Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aloxi (palonosetron hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - A04AA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaAloxi
Kodiċi ATCA04AA05
Sustanzapalonosetron hydrochloride
ManifatturHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Aloxi 250 mikrogramma soluzzjoni għall-injezzjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni fih 50 mikrogramma ta’ palonosetron (bħala hydrochloride).

Kull kunjett ta’ 5 ml ta’ soluzzjoni fih 250 mikrogramma ta’ palonosetron (bħala hydrochloride).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni.

Soluzzjoni ċara u mingħajr kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Aloxi hu indikat fl-adulti għal:

prevenzjoni ta’ dardir u rimettar akut assoċjat ma’ kimoterapija tal-kanċer li hi emetoġenika b’mod qawwi,

prevenzjoni ta’ dardir u rimettar marbut ma’ kimoterapija tal-kanċer li hi moderatament emetoġenika.

Aloxi hu indikat f’pazjenti pedjatriċi li jkollhom minn xahar ’il fuq:

il-prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar akuti assoċjati ma’ kimoterapija emetoġenika ħafna kontra l- kanċer u l-prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar assoċjati ma’ kimoterapija moderatament emetoġenika kontra l-kanċer.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Aloxi għandu jintuża biss qabel l-għoti tal-kimoterapija. Dan il-prodott mediċinali għandu jingħata minn professjonist fil-qasam tal-kura tas-saħħa taħt superviżjoni medika adattata.

Pożoloġija

Adulti

250 mikrogramma ta’ palonosetron mogħtija bħala bolus wieħed ġol-vina madwar 30 minuta qabel il- bidu tal-kimoterapija. Aloxi għandu jkun injettat fuq perijodu ta’ 30 sekonda.

L-effikaċja ta’ Aloxi fil-prevenzjoni ta’ dardir u rimettar ikkaġunati minn kimoterapija tal-kanċer li hi emetoġenika b’mod qawwi tista’ tittaffa biż-żieda ta’ kortikosterojd li jingħata qabel il-kimoterapija.

Persuni anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża m’hu meħtieġ għall-anzjani.

Popolazzjoni pedjatrika

Tfal u Adolexxenti (li jkollhom minn xahar sa 17-il sena):

20 mikrogramma/kg (id-doża massima totali m’għandhiex taqbeż 1500 mikrogramma) ta’ palonosetron mogħti bħala infużjoni waħda ta’ 15-il minuta ġol-vini li tibda madwar 30 minuta qabel il-bidu tal-kimoterapija.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Aloxi fit-tfal li jkollhom inqas minn xahar ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli. Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ Aloxi fil-prevenzjoni ta’ dardir u rimettar fi tfal li jkollhom inqas minn sentejn.

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża m’hu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied.

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża m’hu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. L-ebda informazzjoni m’hi disponibbli għal pazjenti b’mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju u li jkunu fuq l-emodijaliżi.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu għal ġol-vini.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Minħabba li palonosetron jista’ jżid iż-żmien tal-mogħdija mill-musrana l-kbira, pazjenti bi storja medika ta’ stitikezza jew b’sinjali ta’ ostruzzjoni intestinali sotto-akuta, għandhom ikunu mmonitorjati wara li jingħata. Żewġ każijiet ta’ stitikezza b’impatt fuq l-ippurgar u li kienu jeħtieġu li jiddaħħlu l- isptar kienu rrappurtati b’rabta ma’ palonosetron 750 mikrogramma.

Fil-livelli kollha tad-doża li kienu ttestjati, palonosetron ma kkawżax żieda fl-intervall QTc li kien klinikament rilevanti. Studju speċifiku u ddettaljat dwar il-QT/QTc sar f’voluntiera b’saħħithom għal dejta definittiva li turi l-effett ta’ palonosetron fuq QT/QTc (ara sezzjoni 5.1).

Madankollu, bħalma jiġri b’antagonisti 5-HT3 oħrajn, għandha tingħata attenzjoni meta palonosetron jintuża f’pazjenti li għandhom jew li x’aktarx li jiżviluppaw titwil tal-intervall tal-QT. Dawn il-kondizzjonijiet jinkludu pazjenti bi storja medika personali jew tal-familja ta’ titwil tal-QT, anormalitajiet fl-elettroliti, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, bradiarritmiji, disturbi tal-konduzzjoni u f’pazjenti li jkunu qed jieħdu mediċini kontra l-arritmiji jew prodotti mediċinali oħrajn li jwasslu għal titwil tal-QT jew anormalitajiet fl-elettroliti. Ipokalemija u ipomanjesemija għandhom jiġu kkoreġuti qabel l-għoti ta’ antagonist ta’ 5-HT3.

Kien hemm rapporti tas-sindrome ta’ serotonin bl-użu ta’ antagonisti ta’ 5-HT3 jew waħdu jew flimkien ma’ mediċini serotonerġiċi oħrajn (li jinkludu inibituri selettivi tal-assorbiment mill-ġdid ta’ serotonin (SSRI) u inibituri tal-assorbiment mill-ġdid ta’ serotonin noradrenaline (SNRIs). Hi rakkomandata osservazzjoni adattata ta’ pazjenti għal sintomi li jixbhu lis-sindrome ta’ serotonin.

Aloxi m’għandux jintuża għall-prevenzjoni ta’, jew għall-kura ta’, nawseja u rimettar fil-jiem ta’ wara l-kimoterapija jekk ma jkunx assoċjat ma’ għoti ta’ kimoterapija oħra.

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull kunjett, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Palonosetron hu primarjament immetabolizzat minn CYP2D6, b’kontribuzzjoni żgħira mill-isoenzimi

CYP3A4 u CYP1A2 Ibbażat fuq studji in vitro, palonosetron ma jinibixxix jew jikkaġuna l-isoenzim taċ-ċitokrom P450 f’konċentrazzjonijiet li huma klinikament rilevanti.

Sustanzi kemoterapewtiċi

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, palonosetron ma fixkelx attività kontra t-tumur tal-ħames sustanzi kemoterapewtiċi li kienu ttestjati (cisplatin, cyclophosphamide, cytarabine, doxorubicin u mitomycin C).

Metoclopramide

Fi studju kliniku, ma ntweriet l-ebda interazzjoni sinifikanti farmakokinetika bejn doża waħda ta’ palonosetronom ġol-vina u konċentrazzjoni fl-istat fiss ta’ metoclopramide orali, li hu inibitur ta’

CYP2D6.

Inducers u inibituri ta’ CYP2D6

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, intwera li ma kien hemm l-ebda effett sinifikanti fuq it- tneħħija ta’ palonosetron meta jingħata flimkien ma’ inducers CYP2D6 (dexamethasone u rifampicin) u inibituri (li jinkludu amiodarone, celecoxib, chlorpromazine, cimetidine, doxorubicin, fluoxetine, haloperidol, paroxetine, quinidine, ranitidine, ritonavir, sertraline jew terbinafine).

Kortikosterojdi

Palonosetron ingħata b’mod sigur ma’ kortikosterojdi.

Mediċini Serotonerġiċi (eż. SSRIs u SNRIs)

Kien hemm rapport tas-sindrome ta’ serotonin wara l-użu fl-istess ħin ta’ antagoisti ta’ 5-HT3 u mediċini serotonerġiċi oħrajn (li jinkludu SSRIs u SNRIs).

Prodotti mediċinali oħrajn

Palonosetron ingħata b’mod sigur ma’ prodotti mediċinali analġesiċi, mediċini ta’ kontra d-dardir u r- rimettar, mediċini antispażmodiċi u antikolinerġiċi.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għal Palonosetron m’hemm l-ebda dejta klinika disponibbli dwar nisa esposti waqt it-tqala. Studji f’annimali ma wrewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp ta’ wara t-twelid. Hemm biss informazzjoni limitata disponibbli mill-istudji fuq l- annimali dwar jekk jgħaddix mill-plaċenta (ara sezzjoni 5.3).

M’hemm l-ebda esperjenza ta’ palonosetron fit-tqala tal-bniedem. Għalhekk, palonosetron m’għandux jintuża f’nisa tqal ħlief jekk dan ikun ikkunsidrat essenzjali mit-tabib.

Treddigħ

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni dwar it-tneħħija ta’ palonosetron fil-ħalib tas-sider, it- treddigħ għandu jitwaqqaf matul it-terapija.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta dwar l-effett ta’ palonosetron fuq il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Minħabba li palonosetron jista’ jikkaġuna sturdament, ngħas jew għeja kbira, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex joqogħdu attenti waqt is-sewqan jew it-tħaddim tal-magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Fi studji kliniċi fl-adulti b’doża ta’ 250 mikrogramma (total ta’ 633 pazjent), l-iktar reazzjonijiet avversi li kienu osservati b’mod frekwenti, li kienu mill-inqas possibbilment relatati ma’ Aloxi, kienu wġigħ ta’ ras (9 %) u stitikezza (5 %).

Fl-istudji kliniċi, ir-reazzjonijiet avversi (adverse reactions - ARs) li ġejjin kienu osservati bħala possibbilment jew probabbilment relatati ma’ Aloxi. Dawn kienu kklassifikati bħala komuni (≥1/100 sa <1/10) jew mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100). Reazzjonijiet avversi rari ħafna (<1/10,000) kienu rrappurtati wara t-tqegħid fis-suq.

F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa ppreżentati hawn taħt huma mniżżla skond is- serjetà ta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji huma mniżżla l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-klassifika tal-

ARs Komuni

 

ARs Mhux Komuni

ARs° rari ħafna

organi

(1/100 sa

 

(1/1,000 sa <1/10)

(<1/10,000)

 

<1/10)

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

 

 

 

Sensittività eċċessiva,

 

 

 

 

anafilassi,

 

 

 

 

reazzjonijiet u xokk

 

 

 

 

anafilattiku/anafilattoj

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

 

Iperkalemija, mard

 

nutrizzjoni

 

 

metaboliku, ipokalċimja,

 

 

 

 

ipokalemija, anoreksja,

 

 

 

 

ipergliċemija, nuqqas

 

 

 

 

t’aptit

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

Ansjetà, burdata

 

 

 

 

ewforika

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

 

Ngħas, nuqqas ta’ rqad,

 

 

Sturdament

 

parestesija, irqad

 

 

 

 

esaġerat, newropatija tas-

 

 

 

 

sensi periferali

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Irritazzjoni fl-għajnejn,

 

 

 

 

ambliopija

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

 

 

Dardir waqt il-

 

sistema labirintika

 

 

moviment/ivvjaġġar,

 

 

 

 

żanżin fil-widnejn

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Takikardija, bradikardija,

 

 

 

 

extrasystoles, iskemija

 

 

 

 

mijokardjali, takikardija

 

 

 

 

tas-sinus, arritmija tas-

 

 

 

 

sinus, extrasystoles

 

 

 

 

supraventrikulari

 

Disturbi vaskulari

 

 

Pressjoni tad-demm

 

 

 

 

baxxa ħafna, pressjoni

 

 

 

 

tad-demm għolja, tibdil

 

 

 

 

fil-kulur tal-vini, vini

 

 

 

 

minfuħin

 

 

 

 

 

Sistema tal-klassifika tal-

ARs Komuni

 

ARs Mhux Komuni

ARs° rari ħafna

organi

(1/100 sa

 

(1/1,000 sa <1/10)

(<1/10,000)

 

<1/10)

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

 

Sulluzzu

 

medjastinali

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Stitikezza

 

Dispepsja, uġigħ ta’

 

 

Dijarea

 

żaqq, uġigħ fin-naħa ta’

 

 

 

 

fuq taż-żaqq, ħalq xott,

 

 

 

 

gass

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

Iperbilirubinemja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

 

 

Dermatite allerġika, raxx

 

taħt il-ġilda

 

 

bil-ħakk

 

Disturbi muskolu-skeltriċi u

 

 

Artralġja

 

tat-tessuti konnettivi

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

 

 

Żamma ta’ l-awrina,

 

urinarja

 

 

glukosurja

 

Disturbi ġenerali u

 

 

Astenja, deni, għeja

Reazzjoni fis-sit tal-

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

kbira, tħoss is-sħana,

injezzjoni*

jingħata

 

 

mard qisu influwenza

 

Investigazzjonijiet

 

 

Transaminases għoljin,

 

 

 

 

QT wiesa’ fl-

 

 

 

 

elettrokardjogramm

 

° Minn esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

 

 

* Li jinkludu li ġejjin: ħruq, ebusija, skonfort u uġigħ

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

Fil-provi kliniċi pedjatriċi għall-prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar ikkaġunati minn kimoterapija moderatament emetoġenika jew emetoġenika ħafna, 402 pazjenti rċivew doża waħda ta’ palonosetron (3, 10 jew 20 mcg/kg). Ir-reazzjonijiet avversi komuni jew mhux komuni li ġejjin ġew irrappurtati għal palonosetron, u l-ebda waħda minnhom ma ġiet irrappurtata fi frekwenza ta’ >1%.

Sistema tal-Klassifika tal-

ARs Komuni

ARs Mhux Komuni

Organi

(1/100 sa <1/10)

(1/1,000 sa <1/100)

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

Sturdament, diskinesija

Disturbi fil-qalb

 

Titwil tal-QT fl-

 

 

elettrokardjogramm

 

 

disturb fil-konduzzjoni,

 

 

takikardija tas-sinus

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

Sogħla, qtugħ ta’ nifs, tinfaraġ

medjastinali:

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

 

Dermatite allerġika, ħakk,

taħt il-ġilda:

 

disturb fil-ġilda, urtikarja

Disturbi ġenerali u

 

Deni, uġigħ fil-post tal-

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

infużjoni,

jingħata:

 

reazzjoni fis-sit tal-infużjoni

 

 

Ir-reazzjonijiet avversi ġew evalwati f’pazjenti pedjatriċi li kienu qed jirċievu palonosetron għal sa 4 ċikli ta’ kimoterapija.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ma ġie rrappurtat.

Dożi sa 6 mg intużaw fi studji kliniċi fuq l-adulti. Il-grupp bl-ogħla doża wera inċidenza simili ta’ reazzjonijiet avversi meta mqabbel ma’ gruppi li ngħataw dożi oħrajn, u l-ebda effetti tar-rispons għad-doża ma kienu osservati. Fil-każ mhux mistenni ta’ doża eċċessiva b’Aloxi, dan għandu jkun immaniġġjat b’kura ta’ appoġġ. Ma sarux studji dwar id-dijaliżi, madankollu, minħabba l-volum kbir ta’ distribuzzjoni, id-dijaliżi mhix mistennija li tkun kura effettiva għal doża eċċessiva b’Aloxi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ma ġie rrappurtat fl-istudji kliniċi pedjatriċi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiemetiċi u kontra d-dardir, antagonisti ta’ serotonin (5HT3). Kodiċi ATC: A04AA05

Palonosetron hu riċettur selettiv li għandu affinità qawwija u antagonist ta’ ricettur 5HT3.

F’żewġ studji randomised, double-blind b’total ta’ 1,132 pazjent li kienu qed jirċievu kimoterapija moderatament emetoġenika li kienet tinkludi cisplatin ≤50 mg/m2, carboplatin, cyclophosphamide

≤1,500 mg/m2 u doxorubicin >25 mg/m2, palonosetron 250 mikrogramma u 750 mikrogramma, kienu mqabbla ma’ ondansetron 32 mg (half-life ta’ 4 sigħat) jew dolasetron 100 mg (half-life ta’ 7.3 sigħat) li ngħata minn ġol-vina f’Jum 1, mingħajr dexamethasone.

Fi studju randomised, double-blind b’total ta’ 667 pazjent li kienu qed jingħataw kimoterapija emetoġenika qawwija li kienet tinkludi cisplatin ≥ 60 mg/m2, cyclophosphamide > 1,500 mg/m2 u dacarbazine, palonosetron 250 mikrogramma u 750 mikrogramma kienu mqabbla ma’ ondansetron 32 mg mogħti minn ġol-vina f’Jum 1. Dexamethasone ngħata b’mod profilattiku qabel kimoterapija f’67 % tal-pazjenti.

L-istudji importanti ħafna ma kienux maħsuba biex jevalwaw l-effikaċja ta’ palonosetron fil-bidu li jittardja d-dardir u r-rimettar. L-attività tal-mediċini ta’ kontra d-dardir u r-rimettar (antiemetiċi) kienet osservata matul perijodu ta’ 0-24 siegħa, 24-120 siegħa u 0-120 siegħa. Ir-riżultati għall-istudji dwar kimoterapija moderatament emetoġenika u għall-istudju dwar il-kimoterapija emetoġenika qawwija huma elenkati fil-qosor fit-tabelli li ġejjin.

Palonosetron ma kienx inferjuri mqabbel mal-komparaturi fil-fażi akuta ta’ l-emesi, f’ċirkustanzi ematoġeniċi kemm moderati u kemm qawwija.

Għalkemm l-effikaċja komparattiva ta’ palonosetron f’ċikli multipli ma ntwerietx fi studji kliniċi kkontrollati, 875 pazjent rreġistrati fi tliet provi ta’ fażi 3, komplew fi studju open label dwar is-sigurtà u kienu kkurati b’750 mikrogramma ta’ palonosetron sa 9 ċikli addizzjonali ta’ kimoterapija. Is-sigurtà globali nżammet matul iċ-ċikli kollha.

Tabella 1: Perċentwali ta’ pazjenti a li jirrispondu skont il-grupp tal-kura u l-fażi fl-Istudju dwar il-Kimoterapija Moderatament Emetoġenika mqabbla ma’ ondansetron

 

 

Aloxi

Ondansetron

 

 

 

 

250 mikrogramma

32 milligramma

 

 

 

 

(n= 189)

(n= 185)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Rispons Sħiħ (L-Ebda Emesi u l-Ebda Mediċina tas-Salvataġġ)

 

97.5 % CI b

– 24 siegħa

81.0

68.6

12.4

[1.8 %, 22.8 %]

– 120 siegħa

74.1

55.1

19.0

[7.5 %, 30.3 %]

0 – 120 siegħa

69.3

50.3

19.0

[7.4 %, 30.7 %]

 

 

 

Kontroll Sħiħ (Rispons Sħiħ u b’Forsi Dardir Ħafif)

 

valur p c

– 24 siegħa

76.2

65.4

10.8

NS

– 120 siegħa

66.7

50.3

16.4

0.001

0 – 120 siegħa

63.0

44.9

18.1

0.001

 

 

 

 

L-Ebda Dardir (Skala Likert)

 

 

valur p c

– 24 siegħa

60.3

56.8

3.5

NS

– 120 siegħa

51.9

39.5

12.4

NS

0 – 120 siegħa

45.0

36.2

8.8

NS

aKoorti bl-intenzjoni-li-tikkura.*(ITT)

bL-istudju kien maħsub biex juri non-inferjorità. limitu ’l fuq minn –15 % turi non-inferjorità bejn Aloxi u l-komparatur.

cChi-square test. Livell sinifikanti ta’ α=0.05.

Tabella 2: Perċentwali ta’ pazjenti a li jirrispondu skont il-grupp tal-kura u l-fażi fl-Istudju dwar il-Kimoterapija Moderatament Emetoġenika mqabbla ma’ dolasetron

 

 

Aloxi

Dolasetron

 

 

 

 

250 mikrogramma

100 milligramma

 

 

 

 

(n= 185)

(n= 191)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Rispons Sħiħ (L-Ebda Emesi u l-Ebda Mediċina tas-Salvataġġ)

 

97.5 % CI b

– 24 siegħa

63.0

52.9

10.1

[-1.7 %, 21.9 %]

– 120 siegħa

54.0

38.7

15.3

[3.4 %, 27.1 %]

0 – 120 siegħa

46.0

34.0

12.0

[0.3 %, 23.7 %]

 

 

 

Kontroll Sħiħ (Rispons Sħiħ u b’Forsi Dardir Ħafif)

 

valur p c

– 24 siegħa

57.1

47.6

9.5

NS

– 120 siegħa

48.1

36.1

12.0

0.018

0 – 120 siegħa

41.8

30.9

10.9

0.027

 

 

 

 

L-Ebda Dardir (Skala Likert)

 

 

valur p c

– 24 siegħa

48.7

41.4

7.3

NS

– 120 siegħa

41.8

26.2

15.6

0.001

0 – 120 siegħa

33.9

22.5

11.4

0.014

aKoorti bl-intenzjoni-li-tikkura.

bL-istudju kien maħsub biex juri non-inferjorità. Lower bound ikbar minn –15 % turi non-inferjorità bejn Aloxi u l-komparatur.

cChi-square test. Livell ta’ importanza ta’ α=0.05.

Tabella 3: Perċentwali ta’ pazjenti a li jirrispondu skont il-grupp tal-kura u l-fażi fl-Istudju dwar il-Kimoterapija Emetoġenika Qawwija mqabbla ma’ ondansetron

 

 

Aloxi

Ondansetron

 

 

 

 

250 mikrogramma

32 milligramma

 

 

 

 

(n= 223)

(n= 221)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Rispons Sħiħ (L-Ebda Emesi u l-Ebda Mediċina tas-Salvataġġ)

 

97.5 % CI b

– 24 siegħa

59.2

57.0

2.2

[-8.8 %, 13.1 %]

– 120 siegħa

45.3

38.9

6.4

[-4.6 %, 17.3 %]

0 – 120 siegħa

40.8

33.0

7.8

[-2.9 %, 18.5 %]

 

 

Kontroll Sħiħ (Rispons Sħiħ u Ma Jkunx Hemm Dardir Ħlief Dardir Ħafif)

valur p c

– 24 siegħa

56.5

51.6

4.9

NS

– 120 siegħa

40.8

35.3

5.5

NS

0 – 120 siegħa

37.7

29.0

8.7

NS

 

 

 

 

L-Ebda Dardir (Skala Likert)

 

 

valur p c

– 24 siegħa

53.8

49.3

4.5

NS

– 120 siegħa

35.4

32.1

3.3

NS

0 – 120 siegħa

33.6

32.1

1.5

NS

aKoorti bl-intenzjoni-li-tikkura.

bL-istudju kien maħsub biex juri non-inferjorità. Lower bound ikbar minn –15 % turi non-inferjorità

bejn Aloxi u l-komparatur.

cChi-square test. Livell ta’ importanza ta’ α=0.05.

L-effett ta’ palonosetron fuq il-pressjoni tad-demm, rata ta’ taħbit tal-qalb, u l-parametri tal-ECG li jinkludu QTc, kienu komparabbli għal ondansetron u dolasetron fl-istudji kliniċi CINV. Fi studji mhux kliniċi, palonosetron wera li għandu l-abbiltà li jimblokka l-kanali tal-joni involuti fid-di- u firri -polarizzazzjoni ventrikulari u li jtawwal l-azzjoni potenzjali.

L-effett ta’ palonosetron fuq l-intervall tal-QTc kien evalwat fi prova double blind, randomised, parallela, bil-plaċebo u positive (moxifloxacin) controlled f’irġiel u nisa adulti. L-għan kien li jiġu evalwati l-effetti tal-ECG ta’ IV palonosetron mogħti f’dożi waħidhom ta’ 0.25, 0.75 jew 2.25 mg f’221 persuna b’saħħithom. L-istudju ma wera l-ebda effett fuq it-tul tal-intervall QT/QTc kif ukoll fuq kwalunkwe intervalli oħrajn tal-ECG f’dożi sa 2.25 mg. Ma ntwera l-ebda tibdil klinikament sinifikanti fuq ir-rata ta’ taħbit tal-qalb, il-konduzzjoni atrijoventrikulari (AV) u r-ripolarizzazzjoni fil- qalb.

Popolazzjoni pedjatrika

Prevenzjoni ta’ Nawsja u Rimettar Ikkaġunati minn Kimoterapija (CINV):

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Palonosetron mogħti fil-vina f’dożi waħidhom ta’ 3 µg/kg u 10 µg/kg ġew investigati fl-ewwel studju kliniku li sar fuq 72 pazjent f’dawn il-gruppi ta’ età, >28 jum sa 23 xahar (12-il pazjent), minn sentejn sa 11-il sena (31 pazjent), u minn 12 sa 17-il sena (29 pazjent), li kienu qed jingħataw kimoterapija li kienet emetoġenika ħafna jew moderatament emetoġenika. Ma kien hemm l-ebda problemi ta’ sigurtà fl-ebda wieħed miż-żewġ livelli ta’ doża. Il-fattur varjabbli tal- effikaċja primarja kien il-proporzjon ta’ pazjenti b’rispons sħiħ (CR, definit bħala l-ebda episodju emetiku u l-ebda mediċina ta’ salvataġġ) matul l-ewwel 24 siegħa mill-bidu tal-kimoterapija. L- effikaċja wara doża ta’ 10 µg/kg ta’ palonosetron meta mqabbla ma’ doża ta’ 3 µg/kg ta’ palonosetron kienet 54.1% u 37.1% rispettivament.

L-effikaċja ta’ Aloxi għall-prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar ikkaġunati mill-kimoterapija f’pazjenti pedjatriċi bil-kanċer intweriet fit-tieni prova importanti ħafna dwar in-noninferjorità li qabblet infużjoni waħda ġol-vini ta’ palonosetron kontra kors i.v. ta’ ondansetron. Total ta’ 493 pazjenti pedjatriċi, li kellhom minn 64 jum sa 16.9 snin, li kienu qed jirċievu kimoterapija moderatament

emetoġenika (69.2%) jew emetoġenika ħafna (30.8%), ġew ikkurati b’palonosetron 10 µg/kg (massimu ta’ 0.75 mg), palonosetron 20 µg/kg (massimu ta’ 1.5 mg) jew ondansetron (3 x 0.15 mg/kg, doża totali massima ta’ 32 mg) 30 minuta qabel il-bidu ta’ kimoterapija emetoġenika matul Ċiklu 1. Il- biċċa l-kbira tal-pazjenti kien rċivew kimoterapija fil-passat (78.5%) fil-gruppi kollha ta’ kura. Kimoterapiji emetoġeniċi mogħtija kienu jinkludu doxorubicin, cyclophosphamide (<1500 mg/m2), ifosfamide, cisplatin, dactinomycin, carboplatin, u daunorubicin. Kortikosterojdi adjuvanti, li jinkludu dexamethasone, ingħataw ma’ kimoterapija f’55% tal-pazjenti. Il-punt aħħari tal-effikaċja primarja kien Rispons Sħiħ fil-fażi akuta tal-ewwel ċiklu ta’ kimoterapija, definit bħala l-ebda rimettar, l-ebda dardir, u l-ebda mediċina ta’ salvataġġ fl-ewwel 24 siegħa wara li tibda l-kimoterapija. L-effikaċja kienet ibbażata fuq li tintwera n-noninferjorità ta’ palonosetron ġol-vini meta mqabbel ma’ ondansetron ġol-vini. Il-kriterji tan-noninferjorità ġew issodisfati jekk il-lower bound tal-intervall ta’ kunfidenza ta’ 97.5% għad-differenza fir-rati ta’ Rispons Sħiħ ta’ palonosetron ġol-vini, meta wieħed inaqqas ondansetron ġol-vini, kienet akbar minn -15%. Fil-gruppi ta’ palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kg

u ta’ ondansetron, il-proporzjon ta’ pazjenti b’CR0-24 siegħa kien ta’ 54.2%, 59.4% u 58.6%. Billi l- intervall ta’ kunfidenza ta’ 97.5% (test ta’ Mantel-Haenszel aġġustat għall-istratum) tad-differenza

f’CR0-24 siegħa bejn palonosetron 20 µg/kg u ondansetron kien ta’ [-11.7%, 12.4%], id-doża ta’ palonosetron 20 µg/kg uriet noninferjorità għal ondansetron.

Filwaqt li dan l-istudju wera li pazjenti pedjatriċi jeħtieġu doża ogħla ta’ palonosetron mill-adulti biex jiġu evitati nawsja u rimettar ikkaġunati mill-kimoterapija, il-profil tas-sigurtà hu konsistenti mal- profil stabbilit fl-adulti (ara sezzjoni 4.8). Tagħrif dwar il-farmakokinetika qed jingħata f’sezzjoni 5.2.

Prevenzjoni ta’ Nawsja u Rimettar Wara Operazzjoni (PONV):

Twettqu żewġ provi pedjatriċi. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Palonosetron mogħti ġol-vina f’dożi waħidhom ta’ 1 µg/kg u 3 µg/kg ġew ipparagunati l-ewwel studju kliniku li sar fuq 150 pazjent f’dawn il-gruppi ta’ età, >28 jum sa 23 xahar (7 pazjenti), minn sentejn sa 11-il sena (96 pazjent), u minn 12 sa 16-il sena (47 pazjent), li kienet saritilhom operazzjoni mhux obbligatorja. Ma kien hemm l-ebda problemi tas-sigurtà fl-ebda wieħed miż-żewġ gruppi ta’ kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti mingħajr rimettar matul 0-72 siegħa wara l-operazzjoni kien simili wara l-għoti ta’ 1 µg/kg jew 3 µg/kg ta’ palonosetron (88% vs 84%).

It-tieni prova pedjatrika kien studju multiċentriku, double-blind, double-dummy, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, grupp parallel, b’kontroll attiv, dwar in-noninferjorità ta’ dożi waħidhom, li qabbel i.v. palonosetron (1 µg/kg, massimu ta’ 0.075 mg) kontra I.V. ondansetron. Total ta’ 670 pazjent pedjatriku kirurġiku pparteċipaw, u kellhom minn 30 jum sa 16.9 snin. Il-punt aħħari tal- effikaċja primarja, Rispons Sħiħ (CR: l-ebda rimettar, l-ebda dardir, u l-ebda mediċina antiemetika ta’ salvataġġ) matul l-ewwel 24 siegħa wara l-operazzjoni, inkiseb fi 78.2% tal-pazjenti fil-grupp ta’ palonosetron u 82.7% fil-grupp ta’ ondansetron. Minħabba l-marġni ta’ noninferjorità speċifikat minn qabel ta’ -10%, l-intervall ta’ kunfidenza għal noninferjorità statistika Mantel-Haenszel aġġustata għall-istratum għad-differenza fil-punt aħħari primarja, ir-rispons sħiħ (CR), kien ta’ [-10.5, 1.7%], u għalhekk in-noninferjorità ma ntwerietx. Ma kien hemm l-ebda problemi ġodda dwar is-sigurtà fl-ebda wieħed miż-żewġ gruppi ta’ kura.

Jekk jogħġbok ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu fit-tfal.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti ġol-vina, għall-ewwel il-konċentrazzjoni fil-plażma tonqos imbagħad ikun hemm eliminazzjoni bil-mod mill-ġisem b’half-life tat-tneħħija terminali medja ta’ madwar 40 siegħa. Il- medja tal-konċentrazzjoni massima tal-plażma (Cmax) u ż-żona taħt il-kurva ta’ konċentrazzjoni-ħin

(AUC0-∞) huma ġeneralment proporzjonali għad-doża fuq il-firxa tad-doża ta’ 0.3–90 μg/kg f’pazjenti b’saħħithom u f’pazjenti bil-kanċer.

Wara l-għoti ġol-vina ta’ palonosetron 0.25 mg darba kull jumejn għal tlett ijiem fi 11-il pazjent b’kanċer testikulari, il-medja (± SD) taż-żieda tal-konċentrazzjoni fil-plażma minn Jum 1 sa Jum 5

kienet ta’ 42 ± 34 %. Wara l-għoti ġol-vina ta’ palonosetron 0.25 mg darba kuljum għal tlett ijiem fi 12-il persuna b’saħħithom, il-medja (± SD) taż-żieda tal-konċentrazzjoni ta’ palonosetron fil-plażma minn Jum 1 sa Jum 5 kienet ta’ 110 ± 45 %.

Simulazzjonijiet farmakokinetiċi jindikaw li l-espożizzjoni totali (AUC0-∞) ta’ 0.25 mg ta’ palonosetron mogħti fil-vina darba kuljum għal tlitt ijiem konsekuttivi kienet simili għal doża waħda

ta’ 0.75 mg ġol-vina, għalkemm is-Cmax wara doża waħda ta’ 0.75 mg kienet ogħla.

Distribuzzjoni

Palonosetron, fid-doża rrakkomandata, hu ddistribwit ħafna fil-ġisem b’volum tad-distribuzzjoni ta’ madwar 6.9 sa 7.9 l/kg. Madwar 62 % ta’ palonosetron jintrabat mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Palonosetron jitneħħa permezz ta’ rotta doppja, madwar 40 % jitneħħa mill-kliewi u madwar 50 % ikun metabolizzat biex jifforma żewġ metaboliti primarji, li għandhom inqas minn 1 % ta’ l-attività ta’ l-antagonist tar-riċettur 5HT3 ta’ palonosetron. Studji dwar il-metaboliżmu in vitro urew li CYP2D6 u, fi grad inqas, l-isoenżimi ta’ CYP3A4 u CYP1A2, jieħdu parti fil-metaboliżmu ta’ palonosetron. Madankollu, il-parametri farmakokinetiċi kliniċi mhumiex differenti b’mod sinifikanti bejn metabolisers batuti u estensivi tas-sottostrati ta’ CYP2D6. Palonosetron ma jinibixxix jew jikkaġuna isoenżimi taċ-ċitokrom P450 f’konċentrazzjonijiet li huma klinikament relevanti.

Eliminazzjoni

Wara doża waħda ta’ 10 mikrogrammi/kg ta’ [14C]-palonosetron fil-vina, madwar 80 % tad-doża kienet eliminata fl-awrina bħala sustanza attiva mhux mibdula fi żmien 144 siegħa, li jirrappreżenta madwar 40 % tad-doża mogħtija. Wara l-għoti ta’ doża bolus waħda ġol-vina f’persuni b’saħħithom,

it-tneħħija totali ta’ palonosetron mill-ġisem kienet ta’ 173 ± 73 ml/min u t-tneħħija mill-kliewi kienet ta’ 53 ± 29 ml/min. It-tneħħija baxxa totali mill-ġisem u l-volum baxx tad-distribuzzjoni rriżultat f’half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali fil-plażma ta’ madwar 40 siegħa. Għaxra fil-mija tal-pazjenti jkollhom medja tal-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali akbar minn 100 siegħa.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Persuni anzjani

L-età ma taffettwax il-farmakokinetika ta’ palonosetron. L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ f’pazjenti anzjani.

Sess

Is-sess tal-persuna ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ palonosetron. L-ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ skond is-sess tal-persuna.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta farmakokinetika dwar dożi i.v. waħidhom ta’ Aloxi nkisbet minn sottosett ta’ pazjenti pedjatriċi bil-kanċer (n=280) li rċivew 10 µg/kg jew 20 µg/kg. Meta d-doża żdiedet minn 10 µg/kg għal 20 µg/kg, ġiet osservata żieda proporzjonali għad-doża fil-medja tal-AUC. Wara l-infużjoni ġol-vini ta’ doża waħda ta’ Aloxi 20 µg/kg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (CT) irrappurtati fit-tmiem tal-infużjoni ta’ 15-il minuta kienu varjabbli ħafna fil-gruppi kollha ta’ età, u kellhom tendenza li jkunu iktar baxxi f’pazjenti ta’ < 6 snin milli f’pazjenti pedjatriċi li kellhom aktar żmien. Il-medjan tal- half-life kien ta’ 29.5 sigħat fil-gruppi ta’ età globali u varja minn madwar 20 sa 30 siegħa fil-gruppi kollha ta’ età l-wara l-għoti ta’ 20 µg/kg.

It-tneħħija totali mill-ġisem (L/h/kg) f’pazjenti li kellhom minn 12 sa 17-il sena kienet simili għal dik f’adulti b’saħħithom. Ma kien hemm l-ebda differenzi apparenti fil-volum tad-distribuzzjoni meta espress bħala L/kg.

Tabella 4. Parametri Farmakokinetiċi f’Pazjenti Pedjatriċi bil-Kanċer wara infużjoni ġol-vini ta’ Aloxi f’doża ta’ 20 µg fuq perjodu ta’ 15-il minuta u f’Pazjenti Adulti bil-Kanċer li jirċievu

dożi ta’ 3 u 10 g/kg ta’ palonosetron permezz ta’ bolus ġol-vini.

 

Pazjenti Pedjatriċi bil-Kanċer a

Pazjenti Adulti bil-

 

 

 

 

 

Kanċer b

 

<sentejn

sentejn

6 sa

12 sa

3.0

10 g/kg

 

 

sa <6

<12-il

<17-il

g/kg

 

 

 

snin

sena

sena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·µg/L

69.0

103.5

98.7

124.5

35.8

81.8

 

(49.5)

(40.4)

(47.7)

(19.1)

(20.9)

(23.9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, sigħat

24.0

23.3

30.5

56.4

49.8

 

(5.81)

(14.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

Tneħħija c, L/h/kg

0.31

0.23

0.19

0.16

0.10

0.13

 

(34.7)

(51.3)

(46.8)

(27.8)

(0.04)

(0.05)

 

 

 

 

 

 

 

Volum ta’ distribuzzjoni ċ, d, L/kg

6.08

5.29

6.26

6.20

7.91

9.56

 

(36.5)

(57.8)

(40.0)

(29.0)

(2.53)

(4.21)

aParametri PK espressi bħala Medja Ġeometrika (CV) ħlief għal T½ li hu medjan.

bParametri PK espressi bħala Medja Aritmetika (SD)

ċ Tneħħija u Volum ta’ distribuzzjoni f’pazjenti pedjatriċi ġew ikkalkulati aġġustati għall-piż miż-żewġ gruppi

tad-doża ta’ 10 g /kg u 20 g /kg kombinati. Fl-adulti, livelli differenti ta’ doża huma indikati fl-isem tal- kolonna.

d Vss hu rrappurtat għal pazjenti pedjatriċi bil-kanċer, filwaqt li Vz hu rrappurtat għal pazjenti adulti bil-kanċer.

Indeboliment tal-kliewi

Indeboliment tal-kliewi li jkun minn ħafif sa moderat ma jaffettwax b’mod sinifikanti l-parametri farmakokinetiċi ta’ palonosetron. Indeboliment sever tal-kliewi jnaqqas it-tneħħija mill-kliewi, madankollu it-tneħħija totali mill-ġisem f’dawn il-pazjenti hi simili għal dik f’pazjenti b’saħħithom. L- ebda aġġustament fid-dożaġġ mhu meħtieġ f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi. L-ebda informazzjoni farmakokinetika f’pazjenti li qegħdin fuq l-emodijaliżi mhi disponibbli.

Indeboliment tal-fwied

L-indeboliment tal-fwied ma jaffettwax b’mod sinifikanti t-tneħħija totali ta’ palonosetron mill-ġisem meta mqabbla ma’ dik ta’ persuni b’saħħithom. Waqt li l-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali u l- medja ta’ l-espożizzjoni sistemika ta’ palonosetron jiżdiedu f’pazjenti b’indeboliment serju tal-fwied, dan ma jiġġustifikax tnaqqis fid-doża.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji mhux kliniċi, l-effetti dehru biss wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill-massimu ta’ esponiment fil-bniedem, li juru ftit li xejn rilevanza għall-użu kliniku.

Studji mhux kliniċi jindikaw li palonosetron, f’konċentrazzjonijiet qawwija ħafna biss, jista’ jimblokka l-kanali ta’ l-ijoni involuti fid-de- u fir-re-polarizzazzjoni ventrikulari u jtawlu kemm iddum l-azzjoni potenzjali.

Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta’ l- embriju/fetu, ħlas jew żvilupp ta’ wara t-twelid. Hemm informazzjoni disponibbli limitata mill-istudji fuq l-annimali dwar jekk palonosetron jgħaddix mill-plaċenta (ara sezzjoni 4.6).

Palonosetron mhuwiex mutaġeniku. Dożi qawwija ta’ palonosetron (kull doża li tikkawża mill-inqas 30 darba dak li jintuża fil-bnedmin) mogħtija kuljum għal sentejn, ikkawżat rata miżjuda ta’ tumuri tal-fwied, neoplażmi endokrinali (fit-tirojde, pitwitarji, fil-frixa, fil-medulla adrenali) u tumuri tal- ġilda fil-firien iżda mhux fil-ġrieden. Il-mekkaniżmi bażiċi mhumiex mifhuma kompletament, iżda minħabba d-dożi qawwija li jintużaw u minħabba li Aloxi hu intenzjonat għal applikazzjoni waħda fil- bnedmin, dawn is-sejbiet mhumiex ikkunsidrati li huma rilevanti għall-użu kliniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Mannitol

Disodium edetate

Sodium citrate

Citric acid monohydrate

Sodium hydroxide (għal aġġustament tal-pH)

Hydrochloric acid (għal aġġustament tal-pH)

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin.

X’ħin tiftaħ il-kunjett, uża immedjatament u armi kwalunkwe soluzzjoni mhux użata.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett tal-ħġieġ tat-Tip I b’tapp tal-lastku siliconised tal-chlorobutyl u għatu ta’ l-aluminju. Disponibbli f’pakketti ta’ kunjett wieħed li jkun fih soluzzjoni ta’ 5 ml.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Jintuża darba biss; kwalunkwe soluzzjoni mhux użata għandha tintrema.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

L-Irlanda

8.NUMRU TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/306/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Marzu, 2005

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Marzu, 2010

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Aloxi 500 mikrogramma kapsuli rotob

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 500 mikrogramma ta’ palonosetron (bħala hydrochloride).

Eċċipjent(i):

Kull kapsula fiha 14.21 milligramma ta’ sorbitol.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsula ratba.

Kapsuli rotob tal-ġelatina ta’ kulur kannella ċar, opaki, ovali, stampati bil-logo iswed “AlO”, mimlija b’soluzzjoni ċara tagħti fl-isfar.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Aloxi hu indikat fl-adulti għall-prevenzjoni ta’ dardir u rimettar akut assoċjat ma’ kimoterapija moderatament emetoġenika tal-kanċer.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Aloxi għandu jintuża biss qabel l-għoti tal-kimoterapija.

Pożoloġija

Adulti

500 mikrogramma ta’ palonosetron mogħtija mill-ħalq madwar siegħa qabel il-bidu tal-kimoterapija.

Popolazzjoni anzjana

L-ebda aġġustament fid-doża m’hu meħtieġ għall-anzjani.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Aloxi fit-tfal ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis- sezzjoni 5.1 u 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża m’hu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-fwied.

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża m’hu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. L-ebda informazzjoni m’hi disponibbli għal pazjenti b’mard tal-kliewi li jkun fl-aħħar stadju u li jkunu fuq emodijaliżi.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali.

Aloxi jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajr l-ikel.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Minħabba li palonosetron jista’ jtawwal il-ħin li jieħu biex jgħaddi mill-musrana l-kbira, pazjenti bi storja medika ta’ stitikezza jew b’sinjali ta’ ostruzzjoni intestinali sotto-akuta, għandhom ikunu mmonitorjati wara li jingħata. Żewġ każijiet ta’ stitikezza b’impatt fuq l-ippurgar u li kienu jeħtieġu li jiddaħħlu l-isptar kienu rrappurtati b’rabta ma’ l-għoti ta’ palonosetron 750 mikrogramma.

Fil-livelli kollha tad-doża li kienu ttestjati, palonosetron ma kkawżax żieda klinikament rilevanti fl- intervall QTc. Fi studju speċifiku u ddettaljat dwar il-QT/QTc sar f’voluntiera b’saħħithom għal dejta definittiva li turi l-effett ta’ palonosetron fuq QT/QTc (ara sezzjoni 5.1).

Madankollu, bħalma jiġri b’antagonisti 5-HT3 oħrajn, għandha tingħata attenzjoni meta palonosetron jintuża f’pazjenti li għandhom jew li x’aktarx li jiżviluppaw titwil tal-intervall tal-QT. Dawn il- kondizzjonijiet jinkludu pazjenti bi storja medika personali jew tal-familja ta’ titwil tal-QT, anormalitajiet fl-elettroliti, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, bradiarritmiji, disturbi tal-konduzzjoni u f’pazjenti li jkunu qed jieħdu mediċini kontra l-arritmiji jew prodotti mediċinali oħrajn li jwasslu għal titwil tal-QT jew anormalitajiet fl-elettroliti. Ipokalemija u ipomanjesemija għandhom jiġu kkoreġuti qabel l-għoti ta’ antagonist ta’ 5-HT3.

Kien hemm rapporti tas-sindrome ta’ serotonin bl-użu ta’ antagonisti ta’ 5-HT3 jew waħdu jew flimkien ma’ mediċini serotonerġiċi oħrajn (li jinkludu inibituri selettivi tal-assorbiment mill-ġdid ta’ serotonin (SSRI) u inibituri tal-assorbiment mill-ġdid ta’ serotonin noradrenaline (SNRIs). Hi rakkomandata osservazzjoni adattata ta’ pazjenti għal sintomi li jixbhu lis-sindrome ta’ serotonin.

Aloxi m’għandux jintuża għall-prevenzjoni jew għall-kura ta’ dardir u rimettar fil-jiem ta’ wara l- kimoterapija jekk ma jkunx assoċjat ma’ għoti ta’ kimoterapija oħra.

Aloxi fih is-sorbitol. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali. Il-kapsuli Aloxi jista’ jkun fihom ukoll traċċa ta’ lecithin li jiġi mis-sojja. Għalhekk, pazjenti b’sensittività eċċessiva magħrufa għal karawett jew sojja, għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali ta’ reazzjoni allerġika.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Palonosetron hu primarjament immetabolizzat minn CYP2D6, b’kontribuzzjoni żgħira mill-isoenzimi CYP3A4 u CYP1A2 Ibbażat fuq studji in vitro, palonosetron ma jinibixxix jew jikkaġuna l-isoenzim taċ-ċitokrom P450 f’konċentrazzjonijiet li huma klinikament rilevanti.

Prodotti mediċinali kimoterapewtiċi

Fi studji ta’ qabel l-użu kliniku, palonosetron ma fixkelx attività kontra t-tumur tal-ħames sustanzi kimoterapewtiċi li kienu ttestjati (cisplatin, cyclophosphamide, cytarabine, doxorubicin u mitomycin C).

Metoclopramide

Fi studju kliniku, ma ntweriet l-ebda interazzjoni farmakokinetika sinifikanti bejn doża waħda ta’ palonosetron ġol-vina u konċentrazzjoni fl-istat fiss ta’ metoclopramide orali, li hu inibitur ta’

CYP2D6.

Indutturi u inibituri ta’ CYP2D6

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, intwera li ma kien hemm l-ebda effett sinifikanti fuq it- tneħħija ta’ palonosetron meta jingħata flimkien ma’ indutturi CYP2D6 (dexamethasone u rifampicin) u inibituri (li jinkludu amiodarone, celecoxib, chlorpromazine, cimetidine, doxorubicin, fluoxetine, haloperidol, paroxetine, quinidine, ranitidine, ritonavir, sertraline jew terbinafine).

Kortikosterojdi

Palonosetron ingħata ma’ kortikosterojdi mingħajr tfixkil.

Mediċini Serotonerġiċi (eż. SSRIs u SNRIs)

Kien hemm rapport tas-sindrome ta’ serotonin wara l-użu fl-istess ħin ta’ antagoisti ta’ 5-HT3 u mediċini serotonerġiċi oħrajn (li jinkludu SSRIs u SNRIs).

Prodotti mediċinali oħrajn

Palonosetron ingħata mingħajr tfixkil ma’ prodotti mediċinali analġesiċi, mediċini ta’ kontra d-dardir u r-rimettar, mediċini antispażmodiċi u antikolinerġiċi.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għal palonosetron, m’hemm l-ebda dejta klinika disponibbli dwar nisa esposti waqt it-tqala. Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta’ l-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp ta’ wara t-twelid. Hemm biss informazzjoni limitata disponibbli mill-istudji fuq l- annimali dwar jekk jgħaddix mill-plaċenta (ara sezzjoni 5.3).

M’hemm l-ebda esperjenza ta’ palonosetron fit-tqala fil-bniedem. Għalhekk, palonosetron m’għandux jintuża f’nisa tqal ħlief jekk dan ikun ikkunsidrat essenzjali mit-tabib.

Treddigħ

Minħabba li m’hemm l-ebda informazzjoni dwar it-tneħħija ta’ palonosetron fil-ħalib tas-sider, it- treddigħ għandu jitwaqqaf matul it-terapija.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta dwar l-effett ta’ palonosetron fuq il-fertilità.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

Billi palonosetron jista’ jikkaġuna sturdament, ngħas tqil jew għeja kbira, il-pazjenti għandhom jiġu mwissija biex joqogħdu attenti waqt is-sewqan jew it-tħaddim tal-magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Fi studji kliniċi b’doża ta’ 500 mikrogramma (total ta’ 161 pazjent) l-iktar reazzjoni avversa li kienet osservata b’mod frekwenti, li kienet għall-inqas possibbilment relatata ma’ Aloxi, kienet uġigħ ta’ ras (3.7 %).

Fl-istudji kliniċi, ir-reazzjonijiet avversi (adverse reactions - ARs) li ġejjin kienu osservati bħala possibbilment jew probabbilment relatati ma’ Aloxi. Dawn kienu kklassifikati bħala komuni (≥1/100 sa <1/10) jew mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100).

Sistema tal-klassifika tal-organi

ARs Komuni

ARs Mhux Komuni

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Nuqqas ta’ rqad

Disturbi fis-sistema nervuża

Uġigħ ta’ ras

 

Disturbi fl-għajnejn

 

Nefħa fl-għajnejn

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Imblokk atrijoventrikulari tal-ewwel

 

 

grad, imblokk atrijoventrikulari tat-tieni

 

 

grad

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

Qtugħ ta’ nifs

medjastinali:

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

Stitikezza, dardir

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti

 

Mijalġja

konnettivi

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fil-bilirubina fid-demm

Fil-perjodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq, każijiet rari ħafna (<1/10,000) ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva seħħew b’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ palonosetron għall-użu għal ġol-vini.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’ Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda każ ta’ doża eċċessiva ma ġie rrappurtat.

Dożi sa 6 mg intużaw fi provi kliniċi. Il-grupp bl-ogħla doża wera inċidenza simili ta’ reazzjonijiet avversi meta mqabbel ma’ gruppi li ngħataw dożi oħrajn, u l-ebda effetti relatati mad-doża ma kienu osservati. Fil-każ mhux mistenni ta’ doża eċċessiva b’Aloxi, dan għandu jkun immaniġġjat b’kura ta’ appoġġ. Ma sarux studji dwar id-dijaliżi, madankollu, minħabba l-volum kbir ta’ distribuzzjoni, mhux mistenni li d-dijaliżi tkun kura effettiva għal doża eċċessiva b’Aloxi.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiemetiċi u kontra d-dardir, antagonisti ta’ serotonin (5HT3), Kodiċi ATC: A04AA05

Palonosetron hu riċettur selettiv li għandu affinità qawwija u antagonist ta’ ricettur 5HT3.

Fi prova klinika multiċentrika, li fiha l-individwi ntgħażlu b’mod każwali, double-blind u b’kontroll attiv, li saret fuq 635 pazjent li kienu qed jingħataw kimoterapija moderatament emetoġenika kontra l- kanċer. Doża waħda ta’ 250 mcg, 500 mcg, jew 750 mcg ta’ kapsuli orali ta’ palonosetron li ngħataw siegħa qabel kimoterapija moderatament emetoġenika, tqabblet ma’ doża waħda ta’ 250 mcg ta’ Aloxi għal ġol-vina mogħti 30 minuta qabel il-kimoterapija. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod każwali għal jew dexamethasone jew plaċebo flimkien mal-kura assenjata tagħhom. Il-maġġoranza tal-pazjenti fl-

istudju kienu nisa (73 %), bojod (69 %), u li qatt ma kienu rċivew kimoterapija fil-passat (59 %). L- attività ta’ mediċini kontra r-rimettar (antiemetiċi) kienet osservata matul perjodu ta’ 0-24 siegħa, 24-120 siegħa u 0-120 siegħa.

L-effikaċja kienet ibbażata fuq l-osservazzjoni ta’ non-inferjorità ta’ dożi orali ta’ palonosetron meta mqabbel mal-formulazzjoni approvata biex tingħata ġol-vini. Il-kriterji tan-non-inferjorità kienu ssodisfati jekk il-lower bound tal-intervall ta’ kunfidenza two-sided 98.3 % għad-differenza fir-rati ta’ rispons sħiħ ta’ dożi orali ta’ palonosetron, meta wieħed inaqqas il-formulazzjoni approvata biex tingħata ġol-vini, kienet akbar minn -15 %. Il-marġni tan-non-inferjorità kien ta’ 15 %.

Kif muri f’Tabella 1, kapsuli orali ta’ Aloxi 500 mikrogramma, urew non-inferjorità għall-komparatur attiv matul l-intervalli ta’ ħin ta’ 0 sa 24 siegħa u 0 sa 120 siegħa; madankollu, għall-perjodu ta’ ħin ta’ 24 sa 120 siegħa, in-non-inferjorità ma ntwerietx.

Għalkemm l-effikaċja komparattiva ta’ palonosetron f’ċikli multipli ma ntwerietx fi provi kliniċi kkontrollati, 217-il pazjent ġew irreġistrati fi studju multiċentriku u open label dwar is-sigurtà, u kienu kkurati b’kapsuli palonosetron ta’ 750 mikrogramma għal sa 4 ċikli ta’ kimoterapija f’total ta’ 654 ċiklu ta’ kimoterapija. Madwar 74 % tal-pazjenti rċivew ukoll doża waħda orali jew ġol-vini ta’ dexamethasone, 30 minuta qabel il-kimoterapija. Ir-Rispons Sħiħ ma kienx evalwat formalment għall- applikazzjoni ta’ ċikli ripetuti. Madankollu, b’mod ġenerali, l-effett ta’ kontra r-rimettar (antiemetiku) għall-intervall ta’ ħin bejn 0-24 siegħa, kien simili matul ċikli ripetuti b’mod konsekuttiv, u s-sigurtà totali nżammet matul iċ-ċikli kollha.

Tabella 1: Proporzjon ta’ pazjentia li rrispondew skont il-grupp ta’ kura u l-fażi

 

Aloxi Orali

Aloxi ġol-Vina

Delta

 

 

500 mikrogramma

250 mikrogramma

 

 

 

(n=160)

(n=162)

 

 

 

%

%

%

 

Rispons Sħiħ (L-Ebda Emesi u l-Ebda

Mediċina tas-Salvataġġ)

98.3 % CIb

0–24 siegħa

76.3

70.4

5.9

[-6.5 %, 18.2 %]

24–120 siegħa

62.5

65.4

-2.9

[-16.3 %, 10.5 %]

0–120 siegħa

58.8

59.3

-0.5

[-14.2 %, 13.2 %]

Kontroll Sħiħ (Rispons Sħiħ u Ma Jkunx Hemm Dardir Ħlief Dardir Ħafif)

valur pċ

0–24 siegħa

74.4

68.5

5.9

 

NS

24–120 siegħa

56.3

62.3

-6.0

 

NS

0–120 siegħa

52.5

56.2

-3.7

 

NS

L-Ebda Dardir

(Skala Likert)

 

 

 

valur pċ

0–24 siegħa

58.8

57.4

1.4

 

NS

24–120 siegħa

49.4

47.5

1.9

 

NS

0–120 siegħa

45.6

42.6

3.0

 

NS

aKoorti bl-intenzjoni-li-tikkura

bL-istudju kien maħsub biex juri non-inferjorità. Lower bound ikbar minn –15 % juri non-inferjorità

bejn Aloxi orali u l-komparatur Aloxi ġol-vina.

ċ Chi-square test. Livelli ta’ sinifikat f’alpha 0.0167 (aġġustati għal paraguni multipli).

Fi studji mhux kliniċi, palonosetron wera li għandu l-abbiltà li jimblokka l-kanali tal-ijoni involuti fid- di- u fir-ri-polarizzazzjoni ventrikulari u li jtawwal l-azzjoni potenzjali.

L-effett ta’ palonosetron fuq l-intervall tal-QTc kien evalwat fi prova double blind, randomised, parallela, bil-plaċebo u positive (moxifloxacin) controlled f’irġiel u nisa adulti. L-għan kien li jiġu evalwati l-effetti tal-ECG ta’ IV palonosetron mogħti f’dożi waħidhom ta’ 0.25, 0.75 jew 2.25 mg f’221 persuna b’saħħithom. L-istudju ma wera l-ebda effett fuq it-tul tal-intervall QT/QTc kif ukoll fuq kwalunkwe intervalli oħrajn tal-ECG f’dożi sa 2.25 mg. Ma ntwera l-ebda tibdil klinikament sinifikanti fuq ir-rata ta’ taħbit tal-qalb, it-trasmissjoni atrijoventrikulari (AV) u r-ripolarizzazzjoni fil- qalb.

Popolazzjoni pedjatrika

Prevenzjoni ta’ Nawsja u Rimettar Ikkaġunati minn Kimoterapija (CINV):

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Palonosetron mogħti fil-vina f’dożi waħidhom ta’ 3 µg/kg u 10 µg/kg ġew investigati fl-ewwel studju kliniku li sar fuq 72 pazjent f’dawn il-gruppi ta’ età, >28 jum sa 23 xahar (12-il pazjent), minn sentejn sa 11-il sena (31 pazjent), u minn 12 sa 17-il sena (29 pazjent), li kienu qed jingħataw kimoterapija li kienet emetoġenika ħafna jew moderatament emetoġenika. Ma kien hemm l-ebda problemi ta’ sigurtà fl-ebda wieħed miż-żewġ livelli ta’ doża. Il-fattur varjabbli tal- effikaċja primarja kien il-proporzjon ta’ pazjenti b’rispons sħiħ (CR, definit bħala l-ebda episodju emetiku u l-ebda mediċina ta’ salvataġġ) matul l-ewwel 24 siegħa mill-bidu tal-kimoterapija. L- effikaċja wara doża ta’ 10 µg/kg ta’ palonosetron meta mqabbla ma’ doża ta’ 3 µg/kg ta’ palonosetron kienet 54.1% u 37.1% rispettivament.

L-effikaċja ta’ Aloxi għall-prevenzjoni ta’ nawsja u rimettar ikkaġunati mill-kimoterapija f’pazjenti pedjatriċi bil-kanċer intweriet fit-tieni prova importanti ħafna dwar in-noninferjorità li qabblet infużjoni waħda ġol-vini ta’ palonosetron kontra kors i.v. ta’ ondansetron. Total ta’ 493 pazjenti pedjatriċi, li kellhom minn 64 jum sa 16.9 snin, li kienu qed jirċievu kimoterapija moderatament emetoġenika (69.2%) jew emetoġenika ħafna (30.8%), ġew ikkurati b’palonosetron 10 µg/kg (massimu ta’ 0.75 mg), palonosetron 20 µg/kg (massimu ta’ 1.5 mg) jew ondansetron (3 x 0.15 mg/kg, doża totali massima ta’ 32 mg) 30 minuta qabel il-bidu ta’ kimoterapija emetoġenika matul Ċiklu 1. Il- biċċa l-kbira tal-pazjenti kien rċivew kimoterapija fil-passat (78.5%) fil-gruppi kollha ta’ kura. Kimoterapiji emetoġeniċi mogħtija kienu jinkludu doxorubicin, cyclophosphamide (<1500 mg/m2), ifosfamide, cisplatin, dactinomycin, carboplatin, u daunorubicin. Kortikosterojdi adjuvanti, li jinkludu dexamethasone, ingħataw ma’ kimoterapija f’55% tal-pazjenti. Il-punt aħħari tal-effikaċja primarja kien Rispons Sħiħ fil-fażi akuta tal-ewwel ċiklu ta’ kimoterapija, definit bħala l-ebda rimettar, l-ebda dardir, u l-ebda mediċina ta’ salvataġġ fl-ewwel 24 siegħa wara li tibda l-kimoterapija. L-effikaċja kienet ibbażata fuq li tintwera n-noninferjorità ta’ palonosetron ġol-vini meta mqabbel ma’ ondansetron ġol-vini. Il-kriterji tan-noninferjorità ġew issodisfati jekk il-lower bound tal-intervall ta’ kunfidenza ta’ 97.5% għad-differenza fir-rati ta’ Rispons Sħiħ ta’ palonosetron ġol-vini, meta wieħed inaqqas ondansetron ġol-vini, kienet akbar minn -15%. Fil-gruppi ta’ palonosetron 10 µg/kg, 20 µg/kg

u ta’ ondansetron, il-proporzjon ta’ pazjenti b’CR0-24 siegħa kien ta’ 54.2%, 59.4% u 58.6%. Billi l- intervall ta’ kunfidenza ta’ 97.5% (test ta’ Mantel-Haenszel aġġustat għall-istratum) tad-differenza

f’CR0-24 siegħa bejn palonosetron 20 µg/kg u ondansetron kien ta’ [-11.7%, 12.4%], id-doża ta’ palonosetron 20 µg/kg uriet noninferjorità għal ondansetron. Filwaqt li dan l-istudju wera li pazjenti

pedjatriċi jeħtieġu doża ogħla ta’ palonosetron mill-adulti biex jiġu evitati nawsja u rimettar ikkaġunati mill-kimoterapija, il-profil tas-sigurtà hu konsistenti mal-profil stabbilit fl-adulti (ara sezzjoni 4.8). Tagħrif dwar il-farmakokinetika qed jingħata f’sezzjoni 5.2.

Prevenzjoni ta’ Nawsja u Rimettar Wara Operazzjoni (PONV):

Twettqu żewġ provi pedjatriċi. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Palonosetron mogħti ġol-vina f’dożi waħidhom ta’ 1 µg/kg u 3 µg/kg ġew ipparagunati l-ewwel studju kliniku li sar fuq 150 pazjent f’dawn il-gruppi ta’ età, >28 jum sa 23 xahar (7 pazjenti), minn sentejn sa 11-il sena (96 pazjent), u minn 12 sa 16-il sena (47 pazjent), li kienet saritilhom operazzjoni mhux obbligatorja. Ma kien hemm l-ebda problemi tas-sigurtà fl-ebda wieħed miż-żewġ gruppi ta’ kura. Il-proporzjon ta’ pazjenti mingħajr rimettar matul 0-72 siegħa wara l-operazzjoni kien simili wara l-għoti ta’ 1 µg/kg jew 3 µg/kg ta’ palonosetron (88% vs 84%).

It-tieni prova pedjatrika kien studju multiċentriku, double-blind, double-dummy, li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, grupp parallel, b’kontroll attiv, dwar in-noninferjorità ta’ dożi waħidhom, li qabbel i.v. palonosetron (1 µg/kg, massimu ta’ 0.075 mg) kontra I.V. ondansetron. Total ta’ 670 pazjent pedjatriku kirurġiku pparteċipaw, u kellhom minn 30 jum sa 16.9 snin. Il-punt aħħari tal- effikaċja primarja, Rispons Sħiħ (CR: l-ebda rimettar, l-ebda dardir, u l-ebda mediċina antiemetika ta’ salvataġġ) matul l-ewwel 24 siegħa wara l-operazzjoni, inkiseb fi 78.2% tal-pazjenti fil-grupp ta’ palonosetron u 82.7% fil-grupp ta’ ondansetron. Minħabba l-marġni ta’ noninferjorità speċifikat minn qabel ta’ -10%, l-intervall ta’ kunfidenza għal noninferjorità statistika Mantel-Haenszel aġġustata għall-istratum għad-differenza fil-punt aħħari primarja, ir-rispons sħiħ (CR), kien ta’ [-10.5, 1.7%], u

għalhekk in-noninferjorità ma ntwerietx. Ma kien hemm l-ebda problemi ġodda dwar is-sigurtà fl-ebda wieħed miż-żewġ gruppi ta’ kura.

Jekk jogħġbok ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu fit-tfal.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għoti mill-ħalq, palonosetron jiġi assorbit tajjeb bil-bijodisponibilità assoluta tiegħu tilħaq

97 %. Wara l-għoti ta’ dożi waħidhom bl-użu ta’ soluzzjoni buffered, il-medja tal-konċentrazzjonijiet massimi ta’ palonosetron (Cmax) u ż-żona taħt il-kurva ta’ konċentrazzjoni-ħin (AUC0-∞) kienu proporzjonali għad-doża fuq il-medda tad-doża ta’ 3.0 sa 80 μg/kg f’pazjenti b’saħħithom.

F’36 raġel u mara b’saħħithom li ngħataw doża waħda orali ta’ kapsuli palonosetron

500 mikrogramma, il-konċentrazzjoni massima ta’ palonosetron fil-plażma (Cmax) kienet ta’ 0.81 ± 0.17 ng/ml (medja ± SD) u l-ħin sal-konċentrazzjoni massima (Tmax) kien ta’ 5.1 ± 1.7 sigħat. Fin-

nisa, (n=18), il-medja tal-AUC kienet 35 % ogħla u l-medja tas-Cmax kienet 26 % ogħla milli fl-irġiel (n=18).

Fi 12-il pazjent bil-kanċer li ngħataw doża waħda orali ta’ kapsuli palonosetron 500 mikrogramma, siegħa qabel il-kimoterapija, is-Cmax kienet ta’ 0.93 ± 0.34 ng/ml u t-Tmax kien ta’ 5.1 ± 5.9 sigħat. L- AUC kienet 30 % ogħla f’pazjenti bil-kanċer milli f’pazjenti b’saħħithom.

Ikla b’ammont għoli ta’ xaħam ma affettwatx is-Cmax u l-AUC ta’ palonosetron orali. Għalhekk, il- kapsuli Aloxi jistgħu jittieħdu mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Distribuzzjoni

Palonosetron, fid-doża rrakkomandata, hu ddistribwit fil-wisa’ fil-ġisem b’volum ta’ distribuzzjoni ta’ madwar 6.9 sa 7.9 l/kg. Madwar 62 % ta’ palonosetron jintrabat mal-proteini tal-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Palonosetron jitneħħa permezz ta’ żewġ rotot, madwar 40 % jitneħħa mill-kliewi u madwar 50 % ikun metabolizzat biex jifforma żewġ metaboliti primarji, li għandhom inqas minn 1 % ta’ l-attività ta’ l- antagonist tar-riċettur 5HT3 ta’ palonosetron. Studji dwar il-metaboliżmu in vitro urew li CYP2D6 u, fi grad inqas, l-isoenzimi ta’ CYP3A4 u CYP1A2, jieħdu parti fil-metaboliżmu ta’ palonosetron. Madankollu, il-parametri farmakokinetiċi kliniċi mhumiex differenti b’mod sinifikanti bejn metabolisers batuti u estensivi tas-sottostrati ta’ CYP2D6. Palonosetron ma jinibixxix jew jikkaġuna isoenzimi taċ-ċitokrom P450 f’konċentrazzjonijiet li huma klinikament relevanti.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti ta’ doża waħda orali ta’ 750 mikrogramma ta’ [14C]-palonosetron lil sitt individwi b’saħħithom, 85 % sa 93 % tar-radjuattività totali tneħħiet fl-awrina, u 5 % sa 8 % tneħħiet fl-ippurgar. L-ammont mhux mibdul ta’ palonosetron li tneħħa fl-awrina jirrappreżenta madwar 40 % tad-doża mogħtija. F’pazjenti b’saħħithom li jingħataw kapsuli ta’ palonosetron 500 mikrogramma, il-half-life tal-eliminazzjoni terminali (t½) ta’ palonosetron kienet ta’ 37 ± 12-il siegħa (medja ± SD), u f’pazjenti bil-kanċer, t½ kienet ta’ 48 ± 19-il siegħa. Wara doża waħda ta’ madwar 0.75 mg ta’ palonosetron ġol- vini, it-tneħħija totali mill-ġisem ta’ palonosetron f’pazjenti b’saħħithom kienet ta’ 160 ±

35 ml/siegħa/kg (medja ± SD) u t-tneħħija mill-kliewi kienet 66.5 ± 18.2 ml/siegħa/kg.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Persuni anzjani

L-età ma taffettwax il-farmakokinetika ta’ palonosetron. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti anzjani.

Sess

Is-sess tal-persuna ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ palonosetron. L-ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ minħabba s-sess tal-persuna.

Popolazzjoni pedjatrika

Dejta farmakokinetika dwar dożi i.v. waħidhom ta’ Aloxi nkisbet minn sottosett ta’ pazjenti pedjatriċi bil-kanċer (n=280) li rċivew 10 µg/kg jew 20 µg/kg. Meta d-doża żdiedet minn 10 µg/kg għal 20 µg/kg, ġiet osservata żieda proporzjonali għad-doża fil-medja tal-AUC. Wara l-infużjoni ġol-vini ta’ doża waħda ta’ Aloxi 20 µg/kg, il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (CT) irrappurtati fit-tmiem tal-infużjoni ta’ 15-il minuta kienu varjabbli ħafna fil-gruppi kollha ta’ età, u kellhom tendenza li jkunu iktar baxxi f’pazjenti ta’ < 6 snin milli f’pazjenti pedjatriċi li kellhom aktar żmien. Il-medjan tal- half-life kien ta’ 29.5 sigħat fil-gruppi ta’ età globali u varja minn madwar 20 sa 30 siegħa fil-gruppi kollha ta’ età l-wara l-għoti ta’ 20 µg/kg.

It-tneħħija totali mill-ġisem (L/h/kg) f’pazjenti li kellhom minn 12 sa 17-il sena kienet simili għal dik f’adulti b’saħħithom. Ma kien hemm l-ebda differenzi apparenti fil-volum tad-distribuzzjoni meta espress bħala L/kg.

Tabella 2. Parametri Farmakokinetiċi f’Pazjenti Pedjatriċi bil-Kanċer wara infużjoni ġol-vini ta’ Aloxi f’doża ta’ 20 µg fuq perjodu ta’ 15-il minuta u f’Pazjenti Adulti bil-Kanċer li jirċievu

dożi ta’ 3 u 10 g/kg ta’ palonosetron permezz ta’ bolus ġol-vini.

 

Pazjenti Pedjatriċi bil-Kanċer a

Pazjenti Adulti bil-

 

 

 

 

 

Kanċer b

 

<sentejn

sentejn

6 sa

12 sa

3.0

10 g/kg

 

 

sa <6

<12-il

<17-il

g/kg

 

 

 

snin

sena

sena

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·µg/L

69.0

103.5

98.7

124.5

35.8

81.8

 

(49.5)

(40.4)

(47.7)

(19.1)

(20.9)

(23.9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, sigħat

24.0

23.3

30.5

56.4

49.8

 

(5.81)

(14.4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

Tneħħija c, L/h/kg

0.31

0.23

0.19

0.16

0.10

0.13

 

(34.7)

(51.3)

(46.8)

(27.8)

(0.04)

(0.05)

 

 

 

 

 

 

 

Volum ta’ distribuzzjoni ċ, d, L/kg

6.08

5.29

6.26

6.20

7.91

9.56

 

(36.5)

(57.8)

(40.0)

(29.0)

(2.53)

(4.21)

aParametri PK espressi bħala Medja Ġeometrika (CV) ħlief għal T½ li hu medjan.

bParametri PK espressi bħala Medja Aritmetika (SD)

ċ Tneħħija u Volum ta’ distribuzzjoni f’pazjenti pedjatriċi ġew ikkalkulati aġġustati għall-piż miż-żewġ gruppi

tad-doża ta’ 10 g /kg u 20 g /kg kombinati. Fl-adulti, livelli differenti ta’ doża huma indikati fl-isem tal- kolonna.

d Vss hu rrappurtat għal pazjenti pedjatriċi bil-kanċer, filwaqt li Vz hu rrappurtat għal pazjenti adulti bil-kanċer.

Indeboliment tal-kliewi

Indeboliment tal-kliewi li jkun minn ħafif sa moderat ma jaffettwax b’mod sinifikanti l-parametri farmakokinetiċi ta’ palonosetron. Indeboliment sever tal-kliewi jnaqqas it-tneħħija mill-kliewi, madankollu it-tneħħija totali mill-ġisem f’dawn il-pazjenti hi simili għal dik f’pazjenti b’saħħithom. L- ebda aġġustament fid-doża mhu meħtieġ f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-kliewi. L-ebda informazzjoni farmakokinetika f’pazjenti li qegħdin fuq l-emodijaliżi mhi disponibbli.

Indeboliment tal-fwied

Indeboliment tal-fwied ma jaffettwax b’mod sinifikanti t-tneħħija totali ta’ palonosetron mill-ġisem meta mqabbla ma’ dik ta’ persuni b’saħħithom. Waqt li l-half-life ta’ l-eliminazzjoni terminali u l- medja ta’ l-espożizzjoni sistemika ta’ palonosetron jiżdiedu f’pazjenti b’indeboliment serju tal-fwied, dan ma jiġġustifikax tnaqqis fid-doża.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji li mhumiex kliniċi, l-effetti dehru biss wara esponimenti meqjusa ferm aktar għolja mill- massimu ta’ esponiment fil-bniedem, li juru ftit li xejn rilevanza għall-użu kliniku.

Studji mhux kliniċi jindikaw li palonosetron, f’konċentrazzjonijiet qawwija ħafna biss, jista’ jimblokka l-kanali ta’ l-ijoni involuti fid-de- u fir-re-polarizzazzjoni ventrikulari u jtawlu kemm iddum l-azzjoni potenzjali.

Studji f’annimali ma urewx effetti diretti jew indiretti tossiċi fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta’ l- embriju/fetu, ħlas jew żvilupp ta’ wara t-twelid. Hemm informazzjoni disponibbli limitata mill-istudji fuq l-annimali dwar jekk palonosetron jgħaddix mill-plaċenta (ara sezzjoni 4.6).

Palonosetron mhuwiex mutaġeniku. Dożi qawwija ta’ palonosetron (kull doża ekwivalenti għal mill- inqas 15-il darba dik li tintuża fil-bnedmin) mogħtija kuljum għal sentejn, ikkawżat rata miżjuda ta’ tumuri tal-fwied, neoplażmi endokrinali (fit-tirojde, pitwitarji, fil-frixa, fil-medulla adrenali) u tumuri tal-ġilda fil-firien iżda mhux fil-ġrieden.

Il-mekkaniżmi bażiċi mhumiex mifhuma kompletament, iżda minħabba d-dożi qawwija li jintużaw u minħabba li Aloxi hu intenzjonat għal applikazzjoni waħda fil-bnedmin, dawn is-sejbiet mhumiex ikkunsidrati li huma rilevanti għall-użu kliniku.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-kapsula:

Mono/diglycerides ta’ caprylic/capric acid

Polyglycerol oleate

Glycerol

Ilma ppurifikat

Butylhydroxyanisole (BHA)

Qoxra tal-kapsula:

Gelatin

Sorbitol (E420).

Glycerol

Titanium dioxide (E171)

Linka tal-istampar:

Iron oxide black (E172)

Polyvinyl acetate phthalate

Macrogol 400

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja tal-polyamide/aluminju/PVC li fiha kapsula waħda jew ħames kapsuli rotob.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

L-Irlanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/306/002

EU/1/04/306/003

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Marzu, 2005

Data tal-aħħar tiġdid: 23 ta’ Marzu, 2010

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati