in vitro. Għalhekk, meta febuxostat jingħata flimkien ma’ rosiglitazone jew sottostrati oħra ta’ CYP2C8 mhux mistenni li jkun hemm bżonn ebda aġġustament tad-doża għal dawk il-komposti.

Theophylline

Studju ta’ interazzjoni b’febuxostat f’individwi b’sa ħħithom twettaq sabiex jiġi evalwat jekk l- inibizzjoni ta’ XO tistax tikkawża żjieda fil-livelli ta’ theophylline li jiċċirkolaw hekk kif irrappurtat b’inibituri oħra ta’ XO. Ir-ri żultati tal-istudju wrew li meta febuxostat 80 mg QD ingħata ma’ doża waħda ta’ theophylline 400 mg ma kienx hemm effett fuq il-farmakokinetika jew sigurtà ta’ theophylline.Għalhekk l-ebda attenzjoni speċjali ma hija rrakkomandata meta febuxostat 80 mg jingħata ma’ theophylline. M’hemmx dejta g ħal febuxostat 120 mg.

Naproxen u inibituri oħra tal-glukuronidazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ febuxostat jiddependi fuq l-enzimi Uridine Glucuronosyl Transferase (UGT) . Prodotti mediċinali li jinibixxu l-glukuronidazzjoni, bħal NSAIDs u probenecid, teoretikament jistgħu jaffettwaw l-eliminazzjoni ta’ febuxostat. F’individwi b’sa ħħithom l-użu fl-istess waqt ta’ febuxostat u naproxen 250 mg darbtejn kuljum kien assoċjat ma’ żjieda fl-esponiment ta’ febuxostat (C max 28%, AUC 41% u t1/2 26%). Fi studji kliniċi l-użu ta’ naproxen jew NSAIDs/inibituri Cox-2 oħra ma kien relatat mal-ebda żjieda ta’ sinifikanza klinika fl-avvenimenti avversi.

Febuxostat jista’ jingħata flimkien ma’ naproxen bl-ebda ħtie ġa ta’ aġġustament fid-doża ta’ febuxostat jew naproxen.

Indutturi tal-glukuronidazzjoni

Hemm possibiltà li ndutturi qawwija tal-enzimi UGT iwasslu g ħal żjieda fil-metaboliżmu u tnaqqis fl- effikaċja ta’ febuxostat. Għalhekk sorveljanza tal-uric acid fis-serum hija rrakkomandata ġimgħa sa

ġimagħtejn wara l-bidu tal-kura b’induttur qawwi tal-glukuronidazzjoni. Bil-maqlub, waqfien tal-kura b’induttur tista’ twassal g ħal żjieda fil-livelli ta’ febuxostat fil-plażma.

Colchicine/indometacin/hydrochlorothiazide/warfarin

Febuxostat jista’ jingħata flimkien ma’ colchicine jew indomethacin bl-ebda ħtie ġa ta’ aġġustament fid-doża ta’ febuxostat jew tas-sustanza attiva li qed tingħata fl-istess waqt.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ febuxostat ma hija neċessarja meta jingħata ma’ hydrochlorothiazide.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ warfarin ma hija neċessarja meta jingħata ma’ febuxostat. L-għotja ta’ febuxostat (80 mg jew 120 mg darba kuljum) ma’ warfarin ma kellu l-ebda effett fuq il- farmakokinetika ta’ warfarin f’individwi b’sa ħħithom. Anke l-INR u l-attività ta’ Fattur VII ma ġewx effettwati meta ingħataw flimkien ma’ febuxostat.

Desipramine/substrati ta’ CYP2D6

Intwera li febuxostat huwa inibitur dgħajjef ta’ CYP2D6 in vitro. Fi studju f’individwi b’sa ħħithom, 120 mg ADENURIC QD wassal għal żjieda medja ta’ 22% fl-AUC ta’ desipramine, substrat ta’ CYP2D6 u dan jindika l-potenzjal ta’ effett inibitorju dgħajjef ta’ febuxostat fuq l-enżima CYP2D6 in vivo. Għalhekk, l-għoti ta’ febuxostat flimkien ma’ substrati oħra ta’ CYP2D6 mhux mistenni li jeħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża għal dawn is-sustanzi.

Antaċidi

It-teħid mill-ħalq fl-istess waqt ta’ antaċidu li fih magnesium hydroxide u aluminium hydroxide intwera li jittardja l-assorbiment ta’ febuxostat (madwar siegħa) u li jikkawża tnaqqis ta’ 32% fis-C max, iżda ma kien osservat l-ebda tibdil sinifikanti fl-AUC. Għalhekk, febuxostat jista’ jittieħed mingħajr każ tal-użu ta’ antaċidi.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Tagħrif minn numru limitat ħafna ta’ użu waqt it-tqala juri li m’hemm l-ebda effetti mhux mixtieqa ta’ febuxostat fuq it-tqala jew fuq is-saħħa tal-fetu/tarbija tat-twelid. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in-nies. Febuxostat m’għandux jintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk febuxostat jitneħħiex fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studji f’annimali urew tneħħija ta’ din is-sustanza attiva fil-ħalib tas-sider u żvilupp imnaqqas tal-frieħ li qed jerdgħu. Riskju għal tarbija li qed titreddgħa ma jistax jiġi eskluż. Febuxostat m’għandux jintuża waqt it-treddigħ.

Fertilità

Fl-annimali, studji dwar is-sistema riproduttiva sa’ 48 mg/kg/jum ma wrewx effetti avversi dipendenti mad-doża fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). L-effett ta’ ADENURIC fuq il-fertilità tal-bniedem mhux magħruf.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ngħas, sturdament, parasteżija, u vista mċajpra kienu rrappurtati bl-użu ta’ Febuxostat.. Pazjenti għandhom joqgħodu attenti qabel isuqu, iħaddmu magni jew jipparteċipaw f’attivitajiet perikolużi sakemm ikunu ċerti biżżejjed li ADENURIC m’għandux effett avvers fuq il-ħila.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Gotta

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi rrapportati b’mod komuni fi provi klini ċi (4,072 individwi ikkurati b’mill-anqas 10 mg sa’ 300 mg) u esperjenza ta’ wara t-tqeg ħid fis-suq f’pazjenti bil-gotta huma aggravar tal-gotta, anormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied, dijarea, tqalligħ, uġigħ ta’ ras, raxx, u edima. Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu fil-parti l-kbira ħfief għal moderati fil-qawwa. Każijiet rari ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività e ċċessiva serja għal febuxostat, li ftit minnhom kienu assoċjati ma’ sintomi sistemiċi, seħħew fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Lista f’tabella tar-reazzjonijet avversi

Reazzjonijiet avversi komuni (1/100 sa <1/10), mhux komuni (1/1,000 sa <1/100) u rari (1/10,000 sa <1/1000) li seħħew f’pazjenti ikkurati b’febuxostat huma mni żżla hawn taħt. Il-frekwenzi huma bbazati fuq studji u esperjenzi wara li gie mqieghed fuq is-suq f’pazjenti bil-gotta.

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma pre żentati skont is-serjetà tag ħhom b’dawk l-aktar serji imniżżla l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1: Reazzjonijiet avversi kombinati fil-Fazi 3 fl-istudji estiżi fit-tul u esperjenza ta’ wara t- tqegħid fis-suq bil-gotta.

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Rari

limfatika

Panċitopenija, tromboċitopenija

Disturbi fis-sistema immuni

Rari

 

Reazzjoni anafilattika*, sensittività e ċċessiva għall-mediċina*

Disturbi fis-sistema endokrinarja

Mhux komuni

 

Żieda tal-ormon li jistimula t-tirojde fid-demm

Disturbi fl-għajnejn

Rari

 

Vista mcajpra

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni***

nutrizzjoni

Aggravar tal-gotta

 

Mhux komuni

 

Dijabete mellitus, iperlipidemija, tnaqqis fl-aptit, żieda fil-piż

 

Rari

 

Tnaqqis fil-piż, zjieda fl-aptit, anoressija

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-libido, nuqqas ta’ rqad

 

Rari

 

Nervi

Disturbi psikjatriċi

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-libido, nuqqas ta’ rqad

 

Rari

 

Nervi

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

 

Uġigħ ta’ ras

 

Mhux komuni

 

Sturdament, parasteżija, emipareżi, ngħas, bidla fit-togħma,

 

ipoesteżija, iposomija

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Rari

labirintika

Tinnitus

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

 

Fibrillazzjoni atrijali, palpitazzjonijiet, ECG anormali, blokk

 

fil-fergħa tal-qabda tax-xellug (ara s-sezzjoni Sindrome tal-Lisi

 

tat-Tumur), takikardja sinusali (ara sezzjoni Sindrome tal-Lisi

 

tat-Tumur)

Disturbi vaskulari

Mhux komuni

 

Pressjoni għolja, ħmura fil-wiċċ, fwawar ta’ sħana, emorraġija

 

(ara sezzjoni Sindrome tal-Lisi tat-Tumur)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux komuni

medjastinali

Qtugħ ta’ nifs, bronkite, infezzjoni fil-passa ġġ respiratorju ta’ fuq,

 

sogħla

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

 

Dijarea**, tqalligħ

 

Mhux komuni

 

Uġigħ addominali, nefħa fl-addome marda ta’ rifluss gastro-

 

esofagali, rimettar, ħalq xott, dispepsja, stitikezza, purgar ta’ spiss,

 

gass, skomdità gastro-intestinali

 

Rari

 

Pankrejatite, ulċera fil-ħalq

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

 

Anormalitajiet fit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied**

 

Mhux komuni

 

Kolelitijasi

 

Rari

 

Epatite, suffejra*, ġerħa fil-fwied*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

taħt il-ġilda

Raxx (inklużi għadd ta’ tipi ta’ raxx differenti irrappurtati

 

b’frekwenzi aktar baxxi, ara hawn ta ħt)

 

Mhux komuni

 

Dermatite, urtikarja, ħakk, ġilda titlef il-kulur, ferita fil-ġilda,

 

petekje, raxx makulari, raxx makulopapulari, raxx papulari

 

Rari

 

Nekrolisi epidermali tossika*, Sindrome Stevens-Johnson*,

 

anġjoedema*, reazzjoni għall-mediċina b’eosinofilja u sintomi

 

sistemiċi*, raxx mal-ġisem kollu (serju)*, ħmura, raxx bil-qxur,

 

raxx follikulari, raxx vesikulari, raxx pustulari, raxx bil-ħakk*,

 

raxx bi ħmura, raxx morbilliforme, alopeċja, iperidrożi

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-

Mhux komuni

connective tissue

Artralġja, artrite, mijalġja, bugħawwieġ, djgħufija fil-muskoli,

 

spażmi fil-muskoli, ebusija fil-muskoli, bursite

 

Rari

 

Rabdomajelosi*, ebusija tal-ġogi, ebusija muskolu-skeletrali

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Mhux komuni

urinarja

Insuffiċjenza renali, nefrolitajasi, ematurja, pollakurja, protejnurja

 

Rari

 

Nefrite fit-tubuli tal-interstizzju*, urġenza biex tgħaddi l-awrina

Disturbi fis-sistema riproduttiva u

Mhux komuni

fis-sider

Disfunzjoni erettili

Disturbi ġenerali u

Komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Edima

 

Mhux komuni

 

Għeja, uġigħ fis-sider, skumdità fis-sider

 

Rari

 

Għatx

Investigazzjonijiet

Mhux komuni

 

Żjieda ta’ amylase fid-demm, tnaqqis fl-għadd ta’ plejtlits, tnaqqis

 

fl-għadd tal-WBC, tnaqqis fl-għadd tal-limfoċiti, żjieda tal-

 

krejatinina fid-demm, tnaqqis fl-emoglobina, żjieda tal-urea fid-

 

demm, żjieda tat-trigliserajds fid-demm, żjieda tal-kolesterol fid-

 

demm, tnaqqis tal-ħematokrit, żjieda tal-lactate dehydrogenase

 

fid-demm, jiżdied il-potassium fid-demm

 

Rari

 

Żjieda tal-glucose fid-demm, jittawwal il-ħin tat-tromboplastin

 

parzjali attivat, jonqos il-għadd taċ-ċelluli ħomor fid-demm, żjieda

tal-alkaline phosphatase fid-demm, żieda fil-creatine phosphokinase fid-demm*

*Reazzjonijiet avversi ġejjin minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

**Dijarea mhux infettiva li toħroġ mal-kura u testijiet anormali tal-funzjoni tal-fwied fl-istudji tal-Fażi 3 kombinati huma aktar frekwenti f’pazjenti kkurati fl-istess waqt b’colchicine

***Ara sezzjoni 5.1 għall-frekwenzi tal-aggravar tal-gotta fl-istudji kontrollati randomized ta’ Fażi 3 individwali.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżulin

Reazzjonijiet rari u serji għal febuxostat, inkluża Sindrome ta’ Stevens-Johnson, nekrolisi epidermali tossika u ta’ reazzjoni/xokk anafilattiku, seħħew fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi epidermali tossika huma karatterizzati minn raxxijiet tal-ġilda li javvanzaw, assoċjati ma’ bżieżaq jew feriti fil-mukuża u irritazzjoni fl-għajn. Reazzjonijiet ta’ sensittività e ċċessiva għal febuxostat jistgħu jiġu assoċjati mas-sintomi li ġejjin: reazzjonijiet tal-ġilda karatterizzata b’eruzzjoni ta’ infiltrazzjoni makulopapulari, raxxijiet mal- ġisem kollu jew bi qxur, iżda wkoll feriti fil-ġilda, edima fil-wiċċ, deni, anormalitajiet tad-demm bħal tromboċitopenija u eosinofilja, u l-involviment ta’ wieħed jew aktar organi (fwied u kliewi inkluża nefrite fit-tubuli tal- interstizzju) (ara sezzjoni 4.4).

Aggravar tal-gotta kien osservat b’mod komuni fi żmien qasir wara li bdiet il-kura u waqt l-ewwel xhur. Wara dan, il-frekwenza tal-aggravar tal-gotta tonqos maż-żmien. Il-profilassi tal-aggravar tal- gotta hija rakkomandata (ara sezzjoni 4.2 u 4.4).

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà Sindrome tal-Lisi tat-Tumur

Fl-istudju każwali double-blind, ewlieni, ta’ Fażi 3 FLORENCE (FLO-01) li qabbel febuxostat ma’ allopurinol (346 pazjent li kienu qed jieħdu kimoterapija għal malinni ematoloġiċi u f’riskju intermedju għal għoli ta’ TLS, kienu biss 22 (6.4%) pazjent globali li esperjenzaw reazzjonijiet avversi, jiġifieri 11-il pazjent (6.4%) f’kull grupp ta’ trattament. Il-ma ġġoranza ta’ reazzjonijiet avversi kienu jew ħfief jew moderati.

Globalment, il-prova FLORENCE ma enfasizzatx xi tħassib partikulari dwar is-sigurtà aktar mill-esperjenza preċedenti b’ADENURIC fil-gotta, bl-eċċezzjoni tat-tliet reazzjonijiet avversi elenkati f’tabella 1.

Effetti kardijaċi:

Mhux komuni: blukkar tan-nervituri tal-ventrikolu xellugi , sinus takikardija.

Effetti vaskulari:

Mhux komuni: Emorraġija

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imni żżla f’Appendi ċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Pazjenti b’doża eċċessiva għandhom jiġu mmaniġġjati b’kura sintomatika u ta’ support.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: Preparazzjoni kontra l-gotta, preparazzjonijiet li jinibixxu l- produzzjoni ta’ uric acid, Kodi ċi ATC: M04AA03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Uric acid huwa l-prodott finali tal-metaboliżmu ta’ purine fil-bnedmin u huwa ġenerat fil-kaskata ta’ hypoxanthine xanthine uric acid. Iż-żewġ passi fit-trasformazzjonijiet ta’ hawn fuq huma katalizzati minn xanthine oxidase (XO). Febuxostat huwa derivattiv ta’ 2-arylthiazole li jil ħaq l-effett terapewtiku tiegħu li jnaqqas il-uric acid fis-serum billi jinibixxi b’mod selettiv lil XO. Febuxostat huwa inibitur qawwi, mhux purine u selettiv ta’ XO (NP-SIXO) b’valur Ki ta’ inibizzjoni in vitro inqas minn nanomolar wieħed. Febuxostat intwera li jinibixxi b’mod qawwi kemm il-forma ossidata kif ukoll dik ridotta ta’ XO. F’konċ entrazzjonijiet terapewtiċi febuxostat ma jinibixxix enżimi oħra involuti fil-metaboliżmu ta’ purine jew ta’ pyrimidine, ji ġifieri, guanine deaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase, orotate phosphoribosyltransferase, orotidine monophosphate decarboxylase jew purine nucleoside phosphorylase.

Effikaċja u sigurtà klinika

Gotta

L-effikaċja ta’ ADENURIC intweriet f’tlett studji pivotali ta’ Fa żi 3 (iż-żewġ studji pivitali APEX u FACT, u l-istudju ieħor addizzjonali CONFIRMS deskritti hawn taħt) li twettqgħu f’4101 pazjent b’iperuriċimja u gotta. F’kull studju pivotali ta’ Fa żi 3, ADENURIC wera ħila superjuri biex ibaxxi u jżomm il-livelli ta’ uric acid fis-serum meta mqabbel ma’ allopurinol. Il-fini ewlieni tal-effika ċja fl- istudji APEX u FACT kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom l-a ħħar 3 livelli ta’ kull xahar ta’ uric acid fis-serum < 6.0 mg/dL (357 µmol/L). L-istudju addizzjonali ta’ Fa żi 3 CONFIRMS, li r-riżultati tiegħu saru disponibbli wara li l-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq ta’ ADENURIC inħar ġet għall-ewwel darba, il-fini ewlieni tal-effikċja kien il-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom livell ta’ urate fis-serum < 6.0 mg/dL fl-ewwel żjara. F’dawn l-istudji ma kienux inklużi pazjenti bi trapjant tal- organi (ara sezzjoni 4.2).

Studju APEX: L-Istudju tal-Effikaċja Kkontrollat b’Allopurinol u bil-Pla ċebo ta’ Febuxostat (APEX) kien studju ta’ 28 ġimgħa, ta’ Fażi 3, randomised, double-blind u multicenter. Elf u tnejn u sebgħin (1072) pazjent kienu randomised: plaċebo (n=134), ADENURIC 80 mg QD (n=267), ADENURIC 120 mg QD (n=269), ADENURIC 240 mg QD (n=134) jew allopurinol (300 mg QD [n=258] għall- pazjenti b’linja bażi ta’ krejatinina fis-serum 1.5 mg/dL jew 100 mg QD [n=10] għall-pazjenti b’linja bażi ta’ krejatinina fis-serum >1.5 mg/dL u 2.0 mg/dL). Mitejn u erbgħin mg ta’ febuxostat (darbtejn l-ogħla doża rrakkomandata) intużat bħala doża ta’ valutazzjoni tas-sigurtà.

L-istudju APEX wera superjorità statistikament sinifikanti ta ż-żewġ gruppi ta’ kura ta’ ADENURIC 80 mg QD u ta’ ADENURIC 120 mg QD versus il-grupp ta’ kura ta’ dożi konvenzjonali ta’ allopurinol 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10), biex inaqqsu l-sUA taħt 6 mg/dL (357 µmol/L) (ara Tabella 2 u Figura 1).

Studju FACT: L-Istudju ta’ Febuxostat Ikkontrollat b’Allopurinol (FACT) kien studju ta’ 52 ġ imgħa, ta’ Fażi 3, randomised, double-blind u multicenter. Seba’ mija u sittin (760) pazjent kienu randomised: ADENURIC 80 mg QD (n=256), ADENURIC 120 mg QD (n=251), jew allopurinol 300 mg QD (n=253).

L-istudju FACT wera superjorità statistikament sinifikanti ta ż-żewġ gruppi ta’ kura ta’ ADENURIC 80 mg u ta’ ADENURIC 120 mg QD versus il-grupp ta’ kura ta’ doża konvenzjonali ta’ allopurinol 300 mg, biex inaqqsu u jżommu l-sUA taħt 6 mg/dL (357 µmol/L).

Tabella 2 tiġbor ir-riżultati tal-mira primarja tal-effikaċja:

Tabella 2

Proporzjon ta’ Pazjenti b’Livelli ta’ Uric Acid fis-Serum <6.0 mg/dL (357µmol/L) L-Aħħar Tliet Żjajar ta’ Kull Xahar

 

ADENURIC

ADENURIC

Allopurinol

Studju

80 mg QD

120 mg QD

300 / 100 mg QD1

APEX

48% *

65% *, #

22%

(28 ġimgħa)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53%*

62%*

21%

(52 ġimgħa)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Riżultati

51%*

63%*, #

22%

Kombinati

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 riżultati minn individwi li rċievew 100 mg QD (n=10: pazjenti bi krejatinina fis-serum >1.5 u 2.0 mg/dL) jew 300 mg QD (n=509) inġabru għall-analiżi. * p < 0.001 vs allopurinol, # p < 0.001 vs 80 mg

Il-ħila ta’ ADENURIC biex ibaxxi l-livelli ta’ uric acid fis-serum kienet immedjata u persistenti. Tnaqqis fil-livell ta’ uric acid fis-serum għal <6.0 mg/dL (357 µmol/L) kien innutat ma ż-żjara ta’ Ġimgħa 2 u kien miżmum tul il-kura. Il-livelli medji ta’ uric acid fis-serum tul i ż-żmien għal kull grupp ta’ kura mi ż-żewġ studji pivitali ta’ Fażi 3 huma murija f’Figura 1.

Figura 1 Livelli Medji Kombinati ta’ Uric Acid fis-Serum fl-Istudji Pivitali ta’ Fażi 3

Livell Medju (±SEM) ta’ Uric Acid fis-Serum (mg/dL)

Plaċebo

Ġimgħa

BL= linja bażi

SEM=Żball stàndard tal -medja

 

 

Nota: 509 pazjent irċievew allopurinol 300 mg QD; 10 pazjenti bi krejatinina fis-serum >1.5 u < 2.0 mg/dL kienu dożati b’100 mg QD. (10 pazjenti minn 268 fl-istudju APEX).

Intużat 240 mg febuxostat biex tiġi vvalutata s-sigurtà ta’ febuxostat f’doż a d-doppju tal-ogħla doża rrakkomandata.

Studju CONFIRMS: L-istudju CONFIRMS kien studju ta’ Fażi 3, randomized, kontrollat, ta’ 26- ġimgħa biex jevalwa s-sigurtà u l-effika ċja ta’ febuxostat 40 mg u 80 mg, meta mqabbel ma’ allopurinol 300 mg jew 200 mg, f’pazjenti bil-gotta u iperuri ċemija. Elfejn mitejn u disgħa u sittin (2269) pazjent kienu mgħażulin għall-għarrieda: ADENURIC 40 mg QD (n=757), ADENURIC 80 mg QD (n=756), jew allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Mill-anqas 65% tal-pazjenti kellhom indeboliment renali ħafif-moderat (bi tneħħija tal-krejatinina ta’ 30-89 mL/min). Profilassi kontra l- aggravar tal-gotta kien obbligatorju fuq il-perijodu ta’ 26-ġimgħa.

Il-proporzjon ta’ pazjenti b’livelli ta’ urate fis-serum ta’ < 6.0 mg/dL (357 µ mol/L) fl-aħħar żjara, kien 45% għal 40 mg febuxostat, 67% għal febuxostat 80 mg u 42% għal allopurinol 300/200 mg, rispettivament.

Il-mira primarja fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’indeboliment renali

L-Istudju APEX ivvaluta l-effikaċja f’40 pazjent b’indeboliment renali (i.e., linja ba żi tal-krejatinina fis-serum > 1.5 mg/dL u 2.0 mg/dL). Għall-individwi b’indeboliment renali li kienu randomised għal allopurinol, id-doża kienet mgħollija sa 100 mg QD. ADENURIC laħaq il-mira primarja tal-effikaċja f’44% (80 mgQD), 45% (120 mg QD), u 60% (240 mg QD) tal-pazjenti meta mqabbel ma’ 0% fil- gruppi ta’ allopurinol 100 mg QD u tal-pla ċebo.

Ma kien hemm l-ebda differenza ta’ sinifikanza klinika fil-per ċentwali ta’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ uric acid fis-serum f’individwi b’sa ħħithom irrispettivament mill-funzjoni tal-kliewi tagħhom (58 % fil-grupp b’funzjoni tal-kliewi normali u 55% fil-grupp b’indeboliment sever tal-funzjoni tal- kliewi).

Analiżi f’pazjenti bil-gotta u indeboliment tal-kliewi kien definit b’mod retrospettiv fl-istudju CONFIRMS, u wera li febuxostat kien aktar effikaċji b’mod sinifikanti biex ibaxxi l-livelli ta’ urate fis-serum għal < 6 mg/dL meta mqabbel ma’ allopurinol 300 mg/200 mg f’pazjenti li kellhom gotta b’indeboliment renali ħafif għal moderat (65% tal-pazjenti studjati).

Il-mira primarja fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’sUA 10 mg/dL

Madwar 40% tal-pazjenti (APEX u FACT kombinati) kellhom linja bażi ta’ sUA ta’ 10 mg/dL. F’dan is-sottogrupp ADENURIC laħaq l-mira primarja tal-effikaċja (sUA < 6.0 mg/dL fl-aħħar

3 żjajar) f’41% (80 mg QD), 48% (120 mg QD), u 66% (240 mg QD) tal-pazjenti meta mqabbel ma’ 9% fil-grupp ta’ allopurinol 300 mg/100 mg QD u 0 % fil-grupp tal-pla ċebo.

Fl-istudju CONFIRMS, il-proporzjon ta’ pazjenti li kisbu l-fini ewlieni tal-effika ċja (sUA < 6.0 mg/dL fl-aħħar żjara) għall-pazjenti b’livell ta’ urate fis-serum mal-linja ba żi ta’ 10 mg/dL ikkurati b’febuxostat 40 mg QD kien 27% (66/249), b’febuxostat 80 mg QD 49% (125/254) u b’allopurinol 300 mg/200 mg QD 31% (72/230), rispettivament.

Riżultati Kliniċi: proporzjon ta’ pazjenti li kellhom bżonn kura għall-irkadar tal-gotta

L-istudju APEX: Waqt il-perijodu ta’ 8-ġimgħat ta’ profilassi, proporzjon akbar ta’ pazjenti fil-grupp ta’ kura b’120 mg febuxostat (36%) kienu je ħtieġu kura għall-aggravar tal-gotta meta mqabbla ma’ febuxostat 80 mg (28%), allopurinol 300 mg (23%) u plaċebo (20%). L-aggravar żdied wara l-perijodu ta’ profilassi u maż-żmien tbaxxa bil-mod. Bejn 46% u 55% tal-individwi irċievew kura għall-ggravar tal-gotta minn Ġimgħa 8 u Ġimgħa 28. L-aggravar tal-gotta fl-aħħar 4 ġimgħat tal-istudju

(Ġimgħat 24-28) deher fi 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinol 300 mg) u 20% (plaċebo) tal-individwi.

Studju FACT: Waqt il-perijodu ta’ 8 ġimgħat ta’ profilassi, proporzjon akbar ta’ individwi fil-grupp ta’ kura b’febuxostat 120 mg (36%) kellhom bżonn kura għall-aggravar tal-gotta meta mqabbla mal- gruppi ta’ kura b’ febuxostat 80 mg (22%) u allopurinol 300 mg (21%). Wara perijodu ta’ profilassi ta’ 8 ġimgħat, il-frekwenzi tal-aggravar żdiedu u biż-żmien naqsu bil-mod (64% u 70% tal-individwi irċevew kura għall-aggravar tal-gotta minn Ġimgħa 8-52). L-aggravar tal-gotta waqt l-aħħar 4 ġimgħat (Ġimgħat 49-52) deher f’6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) u 11% (allopurinol 300 mg) tal-individwi.

Il-proporzjon ta’ individwi li kellhom bżonn kura għall-irkadar tal-gotta (Studju APEX u FACT) kien numerikament aktar baxx fil-gruppi li laħqu livell medju ta’ urate fis-serum wara l-linja ba żi ta’

<6.0 mg/dL, <5.0 mg/dL, jew <4.0 mg/dL meta mqabbel mal-grupp li laħaq livell medju ta’ urate fis- serum wara l-linja bażi ta’ 6.0 mg/dL waqt l-aħħar 32 ġimgħa tal-perjodu ta’ kura (intervalli Ġimgħa 20-Ġimgħa 24 sa Ġimgħa 49 - 52).

Waqt l-istudju CONFIRMS, il-perċentwali tal-pazjenti li kellhom bżonn kura għall-aggravar tal-gotta (Jum 1 sa Xahar 6) kienu 31% u 25% tal-gruppi fuq febuxostat 80 mg u allopurinol, rispettivament.

Ma kienx hemm differenza fil-proporzjon ta’ pazjenti li kellhom bżonn kura għall-aggravar tal-gotta bejn il-gruppi ta’ kura fuq febuxostat 80 mg u 40 mg.

Studji ta’ estenzjoni fit-tul open label

Studju EXCEL (C02-021): L-istudju EXCEL kien studju ta’ sigurtà ta’ estensjoni ikkontrollat b’allopurinol, randomized, multi ċentriku, open label ta’ Fażi 3 li dam 3 snin għall-pazjenti li kienu temmew l-istudji pivitali ta’ Fażi 3 (APEX jew FACT). Totali ta’ 1086 pazjent kienu inga ġġati: ADENURIC 80 mg QD (n=649), Adenuric 120 mg QD (n=292) u allopurinol 300mg/100mg QD (n=145). Madwar 69% tal-pazjenti ma kellhomx bżonn bidla biex jiksbu l-aħħar kura stabbli. Pazjenti li kellhom 3 livelli sUA >6.0 mg/dL kienu rtirati.

Livelli ta’ urate fis-serum inżammu maż-żmien (i.e. 91% u 93% tal-pazjenti fuq il-kura inizzjali b’febuxostat 80 mg u 120 mg, rispettivament, kellhom sUA <6 mg/dL f’Xahar 36).

Tlett snin ta’ tagħrif wera tnaqqis fl-inċidenza tal-aggravar tal-gotta, b’inqas minn 4 % tal-pazjenti jinħtieġu kura għall-aggravar (i.e. aktar minn 96 % tal-pazjenti ma kellhomx bżonn kura għal rikduta) f’Xahar 16-24 u ma’ Xahar 30-36.

46% u 38% tal-pazjenti fuq il-kura finali stabbli ta’ febuxostat 80 jew 120 mg QD, rispettivament, irriżultaw għal fejqan komplut tat-tofus palpabbli mill-linja bażi fl-Aħħar Żjara.

L-istudju FOCUS (TMX-01-005) kien studju ta’ 5 snin ta’ Fa żi 2, open-label, multiċentriku, ta’ estenzjoni dwar is-sigurtà g ħall-pazjenti li kienu temmew l-istudju TMX-00-004 ta’ 4 ġimgħat b’febuxostat b’dużaġġ double blind. 116 pazjent kienu ngaġġati u rċievew febuxostat 80 mg QD fil- bidu. 62% tal-pazjenti ma kellhomx bżonn tibdil fid-doża biex iżommu sUA <6 mg/dL u 38% tal- pazjenti kellhom bżonn tibdil fid-doża biex jiksbu doża stabbli finali.

Il-proporzjon ta’ pazjenti b’livelli ta’ urate fis-serum ta’ <6.0 mg/dL (357 µ mol/L) fl-aħħar żjara kien akbar minn 80% (81-100%) ma’ kull doża ta’ febuxostat.

Dan kien assoċjat ma’ tnaqqis fid-daqs tat-tofus li wassal għall-fejqan komplet f’54% tal-individwi f’Xahar 24.

Waqt l-istudji kliniċi ta’ fażi 3, kienu osservati anormalitajiet ħfief fit-test tal-funzjoni tal-fwied f’pazjenti kkurati b’febuxostat (5.0%). Dawn ir-rati kienu simili g ħar-rati rrapportati b’allopurinol (4.2%) (ara sezzjoni 4.4). Kienu osservati valuri miżjuda ta’ TSH (>5.5 µIU/mL) f’pazjenti fuq kura fit-tul b’febuxostat (5.5%) u f’pazjenti b’allopurinol (5.8%) fl-istudji ta’ estensjoni open label fit-tul (ara sezzjoni 4.4).

Sindrome tal-Lisi tat-Tumur

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ ADENURIC fil-prevenzjoni u t-trattament ta’ Sindrome tal-Lisi tat-Tumur kienu murija fl-istudju FLORENCE (FLO-01). ADENURIC wera tnaqqis superjuri u attività aktar mgħaġġla biex jitnaqqas l-urate minn allopurinol waqt li ppreserva l-funzjoni tal-kliewi.

FLORENCE kienet prova każwali (1:1) ewlenija, double-blind, ta’ fa żi III li qabblet ADENURIC 120 mg darba kuljum ma’ allupurinol 200 sa 600 mg kuljum f’termini ta’ kontroll tal-livell ta’ uric acid fis-serum u preservazzjoni tal-funzjoni renali f’pazjenti li kienu fuq kimoterapija għal malinni ematoloġiċi f’riskju intermedjarju sa għoli għal TLS. Il-punti aħħarin prinċipali kienu l-erja taħt il-kurva (AUC sUA1-8) ta’ uric acid fis-serum u l-bidla fil-livell ta’ kreatinina fis-serum (serum creatinine, sC) it-tnejn mil-linja ta’ riferiment bażi sa Jum 8.

Globalment, 346 pazjent b’malinni ematoloġiċi li jkunu qed jieħdu kimoterapija u f’riskju intermedjarju / għoli għal Sindrome tal-Lisi tat-Tumur kienu inklużi. L-AUC sUA1-8 medju (mgxh/dl) kien b’mod sinifikanti inqas b’ADENURIC (514.0 ± 225.71 vs 708.0 ± 234.42; l-inqas kwadru jfisser differenza: -196.794 [95% intervall ta’ kunfidenza: -238.600; -154.988]; p < .0001). Barra minn hekk, il-livell medju ta’ uric acid fis-serum kien b’mod sinifikanti inqas b’ADENURIC fl-ewwel 24 sieg ħa ta’ trattament u f’kull punt ta’ ħ in t’insegwitu. Ma kienx hemm ebda differenza sinifikanti fil-bidla medja (%) ta’ kreatinina fis-serum bejn ADENURIC u allopurinol (-0.83 ± 26.98 vs -4.92 ± 16.70 rispettivament; l-inqas kwadru jfisser differenza ta’: 4.0970 [95% intervall ta’ kunfidenza: -0.6467 ;

8.8406]; p=0.0903). Fir-rigward ta’ punti a ħħarin sekondarji, ma ġiet osservata l-ebda differenza sinifikanti f’termini ta’ inċidenza ta’ TLS tal-laboratorju (8.1% u 9.2% fil-grupp ta’ Febuxostat u Allopurinol, rispettivament; riskju relattiv: 0.875 [95% intervall ta’ kunfidenza : 0.4408: 1.7369]; p=0.8488u lanqas ta’ TLS kliniku (1.7% u 1.2% fil-gruppi ta’ Febuxostat u Allopurinol rispettivament; riskju relattiv: 0.994 [95% intervall ta’ kunfidenza 0.9691; 1.0199]; p=1.0000). L-inċidenza globali ta’ sinjali u sintomi li jitfaċċaw waqt it-trattament u reazzjonijiet avversi tal-mediċina kienu 67.6% vs 64.7% u 6.4% vs 6.4% b’ADENURIC u allopurinol rispettivament. Fl-istudju FLORENCE febuxostat wera kontroll superjuri tal-livell ta’ uric acid fis-serum fuq Allopurinol f’pazjenti kandidati f’din il- mediċina tal-aħħar u għalhekk jista’ jkun għażla preferibbli fuq Allopurinol f’pazjenti b’malinni ematoloġiċi f’riskju għoli ta’ TLS f’ka ż li Rasburicase huwa kontraindikat jew mhux disponibbli; madanakollu, l-ebda tagħrif li jqabbel ADENURIC ma’ Rasburicase mhuwa attwalment disponibbli. L-effikaca u s-sigurta’ ta febuxostat ma gietx stabbilita f’pazjenti b’TLS akut u sever.ez.f’pazjenti li ma marrux tajjeb f’terapiji ta tbaxxija ta’ l-urat.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

F’individwi b’sa ħħithom, konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax) u l-erja taħt il-kurva tal- konċentrazzjoni fil-plażma u l-ħin (AUC) ta’ febuxostat żdiedu f’mod proporzjonali mad-do ża wara doża waħda u dożi multipli ta’ 10 mg sa 120 mg. Għal dożi bejn 120 mg u 300 mg, kienet osservata żjieda fl-AUC iktar milli proporzjonali mad-doża għal febuxostat. M’hemmx akkumulazzjoni notevoli meta dożi ta’ 10 mg sa 240 mg jingħataw kull 24 siegħa. Febuxostat għandu medja tal-half-life terminali tal-eliminazzjoni (t1/2) ta’ madwar 5 sa 8 sigħat.

Saru analiżi tal-farmakokinetika/farmakodinamika tal-popolazzjoni f’211-il pazjent b’iperuri ċimja u gotta, kkurati b’ADENURIC 40-240 mg QD. Ġeneralment, il-parametri farmakokinetiċi ta’ febuxostat stmati minn dawn l-analiżi huma konsistenti ma’ dawk miksuba minn individwi b’sa ħħithom, u dan jindika li individwi b’saħħithom huma rappreżentattivi għall-valutazzjoni farmakokinetika / farmakodinamika fil-popolazzjoni ta’ pazjenti bil-gotta.

Assorbiment

Febuxostat huwa assorbit malajr (tmax ta’ 1.0-1.5 h) u tajjeb (mill-inqas 84%). Wara doża waħda jew dożi multipli orali kuljum ta’ 80 u 120 mg, C max ikun madwar 2.8-3.2 µg/mL, u 5.0-5.3 µg/mL, rispettivament. Il-biodisponibiltà assoluta tal-formulazzjoni tal-pillola ta’ febuxostat ma ġ ietx studjata.

Wara dożi orali multipli ta’ 80 mg darba kuljum jew doża waħda ta’ 120 mg ma’ ikla b’ ħafna xaħam, kien hemm tnaqqis ta’ 49% u ta’ 38% f’C max u tnaqqis ta’ 18% u 16% fl-AUC, rispettivament. Iżda ma kienet osservata l-ebda bidla ta’ sinifikanza klinika fil-per ċentwali ta’ tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ uric acid fis-serum fejn ġie ttestjat (doża multipla ta’ 80 mg). Għalhekk, ADENURIC jista’ jittieħed mingħajr każ tal-ikel.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni apparenti fi stat stabbli (V ss/F) ta’ febuxostat ivarja minn 29 sa 75 l wara dożi orali ta’ 10-300 mg. It-twa ħħil mal-proteini fil-plażma ta’ febuxostat huwa madwar 99.2%, (primarjament ma’ albumin), u huwa kostanti fuq il-firxa ta’ konċ entrazzjoni miksuba b’dożi ta’ 80 u 120 mg. It-twaħħil mal-proteini fil-plażma tal-metaboliti attivi jvarja minn madwar 82% sa 91%.

Bijotrasformazzjoni

Febuxostat huwa metabolizzat b’mod estensiv permezz ta’ konjugazzjoni permezz tas-sistema tal- enżima uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UDPGT) u ta’ ossidazzjoni permezz tas-sistema taċ-ċitokromju P450 (CYP). Ġew identifikati erba’ metaboliti hydroxyl farmakoloġikament attivi, li minnhom tlieta seħħew fil-plażma tal-bnedmin. Studji in vitro b’mikrożomi tal-fwied uman urew li dawk il-metaboliti ossidattivi ġew iffurmati primarjament minn CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 jew CYP2C9 u febuxostat glucuronide kien iffurmat primarjament minn UGT 1A1, 1A8, u 1A9

Eliminazzjoni

Febuxostat huwa eliminat kemm mir-rotta epatika kif ukoll mir-rotta renali. Wara doża orali ta’ 80 mg ta’ febuxostat tikkettjat b’ 14C, madwar 49% tad-doża kienet irkuprata fl-awrina bħala febuxostat mhux mibdul (3%), l-acyl glucuronide tas-sustanza attiva (30%), il-metaboliti ossidattivi magħrufa tiegħu u l-konjugati tagħhom (13%), u metaboliti mhux magħrufa oħra (3%). Barra mit-tneħħija fl-awrina, madwar 45% tad-doża kienet irkuprata fl-ippurgar bħala febuxostat mhux mibdul (12%), l-acyl glucuronide tas-sustanza attiva (1%), il-metaboliti ossidattivi magħrufa tiegħu u l-konjugati tagħhom (25%), u metaboliti mhux magħrufa oħra (7%).

Indeboliment renali

Wara dożi multipli ta’ 80 mg ta’ ADENURIC f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif, moderata jew severa, Cmax ta’ febuxostat ma nbidilx, relattivament għall-individwi b’funzjoni renali normali. L-AUC totali medja ta’ febuxostat żdiedet b’madwar 1.8 darbiet minn 7.5 μg h/mL fil-grupp b’funzjoni renali normali għal 13.2 μg.h/mL fil-grupp b’indeboliment renali severi. C max u l-AUC tal-metaboliti attivi żdiedu sa darbtejn u 4 darbiet, rispettivament. Iżda, l-ebda aġġustament fid-doża ma huwa neċessarju f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif jew moderat.

Indeboliment epatiku

Wara dożi multipli ta’ 80 mg ta’ ADENURIC f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif (Child-Pugh Klassi A) jew moderat (Child-Pugh Klassi B), Cmax u l-AUC ta’ febuxostat u l-metaboliti tiegħu ma nbidlux b’mod sinifikanti meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni epatika normali. Ma twettqux studji f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (Child-Pugh Klassi Ċ).

Età

Ma kienu osservati l-ebda tibdiliet sinifikanti fl-AUC ta’ febuxostat jew tal-metaboliti tiegħu wara dożi orali multipli ta’ ADENURIC fl-anzjani kif imqabbel ma’ individwi b’sa ħħithom iżgħar.

Sess

Wara dożi orali multipli ta’ ADENURIC, C max u l-AUC kienu 24% u 12% ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, rispettivament. Madankollu, Cmax u l-AUC ikkoreġuti għall-piż kienu simili bejn is-sessi. L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ bbażat fuq is-sess.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-medi ċina

Fi studji li m’humiex kliniċi, effetti ġeneralment dehru f’esponimenti aktar għolja mill-massimu tal- esponiment uman.

Karċinoġeniċità, mutaġenesi, indeboliment fil-fertilità

F’firien maskili, żjieda statistikament sinifikanti fit-tumuri tal-bużżieqa tal-awrina (papilloma taċ- ċellula transitorja u karċinoma) nstabet biss f’assoċjazzjoni ma’ kalkuli ta’ xanthine fil-grupp b’doż a għolja, ta’ madwar 11-il darba l-esponiment uman. Ma kienx hemm żjieda sinifikanti fl-ebda tip ta’ tumur ieħor fil-ġrieden jew firien maskili jew femminili. Dawn is-sejbiet huma kkunsidrati konsekwenza tal-metaboliżmu ta’ purine u tal-kompożizzjoni tal-awrina speċifiċi għall-ispeċi u tal- ebda rilevanza għall-użu kliniku.

Sensiela ta’ testijiet standard għall-ġenotossiċità ma wrew l-ebda effetti ġ enotossiċi rilevanti bioloġikament għal febuxostat.

Febuxostat f’dożi orali sa 48 mg/kg/kuljum instab li ma għandu l-ebda effett fuq il-fertilità u l- ħila riproduttiva ta’ firien maskili u femminili.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ indeboliment fil-fertilità, effetti teratoġ eniċi, jew ħsara lill-fetu minħabba febuxostat. Kien hemm tossiċità fl-omm b’doż a għolja flimkien ma’ tnaqqis fl-indi ċi tal- ftim u żvilupp imnaqqas tal-frieħ fil-firien f’madwar 4.3 darbiet l-esponiment uman. Studji teratoloġiċi, li twettqu f’firien tqal f’madwar 4.3 darbiet u fi fniek tqal f’madwar 13-il darba l- esponiment uman ma wrew l-ebda effetti teratoġeniċi.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Qalba tal-pillola

Lactose monohydrate

Microcrystalline cellulose

Magnesium stearate

Hydroxypropylcellulose

Croscarmellose sodium

Silica, colloidal hydrated

Kisja tal-pillola

Opadry II, Isfar, 85F42129 fih:

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide(E171)

Macrogols 3350

Talc

Iron oxide isfar (E172)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-ka ż.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn kondizzjonijiet ta’ ħa żna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja ċara (Aclar/PVC/Aluminju jew PVC/PE/PVDC/Aluminju) ta’ 14-il pillola.

ADENURIC 80 mg huwa disponibbli f’daqsijiet tal-pakkett ta’ 14, 28, 42, 56, 84 u 98 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għall-skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. ID-DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Il-Lussemburgu

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 April 2008

Data tal-aħħar tiġdid: 20 Diċembru 2012

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq il-website tal-Aġenzija Ewropeja dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati