Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advagraf (tacrolimus) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AD02

Updated on site: 05-Oct-2017

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Advagraf 0.5 mg kapsuli ibsin li jerћu l-mediċina bil-mod

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa li terћi l-mediċina bil-mod fiha 0.5 mg tacrolimus (bћala monoidrat).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull kapsula fiha 51.09 mg lactose

Il-linka użata gћall-istampar fuq il-kapsula fiha traċċi ta’ soja lecithin (0.48% tal-kompożizzjoni kollha tal-linka gћall-istampar).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa li terћi l-mediċina bil-mod.

Kapsuli tal-ġelatina, b’“0.5 mg” miktuba bl-aħmar fuq l-għatu isfar ċar tal-kapsula u b’“647” fuq l- għatu oranġjo tal-kapsula, mimlija trab abjad.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-profilassi tar-rifjut ta’ trapjant fl-adulti li jirċievu allograft ta’ kilwa jew tal-fwied.

Il-kura għar-rifjut tal-allograft li tkun reżistenti għall-kura bi prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra f’pazjenti adulti.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Advagraf, huwa formulazzjoni ta’ tacrolimus, li jittieħed mill-ħalq darba kuljum. Terapija b’Advagraf teħtieġ monitoraġġ bir-reqqa minn persunal adegwatament ikkwalifikat u attrezzat. Dan il-prodott mediċinali għandu jingħata biss, u l-bidliet fit-terapija immunosuppressiva jinbdew, minn tobba ta’ esperjenza fit-terapija immunosuppressiva u fl-immaniġġar ta’ pazjenti li kellhom trapjant

Tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni ta’ formulazzjonijiet ta’ tacrolimus bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat jista’ jkun ta’ ћsara. Dan jista’ jwassal gћal rifjut tal-graft jew gћal żieda fl-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi, inklużi nuqqas jew żieda fl- immunosuppressjoni, minћabba differenzi klinikament relevanti fl-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-doża korrispondenti ta’ kuljum; tibdil fil-formulazzjoni jew fid-dożaġġ irid iseћћ biss taћt superviżjoni mill- qrib tal-ispeċjalista tat-trapjanti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Wara li jsir tibdil gћal xi formulazzjoni alternattiva, irid isir monitoraġġ terapewtiku tal-mediċina u d-doża trid tiġi rranġata b’mod li jiġi żgurat li l-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus qed tinżamm.

Pożoloġija

Id-dożi rakkomandati fil-bidu li jidhru hawn taħt huma maħsuba biex iservu biss ta’ linja gwida. Fl- ewwel żmien wara l-operazzjoni Advagraf jingħata regolari flimkien ma’ aġenti immunosuppressivi oħra. Id-doża tista’ tvarja skont ir-reġimen immunosuppressiv magħżul. Id-doża ta’ Advagraf trid tkun l-ewwelnett mibnija fuq stimi kliniċi ta’ kemm hu tollerabbli jew rifjutat f’kull pazjent individwali,

megħjun bil-monitoraġġ tal-livelli tad-demm (ara taħt “Monitoraġġ Terapewtiku tal-Mediċina”). Jekk jidhru xi sinjali kliniċi ta’ rifjut, għandha titqies bidla fir-reġimen immunosuppressiv.

F’pazjenti bi trapjant tal-kliewi u tal-fwied de novo, l-AUC0-24 ta’ tacrolimus għal Advagraf fl-Ewwel Jum kien ta’ 30% u 50% inqas rispettivament, meta mqabbel ma’ dożi ekwivalenti għal dawk tal- kapsuli b’rilaxx immedjat (Prograf). Mar-raba’ jum l-espożizzjoni sistemika kif imkejla mil-livelli minimi hi simili kemm għall-pazjenti li għamlu trapjant tal-kliewi kif ukoll għal dawk li kellhom trapjant tal-fwied biż-żewġ formulazzjonijiet. Fl-ewwel ġimagħtejn ta’ wara t-trapjant jeħtieġ li jsir monitoraġġ sikwit u b’ċerta attenzjoni tal-livelli minimi ta’ tacrolimus b’Advagraf rakkomandat biex jiġi żgurat li qed tingħata biżżejjed mill-mediċina fil-perjodu immedjatament wara t-trapjant. Billi tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod, l-aġġustamenti tad-doża ta’ Advagraf jistgħu jieħdu diversi ġranet qabel ma tinlaħaq doża fissa.

Biex tnaqqas ir-rifjut tat-trapjant trid tibqa’ żżomm l-immunosuppressjoni u għaldaqstant ma jista’ jingħata l-ebda limitu fuq kemm tibqa’ għaddej bit-terapija orali.

Profilassi kontra r-rifjut tat- trapjant tal-kliewi

Il-kura b’Advagraf għandha tibda b’doża ta’ 0.20 –0.30 mg/kg/kuljum darba kuljum filgħodu.

Għandha tibda tingħata fi żmien 24 siegħa mill-operazzjoni.

Normalment id-doża ta’ Advagraf titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, li tkun qiegħed tingħata flimkien ma’

Advagraf, u b’hekk tgħaddi għal monoterapija b’Advagraf. Titjib fil-qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jistgħu jkunu meħtieġa aktar tibdiliet fid-doża.

Profilassi kontra r-rifjut tat-trapjant tal-fwied

Il-kura b’Advagraf għandha tibda b’doża ta’ 0.10–0.20 mg/kg/kuljum darba kuljum filgħodu. Għandha tibda tingħata minn bejn 12-il siegħa sa 18-il siegħa mill-operazzjoni.

Normalment id-doża ta’ Advagraf titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, li tkun qiegħed tingħata flimkien ma’ Advagraf u tgħaddi għal monoterapija b’Advagraf. It-titjib fil-qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jkun li jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jista’ jwassal għal ħtieġa ta’ aktar tibdil fid-doża.

Pazjenti kkurati b’Prograf li jaqilbu għal Advagraf

Pazjenti bi trapjant allograft li kienu fuq doża ta’ kapsuli Prograf darbtejn kuljum u jkollhom bżonn jaqilbu għal Advagraf darba kuljum għandhom jibdew b’doża totali ta’ 1:1 (mg:mg) kuljum. Advagraf għandu jingħata filgħodu.

F’pazjenti stabbli li qalbu minn kapsuli Prograf (darbtejn kuljum) għal Advagraf (darba kuljum) fuq bażi ta’ doża totali kuljum ta’ 1:1 (mg:mg), l-esponiment sistemiku għal tacrolimus (AUC0-24) għal

Advagraf kien bejn wieħed u ieħor 10% inqas minn dak għal Prograf. Ir-relazzjoni bejn l-inqas livelli ta’ tacrolimus (C24) u l-espożizzjoni sistemika (AUC0-24) għal Advagraf tixbaћ ħafna lil dik ta’ Prograf. Qabel ma ssir il-bidla mill-kapsuli Prograf għal Advagraf, għandhom jitkejlu l-inqas livelli ta’ tacrolimus u fi żmien ġimagħtejn wara li tkun saret il-qalba. Wara li ssir il-bidla, għandhom jiġu ċċekkjati l-livelli minimi ta’ tacrolimus u jekk ikun hemm bżonn isiru l-aġġustamenti meħtieġa biex tinżamm espożizzjoni sistemika simili. Għandhom isiru l-aġġustamenti fid-doża biex jiġi żgurat li tinżamm l-istess espożizzjoni sistemika

Bidla minn ciclosporin għal tacrolimus

Għandha tingħata attenzjoni meta pazjenti mdorrija fuq terapija bbażata fuq ciclosporin taqlibhom għall-kura bbażata fuq tacrolimus (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Mhuwiex rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jingħataw flimkien. Il-kura b’Advagraf għandha tinbeda wara li jitqiesu l-konċentrazzjoni ta’ ciclosporin fid-demm u l-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Jekk ikun hemm livelli għoljin ta’ ciclosporin fid-demm id-dożaġġ għandu jitħalla għal aktar tard. Il-kura bbażata fuq tacrolimus, fil- prattika tibda minn bejn 12-il siegħa sa 24 siegħa wara li jkun twaqqaf ciclosporin. Il-monitoraġġ tal- livelli ta’ ciclosporin fid-demm għandhom jitkomplew wara l-qalba għax tista’ tiġi affettwata t- tneħħija ta’ ciclosporin mill-ġisem.

Trattament tar-rifjut tat-trapjant

Żidiet fid-dożi ta’ tacrolimus, terapija supplementari kortikosterojdika, kif ukoll l-introduzzjoni ta’ korsijiet qosra ta’ antikorpi mono-/poliklonali kollha ntużaw biex jikkontrollaw episodji ta’ rifjut. Jekk jidhru sinjali ta’ tossiċità bћal reazzjonijiet avversi serji (ara sezzjoni 4.8) jista’ jkun li d-doża ta’ Advagraf jkollha titnaqqas.

Trattament tar-rifjut wara trapjant tal-kliewi jew tal-fwied

Biex taqleb minn immunosuppressanti oħra għal Advagraf darba kuljum, trid tibda l-kura bid-doża orali rakkomandata fit-trapjant tal-kliewi u tal-fwied rispettivament għall-profilassi ta’ rifjut tat- trapjant.

Trattament tar-rifjut wara trapjant tal-qalb

F’pazjenti adulti li jkunu qalbu għal Advagraf, għandha tingħata doża orali inizjali ta’ 0.15 mg/kg/kuljum, darba kuljum filgћodu.

Trattament tar-rifjut ta’ allograft wara trapjanti ta’ allografts oћra

Għalkemm ma hemm ebda esperjenza klinika b’Advagraf f’pazjenti li għamlu trapjant tal-pulmun, tal- frixa jew tal-intestini (msaren), Prograf intuża f’pazjenti li kellhom trapjant tal-pulmun b’doża mill- ħalq li bdiet bi 0.10 - 0.15 mg/kg/kuljum, f’pazjenti bi trapjant tal-pancreas b’doża mill-ħalq li bdiet bi 0.2 mg/kg/kuljum u f’pazjenti bi trapjant intestinali b’doża mill-ħalq li bdiet bi 0.3 mg/kg/kuljum.

Monitoraġġ terawpetiku tal-mediċina

Id-dożaġġ għandu jiġi primarjament ibbażat fuq evalwazzjoni klinika ta’ kemm jista’ jkun hemm rifjut jew tollerabbilità f’kull pazjent individwali megħjun bil-monitoraġġ tal-livelli minimi ta’ tacrolimus meħtieġa fid-demm sħiħ.

Bħala għajnuna biex id-doża tittieħed aħjar, hemm diversi immunasaġġi li jiddeterminaw il- konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ. It-tqabbil tal-konċentrazzjonijiet mil-letteratura ppubblikata għal valuri miksuba individwalment fil-prattika klinika għandhom jitqiesu sewwa u jitħaddem l-għarfien tal-metodu tal-analiżi. Fil-prattika klinika tal-lum, il-monitoraġġ tal-livelli fid- demm sħiħ isir bil-metodu tal-immunassaġġ. Ir-relazzjoni li hemm bejn l-inqas livelli ta’ tacrolimus (C24) u l-espożizzjoni sistemika (AUC 0-24) huma simili bejn iż-żewġ formulazzjonijiet ta’ Advagraf u ta’ Prograf.

Il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu mmonitorjati matul iż-żmien ta’ wara t- trapjant. Il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm, għandhom jittieħdu 24 siegħa wara li tittieħed id- doża ta’ Advagraf, eżatt qabel id-doża li jkun imiss. Tajjeb li jittieħdu sikwit il-livelli minimi fl-ewwel ġimagħtejn wara t-trapjant, u jkomplu perjodikament matul it-terapija ta’ manteniment. L-inqas livelli ta’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu mmonitorjati mil-qrib anke wara li ssir il-bidla minn Prograf għal Advagraf, l-aġġustamenti fid-doża, bidliet fir-reġimen immunosuppressiv, jew l-għoti flimkien ma’ sustanzi li jistgħu jibdlu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ (ara sezzjoni 4.5). Il- frekwenza tal-monitoraġġ tal-livelli tad-demm għandha tkun ibbażata fuq il-ħtiġiet kliniċi. Billi tacrolimus huwa sustanza li jitneħħa bil-mod, għandu mnejn li wara l-aġġustamenti meħtieġa fid-doża ta’ Advagraf jgћaddu bosta ġranet qabel ma jintlaħaq il-livell fiss mixtieq.

Dejta minn studji kliniċi tissuġġerixxi li wieħed jista’jirnexxilu jimmaniġġa l-parti l-kbira tal-pazjenti jekk il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm jinżammu taħt l-20 ng/ml. Meta tipprova tifhem il-livelli fid-demm sħiħ trid tqis il-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Fil-prattika klinika, il-livelli minimi fid- demm sħiħ kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-20 ng/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-fwied u bejn l-10 u l-20 ng/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-kliewi u tal-qalb kmieni fl-ewwel żmien wara li jkun sar it-trapjant. Matul it-terapija sussegwenti ta’ manteniment, il-konċentrazzjonijiet fid-demm kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-15 ng/ml f’dawk il-pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied, tal-kliewi u tal-qalb.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ jkun hemm il-ħtieġa ta’ tnaqqis tad-doża biex ikunu jistgħu jinżammu l-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm meħtieġa skont il-medda u l-mira rakkomandati.

Indeboliment renali

Billi l-farmakokinetika ta’ tacrolimus mhijiex affettwata mill-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2), m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. Madankollu minħabba l-potenzjal nefrotossiku ta’ tacrolimus huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi l-konċentrazzjonijiet tas-serial serum tal-kreatinina, il-kalkolu ta’ kif qed titneħħa l-kreatinina u l-monitoraġġ ta’ kemm qed toħroġ awrina).

Ir-razza

Meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkażi, pazjenti suwed jista’ jkun li jeħtieġu dożi ogħla ta’ tacrolimus biex jilħqu livelli minimi simili.

Sess

M’hemmx evidenza li l-pazjenti rġiel u nisa jeħtieġu dożi differenti biex jilħqu livelli minimi simili.

Niesanzjani

S’issa m’hemmx evidenza li d-doża f nies anzjani għandha tkun adattata għalihom.

Pazjenti pedjatriċi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Advagraf fit-tfal taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta limitata hija disponibbli imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Advagraf huwa formolazzjoni orali ta’ tacrolimus li tittieћed darba kuljum. Huwa rrakkomandat li d- doża orali ta’ kuljum ta’ Advagraf tingħata darba kuljum filgħodu. Advagraf, kapsuli ibsin li jerћu l- mediċina bil-mod, għandhom jittieħdu fil-pront wara li jinħarġu mill-folja. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jibilgħux id-desikkant. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sћaћ b’xi likwidu (preferibbilment bl-ilma). Biex jintlaħaq assorbiment massimu mill-ġisem, Advagraf għandu ġeneralment jittieħed fuq stonku vojt jew almenu siegħa qabel jew minn sagħtejn sa tliet sigħat wara l- ikel (ara sezzjoni 5.2). Jekk pazjent jinsa jieħu d-doża ta’ filgħodu, għandu jieħu dik id-doża kemm jista’ jkun malajr dakinhar stess. Ma għandux jieħu doża doppja l-għada filgħodu.

F’pazjenti li, fiż-żmien immedjat wara t-trapjant, ma jkunux jistgħu jieħdu prodotti mediċinali minn ħalqhom, tista’ tinbdielhom il-kura b’tacrolimus mill-vina (ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott għal Prograf 5mg/ml konċentrat gћal soluzzjoni għall-infużjoni) f’doża ta’ bejn wieħed u ieħor

1/5 (wieħed minn ħamsa) tad-doża rakkomandata biex tingħata mill-ħalq għal dik l-indikazzjoni partikolari.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal tacrolimus, u għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1

Sensittività eċċessiva għal makrolidi oћra

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Żbalji fil-medikazzjoni, inkluż tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni bejn il-formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jiġifieri bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat ġew osservati. Dan wassal gћal reazzjonijiet avversi serji, li jinkludu rifjut tal-graft, jew reazzjonijiet avversi oћra li jistgћu jkunu l-konsegwenza ta’ jew nuqqas ta’ espożizzjoni jew espożizzjoni żejda gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-doża korrispondenti ta’ kuljum; tibdil fil-formulazzjoni jew fid-dożaġġ irid iseћћ biss taћt superviżjoni mill- qrib tal-ispeċjalista tat-trapjanti (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Advagraf mhuwiex rakkomandat gћall-użu fit-tfal taћt 18-il sena gћax m’hemmx tagћrif biżżejjed dwar is-sigurtà u l-effikaċja tiegћu.

Għall-kura tar-rifjut tal-allograft li kien reżistentiħat g -trattament bi prodotti mediċ nali immunosuppressivi oħra f’pazjenti adulti, ghad ma hemmx informazzjoni klinika għall -formulazzjoni ta’ Advagraf li jerħi l-mediċina bil-mod

Għall-profilassi tar-rifjut tat-trapjant, f’persuni adulti li jkunu se jieћdu allograft tal-qalb, għad ma hemmx tagħrif kliniku għal Advagraf.

Matul l-ewwel żmien ta’ wara t-trapjant dawn il-parametri għandhom jiġu ċċekkjati regolarment: il- pressjoni tad-demm, l-ECG, il-qagħda viżwali u newroloġika, il-livelli taz-zokkor fid-demm waqt is- sawm, l-elektrolidi (l-aktar il-potassju) testijiet ta’ kif qed jiffunzjonaw il-fwied u l-kliewi, il-parametri ematoloġiċi, kemm id-demm jagħqad malajr u d-determinazzjonijet tal-proteina fil-plażma. Jekk jitfaċcaw bidliet kliniċi rilevanti għandhom jitqiesu xi aġġustamenti fir- reġimen immunosuppressiv.

Meta sustanzi bil-potenzjal għal interazzjoni (ara sezzjoni 4.5) – b’mod partikolari inibituri qawwja ta’ CYP3A4 (bћal mhuma telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin jew clarithromycin) jew indutturi ta’ CYP3A4 (bћal mhuma rifampicin, rifabutin) – jittieћdu flimkien ma’ tacrolimus, il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus gћandhom jiġu mmonitorjati, biex wieћed jagћmel l-aġġustamenti xierqa fid-doża ta’ tacrolimus, ћalli l-espożizzjoni gћal tacrolimus tinżamm kemm jista’ jkun l-istess.

Ma għandhomx jittieħdu preparazzjonijiet ta’ ħxejjex li jkollhom il-fexfiex (Hypericum perforatum) jew mediċini ta hxejjex oħra meta jkun qed jittieħed Advagraf minħabba xi riskju ta’ interazzjonijiet li jistgħu jwasslu jew għat-tnaqqis kemm fil-konċentrazzjoni fid-demm kif ukoll fl-effett terapewtiku ta’ tacrolimus, jew żieda fil-livell ta tracolimus fid-demm u riskju ta tossiċità ta tacromilus (ara

sezzjoni 4.5).

Ciclosporin u tacrolimus ma għandhomx jingħataw flimkien u għandha tingħata attenzjoni speċjali meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel kienu jieħdu ciclosporin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassju-sparing (ara sezzjoni 4.5).

Dehret żieda ta’ effetti nefrotossiċi u newrotossiċi meta tacrolimus ingħata flimkien ma’ sustanzi li huma magћrufin li gћandhom dawn l-effetti (ara sezzjoni 4.5).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il- kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat.

Disturbi gastro-intestinali

Perforazzjoni gastro-intestinali ġew irraportati fċ pazjenti ikkurati minn tracolimus. Billi perforazjoni gastro-intestinali hija kundizzjoni medika imporatnti li tista twassal ghal kundizzjoni li tista tipperikola l-ħajja jew kundizzjoni serja trattament adekwat għandu jiġi ikkunsidrat immedjatament wara li jiġru sintomi jew sinjali suspettuzi.

Billi waqt perijodu ta’ dijarrea l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jistgħu jinbidlu b’mod sinifikanti, għandu jsir aktar monitoraġġ tal-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus meta jkun hemm dawn l-episodji tad- dijarrea.

Disturbi fil-qalb

L-ipertrofija ventrikolari jew tas-septum, rapportati bħala cardjomijopatċi, tfaċċaw f’xi okkażjonijiet rari f’pazjenti li kienu jieħdu Prograf u jistgħu wkoll jidhru f’dawk li jieħdu Advagraf. Il-parti l-kbira tal-każi huma riversibbli, meta jiġru b’konċentrazzjonijiet minimi ta’ tacrolimus fid-demm bil-wisq ogħla mill-massimu tal-livelli rakkomandati. Fatturi oħrajn osservati li żiedu r-riskju ta’ dawn il- kondizzjonijiet kliniċi kienu l-mard tal-qalb li kien hemm minn qabel, l-użu tal-kortikosterojdi, il-

pressjoni għolja, meta l-fwied jew il-kliewi ma jaħdmux normali, l-infezzjonijiet, l-ilma żejjed, u edema. Għalhekk pazjenti li għandhom riskju għoli u qed jieħdu immunosuppressjoni sostanzjali għandhom jiġu ċċekkjati, bl-użu ta’ proċeduri bħall-ekokardjografija jew l-ECG qabel u wara t- trapjant (eż. fil-bidu mat-3 xhur u wara mad-9 xhur u t-12-il xahar). Jekk jiżviluppaw xi anormalitajiet irid jintqies it-tnaqqis fid-doża ta’ Advagraf jew bidla fil-kura għall-aġent immunosuppressiv ieħor. Tacrolimus jista’ jtawwal l-intervall QT u jista jikkaġuna Torsades de Pointes. Għandha tittieħed prekawzjoni speċjali f’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju ghal QT Imtawwal, Falliment konġestiv

tal- qalb, bradiarritmija u abnormalita fl-elektroliti . Għandu jkun hemm attenzjoni fdawk il- pazjenti. jew jista’ jkollhom il-Congenital Long QT Syndrome jew kisbu QT imtawwal jew pazjenti li jieħdu mediċini oħrajn f’daqqa li huma magħrufa li itaqqlu l-intervall tal-QT, igiegħelu abnormalita fl- elektroliti jew huma magħrufa li iżidu l- ssposizzjoni għal tracolimus. (Ara sezzjoni 4.5).

Disturbi limfoproliferattivi u malinji

Pazjenti li qed jieħdu tacrolimus ġew irrapportati li żviluppaw disturbi limfoproliferattiv marbutin mal-virus Epstein-Barr (EBV) (ara sezzjoni 4.8). Taħlita ta’ immunosuppressivi bħalma huma antikorpori antilimfoċitiċi (eż. basiliximab, daclizumab), mogħtija flimkien ikabbru r-riskju tad- distrubi limfoproliferattivi marbutin mal-EBV. Pazjenti negattivi għall-EBV-Kapsida Antigena Virali (VCA) ġew irrapportati li żiedu r-riskju li jiżviluppaw dawn id-disturbi limfoproliferattiv. Għaldaqstant, f’dan il-grupp ta’ pazjenti, trid l-ewwel tkun aċcertata s-seroloġija EBV-VCA qabel ma tinbeda l-kura b’Advagraf. Matul il-kura għandu jsir monitoraġġ preċiż bil-EBV-PCR. L-EBV-PCR pożittiv jista’ jdum għal xhur sħaħ u minnu nnifsu mhux indikattiv tal-marda limfoproliferattiva jew tal-limfoma.

Bħal fil-każ ta’ komponenti immunosuppressivi qawwijin oћrajn, mhux magħruf x’riskju jista’ jkun hemm ta’ kanċer sekondarju (ara sezzjoni 4.8).

Minħabba l-potenzjal tar-riskju ta’ tibdil malinn fil-ġilda, kif jagħmlu aġenti oħra immunosuppressivi, l-espożizzjoni għax-xemx jew għad-dawl UV għandha tkun limitata billi jintlibsu ħwejjeġ protettivi u jintuża dlik b’fattur protettiv qawwi.

Pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż Advagraf huma f’riskju akbar għal infezzjonijiet opportunistiċi (batterjali, fungali, virali u protożoali). Fost dawn il-kundizzjonijiet hemm nefropatija assoċjata mal-virus BK u lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC. Dawn l-infezzjonijiet huma spiss relatati ma’ tagħbija immunosuppressiva totali għolja u jistgħu jwasslu għal kundizzjonijiet serji jew fatali li t-tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjożi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni renali indebolita jew b’sintomi newroloġiċi.

Saru rapporti li pazjenti ttrattati b’tacrolimus jiżviluppaw is-sindrome tal-enċefalopatija riversibbli posterjuri (posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). Jekk il-pazjenti li jieħdu tacrolimus jippreżentaw b’sintomi li jindikaw PRES bħal uġigħ ta' ras, status mentali mibdul, puplesija u disturbi fil-viżta, għandha ssir proċedura radjoloġika (eż. MRI). Jekk issir dijanjożi ta’ PRES, huwa rrakkomandat kontroll adegwat tal-pressjoni tad-demm u tal-puplesija u waqfien minnufih ta’ tacrolimus sistemiku. Ħafna pazjenti jirkupraw għal kollox wara li jittieħdu miżuri xierqa.

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor

Każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu kura b’tacrolimus. Il-pazjenti kollha kellhom riskju għall-aplasija pura taċ-ċelluli ħomor bħal pereżempju infezzjoni bil-parvovirus B19, il-mard ieħor li jkollhom jew kienu qed jieħdu diversi mediċini oħra assoċjati ma’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor.

Popolazzjonijiet speċjali

Hemm esperjenza limitata f’pazjenti mhux Kawkażi kif ukoll f’pazjenti li għandhom riskju immunoloġiku elevat (per. eż. ritrapjant, evidenza ta’ panel reattiv ta’ antikorpi,(PRA))

F’pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ ikun li jiħtieġu tnaqqis tad-doża (ara sezzjoni 4.2).

Eċċipjenti

Il-kapsuli ta’ Advagraf, fihom lactose. Pazjenti li jkollhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza ta’ galattosi, defiċjenza ta’ lattasi Lapp jew ma jassorbux tajjeb glukosju-galattosju ma’ gћandhomx jieћdu dan il-prodott mediċinali.

Il-linka użata gћall-istampar fuq il-kapsuli ta’ Advagraf fiha soja lecithin. F’pazjenti li gћandhom sensittività eċċessiva għall-karawett jew soja, ir-riskju u s-severità tas-sensittività eċċessiva gћandha titkejjel kontra l-benefiċji ta’ jekk wieћed juża Advagraf.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tacrolimus li hu disponibbli fis-sistema jiġi metabolizzat bil-CYP3A4 tal-fwied. Hemm ukoll evidenza ta’ metaboliżmu gastrointestinali bil-CYP3A4 fil-ħajt intestinali. L-użu flimkien ta’ sustanzi magħrufa li jinibixxu jew jinduċu l-CYP3A4 jistgħu jeffettwaw il-metaboliżmu ta’ tacrolimus u allura jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Huwa ferm irrakkomandat li jkunu ċċekkjati l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm mill-viċin kif ukoll QT imtawwal (bl-ECG), il-funzjoni renali u effetti sekondarji oħra, kull meta tacrolimus jintuża flimkien ma’ sustanzi li jista’ jkollhom il-potenzjal li jibdlu l-metaboliżmu ta’ CYP3A4, jew jaffettwaw il- livelli ta’ tacrolimus fid-demm, u biex jinterrompu jew jaġġustaw id-doża ta’ tacrolimus sewwa ħalli tinżamm l-espożizzjoni ta’ tacrolimus simili (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Inibituri ta’ CYP3A4 li jistgћu jżidu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament dawn is-sustanzi li se nsemmgħu huma magħrufa li jżidu l-livelli ta’ tacrolimus fid- demm:

Interazzjonijiet qawwija kienu osservati ma’ aġenti antifungali bħalma huma ketoconazole, fluconazole, itraconazole u voriconazole, l-antibijotiku macrolide erythromycin, HIV protease inhibitors (eż. ritonavir nelfinavir, saquinavir) jew inibituri ta’ protease HCV (eż. telaprevir, boceprevir). L-użu f’daqqa ta’ dawn is-sustanzi jista’ jkun jeħtieġ dożi iżgħar ta’ tacrolimus kważi fil- pazjenti kollha. Studji farmakokinetiċi wrew li ż-żieda fil-livelli tad-demm hi fil-biċċa l-kbira riżultat taż-żieda fil-bijodisponibiltà orali ta’ tacrolimus minħabba l-inibizzjoni tal-metaboliżmu gastrointestinali. L-effett fuq it-tneħħija epatika mhux daqshekk kbir.

Kien hemm interazzjonijiet aktar ħfief bi clotrimazole, bi clarithromycin, b’josamycin, b’nifedipine, b’nicardipine, b’diltiazem, b’verapamil, b’amiodarone, b’danazol, b’ethinylestradiol, b’omeprazole u b’nefazodone u mediċini tal-ħxejjex (Ċiniżi) li għandhom estratti ta’ Schisandra sphenanthera. .

Dawn is-sustanzi li se nsemmgħu wrew in vitro li huma inibituri potenzjali tal-metaboliżmu ta’ tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin. Il-meraq tal-grejpfrut jidher li jgħolli l-livell tad-demm ta’ tacrolimus u għalhekk għandu jkun evitat. Lansoprazole u ciclosporin jista’ jkun li potenzjalment jinibixxu l-metaboliżmu bil-CYP3A4 ta’ tacrolimus u b’hekk iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ.

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Tacrolimus jingħaqqad estensivament mal-proteini tal-plażma. Għalhekk iridu jitqiesu l- interazzjonijiet possibbli ma’ sustanzi attivi oħra magħrufa li għandhom affinità kbira għall-proteini tal-plażma (eż. NSAIDs, antikoagulanti jew antidijabetiċi orali).

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu l -esponiment sistemiku ta’ tacrolimus jinkluduġentia prokinetiċi

(bħalma huma metoclopramide u cisapride), cimetidine u magnesium-aluminum-hydroxide.

Indutturi ta’ CYP3A4 li jistgħu jnaqqsu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament is-sustanzi li ġejjin urew li jnaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm:

Dehru interazzjonijiet qawwija ma’ rifampicin, ma’ phenytoin, mal-fuxfiex (Hypericum perforatum) u b’hekk jista’ jkun jeħtieġ dożaġġ ogħla ta’ tacrolimus kważi fil-pazjenti kollha. Interazzjonijiet kliniċi sinifikanti dehru wkoll ma’ phenobarbital. Dożi ta’ manteniment bil-kortikosterojdi wrew li l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jonqsu.

Doża qawwija ta’ prednisolone jew ta’ methylprednisolone mogħtija għall-kura ta’ rifjut akut għandhom il-potenzjal li jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Carbamazepine, metamizole u isoniazid għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus.

L-effett ta’ tacrolimus fuq il-metaboliżmu ta’ prodotti mediċinali oħra

Tacrolimus hu inibitur magħruf ta’ CYP3A4; għaldaqstant l-użu ta’ tacrolimus flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jiġu metabolizzati b’CYP3A4 jista’ jeffettwa l-metaboliżmu ta’ dawn il- prodotti mediċinali.

Il-half life ta’ ciclosporin titwal meta flimkien miegħu jingħata tacrolimus. Jistgħu wkoll jinħolqu effetti sinerġistiċi/addittivi nefrotossiċi. Għal dawn ir-raġunijiet mhux rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jingħataw flimkien, u wieħed għandu joqgħod attent meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel ikunu ħadu ciclosporin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Tacrolimus intwera li jgħolli l-livelli ta’ phenytoin fid-demm.

Billi tacrolimus jista’ jnaqqas it-tneħħija ta’ kontraċettivi bbażati fuq sterojdi u jwassal għal espożizzjoni ormonali akbar, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta wieħed jiġi biex jieħu deċiżjonijiet dwar kontraċettivi.

Hemm ftit għarfien dwar l-interazzjoni bejn tacrolimus u statini. L-informazzjoni klinika li hawn, tagħti x’tifhem li l-farmakokinetika ta’ statini ġeneralment ma tinbidilx bil-koamministrazzjoni ta’ tacrolimus.

Informazzjoni mill-annimali turi li tacrolimus jista’ potenzjalment inaqqas din it-tneħħija u jżid il-half life ta’ pentobarbital u antipyrine.

Interazzjonijiet oħra li jwasslu għal effetti klinikament detrimentali

L-użu ta’ tacrolimus flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li għandhom effetti nefrotossiċi jew newrotossiċi jista’ jżid dawn l-effetti (eż. aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir jew aciclovir).

Dehret żieda fin-nefrotossiċità meta amphotericin B u ibuprofen ingħataw flimkien ma’ tacrolimus.

Billi l-kura ta’ tacrolimus tista’ tkun assoċjata mal-iperkalemija, jew tista’ żżid iperkalemija prieżistenti, għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassju-sparing (eż. amiloride, triamterene, jew spironolactone) (ara sezzjoni 4.4).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il- kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jaqsam il-plaċenta. Tagħrif limitat minn pazjenti ta’ trapjanti ta’ organi ma juri ebda żieda fir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi fuq it-tqala u fuq ir-riżultat tat-tqala bil- kura ta’ tacrolimus meta mqabbel ma’ prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra. Każijiet ta' abort spontanju ġew irrapportati. Sa llum, m’hemm l-ebda tagћrif epidemjoloġiku rilevanti ieħor. Il-kura b’tacrolimus għandha titqies fin-nisa tqal, meta ma hemmx alternattiva oħra sigura u meta l-benefiċċji maħsuba jiġġustifikaw il-potenzjal tar-riskju lill-fetu. F’każ ta’ espożizzjoni in utero, monitoraġġ tat- tarbija mwielda għal xi effetti avversi potenzjali ta’ tacrolimus huwa rakkomandat (speċjalment effetti fuq il-kliewi ). Hemm ir-riskju tat-twelid qabel iż-żmien (<37 ġimgħa)(inċidenza ta’ 66 minn 123 twelid jiġifieri 53.7%; iżda t-tagћrif wera li l-maġġoranza tat-trabi mwielda kellhom piż normali gћaż-

żmien ta’ ġestazzjoni kif ukoll lit-tarbija mwielda ikollha l-iperkalemija, (inċidenza ta’ 8 minn 111 il- tarbija mwielda, jiġifieri. 7.2 %) li madankollu tinnormalizza ruħha spontanjament.

Fil-firien u l-fniek, tacrolimus ikkawża tossiċità embrijofetali f’dożaġġ li wera t-tossiċità materna (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jitneħħa fil-ħalib uman. Billi ma jistgħux jiġu esklużi effetti ħżiena fuq l-imwieled ġdid, in-nisa ma għandhomx ireddgħu meta jkunu qed jieħdu Advagraf.

Fertilità

Fil-firien irġiel, deher li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il- fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Tacrolimus jista’ jikkaġuna diffikultajiet newroloġiċi u fil-vista. Dawn l-effetti jistgħu jikbru jekk tacrolimus jingħata mal-alkoħol

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ tacrolimus (Advagraf) fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni

4.8Effetti mhux mixtieqa

Bosta drabi diffiċli tistabbilixxi l-profil tar-reazzjonijiet avversi assoċjati mal-aġenti immunosuppressivi minħabba l-marda sottostanti u d-diversi prodotti mediċinali użati flimkien għaliha.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrapportati (>10% tal-pazjenti) huma rogћda, indeboliment renali, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, dijabete mellitus, iperkalemija, infezzjonijiet, pressjoni gћolja u nuqqas ta’ rqad.

Il-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa hu definit kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieћed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Kif inhu magħruf li jiġri b’aġenti immunosuppressivi qawwija oħra, il-pazjenti li jieħdu tacrolimus ġeneralment ikunu f’riskju akbar li jieħdu infezzjonijiet (virali, batteriċi, fungali, protozoali). Jista’ jkun li l-infezzjonijiet li jkunu diġà hemm isiru aktar gravi. Jistgħu jitfaċċaw kemm infezzjonijiet ġeneralizzati kif ukoll lokalizzati.

Każijiet ta’ nefropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż Advagraf.

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

Pazjenti li qed jieħdu kura immunosuppressiva għandhom riskju akbar li jiżviluppaw tkabbir malinn. Marbuta mal-kura b’tacrolimus ġew rapportati neoplażmi beninji kif ukoll malinji li jinkludu disturbi limfoproliferattiv assoċjati ma’ EBV kif ukoll tkabbir malinn fil-ġilda.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

komuni:

anemija, tromboċitopenija, lewkopenija, analiżi anormali taċ-ċelluli ħomor tad-

 

demm, lewkoċitożi

mhux komuni:

koagulopatite, panċitopenija, newtropenija, analiżi tal-koagulazzjoni u tad-dmija

 

anormali

rari:

tromboċitopenia trombotika purpura, ipoprotrombinemija

mhux magħruf: aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, agranuloċitosi, anemija emolitika

Disturbi fis-sistema immuni

F’pazjenti jieħdu tacrolimus dehru reazzjonijiet allerġiċi u anafilaktojdi (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fis-sistema endokrinarja rari:irsutiżmu

Distrubi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

komuni ħafna: dijabete mellitus, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, iperkalemija

rari:
rari ħafna:
mhux komuni:

komuni:

, aċidożi metabolika, anormalitajiet elektroliti oħra, iponatremija, fluwidu żejjed,

 

iperuriċemija,ipomagnesemija, ipokalemija, ipokalċemija, nuqqas ta’ aptit,

 

iperkolesterolemija, iperlipidemija, ipertrigliċeridemija, ipofosfatemija

mhux komuni:

deidrazzjoni, ipogliċemija, ipoprotenemija, iperfosfatemija

Disturbi psikjatriċi

insomnia (nuqqas ta’ rqad)

komuni ħafna:

komuni:

konfużjoni u diżorjentament, depressjoni, sintomi ta’ ansjetà, alluċinazzjonijiet,

 

disturbi mentali, burdata depressiva, disturbi u taqlib fil-burdata, ħmar il-lejl

mhux komuni:

disturbi psikotiċi

Disturbi fis-sistema nervuża

komuni ħafna: uġigħ ta’ ras, rogħda

komuni: disturbi fis-sistema nervuża attakk ta’ puplesija, disturbi meta f’sensik, newropatiji periferali, sturdamenti, parestesija u disestesija, nuqqas ta’ ħila fil-kitba enċefalopatija, emorragiji fis-sistema nervuża ċentrali u aċċidenti ċerebrovaskolari, kôma, anormalitajiet fil-lingwa u d-diskors, paraliżi u pareżi, amneżija

ipertonija mijastenija

Disturbi fl-għajnejn

komuni:

disturbi fl-għajnejn ,viżjoni mċajpra, fotofobija

mhux komuni:

katarretti

rari:

għama

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

komuni:

tisfir

mhux komuni:

ipoakusis

rari:

turxien newrosensorju

rari ħafna:

smigħ difettuż

Disturbi fil-qalb

 

komuni:

disturbi iskemiku fl-arterji koronarji, takikardija

mhux komuni:

waqfien tal-qalb, arritmea ventrikolari u waqfien kardijaku, arritmea

 

supraventrikolari, kardjomijopatite, ipertrofija ventrikolari, palpitazzjonijiet,

rari:

effużjoni perikardjali

rari ħafna:

Torsades de Pointes

Disturbi vaskulari

 

komuni ħafna:

pressjoni għolja

komuni:

inċidenti trombemboliċi u iskemiċi, disturbi vaskolari ipotensivi, emorraġija,

 

disturbi vaskolari periferiċi

mhux komuni:

trombożi fonda ġol-vini fir-riġel, xokk, infart

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

komuni:

disturbi parenkimali pulmonari, dispnoea, effuzzjoni pleurali, sogħla, farinġite,

 

konġestjoni tal-imnieħer u infjammazzjonijiet

mhux komuni:

nuqqasijiet respiratorji, taħwid fil-kanal tan-nifs, ażma

rari:

sindrome ta’ għeja respiratorja akuta

Disturbi gastro-intestinali

komuni ħafna:

dijarrea, dardir

komuni:

sintomi u sinjali gastrointestinali, rifjut, uġigħ gastrointestinali u addominali,

 

kondizzjonijiet gastrointestinali infjammatorji, emorraġiji gastrointestinali,

 

ulċerazzjonijiet u perforazzjonijiet gastrointestinali, axxite, stomatite u

 

ulċerazzjoni, stitikezza, sintomi u sinjali dispeptiċi, uġigħ ta’ gass fl-istonku, nefħa

 

u tkabbir, purgar maħlul

mhux komuni:

pankreatite akuta u kronika, , ileus paralitiku, marda ta’ rifluss gastroosofaġeali,

 

dewmin fl-iżvojtar gastriku

rari:

pseudoċista pankratika, subileus

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

komuni:

disturbi fil-kanal tal-marrara, ħsara epatoċellulari u epatite, kolestażi u suffejra

rari:

marda tal-vina magħluqa fil-fwied, trombożi tal-arterja epatika

rari ħafna:

insuffiċjenza epatika

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

komuni:

raxx, ħakk, alopeċja, akne, żieda fl-għaraq

mhux komuni:

dermatite, fotosensittività

rari:

nekroliżi tossika tal-ġilda (Lyell’s syndrome)

rari ħafna:

sindrome Stevens Johnson

Disturbi muskolu-skeltrali u tat-tessuti konnettivi

komuni:

artralgija, uġigħ fid-dahar,spażmi muskolari, uġigħ fis-saqajn u d-dirgħajn

mhux komuni:

disturbi fil-ġogi

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

komuni ħafna:

indeboliment renali

komuni:

insuffiċjenza renali, insuffiċjenza renali akuta, nefropatija tossika, nekrożi tubulari

 

tal-kliewi, anormalitajiet urinarji, oligurija, sintomi tal-bużżieqa u tal-kanal tal-

 

awrina

mhux komuni:

sindrome uremika emolitika, anuria

rari ħafna:

nefropatite, ċistite emorraġika

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

mhux komuni:

uġigħ mestrwali u fsada fl-utru

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

komuni:

disturbi tad-deni, uġigħ u skonfort, kondizzjonijiet asteniċi, edema, taqlib fit-

 

temperatura tal-ġisem,

mhux komuni:

, mard bħal tal-influwenza, fid-demm, tħossok abnormali, diversi organi ma

 

jaħdmux, sensazzjoni ta’ pressjoni fuq is-sider, intolleranza tat-temperatura

rari:

uġigħ, ulċera, sider magħfus, għatx

rari ħafna:

tessut xaħmi miżjud

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura komuni:disfunzjoni tat-trapjant primarju

Żbalji fil-medikazzjoni, inkluż tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni bejn il-formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jiġifieri bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat

ġew osservati. Numru ta’ każijiet assoċjati ta’ rifjut ta’ trapjanti kien irrapportat (stima tal-frekwenza ma tistax tittieћed mill-informazzjoni disponibbli).

Rapport ta ’ reazzjonijiet avversi serji tal- mediċina

Rappurtar ta’ reazzjonijiet suspettati avversi wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Hija tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ ta 'benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonisti tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni ħażina suspettata permezz tas-sistema ta' rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma tantx hemm esperjenza ta' doża eċċessiva. Kien hemm bosta każi aċċidentali rapportati ta’ doża eċċessiva b’tacrolimus; is-sintomi kienu jinkludu rogħda, uġigħ ta’ ras, dardir u rifjut, infezzjonijiet,

urtikarja, letarġija u żiediet fl-urea nitroġena tad-demm, kreatinina fis-serum u fil-livelli ta’ alanine aminotransferase.

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għall-kura ta’ tacrolimus. Jekk ikun hemm każ ta’ doża eċċessiva, għandha ssir kura simptomatika u jittieħdu passi ġenerali biex jgħinu.

Huwa antiċipat li tacrolimus ma jkunx dijalizzabbli bbażat fuq piż molekulari għoli, fis-solubbilità likwida fqir u r’rabta estensiva eritrokita u proteina plażmatika tiegħu. F’xi każi iżolati ta’ pazjenti li kellhom livelli għoljin fil-plażma, il-hemofiltrazzjoni jew id-dijafiltrazzjoni kienu effettivi biex inaqqsu l-konċentrazzjonijiet tossiċi. F’każi ta’ intossikazzjoni orali, tindif gastriku u/jew l-użu ta’ assorbenti (bħal ma hu l-faħam attivat) jistgħu jgħinu, jekk jintużaw ftit wara li jkun ittieħed.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosuppressanti, Inibituri ta’ calcineurin, Kodiċi ATC: L04AD02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fil-livell molekulari, l-effetti ta’ tacrolimus jidhru li jibdew billi jingħaqdu ma’ proteina ċistolika (FKBP12) li hi responsabbli għall-akkumulazzjoni intraċellulari tat-taħlita. Il-kumpless FKBP12- tacrolimus speċifikament u kompetittivament jingħaqqad ma’ u jinibixxi l-kalċinewrina, li jwassal għall-inibizzjoni tal-mogħdijiet trans duktali tas-sinjal tat-T-cell, u li hi dipendenti fuq il-kalċjum. B’dan il-mod iżżomm it-transkrizzjoni ta’ sett ta’ ġene diskreti ċitokini.

Tacrolimus hu aġent immunosuppressiv qawwi ħafna u wera attività fl-esperimenti kemm in vitro kif ukoll in vivo.

B’mod partikolari tacrolimus iwaqqaf il-formazzjoni ta’ limfoċiti ċitotossiċi, li huma ġeneralment responsabbli għar-rifjut tat-trapjant. Tacrolimus jissopprimi l-attivazzjoni tat-T-cell u t-tixrid tal-B-cell li hu dipendenti fuq it-T-helper-cell, kif ukoll il-formazzjoni ta’ limfokini (bħall-interlewkini 2, -3, u l- γ-interferon) u l-espressjoni tar-reċettur interlewkin –2.

Riżultati minn provi kliniċi li saru b’tacrolimus darba kuljum Advagraf

Trapjant tal-fwied

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Advagraf u Prograf, meta ngћataw flimkien ma’ kortikosterojdi, tqabbel f’f’471 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-fwied. Ir-rata ta’ rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija fl-ewwel 24 ġimgħa wara t-trapjant kien 32.6% fil-grupp ta’ Advagraf (N=237) u 29.3% fil-grupp ta’ Prograf (N=234). Id-differenza fit-trattament (Advagraf-Prograf) kien 3.3% (95% intervall ta’ fiduċja [-5.7%, 12.3%]). Wara 12-il xahar mit-trapjant, 89.2% tal-pazjenti li ћadu Advagraf u 90.8% tal-pazjenti li ћadu Prograf għexu; fil-fergћa ta’ Advagraf 25 pazjent mietu (14 nisa, 11 irġiel) u fil-fergħa ta’ Prograf 24 pazjent mietu (5 nisa, 19 irġiel). Wara 12-il xahar mit-trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’ 85.3% gћal Advagraf u 85.6% gћal Prograf.

Trapjant tal-kliewi

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Advagraf u Prograf, meta ngћataw flimkien ma’ mycophenolate mofetil (MMF) u kortikosterojdi, tqabbel f’667 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-kliewi. Ir-rata ta’ rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija fl-ewwel 24 ġimgħa wara t-trapjant kien 18.6% fil-grupp ta’ Advagraf (N=331) u 14.9% fil-grupp ta’ Prograf (N=336). Id-differenza fit-trattament (Advagraf-Prograf) kien 3.8% (95% intervall ta’ fiduċja [-2.1%, 9.6%]). Wara 12-il xahar mit-trapjant, 96.9% tal-pazjenti li

ћadu Advagraf u 97.5% tal-pazjenti li ћadu Prograf għexu; fil-grupp ta’ Advagraf 10 pazjenti mietu (3 nisa, 7 irġiel) u fil-grupp ta’ Prograf 8 pazjenti mietu (3 nisa, 5 irġiel). Wara 12-il xahar mit- trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’ 91.5% gћal Advagraf u 92.8% gћal Prograf.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Prograf, Ciclosporin u Advagraf, meta ngћataw flimkien mal-antikorp basiliximab indott, MMF u kortikosterojdi, tqabbel f’638 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-kliewi. L- inċidenza ta’ nuqqas ta’ effikaċja wara 12-il xahar (definit bћala mewt, telf tal-graft, rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija jew ma ġiex segwit) kien 14.0% fil-fergħa ta’ Advagraf (N=214), 15.1% fil- fergħa ta’ Prograf (N=212) u 17.0% fil-grupp ta’ ciclosporin (N=212). Id-differenza fil-kura

(Advagraf-Ciclosprin) kienet -3.0% (95.2% intervall ta’ fiduċja [-9.9%, 4.0%]) gћal Advagraf vs ciclosporin u -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% intervall ta’ fiduċja [-8.9%, 5.2%]) gћal Prograf vs ciclosporin. Wara 12-il xahar mit-trapjant, 98.6% tal-pazjenti li ћadu Advagraf, 95.7% tal-pazjenti li

ћadu Prograf u 97.6% tal-pazjenti li ћadu ciclosporin għexu; fil-fergħa ta’ -Advagraf 3 pazjenti mietu (kollha rġiel), fil-fergħa ta’ Prograf 10 pazjenti mietu (3 nisa, 7 irġiel) u fil-fergħa ta’ ciclosporin 6 pazjenti mietu (3 nisa, 3 irġiel). Ma’ 12-il xahar mit-trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’

96.7% gћal Advagraf, 92.9% gћal Prograf u 95.7% gћal ciclosporin.

L-effikaċja u s-sigurtà klinika ta’ kapsuli Prograf fi trapjanti ta’ organi primarji

Fi studji prospettivi pubblikati, Prograf orali kien investigat bħala immunsuppressant primarju f’bejn wieħed u ieħor 175 pazjent wara trapjant tal-pulmun, f’f’475 pazjent wara trapjant tal-frixa u f’f’630 pazjent wara trapjant intestinali. Kollox ma’ kollox, il-profil sigur ta’ Prograf orali li deher pubblikat f’dawn l-istudji kien simili għal dak li deher fl-istudji l-kbar, fejn Prograf intuża bħala kura primarja għat-trapjanti tal-fwied, tal-kliewi u tal-qalb. L-effikaċja tal-akbar studji ta’ riżultati f’kull indikazzjoni qegħdin imqassra hawn taħt.

Trapjant tal-pulmun

L-analiżi interim ta’ studju reċenti minn diversi ċentri li użaw Prograf orali kien dwar 110 pazjenti li bl-addoċċ ta’ 1:1 ingħataw jew tacrolimus jew ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala doża infuża kontinwa fil-vini ta’ minn 0.01 għal 0.03 mg/kg/kuljum u ngħata tacrolimus orali b’doża ta’ minn

0.05 sa 0.3 mg/kg/kuljum. Fl-ewwel sena wara t-trapjant kienu rappurtati inqas każi ta’ episodji fejn kien hemm rifjut akut għal tacrolimus kontra pazjenti li ħadu ciclosporin (11.5% kontra t-22.6%) u inqas inċidenza ta’ rifjut kroniku, is-sindrome bronkolite obliterans (2.86% kontra 8.57%). F’sena kien hemm rata ta’ 80.8% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 83% fil-grupp li ħadu ciclosporin. Studju ieħor randomizzat kien jinkludi 66 pazjent li ħadu tacrolimus kontra s-67 pazjent li ħadu ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa ġol-vini b’doża ta’ 0.025 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.15 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex jilħqu l- livelli minimi ta’ minn 10 sa 20 ng/ml. F’sena kien hemm 83% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 71% fil-grupp li ħadu ciclosporin, fit-tieni sena kien hemm rispettivament 76% u 66% li għexu. Episodji ta’ rifjut akut għal kull 100 jum-pazjent kienu numerikament inqas f’dawk li ħadu tacrolimus (0.85 episodji) milli dawk tal-grupp li ħadu ciclosporin (1.09 episodji). Bronkjolite obliterattiva żviluppat f’21.7% tal-pazjenti tal-grupp li ħadu tacrolimus meta mqabbla mat-38.0% tal- pazjenti li kienu fil-grupp ta’ ciclosporin (p = 0.025). Sinifikattiv il-fatt li kien hemm aktar pazjenti li ħadu ciclosporin (n = 13) li kellhom jaqilbu għal tacrolimus milli pazjenti fuq tacrolimus li kellhom jaqilbu għal ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

Fi studju ieħor f’żewġ ċentri, 26 pazjent intgħażlu b’mod randomizzat biex jieħdu tacrolimus kontra 24 pazjent fil-grupp ta’ ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa intravenali b’doża ta’ 0.05 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.1 għal 0.3 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex jilħqu l-livelli minimi ta’ minn 12 sa 15 ng/ml. F’sena kien hemm 73.1% tal- pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus kontra 79.2% fil-grupp li ħadu ciclosporin. Ħelsien minn rifjut akut kien ikbar fil-grupp li ħadu tacrolimus wara sitt xhur (57.7% kontra 45.8%) u wara sena li kienu għamlu t-trapjant tal-pulmun (50% kontra 33.3%).

It-tliet studji urew rati simili ta’ pazjenti li għexu. L-inċidenzi ta’ rifjut akut kienu numerikament inqas fit-tliet studji kollha wara l-kura ta’ tacrolimus u f’wieħed mill-istudji kien hemm inċidenza sinifikament aktar baxxa tas- sindrome bronkolite obliterans bl-użu ta’ tacrolimus.

Trapjant tal-Frixa

Studju f’diversi ċentri bl-użu ta’ Prograf orali inkluda 205 pazjenti li għamlu f’daqqa trapjant tal-frixa u l-kliewi li ttieħdu bl-addoċċ għal (n = 103 pazjenti) bil-kura ta’ tacrolimus jew għal (n = 102 pazjenti) bil-kura ta’ ciclosporin. Id-doża orali fil-bidu ta’ kull protokol ta’ tacrolimus kienet ta’

0.2 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex ilaħħqu l-mira tal-livelli minimi ta’

8 sa 15 ng/ml sal-ħames jum u 5 to 10 ng/ml wara s-sitt xahar. Kienu ħafna aktar dawk li għexu wara sena mit-trapjant tal-frixa, u ħadu tacrolimus: 91.3% kontra 74.5% b’ciclosporin (p < 0.0005), filwaqt li dawk li għexu wara trapjant tal-kliewi kien simili fiż-żewġ gruppi. B’kollox 34 pazjent qalbu l-kura minn ciclosporin għal tacrolimus, meta kienu sitta biss il-pazjenti b’tacrolimus li kellhom bżonn kura alternattiva.

Trapjant Intestinali

Esperjenza klinika pubblikata minn ċentru wieħed dwar l-użu ta’ Prograf orali bħala l-ewwel kura wara trapjant intestinali wriet li r-rata attwarja ta’ dawk li għexu kienet ta’ 155 pazjent (65 l-intestini biss, 75 l-fwied u l-intestini, u 25 multivixxerali) jieħdu tacrolimus u prednisone kienet ta’ 75% f’sena, 54% f’5 snin, u 42% f’10 snin. Fl-ewwel snin, id-doża orali ta’ tacrolimus nbdiet bi 0.3 mg/kg/kuljum. Ir-riżultati baqgħu jitjiebu hekk kif żdiedet l-esperjenza matul il-11-il sena ta’ wara. Kien hemm varjetà ta’ innovazzjonijiet, bħalma hi t-teknika li tinduna kmieni bl-infezzjonijiet Epstein-Barr (EBV) u CMV, żieda fil-mudullun tal-għadam, iż-żieda fl-użu tal-antagonist interleukin-2 daclizumab fl- istess waqt, dożi aktar baxxi fil-bidu ta’ tacrolimus biex jintlaħqu l-livelli minimi ta’ 10 sa 15 ng/ml, u aktar reċenti l-irradjazzjoni tal-hallograft li nħass li għenet biex ikun hemm riżultati aħjar f’din indikazzjoni aktar ma jgħaddi ż-żmien.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Fil-bniedem, tacrolimus deher li jista’ jiġi assorbit mill-kanal gastrointestinali. Tacrolimus li hawn ġeneralment jiġi assorbit malajr. Advagraf hija formula ta’ kif jinħeles bil-mod tacrolimus bir-riżultat ta’ profil ta’ assorbiment orali estiż f’ħin medju gћal konċentrazzjoni massima fid-demm (Cmax) ta’

bejn wieħed u ieħor sagħtejn (tmax).

L-assorbiment ivarja u l-medja biodisponibbli orali ta’ tacrolimus (investigat bil-formulazzjoni ta’ Prograf) qiegħda fil-medda ta’ minn 20% sa 25% (il-medda individwali f’pazjenti adulti hija ta’ bejn 6% u 43%). Il-biodisponibbiltà orali ta’ Advagraf tnaqqset meta ngħata wara ikla. Kemm ir-rata u l- kwantità ta’ assorbiment ta’ Advagraf tnaqqsu meta ngħata mal-ikel.

Il-bili ma jinfluwenzawx l-assorbiment ta’ tacrolimus u għaldaqstant il-kura b’Advagraf tista’ tinbeda oralment.

Hemm korrelazzjoni qawwija bejn l-AUC u l-livelli minimi tad-demm sħiħ f’qagħda fissa għal Advagraf. Għaldaqstant il-monitoraġġ tal-livelli minimi tad-demm sħiħ għandu jagħti stima tajba tal- espożizzjoni sistemika.

Distribuzzjoni

Fil-bniedem il-ħidma ta’ tacrolimus wara l-infużjoni ġol-vini tista’ titqies li għandha żewġ stadji. Fiċ-ċirkolazzjoni sistemika, tacrolimus jingħaqad mal-eritroċiti li jirriżulta f’rata distributorja ta’ bejn wieħed u ieħor 20:1 tal-konċentrazzjonijiet tad-demm sħiħ/tal-plażma. Fil-plażma, tacrolimus jaqbad sewwa (> 98.8%) mal-proteini tal-plażma, l-aktar mas-serum albumin u l-α-1-acid glycoprotein. Tacrolimus imqassam qatigħ mal-ġisem. Il-qagħda fissa tal-volum tad-distribuzzjoni mibnija fuq il- konċentrazzjonijiet tal-plażma hija bejn wieħed u ieħor ta’ 1300 l (soġgetti b’saħħithom). Tagħrif li għandu x’jaqsam ma’ dan ibbażat fuq id-demm sħiħ kellu medja ta’47.6 l.

Metaboliżmu

Tacrolimus jiġi metabolizzat malajr fil-fwied, primarjament biċ-ċitokromju P450-3A4. Tacrolimus jiġi wkoll immetabolizzat b’mod konsiderevoli fil-ħajt intestinali. Hemm bosta metaboliti identifikati. Waħda minn dawn biss dehret, in vitro, li għandha attività immunosuppressiva simili għal dik ta’ tacrolimus. Il-metaboliti l-oħra għandhom biss jew attività dgħajfa jew l-ebda attività immunosuppressiva. F’ċirkolazzjoni sistemika hemm waħda biss mill-metaboliti inattivi, b’konċentrazzjoni baxxa. Għaldaqstant, il-metaboliti ma jikkontribwixxux għall-attività farmakoloġika ta’ tacrolimus.

Eliminazzjoni

Tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod. F’individwi b’saħħithom, il-medja li biha titneħħa mill- ġisem kollu kalkulata mill-konċentrazzjonijiet kollha tad-demm sħiħ kienet ta’ 2.25 l/h. Fi trapjanti tal- fwied, tal-kliewi u tal-qalb f’pazjenti adulti ħarġu rispettivament il-valuri ta’ 4.1 l/h, 6.7 l/h u 3.9 l/h. Fatturi bħall-inqas livelli ta’ haematocrit u ta’ proteini, li jirriżultaw f’żieda ta’ frazzjoni ta’ tacrolimus mhux marbut, jew żieda fil-metaboliżmu kaġunat mill-kortikosterojdi, jitqiesu li huma responsabbli għar-rata ta’ tisfija ogħla li kienet osservata wara t-trapjant.

Il-half life ta’ tacrolimus hi twila u varjabbli. F’individwi b’saħħithom, il-medja tal-half life ħajja fid- demm sħiħ hi bejn wieħed u ieħor ta’ 43 siegħa.

Wara li tacrolimus 14C ingħata ġol-vini u ġol-ħalq, il-parti l-kbira tar-radjoattività tneħħiet mal-purgar. Bejn wieħed u ieħor 2% tar-radjoattività tneħħiet mal-awrina. Inqas minn 1% ta’ tacrolimus mhux mibdul deher fl-awrina u fl-ippurgar, li kien ifisser li tacrolimus hu kważi kompletament metabolizzat qabel ma jkun eliminat: il-bili jidhru l-mod ewlieni kif jitneħħa.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Kienu l-kliewi u l-frixa l-organi primarji, li ntlaqtu fl-istudji tossiċi li saru fuq il-firien u l-babuni. Tacrolimus ħoloq effetti tossiċi fis-sistema nervuża u fl-għajnejn tal-firien. Effetti kardjotossiċi riversibbli dehru fil-fniek wara li ngħataw tacrolimus ġol-vini.

Meta tacrolimus jingħata ġol-vina bħala infużjoni / injezzjoni bolus rapida f'doża ta 0.1-1.0 mg / kg, titwil tal-QTc kien osservat f'xi speċi ta' annimali. L-ogħla konċentrazzjonijiet fid-demm miksuba b'dawn id-dożi kienu fuq minn 150 ng / mL li hija aktar minn 6 darbiet ogħla minn medja ta’ konċentrazzjonijiet osservati minn Advagraf fit-trapjant kliniku.

Tossiċità embrijofetali ġiet osservata fil-firien u fil-fniek u kienet limitata għal dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti f’annimali materni. Fil-firien, il-funzjoni riproduttiva inkluż it-twelid intlaqtet b’dożi tossiċi u l-wild wera nuqqas fil-piż fit-twelid, vijabbiltà u tkabbir.

Fil-firien irġiel, deher ukoll li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il-fertilità.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

X’fiha l-kapsula:

Hypromellose

Ethylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate.

Il-qoxra tal-kapsula:

Titanium dioxide (E 171)

Yellow iron oxide (E 172)

Red iron oxide (E 172)

Sodium laurylsulphate

Gelatin.

Linka stampata (Opacode S-1-15083):

Shellac

Lecithin (soja)

Simeticone

Red iron oxide (E 172)

Hydroxypropylcellulose.

6.2Inkompatibbilitajiet

Tacrolimus mhux kompatibbli mal-PVC (polyvinylchloride). Tubi, siringi u strumenti oħra li jintużaw biex titlesta sospensjoni tal-mediċina tal-kapsula Advagraf ma gћandux ikun fihom PVC.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

La darba tinfetaħ il-qoxra tal-aluminju: sena

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja trasparenti PVC/PVDC tal-aluminju jew kapsuli mifrudin minn ma’ xulxin fuq l-istess folja mgeżwrin f’qoxra tal-aluminju b’desikkant u li fiha 10 kapsuli kull folja.

Pakketti ta’: 30, 50 u 100 kapsula li jerћu l-mediċina bil-mod f’folji jew 30×1, 50×1 u 100×1 kapsula li terħi il mediċina bil-mod mifrudin minn xulxin fuq l-istess folja.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 ta’ April 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 13 ta’ April 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Advagraf 1 mg kapsuli ibsin li jerћu l-mediċina bil-mod

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa li terћi l-mediċina bil-mod fiha 1 mg tacrolimus (bћala monoidrat).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull kapsula fiha 102.17 mg lactose.

Il-linka użat gћall-istampar fuq il-kapsula fiha traċċi ta’ soja lecithin (0.48% tal-kompożizzjoni kollha tal-inka gћall-istampar.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa li terћi l-mediċina bil-mod.

Kapsuli tal-ġelatina, b’“1 mg” miktuba bl-aħmar fuq l-għatu abjad tal-kapsula u b’“677” fuq l-għatu oranġjo tal-kapsula, mimlija trab abjad.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-profilassi tar-rifjut ta’ trapjant fl-adulti li jirċievu allograft ta’ kilwa jew tal-fwied.

Il-kura għar-rifjut tal-allograft li tkun reżistenti għall-kura bi prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra f’pazjenti adulti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Advagraf, huwa formulazzjoni ta’ tacrolimus, li jittieħed mill-ħalq darba kuljum. Terapija b’Advagraf teħtieġ monitoraġġ bir-reqqa minn persunal adegwatament ikkwalifikat u attrezzat. Dan il-prodott mediċinali għandu jingħata biss, u l-bidliet fit-terapija immunosuppressiva jinbdew, minn tobba ta’ esperjenza fit-terapija immunosuppressiva u fl-immaniġġar ta’ pazjenti li kellhom trapjant

Tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni ta’ formulazzjonijiet ta’ tacrolimus bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat jista’ jkun ta’ ћsara. Dan jista’ jwassal gћal rifjut tal-graft jew gћal żieda fl-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi, inklużi nuqqas jew żieda fl- immunosuppressjoni, minћabba differenzi klinikament relevanti fl-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-doża korrispondenti ta’ kuljum; tibdil fil-formulazzjoni jew fid-dożaġġ irid iseћћ biss taћt superviżjoni mill- qrib tal-ispeċjalista tat-trapjanti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Wara li jsir tibdil gћal xi formulazzjoni alternattiva, irid isir monitoraġġ terapewtiku tal-mediċina u d-doża trid tiġi rranġata b’mod li jiġi żgurat li l-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus qed tinżamm.

Pożoloġija

Id-dożi rakkomandati fil-bidu li jidhru hawn taħt huma maħsuba biex iservu biss ta’ linja gwida. Fl- ewwel żmien wara l-operazzjoni Advagraf jingħata regolari flimkien ma’ aġenti immunosuppressivi oħra. Id-doża tista’ tvarja skont ir-reġimen immunosuppressiv magħżul. Id-doża ta’ Advagraf trid tkun l-ewwelnett mibnija fuq stimi kliniċi ta’ kemm hu tollerabbli jew rifjutat f’kull pazjent individwali,

megħjun bil-monitoraġġ tal-livelli tad-demm (ara taħt “Monitoraġġ Terapewtiku tal-Mediċina”). Jekk jidhru xi sinjali kliniċi ta’ rifjut, għandha titqies bidla fir-reġimen immunosuppressiv.

F’pazjenti bi trapjant tal-kliewi u tal-fwied de novo, l-AUC0-24 ta’ tacrolimus għal Advagraf fl-Ewwel Jum kien ta’ 30% u 50% inqas rispettivament, meta mqabbel ma’ dożi ekwivalenti għal dawk tal- kapsuli b’rilaxx immedjat (Prograf). Mar-raba’ jum l-espożizzjoni sistemika kif imkejla mil-livelli minimi hi simili kemm għall-pazjenti li għamlu trapjant tal-kliewi kif ukoll għal dawk li kellhom trapjant tal-fwied biż-żewġ formulazzjonijiet. Fl-ewwel ġimagħtejn ta’ wara t-trapjant jeħtieġ li jsir monitoraġġ sikwit u b’ċerta attenzjoni tal-livelli minimi ta’ tacrolimus b’Advagraf rikkkmandat biex jiġi żgurat li qed tingħata biżżejjed mill-mediċina fil-perjodu immedjatament wara t-trapjant. Billi tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod, l-aġġustamenti tad-doża ta’ Advagraf jistgħu jieħdu diversi ġranet qabel ma tinlaħaq doża fissa.

Biex tnaqqas ir-rifjut tat-trapjant trid tibqa’ żżomm l-immunosuppressjoni u għaldaqstant ma jista’ jingħata l-ebda limitu fuq kemm tibqa’ għaddej bit-terapija orali.

Profilassi kontra r-rifjut tat- trapjant tal-kliewi

Il-kura b’Advagraf għandha tibda b’doża ta’ 0.20 –0.30 mg/kg/kuljum darba kuljum filgħodu.

Għandha tibda tingħata fi żmien 24 siegħa mill-operazzjoni.

Normalment id-doża ta’ Advagraf titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, li tkun qiegħed tingħata flimkien ma’

Advagraf, u b’hekk tgħaddi għal monoterapija b’Advagraf. Titjib fil-qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jistgħu jkunu meħtieġa aktar tibdiliet fid-doża.

Profilassi kontra r-rifjut tat- trapjant tal-fwied

Il-kura b’Advagraf għandha tibda b’doża ta’ 0.10–0.20 mg/kg/kuljum darba kuljum filgħodu. Għandha tibda tingħata minn bejn 12-il siegħa sa 18-il siegħa mill-operazzjoni.

Normalment id-doża ta’ Advagraf titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, li tkun qiegħed tingħata flimkien ma’ Advagraf u tgħaddi għal monoterapija b’Advagraf. It-titjib fil-qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jkun li jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jista’ jwassal għal ħtieġa ta’ aktar tibdil fid-doża.

Pazjenti kkurati b’Prograf li jaqilbu għal Advagraf

Pazjenti bi trapjant allograft li kienu fuq doża ta’ kapsuli Prograf darbtejn kuljum u jkollhom bżonn jaqilbu għal Advagraf darba kuljum għandhom jibdew b’doża totali ta’ 1:1 (mg:mg) kuljum. Advagraf għandu jingħata filgħodu.

F’pazjenti stabbli li qalbu minn kapsuli Prograf (darbtejn kuljum) għal Advagraf (darba kuljum) fuq bażi ta’ doża totali kuljum ta’ 1:1 (mg:mg), l-esponiment sistemiku għal tacrolimus (AUC0-24) għal

Advagraf kien bejn wieħed u ieħor 10% inqas minn dak għal Prograf. Ir-relazzjoni bejn l-inqas livelli ta’ tacrolimus (C24) u l-espożizzjoni sistemika (AUC0-24) għal Advagraf tixbaћ ħafna lil dik ta’ Prograf. Qabel ma ssir il-bidla mill-kapsuli Prograf għal Advagraf, għandhom jitkejlu l-inqas livelli ta’ tacrolimus u fi żmien ġimagħtejn wara li tkun saret il-qalba. Wara li ssir il-bidla, għandhom jiġu ċċekkjati l-livelli minimi ta’ tacrolimus u jekk ikun hemm bżonn isiru l-aġġustamenti meħtieġa biex tinżamm espożizzjoni sistemika simili. Għandhom isiru l-aġġustamenti fid-doża biex jiġi żgurat li tinżamm l-istess espożizzjoni sistemika.

Bidla minn ciclosporin għal tacrolimus

Għandha tingħata attenzjoni meta pazjenti mdorrija fuq terapija bbażata fuq ciclosporin taqlibhom għall-kura bbażata fuq tacrolimus (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Mhuwiex rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jingħataw flimkien. Il-kura b’Advagraf għandha tinbeda wara li jitqiesu l-konċentrazzjoni ta’ ciclosporin fid-demm u l-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Jekk ikun hemm livelli għoljin ta’ ciclosporin fid-demm id-dożaġġ għandu jitħalla għal aktar tard. Il-kura bbażata fuq tacrolimus, fil- prattika tibda minn bejn 12-il siegħa sa 24 siegħa wara li jkun twaqqaf ciclosporin. L- monitoraġġ tal- livelli ta’ ciclosporin fid-demm għandhom jitkomplew wara l-qalba għax tista’ tiġi affetwata t-tneħħija ta’ ciclosporin mill-ġisem.

Trattament tar-rifjut tat-trapjant

Żidiet fid-dożi ta’ tacrolimus, terapija supplementari kortikosterojdika, kif ukoll l-introduzzjoni ta’ korsijiet qosra ta’ antikorpi mono-/poliklonali kollha ntużaw biex jikkontrollaw episodji ta’ rifjut. Jekk jidhru sinjali ta’ tossiċità bћal reazzjonijiet avversi serji (ara sezzjoni 4.8) jista’ jkun li d-doża ta’ Advagraf jkollha titnaqqas.

Trattament tar-rifjut wara trapjant tal-kliewi jew tal-fwied

Biex taqleb minn immunosuppressanti oħra għal Advagraf darba kuljum, trid tibda l-kura bid-doża orali rakkomandata fit-trapjant tal-kliewi u tal-fwied rispettivament għall-profilassi ta’ rifjut tat- trapjant.

Trattament tar-rifjut wara trapjant tal-qalb

F’pazjenti adulti li jkunu qalbu għal Advagraf, għandha tingħata doża orali inizjali ta’ 0.15 mg/kg/kuljum, darba kuljum filgћodu.

Trattament tar-rifjut ta’ allograft wara trapjanti ta’ allografts oћra

Għalkemm ma hemm ebda esperjenza klinika b’Advagraf f’pazjenti li għamlu trapjant tal-pulmun, tal- frixa jew tal-intestini (msaren), Prograf intuża f’pazjenti li kellhom trapjant tal-pulmun b’doża mill- ħalq li bdiet bi 0.10 - 0.15 mg/kg/kuljum, f’pazjenti bi trapjant tal-pancreas b’doża mill-ħalq li bdiet bi 0.2 mg/kg/kuljum u f’pazjenti bi trapjant intestinali b’doża mill-ħalq li bdiet bi 0.3 mg/kg/kuljum.

Monitoraġġ Terapewtiku tal-Mediċina

Id-dożaġġ fgħandu jiġi primarjament ibbażat fuq evalwazzjoni klinika ta’ kemm jista’ jkun hemm rifjut jew tollerabbiltà f’kull pazjent individwali megħjun bil-monitoraġġ tal-livelli minimi ta’ tacrolimus meħtieġa fid-demm sħiħ.

Bħala għajnuna biex id-doża tittieħed aħjar, hemm diversi immunasaġġi li jiddeterminaw il- konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ. It-tqabbil tal-konċentrazzjonijiet mill-letteratura ppubblikata għal valuri miksuba individwalment fil-prattika klinika għandhom jitqiesu sewwa u jitħaddem l-għarfien tal-metodu tal-analiżi. Fil-prattika klinika tal-lum, il-monitoraġġ tal-livelli fid- demm sħiħ isir bil-metodu tal-immunassaġġ. Ir-relazzjoni li hemm bejn l-inqas livelli ta’ tacrolimus (C24) u l-espożizzjoni sistemika (AUC 0-24) huma simili bejn iż-żewġ formulazzjonijiet ta’ Advagraf u ta’ Prograf.

Il-livelli minimita’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu mmonitorjati matul iż-żmien ta’ wara t- trapjant. Il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm għandhom jittieħdu 24 siegħa wara li tittieħed id- doża ta’ Advagraf, eżatt qabel id-doża li jkun imiss. Tajjeb li jittieħdu sikwit il-livelli minimi fl-ewwel

ġimagħtejn wara t-trapjant, u jkomplu perjodikament matul it-terapija ta’ manteniment. L-inqas livelli ta’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu mmonitorjati mil-qrib anke wara li ssir il-bidla minn Prograf għal Advagraf, l-aġġustament fid-doża, bidliet fir-reġimen immunosuppressiv, jew l-għoti flimkien ma’ sustanzi li jistgħu jibdlu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ (ara sezzjoni 4.5). Il- frekwenza tal-monitoraġġ tal-livelli tad-demm għandha tkun ibbażata fuq il-ħtiġiet kliniċi. Billi tacrolimus huwa sustanza li jitneħħa bil-mod, għandu mnejn li wara l-aġġustamenti meħtieġa fid-doża ta’ Advagraf jgћaddu bosta ġranet qabel ma jintlaħaq il-livell fiss mixtieq.

Dejta minn studji kliniċi tissuġġerixxi li wieħed jista’jirnexxilu jimmaniġġa l-parti l-kbira tal-pazjenti jekk il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm jinżammu taħt l-20 ng/ml. Meta tipprova tifhem il-livelli fid-demm sħiħ trid tqis il-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Fil-prattika klinika, il-livelli minimi fid- demm sħiħ kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-20 ng/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-fwied u bejn l-10 u l-20 ng/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-kliewi u tal-qalb kmieni fl-ewwel żmien wara li jkun sar it-trapjant. Matul it-terapija ta’ manteniment, il-konċentrazzjonijiet fid-demm kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-15 ng/ml f’dawk il-pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied, tal- kliewi u tal-qalb.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ jkun hemm il-ħtieġa ta’ tnaqqis tad-doża biex ikunu jistgħu jinżammu l-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm meħtieġa skont il-medda u l-mira rakkomandati.

Indeboliment renali

Billi l-farmakokinetika ta’ tacrolimus mhijiex affettwata mill-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2), m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. Madankollu minħabba l-potenzjal nefrotossiku ta’ tacrolimus huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi l-konċentrazzjonijiet tas-serial serum tal-kreatinina, il-kalkolu ta’ kif qed titneħħa l-kreatinina u l-monitoraġġ ta’ kemm qed toħroġ awrina).

Ir-razza

Meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkażi, pazjenti suwed jista’ jkun li jeħtieġu dożi ogħla ta’ tacrolimus biex jilħqu livelli minimi simili.

Sess

M’hemmx evidenza li l-pazjenti rġiel u nisa jeħtieġu dożi differenti biex jilħqu livelli minimi simili.

Nies anzjani

S’issa m’hemmx evidenza li d-doża f nies anzjani għandha tkun adattata għalihom.

Pazjenti pedjatriċi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Advagraf fit-tfal taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta limitata hija disponibbli imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Advagraf huwa formolazzjoni orali ta’ tacrolimus li tittieћed darba kuljum. Huwa rrakkomandat li d- doża orali ta’ kuljum ta’ Advagraf tingħata darba kuljum filgħodu. Advagraf, kapsuli ibsin li jerћu l- mediċina bil-mod, għandhom jittieħdu fil-pront wara li jinħarġu mill-folja. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jibilgħux id-desikkant. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sћaћ b’xi likwidu (preferibbilment bl-ilma). Biex jintlaħaq assorbiment massimu mill-ġisem, Advagraf għandu ġeneralment jittieħed fuq stonku vojt jew almenu siegħa qabel jew minn sagħtejn sa tliet sigħat wara l- ikel (ara sezzjoni 5.2). Jekk pazjent jinsa jieħu d-doża ta’ filgħodu, għandu jieħu dik id-doża kemm jista’ jkun malajr dakinhar stess. Ma għandux jieħu doża doppja l-għada filgħodu.

F’pazjenti li, fiż-żmien immedjat wara t-trapjant, ma jkunux jistgħu jieħdu prodotti mediċinali minn ħalqhom, tista’ tinbdielhom il-kura b’tacrolimus mill-vina (ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott għal Prograf 5mg/ml konċentrat gћal soluzzjoni għall-infużjoni) f’doża ta’ bejn wieħed u ieħor

1/5 (wieħed minn ħamsa) tad-doża rakkomandata biex tingħata mill-ħalq għal dik l-indikazzjoni partikolari.

4.3Kontra -indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal tacrolimus u kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 Sensittività eċċessiva għal makrolidi oћra

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Żbalji fil-medikazzjoni, inkluż tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni bejn il-formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jiġifieri bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat ġew osservati. Dan wassal gћal reazzjonijiet avversi serji, li jinkludu rifjut tal-graft, jew reazzjonijiet avversi oћra li jistgћu jkunu l-konsegwenza ta’ jew nuqqas ta’ espożizzjoni jew espożizzjoni żejda gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-doża korrispondenti ta’ kuljum; tibdil fil-formulazzjoni jew fid-dożaġġ irid iseћћ biss taћt superviżjoni mill- qrib tal-ispeċjalista tat-trapjanti (ara sezzjoni 4.2 u 4.8).

Advagraf mhuwiex rakkomandat gћall-użu fit-tfal taћt 18-il sena gћax m’hemmx tagћrif biżżejjed dwar is-sigurtà u l-effikaċja tiegћu.

Għall-kura tar-rifjut tal-allograft li kien reżistentiħat g -trattament bi prodotti mediċ nali immunosuppressivi oħra f’pazjenti adulti, ghad ma hemmx informazzjoni klinika għall -formulazzjoni ta’ Advagraf li jerħi l-mediċina bil-mod

Għall-profilassi tar-rifjut tat-trapjant, f’persuni adulti li jkunu se jieћdu allograft tal-qalb għad ma hemmx tagħrif kliniku għal Advagraf.

Matul l-ewwel żmien ta’ wara t-trapjant dawn il-parametri għandhom jiġu ċċekkjati regolarment: il- pressjoni tad-demm, l-ECG, il-qagħda viżwali u newroloġika, il-livelli taz-zokkor fid-demm waqt is- sawm, l-elektrolidi (l-aktar il-potassju) testijiet ta’ kif qed jiffunzjonaw il-fwied u l-kliewi, il-parametri ematoloġiċi, kemm id-demm jagħqad malajr u d-determinazzjonijet tal-proteina fil-plażma. Jekk jitfaċcaw bidliet kliniċi rilevanti għandhom jitqiesu xi aġġustamenti fir- reġimen immunosuppressiv.

Meta sustanzi bil-potenzjal għal interazzjoni (ara sezzjoni 4.5) – b’mod partikolari inibituri qawwja ta’ CYP3A4 (bћal mhuma telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin jew clarithromycin) jew indutturi ta’ CYP3A4 (bћal mhuma rifampicin, rifabutin) – jittieћdu flimkien ma’ tacrolimus, il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus gћandhom jiġu mmonitorjati, biex wieћed jagћmel l-aġġustamenti xierqa fid-doża ta’ tacrolimus, ћalli l-espożizzjoni gћal tacrolimus tinżamm kemm jista’ jkun l-istess.

Ma għandhomx jittieħdu preparazzjonijiet ta’ ħxejjex li jkollhom il-fexfiex (Hypericum perforatum) jew mediċini ta hxejjex oħra meta jkun qed jittieħed Advagraf minħabba xi riskju ta’ interazzjonijiet li jistgħu jwasslu jew għat-tnaqqis kemm fil-konċentrazzjoni fid-demm kif ukoll fl-effett terapewtiku ta’ tacrolimus, jew żieda fil-livell ta tracolimus fid-demm u riskju ta Tossiċità ta tacromilus (ara

sezzjoni 4.5).

Ciclosporin u tacrolimus ma għandhomx jingħataw flimkien u għandha tingħata attenzjoni speċjali meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel kienu jieħdu ciclosporin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassju-sparing (ara sezzjoni 4.5).

Dehret żieda ta’ effetti nefrotossiċi u newrotossiċi meta tacrolimus ingħata flimkien ma’ sustanzi li huma magћrufin li gћandhom dawn l-effetti (ara sezzjoni 4.5).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il- kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat.

Disturbi gastro- intestinali

Perforazzjoni gastro- intestinali ġew irraportati fċ pazjenti ikkurati minn tracolimus. Billi perforazjoni gastro-intestinali hija kundizzjoni medika imporatnti li tista twassal ghal kundizzjoni li tista tipperikola l- ħajja jew kundizzjoni serja trattament adekwat għandu jiġi ikkunsidrat immedjatament wara li jiġru sintomi jew sinjali suspettuzi.

Billi waqt perijodu ta’ dijarrea l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jistgħu jinbidlu b’mod sinifikanti, għandu jsir aktar monitoraġġ tal-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus meta jkun hemm dawn l-episodji tad- dijarrea.

Disturbi fil-qalb

L-ipertrofija ventrikolari jew tas-septum, rapportati bħala cardjomijopatċi, tfaċċaw f’xi okkażjonijiet rari f’pazjenti li kienu jieħdu Prograf u jistgħu wkoll jidhru f’dawk li jieħdu Advagraf. Il-parti l-kbira tal-każi huma riversibbli, meta jiġru b’konċentrazzjonijiet minimi ta’ tacrolimus fid-demm bil-wisq ogħla mill-massimu tal-livelli rakkomandati. Fatturi oħrajn osservati li żiedu r-riskju ta’ dawn il- kondizzjonijiet kliniċi kienu l-mard tal-qalb li kien hemm minn qabel, l-użu tal-kortikosterojdi, il-

pressjoni għolja, meta l-fwied jew il-kliewi ma jaħdmux normali, l-infezzjonijiet, l-ilma żejjed, u edema. Għalhekk pazjenti li għandhom riskju għoli u qed jieħdu immunosuppressjoni sostanzjali għandhom jiġu ċċekkjati, bl-użu ta’ proċeduri bħall-ekokardjografija jew l-ECG qabel u wara t- trapjant (eż. fil-bidu mat-3 xhur u wara mad-9 xhur u t-12-il xahar). Jekk jiżviluppaw xi anormalitajiet irid jintqies it-tnaqqis fid-doża ta’ Advagraf jew bidla fil-kura għall-aġent immunosuppressiv ieħor. Tacrolimus jista’ jtawwal l-intervall QT u jista jikkaġuna Torsades de Pointes. Għandha tittieħed prekawzjoni speċjali f’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju ghal QT Imtawwal, Falliment konġestiv

tal- qalb, bradiarritmija u abnormalita fl-elektroliti . Għandu jkun hemm attenzjoni fdawk il- pazjenti. jew jista’ jkollhom il-Congenital Long QT Syndrome jew kisbu QT imtawwal jew pazjenti li jieħdu mediċini oħrajn f’daqqa li huma magħrufa li itaqqlu l-intervall tal-QT, igiegħelu abnormalita fl- elektroliti jew huma magħrufa li iżidu l- ssposizzjoni għal tracolimus. (Ara sezzjoni 4.5).

Disturbi limfoproliferattivi u malinji

Pazjenti li qed jieħdu tacrolimus ġew irrapportati li żviluppaw disturbi limfoproliferattiv marbutin mal-virus Epstein-Barr (EBV) (ara sezzjoni 4.8). Taħlita ta’ immunosuppressivi bħalma huma antikorpori antilimfoċitiċi (eż. basiliximab, daclizumab), mogħtija flimkien ikabbru r-riskju tad- distrubi limfoproliferattivi marbutin mal-EBV. Pazjenti negattivi għall-EBV-Kapsida Antigena Virali (VCA) ġew irrapportati li żiedu r-riskju li jiżviluppaw dawn id-disturbi limfoproliferattiv. Għaldaqstant, f’dan il-grupp ta’ pazjenti, trid l-ewwel tkun aċcertata s-seroloġija EBV-VCA qabel ma tinbeda l-kura b’Advagraf. Matul il-kura għandu jsir monitoraġġ preċiż bil-EBV-PCR. L-EBV-PCR pożittiv jista’ jdum għal xhur sħaħ u minnu nnifsu mhux indikattiv tal-marda limfoproliferattiva jew tal-limfoma.

Bħal fil-każ ta’ komponenti immunosuppressivi qawwijin oћrajn, mhux magħruf x’riskju jista’ jkun hemm ta’ kanċer sekondarju (ara sezzjoni 4.8).

Minħabba l-potenzjal tar-riskju ta’ tibdil malinn fil-ġilda, kif jagħmlu aġenti oħra immunosuppressivi, l-espożizzjoni għax-xemx jew għad-dawl UV għandha tkun limitata billi jintlibsu ħwejjeġ protettivi u jintuża dlik b’fattur protettiv qawwi.

Pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż Advagraf huma f’riskju akbar għal infezzjonijiet opportunistiċi (batterjali, fungali, virali u protożoali). Fost dawn il-kundizzjonijiet hemm nefropatija assoċjata mal-virus BK u lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC. Dawn l-infezzjonijiet huma spiss relatati ma’ tagħbija immunosuppressiva totali għolja u jistgħu jwasslu għal kundizzjonijiet serji jew fatali li t-tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjożi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni renali indebolita jew b’sintomi newroloġiċi.

Saru rapporti li pazjenti ttrattati b’tacrolimus jiżviluppaw is-sindrome tal-enċefalopatija riversibbli posterjuri (posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). Jekk il-pazjenti li jieħdu tacrolimus jippreżentaw b’sintomi li jindikaw PRES bħal uġigħ ta' ras, status mentali mibdul, puplesija u disturbi fil-viżta, għandha ssir proċedura radjoloġika (eż. MRI). Jekk issir dijanjożi ta’ PRES, huwa rrakkomandat kontroll adegwat tal-pressjoni tad-demm u tal-puplesija u waqfien minnufih ta’ tacrolimus sistemiku. Ħafna pazjenti jirkupraw għal kollox wara li jittieħdu miżuri xierqa.

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor

Każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu kura b’tacrolimus. Il-pazjenti kollha kellhom riskju għall-aplasija pura taċ-ċelluli ħomor bħal pereżempju infezzjoni bil-parvovirus B19, il-mard ieħor li jkollhom jew kienu qed jieħdu diversi mediċini oħra assoċjati ma’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor.

Popolazzjonijiet speċjali

Hemm esperjenza limitata f’pazjenti mhux Kawkażi kif ukoll f’pazjenti li għandhom riskju immunoloġiku elevat (per. eż. ritrapjant, evidenza ta’ panel reattiv ta’ antikorpi,(PRA))

F’pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ ikun li jiħtieġu tnaqqis tad-doża (ara sezzjoni 4.2).

Eċċipjenti

Il-kapsuli ta’ Advagraf, fihom lactose. Pazjenti li jkollhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza ta’ galattosi, defiċjenza ta’ lattasi Lapp jew ma jassorbux tajjeb glukosju-galattosju ma’ gћandhomx jieћdu dan il-prodott mediċinali.

Il-linka użata gћall-istampar fuq il-kapsuli ta’ Advagraf fiha soja lecithin. F’pazjenti li gћandhom sensittività eċċessiva għall-karawett jew soja, ir-riskju u s-severità tas-sensittività eċċessiva gћandha titkejjel kontra l-benefiċji ta’ jekk wieћed juża Advagraf.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tacrolimus li hu disponibbli fis-sistema jiġi metabolizzat bil-CYP3A4 tal-fwied. Hemm ukoll evidenza ta’ metaboliżmu gastrointestinali bil-CYP3A4 fil-ħajt intestinali. L-użu flimkien ta’ sustanzi magħrufa li jinibixxu jew jinduċu l-CYP3A4 jistgħu jeffettwaw il-metaboliżmu ta’ tacrolimus u allura jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Huwa ferm irrakkomandat li jkunu ċċekkjati l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm mill-viċin kif ukoll QT imtawwal (bl-ECG), il-funzjoni renali u effetti sekondarji oħra,kull meta tacrolimus jintuża flimkien ma’ sustanzi li jista’ jkollhom il-potenzjal li jibdlu l-metaboliżmu ta’ CYP3A4, jew jaffettwaw b’mod ieħor l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm, u biex jinterrompu jew jaġġustaw id-doża ta’ tacrolimus sewwa ħalli tinżamm l-espożizzjoni ta’ tacrolimus simili (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Inibituri ta’ CYP3A4 li jistgћu jżidu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament dawn is-sustanzi li se nsemmgħu huma magħrufa li jżidu l-livelli ta’ tacrolimus fid- demm:

Interazzjonijiet qawwija kienu osservati ma’ aġenti antifungali bħalma huma ketoconazole, fluconazole, itraconazole u voriconazole, l-antibijotiku macrolide erythromycin HIV protease inhibitors (eż. Ritonavir, nelfinavir, saquinavir) jew inibituri ta’ protease HCV (eż. telaprevir, boceprevir)). L-użu f’daqqa ta’ dawn is-sustanzi jista’ jkun jeħtieġ dożi iżgħar ta’ tacrolimus kważi fil- pazjenti kollha. Studji farmakokinetiċi wrew li ż-żieda fil-livelli tad-demm hi fil-biċċa l-kbira riżultat taż-żieda fil-bijodisponibiltà orali ta’ tacrolimus minħabba l-inibizzjoni tal-metaboliżmu gastrointestinali. L-effett fuq it-tneħħija epatika mhux daqshekk kbir.

Kien hemm interazzjonijiet aktar ħfief bi clotrimazole, bi clarithromycin, b’josamycin, bi nifedipine, bi nicardipine, bi diltiazem, amiodarone, bi verapamil, bi danazol, bi ethinylestradiol, bi omeprazole u bi nefazodone u mediċini tal-ħxejjex (Ċiniżi) li andġhom estratti ta Schisandra sphenanthera. .

Dawn is-sustanzi li se nsemmgħu wrew in vitro li huma inibituri potenzjali tal-metaboliżmu ta’ tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin. Il-meraq tal-grejpfrut jidher li jgħolli l-livell tad-demm ta’ tacrolimus u għalhekk għandu jkun evitat. Lansoprazole u ciclosporin jista’ jkun li potenzjalment jinibixxu l-metaboliżmu bil-CYP3A4 ta’ tacrolimus u b’hekk iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ.

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Tacrolimus jingħaqqad estensivament mal-proteini tal-plażma. Għalhekk iridu jitqiesu l- interazzjonijiet possibbli ma’ sustanzi attivi oħra magħrufa li għandhom affinità kbira għall-proteini tal-plażma (eż. NSAIDs, antikoagulanti jew antidijabetiċi orali).

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu l -esponiment sistemiku ta’ tacrolimus jinkluduġentia prokinetiċi (bħalma huma metoclopramide u cisapride), cimetidine u magnesium-aluminum-hydroxide.

Indutturi ta’ CYP3A4 li jistgħu jnaqqsu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament is-sustanzi li ġejjin urew li jnaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm:

Dehru interazzjonijiet qawwija ma’ rifampicin, ma’ phenytoin, mal-fuxfiex (Hypericum perforatum) u b’hekk jista’ jkun jeħtieġ dożaġġ ogħla ta’ tacrolimus kważi fil-pazjenti kollha. Interazzjonijiet kliniċi sinifikanti dehru wkoll ma’ phenobarbital. Dożi ta’ manteniment bil-kortikosterojdi wrew li l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jonqsu.

Doża qawwija ta’ prednisolone jew ta’ methylprednisolone mogħtija għall-kura ta’ rifjut akut għandhom il-potenzjal li jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Carbamazepine, metamizole u isoniazid għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus.

L-effett ta’ tacrolimus fuq il-metaboliżmu ta’ prodotti mediċinali oħra

Tacrolimus hu inibitur magħruf ta’ CYP3A4; għaldaqstant l-użu ta’ tacrolimus flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jiġu metabolizzati b’CYP3A4 jista’ jeffettwa l-metaboliżmu ta’ dawn il- prodotti mediċinali.

Il-half life ta’ ciclosporin titwal meta flimkien miegħu jingħata tacrolimus. Jistgħu wkoll jinħolqu effetti sinerġistiċi/addittivi nefrotossiċi. Għal dawn ir-raġunijiet mhux rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jingħataw flimkien, u wieħed għandu joqgħod attent meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel ikunu ħadu ciclosporin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Tacrolimus intwera li jgħolli l-livelli ta’ phenytoin fid-demm.

Billi tacrolimus jista’ jnaqqas it-tneħħija ta’ kontraċettivi bbażati fuq sterojdi u jwassal għal espożizzjoni ormonali akbar, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta wieħed jiġi biex jieħu deċiżjonijiet dwar kontraċettivi.

Hemm ftit għarfien dwar l-interazzjoni bejn tacrolimus u statini. L-informazzjoni klinika li hawn, tagħti x’tifhem li l-farmakokinetika ta’ statini ġeneralment ma tinbidilx bil-koamministrazzjoni ta’ tacrolimus.

Informazzjoni mill-annimali turi li tacrolimus jista’ potenzjalment inaqqas din it-tneħħija u jżid il-half life ta’ pentobarbital u antipyrine.

Interazzjonijiet oħra li jwasslu għal effetti klinikament detrimentali

L-użu ta’ tacrolimus flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li għandhom effetti nefrotossiċi jew newrotossiċi jista’ jżid dawn l-effetti (eż. aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir jew aciclovir).

Dehret żieda fin-nefrotossiċità meta amphotericin B u ibuprofen ingħataw flimkien ma’ tacrolimus.

Billi l-kura ta’ tacrolimus tista’ tkun assoċjata mal-iperkalemija, jew tista’ żżid iperkalemija prieżistenti, għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassju-sparing (eż. amiloride, triamterene, jew spironolactone) (ara sezzjoni 4.4).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il- kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.4).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jaqsam il-plaċenta. Tagħrif limitat minn pazjenti ta’ trapjanti ta’ organi ma juri ebda żieda fir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi fuq it-tqala u fuq ir-riżultat tat-tqala bil- kura ta’ tacrolimus meta mqabbel ma’ prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra. Każijiet ta' abort spontanju ġew irrapportati. Sa llum, m’hemm l-ebda tagћrif epidemjoloġiku rilevanti ieħor. Il-kura b’tacrolimus għandha titqies fin-nisa tqal, meta ma hemmx alternattiva oħra sigura u meta l-benefiċċji maħsuba jiġġustifikaw il-potenzjal tar-riskju lill-fetu. F’każ ta’ espożizzjoni in utero, monitoraġġ tat- tarbija mwielda għal xi effetti avversi potenzjali ta’ tacrolimus huwa rakkomandat (speċjalment effetti fuq il-kliewi ). Hemm ir-riskju tat-twelid qabel iż-żmien (<37 ġimgħa) (inċidenza ta’ 66 minn 123 twelid jiġifieri 53.7%; iżda t-tagћrif wera li l-maġġoranza tat-trabi mwielda kellhom piż normali gћaż-

żmien ta’ ġestazzjoni kif ukoll lit-tarbija mwielda ikollha l-iperkalemija, (inċidenza ta’ 8 minn 111 il- tarbija mwielda, jiġifieri. 7.2 %) li madankollu tinnormalizza ruħha spontanjament.

Fil-firien u l-fniek, tacrolimus ikkawża tossiċità embrijofetali f’dożaġġ li wera t-tossiċità materna (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jitneħħa fil-ħalib uman. Billi ma jistgħux jiġu esklużi effetti ħżiena fuq l-imwieled ġdid, in-nisa ma għandhomx ireddgħu meta jkunu qed jieħdu Advagraf.

Fertilità

Fil-firien irġiel, deher li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il- fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Tacrolimus jista’ jikkaġuna diffikultajiet newroloġiċi u fil-vista. Dawn l-effetti jistgħu jikbru jekk tacrolimus jingħata mal-alkoħol

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ tacrolimus (Advagraf) fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Bosta drabi diffiċli tistabbilixxi l-profil tar-reazzjonijiet avversi assoċjati mal-aġenti immunosuppressivi minħabba l-marda sottostanti u d-diversi prodotti mediċinali użati flimkien għaliha.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrapportati (>10% tal-pazjenti) huma rogћda, indeboliment renali, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, dijabete mellitus, iperkalemija, infezzjonijiet, pressjoni gћolja u nuqqas ta’ rqad.

Il-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa hu definit kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieћed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Kif inhu magħruf li jiġri b’aġenti immunosuppressivi qawwija oħra, il-pazjenti li jieħdu tacrolimus ġeneralment ikunu f’riskju akbar li jieħdu infezzjonijiet (virali, batteriċi, fungali, protozoali). Jista’ jkun li l-infezzjonijiet li jkunu diġà hemm isiru aktar gravi. Jistgħu jitfaċċaw kemm infezzjonijiet ġeneralizzati kif ukoll lokalizzati.

Każijiet ta’ nefropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż Advagraf.

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

Pazjenti li qed jieħdu kura immunosuppressiva għandhom riskju akbar li jiżviluppaw tkabbir malinn.

Marbuta mal-kura b’tacrolimus ġew rapportati neoplażmi beninji kif ukoll malinji li jinkludu disturbi limfoproliferattiv assoċjati ma’ EBV kif ukoll tkabbir malinn fil-ġilda.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

komuni:

anemija, tromboċitopenija, lewkopenija, analiżi anormali taċ-ċelluli ħomor tad-

 

demm, lewkoċitożi

mhux komuni:

koagulopatite, panċitopenija, newtropenija, analiżi tal-koagulazzjoni u tad-dmija

 

anormali

rari:

tromboċitopenia trombotika purpura, ipoprotrombinemija

mhux magħruf:

aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, agranuloċitosi, anemija emolitika

Disturbi fis-sistema immuni

F’pazjenti jieħdu tacrolimus dehru reazzjonijiet allerġiċi u anafilaktojdi (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fis-sistema endokrinarja rari:irsutiżmu

Distrubi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

komuni ħafna: dijabete mellitus, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, iperkalemija

mhux komuni:
Disturbi vaskulari komuni ħafna: komuni:
rari:
rari ħafna:
mhux komuni:

komuni:

anoressija, aċidożi metabolika, anormalitajiet elektroliti oħra, iponatremija, fluwidu

 

żejjed, iperuriċemija,ipomagnesemija, ipokalemija, ipokalċemija, nuqqas ta’ aptit,

 

iperkolesterolemija, iperlipidemija, ipertrigliċeridemija, ipofosfatemija

mhux komuni:

deidrazzjoni, ipogliċemija, ipoprotenemija, iperfosfatemija

Disturbi psikjatriċi

insomnia (nuqqas ta’ rqad)

komuni ħafna:

komuni:

konfużjoni u diżorjentament, depressjoni, sintomi ta’ ansjetà, alluċinazzjonijiet,

 

disturbi mentali, burdata depressiva, disturbi u taqlib fil-burdata, ħmar il-lejl

mhux komuni:

disturbi psikotiċi

Disturbi fis-sistema nervuża

komuni ħafna: uġigħ ta’ ras, rogħda

komuni: disturbi fis-sistema nervuża attakk ta’ puplesija, disturbi meta f’sensik, newropatiji periferali, sturdamenti, parestesija u disestesija, nuqqas ta’ ħila fil-kitba enċefalopatija, emorragiji fis-sistema nervuża ċentrali u aċċidenti ċerebrovaskolari, kôma, anormalitajiet fil-lingwa u d-diskors, paraliżi u pareżi, amneżija

ipertonija mijastenija

Disturbi fl-għajnejn

komuni:

disturbi fl-għajnejn ,viżjoni mċajpra, fotofobija

mhux komuni:

katarretti

rari:

għama

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

komuni:

tisfir

mhux komuni:

ipoakusis

rari:

turxien newrosensorju

rari ħafna:

smigħ difettuż

Disturbi fil-qalb

 

komuni:

disturbi iskemiku fl-arterji koronarji, takikardija

mhux komuni:

waqfien tal-qalb, arritmea ventrikolari u waqfien kardijaku, arritmea

 

supraventrikolari, ipertrofija kardjomijopatiteventrikolari, palpitazzjonijietrari:

 

effużjoni perikardjali

rari ħafna:

Torsades de Pointes

pressjoni għolja

inċidenti trombemboliċi u iskemiċi, disturbi vaskolari ipotensivi, emorraġija, disturbi vaskolari periferiċi

trombożi fonda ġol-vini fir-riġel, xokk, infart

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

komuni:

disturbi parenkimali pulmonari, dispnoea, effuzzjoni pleurali, sogħla, farinġite,

 

konġestjoni tal-imnieħer u infjammazzjonijiet

mhux komuni:

nuqqasijiet respiratorji, taħwid fil-kanal tan-nifs, ażma

rari:

sindrome ta’ għeja respiratorja akuta

Disturbi gastro-intestinali

komuni ħafna:

dijarrea, dardir

komuni:

sintomi u sinjali gastrointestinali, rifjut, uġigħ gastrointestinali u addominali,

 

kondizzjonijiet gastrointestinali infjammatorji, emorraġiji gastrointestinali,

 

ulċerazzjonijiet u perforazzjonijiet gastrointestinali, axxite, stomatite u

 

ulċerazzjoni, stitikezza, sintomi u sinjali dispeptiċi, uġigħ ta’ gass fl-istonku, nefħa

 

u tkabbir, purgar maħlul

mhux komuni:

pankreatite akuta u kronika, peritonite, żieda tal-amylase fid-demm, ileus

 

paralitiku, marda ta’ rifluss gastroosofaġeali, dewmin fl-iżvojtar gastriku

rari:

pseudoċista pankratika, subileus

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ћafna:

testijiet annormali tal-funzjoni tal-fwied

komuni:

disturbi fil-kanal tal-marrara, ħsara epatoċellulari u epatite, kolestażi u suffejra

rari:

marda tal-vina magħluqa fil-fwied, trombożi tal-arterja epatika

rari ħafna:

insuffiċjenza epatika

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

komuni:

raxx, ħakk, alopeċja, akne, żieda fl-għaraq

mhux komuni:

dermatite, fotosensittività

rari:

nekroliżi tossika tal-ġilda (Lyell’s syndrome)

rari ħafna:

sindrome Stevens Johnson

Disturbi muskolu-skeltrali u tat-tessuti konnettivi

komuni:

artralgija, uġigħ fid-dahar, krampi muskolari, uġigħ fis-saqajn u d-dirgħajn

mhux komuni:

disturbi fil-ġogi

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

komuni ħafna:

indeboliment renali

komuni:

insuffiċjenza renali, insuffiċjenza renali akuta, nefropatija tossika, nekrożi tubulari

 

tal-kliewi, anormalitajiet urinarji, oligurija, sintomi tal-bużżieqa u tal-kanal tal-

 

awrina

mhux komuni:

sindrome uremika emolitika, anuria

rari ħafna:

nefropatite, ċistite emorraġika

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

mhux komuni:

uġigħ mestrwali u fsada fl-utru

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

komuni:

disturbi tad-deni, uġigħ u skonfort, kondizzjonijiet asteniċi, edema, taqlib fit-

 

temperatura tal-ġisem, żieda tal-alkaline phosphatase fid-demm, żieda fil-piż

mhux komuni:

tnaqqis fil-piż, mard bħal tal-influwenza, żieda tal-lactate dehydrogenase fid-

 

demm, tħossok abnormali, diversi organi ma jaħdmux, sensazzjoni ta’ pressjoni fuq

 

is-sider, intolleranza tat-temperatura

rari:

uġigħ, ulċera, sider magħfus, tnaqqis fil-mobbiltà, għatx

rari ħafna:

tessut xaħmi miżjud

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura komuni:disfunzjoni tat-trapjant primarju

Żbalji fil-medikazzjoni, inkluż tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni bejn il-formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jiġifieri bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat

ġew osservati. Numru ta’ każijiet assoċjati ta’ rifjut ta’ trapjanti kien irrapportat (stima tal-frekwenza ma tistax tittieћed mill-informazzjoni disponibbli).

Rapport ta ’ reazzjonijiet avversi serji tal- mediċina

Rappurtar ta’ reazzjonijiet suspettati avversi wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Hija tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ ta 'benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonisti tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni ħażina suspettata permezz tas-sistema ta' rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma tantx hemm esperjenza ta' doża eċċessiva. Kien hemm bosta każi aċċidentali rapportati ta’ doża eċċessiva b’tacrolimus; is-sintomi kienu jinkludu rogħda, uġigħ ta’ ras, dardir u rifjut, infezzjonijiet, urtikarja, letarġija u żiediet fl-urea nitroġena tad-demm, kreatinina fis-serum u fil-livelli ta’ alanine aminotransferase.

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għall-kura ta’ tacrolimus. Jekk ikun hemm każ ta’ doża eċċessiva, għandha ssir kura simptomatika u jittieħdu passi ġenerali biex jgħinu.

Huwa antiċipat li tacrolimus ma jkunx dijalizzabbli bbażat fuq piż molekulari għoli, fis-solubbilità likwida fqir u r’rabta estensiva eritrokita u proteina plażmatika tiegħu. F’xi każi iżolati ta’ pazjenti li kellhom livelli għoljin fil-plażma, il-hemofiltrazzjoni jew id-dijafiltrazzjoni kienu effettivi biex inaqqsu l-konċentrazzjonijiet tossiċi. F’każi ta’ intossikazzjoni orali, tindif gastriku u/jew l-użu ta’ assorbenti (bħal ma hu l-faħam attivat) jistgħu jgħinu, jekk jintużaw ftit wara li jkun ittieħed.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosuppressanti, Inibituri ta’ calcineurin, Kodiċi ATC: L04AD02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fil-livell molekulari, l-effetti ta’ tacrolimus jidhru li jibdew billi jingħaqdu ma’ proteina ċistolika (FKBP12) li hi responsabbli għall-akkumulazzjoni intraċellulari tat-taħlita. Il-kumpless FKBP12- tacrolimus speċifikament u kompetittivament jingħaqqad ma’ u jinibixxi l-kalċinewrina, li jwassal għall-inibizzjoni tal-mogħdijiet trans duktali tas-sinjal tat-T-cell, u li hi dipendenti fuq il-kalċjum. B’dan il-mod iżżomm it-transkrizzjoni ta’ sett ta’ ġene diskreti ċitokini.

Tacrolimus hu aġent immunosuppressiv qawwi ħafna u wera attività fl-esperimenti kemm in vitro kif ukoll in vivo.

B’mod partikolari tacrolimus iwaqqaf il-formazzjoni ta’ limfoċiti ċitotossiċi, li huma ġeneralment responsabbli għar-rifjut tat-trapjant. Tacrolimus jissopprimi l-attivazzjoni tat-T-cell u t-tixrid tal-B-cell li hu dipendenti fuq it-T-helper-cell, kif ukoll il-formazzjoni ta’ limfokini (bħall-interlewkini 2, -3, u l- γ-interferon) u l-espressjoni tar-reċettur interlewkin –2.

Riżultati minn provi kliniċi li saru b’tacrolimus darba kuljum Advagraf

Trapjant tal-fwied

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Advagraf u Prograf, meta ngћataw flimkien ma’ kortikosterojdi, tqabbel f’f’471 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-fwied. Ir-rata ta’ rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija fl-ewwel 24 ġimgħa wara t-trapjant kien 32.6% fil-grupp ta’ Advagraf (N=237) u 29.3% fil-grupp ta’ Prograf (N=234). Id-differenza fit-trattament (Advagraf-Prograf) kien 3.3% (95% intervall ta’ fiduċja [-5.7%, 12.3%]). Wara 12-il xahar mit-trapjant, 89.2% tal-pazjenti li ћadu Advagraf u 90.8% tal-pazjenti li ћadu Prograf għexu; fil-fergћa ta’ Advagraf 25 pazjent mietu (14 nisa, 11 irġiel) u fil-fergħa ta’ Prograf 24 pazjent mietu (5 nisa, 19 irġiel). Wara 12-il xahar mit-trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’ 85.3% gћal Advagraf u 85.6% gћal Prograf.

Trapjant tal-kliewi

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Advagraf u Prograf, meta ngћataw flimkien ma mycophenolate mofetil

(MMF) u kortikosterojdi, tqabbel f’667 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-kliewi. Ir-rata ta’ rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija fl-ewwel 24 ġimgħa wara t-trapjant kien 18.6% fil-grupp ta’ Advagraf (N=331) u 14.9% fil-grupp ta’ Prograf (N=336). Id-differenza fit-trattament (Advagraf-Prograf) kien 3.8% (95% intervall ta’ fiduċja [-2.1%, 9.6%]). Wara 12-il xahar mit-trapjant, 96.9% tal-pazjenti li

ћadu Advagraf u 97.5% tal-pazjenti li ћadu Prograf għexu; fil-grupp ta’ Advagraf 10 pazjenti mietu (3 nisa, 7 irġiel) u fil-grupp ta’ Prograf 8 pazjenti mietu (3 nisa, 5 irġiel). Wara 12-il xahar mit- trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’ 91.5% gћal Advagraf u 92.8% gћal Prograf.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Prograf, Ciclosporin u Advagraf, meta ngћataw flimkien mal-antikorp basiliximab indott, MMF u kortikosterojdi, tqabbel f’638 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-kliewi. L- inċidenza ta’ nuqqas ta’ effikaċja wara 12-il xahar (definit bћala mewt, telf tal-graft, rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija jew ma ġiex segwit) kien 14.0% fil-fergħa ta’ Advagraf (N=214), 15.1% fil-

fergħa ta’ Prograf (N=212) u 17.0% fil-grupp ta’ ciclosporin (N=212). Id-differenza fil-kura (Advagraf-Ciclosprin) kienet -3.0% (95.2% intervall ta’ fiduċja [-9.9%, 4.0%]) gћal Advagraf vs ciclosporin u -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% intervall ta’ fiduċja [-8.9%, 5.2%]) gћal Prograf vs ciclosporin. Wara 12-il xahar mit-trapjant, 98.6% tal-pazjenti li ћadu Advagraf, 95.7% tal-pazjenti li ћadu Prograf u 97.6% tal-pazjenti li ћadu ciclosporin għexu; fil-fergħa ta’ Advagraf 3 pazjenti mietu (kollha rġiel), fil-fergħa ta’ Prograf 10 pazjenti mietu (3 nisa, 7 irġiel) u fil-fergħa ta’ ciclosporin 6 pazjenti mietu (3 nisa, 3 irġiel). Ma’ 12-il xahar mit-trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’

96.7% gћal Advagraf, 92.9% gћal Prograf u 95.7% gћal ciclosporin.

L-effikaċja u s-sigurtà klinika ta’ kapsuli Prograf fi trapjanti ta’ organi primarji

Fi studji prospettivi pubblikati, Prograf orali kien investigat bħala immunsuppressant primarju f’bejn wieħed u ieħor 175 pazjent wara trapjant tal-pulmun, f’475 pazjent wara trapjant tal-frixa u

f’630 pazjent wara trapjant intestinali. Kollox ma’ kollox, il-profil sigur ta’ Prograf orali li deher pubblikat f’dawn l-istudji kien simili għal dak li deher fl-istudji l-kbar, fejn Prograf intuża bħala kura primarja għat-trapjanti tal-fwied, tal-kliewi u tal-qalb. L-effikaċja tal-akbar studji ta’ riżultati f’kull indikazzjoni qegħdin imqassra hawn taħt.

Trapjant tal-pulmun

L-analiżi interim ta’ studju reċenti minn diversi ċentri li użaw Prograf orali kien dwar 110 pazjenti li bl-addoċċ ta’ 1:1 ingħataw jew tacrolimus jew ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala doża infuża kontinwa fil-vini ta’ minn 0.01 għal 0.03 mg/kg/kuljum u ngħata tacrolimus orali b’doża ta’ minn

0.05 sa 0.3 mg/kg/kuljum. Fl-ewwel sena wara t-trapjant kienu rappurtati inqas każi ta’ episodji fejn kien hemm rifjut akut għal tacrolimus kontra pazjenti li ħadu ciclosporin (11.5% kontra t-22.6%) u inqas inċidenza ta’ rifjut kroniku, is-sindrome bronkolite obliterans (2.86% kontra 8.57%). F’sena kien hemm rata ta’ 80.8% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 83% fil-grupp li ħadu ciclosporin. Studju ieħor randomizzat kien jinkludi 66 pazjent li ħadu tacrolimus kontra s-67 pazjent li ħadu ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa ġol-vini b’doża ta’ 0.025 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.15 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex jilħqu l- livelli minimi ta’ minn 10 sa 20 ng/ml. F’sena kien hemm 83% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 71% fil-grupp li ħadu ciclosporin, fit-tieni sena kien hemm rispettivament 76% u 66% li għexu. Episodji ta’ rifjut akut għal kull 100 jum-pazjent kienu numerikament inqas f’dawk li ħadu tacrolimus (0.85 episodji) milli dawk tal-grupp li ħadu ciclosporin (1.09 episodji). Bronkjolite obliterattiva żviluppat f’21.7% tal-pazjenti tal-grupp li ħadu tacrolimus meta mqabbla mat-38.0% tal- pazjenti li kienu fil-grupp ta’ ciclosporin (p = 0.025). Sinifikattiv il-fatt li kien hemm aktar pazjenti li

ħadu ciclosporin (n = 13) li kellhom jaqilbu għal tacrolimus milli pazjenti fuq tacrolimus li kellhom jaqilbu għal ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

Fi studju ieħor f’żewġ ċentri, 26 pazjent intgħażlu b’mod randomizzat biex jieħdu tacrolimus kontra

24 pazjent fil-grupp ta’ ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa intravenali b’doża ta’ 0.05 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.1 għal 0.3 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex jilħqu l-livelli minimi ta’ minn 12 sa 15 ng/ml. F’sena kien hemm 73.1% tal- pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus kontra 79.2% fil-grupp li ħadu ciclosporin. Ħelsien minn rifjut akut kien ikbar fil-grupp li ħadu tacrolimus wara sitt xhur (57.7% kontra 45.8%) u wara sena li kienu għamlu t-trapjant tal-pulmun (50% kontra 33.3%).

It-tliet studji urew rati simili ta’ pazjenti li għexu. L-inċidenzi ta’ rifjut akut kienu numerikament inqas fit-tliet studji kollha wara l-kura ta’ tacrolimus u f’wieħed mill-istudji kien hemm inċidenza sinifikament aktar baxxa tas- sindrome bronkolite obliterans bl-użu ta’ tacrolimus.

Trapjant tal-Frixa

Studju f’diversi ċentri bl-użu ta’ Prograf orali inkluda 205 pazjenti li għamlu f’daqqa trapjant tal- frixa u l-kliewi li ttieħdu bl-addoċċ għal (n = 103 pazjenti) bil-kura ta’ tacrolimus jew għal (n = 102 pazjenti) bil-kura ta’ ciclosporin. Id-doża orali fil-bidu ta’ kull protokol ta’ tacrolimus kienet ta’

0.2 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex ilaħħqu l-mira tal-livelli minimi ta’

8 sa 15 ng/ml sal-ħames jum u 5 to 10 ng/ml wara s-sitt xahar. Kienu ħafna aktar dawk li għexu wara sena mit-trapjant tal-frixa, u ħadu tacrolimus: 91.3% kontra 74.5% b’ciclosporin (p < 0.0005), filwaqt li dawk li għexu wara trapjant tal-kliewi kien simili fiż-żewġ gruppi. B’kollox 34 pazjent qalbu l-kura minn ciclosporin għal tacrolimus, meta kienu sitta biss il-pazjenti b’tacrolimus li kellhom bżonn kura alternattiva.

Trapjant Intestinali

Esperjenza klinika pubblikata minn ċentru wieħed dwar l-użu ta’ Prograf orali bħala l-ewwel kura wara trapjant intestinali wriet li r-rata attwarja ta’ dawk li għexu kienet ta’ 155 pazjent (65 l-intestini biss, 75 l-fwied u l-intestini, u 25 multivixxerali) jieħdu tacrolimus u prednisone kienet ta’ 75% f’sena, 54% f’5 snin, u 42% f’10 snin. Fl-ewwel snin, id-doża orali ta’ tacrolimus nbdiet bi 0.3 mg/kg/kuljum. Ir-riżultati baqgħu jitjiebu hekk kif żdiedet l-esperjenza matul il-11-il sena ta’ wara. Kien hemm varjetà ta’ innovazzjonijiet, bħalma hi t-teknika li tinduna kmieni bl-infezzjonijiet Epstein-Barr (EBV) u CMV, żieda fil-mudullun tal-għadam, iż-żieda fl-użu tal-antagonist interleukin-2 daclizumab fl- istess waqt, dożi aktar baxxi fil-bidu ta’ tacrolimus biex jintlaħqu l-livelli minimi ta’ 10 sa 15 ng/ml, u aktar reċenti l-irradjazzjoni tal-hallograft li nħass li għenet biex ikun hemm riżultati aħjar f’din indikazzjoni aktar ma jgħaddi ż-żmien.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Fil-bniedem, tacrolimus deher li jista’ jiġi assorbit mill-kanal gastrointestinali. Tacrolimus li hawn ġeneralment jiġi assorbit malajr. Advagraf hija formula ta’ kif jinħeles bil-mod tacrolimus bir-riżultat ta’ profil ta’ assorbiment orali estiż f’ħin medju gћal konċentrazzjoni massima fid-demm (Cmax) ta’ bejn wieħed u ieħor sagħtejn (tmax).

L-assorbiment ivarja u l-medja biodisponibbli orali ta’ tacrolimus (investigat bil-formulazzjoni ta’ Prograf) qiegħda fil-medda ta’ minn 20% sa 25% (il-medda individwali f’pazjenti adulti hija ta’ bejn 6% u 43%). Il-biodisponibbiltà orali ta’ Advagraf tnaqqset meta ngħata wara ikla. Kemm ir-rata u l- kwantità ta’ assorbiment ta’ Advagraf tnaqqsu meta ngħata mal-ikel.

Il-bili ma jinfluwenzawx l-assorbiment ta’ tacrolimus u għaldaqstant il-kura b’Advagraf tista’ tinbeda oralment.

Hemm korrelazzjoni qawwija bejn l-AUC u l-livelli minimi tad-demm sħiħ f’qagħda fissa għal Advagraf. Għaldaqstant il-monitoraġġ tal-livelli minimi tad-demm sħiħ għandu jagħti stima tajba tal- espożizzjoni sistemika.

Distribuzzjoni

Fil-bniedem il-ħidma ta’ tacrolimus wara l-infużjoni ġol-vini tista’ titqies li għandha żewġ stadji.

Fiċ-ċirkolazzjoni sistemika, tacrolimus jingħaqad mal-eritroċiti li jirriżulta f’rata distributorja ta’ bejn wieħed u ieħor 20:1 tal-konċentrazzjonijiet tad-demm sħiħ/tal-plażma. Fil-plażma, tacrolimus jaqbad sewwa (> 98.8%) mal-proteini tal-plażma, l-aktar mas-serum albumin u l-α-1-acid glycoprotein.

Tacrolimus imqassam qatigħ mal-ġisem. Il-qagħda fissa tal-volum tad-distribuzzjoni mibnija fuq il- konċentrazzjonijiet tal-plażma hija bejn wieħed u ieħor ta’ 1300 l (soġgetti b’saħħithom). Tagħrif li għandu x’jaqsam ma’ dan ibbażat fuq id-demm,sħiħ kellu medja ta’47.6 l.

Metaboliżmu

Tacrolimus jiġi metabolizzat malajr fil-fwied, primarjament biċ-ċitokromju P450-3A4. Tacrolimus jiġi wkoll immetabolizzat b’mod konsiderevoli fil-ħajt intestinali. Hemm bosta metaboliti identifikati. Waħda minn dawn biss dehret, in vitro, li għandha attività immunosuppressiva simili għal dik ta’ tacrolimus. Il-metaboliti l-oħra għandhom biss jew attività dgħajfa jew l-ebda attività immunosuppressiva. F’ċirkolazzjoni sistemika hemm waħda biss mill-metaboliti inattivi, b’konċentrazzjoni baxxa. Għaldaqstant, il-metaboliti ma jikkontribwixxux għall-attività farmakoloġika ta’ tacrolimus.

Eliminazzjoni

Tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod. F’individwi b’saħħithom, il-medja li biha titneħħa mill- ġisem kollu kalkulata mill-konċentrazzjonijiet kollha tad-demm sħiħ kienet ta’ 2.25 l/h. Fi trapjanti tal- fwied, tal-kliewi u tal-qalb f’pazjenti adulti ħarġu rispettivament il-valuri ta’ 4.1 l/h, 6.7 l/h u 3.9 l/h. Fatturi bħall-inqas livelli ta’ haematocrit u ta’ proteini, li jirriżultaw f’żieda ta’ frazzjoni ta’ tacrolimus mhux marbut, jew żieda fil-metaboliżmu kaġunat mill-kortikosterojdi, jitqiesu li huma responsabbli għar-rata ta’ tisfija ogħla li kienet osservata wara t-trapjant.

Il-half life ta’ tacrolimus hi twila u varjabbli. F’individwi b’saħħithom, il-medja tal-half life ħajja fid- demm sħiħ hi bejn wieħed u ieħor ta’ 43 siegħa.

Wara li tacrolimus 14C ingħata ġol-vini u ġol-ħalq, il-parti l-kbira tar-radjoattività tneħħiet mal-purgar. Bejn wieħed u ieħor 2% tar-radjoattività tneħħiet mal-awrina. Inqas minn 1% ta’ tacrolimus mhux mibdul deher fl-awrina u fl-ippurgar, li kien ifisser li tacrolimus hu kważi kompletament metabolizzat qabel ma jkun eliminat: il-bili jidhru l-mod ewlieni kif jitneħħa.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Kienu l-kliewi u l-frixa l-organi primarji, li ntlaqtu fl-istudji tossiċi li saru fuq il-firien u l-babuni. Tacrolimus ħoloq effetti tossiċi fis-sistema nervuża u fl-għajnejn tal-firien. Effetti kardjotossiċi riversibbli dehru fil-fniek wara li ngħataw tacrolimus ġol-vini.

Meta tacrolimus jingħata ġol-vina bħala infużjoni / injezzjoni bolus rapida f'doża ta 0.1-1.0 mg / kg, titwil tal-QTc kien osservat f'xi speċi ta' annimali. L-ogħla konċentrazzjonijiet fid-demm miksuba b'dawn id-dożi kienu fuq minn 150 ng / mL li hija aktar minn 6 darbiet ogħla minn medja ta’ konċentrazzjonijiet osservati minn Advagraf fit-trapjant kliniku.

Tossiċità embrijofetali ġiet osservata fil-firien u fil-fniek u kienet limitata għal dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti f’annimali materni. Fil-firien, il-funzjoni riproduttiva inkluż it-twelid intlaqtet b’dożi tossiċi u l-wild wera nuqqas fil-piż fit-twelid, vijabbiltà u tkabbir.

Fil-firien irġiel, deher ukoll li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il-fertilità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

X’fiha l-kapsula:

Hypromellose

Ethylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate.

Il-qoxra tal-kapsula:

Titanium dioxide (E 171)

Yellow iron oxide (E 172)

Red iron oxide (E 172)

Sodium laurylsulphate

Gelatin.

Linka stampata (Opacode S-1-15083):

Shellac

Lecithin (soja)

Simeticone

Red iron oxide (E 172)

Hydroxypropylcellulose.

6.2 Inkompatibbilitajiet

Tacrolimus mhux kompatibbli mal-PVC (polyvinylchloride). Tubi, siringi u strumenti oħra li jintużaw biex titlesta sospensjoni tal-mediċina tal-kapsula Advagraf ma gћandux ikun fihom PVC.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

La darba tinfetaħ il-qoxra tal-aluminju: sena

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja trasparenti PVC/PVDC tal-aluminju jew kapsuli mifrudin minn ma’ xulxin fuq l-istess folja mgeżwrin f’qoxra tal-aluminju b’desikkant u li fiha 10 kapsuli kull folja.

Pakketti ta’: 30, 50, 60 u 100 kapsula li jerћu l-mediċina bil-mod f’folji jew 30×1, 50×1, 60×1 u 100×1 kapsula li terħi il mediċina bil-mod mifrudin minn xulxin fuq l-istess folja.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

L-Olanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/387/003

EU/1/07/387/004

EU/1/07/387/005

EU/1/07/387/006

EU/1/07/387/017

EU/1/07/387/018

EU/1/07/387/019

EU/1/07/387/020

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 ta’ April 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 13 ta’ April 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Advagraf 3 mg kapsuli ibsin li jerћu l-mediċina bil-mod

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa li terћi l-mediċina bil-mod fiha 3 mg tacrolimus (bћala monoidrat).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull kapsula fiha 306.52 mg lactose.

Il-linka użat gћall-istampar fuq il-kapsula fiha traċċi ta’ soja lecithin (0.48% tal-kompożizzjoni kollha tal-inka gћall-istampar.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa li terћi l-mediċina bil-mod.

Kapsuli tal-ġelatina, bi “3 mg” miktuba bl-aħmar fuq l-għatu oranġjo tal-kapsula u bi “637” fuq l- għatu oranġjo tal-kapsula, mimlija trab abjad.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-profilassi tar-rifjut ta’ trapjant fl-adulti li jirċievu allograft ta’ kilwa jew tal-fwied.

Il-kura għar-rifjut tal-allograft li tkun reżistenti għall-kura bi prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra f’pazjenti adulti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Advagraf, huwa formulazzjoni ta’ tacrolimus, li jittieħed mill-ħalq darba kuljum. Terapija b’Advagraf teħtieġ monitoraġġ bir-reqqa minn persunal adegwatament ikkwalifikat u attrezzat. Dan il-prodott mediċinali għandu jingħata biss, u l-bidliet fit-terapija immunosuppressiva jinbdew, minn tobba ta’ esperjenza fit-terapija immunosuppressiva u fl-immaniġġar ta’ pazjenti li kellhom trapjant

Tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni ta’ formulazzjonijiet ta’ tacrolimus bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat jista’ jkun ta’ ћsara. Dan jista’ jwassal gћal rifjut tal-graft jew gћal żieda fl-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi, inklużi nuqqas jew żieda fl- immunosuppressjoni, minћabba differenzi klinikament relevanti fl-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-doża korrispondenti ta’ kuljum; tibdil fil-formulazzjoni jew fid-dożaġġ irid iseћћ biss taћt superviżjoni mill- qrib tal-ispeċjalista tat-trapjanti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Wara li jsir tibdil gћal xi formulazzjoni alternattiva, irid isir monitoraġġ terapewtiku tal-mediċina u d-doża trid tiġi rranġata b’mod li jiġi żgurat li l-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus qed tinżamm.

Pożoloġija

Id-dożi rakkomandati fil-bidu li jidhru hawn taħt huma maħsuba biex iservu biss ta’ linja gwida. Fl- ewwel żmien wara l-operazzjoni Advagraf jingħata regolari flimkien ma’ aġenti immunosuppressivi oħra. Id-doża tista’ tvarja skont ir-reġimen immunosuppressiv magħżul. Id-doża ta’ Advagraf trid tkun l-ewwelnett mibnija fuq stimi kliniċi ta’ kemm hu tollerabbli jew rifjutat f’kull pazjent individwali,

megħjun bil-monitoraġġ tal-livelli tad-demm (ara taħt “Monitoraġġ Terapewtiku tal-Mediċina”). Jekk jidhru xi sinjali kliniċi ta’ rifjut, għandha titqies bidla fir-reġimen immunosuppressiv.

F’pazjenti bi trapjant tal-kliewi u tal-fwied de novo, l-AUC0-24 ta’ tacrolimus għal Advagraf fl-Ewwel Jum kien ta’ 30% u 50% inqas rispettivament, meta mqabbel ma’ dożi ekwivalenti għal dawk tal- kapsuli b’rilaxx immedjat (Prograf). Mar-raba’ jum l-espożizzjoni sistemika kif imkejla mil-livelli minimi hi simili kemm għall-pazjenti li għamlu trapjant tal-kliewi kif ukoll għal dawk li kellhom trapjant tal-fwied biż-żewġ formulazzjonijiet. Fl-ewwel ġimagħtejn ta’ wara t-trapjant jeħtieġ li jsir monitoraġġ sikwit u b’ċerta attenzjoni tal-livelli minimi ta’ tacrolimus b’Advagraf rikkkmandat biex jiġi żgurat li qed tingħata biżżejjed mill-mediċina fil-perjodu immedjatament wara t-trapjant. Billi tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod, l-aġġustamenti tad-doża ta’ Advagraf jistgħu jieħdu diversi ġranet qabel ma tinlaħaqdoża fissa.

Biex tnaqqas ir-rifjut tat-trapjant trid tibqa’ żżomm l-immunosuppressjoni u għaldaqstant ma jista’ jingħata l-ebda limitu fuq kemm tibqa’ għaddej bit-terapija orali.

Profilassi kontra r-rifjut tat- trapjant tal-kliewi

Il-kura b’Advagraf għandha tibda b’doża ta’ 0.20 –0.30 mg/kg/kuljum darba kuljum filgħodu.

Għandha tibda tingħata fi żmien 24 siegħa mill-operazzjoni.

Normalment id-doża ta’ Advagraf titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, li tkun qiegħed tingħata flimkien ma’

Advagraf, u b’hekk tgħaddi għal monoterapija b’Advagraf. Titjib fil-qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jistgħu jkunu meħtieġa aktar tibdiliet fid-doża.

Profilassi kontra r-rifjut tat-trapjant tal-fwied

Il-kura b’Advagraf għandha tibda b’doża ta’ 0.10–0.20 mg/kg/kuljum darba kuljum filgħodu. Għandha tibda tingħata minn bejn 12-il siegħa sa 18-il siegħa mill-operazzjoni.

Normalment id-doża ta’ Advagraf titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, li tkun qiegħed tingħata flimkien ma’ Advagraf u tgħaddi għal monoterapija b’Advagraf. It-titjib fil-qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jkun li jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jista’ jwassal għal ħtieġa ta’ aktar tibdil fid-doża.

Pazjenti kkurati b’Prograf li jaqilbu għal Advagraf

Pazjenti bi trapjant allograft li kienu fuq doża ta’ kapsuli Prograf darbtejn kuljum u jkollhom bżonn jaqilbu għal Advagraf darba kuljum għandhom jibdew b’doża totali ta’ 1:1 (mg:mg) kuljum. Advagraf għandu jingħata filgħodu.

F’pazjenti stabbli li qalbu minn kapsuli Prograf (darbtejn kuljum) għal Advagraf (darba kuljum) fuq bażi ta’ doża totali kuljum ta’ 1:1 (mg:mg), l-esponiment sistemiku għal tacrolimus (AUC0-24) għal

Advagraf kien bejn wieħed u ieħor 10% inqas minn dak għal Prograf. Ir-relazzjoni bejn l-inqas livelli ta’ tacrolimus (C24) u l-espożizzjoni sistemika (AUC0-24) għal Advagraf tixbaћ ħafna lil dik ta’ Prograf. Qabel ma ssir il-bidla mill-kapsuli Prograf għal Advagraf, għandhom jitkejlu l-inqas livelli ta’ tacrolimus u fi żmien ġimagħtejn wara li tkun saret il-qalba. Wara li ssir il-bidla, għandhom jiġu ċċekkjati l-livelli minimi ta’ tacrolimus u jekk ikun hemm bżonn isiru l-aġġustamenti meħtieġa biex tinżamm espożizzjoni sistemika simili. Għandhom isiru l-aġġustamenti fid-doża biex jiġi żgurat li tinżamm l-istess espożizzjoni sistemika

Bidla minn ciclosporin għal tacrolimus

Għandha tingħata attenzjoni meta pazjenti mdorrija fuq terapija bbażata fuq ciclosporin taqlibhom għall-kura bbażata fuq tacrolimus (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Mhuwiex rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jingħataw flimkien. Il-kura b’Advagraf għandha tinbeda wara li jitqiesu l-konċentrazzjoni ta’ ciclosporin fid-demm u l-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Jekk ikun hemm livelli għoljin ta’ ciclosporin fid-demm id-dożaġġ għandu jitħalla għal aktar tard. Il-kura bbażata fuq tacrolimus, fil- prattika tibda minn bejn 12-il siegħa sa 24 siegħa wara li jkun twaqqaf ciclosporin. Il-monitoraġġ tal- livelli ta’ ciclosporin fid-demm għandhom jitkomplew wara l-qalba għax tista’ tiġi affettwata t- tneħħija ta’ ciclosporin mill-ġisem.

Trattament tar-rifjut tat-trapjant

Żidiet fid-dożi ta’ tacrolimus, terapija supplementari kortikosterojdika, kif ukoll l-introduzzjoni ta’ korsijiet qosra ta’ antikorpi mono-/poliklonali kollha ntużaw biex jikkontrollaw episodji ta’ rifjut. Jekk jidhru sinjali ta’ tossiċità bћal reazzjonijiet avversi serji (ara sezzjoni 4.8) jista’ jkun li d-doża ta’ Advagraf jkollha titnaqqas.

Trattament tar-rifjut wara trapjant tal-kliewi jew tal-fwied

Biex taqleb minn immunosuppressanti oħra għal Advagraf darba kuljum, trid tibda l-kura bid-doża orali rakkomandata fit-trapjant tal-kliewi u tal-fwied rispettivament għall-profilassi ta’ rifjut tat- trapjant.

Trattament tar-rifjut wara trapjant tal-qalb

F’pazjenti adulti li jkunu qalbu għal Advagraf, għandha tingħata doża orali inizjali ta’ 0.15 mg/kg/kuljum, darba kuljum filgћodu.

Trattament tar-rifjut ta’ allograft wara trapjanti ta’ allografts oћra

Għalkemm ma hemm ebda esperjenza klinika b’Advagraf f’pazjenti li għamlu trapjant tal-pulmun, tal- frixa jew tal-intestini (msaren), Prograf intuża f’pazjenti li kellhom trapjant tal-pulmun b’doża mill- ħalq li bdiet bi 0.10 - 0.15 mg/kg/kuljum, f’pazjenti bi trapjant tal-pancreas b’doża mill-ħalq li bdiet bi 0.2 mg/kg/kuljum u f’pazjenti bi trapjant intestinali b’doża mill-ħalq li bdiet bi 0.3 mg/kg/kuljum.

Monitoraġġ terawpetiku tal-mediċina

Id-dożaġġ fgħandu jiġi primarjament ibbażat fuq evalwazzjoni klinika ta’ kemm jista’ jkun hemm rifjut jew tollerabbiltà f’kull pazjent individwali megħjun bil-monitoraġġ tal-livelli minimi ta’ tacrolimus meħtieġa fid-demm sħiħ.

Bħala għajnuna biex id-doża tittieħed aħjar, hemm diversi immunasaġġi li jiddeterminaw il- konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ. It-tqabbil tal-konċentrazzjonijiet mill-letteratura ppubblikata għal valuri miksuba individwalment fil-prattika klinika għandhom jitqiesu sewwa u jitħaddem l-għarfien tal-metodu tal-analiżi. Fil-prattika klinika tal-lum, il-monitoraġġ tal-livelli fid- demm sħiħ isir bil-metodu tal-immunassaġġ. Ir-relazzjoni li hemm bejn l-inqas livelli ta’ tacrolimus (C24) u l-espożizzjoni sistemika (AUC 0-24) huma simili bejn iż-żewġ formulazzjonijiet ta’ Advagraf u ta’ Prograf.

Il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu mmonitorjati matul iż-żmien ta’ wara t- trapjant. Il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm, għandhom jittieħdu 24 siegħa wara li tittieħed id- doża ta’ Advagraf, eżatt qabel id-doża li jkun imiss. Tajjeb li jittieħdu sikwit il-livelli minimi fl-ewwel

ġimagħtejn wara t-trapjant, u jkomplu perjodikament matul it-terapija ta’ manteniment. L-inqas livelli ta’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu mmonitorjati mil-qrib anke wara li ssir il-bidla minn Prograf għal Advagraf, l-aġġustament fid-doża, bidliet fir-reġimen immunosuppressiv, jew l-għoti flimkien ma’ sustanzi li jistgħu jibdlu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ (ara sezzjoni 4.5). Il- frekwenza tal-monitoraġġ tal-livelli tad-demm għandha tkun ibbażata fuq il-ħtiġiet kliniċi. Billi tacrolimus huwa sustanza li jitneħħa bil-mod, għandu mnejn li wara l-aġġustamenti meħtieġa fid-doża ta’ Advagraf jgћaddu bosta ġranet qabel ma jintlaħaq il-livell fiss mixtieq.

Dejta minn studji kliniċi tissuġġerixxi li wieħed jista’jirnexxilu jimmaniġġa l-parti l-kbira tal-pazjenti jekk il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm jinżammu taħt l-20 ng/ml. Meta tipprova tifhem il-livelli fid-demm sħiħ trid tqis il-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Fil-prattika klinika, il-livelli minimi fid- demm sħiħ kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-20 ng/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-fwied u bejn l-10 u l-20 ng/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-kliewi u tal-qalb kmieni fl-ewwel żmien wara li jkun sar it-trapjant. Matul it-terapija ta’ manteniment, il-konċentrazzjonijiet fid-demm kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-15 ng/ml f’dawk il-pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied, tal- kliewi u tal-qalb.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

F’pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ jkun hemm il-ħtieġa ta’ tnaqqis tad-doża biex ikunu jistgħu jinżammu l-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm meħtieġa skont il-medda u l-mira rakkomandati.

Indeboliment renali

Billi l-farmakokinetika ta’ tacrolimus mhijiex affettwata mill-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2), m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. Madankollu minħabba l-potenzjal nefrotossiku ta’ tacrolimus huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi l-konċentrazzjonijiet tas-serial serum tal-kreatinina, il-kalkolu ta’ kif qed titneħħa l-kreatinina u l-monitoraġġ ta’ kemm qed toħroġ awrina).

Ir-razza

Meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkażi, pazjenti suwed jista’ jkun li jeħtieġu dożi ogħla ta’ tacrolimus biex jilħqu livelli minimi simili.

Sess

M’hemmx evidenza li l-pazjenti rġiel u nisa jeħtieġu dożi differenti biex jilħqu livelli minimi simili.

Nies anzjani

S’issa m’hemmx evidenza li d-doża f nies anzjani għandha tkun adattata għalihom.

Pazjenti pedjatriċi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Advagraf fit-tfal taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta limitata hija disponibbli imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Advagraf huwa formolazzjoni orali ta’ tacrolimus li tittieћed darba kuljum. Huwa rrakkomandat li d- doża orali ta’ kuljum ta’ Advagraf tingħata darba kuljum filgħodu. Advagraf, kapsuli ibsin li jerћu l- mediċina bil-mod, għandhom jittieħdu fil-pront wara li jinħarġu mill-folja. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jibilgħux id-desikkant. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sћaћ b’xi likwidu (preferibbilment bl-ilma). Biex jintlaħaq assorbiment massimu mill-ġisem, Advagraf għandu ġeneralment jittieħed fuq stonku vojt jew almenu siegħa qabel jew minn sagħtejn sa tliet sigħat wara l- ikel (ara sezzjoni 5.2). Jekk pazjent jinsa jieħu d-doża ta’ filgħodu, għandu jieħu dik id-doża kemm jista’ jkun malajr dakinhar stess. Ma għandux jieħu doża doppja l-għada filgħodu.

F’pazjenti li, fiż-żmien immedjat wara t-trapjant, ma jkunux jistgħu jieħdu prodotti mediċinali minn ħalqhom, tista’ tinbdielhom il-kura b’tacrolimus mill-vina (ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott għal Prograf 5mg/ml konċentrat gћal soluzzjoni għall-infużjoni) f’doża ta’ bejn wieħed u ieħor

1/5 (wieħed minn ħamsa) tad-doża rakkomandata biex tingħata mill-ħalq għal dik l-indikazzjoni partikolari.

4.3 Kontra -indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal tacrolimus, u kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 Sensittività eċċessiva għal makrolidi oћra

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Żbalji fil-medikazzjoni, inkluż tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni bejn il-formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jiġifieri bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat ġew osservati. Dan wassal gћal reazzjonijiet avversi serji, li jinkludu rifjut tal-graft, jew reazzjonijiet avversi oћra li jistgћu jkunu l-konsegwenza ta’ jew nuqqas ta’ espożizzjoni jew espożizzjoni żejda gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-doża korrispondenti ta’ kuljum; tibdil fil-formulazzjoni jew fid-dożaġġ irid iseћћ biss taћt superviżjoni mill- qrib tal-ispeċjalista tat-trapjanti (ara sezzjoni 4.2 u 4.8).

Advagraf mhuwiex rakkomandat gћall-użu fit-tfal taћt 18-il sena gћax m’hemmx tagћrif żżejjedbi dwar is-sigurtà u l-effikaċja tiegћu.

Għall-kura tar-rifjut tal-allograft li kien reżistentiħat g -trattament bi prodotti mediċ nali immunosuppressivi oħra f’pazjenti adulti, ghad ma hemmx informazzjoni klinika għall -formulazzjoni ta’ Advagraf li jerħi l-mediċina bil-mod

Għall-profilassi tar-rifjut tat-trapjant, f’persuni adulti li jkunu se jieћdu allograft tal-qalb, għad ma hemmx tagħrif kliniku għal Advagraf.

Matul l-ewwel żmien ta’ wara t-trapjant dawn il-parametri għandhom jiġu ċċekkjati regolarment: il- pressjoni tad-demm, l-ECG, il-qagħda viżwali u newroloġika, il-livelli taz-zokkor fid-demm waqt is- sawm, l-elektrolidi (l-aktar il-potassju) testijiet ta’ kif qed jiffunzjonaw il-fwied u l-kliewi, il-parametri ematoloġiċi, kemm id-demm jagħqad malajr u d-determinazzjonijet tal-proteina fil-plażma. Jekk jitfaċcaw bidliet kliniċi rilevanti għandhom jitqiesu xi aġġustamenti fir- reġimen immunosuppressiv.

Meta sustanzi bil-potenzjal għal interazzjoni (ara sezzjoni 4.5) – b’mod partikolari inibituri qawwja ta’ CYP3A4 (bћal mhuma telaprevir, boceprevir, ritonavir ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin jew clarithromycin) jew indutturi ta’ CYP3A4 (bћal mhuma rifampicin, rifabutin) – jittieћdu flimkien ma’ tacrolimus, il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus gћandhom jiġu mmonitorjati, biex wieћed jagћmel l-aġġustamenti xierqa fid-doża ta’ tacrolimus, ћalli l-espożizzjoni gћal tacrolimus tinżamm kemm jista’ jkun l-istess.

Ma għandhomx jittieħdu preparazzjonijiet ta’ ħxejjex li jkollhom il-fexfiex (Hypericum perforatum) meta jkun qed jittieħed Advagraf minħabba xi riskju ta’ interazzjonijiet li jistgħu jwasslu għat-tnaqqis kemm fil-konċentrazzjoni fid-demm kif ukoll fl-effett terapewtiku ta’ tacrolimus (ara sezzjoni 4.5).

Ciclosporin u tacrolimus ma għandhomx jingħataw flimkien u għandha tingħata attenzjoni speċjali meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel kienu jieħdu ciclosporin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassju-sparing (ara sezzjoni 4.5).

Dehret żieda ta’ effetti nefrotossiċi u newrotossiċi meta tacrolimus ingħata flimkien ma’ sustanzi li huma magћrufin li gћandhom dawn l-effetti (ara sezzjoni 4.5).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il- kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat.

Disturbi gastro- intestinali

Perforazzjoni gastro- intestinali ġew irraportati fċ pazjenti ikkurati minn tracolimus. Billi perforazjoni gastro-intestinali hija kundizzjoni medika imporatnti li tista twassal ghal kundizzjoni li tista tipperikola l- ħajja jew kundizzjoni serja trattament adekwat għandu jiġi ikkunsidrat immedjatament wara li jiġru sintomi jew sinjali suspettuzi.

Billi waqt perijodu ta’ dijarrea l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jistgħu jinbidlu b’mod sinifikanti, għandu jsir aktar monitoraġġ tal-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus meta jkun hemm dawn l-episodji tad- dijarrea.

Disturbi fil-qalb

L-ipertrofija ventrikolari jew tas-septum, rapportati bħala cardjomijopatċi, tfaċċaw f’xi okkażjonijiet rari f’pazjenti li kienu jieħdu Prograf u jistgħu wkoll jidhru f’dawk li jieħdu Advagraf. Il-parti l-kbira tal-każi huma riversibbli, meta jiġru b’konċentrazzjonijiet minimi ta’ tacrolimus fid-demm bil-wisq ogħla mill-massimu tal-livelli rakkomandati. Fatturi oħrajn osservati li żiedu r-riskju ta’ dawn il- kondizzjonijiet kliniċi kienu l-mard tal-qalb li kien hemm minn qabel, l-użu tal-kortikosterojdi, il- pressjoni għolja, meta l-fwied jew il-kliewi ma jaħdmux normali, l-infezzjonijiet, l-ilma żejjed, u edema. Għalhekk pazjenti li għandhom riskju għoli u qed jieħdu immunosuppressjoni sostanzjali

għandhom jiġu ċċekkjati, bl-użu ta’ proċeduri bħall-ekokardjografija jew l-ECG qabel u wara t- trapjant (eż. fil-bidu mat-3 xhur u wara mad-9 xhur u t-12-il xahar). Jekk jiżviluppaw xi anormalitajiet irid jintqies it-tnaqqis fid-doża ta’ Advagraf jew bidla fil-kura għall-aġent immunosuppressiv ieħor. Tacrolimus jista’ jtawwal l-intervall QT imma għalissa jonqsu evidenza suffiċjenti li u jista jikkaġuna

Torsades de Pointes. Għandha tittieħed prekawzjoni speċjali f’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju ghal QT Imtawwal, Falliment konġestiv tal- qalb, bradiarritmija u abnormalita fl-elektroliti . Għandu

jkun hemm attenzjoni fdawk il- pazjenti. jew jista’ jkollhom il-Congenital Long QT Syndrome jew kisbu QT imtawwal jew pazjenti li jieħdu mediċini oħrajn f’daqqa li huma magħrufa li itaqqlu l- intervall tal-QT, igiegħelu abnormalita fl-elektroliti jew huma magħrufa li iżidu l- ssposizzjoni għal tracolimus. (Ara sezzjoni 4.5).

Disturbi limfoproliferattivi u malinji

Pazjenti li qed jieħdu tacrolimus ġew irrapportati li żviluppaw disturbi limfoproliferattiv marbutin mal-virus Epstein-Barr (EBV) (ara sezzjoni 4.8). Taħlita ta’ immunosuppressivi bħalma huma antikorpori antilimfoċitiċi (eż. basiliximab, daclizumab), mogħtija flimkien ikabbru r-riskju tad- distrubi limfoproliferattivi marbutin mal-EBV. Pazjenti negattivi għall-EBV-Kapsida Antigena Virali (VCA) ġew irrapportati li żiedu r-riskju li jiżviluppaw dawn id-disturbi limfoproliferattiv. Għaldaqstant, f’dan il-grupp ta’ pazjenti, trid l-ewwel tkun aċcertata s-seroloġija EBV-VCA qabel ma tinbeda l-kura b’Advagraf. Matul il-kura għandu jsir monitoraġġ preċiż bil-EBV-PCR. L-EBV-PCR pożittiv jista’ jdum għal xhur sħaħ u minnu nnifsu mhux indikattiv tal-marda limfoproliferattiva jew tal-limfoma.

Bħal fil-każ ta’ komponenti immunosuppressivi qawwijin oћrajn, mhux magħruf x’riskju jista’ jkun hemm ta’ kanċer sekondarju (ara sezzjoni 4.8).

Minħabba l-potenzjal tar-riskju ta’ tibdil malinn fil-ġilda, kif jagħmlu aġenti oħra immunosuppressivi, l-espożizzjoni għax-xemx jew għad-dawl UV għandha tkun limitata billi jintlibsu ħwejjeġ protettivi u jintuża dlik b’fattur protettiv qawwi.

Pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż Advagraf huma f’riskju akbar għal infezzjonijiet opportunistiċi (batterjali, fungali, virali u protożoali). Fost dawn il-kundizzjonijiet hemm nefropatija assoċjata mal-virus BK u lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC. Dawn l-infezzjonijiet huma spiss relatati ma’ tagħbija immunosuppressiva totali għolja u jistgħu jwasslu għal kundizzjonijiet serji jew fatali li t-tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjożi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni renali indebolita jew b’sintomi newroloġiċi.

Saru rapporti li pazjenti ttrattati b’tacrolimus jiżviluppaw is-sindrome tal-enċefalopatija riversibbli posterjuri (posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). Jekk il-pazjenti li jieħdu tacrolimus jippreżentaw b’sintomi li jindikaw PRES bħal uġigħ ta' ras, status mentali mibdul, puplesija u disturbi fil-viżta, għandha ssir proċedura radjoloġika (eż. MRI). Jekk issir dijanjożi ta’ PRES, huwa rrakkomandat kontroll adegwat tal-pressjoni tad-demm u tal-puplesija u waqfien minnufih ta’ tacrolimus sistemiku. Ħafna pazjenti jirkupraw għal kollox wara li jittieħdu miżuri xierqa.

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor

Każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu kura b’tacrolimus. Il-pazjenti kollha kellhom riskju għall-aplasija pura taċ-ċelluli ħomor bħal pereżempju infezzjoni bil-parvovirus B19, il-mard ieħor li jkollhom jew kienu qed jieħdu diversi mediċini oħra assoċjati ma’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor.

Popolazzjonijiet speċjali

Hemm esperjenza limitata f’pazjenti mhux Kawkażi kif ukoll f’pazjenti li għandhom riskju immunoloġiku elevat (per. eż. ritrapjant, evidenza ta’ panel reattiv ta’ antikorpi,(PRA))

F’pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ ikun li jiħtieġu tnaqqis tad-doża (ara sezzjoni 4.2).

Eċċipjenti

Il-kapsuli ta’ Advagraf, fihom lactose. Pazjenti li jkollhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza ta’ galattosi, defiċjenza ta’ lattasi Lapp jew ma jassorbux tajjeb glukosju-galattosju ma’ gћandhomx jieћdu dan il-prodott mediċinali.

Il-linka użata gћall-istampar fuq il-kapsuli ta’ Advagraf fiha soja lecithin. F’pazjenti li gћandhom sensittività eċċessiva għall-karawett jew soja, ir-riskju u s-severità tas-sensittività eċċessiva gћandha titkejjel kontra l-benefiċji ta’ jekk wieћed juża Advagraf.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra tainterazzjoni

Tacrolimus li hu disponibbli fis-sistema jiġi metabolizzat bil-CYP3A4 tal-fwied. Hemm ukoll evidenza ta’ metaboliżmu gastrointestinali bil-CYP3A4 fil-ħajt intestinali. L-użu flimkien ta’ sustanzi magħrufa li jinibixxu jew jinduċu l-CYP3A4 jistgħu jeffettwaw il-metaboliżmu ta’ tacrolimus u allura jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Huwa rrakkomandat bil-aqwwa kollha , li jkunu ċċekkjati l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm mill-viċin, kif ukoll QT imtawwal (bl-ECG), il-funzjoni renali u effetti sekondarji oħra kull meta tacrolimus jintuża flimkien ma sustanzi li jista’ jkollhom il-potenzjal li jibdlu l-metaboliżmu ta’ CYP3A4, jew jaffettwaw b’mod ieħor l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm, u biexjinterrompu jew jaġġustaw id-doża ta’ tacrolimus sewwa ħalli tinżamm l-espożizzjoni ta’ tacrolimus simili (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Inibituri ta’ CYP3A4 li jistgћu jżidu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament dawn is-sustanzi li se nsemmgħu huma magħrufa li jżidu l-livelli ta’ tacrolimus fid- demm:

Interazzjonijiet qawwija kienu osservati ma’ aġenti antifungali bħalma huma ketoconazole, fluconazole, itraconazole u voriconazole, l-antibijotiku macrolide erythromycin jew HIV protease inhibitors (eż. ritonavir). L-użu f’daqqa ta’ dawn is-sustanzi jista’ jkun jeħtieġ dożi iżgħar ta’ tacrolimus kważi fil-pazjenti kollha. Studji farmakokinetiċi wrew li ż-żieda fil-livelli tad-demm hi fil- biċċa l-kbira riżultat taż-żieda fil-bijodisponibiltà orali ta’ tacrolimus minħabba l-inibizzjoni tal- metaboliżmu gastrointestinali. L-effett fuq it-tneħħija epatika mhux daqshekk kbir.

Kien hemm interazzjonijiet aktar ħfief bi clotrimazole, bi clarithromycin, b’josamycin, bi nifedipine, bi nicardipine, bi diltiazem, amiodarone, bi verapamil, bi danazol, bi ethinylestradiol, bi omeprazole u bi nefazodone.

Dawn is-sustanzi li se nsemmgħu wrew in vitro li huma inibituri potenzjali tal-metaboliżmu ta’ tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin. Il-meraq tal-grejpfrut jidher li jgħolli l-livell tad-demm ta’ tacrolimus u għalhekk għandu jkun evitat. Lansoprazole u ciclosporin jista’ jkun li potenzjalment jinibixxu l-metaboliżmu bil-CYP3A4 ta’ tacrolimus u b’hekk iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ.

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Tacrolimus jingħaqqad estensivament mal-proteini tal-plażma. Għalhekk iridu jitqiesu l- interazzjonijiet possibbli ma’ sustanzi attivi oħra magħrufa li għandhom affinità kbira għall-proteini tal-plażma (eż. NSAIDs, antikoagulanti jew antidijabetiċi orali).

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu l -esponiment sistemiku ta’ tacrolimus jinkludu ġentia prokinetiċi

(bħalma huma metoclopramide u cisapride), cimetidine u magnesium-aluminum-hydroxide.

Indutturi ta’ CYP3A4 li jistgħu jnaqqsu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament is-sustanzi li ġejjin urew li jnaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm:

Dehru interazzjonijiet qawwija ma’ rifampicin, ma’ phenytoin, mal-fuxfiex (Hypericum perforatum) u b’hekk jista’ jkun jeħtieġ dożaġġ ogħla ta’ tacrolimus kważi fil-pazjenti kollha. Interazzjonijiet kliniċi sinifikanti dehru wkoll ma’ phenobarbital. Dożi ta’ manteniment bil-kortikosterojdi wrew li l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jonqsu.

Doża qawwija ta’ prednisolone jew ta’ methylprednisolone mogħtija għall-kura ta’ rifjut akut għandhom il-potenzjal li jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Carbamazepine, metamizole u isoniazid għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus.

L-effett ta’ tacrolimus fuq il-metaboliżmu ta’ prodotti mediċinali oħra

Tacrolimus hu inibitur magħruf ta’ CYP3A4; għaldaqstant l-użu ta’ tacrolimus flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jiġu metabolizzati b’CYP3A4 jista’ jeffettwa l-metaboliżmu ta’ dawn il- prodotti mediċinali.

Il-half life ta’ ciclosporin titwal meta flimkien miegħu jingħata tacrolimus. Jistgħu wkoll jinħolqu effetti sinerġistiċi/addittivi nefrotossiċi. Għal dawn ir-raġunijiet mhux rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jingħataw flimkien, u wieħed għandu joqgħod attent meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel ikunu ħadu ciclosporin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Tacrolimus intwera li jgħolli l-livelli ta’ phenytoin fid-demm.

Billi tacrolimus jista’ jnaqqas it-tneħħija ta’ kontraċettivi bbażati fuq sterojdi u jwassal għal espożizzjoni ormonali akbar, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta wieħed jiġi biex jieħu deċiżjonijiet dwar kontraċettivi.

Hemm ftit għarfien dwar l-interazzjoni bejn tacrolimus u statini. L-informazzjoni klinika li hawn, tagħti x’tifhem li l-farmakokinetika ta’ statini ġeneralment ma tinbidilx bil-koamministrazzjoni ta’ tacrolimus.

Informazzjoni mill-annimali turi li tacrolimus jista’ potenzjalment inaqqas din it-tneħħija u jżid il-half life ta’ pentobarbital u antipyrine.

Interazzjonijiet oħra li jwasslu għal effetti klinikament detrimentali

L-użu ta’ tacrolimus flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li għandhom effetti nefrotossiċi jew newrotossiċi jista’ jżid dawn l-effetti (eż. aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir jew aciclovir).

Dehret żieda fin-nefrotossiċità meta amphotericin B u ibuprofen ingħataw flimkien ma’ tacrolimus.

Billi l-kura ta’ tacrolimus tista’ tkun assoċjata mal-iperkalemija, jew tista’ żżid iperkalemija prieżistenti, għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassju-sparing (eż. amiloride, triamterene, jew spironolactone) (ara sezzjoni 4.4).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il- kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.4).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jaqsam il-plaċenta. Tagħrif limitat minn pazjenti ta’ trapjanti ta’ organi ma juri ebda żieda fir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi fuq it-tqala u fuq ir-riżultat tat-tqala bil- kura ta’ tacrolimus meta mqabbel ma’ prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra. Każijiet ta' abort spontanju ġew irrapportati. Sa llum, m’hemm l-ebda tagћrif epidemjoloġiku rilevanti ieħor. Il-kura b’tacrolimus għandha titqies fin-nisa tqal, meta ma hemmx alternattiva oħra sigura u meta l-benefiċċji maħsuba jiġġustifikaw il-potenzjal tar-riskju lill-fetu. F’każ ta’ espożizzjoni in utero, monitoraġġ tat- tarbija mwielda għal xi effetti avversi potenzjali ta’ tacrolimus huwa rakkomandat (speċjalment effetti fuq il-kliewi ). Hemm ir-riskju tat-twelid qabel iż-żmien (<37 ġimgħa) (inċidenza ta’ 66 minn 123 twelid jiġifieri 53.7%; iżda t-tagћrif wera li l-maġġoranza tat-trabi mwielda kellhom piż normali gћaż- żmien ta’ ġestazzjoni kif ukoll lit-tarbija mwielda ikollha l-iperkalemija, (inċidenza ta’ 8 minn 111 il- tarbija mwielda, jiġifieri. 7.2 %) li madankollu tinnormalizza ruħha spontanjament.

Fil-firien u l-fniek, tacrolimus ikkawża tossiċità embrijofetali f’dożaġġ li wera t-tossiċità materna (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jitneħħa fil-ħalib uman. Billi ma jistgħux jiġu esklużi effetti ħżiena fuq l-imwieled ġdid, in-nisa ma għandhomx ireddgħu meta jkunu qed jieħdu Advagraf.

Fertilità

Fil-firien irġiel, deher li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il- fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Tacrolimus jista’ jikkaġuna diffikultajiet newroloġiċi u fil-vista. Dawn l-effetti jistgħu jikbru jekk tacrolimus jingħata mal-alkoħol

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ tacrolimus (Advagraf) fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Bosta drabi diffiċli tistabbilixxi l-profil tar-reazzjonijiet avversi assoċjati mal-aġenti immunosuppressivi minħabba l-marda sottostanti u d-diversi prodotti mediċinali użati flimkien għaliha.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrapportati (>10% tal-pazjenti) huma rogћda, indeboliment renali, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, dijabete mellitus, iperkalemija, infezzjonijiet, pressjoni gћolja u nuqqas ta’ rqad.

Il-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa hu definit kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieћed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Kif inhu magħruf li jiġri b’aġenti immunosuppressivi qawwija oħra, il-pazjenti li jieħdu tacrolimus ġeneralment ikunu f’riskju akbar li jieħdu infezzjonijiet (virali, batteriċi, fungali, protozoali). Jista’ jkun li l-infezzjonijiet li jkunu diġà hemm isiru aktar gravi. Jistgħu jitfaċċaw kemm infezzjonijiet ġeneralizzati kif ukoll lokalizzati.

Każijiet ta’ nefropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż Advagraf.

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

Pazjenti li qed jieħdu kura immunosuppressiva għandhom riskju akbar li jiżviluppaw tkabbir malinn. Marbuta mal-kura b’tacrolimus ġew rapportati neoplażmi beninji kif ukoll malinji li jinkludu disturbi limfoproliferattiv assoċjati ma’ EBV kif ukoll tkabbir malinn fil-ġilda.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

komuni:

anemija, tromboċitopenija, lewkopenija, analiżi anormali taċ-ċelluli ħomor tad-

 

demm, lewkoċitożi

mhux komuni:

koagulopatite, panċitopenija, newtropenija, analiżi tal-koagulazzjoni u tad-dmija

 

anormali

rari:

tromboċitopenia trombotika purpura, ipoprotrombinemija

mhux magħruf:

aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, agranuloċitosi, anemija emolitika

Disturbi fis-sistema immuni

F’pazjenti jieħdu tacrolimus dehru reazzjonijiet allerġiċi u anafilaktojdi (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fis-sistema endokrinarja

rari:

irsutiżmu

Distrubi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

komuni ħafna:

dijabete mellitus, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, iperkalemija

komuni:

anoressija, aċidożi metabolika, anormalitajiet elektroliti oħra, iponatremija, fluwidu

 

żejjed, iperuriċemija,ipomagnesemija, ipokalemija, ipokalċemija, nuqqas ta’ aptit,

 

iperkolesterolemija, iperlipidemija, ipertrigliċeridemija, ipofosfatemija

mhux komuni:

deidrazzjoni, ipogliċemija, ipoprotenemija, iperfosfatemija

rari:
rari ħafna:
mhux komuni:

Disturbi psikjatriċi

insomnia (nuqqas ta’ rqad)

komuni ħafna:

komuni:

konfużjoni u diżorjentament, depressjoni, sintomi ta’ ansjetà, alluċinazzjonijiet,

 

disturbi mentali, burdata depressiva, disturbi u taqlib fil-burdata, ħmar il-lejl

mhux komuni:

disturbi psikotiċi

Disturbi fis-sistema nervuża

komuni ħafna: uġigħ ta’ ras, rogħda

komuni: disturbi fis-sistema nervuża attakk ta’ puplesija, disturbi meta f’sensik, newropatiji periferali, sturdamenti, parestesija u disestesija, nuqqas ta’ ħila fil-kitba enċefalopatija, emorragiji fis-sistema nervuża ċentrali u aċċidenti ċerebrovaskolari, kôma, anormalitajiet fil-lingwa u d-diskors, paraliżi u pareżi, amneżija

ipertonija mijastenija

Disturbi fl-għajnejn

komuni:

disturbi fl-għajnejn ,viżjoni mċajpra, fotofobija

mhux komuni:

katarretti

rari:

għama

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

komuni:

tisfir

mhux komuni:

ipoakusis

rari:

turxien newrosensorju

rari ħafna:

smigħ difettuż

Disturbi fil-qalb

 

komuni:

disturbi iskemiku fl-arterji koronarji, takikardija

mhux komuni:

waqfien tal-qalb, arritmea ventrikolari u waqfien kardijaku, arritmea

 

supraventrikolari, kardjomijopatite, investigazzjonijiet anormali tal-ECG,

 

ipertrofija ventrikolari, palpitazzjonijiet, taħbit anormali tal-qalb u

 

investigazzjonijiet anormali tal-polz

rari:

effużjoni perikardjali

rari ħafna:

ekokardjogramma anormali, ekokardjogramma bil-QT imtawwal, Torsades de

 

Pointes

Disturbi vaskulari

 

komuni ħafna:

pressjoni għolja

komuni:

inċidenti trombemboliċi u iskemiċi, disturbi vaskolari ipotensivi, emorraġija,

 

disturbi vaskolari periferiċi

mhux komuni:

trombożi fonda ġol-vini fir-riġel, xokk, infart

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

komuni:

disturbi parenkimali pulmonari, dispnoea, effuzzjoni pleurali, sogħla, farinġite,

 

konġestjoni tal-imnieħer u infjammazzjonijiet

mhux komuni:

nuqqasijiet respiratorji, taħwid fil-kanal tan-nifs, ażma

rari:

sindrome ta’ għeja respiratorja akuta

Disturbi gastro-intestinali

komuni ħafna:

dijarrea, dardir

komuni:

sintomi u sinjali gastrointestinali, rifjut, uġigħ gastrointestinali u addominali,

 

kondizzjonijiet gastrointestinali infjammatorji, emorraġiji gastrointestinali,

 

ulċerazzjonijiet u perforazzjonijiet gastrointestinali, axxite, stomatite u

 

ulċerazzjoni, stitikezza, sintomi u sinjali dispeptiċi, uġigħ ta’ gass fl-istonku, nefħa

 

u tkabbir, purgar maħlul

mhux komuni:

pankreatite akuta u kronika, peritonite, żieda tal-amylase fid-demm, ileus

 

paralitiku, marda ta’ rifluss gastroosofaġeali, dewmin fl-iżvojtar gastriku

rari:

pseudoċista pankratika, subileus

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ћafna:

testijiet annormali tal-funzjoni tal-fwied

komuni:

disturbi fil-kanal tal-marrara, ħsara epatoċellulari u epatite, kolestażi u suffejra

rari:

marda tal-vina magħluqa fil-fwied, trombożi tal-arterja epatika

rari ħafna:

insuffiċjenza epatika

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

komuni:

raxx, ħakk, alopeċja, akne, żieda fl-għaraq

mhux komuni:

dermatite, fotosensittività

rari:

nekroliżi tossika tal-ġilda (Lyell’s syndrome)

rari ħafna:

sindrome Stevens Johnson

Disturbi muskolu-skeltrali u tat-tessuti konnettivi

komuni:

artralgija, uġigħ fid-dahar, krampi muskolari, uġigħ fis-saqajn u d-dirgħajn

mhux komuni:

disturbi fil-ġogi

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

komuni ħafna:

indeboliment renali

komuni:

insuffiċjenza renali, insuffiċjenza renali akuta, nefropatija tossika, nekrożi tubulari

 

tal-kliewi, anormalitajiet urinarji, oligurija, sintomi tal-bużżieqa u tal-kanal tal-

 

awrina

mhux komuni:

sindrome uremika emolitika, anuria

rari ħafna:

nefropatite, ċistite emorraġika

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

mhux komuni:

uġigħ mestrwali u fsada fl-utru

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

komuni:

disturbi tad-deni, uġigħ u skonfort, kondizzjonijiet asteniċi, edema, taqlib fit-

 

temperatura tal-ġisem, żieda tal-alkaline phosphatase fid-demm, żieda fil-piż

mhux komuni:

tnaqqis fil-piż, mard bħal tal-influwenza, żieda tal-lactate dehydrogenase fid-

 

demm, tħossok abnormali, diversi organi ma jaħdmux, sensazzjoni ta’ pressjoni fuq

 

is-sider, intolleranza tat-temperatura

rari:

uġigħ, ulċera, sider magħfus, tnaqqis fil-mobbiltà, għatx

rari ħafna:

tessut xaħmi miżjud

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura komuni:disfunzjoni tat-trapjant primarju

Żbalji fil-medikazzjoni, inkluż tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni bejn il-formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jiġifieri bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat ġew osservati. Numru ta’ każijiet assoċjati ta’ rifjut ta’ trapjanti kien irrapportat (stima tal-frekwenza ma tistax tittieћed mill-informazzjoni disponibbli).

Rapport ta ’ reazzjonijiet avversi serji tal- mediċina

Rappurtar ta’ reazzjonijiet suspettati avversi wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Hija tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ ta 'benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonisti tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni ħażina suspettata permezz tas-sistema ta' rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma tantx hemm esperjenza ta' doża eċċessiva. Kien hemm bosta każi aċċidentali rapportati ta’ doża eċċessiva b’tacrolimus; is-sintomi kienu jinkludu rogħda, uġigħ ta’ ras, dardir u rifjut, infezzjonijiet, urtikarja, letarġija u żiediet fl-urea nitroġena tad-demm, kreatinina fis-serum u fil-livelli ta’ alanine aminotransferase.

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għall-kura ta’ tacrolimus. Jekk ikun hemm każ ta’ doża eċċessiva, għandha ssir kura simptomatika u jittieħdu passi ġenerali biex jgħinu.

Huwa antiċipat li tacrolimus ma jkunx dijalizzabbli bbażat fuq piż molekulari għoli, fis-solubbilità likwida fqir u r’rabta estensiva eritrokita u proteina plażmatika tiegħu. F’xi każi iżolati ta’ pazjenti li kellhom livelli għoljin fil-plażma, il-hemofiltrazzjoni jew id-dijafiltrazzjoni kienu effettivi biex inaqqsu l-konċentrazzjonijiet tossiċi. F’każi ta’ intossikazzjoni orali, tindif gastriku u/jew l-użu ta’ assorbenti (bħal ma hu l-faħam attivat) jistgħu jgħinu, jekk jintużaw ftit wara li jkun ittieħed.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosuppressanti, Inibituri ta’ calcineurin, Kodiċi ATC: L04AD02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fil-livell molekulari, l-effetti ta’ tacrolimus jidhru li jibdew billi jingħaqdu ma’ proteina ċistolika (FKBP12) li hi responsabbli għall-akkumulazzjoni intraċellulari tat-taħlita. Il-kumpless FKBP12- tacrolimus speċifikament u kompetittivament jingħaqqad ma’ u jinibixxi l-kalċinewrina, li jwassal għall-inibizzjoni tal-mogħdijiet trans duktali tas-sinjal tat-T-cell, u li hi dipendenti fuq il-kalċjum. B’dan il-mod iżżomm it-transkrizzjoni ta’ sett ta’ ġene diskreti ċitokini.

Tacrolimus hu aġent immunosuppressiv qawwi ħafna u wera attività fl-esperimenti kemm in vitro kif ukoll in vivo.

B’mod partikolari tacrolimus iwaqqaf il-formazzjoni ta’ limfoċiti ċitotossiċi, li huma ġeneralment responsabbli għar-rifjut tat-trapjant. Tacrolimus jissopprimi l-attivazzjoni tat-T-cell u t-tixrid tal-B-cell li hu dipendenti fuq it-T-helper-cell, kif ukoll il-formazzjoni ta’ limfokini (bħall-interlewkini 2, -3, u l- γ-interferon) u l-espressjoni tar-reċettur interlewkin –2.

Riżultati minn provi kliniċi li saru b’tacrolimus darba kuljum Advagraf

Trapjant tal-fwied

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Advagraf u Prograf, meta ngћataw flimkien ma kortikosterojdi, tqabbel f’f’471 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-fwied. Ir-rata ta’ rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija fl-ewwel 24 ġimgħa wara t-trapjant kien 32.6% fil-grupp ta’ Advagraf (N=237) u 29.3% fil-grupp ta’ Prograf (N=234). Id-differenza fit-trattament (Advagraf-Prograf) kien 3.3% (95% intervall ta’ fiduċja [-5.7%, 12.3%]). Wara 12-il xahar mit-trapjant, 89.2% tal-pazjenti li ћadu Advagraf u 90.8% tal-pazjenti li ћadu Prograf għexu; fil-fergћa ta’ Advagraf 25 pazjent mietu (14 nisa, 11 irġiel) u fil-fergħa ta’ Prograf 24 pazjent mietu (5 nisa, 19 irġiel). Wara 12-il xahar mit-trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’ 85.3% gћal Advagraf u 85.6% gћal Prograf.

Trapjant tal-kliewi

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Advagraf u Prograf, meta ngћataw flimkien ma mycophenolate mofetil (MMF) u kortikosterojdi, tqabbel f’667 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-kliewi. Ir-rata ta’ rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija fl-ewwel 24 ġimgħa wara t-trapjant kien 18.6% fil-grupp ta’ Advagraf (N=331) u 14.9% fil-grupp ta’ Prograf (N=336). Id-differenza fit-trattament (Advagraf-Prograf) kien 3.8% (95% intervall ta’ fiduċja [-2.1%, 9.6%]). Wara 12-il xahar mit-trapjant, 96.9% tal-pazjenti li

ћadu Advagraf u 97.5% tal-pazjenti li ћadu Prograf għexu; fil-grupp ta’ Advagraf 10 pazjenti mietu (3 nisa, 7 irġiel) u fil-grupp ta’ Prograf 8 pazjenti mietu (3 nisa, 5 irġiel). Wara 12-il xahar mit- trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’ 91.5% gћal Advagraf u 92.8% gћal Prograf.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Prograf, Ciclosporin u Advagraf, meta ngћataw flimkien mal-antikorp basiliximab indott, MMF u kortikosterojdi, tqabbel f’638 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-kliewi. L- inċidenza ta’ nuqqas ta’ effikaċja wara 12-il xahar (definit bћala mewt, telf tal-graft, rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija jew ma ġiex segwit) kien 14.0% fil-fergħa ta’ Advagraf (N=214), 15.1% fil- fergħa ta’ Prograf (N=212) u 17.0% fil-grupp ta’ ciclosporin (N=212). Id-differenza fil-kura (Advagraf-Ciclosprin) kienet -3.0% (95.2% intervall ta’ fiduċja [-9.9%, 4.0%]) gћal Advagraf vs ciclosporin u -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% intervall ta’ fiduċja [-8.9%, 5.2%]) gћal Prograf vs ciclosporin. Wara 12-il xahar mit-trapjant, 98.6% tal-pazjenti li ћadu Advagraf, 95.7% tal-pazjenti li

ћadu Prograf u 97.6% tal-pazjenti li ћadu ciclosporin għexu; fil-fergħa ta’ Advagraf 3 pazjenti mietu (kollha rġiel), fil-fergħa ta’ Prograf 10 pazjenti mietu (3 nisa, 7 irġiel) u fil-fergħa ta’ ciclosporin 6 pazjenti mietu (3 nisa, 3 irġiel). Ma’ 12-il xahar mit-trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’

96.7% gћal Advagraf, 92.9% gћal Prograf u 95.7% gћal ciclosporin.

L-effikaċja u s-sigurtà klinika ta’ kapsuli Prograf fi trapjanti ta’ organi primarji

Fi studji prospettivi pubblikati, Prograf orali kien investigat bħala immunsuppressant primarju f’bejn wieħed u ieħor 175 pazjent wara trapjant tal-pulmun, f’f’475 pazjent wara trapjant tal-frixa u f’f’630 pazjent wara trapjant intestinali. Kollox ma’ kollox, il-profil sigur ta’ Prograf orali li deher pubblikat f’dawn l-istudji kien simili għal dak li deher fl-istudji l-kbar, fejn Prograf intuża bħala kura primarja għat-trapjanti tal-fwied, tal-kliewi u tal-qalb. L-effikaċja tal-akbar studji ta’ riżultati f’kull indikazzjoni qegħdin imqassra hawn taħt.

Trapjant tal-pulmun

L-analiżi interim ta’ studju reċenti minn diversi ċentri li użaw Prograf orali kien dwar 110 pazjenti li bl-addoċċ ta’ 1:1 ingħataw jew tacrolimus jew ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala doża infuża kontinwa fil-vini ta’ minn 0.01 għal 0.03 mg/kg/kuljum u ngħata tacrolimus orali b’doża ta’ minn 0.05 sa 0.3 mg/kg/kuljum. Fl-ewwel sena wara t-trapjant kienu rappurtati inqas każi ta’ episodji fejn kien hemm rifjut akut għal tacrolimus kontra pazjenti li ħadu ciclosporin (11.5% kontra t-22.6%) u inqas inċidenza ta’ rifjut kroniku, is-sindrome bronkolite obliterans (2.86% kontra 8.57%). F’sena kien hemm rata ta’ 80.8% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 83% fil-grupp li ħadu ciclosporin. Studju ieħor randomizzat kien jinkludi 66 pazjent li ħadu tacrolimus kontra s-67 pazjent li ħadu ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa ġol-vini b’doża ta’ 0.025 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.15 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex jilħqu l- livelli minimi ta’ minn 10 sa 20 ng/ml. F’sena kien hemm 83% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 71% fil-grupp li ħadu ciclosporin, fit-tieni sena kien hemm rispettivament 76% u 66% li għexu. Episodji ta’ rifjut akut għal kull 100 jum-pazjent kienu numerikament inqas f’dawk li ħadu tacrolimus (0.85 episodji) milli dawk tal-grupp li ħadu ciclosporin (1.09 episodji). Bronkjolite obliterattiva żviluppat f’21.7% tal-pazjenti tal-grupp li ħadu tacrolimus meta mqabbla mat-38.0% tal- pazjenti li kienu fil-grupp ta’ ciclosporin (p = 0.025). Sinifikattiv il-fatt li kien hemm aktar pazjenti li

ħadu ciclosporin (n = 13) li kellhom jaqilbu għal tacrolimus milli pazjenti fuq tacrolimus li kellhom jaqilbu għal ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

Fi studju ieħor f’żewġ ċentri, 26 pazjent intgħażlu b’mod randomizzat biex jieħdu tacrolimus kontra

24 pazjent fil-grupp ta’ ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa intravenali b’doża ta’ 0.05 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.1 għal 0.3 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex jilħqu l-livelli minimi ta’ minn 12 sa 15 ng/ml. F’sena kien hemm 73.1% tal- pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus kontra 79.2% fil-grupp li ħadu ciclosporin. Ħelsien minn rifjut akut kien ikbar fil-grupp li ħadu tacrolimus wara sitt xhur (57.7% kontra 45.8%) u wara sena li kienu għamlu t-trapjant tal-pulmun (50% kontra 33.3%).

It-tliet studji urew rati simili ta’ pazjenti li għexu. L-inċidenzi ta’ rifjut akut kienu numerikament inqas fit-tliet studji kollha wara l-kura ta’ tacrolimus u f’wieħed mill-istudji kien hemm inċidenza sinifikament aktar baxxa tas- sindrome bronkolite obliterans bl-użu ta’ tacrolimus.

Trapjant tal-Frixa

Studju f’diversi ċentri bl-użu ta’ Prograf orali inkluda 205 pazjenti li għamlu f’daqqa trapjant tal- frixa u l-kliewi li ttieħdu bl-addoċċ għal (n = 103 pazjenti) bil-kura ta’ tacrolimus jew għal (n = 102 pazjenti) bil-kura ta’ ciclosporin. Id-doża orali fil-bidu ta’ kull protokol ta’ tacrolimus kienet ta’

0.2 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex ilaħħqu l-mira tal-livelli minimi ta’

8 sa 15 ng/ml sal-ħames jum u 5 to 10 ng/ml wara s-sitt xahar. Kienu ħafna aktar dawk li għexu wara sena mit-trapjant tal-frixa, u ħadu tacrolimus: 91.3% kontra 74.5% b’ciclosporin (p < 0.0005), filwaqt li dawk li għexu wara trapjant tal-kliewi kien simili fiż-żewġ gruppi. B’kollox 34 pazjent qalbu l-kura minn ciclosporin għal tacrolimus, meta kienu sitta biss il-pazjenti b’tacrolimus li kellhom bżonn kura alternattiva.

Trapjant Intestinali

Esperjenza klinika pubblikata minn ċentru wieħed dwar l-użu ta’ Prograf orali bħala l-ewwel kura wara trapjant intestinali wriet li r-rata attwarja ta’ dawk li għexu kienet ta’ 155 pazjent (65 l-intestini

biss, 75 l-fwied u l-intestini, u 25 multivixxerali) jieħdu tacrolimus u prednisone kienet ta’ 75% f’sena, 54% f’5 snin, u 42% f’10 snin. Fl-ewwel snin, id-doża orali ta’ tacrolimus nbdiet bi 0.3 mg/kg/kuljum. Ir-riżultati baqgħu jitjiebu hekk kif żdiedet l-esperjenza matul il-11-il sena ta’ wara. Kien hemm varjetà ta’ innovazzjonijiet, bħalma hi t-teknika li tinduna kmieni bl-infezzjonijiet Epstein-Barr (EBV) u CMV, żieda fil-mudullun tal-għadam, iż-żieda fl-użu tal-antagonist interleukin-2 daclizumab fl- istess waqt, dożi aktar baxxi fil-bidu ta’ tacrolimus biex jintlaħqu l-livelli minimi ta’ 10 sa 15 ng/ml, u aktar reċenti l-irradjazzjoni tal-hallograft li nħass li għenet biex ikun hemm riżultati aħjar f’din indikazzjoni aktar ma jgħaddi ż-żmien.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Fil-bniedem, tacrolimus deher li jista’ jiġi assorbit mill-kanal gastrointestinali. Tacrolimus li hawn ġeneralment jiġi assorbit malajr. Advagraf hija formula ta’ kif jinħeles bil-mod tacrolimus bir-riżultat ta’ profil ta’ assorbiment orali estiż f’ħin medju gћal konċentrazzjoni massima fid-demm (Cmax) ta’ bejn wieħed u ieħor sagħtejn (tmax).

L-assorbiment ivarja u l-medja biodisponibbli orali ta’ tacrolimus (investigat bil-formulazzjoni ta’ Prograf) qiegħda fil-medda ta’ minn 20% sa 25% (il-medda individwali f’pazjenti adulti hija ta’ bejn 6% u 43%). Il-biodisponibbiltà orali ta’ Advagraf tnaqqset meta ngħata wara ikla. Kemm ir-rata u l- kwantità ta’ assorbiment ta’ Advagraf tnaqqsu meta ngħata mal-ikel.

Il-bili ma jinfluwenzawx l-assorbiment ta’ tacrolimus u għaldaqstant il-kura b’Advagraf tista’ tinbeda oralment.

Hemm korrelazzjoni qawwija bejn l-AUC u l-livelli minimi tad-demm sħiħ f’qagħda fissa għal Advagraf. Għaldaqstant il-monitoraġġ tal-livelli minimi tad-demm sħiħ għandu jagħti stima tajba tal- espożizzjoni sistemika.

Distribuzzjoni

Fil-bniedem il-ħidma ta’ tacrolimus wara l-infużjoni ġol-vini tista’ titqies li għandha żewġ stadji. Fiċ-ċirkolazzjoni sistemika, tacrolimus jingħaqad mal-eritroċiti li jirriżulta f’rata distributorja ta’ bejn wieħed u ieħor 20:1 tal-konċentrazzjonijiet tad-demm sħiħ/tal-plażma. Fil-plażma, tacrolimus jaqbad sewwa (> 98.8%) mal-proteini tal-plażma, l-aktar mas-serum albumin u l-α-1-acid glycoprotein. Tacrolimus imqassam qatigħ mal-ġisem. Il-qagħda fissa tal-volum tad-distribuzzjoni mibnija fuq il- konċentrazzjonijiet tal-plażma hija bejn wieħed u ieħor ta’ 1300 l (soġgetti b’saħħithom). Tagħrif li għandu x’jaqsam ma’ dan ibbażat fuq id-demm,sħiħ kellu medja ta’47.6 l.

Metaboliżmu

Tacrolimus jiġi metabolizzat malajr fil-fwied, primarjament biċ-ċitokromju P450-3A4. Tacrolimus jiġi wkoll immetabolizzat b’mod konsiderevoli fil-ħajt intestinali. Hemm bosta metaboliti identifikati. Waħda minn dawn biss dehret, in vitro, li għandha attività immunosuppressiva simili għal dik ta’ tacrolimus. Il-metaboliti l-oħra għandhom biss jew attività dgħajfa jew l-ebda attività immunosuppressiva. F’ċirkolazzjoni sistemika hemm waħda biss mill-metaboliti inattivi, b’konċentrazzjoni baxxa. Għaldaqstant, il-metaboliti ma jikkontribwixxux għall-attività farmakoloġika ta’ tacrolimus.

Eliminazzjoni

Tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod. F’individwi b’saħħithom, il-medja li biha titneħħa mill- ġisem kollu kalkulata mill-konċentrazzjonijiet kollha tad-demm sħiħ kienet ta’ 2.25 l/h. Fi trapjanti tal- fwied, tal-kliewi u tal-qalb f’pazjenti adulti ħarġu rispettivament il-valuri ta’ 4.1 l/h, 6.7 l/h u 3.9 l/h. Fatturi bħall-inqas livelli ta’ haematocrit u ta’ proteini, li jirriżultaw f’żieda ta’ frazzjoni ta’ tacrolimus mhux marbut, jew żieda fil-metaboliżmu kaġunat mill-kortikosterojdi, jitqiesu li huma responsabbli għar-rata ta’ tisfija ogħla li kienet osservata wara t-trapjant.

Il-half life ta’ tacrolimus hi twila u varjabbli. F’individwi b’saħħithom, il-medja tal-half life ħajja fid- demm sħiħ hi bejn wieħed u ieħor ta’ 43 siegħa.

Wara li tacrolimus 14C ingħata ġol-vini u ġol-ħalq, il-parti l-kbira tar-radjoattività tneħħiet mal-purgar. Bejn wieħed u ieħor 2% tar-radjoattività tneħħiet mal-awrina. Inqas minn 1% ta’ tacrolimus mhux mibdul deher fl-awrina u fl-ippurgar, li kien ifisser li tacrolimus hu kważi kompletament metabolizzat qabel ma jkun eliminat: il-bili jidhru l-mod ewlieni kif jitneħħa.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Kienu l-kliewi u l-frixa l-organi primarji, li ntlaqtu fl-istudji tossiċi li saru fuq il-firien u l-babuni. Tacrolimus ħoloq effetti tossiċi fis-sistema nervuża u fl-għajnejn tal-firien. Effetti kardjotossiċi riversibbli dehru fil-fniek wara li ngħataw tacrolimus ġol-vini.

Meta tacrolimus jingħata ġol-vina bħala infużjoni / injezzjoni bolus rapida f'doża ta 0.1-1.0 mg / kg, titwil tal-QTc kien osservat f'xi speċi ta' annimali. L-ogħla konċentrazzjonijiet fid-demm miksuba b'dawn id-dożi kienu fuq minn 150 ng / mL li hija aktar minn 6 darbiet ogħla minn medja ta’ konċentrazzjonijiet osservati minn Advagraf fit-trapjant kliniku.

Tossiċità embrijofetali ġiet osservata fil-firien u fil-fniek u kienet limitata għal dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti f’annimali materni. Fil-firien, il-funzjoni riproduttiva inkluż it-twelid intlaqtet b’dożi tossiċi u l-wild wera nuqqas fil-piż fit-twelid, vijabbiltà u tkabbir.

Fil-firien irġiel, deher ukoll li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il-fertilità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

X’fiha l-kapsula:

Hypromellose

Ethylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate.

Il-qoxra tal-kapsula:

Titanium dioxide (E 171)

Yellow iron oxide (E 172)

Red iron oxide (E 172)

Sodium laurylsulphate

Gelatin.

Linka stampata (Opacode S-1-15083):

Shellac

Lecithin (soja)

Simeticone

Red iron oxide (E 172)

Hydroxypropylcellulose.

6.2 Inkompatibbilitajiet

Tacrolimus mhux kompatibbli mal-PVC (polyvinylchloride). Tubi, siringi u strumenti oħra li jintużaw biex titlesta sospensjoni tal-mediċina tal-kapsula Advagraf ma gћandux ikun fihom PVC.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

La darba tinfetaħ il-qoxra tal-aluminju: sena

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja trasparenti PVC/PVDC tal-aluminju jew kapsuli mifrudin minn ma’ xulxin fuq l-istess folja mgeżwrin f’qoxra tal-aluminju b’desikkant u li fiha 10 kapsuli kull folja.

Pakketti ta’: 30, 50 u 100 kapsula li jerћu l-mediċina bil-mod f’folji jew 30×1, 50×1 u 100×1 kapsula li terħi il mediċina bil-mod mifrudin minn xulxin fuq l-istess folja.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

L-Olanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/387/011

EU/1/07/387/012

EU/1/07/387/013

EU/1/07/387/021

EU/1/07/387/022

EU/1/07/387/023

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 ta’ April 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 13 ta’ April 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Advagraf 5 mg kapsuli ibsin li jerћu l-mediċina bil-mod

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula iebsa li terћi l-mediċina bil-mod fiha 5 mg tacrolimus (bћala monoidrat).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull kapsula fiha 510.9 mg ta’ lactose

Il-linka użata gћall-istampar fuq il-kapsula fiha traċċi ta’ soja lecithin (0.48% tal-kompożizzjoni kollha tal-inka gћall-istampar.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa li terћi l-mediċina bil-mod.

Kapsuli tal-ġelatina, bi “5 mg” miktuba bl-aħmar fuq l-għatu aħmar jagħti fil-griż u bi “687” fuq l- għatu oranġjo tal-kapsula, mimlija trab abjad.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-profilassi tar-rifjut ta’ trapjant fl-adulti li jirċievu allograft ta’ kilwa jew tal-fwied.

Il-kura għar-rifjut tal-allograft li tkun reżistenti għall-kura bi prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra f’pazjenti adulti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Advagraf, huwa formulazzjoni ta’ tacrolimus, li jittieħed mill-ħalq darba kuljum. Terapija b’Advagraf teħtieġ monitoraġġ bir-reqqa minn persunal adegwatament ikkwalifikat u attrezzat. Dan il-prodott mediċinali għandu jingħata biss, u l-bidliet fit-terapija immunosuppressiva jinbdew, minn tobba ta’ esperjenza fit-terapija immunosuppressiva u fl-immaniġġar ta’ pazjenti li kellhom trapjant

Tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni ta’ formulazzjonijiet ta’ tacrolimus bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat jista’ jkun ta’ ћsara. Dan jista’ jwassal gћal rifjut tal-graft jew gћal żieda fl-inċidenza tar-reazzjonijiet avversi, inklużi nuqqas jew żieda fl- immunosuppressjoni, minћabba differenzi klinikament relevanti fl-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-doża korrispondenti ta’ kuljum; tibdil fil-formulazzjoni jew fid-dożaġġ irid iseћћ biss taћt superviżjoni mill- qrib tal-ispeċjalista tat-trapjanti (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Wara li jsir tibdil gћal xi formulazzjoni alternattiva, irid isir monitoraġġ terapewtiku tal-mediċina u d-doża trid tiġi rranġata b’mod li jiġi żgurat li l-espożizzjoni sistemika gћal tacrolimus qed tinżamm.

Pożoloġija

Id-dożi rakkomandati fil-bidu li jidhru hawn taħt huma maħsuba biex iservu biss ta’ linja gwida. Fl- ewwel żmien wara l-operazzjoni Advagraf jingħata regolari flimkien ma’ aġenti immunosuppressivi oħra. Id-doża tista’ tvarja skont ir-reġimen immunosuppressiv magħżul. Id-doża ta’ Advagraf trid tkun l-ewwelnett mibnija fuq stimi kliniċi ta’ kemm hu tollerabbli jew rifjutat f’kull pazjent individwali,

megħjun bil-monitoraġġ tal-livelli tad-demm (ara taħt “Monitoraġġ Terapewtiku tal-Mediċina”). Jekk jidhru xi sinjali kliniċi ta’ rifjut, għandha titqies bidla fir-reġimen immunosuppressiv.

F’pazjenti bi trapjant tal-kliewi u tal-fwied de novo, l-AUC0-24 ta’ tacrolimus għal Advagraf fl-Ewwel Jum kien ta’ 30% u 50% inqas rispettivament, meta mqabbel ma’ dożi ekwivalenti għal dawk tal- kapsuli b’rilaxx immedjat (Prograf). Mar-raba’ jum l-espożizzjoni sistemika kif imkejla mil-livelli minimi hi simili kemm għall-pazjenti li għamlu trapjant tal-kliewi kif ukoll għal dawk li kellhom trapjant tal-fwied biż-żewġ formulazzjonijiet. Fl-ewwel ġimagħtejn ta’ wara t-trapjant jeħtieġ li jsir monitoraġġ sikwit u b’ċerta attenzjoni tal-livelli minimi ta’ tacrolimus b’Advagraf rikkkmandat biex jiġi żgurat li qed tingħata biżżejjed mill-mediċina fil-perjodu immedjatament wara t-trapjant. Billi tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod, l-aġġustamenti tad-doża ta’ Advagraf jistgħu jieħdu diversi ġranet qabel ma tinlaħaqdoża fissa.

Biex tnaqqas ir-rifjut tat-trapjant trid tibqa’ żżomm l-immunosuppressjoni u għaldaqstant ma jista’ jingħata l-ebda limitu fuq kemm tibqa’ għaddej bit-terapija orali.

Profilassi kontra r-rifjut tat-trapjant tal-kliewi

Il-kura b’Advagraf għandha tibda b’doża ta’ 0.20 –0.30 mg/kg/kuljum darba kuljum filgħodu.

Għandha tibda tingħata fi żmien 24 siegħa mill-operazzjoni.

Normalment id-doża ta’ Advagraf titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, li tkun qiegħed tingħata flimkien ma’

Advagraf, u b’hekk tgħaddi għal monoterapija b’Advagraf. Titjib fil-qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jistgħu jkunu meħtieġa aktar tibdiliet fid-doża.

Profilassi kontra r-rifjut tat-trapjant tal-fwied

Il-kura b’Advagraf għandha tibda b’doża ta’ 0.10–0.20 mg/kg/kuljum darba kuljum filgħodu. Għandha tibda tingħata minn bejn 12-il siegħa sa 18-il siegħa mill-operazzjoni.

Normalment id-doża ta’ Advagraf titnaqqas fiż-żmien ta’ wara li jkun sar it-trapjant. Jista’ jkun li f’ċerti każi titwaqqaf xi kura immunosuppressiva oħra, li tkun qiegħed tingħata flimkien ma’ Advagraf u tgħaddi għal monoterapija b’Advagraf. It-titjib fil-qagħda tal-pazjent wara t-trapjant jista’ jkun li jibdel il-farmakokinetika ta’ tacrolimus u jista’ jwassal għal ħtieġa ta’ aktar tibdil fid-doża.

Pazjenti kkurati b’Prograf li jaqilbu għal Advagraf

Pazjenti bi trapjant allograft li kienu fuq doża ta’ kapsuli Prograf darbtejn kuljum u jkollhom bżonn jaqilbu għal Advagraf darba kuljum għandhom jibdew b’doża totali ta’ 1:1 (mg:mg) kuljum. Advagraf għandu jingħata filgħodu.

F’pazjenti stabbli li qalbu minn kapsuli Prograf (darbtejn kuljum) għal Advagraf (darba kuljum) fuq bażi ta’ doża totali kuljum ta’ 1:1 (mg:mg), l-esponiment sistemiku għal tacrolimus (AUC0-24) għal

Advagraf kien bejn wieħed u ieħor 10% inqas minn dak għal Prograf. Ir-relazzjoni bejn l-inqas livelli ta’ tacrolimus (C24) u l-espożizzjoni sistemika (AUC0-24) għal Advagraf tixbaћ ħafna lil dik ta’ Prograf. Qabel ma ssir il-bidla mill-kapsuli Prograf għal Advagraf, għandhom jitkejlu l-inqas livelli ta’ tacrolimus u fi żmien ġimagħtejn wara li tkun saret il-qalba. Wara li ssir il-bidla, għandhom jiġu ċċekkjati l-livelli minimi ta’ tacrolimus u jekk ikun hemm bżonn isiru l-aġġustamenti meħtieġa biex tinżamm espożizzjoni sistemika simili. Għandhom isiru l-aġġustamenti fid-doża biex jiġi żgurat li tinżamm l-istess espożizzjoni sistemika

Bidla minn ciclosporin għal tacrolimus

Għandha tingħata attenzjoni meta pazjenti mdorrija fuq terapija bbażata fuq ciclosporin taqlibhom għall-kura bbażata fuq tacrolimus (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5). Mhuwiex rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jingħataw flimkien. Il-kura b’Advagraf għandha tinbeda wara li jitqiesu l-konċentrazzjoni ta’ ciclosporin fid-demm u l-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Jekk ikun hemm livelli għoljin ta’ ciclosporin fid-demm id-dożaġġ għandu jitħalla għal aktar tard. Il-kura bbażata fuq tacrolimus, fil- prattika tibda minn bejn 12-il siegħa sa 24 siegħa wara li jkun twaqqaf ciclosporin. Il-monitoraġġ tal- livelli ta’ ciclosporin fid-demm għandhom jitkomplew wara l-qalba għax tista’ tiġi affettwata t- tneħħija ta’ ciclosporin mill-ġisem.

Trattament tar-rifjut tat-trapjant

Żidiet fid-dożi ta’ tacrolimus, terapija supplementari kortikosterojdika, kif ukoll l-introduzzjoni ta’ korsijiet qosra ta’ antikorpi mono-/poliklonali kollha ntużaw biex jikkontrollaw episodji ta’ rifjut. Jekk jidhru sinjali ta’ tossiċità bћal reazzjonijiet avversi serji (ara sezzjoni 4.8) jista’ jkun li d-doża ta’ Advagraf jkollha titnaqqas.

Trattament tar-rifjut wara trapjant tal-kliewi jew tal-fwied

Biex taqleb minn immunosuppressanti oħra għal Advagraf darba kuljum, trid tibda l-kura bid-doża orali rakkomandata fit-trapjant tal-kliewi u tal-fwied rispettivament għall-profilassi ta’ rifjut tat- trapjant.

Trattament tar-rifjut wara trapjant tal-qalb

F’pazjenti adulti li jkunu qalbu għal Advagraf, għandha tingħata doża orali inizjali ta’ 0.15 mg/kg/kuljum, darba kuljum filgћodu.

Trattament tar-rifjut ta’ allograft wara trapjanti ta’ allografts oħra

Għalkemm ma hemm ebda esperjenza klinika b’Advagraf f’pazjenti li għamlu trapjant tal-pulmun, tal- frixa jew tal-intestini (msaren), Prograf intuża f’pazjenti li kellhom trapjant tal-pulmun b’doża mill- ħalq li bdiet bi 0.10 - 0.15 mg/kg/kuljum, f’pazjenti bi trapjant tal-pancreas b’doża mill-ħalq li bdiet bi 0.2 mg/kg/kuljum u f’pazjenti bi trapjant intestinali b’doża mill-ħalq li bdiet bi 0.3 mg/kg/kuljum.

Monitoraġġ Terapewtiku tal-Mediċina

Id-dożaġġ fgħandu jiġi primarjament ibbażat fuq evalwazzjoni klinika ta’ kemm jista’ jkun hemm rifjut jew tollerabbiltà f’kull pazjent individwali megħjun bil-monitoraġġ tal-livelli minimi ta’ tacrolimus meħtieġa fid-demm sħiħ.

Bħala għajnuna biex id-doża tittieħed aħjar, hemm diversi immunasaġġi li jiddeterminaw il- konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ. It-tqabbil tal-konċentrazzjonijiet mill-letteratura ppubblikata għal valuri miksuba individwalment fil-prattika klinika għandhom jitqiesu sewwa u jitħaddem l-għarfien tal-metodu tal-analiżi. Fil-prattika klinika tal-lum, il-monitoraġġ tal-livelli fid- demm sħiħ isir bil-metodu tal-immunassaġġ. Ir-relazzjoni li hemm bejn l-inqas livelli ta’ tacrolimus (C24) u l-espożizzjoni sistemika (AUC 0-24) huma simili bejn iż-żewġ formulazzjonijiet ta’ Advagraf u ta’ Prograf.

Il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu mmonitorjati matul iż-żmien ta’ wara t- trapjant. Il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm għandhom jittieħdu 24 siegħa wara li tittieħed id- doża ta’ Advagraf, eżatt qabel id-doża li jkun imiss. Tajjeb li jittieħdu sikwit il-livelli minimi fl-ewwel

ġimagħtejn wara t-trapjant, u jkomplu perjodikament matul it-terapija ta’ manteniment. L-inqas livelli ta’ tacrolimus fid-demm għandhom ikunu mmonitorjati mil-qrib anke wara li ssir il-bidla minn Prograf għal Advagraf, l-aġġustament fid-doża, bidliet fir-reġimen immunosuppressiv, jew l-għoti flimkien ma’ sustanzi li jistgħu jibdlu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ (ara sezzjoni 4.5). Il- frekwenza tal-monitoraġġ tal-livelli tad-demm għandha tkun ibbażata fuq il-ħtiġiet kliniċi. Billi tacrolimus huwa sustanza li jitneħħa bil-mod, għandu mnejn li wara l-aġġustamenti meħtieġa fid-doża ta’ Advagraf jgћaddu bosta ġranet qabel ma jintlaħaq il-livell fiss mixtieq.

Dejta minn studji kliniċi tissuġġerixxi li wieħed jista’jirnexxilu jimmaniġġa l-parti l-kbira tal-pazjenti jekk il-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm jinżammu taħt l-20 ng/ml. Meta tipprova tifhem il-livelli fid-demm sħiħ trid tqis il-kondizzjoni klinika tal-pazjent. Fil-prattika klinika, il-livelli minimi fid- demm sħiħ kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-20 ng/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-fwied u bejn l-10 u l-20 ng/ml f’dawk li rċevew trapjant tal-kliewi u tal-qalb kmieni fl-ewwel żmien wara li jkun sar it-trapjant. Matul it-terapija ta’ manteniment, il-konċentrazzjonijiet fid-demm kienu ġeneralment fil-medda ta’ bejn il-5 u l-15 ng/ml f’dawk il-pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied, tal- kliewi u tal-qalb.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ jkun hemm il-ħtieġa ta’ tnaqqis tad-doża biex ikunu jistgħu jinżammu l-livelli minimi ta’ tacrolimus fid-demm meħtieġa skont il-medda u l-mira rakkomandati.

Indeboliment renali

Billi l-farmakokinetika ta’ tacrolimus mhijiex affettwata mill-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2), m’hemmx bżonn ta’ tibdil fid-doża. Madankollu minħabba l-potenzjal nefrotossiku ta’ tacrolimus huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ bir-reqqa tal-funzjoni tal-kliewi (li jinkludi l-konċentrazzjonijiet tas-serial serum tal-kreatinina, il-kalkolu ta’ kif qed titneħħa l-kreatinina u l-monitoraġġ ta’ kemm qed toħroġ awrina).

Ir-razza

Meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkażi, pazjenti suwed jista’ jkun li jeħtieġu dożi ogħla ta’ tacrolimus biex jilħqu livelli minimi simili.

Sess

M’hemmx evidenza li l-pazjenti rġiel u nisa jeħtieġu dożi differenti biex jilħqu livelli minimi simili.

Nies anzjani

S’issa m’hemmx evidenza li d-doża f nies anzjani għandha tkun adattata għalihom.

Pazjenti pedjatriċi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Advagraf fit-tfal taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta limitata hija disponibbli imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Advagraf huwa formolazzjoni orali ta’ tacrolimus li tittieћed darba kuljum. Huwa rrakkomandat li d- doża orali ta’ kuljum ta’ Advagraf tingħata darba kuljum filgħodu. Advagraf, kapsuli ibsin li jerћu l- mediċina bil-mod, għandhom jittieħdu fil-pront wara li jinħarġu mill-folja. Il-pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jibilgħux id-desikkant. Il-kapsuli għandhom jinbelgħu sћaћ b’xi likwidu (preferibbilment bl-ilma). Biex jintlaħaq assorbiment massimu mill-ġisem, Advagraf għandu ġeneralment jittieħed fuq stonku vojt jew almenu siegħa qabel jew minn sagħtejn sa tliet sigħat wara l- ikel (ara sezzjoni 5.2). Jekk pazjent jinsa jieħu d-doża ta’ filgħodu, għandu jieħu dik id-doża kemm jista’ jkun malajr dakinhar stess. Ma għandux jieħu doża doppja l-għada filgħodu.

F’pazjenti li, fiż-żmien immedjat wara t-trapjant, ma jkunux jistgħu jieħdu prodotti mediċinali minn ħalqhom, tista’ tinbdielhom il-kura b’tacrolimus mill-vina (ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott għal Prograf 5mg/ml konċentrat gћal soluzzjoni għall-infużjoni) f’doża ta’ bejn wieħed u ieħor

1/5 (wieħed minn ħamsa) tad-doża rakkomandata biex tingħata mill-ħalq għal dik l-indikazzjoni partikolari.

4.3 Kontra -indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għal tacrolimus u kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 Sensittività eċċessiva għal makrolidi oћra

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Żbalji fil-medikazzjoni, inkluż tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni bejn il-formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jiġifieri bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat

ġew osservati. Dan wassal gћal reazzjonijiet avversi serji, li jinkludu rifjut tal-graft, jew reazzjonijiet avversi oћra li jistgћu jkunu l-konsegwenza ta’ jew nuqqas ta’ espożizzjoni jew espożizzjoni żejda gћal tacrolimus. Pazjenti gћandhom jinżammu fuq formulazzjoni waћda ta’ tacrolimus bid-doża korrispondenti ta’ kuljum; tibdil fil-formulazzjoni jew fid-dożaġġ irid iseћћ biss taћt superviżjoni mill- qrib tal-ispeċjalista tat-trapjanti (ara sezzjoni 4.2 u 4.8).

Advagraf mhuwiex rakkomandat gћall-użu fit-tfal taћt 18-il sena gћax m’hemmx tagћrif biżżejjed dwar is-sigurtà u l-effikaċja tiegћu.

Għall-kura tar-rifjut tal-allograft li kien reżistentiħat g -trattament bi prodotti mediċ nali immunosuppressivi oħra f’pazjenti adulti, ghad ma hemmx informazzjoni klinika għall -formulazzjoni ta’ Advagraf li jerħi l-mediċina bil-mod

Għall-profilassi tar-rifjut tat-trapjant, f’persuni adulti li jkunu se jieћdu allograft tal-qalb għad ma hemmx tagħrif kliniku għal Advagraf.

Matul l-ewwel żmien ta’ wara t-trapjant dawn il-parametri għandhom jiġu ċċekkjati regolarment: il- pressjoni tad-demm, l-ECG, il-qagħda viżwali u newroloġika, il-livelli taz-zokkor fid-demm waqt is- sawm, l-elektrolidi (l-aktar il-potassju) testijiet ta’ kif qed jiffunzjonaw il-fwied u l-kliewi, il-parametri ematoloġiċi, kemm id-demm jagħqad malajr u d-determinazzjonijet tal-proteina fil-plażma. Jekk jitfaċcaw bidliet kliniċi rilevanti għandhom jitqiesu xi aġġustamenti fir- reġimen immunosuppressiv.

Meta sustanzi bil-potenzjal għal interazzjoni (ara sezzjoni 4.5) – b’mod partikolari inibituri qawwja ta’ ta’ CYP3A4 (bћal mhuma ketoconazole, telaprevir, boceprevir, ritonavir, voriconazole, itraconazole, telithromycin jew clarithromycin) jew indutturi ta’ CYP3A4 (bћal mhuma rifampicin, rifabutin) – jittieћdu flimkien ma’ tacrolimus, il-livelli fid-demm ta’ tacrolimus gћandhom jiġu mmonitorjati, biex wieћed jagћmel l-aġġustamenti xierqa fid-doża ta’ tacrolimus, ћalli l-espożizzjoni gћal tacrolimus tinżamm kemm jista’ jkun l-istess.

Ma għandhomx jittieħdu preparazzjonijiet ta’ ħxejjex li jkollhom il-fexfiex (Hypericum perforatum) meta jkun qed jittieħed Advagraf minħabba xi riskju ta’ interazzjonijiet li jistgħu jwasslu għat-tnaqqis kemm fil-konċentrazzjoni fid-demm kif ukoll fl-effett terapewtiku ta’ tacrolimus (ara sezzjoni 4.5).

Ciclosporin u tacrolimus ma għandhomx jingħataw flimkien u għandha tingħata attenzjoni speċjali meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel kienu jieħdu ciclosporin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassju-sparing (ara sezzjoni 4.5).

Dehret żieda ta’ effetti nefrotossiċi u newrotossiċi meta tacrolimus ingħata flimkien ma’ sustanzi li huma magћrufin li gћandhom dawn l-effetti (ara sezzjoni 4.5).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il- kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat.

Disturbi gastro- intestinali

Perforazzjoni gastro- intestinali ġew irraportati f’pazjenti ikkurati minn tracolimus. Billi perforazjoni gastro-intestinali hija kundizzjoni medika imporatnti li tista twassal ghal kundizzjoni li tista tipperikola l- ħajja jew kundizzjoni serja trattament adekwat għandu jiġi ikkunsidrat immedjatament wara li jiġru sintomi jew sinjali suspettuzi.

Billi waqt perijodu ta’ dijarrea l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jistgħu jinbidlu b’mod sinifikanti, għandu jsir aktar monitoraġġ tal-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus meta jkun hemm dawn l-episodji tad- dijarrea.

Disturbi fil-qalb

L-ipertrofija ventrikolari jew tas-septum, rapportati bħala cardjomijopatċi, tfaċċaw f’xi okkażjonijiet rari f’pazjenti li kienu jieħdu Prograf u jistgħu wkoll jidhru f’dawk li jieħdu Advagraf. Il-parti l-kbira tal-każi huma riversibbli, meta jiġru b’konċentrazzjonijiet minimi ta’ tacrolimus fid-demm bil-wisq ogħla mill-massimu tal-livelli rakkomandati. Fatturi oħrajn osservati li żiedu r-riskju ta’ dawn il- kondizzjonijiet kliniċi kienu l-mard tal-qalb li kien hemm minn qabel, l-użu tal-kortikosterojdi, il- pressjoni għolja, meta l-fwied jew il-kliewi ma jaħdmux normali, l-infezzjonijiet, l-ilma żejjed, u edema. Għalhekk pazjenti li għandhom riskju għoli u qed jieħdu immunosuppressjoni sostanzjali

għandhom jiġu ċċekkjati, bl-użu ta’ proċeduri bħall-ekokardjografija jew l-ECG qabel u wara t- trapjant (eż. fil-bidu mat-3 xhur u wara mad-9 xhur u t-12-il xahar). Jekk jiżviluppaw xi anormalitajiet irid jintqies it-tnaqqis fid-doża ta’ Advagraf jew bidla fil-kura għall-aġent immunosuppressiv ieħor. Tacrolimus jista’ jtawwal l-intervall QT imma għalissa jonqsu evidenza suffiċjenti li jikkaġuna u jista jikkaġuna Torsades de Pointes.

Għandha tittieħed prekawzjoni speċjali f’pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju ghal QT Imtawwal,

Falliment konġestiv tal- qalb, bradiarritmija u abnormalita fl-elektroliti . Għandu jkun hemm attenzjoni fdawk il- pazjenti. jew jista’ jkollhom il-Congenital Long QT Syndrome jew kisbu QT imtawwal jew pazjenti li jieħdu mediċini oħrajn f’daqqa li huma magħrufa li itaqqlu l-intervall tal-QT, igiegħelu abnormalita fl-elektroliti jew huma magħrufa li iżidu l- ssposizzjoni għal tracolimus.(Ara sezzjoni 4.5).

Disturbi limfoproliferattivi u malinji

Pazjenti li qed jieħdu tacrolimus ġew irrapportati li żviluppaw disturbi limfoproliferattiv marbutin mal-virus Epstein-Barr (EBV) (ara sezzjoni 4.8). Taħlita ta’ immunosuppressivi bħalma huma antikorpori antilimfoċitiċi (eż. basiliximab, daclizumab), mogħtija flimkien ikabbru r-riskju tad- distrubi limfoproliferattivi marbutin mal-EBV. Pazjenti negattivi għall-EBV-Kapsida Antigena Virali (VCA) ġew irrapportati li żiedu r-riskju li jiżviluppaw dawn id-disturbi limfoproliferattiv. Għaldaqstant, f’dan il-grupp ta’ pazjenti, trid l-ewwel tkun aċcertata s-seroloġija EBV-VCA qabel ma tinbeda l-kura b’Advagraf. Matul il-kura għandu jsir monitoraġġ preċiż bil-EBV-PCR. L-EBV-PCR pożittiv jista’ jdum għal xhur sħaħ u minnu nnifsu mhux indikattiv tal-marda limfoproliferattiva jew tal-limfoma.

Bħal fil-każ ta’ komponenti immunosuppressivi qawwijin oћrajn, mhux magħruf x’riskju jista’ jkun hemm ta’ kanċer sekondarju (ara sezzjoni 4.8).

Minħabba l-potenzjal tar-riskju ta’ tibdil malinn fil-ġilda, kif jagħmlu aġenti oħra immunosuppressivi, l-espożizzjoni għax-xemx jew għad-dawl UV għandha tkun limitata billi jintlibsu ħwejjeġ protettivi u jintuża dlik b’fattur protettiv qawwi.

Pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż Advagraf huma f’riskju akbar għal infezzjonijiet opportunistiċi (batterjali, fungali, virali u protożoali). Fost dawn il-kundizzjonijiet hemm nefropatija assoċjata mal-virus BK u lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC. Dawn l-infezzjonijiet huma spiss relatati ma’ tagħbija immunosuppressiva totali għolja u jistgħu jwasslu għal kundizzjonijiet serji jew fatali li t-tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjożi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni renali indebolita jew b’sintomi newroloġiċi.

Saru rapporti li pazjenti ttrattati b’tacrolimus jiżviluppaw is-sindrome tal-enċefalopatija riversibbli posterjuri (posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES). Jekk il-pazjenti li jieħdu tacrolimus jippreżentaw b’sintomi li jindikaw PRES bħal uġigħ ta' ras, status mentali mibdul, puplesija u disturbi fil-viżta, għandha ssir proċedura radjoloġika (eż. MRI). Jekk issir dijanjożi ta’ PRES, huwa rrakkomandat kontroll adegwat tal-pressjoni tad-demm u tal-puplesija u waqfien minnufih ta’ tacrolimus sistemiku. Ħafna pazjenti jirkupraw għal kollox wara li jittieħdu miżuri xierqa.

Aplasija pura taċ-ċelluli ħomor

Każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qegħdin jieħdu kura b’tacrolimus. Il-pazjenti kollha kellhom riskju għall-aplasija pura taċ-ċelluli ħomor bħal pereżempju infezzjoni bil-parvovirus B19, il-mard ieħor li jkollhom jew kienu qed jieħdu diversi mediċini oħra assoċjati ma’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor.

Popolazzjonijiet speċjali

Hemm esperjenza limitata f’pazjenti mhux Kawkażi kif ukoll f’pazjenti li għandhom riskju immunoloġiku elevat (per. eż. ritrapjant, evidenza ta’ panel reattiv ta’ antikorpi,(PRA))

F’pazjenti li jkollhom indeboliment sever tal-fwied jista’ ikun li jiħtieġu tnaqqis tad-doża (ara sezzjoni 4.2).

Eċċipjenti

Il-kapsuli ta’ Advagraf, fihom lactose. Pazjenti li jkollhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza ta’ galattosi, defiċjenza ta’ lattasi Lapp jew ma jassorbux tajjeb glukosju-galattosju ma’ gћandhomx jieћdu dan il-prodott mediċinali.

Il-linka użata gћall-istampar fuq il-kapsuli ta’ Advagraf fiha soja lecithin. F’pazjenti li gћandhom sensittività eċċessiva għall-karawett jew soja, ir-riskju u s-severità tas-sensittività eċċessiva gћandha titkejjel kontra l-benefiċji ta’ jekk wieћed juża Advagraf.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tacrolimus li hu disponibbli fis-sistema jiġi metabolizzat bil-CYP3A4 tal-fwied. Hemm ukoll evidenza ta’ metaboliżmu gastrointestinali bil-CYP3A4 fil-ħajt intestinali. L-użu flimkien ta’ sustanzi magħrufa li jinibixxu jew jinduċu l-CYP3A4 jistgħu jeffettwaw il-metaboliżmu ta’ tacrolimus u allura jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Huwa ferm irrakkomandat li jkunu ċċekkjati l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm mill-viċin kif ukoll QT imtawwal (bl-ECG), il-funzjoni renali u effetti sekondarji oħra kull meta tacrolimus jintuża flimkien ma’ sustanzi li jista’ jkollhom il-potenzjal li jibdlu l-metaboliżmu ta’ CYP3A4 jew jaffettwaw b’mod ieħor l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm u biex jinterompu jew jaġġustaw id-doża ta’ tacrolimus sewwa ħalli tinżamm l-espożizzjoni ta’ tacrolimus simili (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Inibituri ta’ CYP3A4 li jistgћu jżidu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament dawn is-sustanzi li se nsemmgħu huma magħrufa li jżidu l-livelli ta’ tacrolimus fid- demm:

Interazzjonijiet qawwija kienu osservati ma’ aġenti antifungali bħalma huma ketoconazole, fluconazole, itraconazole u voriconazole, l-antibijotiku macrolide erythromycin jew HIV protease inhibitors (eż. ritonavir). L-użu f’daqqa ta’ dawn is-sustanzi jista’ jkun jeħtieġ dożi iżgħar ta’ tacrolimus kważi fil-pazjenti kollha. Studji farmakokinetiċi wrew li ż-żieda fil-livelli tad-demm hi fil- biċċa l-kbira riżultat taż-żieda fil-bijodisponibiltà orali ta’ tacrolimus minħabba l-inibizzjoni tal- metaboliżmu gastrointestinali. L-effett fuq it-tneħħija epatika mhux daqshekk kbir.

Kien hemm interazzjonijiet aktar ħfief bi clotrimazole, bi clarithromycin, b’josamycin, b’nifedipine, b’nicardipine, b’diltiazem, b’verapamil, b’amiodarone, b’danazol, b’ethinylestradiol, b’omeprazole u b’nefazodone

Dawn is-sustanzi li se nsemmgħu wrew in vitro li huma inibituri potenzjali tal-metaboliżmu ta’ tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, norethindrone, quinidine, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin. Il-meraq tal-grejpfrut jidher li jgħolli l-livell tad-demm ta’ tacrolimus u għalhekk għandu jkun evitat. Lansoprazole u ciclosporin jista’ jkun li potenzjalment jinibixxu l-metaboliżmu bil-CYP3A4 ta’ tacrolimus u b’hekk iżid il-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus fid-demm sħiħ.

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Tacrolimus jingħaqqad estensivament mal-proteini tal-plażma. Għalhekk iridu jitqiesu l- interazzjonijiet possibbli ma’ sustanzi attivi oħra magħrufa li għandhom affinità kbira għall-proteini tal-plażma (eż. NSAIDs, antikoagulanti jew antidijabetiċi orali).

Interazzjonijiet oħra li jistgħu jżidu l -esponiment sistemiku ta’ tacrolimus jinkludu aġenti prokinetiċi

(bħalma huma metoclopramide u cisapride), cimetidine u magnesium-aluminum-hydroxide.

Indutturi ta’ CYP3A4 li jistgħu jnaqqsu l-livelli fid-demm ta’ tacrolimus

Klinikament is-sustanzi li ġejjin urew li jnaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm:

Dehru interazzjonijiet qawwija ma’ rifampicin, ma’ phenytoin, mal-fuxfiex (Hypericum perforatum) u b’hekk jista’ jkun jeħtieġ dożaġġ ogħla ta’ tacrolimus kważi fil-pazjenti kollha. Interazzjonijiet kliniċi sinifikanti dehru wkoll ma’ phenobarbital. Dożi ta’ manteniment bil-kortikosterojdi wrew li l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm jonqsu.

Doża qawwija ta’ prednisolone jew ta’ methylprednisolone mogħtija għall-kura ta’ rifjut akut għandhom il-potenzjal li jżidu jew inaqqsu l-livelli ta’ tacrolimus fid-demm.

Carbamazepine, metamizole u isoniazid għandhom il-potenzjal li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ tacrolimus.

L-effett ta’ tacrolimus fuq il-metaboliżmu ta’ prodotti mediċinali oħra

Tacrolimus hu inibitur magħruf ta’ CYP3A4; għaldaqstant l-użu ta’ tacrolimus flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li jiġu metabolizzati b’CYP3A4 jista’ jeffettwa l-metaboliżmu ta’ dawn il- prodotti mediċinali.

Il-half life ta’ ciclosporin titwal meta flimkien miegħu jingħata tacrolimus. Jistgħu wkoll jinħolqu effetti sinerġistiċi/addittivi nefrotossiċi. Għal dawn ir-raġunijiet mhux rakkomandat li ciclosporin u tacrolimus jingħataw flimkien, u wieħed għandu joqgħod attent meta jingħata tacrolimus lill-pazjenti li qabel ikunu ħadu ciclosporin (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Tacrolimus intwera li jgħolli l-livelli ta’ phenytoin fid-demm.

Billi tacrolimus jista’ jnaqqas it-tneħħija ta’ kontraċettivi bbażati fuq sterojdi u jwassal għal espożizzjoni ormonali akbar, għandha tingħata attenzjoni speċjali meta wieħed jiġi biex jieħu deċiżjonijiet dwar kontraċettivi.

Hemm ftit għarfien dwar l-interazzjoni bejn tacrolimus u statini. L-informazzjoni klinika li hawn, tagħti x’tifhem li l-farmakokinetika ta’ statini ġeneralment ma tinbidilx bil-koamministrazzjoni ta’ tacrolimus.

Informazzjoni mill-annimali turi li tacrolimus jista’ potenzjalment inaqqas din it-tneħħija u jżid il-half life ta’ pentobarbital u antipyrine.

Interazzjonijiet oħra li jwasslu għal effetti klinikament detrimentali

L-użu ta’ tacrolimus flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra magħrufa li għandhom effetti nefrotossiċi jew newrotossiċi jista’ jżid dawn l-effetti (eż. aminoglycosides, gyrase inhibitors, vancomycin, cotrimoxazole, NSAIDs, ganciclovir jew aciclovir).

Dehret żieda fin-nefrotossiċità meta amphotericin B u ibuprofen ingħataw flimkien ma’ tacrolimus.

Billi l-kura ta’ tacrolimus tista’ tkun assoċjata mal-iperkalemija, jew tista’ żżid iperkalemija prieżistenti, għandu jiġi evitat it-teħid ta’ ammont kbir ta’ potassju, jew dijuretiċi potassju-sparing (eż. amiloride, triamterene, jew spironolactone) (ara sezzjoni 4.4).

L-immunosuppressanti jistgħu jeffettwaw ir-respons għall-vaċċinazzjoni u għalhekk it-tilqim matul il- kura b’tacrolimus jista’ jkun inqas effettiv. Tilqim ħaj attenwat għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.4).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jaqsam il-plaċenta. Tagħrif limitat minn pazjenti ta’ trapjanti ta’ organi ma juri ebda żieda fir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi fuq it-tqala u fuq ir-riżultat tat-tqala bil- kura ta’ tacrolimus meta mqabbel ma’ prodotti mediċinali immunosuppressivi oħra. Każijiet ta' abort spontanju ġew irrapportati. Sa llum, m’hemm l-ebda tagћrif epidemjoloġiku rilevanti ieħor. Il-kura b’tacrolimus għandha titqies fin-nisa tqal, meta ma hemmx alternattiva oħra sigura u meta l-benefiċċji maħsuba jiġġustifikaw il-potenzjal tar-riskju lill-fetu. F’każ ta’ espożizzjoni in utero, monitoraġġ tat- tarbija mwielda għal xi effetti avversi potenzjali ta’ tacrolimus huwa rakkomandat (speċjalment effetti fuq il-kliewi ). Hemm ir-riskju tat-twelid qabel iż-żmien (<37 ġimgħa) (inċidenza ta’ 66 minn 123 twelid jiġifieri 53.7%; iżda t-tagћrif wera li l-maġġoranza tat-trabi mwielda kellhom piż normali gћaż-

żmien ta’ ġestazzjoni kif ukoll li t-tarbija mwielda jkollha l-iperkalemija, (inċidenza ta’ 8 minn 111 il- tarbija mwielda, jiġifieri. 7.2 %) li madankollu tinnormalizza ruħha spontanjament.

Fil-firien u l-fniek, tacrolimus ikkawża tossiċità embrijofetali f’dożaġġ li wera t-tossiċità materna (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Tagħrif mill-bniedem juri li tacrolimus jitneħħa fil-ħalib uman. Billi ma jistgħux jiġu esklużi effetti ħżiena fuq l-imwieled ġdid, in-nisa ma għandhomx ireddgħu meta jkunu qed jieħdu Advagraf.

Fertilità

Fil-firien irġiel, deher li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il- fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Tacrolimus jista’ jikkaġuna diffikultajiet newroloġiċi u fil-vista. Dawn l-effetti jistgħu jikbru jekk tacrolimus jingħata mal-alkoħol

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ tacrolimus (Advagraf) fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Bosta drabi diffiċli tistabbilixxi l-profil tar-reazzjonijiet avversi assoċjati mal-aġenti immunosuppressivi minħabba l-marda sottostanti u d-diversi prodotti mediċinali użati flimkien għaliha.

L-aktar reazzjonijiet avversi rrapportati (>10% tal-pazjenti) huma rogћda, indeboliment renali, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, dijabete mellitus, iperkalemija, infezzjonijiet, pressjoni gћolja u nuqqas ta’ rqad.

Il-frekwenza tal-effetti mhux mixtieqa hu definit kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10); komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 to < 1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieћed stima mid-dejta disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Kif inhu magħruf li jiġri b’aġenti immunosuppressivi qawwija oħra, il-pazjenti li jieħdu tacrolimus ġeneralment ikunu f’riskju akbar li jieħdu infezzjonijiet (virali, batteriċi, fungali, protozoali). Jista’ jkun li l-infezzjonijiet li jkunu diġà hemm isiru aktar gravi. Jistgħu jitfaċċaw kemm infezzjonijiet ġeneralizzati kif ukoll lokalizzati.

Każijiet ta’ nefropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML) assoċjata mal-virus JC, ġew irrapportati f’pazjenti kkurati b’immunosuppressanti, inkluż Advagraf.

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati

Pazjenti li qed jieħdu kura immunosuppressiva għandhom riskju akbar li jiżviluppaw tkabbir malinn. Marbuta mal-kura b’tacrolimus ġew rapportati neoplażmi beninji kif ukoll malinji li jinkludu disturbi limfoproliferattiv assoċjati ma’ EBV kif ukoll tkabbir malinn fil-ġilda.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

komuni:

anemija, tromboċitopenija, lewkopenija, analiżi anormali taċ-ċelluli ħomor tad-

 

demm, lewkoċitożi

mhux komuni:

koagulopatite, panċitopenija, newtropenija, analiżi tal-koagulazzjoni u tad-dmija

 

anormali

rari:

tromboċitopenia trombotika purpura, ipoprotrombinemija

mhux magħruf:

aplasija pura taċ-ċelluli ħomor, agranuloċitosi, anemija emolitika

Disturbi fis-sistema immuni

F’pazjenti jieħdu tacrolimus dehru reazzjonijiet allerġiċi u anafilaktojdi (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fis-sistema endokrinarja rari:irsutiżmu

Distrubi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

komuni ħafna: dijabete mellitus, kondizzjonijiet ipergliċemiċi, iperkalemija

rari:
rari ħafna:
mhux komuni:

komuni:

anoressija, aċidożi metabolika, anormalitajiet elektroliti oħra, iponatremija, fluwidu

 

żejjed, iperuriċemija,ipomagnesemija, ipokalemija, ipokalċemija, nuqqas ta’ aptit,

 

iperkolesterolemija, iperlipidemija, ipertrigliċeridemija, ipofosfatemija

mhux komuni:

deidrazzjoni, ipogliċemija, ipoprotenemija, iperfosfatemija

Disturbi psikjatriċi

insomnia (nuqqas ta’ rqad)

komuni ħafna:

komuni:

konfużjoni u diżorjentament, depressjoni, sintomi ta’ ansjetà, alluċinazzjonijiet,

 

disturbi mentali, burdata depressiva, disturbi u taqlib fil-burdata, ħmar il-lejl

mhux komuni:

disturbi psikotiċi

Disturbi fis-sistema nervuża

komuni ħafna: uġigħ ta’ ras, rogħda

komuni: disturbi fis-sistema nervuża attakk ta’ puplesija, disturbi meta f’sensik, newropatiji periferali, sturdamenti, parestesija u disestesija, nuqqas ta’ ħila fil-kitba enċefalopatija, emorragiji fis-sistema nervuża ċentrali u aċċidentiaċċidenti ċerebrovaskolari, kôma, anormalitajiet fil-lingwa u d-diskors, paraliżi u pareżi, amneżija

ipertonija mijastenija

Disturbi fl-għajnejn

komuni:

disturbi fl-għajnejn ,viżjoni mċajpra, fotofobija

mhux komuni:

katarretti

rari:

għama

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

komuni:

tisfir

mhux komuni:

ipoakusis

rari:

turxien newrosensorju

rari ħafna:

smigħ difettuż

Disturbi fil-qalb

 

komuni:

disturbi iskemiku fl-arterji koronarji, takikardija

mhux komuni:

waqfien tal-qalb, arritmea ventrikolari u waqfien kardijaku, arritmea

 

supraventrikolari, kardjomijopatite, investigazzjonijiet anormali tal-ECG,

 

ipertrofija ventrikolari, palpitazzjonijiet, taħbit anormali tal-qalb u

 

investigazzjonijiet anormali tal-polz

rari:

effużjoni perikardjali

rari ħafna:

ekokardjogramma anormali, ekokardjogramma bil-QT imtawwal, Torsades de

 

Pointes

Disturbi vaskulari

 

komuni ħafna:

pressjoni għolja

komuni:

inċidenti trombemboliċi u iskemiċi, disturbi vaskolari ipotensivi, emorraġija,

 

disturbi vaskolari periferiċi

mhux komuni:

trombożi fonda ġol-vini fir-riġel, xokk, infart

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

komuni:

disturbi parenkimali pulmonari, dispnoea, effuzzjoni pleurali, sogħla, farinġite,

 

konġestjoni tal-imnieħer u infjammazzjonijiet

mhux komuni:

nuqqasijiet respiratorji, taħwid fil-kanal tan-nifs, ażma

rari:

sindrome ta’ għeja respiratorja akuta

Disturbi gastro-intestinali

komuni ħafna:

dijarrea, dardir

komuni:

sintomi u sinjali gastrointestinali, rifjut, uġigħ gastrointestinali u addominali,

 

kondizzjonijiet gastrointestinali infjammatorji, emorraġiji gastrointestinali,

 

ulċerazzjonijiet u perforazzjonijiet gastrointestinali, axxite, stomatite u

 

ulċerazzjoni, stitikezza, sintomi u sinjali dispeptiċi, uġigħ ta’ gass fl-istonku, nefħa

 

u tkabbir, purgar maħlul

mhux komuni:

pankreatite akuta u kronika, peritonite, żieda tal-amylase fid-demm, ileus

 

paralitiku, marda ta’ rifluss gastroosofaġeali, dewmin fl-iżvojtar gastriku

rari:

pseudoċista pankratika, subileus

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ћafna:

testijiet annormali tal-funzjoni tal-fwied

komuni:

disturbi fil-kanal tal-marrara, ħsara epatoċellulari u epatite, kolestażi u suffejra

rari:

marda tal-vina magħluqa fil-fwied, trombożi epatika tal-arterji

rari ħafna:

insuffiċjenza epatika

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

komuni:

raxx, ħakk, alopeċja, akne, żieda fl-għaraq

mhux komuni:

dermatite, fotosensittività

rari:

nekroliżi tossika tal-ġilda (Lyell’s syndrome)

rari ħafna:

sindrome Stevens Johnson

Disturbi muskolu-skeltrali u tat-tessuti konnettivi

komuni:

artralgija, uġigħ fid-dahar, krampi muskolari, uġigħ fis-saqajn u d-dirgħajn

mhux komuni:

disturbi fil-ġogi

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

komuni ħafna:

indeboliment renali

komuni:

insuffiċjenza renali, insuffiċjenza renali akuta, nefropatija tossika, nekrożi tubulari

 

tal-kliewi, anormalitajiet urinarji, oligurija, sintomi tal-bużżieqa u tal-kanal tal-

 

awrina

mhux komuni:

sindrome uremika emolitika, anuria

rari ħafna:

nefropatite, ċistite emorraġika

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

mhux komuni:

uġigħ mestrwali u fsada fl-utru

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

komuni:

disturbi tad-deni, uġigħ u skonfort, kondizzjonijiet asteniċi, edema, taqlib fit-

 

temperatura tal-ġisem, żieda tal-alkaline phosphatase fid-demm, żieda fil-piż

mhux komuni:

tnaqqis fil-piż, mard bħal tal-influwenza, żieda tal-lactate dehydrogenase fid-

 

demm, tħossok abnormali, diversi organi ma jaħdmux, sensazzjoni ta’ pressjoni fuq

 

is-sider, intolleranza tat-temperatura

rari:

uġigħ, ulċera, sider magħfus, tnaqqis fil-mobbiltà, għatx

rari ħafna:

tessut xaħmi miżjud

Korriment, avvelenament u komplikazzjonijiet ta’ xi proċedura komuni:disfunzjoni tat-trapjant primarju

Żbalji fil-medikazzjoni, inkluż tibdil b’nuqqas ta’ attenzjoni, bla intenzjoni jew mhux taћt superviżjoni bejn il-formulazzjonijiet ta’ tacrolimus jiġifieri bejn dik b’rilaxx immedjat u dik b’rilaxx prolungat

ġew osservati. Numru ta’ każijiet assoċjati ta’ rifjut ta’ trapjanti kien irrapportat (stima tal-frekwenza ma tistax tittieћed mill-informazzjoni disponibbli).

Rapport ta ’ reazzjonijiet avversi serji tal- mediċina

Rappurtar ta’ reazzjonijiet suspettati avversi wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali huwa importanti. Hija tippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ ta 'benefiċċju / riskju tal-prodott mediċinali. Professjonisti tas-saħħa huma mitluba li jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni ħażina suspettata permezz tas-sistema ta' rappurtar nazzjonali elenkati fl-Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma tantx hemm esperjenza ta' doża eċċessiva. Kien hemm bosta każi aċċidentali rapportati ta’ doża eċċessiva b’tacrolimus; is-sintomi kienu jinkludu rogħda, uġigħ ta’ ras, dardir u rifjut, infezzjonijiet, urtikarja, letarġija u żiediet fl-urea nitroġena tad-demm, kreatinina fis-serum u fil-livelli ta’ alanine aminotransferase.

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku għall-kura ta’ tacrolimus. Jekk ikun hemm każ ta’ doża eċċessiva, għandha ssir kura simptomatika u jittieħdu passi ġenerali biex jgħinu.

Huwa antiċipat li tacrolimus ma jkunx dijalizzabbli bbażat fuq piż molekulari għoli, fis-solubbilità likwida fqir u r’rabta estensiva eritrokita u proteina plażmatika tiegħu. F’xi każi iżolati ta’ pazjenti li kellhom livelli għoljin fil-plażma, il-hemofiltrazzjoni jew id-dijafiltrazzjoni kienu effettivi biex inaqqsu l-konċentrazzjonijiet tossiċi. F’każi ta’ intossikazzjoni orali, tindif gastriku u/jew l-użu ta’ assorbenti (bħal ma hu l-faħam attivat) jistgħu jgħinu, jekk jintużaw ftit wara li jkun ittieħed.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosuppressanti, Inibituri ta’ calcineurin, Kodiċi ATC: L04AD02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fil-livell molekulari, l-effetti ta’ tacrolimus jidhru li jibdew billi jingħaqdu ma’ proteina ċistolika (FKBP12) li hi responsabbli għall-akkumulazzjoni intraċellulari tat-taħlita. Il-kumpless FKBP12- tacrolimus speċifikament u kompetittivament jingħaqqad ma’ u jinibixxi l-kalċinewrina, li jwassal għall-inibizzjoni tal-mogħdijiet trans duktali tas-sinjal tat-T-cell, u li hi dipendenti fuq il-kalċjum. B’dan il-mod iżżomm it-transkrizzjoni ta’ sett ta’ ġene diskreti ċitokini.

Tacrolimus hu aġent immunosuppressiv qawwi ħafna u wera attività fl-esperimenti kemm in vitro kif ukoll in vivo.

B’mod partikolari tacrolimus iwaqqaf il-formazzjoni ta’ limfoċiti ċitotossiċi, li huma ġeneralment responsabbli għar-rifjut tat-trapjant. Tacrolimus jissopprimi l-attivazzjoni tat-T-cell u t-tixrid tal-B-cell li hu dipendenti fuq it-T-helper-cell, kif ukoll il-formazzjoni ta’ limfokini (bħall-interlewkini 2, -3, u l- γ-interferon) u l-espressjoni tar-reċettur interlewkin –2.

Riżultati minn provi kliniċi li saru b’tacrolimus darba kuljum Advagraf

Trapjant tal-fwied

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Advagraf u Prograf, meta ngћataw flimkien ma’ kortikosterojdi, tqabbel f’f’471 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-fwied. Ir-rata ta’ rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija fl-ewwel 24 ġimgħa wara t-trapjant kien 32.6% fil-grupp ta’ Advagraf (N=237) u 29.3% fil-grupp ta’ Prograf (N=234). Id-differenza fit-trattament (Advagraf-Prograf) kien 3.3% (95% intervall ta’ fiduċja [-5.7%, 12.3%]). Wara 12-il xahar mit-trapjant, 89.2% tal-pazjenti li ћadu Advagraf u 90.8% tal-pazjenti li ћadu Prograf għexu; fil-fergћa ta’ Advagraf 25 pazjent mietu (14 nisa, 11 irġiel) u fil-fergħa ta’ Prograf 24 pazjent mietu (5 nisa, 19 irġiel). Wara 12-il xahar mit-trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’ 85.3% gћal Advagraf u 85.6% gћal Prograf.

Trapjant tal-kliewi

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Advagraf u Prograf, meta ngћataw flimkien ma’ mycophenolate mofetil (MMF) u kortikosterojdi, tqabbel f’667 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-kliewi. Ir-rata ta’ rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija fl-ewwel 24 ġimgħa wara t-trapjant kien 18.6% fil-grupp ta’ Advagraf (N=331) u 14.9% fil-grupp ta’ Prograf (N=336). Id-differenza fit-trattament (Advagraf-Prograf) kien 3.8% (95% intervall ta’ fiduċja [-2.1%, 9.6%]). Wara 12-il xahar mit-trapjant, 96.9% tal-pazjenti li

ћadu Advagraf u 97.5% tal-pazjenti li ћadu Prograf għexu; fil-grupp ta’ Advagraf 10 pazjenti mietu (3 nisa, 7 irġiel) u fil-grupp ta’ Prograf 8 pazjenti mietu (3 nisa, 5 irġiel). Wara 12-il xahar mit- trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’ 91.5% gћal Advagraf u 92.8% gћal Prograf.

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Prograf, Ciclosporin u Advagraf, meta ngћataw flimkien mal-antikorp basiliximab indott, MMF u kortikosterojdi, tqabbel f’638 riċevitur de novo ta’ trapjant tal-kliewi. L- inċidenza ta’ nuqqas ta’ effikaċja wara 12-il xahar (definit bћala mewt, telf tal-graft, rifjut akut ikkonfermat b’bijopsija jew ma ġiex segwit) kien 14.0% fil-fergħa ta’ Advagraf (N=214), 15.1% fil- fergħa ta’ Prograf (N=212) u 17.0% fil-grupp ta’ ciclosporin (N=212). Id-differenza fil-kura (Advagraf-Ciclosprin) kienet -3.0% (95.2% intervall ta’ fiduċja [-9.9%, 4.0%]) gћal Advagraf vs ciclosporin u -1.9% (Prograf-ciclosporin) (95.2% intervall ta’ fiduċja [-8.9%, 5.2%]) gћal Prograf vs ciclosporin. Wara 12-il xahar mit-trapjant, 98.6% tal-pazjenti li ћadu Advagraf, 95.7% tal-pazjenti li

ћadu Prograf u 97.6% tal-pazjenti li ћadu ciclosporin għexu; fil-fergħa ta’ Advagraf 3 pazjenti mietu (kollha rġiel), fil-fergħa ta’ Prograf 10 pazjenti mietu (3 nisa, 7 irġiel) u fil-fergħa ta’ ciclosporin 6 pazjenti mietu (3 nisa, 3 irġiel). Ma’ 12-il xahar mit-trapjant, kien hemm sopravivenza tat-trapjant ta’

96.7% gћal Advagraf, 92.9% gћal Prograf u 95.7% gћal ciclosporin.

L-effikaċja u s-sigurtà klinika ta’ kapsuli Prograf fi trapjanti ta’ organi primarji

Fi studji prospettivi pubblikati, Prograf orali kien investigat bħala immunsuppressant primarju f’bejn wieħed u ieħor 175 pazjent wara trapjant tal-pulmun, f’f’475 pazjent wara trapjant tal-frixa u f’f’630 pazjent wara trapjant intestinali. Kollox ma’ kollox, il-profil sigur ta’ Prograf orali li deher pubblikat f’dawn l-istudji kien simili għal dak li deher fl-istudji l-kbar, fejn Prograf intuża bħala kura primarja għat-trapjanti tal-fwied, tal-kliewi u tal-qalb. L-effikaċja tal-akbar studji ta’ riżultati f’kull indikazzjoni qegħdin imqassra hawn taħt.

Trapjant tal-pulmun

L-analiżi interim ta’ studju reċenti minn diversi ċentri li użaw Prograf orali kien dwar 110 pazjenti li bl-addoċċ ta’ 1:1 ingħataw jew tacrolimus jew ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala doża infuża kontinwa fil-vini ta’ minn 0.01 għal 0.03 mg/kg/kuljum u ngħata tacrolimus orali b’doża ta’ minn 0.05 sa 0.3 mg/kg/kuljum. Fl-ewwel sena wara t-trapjant kienu rappurtati inqas każi ta’ episodji fejn kien hemm rifjut akut għal tacrolimus kontra pazjenti li ħadu ciclosporin (11.5% kontra t-22.6%) u inqas inċidenza ta’ rifjut kroniku, is-sindrome bronkolite obliterans (2.86% kontra 8.57%). F’sena kien hemm rata ta’ 80.8% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 83% fil-grupp li ħadu ciclosporin. Studju ieħor randomizzat kien jinkludi 66 pazjent li ħadu tacrolimus kontra s-67 pazjent li ħadu ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa ġol-vini b’doża ta’ 0.025 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.15 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex jilħqu l- livelli minimi ta’ minn 10 sa 20 ng/ml. F’sena kien hemm 83% tal-pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus u 71% fil-grupp li ħadu ciclosporin, fit-tieni sena kien hemm rispettivament 76% u 66% li għexu. Episodji ta’ rifjut akut għal kull 100 jum-pazjent kienu numerikament inqas f’dawk li ħadu tacrolimus (0.85 episodji) milli dawk tal-grupp li ħadu ciclosporin (1.09 episodji). Bronkjolite obliterattiva żviluppat f’21.7% tal-pazjenti tal-grupp li ħadu tacrolimus meta mqabbla mat-38.0% tal- pazjenti li kienu fil-grupp ta’ ciclosporin (p = 0.025). Sinifikattiv il-fatt li kien hemm aktar pazjenti li

ħadu ciclosporin (n = 13) li kellhom jaqilbu għal tacrolimus milli pazjenti fuq tacrolimus li kellhom jaqilbu għal ciclosporin (n = 2) (p = 0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).

Fi studju ieħor f’żewġ ċentri, 26 pazjent intgħażlu b’mod randomizzat biex jieħdu tacrolimus kontra

24 pazjent fil-grupp ta’ ciclosporin. Tacrolimus inbeda bħala infużjoni kontinwa intravenali b’doża ta’ 0.05 mg/kg/kuljum u tacrolimus orali ingħata f’doża ta’ 0.1 għal 0.3 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex jilħqu l-livelli minimi ta’ minn 12 sa 15 ng/ml. F’sena kien hemm 73.1% tal- pazjenti li għexu wara li ħadu tacrolimus kontra 79.2% fil-grupp li ħadu ciclosporin. Ħelsien minn rifjut akut kien ikbar fil-grupp li ħadu tacrolimus wara sitt xhur (57.7% kontra 45.8%) u wara sena li kienu għamlu t-trapjant tal-pulmun (50% kontra 33.3%).

It-tliet studji urew rati simili ta’ pazjenti li għexu. L-inċidenzi ta’ rifjut akut kienu numerikament inqas fit-tliet studji kollha wara l-kura ta’ tacrolimus u f’wieħed mill-istudji kien hemm inċidenza sinifikament aktar baxxa tas- sindrome bronkolite obliterans bl-użu ta’ tacrolimus.

Trapjant tal-Frixa

Studju f’diversi ċentri bl-użu ta’ Prograf orali inkluda 205 pazjenti li għamlu f’daqqa trapjant tal- frixa u l-kliewi li ttieħdu bl-addoċċ għal (n = 103 pazjenti) bil-kura ta’ tacrolimus jew għal (n = 102 pazjenti) bil-kura ta’ ciclosporin. Id-doża orali fil-bidu ta’ kull protokol ta’ tacrolimus kienet ta’

0.2 mg/kg/kuljum b’aġġustamenti wara fid-doża biex ilaħħqu l-mira tal-livelli minimi ta’

8 sa 15 ng/ml sal-ħames jum u 5 to 10 ng/ml wara s-sitt xahar. Kienu ħafna aktar dawk li għexu wara

sena mit-trapjant tal-frixa, u ħadu tacrolimus: 91.3% kontra 74.5% b’ciclosporin (p < 0.0005), filwaqt li dawk li għexu wara trapjant tal-kliewi kien simili fiż-żewġ gruppi. B’kollox 34 pazjent qalbu l-kura minn ciclosporin għal tacrolimus, meta kienu sitta biss il-pazjenti b’tacrolimus li kellhom bżonn kura alternattiva.

Trapjant Intestinali

Esperjenza klinika pubblikata minn ċentru wieħed dwar l-użu ta’ Prograf orali bħala l-ewwel kura wara trapjant intestinali wriet li r-rata attwarja ta’ dawk li għexu kienet ta’ 155 pazjent (65 l-intestini biss, 75 l-fwied u l-intestini, u 25 multivixxerali) jieħdu tacrolimus u prednisone kienet ta’ 75% f’sena, 54% f’5 snin, u 42% f’10 snin. Fl-ewwel snin, id-doża orali ta’ tacrolimus nbdiet bi 0.3 mg/kg/kuljum. Ir-riżultati baqgħu jitjiebu hekk kif żdiedet l-esperjenza matul il-11-il sena ta’ wara. Kien hemm varjetà ta’ innovazzjonijiet, bħalma hi t-teknika li tinduna kmieni bl-infezzjonijiet Epstein-Barr (EBV) u CMV, żieda fil-mudullun tal-għadam, iż-żieda fl-użu tal-antagonist interleukin-2 daclizumab fl- istess waqt, dożi aktar baxxi fil-bidu ta’ tacrolimus biex jintlaħqu l-livelli minimi ta’ 10 sa 15 ng/ml, u aktar reċenti l-irradjazzjoni tal-hallograft li nħass li għenet biex ikun hemm riżultati aħjar f’din indikazzjoni aktar ma jgħaddi ż-żmien.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Fil-bniedem, tacrolimus deher li jista’ jiġi assorbit mill-kanal gastrointestinali. Tacrolimus li hawn ġeneralment jiġi assorbit malajr. Advagraf hija formula ta’ kif jinħeles bil-mod tacrolimus bir-riżultat ta’ profil ta’ assorbiment orali estiż f’ħin medju gћal konċentrazzjoni massima fid-demm (Cmax) ta’ bejn wieħed u ieħor sagħtejn (tmax).

L-assorbiment ivarja u l-medja biodisponibbli orali ta’ tacrolimus (investigat bil-formulazzjoni ta’ Prograf) qiegħda fil-medda ta’ minn 20% sa 25% (il-medda individwali f’pazjenti adulti hija ta’ bejn 6% u 43%). Il-biodisponibbiltà orali ta’ Advagraf tnaqqset meta ngħata wara ikla. Kemm ir-rata u l- kwantità ta’ assorbiment ta’ Advagraf tnaqqsu meta ngħata mal-ikel.

Il-bili ma jinfluwenzawx l-assorbiment ta’ tacrolimus u għaldaqstant il-kura b’Advagraf tista’ tinbeda oralment.

Hemm korrelazzjoni qawwija bejn l-AUC u l-livelli minimi tad-demm sħiħ f’qagħda fissa għal Advagraf. Għaldaqstant il-monitoraġġ tal-livelli minimi tad-demm sħiħ għandu jagħti stima tajba tal- espożizzjoni sistemika.

Distribuzzjoni

Fil-bniedem il-ħidma ta’ tacrolimus wara l-infużjoni ġol-vini tista’ titqies li għandha żewġ stadji. Fiċ-ċirkolazzjoni sistemika, tacrolimus jingħaqad mal-eritroċiti li jirriżulta f’rata distributorja ta’ bejn wieħed u ieħor 20:1 tal-konċentrazzjonijiet tad-demm sħiħ/tal-plażma. Fil-plażma, tacrolimus jaqbad sewwa (> 98.8%) mal-proteini tal-plażma, l-aktar mas-serum albumin u l-α-1-acid glycoprotein. Tacrolimus imqassam qatigħ mal-ġisem. Il-qagħda fissa tal-volum tad-distribuzzjoni mibnija fuq il- konċentrazzjonijiet tal-plażma hija bejn wieħed u ieħor ta’ 1300 l (soġgetti b’saħħithom). Tagħrif li għandu x’jaqsam ma’ dan ibbażat fuq id-demm,sħiħ kellu medja ta’47.6 l.

Metaboliżmu

Tacrolimus jiġi metabolizzat malajr fil-fwied, primarjament biċ-ċitokromju P450-3A4. Tacrolimus jiġi wkoll immetabolizzat b’mod konsiderevoli fil-ħajt intestinali. Hemm bosta metaboliti identifikati. Waħda minn dawn biss dehret, in vitro, li għandha attività immunosuppressiva simili għal dik ta’ tacrolimus. Il-metaboliti l-oħra għandhom biss jew attività dgħajfa jew l-ebda attività immunosuppressiva. F’ċirkolazzjoni sistemika hemm waħda biss mill-metaboliti inattivi, b’konċentrazzjoni baxxa. Għaldaqstant, il-metaboliti ma jikkontribwixxux għall-attività farmakoloġika ta’ tacrolimus.

Eliminazzjoni

Tacrolimus hu sustanza li titneħħa bil-mod. F’individwi b’saħħithom, il-medja li biha titneħħa mill- ġisem kollu kalkulata mill-konċentrazzjonijiet kollha tad-demm sħiħ kienet ta’ 2.25 l/h. Fi trapjanti tal- fwied, tal-kliewi u tal-qalb f’pazjenti adulti ħarġu rispettivament il-valuri ta’ 4.1 l/h, 6.7 l/h u 3.9 l/h. Fatturi bħall-inqas livelli ta’ haematocrit u ta’ proteini, li jirriżultaw f’żieda ta’ frazzjoni ta’ tacrolimus

mhux marbut, jew żieda fil-metaboliżmu kaġunat mill-kortikosterojdi, jitqiesu li huma responsabbli għar-rata ta’ tisfija ogħla li kienet osservata wara t-trapjant.

Il-half life ta’ tacrolimus hi twila u varjabbli. F’individwi b’saħħithom, il-medja tal-half life ħajja fid- demm sħiħ hi bejn wieħed u ieħor ta’ 43 siegħa.

Wara li tacrolimus 14C ingħata ġol-vini u ġol-ħalq -, il-parti l-kbira tar-radjoattività tneħħiet mal- purgar. Bejn wieħed u ieħor 2% tar-radjoattività tneħħiet mal-awrina. Inqas minn 1% ta’ tacrolimus mhux mibdul deher fl-awrina u fl-ippurgar, li kien ifisser li tacrolimus hu kważi kompletament metabolizzat qabel ma jkun eliminat: il-bili jidhru l-mod ewlieni kif jitneħħa.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Kienu l-kliewi u l-frixa l-organi primarji, li ntlaqtu fl-istudji tossiċi li saru fuq il-firien u l-babuni. Tacrolimus ħoloq effetti tossiċi fis-sistema nervuża u fl-għajnejn tal-firien. Effetti kardjotossiċi riversibbli dehru fil-fniek wara li ngħataw tacrolimus ġol-vini.

Meta tacrolimus jingħata ġol-vina bħala infużjoni / injezzjoni bolus rapida f'doża ta 0.1-1.0 mg / kg, titwil tal-QTc kien osservat f'xi speċi ta' annimali. L-ogħla konċentrazzjonijiet fid-demm miksuba b'dawn id-dożi kienu fuq minn 150 ng / mL li hija aktar minn 6 darbiet ogħla minn medja ta’ konċentrazzjonijiet osservati minn Advagraf fit-trapjant kliniku.

Tossiċità embrijofetali ġiet osservata fil-firien u fil-fniek u kienet limitata għal dożi li kkaġunaw tossiċità sinifikanti f’annimali materni. Fil-firien, il-funzjoni riproduttiva inkluż it-twelid intlaqtet b’dożi tossiċi u l-wild wera nuqqas fil-piż fit-twelid, vijabbiltà u tkabbir.

Fil-firien irġiel, deher ukoll li kien hemm nuqqas fl-għadd u moviment tal-isperma, b’effett negattiv fuq il-fertilità.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

X’fiha l-kapsula:

Hypromellose

Ethylcellulose

Lactose monohydrate

Magnesium stearate.

Il-qoxra tal-kapsula:

Titanium dioxide (E 171)

Yellow iron oxide (E 172)

Red iron oxide (E 172)

Sodium laurylsulphate

Gelatin.

Linka stampata (Opacode S-1-15083):

Shellac

Lecithin (soja)

Simeticone

Red iron oxide (E 172)

Hydroxypropylcellulose.

6.2 Inkompatibbilitajiet

Tacrolimus mhux kompatibbli mal-PVC (polyvinylchloride). Tubi, siringi u strumenti oħra li jintużaw biex titlesta sospensjoni tal-mediċina tal-kapsula Advagraf ma gћandux ikun fihom PVC.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

La darba tinfetaħ il-qoxra tal-aluminju: sena

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja trasparenti PVC/PVDC tal-aluminju jew kapsuli mifrudin minn ma’ xulxin fuq l-istess folja mgeżwrin f’qoxra tal-aluminju b’desikkant li fiha 10 kapsuli kull folja.

Pakketti ta’: 30, 50 u 100 kapsula li jerћu l-mediċina bil-mod f’folji jew 30×1, 50×1 u 100×1 kapsula li terħi il mediċina bil-mod mifrudin minn xulxin fuq l-istess folja.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

L-Olanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/387/007

EU/1/07/387/008

EU/1/07/387/010

EU/1/07/387/024

EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 23 ta’ April 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 13 ta’ April 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati