Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Akynzeo (netupitant / palonosetron hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A04AA

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaAkynzeo
Kodiċi ATCA04AA
Sustanzanetupitant / palonosetron hydrochloride
ManifatturHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Akynzeo 300 mg / 0.5 mg kapsuli ibsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 300 mg ta’ netupitant, u palonosetron hydrochloride, ekwivalenti għal 0.5 mg ta’ palonosetron.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola fiha 7 mg ta’ sorbitol u 20 mg ta’ sucrose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula iebsa.

Kapsula ta’ ġelatina opaka ta’ daqs “0” (tul 21.7 mm) b’korp abjad u għatu lewn il-karamella b’“HE1” stampata fuq il-korp. Il-kapsula iebsa hi mimlija bi tliet pilloli u kapsula ratba waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Akynzeo hu indikat fl-adulti għall-:

Prevenzjoni ta’ dardir u rimettar akut u li jseħħ wara ċertu żmien, assoċjati ma’ kimoterapija kontra l-kanċer emetoġenika ħafna, ibbażata fuq cisplatin.

Prevenzjoni ta’ dardir u rimettar akut u li jseħħ wara ċertu żmien, assoċjati ma’ kimoterapija kontra l-kanċer moderatament emetoġenika.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti

Kapsula waħda ta’ 300 mg / 0.5 mg għandha tingħata madwar siegħa qabel il-bidu ta’ kull ċiklu ta’ kimoterapija.

Id-doża rakkomandata ta’ dexamethasone orali għandha titnaqqas b’madwar 50% meta tingħata flimkien ma’ Akynzeo (ara sezzjoni 4.5 u l-iskeda tal-għoti fl-istudji kliniċi f’sezzjoni 5.1).

Persuni anzjani

L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ għal pazjenti anzjani. Għandu jkun hemm kawtela meta tuża dan il-prodott f’pazjenti ta’ aktar minn 75 sena, minħabba l-half-life twila tas-sustanzi attivi u l-esperjenza limitata f’din il-popolazzjoni.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Akynzeo fil-popolazzjoni pedjatrika ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Indeboliment tal-kliewi

Aġġustament fid-dożaġġ mhuwiex ikkunsidrat li hu meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi. It-tneħħija ta’ netupitant mill-kliewi hi negliġibbli. Indeboliment ħafif sa moderat tal-kliewi ma jaffettwax b’mod sinifikanti l-parametri farmakokinetiċi ta’ palonosetron. Esponiment sistemiku totali għal palonosetron ġol-vini żdied b’madwar 28% f’pazjenti b’indeboliment sever tal- kliewi meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. Il-farmakokinetika ta’ palonosetron jew netupitant ma ġietx studjata f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jeħtieġu emodijalisi, u m’hemm l-ebda dejta disponibbli dwar l-effikaċja jew is-sigurtà ta’ Akynzeo f’dawn il-pazjenti. Għalhekk, l-użu f’dawn il-pazjenti għandu jiġi evitat.

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment minn ħafif sa moderat tal- fwied (punteġġ Child-Pugh 5-8). Teżisti dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (punteġġ Child Pugh ta’ ≥ 9). Billi l-użu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied jista’ jiġi assoċjat ma’ żieda fl-esponiment ta’ netupitant, Akynzeo għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

Il-kapsula iebsa għandha tinbela’ sħiħa.

Tista’ tittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Tqala (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Stitikezza

Minħabba li palonosetron jista’ jżid iż-żmien tal-mogħdija mill-musrana l-kbira, pazjenti bi storja medika ta’ stitikezza jew b’sinjali ta’ ostruzzjoni intestinali sottoakuta, għandhom jiġu mmonitorjati wara l-għoti. Żewġ każijiet ta’ stitikezza b’sadd tal-ippurgar u li kienu jeħtieġu li l-pazjent jiddaħħal l- isptar, ġew irrappurtati b’rabta ma’ palonosetron 0.75 mg.

Is-sindrome ta’ serotonin

Kien hemm rapporti ta’ sindrome ta’ serotonin bl-użu ta’ antagonisti ta’ 5-HT3 jew waħidhom jew flimkien ma’ prodotti mediċinali serotonerġiċi oħrajn (li jinkludu inibituri selettivi tal-assorbiment mill-ġdid ta’ serotonin (SSRIs) u inibituri tal-assorbiment mill-ġdid ta’ noradrenaline (SNRIs).

Osservazzjoni xierqa ta’ pazjenti għal sintomi li jixbhu s-sindrome ta’ serotonin hi rakkomandata.

Titwil tal-QT

Studju dwar ECG twettaq fuq voluntiera b’saħħithom, nisa u rġiel adulti, b’netupitant orali jew 200 jew 600 mg mogħti flimkien ma’ palonosetron orali 0.5 jew 1.5 mg, rispettivament. L-istudju ma wera l-ebda effetti klinikament importanti fuq il-parametri tal-ECG: l-akbar point estimate tal-plaċebo u l- intervall QTc ikkoreġut fil-linja bażi kien ta’ 7.0 ms (one-sided upper 95% confidence limit 8.8 ms),

osservat 16-il siegħa wara l-għoti ta’ dożi supraterapewtiċi (600 mg ta’ netupitant u 1.5 mg ta’ palonosetron). Upper 95% confidence limit tal-point estimates tal-plaċebo u QTcI ikkoreġut fil-linja bażi kien il-ħin kollu fil-medda ta’ 10 ms fil-punti kollha ta’ ħin fuq perjodu ta’ jumejn wara l-għoti tal-mediċina tal-istudju.

Madankollu, billi Akynzeo fih antagonist tar-riċetturi 5-HT3, għandu jkun hemm kawtela meta jsir użu fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jżidu l-intervall tal-QT jew f’pazjenti li għandhom jew li x’aktarx li jiżviluppaw titwil tal-intervall tal-QT. Dawn il-kundizzjonijiet jinkludu pazjenti bi storja medika personali jew tal-familja ta’ titwil tal-QT, anormalitajiet fl-elettroliti, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, bradiarritmija, disturbi tal-konduzzjoni, u f’pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali antiarritmiċi jew prodotti mediċinali oħrajn li jwasslu għal titwil tal-QT jew anormalitajiet fl- elettroliti. Ipokalemija u ipomanjesemija għandhom jiġu korretti qabel l-għoti.

Dan il-prodott m’għandux jintuża għall-prevenzjoni ta’ dardir u rimettar fil-jiem ta’ wara l- kimoterapija jekk ma jkunx assoċjat mal-għoti ta’ kimoterapija oħra.

M’għandux jintuża għall-kura ta’ dardir u rimettar wara l-kimoterapija.

Għandu jkun hemm kawtela f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied billi hemm dejta limitata disponibbli f’dawn il-pazjenti.

Dan il-prodott għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jkunu qed jirċievu sustanzi attivi orali mogħtija fl-istess ħin li jiġu metabolizzati primarjament permezz ta’ CYP3A4 u li jkollhom medda terapewtika dejqa, bħal cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamine, ergotamine, fentanyl, u quinidine (ara sezzjoni 4.5).

Sustanzi kimoterapewtiċi li huma substrati għal CYP3A4

Netupitant hu inibitur moderat ta’ CYP3A4 u jista’ jżid l-esponiment ta’ sustanzi kimoterapewtiċi li huma substrati għal CYP3A4, eż. docetaxel (ara sezzjoni 4.5). Għalhekk, il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għal żieda fit-tossiċità ta’ sustanzi kimoterapewtiċi li huma substrati għal CYP3A4, li jinkludu irinotecan. Barra minn hekk, netupitant jista’ wkoll jaffettwa l-effikaċja ta’ sustanzi kimoterapewtiċi li jeħtieġu attivazzjoni permezz tal-metaboliżmu ta’ CYP3A4.

Eċċipjenti

Akynzeo fih sorbitol u sucrose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall- fructose, malassorbiment tal-glucose-galactose jew nuqqas ta’ sucrase-isomaltase m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Jista’ jkun fih ukoll traċċa ta’ lecithin li jiġi mis-sojja. Għalhekk, pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għal karawett jew sojja, għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali ta’ reazzjoni allerġika.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Meta Akynzeo jintuża flimkien ma’ inibitur ieħor ta’ CYP3A4, il-konċentrazzjonijiet ta’ netupitant fil- plażma jistgħu jkunu għoljin. Meta Akynzeo jintuża fl-istess ħin ma’ prodotti mediċinali li jinduċu la ttività ta’ CYP3A4, il-konċentrazzjonijiet ta’ netupitant fil-plażma jistgħu jitnaqqsu, u dan jista’ jirriżulta fi tnaqqis fl-effikaċja. Dan il-prodott jista’ jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ prodotti mediċinali mogħtija fl-istess ħin li jiġu metabolizzati permezz ta’ CYP3A4.

Fil-bnedmin, netupitant jiġi eliminat primarjament permezz ta’ metaboliżmu fil-fwied medjat minn CYP3A4 bi tneħħija marġinali mill-kliewi. F’doża ta’ 300 mg fil-bnedmin, netupitant hu substrat u inibitur moderat ta’ CYP3A4. Palonosetron jiġi eliminat mill-ġisem permezz kemm ta’ tneħħija mill- kliewi kif ukoll minn passaġġi metaboliċi, b’dawn tal-aħħar li jkunu medjati permezz ta’ enzimi multipli ta’ CYP. Palonosetron jiġi metabolizzat primarjament minn CYP2D6, b’kontribuzzjoni żgħira mill-isoenzimi ta’ CYP3A4 u CYP1A2. Ibbażat fuq studji in vitro, palonosetron ma jinibixxix jew jinduċi l-isoenzim ta’ ċitokrom P450 f’konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti.

Interazzjoni bejn netupitant orali u palonosetron orali:

L-ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi klinikament rilevanti ma ġew osservati bejn netupitant orali u palonosetron orali.

Interazzjoni ma’ substrati ta’ CYP3A4:

Dexamethasone

L-għoti flimkien ta’ doża waħda ta’ 300 mg ta’ netupitant ma’ kors ta’ dexamethasone (20 mg f’Jum 1, segwit minn 8 mg darbtejn kuljum minn Jum 2 sa Jum 4) żiedu b’mod sinifikanti l-esponiment għal dexamethasone b’mod li jiddependi miż-żmien u d-doża. L-AUC0-24 (Jum 1), l-AUC24-36 (Jum 2) u

l-AUC84-108 u l-AUC84-∞ (Jum 4) ta’ dexamethasone żdiedu bi 2.4 darbiet, bl-għoti flimkien ta’ 300 mg ta’ netupitant. Il-profil farmakokinetiku ta’ netupitant ma nbidilx meta ngħata flimkien ma’

dexamethasone.

Għaldaqstant, id-doża ta’ dexamethasone orali għandha titnaqqas b’madwar 50% meta tingħata flimkien ma’ Akynzeo (ara sezzjoni 4.2).

Prodotti mediċinali kimoterapewtiċi (docetaxel, etoposide, cyclophosphamide)

L-esponiment għal docetaxel u etoposide żdied b’37% u 21%, rispettivament, meta ngħataw flimkien ma’ Akynzeo. Ma ġie osservat l-ebda effett konsistenti b’cyclophosphamide wara l-għoti flimkien ma’ netupitant.

Kontraċettivi orali

Akynzeo, meta jingħata ma’ doża orali waħda ta’ 60 μg ta’ ethinylestradiol u 300 μg ta’ levonorgestrel, ma kellu l-ebda effett sinifikanti fuq l-AUC ta’ ethinylestradiol, u żied l-AUC ta’ levonorgestrel b’1.4 darbiet; effetti kliniċi fuq l-effikaċja ta’ kontraċezzjoni ormonali mhumiex probabbli. Ma ġie osservat l-ebda tibdil rilevanti fil-farmakokinetika ta’ netupitant u palonosetron.

Erythromycin u Midazolam

L-esponiment għal erythromycin u midazolam żdied b’madwar 1.3 u 2.4 darbiet, rispettivament, meta kull wieħed minnhom ingħata flimkien ma’ netupitant. Dawn l-effetti ma ġewx ikkunsidrati li kienu klinikament rilevanti. Il-profil farmakokinetiku ta’ netupitant ma ġiex affettwat mill-għoti fl-istess ħin jew ta’ midazolam jew ta’ erythromycin. L-effetti potenzjali ta’ żieda tal-konċentrazzjonijiet fil- plażma ta’ midazolam jew benzodiazepines oħrajn metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 (alprazolam, triazolam) għandhom jiġu kkunsidrati meta dawn is-sustanzi attivi jingħataw flimkien ma’ Akynzeo.

Prodotti mediċinali serotoninerġiċi (eż. SSRIs u SNRIs)

Kien hemm rapporti tas-sindrome ta’ serotonin wara l-użu fl-istess ħin ta’ antagonisti ta’ 5-HT3 u prodotti mediċinali serotonerġiċi oħrajn (li jinkludu SSRIs u SNRIs) (ara sezzjoni 4.4).

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħrajn fuq il-farmakokinetika ta’ Akynzeo

Netupitant jiġi metabolizzat primarjament minn CYP3A4; għalhekk, l-għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li jinibixxu jew jinduċu l-attività ta’ CYP3A4, tista’ tinfluwenza l-konċentrazzjonijiet ta’ netupitant fil-plażma. Konsegwentement, l-għoti fl-istess ħin ma’ inibituri (eż., ketoconazole) għandu jsir b’kawtela, u l-użu fl-istess ħin ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż., rifampicin) għandu jiġi evitat.

L-effett ta’ ketoconazole u rifampicin

L-għoti tal-inibitur ta’ CYP3A4 ketoconazole ma’ Akynzeo, żied l-AUC ta’ netupitant b’1.8 darbiet u

s-Cmax b’1.3 darbiet meta mqabbel mal-għoti ta’ Akynzeo waħdu. L-għoti fl-istess ħin ma’ ketoconazole ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ palonosetron.

L-għoti tal-induttur ta’ CYP3A4 rifampicin ma’ Akynzeo waħdu, naqqas l-AUC ta’ netupitant b’5.2 darbiet u s-Cmax bi 2.6 darbiet. L-għoti fl-istess ħin ta’ rifampicin ma affettwax il-

farmakokinetika ta’ palonosetron. Konsegwentement, l-għoti fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż., ketoconazole) għandu jsir b’kawtela, u l-użu fl-istess ħin ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż. rifampicin) għandu jiġi evitat.

Interazzjonijiet addizzjonali

Akynzeo mhuwiex probabbli li jinteraġixxi ma’ prodotti mediċinali li huma substrati ta’ P-gp. Netupitant mhuwiex substrat għal P-gp. Meta netupitant ingħata f’Jum 8 ta’ kors ta’ 12-il jum ta’ digoxin, ma ġie osservat l-ebda tibdil fil-farmakokinetika ta’ digoxin.

L-inibizzjoni tal-BCRP ittrasportat mill-effluss u l-isożima tal-glukuronidazzjoni UGT2B7 minn netupitant u l-metaboliti tiegħu mhijiex probabbli, u jekk isseħħ, ftit għandha rilevanza klinika. Dejta in vitro tissuġġerixxi li netupitant jinibixxi UGT2B7; il-qawwa ta’ dan l-effett fi sfond kliniku ma ġietx stabbilita. Il-kawtela hi rakkomandata meta netupitant jiġi kkombinat ma’ substrat orali ta’ din l-enzima (eż. zidovudine, valproic acid, morfina).

Dejta in vitro tissuġġerixxi li netupitant jinibixxi l-effluss tat-trasportatur BCRP. Ir-rilevanza klinika ta’ dan l-effett ma ġietx stabbilita.

Dejta in vitro data turi li netupitant hu inibitur ta’ P-gp. Fi studju li twettaq f’voluntiera b’saħħithom, netupitant ma affettwax l-esponiment ta’ digoxin, substrat ta’ P-gp, filwaqt li żied is-Cmax tiegħu b’1.09 darbiet [90%CI 0.9-1.31]. Mhux eskluż li dan l-effett jista’ jkun iktar noteboli, u mbagħad klinikament rilevanti, f’pazjenti bil-kanċer, l-aktar dawk li jkollhom funzjoni anormali tal-kliewi. Għalhekk, il-kawtela hi rakkomandata meta netupitant jiġi kkombinat ma’ digoxin jew ma’ substrati oħrajn ta’ P-gp bħal dabigatran, jew colchicine.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/kontraċezzjoni fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal m’għandhomx ikunu tqal jew joħorġu tqal waqt li jkunu fuq il-kura b’Akynzeo. Għandu jsir test tat-tqala fuq in-nisa kollha li jkunu ghadhom ma għaddewx mill- menopawsa qabel il-kura b’Akynzeo. Nisa li jistgħu joħorġu tqal iridu jużaw kontraċettiv effettiv waqt it-terapija u sa xahar wara t-trattament b’dan il-prodott mediċinali.

Tqala

Netupitant

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ netupitant f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is- sistema riproduttiva li tinkludi effetti teratoġeniċi fil-fniek mingħajr marġni ta’ sigurtà (ara 5.3). M’hemmx dejta mill-użu ta’ netupitant f’nisa tqal.

Palonosetron

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ palonosetron f’nisa tqal. Dejta mill-annimali ma urietx effetti diretti jew indiretti tossiċi ta’ palonosetron fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3).

Akynzeo hu kontra-indikat waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk palonosetron jew netupitant jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Ir- riskju gћat-tarbija li tkun qed terda’ mhux eskluż. Akynzeo m’għandux jintuża waqt it-treddigħ. It- treddigħ għandu jitwaqqaf matul it-trattament b’Akynzeo u għal xahar wara l-aħħar doża.

Fertilità

Netupitant

L-ebda effett fuq il-fertilità ma ġie osservat fi studji fuq l-annimali.

Palonosetron

Ġiet osservata deġenerazzjoni tal-epitelju seminiferu fi studju fuq il-firien (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Akynzeo għandu effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Minħabba li jista’ jikkaġuna sturdament, ngħas jew għeja kbira, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex ma jsuqux jew jużaw magni jekk iseħħu sintomi bħal dawn.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Reazzjonijiet avversi komuni rrappurtati b’Akynzeo kienu wġigħ ta’ ras (3.6%), stitikezza (3.0%) u għeja (1.2%). L-ebda wieħed minn dawn l-avvenimenti ma kien serju.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Il-profil tas-sigurtà ta’ Akynzeo ġie evalwat f’1,169 pazjent bil-kanċer li kienu qed jirċievu mill-inqas ċiklu wieħed ta’ kimoterapiji kontra l-kanċer li kienu emetoġeniċi b’mod moderat jew qawwi, fi tliet studji double-blind, u kkontrollati b’mod attiv. Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’inċidenza akbar b’Akynzeo milli b’palonosetron orali 0.5 mg waħdu, huma elenkati hawn taħt skont is-sistema tal- klassifika tal-organi MedDRA u l-frekwenza.

Il-konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tal-frekwenza:

Komuni ħafna (≥1/10)

Komuni (≥1/100 sa <1/10)

Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)

Rari ħafna (<1/10,000)

Mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Reazzjonijiet avversi skont is-sistema tal-klassifika tal-organi

Sistema tal-klassifika

Reazzjonij

Reazzjonijiet

Reazzjonijiet avversi rari serji

tal-organi

iet avversi

avversi mhux

 

 

komuni

komuni

 

Infezzjonijiet u

 

 

Ċistite

infestazzjonijiet

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

Newtropenija

Lewkopenija

tas-sistema limfatika

 

Lewkoċitosi

Limfoċitosi

Disturbi fil-

 

Tnaqqis fl-aptit

Ipokalemija

metaboliżmu u n-

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Nuqqas ta’ rqad

Psikożi akuta

 

 

 

Tibdil fil-burdata

 

 

 

Problemi biex torqod

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’

Sturdament

Ipoestesija

nervuża

ras

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Konġuntivite

 

 

 

Vista mċajpra

Disturbi fil-widnejn u

 

Mejt

 

fis-sistema labirintika

 

 

 

Sistema tal-klassifika

Reazzjonij

Reazzjonijiet

Reazzjonijiet avversi rari serji

tal-organi

iet avversi

avversi mhux

 

 

komuni

komuni

 

Disturbi fil-qalb

 

Imblokk

Arritmija

 

 

atrijoventrikulari

 

 

 

tal-ewwel grad

 

 

 

Kardjomijopatija

Imblokk atrijoventrikulari tat-tieni

 

 

 

grad

 

 

Disturb fil-

Imblokk tal-bundle branch

 

 

konduzzjoni

 

 

 

 

Inkompetenza tal-valv mitrali

 

 

 

Iskemija mijokardijaka

 

 

 

Extrasystoles ventrikulari

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni għolja

Pressjoni baxxa

Disturbi respiratorji,

 

Sulluzzu

 

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Disturbi gastro-

Stitikezza

Uġigħ addominali

Disfaġija

intestinali

 

Dijarea

Ilsien miksi

 

 

Dispepsija

 

 

 

Gass

 

 

 

Dardir

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Alopeċja

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

Urtikarja

 

Disturbi muskolu-

 

 

Uġigħ fid-dahar

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

 

konnettivi

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Għeja

Astenja

Tħoss is-sħana

kondizzjonijiet ta’

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

Uġigħ mhux kardijaku fis-sider

 

 

 

Togħma anormali tal-prodott

Investigazzjonijiet

 

Żieda fit-

Żieda fil-bilirubina tad-demm

 

 

transaminases tal-

 

 

 

fwied

 

 

 

Żieda f’alkaline

Żieda fil-creatine phosphokinase MB

 

 

phosphatase

fid-demm

 

 

Żieda fil-krejatinina

Tnaqqis fis-segment ST fuq l-

 

 

tad-demm

elettrokardjogramm

 

 

Titwil tal-QT fl-

Segment ST anormali fuq l-

 

 

elettrokardjogramm

elettrokardjogramm

 

 

 

Żieda fi troponin

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

L-ebda reazzjonijiet avversi komuni ma ġew attribwiti għal netupitant, il-komponent il-ġdid tal- kombinazzjoni fissa, billi l-frekwenza tagħhom kienet simili għal dik ta’ palonosetron orali waħdu. Barra minn hekk, nefħa fl-għajnejn, qtugħ ta’ nifs u mijalġija bħala reazzjonijiet avversi ġew irrappurtati b’palonosetron orali iżda ma ġewx osservati matul l-iżvilupp ta’ Akynzeo. Dawn ir- reazzjonijiet kollha ma kinux komuni.

Każijiet rari ħafna ta’ anafilassi, reazzjonijiet anafilattiċi/anafilattojdi u xokk ġew irrappurtati mill-użu wara t-tqegħid fis-suq ta’ palonosetron ġol-vini.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ebda informazzjoni speċifika mhi disponibbli dwar il-kura ta’ doża eċċessiva b’Akynzeo. Dożi ta’ netupitant sa 600 mg u dożi ta’ palonosetron sa 6 mg intużaw fl-istudji kliniċi mingħajr ebda tħassib dwar is-sigurtà. F’każ ta’ doża eċċessiva, il-prodott għandu jitwaqqaf, u kura ġenerali ta’ appoġġ u monitoraġġ għandhom jiġu pprovduti. Minħabba l-attività antiemetika ta’ netupitant u palonosetron, emesi indotta minn prodott mediċinali tista’ ma tkunx effettiva. Ma sarux studji dwar id-dijalisi. Madankollu, minħabba l-volum kbir ta’ distribuzzjoni ta’ palonosetron u netupitant, id-dijalisi mhix probabbli li se tkun kura effettiva għal doża eċċessiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiemetiċi u antinawseanti, antagonisti ta’ serotonin (5-HT3); Kodiċi ATC: A04AA55

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Netupitant hu antagonist selettiv tas-sustanza umana, riċetturi ta’ P/neurokinin 1 (NK1).

Palonosetron hu antagonist tar-riċetturi ta’ 5-HT3 b’affinità qawwija ta’ twaħħil għal dan ir-riċettur, u ftit jew ebda affinità għal riċetturi oħrajn. Sustanzi kimoterapewtiċi jipproduċu dardir u rimettar billi jistimulaw il-ħruġ ta’ serotonin miċ-ċelluli enterochromaffin tal-musrana ż-żgħira. Serotonin imbagħad jattiva r-riċetturi ta’ 5-HT3 li jinsabu fuq afferenti vagali biex jibda l-proċess tar-rimettar.

Emesi li tittardja ġiet assoċjata mal-attivazzjoni tar-riċetturi ta’ neurokinin 1 (NK1) tal-familja tachykinin (iddistribwiti b’mod wiesa’ fis-sistemi nervużi ċentrali u periferali) minn sustanza P. Kif muri fi studji in vitro u in vivo, netupitant jinibixxi risponsi medjati minn sustanza P.

Intwera li netupitant jaqsam il-barriera demm-moħħ b’okkupanza tar-riċettur ta’ NK1 ta’ 92.5%, 86.5%, 85.0%, 78.0%, u 76.0% fl-istriatum wara 6, 24, 48, 72, u 96 siegħa, rispettivament, wara l- għoti ta’ 300 mg ta’ netupitant.

Effikaċja klinika u sigurtà

Intwera li l-għoti orali ta’ Akynzeo flimkien ma’ dexamethasone jipprevjeni dardir u rimettar akuti u li jittardjaw, assoċjati ma’ kimoterapija kontra l-kanċer li kienu emetoġeniċi b’mod qawwi jew moderat f’żewġ studji importanti ħafna separati.

Studju dwar Kimoterapiji Kontra l-Kanċer Emetoġenika b’Mod Qawwi (Highly Emetogenic Chemotherapy (HEC))

Fi studju kliniku multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, parallel, double-blind u kkontrollat, li sar fuq 694 pazjent, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ dożi waħidhom ta’ netupitant orali flimkien ma’ palonosetron orali, tqabblu ma’ doża waħda orali ta’ palonosetron f’pazjenti bil-kanċer li kienu qed jirċievu kors ta’ kimoterapija li kien jinkludi cisplatin (doża medjana = 75 mg/m2). L-effikaċja ta’ Akynzeo ġiet evalwata f’135 pazjent li rċivew doża waħda orali (netupitant 300 mg u palonosetron 0.5 mg) u 136 pazjent li rċivew palonosetron orali 0.5 mg waħdu.

Il-korsijiet ta’ kura għall-partijiet tal-istudju dwar Akynzeo u palonosetron 0.5 mg qed jintwerew fit- Tabella hawn taħt.

Kors ta’ kura Antiemetiku Orali –– Studju HEC

Kors ta’ kura

Jum 1

Jiem 2 sa 4

Akynzeo

Akynzeo (Netupitant 300 mg +

Dexamethasone 8 mg darba

 

Palonosetron 0.5 mg)

kuljum

 

Dexamethasone 12 mg

 

Palonosetron

Palonosetron 0.5 mg

Dexamethasone 8 mg

 

Dexamethasone 20 mg

darbtejn kuljum

Il-punt aħħari tal-effikaċja primarju kienet ir-rata ta’ rispons komplet (CR) (definita bħala l-ebda episodju emetiku, l-ebda medikazzjoni ta’ salvataġġ) wara 120 siegħa (fażi globali) wara l-bidu tal- għoti tal-kimoterapija emetoġenika b’mod qawwi.

Sommarju tar-riżultati ewlenin minn dan l-istudju qed jintwera fit-Tabella hawn taħt.

Proporzjon ta’ pazjenti li kienu qed jirċievu kimoterapija b’cisplatin li rrispondew skont il- grupp ta’ kura u l-fażi

 

 

Palonosetron

 

 

Akynzeo

0.5 mg

 

 

N=135

N=136

 

 

 

 

valur p

 

%

%

Punt aħħari primarju

 

 

 

Rispons sħiħ

 

 

 

Fażi globali§

 

 

 

89.6

76.5

0.004

Punti aħħarin sekondarji maġġuri

 

 

 

Rispons sħiħ

 

 

 

Fażi akuta

98.5

89.7

0.007

Fażi li tittardja

90.4

80.1

0.018

L-ebda emesi

 

 

 

Fażi akuta

 

 

 

98.5

89.7

0.007

Fażi li tittardja

91.9

80.1

0.006

Fażi globali

91.1

76.5

0.001

L-ebda dardir sinifikanti

 

 

 

Fażi akuta

 

 

 

98.5

93.4

0.050

Fażi li tittardja

90.4

80.9

0.004

Fażi globali

89.6

79.4

0.021

Fażi akuta: 0 sa 24 siegħa wara l-kura b’cisplatin.

Fażi li tittardja: 25 sa 120 siegħa wara l-kura b’cisplatin. §Globali: 0 sa 120 siegħa wara l-kura b’cisplatin.

Studju dwar Kimoterapija Kontra l-Kanċer Moderatament Emetoġenika (Moderately Emetogenic Chemotherapy (MEC))

Fi studju dwar is-superjorità, multiċentriku, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, parallel, double-blind, ikkontrollat b’mod attiv, l-effikaċja u s-sigurtà ta’ doża waħda orali ta’ Akynzeo tqabblet ma’ doża orali waħda ta’ palonosetron 0.5 mg f’pazjenti bil-kanċer li kienu skedati biex

jirċievu l-ewwel ċiklu ta’ kors ta’ anthracycline u cyclophosphamide għall-kura ta’ tumur malinn solidu. Fiż-żmien meta sar l-istudju, korsijiet ta’ kimoterapija li kien fihom anthracycline- cyclophosphamide kienu kkunsidrati bħala li huma moderatament emetoġeniċi. Gwida riċenti aġġornat dawn il-korsijiet bħala li huma emetoġeniċi b’mod qawwi.

Il-pazjenti kollha rċivew doża waħda orali ta’ dexamethasone.

Kors ta’ kura Antiemetiku Orali – Studju MEC

Kors ta’ kura

Jum 1

Jiem 2 sa 3

Akynzeo

Akynzeo Netupitant 300 mg

L-ebda kura antiemetika

 

Palonosetron 0.5 mg

 

 

Dexamethasone 12 mg

 

Palonosetron

Palonosetron 0.5 mg

L-ebda kura antiemetika

 

Dexamethasone 20 mg

 

Wara t-tlestija ta’ ċiklu 1, il-pazjenti kellhom l-għażla li jipparteċipaw f’estensjoni ta’ ċikli multipli, u li jirċievu l-istess kura kif assenjat f’ċiklu 1. Ma kien hemm l-ebda limitu speċifikat minn qabel tan- numru ta’ ċikli konsekuttivi ripetuti għal kwalunkwe pazjent. Total ta’ 1450 pazjent (Akynzeo n=725; Palonosetron n=725) irċivew il-medikazzjoni tal-istudju. Minn dawn, 1438 pazjent (98.8%) lestew ċiklu 1, u 1286 pazjent (88.4%) komplew il-kura estensjoni ta’ ċikli multipli. Total ta’ 907 pazjenti (62.3%) lestew l-estensjoni ta’ ċikli multipli sa massimu ta’ tmien ċikli ta’ kura

Total ta’ 724 pazjent (99.9%) ġew ikkurati b’cyclophosphamide. Il-pazjenti kollha ġew ikkurati b’mod addizzjonali jew b’doxorubicin (68.0%) jew b’epirubicin (32.0%).

Il-punti aħħari tal-effikaċja primarja kienet ir-rata ta’ CR fil-fażi li tittardja, 25-120 siegħa wara l-bidu tal-għoti tal-kimoterapija.

Sommarju tar-riżultati ewlenin minn dan l-istudju qed jintwera fit-Tabella hawn taħt.

Proporzjon ta’ pazjenti li kienu qed jirċievu kimoterapija b’anthracycline u cyclophosphamide li rrispondew skont il-grupp ta’ kura u l-fażi – ċiklu 1

 

 

 

 

Palonosetron

 

 

 

Akynzeo

 

0.5 mg

 

 

 

N=724

 

N=725

 

 

%

%

valur p*

Punt aħħari primarju

 

 

 

 

 

Rispons sħiħ

 

 

 

 

 

Fażi li tittardja

76.9

69.5

0.001

Punti aħħarin sekondarji maġġuri

 

 

 

 

 

Rispons sħiħ

 

 

 

 

 

Fażi akuta

88.4

85.0

0.047

Fażi globali§

74.3

66.6

0.001

L-ebda emesi

 

 

 

 

 

Fażi akuta

90.9

87.3

0.025

Fażi li tittardja

81.8

75.6

0.004

Fażi globali

79.8

72.1

<0.001

L-ebda dardir sinifikanti

 

 

 

 

 

Fażi akuta

87.3

87.9

N.S.

Fażi li tittardja

76.9

71.3

0.014

Fażi globali

74.6

69.1

0.020

* valur-p mill-Cochran-Mantel-Haenszel test, stratifikat skont l-età, klassi u reġjun.

Fażi akuta: 0 sa 24 siegħa wara l-kors ta’ anthracycline u cyclophosphamide

Fażi li tittardja: 25 sa 120 siegħa wara l-kors ta’ anthracycline u cyclophosphamide §Globali: 0 sa 120 siegħa wara l-kors ta’ anthracycline u cyclophosphamide

Il-pazjenti komplew fl-estensjoni taċ-Ċiklu Multiplu għal sa 7 ċikli addizzjonali ta’ kimoterapija. L-attività antiemetika ta’ Akynzeo nżammet matul iċ-ċikli ripetuti għal dawk il-pazjenti li komplew f’kull wieħed miċ-ċikli multipli.

L-impatt tad-dardir u rimettar fuq il-ħajja ta’ kuljum tal-pazjenti ġie evalwat bl-użu tal-Functional Living Index–Emesis (FLIE). Il-proporzjon ta’ pazjenti mingħajr l-ebda impatt Globali fuq il-ħajja ta’ kuljum kien 6.3% ogħla (valur p = 0.005) fil-grupp ta’ Akynzeo (78.5%) milli fil-grupp ta’ palonosetron (72.1%).

Studju dwar is-sigurtà ta’ ċikli multipli f’pazjenti li kienu qed jirċievu Kimoterapija Emetoġenika b’Mod Qawwi jew Kimoterapija Moderatament Emetoġenika

Fi studju separat, total ta’ 413-il pazjent li kien qed ikollhom ċikli inizjali u ripetuti ta’ kimoterapija (li jinkludu korsijiet ta’ carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, u doxorubicin), intgħażlu b’mod każwali biex jirċievu jew Akynzeo (n=309) jew aprepitant u palonosetron (n=104). Is-sigurtà u l-effikaċja nżammu matul iċ-ċikli kollha.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Akynzeo f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-prevenzjoni ta’ dardir u rimettar akut u li jseħħ wara ċertu żmien, assoċjati ma’ kimoterapija kontra l-kanċer emetoġenika ħafna {ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku}.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Netupitant

Dejta dwar il-bijodisponibilità assoluta ta’ netupitant mhijiex disponibbli fil-bnedmin; ibbażat fuq dejta minn żewġ studji dwar netupitant ġol-vini, il-bijodisponibilità fil-bnedmin hi stmata li hi ta’ aktar minn 60%.

Fi studji dwar doża orali waħda, netupitant seta’ jitkejjel fil-plażma bejn 15-il minuta u 3 sigħat wara d-dożaġġ. Il-konċentrazzjonijiet fil-plażma segwew proċess ta’ assorbiment tal-ewwel ordni u laħqu s- Cmax f’madwar 5 sigħat. Kien hemm żieda supraproporzjonali fil-parametri tas-Cmax u l-AUC għal dożi minn 10 mg sa 300 mg.

Fi 82 individwu b’saħħithom li ngħataw doża waħda orali ta’ netupitant 300 mg, il-konċentrazzjoni

massima ta’ netupitant fil-plażma (Cmax) kienet ta’ 486 ± 268 ng/mL (medja ± SD) u l-medjan tal-ħin sal-konċentrazzjoni massima (Tmax) kien ta’ 5.25 sigħat, l-AUC kien ta’ 15032 ± 6858 h.ng/mL.

F’analiżi miġbura, in-nisa kellhom esponiment ogħla għal netupitant meta mqabbla mal-irġiel; kien hemm żieda ta’ 1.31-darbiet fis-Cmax, żieda ta’ 1.02 darbiet għall-AUC u żieda ta’ 1.36 darbiet fil-half- life.

L-AUC0-∞ u s-Cmax ta’ netupitant żdiedu b’1.1 darbiet u 1.2 darbiet, rispettivament, wara ikla b’ammont għoli ta’ xaħam.

Palonosetron

Wara l-għoti mill-ħalq, palonosetron jiġi assorbit tajjeb bil-bijodisponibilità assoluta tiegħu li tilħaq 97%. Wara l-għoti ta’ dożi waħidhom bl-użu ta’ soluzzjoni buffered, il-medja tal-konċentrazzjonijiet massimi ta’ palonosetron (Cmax) u l-erja taħt il-kurva konċentrazzjoni-ħin (AUC0-∞) kienu proporzjonali għad-doża fuq il-medda tad-doża ta’ 3.0 sa 80 mcg/kg f’individwi b’saħħithom.

F’36 raġel u mara rġiel u nisa b’saħħithom li ngħataw doża waħda orali ta’ 0.5 mg palonosetron, il- konċentrazzjoni massima ta’ palonosetron fil-plażma (Cmax) kienet ta’ 0.81 ± 1.66 ng/mL

(medja ± SD) u l-ħin sal-konċentrazzjoni massima (Tmax) kien ta’ 5.1 ± 1.7 sigħat. F’individwi nisa (n=18), il-medja tal-AUC kienet 35% ogħla u l-medja tas-Cmax kienet 26% ogħla milli f’individwi

rġiel (n=18). Fi 12-il pazjent bil-kanċer li ngħataw doża waħda orali ta’ palonosetron 0.5 mg siegħa qabel il-kimoterapija, is-Cmax kien ta’ 0.93 ± 0.34 ng/mL u t-Tmax kien ta’ 5.1 ± 5.9 sigħat. L-AUC kienet 30% ogħla f’pazjenti bil-kanċer milli f’individwi b’saħħithom. Ikla b’ammont għoli ta’ xaħam ma affettwatx is-Cmax u l-AUC ta’ palonosetron orali.

Distribuzzjoni

Netupitant

Wara l-għoti ta’ doża orali waħda ta’ 300 mg f’pazjenti bil-kanċer, id-dispożizzjoni ta’ netupitant kienet ikkaratterizzata minn mudell b’żewġ kompartimenti bi tneħħija sistemika medjana stmata ta’ 20.5 L/siegħa u volum ta’ distribuzzjoni kbir fil-kompartiment ċentrali (486 L). It-twaħħil mal- proteina tal-plażma umana ta’ netupitant u ż-żewġ metaboliti maġġuri tiegħu M1 u M3 hu ta’ > 99% f’konċentrazzjonijiet li jvarjaw minn 10 sa 1500 ng/mL. It-tielet metabolit maġġuri, M2, jeħel f’ammont ta’ > 97% mal-proteini tal-plażma.

Palonosetron

Palonosetron għandu volum ta’ distribuzzjoni ta’ madwar 8.3 ± 2.5 L/kg. Madwar 62% ta’ palonosetron jeħel mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Netupitant

Tliet metaboliti ġew osservati fil-plażma umana f’dożi orali ta’ netupitant ta’ 30 mg u ogħla (id- derivattiv ta’ desmethyl, M1; id-derivattiv ta’ N-oxide, M2; id-derivattiv ta’ OH-methyl, M3). Studji in vitro dwar il-metaboliżmu, issuġġerew li CYP3A4 u, fi grad inqas, CYP2D6 and CYP2C9, huma involuti fil-metaboliżmu ta’ netupitant. Wara l-għoti ta’ doża waħda orali ta’ 300 mg ta’ netupitant, il- medja tal-proporzjonijiet ta’ netupitant fil-plażma/radjuattività fil-plażma, varjat minn 0.13 sa 0.49 fuq perjodu ta’ 96 siegħa wara d-doża. Il-proporzjonijiet kienu jiddependu fuq iż-żmien, bil-valuri li jonqsu gradwalment 24 siegħa wara d-doża, li jindika li netupitant kien qed jiġi metabolizzat malajr.

Il-medja tas-Cmax kienet ta’ madwar 11%, 47% u 16% ta’ dik tal-kompost ġenitur għal M1, M2 u M3 rispettivament; M2 kellu l-inqas AUC meta mqabbel mal-kompost ġenitur (14%) filwaqt li l-AUC ta’

M1 u M3 kienet ta’ madwar 29% and 33% ta’ dik tal-kompost ġenitur, rispettivament. Intwera li l- metaboliti M1, M2 u M3 kienu kollha farmakoloġikament attivi f’mudell farmakodinamiku tal- annimali, fejn M3 kien l-iktar qawwi u M2 l-inqas attiv.

Palonosetron

Palonosetron jitneħħa minn rotot multipli b’madwar 50% li jiġi metabolizzat biex jifforma żewġ metaboliti primarji: N-oxide-palonosetron u 6-Shydroxy-palonosetron. Kull wieħed minn dawn il- metaboliti għandu inqas minn 1% tal-attività tal-antagonist ta’ riċettur 5-HT3 ta’ palonosetron. Studji dwar il-metaboliżmu in vitro wrew li CYP2D6 u, fi grad inqas, l-isoenzimi ta’ CYP3A4 u CYP1A2, huma involuti fil-metaboliżmu ta’ palonosetron. Madankollu, il-parametri farmakokinetiċi kliniċi mhumiex differenti b’mod sinifikanti bejn metabolizzaturi batuti u estensivi tas-substrati ta’ CYP2D6.

Eliminazzjoni

Netupitant

Wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ Akynzeo, netupitant jiġi eliminat mill-ġisem b’mod multiesponenzjali, b’half-life tal-eliminazzjoni medja apparenti ta’ 88 siegħa f’pazjenti bil-kanċer.

It-tneħħija mill-kliewi mhijiex rotta ta’ eliminazzjoni sinifikanti għal entitajiet relatati ma’ netupitant. Il-frazzjoni medja ta’ doża orali ta’ netupitant imneħħi mhux mibdul fl-awrina hi ta’ inqas minn 1%; total ta’ 3.95% u 70.7% tad-doża radjuattiva ġiet irkuprata fl-awrina u fl-ippurgar, rispettivament.

Madwar nofs ir-radjuattività li ngħatat mill-ħalq bħala [14C] netupitant, ġiet irkuprata mill-awrina u l-ippurgar fi żmien 120 siegħa wara d-dożaġġ. It-tneħħija miż-żewġ rotot ġiet stmata li tkun kompluta sa Jum 29-30 wara d-doża.

Palonosetron

Wara l-għoti ta’ doża waħda orali ta’ 0.75 mg ta’ [14C]-palonosetron lil sitt individwi b’saħħithom, 85% sa 93% tar-radjuattività totali tneħħiet fl-awrina, u 5% sa 8% tneħħiet fl-ippurgar. L-ammont mhux mibdul ta’ palonosetron li tneħħa fl-awrina jirrappreżenta madwar 40% tad-doża mogħtija. F’individwi b’saħħithom li ngħataw kapsuli ta’ palonosetron ta’ 0.5 mg, il-half-life tal-eliminazzjoni terminali (t½) ta’ palonosetron kienet ta’ 37 ± 12 siegħa (medja ± SD), u f’pazjenti bil-kanċer, it-t½ kienet ta’ 48 ± 19-il siegħa. Wara dożi waħidhom ta’ madwar 0.75 mg ta’ palonosetron ġol-vini, it- tneħħija totali mill-ġisem ta’ palonosetron f’individwi b’saħħithom kienet ta’ 160 ± 35 mL/h/kg (medja ± SD) u t-tneħħija mill-kliewi kienet ta’ 66.5 ± 18.2 mL/h/kg.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-Fwied

Netupitant

Il-konċentrazzjonijiet massimi u l-esponiment totali ta’ netupitant żdiedu f’individwi b’indeboliment ħafif (n=8), moderat (n=8), u sever (n=2) tal-fwied meta pparagunat ma’ individwi f’saħħithom mqabbla, għalkemm kien hemm varjabbiltà individwali notevoli kemm f’individwi b’indeboliment tal- fwied kif ukoll f’individwi b’saħħithom. L-esponiment għal netupitant (Cmax, AUC0-t u AUC0-∞) meta pparagunat ma’ individwi f’saħħithom mqabbla, kien ta’ 11%, 28% u 19% ogħla f’individwi b’indeboliment ħafif tal-fwied, u 70%, 88% u 143% ogħla f’individwi b’indeboliment moderat tal- fwied, rispettivament. Għaldaqstant, l-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment minn ħafif sa moderat tal-fwied. Teżisti dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (punteġġ Child Pugh ta’ ≥9).

Palonosetron

L-indeboliment tal-fwied ma jaffettwax b’mod sinifikanti t-tneħħija totali ta’ palonosetron mill-ġisem meta mqabbla ma’ dik ta’ individwi b’saħħithom. Filwaqt li l-half-life tal-eliminazzjoni terminali u l-medja tal-esponiment sistemiku ta’ palonosetron jiżdiedu f’individwi b’indeboliment sever tal-fwied, dan ma jiġġustifikax tnaqqis fid-doża.

Indeboliment tal-kliewi

Netupitant

Ma saru l-ebda studji speċifiċi biex jevalwaw netupitant f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Fil-prova ADME, inqas minn 5% tal-materjal kollu relatat ma’ netupitant tneħħa fl-awrina, u inqas minn 1% tad-doża ta’ netupitant ġiet eliminata mhux mibdula fl-awrina, u għalhekk, kwalunkwe akkumulazzjoni ta’ netupitant jew metaboliti wara doża waħda se tkun negliġibbli. Barra minn hekk, studju dwar il-PK tal-popolazzjoni ma wera l-ebda korrelazzjoni bejn il-parametri PK ta’ netupitant u markaturi ta’ disfunzjoni tal-kliewi.

Palonosetron

Indeboliment minn ħafif sa moderat tal-kliewi ma jaffettwax b’mod sinifikanti l-parametri PK ta’ palonosetron. Esponiment sistemiku totali għal palonosetron ġol-vini żdied b’madwar 28% f’pazjenti b’indeboliment sever meta mqabbel ma’ individwi b’saħħithom. Fi studju dwar il-PK tal-popolazzjoni, pazjenti bi tneħħija mnaqqsa tal-kreatinina (CLCR), kellhom ukoll tneħħija mnaqqsa ta’ palonosetron, iżda dan it-tnaqqis mhux se jirriżulta f’bidla sinifikanti fl-esponiment għal palonosetron.

Għalhekk, Akynzeo jista’ jingħata mingħajr aġġustament fid-dożaġġ f’pazjenti b’indeboliment tal- kliewi.

La netupitant u lanqas palonosetron ma ġew evalwati f’pazjenti b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Palonosetron

Fi studji li mhumiex kliniċi, l-effetti dehru biss wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill- massimu ta’ esponiment fil-bniedem, li juru ftit li xejn rilevanza għall-użu kliniku. Studji mhux kliniċi jindikaw li palonosetron, f’konċentrazzjonijiet qawwija ħafna biss, jista’ jimblokka l-kanali tal-joni involuti fid-depolarizzazzjoni u fir-repolarizzazzjoni ventrikulari u jtawwal kemm iddum l-azzjoni potenzjali. Id-diġenerazzjoni tal-epitelju seminiferuż ġiet assoċjata ma’ palonosetron wara studju fuq il-firien li dam xahar dwar it-tossiċità minn dożi orali ripetuti. Studji f’annimali ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fir-rigward tat-tqala, fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp ta’ wara t- twelid. Hemm informazzjoni limitata biss disponibbli mill-istudji fuq l-annimali dwar it-trasferiment mill-plaċenta (ara sezzjoni 4.6). Palonosetron mhuwiex mutaġeniku. Dożi qawwija ta’ palonosetron (kull doża li tikkawża mill-inqas 15-il darba l-esponiment terapewtiku fil-bnedmin) li ngħatat kuljum għal sentejn, ikkawżaw żieda fir-rata ta’ tumuri tal-fwied, neoplażmi endokrinali (fit-tirojde, fil- pitwitarja, fil-pankreas, fil-medulla adrenali) u tumuri tal-ġilda fil-firien, iżda mhux fil-ġrieden. Il- mekkaniżmi sottostanti mhumiex mifhuma kompletament, iżda minħabba d-dożi qawwija li ntużaw u billi l-prodott mediċinali hu intenzjonat għal applikazzjoni waħda fil-bnedmin, dawn ir-riżultati mhumiex ikkunsidrati li huma rilevanti għall-użu kliniku.

Netupitant u meta jingħata flimkien ma’ palonosetron

Fi studji li mhumiex kliniċi bbażati fuq sigurtà farmakoloġika u effett tossiku minn dożi waħidhom u dożi ripetuti, l-effetti dehru biss wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill-massimu ta’ esponiment fil-bniedem, li juru ftit li xejn rilevanza għall-użu kliniku. Fosfolipidosi (makrofaġi bir- ragħwa) ġiet osservata bl-għoti ta’ netupitant wara l-għoti ripetut fil-firien u l-klieb. L-effetti kienu riversibbli jew parzjalment riversibbli wara l-perjodu tal-irkuprar. Ir-rilevanza ta’ dawn ir-riżultati fil- bnedmin mhijiex magħrufa.

Studji mhux kliniċi jindikaw li netupitant u l-metaboliti tiegħu u l-kombinazzjoni ma’ palonosetron f’konċentrazzjonijiet qawwija ħafna biss, jistgħu jimblukkaw il-kanali tal-joni involuti fid- depolarizzazzjoni u fir-repolarizzazzjoni ventrikulari u jtawwal kemm iddum l-azzjoni potenzjali. Studji dwar l-effetti ta’ netupitant fuq ir-riproduzzjoni fl-annimali, ma jindikawx effetti ħżiena diretti jew indiretti fir-rigward tal-fertilità, il-ħlas jew l-iżvilupp ta’ wara t-twelid. Żieda fl-inċidenza ta’ anormalitajiet pożizzjonali tal-fetu ta’ dirgħajn u riġlejn, sternebrae mwaħħlin ma’ xulxin u agenesi tal-lobu aċċessorju tal-pulmun, ġew osservati wara l-għoti kuljum ta’ netupitant fil-fniek f’doża ta’ 10 mg/kg/jum u ogħla matul il-perjodu ta’ organoġenesi. Fi studju pilota dwar is-sejbien tal-medda tad-doża li sar fuq il-fniek, cleft palate, mikroftalmija u afakija ġew osservati f’erba’ feti minn boton

wieħed ta’ frieħ fil-grupp li ngħata 30 mg/kg/jum. Ir-rilevanza ta’ dawn ir-riżultati fil-bnedmin mhijiex magħrufa. M’hemm l-ebda dejta disponibbli minn studji fuq l-annimali b’netupitant fir-rigward tat- trasferiment plaċentali u t-treddigħ. Netupitant mhuwiex mutaġeniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula iebsa:

Pilloli netupitant

Microcrystalline cellulose (E460)

Sucrose lauric acid esters

Povidone K-30

Croscarmellose sodium

Colloidal hydrated silica

Sodium stearyl fumarate

Magnesium stearate

Palonosetron kapsula ratba

Kontenut tal-kapsula

Glycerol monocaprylocaproate (tip I)

Glycerol

Polyglyceryl oleate

Ilma ppurifikat

Butylhydroxyanisole (E320)

Qoxra tal-kapsula

Ġelatina Glycerol Sorbitol 1,4 sorbitan

Titanium dioxide (E171)

Qoxra tal-kapsula iebsa:

Ġelatina

Titanium dioxide (E171) Yellow iron oxide (E172) Red iron oxide (E172)

Linka tal-istampar

Shellac glaze (parzjalment esterifikat)

Black iron oxide (E172)

Propylene glycol (E1520)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja tal-Alu/alu li jkun fiha kapsula iebsa waħda.

Daqs tal-pakkett ta’ kapsula waħda.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

L-Irlanda.

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1001/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 Mej 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati