Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B02BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADVATE 250 IU trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ġeneralment kull kunjett fih 250 IU ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa. ADVATE fih madwar 50 IU kull ml ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa wara r-rikostituzzjoni.

Il-qawwa (Unitajiet Internazzjonali) hi stabbilita permezz ta’ assaġġ kromoġeniku tal-Farmakopoeia Ewropea. L-attività speċifika ta’ ADVATE hi madwar 4,000-10,000 IU/mg proteina.

Octocog alfa (il-fattur VIII ta’ koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA)) huwa proteina ppurifikata li għandha 2332 aċidu aminiku. Huwa magħmul minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli tal-Ovarji ta’ Ħamsters Ċiniżi (CHO). Hu ippreparat mingħajr iż-żieda ta’ proteina (eksoġina) derivata mill-bniedem jew mill-annimali fil-proċess ta’ tnissil ta’ razez ċellulari, purifikazzjoni,

u formulazzjoni finali.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

0.45 mmol sodium (10 mg) kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab: Trab abjad għal offwajt li jitfarrak.

Solvent: Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura u profilassi ta’ emorraġiji f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas konġenitali tal-fattur VIII). ADVATE huwa indikat f’kull grupp ta’ età.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ADVATE għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament tal-emofilja u b’appoġġ ta’ risuxitazzjoni immedjatament disponibbli f’każ ta’ anafilassi.

Pożoloġija

Id-doża u t-tul tat-terapija ta’ sostituzzjoni jiddependu fuq il-qawwa tan-nuqqas ta’ fattur VIII, fuq il-lokazzjoni u l-firxa tal-fsada u fuq il-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

In-numru ta’ unitajiet ta’ fattur VIII huwa espress f’Unitajiet Internazzjonali (IU), li huma konnessi mal-istandard tal-WHO għal prodotti ta’ fattur VIII. L-attività ta’ fattur VIII fil-plażma hija espressa jew bħala perċentwali (imqabbel mal-plażma uman normali) jew f’IU (imqabbel mal-Istandard Internazzjonali għall-fattur VIII fil-plażma).

Unità Internazzjonali (IU) waħda tal-attività ta’ fattur VIII hija ekwivalenti għal dik il-kwantità ta’ fattur VIII f’ml ta’ plażma uman normali.

Trattament mitlub

Il-kalkolu tad-doża meħtieġa ta’ fattur VIII hija bbażata fuq is-sejba empirika li IU waħda ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem ittella’ l-attività tal-fattur VIII fil-plażma b’2 IU/dl. Id-doża meħtieġa hija stabbilita permezz tal-formola li ġejja:

Unitajiet Meħtieġa (IU) = piż tal-ġisem (kg) x żieda mixtieqa ta’ fattur VIII (%) x 0.5.

Jekk iseħħu l-każijiet emorraġiċi li ġejjin, l-attività ta’ fattur VIII m’għandhiex taqa’ taħt il-livell tal-attività fil-plażma indikat (f’% tan-normal jew IU/dl) fil-perijodu korrispondenti. It-tabella 1 li ġejja tista’ tintuża bħala gwida għad-doża f’każijiet ta’ emorraġija u kirurġija:

Tabella 1 Gwida għal dożaġġ u episodji ta’ emorraġija u kirurġija

Grad ta’ emorraġija/tip ta’

Livell ta’ fattur VIII

Frekwenza tad-dożi

proċedura kirurġika

mixtieq (% jew

(sigħat)/dewmien tat-terapija

 

IU/dl)

(ġranet)

Emorragija

 

 

Emoartrożi bikrija, emorraġija

20 – 40

Irrepeti l-injezzjonijiet

fil-muskoli jew emorraġija

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

fil-ħalq.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt

 

 

is-6 snin) għal mill-anqas ġurnata,

 

 

sakemm l-episodju ta’ emorraġija, kif

 

 

indikat mill-uġigħ, jirrisolvi ruħu jew

 

 

jinkiseb fejqan.

Emoartrożi aktar estensiva,

30 – 60

Irrepeti l-injezzjonijiet

emorraġija fil-muskoli jew

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

ematoma.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt

 

 

is-6 snin) għal 3 – 4 ijiem sakemm

 

 

l-uġigħ jew diżabilità akuta jirrisolvu

 

 

ruħhom.

Emorraġiji li huma ta’ theddid

60 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet

għall-ħajja.

 

kull 8 sa 24 siegħa (6 sa 12-il siegħa

 

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt

 

 

is-6 snin) sakemm it-theddida tirrisolvi

 

 

ruħha.

Kirurġija

 

 

Minuri

30 – 60

Kull 24 siegħa (12 sa 24 siegħa fil-każ

Inkluż il-qlugħ ta’ sinna.

 

ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin), għal

 

 

mill-anqas ġurnata, sakemm jinkiseb

 

 

fejqan.

Maġġuri

80 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet

 

(qabel u wara

kull 8 sa 24 siegħa (6 sa 24 siegħa

 

l-operazzjoni)

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt

 

 

is-6 snin) sakemm jinkiseb fejqan

 

 

adegwat tal-ferita, imbagħad kompli

 

 

t-terapija għal mill-anqas 7 ijiem oħra

 

 

biex iżżomm attività tal-fattur VIII

 

 

ta’ 30% sa 60% (IU/dl).

Id-doża u l-frekwenza tal-amministrazzjoni għandhom ikunu adattati għar-reazzjoni klinika fil-każ individwali. F’ċerti ċirkostanzi (eż. Il-preżenza ta’ impeditur tat-tajter baxx) jistgħu jkunu neċessarji dożi akbar minn dawk ikkalkolati meta tintuża l-formula.

Matul il-kors tal-kura, hija rakkomandata determinazzjoni xierqa tal-livelli tal-fattur VIII fil-plażma biex tiggwida d-doża li għandha tkun amministrata u l-frekwenza tal-injezzjonijiet ripetuti. F’każ ta’ interventi kirurġiċi maġġuri b’mod partikolari, is-sorveljanza preċiża tat-terapija ta’ sostituzzjoni permezz ta’ analiżi fuq l-attività tal-fattur VIII fil-plażma hija indispensabbli. Pazjenti individwali jista’ jkollhom reazzjoni differenti għall-fattur VIII, jilħqu livelli differenti ta’ irkupru in vivo u juru half lives differenti.

Profilassi

Għal profilassi fit-tul kontra l-emorraġija f’pazjenti b’emofilja A severa, id-dożi li ġeneralment jingħataw huma 20 sa 40 IU ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 2 jew 3 ijiem.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal trattament fuq talba, id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi (0 sa 18-il sena) mhuwiex differenti minn dak ta’ pazjenti adulti. F’pazjenti li għandhom inqas minn 6 snin, huma rrakkomandati d-dożi

ta’ 20 sa 50 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem, 3 sa 4 drabi fil-ġimgħa għal terapija profilattika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ADVATE għandu jkun mogħti ġol-vina. F’każ li għandu jingħata minn persuna li mhix professjonista tal-kura tas-saħħa, hu meħtieġ li tingħata taħriġ.

Ir-rata tal-amministrazzjoni għandha tkun stabbilita, biex tiġi żgurata l-kumdità tal-pazjent sa massimu ta’ 10 ml/min.

Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni hija ċara, bla kulur, ħielsa minn frak barrani u għandha pH ta’ 6.7 sa 7.3.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għall-proteini tal-ġurdien jew tal-ħamster.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tat-tip allerġiku, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati b’ADVATE. Il-prodott fih traċċi ta’ proteini tal-ġurdien u tal-ħamster. Jekk iseħħu sintomi ta’ sensittività eċċessiva, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu immedjatament l-użu tal-prodott u jikkuntattjaw lit-tobba tagħhom. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa dwar sinjali bikrija ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu ħorriqija, urtikarja ġeneralizzata, għafis tas-sider, tħarħir, pressjoni baxxa u anafilassi.

F’każ ta’ xokk, għandha tiġi implimentata l-kura medika standard għal xokk.

Impedituri

Il-formazzjoni ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw (impedituri) kontra fattur VIII hija kumplikazzjoni magħrufa fil-ġestjoni ta’ individwi b’emofilja A. Dawn l-impedituri huma normalment immunoglobulini IgG diretti lejn l-attività prokoagulanti tal-fattur VIII, li jiġu kwantifikabbli f’Unitajiet Bethesda (BU) għal kull ml ta’ plażma billi tintuża l-analiżi modifikata. F’pazjenti li jiżviluppaw impedituri għal fattur VIII, il-kundizzjoni tista’ timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku mhux suffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rakkomandat li ċentru speċjalizzat tal-emofilja jiġi kkuntattjat. Ir-riskju tal-iżvilupp ta’ impedituri huwa korelatat ma’ kemm kien hemm espożizzjoni għall-fattur VIII, fejn ir-riskju huwa l-ogħla fi żmien l-ewwel 20 jum tal-espożizzjoni, u ma’ fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra. F’każijiet rari, impedituri jistgħu jiżviluppaw wara l-ewwel 100 jum tal-espożizzjoni.

Każijiet ta’ impedituri rikorrenti (titru baxx) ġew osservati wara li pazjenti li kienu trattati qabel inqalbu minn prodott ta’ fattur VIII għal ieħor u li kellhom aktar minn 100 jum ta’ espożizzjoni u li għandhom storja preċedenti ta’ żvilupp ta’ impedituri. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-okkorrenza ta’ impeditur wara kwalunkwe qlib tal-prodott.

B’mod ġenerali, il-pazjenti kollha kkurati b’fattur VIII tal-koagulazzjoni għandhom ikunu eżaminati b’attenzjoni għall-iżvilupp ta’ impedituri b’osservazzjonijiet kliniċi xierqa u testijiet tal-laboratorju. Jekk il-livelli tal-plażma tal-attività tal-fattur VIII mistennija ma jintlaħqux, jew jekk il-fsada ma tkunx ikkontrollata b’doża xierqa, għandu jsir ittestjar għall-preżenza ta’ impeditur tal-fattur VIII. F’pazjenti b’livelli għoljin ta’ impeditur, terapija ta’ sostizzjoni tal-fattur VIII tista’ ma tkunx effettiva

u għandhom jiġu kkunsidrati opzjonijiet terapewtiċi oħrajn. Il-ġestjoni ta’ pazjenti bħal dawn għandha titmexxa minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’emofilja u b’impedituri tal-fattur VIII.

Kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter fil-kura

Jekk it-tagħmir għal aċċess venuż ċentrali (CVAD) hu meħtieġ, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet relatati ma’ CVAD li jinkludu infezzjonijiet lokali, batteremija u trombożi fis-sit tal-kateter, għandhom jiġu kkunsidrati.

Konsiderazzjonijiet marbuta mas-sustanza mhux attiva

Wara r-rikostituzzjoni dan il-prodott mediċinali fih 0.45 mmol ta’ sodju (10 mg) kull kunjett. Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni mill-pazjenti fuq dieta ta’ sodju kkontrollat.

Huwa rrakkomandat ħafna li kull darba li ADVATE jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott jiġu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika:

It-twissijiet u l-prekawzjonijiet elenkati japplikaw kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ ADVATE jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Ma sarux studji fuq ir-riproduzzjoni tal-annimali b’fattur VIII. Minħabba każijiet rari ta’ emofilja A fin-nisa, esperjenza li tirrigwarda l-użu ta’ fattur VIII waqt it-tqala u t-treddigħ mhix disponibbli. Għaldaqstant, il-fattur VIII m’għandux jintuża waqt it-tqala u t-treddigħ għajr biss meta ikun hemm bżonn ċar għalih.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ADVATE ma jaffettwax il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi b’ADVATE inkludew 418-il individwu b’għallinqas espożizzjoni waħda għal ADVATE li b’kollox irrapportaw 93 reazzjoni avversa għall-mediċina (ADRs). L-ADRs li seħħew fl-akbar frekwenza kienu l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti għal fattur VIII (impedituri), uġigħ ta’ ras u deni.

Sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet allerġiċi (li jinkludu anġjoedema, ħruq u tingiż fis-sit tal-infużjoni, tertir ta’ bard, ħmura fil-wiċċ, ħakk ġeneralizzat, uġigħ ta’ ras, ħorriqija, pressjoni baxxa, letarġija, dardir, irrikwitezza, takikardija, għafis fuq is-sider, tagħrix, rimettar, tħarħir) ġew osservati b’mod rari u fi xi każijiet jistgħu javvanzaw għal anafilassi severa (inkluż xokk).

L-iżvilupp ta’ antikorpi għall-proteina tal-ġrieden u/jew tal-ħamster b’reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatata jista’ jiġi osservat.

Pazjenti b’emofilja A jistgħu jiżviluppaw antikorpi newtralizzanti (impedituri) għal fattur VIII. Jekk iseħħu tali impedituri, il-kundizzjoni sejra timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku insuffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rrakkomandat li jiġi kkuntattjat ċentru ta’ emofilja speċjalizzat.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella 2 li ġejja tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina fi provi kliniċi

u minn rappurtaġġ spontanju. It-tabella hija skont il-klassifikazzjoni tal-organi tas-sistema MedDRA (SOC u Livell ta’ Terminu Ppreferut).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna

(< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Influwenza

Mhux komuni

 

Larinġite

Mhux komuni

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Inibizzjoni tal-Fattur VIIIċ

Komuni

limfatika

 

 

 

Limfanġite

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni anafilattika

Mhux magħrufa

 

Sensittività eċċessivaċ

Mhux magħrufa

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta' ras

Komuni

 

Sturdament

Mhux komuni

 

Indeboliment tal-memorja

Mhux komuni

 

Sinkope

Mhux komuni

 

Rogħda

Mhux komuni

 

Emigranja

Mhux komuni

 

Togħma ħażina

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

Infjammazzjoni tal-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-qalb

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

Ematoma

Mhux komuni

 

Fawra tal-menopawsa

Mhux komuni

 

Sfurija

Mhux komuni

Disturi respiratorji, toraċiċi

Dispnea

Mhux komuni

u medjastinali

 

 

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Mhux komuni

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhux komuni

 

Nawsja

Mhux komuni

 

Rimettar

Mhux komuni

Disturbi fil-ġilda u

Ħakk

Mhux komuni

fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Raxx

Mhux komuni

 

Tagħriq żejjed

Mhux komuni

 

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Deni

Komuni

mnejn jingħata

Edima periferali

Mhux komuni

 

Uġigħ fis-sider

Mhux komuni

 

Skumdità fis-sider

Mhux komuni

 

Tertir

Mhux komuni

 

Sensazzjoni ta' anormalità

Mhux komuni

 

Ematoma fis-sit tat-titqib tal-vażi

Mhux komuni

 

Għeja kbira

Mhux magħrufa

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Mhux magħrufa

 

Telqa

Mhux magħrufa

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Investigazzjonijiet

Għadd miżjud ta’ Monoċiti

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-livell ta' fattur VIII

Mhux komuni

 

tal-koagulazzjonib

 

 

Ematokrit imnaqqas

Mhux komuni

 

Test tal-laboratorju abnormali

Mhux komuni

Korriment, avvelenament

Kumplikazzjonijiet wara l-proċedura

Mhux komuni

u kumplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Emorraġija wara l-proċedura

Mhux komuni

 

Reazzjoni fil-post tal-proċedura

Mhux komuni

a)Ikkalkulati msejjes fuq in-numru totali ta' pazjenti li rċivew ADVATE (418).

b)It-tnaqqis mhux mistenni fil-livelli ta' fattur VIII tal-koagulazzjoni seħħ f'pazjent wieħed waqt infużjoni kontinwa ta' ADVATE wara l-kirurġija (ġranet ta' wara l-operazzjoni 10-14). L-emostażi nżammet f’kull waqt matul dan il-perijodu u kemm il-livelli ta’ fattur VIII fil-plażma kif ukoll ir-rati ta' eliminazzjoni ġew lura għal-livelli normali sal-15-il jum ta’ wara l-operazzjoni. L-analiżi fuq l-impeditur tal-fattur VIII li saru wara li tlestiet l-infużjoni kontinwa u meta ntemm l-istudju tat riżultat negattiv.

ċ)

ADR spjegati fis-sezzjoni ta’ hawn taħt.

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Żvilupp ta’ Impeditur

Ġie rrapportat l-iżvilupp ta’ impeditur f’pazjenti kkurati qabel (PTPs) u f’pazjenti li preċedentament ma ġewx ikkurati (PUPs). Għal dettalji irreferi għal sezzjonijiet 5.1 (Proprjetajiet farmakoloġiċi)

u 4.4 (Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu)

ADRs speċifiċi għal residwi mill-proċess tal-manifattura

Mill-229 pazjent ikkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-proteina taċ-ċellula tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO), 3 urew xejra 'l fuq statistikament sinifikanti fit-tajters, 4 urew qċaċet sostenuti jew ponot għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn, iżda l-ebda sintomu kliniku. Mill-229 pazjent kkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-IgG tal-ġrieden, 10 urew xejra 'l fuq

statistikament sinifikanti, 2 urew quċċata sostnuta jew ponta għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn. Erbgħa minn dawn il-pazjenti rrapportaw episodji iżolati ta' urtikarja, ħakk, raxx, u livelli daqsxejn għoljin ta' eosinofil fost espożizzjonijiet ripetuti għall-prodott studjat.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet tat-tip allerġiku jinkludu anafilassi u dehru permezz ta’ sturdament, parestesiji, raxx, fwawar, nefħa fil-wiċċ, urtikarja, u ħakk.

Popolazzjoni pedjatrika

Minbarra l-iżvilupp ta’ impedituri f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati qabel (PUPs), u kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter, l-ebda differenzi speċifiċi għall-età ma ġew osservati fl-ADRs fl-istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva bil-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti uman ma ġie rrapportat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiemorraġiċi: fattur VIII tal-koagulazzjoni tad-demm. Kodiċi ATC: B02BD02.

Il-fattur VIII/kumpless tal-Fattur von Willebrand jikkonsisti f’żewġ molekuli (fattur VIII u l-fattur von Willebrand) b’funzjonijiet fiżjoloġiċi differenti. ADVATE fih il-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti (octocog alfa), glikoproteina li hi bijoloġikament ekwivalenti għal glikoproteina ta’ fattur VIII li tinsab fil-plażma tal-bniedem.

Octocog alfa hija glikoproteina li tikkonsisti f’2,332 aċidu amminiku b’piż molekulari ta’ madwar 280 kD. Meta jingħata b’infużjoni ġo pazjent b’emofilja, octocog alfa jorbot mal-fattur

endoġenu von Willebrand fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent. Il-fattur VIII attivat jaħdem bħala Ko-fattur għall-Fattur IX attivat, jaċċellera l-bdil ta' Fattur X għal Fattur X attivat. Il-Fattur X attivat jaqleb il-protrombina fi trombina. It-trombina mbagħad tibdel il-fibrinoġen f’fibrin u jista’ jinħoloq embolu. L-emofilja A hija marda ereditarja fil-koagulazzjoni tad-demm marbuta mas-sess li hija kkawżata minn livelli mnaqqsin fl-attività tal-fattur VIII u tirriżulta f’emorraġija abbondanti għal ġol-ġogi, il-muskoli jew organi interni, jew b’mod naturali jew bħala riżultat ta’ trawma aċċidentali jew kirurġika. Il-livelli tal-fattur VIII fil-plażma jiżdiedu bit-terapija ta’ sostituzzjoni, u b’hekk jippermettu korrezzjoni temporanja għan-nuqqas tal-fattur u l-korrezzjoni tat-tendenza għal fsada.

Żvilupp ta’ Impeditur

L-immunoġeniċità ta' ADVATE ġiet evalwata f'pazjenti kkurati qabel. Waqt provi kliniċi b'ADVATE f’233 pazjent pedjatriku u adult [pazjenti pedjatriċi (età 0 –16-il sena) u pazjenti adulti (età ta’ aktar minn 16-il sena)], iddijanjostikati b'emofilja A severa (fattur VIII < 1%), b'espożizzjoni preċedenti għal konċentrati tal-fattur VIII ≥ 150 jum għal adulti u tfal akbar fl-età u ≥ 50 jum għal tfal < 6 snin, pazjent wieħed żviluppa tajter baxx għal impeditur (2.4 BU fl-analiżi Bethesda modifikata)

wara 26 jum ta' espożizzjoni għal ADVATE. It-testijiet ta’ follow-up għall-impeditur f'dan il-pazjent wara l-irtirar mill-istudju kienu negattivi. Fl-istudji kollha, l-espożizzjoni medjana għal ADVATE kienet 97.0 jiem ta’ espożizzjoni għal kull individwu (medda ta’ 1 sa 709) għal pazjenti kkurati preċedentament. L-inċidenza ġenerali ta’ kwalunkwe żvilupp tal-impeditur ta’ fattur VIII (baxx jew għoli) kien 0.4% (1 minn 233).

Fl-istudju 060103 mhux ikkontrollat mitmum, 16 minn 45 (35.6%) pazjent mhux ikkurati preċedentament b’emofilja A severa (FVIII < 1%) u għallinqas 25 EDs għal FVIII żviluppaw impedituri għal FVIII: 7 (15.6%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter għoli u 9 (20%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter baxx, 1 minnhom ġie kklassifikat ukoll bħala impeditur temporanju. Fatturi ta’ riskju relatati mal-iżvilupp tal-impeditur f’dan l-istudju inkludew l-etniċità mhux Kawkasa, storja familjari ta’ impedituri u kura intensiva b’doża għolja fi ħdan l-ewwel 20 EDs. Fl-20 individwu li ma kellhom ebda wieħed minn dawn ir-riskji, ma kien hemm ebda żvilupp tal-impeditur.

Inġabret dejta dwar l-Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’impedituri. Fis-sottostudju ta’ studju 060103 dwar PUPs, kura ITI fi 11-il PUP kienu dokumentati. Saret evalwazzjoni retrospettiva taċ-chart għal 30 persuna fuq ITI (studju 060703) u l-ġbir ta’ Dejta tar-reġistru għadu għaddej.

Fi studju 060201, żewġ skemi ta’ kura bi profilassi fit-tul tqabblu fi 53 PTPs: skeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika individwalizzata (fil-medda ta’ 20 sa 80 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 72 ± 6 sigħat, n=23) bi skeda ta’ dożaġġ profilattika standard (20 sa 40 IU/kg kull 48 ±6 sigħat, n=30). L-iskeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika (skont formula speċifika) ġiet immirata sabiex iżżomm livelli minimi tal-fattur VIII ≥ 1% fl-intervall ta’ bejn doża u oħra

ta’ 72 siegħa. Id-dejta minn dan l-istudju turi li ż-żewġ skedi ta’ dożaġġ profilattiċi huma komparabbli fir-rigward tat-tnaqqis tar-rata ta’ fsada.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADVATE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) f’“Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) li żviluppaw impedituri għal fattur VIII” u “kura u profilassi ta’ fsada f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali)”. (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

L-istudji farmakokinetiċi kollha b’ADVATE saru f’pazjenti li kienu trattati qabel għal emofilja A severa jew moderatament severa (linja bażi ta’ riferiment ta’ fattur VIII ≤ 2%). L-analiżi tal-kampjuni tal-plażma tmexxew f’laboratorju ċentrali permezz ta’ analiżi tat-tagħqid tad-demm f’fażi waħda.

Total ta’ 195 individwu b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%) ipprovdew parametri PK li ġew inklużi fis-sett ta’ analiżi PK Skont il-Protokoll. Kategoriji ta’ dawn l-analiżi għal tfal żgħar ħafna (1 xahar sa <sentejn), tfal (sentejn sa <5 snin), tfal ikbar fl-età (5 snin sa <12-il sena), adolexxenti (12-il sena sa <18-il sena), u adulti (minn 18-il sena ’l fuq) intużaw biex jingħata sommarju tal-parametri PK, fejn l-età ġiet definita bħala l-età fil-ħin ta’ infużjoni PK.

Tabella 3 Sommarju tal-Parametri Farmakokinetiċi ta’ ADVATE skont il-Grupp ta’ Età b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%)

Parametru

Tfal żgħar

Tfal

Tfal ikbar

Adolexxenti

Adulti

(± devjazzjoni

ħafna

(n=30)

fl-età

(n=33)

(n=109)

standard medja)

(n=5)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totali (IU*h/dl)

1362.1 ± 311.8

1180.0 ± 432.7

1506.6 ± 530.0

1317.1 ± 438.6

1538.5 ± 519.1

Irkupru Inkrimentali

2.2 ± 0.6

1.8

± 0.4

2.0 ± 0.5

2.1 ± 0.6

2.2 ± 0.6

Aġġustat f’Cmax

 

 

 

 

 

 

(IU/dl għal kull

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Half-life (h)

9.0 ± 1.5

9.6

± 1.7

11.8 ± 3.8

12.1 ± 3.2

12.9 ± 4.3

Konċentrazzjoni

110.5 ± 30.2

90.8

± 19.1

100.5 ± 25.6

107.6 ± 27.6

111.3 ± 27.1

Massima fil-Plasma

 

 

 

 

 

 

Wara l-Infużjoni

 

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Ħin Medju ta’

11.0 ± 2.8

12.0 ± 2.7

15.1 ± 4.7

15.0 ± 5.0

16.2 ± 6.1

Residenza (h)

 

 

 

 

 

 

Volum ta’

0.4 ± 0.1

0.5

± 0.1

0.5 ± 0.2

0.6 ± 0.2

0.5 ± 0.2

Distribuzzjoni fi

 

 

 

 

 

 

Stat Fiss (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Eliminazzjoni

3.9 ± 0.9

4.8

± 1.5

3.8 ± 1.5

4.1 ± 1.0

3.6 ± 1.2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

 

a)Ikkalkulat bħala (Cmax - Fattur VIII tal-linja bażi) diviż bid-doża f’IU/kg, fejn Cmax huwa l-kejl tal-Fattur VIII wara l-infużjoni massimali.

Is-sigurtà u l-effikaċja emostatika ta’ ADVATE fil-popolazzjoni pedjatrika huma simili għal dawk ta’ pazjenti adulti. L-irkupru aġġustat u l-half-life terminali (t½) kienu madwar 20% aktar baxxi fi tfal żgħar (ta’ inqas minn 6 snin) milli fl-adulti, li jista’ jkun dovut parti għal volum akbar magħruf tal-plażma għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem f’pazjenti iżgħar.

Attwalment m’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar ADVATE fuq pazjenti li ma kinux ġew ikkurati qabel.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku lokali u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Mannitol

Sodium chloride

Histidine

Trehalose

Calcium chloride

Trometamol

Polysorbate 80

Glutathione (ridott).

Solvent

Ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet.

6.2Inkompatibilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali jew solventi oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni, minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25 °C.

Matul il-ħżin tiegħu, il-prodott għandu jinżamm f’temperatura ambjentali (mhux aktar minn 25 °C) għal perjodu waħdieni li ma jaqbiżx is-6 xhur. L-aħħar tas-6 xhur tal-ħżin f’temperatura ambjentali għandu jiġi rreġistrat fuq il-kartuna tal-prodott. Il-prodott ma jistax jiġi ritornat għal ħżin fi friġġ mill-ġdid.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Tagħmlux fil-friża.

ADVATE bl-istrument BAXJECT II: Żomm il-kunjett tal-prodott fil-kartuna biex tilqa' mid-dawl. ADVATE f’sistema BAXJECT III: Żomm il-folja ssiġillata fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa' mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm il-kunjett bit-trab kif ukoll il-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma ta’ ħġieġ ta’ tip I magħluqin b’tappijiet tal-lastku chlorobutyl. Il-prodott hu pprovdut f’waħda mill-konfigurazzjonijiet li ġejjin:

-ADVATE mal-istrument BAXJECT II: Kull pakkett fih kunjett tat-trab, kunjett li fih 5 ml solvent u strument għar-rikostituzzjoni (BAXJECT II).

-ADVATE f’sistema BAXJECT III: kull pakkett jikkonsisti minn sistema BAXJECT III lesta għall-użu f’folja ssiġillata (il-kunjett bit-trab u l-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma mmuntati minn qabel bis-sistema għar-rikostituzzjoni).

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ADVATE għandu jiġi amministrat ġol-vina wara rikostituzzjoni tal-prodott.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal kwalunkwe materja barranija magħmula minn frak u/jew telf fil-kulur.

Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ħielsa minn partikuli barranin. Tużax soluzzjonijiet li huma mċajpra jew li għandhom depożiti.

-Biex jingħata hija meħtieġa siringa luer-lock.

-Uża fi żmien tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni.

-Tpoġġix il-preparazzjoni fil-friġġ wara r-rikostituzzjoni.

-Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Rikostituzzjoni bl-istrument BAXJECT II

-Għar-rikostituzzjoni uża biss l-ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet u l-istrument għar-rikostituzzjoni pprovduti fil-pakkett.

-Tużax jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta' barriera sterili tiegħu jew il-pakkett tiegħu jkunu bil-ħsara jew juru xi sinjal ta' taħsir.

-Teknika Asettika għandha tintuża

1.Jekk il-prodott maħżun kien fil-friġġ, ħu kemm l-ADVATE (trab) u l-kunjetti tas-solvent minn ġol-friġġ u ħallihom jilħqu t-temperatura tal-kamra (bejn 15 °C u 25 °C).

2.Aħsel idejk sew billi tuża s-sapun u l-ilma fietel.

3.Neħħi t-tappijiet mill-kunjetti tat-trab u tas-solvent.

4.Naddaf it-tappijiet bil-ġbajjar tal-alkoħol. Qiegħed il-kunjetti fuq wiċċ ċatt u nadif.

5.Iftaħ il-pakkett tal-istrument BAXJECT II billi tqaxxar l-għatu tal-karta mingħajr ma tmiss ġewwa (Fig. a). Tneħħix l-istrument mill-pakkett. M’għandekx tuża jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta’ barriera sterili jew il-pakkett ikunu bil-ħsara jew juru sinjali ta’ taħsir.

6.Aqleb il-pakkett u daħħal il-ponta iebsa tal-plastik ġot-tapp tas-solvent. Aqbad il-pakkett mit-tarf tiegħu u iġbed il-pakkett minn fuq BAXJECT II (Fig. b). Tneħħix it-tapp il-blu mill-istrument BAXJECT II.

7.Għal rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss l-ilma sterelizzat għal injezzjonijiet u t-tagħmir ta’ rikostituzzjoni fil-pakkett biss. B’BAXJECT II imwaħħal mal-kunjett tas-solvent, aqleb is-sistema sabiex il-kunjett tas-solvent tkun fuq l-istrument. Daħħal il-ponta bajda tal-plastik ġot-tapp ta' ADVATE trab. Il-vakwu jiġbed is-solvent ġol-kunjett b’ADVATE trab (Fig. ċ).

8.Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jkun inħall. Aċċerta ruħek li l-ADVATE trab ikun inħall kompletament, inkella mhux is-sustanza rikostitwita kollha tgħaddi mill-filtru tal-istrument. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’anqas minn minuta). Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara u ħielsa minn partikuli barranin.

Fig. a

Fig. b

Fig. ċ

Rikostituzzjoni bis-sistema BAXJECT III

-Tużax jekk l-għatu ma jkunx kompletament issiġillat fuq il-folja.

1.Jekk il-prodott ikun għadu maħżun fi friġġ, ħu l-folja ssiġillata (li fiha l-kunjetti bit-trab u s- solvent immuntati minn qabel mas-sistema għar-rikostituzzjoni) mill-friġġ u ħalliha tilħaq it- temperatura tal-kamra (bejn 15°C u 25°C).

2.Aħsel idejk bir-reqqa billi tuża sapun u ilma sħun.

3.Iftaħ il-pakkett ta’ ADVATE billi tqaxxar l-għatu. Neħħi s-sistema BAXJECT III minn ġol- folja.

4.Poġġi l-ADVATE fuq wiċċ ċatt bil-kunjett bis-solvent fuq (Fig. 1). Il-kunjett bis-solvent fih strixxa blu. Tneħħix l-għatu blu sakemm ma tingħatax istruzzjonijiet biex tagħmel hekk f’pass aktar tard.

5.B’id waħda żżomm l-ADVATE fis-sistema BAXJECT III, agħfas ’l isfel b’mod sod fuq il- kunjett bis-solvent bl-id l-oħra sakemm is-sistema tkun magħfusa kompletament u s-solvent inixxi ’l isfel għal ġol-kunjett ta’ ADVATE (Fig. 2). Tmejjilx is-sistema sakemm it-trasferiment ikun komplut.

6.Ivverifika li t-trasferiment tas-solvent ikun komplut. Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jinħall. Aċċerta ruħek li t-trab ta’ ADVATE ikun inħall kompletament, inkella mhux is- soluzzjoni rikostitwita kollha se tgħaddi minn ġol-filtru tat-tagħmir. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’inqas minn 1 minuta). Wara r-rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ma jkunx fiha materjal ieħor.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Amministrazzjoni

Uża Teknika Asettika

Il-prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu miflija għal xi frak qabel ma jingħataw, kull meta s-soluzzjoni u l-kontenitur jippermettu. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara u bla kulur.

1.Neħħi t-tapp il-blu minn BAXJECT II/BAXJECT III. Tiġbidx arja għal ġos-siringa. Qabbad is-siringa ma' BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Aqleb is-sistema (bil-kunjett bis-soluzzjoni rikostitwita ’l fuq). Iġbed is-soluzzjoni rikostitwita ġos-siringa billi tiġbed il-planġer lura bil-mod.

3.Aqla’ s-siringa.

4.Waħħal labra farfett mas-siringa. Injetta għal ġol-vina. Is-soluzzjoni għandha tkun amministrata bil-mod, b’rata kif ikun komdu l-pazjent biha imma li ma taqbiżx 10 ml kull minuta. Ir-rata tal-polz għandha titkejjel qabel u waqt l-amministrazzjoni ta’ ADVATE. Jekk isseħħ żieda sinifikanti, it-tnaqqis tar-rata tal-amministrazzjoni jew l-interruzzjoni temporanja tal-injezzjoni normalment jippermettu li s-sintomi jisparixxu minnufih (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

L-Awstrija

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta' Marzu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 02 ta’ Marzu 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADVATE 500 IU trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ġeneralment kull kunjett fih 500 IU ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa. ADVATE fih madwar 100 IU kull ml ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa wara r-rikostituzzjoni.

Il-qawwa (Unitajiet Internazzjonali) hi stabbilita permezz ta’ assaġġ kromoġeniku tal-Farmakopoeia Ewropea. L-attività speċifika ta’ ADVATE hi madwar 4,000-10,000 IU/mg proteina.

Octocog alfa (il-fattur VIII ta’ koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA)) huwa proteina ppurifikata li għandha 2332 aċidu aminiku. Huwa magħmul minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli tal-Ovarji ta’ Ħamsters Ċiniżi (CHO). Hu ippreparat mingħajr iż-żieda ta’ proteina (eksoġina) derivata mill-bniedem jew mill-annimali fil-proċess ta’ tnissil ta’ razez ċellulari, purifikazzjoni,

u formulazzjoni finali.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

0.45 mmol sodium (10 mg) kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab: Trab abjad għal offwajt li jitfarrak.

Solvent: Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura u profilassi ta’ emorraġiji f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas konġenitali tal-fattur VIII). ADVATE huwa indikat f’kull grupp ta’ età.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ADVATE għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament tal-emofilja u b’appoġġ ta’ risuxitazzjoni immedjatament disponibbli f’każ ta’ anafilassi.

Pożoloġija

Id-doża u t-tul tat-terapija ta’ sostituzzjoni jiddependu fuq il-qawwa tan-nuqqas ta’ fattur VIII, fuq il-lokazzjoni u l-firxa tal-fsada u fuq il-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

In-numru ta’ unitajiet ta’ fattur VIII huwa espress f’Unitajiet Internazzjonali (IU), li huma konnessi mal-istandard tal-WHO għal prodotti ta’ fattur VIII. L-attività ta’ fattur VIII fil-plażma hija espressa jew bħala perċentwali (imqabbel mal-plażma uman normali) jew f’IU (imqabbel mal-Istandard Internazzjonali għall-fattur VIII fil-plażma).

Unità Internazzjonali (IU) waħda tal-attività ta’ fattur VIII hija ekwivalenti għal dik il-kwantità ta’ fattur VIII f’ml ta’ plażma uman normali.

Trattament mitlub

Il-kalkolu tad-doża meħtieġa ta’ fattur VIII hija bbażata fuq is-sejba empirika li IU waħda ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem ittella’ l-attività tal-fattur VIII fil-plażma b’2 IU/dl. Id-doża meħtieġa hija stabbilita permezz tal-formola li ġejja:

Unitajiet Meħtieġa (IU) = piż tal-ġisem (kg) x żieda mixtieqa ta’ fattur VIII (%) x 0.5.

Jekk iseħħu l-każijiet emorraġiċi li ġejjin, l-attività ta’ fattur VIII m’għandhiex taqa’ taħt il-livell tal-attività fil-plażma indikat (f’% tan-normal jew IU/dl) fil-perijodu korrispondenti. It-tabella 1 li ġejja tista’ tintuża bħala gwida għad-doża f’każijiet ta’ emorraġija u kirurġija:

Tabella 1 Gwida għal dożaġġ u episodji ta’ emorraġija u kirurġija

Grad ta’ emorraġija/tip ta’

Livell ta’ fattur VIII

Frekwenza tad-dożi (sigħat)/dewmien

proċedura kirurġika

mixtieq (% jew IU/dl)

tat-terapija (ġranet)

Emorragija

 

 

Emoartrożi bikrija, emorraġija

20 – 40

Irrepeti l-injezzjonijiet

fil-muskoli jew emorraġija

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

fil-ħalq.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal mill-anqas ġurnata, sakemm

 

 

l-episodju ta’ emorraġija, kif indikat

 

 

mill-uġigħ, jirrisolvi ruħu jew jinkiseb

 

 

fejqan.

Emoartrożi aktar estensiva,

30 – 60

Irrepeti l-injezzjonijiet

emorraġija fil-muskoli jew

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

ematoma.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal 3 – 4 ijiem sakemm l-uġigħ jew

 

 

diżabilità akuta jirrisolvu ruħhom.

Emorraġiji li huma ta’ theddid

60 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet

għall-ħajja.

 

kull 8 sa 24 siegħa (6 sa 12-il siegħa

 

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

sakemm it-theddida tirrisolvi ruħha.

Kirurġija

 

 

Minuri

30 – 60

Kull 24 siegħa (12 sa 24 siegħa fil-każ

Inkluż il-qlugħ ta’ sinna.

 

ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin), għal

 

 

mill-anqas ġurnata, sakemm jinkiseb

 

 

fejqan.

Maġġuri

80 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet

 

(qabel u wara

kull 8 sa 24 siegħa (6 sa 24 siegħa

 

l-operazzjoni)

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

sakemm jinkiseb fejqan adegwat

 

 

tal-ferita, imbagħad kompli t-terapija

 

 

għal mill-anqas 7 ijiem oħra biex

 

 

iżżomm attività tal-fattur VIII ta’ 30%

 

 

sa 60% (IU/dl).

Id-doża u l-frekwenza tal-amministrazzjoni għandhom ikunu adattati għar-reazzjoni klinika fil-każ individwali. F’ċerti ċirkostanzi (eż. Il-preżenza ta’ impeditur tat-tajter baxx) jistgħu jkunu neċessarji dożi akbar minn dawk ikkalkolati meta tintuża l-formula.

Matul il-kors tal-kura, hija rakkomandata determinazzjoni xierqa tal-livelli tal-fattur VIII fil-plażma biex tiggwida d-doża li għandha tkun amministrata u l-frekwenza tal-injezzjonijiet ripetuti. F’każ ta’ interventi kirurġiċi maġġuri b’mod partikolari, is-sorveljanza preċiża tat-terapija ta’ sostituzzjoni

permezz ta’ analiżi fuq l-attività tal-fattur VIII fil-plażma hija indispensabbli. Pazjenti individwali jista’ jkollhom reazzjoni differenti għall-fattur VIII, jilħqu livelli differenti ta’ irkupru in vivo u juru half lives differenti.

Profilassi

Għal profilassi fit-tul kontra l-emorraġija f’pazjenti b’emofilja A severa, id-dożi li ġeneralment jingħataw huma 20 sa 40 IU ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 2 jew 3 ijiem.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal trattament fuq talba, id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi (0 sa 18-il sena) mhuwiex differenti minn dak ta’ pazjenti adulti. F’pazjenti li għandhom inqas minn 6 snin, huma rrakkomandati d-dożi

ta’ 20 sa 50 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem, 3 sa 4 drabi fil-ġimgħa għal terapija profilattika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ADVATE għandu jkun mogħti ġol-vina. F’każ li għandu jingħata minn persuna li mhix professjonista tal-kura tas-saħħa, hu meħtieġ li tingħata taħriġ.

Ir-rata tal-amministrazzjoni għandha tkun stabbilita, biex tiġi żgurata l-kumdità tal-pazjent sa massimu ta’ 10 ml/min.

Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni hija ċara, bla kulur, ħielsa minn frak barrani u għandha pH ta’ 6.7 sa 7.3.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għall-proteini tal-ġurdien jew tal-ħamster.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tat-tip allerġiku, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati b’ADVATE. Il-prodott fih traċċi ta’ proteini tal-ġurdien u tal-ħamster. Jekk iseħħu sintomi ta’ sensittività eċċessiva, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu immedjatament l-użu tal-prodott u jikkuntattjaw lit-tobba tagħhom. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa dwar sinjali bikrija ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu ħorriqija, urtikarja ġeneralizzata, għafis tas-sider, tħarħir, pressjoni baxxa u anafilassi.

F’każ ta’ xokk, għandha tiġi implimentata l-kura medika standard għal xokk.

Impedituri

Il-formazzjoni ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw (impedituri) kontra fattur VIII hija kumplikazzjoni magħrufa fil-ġestjoni ta’ individwi b’emofilja A. Dawn l-impedituri huma normalment immunoglobulini IgG diretti lejn l-attività prokoagulanti tal-fattur VIII, li jiġu kwantifikabbli f’Unitajiet Bethesda (BU) għal kull ml ta’ plażma billi tintuża l-analiżi modifikata. F’pazjenti li jiżviluppaw impedituri għal fattur VIII, il-kundizzjoni tista’ timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku mhux suffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rakkomandat li ċentru speċjalizzat tal-emofilja jiġi kkuntattjat. Ir-riskju tal-iżvilupp ta’ impedituri huwa korelatat ma’ kemm kien hemm espożizzjoni għall-fattur VIII, fejn ir-riskju huwa l-ogħla fi żmien l-ewwel 20 jum tal-espożizzjoni, u ma’ fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra. F’każijiet rari, impedituri jistgħu jiżviluppaw wara l-ewwel 100 jum tal-espożizzjoni.

Każijiet ta’ impedituri rikorrenti (titru baxx) ġew osservati wara li pazjenti li kienu trattati qabel inqalbu minn prodott ta’ fattur VIII għal ieħor u li kellhom aktar minn 100 jum ta’ espożizzjoni u li

għandhom storja preċedenti ta’ żvilupp ta’ impedituri. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-okkorrenza ta’ impeditur wara kwalunkwe qlib tal-prodott.

B’mod ġenerali, il-pazjenti kollha kkurati b’fattur VIII tal-koagulazzjoni għandhom ikunu eżaminati b’attenzjoni għall-iżvilupp ta’ impedituri b’osservazzjonijiet kliniċi xierqa u testijiet tal-laboratorju. Jekk il-livelli tal-plażma tal-attività tal-fattur VIII mistennija ma jintlaħqux, jew jekk il-fsada ma tkunx ikkontrollata b’doża xierqa, għandu jsir ittestjar għall-preżenza ta’ impeditur tal-fattur VIII. F’pazjenti b’livelli għoljin ta’ impeditur, terapija ta’ sostizzjoni tal-fattur VIII tista’ ma tkunx effettiva

u għandhom jiġu kkunsidrati opzjonijiet terapewtiċi oħrajn. Il-ġestjoni ta’ pazjenti bħal dawn għandha titmexxa minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’emofilja u b’impedituri tal-fattur VIII.

Kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter fil-kura

Jekk it-tagħmir għal aċċess venuż ċentrali (CVAD) hu meħtieġ, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet relatati ma’ CVAD li jinkludu infezzjonijiet lokali, batteremija u trombożi fis-sit tal-kateter, għandhom jiġu kkunsidrati.

Konsiderazzjonijiet marbuta mas-sustanza mhux attiva

Wara r-rikostituzzjoni dan il-prodott mediċinali fih 0.45 mmol ta’ sodju (10 mg) kull kunjett. Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni mill-pazjenti fuq dieta ta’ sodju kkontrollat.

Huwa rrakkomandat ħafna li kull darba li ADVATE jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott jiġu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika:

It-twissijiet u l-prekawzjonijiet elenkati japplikaw kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ ADVATE jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Ma sarux studji fuq ir-riproduzzjoni tal-annimali b’fattur VIII. Minħabba każijiet rari ta’ emofilja A fin-nisa, esperjenza li tirrigwarda l-użu ta’ fattur VIII waqt it-tqala u t-treddigħ mhix disponibbli. Għaldaqstant, il-fattur VIII m’għandux jintuża waqt it-tqala u t-treddigħ għajr biss meta ikun hemm bżonn ċar għalih.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ADVATE ma jaffettwax il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi b’ADVATE inkludew 418-il individwu b’għallinqas espożizzjoni waħda għal ADVATE li b’kollox irrapportaw 93 reazzjoni avversa għall-mediċina (ADRs). L-ADRs li seħħew fl-akbar frekwenza kienu l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti għal fattur VIII (impedituri), uġigħ ta’ ras u deni.

Sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet allerġiċi (li jinkludu anġjoedema, ħruq u tingiż fis-sit tal-infużjoni, tertir ta’ bard, ħmura fil-wiċċ, ħakk ġeneralizzat, uġigħ ta’ ras, ħorriqija, pressjoni baxxa, letarġija, dardir, irrikwitezza, takikardija, għafis fuq is-sider, tagħrix, rimettar, tħarħir) ġew osservati b’mod rari u fi xi każijiet jistgħu javvanzaw għal anafilassi severa (inkluż xokk).

L-iżvilupp ta’ antikorpi għall-proteina tal-ġrieden u/jew tal-ħamster b’reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatata jista’ jiġi osservat.

Pazjenti b’emofilja A jistgħu jiżviluppaw antikorpi newtralizzanti (impedituri) għal fattur VIII. Jekk iseħħu tali impedituri, il-kundizzjoni sejra timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku insuffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rrakkomandat li jiġi kkuntattjat ċentru ta’ emofilja speċjalizzat.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella 2 li ġejja tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina fi provi kliniċi

u minn rappurtaġġ spontanju. It-tabella hija skont il-klassifikazzjoni tal-organi tas-sistema MedDRA (SOC u Livell ta’ Terminu Ppreferut).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Influwenza

Mhux komuni

 

Larinġite

Mhux komuni

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Inibizzjoni tal-Fattur VIIIċ

Komuni

 

Limfanġite

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni anafilattika

Mhux magħrufa

 

Sensittività eċċessivaċ

Mhux magħrufa

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta' ras

Komuni

 

Sturdament

Mhux komuni

 

Indeboliment tal-memorja

Mhux komuni

 

Sinkope

Mhux komuni

 

Rogħda

Mhux komuni

 

Emigranja

Mhux komuni

 

Togħma ħażina

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

Infjammazzjoni tal-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-qalb

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

Ematoma

Mhux komuni

 

Fawra tal-menopawsa

Mhux komuni

 

Sfurija

Mhux komuni

Disturi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Dispnea

Mhux komuni

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Mhux komuni

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhux komuni

 

Nawsja

Mhux komuni

 

Rimettar

Mhux komuni

Disturbi fil-ġilda u

Ħakk

Mhux komuni

fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Raxx

Mhux komuni

 

Tagħriq żejjed

Mhux komuni

 

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Deni

Komuni

mnejn jingħata

Edima periferali

Mhux komuni

 

Uġigħ fis-sider

Mhux komuni

 

Skumdità fis-sider

Mhux komuni

 

Tertir

Mhux komuni

 

Sensazzjoni ta' anormalità

Mhux komuni

 

Ematoma fis-sit tat-titqib tal-vażi

Mhux komuni

 

Għeja kbira

Mhux magħrufa

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Mhux magħrufa

 

Telqa

Mhux magħrufa

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Investigazzjonijiet

Għadd miżjud ta’ Monoċiti

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-livell ta' fattur VIII

Mhux komuni

 

tal-koagulazzjonib

 

 

Ematokrit imnaqqas

Mhux komuni

 

Test tal-laboratorju abnormali

Mhux komuni

Korriment, avvelenament

Kumplikazzjonijiet wara l-proċedura

Mhux komuni

u kumplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Emorraġija wara l-proċedura

Mhux komuni

 

Reazzjoni fil-post tal-proċedura

Mhux komuni

a)Ikkalkulati msejjes fuq in-numru totali ta' pazjenti li rċivew ADVATE (418).

b)It-tnaqqis mhux mistenni fil-livelli ta' fattur VIII tal-koagulazzjoni seħħ f'pazjent wieħed waqt infużjoni kontinwa ta' ADVATE wara l-kirurġija (ġranet ta' wara l-operazzjoni 10-14). L-emostażi nżammet f’kull waqt matul dan il-perijodu u kemm il-livelli ta’ fattur VIII fil-plażma kif ukoll ir-rati ta' eliminazzjoni ġew lura għal-livelli normali sal-15-il jum ta’ wara l-operazzjoni. L-analiżi fuq l-impeditur tal-fattur VIII li saru wara li tlestiet l-infużjoni kontinwa u meta ntemm l-istudju tat riżultat negattiv.

ċ)

ADR spjegati fis-sezzjoni ta’ hawn taħt.

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Żvilupp ta’ Impeditur

Ġie rrapportat l-iżvilupp ta’ impeditur f’pazjenti kkurati qabel (PTPs) u f’pazjenti li preċedentament ma ġewx ikkurati (PUPs). Għal dettalji irreferi għal sezzjonijiet 5.1 (Proprjetajiet farmakoloġiċi)

u 4.4 (Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu)

ADRs speċifiċi għal residwi mill-proċess tal-manifattura

Mill-229 pazjent ikkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-proteina taċ-ċellula tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO), 3 urew xejra 'l fuq statistikament sinifikanti fit-tajters, 4 urew qċaċet sostenuti jew ponot għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn, iżda l-ebda sintomu kliniku. Mill-229 pazjent kkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-IgG tal-ġrieden, 10 urew xejra 'l fuq

statistikament sinifikanti, 2 urew quċċata sostnuta jew ponta għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn. Erbgħa minn dawn il-pazjenti rrapportaw episodji iżolati ta' urtikarja, ħakk, raxx, u livelli daqsxejn għoljin ta' eosinofil fost espożizzjonijiet ripetuti għall-prodott studjat.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet tat-tip allerġiku jinkludu anafilassi u dehru permezz ta’ sturdament, parestesiji, raxx, fwawar, nefħa fil-wiċċ, urtikarja, u ħakk.

Popolazzjoni pedjatrika

Minbarra l-iżvilupp ta’ impedituri f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati qabel (PUPs), u kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter, l-ebda differenzi speċifiċi għall-età ma ġew osservati fl-ADRs fl-istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva bil-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti uman ma ġie rrapportat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiemorraġiċi: fattur VIII tal-koagulazzjoni tad-demm. Kodiċi ATC: B02BD02.

Il-fattur VIII/kumpless tal-Fattur von Willebrand jikkonsisti f’żewġ molekuli (fattur VIII u l-fattur von Willebrand) b’funzjonijiet fiżjoloġiċi differenti. ADVATE fih il-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti (octocog alfa), glikoproteina li hi bijoloġikament ekwivalenti għal glikoproteina ta’ fattur VIII li tinsab fil-plażma tal-bniedem.

Octocog alfa hija glikoproteina li tikkonsisti f’2,332 aċidu amminiku b’piż molekulari ta’ madwar 280 kD. Meta jingħata b’infużjoni ġo pazjent b’emofilja, octocog alfa jorbot mal-fattur

endoġenu von Willebrand fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent. Il-fattur VIII attivat jaħdem bħala Ko-fattur għall-Fattur IX attivat, jaċċellera l-bdil ta' Fattur X għal Fattur X attivat. Il-Fattur X attivat jaqleb il-protrombina fi trombina. It-trombina mbagħad tibdel il-fibrinoġen f’fibrin u jista’ jinħoloq embolu. L-emofilja A hija marda ereditarja fil-koagulazzjoni tad-demm marbuta mas-sess li hija kkawżata minn livelli mnaqqsin fl-attività tal-fattur VIII u tirriżulta f’emorraġija abbondanti għal ġol-ġogi, il-muskoli jew organi interni, jew b’mod naturali jew bħala riżultat ta’ trawma aċċidentali jew kirurġika. Il-livelli tal-fattur VIII fil-plażma jiżdiedu bit-terapija ta’ sostituzzjoni, u b’hekk jippermettu korrezzjoni temporanja għan-nuqqas tal-fattur u l-korrezzjoni tat-tendenza għal fsada.

Żvilupp ta’ Impeditur

L-immunoġeniċità ta' ADVATE ġiet evalwata f'pazjenti kkurati qabel. Waqt provi kliniċi b'ADVATE f’233 pazjent pedjatriku u adult [pazjenti pedjatriċi (età 0 –16-il sena) u pazjenti adulti (età ta’ aktar minn 16-il sena)], iddijanjostikati b'emofilja A severa (fattur VIII < 1%), b'espożizzjoni preċedenti għal konċentrati tal-fattur VIII ≥ 150 jum għal adulti u tfal akbar fl-età u ≥ 50 jum għal tfal < 6 snin, pazjent wieħed żviluppa tajter baxx għal impeditur (2.4 BU fl-analiżi Bethesda modifikata)

wara 26 jum ta' espożizzjoni għal ADVATE. It-testijiet ta’ follow-up għall-impeditur f'dan il-pazjent wara l-irtirar mill-istudju kienu negattivi. Fl-istudji kollha, l-espożizzjoni medjana għal ADVATE kienet 97.0 jiem ta’ espożizzjoni għal kull individwu (medda ta’ 1 sa 709) għal pazjenti kkurati preċedentament. L-inċidenza ġenerali ta’ kwalunkwe żvilupp tal-impeditur ta’ fattur VIII (baxx jew għoli) kien 0.4% (1 minn 233).

Fl-istudju 060103 mhux ikkontrollat mitmum, 16 minn 45 (35.6%) pazjent mhux ikkurati preċedentament b’emofilja A severa (FVIII < 1%) u għallinqas 25 EDs għal FVIII żviluppaw impedituri għal FVIII: 7 (15.6%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter għoli u 9 (20%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter baxx, 1 minnhom ġie kklassifikat ukoll bħala impeditur temporanju. Fatturi ta’ riskju relatati mal-iżvilupp tal-impeditur f’dan l-istudju inkludew l-etniċità mhux Kawkasa, storja familjari ta’ impedituri u kura intensiva b’doża għolja fi ħdan l-ewwel 20 EDs. Fl-20 individwu li ma kellhom ebda wieħed minn dawn ir-riskji, ma kien hemm ebda żvilupp tal-impeditur.

Inġabret dejta dwar l-Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’impedituri. Fis-sottostudju ta’ studju 060103 dwar PUPs, kura ITI fi 11-il PUP kienu dokumentati. Saret evalwazzjoni retrospettiva taċ-chart għal 30 persuna fuq ITI (studju 060703) u l-ġbir ta’ Dejta tar-reġistru għadu għaddej.

Fi studju 060201, żewġ skemi ta’ kura bi profilassi fit-tul tqabblu fi 53 PTPs: skeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika individwalizzata (fil-medda ta’ 20 sa 80 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 72 ± 6 sigħat, n=23) bi skeda ta’ dożaġġ profilattika standard (20 sa 40 IU/kg kull 48 ±6 sigħat, n=30). L-iskeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika (skont formula speċifika) ġiet immirata sabiex iżżomm livelli minimi tal-fattur VIII ≥ 1% fl-intervall ta’ bejn doża u oħra

ta’ 72 siegħa. Id-dejta minn dan l-istudju turi li ż-żewġ skedi ta’ dożaġġ profilattiċi huma komparabbli fir-rigward tat-tnaqqis tar-rata ta’ fsada.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADVATE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) f’“Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) li żviluppaw impedituri għal fattur VIII” u “kura u profilassi ta’ fsada f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali)”. (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-istudji farmakokinetiċi kollha b’ADVATE saru f’pazjenti li kienu trattati qabel għal emofilja A severa jew moderatament severa (linja bażi ta’ riferiment ta’ fattur VIII ≤ 2%). L-analiżi tal-kampjuni tal-plażma tmexxew f’laboratorju ċentrali permezz ta’ analiżi tat-tagħqid tad-demm f’fażi waħda.

Total ta’ 195 individwu b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%) ipprovdew parametri PK li ġew inklużi fis-sett ta’ analiżi PK Skont il-Protokoll. Kategoriji ta’ dawn l-analiżi għal tfal żgħar ħafna (1 xahar sa <sentejn), tfal (sentejn sa <5 snin), tfal ikbar fl-età (5 snin sa <12-il sena), adolexxenti (12-il sena sa <18-il sena), u adulti (minn 18-il sena ’l fuq) intużaw biex jingħata sommarju tal-parametri PK, fejn l-età ġiet definita bħala l-età fil-ħin ta’ infużjoni PK.

Tabella 3 Sommarju tal-Parametri Farmakokinetiċi ta’ ADVATE skont il-Grupp ta’ Età b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%)

Parametru

Tfal żgħar

Tfal

Tfal ikbar

Adolexxenti

Adulti

(± devjazzjoni

ħafna

(n=30)

fl-età

(n=33)

(n=109)

standard medja)

(n=5)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totali (IU*h/dl)

1362.1 ± 311.8

1180.0 ± 432.7

1506.6 ± 530.0

1317.1 ± 438.6

1538.5 ± 519.1

Irkupru Inkrimentali

2.2 ± 0.6

1.8

± 0.4

2.0 ± 0.5

2.1 ± 0.6

2.2 ± 0.6

Aġġustat f’Cmax

 

 

 

 

 

 

(IU/dl għal kull

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Half-life (h)

9.0 ± 1.5

9.6

± 1.7

11.8 ± 3.8

12.1 ± 3.2

12.9 ± 4.3

Konċentrazzjoni

110.5 ± 30.2

90.8

± 19.1

100.5 ± 25.6

107.6 ± 27.6

111.3 ± 27.1

Massima fil-Plasma

 

 

 

 

 

 

Wara l-Infużjoni

 

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Ħin Medju ta’

11.0 ± 2.8

12.0 ± 2.7

15.1 ± 4.7

15.0 ± 5.0

16.2 ± 6.1

Residenza (h)

 

 

 

 

 

 

Volum ta’

0.4 ± 0.1

0.5

± 0.1

0.5 ± 0.2

0.6 ± 0.2

0.5 ± 0.2

Distribuzzjoni fi

 

 

 

 

 

 

Stat Fiss (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Eliminazzjoni

3.9 ± 0.9

4.8

± 1.5

3.8 ± 1.5

4.1 ± 1.0

3.6 ± 1.2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

 

a)Ikkalkulat bħala (Cmax - Fattur VIII tal-linja bażi) diviż bid-doża f’IU/kg, fejn Cmax huwa l-kejl tal-Fattur VIII wara l-infużjoni massimali.

Is-sigurtà u l-effikaċja emostatika ta’ ADVATE fil-popolazzjoni pedjatrika huma simili għal dawk ta’ pazjenti adulti. L-irkupru aġġustat u l-half-life terminali (t½) kienu madwar 20% aktar baxxi fi tfal żgħar (ta’ inqas minn 6 snin) milli fl-adulti, li jista’ jkun dovut parti għal volum akbar magħruf tal-plażma għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem f’pazjenti iżgħar.

Attwalment m’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar ADVATE fuq pazjenti li ma kinux ġew ikkurati qabel.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku lokali u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Mannitol

Sodium chloride

Histidine

Trehalose

Calcium chloride

Trometamol

Polysorbate 80

Glutathione (ridott).

Solvent

Ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet.

6.2 Inkompatibilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali jew solventi oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni, minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25 °C.

Matul il-ħżin tiegħu, il-prodott għandu jinżamm f’temperatura ambjentali (mhux aktar minn 25 °C) għal perjodu waħdieni li ma jaqbiżx is-6 xhur. L-aħħar tas-6 xhur tal-ħżin f’temperatura ambjentali għandu jiġi rreġistrat fuq il-kartuna tal-prodott. Il-prodott ma jistax jiġi ritornat għal ħżin fi friġġ mill-ġdid.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Tagħmlux fil-friża.

ADVATE bl-istrument BAXJECT II: Żomm il-kunjett tal-prodott fil-kartuna biex tilqa' mid-dawl. ADVATE f’sistema BAXJECT III: Żomm il-folja ssiġillata fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa' mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm il-kunjett bit-trab kif ukoll il-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma ta’ ħġieġ ta’ tip I magħluqin b’tappijiet tal-lastku chlorobutyl. Il-prodott hu pprovdut f’waħda mill-konfigurazzjonijiet li ġejjin:

-ADVATE mal-istrument BAXJECT II: Kull pakkett fih kunjett tat-trab, kunjett li fih 5 ml solvent u strument għar-rikostituzzjoni (BAXJECT II).

-ADVATE f’sistema BAXJECT III: kull pakkett jikkonsisti minn sistema BAXJECT III lesta għall-użu f’folja ssiġillata (il-kunjett bit-trab u l-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma mmuntati minn qabel bis-sistema għar-rikostituzzjoni).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ADVATE għandu jiġi amministrat ġol-vina wara rikostituzzjoni tal-prodott.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal kwalunkwe materja barranija magħmula minn frak u/jew telf fil-kulur.

Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ħielsa minn partikuli barranin. Tużax soluzzjonijiet li huma mċajpra jew li għandhom depożiti.

-Biex jingħata hija meħtieġa siringa luer-lock.

-Uża fi żmien tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni.

-Tpoġġix il-preparazzjoni fil-friġġ wara r-rikostituzzjoni.

-Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Rikostituzzjoni bl-istrument BAXJECT II

-Għar-rikostituzzjoni uża biss l-ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet u l-istrument għar-rikostituzzjoni pprovduti fil-pakkett.

-Tużax jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta' barriera sterili tiegħu jew il-pakkett tiegħu jkunu bil-ħsara jew juru xi sinjal ta' taħsir.

-Teknika Asettika għandha tintuża

1.Jekk il-prodott maħżun kien fil-friġġ, ħu kemm l-ADVATE (trab) u l-kunjetti tas-solvent minn ġol-friġġ u ħallihom jilħqu t-temperatura tal-kamra (bejn 15 °C u 25 °C).

2.Aħsel idejk sew billi tuża s-sapun u l-ilma fietel.

3.Neħħi t-tappijiet mill-kunjetti tat-trab u tas-solvent.

4.Naddaf it-tappijiet bil-ġbajjar tal-alkoħol. Qiegħed il-kunjetti fuq wiċċ ċatt u nadif.

5.Iftaħ il-pakkett tal-istrument BAXJECT II billi tqaxxar l-għatu tal-karta mingħajr ma tmiss ġewwa (Fig. a). Tneħħix l-istrument mill-pakkett. M’għandekx tuża jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta’ barriera sterili jew il-pakkett ikunu bil-ħsara jew juru sinjali ta’ taħsir.

6.Aqleb il-pakkett u daħħal il-ponta iebsa tal-plastik ġot-tapp tas-solvent. Aqbad il-pakkett mit-tarf tiegħu u iġbed il-pakkett minn fuq BAXJECT II (Fig. b). Tneħħix it-tapp il-blu mill-istrument BAXJECT II.

7.Għal rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss l-ilma sterelizzat għal injezzjonijiet u t-tagħmir ta’ rikostituzzjoni fil-pakkett biss. B’BAXJECT II imwaħħal mal-kunjett tas-solvent, aqleb is-sistema sabiex il-kunjett tas-solvent tkun fuq l-istrument. Daħħal il-ponta bajda tal-plastik ġot-tapp ta' ADVATE trab. Il-vakwu jiġbed is-solvent ġol-kunjett b’ADVATE trab (Fig. ċ).

8.Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jkun inħall. Aċċerta ruħek li l-ADVATE trab ikun inħall kompletament, inkella mhux is-sustanza rikostitwita kollha tgħaddi mill-filtru tal-istrument. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’anqas minn minuta). Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara u ħielsa minn partikuli barranin.

Fig. a

Fig. b

Fig. ċ

Rikostituzzjoni bis-sistema BAXJECT III

-Tużax jekk l-għatu ma jkunx kompletament issiġillat fuq il-folja.

1.Jekk il-prodott ikun għadu maħżun fi friġġ, ħu l-folja ssiġillata (li fiha l-kunjetti bit-trab u s- solvent immuntati minn qabel mas-sistema għar-rikostituzzjoni) mill-friġġ u ħalliha tilħaq it- temperatura tal-kamra (bejn 15°C u 25°C).

2.Aħsel idejk bir-reqqa billi tuża sapun u ilma sħun.

3.Iftaħ il-pakkett ta’ ADVATE billi tqaxxar l-għatu. Neħħi s-sistema BAXJECT III minn ġol-folja.

4.Poġġi l-ADVATE fuq wiċċ ċatt bil-kunjett bis-solvent fuq (Fig. 1). Il-kunjett bis-solvent fih strixxa blu. Tneħħix l-għatu blu sakemm ma tingħatax istruzzjonijiet biex tagħmel hekk f’pass aktar tard.

5.B’id waħda żżomm l-ADVATE fis-sistema BAXJECT III, agħfas ’l isfel b’mod sod fuq il- kunjett bis-solvent bl-id l-oħra sakemm is-sistema tkun magħfusa kompletament u s-solvent inixxi ’l isfel għal ġol-kunjett ta’ ADVATE (Fig. 2). Tmejjilx is-sistema sakemm it-trasferiment ikun komplut.

6.Ivverifika li t-trasferiment tas-solvent ikun komplut. Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jinħall. Aċċerta ruħek li t-trab ta’ ADVATE ikun inħall kompletament, inkella mhux is- soluzzjoni rikostitwita kollha se tgħaddi minn ġol-filtru tat-tagħmir. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’inqas minn 1 minuta). Wara r-rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ma jkunx fiha materjal ieħor.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Amministrazzjoni

Uża Teknika Asettika

Il-prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu miflija għal xi frak qabel ma jingħataw, kull meta s-soluzzjoni u l-kontenitur jippermettu. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara u bla kulur.

1.Neħħi t-tapp il-blu minn BAXJECT II/BAXJECT III. Tiġbidx arja għal ġos-siringa. Qabbad is-siringa ma' BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Aqleb is-sistema (bil-kunjett bis-soluzzjoni rikostitwita ’l fuq). Iġbed is-soluzzjoni rikostitwita ġos-siringa billi tiġbed il-planġer lura bil-mod.

3.Aqla’ s-siringa.

4.Waħħal labra farfett mas-siringa. Injetta għal ġol-vina. Is-soluzzjoni għandha tkun amministrata bil-mod, b’rata kif ikun komdu l-pazjent biha imma li ma taqbiżx 10 ml kull minuta. Ir-rata tal-polz għandha titkejjel qabel u waqt l-amministrazzjoni ta’ ADVATE. Jekk isseħħ żieda sinifikanti, it-tnaqqis tar-rata tal-amministrazzjoni jew l-interruzzjoni temporanja tal-injezzjoni normalment jippermettu li s-sintomi jisparixxu minnufih (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta' Marzu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 02 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADVATE 1000 IU trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ġeneralment kull kunjett fih 1000 IU ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa. ADVATE fih madwar 200 IU kull ml ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa wara r-rikostituzzjoni.

Il-qawwa (Unitajiet Internazzjonali) hi stabbilita permezz ta’ assaġġ kromoġeniku tal-Farmakopoeia Ewropea. L-attività speċifika ta’ ADVATE hi madwar 4,000-10,000 IU/mg proteina.

Octocog alfa (il-fattur VIII ta’ koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA)) huwa proteina ppurifikata li għandha 2332 aċidu aminiku. Huwa magħmul minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli tal-Ovarji ta’ Ħamsters Ċiniżi (CHO). Hu ippreparat mingħajr iż-żieda ta’ proteina (eksoġina) derivata mill-bniedem jew mill-annimali fil-proċess ta’ tnissil ta’ razez ċellulari, purifikazzjoni,

u formulazzjoni finali.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

0.45 mmol sodium (10 mg) kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab: Trab abjad għal offwajt li jitfarrak.

Solvent: Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura u profilassi ta’ emorraġiji f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas konġenitali tal-fattur VIII). ADVATE huwa indikat f’kull grupp ta’ età.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ADVATE għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament tal-emofilja u b’appoġġ ta’ risuxitazzjoni immedjatament disponibbli f’każ ta’ anafilassi.

Pożoloġija

Id-doża u t-tul tat-terapija ta’ sostituzzjoni jiddependu fuq il-qawwa tan-nuqqas ta’ fattur VIII, fuq il-lokazzjoni u l-firxa tal-fsada u fuq il-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

In-numru ta’ unitajiet ta’ fattur VIII huwa espress f’Unitajiet Internazzjonali (IU), li huma konnessi mal-istandard tal-WHO għal prodotti ta’ fattur VIII. L-attività ta’ fattur VIII fil-plażma hija espressa jew bħala perċentwali (imqabbel mal-plażma uman normali) jew f’IU (imqabbel mal-Istandard Internazzjonali għall-fattur VIII fil-plażma).

Unità Internazzjonali (IU) waħda tal-attività ta’ fattur VIII hija ekwivalenti għal dik il-kwantità ta’ fattur VIII f’ml ta’ plażma uman normali.

Trattament mitlub

Il-kalkolu tad-doża meħtieġa ta’ fattur VIII hija bbażata fuq is-sejba empirika li IU waħda ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem ittella’ l-attività tal-fattur VIII fil-plażma b’2 IU/dl. Id-doża meħtieġa hija stabbilita permezz tal-formola li ġejja:

Unitajiet Meħtieġa (IU) = piż tal-ġisem (kg) x żieda mixtieqa ta’ fattur VIII (%) x 0.5.

Jekk iseħħu l-każijiet emorraġiċi li ġejjin, l-attività ta’ fattur VIII m’għandhiex taqa’ taħt il-livell tal-attività fil-plażma indikat (f’% tan-normal jew IU/dl) fil-perijodu korrispondenti. It-tabella 1 li ġejja tista’ tintuża bħala gwida għad-doża f’każijiet ta’ emorraġija u kirurġija:

Tabella 1 Gwida għal dożaġġ u episodji ta’ emorraġija u kirurġija

Grad ta’ emorraġija/tip ta’

Livell ta’ fattur VIII

Frekwenza tad-dożi (sigħat)/dewmien

proċedura kirurġika

mixtieq (% jew IU/dl)

tat-terapija (ġranet)

Emorragija

 

 

Emoartrożi bikrija, emorraġija

20 – 40

Irrepeti l-injezzjonijiet

fil-muskoli jew emorraġija

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

fil-ħalq.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal mill-anqas ġurnata, sakemm

 

 

l-episodju ta’ emorraġija, kif indikat

 

 

mill-uġigħ, jirrisolvi ruħu jew jinkiseb

 

 

fejqan.

Emoartrożi aktar estensiva,

30 – 60

Irrepeti l-injezzjonijiet

emorraġija fil-muskoli jew

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

ematoma.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal 3 – 4 ijiem sakemm l-uġigħ jew

 

 

diżabilità akuta jirrisolvu ruħhom.

Emorraġiji li huma ta’ theddid

60 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet

għall-ħajja.

 

kull 8 sa 24 siegħa (6 sa 12-il siegħa

 

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

sakemm it-theddida tirrisolvi ruħha.

Kirurġija

 

 

Minuri

30 – 60

Kull 24 siegħa (12 sa 24 siegħa fil-każ

Inkluż il-qlugħ ta’ sinna.

 

ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin), għal

 

 

mill-anqas ġurnata, sakemm jinkiseb

 

 

fejqan.

Maġġuri

80 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet

 

(qabel u wara

kull 8 sa 24 siegħa (6 sa 24 siegħa

 

l-operazzjoni)

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

sakemm jinkiseb fejqan adegwat

 

 

tal-ferita, imbagħad kompli t-terapija

 

 

għal mill-anqas 7 ijiem oħra biex

 

 

iżżomm attività tal-fattur VIII ta’ 30%

 

 

sa 60% (IU/dl).

Id-doża u l-frekwenza tal-amministrazzjoni għandhom ikunu adattati għar-reazzjoni klinika fil-każ individwali. F’ċerti ċirkostanzi (eż. Il-preżenza ta’ impeditur tat-tajter baxx) jistgħu jkunu neċessarji dożi akbar minn dawk ikkalkolati meta tintuża l-formula.

Matul il-kors tal-kura, hija rakkomandata determinazzjoni xierqa tal-livelli tal-fattur VIII fil-plażma biex tiggwida d-doża li għandha tkun amministrata u l-frekwenza tal-injezzjonijiet ripetuti. F’każ ta’ interventi kirurġiċi maġġuri b’mod partikolari, is-sorveljanza preċiża tat-terapija ta’ sostituzzjoni

permezz ta’ analiżi fuq l-attività tal-fattur VIII fil-plażma hija indispensabbli. Pazjenti individwali jista’ jkollhom reazzjoni differenti għall-fattur VIII, jilħqu livelli differenti ta’ irkupru in vivo u juru half lives differenti.

Profilassi

Għal profilassi fit-tul kontra l-emorraġija f’pazjenti b’emofilja A severa, id-dożi li ġeneralment jingħataw huma 20 sa 40 IU ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 2 jew 3 ijiem.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal trattament fuq talba, id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi (0 sa 18-il sena) mhuwiex differenti minn dak ta’ pazjenti adulti. F’pazjenti li għandhom inqas minn 6 snin, huma rrakkomandati d-dożi

ta’ 20 sa 50 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem, 3 sa 4 drabi fil-ġimgħa għal terapija profilattika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ADVATE għandu jkun mogħti ġol-vina. F’każ li għandu jingħata minn persuna li mhix professjonista tal-kura tas-saħħa, hu meħtieġ li tingħata taħriġ.

Ir-rata tal-amministrazzjoni għandha tkun stabbilita, biex tiġi żgurata l-kumdità tal-pazjent sa massimu ta’ 10 ml/min.

Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni hija ċara, bla kulur, ħielsa minn frak barrani u għandha pH ta’ 6.7 sa 7.3.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għall-proteini tal-ġurdien jew tal-ħamster.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tat-tip allerġiku, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati b’ADVATE. Il-prodott fih traċċi ta’ proteini tal-ġurdien u tal-ħamster. Jekk iseħħu sintomi ta’ sensittività eċċessiva, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu immedjatament l-użu tal-prodott u jikkuntattjaw lit-tobba tagħhom. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa dwar sinjali bikrija ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu ħorriqija, urtikarja ġeneralizzata, għafis tas-sider, tħarħir, pressjoni baxxa u anafilassi.

F’każ ta’ xokk, għandha tiġi implimentata l-kura medika standard għal xokk.

Impedituri

Il-formazzjoni ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw (impedituri) kontra fattur VIII hija kumplikazzjoni magħrufa fil-ġestjoni ta’ individwi b’emofilja A. Dawn l-impedituri huma normalment immunoglobulini IgG diretti lejn l-attività prokoagulanti tal-fattur VIII, li jiġu kwantifikabbli f’Unitajiet Bethesda (BU) għal kull ml ta’ plażma billi tintuża l-analiżi modifikata. F’pazjenti li jiżviluppaw impedituri għal fattur VIII, il-kundizzjoni tista’ timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku mhux suffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rakkomandat li ċentru speċjalizzat tal-emofilja jiġi kkuntattjat. Ir-riskju tal-iżvilupp ta’ impedituri huwa korelatat ma’ kemm kien hemm espożizzjoni għall-fattur VIII, fejn ir-riskju huwa l-ogħla fi żmien l-ewwel 20 jum tal-espożizzjoni, u ma’ fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra. F’każijiet rari, impedituri jistgħu jiżviluppaw wara l-ewwel 100 jum tal-espożizzjoni.

Każijiet ta’ impedituri rikorrenti (titru baxx) ġew osservati wara li pazjenti li kienu trattati qabel inqalbu minn prodott ta’ fattur VIII għal ieħor u li kellhom aktar minn 100 jum ta’ espożizzjoni u li

għandhom storja preċedenti ta’ żvilupp ta’ impedituri. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-okkorrenza ta’ impeditur wara kwalunkwe qlib tal-prodott.

B’mod ġenerali, il-pazjenti kollha kkurati b’fattur VIII tal-koagulazzjoni għandhom ikunu eżaminati b’attenzjoni għall-iżvilupp ta’ impedituri b’osservazzjonijiet kliniċi xierqa u testijiet tal-laboratorju. Jekk il-livelli tal-plażma tal-attività tal-fattur VIII mistennija ma jintlaħqux, jew jekk il-fsada ma tkunx ikkontrollata b’doża xierqa, għandu jsir ittestjar għall-preżenza ta’ impeditur tal-fattur VIII. F’pazjenti b’livelli għoljin ta’ impeditur, terapija ta’ sostizzjoni tal-fattur VIII tista’ ma tkunx effettiva

u għandhom jiġu kkunsidrati opzjonijiet terapewtiċi oħrajn. Il-ġestjoni ta’ pazjenti bħal dawn għandha titmexxa minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’emofilja u b’impedituri tal-fattur VIII.

Kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter fil-kura

Jekk it-tagħmir għal aċċess venuż ċentrali (CVAD) hu meħtieġ, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet relatati ma’ CVAD li jinkludu infezzjonijiet lokali, batteremija u trombożi fis-sit tal-kateter, għandhom jiġu kkunsidrati.

Konsiderazzjonijiet marbuta mas-sustanza mhux attiva

Wara r-rikostituzzjoni dan il-prodott mediċinali fih 0.45 mmol ta’ sodju (10 mg) kull kunjett. Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni mill-pazjenti fuq dieta ta’ sodju kkontrollat.

Huwa rrakkomandat ħafna li kull darba li ADVATE jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott jiġu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika:

It-twissijiet u l-prekawzjonijiet elenkati japplikaw kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ ADVATE jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Ma sarux studji fuq ir-riproduzzjoni tal-annimali b’fattur VIII. Minħabba każijiet rari ta’ emofilja A fin-nisa, esperjenza li tirrigwarda l-użu ta’ fattur VIII waqt it-tqala u t-treddigħ mhix disponibbli. Għaldaqstant, il-fattur VIII m’għandux jintuża waqt it-tqala u t-treddigħ għajr biss meta ikun hemm bżonn ċar għalih.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ADVATE ma jaffettwax il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi b’ADVATE inkludew 418-il individwu b’għallinqas espożizzjoni waħda għal ADVATE li b’kollox irrapportaw 93 reazzjoni avversa għall-mediċina (ADRs). L-ADRs li seħħew fl-akbar frekwenza kienu l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti għal fattur VIII (impedituri), uġigħ ta’ ras u deni.

Sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet allerġiċi (li jinkludu anġjoedema, ħruq u tingiż fis-sit tal-infużjoni, tertir ta’ bard, ħmura fil-wiċċ, ħakk ġeneralizzat, uġigħ ta’ ras, ħorriqija, pressjoni baxxa, letarġija, dardir, irrikwitezza, takikardija, għafis fuq is-sider, tagħrix, rimettar, tħarħir) ġew osservati b’mod rari u fi xi każijiet jistgħu javvanzaw għal anafilassi severa (inkluż xokk).

L-iżvilupp ta’ antikorpi għall-proteina tal-ġrieden u/jew tal-ħamster b’reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatata jista’ jiġi osservat.

Pazjenti b’emofilja A jistgħu jiżviluppaw antikorpi newtralizzanti (impedituri) għal fattur VIII. Jekk iseħħu tali impedituri, il-kundizzjoni sejra timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku insuffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rrakkomandat li jiġi kkuntattjat ċentru ta’ emofilja speċjalizzat.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella 2 li ġejja tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina fi provi kliniċi

u minn rappurtaġġ spontanju. It-tabella hija skont il-klassifikazzjoni tal-organi tas-sistema MedDRA (SOC u Livell ta’ Terminu Ppreferut).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Influwenza

Mhux komuni

 

Larinġite

Mhux komuni

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Inibizzjoni tal-Fattur VIIIċ

Komuni

 

Limfanġite

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni anafilattika

Mhux magħrufa

 

Sensittività eċċessivaċ

Mhux magħrufa

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta' ras

Komuni

 

Sturdament

Mhux komuni

 

Indeboliment tal-memorja

Mhux komuni

 

Sinkope

Mhux komuni

 

Rogħda

Mhux komuni

 

Emigranja

Mhux komuni

 

Togħma ħażina

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

Infjammazzjoni tal-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-qalb

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

Ematoma

Mhux komuni

 

Fawra tal-menopawsa

Mhux komuni

 

Sfurija

Mhux komuni

Disturi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Dispnea

Mhux komuni

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Mhux komuni

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhux komuni

 

Nawsja

Mhux komuni

 

Rimettar

Mhux komuni

Disturbi fil-ġilda u

Ħakk

Mhux komuni

fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Raxx

Mhux komuni

 

Tagħriq żejjed

Mhux komuni

 

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Deni

Komuni

mnejn jingħata

Edima periferali

Mhux komuni

 

Uġigħ fis-sider

Mhux komuni

 

Skumdità fis-sider

Mhux komuni

 

Tertir

Mhux komuni

 

Sensazzjoni ta' anormalità

Mhux komuni

 

Ematoma fis-sit tat-titqib tal-vażi

Mhux komuni

 

Għeja kbira

Mhux magħrufa

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Mhux magħrufa

 

Telqa

Mhux magħrufa

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Investigazzjonijiet

Għadd miżjud ta’ Monoċiti

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-livell ta' fattur VIII

Mhux komuni

 

tal-koagulazzjonib

 

 

Ematokrit imnaqqas

Mhux komuni

 

Test tal-laboratorju abnormali

Mhux komuni

Korriment, avvelenament

Kumplikazzjonijiet wara l-proċedura

Mhux komuni

u kumplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Emorraġija wara l-proċedura

Mhux komuni

 

Reazzjoni fil-post tal-proċedura

Mhux komuni

a)Ikkalkulati msejjes fuq in-numru totali ta' pazjenti li rċivew ADVATE (418).

b)It-tnaqqis mhux mistenni fil-livelli ta' fattur VIII tal-koagulazzjoni seħħ f'pazjent wieħed waqt infużjoni kontinwa ta' ADVATE wara l-kirurġija (ġranet ta' wara l-operazzjoni 10-14). L-emostażi nżammet f’kull waqt matul dan il-perijodu u kemm il-livelli ta’ fattur VIII fil-plażma kif ukoll ir-rati ta' eliminazzjoni ġew lura għal-livelli normali sal-15-il jum ta’ wara l-operazzjoni. L-analiżi fuq l-impeditur tal-fattur VIII li saru wara li tlestiet l-infużjoni kontinwa u meta ntemm l-istudju tat riżultat negattiv.

ċ)

ADR spjegati fis-sezzjoni ta’ hawn taħt.

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Żvilupp ta’ Impeditur

Ġie rrapportat l-iżvilupp ta’ impeditur f’pazjenti kkurati qabel (PTPs) u f’pazjenti li preċedentament ma ġewx ikkurati (PUPs). Għal dettalji irreferi għal sezzjonijiet 5.1 (Proprjetajiet farmakoloġiċi)

u 4.4 (Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu)

ADRs speċifiċi għal residwi mill-proċess tal-manifattura

Mill-229 pazjent ikkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-proteina taċ-ċellula tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO), 3 urew xejra 'l fuq statistikament sinifikanti fit-tajters, 4 urew qċaċet sostenuti jew ponot għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn, iżda l-ebda sintomu kliniku. Mill-229 pazjent kkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-IgG tal-ġrieden, 10 urew xejra 'l fuq

statistikament sinifikanti, 2 urew quċċata sostnuta jew ponta għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn. Erbgħa minn dawn il-pazjenti rrapportaw episodji iżolati ta' urtikarja, ħakk, raxx, u livelli daqsxejn għoljin ta' eosinofil fost espożizzjonijiet ripetuti għall-prodott studjat.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet tat-tip allerġiku jinkludu anafilassi u dehru permezz ta’ sturdament, parestesiji, raxx, fwawar, nefħa fil-wiċċ, urtikarja, u ħakk.

Popolazzjoni pedjatrika

Minbarra l-iżvilupp ta’ impedituri f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati qabel (PUPs), u kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter, l-ebda differenzi speċifiċi għall-età ma ġew osservati fl-ADRs fl-istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva bil-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti uman ma ġie rrapportat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiemorraġiċi: fattur VIII tal-koagulazzjoni tad-demm. Kodiċi ATC: B02BD02.

Il-fattur VIII/kumpless tal-Fattur von Willebrand jikkonsisti f’żewġ molekuli (fattur VIII u l-fattur von Willebrand) b’funzjonijiet fiżjoloġiċi differenti. ADVATE fih il-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti (octocog alfa), glikoproteina li hi bijoloġikament ekwivalenti għal glikoproteina ta’ fattur VIII li tinsab fil-plażma tal-bniedem.

Octocog alfa hija glikoproteina li tikkonsisti f’2,332 aċidu amminiku b’piż molekulari ta’ madwar 280 kD. Meta jingħata b’infużjoni ġo pazjent b’emofilja, octocog alfa jorbot mal-fattur

endoġenu von Willebrand fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent. Il-fattur VIII attivat jaħdem bħala Ko-fattur għall-Fattur IX attivat, jaċċellera l-bdil ta' Fattur X għal Fattur X attivat. Il-Fattur X attivat jaqleb il-protrombina fi trombina. It-trombina mbagħad tibdel il-fibrinoġen f’fibrin u jista’ jinħoloq embolu. L-emofilja A hija marda ereditarja fil-koagulazzjoni tad-demm marbuta mas-sess li hija kkawżata minn livelli mnaqqsin fl-attività tal-fattur VIII u tirriżulta f’emorraġija abbondanti għal ġol-ġogi, il-muskoli jew organi interni, jew b’mod naturali jew bħala riżultat ta’ trawma aċċidentali jew kirurġika. Il-livelli tal-fattur VIII fil-plażma jiżdiedu bit-terapija ta’ sostituzzjoni, u b’hekk jippermettu korrezzjoni temporanja għan-nuqqas tal-fattur u l-korrezzjoni tat-tendenza għal fsada.

Żvilupp ta’ Impeditur

L-immunoġeniċità ta' ADVATE ġiet evalwata f'pazjenti kkurati qabel. Waqt provi kliniċi b'ADVATE f’233 pazjent pedjatriku u adult [pazjenti pedjatriċi (età 0 –16-il sena) u pazjenti adulti (età ta’ aktar minn 16-il sena)], iddijanjostikati b'emofilja A severa (fattur VIII < 1%), b'espożizzjoni preċedenti għal konċentrati tal-fattur VIII ≥ 150 jum għal adulti u tfal akbar fl-età u ≥ 50 jum għal tfal < 6 snin, pazjent wieħed żviluppa tajter baxx għal impeditur (2.4 BU fl-analiżi Bethesda modifikata)

wara 26 jum ta' espożizzjoni għal ADVATE. It-testijiet ta’ follow-up għall-impeditur f'dan il-pazjent wara l-irtirar mill-istudju kienu negattivi. Fl-istudji kollha, l-espożizzjoni medjana għal ADVATE kienet 97.0 jiem ta’ espożizzjoni għal kull individwu (medda ta’ 1 sa 709) għal pazjenti kkurati preċedentament. L-inċidenza ġenerali ta’ kwalunkwe żvilupp tal-impeditur ta’ fattur VIII (baxx jew għoli) kien 0.4% (1 minn 233).

Fl-istudju 060103 mhux ikkontrollat mitmum, 16 minn 45 (35.6%) pazjent mhux ikkurati preċedentament b’emofilja A severa (FVIII < 1%) u għallinqas 25 EDs għal FVIII żviluppaw impedituri għal FVIII: 7 (15.6%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter għoli u 9 (20%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter baxx, 1 minnhom ġie kklassifikat ukoll bħala impeditur temporanju. Fatturi ta’ riskju relatati mal-iżvilupp tal-impeditur f’dan l-istudju inkludew l-etniċità mhux Kawkasa, storja familjari ta’ impedituri u kura intensiva b’doża għolja fi ħdan l-ewwel 20 EDs. Fl-20 individwu li ma kellhom ebda wieħed minn dawn ir-riskji, ma kien hemm ebda żvilupp tal-impeditur.

Inġabret dejta dwar l-Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’impedituri. Fis-sottostudju ta’ studju 060103 dwar PUPs, kura ITI fi 11-il PUP kienu dokumentati. Saret evalwazzjoni retrospettiva taċ-chart għal 30 persuna fuq ITI (studju 060703) u l-ġbir ta’ Dejta tar-reġistru għadu għaddej.

Fi studju 060201, żewġ skemi ta’ kura bi profilassi fit-tul tqabblu fi 53 PTPs: skeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika individwalizzata (fil-medda ta’ 20 sa 80 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 72 ± 6 sigħat, n=23) bi skeda ta’ dożaġġ profilattika standard (20 sa 40 IU/kg kull 48 ±6 sigħat, n=30). L-iskeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika (skont formula speċifika) ġiet immirata sabiex iżżomm livelli minimi tal-fattur VIII ≥ 1% fl-intervall ta’ bejn doża u oħra

ta’ 72 siegħa. Id-dejta minn dan l-istudju turi li ż-żewġ skedi ta’ dożaġġ profilattiċi huma komparabbli fir-rigward tat-tnaqqis tar-rata ta’ fsada.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADVATE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) f’“Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) li żviluppaw impedituri għal fattur VIII” u “kura u profilassi ta’ fsada f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali)”. (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-istudji farmakokinetiċi kollha b’ADVATE saru f’pazjenti li kienu trattati qabel għal emofilja A severa jew moderatament severa (linja bażi ta’ riferiment ta’ fattur VIII ≤ 2%). L-analiżi tal-kampjuni tal-plażma tmexxew f’laboratorju ċentrali permezz ta’ analiżi tat-tagħqid tad-demm f’fażi waħda.

Total ta’ 195 individwu b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%) ipprovdew parametri PK li ġew inklużi fis-sett ta’ analiżi PK Skont il-Protokoll. Kategoriji ta’ dawn l-analiżi għal tfal żgħar ħafna (1 xahar sa <sentejn), tfal (sentejn sa <5 snin), tfal ikbar fl-età (5 snin sa <12-il sena), adolexxenti (12-il sena sa <18-il sena), u adulti (minn 18-il sena ’l fuq) intużaw biex jingħata sommarju tal-parametri PK, fejn l-età ġiet definita bħala l-età fil-ħin ta’ infużjoni PK.

Tabella 3 Sommarju tal-Parametri Farmakokinetiċi ta’ ADVATE skont il-Grupp ta’ Età b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%)

Parametru

Tfal żgħar

Tfal

Tfal ikbar

Adolexxenti

Adulti

(± devjazzjoni

ħafna

(n=30)

fl-età

(n=33)

(n=109)

standard medja)

(n=5)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totali (IU*h/dl)

1362.1 ± 311.8

1180.0 ± 432.7

1506.6 ± 530.0

1317.1 ± 438.6

1538.5 ± 519.1

Irkupru Inkrimentali

2.2 ± 0.6

1.8

± 0.4

2.0 ± 0.5

2.1 ± 0.6

2.2 ± 0.6

Aġġustat f’Cmax

 

 

 

 

 

 

(IU/dl għal kull

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Half-life (h)

9.0 ± 1.5

9.6

± 1.7

11.8 ± 3.8

12.1 ± 3.2

12.9 ± 4.3

Konċentrazzjoni

110.5 ± 30.2

90.8

± 19.1

100.5 ± 25.6

107.6 ± 27.6

111.3 ± 27.1

Massima fil-Plasma

 

 

 

 

 

 

Wara l-Infużjoni

 

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Ħin Medju ta’

11.0 ± 2.8

12.0 ± 2.7

15.1 ± 4.7

15.0 ± 5.0

16.2 ± 6.1

Residenza (h)

 

 

 

 

 

 

Volum ta’

0.4 ± 0.1

0.5

± 0.1

0.5 ± 0.2

0.6 ± 0.2

0.5 ± 0.2

Distribuzzjoni fi

 

 

 

 

 

 

Stat Fiss (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Eliminazzjoni

3.9 ± 0.9

4.8

± 1.5

3.8 ± 1.5

4.1 ± 1.0

3.6 ± 1.2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

 

a)Ikkalkulat bħala (Cmax - Fattur VIII tal-linja bażi) diviż bid-doża f’IU/kg, fejn Cmax huwa l-kejl tal-Fattur VIII wara l-infużjoni massimali.

Is-sigurtà u l-effikaċja emostatika ta’ ADVATE fil-popolazzjoni pedjatrika huma simili għal dawk ta’ pazjenti adulti. L-irkupru aġġustat u l-half-life terminali (t½) kienu madwar 20% aktar baxxi fi tfal żgħar (ta’ inqas minn 6 snin) milli fl-adulti, li jista’ jkun dovut parti għal volum akbar magħruf tal-plażma għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem f’pazjenti iżgħar.

Attwalment m’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar ADVATE fuq pazjenti li ma kinux ġew ikkurati qabel.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku lokali u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Mannitol

Sodium chloride

Histidine

Trehalose

Calcium chloride

Trometamol

Polysorbate 80

Glutathione (ridott).

Solvent

Ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet.

6.2 Inkompatibilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali jew solventi oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni, minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25 °C.

Matul il-ħżin tiegħu, il-prodott għandu jinżamm f’temperatura ambjentali (mhux aktar minn 25 °C) għal perjodu waħdieni li ma jaqbiżx is-6 xhur. L-aħħar tas-6 xhur tal-ħżin f’temperatura ambjentali għandu jiġi rreġistrat fuq il-kartuna tal-prodott. Il-prodott ma jistax jiġi ritornat għal ħżin fi friġġ mill-ġdid.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Tagħmlux fil-friża.

ADVATE bl-istrument BAXJECT II: Żomm il-kunjett tal-prodott fil-kartuna biex tilqa' mid-dawl. ADVATE f’sistema BAXJECT III: Żomm il-folja ssiġillata fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa' mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm il-kunjett bit-trab kif ukoll il-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma ta’ ħġieġ ta’ tip I magħluqin b’tappijiet tal-lastku chlorobutyl. Il-prodott hu pprovdut f’waħda mill-konfigurazzjonijiet li ġejjin:

-ADVATE mal-istrument BAXJECT II: Kull pakkett fih kunjett tat-trab, kunjett li fih 5 ml solvent u strument għar-rikostituzzjoni (BAXJECT II).

-ADVATE f’sistema BAXJECT III: kull pakkett jikkonsisti minn sistema BAXJECT III lesta għall-użu f’folja ssiġillata (il-kunjett bit-trab u l-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma mmuntati minn qabel bis-sistema għar-rikostituzzjoni).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ADVATE għandu jiġi amministrat ġol-vina wara rikostituzzjoni tal-prodott.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal kwalunkwe materja barranija magħmula minn frak u/jew telf fil-kulur.

Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ħielsa minn partikuli barranin. Tużax soluzzjonijiet li huma mċajpra jew li għandhom depożiti.

-Biex jingħata hija meħtieġa siringa luer-lock.

-Uża fi żmien tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni.

-Tpoġġix il-preparazzjoni fil-friġġ wara r-rikostituzzjoni.

-Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Rikostituzzjoni bl-istrument BAXJECT II

-Għar-rikostituzzjoni uża biss l-ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet u l-istrument għar-rikostituzzjoni pprovduti fil-pakkett.

-Tużax jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta' barriera sterili tiegħu jew il-pakkett tiegħu jkunu bil-ħsara jew juru xi sinjal ta' taħsir.

-Teknika Asettika għandha tintuża

1.Jekk il-prodott maħżun kien fil-friġġ, ħu kemm l-ADVATE (trab) u l-kunjetti tas-solvent minn ġol-friġġ u ħallihom jilħqu t-temperatura tal-kamra (bejn 15 °C u 25 °C).

2.Aħsel idejk sew billi tuża s-sapun u l-ilma fietel.

3.Neħħi t-tappijiet mill-kunjetti tat-trab u tas-solvent.

4.Naddaf it-tappijiet bil-ġbajjar tal-alkoħol. Qiegħed il-kunjetti fuq wiċċ ċatt u nadif.

5.Iftaħ il-pakkett tal-istrument BAXJECT II billi tqaxxar l-għatu tal-karta mingħajr ma tmiss ġewwa (Fig. a). Tneħħix l-istrument mill-pakkett. M’għandekx tuża jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta’ barriera sterili jew il-pakkett ikunu bil-ħsara jew juru sinjali ta’ taħsir.

6.Aqleb il-pakkett u daħħal il-ponta iebsa tal-plastik ġot-tapp tas-solvent. Aqbad il-pakkett mit-tarf tiegħu u iġbed il-pakkett minn fuq BAXJECT II (Fig. b). Tneħħix it-tapp il-blu mill-istrument BAXJECT II.

7.Għal rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss l-ilma sterelizzat għal injezzjonijiet u t-tagħmir ta’ rikostituzzjoni fil-pakkett biss. B’BAXJECT II imwaħħal mal-kunjett tas-solvent, aqleb is-sistema sabiex il-kunjett tas-solvent tkun fuq l-istrument. Daħħal il-ponta bajda tal-plastik ġot-tapp ta' ADVATE trab. Il-vakwu jiġbed is-solvent ġol-kunjett b’ADVATE trab (Fig. ċ).

8.Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jkun inħall. Aċċerta ruħek li l-ADVATE trab ikun inħall kompletament, inkella mhux is-sustanza rikostitwita kollha tgħaddi mill-filtru tal-istrument. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’anqas minn minuta). Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara u ħielsa minn partikuli barranin.

Fig. a

Fig. b

Fig. ċ

Rikostituzzjoni bis-sistema BAXJECT III

-Tużax jekk l-għatu ma jkunx kompletament issiġillat fuq il-folja.

1.Jekk il-prodott ikun għadu maħżun fi friġġ, ħu l-folja ssiġillata (li fiha l-kunjetti bit-trab u s- solvent immuntati minn qabel mas-sistema għar-rikostituzzjoni) mill-friġġ u ħalliha tilħaq it- temperatura tal-kamra (bejn 15°C u 25°C).

2.Aħsel idejk bir-reqqa billi tuża sapun u ilma sħun.

3.Iftaħ il-pakkett ta’ ADVATE billi tqaxxar l-għatu. Neħħi s-sistema BAXJECT III minn ġol-folja.

4.Poġġi l-ADVATE fuq wiċċ ċatt bil-kunjett bis-solvent fuq (Fig. 1). Il-kunjett bis-solvent fih strixxa blu. Tneħħix l-għatu blu sakemm ma tingħatax istruzzjonijiet biex tagħmel hekk f’pass aktar tard.

5.B’id waħda żżomm l-ADVATE fis-sistema BAXJECT III, agħfas ’l isfel b’mod sod fuq il- kunjett bis-solvent bl-id l-oħra sakemm is-sistema tkun magħfusa kompletament u s-solvent inixxi ’l isfel għal ġol-kunjett ta’ ADVATE (Fig. 2). Tmejjilx is-sistema sakemm it-trasferiment ikun komplut.

6.Ivverifika li t-trasferiment tas-solvent ikun komplut. Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jinħall. Aċċerta ruħek li t-trab ta’ ADVATE ikun inħall kompletament, inkella mhux is- soluzzjoni rikostitwita kollha se tgħaddi minn ġol-filtru tat-tagħmir. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’inqas minn 1 minuta). Wara r-rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ma jkunx fiha materjal ieħor.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Amministrazzjoni

Uża Teknika Asettika

Il-prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu miflija għal xi frak qabel ma jingħataw, kull meta s-soluzzjoni u l-kontenitur jippermettu. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara u bla kulur.

1.Neħħi t-tapp il-blu minn BAXJECT II/BAXJECT III. Tiġbidx arja għal ġos-siringa. Qabbad is-siringa ma' BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Aqleb is-sistema (bil-kunjett bis-soluzzjoni rikostitwita ’l fuq). Iġbed is-soluzzjoni rikostitwita ġos-siringa billi tiġbed il-planġer lura bil-mod.

3.Aqla’ s-siringa.

4.Waħħal labra farfett mas-siringa. Injetta għal ġol-vina. Is-soluzzjoni għandha tkun amministrata bil-mod, b’rata kif ikun komdu l-pazjent biha imma li ma taqbiżx 10 ml kull minuta. Ir-rata tal-polz għandha titkejjel qabel u waqt l-amministrazzjoni ta’ ADVATE. Jekk isseħħ żieda sinifikanti, it-tnaqqis tar-rata tal-amministrazzjoni jew l-interruzzjoni temporanja tal-injezzjoni normalment jippermettu li s-sintomi jisparixxu minnufih (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta' Marzu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 02 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADVATE 1500 IU trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ġeneralment kull kunjett fih 1500 IU ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa. ADVATE fih madwar 300 IU kull ml ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa wara r-rikostituzzjoni.

Il-qawwa (Unitajiet Internazzjonali) hi stabbilita permezz ta’ assaġġ kromoġeniku tal-Farmakopoeia Ewropea. L-attività speċifika ta’ ADVATE hi madwar 4,000-10,000 IU/mg proteina.

Octocog alfa (il-fattur VIII ta’ koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA)) huwa proteina ppurifikata li għandha 2332 aċidu aminiku. Huwa magħmul minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli tal-Ovarji ta’ Ħamsters Ċiniżi (CHO). Hu ippreparat mingħajr iż-żieda ta’ proteina (eksoġina) derivata mill-bniedem jew mill-annimali fil-proċess ta’ tnissil ta’ razez ċellulari, purifikazzjoni, u formulazzjoni finali.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

0.45 mmol sodium (10 mg) kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab: Trab abjad għal offwajt li jitfarrak.

Solvent: Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura u profilassi ta’ emorraġiji f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas konġenitali tal-fattur VIII). ADVATE huwa indikat f’kull grupp ta’ età.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ADVATE għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament tal-emofilja u b’appoġġ ta’ risuxitazzjoni immedjatament disponibbli f’każ ta’ anafilassi.

Pożoloġija

Id-doża u t-tul tat-terapija ta’ sostituzzjoni jiddependu fuq il-qawwa tan-nuqqas ta’ fattur VIII, fuq il-lokazzjoni u l-firxa tal-fsada u fuq il-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

In-numru ta’ unitajiet ta’ fattur VIII huwa espress f’Unitajiet Internazzjonali (IU), li huma konnessi mal-istandard tal-WHO għal prodotti ta’ fattur VIII. L-attività ta’ fattur VIII fil-plażma hija espressa jew bħala perċentwali (imqabbel mal-plażma uman normali) jew f’IU (imqabbel mal-Istandard Internazzjonali għall-fattur VIII fil-plażma).

Unità Internazzjonali (IU) waħda tal-attività ta’ fattur VIII hija ekwivalenti għal dik il-kwantità ta’ fattur VIII f’ml ta’ plażma uman normali.

Trattament mitlub

Il-kalkolu tad-doża meħtieġa ta’ fattur VIII hija bbażata fuq is-sejba empirika li IU waħda ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem ittella’ l-attività tal-fattur VIII fil-plażma b’2 IU/dl. Id-doża meħtieġa hija stabbilita permezz tal-formola li ġejja:

Unitajiet Meħtieġa (IU) = piż tal-ġisem (kg) x żieda mixtieqa ta’ fattur VIII (%) x 0.5.

Jekk iseħħu l-każijiet emorraġiċi li ġejjin, l-attività ta’ fattur VIII m’għandhiex taqa’ taħt il-livell tal-attività fil-plażma indikat (f’% tan-normal jew IU/dl) fil-perijodu korrispondenti. It-tabella 1 li ġejja tista’ tintuża bħala gwida għad-doża f’każijiet ta’ emorraġija u kirurġija:

Tabella 1 Gwida għal dożaġġ u episodji ta’ emorraġija u kirurġija

Grad ta’ emorraġija/tip ta’

Livell ta’ fattur VIII

Frekwenza tad-dożi (sigħat)/dewmien

proċedura kirurġika

mixtieq (% jew IU/dl)

tat-terapija (ġranet)

Emorragija

 

 

Emoartrożi bikrija, emorraġija

20 – 40

Irrepeti l-injezzjonijiet

fil-muskoli jew emorraġija

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

fil-ħalq.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal mill-anqas ġurnata, sakemm

 

 

l-episodju ta’ emorraġija, kif indikat

 

 

mill-uġigħ, jirrisolvi ruħu jew jinkiseb

 

 

fejqan.

Emoartrożi aktar estensiva,

30 – 60

Irrepeti l-injezzjonijiet

emorraġija fil-muskoli jew

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

ematoma.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal 3 – 4 ijiem sakemm l-uġigħ jew

 

 

diżabilità akuta jirrisolvu ruħhom.

Emorraġiji li huma ta’ theddid

60 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet

għall-ħajja.

 

kull 8 sa 24 siegħa (6 sa 12-il siegħa

 

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

sakemm it-theddida tirrisolvi ruħha.

Kirurġija

 

 

Minuri

30 – 60

Kull 24 siegħa (12 sa 24 siegħa fil-każ

Inkluż il-qlugħ ta’ sinna.

 

ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin), għal

 

 

mill-anqas ġurnata, sakemm jinkiseb

 

 

fejqan.

Maġġuri

80 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet

 

(qabel u wara

kull 8 sa 24 siegħa (6 sa 24 siegħa

 

l-operazzjoni)

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

sakemm jinkiseb fejqan adegwat

 

 

tal-ferita, imbagħad kompli t-terapija

 

 

għal mill-anqas 7 ijiem oħra biex

 

 

iżżomm attività tal-fattur VIII ta’ 30%

 

 

sa 60% (IU/dl).

Id-doża u l-frekwenza tal-amministrazzjoni għandhom ikunu adattati għar-reazzjoni klinika fil-każ individwali. F’ċerti ċirkostanzi (eż. Il-preżenza ta’ impeditur tat-tajter baxx) jistgħu jkunu neċessarji dożi akbar minn dawk ikkalkolati meta tintuża l-formula.

Matul il-kors tal-kura, hija rakkomandata determinazzjoni xierqa tal-livelli tal-fattur VIII fil-plażma biex tiggwida d-doża li għandha tkun amministrata u l-frekwenza tal-injezzjonijiet ripetuti. F’każ ta’ interventi kirurġiċi maġġuri b’mod partikolari, is-sorveljanza preċiża tat-terapija ta’ sostituzzjoni

permezz ta’ analiżi fuq l-attività tal-fattur VIII fil-plażma hija indispensabbli. Pazjenti individwali jista’ jkollhom reazzjoni differenti għall-fattur VIII, jilħqu livelli differenti ta’ irkupru in vivo u juru half lives differenti.

Profilassi

Għal profilassi fit-tul kontra l-emorraġija f’pazjenti b’emofilja A severa, id-dożi li ġeneralment jingħataw huma 20 sa 40 IU ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 2 jew 3 ijiem.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal trattament fuq talba, id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi (0 sa 18-il sena) mhuwiex differenti minn dak ta’ pazjenti adulti. F’pazjenti li għandhom inqas minn 6 snin, huma rrakkomandati d-dożi

ta’ 20 sa 50 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem, 3 sa 4 drabi fil-ġimgħa għal terapija profilattika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ADVATE għandu jkun mogħti ġol-vina. F’każ li għandu jingħata minn persuna li mhix professjonista tal-kura tas-saħħa, hu meħtieġ li tingħata taħriġ.

Ir-rata tal-amministrazzjoni għandha tkun stabbilita, biex tiġi żgurata l-kumdità tal-pazjent sa massimu ta’ 10 ml/min.

Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni hija ċara, bla kulur, ħielsa minn frak barrani u għandha pH ta’ 6.7 sa 7.3.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għall-proteini tal-ġurdien jew tal-ħamster.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tat-tip allerġiku, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati b’ADVATE. Il-prodott fih traċċi ta’ proteini tal-ġurdien u tal-ħamster. Jekk iseħħu sintomi ta’ sensittività eċċessiva, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu immedjatament l-użu tal-prodott u jikkuntattjaw lit-tobba tagħhom. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa dwar sinjali bikrija ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu ħorriqija, urtikarja ġeneralizzata, għafis tas-sider, tħarħir, pressjoni baxxa u anafilassi.

F’każ ta’ xokk, għandha tiġi implimentata l-kura medika standard għal xokk.

Impedituri

Il-formazzjoni ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw (impedituri) kontra fattur VIII hija kumplikazzjoni magħrufa fil-ġestjoni ta’ individwi b’emofilja A. Dawn l-impedituri huma normalment immunoglobulini IgG diretti lejn l-attività prokoagulanti tal-fattur VIII, li jiġu kwantifikabbli f’Unitajiet Bethesda (BU) għal kull ml ta’ plażma billi tintuża l-analiżi modifikata. F’pazjenti li jiżviluppaw impedituri għal fattur VIII, il-kundizzjoni tista’ timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku mhux suffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rakkomandat li ċentru speċjalizzat tal-emofilja jiġi kkuntattjat. Ir-riskju tal-iżvilupp ta’ impedituri huwa korelatat ma’ kemm kien hemm espożizzjoni għall-fattur VIII, fejn ir-riskju huwa l-ogħla fi żmien l-ewwel 20 jum tal-espożizzjoni, u ma’ fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra. F’każijiet rari, impedituri jistgħu jiżviluppaw wara l-ewwel 100 jum tal-espożizzjoni.

Każijiet ta’ impedituri rikorrenti (titru baxx) ġew osservati wara li pazjenti li kienu trattati qabel inqalbu minn prodott ta’ fattur VIII għal ieħor u li kellhom aktar minn 100 jum ta’ espożizzjoni u li

għandhom storja preċedenti ta’ żvilupp ta’ impedituri. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-okkorrenza ta’ impeditur wara kwalunkwe qlib tal-prodott.

B’mod ġenerali, il-pazjenti kollha kkurati b’fattur VIII tal-koagulazzjoni għandhom ikunu eżaminati b’attenzjoni għall-iżvilupp ta’ impedituri b’osservazzjonijiet kliniċi xierqa u testijiet tal-laboratorju. Jekk il-livelli tal-plażma tal-attività tal-fattur VIII mistennija ma jintlaħqux, jew jekk il-fsada ma tkunx ikkontrollata b’doża xierqa, għandu jsir ittestjar għall-preżenza ta’ impeditur tal-fattur VIII. F’pazjenti b’livelli għoljin ta’ impeditur, terapija ta’ sostizzjoni tal-fattur VIII tista’ ma tkunx effettiva

u għandhom jiġu kkunsidrati opzjonijiet terapewtiċi oħrajn. Il-ġestjoni ta’ pazjenti bħal dawn għandha titmexxa minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’emofilja u b’impedituri tal-fattur VIII.

Kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter fil-kura

Jekk it-tagħmir għal aċċess venuż ċentrali (CVAD) hu meħtieġ, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet relatati ma’ CVAD li jinkludu infezzjonijiet lokali, batteremija u trombożi fis-sit tal-kateter, għandhom jiġu kkunsidrati.

Konsiderazzjonijiet marbuta mas-sustanza mhux attiva

Wara r-rikostituzzjoni dan il-prodott mediċinali fih 0.45 mmol ta’ sodju (10 mg) kull kunjett. Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni mill-pazjenti fuq dieta ta’ sodju kkontrollat.

Huwa rrakkomandat ħafna li kull darba li ADVATE jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott jiġu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika:

It-twissijiet u l-prekawzjonijiet elenkati japplikaw kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ ADVATE jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Ma sarux studji fuq ir-riproduzzjoni tal-annimali b’fattur VIII. Minħabba każijiet rari ta’ emofilja A fin-nisa, esperjenza li tirrigwarda l-użu ta’ fattur VIII waqt it-tqala u t-treddigħ mhix disponibbli. Għaldaqstant, il-fattur VIII m’għandux jintuża waqt it-tqala u t-treddigħ għajr biss meta ikun hemm bżonn ċar għalih.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ADVATE ma jaffettwax il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi b’ADVATE inkludew 418-il individwu b’għallinqas espożizzjoni waħda għal ADVATE li b’kollox irrapportaw 93 reazzjoni avversa għall-mediċina (ADRs). L-ADRs li seħħew fl-akbar frekwenza kienu l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti għal fattur VIII (impedituri), uġigħ ta’ ras u deni.

Sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet allerġiċi (li jinkludu anġjoedema, ħruq u tingiż fis-sit tal-infużjoni, tertir ta’ bard, ħmura fil-wiċċ, ħakk ġeneralizzat, uġigħ ta’ ras, ħorriqija, pressjoni baxxa, letarġija, dardir, irrikwitezza, takikardija, għafis fuq is-sider, tagħrix, rimettar, tħarħir) ġew osservati b’mod rari u fi xi każijiet jistgħu javvanzaw għal anafilassi severa (inkluż xokk).

L-iżvilupp ta’ antikorpi għall-proteina tal-ġrieden u/jew tal-ħamster b’reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatata jista’ jiġi osservat.

Pazjenti b’emofilja A jistgħu jiżviluppaw antikorpi newtralizzanti (impedituri) għal fattur VIII. Jekk iseħħu tali impedituri, il-kundizzjoni sejra timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku insuffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rrakkomandat li jiġi kkuntattjat ċentru ta’ emofilja speċjalizzat.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella 2 li ġejja tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina fi provi kliniċi

u minn rappurtaġġ spontanju. It-tabella hija skont il-klassifikazzjoni tal-organi tas-sistema MedDRA (SOC u Livell ta’ Terminu Ppreferut).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Influwenza

Mhux komuni

 

Larinġite

Mhux komuni

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Inibizzjoni tal-Fattur VIIIċ

Komuni

limfatika

 

 

 

Limfanġite

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni anafilattika

Mhux magħrufa

 

Sensittività eċċessivaċ

Mhux magħrufa

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta' ras

Komuni

 

Sturdament

Mhux komuni

 

Indeboliment tal-memorja

Mhux komuni

 

Sinkope

Mhux komuni

 

Rogħda

Mhux komuni

 

Emigranja

Mhux komuni

 

Togħma ħażina

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

Infjammazzjoni tal-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-qalb

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

Ematoma

Mhux komuni

 

Fawra tal-menopawsa

Mhux komuni

 

Sfurija

Mhux komuni

Disturi respiratorji, toraċiċi

Dispnea

Mhux komuni

u medjastinali

 

 

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Mhux komuni

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhux komuni

 

Nawsja

Mhux komuni

 

Rimettar

Mhux komuni

Disturbi fil-ġilda u

Ħakk

Mhux komuni

fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Raxx

Mhux komuni

 

Tagħriq żejjed

Mhux komuni

 

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Deni

Komuni

mnejn jingħata

Edima periferali

Mhux komuni

 

Uġigħ fis-sider

Mhux komuni

 

Skumdità fis-sider

Mhux komuni

 

Tertir

Mhux komuni

 

Sensazzjoni ta' anormalità

Mhux komuni

 

Ematoma fis-sit tat-titqib tal-vażi

Mhux komuni

 

Għeja kbira

Mhux magħrufa

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Mhux magħrufa

 

Telqa

Mhux magħrufa

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Investigazzjonijiet

Għadd miżjud ta’ Monoċiti

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-livell ta' fattur VIII

Mhux komuni

 

tal-koagulazzjonib

 

 

Ematokrit imnaqqas

Mhux komuni

 

Test tal-laboratorju abnormali

Mhux komuni

Korriment, avvelenament

Kumplikazzjonijiet wara l-proċedura

Mhux komuni

u kumplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Emorraġija wara l-proċedura

Mhux komuni

 

Reazzjoni fil-post tal-proċedura

Mhux komuni

a)Ikkalkulati msejjes fuq in-numru totali ta' pazjenti li rċivew ADVATE (418).

b)It-tnaqqis mhux mistenni fil-livelli ta' fattur VIII tal-koagulazzjoni seħħ f'pazjent wieħed waqt infużjoni kontinwa ta' ADVATE wara l-kirurġija (ġranet ta' wara l-operazzjoni 10-14). L-emostażi nżammet f’kull waqt matul dan il-perijodu u kemm il-livelli ta’ fattur VIII fil-plażma kif ukoll ir-rati ta' eliminazzjoni ġew lura għal-livelli normali sal-15-il jum ta’ wara l-operazzjoni. L-analiżi fuq l-impeditur tal-fattur VIII li saru wara li tlestiet l-infużjoni kontinwa u meta ntemm l-istudju tat riżultat negattiv.

ċ)

ADR spjegati fis-sezzjoni ta’ hawn taħt.

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Żvilupp ta’ Impeditur

Ġie rrapportat l-iżvilupp ta’ impeditur f’pazjenti kkurati qabel (PTPs) u f’pazjenti li preċedentament ma ġewx ikkurati (PUPs). Għal dettalji irreferi għal sezzjonijiet 5.1 (Proprjetajiet farmakoloġiċi)

u 4.4 (Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu)

ADRs speċifiċi għal residwi mill-proċess tal-manifattura

Mill-229 pazjent ikkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-proteina taċ-ċellula tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO), 3 urew xejra 'l fuq statistikament sinifikanti fit-tajters, 4 urew qċaċet sostenuti jew ponot għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn, iżda l-ebda sintomu kliniku. Mill-229 pazjent kkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-IgG tal-ġrieden, 10 urew xejra 'l fuq

statistikament sinifikanti, 2 urew quċċata sostnuta jew ponta għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn. Erbgħa minn dawn il-pazjenti rrapportaw episodji iżolati ta' urtikarja, ħakk, raxx, u livelli daqsxejn għoljin ta' eosinofil fost espożizzjonijiet ripetuti għall-prodott studjat.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet tat-tip allerġiku jinkludu anafilassi u dehru permezz ta’ sturdament, parestesiji, raxx, fwawar, nefħa fil-wiċċ, urtikarja, u ħakk.

Popolazzjoni pedjatrika

Minbarra l-iżvilupp ta’ impedituri f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati qabel (PUPs), u kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter, l-ebda differenzi speċifiċi għall-età ma ġew osservati fl-ADRs fl-istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva bil-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti uman ma ġie rrapportat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiemorraġiċi: fattur VIII tal-koagulazzjoni tad-demm. Kodiċi ATC: B02BD02.

Il-fattur VIII/kumpless tal-Fattur von Willebrand jikkonsisti f’żewġ molekuli (fattur VIII u l-fattur von Willebrand) b’funzjonijiet fiżjoloġiċi differenti. ADVATE fih il-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti (octocog alfa), glikoproteina li hi bijoloġikament ekwivalenti għal glikoproteina ta’ fattur VIII li tinsab fil-plażma tal-bniedem.

Octocog alfa hija glikoproteina li tikkonsisti f’2,332 aċidu amminiku b’piż molekulari ta’ madwar 280 kD. Meta jingħata b’infużjoni ġo pazjent b’emofilja, octocog alfa jorbot mal-fattur

endoġenu von Willebrand fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent. Il-fattur VIII attivat jaħdem bħala Ko-fattur għall-Fattur IX attivat, jaċċellera l-bdil ta' Fattur X għal Fattur X attivat. Il-Fattur X attivat jaqleb il-protrombina fi trombina. It-trombina mbagħad tibdel il-fibrinoġen f’fibrin u jista’ jinħoloq embolu. L-emofilja A hija marda ereditarja fil-koagulazzjoni tad-demm marbuta mas-sess li hija kkawżata minn livelli mnaqqsin fl-attività tal-fattur VIII u tirriżulta f’emorraġija abbondanti għal ġol-ġogi, il-muskoli jew organi interni, jew b’mod naturali jew bħala riżultat ta’ trawma aċċidentali jew kirurġika. Il-livelli tal-fattur VIII fil-plażma jiżdiedu bit-terapija ta’ sostituzzjoni, u b’hekk jippermettu korrezzjoni temporanja għan-nuqqas tal-fattur u l-korrezzjoni tat-tendenza għal fsada.

Żvilupp ta’ Impeditur

L-immunoġeniċità ta' ADVATE ġiet evalwata f'pazjenti kkurati qabel. Waqt provi kliniċi b'ADVATE f’233 pazjent pedjatriku u adult [pazjenti pedjatriċi (età 0 –16-il sena) u pazjenti adulti (età ta’ aktar minn 16-il sena)], iddijanjostikati b'emofilja A severa (fattur VIII < 1%), b'espożizzjoni preċedenti għal konċentrati tal-fattur VIII ≥ 150 jum għal adulti u tfal akbar fl-età u ≥ 50 jum għal tfal < 6 snin, pazjent wieħed żviluppa tajter baxx għal impeditur (2.4 BU fl-analiżi Bethesda modifikata)

wara 26 jum ta' espożizzjoni għal ADVATE. It-testijiet ta’ follow-up għall-impeditur f'dan il-pazjent wara l-irtirar mill-istudju kienu negattivi. Fl-istudji kollha, l-espożizzjoni medjana għal ADVATE kienet 97.0 jiem ta’ espożizzjoni għal kull individwu (medda ta’ 1 sa 709) għal pazjenti kkurati preċedentament. L-inċidenza ġenerali ta’ kwalunkwe żvilupp tal-impeditur ta’ fattur VIII (baxx jew għoli) kien 0.4% (1 minn 233).

Fl-istudju 060103 mhux ikkontrollat mitmum, 16 minn 45 (35.6%) pazjent mhux ikkurati preċedentament b’emofilja A severa (FVIII < 1%) u għallinqas 25 EDs għal FVIII żviluppaw impedituri għal FVIII: 7 (15.6%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter għoli u 9 (20%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter baxx, 1 minnhom ġie kklassifikat ukoll bħala impeditur temporanju. Fatturi ta’ riskju relatati mal-iżvilupp tal-impeditur f’dan l-istudju inkludew l-etniċità mhux Kawkasa, storja familjari ta’ impedituri u kura intensiva b’doża għolja fi ħdan l-ewwel 20 EDs. Fl-20 individwu li ma kellhom ebda wieħed minn dawn ir-riskji, ma kien hemm ebda żvilupp tal-impeditur.

Inġabret dejta dwar l-Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’impedituri. Fis-sottostudju ta’ studju 060103 dwar PUPs, kura ITI fi 11-il PUP kienu dokumentati. Saret evalwazzjoni retrospettiva taċ-chart għal 30 persuna fuq ITI (studju 060703) u l-ġbir ta’ Dejta tar-reġistru għadu għaddej.

Fi studju 060201, żewġ skemi ta’ kura bi profilassi fit-tul tqabblu fi 53 PTPs: skeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika individwalizzata (fil-medda ta’ 20 sa 80 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 72 ± 6 sigħat, n=23) bi skeda ta’ dożaġġ profilattika standard (20 sa 40 IU/kg kull 48 ±6 sigħat, n=30). L-iskeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika (skont formula speċifika) ġiet immirata sabiex iżżomm livelli minimi tal-fattur VIII ≥ 1% fl-intervall ta’ bejn doża u oħra

ta’ 72 siegħa. Id-dejta minn dan l-istudju turi li ż-żewġ skedi ta’ dożaġġ profilattiċi huma komparabbli fir-rigward tat-tnaqqis tar-rata ta’ fsada.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADVATE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) f’“Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) li żviluppaw impedituri għal fattur VIII” u “kura u profilassi ta’ fsada f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali)”. (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-istudji farmakokinetiċi kollha b’ADVATE saru f’pazjenti li kienu trattati qabel għal emofilja A severa jew moderatament severa (linja bażi ta’ riferiment ta’ fattur VIII ≤ 2%). L-analiżi tal-kampjuni tal-plażma tmexxew f’laboratorju ċentrali permezz ta’ analiżi tat-tagħqid tad-demm f’fażi waħda.

Total ta’ 195 individwu b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%) ipprovdew parametri PK li ġew inklużi fis-sett ta’ analiżi PK Skont il-Protokoll. Kategoriji ta’ dawn l-analiżi għal tfal żgħar ħafna (1 xahar sa <sentejn), tfal (sentejn sa <5 snin), tfal ikbar fl-età (5 snin sa <12-il sena), adolexxenti (12-il sena sa <18-il sena), u adulti (minn 18-il sena ’l fuq) intużaw biex jingħata sommarju tal-parametri PK, fejn l-età ġiet definita bħala l-età fil-ħin ta’ infużjoni PK.

Tabella 3 Sommarju tal-Parametri Farmakokinetiċi ta’ ADVATE skont il-Grupp ta’ Età b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%)

Parametru

Tfal żgħar

Tfal

Tfal ikbar

Adolexxenti

Adulti

(± devjazzjoni

ħafna

(n=30)

fl-età

(n=33)

(n=109)

standard medja)

(n=5)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totali (IU*h/dl)

1362.1 ± 311.8

1180.0 ± 432.7

1506.6 ± 530.0

1317.1 ± 438.6

1538.5 ± 519.1

Irkupru Inkrimentali

2.2 ± 0.6

1.8

± 0.4

2.0 ± 0.5

2.1 ± 0.6

2.2 ± 0.6

Aġġustat f’Cmax

 

 

 

 

 

 

(IU/dl għal kull

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Half-life (h)

9.0 ± 1.5

9.6

± 1.7

11.8 ± 3.8

12.1 ± 3.2

12.9 ± 4.3

Konċentrazzjoni

110.5 ± 30.2

90.8

± 19.1

100.5 ± 25.6

107.6 ± 27.6

111.3 ± 27.1

Massima fil-Plasma

 

 

 

 

 

 

Wara l-Infużjoni

 

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Ħin Medju ta’

11.0 ± 2.8

12.0 ± 2.7

15.1 ± 4.7

15.0 ± 5.0

16.2 ± 6.1

Residenza (h)

 

 

 

 

 

 

Volum ta’

0.4 ± 0.1

0.5

± 0.1

0.5 ± 0.2

0.6 ± 0.2

0.5 ± 0.2

Distribuzzjoni fi

 

 

 

 

 

 

Stat Fiss (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Eliminazzjoni

3.9 ± 0.9

4.8

± 1.5

3.8 ± 1.5

4.1 ± 1.0

3.6 ± 1.2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

 

a)Ikkalkulat bħala (Cmax - Fattur VIII tal-linja bażi) diviż bid-doża f’IU/kg, fejn Cmax huwa l-kejl tal-Fattur VIII wara l-infużjoni massimali.

Is-sigurtà u l-effikaċja emostatika ta’ ADVATE fil-popolazzjoni pedjatrika huma simili għal dawk ta’ pazjenti adulti. L-irkupru aġġustat u l-half-life terminali (t½) kienu madwar 20% aktar baxxi fi tfal żgħar (ta’ inqas minn 6 snin) milli fl-adulti, li jista’ jkun dovut parti għal volum akbar magħruf tal-plażma għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem f’pazjenti iżgħar.

Attwalment m’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar ADVATE fuq pazjenti li ma kinux ġew ikkurati qabel.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku lokali u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Mannitol

Sodium chloride

Histidine

Trehalose

Calcium chloride

Trometamol

Polysorbate 80

Glutathione (ridott).

Solvent

Ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet.

6.2 Inkompatibilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali jew solventi oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni, minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25 °C.

Matul il-ħżin tiegħu, il-prodott għandu jinżamm f’temperatura ambjentali (mhux aktar minn 25 °C) għal perjodu waħdieni li ma jaqbiżx is-6 xhur. L-aħħar tas-6 xhur tal-ħżin f’temperatura ambjentali għandu jiġi rreġistrat fuq il-kartuna tal-prodott. Il-prodott ma jistax jiġi ritornat għal ħżin fi friġġ mill-ġdid.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Tagħmlux fil-friża.

ADVATE bl-istrument BAXJECT II: Żomm il-kunjett tal-prodott fil-kartuna biex tilqa' mid-dawl. ADVATE f’sistema BAXJECT III: Żomm il-folja ssiġillata fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa' mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm il-kunjett bit-trab kif ukoll il-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma ta’ ħġieġ ta’ tip I magħluqin b’tappijiet tal-lastku chlorobutyl. Il-prodott hu pprovdut f’waħda mill-konfigurazzjonijiet li ġejjin:

-ADVATE mal-istrument BAXJECT II: Kull pakkett fih kunjett tat-trab, kunjett li fih 5 ml solvent u strument għar-rikostituzzjoni (BAXJECT II).

-ADVATE f’sistema BAXJECT III: kull pakkett jikkonsisti minn sistema BAXJECT III lesta għall-użu f’folja ssiġillata (il-kunjett bit-trab u l-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma mmuntati minn qabel bis-sistema għar-rikostituzzjoni).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ADVATE għandu jiġi amministrat ġol-vina wara rikostituzzjoni tal-prodott.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal kwalunkwe materja barranija magħmula minn frak u/jew telf fil-kulur.

Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ħielsa minn partikuli barranin. Tużax soluzzjonijiet li huma mċajpra jew li għandhom depożiti.

-Biex jingħata hija meħtieġa siringa luer-lock.

-Uża fi żmien tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni.

-Tpoġġix il-preparazzjoni fil-friġġ wara r-rikostituzzjoni.

-Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Rikostituzzjoni bl-istrument BAXJECT II

-Għar-rikostituzzjoni uża biss l-ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet u l-istrument għar-rikostituzzjoni pprovduti fil-pakkett.

-Tużax jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta' barriera sterili tiegħu jew il-pakkett tiegħu jkunu bil-ħsara jew juru xi sinjal ta' taħsir.

-Teknika Asettika għandha tintuża

1.Jekk il-prodott maħżun kien fil-friġġ, ħu kemm l-ADVATE (trab) u l-kunjetti tas-solvent minn ġol-friġġ u ħallihom jilħqu t-temperatura tal-kamra (bejn 15 °C u 25 °C).

2.Aħsel idejk sew billi tuża s-sapun u l-ilma fietel.

3.Neħħi t-tappijiet mill-kunjetti tat-trab u tas-solvent.

4.Naddaf it-tappijiet bil-ġbajjar tal-alkoħol. Qiegħed il-kunjetti fuq wiċċ ċatt u nadif.

5.Iftaħ il-pakkett tal-istrument BAXJECT II billi tqaxxar l-għatu tal-karta mingħajr ma tmiss ġewwa (Fig. a). Tneħħix l-istrument mill-pakkett. M’għandekx tuża jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta’ barriera sterili jew il-pakkett ikunu bil-ħsara jew juru sinjali ta’ taħsir.

6.Aqleb il-pakkett u daħħal il-ponta iebsa tal-plastik ġot-tapp tas-solvent. Aqbad il-pakkett mit-tarf tiegħu u iġbed il-pakkett minn fuq BAXJECT II (Fig. b). Tneħħix it-tapp il-blu mill-istrument BAXJECT II.

7.Għal rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss l-ilma sterelizzat għal injezzjonijiet u t-tagħmir ta’ rikostituzzjoni fil-pakkett biss. B’BAXJECT II imwaħħal mal-kunjett tas-solvent, aqleb is-sistema sabiex il-kunjett tas-solvent tkun fuq l-istrument. Daħħal il-ponta bajda tal-plastik ġot-tapp ta' ADVATE trab. Il-vakwu jiġbed is-solvent ġol-kunjett b’ADVATE trab (Fig. ċ).

8.Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jkun inħall. Aċċerta ruħek li l-ADVATE trab ikun inħall kompletament, inkella mhux is-sustanza rikostitwita kollha tgħaddi mill-filtru tal-istrument. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’anqas minn minuta). Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara u ħielsa minn partikuli barranin.

Fig. a

Fig. b

Fig. ċ

Rikostituzzjoni bis-sistema BAXJECT III

-Tużax jekk l-għatu ma jkunx kompletament issiġillat fuq il-folja.

1.Jekk il-prodott ikun għadu maħżun fi friġġ, ħu l-folja ssiġillata (li fiha l-kunjetti bit-trab u s- solvent immuntati minn qabel mas-sistema għar-rikostituzzjoni) mill-friġġ u ħalliha tilħaq it- temperatura tal-kamra (bejn 15°C u 25°C).

2.Aħsel idejk bir-reqqa billi tuża sapun u ilma sħun.

3.Iftaħ il-pakkett ta’ ADVATE billi tqaxxar l-għatu. Neħħi s-sistema BAXJECT III minn ġol-folja.

4.Poġġi l-ADVATE fuq wiċċ ċatt bil-kunjett bis-solvent fuq (Fig. 1). Il-kunjett bis-solvent fih strixxa blu. Tneħħix l-għatu blu sakemm ma tingħatax istruzzjonijiet biex tagħmel hekk f’pass aktar tard.

5.B’id waħda żżomm l-ADVATE fis-sistema BAXJECT III, agħfas ’l isfel b’mod sod fuq il- kunjett bis-solvent bl-id l-oħra sakemm is-sistema tkun magħfusa kompletament u s-solvent inixxi ’l isfel għal ġol-kunjett ta’ ADVATE (Fig. 2). Tmejjilx is-sistema sakemm it-trasferiment ikun komplut.

6.Ivverifika li t-trasferiment tas-solvent ikun komplut. Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jinħall. Aċċerta ruħek li t-trab ta’ ADVATE ikun inħall kompletament, inkella mhux is- soluzzjoni rikostitwita kollha se tgħaddi minn ġol-filtru tat-tagħmir. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’inqas minn 1 minuta). Wara r-rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ma jkunx fiha materjal ieħor.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Amministrazzjoni

Uża Teknika Asettika

Il-prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu miflija għal xi frak qabel ma jingħataw, kull meta s-soluzzjoni u l-kontenitur jippermettu. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara u bla kulur.

1.Neħħi t-tapp il-blu minn BAXJECT II/BAXJECT III. Tiġbidx arja għal ġos-siringa. Qabbad is-siringa ma' BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Aqleb is-sistema (bil-kunjett bis-soluzzjoni rikostitwita ’l fuq). Iġbed is-soluzzjoni rikostitwita ġos-siringa billi tiġbed il-planġer lura bil-mod.

3.Aqla’ s-siringa.

4.Waħħal labra farfett mas-siringa. Injetta għal ġol-vina. Is-soluzzjoni għandha tkun amministrata bil-mod, b’rata kif ikun komdu l-pazjent biha imma li ma taqbiżx 10 ml kull minuta. Ir-rata tal-polz għandha titkejjel qabel u waqt l-amministrazzjoni ta’ ADVATE. Jekk isseħħ żieda sinifikanti, it-tnaqqis tar-rata tal-amministrazzjoni jew l-interruzzjoni temporanja tal-injezzjoni normalment jippermettu li s-sintomi jisparixxu minnufih (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta' Marzu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 02 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADVATE 2000 IU trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ġeneralment kull kunjett fih 2000 IU ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa. ADVATE fih madwar 400 IU kull ml ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa wara r-rikostituzzjoni.

Il-qawwa (Unitajiet Internazzjonali) hi stabbilita permezz ta’ assaġġ kromoġeniku tal-Farmakopoeia Ewropea. L-attività speċifika ta’ ADVATE hi madwar 4,000-10,000 IU/mg proteina.

Octocog alfa (il-fattur VIII ta’ koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA)) huwa proteina ppurifikata li għandha 2332 aċidu aminiku. Huwa magħmul minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli tal-Ovarji ta’ Ħamsters Ċiniżi (CHO). Hu ippreparat mingħajr iż-żieda ta’ proteina (eksoġina) derivata mill-bniedem jew mill-annimali fil-proċess ta’ tnissil ta’ razez ċellulari, purifikazzjoni,

u formulazzjoni finali.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

0.45 mmol sodium (10 mg) kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab: Trab abjad għal offwajt li jitfarrak.

Solvent: Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura u profilassi ta’ emorraġiji f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas konġenitali tal-fattur VIII). ADVATE huwa indikat f’kull grupp ta’ età.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ADVATE għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament tal-emofilja u b’appoġġ ta’ risuxitazzjoni immedjatament disponibbli f’każ ta’ anafilassi.

Pożoloġija

Id-doża u t-tul tat-terapija ta’ sostituzzjoni jiddependu fuq il-qawwa tan-nuqqas ta’ fattur VIII, fuq il-lokazzjoni u l-firxa tal-fsada u fuq il-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

In-numru ta’ unitajiet ta’ fattur VIII huwa espress f’Unitajiet Internazzjonali (IU), li huma konnessi mal-istandard tal-WHO għal prodotti ta’ fattur VIII. L-attività ta’ fattur VIII fil-plażma hija espressa jew bħala perċentwali (imqabbel mal-plażma uman normali) jew f’IU (imqabbel mal-Istandard Internazzjonali għall-fattur VIII fil-plażma).

Unità Internazzjonali (IU) waħda tal-attività ta’ fattur VIII hija ekwivalenti għal dik il-kwantità ta’ fattur VIII f’ml ta’ plażma uman normali.

Trattament mitlub

Il-kalkolu tad-doża meħtieġa ta’ fattur VIII hija bbażata fuq is-sejba empirika li IU waħda ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem ittella’ l-attività tal-fattur VIII fil-plażma b’2 IU/dl. Id-doża meħtieġa hija stabbilita permezz tal-formola li ġejja:

Unitajiet Meħtieġa (IU) = piż tal-ġisem (kg) x żieda mixtieqa ta’ fattur VIII (%) x 0.5.

Jekk iseħħu l-każijiet emorraġiċi li ġejjin, l-attività ta’ fattur VIII m’għandhiex taqa’ taħt il-livell tal-attività fil-plażma indikat (f’% tan-normal jew IU/dl) fil-perijodu korrispondenti. It-tabella 1 li ġejja tista’ tintuża bħala gwida għad-doża f’każijiet ta’ emorraġija u kirurġija:

Tabella 1 Gwida għal dożaġġ u episodji ta’ emorraġija u kirurġija

Grad ta’ emorraġija/tip ta’

Livell ta’ fattur VIII

Frekwenza tad-dożi (sigħat)/dewmien

proċedura kirurġika

mixtieq (% jew IU/dl)

tat-terapija (ġranet)

Emorragija

 

 

Emoartrożi bikrija, emorraġija

20 – 40

Irrepeti l-injezzjonijiet

fil-muskoli jew emorraġija

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

fil-ħalq.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal mill-anqas ġurnata, sakemm

 

 

l-episodju ta’ emorraġija, kif indikat

 

 

mill-uġigħ, jirrisolvi ruħu jew jinkiseb

 

 

fejqan.

Emoartrożi aktar estensiva,

30 – 60

Irrepeti l-injezzjonijiet

emorraġija fil-muskoli jew

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

ematoma.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal 3 – 4 ijiem sakemm l-uġigħ jew

 

 

diżabilità akuta jirrisolvu ruħhom.

Emorraġiji li huma ta’ theddid

60 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet kull 8 sa 24 siegħa

għall-ħajja.

 

(6 sa 12-il siegħa fil-każ ta’ pazjenti li

 

 

huma taħt is-6 snin) sakemm it-theddida

 

 

tirrisolvi ruħha.

Kirurġija

 

 

Minuri

30 – 60

Kull 24 siegħa (12 sa 24 siegħa fil-każ ta’

Inkluż il-qlugħ ta’ sinna.

 

pazjenti li huma taħt is-6 snin), għal

 

 

mill-anqas ġurnata, sakemm jinkiseb

 

 

fejqan.

Maġġuri

80 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet kull 8 sa 24 siegħa

 

(qabel u wara

(6 sa 24 siegħa fil-każ ta’ pazjenti li huma

 

l-operazzjoni)

taħt is-6 snin) sakemm jinkiseb fejqan

 

 

adegwat tal-ferita, imbagħad kompli

 

 

t-terapija għal mill-anqas 7 ijiem oħra

 

 

biex iżżomm attività tal-fattur VIII

 

 

ta’ 30% sa 60% (IU/dl).

Id-doża u l-frekwenza tal-amministrazzjoni għandhom ikunu adattati għar-reazzjoni klinika fil-każ individwali. F’ċerti ċirkostanzi (eż. Il-preżenza ta’ impeditur tat-tajter baxx) jistgħu jkunu neċessarji dożi akbar minn dawk ikkalkolati meta tintuża l-formula.

Matul il-kors tal-kura, hija rakkomandata determinazzjoni xierqa tal-livelli tal-fattur VIII fil-plażma biex tiggwida d-doża li għandha tkun amministrata u l-frekwenza tal-injezzjonijiet ripetuti. F’każ ta’ interventi kirurġiċi maġġuri b’mod partikolari, is-sorveljanza preċiża tat-terapija ta’ sostituzzjoni permezz ta’ analiżi fuq l-attività tal-fattur VIII fil-plażma hija indispensabbli. Pazjenti individwali

jista’ jkollhom reazzjoni differenti għall-fattur VIII, jilħqu livelli differenti ta’ irkupru in vivo u juru half lives differenti.

Profilassi

Għal profilassi fit-tul kontra l-emorraġija f’pazjenti b’emofilja A severa, id-dożi li ġeneralment jingħataw huma 20 sa 40 IU ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 2 jew 3 ijiem.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal trattament fuq talba, id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi (0 sa 18-il sena) mhuwiex differenti minn dak ta’ pazjenti adulti. F’pazjenti li għandhom inqas minn 6 snin, huma rrakkomandati d-dożi

ta’ 20 sa 50 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem, 3 sa 4 drabi fil-ġimgħa għal terapija profilattika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ADVATE għandu jkun mogħti ġol-vina. F’każ li għandu jingħata minn persuna li mhix professjonista tal-kura tas-saħħa, hu meħtieġ li tingħata taħriġ.

Ir-rata tal-amministrazzjoni għandha tkun stabbilita, biex tiġi żgurata l-kumdità tal-pazjent sa massimu ta’ 10 ml/min.

Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni hija ċara, bla kulur, ħielsa minn frak barrani u għandha pH ta’ 6.7 sa 7.3.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għall-proteini tal-ġurdien jew tal-ħamster.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tat-tip allerġiku, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati b’ADVATE. Il-prodott fih traċċi ta’ proteini tal-ġurdien u tal-ħamster. Jekk iseħħu sintomi ta’ sensittività eċċessiva, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu immedjatament l-użu tal-prodott u jikkuntattjaw lit-tobba tagħhom. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa dwar sinjali bikrija ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu ħorriqija, urtikarja ġeneralizzata, għafis tas-sider, tħarħir, pressjoni baxxa u anafilassi.

F’każ ta’ xokk, għandha tiġi implimentata l-kura medika standard għal xokk.

Impedituri

Il-formazzjoni ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw (impedituri) kontra fattur VIII hija kumplikazzjoni magħrufa fil-ġestjoni ta’ individwi b’emofilja A. Dawn l-impedituri huma normalment immunoglobulini IgG diretti lejn l-attività prokoagulanti tal-fattur VIII, li jiġu kwantifikabbli f’Unitajiet Bethesda (BU) għal kull ml ta’ plażma billi tintuża l-analiżi modifikata. F’pazjenti li jiżviluppaw impedituri għal fattur VIII, il-kundizzjoni tista’ timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku mhux suffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rakkomandat li ċentru speċjalizzat tal-emofilja jiġi kkuntattjat. Ir-riskju tal-iżvilupp ta’ impedituri huwa korelatat ma’ kemm kien hemm espożizzjoni għall-fattur VIII, fejn ir-riskju huwa l-ogħla fi żmien l-ewwel 20 jum tal-espożizzjoni, u ma’ fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra. F’każijiet rari, impedituri jistgħu jiżviluppaw wara l-ewwel 100 jum tal-espożizzjoni.

Każijiet ta’ impedituri rikorrenti (titru baxx) ġew osservati wara li pazjenti li kienu trattati qabel inqalbu minn prodott ta’ fattur VIII għal ieħor u li kellhom aktar minn 100 jum ta’ espożizzjoni u li

għandhom storja preċedenti ta’ żvilupp ta’ impedituri. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-okkorrenza ta’ impeditur wara kwalunkwe qlib tal-prodott.

B’mod ġenerali, il-pazjenti kollha kkurati b’fattur VIII tal-koagulazzjoni għandhom ikunu eżaminati b’attenzjoni għall-iżvilupp ta’ impedituri b’osservazzjonijiet kliniċi xierqa u testijiet tal-laboratorju. Jekk il-livelli tal-plażma tal-attività tal-fattur VIII mistennija ma jintlaħqux, jew jekk il-fsada ma tkunx ikkontrollata b’doża xierqa, għandu jsir ittestjar għall-preżenza ta’ impeditur tal-fattur VIII. F’pazjenti b’livelli għoljin ta’ impeditur, terapija ta’ sostizzjoni tal-fattur VIII tista’ ma tkunx effettiva

u għandhom jiġu kkunsidrati opzjonijiet terapewtiċi oħrajn. Il-ġestjoni ta’ pazjenti bħal dawn għandha titmexxa minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’emofilja u b’impedituri tal-fattur VIII.

Kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter fil-kura

Jekk it-tagħmir għal aċċess venuż ċentrali (CVAD) hu meħtieġ, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet relatati ma’ CVAD li jinkludu infezzjonijiet lokali, batteremija u trombożi fis-sit tal-kateter, għandhom jiġu kkunsidrati.

Konsiderazzjonijiet marbuta mas-sustanza mhux attiva

Wara r-rikostituzzjoni dan il-prodott mediċinali fih 0.45 mmol ta’ sodju (10 mg) kull kunjett. Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni mill-pazjenti fuq dieta ta’ sodju kkontrollat.

Huwa rrakkomandat ħafna li kull darba li ADVATE jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott jiġu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika:

It-twissijiet u l-prekawzjonijiet elenkati japplikaw kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ ADVATE jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Ma sarux studji fuq ir-riproduzzjoni tal-annimali b’fattur VIII. Minħabba każijiet rari ta’ emofilja A fin-nisa, esperjenza li tirrigwarda l-użu ta’ fattur VIII waqt it-tqala u t-treddigħ mhix disponibbli. Għaldaqstant, il-fattur VIII m’għandux jintuża waqt it-tqala u t-treddigħ għajr biss meta ikun hemm bżonn ċar għalih.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ADVATE ma jaffettwax il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi b’ADVATE inkludew 418-il individwu b’għallinqas espożizzjoni waħda għal ADVATE li b’kollox irrapportaw 93 reazzjoni avversa għall-mediċina (ADRs). L-ADRs li seħħew fl-akbar frekwenza kienu l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti għal fattur VIII (impedituri), uġigħ ta’ ras u deni.

Sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet allerġiċi (li jinkludu anġjoedema, ħruq u tingiż fis-sit tal-infużjoni, tertir ta’ bard, ħmura fil-wiċċ, ħakk ġeneralizzat, uġigħ ta’ ras, ħorriqija, pressjoni baxxa, letarġija, dardir, irrikwitezza, takikardija, għafis fuq is-sider, tagħrix, rimettar, tħarħir) ġew osservati b’mod rari u fi xi każijiet jistgħu javvanzaw għal anafilassi severa (inkluż xokk).

L-iżvilupp ta’ antikorpi għall-proteina tal-ġrieden u/jew tal-ħamster b’reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatata jista’ jiġi osservat.

Pazjenti b’emofilja A jistgħu jiżviluppaw antikorpi newtralizzanti (impedituri) għal fattur VIII. Jekk iseħħu tali impedituri, il-kundizzjoni sejra timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku insuffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rrakkomandat li jiġi kkuntattjat ċentru ta’ emofilja speċjalizzat.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella 2 li ġejja tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina fi provi kliniċi

u minn rappurtaġġ spontanju. It-tabella hija skont il-klassifikazzjoni tal-organi tas-sistema MedDRA (SOC u Livell ta’ Terminu Ppreferut).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Influwenza

Mhux komuni

 

Larinġite

Mhux komuni

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Inibizzjoni tal-Fattur VIIIċ

Komuni

 

Limfanġite

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni anafilattika

Mhux magħrufa

 

Sensittività eċċessivaċ

Mhux magħrufa

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta' ras

Komuni

 

Sturdament

Mhux komuni

 

Indeboliment tal-memorja

Mhux komuni

 

Sinkope

Mhux komuni

 

Rogħda

Mhux komuni

 

Emigranja

Mhux komuni

 

Togħma ħażina

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

Infjammazzjoni tal-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-qalb

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

Ematoma

Mhux komuni

 

Fawra tal-menopawsa

Mhux komuni

 

Sfurija

Mhux komuni

Disturi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Dispnea

Mhux komuni

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Mhux komuni

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhux komuni

 

Nawsja

Mhux komuni

 

Rimettar

Mhux komuni

Disturbi fil-ġilda u

Ħakk

Mhux komuni

fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Raxx

Mhux komuni

 

Tagħriq żejjed

Mhux komuni

 

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Deni

Komuni

mnejn jingħata

Edima periferali

Mhux komuni

 

Uġigħ fis-sider

Mhux komuni

 

Skumdità fis-sider

Mhux komuni

 

Tertir

Mhux komuni

 

Sensazzjoni ta' anormalità

Mhux komuni

 

Ematoma fis-sit tat-titqib tal-vażi

Mhux komuni

 

Għeja kbira

Mhux magħrufa

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Mhux magħrufa

 

Telqa

Mhux magħrufa

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Investigazzjonijiet

Għadd miżjud ta’ Monoċiti

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-livell ta' fattur VIII

Mhux komuni

 

tal-koagulazzjonib

 

 

Ematokrit imnaqqas

Mhux komuni

 

Test tal-laboratorju abnormali

Mhux komuni

Korriment, avvelenament

Kumplikazzjonijiet wara l-proċedura

Mhux komuni

u kumplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Emorraġija wara l-proċedura

Mhux komuni

 

Reazzjoni fil-post tal-proċedura

Mhux komuni

a)Ikkalkulati msejjes fuq in-numru totali ta' pazjenti li rċivew ADVATE (418).

b)It-tnaqqis mhux mistenni fil-livelli ta' fattur VIII tal-koagulazzjoni seħħ f'pazjent wieħed waqt infużjoni kontinwa ta' ADVATE wara l-kirurġija (ġranet ta' wara l-operazzjoni 10-14). L-emostażi nżammet f’kull waqt matul dan il-perijodu u kemm il-livelli ta’ fattur VIII fil-plażma kif ukoll ir-rati ta' eliminazzjoni ġew lura għal-livelli normali sal-15-il jum ta’ wara l-operazzjoni. L-analiżi fuq l-impeditur tal-fattur VIII li saru wara li tlestiet l-infużjoni kontinwa u meta ntemm l-istudju tat riżultat negattiv.

ċ)

ADR spjegati fis-sezzjoni ta’ hawn taħt.

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Żvilupp ta’ Impeditur

Ġie rrapportat l-iżvilupp ta’ impeditur f’pazjenti kkurati qabel (PTPs) u f’pazjenti li preċedentament ma ġewx ikkurati (PUPs). Għal dettalji irreferi għal sezzjonijiet 5.1 (Proprjetajiet farmakoloġiċi)

u 4.4 (Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu)

ADRs speċifiċi għal residwi mill-proċess tal-manifattura

Mill-229 pazjent ikkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-proteina taċ-ċellula tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO), 3 urew xejra 'l fuq statistikament sinifikanti fit-tajters, 4 urew qċaċet sostenuti jew ponot għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn, iżda l-ebda sintomu kliniku. Mill-229 pazjent kkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-IgG tal-ġrieden, 10 urew xejra 'l fuq

statistikament sinifikanti, 2 urew quċċata sostnuta jew ponta għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn. Erbgħa minn dawn il-pazjenti rrapportaw episodji iżolati ta' urtikarja, ħakk, raxx, u livelli daqsxejn għoljin ta' eosinofil fost espożizzjonijiet ripetuti għall-prodott studjat.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet tat-tip allerġiku jinkludu anafilassi u dehru permezz ta’ sturdament, parestesiji, raxx, fwawar, nefħa fil-wiċċ, urtikarja, u ħakk.

Popolazzjoni pedjatrika

Minbarra l-iżvilupp ta’ impedituri f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati qabel (PUPs), u kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter, l-ebda differenzi speċifiċi għall-età ma ġew osservati fl-ADRs fl-istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva bil-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti uman ma ġie rrapportat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiemorraġiċi: fattur VIII tal-koagulazzjoni tad-demm. Kodiċi ATC: B02BD02.

Il-fattur VIII/kumpless tal-Fattur von Willebrand jikkonsisti f’żewġ molekuli (fattur VIII u l-fattur von Willebrand) b’funzjonijiet fiżjoloġiċi differenti. ADVATE fih il-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti (octocog alfa), glikoproteina li hi bijoloġikament ekwivalenti għal glikoproteina ta’ fattur VIII li tinsab fil-plażma tal-bniedem.

Octocog alfa hija glikoproteina li tikkonsisti f’2,332 aċidu amminiku b’piż molekulari ta’ madwar 280 kD. Meta jingħata b’infużjoni ġo pazjent b’emofilja, octocog alfa jorbot mal-fattur

endoġenu von Willebrand fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent. Il-fattur VIII attivat jaħdem bħala Ko-fattur għall-Fattur IX attivat, jaċċellera l-bdil ta' Fattur X għal Fattur X attivat. Il-Fattur X attivat jaqleb il-protrombina fi trombina. It-trombina mbagħad tibdel il-fibrinoġen f’fibrin u jista’ jinħoloq embolu. L-emofilja A hija marda ereditarja fil-koagulazzjoni tad-demm marbuta mas-sess li hija kkawżata minn livelli mnaqqsin fl-attività tal-fattur VIII u tirriżulta f’emorraġija abbondanti għal ġol-ġogi, il-muskoli jew organi interni, jew b’mod naturali jew bħala riżultat ta’ trawma aċċidentali jew kirurġika. Il-livelli tal-fattur VIII fil-plażma jiżdiedu bit-terapija ta’ sostituzzjoni, u b’hekk jippermettu korrezzjoni temporanja għan-nuqqas tal-fattur u l-korrezzjoni tat-tendenza għal fsada.

Żvilupp ta’ Impeditur

L-immunoġeniċità ta' ADVATE ġiet evalwata f'pazjenti kkurati qabel. Waqt provi kliniċi b'ADVATE f’233 pazjent pedjatriku u adult [pazjenti pedjatriċi (età 0 –16-il sena) u pazjenti adulti (età ta’ aktar minn 16-il sena)], iddijanjostikati b'emofilja A severa (fattur VIII < 1%), b'espożizzjoni preċedenti għal konċentrati tal-fattur VIII ≥ 150 jum għal adulti u tfal akbar fl-età u ≥ 50 jum għal tfal < 6 snin, pazjent wieħed żviluppa tajter baxx għal impeditur (2.4 BU fl-analiżi Bethesda modifikata)

wara 26 jum ta' espożizzjoni għal ADVATE. It-testijiet ta’ follow-up għall-impeditur f'dan il-pazjent wara l-irtirar mill-istudju kienu negattivi. Fl-istudji kollha, l-espożizzjoni medjana għal ADVATE kienet 97.0 jiem ta’ espożizzjoni għal kull individwu (medda ta’ 1 sa 709) għal pazjenti kkurati preċedentament. L-inċidenza ġenerali ta’ kwalunkwe żvilupp tal-impeditur ta’ fattur VIII (baxx jew għoli) kien 0.4% (1 minn 233).

Fl-istudju 060103 mhux ikkontrollat mitmum, 16 minn 45 (35.6%) pazjent mhux ikkurati preċedentament b’emofilja A severa (FVIII < 1%) u għallinqas 25 EDs għal FVIII żviluppaw impedituri għal FVIII: 7 (15.6%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter għoli u 9 (20%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter baxx, 1 minnhom ġie kklassifikat ukoll bħala impeditur temporanju. Fatturi ta’ riskju relatati mal-iżvilupp tal-impeditur f’dan l-istudju inkludew l-etniċità mhux Kawkasa, storja familjari ta’ impedituri u kura intensiva b’doża għolja fi ħdan l-ewwel 20 EDs. Fl-20 individwu li ma kellhom ebda wieħed minn dawn ir-riskji, ma kien hemm ebda żvilupp tal-impeditur.

Inġabret dejta dwar l-Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’impedituri. Fis-sottostudju ta’ studju 060103 dwar PUPs, kura ITI fi 11-il PUP kienu dokumentati. Saret evalwazzjoni retrospettiva taċ-chart għal 30 persuna fuq ITI (studju 060703) u l-ġbir ta’ Dejta tar-reġistru għadu għaddej.

Fi studju 060201, żewġ skemi ta’ kura bi profilassi fit-tul tqabblu fi 53 PTPs: skeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika individwalizzata (fil-medda ta’ 20 sa 80 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 72 ± 6 sigħat, n=23) bi skeda ta’ dożaġġ profilattika standard (20 sa 40 IU/kg kull 48 ±6 sigħat, n=30). L-iskeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika (skont formula speċifika) ġiet immirata sabiex iżżomm livelli minimi tal-fattur VIII ≥ 1% fl-intervall ta’ bejn doża u oħra

ta’ 72 siegħa. Id-dejta minn dan l-istudju turi li ż-żewġ skedi ta’ dożaġġ profilattiċi huma komparabbli fir-rigward tat-tnaqqis tar-rata ta’ fsada.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADVATE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) f’“Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) li żviluppaw impedituri għal fattur VIII” u “kura u profilassi ta’ fsada f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali)”. (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-istudji farmakokinetiċi kollha b’ADVATE saru f’pazjenti li kienu trattati qabel għal emofilja A severa jew moderatament severa (linja bażi ta’ riferiment ta’ fattur VIII ≤ 2%). L-analiżi tal-kampjuni tal-plażma tmexxew f’laboratorju ċentrali permezz ta’ analiżi tat-tagħqid tad-demm f’fażi waħda.

Total ta’ 195 individwu b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%) ipprovdew parametri PK li ġew inklużi fis-sett ta’ analiżi PK Skont il-Protokoll. Kategoriji ta’ dawn l-analiżi għal tfal żgħar ħafna (1 xahar sa <sentejn), tfal (sentejn sa <5 snin), tfal ikbar fl-età (5 snin sa <12-il sena), adolexxenti (12-il sena sa <18-il sena), u adulti (minn 18-il sena ’l fuq) intużaw biex jingħata sommarju tal-parametri PK, fejn l-età ġiet definita bħala l-età fil-ħin ta’ infużjoni PK.

Tabella 3 Sommarju tal-Parametri Farmakokinetiċi ta’ ADVATE skont il-Grupp ta’ Età b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%)

Parametru

Tfal żgħar

Tfal

Tfal ikbar

Adolexxenti

Adulti

(± devjazzjoni

ħafna

(n=30)

fl-età

(n=33)

(n=109)

standard medja)

(n=5)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totali (IU*h/dl)

1362.1 ± 311.8

1180.0 ± 432.7

1506.6 ± 530.0

1317.1 ± 438.6

1538.5 ± 519.1

Irkupru Inkrimentali

2.2 ± 0.6

1.8

± 0.4

2.0 ± 0.5

2.1 ± 0.6

2.2 ± 0.6

Aġġustat f’Cmax

 

 

 

 

 

 

(IU/dl għal kull

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Half-life (h)

9.0 ± 1.5

9.6

± 1.7

11.8 ± 3.8

12.1 ± 3.2

12.9 ± 4.3

Konċentrazzjoni

110.5 ± 30.2

90.8

± 19.1

100.5 ± 25.6

107.6 ± 27.6

111.3 ± 27.1

Massima fil-Plasma

 

 

 

 

 

 

Wara l-Infużjoni

 

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Ħin Medju ta’

11.0 ± 2.8

12.0 ± 2.7

15.1 ± 4.7

15.0 ± 5.0

16.2 ± 6.1

Residenza (h)

 

 

 

 

 

 

Volum ta’

0.4 ± 0.1

0.5

± 0.1

0.5 ± 0.2

0.6 ± 0.2

0.5 ± 0.2

Distribuzzjoni fi

 

 

 

 

 

 

Stat Fiss (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Eliminazzjoni

3.9 ± 0.9

4.8

± 1.5

3.8 ± 1.5

4.1 ± 1.0

3.6 ± 1.2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

 

a)Ikkalkulat bħala (Cmax - Fattur VIII tal-linja bażi) diviż bid-doża f’IU/kg, fejn Cmax huwa l-kejl tal-Fattur VIII wara l-infużjoni massimali.

Is-sigurtà u l-effikaċja emostatika ta’ ADVATE fil-popolazzjoni pedjatrika huma simili għal dawk ta’ pazjenti adulti. L-irkupru aġġustat u l-half-life terminali (t½) kienu madwar 20% aktar baxxi fi tfal żgħar (ta’ inqas minn 6 snin) milli fl-adulti, li jista’ jkun dovut parti għal volum akbar magħruf tal-plażma għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem f’pazjenti iżgħar.

Attwalment m’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar ADVATE fuq pazjenti li ma kinux ġew ikkurati qabel.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku lokali u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Mannitol

Sodium chloride

Histidine

Trehalose

Calcium chloride

Trometamol

Polysorbate 80

Glutathione (ridott).

Solvent

Ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet.

6.2 Inkompatibilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali jew solventi oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni, minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25 °C.

Matul il-ħżin tiegħu, il-prodott għandu jinżamm f’temperatura ambjentali (mhux aktar minn 25 °C) għal perjodu waħdieni li ma jaqbiżx is-6 xhur. L-aħħar tas-6 xhur tal-ħżin f’temperatura ambjentali għandu jiġi rreġistrat fuq il-kartuna tal-prodott. Il-prodott ma jistax jiġi ritornat għal ħżin fi friġġ mill-ġdid.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Tagħmlux fil-friża.

ADVATE bl-istrument BAXJECT II: Żomm il-kunjett tal-prodott fil-kartuna biex tilqa' mid-dawl. ADVATE f’sistema BAXJECT III: Żomm il-folja ssiġillata fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa' mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm il-kunjett bit-trab kif ukoll il-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma ta’ ħġieġ ta’ tip I magħluqin b’tappijiet tal-lastku chlorobutyl. Il-prodott hu pprovdut f’waħda mill-konfigurazzjonijiet li ġejjin:

-ADVATE mal-istrument BAXJECT II: Kull pakkett fih kunjett tat-trab, kunjett li fih 5 ml solvent u strument għar-rikostituzzjoni (BAXJECT II).

-ADVATE f’sistema BAXJECT III: kull pakkett jikkonsisti minn sistema BAXJECT III lesta għall-użu f’folja ssiġillata (il-kunjett bit-trab u l-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma mmuntati minn qabel bis-sistema għar-rikostituzzjoni).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ADVATE għandu jiġi amministrat ġol-vina wara rikostituzzjoni tal-prodott.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal kwalunkwe materja barranija magħmula minn frak u/jew telf fil-kulur.

Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ħielsa minn partikuli barranin. Tużax soluzzjonijiet li huma mċajpra jew li għandhom depożiti.

-Biex jingħata hija meħtieġa siringa luer-lock.

-Uża fi żmien tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni.

-Tpoġġix il-preparazzjoni fil-friġġ wara r-rikostituzzjoni.

-Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Rikostituzzjoni bl-istrument BAXJECT II

-Għar-rikostituzzjoni uża biss l-ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet u l-istrument għar-rikostituzzjoni pprovduti fil-pakkett.

-Tużax jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta' barriera sterili tiegħu jew il-pakkett tiegħu jkunu bil-ħsara jew juru xi sinjal ta' taħsir.

-Teknika Asettika għandha tintuża

1.Jekk il-prodott maħżun kien fil-friġġ, ħu kemm l-ADVATE (trab) u l-kunjetti tas-solvent minn ġol-friġġ u ħallihom jilħqu t-temperatura tal-kamra (bejn 15 °C u 25 °C).

2.Aħsel idejk sew billi tuża s-sapun u l-ilma fietel.

3.Neħħi t-tappijiet mill-kunjetti tat-trab u tas-solvent.

4.Naddaf it-tappijiet bil-ġbajjar tal-alkoħol. Qiegħed il-kunjetti fuq wiċċ ċatt u nadif.

5.Iftaħ il-pakkett tal-istrument BAXJECT II billi tqaxxar l-għatu tal-karta mingħajr ma tmiss ġewwa (Fig. a). Tneħħix l-istrument mill-pakkett. M’għandekx tuża jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta’ barriera sterili jew il-pakkett ikunu bil-ħsara jew juru sinjali ta’ taħsir.

6.Aqleb il-pakkett u daħħal il-ponta iebsa tal-plastik ġot-tapp tas-solvent. Aqbad il-pakkett mit-tarf tiegħu u iġbed il-pakkett minn fuq BAXJECT II (Fig. b). Tneħħix it-tapp il-blu mill-istrument BAXJECT II.

7.Għal rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss l-ilma sterelizzat għal injezzjonijiet u t-tagħmir ta’ rikostituzzjoni fil-pakkett biss. B’BAXJECT II imwaħħal mal-kunjett tas-solvent, aqleb is-sistema sabiex il-kunjett tas-solvent tkun fuq l-istrument. Daħħal il-ponta bajda tal-plastik ġot-tapp ta' ADVATE trab. Il-vakwu jiġbed is-solvent ġol-kunjett b’ADVATE trab (Fig. ċ).

8.Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jkun inħall. Aċċerta ruħek li l-ADVATE trab ikun inħall kompletament, inkella mhux is-sustanza rikostitwita kollha tgħaddi mill-filtru tal-istrument. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’anqas minn minuta). Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara u ħielsa minn partikuli barranin.

Fig. a

Fig. b

Fig. ċ

Rikostituzzjoni bis-sistema BAXJECT III

-Tużax jekk l-għatu ma jkunx kompletament issiġillat fuq il-folja.

1.Jekk il-prodott ikun għadu maħżun fi friġġ, ħu l-folja ssiġillata (li fiha l-kunjetti bit-trab u s- solvent immuntati minn qabel mas-sistema għar-rikostituzzjoni) mill-friġġ u ħalliha tilħaq it- temperatura tal-kamra (bejn 15°C u 25°C).

2.Aħsel idejk bir-reqqa billi tuża sapun u ilma sħun.

3.Iftaħ il-pakkett ta’ ADVATE billi tqaxxar l-għatu. Neħħi s-sistema BAXJECT III minn ġol-folja.

4.Poġġi l-ADVATE fuq wiċċ ċatt bil-kunjett bis-solvent fuq (Fig. 1). Il-kunjett bis-solvent fih strixxa blu. Tneħħix l-għatu blu sakemm ma tingħatax istruzzjonijiet biex tagħmel hekk f’pass aktar tard.

5.B’id waħda żżomm l-ADVATE fis-sistema BAXJECT III, agħfas ’l isfel b’mod sod fuq il- kunjett bis-solvent bl-id l-oħra sakemm is-sistema tkun magħfusa kompletament u s-solvent inixxi ’l isfel għal ġol-kunjett ta’ ADVATE (Fig. 2). Tmejjilx is-sistema sakemm it-trasferiment ikun komplut.

6.Ivverifika li t-trasferiment tas-solvent ikun komplut. Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jinħall. Aċċerta ruħek li t-trab ta’ ADVATE ikun inħall kompletament, inkella mhux is- soluzzjoni rikostitwita kollha se tgħaddi minn ġol-filtru tat-tagħmir. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’inqas minn 1 minuta). Wara r-rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ma jkunx fiha materjal ieħor.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Amministrazzjoni

Uża Teknika Asettika

Il-prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu miflija għal xi frak qabel ma jingħataw, kull meta s-soluzzjoni u l-kontenitur jippermettu. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara u bla kulur.

1.Neħħi t-tapp il-blu minn BAXJECT II/BAXJECT III. Tiġbidx arja għal ġos-siringa. Qabbad is-siringa ma' BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Aqleb is-sistema (bil-kunjett bis-soluzzjoni rikostitwita ’l fuq). Iġbed is-soluzzjoni rikostitwita ġos-siringa billi tiġbed il-planġer lura bil-mod.

3.Aqla’ s-siringa.

4.Waħħal labra farfett mas-siringa. Injetta għal ġol-vina. Is-soluzzjoni għandha tkun amministrata bil-mod, b’rata kif ikun komdu l-pazjent biha imma li ma taqbiżx 10 ml kull minuta. Ir-rata tal-polz għandha titkejjel qabel u waqt l-amministrazzjoni ta’ ADVATE. Jekk isseħħ żieda sinifikanti, it-tnaqqis tar-rata tal-amministrazzjoni jew l-interruzzjoni temporanja tal-injezzjoni normalment jippermettu li s-sintomi jisparixxu minnufih (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta' Marzu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 02 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADVATE 3000 IU trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ġeneralment kull kunjett fih 3000 IU ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa. ADVATE fih madwar 600 IU kull ml ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa wara r-rikostituzzjoni.

Il-qawwa (Unitajiet Internazzjonali) hi stabbilita permezz ta’ assaġġ kromoġeniku tal-Farmakopoeia Ewropea. L-attività speċifika ta’ ADVATE hi madwar 4,000-10,000 IU/mg proteina.

Octocog alfa (il-fattur VIII ta’ koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA)) huwa proteina ppurifikata li għandha 2332 aċidu aminiku. Huwa magħmul minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli tal-Ovarji ta’ Ħamsters Ċiniżi (CHO). Hu ippreparat mingħajr iż-żieda ta’ proteina (eksoġina) derivata mill-bniedem jew mill-annimali fil-proċess ta’ tnissil ta’ razez ċellulari, purifikazzjoni, u formulazzjoni finali.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

0.45 mmol sodium (10 mg) kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab: Trab abjad għal offwajt li jitfarrak.

Solvent: Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura u profilassi ta’ emorraġiji f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas konġenitali tal-fattur VIII). ADVATE huwa indikat f’kull grupp ta’ età.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ADVATE għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament tal-emofilja u b’appoġġ ta’ risuxitazzjoni immedjatament disponibbli f’każ ta’ anafilassi.

Pożoloġija

Id-doża u t-tul tat-terapija ta’ sostituzzjoni jiddependu fuq il-qawwa tan-nuqqas ta’ fattur VIII, fuq il-lokazzjoni u l-firxa tal-fsada u fuq il-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

In-numru ta’ unitajiet ta’ fattur VIII huwa espress f’Unitajiet Internazzjonali (IU), li huma konnessi mal-istandard tal-WHO għal prodotti ta’ fattur VIII. L-attività ta’ fattur VIII fil-plażma hija espressa jew bħala perċentwali (imqabbel mal-plażma uman normali) jew f’IU (imqabbel mal-Istandard Internazzjonali għall-fattur VIII fil-plażma).

Unità Internazzjonali (IU) waħda tal-attività ta’ fattur VIII hija ekwivalenti għal dik il-kwantità ta’ fattur VIII f’ml ta’ plażma uman normali.

Trattament mitlub

Il-kalkolu tad-doża meħtieġa ta’ fattur VIII hija bbażata fuq is-sejba empirika li IU waħda ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem ittella’ l-attività tal-fattur VIII fil-plażma b’2 IU/dl. Id-doża meħtieġa hija stabbilita permezz tal-formola li ġejja:

Unitajiet Meħtieġa (IU) = piż tal-ġisem (kg) x żieda mixtieqa ta’ fattur VIII (%) x 0.5.

Jekk iseħħu l-każijiet emorraġiċi li ġejjin, l-attività ta’ fattur VIII m’għandhiex taqa’ taħt il-livell tal-attività fil-plażma indikat (f’% tan-normal jew IU/dl) fil-perijodu korrispondenti. It-tabella 1 li ġejja tista’ tintuża bħala gwida għad-doża f’każijiet ta’ emorraġija u kirurġija:

Tabella 1 Gwida għal dożaġġ u episodji ta’ emorraġija u kirurġija

Grad ta’ emorraġija/tip ta’

Livell ta’ fattur VIII

Frekwenza tad-dożi (sigħat)/dewmien

proċedura kirurġika

mixtieq (% jew IU/dl)

tat-terapija (ġranet)

Emorragija

 

 

Emoartrożi bikrija, emorraġija

20 – 40

Irrepeti l-injezzjonijiet

fil-muskoli jew emorraġija

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

fil-ħalq.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal mill-anqas ġurnata, sakemm

 

 

l-episodju ta’ emorraġija, kif indikat

 

 

mill-uġigħ, jirrisolvi ruħu jew jinkiseb

 

 

fejqan.

Emoartrożi aktar estensiva,

30 – 60

Irrepeti l-injezzjonijiet

emorraġija fil-muskoli jew

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

ematoma.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal 3 – 4 ijiem sakemm l-uġigħ jew

 

 

diżabilità akuta jirrisolvu ruħhom.

Emorraġiji li huma ta’ theddid

60 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet kull 8 sa 24 siegħa

għall-ħajja.

 

(6 sa 12-il siegħa fil-każ ta’ pazjenti li

 

 

huma taħt is-6 snin) sakemm it-theddida

 

 

tirrisolvi ruħha.

Kirurġija

 

 

Minuri

30 – 60

Kull 24 siegħa (12 sa 24 siegħa fil-każ ta’

Inkluż il-qlugħ ta’ sinna.

 

pazjenti li huma taħt is-6 snin), għal

 

 

mill-anqas ġurnata, sakemm jinkiseb

 

 

fejqan.

Maġġuri

80 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet kull 8 sa 24 siegħa

 

(qabel u wara

(6 sa 24 siegħa fil-każ ta’ pazjenti li huma

 

l-operazzjoni)

taħt is-6 snin) sakemm jinkiseb fejqan

 

 

adegwat tal-ferita, imbagħad kompli

 

 

t-terapija għal mill-anqas 7 ijiem oħra

 

 

biex iżżomm attività tal-fattur VIII

 

 

ta’ 30% sa 60% (IU/dl).

Id-doża u l-frekwenza tal-amministrazzjoni għandhom ikunu adattati għar-reazzjoni klinika fil-każ individwali. F’ċerti ċirkostanzi (eż. Il-preżenza ta’ impeditur tat-tajter baxx) jistgħu jkunu neċessarji dożi akbar minn dawk ikkalkolati meta tintuża l-formula.

Matul il-kors tal-kura, hija rakkomandata determinazzjoni xierqa tal-livelli tal-fattur VIII fil-plażma biex tiggwida d-doża li għandha tkun amministrata u l-frekwenza tal-injezzjonijiet ripetuti. F’każ ta’ interventi kirurġiċi maġġuri b’mod partikolari, is-sorveljanza preċiża tat-terapija ta’ sostituzzjoni permezz ta’ analiżi fuq l-attività tal-fattur VIII fil-plażma hija indispensabbli. Pazjenti individwali

jista’ jkollhom reazzjoni differenti għall-fattur VIII, jilħqu livelli differenti ta’ irkupru in vivo u juru half lives differenti.

Profilassi

Għal profilassi fit-tul kontra l-emorraġija f’pazjenti b’emofilja A severa, id-dożi li ġeneralment jingħataw huma 20 sa 40 IU ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 2 jew 3 ijiem.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal trattament fuq talba, id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi (0 sa 18-il sena) mhuwiex differenti minn dak ta’ pazjenti adulti. F’pazjenti li għandhom inqas minn 6 snin, huma rrakkomandati d-dożi

ta’ 20 sa 50 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem, 3 sa 4 drabi fil-ġimgħa għal terapija profilattika.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ADVATE għandu jkun mogħti ġol-vina. F’każ li għandu jingħata minn persuna li mhix professjonista tal-kura tas-saħħa, hu meħtieġ li tingħata taħriġ.

Ir-rata tal-amministrazzjoni għandha tkun stabbilita, biex tiġi żgurata l-kumdità tal-pazjent sa massimu ta’ 10 ml/min.

Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni hija ċara, bla kulur, ħielsa minn frak barrani u għandha pH ta’ 6.7 sa 7.3.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għall-proteini tal-ġurdien jew tal-ħamster.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tat-tip allerġiku, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati b’ADVATE. Il-prodott fih traċċi ta’ proteini tal-ġurdien u tal-ħamster. Jekk iseħħu sintomi ta’ sensittività eċċessiva, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu immedjatament l-użu tal-prodott u jikkuntattjaw lit-tobba tagħhom. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa dwar sinjali bikrija ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu ħorriqija, urtikarja ġeneralizzata, għafis tas-sider, tħarħir, pressjoni baxxa u anafilassi.

F’każ ta’ xokk, għandha tiġi implimentata l-kura medika standard għal xokk.

Impedituri

Il-formazzjoni ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw (impedituri) kontra fattur VIII hija kumplikazzjoni magħrufa fil-ġestjoni ta’ individwi b’emofilja A. Dawn l-impedituri huma normalment immunoglobulini IgG diretti lejn l-attività prokoagulanti tal-fattur VIII, li jiġu kwantifikabbli f’Unitajiet Bethesda (BU) għal kull ml ta’ plażma billi tintuża l-analiżi modifikata. F’pazjenti li jiżviluppaw impedituri għal fattur VIII, il-kundizzjoni tista’ timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku mhux suffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rakkomandat li ċentru speċjalizzat tal-emofilja jiġi kkuntattjat. Ir-riskju tal-iżvilupp ta’ impedituri huwa korelatat ma’ kemm kien hemm espożizzjoni għall-fattur VIII, fejn ir-riskju huwa l-ogħla fi żmien l-ewwel 20 jum tal-espożizzjoni, u ma’ fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra. F’każijiet rari, impedituri jistgħu jiżviluppaw wara l-ewwel 100 jum tal-espożizzjoni.

Każijiet ta’ impedituri rikorrenti (titru baxx) ġew osservati wara li pazjenti li kienu trattati qabel inqalbu minn prodott ta’ fattur VIII għal ieħor u li kellhom aktar minn 100 jum ta’ espożizzjoni u li

għandhom storja preċedenti ta’ żvilupp ta’ impedituri. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-okkorrenza ta’ impeditur wara kwalunkwe qlib tal-prodott.

B’mod ġenerali, il-pazjenti kollha kkurati b’fattur VIII tal-koagulazzjoni għandhom ikunu eżaminati b’attenzjoni għall-iżvilupp ta’ impedituri b’osservazzjonijiet kliniċi xierqa u testijiet tal-laboratorju. Jekk il-livelli tal-plażma tal-attività tal-fattur VIII mistennija ma jintlaħqux, jew jekk il-fsada ma tkunx ikkontrollata b’doża xierqa, għandu jsir ittestjar għall-preżenza ta’ impeditur tal-fattur VIII. F’pazjenti b’livelli għoljin ta’ impeditur, terapija ta’ sostizzjoni tal-fattur VIII tista’ ma tkunx effettiva

u għandhom jiġu kkunsidrati opzjonijiet terapewtiċi oħrajn. Il-ġestjoni ta’ pazjenti bħal dawn għandha titmexxa minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’emofilja u b’impedituri tal-fattur VIII.

Kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter fil-kura

Jekk it-tagħmir għal aċċess venuż ċentrali (CVAD) hu meħtieġ, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet relatati ma’ CVAD li jinkludu infezzjonijiet lokali, batteremija u trombożi fis-sit tal-kateter, għandhom jiġu kkunsidrati.

Konsiderazzjonijiet marbuta mas-sustanza mhux attiva

Wara r-rikostituzzjoni dan il-prodott mediċinali fih 0.45 mmol ta’ sodju (10 mg) kull kunjett. Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni mill-pazjenti fuq dieta ta’ sodju kkontrollat.

Huwa rrakkomandat ħafna li kull darba li ADVATE jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott jiġu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika:

It-twissijiet u l-prekawzjonijiet elenkati japplikaw kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ ADVATE jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Ma sarux studji fuq ir-riproduzzjoni tal-annimali b’fattur VIII. Minħabba każijiet rari ta’ emofilja A fin-nisa, esperjenza li tirrigwarda l-użu ta’ fattur VIII waqt it-tqala u t-treddigħ mhix disponibbli. Għaldaqstant, il-fattur VIII m’għandux jintuża waqt it-tqala u t-treddigħ għajr biss meta ikun hemm bżonn ċar għalih.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ADVATE ma jaffettwax il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi b’ADVATE inkludew 418-il individwu b’għallinqas espożizzjoni waħda għal ADVATE li b’kollox irrapportaw 93 reazzjoni avversa għall-mediċina (ADRs). L-ADRs li seħħew fl-akbar frekwenza kienu l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti għal fattur VIII (impedituri), uġigħ ta’ ras u deni.

Sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet allerġiċi (li jinkludu anġjoedema, ħruq u tingiż fis-sit tal-infużjoni, tertir ta’ bard, ħmura fil-wiċċ, ħakk ġeneralizzat, uġigħ ta’ ras, ħorriqija, pressjoni baxxa, letarġija, dardir, irrikwitezza, takikardija, għafis fuq is-sider, tagħrix, rimettar, tħarħir) ġew osservati b’mod rari u fi xi każijiet jistgħu javvanzaw għal anafilassi severa (inkluż xokk).

L-iżvilupp ta’ antikorpi għall-proteina tal-ġrieden u/jew tal-ħamster b’reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatata jista’ jiġi osservat.

Pazjenti b’emofilja A jistgħu jiżviluppaw antikorpi newtralizzanti (impedituri) għal fattur VIII. Jekk iseħħu tali impedituri, il-kundizzjoni sejra timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku insuffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rrakkomandat li jiġi kkuntattjat ċentru ta’ emofilja speċjalizzat.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella 2 li ġejja tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina fi provi kliniċi

u minn rappurtaġġ spontanju. It-tabella hija skont il-klassifikazzjoni tal-organi tas-sistema MedDRA (SOC u Livell ta’ Terminu Ppreferut).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Influwenza

Mhux komuni

 

Larinġite

Mhux komuni

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Inibizzjoni tal-Fattur VIIIċ

Komuni

 

Limfanġite

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni anafilattika

Mhux magħrufa

 

Sensittività eċċessivaċ

Mhux magħrufa

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta' ras

Komuni

 

Sturdament

Mhux komuni

 

Indeboliment tal-memorja

Mhux komuni

 

Sinkope

Mhux komuni

 

Rogħda

Mhux komuni

 

Emigranja

Mhux komuni

 

Togħma ħażina

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

Infjammazzjoni tal-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-qalb

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

Ematoma

Mhux komuni

 

Fawra tal-menopawsa

Mhux komuni

 

Sfurija

Mhux komuni

Disturi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Dispnea

Mhux komuni

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Mhux komuni

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhux komuni

 

Nawsja

Mhux komuni

 

Rimettar

Mhux komuni

Disturbi fil-ġilda u

Ħakk

Mhux komuni

fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Raxx

Mhux komuni

 

Tagħriq żejjed

Mhux komuni

 

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Deni

Komuni

mnejn jingħata

Edima periferali

Mhux komuni

 

Uġigħ fis-sider

Mhux komuni

 

Skumdità fis-sider

Mhux komuni

 

Tertir

Mhux komuni

 

Sensazzjoni ta' anormalità

Mhux komuni

 

Ematoma fis-sit tat-titqib tal-vażi

Mhux komuni

 

Għeja kbira

Mhux magħrufa

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Mhux magħrufa

 

Telqa

Mhux magħrufa

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Investigazzjonijiet

Għadd miżjud ta’ Monoċiti

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-livell ta' fattur VIII

Mhux komuni

 

tal-koagulazzjonib

 

 

Ematokrit imnaqqas

Mhux komuni

 

Test tal-laboratorju abnormali

Mhux komuni

Korriment, avvelenament

Kumplikazzjonijiet wara l-proċedura

Mhux komuni

u kumplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Emorraġija wara l-proċedura

Mhux komuni

 

Reazzjoni fil-post tal-proċedura

Mhux komuni

a)Ikkalkulati msejjes fuq in-numru totali ta' pazjenti li rċivew ADVATE (418).

b)It-tnaqqis mhux mistenni fil-livelli ta' fattur VIII tal-koagulazzjoni seħħ f'pazjent wieħed waqt infużjoni kontinwa ta' ADVATE wara l-kirurġija (ġranet ta' wara l-operazzjoni 10-14). L-emostażi nżammet f’kull waqt matul dan il-perijodu u kemm il-livelli ta’ fattur VIII fil-plażma kif ukoll ir-rati ta' eliminazzjoni ġew lura għal-livelli normali sal-15-il jum ta’ wara l-operazzjoni. L-analiżi fuq l-impeditur tal-fattur VIII li saru wara li tlestiet l-infużjoni kontinwa u meta ntemm l-istudju tat riżultat negattiv.

ċ)

ADR spjegati fis-sezzjoni ta’ hawn taħt.

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Żvilupp ta’ Impeditur

Ġie rrapportat l-iżvilupp ta’ impeditur f’pazjenti kkurati qabel (PTPs) u f’pazjenti li preċedentament ma ġewx ikkurati (PUPs). Għal dettalji irreferi għal sezzjonijiet 5.1 (Proprjetajiet farmakoloġiċi)

u 4.4 (Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu)

ADRs speċifiċi għal residwi mill-proċess tal-manifattura

Mill-229 pazjent ikkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-proteina taċ-ċellula tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO), 3 urew xejra 'l fuq statistikament sinifikanti fit-tajters, 4 urew qċaċet sostenuti jew ponot għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn, iżda l-ebda sintomu kliniku. Mill-229 pazjent kkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-IgG tal-ġrieden, 10 urew xejra 'l fuq

statistikament sinifikanti, 2 urew quċċata sostnuta jew ponta għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn. Erbgħa minn dawn il-pazjenti rrapportaw episodji iżolati ta' urtikarja, ħakk, raxx, u livelli daqsxejn għoljin ta' eosinofil fost espożizzjonijiet ripetuti għall-prodott studjat.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet tat-tip allerġiku jinkludu anafilassi u dehru permezz ta’ sturdament, parestesiji, raxx, fwawar, nefħa fil-wiċċ, urtikarja, u ħakk.

Popolazzjoni pedjatrika

Minbarra l-iżvilupp ta’ impedituri f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati qabel (PUPs), u kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter, l-ebda differenzi speċifiċi għall-età ma ġew osservati fl-ADRs fl-istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva bil-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti uman ma ġie rrapportat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiemorraġiċi: fattur VIII tal-koagulazzjoni tad-demm. Kodiċi ATC: B02BD02.

Il-fattur VIII/kumpless tal-Fattur von Willebrand jikkonsisti f’żewġ molekuli (fattur VIII u l-fattur von Willebrand) b’funzjonijiet fiżjoloġiċi differenti. ADVATE fih il-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti (octocog alfa), glikoproteina li hi bijoloġikament ekwivalenti għal glikoproteina ta’ fattur VIII li tinsab fil-plażma tal-bniedem.

Octocog alfa hija glikoproteina li tikkonsisti f’2,332 aċidu amminiku b’piż molekulari ta’ madwar 280 kD. Meta jingħata b’infużjoni ġo pazjent b’emofilja, octocog alfa jorbot mal-fattur

endoġenu von Willebrand fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent. Il-fattur VIII attivat jaħdem bħala Ko-fattur għall-Fattur IX attivat, jaċċellera l-bdil ta' Fattur X għal Fattur X attivat. Il-Fattur X attivat jaqleb il-protrombina fi trombina. It-trombina mbagħad tibdel il-fibrinoġen f’fibrin u jista’ jinħoloq embolu. L-emofilja A hija marda ereditarja fil-koagulazzjoni tad-demm marbuta mas-sess li hija kkawżata minn livelli mnaqqsin fl-attività tal-fattur VIII u tirriżulta f’emorraġija abbondanti għal ġol-ġogi, il-muskoli jew organi interni, jew b’mod naturali jew bħala riżultat ta’ trawma aċċidentali jew kirurġika. Il-livelli tal-fattur VIII fil-plażma jiżdiedu bit-terapija ta’ sostituzzjoni, u b’hekk jippermettu korrezzjoni temporanja għan-nuqqas tal-fattur u l-korrezzjoni tat-tendenza għal fsada.

Żvilupp ta’ Impeditur

L-immunoġeniċità ta' ADVATE ġiet evalwata f'pazjenti kkurati qabel. Waqt provi kliniċi b'ADVATE f’233 pazjent pedjatriku u adult [pazjenti pedjatriċi (età 0 –16-il sena) u pazjenti adulti (età ta’ aktar minn 16-il sena)], iddijanjostikati b'emofilja A severa (fattur VIII < 1%), b'espożizzjoni preċedenti għal konċentrati tal-fattur VIII ≥ 150 jum għal adulti u tfal akbar fl-età u ≥ 50 jum għal tfal < 6 snin, pazjent wieħed żviluppa tajter baxx għal impeditur (2.4 BU fl-analiżi Bethesda modifikata)

wara 26 jum ta' espożizzjoni għal ADVATE. It-testijiet ta’ follow-up għall-impeditur f'dan il-pazjent wara l-irtirar mill-istudju kienu negattivi. Fl-istudji kollha, l-espożizzjoni medjana għal ADVATE kienet 97.0 jiem ta’ espożizzjoni għal kull individwu (medda ta’ 1 sa 709) għal pazjenti kkurati preċedentament. L-inċidenza ġenerali ta’ kwalunkwe żvilupp tal-impeditur ta’ fattur VIII (baxx jew għoli) kien 0.4% (1 minn 233).

Fl-istudju 060103 mhux ikkontrollat mitmum, 16 minn 45 (35.6%) pazjent mhux ikkurati preċedentament b’emofilja A severa (FVIII < 1%) u għallinqas 25 EDs għal FVIII żviluppaw impedituri għal FVIII: 7 (15.6%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter għoli u 9 (20%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter baxx, 1 minnhom ġie kklassifikat ukoll bħala impeditur temporanju. Fatturi ta’ riskju relatati mal-iżvilupp tal-impeditur f’dan l-istudju inkludew l-etniċità mhux Kawkasa, storja familjari ta’ impedituri u kura intensiva b’doża għolja fi ħdan l-ewwel 20 EDs. Fl-20 individwu li ma kellhom ebda wieħed minn dawn ir-riskji, ma kien hemm ebda żvilupp tal-impeditur.

Inġabret dejta dwar l-Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’impedituri. Fis-sottostudju ta’ studju 060103 dwar PUPs, kura ITI fi 11-il PUP kienu dokumentati. Saret evalwazzjoni retrospettiva taċ-chart għal 30 persuna fuq ITI (studju 060703) u l-ġbir ta’ Dejta tar-reġistru għadu għaddej.

Fi studju 060201, żewġ skemi ta’ kura bi profilassi fit-tul tqabblu fi 53 PTPs: skeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika individwalizzata (fil-medda ta’ 20 sa 80 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 72 ± 6 sigħat, n=23) bi skeda ta’ dożaġġ profilattika standard (20 sa 40 IU/kg kull 48 ±6 sigħat, n=30). L-iskeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika (skont formula speċifika) ġiet immirata sabiex iżżomm livelli minimi tal-fattur VIII ≥ 1% fl-intervall ta’ bejn doża u oħra

ta’ 72 siegħa. Id-dejta minn dan l-istudju turi li ż-żewġ skedi ta’ dożaġġ profilattiċi huma komparabbli fir-rigward tat-tnaqqis tar-rata ta’ fsada.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADVATE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) f’“Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) li żviluppaw impedituri għal fattur VIII” u “kura u profilassi ta’ fsada f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali)”. (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-istudji farmakokinetiċi kollha b’ADVATE saru f’pazjenti li kienu trattati qabel għal emofilja A severa jew moderatament severa (linja bażi ta’ riferiment ta’ fattur VIII ≤ 2%). L-analiżi tal-kampjuni tal-plażma tmexxew f’laboratorju ċentrali permezz ta’ analiżi tat-tagħqid tad-demm f’fażi waħda.

Total ta’ 195 individwu b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%) ipprovdew parametri PK li ġew inklużi fis-sett ta’ analiżi PK Skont il-Protokoll. Kategoriji ta’ dawn l-analiżi għal tfal żgħar ħafna (1 xahar sa <sentejn), tfal (sentejn sa <5 snin), tfal ikbar fl-età (5 snin sa <12-il sena), adolexxenti (12-il sena sa <18-il sena), u adulti (minn 18-il sena ’l fuq) intużaw biex jingħata sommarju tal-parametri PK, fejn l-età ġiet definita bħala l-età fil-ħin ta’ infużjoni PK.

Tabella 3 Sommarju tal-Parametri Farmakokinetiċi ta’ ADVATE skont il-Grupp ta’ Età b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%)

Parametru

Tfal żgħar

Tfal

Tfal ikbar

Adolexxenti

Adulti

(± devjazzjoni

ħafna

(n=30)

fl-età

(n=33)

(n=109)

standard medja)

(n=5)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totali (IU*h/dl)

1362.1 ± 311.8

1180.0 ± 432.7

1506.6 ± 530.0

1317.1 ± 438.6

1538.5 ± 519.1

Irkupru Inkrimentali

2.2 ± 0.6

1.8

± 0.4

2.0 ± 0.5

2.1 ± 0.6

2.2 ± 0.6

Aġġustat f’Cmax

 

 

 

 

 

 

(IU/dl għal kull

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Half-life (h)

9.0 ± 1.5

9.6

± 1.7

11.8 ± 3.8

12.1 ± 3.2

12.9 ± 4.3

Konċentrazzjoni

110.5 ± 30.2

90.8

± 19.1

100.5 ± 25.6

107.6 ± 27.6

111.3 ± 27.1

Massima fil-Plasma

 

 

 

 

 

 

Wara l-Infużjoni

 

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Ħin Medju ta’

11.0 ± 2.8

12.0 ± 2.7

15.1 ± 4.7

15.0 ± 5.0

16.2 ± 6.1

Residenza (h)

 

 

 

 

 

 

Volum ta’

0.4 ± 0.1

0.5

± 0.1

0.5 ± 0.2

0.6 ± 0.2

0.5 ± 0.2

Distribuzzjoni fi

 

 

 

 

 

 

Stat Fiss (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Eliminazzjoni

3.9 ± 0.9

4.8

± 1.5

3.8 ± 1.5

4.1 ± 1.0

3.6 ± 1.2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

 

a)Ikkalkulat bħala (Cmax - Fattur VIII tal-linja bażi) diviż bid-doża f’IU/kg, fejn Cmax huwa l-kejl tal-Fattur VIII wara l-infużjoni massimali.

Is-sigurtà u l-effikaċja emostatika ta’ ADVATE fil-popolazzjoni pedjatrika huma simili għal dawk ta’ pazjenti adulti. L-irkupru aġġustat u l-half-life terminali (t½) kienu madwar 20% aktar baxxi fi tfal żgħar (ta’ inqas minn 6 snin) milli fl-adulti, li jista’ jkun dovut parti għal volum akbar magħruf tal-plażma għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem f’pazjenti iżgħar.

Attwalment m’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar ADVATE fuq pazjenti li ma kinux ġew ikkurati qabel.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku lokali u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Mannitol

Sodium chloride

Histidine

Trehalose

Calcium chloride

Trometamol

Polysorbate 80

Glutathione (ridott).

Solvent

Ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet.

6.2 Inkompatibilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali jew solventi oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni, minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25 °C.

Matul il-ħżin tiegħu, il-prodott għandu jinżamm f’temperatura ambjentali (mhux aktar minn 25 °C) għal perjodu waħdieni li ma jaqbiżx is-6 xhur. L-aħħar tas-6 xhur tal-ħżin f’temperatura ambjentali għandu jiġi rreġistrat fuq il-kartuna tal-prodott. Il-prodott ma jistax jiġi ritornat għal ħżin fi friġġ mill-ġdid.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Tagħmlux fil-friża.

ADVATE bl-istrument BAXJECT II: Żomm il-kunjett tal-prodott fil-kartuna biex tilqa' mid-dawl. ADVATE f’sistema BAXJECT III: Żomm il-folja ssiġillata fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa' mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm il-kunjett bit-trab kif ukoll il-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma ta’ ħġieġ ta’ tip I magħluqin b’tappijiet tal-lastku chlorobutyl. Il-prodott hu pprovdut f’waħda mill-konfigurazzjonijiet li ġejjin:

-ADVATE mal-istrument BAXJECT II: Kull pakkett fih kunjett tat-trab, kunjett li fih 5 ml solvent u strument għar-rikostituzzjoni (BAXJECT II).

-ADVATE f’sistema BAXJECT III: kull pakkett jikkonsisti minn sistema BAXJECT III lesta għall-użu f’folja ssiġillata (il-kunjett bit-trab u l-kunjett li fih 5 ml ta’ solvent huma mmuntati minn qabel bis-sistema għar-rikostituzzjoni).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ADVATE għandu jiġi amministrat ġol-vina wara rikostituzzjoni tal-prodott.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal kwalunkwe materja barranija magħmula minn frak u/jew telf fil-kulur.

Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ħielsa minn partikuli barranin. Tużax soluzzjonijiet li huma mċajpra jew li għandhom depożiti.

-Biex jingħata hija meħtieġa siringa luer-lock.

-Uża fi żmien tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni.

-Tpoġġix il-preparazzjoni fil-friġġ wara r-rikostituzzjoni.

-Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Rikostituzzjoni bl-istrument BAXJECT II

-Għar-rikostituzzjoni uża biss l-ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet u l-istrument għar-rikostituzzjoni pprovduti fil-pakkett.

-Tużax jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta' barriera sterili tiegħu jew il-pakkett tiegħu jkunu bil-ħsara jew juru xi sinjal ta' taħsir.

-Teknika Asettika għandha tintuża

1.Jekk il-prodott maħżun kien fil-friġġ, ħu kemm l-ADVATE (trab) u l-kunjetti tas-solvent minn ġol-friġġ u ħallihom jilħqu t-temperatura tal-kamra (bejn 15 °C u 25 °C).

2.Aħsel idejk sew billi tuża s-sapun u l-ilma fietel.

3.Neħħi t-tappijiet mill-kunjetti tat-trab u tas-solvent.

4.Naddaf it-tappijiet bil-ġbajjar tal-alkoħol. Qiegħed il-kunjetti fuq wiċċ ċatt u nadif.

5.Iftaħ il-pakkett tal-istrument BAXJECT II billi tqaxxar l-għatu tal-karta mingħajr ma tmiss ġewwa (Fig. a). Tneħħix l-istrument mill-pakkett. M’għandekx tuża jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta’ barriera sterili jew il-pakkett ikunu bil-ħsara jew juru sinjali ta’ taħsir.

6.Aqleb il-pakkett u daħħal il-ponta iebsa tal-plastik ġot-tapp tas-solvent. Aqbad il-pakkett mit-tarf tiegħu u iġbed il-pakkett minn fuq BAXJECT II (Fig. b). Tneħħix it-tapp il-blu mill-istrument BAXJECT II.

7.Għal rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss l-ilma sterelizzat għal injezzjonijiet u t-tagħmir ta’ rikostituzzjoni fil-pakkett biss. B’BAXJECT II imwaħħal mal-kunjett tas-solvent, aqleb is-sistema sabiex il-kunjett tas-solvent tkun fuq l-istrument. Daħħal il-ponta bajda tal-plastik ġot-tapp ta' ADVATE trab. Il-vakwu jiġbed is-solvent ġol-kunjett b’ADVATE trab (Fig. ċ).

8.Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jkun inħall. Aċċerta ruħek li l-ADVATE trab ikun inħall kompletament, inkella mhux is-sustanza rikostitwita kollha tgħaddi mill-filtru tal-istrument. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’anqas minn minuta). Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara u ħielsa minn partikuli barranin.

Fig. a

Fig. b

Fig. ċ

Rikostituzzjoni bis-sistema BAXJECT III

-Tużax jekk l-għatu ma jkunx kompletament issiġillat fuq il-folja.

1.Jekk il-prodott ikun għadu maħżun fi friġġ, ħu l-folja ssiġillata (li fiha l-kunjetti bit-trab u s- solvent immuntati minn qabel mas-sistema għar-rikostituzzjoni) mill-friġġ u ħalliha tilħaq it- temperatura tal-kamra (bejn 15°C u 25°C).

2.Aħsel idejk bir-reqqa billi tuża sapun u ilma sħun.

3.Iftaħ il-pakkett ta’ ADVATE billi tqaxxar l-għatu. Neħħi s-sistema BAXJECT III minn ġol-folja.

4.Poġġi l-ADVATE fuq wiċċ ċatt bil-kunjett bis-solvent fuq (Fig. 1). Il-kunjett bis-solvent fih strixxa blu. Tneħħix l-għatu blu sakemm ma tingħatax istruzzjonijiet biex tagħmel hekk f’pass aktar tard.

5.B’id waħda żżomm l-ADVATE fis-sistema BAXJECT III, agħfas ’l isfel b’mod sod fuq il- kunjett bis-solvent bl-id l-oħra sakemm is-sistema tkun magħfusa kompletament u s-solvent inixxi ’l isfel għal ġol-kunjett ta’ ADVATE (Fig. 2). Tmejjilx is-sistema sakemm it-trasferiment ikun komplut.

6.Ivverifika li t-trasferiment tas-solvent ikun komplut. Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jinħall. Aċċerta ruħek li t-trab ta’ ADVATE ikun inħall kompletament, inkella mhux is- soluzzjoni rikostitwita kollha se tgħaddi minn ġol-filtru tat-tagħmir. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’inqas minn 1 minuta). Wara r-rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ma jkunx fiha materjal ieħor.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Amministrazzjoni

Uża Teknika Asettika

Il-prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu miflija għal xi frak qabel ma jingħataw, kull meta s-soluzzjoni u l-kontenitur jippermettu. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara u bla kulur.

1.Neħħi t-tapp il-blu minn BAXJECT II/BAXJECT III. Tiġbidx arja għal ġos-siringa. Qabbad is-siringa ma' BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Aqleb is-sistema (bil-kunjett bis-soluzzjoni rikostitwita ’l fuq). Iġbed is-soluzzjoni rikostitwita ġos-siringa billi tiġbed il-planġer lura bil-mod.

3.Aqla’ s-siringa.

4.Waħħal labra farfett mas-siringa. Injetta għal ġol-vina. Is-soluzzjoni għandha tkun amministrata bil-mod, b’rata kif ikun komdu l-pazjent biha imma li ma taqbiżx 10 ml kull minuta. Ir-rata tal-polz għandha titkejjel qabel u waqt l-amministrazzjoni ta’ ADVATE. Jekk isseħħ żieda sinifikanti, it-tnaqqis tar-rata tal-amministrazzjoni jew l-interruzzjoni temporanja tal-injezzjoni normalment jippermettu li s-sintomi jisparixxu minnufih (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta' Marzu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 02 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADVATE 250 IU trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ġeneralment kull kunjett fih 250 IU ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa. ADVATE fih madwar 125 IU kull ml ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa wara r-rikostituzzjoni.

Il-qawwa (Unitajiet Internazzjonali) hi stabbilita permezz ta’ assaġġ kromoġeniku tal-Farmakopoeia Ewropea. L-attività speċifika ta’ ADVATE hi madwar 4,000-10,000 IU/mg proteina.

Octocog alfa (il-fattur VIII ta’ koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA)) huwa proteina ppurifikata li għandha 2332 aċidu aminiku. Huwa magħmul minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli tal-Ovarji ta’ Ħamsters Ċiniżi (CHO). Hu ippreparat mingħajr iż-żieda ta’ proteina (eksoġina) derivata mill-bniedem jew mill-annimali fil-proċess ta’ tnissil ta’ razez ċellulari, purifikazzjoni,

u formulazzjoni finali.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

0.45 mmol sodium (10 mg) kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab: Trab abjad għal offwajt li jitfarrak.

Solvent: Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura u profilassi ta’ emorraġiji f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas konġenitali tal-fattur VIII). ADVATE huwa indikat f’kull grupp ta’ età.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ADVATE għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament tal-emofilja u b’appoġġ ta’ risuxitazzjoni immedjatament disponibbli f’każ ta’ anafilassi.

Pożoloġija

Id-doża u t-tul tat-terapija ta’ sostituzzjoni jiddependu fuq il-qawwa tan-nuqqas ta’ fattur VIII, fuq il-lokazzjoni u l-firxa tal-fsada u fuq il-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

In-numru ta’ unitajiet ta’ fattur VIII huwa espress f’Unitajiet Internazzjonali (IU), li huma konnessi mal-istandard tal-WHO għal prodotti ta’ fattur VIII. L-attività ta’ fattur VIII fil-plażma hija espressa jew bħala perċentwali (imqabbel mal-plażma uman normali) jew f’IU (imqabbel mal-Istandard Internazzjonali għall-fattur VIII fil-plażma).

Unità Internazzjonali (IU) waħda tal-attività ta’ fattur VIII hija ekwivalenti għal dik il-kwantità ta’ fattur VIII f’ml ta’ plażma uman normali.

Trattament mitlub

Il-kalkolu tad-doża meħtieġa ta’ fattur VIII hija bbażata fuq is-sejba empirika li IU waħda ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem ittella’ l-attività tal-fattur VIII fil-plażma b’2 IU/dl. Id-doża meħtieġa hija stabbilita permezz tal-formola li ġejja:

Unitajiet Meħtieġa (IU) = piż tal-ġisem (kg) x żieda mixtieqa ta’ fattur VIII (%) x 0.5.

Jekk iseħħu l-każijiet emorraġiċi li ġejjin, l-attività ta’ fattur VIII m’għandhiex taqa’ taħt il-livell tal-attività fil-plażma indikat (f’% tan-normal jew IU/dl) fil-perijodu korrispondenti. It-tabella 1 li ġejja tista’ tintuża bħala gwida għad-doża f’każijiet ta’ emorraġija u kirurġija:

Tabella 1 Gwida għal dożaġġ u episodji ta’ emorraġija u kirurġija

Grad ta’ emorraġija/tip ta’

Livell ta’ fattur VIII

Frekwenza tad-dożi (sigħat)/dewmien

proċedura kirurġika

mixtieq (% jew IU/dl)

tat-terapija (ġranet)

Emorragija

 

 

Emoartrożi bikrija, emorraġija

20 – 40

Irrepeti l-injezzjonijiet

fil-muskoli jew emorraġija

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

fil-ħalq.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal mill-anqas ġurnata, sakemm

 

 

l-episodju ta’ emorraġija, kif indikat

 

 

mill-uġigħ, jirrisolvi ruħu jew jinkiseb

 

 

fejqan.

Emoartrożi aktar estensiva,

30 – 60

Irrepeti l-injezzjonijiet

emorraġija fil-muskoli jew

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

ematoma.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal 3 – 4 ijiem sakemm l-uġigħ jew

 

 

diżabilità akuta jirrisolvu ruħhom.

Emorraġiji li huma ta’ theddid

60 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet kull 8 sa 24 siegħa

għall-ħajja.

 

(6 sa 12-il siegħa fil-każ ta’ pazjenti li

 

 

huma taħt is-6 snin) sakemm it-theddida

 

 

tirrisolvi ruħha.

Kirurġija

 

 

Minuri

30 – 60

Kull 24 siegħa (12 sa 24 siegħa fil-każ ta’

Inkluż il-qlugħ ta’ sinna.

 

pazjenti li huma taħt is-6 snin), għal

 

 

mill-anqas ġurnata, sakemm jinkiseb

 

 

fejqan.

Maġġuri

80 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet kull 8 sa 24 siegħa

 

(qabel u wara

(6 sa 24 siegħa fil-każ ta’ pazjenti li huma

 

l-operazzjoni)

taħt is-6 snin) sakemm jinkiseb fejqan

 

 

adegwat tal-ferita, imbagħad kompli

 

 

t-terapija għal mill-anqas 7 ijiem oħra

 

 

biex iżżomm attività tal-fattur VIII

 

 

ta’ 30% sa 60% (IU/dl).

Id-doża u l-frekwenza tal-amministrazzjoni għandhom ikunu adattati għar-reazzjoni klinika fil-każ individwali. F’ċerti ċirkostanzi (eż. Il-preżenza ta’ impeditur tat-tajter baxx) jistgħu jkunu neċessarji dożi akbar minn dawk ikkalkolati meta tintuża l-formula.

Matul il-kors tal-kura, hija rakkomandata determinazzjoni xierqa tal-livelli tal-fattur VIII fil-plażma biex tiggwida d-doża li għandha tkun amministrata u l-frekwenza tal-injezzjonijiet ripetuti. F’każ ta’ interventi kirurġiċi maġġuri b’mod partikolari, is-sorveljanza preċiża tat-terapija ta’ sostituzzjoni permezz ta’ analiżi fuq l-attività tal-fattur VIII fil-plażma hija indispensabbli. Pazjenti individwali

jista’ jkollhom reazzjoni differenti għall-fattur VIII, jilħqu livelli differenti ta’ irkupru in vivo u juru half lives differenti.

Profilassi

Għal profilassi fit-tul kontra l-emorraġija f’pazjenti b’emofilja A severa, id-dożi li ġeneralment jingħataw huma 20 sa 40 IU ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 2 jew 3 ijiem.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal trattament fuq talba, id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi (0 sa 18-il sena) mhuwiex differenti minn dak ta’ pazjenti adulti. F’pazjenti li għandhom inqas minn 6 snin, huma rrakkomandati d-dożi

ta’ 20 sa 50 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem, 3 sa 4 drabi fil-ġimgħa għal terapija profilattika.

L-użu tal-preżentazzjonijiet ta’ 2 ml ma ġietx iddokumentata għal pazjenti pedjatriċi li għandhom < sentejn.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ADVATE għandu jkun mogħti ġol-vina. F’każ li għandu jingħata minn persuna li mhix professjonista tal-kura tas-saħħa, hu meħtieġ li tingħata taħriġ.

Ir-rata tal-amministrazzjoni għandha tkun stabbilita, biex tiġi żgurata l-kumdità tal-pazjent sa massimu ta’ 10 ml/min.

Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni hija ċara, bla kulur, ħielsa minn frak barrani u għandha pH ta’ 6.7 sa 7.3.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għall-proteini tal-ġurdien jew tal-ħamster.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tat-tip allerġiku, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati b’ADVATE. Il-prodott fih traċċi ta’ proteini tal-ġurdien u tal-ħamster. Jekk iseħħu sintomi ta’ sensittività eċċessiva, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu immedjatament l-użu tal-prodott u jikkuntattjaw lit-tobba tagħhom. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa dwar sinjali bikrija ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu ħorriqija, urtikarja ġeneralizzata, għafis tas-sider, tħarħir, pressjoni baxxa u anafilassi.

F’każ ta’ xokk, għandha tiġi implimentata l-kura medika standard għal xokk.

Minħabba t-tnaqqis fil-volum tal-injezzjoni għal ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, jekk iseħħu reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, ikun hemm inqas ħin li tirreaġixxi billi twaqqaf l-injezzjoni. Għalhekk, il-kawtela hi rakkomandata waqt l-injezzjoni ta’ ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, b’mod speċjali fit-tfal.

Impedituri

Il-formazzjoni ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw (impedituri) kontra fattur VIII hija kumplikazzjoni magħrufa fil-ġestjoni ta’ individwi b’emofilja A. Dawn l-impedituri huma normalment immunoglobulini IgG diretti lejn l-attività prokoagulanti tal-fattur VIII, li jiġu kwantifikabbli f’Unitajiet Bethesda (BU) għal kull ml ta’ plażma billi tintuża l-analiżi modifikata. F’pazjenti li jiżviluppaw impedituri għal fattur VIII, il-kundizzjoni tista’ timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku mhux suffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rakkomandat li ċentru speċjalizzat tal-emofilja jiġi kkuntattjat. Ir-riskju tal-iżvilupp ta’ impedituri huwa korelatat ma’ kemm kien hemm espożizzjoni

għall-fattur VIII, fejn ir-riskju huwa l-ogħla fi żmien l-ewwel 20 jum tal-espożizzjoni, u ma’ fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra. F’każijiet rari, impedituri jistgħu jiżviluppaw wara l-ewwel 100 jum tal-espożizzjoni.

Każijiet ta’ impedituri rikorrenti (titru baxx) ġew osservati wara li pazjenti li kienu trattati qabel inqalbu minn prodott ta’ fattur VIII għal ieħor u li kellhom aktar minn 100 jum ta’ espożizzjoni u li għandhom storja preċedenti ta’ żvilupp ta’ impedituri. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-okkorrenza ta’ impeditur wara kwalunkwe qlib tal-prodott.

B’mod ġenerali, il-pazjenti kollha kkurati b’fattur VIII tal-koagulazzjoni għandhom ikunu eżaminati b’attenzjoni għall-iżvilupp ta’ impedituri b’osservazzjonijiet kliniċi xierqa u testijiet tal-laboratorju. Jekk il-livelli tal-plażma tal-attività tal-fattur VIII mistennija ma jintlaħqux, jew jekk il-fsada ma tkunx ikkontrollata b’doża xierqa, għandu jsir ittestjar għall-preżenza ta’ impeditur tal-fattur VIII. F’pazjenti b’livelli għoljin ta’ impeditur, terapija ta’ sostizzjoni tal-fattur VIII tista’ ma tkunx effettiva

u għandhom jiġu kkunsidrati opzjonijiet terapewtiċi oħrajn. Il-ġestjoni ta’ pazjenti bħal dawn għandha titmexxa minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’emofilja u b’impedituri tal-fattur VIII.

Applikazzjoni ħażina ta’ ADVATE

Għal ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, applikazzjoni ħażina (intraarterjalment jew b’mod paravenuż) tista’ twassal għal reazzjonijiet ħfief fis-sit tal-injezzjoni li jdumu ftit, bħal tbenġil u eritema.

Kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter fil-kura

Jekk it-tagħmir għal aċċess venuż ċentrali (CVAD) hu meħtieġ, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet relatati ma’ CVAD li jinkludu infezzjonijiet lokali, batteremija u trombożi fis-sit tal-kateter, għandhom jiġu kkunsidrati.

Konsiderazzjonijiet marbuta mas-sustanza mhux attiva

Wara r-rikostituzzjoni dan il-prodott mediċinali fih 0.45 mmol ta’ sodju (10 mg) kull kunjett. Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni mill-pazjenti fuq dieta ta’ sodju kkontrollat.

Huwa rrakkomandat ħafna li kull darba li ADVATE jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott jiġu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika:

It-twissijiet u l-prekawzjonijiet elenkati japplikaw kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ ADVATE jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Ma sarux studji fuq ir-riproduzzjoni tal-annimali b’fattur VIII. Minħabba każijiet rari ta’ emofilja A fin-nisa, esperjenza li tirrigwarda l-użu ta’ fattur VIII waqt it-tqala u t-treddigħ mhix disponibbli. Għaldaqstant, il-fattur VIII m’għandux jintuża waqt it-tqala u t-treddigħ għajr biss meta ikun hemm bżonn ċar għalih.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ADVATE ma jaffettwax il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi b’ADVATE inkludew 418-il individwu b’għallinqas espożizzjoni waħda għal ADVATE li b’kollox irrapportaw 93 reazzjoni avversa għall-mediċina (ADRs). L-ADRs li seħħew

fl-akbar frekwenza kienu l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti għal fattur VIII (impedituri), uġigħ ta’ ras u deni.

Sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet allerġiċi (li jinkludu anġjoedema, ħruq u tingiż fis-sit tal-infużjoni, tertir ta’ bard, ħmura fil-wiċċ, ħakk ġeneralizzat, uġigħ ta’ ras, ħorriqija, pressjoni baxxa, letarġija, dardir, irrikwitezza, takikardija, għafis fuq is-sider, tagħrix, rimettar, tħarħir) ġew osservati b’mod rari u fi xi każijiet jistgħu javvanzaw għal anafilassi severa (inkluż xokk).

L-iżvilupp ta’ antikorpi għall-proteina tal-ġrieden u/jew tal-ħamster b’reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatata jista’ jiġi osservat.

Pazjenti b’emofilja A jistgħu jiżviluppaw antikorpi newtralizzanti (impedituri) għal fattur VIII. Jekk iseħħu tali impedituri, il-kundizzjoni sejra timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku insuffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rrakkomandat li jiġi kkuntattjat ċentru ta’ emofilja speċjalizzat.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella 2 li ġejja tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina fi provi kliniċi

u minn rappurtaġġ spontanju. It-tabella hija skont il-klassifikazzjoni tal-organi tas-sistema MedDRA (SOC u Livell ta’ Terminu Ppreferut).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Influwenza

Mhux komuni

 

Larinġite

Mhux komuni

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Inibizzjoni tal-Fattur VIIIċ

Komuni

 

Limfanġite

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni anafilattika

Mhux magħrufa

 

Sensittività eċċessivaċ

Mhux magħrufa

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta' ras

Komuni

 

Sturdament

Mhux komuni

 

Indeboliment tal-memorja

Mhux komuni

 

Sinkope

Mhux komuni

 

Rogħda

Mhux komuni

 

Emigranja

Mhux komuni

 

Togħma ħażina

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

Infjammazzjoni tal-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-qalb

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

Ematoma

Mhux komuni

 

Fawra tal-menopawsa

Mhux komuni

 

Sfurija

Mhux komuni

Disturi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Dispnea

Mhux komuni

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Mhux komuni

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhux komuni

 

Nawsja

Mhux komuni

 

Rimettar

Mhux komuni

Disturbi fil-ġilda u

Ħakk

Mhux komuni

fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Raxx

Mhux komuni

 

Tagħriq żejjed

Mhux komuni

 

Urtikarja

Mhux komuni

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Deni

Komuni

mnejn jingħata

Edima periferali

Mhux komuni

 

Uġigħ fis-sider

Mhux komuni

 

Skumdità fis-sider

Mhux komuni

 

Tertir

Mhux komuni

 

Sensazzjoni ta' anormalità

Mhux komuni

 

Ematoma fis-sit tat-titqib tal-vażi

Mhux komuni

 

Għeja kbira

Mhux magħrufa

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Mhux magħrufa

 

Telqa

Mhux magħrufa

Investigazzjonijiet

Għadd miżjud ta’ Monoċiti

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-livell ta' fattur VIII

Mhux komuni

 

tal-koagulazzjonib

 

 

Ematokrit imnaqqas

Mhux komuni

 

Test tal-laboratorju abnormali

Mhux komuni

Korriment, avvelenament

Kumplikazzjonijiet wara l-proċedura

Mhux komuni

u kumplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Emorraġija wara l-proċedura

Mhux komuni

 

Reazzjoni fil-post tal-proċedura

Mhux komuni

a)Ikkalkulati msejjes fuq in-numru totali ta' pazjenti li rċivew ADVATE (418).

b)It-tnaqqis mhux mistenni fil-livelli ta' fattur VIII tal-koagulazzjoni seħħ f'pazjent wieħed waqt infużjoni kontinwa ta' ADVATE wara l-kirurġija (ġranet ta' wara l-operazzjoni 10-14). L-emostażi nżammet f’kull waqt matul dan il-perijodu u kemm il-livelli ta’ fattur VIII fil-plażma kif ukoll ir-rati ta' eliminazzjoni ġew lura għal-livelli normali sal-15-il jum ta’ wara l-operazzjoni. L-analiżi fuq l-impeditur tal-fattur VIII li saru wara li tlestiet l-infużjoni kontinwa u meta ntemm l-istudju tat riżultat negattiv.

ċ)

ADR spjegati fis-sezzjoni ta’ hawn taħt.

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Żvilupp ta’ Impeditur

Ġie rrapportat l-iżvilupp ta’ impeditur f’pazjenti kkurati qabel (PTPs) u f’pazjenti li preċedentament ma ġewx ikkurati (PUPs). Għal dettalji irreferi għal sezzjonijiet 5.1 (Proprjetajiet farmakoloġiċi)

u 4.4 (Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu)

ADRs speċifiċi għal residwi mill-proċess tal-manifattura

Mill-229 pazjent ikkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-proteina taċ-ċellula tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO), 3 urew xejra 'l fuq statistikament sinifikanti fit-tajters, 4 urew qċaċet sostenuti jew ponot għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn, iżda l-ebda sintomu kliniku. Mill-229 pazjent kkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-IgG tal-ġrieden, 10 urew xejra 'l fuq

statistikament sinifikanti, 2 urew quċċata sostnuta jew ponta għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn. Erbgħa minn dawn il-pazjenti rrapportaw episodji iżolati ta' urtikarja, ħakk, raxx, u livelli daqsxejn għoljin ta' eosinofil fost espożizzjonijiet ripetuti għall-prodott studjat.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet tat-tip allerġiku jinkludu anafilassi u dehru permezz ta’ sturdament, parestesiji, raxx, fwawar, nefħa fil-wiċċ, urtikarja, u ħakk.

Popolazzjoni pedjatrika

Minbarra l-iżvilupp ta’ impedituri f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati qabel (PUPs), u kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter, l-ebda differenzi speċifiċi għall-età ma ġew osservati fl-ADRs fl-istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva bil-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti uman ma ġie rrapportat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiemorraġiċi: fattur VIII tal-koagulazzjoni tad-demm. Kodiċi ATC: B02BD02.

Il-fattur VIII/kumpless tal-Fattur von Willebrand jikkonsisti f’żewġ molekuli (fattur VIII u l-fattur von Willebrand) b’funzjonijiet fiżjoloġiċi differenti. ADVATE fih il-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti (octocog alfa), glikoproteina li hi bijoloġikament ekwivalenti għal glikoproteina ta’ fattur VIII li tinsab fil-plażma tal-bniedem.

Octocog alfa hija glikoproteina li tikkonsisti f’2,332 aċidu amminiku b’piż molekulari ta’ madwar 280 kD. Meta jingħata b’infużjoni ġo pazjent b’emofilja, octocog alfa jorbot mal-fattur

endoġenu von Willebrand fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent. Il-fattur VIII attivat jaħdem bħala Ko-fattur għall-Fattur IX attivat, jaċċellera l-bdil ta' Fattur X għal Fattur X attivat. Il-Fattur X attivat jaqleb il-protrombina fi trombina. It-trombina mbagħad tibdel il-fibrinoġen f’fibrin u jista’ jinħoloq embolu. L-emofilja A hija marda ereditarja fil-koagulazzjoni tad-demm marbuta mas-sess li hija kkawżata minn livelli mnaqqsin fl-attività tal-fattur VIII u tirriżulta f’emorraġija abbondanti għal ġol-ġogi, il-muskoli jew organi interni, jew b’mod naturali jew bħala riżultat ta’ trawma aċċidentali jew kirurġika. Il-livelli tal-fattur VIII fil-plażma jiżdiedu bit-terapija ta’ sostituzzjoni, u b’hekk jippermettu korrezzjoni temporanja għan-nuqqas tal-fattur u l-korrezzjoni tat-tendenza għal fsada.

Żvilupp ta’ Impeditur

L-immunoġeniċità ta' ADVATE ġiet evalwata f'pazjenti kkurati qabel. Waqt provi kliniċi b'ADVATE f’233 pazjent pedjatriku u adult [pazjenti pedjatriċi (età 0 –16-il sena) u pazjenti adulti (età ta’ aktar minn 16-il sena)], iddijanjostikati b'emofilja A severa (fattur VIII < 1%), b'espożizzjoni preċedenti għal konċentrati tal-fattur VIII ≥ 150 jum għal adulti u tfal akbar fl-età u ≥ 50 jum għal tfal < 6 snin, pazjent wieħed żviluppa tajter baxx għal impeditur (2.4 BU fl-analiżi Bethesda modifikata)

wara 26 jum ta' espożizzjoni għal ADVATE. It-testijiet ta’ follow-up għall-impeditur f'dan il-pazjent wara l-irtirar mill-istudju kienu negattivi. Fl-istudji kollha, l-espożizzjoni medjana għal ADVATE kienet 97.0 jiem ta’ espożizzjoni għal kull individwu (medda ta’ 1 sa 709) għal pazjenti kkurati preċedentament. L-inċidenza ġenerali ta’ kwalunkwe żvilupp tal-impeditur ta’ fattur VIII (baxx jew għoli) kien 0.4% (1 minn 233).

Fl-istudju 060103 mhux ikkontrollat mitmum, 16 minn 45 (35.6%) pazjent mhux ikkurati preċedentament b’emofilja A severa (FVIII < 1%) u għallinqas 25 EDs għal FVIII żviluppaw impedituri għal FVIII: 7 (15.6%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter għoli u 9 (20%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter baxx, 1 minnhom ġie kklassifikat ukoll bħala impeditur temporanju. Fatturi ta’ riskju relatati mal-iżvilupp tal-impeditur f’dan l-istudju inkludew l-etniċità mhux Kawkasa, storja familjari ta’ impedituri u kura intensiva b’doża għolja fi ħdan l-ewwel 20 EDs. Fl-20 individwu li ma kellhom ebda wieħed minn dawn ir-riskji, ma kien hemm ebda żvilupp tal-impeditur.

Inġabret dejta dwar l-Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’impedituri. Fis-sottostudju ta’ studju 060103 dwar PUPs, kura ITI fi 11-il PUP kienu dokumentati. Saret evalwazzjoni retrospettiva taċ-chart għal 30 persuna fuq ITI (studju 060703) u l-ġbir ta’ Dejta tar-reġistru għadu għaddej.

Fi studju 060201, żewġ skemi ta’ kura bi profilassi fit-tul tqabblu fi 53 PTPs: skeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika individwalizzata (fil-medda ta’ 20 sa 80 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 72 ± 6 sigħat, n=23) bi skeda ta’ dożaġġ profilattika standard (20 sa 40 IU/kg kull 48 ±6 sigħat, n=30). L-iskeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika (skont formula speċifika) ġiet immirata sabiex iżżomm livelli minimi tal-fattur VIII ≥ 1% fl-intervall ta’ bejn doża u oħra

ta’ 72 siegħa. Id-dejta minn dan l-istudju turi li ż-żewġ skedi ta’ dożaġġ profilattiċi huma komparabbli fir-rigward tat-tnaqqis tar-rata ta’ fsada.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADVATE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) f’“Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) li żviluppaw impedituri għal fattur VIII” u “kura u profilassi ta’ fsada f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali)”. (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-istudji farmakokinetiċi kollha b’ADVATE saru f’pazjenti li kienu trattati qabel għal emofilja A severa jew moderatament severa (linja bażi ta’ riferiment ta’ fattur VIII ≤ 2%). L-analiżi tal-kampjuni tal-plażma tmexxew f’laboratorju ċentrali permezz ta’ analiżi tat-tagħqid tad-demm f’fażi waħda.

Total ta’ 195 individwu b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%) ipprovdew parametri PK li ġew inklużi fis-sett ta’ analiżi PK Skont il-Protokoll. Kategoriji ta’ dawn l-analiżi għal tfal żgħar ħafna (1 xahar sa <sentejn), tfal (sentejn sa <5 snin), tfal ikbar fl-età (5 snin sa <12-il sena), adolexxenti (12-il sena sa <18-il sena), u adulti (minn 18-il sena ’l fuq) intużaw biex jingħata sommarju tal-parametri PK, fejn l-età ġiet definita bħala l-età fil-ħin ta’ infużjoni PK.

Tabella 3 Sommarju tal-Parametri Farmakokinetiċi ta’ ADVATE skont il-Grupp ta’ Età b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%)

Parametru

Tfal żgħar

Tfal

Tfal ikbar

Adolexxenti

Adulti

(± devjazzjoni

ħafna

(n=30)

fl-età

(n=33)

(n=109)

standard medja)

(n=5)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totali (IU*h/dl)

1362.1 ± 311.8

1180.0 ± 432.7

1506.6 ± 530.0

1317.1 ± 438.6

1538.5 ± 519.1

Irkupru Inkrimentali

2.2 ± 0.6

1.8

± 0.4

2.0 ± 0.5

2.1 ± 0.6

2.2 ± 0.6

Aġġustat f’Cmax

 

 

 

 

 

 

(IU/dl għal kull

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Half-life (h)

9.0 ± 1.5

9.6

± 1.7

11.8 ± 3.8

12.1 ± 3.2

12.9 ± 4.3

Konċentrazzjoni

110.5 ± 30.2

90.8

± 19.1

100.5 ± 25.6

107.6 ± 27.6

111.3 ± 27.1

Massima fil-Plasma

 

 

 

 

 

 

Wara l-Infużjoni

 

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Ħin Medju ta’

11.0 ± 2.8

12.0 ± 2.7

15.1 ± 4.7

15.0 ± 5.0

16.2 ± 6.1

Residenza (h)

 

 

 

 

 

 

Volum ta’

0.4 ± 0.1

0.5

± 0.1

0.5 ± 0.2

0.6 ± 0.2

0.5 ± 0.2

Distribuzzjoni fi

 

 

 

 

 

 

Stat Fiss (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Eliminazzjoni

3.9 ± 0.9

4.8

± 1.5

3.8 ± 1.5

4.1 ± 1.0

3.6 ± 1.2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

 

a)Ikkalkulat bħala (Cmax - Fattur VIII tal-linja bażi) diviż bid-doża f’IU/kg, fejn Cmax huwa l-kejl tal-Fattur VIII wara l-infużjoni massimali.

Is-sigurtà u l-effikaċja emostatika ta’ ADVATE fil-popolazzjoni pedjatrika huma simili għal dawk ta’ pazjenti adulti. L-irkupru aġġustat u l-half-life terminali (t½) kienu madwar 20% aktar baxxi fi tfal

żgħar (ta’ inqas minn 6 snin) milli fl-adulti, li jista’ jkun dovut parti għal volum akbar magħruf tal-plażma għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem f’pazjenti iżgħar.

Attwalment m’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar ADVATE fuq pazjenti li ma kinux ġew ikkurati qabel.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku lokali u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Studju dwar it-tolleranza lokali fil-fniek wera li ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat ġie ttollerat tajjeb wara l-għoti ġol-vini. Ħmura żgħira temporanja fis-sit minn fejn jingħata ġiet osservata wara applikazzjoni intraarterjali u wara għoti paravenuż. Madankollu, l-ebda tibdil istopatoloġiku avvers korrelanti ma seta’ jiġi osservat li jindika n-natura temporanja ta’ din l-osservazzjoni.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Mannitol

Sodium chloride

Histidine

Trehalose

Calcium chloride

Trometamol

Polysorbate 80

Glutathione (ridott).

Solvent

Ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet.

6.2 Inkompatibilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali jew solventi oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni, minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25 °C.

Matul il-ħżin tiegħu, il-prodott għandu jinżamm f’temperatura ambjentali (mhux aktar minn 25 °C) għal perjodu waħdieni li ma jaqbiżx is-6 xhur. L-aħħar tas-6 xhur tal-ħżin f’temperatura ambjentali għandu jiġi rreġistrat fuq il-kartuna tal-prodott. Il-prodott ma jistax jiġi ritornat għal ħżin fi friġġ mill-ġdid.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Tagħmlux fil-friża.

ADVATE bl-istrument BAXJECT II: Żomm il-kunjett tal-prodott fil-kartuna biex tilqa' mid-dawl. ADVATE f’sistema BAXJECT III: Żomm il-folja ssiġillata fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa' mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm il-kunjett bit-trab kif ukoll il-kunjett li fih 2 ml ta’ solvent huma ta’ ħġieġ ta’ tip I magħluqin b’tappijiet tal-lastku chlorobutyl. Il-prodott hu pprovdut f’waħda mill-konfigurazzjonijiet li ġejjin:

-ADVATE mal-istrument BAXJECT II: Kull pakkett fih kunjett tat-trab, kunjett li fih 2 ml solvent u strument għar-rikostituzzjoni (BAXJECT II).

-ADVATE f’sistema BAXJECT III: kull pakkett jikkonsisti minn sistema BAXJECT III lesta għall-użu f’folja ssiġillata (il-kunjett bit-trab u l-kunjett li fih 2 ml ta’ solvent huma mmuntati minn qabel bis-sistema għar-rikostituzzjoni).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ADVATE għandu jiġi amministrat ġol-vina wara rikostituzzjoni tal-prodott.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal kwalunkwe materja barranija magħmula minn frak u/jew telf fil-kulur.

Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ħielsa minn partikuli barranin. Tużax soluzzjonijiet li huma mċajpra jew li għandhom depożiti.

-Biex jingħata hija meħtieġa siringa luer-lock.

-Uża fi żmien tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni.

-Tpoġġix il-preparazzjoni fil-friġġ wara r-rikostituzzjoni.

-Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Rikostituzzjoni bl-istrument BAXJECT II

-Għar-rikostituzzjoni uża biss l-ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet u l-istrument għar-rikostituzzjoni pprovduti fil-pakkett.

-Tużax jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta' barriera sterili tiegħu jew il-pakkett tiegħu jkunu bil-ħsara jew juru xi sinjal ta' taħsir.

-Teknika Asettika għandha tintuża

1.Jekk il-prodott maħżun kien fil-friġġ, ħu kemm l-ADVATE (trab) u l-kunjetti tas-solvent minn ġol-friġġ u ħallihom jilħqu t-temperatura tal-kamra (bejn 15 °C u 25 °C).

2.Aħsel idejk sew billi tuża s-sapun u l-ilma fietel.

3.Neħħi t-tappijiet mill-kunjetti tat-trab u tas-solvent.

4.Naddaf it-tappijiet bil-ġbajjar tal-alkoħol. Qiegħed il-kunjetti fuq wiċċ ċatt u nadif.

5.Iftaħ il-pakkett tal-istrument BAXJECT II billi tqaxxar l-għatu tal-karta mingħajr ma tmiss ġewwa (Fig. a). Tneħħix l-istrument mill-pakkett. M’għandekx tuża jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta’ barriera sterili jew il-pakkett ikunu bil-ħsara jew juru sinjali ta’ taħsir.

6.Aqleb il-pakkett u daħħal il-ponta iebsa tal-plastik ġot-tapp tas-solvent. Aqbad il-pakkett mit-tarf tiegħu u iġbed il-pakkett minn fuq BAXJECT II (Fig. b). Tneħħix it-tapp il-blu mill-istrument BAXJECT II.

7.Għal rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss l-ilma sterelizzat għal injezzjonijiet u t-tagħmir ta’ rikostituzzjoni fil-pakkett biss. B’BAXJECT II imwaħħal mal-kunjett tas-solvent, aqleb is-sistema sabiex il-kunjett tas-solvent tkun fuq l-istrument. Daħħal il-ponta bajda tal-plastik ġot-tapp ta' ADVATE trab. Il-vakwu jiġbed is-solvent ġol-kunjett b’ADVATE trab (Fig. ċ).

8.Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jkun inħall. Aċċerta ruħek li l-ADVATE trab ikun inħall kompletament, inkella mhux is-sustanza rikostitwita kollha tgħaddi mill-filtru tal-istrument. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’anqas minn minuta). Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara u ħielsa minn partikuli barranin.

Fig. a

Fig. b

Fig. ċ

Rikostituzzjoni bis-sistema BAXJECT III

-Tużax jekk l-għatu ma jkunx kompletament issiġillat fuq il-folja.

1.Jekk il-prodott ikun għadu maħżun fi friġġ, ħu l-folja ssiġillata (li fiha l-kunjetti bit-trab u s- solvent immuntati minn qabel mas-sistema għar-rikostituzzjoni) mill-friġġ u ħalliha tilħaq it- temperatura tal-kamra (bejn 15°C u 25°C).

2.Aħsel idejk bir-reqqa billi tuża sapun u ilma sħun.

3.Iftaħ il-pakkett ta’ ADVATE billi tqaxxar l-għatu. Neħħi s-sistema BAXJECT III minn ġol- folja.

4.Poġġi l-ADVATE fuq wiċċ ċatt bil-kunjett bis-solvent fuq (Fig. 1). Il-kunjett bis-solvent fih strixxa blu. Tneħħix l-għatu blu sakemm ma tingħatax istruzzjonijiet biex tagħmel hekk f’pass aktar tard.

5.B’id waħda żżomm l-ADVATE fis-sistema BAXJECT III, agħfas ’l isfel b’mod sod fuq il- kunjett bis-solvent bl-id l-oħra sakemm is-sistema tkun magħfusa kompletament u s-solvent inixxi ’l isfel għal ġol-kunjett ta’ ADVATE (Fig. 2). Tmejjilx is-sistema sakemm it-trasferiment ikun komplut.

6.Ivverifika li t-trasferiment tas-solvent ikun komplut. Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jinħall. Aċċerta ruħek li t-trab ta’ ADVATE ikun inħall kompletament, inkella mhux is- soluzzjoni rikostitwita kollha se tgħaddi minn ġol-filtru tat-tagħmir. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’inqas minn 1 minuta). Wara r-rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ma jkunx fiha materjal ieħor.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Amministrazzjoni

Uża Teknika Asettika

Il-prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu miflija għal xi frak qabel ma jingħataw, kull meta s-soluzzjoni u l-kontenitur jippermettu. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara u bla kulur.

1.Neħħi t-tapp il-blu minn BAXJECT II/BAXJECT III. Tiġbidx arja għal ġos-siringa. Qabbad is-siringa ma' BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Aqleb is-sistema (bil-kunjett bis-soluzzjoni rikostitwita ’l fuq). Iġbed is-soluzzjoni rikostitwita ġos-siringa billi tiġbed il-planġer lura bil-mod.

3.Aqla’ s-siringa.

4.Waħħal labra farfett mas-siringa. Injetta għal ġol-vina. Is-soluzzjoni għandha tkun amministrata bil-mod, b’rata kif ikun komdu l-pazjent biha imma li ma taqbiżx 10 ml kull minuta. Ir-rata tal-polz għandha titkejjel qabel u waqt l-amministrazzjoni ta’ ADVATE. Jekk isseħħ żieda sinifikanti, it-tnaqqis tar-rata tal-amministrazzjoni jew l-interruzzjoni temporanja tal-injezzjoni normalment jippermettu li s-sintomi jisparixxu minnufih (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta' Marzu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 02 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADVATE 500 IU trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ġeneralment kull kunjett fih 500 IU ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa. ADVATE fih madwar 250 IU kull ml ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa wara r-rikostituzzjoni.

Il-qawwa (Unitajiet Internazzjonali) hi stabbilita permezz ta’ assaġġ kromoġeniku tal-Farmakopoeia Ewropea. L-attività speċifika ta’ ADVATE hi madwar 4,000-10,000 IU/mg proteina.

Octocog alfa (il-fattur VIII ta’ koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA)) huwa proteina ppurifikata li għandha 2332 aċidu aminiku. Huwa magħmul minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli tal-Ovarji ta’ Ħamsters Ċiniżi (CHO). Hu ippreparat mingħajr iż-żieda ta’ proteina (eksoġina) derivata mill-bniedem jew mill-annimali fil-proċess ta’ tnissil ta’ razez ċellulari, purifikazzjoni, u formulazzjoni finali.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

0.45 mmol sodium (10 mg) kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab: Trab abjad għal offwajt li jitfarrak.

Solvent: Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura u profilassi ta’ emorraġiji f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas konġenitali tal-fattur VIII). ADVATE huwa indikat f’kull grupp ta’ età.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ADVATE għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament tal-emofilja u b’appoġġ ta’ risuxitazzjoni immedjatament disponibbli f’każ ta’ anafilassi.

Pożoloġija

Id-doża u t-tul tat-terapija ta’ sostituzzjoni jiddependu fuq il-qawwa tan-nuqqas ta’ fattur VIII, fuq il-lokazzjoni u l-firxa tal-fsada u fuq il-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

In-numru ta’ unitajiet ta’ fattur VIII huwa espress f’Unitajiet Internazzjonali (IU), li huma konnessi mal-istandard tal-WHO għal prodotti ta’ fattur VIII. L-attività ta’ fattur VIII fil-plażma hija espressa jew bħala perċentwali (imqabbel mal-plażma uman normali) jew f’IU (imqabbel mal-Istandard Internazzjonali għall-fattur VIII fil-plażma).

Unità Internazzjonali (IU) waħda tal-attività ta’ fattur VIII hija ekwivalenti għal dik il-kwantità ta’ fattur VIII f’ml ta’ plażma uman normali.

Trattament mitlub

Il-kalkolu tad-doża meħtieġa ta’ fattur VIII hija bbażata fuq is-sejba empirika li IU waħda ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem ittella’ l-attività tal-fattur VIII fil-plażma b’2 IU/dl. Id-doża meħtieġa hija stabbilita permezz tal-formola li ġejja:

Unitajiet Meħtieġa (IU) = piż tal-ġisem (kg) x żieda mixtieqa ta’ fattur VIII (%) x 0.5.

Jekk iseħħu l-każijiet emorraġiċi li ġejjin, l-attività ta’ fattur VIII m’għandhiex taqa’ taħt il-livell tal-attività fil-plażma indikat (f’% tan-normal jew IU/dl) fil-perijodu korrispondenti. It-tabella 1 li ġejja tista’ tintuża bħala gwida għad-doża f’każijiet ta’ emorraġija u kirurġija:

Tabella 1 Gwida għal dożaġġ u episodji ta’ emorraġija u kirurġija

Grad ta’ emorraġija/tip ta’

Livell ta’ fattur VIII

Frekwenza tad-dożi (sigħat)/dewmien

proċedura kirurġika

mixtieq (% jew IU/dl)

tat-terapija (ġranet)

Emorragija

 

 

Emoartrożi bikrija, emorraġija

20 – 40

Irrepeti l-injezzjonijiet

fil-muskoli jew emorraġija

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

fil-ħalq.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal mill-anqas ġurnata, sakemm

 

 

l-episodju ta’ emorraġija, kif indikat

 

 

mill-uġigħ, jirrisolvi ruħu jew jinkiseb

 

 

fejqan.

Emoartrożi aktar estensiva,

30 – 60

Irrepeti l-injezzjonijiet

emorraġija fil-muskoli jew

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

ematoma.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal 3 – 4 ijiem sakemm l-uġigħ jew

 

 

diżabilità akuta jirrisolvu ruħhom.

Emorraġiji li huma ta’ theddid

60 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet

għall-ħajja.

 

kull 8 sa 24 siegħa (6 sa 12-il siegħa

 

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

sakemm it-theddida tirrisolvi ruħha.

Kirurġija

 

 

Minuri

30 – 60

Kull 24 siegħa (12 sa 24 siegħa fil-każ

Inkluż il-qlugħ ta’ sinna.

 

ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin), għal

 

 

mill-anqas ġurnata, sakemm jinkiseb

 

 

fejqan.

Maġġuri

80 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet

 

(qabel u wara

kull 8 sa 24 siegħa (6 sa 24 siegħa

 

l-operazzjoni)

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

sakemm jinkiseb fejqan adegwat

 

 

tal-ferita, imbagħad kompli t-terapija

 

 

għal mill-anqas 7 ijiem oħra biex

 

 

iżżomm attività tal-fattur VIII ta’ 30%

 

 

sa 60% (IU/dl).

Id-doża u l-frekwenza tal-amministrazzjoni għandhom ikunu adattati għar-reazzjoni klinika fil-każ individwali. F’ċerti ċirkostanzi (eż. Il-preżenza ta’ impeditur tat-tajter baxx) jistgħu jkunu neċessarji dożi akbar minn dawk ikkalkolati meta tintuża l-formula.

Matul il-kors tal-kura, hija rakkomandata determinazzjoni xierqa tal-livelli tal-fattur VIII fil-plażma biex tiggwida d-doża li għandha tkun amministrata u l-frekwenza tal-injezzjonijiet ripetuti. F’każ ta’ interventi kirurġiċi maġġuri b’mod partikolari, is-sorveljanza preċiża tat-terapija ta’ sostituzzjoni

permezz ta’ analiżi fuq l-attività tal-fattur VIII fil-plażma hija indispensabbli. Pazjenti individwali jista’ jkollhom reazzjoni differenti għall-fattur VIII, jilħqu livelli differenti ta’ irkupru in vivo u juru half lives differenti.

Profilassi

Għal profilassi fit-tul kontra l-emorraġija f’pazjenti b’emofilja A severa, id-dożi li ġeneralment jingħataw huma 20 sa 40 IU ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 2 jew 3 ijiem.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal trattament fuq talba, id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi (0 sa 18-il sena) mhuwiex differenti minn dak ta’ pazjenti adulti. F’pazjenti li għandhom inqas minn 6 snin, huma rrakkomandati d-dożi

ta’ 20 sa 50 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem, 3 sa 4 drabi fil-ġimgħa għal terapija profilattika.

L-użu tal-preżentazzjonijiet ta’ 2 ml ma ġietx iddokumentata għal pazjenti pedjatriċi li għandhom < sentejn.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ADVATE għandu jkun mogħti ġol-vina. F’każ li għandu jingħata minn persuna li mhix professjonista tal-kura tas-saħħa, hu meħtieġ li tingħata taħriġ.

Ir-rata tal-amministrazzjoni għandha tkun stabbilita, biex tiġi żgurata l-kumdità tal-pazjent sa massimu ta’ 10 ml/min.

Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni hija ċara, bla kulur, ħielsa minn frak barrani u għandha pH ta’ 6.7 sa 7.3.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għall-proteini tal-ġurdien jew tal-ħamster.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tat-tip allerġiku, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati b’ADVATE. Il-prodott fih traċċi ta’ proteini tal-ġurdien u tal-ħamster. Jekk iseħħu sintomi ta’ sensittività eċċessiva, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu immedjatament l-użu tal-prodott u jikkuntattjaw lit-tobba tagħhom. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa dwar sinjali bikrija ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu ħorriqija, urtikarja ġeneralizzata, għafis tas-sider, tħarħir, pressjoni baxxa u anafilassi.

F’każ ta’ xokk, għandha tiġi implimentata l-kura medika standard għal xokk.

Minħabba t-tnaqqis fil-volum tal-injezzjoni għal ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, jekk iseħħu reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, ikun hemm inqas ħin li tirreaġixxi billi twaqqaf l-injezzjoni. Għalhekk, il-kawtela hi rakkomandata waqt l-injezzjoni ta’ ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, b’mod speċjali fit-tfal.

Impedituri

Il-formazzjoni ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw (impedituri) kontra fattur VIII hija kumplikazzjoni magħrufa fil-ġestjoni ta’ individwi b’emofilja A. Dawn l-impedituri huma normalment immunoglobulini IgG diretti lejn l-attività prokoagulanti tal-fattur VIII, li jiġu kwantifikabbli f’Unitajiet Bethesda (BU) għal kull ml ta’ plażma billi tintuża l-analiżi modifikata. F’pazjenti li jiżviluppaw impedituri għal fattur VIII, il-kundizzjoni tista’ timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku mhux suffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rakkomandat li ċentru speċjalizzat tal-emofilja jiġi

kkuntattjat. Ir-riskju tal-iżvilupp ta’ impedituri huwa korelatat ma’ kemm kien hemm espożizzjoni għall-fattur VIII, fejn ir-riskju huwa l-ogħla fi żmien l-ewwel 20 jum tal-espożizzjoni, u ma’ fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra. F’każijiet rari, impedituri jistgħu jiżviluppaw wara l-ewwel 100 jum tal-espożizzjoni.

Każijiet ta’ impedituri rikorrenti (titru baxx) ġew osservati wara li pazjenti li kienu trattati qabel inqalbu minn prodott ta’ fattur VIII għal ieħor u li kellhom aktar minn 100 jum ta’ espożizzjoni u li għandhom storja preċedenti ta’ żvilupp ta’ impedituri. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-okkorrenza ta’ impeditur wara kwalunkwe qlib tal-prodott.

B’mod ġenerali, il-pazjenti kollha kkurati b’fattur VIII tal-koagulazzjoni għandhom ikunu eżaminati b’attenzjoni għall-iżvilupp ta’ impedituri b’osservazzjonijiet kliniċi xierqa u testijiet tal-laboratorju. Jekk il-livelli tal-plażma tal-attività tal-fattur VIII mistennija ma jintlaħqux, jew jekk il-fsada ma tkunx ikkontrollata b’doża xierqa, għandu jsir ittestjar għall-preżenza ta’ impeditur tal-fattur VIII. F’pazjenti b’livelli għoljin ta’ impeditur, terapija ta’ sostizzjoni tal-fattur VIII tista’ ma tkunx effettiva

u għandhom jiġu kkunsidrati opzjonijiet terapewtiċi oħrajn. Il-ġestjoni ta’ pazjenti bħal dawn għandha titmexxa minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’emofilja u b’impedituri tal-fattur VIII.

Applikazzjoni ħażina ta’ ADVATE

Għal ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, applikazzjoni ħażina (intraarterjalment jew b’mod paravenuż) tista’ twassal għal reazzjonijiet ħfief fis-sit tal-injezzjoni li jdumu ftit, bħal tbenġil u eritema.

Kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter fil-kura

Jekk it-tagħmir għal aċċess venuż ċentrali (CVAD) hu meħtieġ, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet relatati ma’ CVAD li jinkludu infezzjonijiet lokali, batteremija u trombożi fis-sit tal-kateter, għandhom jiġu kkunsidrati.

Konsiderazzjonijiet marbuta mas-sustanza mhux attiva

Wara r-rikostituzzjoni dan il-prodott mediċinali fih 0.45 mmol ta’ sodju (10 mg) kull kunjett. Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni mill-pazjenti fuq dieta ta’ sodju kkontrollat.

Huwa rrakkomandat ħafna li kull darba li ADVATE jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott jiġu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika:

It-twissijiet u l-prekawzjonijiet elenkati japplikaw kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ ADVATE jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Ma sarux studji fuq ir-riproduzzjoni tal-annimali b’fattur VIII. Minħabba każijiet rari ta’ emofilja A fin-nisa, esperjenza li tirrigwarda l-użu ta’ fattur VIII waqt it-tqala u t-treddigħ mhix disponibbli. Għaldaqstant, il-fattur VIII m’għandux jintuża waqt it-tqala u t-treddigħ għajr biss meta ikun hemm bżonn ċar għalih.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ADVATE ma jaffettwax il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi b’ADVATE inkludew 418-il individwu b’għallinqas espożizzjoni waħda għal ADVATE li b’kollox irrapportaw 93 reazzjoni avversa għall-mediċina (ADRs). L-ADRs li seħħew fl-akbar frekwenza kienu l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti għal fattur VIII (impedituri), uġigħ ta’ ras u deni.

Sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet allerġiċi (li jinkludu anġjoedema, ħruq u tingiż fis-sit tal-infużjoni, tertir ta’ bard, ħmura fil-wiċċ, ħakk ġeneralizzat, uġigħ ta’ ras, ħorriqija, pressjoni baxxa, letarġija, dardir, irrikwitezza, takikardija, għafis fuq is-sider, tagħrix, rimettar, tħarħir) ġew osservati b’mod rari u fi xi każijiet jistgħu javvanzaw għal anafilassi severa (inkluż xokk).

L-iżvilupp ta’ antikorpi għall-proteina tal-ġrieden u/jew tal-ħamster b’reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatata jista’ jiġi osservat.

Pazjenti b’emofilja A jistgħu jiżviluppaw antikorpi newtralizzanti (impedituri) għal fattur VIII. Jekk iseħħu tali impedituri, il-kundizzjoni sejra timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku insuffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rrakkomandat li jiġi kkuntattjat ċentru ta’ emofilja speċjalizzat.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella 2 li ġejja tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina fi provi kliniċi

u minn rappurtaġġ spontanju. It-tabella hija skont il-klassifikazzjoni tal-organi tas-sistema MedDRA (SOC u Livell ta’ Terminu Ppreferut).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Influwenza

Mhux komuni

 

Larinġite

Mhux komuni

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Inibizzjoni tal-Fattur VIIIċ

Komuni

 

Limfanġite

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni anafilattika

Mhux magħrufa

 

Sensittività eċċessivaċ

Mhux magħrufa

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta' ras

Komuni

 

Sturdament

Mhux komuni

 

Indeboliment tal-memorja

Mhux komuni

 

Sinkope

Mhux komuni

 

Rogħda

Mhux komuni

 

Emigranja

Mhux komuni

 

Togħma ħażina

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

Infjammazzjoni tal-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-qalb

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

Ematoma

Mhux komuni

 

Fawra tal-menopawsa

Mhux komuni

 

Sfurija

Mhux komuni

Disturi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Dispnea

Mhux komuni

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Mhux komuni

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhux komuni

 

Nawsja

Mhux komuni

 

Rimettar

Mhux komuni

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Ħakk

Mhux komuni

fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Raxx

Mhux komuni

 

Tagħriq żejjed

Mhux komuni

 

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Deni

Komuni

mnejn jingħata

Edima periferali

Mhux komuni

 

Uġigħ fis-sider

Mhux komuni

 

Skumdità fis-sider

Mhux komuni

 

Tertir

Mhux komuni

 

Sensazzjoni ta' anormalità

Mhux komuni

 

Ematoma fis-sit tat-titqib tal-vażi

Mhux komuni

 

Għeja kbira

Mhux magħrufa

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Mhux magħrufa

 

Telqa

Mhux magħrufa

Investigazzjonijiet

Għadd miżjud ta’ Monoċiti

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-livell ta' fattur VIII

Mhux komuni

 

tal-koagulazzjonib

 

 

Ematokrit imnaqqas

Mhux komuni

 

Test tal-laboratorju abnormali

Mhux komuni

Korriment, avvelenament

Kumplikazzjonijiet wara l-proċedura

Mhux komuni

u kumplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Emorraġija wara l-proċedura

Mhux komuni

 

Reazzjoni fil-post tal-proċedura

Mhux komuni

a)Ikkalkulati msejjes fuq in-numru totali ta' pazjenti li rċivew ADVATE (418).

b)It-tnaqqis mhux mistenni fil-livelli ta' fattur VIII tal-koagulazzjoni seħħ f'pazjent wieħed waqt infużjoni kontinwa ta' ADVATE wara l-kirurġija (ġranet ta' wara l-operazzjoni 10-14). L-emostażi nżammet f’kull waqt matul dan il-perijodu u kemm il-livelli ta’ fattur VIII fil-plażma kif ukoll ir-rati ta' eliminazzjoni ġew lura għal-livelli normali sal-15-il jum ta’ wara l-operazzjoni. L-analiżi fuq l-impeditur tal-fattur VIII li saru wara li tlestiet l-infużjoni kontinwa u meta ntemm l-istudju tat riżultat negattiv.

ċ)

ADR spjegati fis-sezzjoni ta’ hawn taħt.

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Żvilupp ta’ Impeditur

Ġie rrapportat l-iżvilupp ta’ impeditur f’pazjenti kkurati qabel (PTPs) u f’pazjenti li preċedentament ma ġewx ikkurati (PUPs). Għal dettalji irreferi għal sezzjonijiet 5.1 (Proprjetajiet farmakoloġiċi)

u 4.4 (Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu)

ADRs speċifiċi għal residwi mill-proċess tal-manifattura

Mill-229 pazjent ikkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-proteina taċ-ċellula tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO), 3 urew xejra 'l fuq statistikament sinifikanti fit-tajters, 4 urew qċaċet sostenuti jew ponot għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn, iżda l-ebda sintomu kliniku. Mill-229 pazjent kkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-IgG tal-ġrieden, 10 urew xejra 'l fuq

statistikament sinifikanti, 2 urew quċċata sostnuta jew ponta għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn. Erbgħa minn dawn il-pazjenti rrapportaw episodji iżolati ta' urtikarja, ħakk, raxx, u livelli daqsxejn għoljin ta' eosinofil fost espożizzjonijiet ripetuti għall-prodott studjat.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet tat-tip allerġiku jinkludu anafilassi u dehru permezz ta’ sturdament, parestesiji, raxx, fwawar, nefħa fil-wiċċ, urtikarja, u ħakk.

Popolazzjoni pedjatrika

Minbarra l-iżvilupp ta’ impedituri f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati qabel (PUPs), u kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter, l-ebda differenzi speċifiċi għall-età ma ġew osservati fl-ADRs fl-istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva bil-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti uman ma ġie rrapportat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiemorraġiċi: fattur VIII tal-koagulazzjoni tad-demm. Kodiċi ATC: B02BD02.

Il-fattur VIII/kumpless tal-Fattur von Willebrand jikkonsisti f’żewġ molekuli (fattur VIII u l-fattur von Willebrand) b’funzjonijiet fiżjoloġiċi differenti. ADVATE fih il-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti (octocog alfa), glikoproteina li hi bijoloġikament ekwivalenti għal glikoproteina ta’ fattur VIII li tinsab fil-plażma tal-bniedem.

Octocog alfa hija glikoproteina li tikkonsisti f’2,332 aċidu amminiku b’piż molekulari ta’ madwar 280 kD. Meta jingħata b’infużjoni ġo pazjent b’emofilja, octocog alfa jorbot mal-fattur

endoġenu von Willebrand fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent. Il-fattur VIII attivat jaħdem bħala Ko-fattur għall-Fattur IX attivat, jaċċellera l-bdil ta' Fattur X għal Fattur X attivat. Il-Fattur X attivat jaqleb il-protrombina fi trombina. It-trombina mbagħad tibdel il-fibrinoġen f’fibrin u jista’ jinħoloq embolu. L-emofilja A hija marda ereditarja fil-koagulazzjoni tad-demm marbuta mas-sess li hija kkawżata minn livelli mnaqqsin fl-attività tal-fattur VIII u tirriżulta f’emorraġija abbondanti għal ġol-ġogi, il-muskoli jew organi interni, jew b’mod naturali jew bħala riżultat ta’ trawma aċċidentali jew kirurġika. Il-livelli tal-fattur VIII fil-plażma jiżdiedu bit-terapija ta’ sostituzzjoni, u b’hekk jippermettu korrezzjoni temporanja għan-nuqqas tal-fattur u l-korrezzjoni tat-tendenza għal fsada.

Żvilupp ta’ Impeditur

L-immunoġeniċità ta' ADVATE ġiet evalwata f'pazjenti kkurati qabel. Waqt provi kliniċi b'ADVATE f’233 pazjent pedjatriku u adult [pazjenti pedjatriċi (età 0 –16-il sena) u pazjenti adulti (età ta’ aktar minn 16-il sena)], iddijanjostikati b'emofilja A severa (fattur VIII < 1%), b'espożizzjoni preċedenti għal konċentrati tal-fattur VIII ≥ 150 jum għal adulti u tfal akbar fl-età u ≥ 50 jum għal tfal < 6 snin, pazjent wieħed żviluppa tajter baxx għal impeditur (2.4 BU fl-analiżi Bethesda modifikata)

wara 26 jum ta' espożizzjoni għal ADVATE. It-testijiet ta’ follow-up għall-impeditur f'dan il-pazjent wara l-irtirar mill-istudju kienu negattivi. Fl-istudji kollha, l-espożizzjoni medjana għal ADVATE kienet 97.0 jiem ta’ espożizzjoni għal kull individwu (medda ta’ 1 sa 709) għal pazjenti kkurati preċedentament. L-inċidenza ġenerali ta’ kwalunkwe żvilupp tal-impeditur ta’ fattur VIII (baxx jew għoli) kien 0.4% (1 minn 233).

Fl-istudju 060103 mhux ikkontrollat mitmum, 16 minn 45 (35.6%) pazjent mhux ikkurati preċedentament b’emofilja A severa (FVIII < 1%) u għallinqas 25 EDs għal FVIII żviluppaw impedituri għal FVIII: 7 (15.6%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter għoli u 9 (20%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter baxx, 1 minnhom ġie kklassifikat ukoll bħala impeditur temporanju. Fatturi ta’ riskju relatati mal-iżvilupp tal-impeditur f’dan l-istudju inkludew l-etniċità mhux Kawkasa, storja familjari ta’ impedituri u kura intensiva b’doża għolja fi ħdan l-ewwel 20 EDs. Fl-20 individwu li ma kellhom ebda wieħed minn dawn ir-riskji, ma kien hemm ebda żvilupp tal-impeditur.

Inġabret dejta dwar l-Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’impedituri. Fis-sottostudju ta’ studju 060103 dwar PUPs, kura ITI fi 11-il PUP kienu dokumentati. Saret evalwazzjoni retrospettiva taċ-chart għal 30 persuna fuq ITI (studju 060703) u l-ġbir ta’ Dejta tar-reġistru għadu għaddej.

Fi studju 060201, żewġ skemi ta’ kura bi profilassi fit-tul tqabblu fi 53 PTPs: skeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika individwalizzata (fil-medda ta’ 20 sa 80 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 72 ± 6 sigħat, n=23) bi skeda ta’ dożaġġ profilattika standard (20 sa 40 IU/kg kull 48 ±6 sigħat, n=30). L-iskeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika (skont formula speċifika) ġiet immirata sabiex iżżomm livelli minimi tal-fattur VIII ≥ 1% fl-intervall ta’ bejn doża u oħra

ta’ 72 siegħa. Id-dejta minn dan l-istudju turi li ż-żewġ skedi ta’ dożaġġ profilattiċi huma komparabbli fir-rigward tat-tnaqqis tar-rata ta’ fsada.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADVATE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) f’“Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) li żviluppaw impedituri għal fattur VIII” u “kura u profilassi ta’ fsada f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali)”. (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-istudji farmakokinetiċi kollha b’ADVATE saru f’pazjenti li kienu trattati qabel għal emofilja A severa jew moderatament severa (linja bażi ta’ riferiment ta’ fattur VIII ≤ 2%). L-analiżi tal-kampjuni tal-plażma tmexxew f’laboratorju ċentrali permezz ta’ analiżi tat-tagħqid tad-demm f’fażi waħda.

Total ta’ 195 individwu b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%) ipprovdew parametri PK li ġew inklużi fis-sett ta’ analiżi PK Skont il-Protokoll. Kategoriji ta’ dawn l-analiżi għal tfal żgħar ħafna (1 xahar sa <sentejn), tfal (sentejn sa <5 snin), tfal ikbar fl-età (5 snin sa <12-il sena), adolexxenti (12-il sena sa <18-il sena), u adulti (minn 18-il sena ’l fuq) intużaw biex jingħata sommarju tal-parametri PK, fejn l-età ġiet definita bħala l-età fil-ħin ta’ infużjoni PK.

Tabella 3 Sommarju tal-Parametri Farmakokinetiċi ta’ ADVATE skont il-Grupp ta’ Età b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%)

Parametru

Tfal żgħar

Tfal

Tfal ikbar

Adolexxenti

Adulti

(± devjazzjoni

ħafna

(n=30)

fl-età

(n=33)

(n=109)

standard medja)

(n=5)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totali (IU*h/dl)

1362.1 ± 311.8

1180.0 ± 432.7

1506.6 ± 530.0

1317.1 ± 438.6

1538.5 ± 519.1

Irkupru Inkrimentali

2.2 ± 0.6

1.8

± 0.4

2.0 ± 0.5

2.1 ± 0.6

2.2 ± 0.6

Aġġustat f’Cmax

 

 

 

 

 

 

(IU/dl għal kull

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Half-life (h)

9.0 ± 1.5

9.6

± 1.7

11.8 ± 3.8

12.1 ± 3.2

12.9 ± 4.3

Konċentrazzjoni

110.5 ± 30.2

90.8

± 19.1

100.5 ± 25.6

107.6 ± 27.6

111.3 ± 27.1

Massima fil-Plasma

 

 

 

 

 

 

Wara l-Infużjoni

 

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Ħin Medju ta’

11.0 ± 2.8

12.0 ± 2.7

15.1 ± 4.7

15.0 ± 5.0

16.2 ± 6.1

Residenza (h)

 

 

 

 

 

 

Volum ta’

0.4 ± 0.1

0.5

± 0.1

0.5 ± 0.2

0.6 ± 0.2

0.5 ± 0.2

Distribuzzjoni fi

 

 

 

 

 

 

Stat Fiss (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Eliminazzjoni

3.9 ± 0.9

4.8

± 1.5

3.8 ± 1.5

4.1 ± 1.0

3.6 ± 1.2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

 

a)Ikkalkulat bħala (Cmax - Fattur VIII tal-linja bażi) diviż bid-doża f’IU/kg, fejn Cmax huwa l-kejl tal-Fattur VIII wara l-infużjoni massimali.

Is-sigurtà u l-effikaċja emostatika ta’ ADVATE fil-popolazzjoni pedjatrika huma simili għal dawk ta’ pazjenti adulti. L-irkupru aġġustat u l-half-life terminali (t½) kienu madwar 20% aktar baxxi fi tfal

żgħar (ta’ inqas minn 6 snin) milli fl-adulti, li jista’ jkun dovut parti għal volum akbar magħruf tal-plażma għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem f’pazjenti iżgħar.

Attwalment m’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar ADVATE fuq pazjenti li ma kinux ġew ikkurati qabel.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku lokali u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Studju dwar it-tolleranza lokali fil-fniek wera li ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat ġie ttollerat tajjeb wara l-għoti ġol-vini. Ħmura żgħira temporanja fis-sit minn fejn jingħata ġiet osservata wara applikazzjoni intraarterjali u wara għoti paravenuż. Madankollu, l-ebda tibdil istopatoloġiku avvers korrelanti ma seta’ jiġi osservat li jindika n-natura temporanja ta’ din l-osservazzjoni.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Mannitol

Sodium chloride

Histidine

Trehalose

Calcium chloride

Trometamol

Polysorbate 80

Glutathione (ridott).

Solvent

Ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet.

6.2 Inkompatibilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali jew solventi oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni, minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25 °C.

Matul il-ħżin tiegħu, il-prodott għandu jinżamm f’temperatura ambjentali (mhux aktar minn 25 °C) għal perjodu waħdieni li ma jaqbiżx is-6 xhur. L-aħħar tas-6 xhur tal-ħżin f’temperatura ambjentali għandu jiġi rreġistrat fuq il-kartuna tal-prodott. Il-prodott ma jistax jiġi ritornat għal ħżin fi friġġ mill-ġdid.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Tagħmlux fil-friża.

ADVATE bl-istrument BAXJECT II: Żomm il-kunjett tal-prodott fil-kartuna biex tilqa' mid-dawl. ADVATE f’sistema BAXJECT III: Żomm il-folja ssiġillata fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa' mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm il-kunjett bit-trab kif ukoll il-kunjett li fih 2 ml ta’ solvent huma ta’ ħġieġ ta’ tip I magħluqin b’tappijiet tal-lastku chlorobutyl. Il-prodott hu pprovdut f’waħda mill-konfigurazzjonijiet li ġejjin:

-ADVATE mal-istrument BAXJECT II: Kull pakkett fih kunjett tat-trab, kunjett li fih 2 ml solvent u strument għar-rikostituzzjoni (BAXJECT II).

-ADVATE f’sistema BAXJECT III: kull pakkett jikkonsisti minn sistema BAXJECT III lesta għall-użu f’folja ssiġillata (il-kunjett bit-trab u l-kunjett li fih 2 ml ta’ solvent huma mmuntati minn qabel bis-sistema għar-rikostituzzjoni).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ADVATE għandu jiġi amministrat ġol-vina wara rikostituzzjoni tal-prodott.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal kwalunkwe materja barranija magħmula minn frak u/jew telf fil-kulur.

Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ħielsa minn partikuli barranin. Tużax soluzzjonijiet li huma mċajpra jew li għandhom depożiti.

-Biex jingħata hija meħtieġa siringa luer-lock.

-Uża fi żmien tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni.

-Tpoġġix il-preparazzjoni fil-friġġ wara r-rikostituzzjoni.

-Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Rikostituzzjoni bl-istrument BAXJECT II

-Għar-rikostituzzjoni uża biss l-ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet u l-istrument għar-rikostituzzjoni pprovduti fil-pakkett.

-Tużax jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta' barriera sterili tiegħu jew il-pakkett tiegħu jkunu bil-ħsara jew juru xi sinjal ta' taħsir.

-Teknika Asettika għandha tintuża

1.Jekk il-prodott maħżun kien fil-friġġ, ħu kemm l-ADVATE (trab) u l-kunjetti tas-solvent minn ġol-friġġ u ħallihom jilħqu t-temperatura tal-kamra (bejn 15 °C u 25 °C).

2.Aħsel idejk sew billi tuża s-sapun u l-ilma fietel.

3.Neħħi t-tappijiet mill-kunjetti tat-trab u tas-solvent.

4.Naddaf it-tappijiet bil-ġbajjar tal-alkoħol. Qiegħed il-kunjetti fuq wiċċ ċatt u nadif.

5.Iftaħ il-pakkett tal-istrument BAXJECT II billi tqaxxar l-għatu tal-karta mingħajr ma tmiss ġewwa (Fig. a). Tneħħix l-istrument mill-pakkett. M’għandekx tuża jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta’ barriera sterili jew il-pakkett ikunu bil-ħsara jew juru sinjali ta’ taħsir.

6.Aqleb il-pakkett u daħħal il-ponta iebsa tal-plastik ġot-tapp tas-solvent. Aqbad il-pakkett mit-tarf tiegħu u iġbed il-pakkett minn fuq BAXJECT II (Fig. b). Tneħħix it-tapp il-blu mill-istrument BAXJECT II.

7.Għal rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss l-ilma sterelizzat għal injezzjonijiet u t-tagħmir ta’ rikostituzzjoni fil-pakkett biss. B’BAXJECT II imwaħħal mal-kunjett tas-solvent, aqleb is-sistema sabiex il-kunjett tas-solvent tkun fuq l-istrument. Daħħal il-ponta bajda tal-plastik ġot-tapp ta' ADVATE trab. Il-vakwu jiġbed is-solvent ġol-kunjett b’ADVATE trab (Fig. ċ).

8.Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jkun inħall. Aċċerta ruħek li l-ADVATE trab ikun inħall kompletament, inkella mhux is-sustanza rikostitwita kollha tgħaddi mill-filtru tal-istrument. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’anqas minn minuta). Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara u ħielsa minn partikuli barranin.

Fig. a

Fig. b

Fig. ċ

Rikostituzzjoni bis-sistema BAXJECT III

-Tużax jekk l-għatu ma jkunx kompletament issiġillat fuq il-folja.

1.Jekk il-prodott ikun għadu maħżun fi friġġ, ħu l-folja ssiġillata (li fiha l-kunjetti bit-trab u s- solvent immuntati minn qabel mas-sistema għar-rikostituzzjoni) mill-friġġ u ħalliha tilħaq it- temperatura tal-kamra (bejn 15°C u 25°C).

2.Aħsel idejk bir-reqqa billi tuża sapun u ilma sħun.

3.Iftaħ il-pakkett ta’ ADVATE billi tqaxxar l-għatu. Neħħi s-sistema BAXJECT III minn ġol- folja.

4.Poġġi l-ADVATE fuq wiċċ ċatt bil-kunjett bis-solvent fuq (Fig. 1). Il-kunjett bis-solvent fih strixxa blu. Tneħħix l-għatu blu sakemm ma tingħatax istruzzjonijiet biex tagħmel hekk f’pass aktar tard.

5.B’id waħda żżomm l-ADVATE fis-sistema BAXJECT III, agħfas ’l isfel b’mod sod fuq il- kunjett bis-solvent bl-id l-oħra sakemm is-sistema tkun magħfusa kompletament u s-solvent inixxi ’l isfel għal ġol-kunjett ta’ ADVATE (Fig. 2). Tmejjilx is-sistema sakemm it-trasferiment ikun komplut.

6.Ivverifika li t-trasferiment tas-solvent ikun komplut. Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jinħall. Aċċerta ruħek li t-trab ta’ ADVATE ikun inħall kompletament, inkella mhux is- soluzzjoni rikostitwita kollha se tgħaddi minn ġol-filtru tat-tagħmir. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’inqas minn 1 minuta). Wara r-rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ma jkunx fiha materjal ieħor.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Amministrazzjoni

Uża Teknika Asettika

Il-prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu miflija għal xi frak qabel ma jingħataw, kull meta s-soluzzjoni u l-kontenitur jippermettu. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara u bla kulur.

1.Neħħi t-tapp il-blu minn BAXJECT II/BAXJECT III. Tiġbidx arja għal ġos-siringa. Qabbad is-siringa ma' BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Aqleb is-sistema (bil-kunjett bis-soluzzjoni rikostitwita ’l fuq). Iġbed is-soluzzjoni rikostitwita ġos-siringa billi tiġbed il-planġer lura bil-mod.

3.Aqla’ s-siringa.

4.Waħħal labra farfett mas-siringa. Injetta għal ġol-vina. Is-soluzzjoni għandha tkun amministrata bil-mod, b’rata kif ikun komdu l-pazjent biha imma li ma taqbiżx 10 ml kull minuta. Ir-rata tal-polz għandha titkejjel qabel u waqt l-amministrazzjoni ta’ ADVATE. Jekk isseħħ żieda sinifikanti, it-tnaqqis tar-rata tal-amministrazzjoni jew l-interruzzjoni temporanja tal-injezzjoni normalment jippermettu li s-sintomi jisparixxu minnufih (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta' Marzu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 02 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADVATE 1000 IU trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ġeneralment kull kunjett fih 1000 IU ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa. ADVATE fih madwar 500 IU kull ml ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa wara r-rikostituzzjoni.

Il-qawwa (Unitajiet Internazzjonali) hi stabbilita permezz ta’ assaġġ kromoġeniku tal-Farmakopoeia Ewropea. L-attività speċifika ta’ ADVATE hi madwar 4,000-10,000 IU/mg proteina.

Octocog alfa (il-fattur VIII ta’ koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA)) huwa proteina ppurifikata li għandha 2332 aċidu aminiku. Huwa magħmul minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli tal-Ovarji ta’ Ħamsters Ċiniżi (CHO). Hu ippreparat mingħajr iż-żieda ta’ proteina (eksoġina) derivata mill-bniedem jew mill-annimali fil-proċess ta’ tnissil ta’ razez ċellulari, purifikazzjoni,

u formulazzjoni finali.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

0.45 mmol sodium (10 mg) kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab: Trab abjad għal offwajt li jitfarrak.

Solvent: Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura u profilassi ta’ emorraġiji f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas konġenitali tal-fattur VIII). ADVATE huwa indikat f’kull grupp ta’ età.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ADVATE għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament tal-emofilja u b’appoġġ ta’ risuxitazzjoni immedjatament disponibbli f’każ ta’ anafilassi.

Pożoloġija

Id-doża u t-tul tat-terapija ta’ sostituzzjoni jiddependu fuq il-qawwa tan-nuqqas ta’ fattur VIII, fuq il-lokazzjoni u l-firxa tal-fsada u fuq il-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

In-numru ta’ unitajiet ta’ fattur VIII huwa espress f’Unitajiet Internazzjonali (IU), li huma konnessi mal-istandard tal-WHO għal prodotti ta’ fattur VIII. L-attività ta’ fattur VIII fil-plażma hija espressa jew bħala perċentwali (imqabbel mal-plażma uman normali) jew f’IU (imqabbel mal-Istandard Internazzjonali għall-fattur VIII fil-plażma).

Unità Internazzjonali (IU) waħda tal-attività ta’ fattur VIII hija ekwivalenti għal dik il-kwantità ta’ fattur VIII f’ml ta’ plażma uman normali.

Trattament mitlub

Il-kalkolu tad-doża meħtieġa ta’ fattur VIII hija bbażata fuq is-sejba empirika li IU waħda ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem ittella’ l-attività tal-fattur VIII fil-plażma b’2 IU/dl. Id-doża meħtieġa hija stabbilita permezz tal-formola li ġejja:

Unitajiet Meħtieġa (IU) = piż tal-ġisem (kg) x żieda mixtieqa ta’ fattur VIII (%) x 0.5.

Jekk iseħħu l-każijiet emorraġiċi li ġejjin, l-attività ta’ fattur VIII m’għandhiex taqa’ taħt il-livell tal-attività fil-plażma indikat (f’% tan-normal jew IU/dl) fil-perijodu korrispondenti. It-tabella 1 li ġejja tista’ tintuża bħala gwida għad-doża f’każijiet ta’ emorraġija u kirurġija:

Tabella 1 Gwida għal dożaġġ u episodji ta’ emorraġija u kirurġija

Grad ta’ emorraġija/tip ta’

Livell ta’ fattur VIII

Frekwenza tad-dożi (sigħat)/dewmien

proċedura kirurġika

mixtieq (% jew IU/dl)

tat-terapija (ġranet)

Emorragija

 

 

Emoartrożi bikrija, emorraġija

20 – 40

Irrepeti l-injezzjonijiet

fil-muskoli jew emorraġija

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

fil-ħalq.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal mill-anqas ġurnata, sakemm

 

 

l-episodju ta’ emorraġija, kif indikat

 

 

mill-uġigħ, jirrisolvi ruħu jew jinkiseb

 

 

fejqan.

Emoartrożi aktar estensiva,

30 – 60

Irrepeti l-injezzjonijiet

emorraġija fil-muskoli jew

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

ematoma.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal 3 – 4 ijiem sakemm l-uġigħ jew

 

 

diżabilità akuta jirrisolvu ruħhom.

Emorraġiji li huma ta’ theddid

60 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet kull 8 sa 24 siegħa

għall-ħajja.

 

(6 sa 12-il siegħa fil-każ ta’ pazjenti li

 

 

huma taħt is-6 snin) sakemm it-theddida

 

 

tirrisolvi ruħha.

Kirurġija

 

 

Minuri

30 – 60

Kull 24 siegħa (12 sa 24 siegħa fil-każ ta’

Inkluż il-qlugħ ta’ sinna.

 

pazjenti li huma taħt is-6 snin), għal

 

 

mill-anqas ġurnata, sakemm jinkiseb

 

 

fejqan.

Maġġuri

80 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet kull 8 sa 24 siegħa

 

(qabel u wara

(6 sa 24 siegħa fil-każ ta’ pazjenti li huma

 

l-operazzjoni)

taħt is-6 snin) sakemm jinkiseb fejqan

 

 

adegwat tal-ferita, imbagħad kompli

 

 

t-terapija għal mill-anqas 7 ijiem oħra

 

 

biex iżżomm attività tal-fattur VIII

 

 

ta’ 30% sa 60% (IU/dl).

Id-doża u l-frekwenza tal-amministrazzjoni għandhom ikunu adattati għar-reazzjoni klinika fil-każ individwali. F’ċerti ċirkostanzi (eż. Il-preżenza ta’ impeditur tat-tajter baxx) jistgħu jkunu neċessarji dożi akbar minn dawk ikkalkolati meta tintuża l-formula.

Matul il-kors tal-kura, hija rakkomandata determinazzjoni xierqa tal-livelli tal-fattur VIII fil-plażma biex tiggwida d-doża li għandha tkun amministrata u l-frekwenza tal-injezzjonijiet ripetuti. F’każ ta’ interventi kirurġiċi maġġuri b’mod partikolari, is-sorveljanza preċiża tat-terapija ta’ sostituzzjoni permezz ta’ analiżi fuq l-attività tal-fattur VIII fil-plażma hija indispensabbli. Pazjenti individwali

jista’ jkollhom reazzjoni differenti għall-fattur VIII, jilħqu livelli differenti ta’ irkupru in vivo u juru half lives differenti.

Profilassi

Għal profilassi fit-tul kontra l-emorraġija f’pazjenti b’emofilja A severa, id-dożi li ġeneralment jingħataw huma 20 sa 40 IU ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 2 jew 3 ijiem.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal trattament fuq talba, id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi (0 sa 18-il sena) mhuwiex differenti minn dak ta’ pazjenti adulti. F’pazjenti li għandhom inqas minn 6 snin, huma rrakkomandati d-dożi

ta’ 20 sa 50 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem, 3 sa 4 drabi fil-ġimgħa għal terapija profilattika.

L-użu tal-preżentazzjonijiet ta’ 2 ml ma ġietx iddokumentata għal pazjenti pedjatriċi li għandhom < sentejn.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ADVATE għandu jkun mogħti ġol-vina. F’każ li għandu jingħata minn persuna li mhix professjonista tal-kura tas-saħħa, hu meħtieġ li tingħata taħriġ.

Ir-rata tal-amministrazzjoni għandha tkun stabbilita, biex tiġi żgurata l-kumdità tal-pazjent sa massimu ta’ 10 ml/min.

Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni hija ċara, bla kulur, ħielsa minn frak barrani u għandha pH ta’ 6.7 sa 7.3.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għall-proteini tal-ġurdien jew tal-ħamster.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tat-tip allerġiku, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati b’ADVATE. Il-prodott fih traċċi ta’ proteini tal-ġurdien u tal-ħamster. Jekk iseħħu sintomi ta’ sensittività eċċessiva, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu immedjatament l-użu tal-prodott u jikkuntattjaw lit-tobba tagħhom. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa dwar sinjali bikrija ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu ħorriqija, urtikarja ġeneralizzata, għafis tas-sider, tħarħir, pressjoni baxxa u anafilassi.

F’każ ta’ xokk, għandha tiġi implimentata l-kura medika standard għal xokk.

Minħabba t-tnaqqis fil-volum tal-injezzjoni għal ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, jekk iseħħu reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, ikun hemm inqas ħin li tirreaġixxi billi twaqqaf l-injezzjoni. Għalhekk, il-kawtela hi rakkomandata waqt l-injezzjoni ta’ ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, b’mod speċjali fit-tfal.

Impedituri

Il-formazzjoni ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw (impedituri) kontra fattur VIII hija kumplikazzjoni magħrufa fil-ġestjoni ta’ individwi b’emofilja A. Dawn l-impedituri huma normalment immunoglobulini IgG diretti lejn l-attività prokoagulanti tal-fattur VIII, li jiġu kwantifikabbli f’Unitajiet Bethesda (BU) għal kull ml ta’ plażma billi tintuża l-analiżi modifikata. F’pazjenti li jiżviluppaw impedituri għal fattur VIII, il-kundizzjoni tista’ timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku mhux suffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rakkomandat li ċentru speċjalizzat tal-emofilja jiġi kkuntattjat. Ir-riskju tal-iżvilupp ta’ impedituri huwa korelatat ma’ kemm kien hemm espożizzjoni

għall-fattur VIII, fejn ir-riskju huwa l-ogħla fi żmien l-ewwel 20 jum tal-espożizzjoni, u ma’ fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra. F’każijiet rari, impedituri jistgħu jiżviluppaw wara l-ewwel 100 jum tal-espożizzjoni.

Każijiet ta’ impedituri rikorrenti (titru baxx) ġew osservati wara li pazjenti li kienu trattati qabel inqalbu minn prodott ta’ fattur VIII għal ieħor u li kellhom aktar minn 100 jum ta’ espożizzjoni u li għandhom storja preċedenti ta’ żvilupp ta’ impedituri. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-okkorrenza ta’ impeditur wara kwalunkwe qlib tal-prodott.

B’mod ġenerali, il-pazjenti kollha kkurati b’fattur VIII tal-koagulazzjoni għandhom ikunu eżaminati b’attenzjoni għall-iżvilupp ta’ impedituri b’osservazzjonijiet kliniċi xierqa u testijiet tal-laboratorju. Jekk il-livelli tal-plażma tal-attività tal-fattur VIII mistennija ma jintlaħqux, jew jekk il-fsada ma tkunx ikkontrollata b’doża xierqa, għandu jsir ittestjar għall-preżenza ta’ impeditur tal-fattur VIII. F’pazjenti b’livelli għoljin ta’ impeditur, terapija ta’ sostizzjoni tal-fattur VIII tista’ ma tkunx effettiva

u għandhom jiġu kkunsidrati opzjonijiet terapewtiċi oħrajn. Il-ġestjoni ta’ pazjenti bħal dawn għandha titmexxa minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’emofilja u b’impedituri tal-fattur VIII.

Applikazzjoni ħażina ta’ ADVATE

Għal ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, applikazzjoni ħażina (intraarterjalment jew b’mod paravenuż) tista’ twassal għal reazzjonijiet ħfief fis-sit tal-injezzjoni li jdumu ftit, bħal tbenġil u eritema.

Kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter fil-kura

Jekk it-tagħmir għal aċċess venuż ċentrali (CVAD) hu meħtieġ, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet relatati ma’ CVAD li jinkludu infezzjonijiet lokali, batteremija u trombożi fis-sit tal-kateter, għandhom jiġu kkunsidrati.

Konsiderazzjonijiet marbuta mas-sustanza mhux attiva

Wara r-rikostituzzjoni dan il-prodott mediċinali fih 0.45 mmol ta’ sodju (10 mg) kull kunjett. Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni mill-pazjenti fuq dieta ta’ sodju kkontrollat.

Huwa rrakkomandat ħafna li kull darba li ADVATE jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott jiġu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika:

It-twissijiet u l-prekawzjonijiet elenkati japplikaw kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ ADVATE jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Ma sarux studji fuq ir-riproduzzjoni tal-annimali b’fattur VIII. Minħabba każijiet rari ta’ emofilja A fin-nisa, esperjenza li tirrigwarda l-użu ta’ fattur VIII waqt it-tqala u t-treddigħ mhix disponibbli. Għaldaqstant, il-fattur VIII m’għandux jintuża waqt it-tqala u t-treddigħ għajr biss meta ikun hemm bżonn ċar għalih.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ADVATE ma jaffettwax il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi b’ADVATE inkludew 418-il individwu b’għallinqas espożizzjoni waħda għal ADVATE li b’kollox irrapportaw 93 reazzjoni avversa għall-mediċina (ADRs). L-ADRs li seħħew fl-akbar frekwenza kienu l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti għal fattur VIII (impedituri), uġigħ ta’ ras u deni.

Sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet allerġiċi (li jinkludu anġjoedema, ħruq u tingiż fis-sit tal-infużjoni, tertir ta’ bard, ħmura fil-wiċċ, ħakk ġeneralizzat, uġigħ ta’ ras, ħorriqija, pressjoni baxxa, letarġija, dardir, irrikwitezza, takikardija, għafis fuq is-sider, tagħrix, rimettar, tħarħir) ġew osservati b’mod rari u fi xi każijiet jistgħu javvanzaw għal anafilassi severa (inkluż xokk).

L-iżvilupp ta’ antikorpi għall-proteina tal-ġrieden u/jew tal-ħamster b’reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatata jista’ jiġi osservat.

Pazjenti b’emofilja A jistgħu jiżviluppaw antikorpi newtralizzanti (impedituri) għal fattur VIII. Jekk iseħħu tali impedituri, il-kundizzjoni sejra timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku insuffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rrakkomandat li jiġi kkuntattjat ċentru ta’ emofilja speċjalizzat.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella 2 li ġejja tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina fi provi kliniċi

u minn rappurtaġġ spontanju. It-tabella hija skont il-klassifikazzjoni tal-organi tas-sistema MedDRA (SOC u Livell ta’ Terminu Ppreferut).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Influwenza

Mhux komuni

 

Larinġite

Mhux komuni

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Inibizzjoni tal-Fattur VIIIċ

Komuni

 

Limfanġite

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni anafilattika

Mhux magħrufa

 

Sensittività eċċessivaċ

Mhux magħrufa

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta' ras

Komuni

 

Sturdament

Mhux komuni

 

Indeboliment tal-memorja

Mhux komuni

 

Sinkope

Mhux komuni

 

Rogħda

Mhux komuni

 

Emigranja

Mhux komuni

 

Togħma ħażina

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

Infjammazzjoni tal-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-qalb

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

Ematoma

Mhux komuni

 

Fawra tal-menopawsa

Mhux komuni

 

Sfurija

Mhux komuni

Disturi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Dispnea

Mhux komuni

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Mhux komuni

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhux komuni

 

Nawsja

Mhux komuni

 

Rimettar

Mhux komuni

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Ħakk

Mhux komuni

fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Raxx

Mhux komuni

 

Tagħriq żejjed

Mhux komuni

 

Urtikarja

Mhux komuni

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Deni

Komuni

mnejn jingħata

Edima periferali

Mhux komuni

 

Uġigħ fis-sider

Mhux komuni

 

Skumdità fis-sider

Mhux komuni

 

Tertir

Mhux komuni

 

Sensazzjoni ta' anormalità

Mhux komuni

 

Ematoma fis-sit tat-titqib tal-vażi

Mhux komuni

 

Għeja kbira

Mhux magħrufa

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Mhux magħrufa

 

Telqa

Mhux magħrufa

Investigazzjonijiet

Għadd miżjud ta’ Monoċiti

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-livell ta' fattur VIII

Mhux komuni

 

tal-koagulazzjonib

 

 

Ematokrit imnaqqas

Mhux komuni

 

Test tal-laboratorju abnormali

Mhux komuni

Korriment, avvelenament

Kumplikazzjonijiet wara l-proċedura

Mhux komuni

u kumplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Emorraġija wara l-proċedura

Mhux komuni

 

Reazzjoni fil-post tal-proċedura

Mhux komuni

a)Ikkalkulati msejjes fuq in-numru totali ta' pazjenti li rċivew ADVATE (418).

b)It-tnaqqis mhux mistenni fil-livelli ta' fattur VIII tal-koagulazzjoni seħħ f'pazjent wieħed waqt infużjoni kontinwa ta' ADVATE wara l-kirurġija (ġranet ta' wara l-operazzjoni 10-14). L-emostażi nżammet f’kull waqt matul dan il-perijodu u kemm il-livelli ta’ fattur VIII fil-plażma kif ukoll ir-rati ta' eliminazzjoni ġew lura għal-livelli normali sal-15-il jum ta’ wara l-operazzjoni. L-analiżi fuq l-impeditur tal-fattur VIII li saru wara li tlestiet l-infużjoni kontinwa u meta ntemm l-istudju tat riżultat negattiv.

ċ)

ADR spjegati fis-sezzjoni ta’ hawn taħt.

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Żvilupp ta’ Impeditur

Ġie rrapportat l-iżvilupp ta’ impeditur f’pazjenti kkurati qabel (PTPs) u f’pazjenti li preċedentament ma ġewx ikkurati (PUPs). Għal dettalji irreferi għal sezzjonijiet 5.1 (Proprjetajiet farmakoloġiċi)

u 4.4 (Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu)

ADRs speċifiċi għal residwi mill-proċess tal-manifattura

Mill-229 pazjent ikkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-proteina taċ-ċellula tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO), 3 urew xejra 'l fuq statistikament sinifikanti fit-tajters, 4 urew qċaċet sostenuti jew ponot għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn, iżda l-ebda sintomu kliniku. Mill-229 pazjent kkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-IgG tal-ġrieden, 10 urew xejra 'l fuq

statistikament sinifikanti, 2 urew quċċata sostnuta jew ponta għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn. Erbgħa minn dawn il-pazjenti rrapportaw episodji iżolati ta' urtikarja, ħakk, raxx, u livelli daqsxejn għoljin ta' eosinofil fost espożizzjonijiet ripetuti għall-prodott studjat.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet tat-tip allerġiku jinkludu anafilassi u dehru permezz ta’ sturdament, parestesiji, raxx, fwawar, nefħa fil-wiċċ, urtikarja, u ħakk.

Popolazzjoni pedjatrika

Minbarra l-iżvilupp ta’ impedituri f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati qabel (PUPs), u kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter, l-ebda differenzi speċifiċi għall-età ma ġew osservati fl-ADRs fl-istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva bil-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti uman ma ġie rrapportat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiemorraġiċi: fattur VIII tal-koagulazzjoni tad-demm. Kodiċi ATC: B02BD02.

Il-fattur VIII/kumpless tal-Fattur von Willebrand jikkonsisti f’żewġ molekuli (fattur VIII u l-fattur von Willebrand) b’funzjonijiet fiżjoloġiċi differenti. ADVATE fih il-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti (octocog alfa), glikoproteina li hi bijoloġikament ekwivalenti għal glikoproteina ta’ fattur VIII li tinsab fil-plażma tal-bniedem.

Octocog alfa hija glikoproteina li tikkonsisti f’2,332 aċidu amminiku b’piż molekulari ta’ madwar 280 kD. Meta jingħata b’infużjoni ġo pazjent b’emofilja, octocog alfa jorbot mal-fattur

endoġenu von Willebrand fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent. Il-fattur VIII attivat jaħdem bħala Ko-fattur għall-Fattur IX attivat, jaċċellera l-bdil ta' Fattur X għal Fattur X attivat. Il-Fattur X attivat jaqleb il-protrombina fi trombina. It-trombina mbagħad tibdel il-fibrinoġen f’fibrin u jista’ jinħoloq embolu. L-emofilja A hija marda ereditarja fil-koagulazzjoni tad-demm marbuta mas-sess li hija kkawżata minn livelli mnaqqsin fl-attività tal-fattur VIII u tirriżulta f’emorraġija abbondanti għal ġol-ġogi, il-muskoli jew organi interni, jew b’mod naturali jew bħala riżultat ta’ trawma aċċidentali jew kirurġika. Il-livelli tal-fattur VIII fil-plażma jiżdiedu bit-terapija ta’ sostituzzjoni, u b’hekk jippermettu korrezzjoni temporanja għan-nuqqas tal-fattur u l-korrezzjoni tat-tendenza għal fsada.

Żvilupp ta’ Impeditur

L-immunoġeniċità ta' ADVATE ġiet evalwata f'pazjenti kkurati qabel. Waqt provi kliniċi b'ADVATE f’233 pazjent pedjatriku u adult [pazjenti pedjatriċi (età 0 –16-il sena) u pazjenti adulti (età ta’ aktar minn 16-il sena)], iddijanjostikati b'emofilja A severa (fattur VIII < 1%), b'espożizzjoni preċedenti għal konċentrati tal-fattur VIII ≥ 150 jum għal adulti u tfal akbar fl-età u ≥ 50 jum għal tfal < 6 snin, pazjent wieħed żviluppa tajter baxx għal impeditur (2.4 BU fl-analiżi Bethesda modifikata)

wara 26 jum ta' espożizzjoni għal ADVATE. It-testijiet ta’ follow-up għall-impeditur f'dan il-pazjent wara l-irtirar mill-istudju kienu negattivi. Fl-istudji kollha, l-espożizzjoni medjana għal ADVATE kienet 97.0 jiem ta’ espożizzjoni għal kull individwu (medda ta’ 1 sa 709) għal pazjenti kkurati preċedentament. L-inċidenza ġenerali ta’ kwalunkwe żvilupp tal-impeditur ta’ fattur VIII (baxx jew għoli) kien 0.4% (1 minn 233).

Fl-istudju 060103 mhux ikkontrollat mitmum, 16 minn 45 (35.6%) pazjent mhux ikkurati preċedentament b’emofilja A severa (FVIII < 1%) u għallinqas 25 EDs għal FVIII żviluppaw impedituri għal FVIII: 7 (15.6%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter għoli u 9 (20%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter baxx, 1 minnhom ġie kklassifikat ukoll bħala impeditur temporanju. Fatturi ta’ riskju relatati mal-iżvilupp tal-impeditur f’dan l-istudju inkludew l-etniċità mhux Kawkasa, storja familjari ta’ impedituri u kura intensiva b’doża għolja fi ħdan l-ewwel 20 EDs. Fl-20 individwu li ma kellhom ebda wieħed minn dawn ir-riskji, ma kien hemm ebda żvilupp tal-impeditur.

Inġabret dejta dwar l-Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’impedituri. Fis-sottostudju ta’ studju 060103 dwar PUPs, kura ITI fi 11-il PUP kienu dokumentati. Saret evalwazzjoni retrospettiva taċ-chart għal 30 persuna fuq ITI (studju 060703) u l-ġbir ta’ Dejta tar-reġistru għadu għaddej.

Fi studju 060201, żewġ skemi ta’ kura bi profilassi fit-tul tqabblu fi 53 PTPs: skeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika individwalizzata (fil-medda ta’ 20 sa 80 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 72 ± 6 sigħat, n=23) bi skeda ta’ dożaġġ profilattika standard (20 sa 40 IU/kg kull 48 ±6 sigħat, n=30). L-iskeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika (skont formula speċifika) ġiet immirata sabiex iżżomm livelli minimi tal-fattur VIII ≥ 1% fl-intervall ta’ bejn doża u oħra

ta’ 72 siegħa. Id-dejta minn dan l-istudju turi li ż-żewġ skedi ta’ dożaġġ profilattiċi huma komparabbli fir-rigward tat-tnaqqis tar-rata ta’ fsada.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADVATE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) f’“Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) li żviluppaw impedituri għal fattur VIII” u “kura u profilassi ta’ fsada f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali)”. (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-istudji farmakokinetiċi kollha b’ADVATE saru f’pazjenti li kienu trattati qabel għal emofilja A severa jew moderatament severa (linja bażi ta’ riferiment ta’ fattur VIII ≤ 2%). L-analiżi tal-kampjuni tal-plażma tmexxew f’laboratorju ċentrali permezz ta’ analiżi tat-tagħqid tad-demm f’fażi waħda.

Total ta’ 195 individwu b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%) ipprovdew parametri PK li ġew inklużi fis-sett ta’ analiżi PK Skont il-Protokoll. Kategoriji ta’ dawn l-analiżi għal tfal żgħar ħafna (1 xahar sa <sentejn), tfal (sentejn sa <5 snin), tfal ikbar fl-età (5 snin sa <12-il sena), adolexxenti (12-il sena sa <18-il sena), u adulti (minn 18-il sena ’l fuq) intużaw biex jingħata sommarju tal-parametri PK, fejn l-età ġiet definita bħala l-età fil-ħin ta’ infużjoni PK.

Tabella 3 Sommarju tal-Parametri Farmakokinetiċi ta’ ADVATE skont il-Grupp ta’ Età b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%)

Parametru

Tfal żgħar

Tfal

Tfal ikbar

Adolexxenti

Adulti

(± devjazzjoni

ħafna

(n=30)

fl-età

(n=33)

(n=109)

standard medja)

(n=5)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totali (IU*h/dl)

1362.1 ± 311.8

1180.0 ± 432.7

1506.6 ± 530.0

1317.1 ± 438.6

1538.5 ± 519.1

Irkupru Inkrimentali

2.2 ± 0.6

1.8

± 0.4

2.0 ± 0.5

2.1 ± 0.6

2.2 ± 0.6

Aġġustat f’Cmax

 

 

 

 

 

 

(IU/dl għal kull

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Half-life (h)

9.0 ± 1.5

9.6

± 1.7

11.8 ± 3.8

12.1 ± 3.2

12.9 ± 4.3

Konċentrazzjoni

110.5 ± 30.2

90.8

± 19.1

100.5 ± 25.6

107.6 ± 27.6

111.3 ± 27.1

Massima fil-Plasma

 

 

 

 

 

 

Wara l-Infużjoni

 

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Ħin Medju ta’

11.0 ± 2.8

12.0 ± 2.7

15.1 ± 4.7

15.0 ± 5.0

16.2 ± 6.1

Residenza (h)

 

 

 

 

 

 

Volum ta’

0.4 ± 0.1

0.5

± 0.1

0.5 ± 0.2

0.6 ± 0.2

0.5 ± 0.2

Distribuzzjoni fi

 

 

 

 

 

 

Stat Fiss (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Eliminazzjoni

3.9 ± 0.9

4.8

± 1.5

3.8 ± 1.5

4.1 ± 1.0

3.6 ± 1.2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

 

a)Ikkalkulat bħala (Cmax - Fattur VIII tal-linja bażi) diviż bid-doża f’IU/kg, fejn Cmax huwa l-kejl tal-Fattur VIII wara l-infużjoni massimali.

Is-sigurtà u l-effikaċja emostatika ta’ ADVATE fil-popolazzjoni pedjatrika huma simili għal dawk ta’ pazjenti adulti. L-irkupru aġġustat u l-half-life terminali (t½) kienu madwar 20% aktar baxxi fi tfal

żgħar (ta’ inqas minn 6 snin) milli fl-adulti, li jista’ jkun dovut parti għal volum akbar magħruf tal-plażma għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem f’pazjenti iżgħar.

Attwalment m’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar ADVATE fuq pazjenti li ma kinux ġew ikkurati qabel.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku lokali u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Studju dwar it-tolleranza lokali fil-fniek wera li ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat ġie ttollerat tajjeb wara l-għoti ġol-vini. Ħmura żgħira temporanja fis-sit minn fejn jingħata ġiet osservata wara applikazzjoni intraarterjali u wara għoti paravenuż. Madankollu, l-ebda tibdil istopatoloġiku avvers korrelanti ma seta’ jiġi osservat li jindika n-natura temporanja ta’ din l-osservazzjoni.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Mannitol

Sodium chloride

Histidine

Trehalose

Calcium chloride

Trometamol

Polysorbate 80

Glutathione (ridott).

Solvent

Ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet.

6.2 Inkompatibilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali jew solventi oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni, minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25 °C.

Matul il-ħżin tiegħu, il-prodott għandu jinżamm f’temperatura ambjentali (mhux aktar minn 25 °C) għal perjodu waħdieni li ma jaqbiżx is-6 xhur. L-aħħar tas-6 xhur tal-ħżin f’temperatura ambjentali għandu jiġi rreġistrat fuq il-kartuna tal-prodott. Il-prodott ma jistax jiġi ritornat għal ħżin fi friġġ mill-ġdid.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Tagħmlux fil-friża.

ADVATE bl-istrument BAXJECT II: Żomm il-kunjett tal-prodott fil-kartuna biex tilqa' mid-dawl. ADVATE f’sistema BAXJECT III: Żomm il-folja ssiġillata fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa' mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm il-kunjett bit-trab kif ukoll il-kunjett li fih 2 ml ta’ solvent huma ta’ ħġieġ ta’ tip I magħluqin b’tappijiet tal-lastku chlorobutyl. Il-prodott hu pprovdut f’waħda mill-konfigurazzjonijiet li ġejjin:

-ADVATE mal-istrument BAXJECT II: Kull pakkett fih kunjett tat-trab, kunjett li fih 2 ml solvent u strument għar-rikostituzzjoni (BAXJECT II).

-ADVATE f’sistema BAXJECT III: kull pakkett jikkonsisti minn sistema BAXJECT III lesta għall-użu f’folja ssiġillata (il-kunjett bit-trab u l-kunjett li fih 2 ml ta’ solvent huma mmuntati minn qabel bis-sistema għar-rikostituzzjoni).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ADVATE għandu jiġi amministrat ġol-vina wara rikostituzzjoni tal-prodott.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal kwalunkwe materja barranija magħmula minn frak u/jew telf fil-kulur.

Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ħielsa minn partikuli barranin. Tużax soluzzjonijiet li huma mċajpra jew li għandhom depożiti.

-Biex jingħata hija meħtieġa siringa luer-lock.

-Uża fi żmien tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni.

-Tpoġġix il-preparazzjoni fil-friġġ wara r-rikostituzzjoni.

-Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Rikostituzzjoni bl-istrument BAXJECT II

-Għar-rikostituzzjoni uża biss l-ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet u l-istrument għar-rikostituzzjoni pprovduti fil-pakkett.

-Tużax jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta' barriera sterili tiegħu jew il-pakkett tiegħu jkunu bil-ħsara jew juru xi sinjal ta' taħsir.

-Teknika Asettika għandha tintuża

1.Jekk il-prodott maħżun kien fil-friġġ, ħu kemm l-ADVATE (trab) u l-kunjetti tas-solvent minn ġol-friġġ u ħallihom jilħqu t-temperatura tal-kamra (bejn 15 °C u 25 °C).

2.Aħsel idejk sew billi tuża s-sapun u l-ilma fietel.

3.Neħħi t-tappijiet mill-kunjetti tat-trab u tas-solvent.

4.Naddaf it-tappijiet bil-ġbajjar tal-alkoħol. Qiegħed il-kunjetti fuq wiċċ ċatt u nadif.

5.Iftaħ il-pakkett tal-istrument BAXJECT II billi tqaxxar l-għatu tal-karta mingħajr ma tmiss ġewwa (Fig. a). Tneħħix l-istrument mill-pakkett. M’għandekx tuża jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta’ barriera sterili jew il-pakkett ikunu bil-ħsara jew juru sinjali ta’ taħsir.

6.Aqleb il-pakkett u daħħal il-ponta iebsa tal-plastik ġot-tapp tas-solvent. Aqbad il-pakkett mit-tarf tiegħu u iġbed il-pakkett minn fuq BAXJECT II (Fig. b). Tneħħix it-tapp il-blu mill-istrument BAXJECT II.

7.Għal rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss l-ilma sterelizzat għal injezzjonijiet u t-tagħmir ta’ rikostituzzjoni fil-pakkett biss. B’BAXJECT II imwaħħal mal-kunjett tas-solvent, aqleb is-sistema sabiex il-kunjett tas-solvent tkun fuq l-istrument. Daħħal il-ponta bajda tal-plastik ġot-tapp ta' ADVATE trab. Il-vakwu jiġbed is-solvent ġol-kunjett b’ADVATE trab (Fig. ċ).

8.Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jkun inħall. Aċċerta ruħek li l-ADVATE trab ikun inħall kompletament, inkella mhux is-sustanza rikostitwita kollha tgħaddi mill-filtru tal-istrument. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’anqas minn minuta). Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara u ħielsa minn partikuli barranin.

Fig. a

Fig. b

Fig. ċ

Rikostituzzjoni bis-sistema BAXJECT III

-Tużax jekk l-għatu ma jkunx kompletament issiġillat fuq il-folja.

1.Jekk il-prodott ikun għadu maħżun fi friġġ, ħu l-folja ssiġillata (li fiha l-kunjetti bit-trab u s- solvent immuntati minn qabel mas-sistema għar-rikostituzzjoni) mill-friġġ u ħalliha tilħaq it- temperatura tal-kamra (bejn 15°C u 25°C).

2.Aħsel idejk bir-reqqa billi tuża sapun u ilma sħun.

3.Iftaħ il-pakkett ta’ ADVATE billi tqaxxar l-għatu. Neħħi s-sistema BAXJECT III minn ġol- folja.

4.Poġġi l-ADVATE fuq wiċċ ċatt bil-kunjett bis-solvent fuq (Fig. 1). Il-kunjett bis-solvent fih strixxa blu. Tneħħix l-għatu blu sakemm ma tingħatax istruzzjonijiet biex tagħmel hekk f’pass aktar tard.

5.B’id waħda żżomm l-ADVATE fis-sistema BAXJECT III, agħfas ’l isfel b’mod sod fuq il- kunjett bis-solvent bl-id l-oħra sakemm is-sistema tkun magħfusa kompletament u s-solvent inixxi ’l isfel għal ġol-kunjett ta’ ADVATE (Fig. 2). Tmejjilx is-sistema sakemm it-trasferiment ikun komplut.

6.Ivverifika li t-trasferiment tas-solvent ikun komplut. Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jinħall. Aċċerta ruħek li t-trab ta’ ADVATE ikun inħall kompletament, inkella mhux is- soluzzjoni rikostitwita kollha se tgħaddi minn ġol-filtru tat-tagħmir. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’inqas minn 1 minuta). Wara r-rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ma jkunx fiha materjal ieħor.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Amministrazzjoni

Uża Teknika Asettika

Il-prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu miflija għal xi frak qabel ma jingħataw, kull meta s-soluzzjoni u l-kontenitur jippermettu. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara u bla kulur.

1.Neħħi t-tapp il-blu minn BAXJECT II/BAXJECT III. Tiġbidx arja għal ġos-siringa. Qabbad is-siringa ma' BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Aqleb is-sistema (bil-kunjett bis-soluzzjoni rikostitwita ’l fuq). Iġbed is-soluzzjoni rikostitwita ġos-siringa billi tiġbed il-planġer lura bil-mod.

3.Aqla’ s-siringa.

4.Waħħal labra farfett mas-siringa. Injetta għal ġol-vina. Is-soluzzjoni għandha tkun amministrata bil-mod, b’rata kif ikun komdu l-pazjent biha imma li ma taqbiżx 10 ml kull minuta. Ir-rata tal-polz għandha titkejjel qabel u waqt l-amministrazzjoni ta’ ADVATE. Jekk isseħħ żieda sinifikanti, it-tnaqqis tar-rata tal-amministrazzjoni jew l-interruzzjoni temporanja tal-injezzjoni normalment jippermettu li s-sintomi jisparixxu minnufih (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta' Marzu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 02 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

ADVATE 1500 IU trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Ġeneralment kull kunjett fih 1500 IU ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa. ADVATE fih madwar 750 IU kull ml ta’ fattur VIII tal-koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA), octocog alfa wara r-rikostituzzjoni.

Il-qawwa (Unitajiet Internazzjonali) hi stabbilita permezz ta’ assaġġ kromoġeniku tal-Farmakopoeia Ewropea. L-attività speċifika ta’ ADVATE hi madwar 4,000-10,000 IU/mg proteina.

Octocog alfa (il-fattur VIII ta’ koagulazzjoni tal-bniedem (rDNA)) huwa proteina ppurifikata li għandha 2332 aċidu aminiku. Huwa magħmul minn teknoloġija tad-DNA rikombinanti f’ċelluli tal-Ovarji ta’ Ħamsters Ċiniżi (CHO). Hu ippreparat mingħajr iż-żieda ta’ proteina (eksoġina) derivata mill-bniedem jew mill-annimali fil-proċess ta’ tnissil ta’ razez ċellulari, purifikazzjoni, u formulazzjoni finali.

Eċċipjenti b’effett magħruf:

0.45 mmol sodium (10 mg) kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab: Trab abjad għal offwajt li jitfarrak.

Solvent: Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura u profilassi ta’ emorraġiji f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas konġenitali tal-fattur VIII). ADVATE huwa indikat f’kull grupp ta’ età.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’ADVATE għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament tal-emofilja u b’appoġġ ta’ risuxitazzjoni immedjatament disponibbli f’każ ta’ anafilassi.

Pożoloġija

Id-doża u t-tul tat-terapija ta’ sostituzzjoni jiddependu fuq il-qawwa tan-nuqqas ta’ fattur VIII, fuq il-lokazzjoni u l-firxa tal-fsada u fuq il-kundizzjoni klinika tal-pazjent.

In-numru ta’ unitajiet ta’ fattur VIII huwa espress f’Unitajiet Internazzjonali (IU), li huma konnessi mal-istandard tal-WHO għal prodotti ta’ fattur VIII. L-attività ta’ fattur VIII fil-plażma hija espressa jew bħala perċentwali (imqabbel mal-plażma uman normali) jew f’IU (imqabbel mal-Istandard Internazzjonali għall-fattur VIII fil-plażma).

Unità Internazzjonali (IU) waħda tal-attività ta’ fattur VIII hija ekwivalenti għal dik il-kwantità ta’ fattur VIII f’ml ta’ plażma uman normali.

Trattament mitlub

Il-kalkolu tad-doża meħtieġa ta’ fattur VIII hija bbażata fuq is-sejba empirika li IU waħda ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem ittella’ l-attività tal-fattur VIII fil-plażma b’2 IU/dl. Id-doża meħtieġa hija stabbilita permezz tal-formola li ġejja:

Unitajiet Meħtieġa (IU) = piż tal-ġisem (kg) x żieda mixtieqa ta’ fattur VIII (%) x 0.5.

Jekk iseħħu l-każijiet emorraġiċi li ġejjin, l-attività ta’ fattur VIII m’għandhiex taqa’ taħt il-livell tal-attività fil-plażma indikat (f’% tan-normal jew IU/dl) fil-perijodu korrispondenti. It-tabella 1 li ġejja tista’ tintuża bħala gwida għad-doża f’każijiet ta’ emorraġija u kirurġija:

Tabella 1 Gwida għal dożaġġ u episodji ta’ emorraġija u kirurġija

Grad ta’ emorraġija/tip ta’

Livell ta’ fattur VIII

Frekwenza tad-dożi (sigħat)/dewmien

proċedura kirurġika

mixtieq (% jew IU/dl)

tat-terapija (ġranet)

Emorragija

 

 

Emoartrożi bikrija, emorraġija

20 – 40

Irrepeti l-injezzjonijiet

fil-muskoli jew emorraġija

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

fil-ħalq.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal mill-anqas ġurnata, sakemm

 

 

l-episodju ta’ emorraġija, kif indikat

 

 

mill-uġigħ, jirrisolvi ruħu jew jinkiseb

 

 

fejqan.

Emoartrożi aktar estensiva,

30 – 60

Irrepeti l-injezzjonijiet

emorraġija fil-muskoli jew

 

kull 12 sa 24 siegħa (8 sa 24 siegħa

ematoma.

 

fil-każ ta’ pazjenti li huma taħt is-6 snin)

 

 

għal 3 – 4 ijiem sakemm l-uġigħ jew

 

 

diżabilità akuta jirrisolvu ruħhom.

Emorraġiji li huma ta’ theddid

60 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet kull 8 sa 24 siegħa

għall-ħajja.

 

(6 sa 12-il siegħa fil-każ ta’ pazjenti li

 

 

huma taħt is-6 snin) sakemm it-theddida

 

 

tirrisolvi ruħha.

Kirurġija

 

 

Minuri

30 – 60

Kull 24 siegħa (12 sa 24 siegħa fil-każ ta’

Inkluż il-qlugħ ta’ sinna.

 

pazjenti li huma taħt is-6 snin), għal

 

 

mill-anqas ġurnata, sakemm jinkiseb

 

 

fejqan.

Maġġuri

80 – 100

Irrepeti l-injezzjonijiet kull 8 sa 24 siegħa

 

(qabel u wara

(6 sa 24 siegħa fil-każ ta’ pazjenti li huma

 

l-operazzjoni)

taħt is-6 snin) sakemm jinkiseb fejqan

 

 

adegwat tal-ferita, imbagħad kompli

 

 

t-terapija għal mill-anqas 7 ijiem oħra

 

 

biex iżżomm attività tal-fattur VIII

 

 

ta’ 30% sa 60% (IU/dl).

Id-doża u l-frekwenza tal-amministrazzjoni għandhom ikunu adattati għar-reazzjoni klinika fil-każ individwali. F’ċerti ċirkostanzi (eż. Il-preżenza ta’ impeditur tat-tajter baxx) jistgħu jkunu neċessarji dożi akbar minn dawk ikkalkolati meta tintuża l-formula.

Matul il-kors tal-kura, hija rakkomandata determinazzjoni xierqa tal-livelli tal-fattur VIII fil-plażma biex tiggwida d-doża li għandha tkun amministrata u l-frekwenza tal-injezzjonijiet ripetuti. F’każ ta’ interventi kirurġiċi maġġuri b’mod partikolari, is-sorveljanza preċiża tat-terapija ta’ sostituzzjoni permezz ta’ analiżi fuq l-attività tal-fattur VIII fil-plażma hija indispensabbli. Pazjenti individwali

jista’ jkollhom reazzjoni differenti għall-fattur VIII, jilħqu livelli differenti ta’ irkupru in vivo u juru half lives differenti.

Profilassi

Għal profilassi fit-tul kontra l-emorraġija f’pazjenti b’emofilja A severa, id-dożi li ġeneralment jingħataw huma 20 sa 40 IU ta’ fattur VIII għal kull kg ta’ piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 2 jew 3 ijiem.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal trattament fuq talba, id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi (0 sa 18-il sena) mhuwiex differenti minn dak ta’ pazjenti adulti. F’pazjenti li għandhom inqas minn 6 snin, huma rrakkomandati d-dożi

ta’ 20 sa 50 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem, 3 sa 4 drabi fil-ġimgħa għal terapija profilattika.

L-użu tal-preżentazzjonijiet ta’ 2 ml ma ġietx iddokumentata għal pazjenti pedjatriċi li għandhom < sentejn.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

ADVATE għandu jkun mogħti ġol-vina. F’każ li għandu jingħata minn persuna li mhix professjonista tal-kura tas-saħħa, hu meħtieġ li tingħata taħriġ.

Ir-rata tal-amministrazzjoni għandha tkun stabbilita, biex tiġi żgurata l-kumdità tal-pazjent sa massimu ta’ 10 ml/min.

Wara rikostituzzjoni, is-soluzzjoni hija ċara, bla kulur, ħielsa minn frak barrani u għandha pH ta’ 6.7 sa 7.3.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 jew għall-proteini tal-ġurdien jew tal-ħamster.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva tat-tip allerġiku, li jinkludu anafilassi, ġew irrappurtati b’ADVATE. Il-prodott fih traċċi ta’ proteini tal-ġurdien u tal-ħamster. Jekk iseħħu sintomi ta’ sensittività eċċessiva, il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex iwaqqfu immedjatament l-użu tal-prodott u jikkuntattjaw lit-tobba tagħhom. Il-pazjenti għandhom ikunu mgħarrfa dwar sinjali bikrija ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva li jinkludu ħorriqija, urtikarja ġeneralizzata, għafis tas-sider, tħarħir, pressjoni baxxa u anafilassi.

F’każ ta’ xokk, għandha tiġi implimentata l-kura medika standard għal xokk.

Minħabba t-tnaqqis fil-volum tal-injezzjoni għal ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, jekk iseħħu reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva, ikun hemm inqas ħin li tirreaġixxi billi twaqqaf l-injezzjoni. Għalhekk, il-kawtela hi rakkomandata waqt l-injezzjoni ta’ ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, b’mod speċjali fit-tfal.

Impedituri

Il-formazzjoni ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw (impedituri) kontra fattur VIII hija kumplikazzjoni magħrufa fil-ġestjoni ta’ individwi b’emofilja A. Dawn l-impedituri huma normalment immunoglobulini IgG diretti lejn l-attività prokoagulanti tal-fattur VIII, li jiġu kwantifikabbli f’Unitajiet Bethesda (BU) għal kull ml ta’ plażma billi tintuża l-analiżi modifikata. F’pazjenti li jiżviluppaw impedituri għal fattur VIII, il-kundizzjoni tista’ timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku mhux suffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rakkomandat li ċentru speċjalizzat tal-emofilja jiġi kkuntattjat. Ir-riskju tal-iżvilupp ta’ impedituri huwa korelatat ma’ kemm kien hemm espożizzjoni

għall-fattur VIII, fejn ir-riskju huwa l-ogħla fi żmien l-ewwel 20 jum tal-espożizzjoni, u ma’ fatturi ġenetiċi u ambjentali oħra. F’każijiet rari, impedituri jistgħu jiżviluppaw wara l-ewwel 100 jum tal-espożizzjoni.

Każijiet ta’ impedituri rikorrenti (titru baxx) ġew osservati wara li pazjenti li kienu trattati qabel inqalbu minn prodott ta’ fattur VIII għal ieħor u li kellhom aktar minn 100 jum ta’ espożizzjoni u li għandhom storja preċedenti ta’ żvilupp ta’ impedituri. Għaldaqstant, huwa rrakkomandat li l-pazjenti kollha jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-okkorrenza ta’ impeditur wara kwalunkwe qlib tal-prodott.

B’mod ġenerali, il-pazjenti kollha kkurati b’fattur VIII tal-koagulazzjoni għandhom ikunu eżaminati b’attenzjoni għall-iżvilupp ta’ impedituri b’osservazzjonijiet kliniċi xierqa u testijiet tal-laboratorju. Jekk il-livelli tal-plażma tal-attività tal-fattur VIII mistennija ma jintlaħqux, jew jekk il-fsada ma tkunx ikkontrollata b’doża xierqa, għandu jsir ittestjar għall-preżenza ta’ impeditur tal-fattur VIII. F’pazjenti b’livelli għoljin ta’ impeditur, terapija ta’ sostizzjoni tal-fattur VIII tista’ ma tkunx effettiva

u għandhom jiġu kkunsidrati opzjonijiet terapewtiċi oħrajn. Il-ġestjoni ta’ pazjenti bħal dawn għandha titmexxa minn tobba b’esperjenza fil-kura ta’ pazjenti b’emofilja u b’impedituri tal-fattur VIII.

Applikazzjoni ħażina ta’ ADVATE

Għal ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat, applikazzjoni ħażina (intraarterjalment jew b’mod paravenuż) tista’ twassal għal reazzjonijiet ħfief fis-sit tal-injezzjoni li jdumu ftit, bħal tbenġil u eritema.

Kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter fil-kura

Jekk it-tagħmir għal aċċess venuż ċentrali (CVAD) hu meħtieġ, ir-riskju ta’ kumplikazzjonijiet relatati ma’ CVAD li jinkludu infezzjonijiet lokali, batteremija u trombożi fis-sit tal-kateter, għandhom jiġu kkunsidrati.

Konsiderazzjonijiet marbuta mas-sustanza mhux attiva

Wara r-rikostituzzjoni dan il-prodott mediċinali fih 0.45 mmol ta’ sodju (10 mg) kull kunjett. Dan għandu jittieħed in konsiderazzjoni mill-pazjenti fuq dieta ta’ sodju kkontrollat.

Huwa rrakkomandat ħafna li kull darba li ADVATE jingħata lil pazjent, l-isem u n-numru tal-lott tal-prodott jiġu rreġistrati sabiex tinżamm rabta bejn il-pazjent u l-lott tal-prodott mediċinali.

Popolazzjoni pedjatrika:

It-twissijiet u l-prekawzjonijiet elenkati japplikaw kemm għall-adulti kif ukoll għat-tfal.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji dwar l-effett ta’ ADVATE jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Ma sarux studji fuq ir-riproduzzjoni tal-annimali b’fattur VIII. Minħabba każijiet rari ta’ emofilja A fin-nisa, esperjenza li tirrigwarda l-użu ta’ fattur VIII waqt it-tqala u t-treddigħ mhix disponibbli. Għaldaqstant, il-fattur VIII m’għandux jintuża waqt it-tqala u t-treddigħ għajr biss meta ikun hemm bżonn ċar għalih.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

ADVATE ma jaffettwax il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Studji kliniċi b’ADVATE inkludew 418-il individwu b’għallinqas espożizzjoni waħda għal ADVATE li b’kollox irrapportaw 93 reazzjoni avversa għall-mediċina (ADRs). L-ADRs li seħħew

fl-akbar frekwenza kienu l-iżvilupp ta’ antikorpi newtralizzanti għal fattur VIII (impedituri), uġigħ ta’ ras u deni.

Sensittività eċċessiva jew reazzjonijiet allerġiċi (li jinkludu anġjoedema, ħruq u tingiż fis-sit tal-infużjoni, tertir ta’ bard, ħmura fil-wiċċ, ħakk ġeneralizzat, uġigħ ta’ ras, ħorriqija, pressjoni baxxa, letarġija, dardir, irrikwitezza, takikardija, għafis fuq is-sider, tagħrix, rimettar, tħarħir) ġew osservati b’mod rari u fi xi każijiet jistgħu javvanzaw għal anafilassi severa (inkluż xokk).

L-iżvilupp ta’ antikorpi għall-proteina tal-ġrieden u/jew tal-ħamster b’reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva relatata jista’ jiġi osservat.

Pazjenti b’emofilja A jistgħu jiżviluppaw antikorpi newtralizzanti (impedituri) għal fattur VIII. Jekk iseħħu tali impedituri, il-kundizzjoni sejra timmanifesta ruħha bħala rispons kliniku insuffiċjenti. F’każijiet bħal dawn, huwa rrakkomandat li jiġi kkuntattjat ċentru ta’ emofilja speċjalizzat.

Sommarju tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

It-tabella 2 li ġejja tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina fi provi kliniċi

u minn rappurtaġġ spontanju. It-tabella hija skont il-klassifikazzjoni tal-organi tas-sistema MedDRA (SOC u Livell ta’ Terminu Ppreferut).

Il-kategoriji ta’ frekwenza huma mfissra skont il-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Influwenza

Mhux komuni

 

Larinġite

Mhux komuni

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Inibizzjoni tal-Fattur VIIIċ

Komuni

 

Limfanġite

Mhux komuni

Disturbi fis-sistema immuni

Reazzjoni anafilattika

Mhux magħrufa

 

Sensittività eċċessivaċ

Mhux magħrufa

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta' ras

Komuni

 

Sturdament

Mhux komuni

 

Indeboliment tal-memorja

Mhux komuni

 

Sinkope

Mhux komuni

 

Rogħda

Mhux komuni

 

Emigranja

Mhux komuni

 

Togħma ħażina

Mhux komuni

Disturbi fl-għajnejn

Infjammazzjoni tal-għajnejn

Mhux komuni

Disturbi fil-qalb

Palpitazzjonijiet

Mhux komuni

Disturbi vaskulari

Ematoma

Mhux komuni

 

Fawra tal-menopawsa

Mhux komuni

 

Sfurija

Mhux komuni

Disturi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Dispnea

Mhux komuni

Disturbi gastrointestinali

Dijarea

Mhux komuni

 

Uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome

Mhux komuni

 

Nawsja

Mhux komuni

 

Rimettar

Mhux komuni

Disturbi fil-ġilda u

Ħakk

Mhux komuni

fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Raxx

Mhux komuni

 

Tagħriq żejjed

Mhux komuni

 

Urtikarja

Mhux komuni

Tabella 2 Frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi għal mediċina (ADRs) fi provi kliniċi u minn rapporti spontanji

 

 

 

Standard MedDRA Sistema

Reazzjoni avversa

Frekwenzaa

tal-Klassifika ta' l-Organi

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Deni

Komuni

mnejn jingħata

Edima periferali

Mhux komuni

 

Uġigħ fis-sider

Mhux komuni

 

Skumdità fis-sider

Mhux komuni

 

Tertir

Mhux komuni

 

Sensazzjoni ta' anormalità

Mhux komuni

 

Ematoma fis-sit tat-titqib tal-vażi

Mhux komuni

 

Għeja kbira

Mhux magħrufa

 

Reazzjoni fis-sit tal-injezzjoni

Mhux magħrufa

 

Telqa

Mhux magħrufa

Investigazzjonijiet

Għadd miżjud ta’ Monoċiti

Mhux komuni

 

Tnaqqis fil-livell ta' fattur VIII

Mhux komuni

 

tal-koagulazzjonib

 

 

Ematokrit imnaqqas

Mhux komuni

 

Test tal-laboratorju abnormali

Mhux komuni

Korriment, avvelenament

Kumplikazzjonijiet wara l-proċedura

Mhux komuni

u kumplikazzjonijiet ta’ xi proċedura

Emorraġija wara l-proċedura

Mhux komuni

 

Reazzjoni fil-post tal-proċedura

Mhux komuni

a)Ikkalkulati msejjes fuq in-numru totali ta' pazjenti li rċivew ADVATE (418).

b)It-tnaqqis mhux mistenni fil-livelli ta' fattur VIII tal-koagulazzjoni seħħ f'pazjent wieħed waqt infużjoni kontinwa ta' ADVATE wara l-kirurġija (ġranet ta' wara l-operazzjoni 10-14). L-emostażi nżammet f’kull waqt matul dan il-perijodu u kemm il-livelli ta’ fattur VIII fil-plażma kif ukoll ir-rati ta' eliminazzjoni ġew lura għal-livelli normali sal-15-il jum ta’ wara l-operazzjoni. L-analiżi fuq l-impeditur tal-fattur VIII li saru wara li tlestiet l-infużjoni kontinwa u meta ntemm l-istudju tat riżultat negattiv.

ċ)

ADR spjegati fis-sezzjoni ta’ hawn taħt.

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula Żvilupp ta’ Impeditur

Ġie rrapportat l-iżvilupp ta’ impeditur f’pazjenti kkurati qabel (PTPs) u f’pazjenti li preċedentament ma ġewx ikkurati (PUPs). Għal dettalji irreferi għal sezzjonijiet 5.1 (Proprjetajiet farmakoloġiċi)

u 4.4 (Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu)

ADRs speċifiċi għal residwi mill-proċess tal-manifattura

Mill-229 pazjent ikkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-proteina taċ-ċellula tal-ovarju tal-ħamster Ċiniż (CHO), 3 urew xejra 'l fuq statistikament sinifikanti fit-tajters, 4 urew qċaċet sostenuti jew ponot għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn, iżda l-ebda sintomu kliniku. Mill-229 pazjent kkurat li ġew eżaminati għal antikorpi għall-IgG tal-ġrieden, 10 urew xejra 'l fuq

statistikament sinifikanti, 2 urew quċċata sostnuta jew ponta għaddiena u pazjent wieħed kellu t-tnejn. Erbgħa minn dawn il-pazjenti rrapportaw episodji iżolati ta' urtikarja, ħakk, raxx, u livelli daqsxejn għoljin ta' eosinofil fost espożizzjonijiet ripetuti għall-prodott studjat.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet tat-tip allerġiku jinkludu anafilassi u dehru permezz ta’ sturdament, parestesiji, raxx, fwawar, nefħa fil-wiċċ, urtikarja, u ħakk.

Popolazzjoni pedjatrika

Minbarra l-iżvilupp ta’ impedituri f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma kienu kkurati qabel (PUPs), u kumplikazzjonijiet relatati mal-kateter, l-ebda differenzi speċifiċi għall-età ma ġew osservati fl-ADRs fl-istudji kliniċi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva bil-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti uman ma ġie rrapportat.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antiemorraġiċi: fattur VIII tal-koagulazzjoni tad-demm. Kodiċi ATC: B02BD02.

Il-fattur VIII/kumpless tal-Fattur von Willebrand jikkonsisti f’żewġ molekuli (fattur VIII u l-fattur von Willebrand) b’funzjonijiet fiżjoloġiċi differenti. ADVATE fih il-fattur VIII tal-koagulazzjoni rikombinanti (octocog alfa), glikoproteina li hi bijoloġikament ekwivalenti għal glikoproteina ta’ fattur VIII li tinsab fil-plażma tal-bniedem.

Octocog alfa hija glikoproteina li tikkonsisti f’2,332 aċidu amminiku b’piż molekulari ta’ madwar 280 kD. Meta jingħata b’infużjoni ġo pazjent b’emofilja, octocog alfa jorbot mal-fattur

endoġenu von Willebrand fiċ-ċirkolazzjoni tal-pazjent. Il-fattur VIII attivat jaħdem bħala Ko-fattur għall-Fattur IX attivat, jaċċellera l-bdil ta' Fattur X għal Fattur X attivat. Il-Fattur X attivat jaqleb il-protrombina fi trombina. It-trombina mbagħad tibdel il-fibrinoġen f’fibrin u jista’ jinħoloq embolu. L-emofilja A hija marda ereditarja fil-koagulazzjoni tad-demm marbuta mas-sess li hija kkawżata minn livelli mnaqqsin fl-attività tal-fattur VIII u tirriżulta f’emorraġija abbondanti għal ġol-ġogi, il-muskoli jew organi interni, jew b’mod naturali jew bħala riżultat ta’ trawma aċċidentali jew kirurġika. Il-livelli tal-fattur VIII fil-plażma jiżdiedu bit-terapija ta’ sostituzzjoni, u b’hekk jippermettu korrezzjoni temporanja għan-nuqqas tal-fattur u l-korrezzjoni tat-tendenza għal fsada.

Żvilupp ta’ Impeditur

L-immunoġeniċità ta' ADVATE ġiet evalwata f'pazjenti kkurati qabel. Waqt provi kliniċi b'ADVATE f’233 pazjent pedjatriku u adult [pazjenti pedjatriċi (età 0 –16-il sena) u pazjenti adulti (età ta’ aktar minn 16-il sena)], iddijanjostikati b'emofilja A severa (fattur VIII < 1%), b'espożizzjoni preċedenti għal konċentrati tal-fattur VIII ≥ 150 jum għal adulti u tfal akbar fl-età u ≥ 50 jum għal tfal < 6 snin, pazjent wieħed żviluppa tajter baxx għal impeditur (2.4 BU fl-analiżi Bethesda modifikata)

wara 26 jum ta' espożizzjoni għal ADVATE. It-testijiet ta’ follow-up għall-impeditur f'dan il-pazjent wara l-irtirar mill-istudju kienu negattivi. Fl-istudji kollha, l-espożizzjoni medjana għal ADVATE kienet 97.0 jiem ta’ espożizzjoni għal kull individwu (medda ta’ 1 sa 709) għal pazjenti kkurati preċedentament. L-inċidenza ġenerali ta’ kwalunkwe żvilupp tal-impeditur ta’ fattur VIII (baxx jew għoli) kien 0.4% (1 minn 233).

Fl-istudju 060103 mhux ikkontrollat mitmum, 16 minn 45 (35.6%) pazjent mhux ikkurati preċedentament b’emofilja A severa (FVIII < 1%) u għallinqas 25 EDs għal FVIII żviluppaw impedituri għal FVIII: 7 (15.6%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter għoli u 9 (20%) individwi żviluppaw impedituri b’tajter baxx, 1 minnhom ġie kklassifikat ukoll bħala impeditur temporanju. Fatturi ta’ riskju relatati mal-iżvilupp tal-impeditur f’dan l-istudju inkludew l-etniċità mhux Kawkasa, storja familjari ta’ impedituri u kura intensiva b’doża għolja fi ħdan l-ewwel 20 EDs. Fl-20 individwu li ma kellhom ebda wieħed minn dawn ir-riskji, ma kien hemm ebda żvilupp tal-impeditur.

Inġabret dejta dwar l-Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’impedituri. Fis-sottostudju ta’ studju 060103 dwar PUPs, kura ITI fi 11-il PUP kienu dokumentati. Saret evalwazzjoni retrospettiva taċ-chart għal 30 persuna fuq ITI (studju 060703) u l-ġbir ta’ Dejta tar-reġistru għadu għaddej.

Fi studju 060201, żewġ skemi ta’ kura bi profilassi fit-tul tqabblu fi 53 PTPs: skeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika individwalizzata (fil-medda ta’ 20 sa 80 IU ta’ fattur VIII għal kull kg piż tal-ġisem f’intervalli ta’ 72 ± 6 sigħat, n=23) bi skeda ta’ dożaġġ profilattika standard (20 sa 40 IU/kg kull 48 ±6 sigħat, n=30). L-iskeda ta’ dożaġġ iggwidata farmakokinetika (skont formula speċifika) ġiet immirata sabiex iżżomm livelli minimi tal-fattur VIII ≥ 1% fl-intervall ta’ bejn doża u oħra

ta’ 72 siegħa. Id-dejta minn dan l-istudju turi li ż-żewġ skedi ta’ dożaġġ profilattiċi huma komparabbli fir-rigward tat-tnaqqis tar-rata ta’ fsada.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ADVATE f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) f’“Induzzjoni tat-Tolleranza Immuni (ITI) f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali) li żviluppaw impedituri għal fattur VIII” u “kura u profilassi ta’ fsada f’pazjenti b’emofilja A (nuqqas tal-fattur VIII konġenitali)”. (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

L-istudji farmakokinetiċi kollha b’ADVATE saru f’pazjenti li kienu trattati qabel għal emofilja A severa jew moderatament severa (linja bażi ta’ riferiment ta’ fattur VIII ≤ 2%). L-analiżi tal-kampjuni tal-plażma tmexxew f’laboratorju ċentrali permezz ta’ analiżi tat-tagħqid tad-demm f’fażi waħda.

Total ta’ 195 individwu b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%) ipprovdew parametri PK li ġew inklużi fis-sett ta’ analiżi PK Skont il-Protokoll. Kategoriji ta’ dawn l-analiżi għal tfal żgħar ħafna (1 xahar sa <sentejn), tfal (sentejn sa <5 snin), tfal ikbar fl-età (5 snin sa <12-il sena), adolexxenti (12-il sena sa <18-il sena), u adulti (minn 18-il sena ’l fuq) intużaw biex jingħata sommarju tal-parametri PK, fejn l-età ġiet definita bħala l-età fil-ħin ta’ infużjoni PK.

Tabella 3 Sommarju tal-Parametri Farmakokinetiċi ta’ ADVATE skont il-Grupp ta’ Età b’emofilja A severa (fattur VIII tal-linja bażi < 1%)

Parametru

Tfal żgħar

Tfal

Tfal ikbar

Adolexxenti

Adulti

(± devjazzjoni

ħafna

(n=30)

fl-età

(n=33)

(n=109)

standard medja)

(n=5)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totali (IU*h/dl)

1362.1 ± 311.8

1180.0 ± 432.7

1506.6 ± 530.0

1317.1 ± 438.6

1538.5 ± 519.1

Irkupru Inkrimentali

2.2 ± 0.6

1.8

± 0.4

2.0 ± 0.5

2.1 ± 0.6

2.2 ± 0.6

Aġġustat f’Cmax

 

 

 

 

 

 

(IU/dl għal kull

 

 

 

 

 

 

IU/kg)a

 

 

 

 

 

 

Half-life (h)

9.0 ± 1.5

9.6

± 1.7

11.8 ± 3.8

12.1 ± 3.2

12.9 ± 4.3

Konċentrazzjoni

110.5 ± 30.2

90.8

± 19.1

100.5 ± 25.6

107.6 ± 27.6

111.3 ± 27.1

Massima fil-Plasma

 

 

 

 

 

 

Wara l-Infużjoni

 

 

 

 

 

 

(IU/dl)

 

 

 

 

 

 

Ħin Medju ta’

11.0 ± 2.8

12.0 ± 2.7

15.1 ± 4.7

15.0 ± 5.0

16.2 ± 6.1

Residenza (h)

 

 

 

 

 

 

Volum ta’

0.4 ± 0.1

0.5

± 0.1

0.5 ± 0.2

0.6 ± 0.2

0.5 ± 0.2

Distribuzzjoni fi

 

 

 

 

 

 

Stat Fiss (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Eliminazzjoni

3.9 ± 0.9

4.8

± 1.5

3.8 ± 1.5

4.1 ± 1.0

3.6 ± 1.2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

 

a)Ikkalkulat bħala (Cmax - Fattur VIII tal-linja bażi) diviż bid-doża f’IU/kg, fejn Cmax huwa l-kejl tal-Fattur VIII wara l-infużjoni massimali.

Is-sigurtà u l-effikaċja emostatika ta’ ADVATE fil-popolazzjoni pedjatrika huma simili għal dawk ta’ pazjenti adulti. L-irkupru aġġustat u l-half-life terminali (t½) kienu madwar 20% aktar baxxi fi tfal żgħar (ta’ inqas minn 6 snin) milli fl-adulti, li jista’ jkun dovut parti għal volum akbar magħruf tal-plażma għal kull kilogramm ta’ piż tal-ġisem f’pazjenti iżgħar.

Attwalment m’hemmx tagħrif farmakokinetiku disponibbli dwar ADVATE fuq pazjenti li ma kinux ġew ikkurati qabel.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku lokali u effett tossiku fuq il-ġeni, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Studju dwar it-tolleranza lokali fil-fniek wera li ADVATE rikostitwit f’2 ml ta’ ilma għall-injezzjonijiet sterilizzat ġie ttollerat tajjeb wara l-għoti ġol-vini. Ħmura żgħira temporanja fis-sit minn fejn jingħata ġiet osservata wara applikazzjoni intraarterjali u wara għoti paravenuż. Madankollu, l-ebda tibdil istopatoloġiku avvers korrelanti ma seta’ jiġi osservat li jindika n-natura temporanja ta’ din l-osservazzjoni.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Trab

Mannitol

Sodium chloride

Histidine

Trehalose

Calcium chloride

Trometamol

Polysorbate 80

Glutathione (ridott).

Solvent

Ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet.

6.2 Inkompatibilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jiġi mħallat ma’ prodotti mediċinali jew solventi oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara rikostituzzjoni, minn aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Madankollu, l-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu intweriet għal 3 sigħat f’temperatura ta’ 25 °C.

Matul il-ħżin tiegħu, il-prodott għandu jinżamm f’temperatura ambjentali (mhux aktar minn 25 °C) għal perjodu waħdieni li ma jaqbiżx is-6 xhur. L-aħħar tas-6 xhur tal-ħżin f’temperatura ambjentali għandu jiġi rreġistrat fuq il-kartuna tal-prodott. Il-prodott ma jistax jiġi ritornat għal ħżin fi friġġ mill-ġdid.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 °C – 8 °C). Tagħmlux fil-friża.

ADVATE bl-istrument BAXJECT II: Żomm il-kunjett tal-prodott fil-kartuna biex tilqa' mid-dawl. ADVATE f’sistema BAXJECT III: Żomm il-folja ssiġillata fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa' mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kemm il-kunjett bit-trab kif ukoll il-kunjett li fih 2 ml ta’ solvent huma ta’ ħġieġ ta’ tip I magħluqin b’tappijiet tal-lastku chlorobutyl. Il-prodott hu pprovdut f’waħda mill-konfigurazzjonijiet li ġejjin:

-ADVATE mal-istrument BAXJECT II: Kull pakkett fih kunjett tat-trab, kunjett li fih 2 ml solvent u strument għar-rikostituzzjoni (BAXJECT II).

-ADVATE f’sistema BAXJECT III: kull pakkett jikkonsisti minn sistema BAXJECT III lesta għall-użu f’folja ssiġillata (il-kunjett bit-trab u l-kunjett li fih 2 ml ta’ solvent huma mmuntati minn qabel bis-sistema għar-rikostituzzjoni).

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

ADVATE għandu jiġi amministrat ġol-vina wara rikostituzzjoni tal-prodott.

Is-soluzzjoni rikostitwita għandha tiġi spezzjonata viżwalment għal kwalunkwe materja barranija magħmula minn frak u/jew telf fil-kulur.

Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ħielsa minn partikuli barranin. Tużax soluzzjonijiet li huma mċajpra jew li għandhom depożiti.

-Biex jingħata hija meħtieġa siringa luer-lock.

-Uża fi żmien tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni.

-Tpoġġix il-preparazzjoni fil-friġġ wara r-rikostituzzjoni.

-Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Rikostituzzjoni bl-istrument BAXJECT II

-Għar-rikostituzzjoni uża biss l-ilma sterilizzat għall-injezzjonijiet u l-istrument għar-rikostituzzjoni pprovduti fil-pakkett.

-Tużax jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta' barriera sterili tiegħu jew il-pakkett tiegħu jkunu bil-ħsara jew juru xi sinjal ta' taħsir.

-Teknika Asettika għandha tintuża

1.Jekk il-prodott maħżun kien fil-friġġ, ħu kemm l-ADVATE (trab) u l-kunjetti tas-solvent minn ġol-friġġ u ħallihom jilħqu t-temperatura tal-kamra (bejn 15 °C u 25 °C).

2.Aħsel idejk sew billi tuża s-sapun u l-ilma fietel.

3.Neħħi t-tappijiet mill-kunjetti tat-trab u tas-solvent.

4.Naddaf it-tappijiet bil-ġbajjar tal-alkoħol. Qiegħed il-kunjetti fuq wiċċ ċatt u nadif.

5.Iftaħ il-pakkett tal-istrument BAXJECT II billi tqaxxar l-għatu tal-karta mingħajr ma tmiss ġewwa (Fig. a). Tneħħix l-istrument mill-pakkett. M’għandekx tuża jekk l-istrument BAXJECT II, is-sistema ta’ barriera sterili jew il-pakkett ikunu bil-ħsara jew juru sinjali ta’ taħsir.

6.Aqleb il-pakkett u daħħal il-ponta iebsa tal-plastik ġot-tapp tas-solvent. Aqbad il-pakkett mit-tarf tiegħu u iġbed il-pakkett minn fuq BAXJECT II (Fig. b). Tneħħix it-tapp il-blu mill-istrument BAXJECT II.

7.Għal rikostituzzjoni għandhom jintużaw biss l-ilma sterelizzat għal injezzjonijiet u t-tagħmir ta’ rikostituzzjoni fil-pakkett biss. B’BAXJECT II imwaħħal mal-kunjett tas-solvent, aqleb is-sistema sabiex il-kunjett tas-solvent tkun fuq l-istrument. Daħħal il-ponta bajda tal-plastik ġot-tapp ta' ADVATE trab. Il-vakwu jiġbed is-solvent ġol-kunjett b’ADVATE trab (Fig. ċ).

8.Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jkun inħall. Aċċerta ruħek li l-ADVATE trab ikun inħall kompletament, inkella mhux is-sustanza rikostitwita kollha tgħaddi mill-filtru tal-istrument. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’anqas minn minuta). Wara r-rikostituzzjoni s-soluzzjoni għandha tkun ċara u ħielsa minn partikuli barranin.

Fig. a

Fig. b

Fig. ċ

Rikostituzzjoni bis-sistema BAXJECT III

-Tużax jekk l-għatu ma jkunx kompletament issiġillat fuq il-folja.

1.Jekk il-prodott ikun għadu maħżun fi friġġ, ħu l-folja ssiġillata (li fiha l-kunjetti bit-trab u s- solvent immuntati minn qabel mas-sistema għar-rikostituzzjoni) mill-friġġ u ħalliha tilħaq it- temperatura tal-kamra (bejn 15°C u 25°C).

2.Aħsel idejk bir-reqqa billi tuża sapun u ilma sħun.

3.Iftaħ il-pakkett ta’ ADVATE billi tqaxxar l-għatu. Neħħi s-sistema BAXJECT III minn ġol-folja.

4.Poġġi l-ADVATE fuq wiċċ ċatt bil-kunjett bis-solvent fuq (Fig. 1). Il-kunjett bis-solvent fih strixxa blu. Tneħħix l-għatu blu sakemm ma tingħatax istruzzjonijiet biex tagħmel hekk f’pass aktar tard.

5.B’id waħda żżomm l-ADVATE fis-sistema BAXJECT III, agħfas ’l isfel b’mod sod fuq il- kunjett bis-solvent bl-id l-oħra sakemm is-sistema tkun magħfusa kompletament u s-solvent inixxi ’l isfel għal ġol-kunjett ta’ ADVATE (Fig. 2). Tmejjilx is-sistema sakemm it-trasferiment ikun komplut.

6.Ivverifika li t-trasferiment tas-solvent ikun komplut. Dawwar bil-mod sakemm il-materjal kollu jinħall. Aċċerta ruħek li t-trab ta’ ADVATE ikun inħall kompletament, inkella mhux is- soluzzjoni rikostitwita kollha se tgħaddi minn ġol-filtru tat-tagħmir. Il-prodott jinħall malajr (normalment f’inqas minn 1 minuta). Wara r-rikostituzzjoni, is-soluzzjoni għandha tkun ċara, bla kulur u ma jkunx fiha materjal ieħor.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Amministrazzjoni

Uża Teknika Asettika

Il-prodotti tal-mediċina parenterali għandhom ikunu miflija għal xi frak qabel ma jingħataw, kull meta s-soluzzjoni u l-kontenitur jippermettu. Għandha tintuża biss soluzzjoni ċara u bla kulur.

1.Neħħi t-tapp il-blu minn BAXJECT II/BAXJECT III. Tiġbidx arja għal ġos-siringa. Qabbad is-siringa ma' BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Aqleb is-sistema (bil-kunjett bis-soluzzjoni rikostitwita ’l fuq). Iġbed is-soluzzjoni rikostitwita ġos-siringa billi tiġbed il-planġer lura bil-mod.

3.Aqla’ s-siringa.

4.Waħħal labra farfett mas-siringa. Injetta għal ġol-vina. Is-soluzzjoni għandha tkun amministrata bil-mod, b’rata kif ikun komdu l-pazjent biha imma li ma taqbiżx 10 ml kull minuta. Ir-rata tal-polz għandha titkejjel qabel u waqt l-amministrazzjoni ta’ ADVATE. Jekk isseħħ żieda sinifikanti, it-tnaqqis tar-rata tal-amministrazzjoni jew l-interruzzjoni temporanja tal-injezzjoni normalment jippermettu li s-sintomi jisparixxu minnufih (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Vienna

L-Awstrija

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 02 ta' Marzu 2004

Data tal-aħħar tiġdid: 02 ta’ Marzu 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati