Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE10

Updated on site: 11-Jul-2017

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Afinitor 2.5 mg pilloli

Afinitor 5 mg pilloli

Afinitor 10 mg pilloli

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Afinitor 2.5 mg pilloli

Kull pillola fiha 2.5 mg everolimus.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 74 mg lactose.

Afinitor 5 mg pilloli

Kull pillola fiha 5 mg everolimus.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 149 mg lactose.

Afinitor 10 mg pilloli

Kull pillola fiha 10 mg everolimus

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 297 mg lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola.

Afinitor 2.5 mg pilloli

Pilloli minn bojod sa kemxejn sofor, tawwalin b’ġenb tasturat u bl-ebda sinjal dritt, imnaqqxin b’“LCL” fuq naħa waħda u “NVR” fuq in-naħa l-oħra.

Afinitor 5 mg pilloli

Pilloli minn bojod sa kemxejn sofor, tawwalin b’ġenb tasturat u bl-ebda sinjal dritt, imnaqqxin b’“5” fuq naħa waħda u “NVR” fuq in-naħa l-oħra.

Afinitor 10 mg pilloli

Pilloli minn bojod sa kemxejn sofor, tawwalin b’ġenb tasturat u bl-ebda sinjal dritt, imnaqqxin b’“UHE” fuq naħa waħda u “NVR” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kanċer tas-sider avvanzat bl-ormonu tar-riċettur pożittiv

Afinitor hu indikat għall-kura ta’ kanċer tas-sider avvanzat pożittiv għall-ormonu tar-riċettur u negattiv għall-HER/2neu, flimkien ma’ exemestane, f’nisa wara l-menopawża mingħajr mard vixxerali sintomatiku wara rikorrenza jew progressjoni minħabba inibitur tal-aromatasi mhux sterojdali.

Tumuri newroendokriniċi ta’ oriġini pankreatika

Afinitor huwa indikat għall-kura ta’ tumuri newroendokriniċi mhux operabbli jew metastatiċi ta’ oriġini pankreatika b’differenzi sew jew moderati f’adulti b’marda progressiva.

Tumuri newroendokriniċi ta’ oriġini gastrointestinali jew pulmonari

Afinitor huwa indikat għall-kura ta’ tumuri newroendokriniċi mhux operabbli jew metastatiċi ta’ oriġini gastrointestinali jew pulmonari b’differenzi sew (Grad 1 jew Grad 2) f’adulti b’marda progressiva (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Karċinoma taċ-ċellula tal-kliewi

Afinitor huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer avanzat taċ-ċelluli tal-kliewi, li l-marda tagħhom kompliet tiżviluppa bil-kura jew wara l-kura b’terapija mmirata lejn VEGF.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kura b’Afinitor għandha tinbeda minn tabib li għandu esperjenza fl-użu ta’ kura tal-kanċer u tkun taħt is-superviżjoni tiegħu.

Pożoloġija

Għal skeda ta’ dożi differenti, Afinitor huwa disponibbli bħala pilloli ta’ 2.5 mg, 5 mg u 10 mg.

Id-doża rrakkomandata hija ta’ 10 mg everolimus darba kuljum. Il-kura għandha titkompla sakemm jibqa’ jiġi osservat benefiċċju kliniku jew sakemm isseħħ tossiċità li mhijiex aċċettabbli.

Jekk doża ma tittiħidx, il-pazjent m’għandux jieħu doża addizjonali, iżda għandu jieħu d-doża preskritta li jkun imiss bħas-soltu.

Aġġustament fid-doża minħabba reazzjonijiet avversi

L-immaniġġar ta’ reazzjonijiet avversi ssuspettati qawwija u/jew mhux tollerabbli jistgħu jeħtieġu tnaqqis fid-doża u/jew twaqqif għal ftit żmien tat-terapija b’Afinitor. Għal reazzjonijiet avversi ta’ Grad 1, normalment mhux meħtieġ aġġustament tad-doża. Jekk ikun meħtieġ tnaqqis fid-doża, id-doża rrakkomandata hija ta’ 5 mg kuljum u m’għandhiex tkun anqas minn 5 mg kuljum.

Tabella 1 tagħti fil-qosor ir-rakkomandazzjonijiet bl-aġġustament tad-doża f’każ ta’ reazzjonijiet avversi speċifiċi (ara wkoll is-sezzjoni 4.4).

Tabella 1 Rakkomandazzjonijiet bl-aġġustament tad-doża b’Afinitor

Reazzjoni

Gravità1

Aġġustament tad-doża b’Afinitor

Avversa

 

 

Pulmonite mhux

Grad 2

Ikkunsidra t-twaqqif tat-terapija sa ma jitjiebu s-sintomi għal

infettiva

 

Grad 1.

 

 

Erġa’ ibda t-trattament b’5 mg kuljum.

 

 

Waqqaf it-trattament jekk ma jkunx hemm titjib fi żmien

 

 

4 ġimgħat.

 

Grad 3

Waqqaf it-trattament sakemm is-sintomi jitjiebu għal

 

 

Grad 1.

 

 

Ikkunsidra li terġa’ tagħti t-trattament b’5 mg kuljum. Jekk

 

 

jerġa’ jkun hemm tossiċità fi Grad 3, ikkunsidra li tieqaf.

 

Grad 4

Waqqaf it-trattament.

Stomatite

Grad 2

Waqqaf temporanjament id-doża sakemm dak li jkun ma

 

 

jirkuprax għal Grad 1.

 

 

Erġa' ibda agħti t-trattament bl-istess doża.

 

 

Jekk jerġa’ jkun hemm stomatite fi Grad 2, waqqaf id-doża

 

 

sakemm jitjieb f’ Grad 1. Erġa’ agħti t-trattament b’5 mg

 

 

kuljum.

 

Grad 3

Interrompi temporanjament id-doża sakemm dak li jkun

 

 

jirkupra għal Grad 1.

 

 

Erġa’ agħti t-trattament b’5 mg daily.

 

Grad 4

Waqqaf t-trattament.

Tossiċitajiet

Grad 2

Jekk it-tossiċità hi tollerabbli, mhux meħtieġ aġġustament

oħrajn mhux

 

tad-doża.

ematoloġiċi

 

Jekk it-tossiċità ssir intollerabbli, interrompi

(esklużi episodji

 

temporanjament id-doża sakemm jirkupra għal Grad 1.

metaboliċi)

 

Erġa' ibda agħti t-trattament bl-istess doża.

 

 

Jekk jerġa’ jkun hemm tossiċità fi Grad 2, interrompi t-

 

 

trattament sakemm jirkupra f’ Grad 1. Erġa’ agħti t-

 

 

trattament b’5 mg kuljum.

 

Grad 3

Interrompi d-doża temporanjament sakemm ma jkunx hemm

 

 

titjib f’ Grad 1.

 

 

Ikkunsidra li terġa’ tagħti t-trattament b’5 mg daily. Jekk

 

 

jerġa’ jkun hemm tossiċità fi Grad 3, ikkunsidra li tieqaf.

 

Grad 4

Waqqaf t-trattament.

Episodji

Grad 2

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża.

metaboliċi (eż.

 

 

ipergliċemija,

 

 

dislipidemija)

 

 

 

Grad 3

Interrompi d-doża temporanjament.

 

 

Erġa’ agħti t-trattament b’5 mg daily.

 

Grad 4

Waqqaf t-trattament.

Tromboċitopenija

Grad 2

Interrompi d-doża temporanjament sakemm ma jkunx hemm

 

(<75, ≥50x109/l)

titjib f’ Grad 1 (≥75x109/l). Erġa’ agħti t-trattament

 

 

bl-istess doża.

 

Grad 3 & 4

Interrompi d-doża temporanjament sakemm ikun hemm titjib

 

(<50x109/l)

f’ Grad 1 (≥75x109/l). Erġa’ agħti t-trattament b’5 mg

 

 

kuljum.

Newtropenija

Grad 2

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża.

 

 

(≥1x109/l)

 

 

 

Grad 3

Interrompi d-doża temporanjament sakemm ikun hemm titjib

 

 

(<1, ≥0.5x109/l)

f’ Grad 2 (≥1x109/l). Erġa’ agħti t-trattament bl-istess doża.

 

 

Grad 4

Interrompi d-doża temporanjament sakemm ikun hemm titjib

 

 

(<0.5x109/l)

f’ Grad 2 (≥1x109/l). Erġa’ agħti t-trattament b’5 mg

 

 

 

kuljum.

Newtropenija

Grad 3

Interrompi d-doża temporanjament sakemm ikun hemm titjib

febrili

 

 

f’ Grad 2 (≥1.25x109/l) u ma jkunx hemm deni.

 

 

 

Erġa’ agħti t-trattament b’5 mg kuljum.

 

 

Grad 4

Waqqaf t-trattament.

Il-gradazzjoni mogħtija skont in-National Cancer Institute (NCI) Common Terminology

 

Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (≥65 sena)

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża ma huwa meħtieġ (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Indeboliment ħafif tal-fwied (Child-Pugh A) – id-doża rrakkomandata hija 7.5 mg kuljum.

Indeboliment moderat tal-fwied (Child-Pugh B) – id-doża rrakkomandata hija 5 mg kuljum.

Indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C) – Afinitor huwa rrakkomandat biss jekk

il-benefiċċju mixtieq jisboq ir-riskju. F’dan il-każ, m’għandhiex tinqabeż doża ta’ 2.5 mg kuljum.

Għandhom isiru aġġustamenti għad-doża jekk il-qagħda epatika ta’ pazjent (Child-Pugh) tinbidel matul il-kura (ara wkoll sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Afinitor fit-tfal minn età ta’ 0 sa 18–il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Afinitor għandu jingħata mill-ħalq darba kuljum dejjem fl-istess ħin, mal-ikel jew mingħajru (ara sezzjoni 5.2). Il-pilloli Afinitor għandhom jinbelgħu sħaħ ma’ tazza ilma. Il-pilloli m’għandhomx jintmagħdu jew jitfarrku.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva, għal derivattivi ta’ rapamycin jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Pulmonite mhux infettiva

Pulmonite mhux infettiva hija effett tal-klassi tad-derivattivi ta’ rapamycin, inkluż everolimus. Il-pulmonite mhux infettiva (inkluż mard tal-interstizju tal-pulmun) ġiet irrapurtata b’mod frekwenti f’pazjenti li qed jieħdu Afinitor (ara sezzjoni 4.8). Xi każijiet kienu qawwija u f’okkażjonijiet rari il-pazjent miet. Dijanjosi ta’ pulmonite mhux infettiva għandha tiġi kkunsidrata f’pazjenti li jkollhom sinjali u sintomi respiratorji mhux speċifiċi bħalma huma ipoksja, effużjoni fil-plewra, sogħla jew qtugħ ta’ nifs, u li f’dawn il-pazjenti kawżi infettivi, neoplastiċi u kawżi oħra mhux mediċinali kienu esklużi permezz ta’ investigazzjonijiet xierqa. Infezzjonijiet opportunistiċi bħal pulmonite kkawżata minn pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP - pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia)

għandhom jiġu esklużi fid-dijanjosi differenzjali ta’ pulmonite mhux infettiva (ara “Infezzjonijiet” hawn taħt). Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jirrappurtaw kwalunkwe sintomi respiratorji ġodda jew dawk li jmorru għall-agħar.

Pazjenti li jiżviluppaw tibdil radjoloġiku li jissuġġerixxi pulmonite mhux infettiva, u li ftit li xejn għandhom sintomi, jistgħu jkomplu l-kura b’Afinitor mingħajr aġġustamenti fid-doża. Jekk is-sintomi jkunu moderati (Grad2 ) jew gravi (Grad 3) l-użu ta’ kortikosterojdi jista’ jkun indikat sakemm jirrisolvu s-sintomi kliniċi.

Għal pazjenti li jeħtieġu l-użu ta’ kortikosterojdi għall-kura ta’ pulmonite mhux infettiva, tista’ tiġi kkunsidrata profilassi għal pulmonite kkawżata minn pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infezzjonijiet

Everolimus għandu effetti immunosoppressivi u jista’ jippredisponi l-pazjenti għal infezzjonijiet bil-batterji, bil-fungu, bil-viruses jew bil-protozoan, inklużi infezzjonijiet b’patoġeni opportunistiċi (ara sezzjoni 4.8). Infezzjonijiet lokalizzati u sistemiċi, inkluż pulmonite, u infezzjonijiet oħrajn bil-batteriji, infezzjonijiet invażivi bil-fungu bħal asperġillożi, kandidjasi jew pulmonite kkawżata minn pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) u infezzjonijiet bil-viruses, inklużi attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B, kienu deskritti f’pazjenti li kienu qed jieħdu Afinitor. Xi wħud minn dawn l-infezzjonijiet kienu qawwija (eż. wasslu għal sepsis, insuffiċjenza respiratorja jew epatika) u xi kultant fatali.

It-tobba u l-pazjenti għandhom ikunu konxji taż-żieda fir-riskju ta’ infezzjoni b’Afinitor. Infezzjonijiet diġà eżistenti għandhom jiġu kkurati kif xieraq u għandhom ikunu riżolti b’mod sħiħ qabel ma tibda l-kura b’Afintor. Meta jieħu Afinitor, wieħed għandu jkun viġilanti għas-sintomi u s-sinjali ta’ infezzjoni, jekk issir dijanosi ta’ infezzjoni, għandu jibda minnufiħ b’kura xierqa u jikkunsidra li jwaqqaf Afinitor għal ftit jew għal kollox.

Jekk issir dijanjosi ta’ infezzjoni invażiva sistemika tal-fungu, il-kura b’Afinitor għandha titwaqqaf fil-pront u għal dejjem, u l-pazjent għandu jingħata kura xierqa kontra l-fungu.

Każijiet ta’ pulmonite kkawżata minn pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), uħud b’riżultat fatali, kienu rrappurtati f’pazjenti li rċevew everolimus. PJP/PCP tista’ tkun assoċjata mal-użu fl- istess waqt ta’ kortikosterojdi jew sustanzi immunosoppressivi oħra. Għandha tiġi kkunsidrata profilassi għal PJP/PCP meta jkun meħtieġ l-użu fl-istess waqt ta’ kortikosterojdi jew ta’ sustanzi immunosoppressivi oħra.

Reazzjonijiet ipersensittivi

Kienu osservati (ara sezzjoni 4.3) reazzjonijiet ipersensittivi minħabba sintomi marbuta ma’ everolimus fosthom, imma mhux biss, anafilassi, qtugħ ta’ nifs, fawra, uġigħ fis-sider jew anġjodema (eż. nefħa fil-passaġġi tal-arja jew fl-ilsien, bi problemi respiratorji jew le).

L-użu flimkien ta’ inibituri tal-enzima li tikkonverti l-anġjotensin (ACE)

Il-pazjenti li qed jieħdu fl-istess ħin terapija b’inibitur ta’ ACE (e.g. ramipril) jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ anġjoedima (eż. nefħa tal-passaġġi tal-arja jew tal-ilsien, b’indeboliment respiratorju jew le)

(ara sezzjoni 4.5).

Ulċeri orali

Ulċeri fil-ħalq, stomatite, u mukożite orali dehru f’pazjenti kkurati b’Afinitor (ara sezzjoni 4.8). F’każijiet bħal dawn kura topikali hija rrakkomandata, iżda likwidi għat-tlaħliħ tal-ħalq li fihom alkoħol, peroxide, jodju u derivattivi mis-sagħtar għandhom jiġu evitati minħabba li jistgħu jħarrxu l-kundizzjoni. Sustanzi kontra l-fungu m’għandhomx jintużaw sakemm ma tkunx saret dijanjosi ta’ infezzjoni bil-fungu (ara sezzjoni 4.5).

Episodji ta’ insuffiċjenza tal-kliewi

Kienu osservati każijiet ta’ insuffiċjenza tal-kliewi (inkluża insuffiċjenza akuta tal-kliewi), uħud b’riżultat fatali, f’pazjenti ttrattati b’Afinitor (ara sezzjoni 4.8). Għandu jkun hemm osservazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi, b’mod partikulari f’dawk il-pazjenti li għandhom fatturi ta’ riskju addizzjonali li jistgħu jxekklu aktar il-funzjoni tal-kliewi.

Testijiet tal-laboratorju u monitoraġġ

Funzjoni tal-kliewi

Żidiet, ġeneralment ħfief, fil-livelli tal-krejatinina fis-serum, u tal-proteinuria kienu rrappurtati (ara sezzjoni 4.8). Monitoraġġ tal-funzjoni tal-kliewi, inkluż kejl tan-nitroġenu tal-urea fid-demm (BUN), tal-proteina urinarja jew krejatinina fis-serum, huwa rrakkomandat qabel il-bidu tal-kura b’Afinitor u kull tant żmien minn hemm ’il quddiem.

Zokkor fid-demm

Ipergliċemija kienet irrappurtata (ara sezzjoni 4.8). Monitoraġġ taz-zokkor fis-serum waqt is-sawm huwa rrakkomandat qabel ma tinbeda kura b’Afinitor u kull tant żmien minn hemm ’il quddiem. Hu rrakkomandat li jkun hemm aktar monitoraġġ meta Afinitor jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħrajn li jista’ jkollhom ipergliċemija. Meta hu possibbli l-aħjar kontroll taz-zokkor għandu jinkiseb qabel ma pazjent jinbeda fuq Afinitor.

Lipidi tad-demm

Dislipidemija (inklużi iperkolesterolemija u ipertrigliċeridemija) kienu rrappurtati. Huwa rrakkomandat monitoraġġ tal-kolesterol u t-trigliċeridi fid-demm qabel ma tinbeda t-terapija b’Afinitor u wara minn żmien għal żmien, kif ukoll li din tingħata ma' terapija medika xierqa.

Parametri ematoloġiċi

Emoglobina, limfoċiti, newtrofili u plejtlits imnaqqsa ġew irrappurtati (ara sezzjoni 4.8). Monitoraġġ tal-għadd tad-demm sħiħ huwa rrakkomandat qabel ma tinbeda l-kura b’Afinitor u kull tant żmien minn hemm ’il quddiem.

Tumuri karċinojdi funzjonali

Waqt prova randomizzata, double-blind, multiċentrika fost pazjent b’tumuri karċinojdi funzjonali, Afinitor flimkien ma’ depot octreotide tqabbel ma’ plaċebo flimkien ma’ depot octreotide. L-istudju ma laħaqx l-endpoint ta’ effikaċja (sopravivenza mingħajr progressjoni [PFS]) u s-sopravivenza totali [OS] analiżi interim iffavorixxiet numerikament il-grupp mogħti l-plaċebo flimkien ma’ depot octreotide. Għaldaqstant, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Afinitor f’pazjenti b’tumuri karċinojdi funzjonali ma ġewx stabbiliti.

Fatturi pronjostiċi f’tumuri newroendokrini ta’ oriġini gastrointestinali jew pulmonari F’pazjenti b’tumuri gastrointestinali jew newroendokrini pulmonari mhux funzjonali u b’fatturi

pronjostiċi tajbin fil-linja bażi, eż. ilju bħala l-oriġini ta’ tumur primarju u valuri A kromogranini normali bis-sehem, jew mingħajr is-sehem, tal-għadam, għandha ssirilhom evalwazzjoni individwali tar-riskji u l-benefiċji qabel it-tnedija tat-terapija b’Afinitor. L-evidenza rrapurtata kienet waħda limitata fuq il-benefiċċju tal-PFS fis-sottogrupp tal-pazjenti bl-ilju bħala l-oriġini ta’ tumur primarju (ara sezzjoni 5.1).

Interazzjonijiet

L-għoti flimkien ma’ impedituri u indutturi ta’ CYP3A4 u/jew il-pompa ta’ effluss ta’ ħafna mediċini tal-glikoproteina P (PgP) għandhom jiġu evitati. Jekk ma jistax jiġi evitat li CYP3A4 moderat u/jew l-impeditur jew l-induttur PgP jingħataw flimkien, wieħed jista’ jikkunsidra li jaġġusta d-doża ta’

Afinitor skont l-AUC mbassra (ara sezzjoni 4.5).

Meta l-kura tingħata flimkien ma’ impedituri potenti ta’ CYP3A4 din twassal għal żieda kbira fil-konċentrazzjonijiet tal-plażma (ara sezzjoni 4.5). S’issa m’hemmx informazzjoni biżżejjed sabiex tkun issuġġerita x’doża għandha tingħata f’din is-sitwazzjoni. Għaldaqstant, mhuwiex irrakkomandat li tingħata kura b’Afinitor flimkien ma’ impedituri potenti.

Wieħed għandu joqgħod attent meta Afinitor jittieħed flimkien ma’ substrati ta’ CYP3A4 li jittieħdu mill-ħalq b’indiċi terapewtiku dejjaq minħabba l-potenzjal ta’ interazzjonijiet bejn il-mediċini. Jekk Afinitor jittieħed flimkien ma’ substrati ta’ CYP3A4 li jittieħdu mill-ħalq b’indiċi terapewtiku dejjaq (eż. pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride, quinidine jew derivati ta’ ergot alkaloids), il-pazjent għandu jiġi mmonitorjat għal effetti mhux mixtieqa deskritti fl-informazzjoni dwar il-prodott rigward is-substrat ta’ CYP3A4 mogħti mill-ħalq (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment tal-fwied

L-espożizzjoni għal everolimus żdiedet f’pazjenti b’indeboliment ħafif (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) u sever (Child-Pugh C) tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Afinitor huwa rrakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh C) biss jekk il-benefiċċju potenzjali ma jisboqx ir-riskju (ara sezzjonijiet 4.2 and 5.2).

Bħalissa m’hemmx disponibbli dejta dwar is-sigurtà u l-effikaċja klinika li jsaħħu r-rakkomandazzjonijiet għal aġġustament tad-doża bil-għan li jkun hemm immaniġġjar tar-reazzjonijiet avversi f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied.

Tilqim

L-użu ta’ tilqim b’mikrobi ħajjin għandu jiġi evitat waqt kura b’Afinitor (ara sezzjoni 4.5).

Lattosju

Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Kumplikazzjonijiet biex ifiequ l-feriti

In-nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti huwa effett tal-klassi tad-derivattivi ta’ rapamycin, inkluż everolimus. Għaldaqstant, wieħed għandu joqgħod attent meta jintuża Afinitor fil-perijodu ta’ madwar l-operazzjoni.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Everolimus huwa substrat għal CYP3A4, u huwa wkoll substrat u impeditur moderat ta’ PgP. Għalhekk, l-assorbiment u t-tneħħija sussegwenti ta’ everolimus jistgħu jkunu influwenzati minn prodotti li jaffettwaw CYP3A4 u/jew PgP. In vitro, everolimus huwa impeditur kompetittiv ta’ CYP3A4 u impeditur imħallat ta’ CYP2D6.

F’Tabella 2 hawn taħt hemm lista ta’ interazzjonijiet magħrufa u teoretiċi ma’ impedituri u indutturi magħżula ta’ CYP3A4 u PgP.

Impedituri ta’ CYP3A4 u PgP li jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ everolimus

Sustanzi li mhumiex impedituri ta’ CYP3A4 jew ta’ PgP jistgħu jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ everolimus fid-demm billi jnaqqsu l-metaboliżmu jew l-effluss ta’ everolimus minn ċelluli intestinali.

Indutturi ta’ CYP3A4 u PgP li jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ everolimus

Sustanzi li huma indutturi ta’ CYP3A4 jew PgP jistgħu jnaqqsu l-konċentrazzjonijiet ta’ everolimus fid-demm billi jżidu l-metaboliżmu jew l-effluss ta’ everolimus minn ċelluli intestinali.

Tabella 2 Effetti ta’ sustanzi attivi oħrajn fuq everolimus

Sustanza attiva

Interazzjoni - Bidla

Rakkomandazzjonijiet fejn tidħol

b’interazzjoni

fl-AUC/Cmax ta’ Everolimus

l-għoti flimkien

 

Proporzjon medju ġeometriku

 

 

(firxa osservata)

 

 

 

Impedituri qawwija ta’ CYP3A4/PgP

 

Ketoconazole

AUC ↑15.3 drabi

Mhuwiex irrakkomandat li tingħata

 

(firxa 11.2-22.5)

kura b’Afinitor flimkien ma’

 

Cmax ↑4.1 drabi

impedituri qawwija.

 

(firxa 2.6-7.0)

 

Itraconazole,

Ma ġietx studjata. Mistennija

 

posaconazole,

żieda qawwija fil-konċentrazzjoni

 

voriconazole

ta’ everolimus.

 

Telithromycin,

 

 

clarithromycin

 

 

Nefazodone

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

saquinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

Impedituri moderati ta’ CYP3A4/PgP

 

Erythromycin

AUC ↑4.4 drabi

Oqgħod attent meta ma tistax tevita

 

(firxa 2.0-12.6)

milli tagħti flimkien impedituri

 

Cmax ↑2.0 drabi

moderati ta' CYP3A4 jew

 

(firxa 0.9-3.5)

impedituri ta' PgP. Jekk il-pazjenti

Imatinib

AUC 3.7 drabi

jeħtieġu li jingħataw ukoll

 

Cmax 2.2 drabi

impeditur moderat ta' CYP3A4 jew

Verapamil

AUC ↑3.5 drabi

ta' PgP, tista’ tikkunsidra li tnaqqas

 

(firxa 2.2-6.3)

id-doża għal 5 mg kuljum jew għal

 

Cmax ↑2.3 drabi

2,5 mg kuljum. Madanakollu,

 

(firxa 1.3-3.8)

m’hemmx informazzjoni klinika

Ciclosporin orali

AUC ↑2.7 drabi

dwar dan l-aġġustament tad-doża.

 

(firxa 1.5-4.7)

Minħabba d-differenza ta’ bejn

 

Cmax ↑1.8 drabi

is-suġġetti l-aġġustamenti

 

(firxa 1.3-2.6)

rrakkomandati fid-doża jistgħu ma

Fluconazole

Ma ġietx studjata. Mistennija

jkunux l-aħjar għall-individwi

Diltiazem

żieda fl-espożizzjoni.

kollha, għaldaqstant huwa

Dronedarone

Ma ġietx studjata. Mistennija

rrakkomandat li jsir monitoraġġ

mill-qrib tal-effetti sekondarji. Jekk

 

żieda fl-espożizzjoni.

 

 

Amprenavir,

Ma ġietx studjata. Mistennija

l-inibitur moderat jitwaqqaf,

ikkunsidra perijodu biex jitneħħa

fosamprenavir

żieda fl-espożizzjoni.

mill-ġisem ta’ mill-inqas 2 sa

 

 

 

 

3 ijiem (ħin medju tal-eliminazzjoni

 

 

għall-inibituri moderati użati

 

 

bl-aktar mod komuni) qabel id-doża

 

 

ta’ Afinitor titreġġa’ lura għad-doża

 

 

mogħtija qabel ma bdew jingħataw

 

 

flimkien.

Meraq ta’ tronġ jew ikel

Ma ġietx studjata. Mistennija

M’għandhomx jingħataw flimkien.

ieħor li jaffettwa

żieda fl-espożizzjoni (l-effett

 

s-CYP3A4/PgP

ivarja ħafna).

 

 

 

Indutturi qawwija u moderati ta’ CYP3A4

 

Rifampicin

AUC ↓63%

Evita li tuża indutturi qawwija ta’

 

(firxa 0-80%)

CYP3A4 flimkien. Jekk il-pazjenti

 

Cmax ↓58%

jeħtieġu li jingħatw ukoll induttur

 

(firxa 10-70%)

qawwi ta' CYP3A4, wieħed għandu

Dexamethasone

Ma ġietx studjata. Mistenni

jikkunsidra li jżid id-doża ta'

 

tnaqqis fl-espożizzjoni.

Afinitor minn 10 mg kuljum għal

Carbamazepine,

Ma ġietx studjata. Mistenni

20 mg kuljum b’żieda ta’ 5 mg kull

phenobarbital, phenytoin

tnaqqis fl-espożizzjoni.

darba jew inqas applikabbli fir-4 u

Efavirenz, nevirapine

Ma ġietx studjata. Mistenni

t-8 ġurnata wara li jinbeda

 

tnaqqis fl-espożizzjoni.

l-induttur. Hu mbassar li din id-doża

 

 

ta' Afinitor tirranġa l-AUC skont

 

 

il-firxa osservata mingħajr indutturi.

 

 

Madanakollu, m’hemmx tagħrif

 

 

kliniku dwar l-aġġustament ta’ din

 

 

id-doża. Jekk il-kura bl-induttur

 

 

titwaqqaf, ikkunsidra perijodu biex

 

 

jitneħħa mill-ġisem ta’ mill-inqas

 

 

tlieta sa ħamest ijiem (żmien

 

 

raġonevoli biex l-induzzjoni

 

 

tal-enzima titwaqqaf b’mod

 

 

sinifikanti), qabel id-doża ta’

 

 

Afinitor titreġġa’ lura għad-doża

 

 

mogħtija qabel ma bdew jingħataw

 

 

flimkien.

St John’s Wort

Ma ġietx studjata. Mistenni

Preparazzjonijiet li fihom is-St

(Hypericum Perforatum)

tnaqqis qawwi fl-espożizzjoni.

John’s Wort m’għandhomx

 

 

jintużaw waqt li qed tingħata kura

 

 

b’everolimus.

Aġenti li l-konċentrazzjoni tagħhom tal-plażma tista’ titbiddel b’everolimus

Skont riżultati in vitro, il-konċentrazzjonijiet sistemiċi miksuba wara li ngħatat doża orali ta’ 10 mg kuljum ma jgħinux biex ikun hemm impediment ta’ PgP, CYP3A4 u CYP2D6. Madanakollu, mhuwiex eskluż li jkun hemm impediment ta’ CYP3A4 u ta’ PgP fl-imsaren. Studju ta’ interazzjoni f’suġġetti b’saħħithom wera li l-għoti ta’ doża ta’ midazolam mill-ħalq, sonda ta’ substrat ta’ CYP3A, sensittiv, ma’ everolimus wassal għal żieda ta’ 25% ta’ midazolam fis-Cmax u għal żieda ta’ 30% fl-AUC(0-inf) ta’ midazolam. Huwa probabbli li l-effett iseħħ minħabba l-impediment ta’ CYP3A4 fl-imsaren minn everolimus. Għaldaqstant, everolimus jista’ jaffettwa il-bijodisponibbiltà ta’ sustanzi mogħtija flimkien mill-ħalq li huma substrati ta’ CYP3A4. Madankollu, mhuwiex mistenni effett klinikament rilevanti fuq l-espożizzjoni ta’ substrati ta’ CYP3A4 mogħtija b’mod sistemiku (ara sezzjoni 4.4).

L-għoti flimkien ta’ everolimus u depot octreotide żied is- Cmin ta’ octreotid bi proporzjon medja ġeometrika (everolimus/plaċebo) ta’ 1.47%. Ma setax ikun stabbilit l-effett klinikament qawwi fuq ir-rispons min-naħa tal-pazjenti b’tumuri newroendokriniċi dwar l-effikaċja.

L-għoti flimkien ta’ everolimus u exemestane żied is-Cmin u C2h ta' exemestane b’45% u b’64%, rispettivament. Madanakollu, il-livelli oestradjoli korrispondenti fi stat stabbli (4 ġimgħat) ma kienux differenti bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura. Ma kienx hemm żieda fl-episodji avversi b’rabta ma’ exemestane f’pazjenti b’kanċer tas-sider avvanzat bl-ormonu tar-riċettur pożittiv mogħtija din it-taħlita. Iż-żieda fil-livelli ta’ exemestane aktarx ma jkollhiex effett fuq l-effikaċja jew is-sigurtà.

L-użu flimkien ta’ inibituri tal-enzima li tikkonverti l-anġjotensin (ACE)

Il-pazjenti li qed jieħdu fl-istess ħin terapija b’inibitur ta’ ACE (e.g. ramipril) jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ anġjoedima (ara sezzjoni 4.4).

Tilqim

Ir-rispons immun għat-tilqim jista’ jiġi affettwat u, għalhekk, it-tilqim jista’ jkollu anqas effett waqt kura b’Afinitor. L-użu ta’ tilqim ħaj għandu jiġi evitat waqt kura b’Afinitor (ara sezzjoni 4.4). Eżempji ta’ tilqim ħaj huma: it-tilqim tal-influwenza għal ġol-imnieħer, tal-ħożba, tal-gattone, tar-rubella, tal-poljo mill-ħalq, tal-BCG (Bacillus Calmette-Guérin), tal-yellow fever, tal-ġidri r-riħ, u tat-tifojde TY21a.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal/Kontraċezzjoni fl-irgiel u n-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw metodu mill-aktar effettiv ta’ kontraċezzjoni (eż. orali, injezzjoni, metodu ppjantat ta’ kontroll tat-twelid ormonali li ma fihx estroġenu, kontraċettivi li fihom il-proġesteronu, isterektomija, irbit tat-tubi, astinenza totali, metodi ta’ barriera, apparat fl-utru [IUD], u/jew sterilizzazzjoni tal-mara/tar-raġel) waqt li jkunu qed jingħataw everolimus, u sa 8 ġimgħat wara li tintemm il-kura. Pazjenti rġiel m’għandhomx ma jitħallewx milli jippruvaw biex ikollhom tfal.

Tqala

M’hemmx biżżejjed informazzjoni dwar l-użu ta’ everolimus f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew effetti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva inklużi tossiċità tal-embriju u tossiċità tal-fetu (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-bnedmin mhuwiex magħruf.

Everolimus mhuwiex irrakkomandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex qed jużaw kontraċezzjoni.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk everolimus jitneħħiex mal-ħalib tas-sider. Madankollu, fil-firien, everolimus u/jew il-metaboliti tiegħu jgħaddu b’mod faċli għal ġol-ħalib (ara sezzjoni 5.3). Għalhekk, nisa li qed jieħdu everolimus m’għandhomx ireddgħu.

Fertilità

Il-potenzjalità għal everolilmus li jikkawża infertilità f’pazjenti rġiel u nisa mhix magħrufa, madanakollu kien osservat żbilanċ fl-amenorrea (amenorrea sekondarja u irregolaritajiet oħra tal-menstrwazzjoni) u fl-ormon luteinizzanti assoċjat (LH)/ormon li jistimula l-follikulu f’pazjenti nisa. Ara wkoll sezzjoni 5.3 għal osservazzjonijiet ta’ qabel l-użu kliniku fuq is-sistema riproduttiva tal-irġiel u n-nisa. Fuq bażi ta’ sejbiet mhux kliniċi, il-fertilità tar-raġel u tal-mara tistà tkun kompromessa minħabba l-kura b’everolimus (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Afinitor jista’ jkollu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti għandhom jiġu mwissija sabiex joqogħdu attenti huma u jsuqu jew iħaddmu magni jekk iħossu għeja waqt kura b’Afinitor.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà jissejjes fuq data miġbura minn 2,672 pazjenti ttrattati b’Afinitor waqt għaxar studji kliniċi, li kienu jikkonsistu f'ħames studji bil-plaċebo f'fażi III, randomizzati u double-blind u

ħames studji open-label f’fażi I u fażi II, b'rabta mal-indikazzjonijiet approvati.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni (inċidenza ta’ ≥1/10) mid-data miġbura dwar is-sigurtà kienu (f’ordni li tibda bl-aktar komuni): stomatite, raxx, għeja, dijarrea, infezzjonijiet, dardir, nuqqas ta’ aptit, anemija, disġewżja, pulmonite, edema periferali, ipergliċemija, astenija, ħakk tal-ġilda, tnaqqis fil-piż, ħakk, astenja, edima periferali, iperkolesterolemija, epistassi, sogħla u uġigħ ta’ ras.

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-Grad 3-4 frekwenti (inċidenza ta’ ≥1/100 sa <1/10) kienu stomatite anemija, ipergliċemija, infezzjonijiet, għeja, dijarrea, pulmonite, astenja, tromboċitopenija, newtropenija, dispnea, protenurija, limfopenija, emorraġija, ipofosfatemija, raxx, pressjoni għolja, pulmonite, żieda ta’ alanine aminotransferase (ALT), żieda ta’ aspartate aminotransferase (AST) u dijabete. Il-gradi huma skont Verżjoni 3.0 u 4.03 ta' CTCAE.

Lista ttabulata tar-reazzjonijiet mhux mixtieqa

It-Tabella 3 tirrappreżenta l-kategorija tal-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi rrappurtati waqt l-analiżi miġbura meqjusa biex jinġabar tagħrif dwar is-sigurtà. Kull terminu inkluż jissejjes fuq l-ogħla frekwenza rrappurtata waqt studju pivotali. Reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-kategorija MedDRA tal-klassi ta’ sistemi u organi u tal-frekwenza. Il-kategoriji ta’ frekwenza huma ddefiniti bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 3 Reazzjonijiet avversi rrappurtati fi studji kliniċi

Infezzjonijiet u infestazzjonjiet

Komuni ħafna

Infezzjonijiet a, *

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Komuni ħafna

Anemija

Komuni

Tromboċitopenija, newtropenija, lewkopenija, limfopenija

Mhux komuni

Panċitopenija

Rari

Aplasija taċ-ċellula l-ħamra pura

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni

Ipersensittività

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni ħafna

Tnaqqis fl-aptit, ipergliċemija, iperkolesterolemija

Komuni

Ipertrigliċeridemija, ipofosfatemija, dijabete mellitus, iperlipidemija, ipokalemija,

 

deidrazzjoni, ipokalċemija

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Diżgweżja, uġigħ ta’ ras

Mhux komuni

Agweżja

Disturbi fl-għajnejn

Komuni

Edima fil-kappell tal-għajn

Mhux komuni

Konġuntivite

Disturbi fil-qalb

Mhux komuni

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb

Disturbi vaskulari

Komuni

Emorraġija b, pressjoni għolja

Mhux komuni

Fawra, trombożi tal-vini mhux superfiċjali

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni ħafna

Pulmonite c, epistassi, sogħla

Komuni

Dispnea

Mhux komuni

Emoptisi, emboliżmu pulmonari

Rari

 

Sindromu ta’ disturb respiratorju akut

Disturbi gastrointestinali

Komuni ħafna

Stomatite d, dijarea, dardir

Komuni

Rimettar, ħalq xott, uġigħ ta’ żaqq, infjammazzjoni tal-mukuża, uġigħ fil-ħalq,

 

 

dispepsja, disfaġja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni

Żieda ta’ Aspartate aminotransferase, żieda fl-alanina aminotransferasi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

Komuni ħafna

Raxx, ħakk

Komuni

Ġilda xotta, disturbi fid-dwiefer, alopeċja ħafifa, akne, eritema, onikoklasi,

 

 

Sindromu tal-eritrodisasteżija palmari-plantari, ġilda titqaxxar, feriti fil-ġilda

Rari

 

Anġjodema

Disturbi muskoluskelettriċi u tat-tessuti konnettivi

Komuni

Artralġja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Komuni

Proteinuria*, żieda fil-kreatinina fid-demm, insuffiċjenza tal-kliewi*

Mhux komuni

Żieda fl-ammont ta’ awrina li tgħaddi mal-ġurnata, insuffiċjenza akuta tal-kliewi*

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Komuni

Menstrwazzjoni irregolari e

Mhux komuni

Amenorrea e

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni ħafna

Għeja, astenja, edima periferali

Komuni

Deni

Mhux komuni

Uġigħ fis-sider mhux kardijaku, nuqqas ta’ fejqan ta’ feriti

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

Tnaqqis fil-piż

*

Ara wkoll s-sottosezzjoni “Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet mhux mixtieqa magħżula”

a

Jinkludu r-reazzjonijiet kollha fil-klassi tal-organu tas-sistema ‘infezzjonijiet u infestazzjonijiet’

 

 

inkluż (komuni) pnewmonja, infezzjoni fil-pajp tal-awrina; (mhux komuni) bronkite, herpes

 

zoster (ħruq ta’ Sant’Antnin), sepsis, axxess u każijiet iżolati ta’ infezzjonijiet opportunistiċi

 

[e.ż. asperġillożi, kandidjasi, pulmonite kkawżata minn pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,

 

PCP) u epatite B (ara wkoll sezzjoni 4.4)] u (rari) mijokardite virali.

b

Jinkludu episodji differenti fejn joħroġ id-demm minn siti differenti mhux imniżżla

 

 

individwalment

c

Tinkludi (komuni) pulmonite, disturb tal-interstizju tal-pulmun, infiltrazzjoni tal-pulmun u

 

 

(rari) emorraġija pulmonari alveolari, tossiċità pulmonari, u alveolite

d

Tinkludi (komuni ħafna) stomatite, (komuni) u stomatite bl-afta, ulċeri fil-ħalq u fl-ilsien u

 

 

(mhux komuni) glossodinea, glossite

e

Frekwenza bbażata fuq numru ta’ nisa minn 10 snin sa 55 sena fid-dejta miġbura

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet mhux mixtieqa magħżula

Fl-istudji kliniċi u skont rapporti spontanji wara t-tqegħid fis-suq, everolimus ġie assoċjat ma’ każi serji ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B, inkluż b’riżultat fatali. Attivazzjoni mill-ġdid tal-infezzjonijiet huwa episodju mistenni matul perijodi ta’ immunosuppressjoni.

Waqt studji kliniċi u rapporti spontanji (mhux mitluba) li daħlu wara t-tqegħid tal-prodott fis-suq, everolimus kien assoċjat ma’ episodji ta’ insuffiċjenza tal-kliewi (inkluż b’riżultat fatali) u ta’ proteinuria. Huwa rrakkomandat li jkun hemm osservazzjoni tal-funzjoni tal-kliewi (ara sezzjoni 4.4).

Fi studji kliniċi u rapporti spontanji wara t-tqegħid fis-suq, everolimus ġie assoċjat ma’ każijiet ta’ amenorrea (amenorrea sekondarja u irregolaritajiet oħra tal-menstrwazzjoni).

Fi studji kliniċi u rapporti spontanji ta’ wara t-tqegħid fis-suq, everolimus kien assoċjat ma’ każijiet ta’ pulmonite kkawżata minn pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), uħud b’riżultat fatali (ara sezzjoni 4.4).

Fi provi kliniċi u rapporti spontanji ta’ wara t-tqegħid fis-suq, anġjoedima kienet irrappurtata ma’ u mingħajr l-użu fl-istess waqt ta’ inibituri ta’ ACE (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti ta’ età akbar

F’ġabra ta’ tagħrif dwar is-sigurtà, 37% tal-pazjenti ttrattati b’Afinitor kellhom ≥65 sena. L-għadd ta’ pazjenti b’reazzjoni avversa li twassal għal twaqqif tal-prodott mediċinali kien ogħla f’pazjenti ta’ ≥65 sena (20% vs. 13%). L-aktar reazzjoni avversa li twassal għal twaqqif kienu l-pulmonite (inkluż mard tal-interstizju tal-pulmun), l-istomatite, l-għeja u d-dispnea.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Esperjenza rrappurtata b’doża eċċessiva fil-bniedem hija limitata ħafna. Dożi waħdiet sa 70 mg ngħataw b’tollerabilità akuta aċċettabbli. Miżuri ġenerali ta’ kura għandhom jinbdew fil-każijiet kollha ta’ doża eċċessiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti antineoplastiċi, aġenti antineoplastiċi oħrajn, inibituri tal- proteina kinasi, Kodiċi ATC: L01XE10

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Everolimus huwa impeditur selettiv ta’ mTOR (mira mammifera ta’ rapamycin). mTOR huwa serine-threonine kinase prinċipali, li l-attività tiegħu hi magħrufa li tiġi supraregolata f’għadd ta’ kanċer fil-bniedem. Everolimus jeħel mal-proteina intraċellulari FKBP-12, u jifforma kumpless li jimpedixxi l-attività ta’ mTOR complex-1 (mTORC1). L-impediment tar-rotta tas-sinjali minn mTORC1 tfixkel il-bdil u s-sintesi ta’ proteini billi tnaqqas l-attività ta’ ribosomal protein kinase S6

(S6K1) u tal-fattur li jtawwal il-proteina li teħel E4 tal-eukaryota (4EBP-1) li jirregola l-proteini involuti fiċ-ċiklu taċ-ċelluli, fl-anġjoġenesi u fil-glikolisi. Hu maħsub li S6K1 jiffosforizza l-attivazzjoni tal-funzjoni tad-dominju 1 tar-riċettur ta’ estroġenu, li hu responsabbli mill-attivazzjoni tar-riċettur dipendenti fuq il-ligand. Everolimus inaqqas il-livelli tal-fattur tat-tkabbir tal-endotelju vaskolari (vascular endothelial growth factor); li jsaħħaħ il-proċessi anġjoġenetiċi tat-tumuri. Everolimus huwa impeditur b’saħħtu tat-tkabbir u l-poliferazzjoni ta’ ċelluli tat-tumur, ta’ ċelluli endoteljali, ta’ fibroblasts u ta’ ċelluli tal-muskoli lixxi assoċjati mal-vini u ntwera li jnaqqas il-glikolisi f’tumuri solidi in vitro u in vivo.

Effikaċja klinika u sigurtà

Kanċer tas-sider avvanzat bl-ormonu tar-riċettur pożittiv

BOLERO-2 (studju CRAD001Y2301), studju randomizzat, double-blind, multiċentriku f’fażi III ta’ Afinitor + exemestane imqabbla ma’ plaċebo + exemestane, sar fost nisa wara l-menopawża b’riċettur tal-estroġenu pożittiv, HER2/neu kanċer tas-sider avvanzat negattiv b’rikorrenza jew progressjoni wara terapija b’letrozole jew anastrozole. Ir-randomizzazzjoni kienet stratifikata skont is-sensittività ddokumentata għal terapija ormonali mogħtija qabel u skont il-preżenza ta’ metastasi vixxerali. Is-sensittività għal terapija ormonali mgħoddija kienet definita jew bħala (1) benefiċċju kliniku ddokumentat (rispons sħiħ [CR], rispons parzjali [PR], marda stabbli ≥24 ġimgħa) minn mill-inqas terapija ormonali mgħoddija waħda f'qagħda avvanzata jew (2) mill-inqas 24 xahar ta' terapija ormonali adjuvanti qabel ir-rikorrenza.

L-endpoint primarju għall-istudju kien is-sopravivenza ħielsa minn progressjoni (PFS) evalwata b’RECIST (Kriterji ta’ Evalwazzjoni tar-Rispons f’Tumuri Solidi), imsejjes fuq l-evalwazzjoni tal-investigatur (radjoloġija lokali). Analiżijiet supportivi PFS kienu bbażati fuq analiżi radjoloġika ċentrali indipendenti.

Endpoints sekondarji kienu jinkludu sopravivenza totali (OS), rata oġġettiva ta’ rispons, rata ta’ benefiċċju kliniku, sigurtà, tibdil fil-kwalità tal-ħajja (QoL) u kemm idumu biex jaqilbu għall-agħar ta’ ECOG PS (L-istat ta’ wirja tal-Grupp dwar l-Onkoloġija Kooperattiva tal-Lvant).

Total ta’ 724 pazjent ingħażlu b'mod randomizzat skont proporzjon ta' 2:1 biex ikunu fil-grupp ta’ everolimus (10 mg kuljum) + exemestane (25 mg kuljum) flimkien (n=485) jew fil-grupp ta’ plaċebo + exemestane (25 mg kuljum) (n=239). Fil-mument tal-aħħar analiżi tal-OS, id-dewmien medju tal-kura b’everolimus kien ta’ 24.0 ġimgħat (medda ta’ 1.0-199.1 ġimgħat). Id-dewmien medju tal- kura b’exemestane kien itwal fil-grupp mogħti everolimus + exemestane fid-29.5 ġimgħat (1.0-199.1) imqabbel mal-14.1 ġimgħat (1.0-156.0) fil-grupp mogħti plaċebo + exemestane.

Ir-riżultati dwar l-effikaċja għall-endpoint primarju ħarġu minn analiżi finali ta’ PFS (ara Tabella 4 u Figura 1). Pazjenti fil-grupp mogħti plaċebo + exemestane ma għaddewx għal everolimus fil-perijodu ta’ progressjoni.

Tabella 4 BOLERO-2 riżultati tal-effikaċja

Analiżi

Afinitora

Plaċeboa

Proporzjon ta’

valur p

 

n=485

n=239

periklu

 

Sopravivenza medja ħielsa minn progressjoni (xhur) (95% CI)

 

 

Analiżi radjoloġiku

7.8

3.2

 

0.45

<0.0001

investigattiva

(6.9 sa 8.5)

(2.8 sa

4.1)

(0.38 sa 0.54)

 

Analiżi radjoloġika

11.0

4.1

 

0.38

<0.0001

indipendenti

(9.7 sa 15.0)

(2.9 sa

5.6)

(0.31 sa 0.48)

 

Medja tas-sopravivenza totali (xhur) (95% CI)

 

 

 

 

Medja tas-sopravivenza totali

31.0

26.6

0.89

0.1426

 

(28.0 – 34.6)

(22.6 – 33.1)

(0.73 – 1.10)

 

L-aħjar rispons ġenerali (%) (95% CI)

 

 

 

 

Rata ta’ rispons objettivb

12.6%

1.7%

n/ad

<0.0001e

 

(9.8 sa 15.9)

(0.5 sa

4.2)

 

 

 

 

 

 

 

Rata ta’ benefiċċju klinikuc

51.3%

26.4%

n/ad

<0.0001e

 

(46.8 sa 55.9)

(20.9 sa

32.4)

 

 

a

Flimkien ma’ exemestane

 

b

Rata ta' rispons objettiv = proporzjon ta’ pazjenti b’rispons sħiħ jew parzjali

 

c

Rata ta’ benefiċċju kliniku = proporzjon ta’ pazjenti b’rispons sħiħ jew parzjali jew b’mard

 

 

stabbli ≥24 ġimgħa

d

Ma japplikax

 

e

Il-valur p jinkiseb mit-test eżatti Cochran-Mantel-Haenszel li juża verżjoni stratifikata tat-test ta'

 

 

permutazzjoni Cochran-Armitage.

Figura 1 BOLERO-2 Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza ħielsa minn progressjoni (analiżi radjoloġika investigattiva)

tal-episodju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-probabbiltà (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Għadd ta’ Pazjenti li għadhom f’Riskju

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien(ġimgħat) 0

 

Everolimus

Plaċebo

Il-proporzjon ta’ periklu = 0.45 95% CI [0.38, 0.54]

Il-valur log-rank p: <0.0001

Il-medjani Kaplan--Meier

Everolimus 10 mg + exemestane: 7.82 xhur

Placebo + exemestane: 3.19 xhur

Żminijiet ta’ ċensura

Everolimus 10 mg + exemestane (n/N = 310/485) Plaċebo + exemestane (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien (ġimgħat)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

L-effett stmat tal-kura ta’ PFS ġie msaħħaħ b’analiżi ppjanata ta’ sottogrupp ta’ PFS skont stħarriġ investigattiv. Għas-sottogruppi kollha analizzati (età, sensittività għat-terapija ormonali ta’ qabel, numru ta’organi involuti, il-qagħda ta’ feriti tal-għadam biss fil-linja bażi u l-preżenza ta’ metastasi vixxerali, u fost is-sottogruppi demografiċi u prognostiċi ewlenin) kien hemm effett pożittiv tal-kura b'everolimus + exemestane bil-proporzjon ta’ periklu kontra plaċebo + exemestane stmata li kienet ta’ bejn 0.25 u 0.60.

Ma dehret l-ebda differenza fiż-żmien biex ikun hemm deterjorazzjoni ta’ ≥5% fil-punteġġi tal-qasam globali u funzjonali ta’ QLQ-C30 fiż-żewġ gruppi.

Tumuri newroendokriniċi avanzati ta’ oriġini pankreatika (pNET)

RADIANT-3 (studju CRAD001C2324), studju ta’ Afinitor f’fażi III, multiċentriku, randomizzat, double-blind flimkien mal-aħjar kura ta’ fejda (BSC) kontra l-plaċebo flimkien ma’ BSC lil pazjenti b’pNET avanzat, wera benefiċċju kliniku statistikament qawwi għal Afinitor imqabbel mal-plaċebo bi

2.4 aktar fid-dewmien tas-sopravivenza medja ħielsa mill-progressjoni (PFS) (11.04 xhur kontra 4.6 xhur), (HR 0.35; 95% CI: 0.27, 0.45; p<0.0001) (ara Tabella 5 u Figura 2).

RADIANT-3 involva pazjenti b’pNET avanzat b’differenzi ċari jew moderati li l-marda tagħhom ipprogressat fi żmien it-12-il xhar ta’ qabel. Kura b’analogi ta’ somatostatin kienet permessa bħala parti mill-BSC.

L-endpoint primarju għall-istudju kien PFS imkejjel b’RECIST (Kriterju ta’ Evalwazzjoni tar-Rispons f’Tumori Solidi). Wara li saret dokumentazzjoni b’mod radjoloġiku tal-progressjoni, l-investigatur seta’ ma jħallix aktar il-pazjenti blinded. Dawk magħżula b’mod randomizzat biex jingħataw il-plaċebo setgħu jingħataw Afinitor open-label.

Endpoints sekondarji kienu jinkludu s-sigurtà, ir-rata ta’ rispons oġġettiv, id-dewmien tar-rispons u s-sopravivenza ġenerali (OS).

B’kollox, 410 pazjenti kienu randomizzati 1:1 biex jieħdu jew 10 mg/kuljum Afinitor (n=207) jew plaċebo (n=203). Id-dermografiċi kienu bbilanċjati sew (età medja 58 sena, 55% rġiel,

78.5 Kawkażjatiċi). Tmienja u ħamsin fil-mija tal-pazjenti fiż-żewġ gruppi ngħataw minn qabel terapija sistemika. Id-dewmien medjan tal-kura waqt l-istudju blinded kien ta’ 37.8 ġimgħat (medda ta’ 1.1-129.9 ġimgħat) għal pazjenti mogħtija everolimus u ta' 16.1 ġimgħat (medda ta'

0.4-147.0 ġimgħat) għal dawk mogħtija plaċebo.

Wara progressjoni tal-marda jew wara li nkixef x’kienu qed jirċievu l-pazjenti fl-istudju, 172 mill- 203 pazjenti (84.7%) inizjalment randomised għal plaċebo qalbu għal Afinitor open-label. It-tul medjan ta’ kura open-label kien ta’ 47.7 ġimgħat fost il-pazjenti kollha; 67.1 ġimgħa fit-53 pazjent randomised għal everolimus li qalbu għal everolimus open-label u 44.1 ġimgħa fil-172 pazjent randomised għal plaċebo li qalbu għal everolimus open-label.

Tabella 5 RADIANT-3 – riżultati tal-effikaċja

Popolazzjoni

Afinitor

Plaċebo

Proporzjon ta’

Valur-p

 

n=207

n=203

periklu (95%

 

 

 

 

 

CI)

 

Sopravivenza medja tal-progressjoni ħielsa (xhur) (95% CI)

 

 

Analiżi radjoloġika

11.04

4.60

0.35

<0.0001

mill-investigatur

(8.41, 13.86)

(3.06,

5.39)

(0.27, 0.45)

 

 

 

 

Analiżi radjoloġika

13.67

5.68

0.38

<0.0001

indipendenti

(11.17, 19.79)

(5.39,

8.31)

(0.28, 0.51)

 

Sopravivenza globali medjana (xhur) (95% CI)

 

 

 

Sopravivenza globali

44.02

37.68

0.94

0.300

medjana

(35.61, 51.75)

(29.14,

45.77)

(0.73, 1.20)

 

Figura 2

RADIANT-3 – Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza ħielsa minn progressjoni

 

 

 

(analiżi radjoloġika investigattiva)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ Periklu = 0.35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0.27, 0.45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-valur p log-rank = <0.001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medjani Kaplan--Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor : 11.04 xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo : 4.60 xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żminijiet ta’ ċensura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo (n=203)

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Probabbiltà

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien (xhur)

Nru ta’ pazjenti li baqgħu f’riskju

Afinitor

Plaċebo

Tumuri newroendokrinali avvanzati ta’ oriġini gastrointestinali jew pulmunari

RADIANT-4 (studju CRAD001T2302), sar studju randomizzat, double-blind, multiċentriku, tal-fażi III ta' Afinitor flimkien mal-aħjar kura ta’ appoġġ (BSC) kontra l-plaċebo flimkien ma’ BSC f'pazjenti b’tumuri newroendokrinali avvanzati, iddifferenzjati sew (Grad 1 jew Grad 2) u mhux funzjonali ta’ oriġini gastrointestinali jew pulmunari mingħajr storja ta’ sindromu karċinojdu jew ta’ xi sintomi attivi relatati ma’ sindromu karċinojdu.

L-endpoint primarju tal-istudju kien is-sopravivenza ħielsa minn progressjoni (PFS) evalwata mill-

Kriterji ta’ Evalwazzjoni tar-Rispons f’Tumuri Solidi (RECIST), ibbażat fuq valutazzjoni radjoloġika indipendenti. L-analiżi ta’ appoġġ PFS kienet ibbażata fuq valutazzjoni minn investigatur lokali. L- endpoints sekondarji kienu jinkludu s-sopravivenza ġenerali (OS), ir-rata ta’ rispons globali, ir-rata tal-kontroll tal-marda, is-sigurtà, il-bidla fil-kwalità tal-ħajja (FACT-G) u ż-mien tad-deterjorament tal-istatus ta’ prestazzjoni skont l-Għaqda Dinjija tas-Saħħa (WHO PS).

Total ta’ 302 pazjent kienu randomizzati fi proporzjon 2:1 biex jingħataw everolimus (10 mg kuljum) (n=205) jew plaċebo (n=97). Il-karatteristiċi demografiċi u tal-mard kienu ġeneralment ibbilanċjati (użu minn età medja ta’ 63 sena [medda ta’ 22 sa 86], 76% Kawkażjatiċi, bi storja ta’ somatostatin analoga minn qabel [SSA]). It-tul medjan tal-kura blinded kien 40.4 ġimgħat għall-pazjenti li ngħataw Afinitor u 19.6 ġimgħat għal dawk li ngħataw plaċebo. Il-pazjenti fil-grupp tal-plaċebo ma qelbux għal everolimus waqt il-progressjoni.

Ir-riżultati tal-effikaċja għall-endpoint primarju nkisbu minn analiżi finali tal-PFS (ara Tabella 6 u Figura 3).

Tabella 6 RADIANT-4 – Riżultati tas-sopravivenza tal-progressjoni ħielsa

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni

Afinitor

Plaċebo

Proporzjon ta’

Valur pa

 

n=205

n=97

periklu (95%

 

 

 

 

CI)

 

Sopravivenza medja tal-progressjoni ħielsa (xhur) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Analiżi radjoloġika

11.01

3.91

0.48

<0.0001

mill-investigatur

(9.2, 13.3)

(3.6, 7.4)

(0.35, 0.67)

 

 

 

 

Analiżi radjoloġika

13.96

5.45

0.39

<0.0001

indipendenti

(11.2, 17.7)

(3.7, 7.4)

(0.28, 0.54)

 

a Valur p ta’ naħa waħda minn test log-rank stratifikat

Figure 3 RADIANT-4 – Kurvi Kaplan-Meier tas-sopravivenza medja tal progressjoni ħielsa

(valutazzjoni radjoloġika indipendenti)

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjoni ta’ Periklu = 0.48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0.35, 0.67]

 

 

 

avveniment

 

 

 

 

 

 

 

Medjani Kaplan-Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC: 11.01 [9.23;13.31] xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo + BSC: 3.91 [3.58;7.43] xhur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-valur p log-rank = <0.001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Probabiltà

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żminijiet ta’ ċensura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + BSC (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo + BSC (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien (xhur)

Numru ta’ pazjenti li baqgħu f’riskju

Żmien (xhur)

Everolimus

Placebo

Waqt analiżi supportiva, kien osservat effett pożittiv tat-trattament fis-sottogruppi kollha ħlief fis- sottogrupp ta’ pazjenti b’ilju bħala sit primarju tal-oriġini tat-tumur (Ilju: HR=1.22 [95% CI: 0.56 sa 2.65]; Mhux ilju: HR=0.34 [95% CI: 0.22 sa 0.54]; Pulmun: HR=0.43 [95% CI: 0.24 sa 0.79]) (ara Figura 4).

Figura 4 RADIANT-4 – Riżultati ta’ sopravivenza ħielsa mill-progressjoni f’sottogrupp ta’ pazjenti speċifikat minn qabel (konsulta radjoloġika indipendenti)

Età

WHO PS

SSA minn

qabel Kemoterapija

minn qabel

Oriġini tat-tumur primarju

Livell tat-tumur

It-toqol tat- tumur tal-fwied

Linja bażi CgA

Linja bażi NSE

Kulħadd (N=302)

<65 sena (N=159) ≥65 sena (N=143)

0(N=216)

1(N=86) Iva (N=157) Le (N=145) Iva (N=77)

Le (N=225) Pulmun (N=90) Ilju (N=71)

Mhux ilju* (N=141) Grad 1 (N=194) Grad 2 (N=107)

≤10% (N=228)

>10% (N=72) >2xULN (N=139) ≤2xULN (N=138) >ULN (N=87)

≤ULN (N=188)

Everolimus + BSC

Plaċebo + BSC

B’risq

*Mhux ilju: l-istonku, il-musrana l-ħoxna, rektum, appendiċi, il-musrana l-għamja, duodenum, jejunum, karċinoma ta’ oriġini primarja mhux magħrufa u ta’ oriġini gastrointestinali oħra

ULN: L-ogħla limitu tan-normal CgA: Kromogranin A

NSE: Enolażi newroni speċicika

Proporzjon ta’ periklu (95% CI) sknt il-mudell stratifikat Cox.

L-analiżi interim OS imfassla minn qabel wara 101 mewt (minn 191 meħtieġa għall-analiżi finali) u 33 xahar sussegwenti ffavorixxew il-grupp li ngħata everolimus; madanakollu, ma kenitx innotata differenza qawwija statistikament fl-OS (HR=0.73 [95% CI: 0.48 sa 1.11; p=0.071]).

Fiż-żewġ gruppi ma ġiet osservata l-ebda differenza fiż-żmien biex ikun hemm deterjorazzjoni definittiva tal-WHO PS (≥1 punt) u ma ġiet innutata l-ebda differenza fil-punteġġ totali (FACT-G skor totali ta’ ≥7 punti) taż-żmien biex ikun hemm deterjorazzjoni definittiva fil-kwalità tal-ħajja.

Karċinoma avanzata taċ-ċellula tal-kliewi

RECORD-1 (studju CRAD001C2240), studju internazzjonali, multiċentriku, randomizzat, double-blind, tal-fażi III, li jqabbel everolimus 10 mg kuljum ma’ plaċebo, it-tnejn li huma flimkien mal-aħjar kura ta’ appoġġ, sar f’pazjenti b’kanċer metastatika taċ-ċelluli tal-kliewi li l-marda tagħhom kienet infirxet waqt jew wara l-kura b’terapija b’VEGFR-TKI (impeditur tyrosine kinase tar-riċettur tal-fattur ta’ tkabbir vaskulari tal-endotelju) (sunitinib, sorafenib, jew kemm sunitinib kif ukoll sorafenib). Kura mogħtija qabel b’bevacizumab u interferon-α kienet permessa wkoll. Il-pazjenti kienu stratifikati skont il-punteġġ pronostku Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)

(gruppi ta’ riskju favorevoli- vs. intermedji- vs. mhux tajjeb) u l-kura li ngħatat qabel kontra l-kanċer

(kura 1 vs. 2 kuri b’VEGFR-TKIs).

Sopravivenza ħielsa wara li l-marda marret għall-agħar, dokumentata bl-użu ta’ RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - Kriterji ta’ Stima tar-Rispons f’Tumuri Solidi) u stmata permezz ta’ analiżi blinded, indipendenti, ċentrali, kienet il-punt aħħari primarju. Punti aħħarija sekondarji inkludew sigurtà, rata ta’ rispons oġġettiv tat-tumur, sopravivenza globali, sintomi relatati mal-marda, u l-kwalità tal-ħajja. Wara progressjoni dokumentata b’mod radjoloġiku, il-pazjenti setgħu jiġu unblinded mill-investigatur: dawk li nzertaw ingħażlu biex jingħataw il-plaċebo setgħu mbagħad jingħataw everolimus open-label 10 mg kuljum. Il-Kumitat Indipendenti għall-Monitoraġġ tad-Data (Independent Data Monitoring Committee) irrakkomanda l-waqfien ta’ din il-prova fiż-żmien tat-tieni analiżi interim minħabba li l-punt aħħari primarju kien intlaħaq.

B’kollox, 416-il pazjent inzertaw ingħażlu 2:1 biex jingħataw Afinitor (n=277) jew plaċebo (n=139). Id-demografiji kienu bbilanċjati tajjeb (età medja tal-pazjenti flimkien [61 sena; medda 27-85], 78% irġiel, 88% Kawkasiċi, numru ta’ terapiji VEGFR-TKI li ngħataw qabel [1-74%, 2-26%]).

Id-dewmien medjan tal-kura waqt l-istudju blinded kien ta’ 141 jum (medda ta’ 19-451 jum) għal pazjenti mogħtija everolimus u ta' 60 jum (medda ta' 21-295 jum) għal dawk mogħtija plaċebo

Afinitor kien superjuri għall-plaċebo fil-punt aħħari primarju ta’ sopravivenza ħielsa minn progressjoni, bi tnaqqis sinifikanti b’mod statistiku ta’ 67% fir-riskju ta’ progressjoni jew mewt (ara

Tabella 7 u Figura 5).

Tabella 7 RECORD-1 – Riżultati ta’ sopravivenza ħielsa minn progressjoni

Popolazzjoni

n

Afinitor

 

Plaċebo

Proporzjon ta’

Valur-p

 

 

n=277

 

n=139

periklu

 

 

 

 

 

 

(95%CI)

 

 

 

Medja tas-sopravivenza ħielsa

 

 

 

 

minn progressjoni (xhur) (95%

 

 

 

 

 

CI)

 

 

Analiżi primarja

 

 

 

 

 

 

Kollha (reviżjoni blinded

4.9

 

1.9

0.33

<0.0001a

indipendenti ċentrali)

 

(4.0-5.5)

 

(1.8-1.9)

(0.25-0.43)

 

Analiżi ta’ sapport/sensittività

 

 

 

 

 

Kollha (reviżjoni lokali

5.5

 

1.9

0.32

<0.0001a

mill-investigatur)

 

(4.6-5.8)

 

(1.8-2.2)

(0.25-0.41)

 

Punteġġ pronostiku MSKCC (analiżi ċentrali u indipendenti blinded)

 

 

Riskju favorevoli

5.8

 

1.9

0.31

<0.0001

 

 

(4.0-7.4)

 

(1.9-2.8)

(0.19-0.50)

 

Riskju intermedju

4.5

 

1.8

0.32

<0.0001

 

 

(3.8-5.5)

 

(1.8-1.9)

(0.22-0.44)

 

Riskju mhux tajjeb

3.6

 

1.8

0.44

0.007

 

 

(1.9-4.6)

 

(1.8-3.6)

(0.22-0.85)

 

a Test log-rank stratifikat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 5 RECORD-1 – Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza ħielsa minn progressjoni

(analiżi radjoloġika investigattiva)

Probabbiltà (%)

Nru. ta’ pazjenti li għadhom f’riskju Żmien (xhur)

Afinitor

Plaċebo

Żmien ta’ Ċensura

Everolimus (n/N = 155/277) Plaċebo (n/N = 111/139)

Proporzjon ta’ Periklu = 0.33

95% CI [0.25, 0.43]

Medji Kaplan--Meier

Everolimus: 4.90 xhur

Plaċebo: 1.87 xhur

Valur p log-rank = <0.0001

Żmien (xhur)

Rati ta’ PFS f’sitt xhur kienu ta’ 36% għal kura b’Afinitor meta mqabbla ma’ 9% għall-plaċebo.

Risponsi oġġettivi kkonfermati tat-tumur kienu osservati f’5 pazjenti (2%) li kienu qed jingħataw Afinitor, filwaqt li l-ebda rispons ma kien osservat f’pazjenti li kienu qed jingħataw plaċebo. Għalhekk, il-vantaġġ ta’ sopravivenza ħielsa mill-progressjoni primarjament jirrifletti l-popolazzjoni bi stabilizzazzjoni tal-marda (jikkorrispondi għal 67% tal-grupp ta’ kura b’Afinitor).

Ma ġiet innutata l-ebda differenza sinifikanti b’mod statistiku fis-sopravivenza globali relatata mal-kura (proporzjon ta’ periklu 0.87; intervall tal-kunfidenza: 0.65-1.17; p=0.177). Il-bidla għal Afinitor open-label minħabba li l-marda marret għall-agħar fil-pazjenti li kienu assenjati għall-plaċebo ħawdet l-osservazzjoni ta’ kwalunkwe differenza fis-sopravivenza globali relatata mal-kura.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Afinitor f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fit-tumuri newroendokriniċi ta’ oriġini pankreatika, tumori newroendokrini toraċiki u fil-kanċer taċ-ċelluli tal-kilwa (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

F’pazjenti b’tumuri solidi avanzati, l-ogħla konċentrazzjonijiet (Cmax) ta’ everolimus jintlaħqu f’ħin medju ta’ siegħa wara għoti ta’ 5 u 10 mg everolimus kuljum f’kundizzjonijiet ta’ sawm jew ma’ ikla ħafifa mingħajr xaħam. Cmax hija fi proporzjon mad-doża bejn id-dożi ta’ 5 u 10 mg. Everolimus huwa substrat u impeditur moderat ta’ PgP.

Effett tal-ikel

F’individwi b’saħħithom, ikliet li fihom ħafna xaħam naqqsu l-esponiment sistemiku għal everolimus 10 mg (kif imkejjel mill-AUC) bi 22% u l-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma Cmax b’54%. Ikliet bi ftit xaħam naqqsu l-AUC bi 32% u s-Cmax bi 42%. L-ikel, madankollu, deher li ma kellux effett fuq il-profil ta’ konċentrazzjoni u ħin fil-fażi ta’ wara l-assorbiment.

Distribuzzjoni

Il-proporzjon ta’ everolimus fid-demm u fil-plażma, li jiddependi fuq il-konċentrazzjoni fuq medda ta’

5 sa 5,000 ng/ml, huwa minn 17% sa 73%. Madwar 20% tal-konċentrazzjoni ta’ everolimus fid-demm sħiħ jinsab fil-plażma ta’ pazjenti bil-kanċer li ngħataw 10 mg everolimus kuljum. L-irbit ma’ proteini tal-plażma huwa ta’ madwar 74% kemm f’individwi b’saħħithom kif ukoll f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. F’pazjenti b’tumuri solidi avanzati l-Vd kien ta’ 191 l għal kompartament ċentrali li jidher u 517 l għal kompartament periferali li jidher.

Bijotrasformazzjoni

Everolimus huwa substrat ta’ CYP3A4 u PgP. Wara għoti mill-ħalq, everolimus huwa l-komponent ewlieni li jiċċirkola fid-demm tal-bniedem. Sitt metaboliti ewlenin ta’ everolimus kienu osservati fid-demm tal-bniedem, inklużi tliet metaboliti monoidroksilati, żewġ prodotti idrolitiċi ċirku miftuħ u konjugat phosphatidylcholine ta’ everolimus. Dawn il-metaboliti kienu identifikati wkoll fl-ispeċi ta’ annimali użati fi studji ta’ tossiċità, u wrew attività ta’ madwar 100 darba anqas minn everolimus innifsu. Għal din ir-raġuni, everolimus huwa kkunsidrat li jikkontribwixxi għall-biċċa l-kbira tal-attività farmakoloġika globali.

Eliminazzjoni

Il-medja tat-tneħħija orali (CL/F) ta’ everolimus wara doża ta’ 10 mg kuljum f’pazjenti b’tumuri solidi avanzati kienet ta’ 24.5 l/siegħa. Il-half-life medja ta’ eliminazzjoni hija ta’ madwar 30 siegħa.

Ma saru l-ebda studji speċifiċi dwar it-tneħħija f’pazjenti morda bil-kanċer; madankollu, hija disponibbli data minn studji f’pazjenti bi trapjanti. Wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ everolimus immarkat bir-raġġi flimkien ma’ ciclosporin 80% tar-radjuattività kienet irkuprata mill-ippurgar, filwaqt li 5% kienet imneħħija mal-awrina. Is-sustanza oriġnali ma kinetx osservata fl-awrina jew fl-ippurgar.

Farmakokinetika fl-istat fiss

Wara l-għoti ta’ everolimus f’pazjenti b’tumuri solidi avanzati, l- AUC0-τ fl-istat fiss kienet fi proporzjon mad-doża fuq il-medda ta’ doża bejn 5 u 10 mg kuljum. L-istat fiss inkiseb fi żmien ġimagħtejn. Is- Cmax huwa fi proporzjon mad-doża bejn id-dożi ta’ 5 u 10 mg. tmax jseħħ minn siegħa sa sagħtejn wara li tingħata d-doża. Kien hemm korrelazzjoni sinifikanti bejn l-AUC0-τ u l-konċentrazzjoni fil-livell l-aktar baxx tagħha fl-istat fiss qabel ingħatat id-doża.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

Is-sigurtà, it-tollerabbilità u l-farmakokinetika ta’ everolimus ġew stmati f’żewġ studji b’doża waħda ta’ pilloli Afinitor mill-ħalq fi 8 u 34 individwu b’indeboliment tal-funzjoni tal-fwied meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-fwied.

Fl-ewwel studju, l-AUC medja ta’ everolimus fi 8 individwi b’indeboliment moderat tal-funzjoni tal-fwied (Child-Pugh B) kienet id-doppju ta’ dik osservata fi 8 individwi b’funzjoni normali tal-fwied.

Fit-tieni studju ta’ 34 individwu b’funzjoni tal-fwied indebolita differenti imqabbla ma’ individwi normali, kien hemm żidiet ta’ 1.6, 3.3, u 3.6 drabi fl-esponiment (i.e. AUC0-inf) għal individwi b’indeboliment ħafif (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) u qawwi (Child-Pugh C) tal-fwied, rispettivament.

Simulazzjonijiet ta’ farmakokinetika b’ħafna dożi ssostni r-rakkomandazzjonijiet ta’ għoti ta’dożi lill-individwi b’indeboliment tal-fwied abbażi tal-istat ta’ Child-Pugh tagħhom.

Ibbażat fuq ir-riżultati taż-żewġ studji, aġġustament fid-doża huwa rrakkomandat għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Indeboliment tal-kliewi

F’analiżi farmakokinetika ta’ popolazzjoni ta’ 170 pazjent b’tumuri solidi avanzati, l-ebda influwenza sinifikanti ta’ tneħħija tal-krejatinina (25-178 ml/min) ma kienet osservata fuq is-CL/F ta’ everolimus. Indeboliment tal-kilwa wara trapjant (medda ta’ tneħħija tal-krejatinina minn 11-107 ml/min) m’affettwatx il-farmakokinetika ta’ everolimus f’pazjenti bi trapjanti.

Pazjenti anzjani

Fi stima farmakokinetika ta’ popolazzjoni f’pazjenti morda bil-kanċer, ma kienet osservata l-ebda influwenza sinifikanti tal-età (27-85 sena) fuq it-tneħħija orali ta’ everolimus.

Etniċità

Tneħħija orali (CL/F) tixxiebah fil-pazjenti Ġappuniżi u Kawkażiċi morda bil-kanċer u b’funzjonijiet tal-fwied jixxiebhu. Fuq bażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, CL/F hija ta’ madwar 20% ogħla f’pazjenti suwed bi trapjant.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Il-profil ta’ sigurtà ta’ qabel l-użu kliniku ta’ everolimus kien stmat fil-ġrieden, fil-firien, fi ħnieżer ta’ razza żgħira, fix-xadini u fil-fniek. L-organi fil-mira ewlenija kienu s-sistemi riproduttivi tal-irġiel u tan-nisa (deġenerazzjoni tubulari tat-testikoli, tnaqqis fl-ammont tal-isperma fl-epididymis u atrofija tal-utru) f’diversi speċi; il-pulmuni (żieda fil-makrofaġi tal-alveoli) fil-ġrieden u l-firien; il-frixa

(degranulazzjoni u vakulazzjoni ta’ ċelluli tal-exocrine f’xadini u ħnieżer ta’ razza żgħira), rispettivament, u deġenerazzjoni ta’ ċelluli islets f’xadini), u l-għajnejn (opaċitajiet tal-lenti fil-linja ta’ sutura anterjuri) fil-firien biss. Tibdiliet żgħar fil-kliewi dehru fil-far (taħrix ta’ lipofuscin relatat mal-età fl-epitelju tubulari, żieda fl-idronefrożi) u fil-ġurdien (taħrix ta’ feriti li diġà hemm). Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta’ tossiċità fil-kliewi fix-xadini jew fil-ħnieżer ta’ razza żgħira.

Everolimus deher li jħarrax b’mod spontanju mard li jkun hemm diġà (mijokardite kronika fil-firien, infezzjoni tal-plażma u l-qalb bil-virus coxsackie fix-xadini, infestazzjoni b’coccidia fl-apparat gastrointestinali tal-ħnieżer żgħar, ġrieħi fil-ġilda fil-ġrieden u x-xadini). Dawn is-sejbiet kienu ġeneralment osservati fil-livelli tal-esponiment sistemiku fil-medda tal-esponiment terapewtiku jew f’livell ogħla, bl-eċċezzjoni tas-sejbiet fil-firien, li seħħew f’esponiment anqas minn dak terapewtiku minħabba distribuzzjoni għolja fit-tessuti.

Fi studju ta’ fertilità tar-raġel fil-firien, il-morfoloġija tat-testikoli kienet affettwata f’doża ta’

0.5 mg/kg u aktar, u l-motilità tal-isperma, l-għadd ta’ sperma, u l-livelli ta’ testosteron fil-plażma kienu mnaqqsa f’doża ta’ 5 mg/kg li kkawżat tnaqqis fil-fertilità tar-raġel. Kien hemm evidenza ta’ riversibilità.

Fi studji dwar ir-riproduzzjoni fl-annimali l-fertilità femminili ma kinitx affettwata. Madankollu, dożi

orali ta’ everolimus f’firien femminili ta’ ≥0.1 mg/kg (madwar 4% tal-AUC0-24siegħa f’pazjenti li jirċievu d-doża ta’ 10 mg kuljum) wasslu għal żidiet fit-telf tal-fetu qabel l-impjantazzjoni.

Everolimus għadda għal ġol-plaċenta u kien tossiku għall-fetu. Fil-firien, everolimus ikkawża tossiċità tal-fetu/embriju f’esponiment sistemiku anqas mil-livell terapewtiku. Dan intwera bħala mortalità u piż tal-fetu mnaqqas. L-inċidenza ta’ varjazzjonijiet skeletrali u malformazzjonijiet (eż. sternu mixquq) żdiedet f’dożi ta’ 0.3 u 0.9 mg/kg. Fil-fniek, it-tossiċità tal-embriju kienet evidenti bħala żieda ta’ risorbimenti tard.

Studji ta’ tossiċità tal-ġeni li inkludew punti aħħarin ta’ tossiċità tal-ġeni rilevanti ma wrew l-ebda evidenza ta’ attività klastoġenika jew mutaġenika. L-għoti ta’ everolimus sa sentejn ma indikax potenzjal onkoġeniku fil-ġrieden u l-firien sal-ogħla dożi, li jikkorrispondi rispettivament għal 3.9 u

0.2 drabi l-esponiment kliniku stmat.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Butylated hydroxytoluene (E321)

Magnesium stearate

Lactose monohydrate

Hypromellose

Crospovidone type A

Lactose anhydrous

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mid-dawl u mill-umdità.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Aluminju/poliamide/aluminju/folja tal-PVC li fiha 10 pilloli.

Afinitor 2.5 mg pilloli

Pakketti fihom 30 jew 90 pillola.

Afinitor 5 mg pilloli

Pakketti fihom 10, 30 jew 90 pillola.

Afinitor 10 mg pilloli

Pakketti fihom 10, 30 jew 90 pillola.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Afinitor 2.5 mg pilloli

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg pilloli

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg pilloli

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 03 t’Awwissu 2009

Data tal-aħħar tiġdid: 03 t’Awwissu 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati