Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aubagio (teriflunomide) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA31

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaAubagio
Kodiċi ATCL04AA31
Sustanzateriflunomide
ManifatturSanofi-aventis Groupe  

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

AUBAGIO 14-il mg pilloli miksija b'rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b'rita fiha 14-il mg ta' teriflunomide.

Eċċipjent b’effett magħruf: Kull pillola fiha 72 mg ta' lactose (bħala monohydrate).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b'rita (pillola).

Pilloli ta' lewn blu ċar sa blu pastell pentagonali miksija b'rita, stampati fuq naħa waħda (‘14’) u mnaqqxa b'logo tal-korporazzjoni fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

AUBAGIO hu indikat għall-kura ta' pazjenti adulti bi sklerożi multipla (MS) li tirkadi u tbatti.

(jekk jogħġbok irreferi għas-sezzjoni 5.1 għal tagħrif importanti dwar il-popolazzjoni li ġiet ippruvata effikaċja għaliha).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn tabib b'esperjenza fl-immaniġġjar ta' sklerożi multipla.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta' AUBAGIO hija ta' 14-il mg darba kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni anzjana

AUBAGIO għandu jintuża b'kawtela f'pazjenti li jkollhom 65 sena jew iktar minħabba dejta insuffiċjenti dwar is-sigurtà u l-effikaċja.

Indeboliment tal-kliewi

Mhuwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-dożaġġ għal pazjenti b'indeboliment ħafif, moderat jew sever tal- kliewi li ma tkunx qed issirilhom id-dijalisi.

Pazjenti b'indeboliment sever tal-kliewi li kienet qed issirilhom id-dijalisi ma ġewx evalwati. Teriflunomide huwa kontraindikat f'din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.3).

Indeboliment tal-fwied

Mhuwa meħtieġ l-ebda aġġustament fid-dożaġġ għal pazjenti b'indeboliment ħafif u moderat tal-fwied. Teriflunomide hu kontraindikat f'pazjenti b'indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ AUBAGIO fit-tfal minn età ta’ 10 sa 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Ma hemmx użu rilevanti ta' teriflunomide fit-tfal mit-twelid sa età ta’ inqas minn 10 snin għall-kura tal-isklerożi multipla.

Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli miksija b'rita huma għal użu orali. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ ma' ftit ilma. AUBAGIO jista' jittieħed mal-ikel jew mingħajru.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Pazjenti b'indeboliment sever tal-fwied (Child-Pugh klassi Ċ).

Nisa tqal, jew nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni affidabbli matul il-kura b'teriflunomide u wara sakemm il-livelli tiegħu fil-plażma jkunu ogħla minn 0.02 mg/l (ara sezzjoni 4.6). It- tqala għandha tiġi eskluża qabel il-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.6).

Nisa li jkunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

Pazjenti bi stati ta' immunodefiċjenza severa, eż. AIDS.

Pazjenti b'indeboliment sinifikanti fil-funzjoni tal-mudullun jew anemija, lewkopenija, newtropenija jew tromboċitopenija sinifikanti.

Pazjenti b'infezzjoni severa attiva sakemm ifiequ (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b'indeboliment sever tal-kliewi li tkun qed issirilhom id-dijalisi, minħabba li m’hemmx biżżejjed esperjenza klinika disponibbli f'dan il-grupp ta' pazjenti.

Pazjenti b'ipoproteinemija severa, eż. fis-sindrome nefrotiku.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Monitoraġġ

Qabel il-kura

Qabel tinbeda l-kura b'teriflunomide għandhom jiġu evalwati dawn li ġejjin:

Pressjoni tad-demm

Alanine aminotransferase (ALT/SGPT)

Għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm li jinkludi għadd ta' ċelluli tad-demm bojod u plejtlits bid- differenzjal.

Waqt il-kura

Waqt il-kura b'teriflunomide dawn li ġejjin għandhom jiġu mmonitorjati:

Pressjoni tad-demm

Alanine aminotransferase (ALT/SGPT)

Għandu jsir għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm ibbażat fuq is-sinjali u s-sintomi (eż. infezzjonijiet) waqt il-kura.

Proċedura ta' eliminazzjoni aċċellerata

Teriflunomide jiġi eliminat bil-mod mill-plażma. Mingħajr proċedura ta' eliminazzjoni aċċellerata, hemm medja ta' 8 xhur biex jintlaħqu konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' inqas minn 0.02 mg/l, għalkemm minħabba varjazzjoni individwali fit- tneħħija tas-sustanza dan jista' jieħu sa sentejn. Proċedura ta' eliminazzjoni aċċellerata tista' tintuża fi kwalunkwe ħin wara t-twaqqif ta' teriflunomide (ara sezzjoni 4.6 u 5.2 għad- dettalji tal-proċedura).

Effetti fuq il-fwied

Żidiet fl-enzimi tal-fwied ġew osservati f'pazjenti li kienu qed jirċievu teriflunomide (ara sezzjoni 4.8). Dawn iż-żidiet seħħew fil-biċċa l-kbira tagħhom matul l-ewwel 6 xhur tal-kura.

L-enzimi tal-fwied għandhom jiġu evalwati qabel il-bidu tat-terapija b'teriflunomide - kull ġimagħtejn matul l-ewwel sitt xhur ta' kura, u kull 8 ġimgħat minn hemm ’il quddiem jew kif indikat mis-sinjali u s-sintomi kliniċi bħal dardir, rimettar, uġigħ addominali, għeja, anoressija, jew suffejra u/jew awrina skura mhux spjegabbli. Għal żidiet fl-ALT (SGPT) li huma bejn darbtejn u 3 darbiet aktar mill-ogħla limtu tan-normal, għandu jsir monitoraġġ kull ġimgħa. It-terapija b'teriflunomide għandha titwaqqaf jekk tiġi ssuspettata ħsara fil-fwied; ikkunsidra li twaqqaf it-terapija b'teriflunomide jekk livelli għoljin ta' enzimi tal-fwied (aktar minn 3 darbiet tal-ULN) jiġu kkonfermati. Pazjenti b'mard tal-fwied li kien jeżisti minn qabel jistgħu jkunu f'riskju ikbar li jiżviluppaw żieda fl-enzimi tal-fwied meta jieħdu teriflunomide u għandhom jiġu mmonitorjati mill- qrib għal sinjali ta' mard tal-fwied.

Il-prodott mediċinali għandu jintuża b'kawtela f'pazjenti li jikkunsmaw kwantitajiet sostanzjali ta' alkoħol.

Billi teriflunomide jeħel ħafna mal-proteini u billi t-twaħħil jiddependi fuq il-konċentrazzjonijiet tal- albumina, il-konċentrazzjonijiet ta' teriflunomide mhux imwaħħal fil-plażma huma mistennija li jiżdiedu f'pazjenti b'ipoproteinemija, eż. fis-sindrome nefrotiku. Teriflunomide m'għandux jintuża f'pazjenti b'kundizzjonijiet ta' ipoproteinemija severa.

Pressjoni tad-demm

Żieda fil-pressjoni tad-demm tista' sseħħ matul il-kura b'teriflunomide (ara sezzjoni 4.8). Il-pressjoni tad- demm għandha tiġi ċċekkjata qabel il-bidu tal-kura b'teriflunomide, u perjodikament minn hemm ’il quddiem. Iż-żieda fil-pressjoni tad-demm għandha tiġi mmaniġġjata b'mod adattat qabel u matul il-kura b'teriflunomide.

Infezzjonijiet

Il-bidu tal-kura b'teriflunomide għandu jiġi mdewwem f'pazjenti b'infezzjoni severa attiva sakemm tfieq. Fi studji kkontrollati bi plaċebo, l-ebda żieda f'infezzjonijiet serji ma ġiet osservata b'teriflunomide (ara sezzjoni 4.8). Madankollu, ibbażat fuq l-effett immunomodulatorju ta' AUBAGIO, jekk pazjent jiżviluppa infezzjoni serja, is-sospensjoni tal-kura b'AUBAGIO għandha tiġi kkunsidrata u l-benefiċċji u r-riskji għandhom jiġu evalwati mill-ġdid qabel il-bidu mill-ġdid tat-terapija. Minħabba l-half-life imtawla, l- eliminazzjoni aċċellerata b'cholestyramine jew bil-faħam tista' tiġi kkunsidrata.

Pazjenti li jkunu qed jirċievu AUBAGIO għandhom jiġu avżati biex jirrappurtaw sintomi ta' infezzjonijiet lil tabib. Pazjenti b'infezzjonijiet attivi akuti jew kroniċi m'għandhomx jibdew il-kura b'AUBAGIO sakemm l- infezzjoni(jiet) tfieq.

Is-sigurtà ta' AUBAGIO f'individwi b'infezzjoni ta' tuberkulożi moħbija mhijiex magħrufa, għax l-eżami għat-tuberkulosi ma twettaqx b'mod sistematiku fl-istudji kliniċi. Għal pazjenti li jkollhom riżultat pożittiv fl-eżami għat-tuberkulosi, ikkura skont il-prattika medika standard qabel it-terapija b'AUBAGIO.

Reazzjonijiet respiratorji

F’kuntest ta’ wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, ġie rrappurtat mard tal-interstizju tal-pulmun (ILD) b'teriflunomide. Waqt kura b’leflunomide, is-sustanza oriġinali ta’ teriflunomide, ġie rrappurtat ILD u li ILD li kien diġà eżistenti mar għall-agħar. Ir-riskju jiżdied f’pazjenti li kellhom storja ta’ ILD meta kienu kkurati b’leflunomide.

ILD jista’ jseħħ b’mod akut f’kwalunkwe żmien waqt it-terapija bi preżentazzjoni klinika li tvarja. ILD jista’ jkun fatali. Sintomi pulmonari li jkunu ġodda jew li jmorru għall-agħar, bħal sogħla persistenti u qtugħ ta' nifs, jistgħu jkunu raġuni għat-twaqqif tat-terapija u għal investigazzjoni addizzjonali, skont il-ħtieġa. Jekk ikun meħtieġ li l-mediċina titwaqqaf, wieħed għandu jikkonsidra li jibda proċedura ta’ eliminazzjoni aċċelerata.

Effetti ematoloġiċi

Kien osservat tnaqqis medju ta’ inqas minn 15% mil-linja bażi li jaffettwa l-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm bojod (ara sezzjoni 4.8). Bħala prekawzjoni, għadd sħiħ riċenti taċ-ċelluli tad-demm, li jinkludi għadd ta' ċelluli tad-demm bojod u plejtlits bid-differenzjal, għandu jkun disponibbli qabel il-bidu tal-kura b'AUBAGIO u l-għadd sħiħ taċ-ċelluli tad-demm għandu jiġi evalwat matul it-terapija b'AUBAGIO kif indikat mis-sinjali u sintomi kliniċi (eż., infezzjonijiet).

F'pazjenti b'anemija, lewkopenija u/jew tromboċitopenija li kienu jeżistu minn qabel, kif ukoll f'pazjenti b'indeboliment tal-funzjoni tal-mudullun jew dawk li qegħdin f'riskju ta' trażżin tal-mudullun, ir-riskju ta' disturbi ematoloġiċi jiżdied. Jekk dawn l-effetti jseħħu, għandha tiġi kkunsidrata l-proċedura ta' eliminazzjoni aċċellerata (ara hawn fuq) biex jitnaqqsu l-livelli ta' teriflunomide fil-plażma.

F'każijiet ta' reazzjonijiet ematoloġiċi severi, li jinkludu panċitopenija, AUBAGIO u kwalunkwe kura mijelosoppressiva fl-istess ħin iridu jitwaqqfu u għandha tiġi kkunsidrata proċedura ta' eliminazzjoni aċċellerata ta' teriflunomide.

Reazzjoniet tal-ġilda

Ġew irrapportati każijiet ta' reazzjonijiet severi tal-ġilda wara li l-prodott tqiegħed fis-suq (li jinkludu s- sindromu ta' Stevens-Johnson u n-nekrolisi epidermali tossika).

F'pazjenti kkurati b'leflunomide, il-kompost oriġinali, ġew irrappurtati wkoll każijiet rari ħafna ta’r- Reazzjoni għall-Mediċina b’Eosinophilia u Sintomi Sistemiċi (DRESS).

F’każ ta' stomatite ulċerattiva, l-għoti ta' teriflunomide għandu jitwaqqaf. Jekk jiġu osservati reazzjonijiet fil- ġilda u/jew fil-mukuża, li jqajmu s-suspett ta' reazzjonijiet severi mifruxa kbar fil-ġilda (sindrome ta' Stevens-Johnson, jew nekrolisi epidermali tossika-sindrome ta' Lyell), teriflunomide u kwalunkwe kura oħra possibbilment assoċjata jridu jitwaqqfu, u tinbeda proċedura aċċellerata immedjatament. F'każijiet bħal dawn, il-pazjenti m'għandhomx jiġu esposti għal teriflunomide mill-ġdid (ara sezzjoni 4.3).

Newropatija periferali

Każijiet ta' newropatija periferali ġew irrappurtati f'pazjenti li kienu qed jirċievu AUBAGIO (ara

sezzjoni 4.8). Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti marru għall-aħjar wara t-twaqqif ta' AUBAGIO. Madankollu, kien hemm varjabilità kbira fir-riżultat finali, i.e. f’xi pazjenti n-newropatija għaddiet għalkollox u xi pazjenti kellhom sintomi persistenti. Jekk pazjent li jkun qed jieħu AUBAGIO jiżviluppa newropatija periferali kkonfermata, ikkunsidra li twaqqaf it-terapija b'AUBAGIO u twettaq il-proċedura ta' eliminazzjoni aċċellerata.

Tilqim

Żewġ studji kliniċi wrew li t-tilqim kontra neoantiġeni (l-ewwel tilqima) jew kontra antiġeni li diġà huma preżenti (espożizzjoni mill-ġdid) u li huma inattivati kienu sikuri u effettivi waqt il-kura b’AUBAGIO. L-użu ta' tilqim attenwat ħaj jista' jkollu riskju ta' infezzjonijiet u għalhekk għandu jiġi evitat.

Terapiji immunosoppressivi jew immunomodulanti

Billi leflunomide hu l-kompost oriġinali ta' teriflunomide, l-għoti ta' teriflunomide flimkien ma' leflunomide mhuwiex rakkomandat.

L-għoti flimkien ma' terapiji antineoplastiċi jew immunosoppressivi li jintużaw għal kura ta' MS ma ġiex evalwat. Studji dwar is-sigurtà, li fihom teriflunomide dam jingħata fl-istess ħin ma' interferon beta jew ma' glatiramer acetate sa sena, ma żvelaw l-ebda tħassib speċifiku dwar is-sigurtà, iżda ġiet osservata rata ogħla ta' reazzjonijiet avversi meta mqabbla ma' terapija b’teriflunomide waħdu. Is-sigurtà fit-tul ta' dawn il- kombinazzjonijiet fil-kura ta' sklerożi multipla ma ġietx stabbilita.

Meta taqleb minn jew għal AUBAGIO

Ibbażat fuq id-dejta klinika relatata mal-għoti ta' teriflunomide fl-istess ħin ma' interferon beta jew ma' glatiramer acetate, l-ebda perjodu ta' stennija mhu meħtieġ meta jinbeda teriflunomide wara interferon beta jew glatiramer acetate jew meta jinbeda interferon beta jew glatiramer acetate, wara teriflunomide.

Minħabba l-half-life twila ta' natalizumab, esponiment fl-istess ħin, u għalhekk effetti immuni fl-istess ħin, jistgħu jdumu jseħħu minn xahrejn sa 3 xhur wara t-twaqqif ta' natalizumab jekk AUBAGIO jkun inbeda immedjatament. Għalhekk, il-kawtela hi meħtieġa meta taqleb pazjenti minn natalizumab għal AUBAGIO.

Ibbażat fuq il-half-life ta' fingolimod, intervall ta' 6 ġimgħat mingħajr terapija hu meħtieġ għat-tneħħija miċ- ċirkolazzjoni u perjodu minn xahar sa xahrejn hu meħtieġ għall-limfoċiti biex jirritornaw lura għall-medda normali wara t-twaqqif ta' fingolimod. Li tibda AUBAGIO matul dan l-intervall se jirriżulta f'esponiment għal fingolimod fl-istess ħin. Dan jista' jwassal għal effett addittiv fuq is-sistema immuni u għalhekk, il- kawtela hi indikata.

F'pazjenti b'MS, il-medjan ta' t1/2z kien ta' madwar 19-il jum wara dożi ripetuti ta' 14-il mg. Jekk tittieħed deċiżjoni biex titwaqqaf il-kura b'AUBAGIO, matul l-intervall ta' 5 half-lives (madwar 3.5 xhur, għalkemm dan jista' jkun itwal f'xi pazjenti), li tibda terapiji oħrajn se jirriżulta f'esponiment fl-istess ħin għal AUBAGIO. Dan jista' jwassal għal effett addittiv fuq is-sistema immuni u għalhekk, il-kawtela hi indikata.

Lactose

Billi l-pilloli AUBAGIO fihom il-lactose, pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, ta' defiċjenza tal-lactase ta’ Lapp jew ta' assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose, m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakokinetiċi ta' sustanzi oħra fuq teriflunomide

Ir-rotta ta' bijotrasformazzjoni primarja għal teriflunomide hija l-idrolisi, b’ossidazzjoni li hi rotta minuri. Stimulaturi qawwijin taċ-ċitokroma P450 (CYP) u tat-trasportaturi: L-għoti flimkien ta' dożi ripetuti (600 mg darba kuljum għal 22 jum) ta' rifampicin (stimulatur ta' CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), kif ukoll stimulatur tat-trasportaturi tal-effluss glikoproteina P [P-gp] u proteina reżistenti għall-kanċer tas-sider [BCRP] ma' teriflunomide (doża waħda ta' 70 mg) wasslu għal tnaqqis ta' madwar 40% fl-esponiment għal teriflunomide. Rifampicin u stimulaturi magħrufa potenti oħrajn ta' CYP u tat-trasportaturi bħal carbamazepine, phenobarbital, phenytoin u St John’s Wort għandhom jintużaw b'kawtela matul it-terapija b'teriflunomide.

Cholestyramine jew faħam attivat

Hu rakkomandat li pazjenti li jkunu qed jirċievu teriflunomide ma jiġux ikkurati b'cholestyramine jew faħam attivat għax dan iwassal għal tnaqqis mgħaġġel u sinifikanti fil-konċentrazzjoni tal-plażma ħlief jekk eliminazzjoni aċċellerata tkun mixtieqa. Il-mekkaniżmu hu maħsub li hu permezz ta' interruzzjoni ta' riċiklaġġ enteroepatiku u/jew dijalisi gastrointestinali ta' teriflunomide.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi ta' teriflunomide fuq sustanzi oħra

L-effett ta' teriflunomide fuq substrat CYP2C8: repaglinide

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.7 u 2.4 darbiet rispettivament) ta' repaglinide, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' teriflunomide, u dan jissuġġerixxi li teriflunomide hu inibitur ta' CYP2C8 in vivo. Għalhekk, prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati minn CYP2C8, bħal repaglinide, paclitaxel, pioglitazone jew rosiglitazone, għandhom jintużaw b'kawtela matul il-kura b'teriflunomide.

L-effett ta' teriflunomide fuq kontraċettivi orali: 0.03 mg ethinylestradiol u 0.15 mg levonorgestrel

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC0-24 (1.58 u 1.54 darbiet, rispettivament) ta' ethinylestradiol, u fis-Cmax u l-AUC0-24 (1.33 u 1.41 darbiet, rispettivament) ta' levonorgestrel, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' teriflunomide. Filwaqt li din l-interazzjoni ta' teriflunomide mhix mistennija li taffettwa b'mod avvers l- effikaċja ta' kontraċettivi orali, dan għandu jiġi kkunsidrat meta tintgħażel jew tinbidel il-kura kontraċettiva orali użata flimkien ma' teriflunomide.

L-effett ta' teriflunomide fuq substrat ta' CYP1A2: kaffeina

Dożi ripetuti ta' teriflunomide naqqsu l-medja tas-Cmax u l-AUC ta' kaffeina (substrat ta' CYP1A2) bi 18% u 55%, rispettivament, u dan jissuġġerixxi li teriflunomide jista' jkun induttur dgħajjef ta' CYP1A2 in vivo. Għalhekk, prodotti mediċinali li jiġu metabolizzati minn CYP1A2 (bħal duloxetin, alosetron, theophylline u tizanidine) għandhom jintużaw b'kawtela matul il-kura b'teriflunomide, għax l-użu tagħhom jista' jwassal għat-tnaqqis tal-effikaċja ta' dawn il-prodotti.

L-effett ta' teriflunomide fuq warfarin

Dożi ripetuti ta' teriflunomide ma kellhom l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta' warfarin S, u dan jindika li teriflunomide mhuwiex inibitur jew induttur ta' CYP2C9. Madankollu, ġie osservat tnaqqis ta' 25% fil- proporzjon normalizzat internazzjonali (INR) massimu meta teriflunomide ingħata flimkien ma' warfarin meta mqabbel ma' warfarin waħdu. Għalhekk, meta warfarin jingħata flimkien ma' teriflunomide, huwa rrakkomandat li l-INR jiġi segwit u mmonitrjat mill-qrib.

L-effett ta' teriflunomide fuq substrati tat-trasportatur tal-anjoni organiċi 3 (OAT3):

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u tal-AUC (1.43 u 1.54 darbiet rispettivament) ta' cefaclor, wara l-għoti ta' dożi ripetuti ta' teriflunomide, u dan jissuġġerixxi li teriflunomide hu inibitur ta' OAT3 in vivo. Għalhekk, meta teriflunomide jingħata flimkien ma' substrati ta' OAT3, bħal cefaclor, benzylpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemide, cimetidine, methotrexate u zidovudine, il-kawtela hi rakkomandata.

L-effett ta' teriflunomide fuq BCRP u/jew substrati ta' polypeptide B1 u B3 li jittrasportaw l-anjoni organiċi (OATP1B1/B3):

Kien hemm żieda fil-medja tas-Cmax u l-AUC (2.65 u 2.51 darbiet, rispettivament) ta' rosuvastatin, wara l- għoti ta' dożi ripetuti ta' teriflunomide. Madankollu, ma deher li kien hemm l-ebda impatt ta' din iż-żieda fl- esponiment għal rosuvastatin fil-plażma fuq l-attività ta' HMG-CoA reductase. Għal rosuvastatin, tnaqqis ta' 50% fid-doża hu rakkomandat għall-għoti flimkien ma' teriflunomide. Għal substrati oħrajn ta' BCRP (eż., methotrexate, topotecan, sulfasalazine, daunorubicin, doxorubicin) u l-familja ta' OATP, speċjalment l- inibituri ta' HMG-Co reductase (eż., simvastatin, atorvastatin, pravastatin, methotrexate, nateglinide, repaglinide, rifampicin) l-għoti fl-istess ħin ta' teriflunomide għandu wkoll isir b'kawtela. Il-pazjenti għandhom jiġu mmnitorjati mill-qrib għal sinjali u sintomi ta' esponiment eċċessiv għall-prodotti mediċinali u għandu jitqies it-tnaqqis fid-doża ta' dawn il-prodotti mediċinali.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

L-użu fl-irġiel

Ir-riskju ta' tossiċità embrijufetali medjata mir-raġel permezz tal-kura b'teriflunomide hu kkunsidrat li hu baxx (ara sezzjoni 5.3).

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ teriflunomide f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is- sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Teriflunomide jista' jikkawża difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Teriflunomide m’għandux jingħata waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u wara t-trattament sakemm il- konċentrazzjoni ta' teriflunomide fil-plażma tibqa’ ogħla minn 0.02 mg/l. Matul dan il-perjodu, in-nisa għandhom jiddiskutu kwalunkwe pjanijiet li jwaqqfu jew jibdlu l-kontraċezzjoni mat-tabib li qed jikkurhom.

Il-pazjenta għandha tingħata parir li jekk ikun hemm kwalunkwe dewmien fil-mestrwazzjoni jew kwalunkwe raġuni oħra ta' suspett ta' tqala, hija trid tavża lit-tabib immedjatament biex isir test tat-tqala, u jekk dan ikun pożittiv, it-tabib u l-pazjenta għandhom jiddiskutu r-riskju għat-tqala. Hu possibbli li t-tnaqqis mgħaġġel tal- livell ta' teriflunomide fid-demm, billi titwettaq il-proċedura ta' eliminazzjoni aċċellerata deskritta hawn taħt, mal-ewwel dewmien fil-mestrwazzjoni, jista' jnaqqas ir-riskju għall-fetu.

Għal nisa li jkunu qed jirċievu kura b'teriflunomide u li jkunu jixtiequ joħorġu tqal, il-mediċina għandha titwaqqaf u proċedura ta' eliminazzjoni aċċellerata hi rakkomandata sabiex tinkiseb aktar malajr konċentrazzjoni ta' inqas minn 0.02 mg/l (ara hawn taħt).

Jekk ma tintużax proċedura ta' eliminazzjoni aċċelerata, hu mistenni li l-livelli ta' teriflunomide fil-plażma jkunu ogħla minn 0.02 mg/l għal medja ta' 8 xhur, madankollu, f'xi pazjenti jistgħu jgħaddu sa sentejn biex tintlaħaq konċentrazzjoni ta' inqas minn 0.02 mg/l fil-plażma. Għalhekk, il-konċentrazzjonijiet ta' teriflunomide fil-plażma għandhom jitkejlu qabel ma mara tibda tipprova toħroġ tqila. Ladarba l- konċentrazzjoni ta' teriflunomide fil-plażma tiġi stabbilita li hi taħt 0.02 mg/l, il-konċentrazzjoni fil-plażma

trid tiġi stmata mill-ġdid wara intervall ta' mill-inqas 14-il jum. Jekk iż-żewġ konċentrazzjonijiet fil-plażma jkunu taħt 0.02 mg/l, mhux mistenni li jkun hemm riskju għall-fetu.

Għal tagħrif addizzjonali dwar l-ittestjar tal-kampjun, jekk jogħġbok ikkuntattja lid-Detentur tal- Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq jew lir-rappreżentant lokali tiegħu (ara sezzjoni 7).

Proċedura ta' eliminazzjoni aċċellerata

Wara li titwaqqaf il-kura b'teriflunomide:

cholestyramine 8 g jingħata 3 darbiet kuljum għal perjodu ta' 11-il jum, jew cholestyramine 4 g tliet darbiet kuljum jista' jintuża, jekk cholestyramine 8 g tliet darbiet kuljum ma jkunux ittollerat tajjeb,

alternattivament, 50 g ta' trab ta' faħam attivat għall-ħalq jingħata kull 12-il siegħa għal 11-il jum.

Madankollu, anki wara kwalunkwe waħda mill-proċeduri ta' eliminazzjoni aċċellerata, hemm bżonn li ssir verifika permezz ta' 2 testijiet separati b'intervall ta' mill-inqas 14-il jum u perjodu ta' stennija ta' xahar u nofs bejn l-ewwel okkorrenza ta' konċentrazzjoni fil-plażma ta' inqas minn 0.02 mg/l u l-fertilizzazzjoni.

Kemm cholestyramine kif ukoll trab ta' faħam attivat jistgħu jinfluwenzaw l-assorbiment tal-estroġeni u l- proġestoġeni b'tali mod li kontraċezzjoni affidabbli b'kontraċettivi orali tista' ma tkunx iggarantita matul il- proċedura ta' eliminazzjoni aċċellerata b'cholestyramine jew bit-trab ta' faħam attivat. L-użu ta' metodi ta' kontraċezzjoni alternattivi hu rakkomandat.

Treddigħ

Studji fl-annimali urew li kien hemm eliminazzjoni ta' teriflunomide fil-ħalib tas-sider. Għalhekk, nisa li jreddgħu, m’għandhomx jirċievu teriflunomide.

Fertilità

Riżultati ta' studji fl-annimali ma wrew l-ebda effett fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3). Għalkemm m'hemmx dejta dwar il-bnedmin, l-ebda effett fuq il-fertilità fl-irġiel u fin-nisa mhu antiċipat.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

AUBAGIO m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Fil-każ ta' reazzjonijiet avversi bħal sturdament, li ġie rrappurtat b'leflunomide, il-kompost oriġinali, il-ħila tal-pazjent biex jikkonċentra u jirreaġixxi kif suppost tista' tiġi indebolita. F'każijiet bħal dawn, il-pazjenti m'għandhomx isuqu karozzi jew jużaw magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Total ta' 2267 pazjent ġew esposti għal teriflunomide (1155 fuq teriflunomide 7 mg u 1112 fuq teriflunomide 14-il mg) darba kuljum għal tul medjan ta' madwar 672 ġurnata f'erba’ studji kkontrollati bi plaċebo (1045 u 1002 pazjent għal teriflunomide 7 mg u 14-il mg, rispettivament) u studju komparatur attiv wieħed (110 pazjenti f'kull wieħed mill-gruppi ta' kura b'teriflunomide) f'pazjenti b'forom ta' sklerożi multipla li tirkadi (Sklerożi Multipla li Tirkadi, RMS).

Teriflunomide hu l-metabolit ewlieni ta' leflunomide. Il-profil tas-sigurtà ta' leflunomide f'pazjenti li jbatu minn artrite rewmatojde jew artrite psorjatika jista' jkun pertinenti meta wieħed jordna teriflunomide lil pazjenti b'MS.

L-analiżi miġbura kkontrollata bi plaċebo ġiet ibbażata fuq 2047 pazjent bi Sklerożi Multipla li Tirkadi, ikkurati b'teriflunomide darba kuljum. F'din il-popolazzjoni ta' sigurtà, l-iktar reazzjonijiet avversi li ġew irrappurtati b'mod komuni fil-pazjenti kkurati b'teriflunomide kienu: l-uġigħ ta’ ras, dijarea, żieda fl-ALT, dardir, u alopeċja. B'mod ġenerali, l-uġigħ ta’ ras, id-dijarea, id-dardir u l-alopeċja, kienu minn ħfief sa moderati, temporanji u wasslu b'mod mhux frekwenti għat-twaqqif tal-kura.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi rrappurtati b'AUBAGIO fi studji kkontrollati bi plaċebo, irrappurtati għal teriflunomide 7 mg jew 14 mg b’rata ogħla ta’ ≥ 1% minn plaċebo, qed jintwerew hawn taħt. Il-frekwenzi ġew definiti blu żu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa

<1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid- data disponibbli). F'kull sezzjoni tal-frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma kklassifikati skont is-serjetà tagħhom, bl-effetti li huma l-aktar serji jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari

Mhux

klassifika tal-

 

 

 

 

ħafna

magħruf

organi

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Influwenza,

 

 

 

Infezzjonijiet

infestazzjonijiet

 

Infezzjoni fin-naħa

 

 

 

severi li

(ara sezzjoni 4.4)

 

ta’ fuq tal-apparat

 

 

 

jinkludu s-

 

 

respiratorju,

 

 

 

sepsisa

 

 

Infezzjoni fl-

 

 

 

 

 

 

apparat tal-awrina,

 

 

 

 

 

 

Bronkite,

 

 

 

 

 

 

Sinożite,

 

 

 

 

 

 

Farinġite,

 

 

 

 

 

 

Ċistite,

 

 

 

 

 

 

Gastroenterite

 

 

 

 

 

 

virali,

 

 

 

 

 

 

Erpete orali,

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni fis-

 

 

 

 

 

 

snien,

 

 

 

 

 

 

Larinġite,

 

 

 

 

 

 

Tinea pedis

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

Newtropenija (ara

Tromboċitopenija

 

 

 

demm u tas-

 

sezzjoni 4.4)

ħafifa (plejtlits

 

 

 

sistema limfatika

 

Anemija,

<100G/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Reazzjonijiet

 

 

 

Reazzjonijiet

sistema immuni

 

allerġiċi ħfief

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

sensittività

 

 

 

 

 

 

eċċessiva

 

 

 

 

 

 

(immedjati

 

 

 

 

 

 

jew ritardati)

 

 

 

 

 

 

li jinkludu l-

 

 

 

 

 

 

anafilassi u

 

 

 

 

 

 

l-

 

 

 

 

 

 

anġjoedima.

Disturbi

 

Ansjetà

 

 

 

 

psikjatriċi

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

Uġigħ ta’ ras

Parestesija

Iperestesija,

 

 

 

sistema nervuża

 

Xjatika,

Nevralġija,

 

 

 

 

 

Sindrome tal-

Newropatija

 

 

 

 

 

carpal tunnel,

periferali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Palpitazzjonijiet

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni għolja

 

 

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

 

 

Mard

respiratorji,

 

 

 

 

 

interstizjali

toraċiċi u

 

 

 

 

 

tal-pulmun

medjastinali

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

Dijarea,

Uġigħ fin-naħa ta’

 

 

 

Pankreatite,

intestinali

Dardir

fuq tal-addome,

 

 

 

Stomatite

 

 

Rimettar,

 

 

 

 

 

 

Uġigħ fis-snien

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied

Żieda fil-livell

Żieda fil-livell ta’

 

 

 

Epatite akuta

 

 

 

 

 

 

Sistema tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari

Mhux

klassifika tal-

 

 

 

 

ħafna

magħruf

organi

 

 

 

 

 

 

u fil-marrara

ta’ Alanine

Gamma-

 

 

 

 

 

aminotransferase

glutamyltransferase

 

 

 

 

 

(ALT) (ara

(GGT) (ara

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4)

sezzjoni 4.4),

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-livell ta’

 

 

 

 

 

 

aspartate

 

 

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Alopeċja

Raxx,

 

 

 

Reazzjonijiet

fit-tessuti ta’ taħt

 

Akne

 

 

 

severi fil-

il-ġilda

 

 

 

 

 

ġildaa,

 

 

 

 

 

 

Disturbi fid-

 

 

 

 

 

 

dwiefer

Disturbi muskolu-

 

Uġigħ

 

 

 

 

skeletriċi u tat-

 

muskuloskeletriku,

 

 

 

 

tessuti konnettivi

 

Mijalġja

 

 

 

 

 

 

Artralġja

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

Pollakijurija

 

 

 

 

u fis-sistema

 

 

 

 

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Mestrwazzjoni

 

 

 

 

sistema

 

esaġerata

 

 

 

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

Uġigħ

 

 

 

Astenja

kondizzjonijiet ta’

 

 

 

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Tnaqqis fil-piż,

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fl-għadd

 

 

 

 

 

 

tan-newtrofili (ara

 

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4),

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fl-għadd

 

 

 

 

 

 

ta' ċelluli bojod

 

 

 

 

 

 

tad-demm (ara

 

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4),

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-livell ta’

 

 

 

 

 

 

creatine

 

 

 

 

 

 

phosphokinase fid-

 

 

 

 

 

 

demm

 

 

 

 

Korriment,

 

 

Uġigħ wara xi

 

 

 

avvelenament u

 

 

trawma

 

 

 

kumplikazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

ta’ xi proċedura

 

 

 

 

 

 

a: jekk jogħġbok irreferi għas-sezzjoni ta’ deskrizzjoni dettaljata

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikulari

Alopeċja

L-alopeċja ġiet irrappurtata bħala xagħar jeħfief, tnaqqis fid-densità tax-xagħar, xagħar jaqa', assoċjati jew le ma' bidla fil-mod kif jinħass ix-xagħar meta tmissu, fi 13.9 % tal-pazjenti kkurati b'14-il mg teriflunomide kontra 5.1 % f'pazjenti kkurati bi plaċebo. Il-biċċa l-kbira tal-każijiet ġew deskritti bħala mxxerrda jew mifruxa fuq il-qorriegħa (l-ebda telf ta' xagħar kollu ma ġie rrappurtat) u seħħew l-aktar matul l-ewwel 6 xhur u b'fejqan f’121 minn 139 (87.1%) tal-pazjenti kkurati b’teriflunomide 14 mg. It-twaqqif tal-kura minħabba l-alopeċja kien ta' 1.3% fil-grupp ta’ 14-il mg teriflunomide 14-il mg kontra 0.1 % fil-grupp tal- plaċebo.

Effetti fuq il-fwied

Matul l-istudji kkontrollati bi plaċebo, ġie osservat dan li ġej:

Żieda fl-ALT (ibbażat fuq dejta tal-laboratorju) skont l-istat fil-linja bażi - Popolazzjoni tas-sigurtà fi studji kkontrollati bi plaċebo

 

Plaċebo

Teriflunomide 14-il mg

 

(N=997)

(N=1002)

>3 ULN

66/994 (6.6%)

80/999 (8.0%)

>5 ULN

37/994 (3.7%)

31/999 (3.1%)

>10 ULN

16/994 (1.6%)

9/999 (0.9%)

>20 ULN

4/994 (0.4%)

3/999 (0.3%)

ALT >3 ULN u TBILI >2 ULN

5/994 (0.5%)

3/999 (0.3%)

Żidiet ħfief fi transaminases, ALT taħt jew daqs 3 darbiet tal-ULN ġew osservati b'mod iktar frekwenti fi gruppi kkurati b'teriflunomide meta mqabbla mal-plaċebo. Il-frekwenza ta' żidiet ta' iktar minn 3 darbiet tal- ULN u ogħla kienet ibbilanċjata fil-gruppi kollha ta' kura. Dawn iż-żidiet fit-transaminases seħħew l-iktar matul l-ewwel 6 xhur ta' kura u kienu riversibbli wara t-twaqqif tal-kura. Iż-żmien tal-irkuprar varja minn xhur sa snin.

Effetti fuq il-pressjoni tad-demm

Fi studji kkontrollati bi plaċebo, ġie stabbilit dan li ġej:

-il-pressjoni sistolika tad-demm kienet >140 mm Hg fi 19.9% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu 14- il mg/jum ta' teriflunomide meta mqabbla ma' 15.5% li kienu qed jirċievu plaċebo;

-il-pressjoni sistolika tad-demm kienet >160 mm Hg f'3.8% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu 14- il mg/jum ta' teriflunomide meta mqabbla ma' 2.0% li kienu qed jirċievu plaċebo;

-il-pressjoni dijastolika tad-demm kienet >90 mm Hg f21.4% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu 14-

il mg/jum ta' teriflunomide meta mqabbla ma' 13.6% li kienu qed jirċievu plaċebo.

Infezzjonijiet

Fi studji kkontrollati bi plaċebo, ma ġiet osservata l-ebda żieda f'infezzjonijiet serji b’teriflunomide 14-il mg (2.7%) meta mqabbla mal-plaċebo (2.2%). Infezzjonijiet opportunistiċi serji seħħew f'0.2% minn kull grupp. Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, ġew irrapportati infezzjonijiet severi, li jinkludu sepsis li xi kultant kienu fatali.

Effetti ematoloġiċi

Tnaqqis medju li jaffettwa l-għadd ta' ċelluli tad-demm bojod (WBC) (<15% mil-livelli fil-linja bażi, il-biċċa l-kbira tnaqqis fin-newtrofili u limfoċiti) ġie osservat fi provi kkontrollati bi plaċebo b'AUBAGIO, għalkemm tnaqqis ikbar ġie osservat f'xi pazjenti. It-tnaqqis fl-għadd medju mil-linja bażi seħħ matul l- ewwel 6 ġimgħat u mbagħad stabbilizza maż-żmien matul il-kura, iżda f'livelli mnaqqsa (inqas minn tnaqqis ta' 15% mil-linja bażi). L-effett fuq l-għadd ta' ċelluli ħomor tad-demm (RBC) (<2%) u l-għadd tal-plejtlits (<10%) kien inqas notevoli.

Newropatija periferali

Fi studji kkontrollati bi plaċebo, newropatija periferali, li tinkludi kemm polinewropatija kif ukoll mononewropatija (eż., sindrome tal-carpal tunnel), ġiet irrappurtata b'mod iktar frekwenti f'pazjenti li kienu qed jieħdu teriflunomide milli f'pazjenti li kienu qed jieħdu plaċebo. Fl-istudji l-aktar importanti, ikkontrollati bi plaċebo, l-inċidenza ta' newropatija periferali kkonfermata permezz ta' studji dwar il- konduzzjoni fin-nervaturi kienet ta' 1.9% (17-il pazjent minn 898) fuq 14-il mg ta' teriflunomide, meta mqabbla ma' 0.4% (4 pazjenti minn 898) fuq plaċebo. Il-kura twaqqfet f'5 pazjenti b'newropatija periferali fuq teriflunomide 14-il mg. L-irkuprar wara t-twaqqif tal-kura ġie rrappurtat f’4 minn dawn il-pazjenti.

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi)

Ma jidhirx li hemm żieda fir-riskju ta' tumuri malinni b'teriflunomide fl-esperjenza tal-provi kliniċi. Ir-riskju ta' tumuri malinni, b’mod partikolari ta' disturbi limfoproliferattivi, jiżdied bl-użu ta' xi sustanzi oħrajn li jaffettwaw is-sistema immuni (effett tal-klassi).

Reazzjonijiet severi fil-ġilda

Wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, ġew irrapportati każijiet severi ta’ reazzjonijiet fil-ġilda b’teriflunomide (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

M'hemm l-ebda esperjenza dwar doża eċċessiva jew intossikazzjoni b'teriflunomide fil-bnedmin. Teriflunomide 70 mg kuljum dam jingħata sa 14-il jum lil individwi f’saħħithom. Ir-reazzjonijiet avversi kienu konsistenti mal-profil tas-sigurtà għal teriflunomide f'pazjenti b'MS.

Immaniġġjar

F'każ ta' doża eċċessiva jew tossiċità rilevanti, cholestyramine jew faħam attivat huma rakkomandati biex jaċċelleraw l-eliminazzjoni. Il-proċedura rakkomandata ta' eliminazzjoni hi cholestyramine 8 g tliet darbiet kuljum għal 11-il jum. Jekk ma jkunx ittollerat tajjeb, cholestyramine 4 g tliet darbiet kuljum għal 11-il jum jista' jintuża. Alternattivament, meta cholestyramine ma jkunx disponibbli, 50 g ta' faħam attivat darbtejn kuljum għal 11-il jum jista' jintuża wkoll. Barra minn hekk, jekk ikun meħtieġ għal raġunijiet ta' tollerabilità, m'hemmx bżonn li l-għoti ta' cholestyramine jew faħam attivat isir f'jiem konsekuttivi (ara sezzjoni 5.2).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressanti selettivi, Kodiċi ATC: L04AA31.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Teriflunomide hu sustanza immunomodulatorja bi propjetajiet antiinfjammatorji li b'mod selettiv u riversibbli jinibixxi l-enzima dihydroorotate dehydrogenase (DHO-DH) tal-mitokondrija, li hi meħtieġa għas-sintesi de novo ta' pyrimidine. Konsegwenza ta’ dan, teriflunomide jnaqqas il-proliferazzjoni ta' ċelluli li qed jiddividu li għandhom bżonn is-sintesi de novo ta’ pyrimidine biex jespandu. Il-mekkaniżmu eżatt li bih teriflunomide jeżerċita l-effett terapewtiku tiegħu f'MS mhuwiex mifhum kompletament, iżda dan huwa medjat minn tnaqqis fin-numru ta’ limfoċiti.

Effetti farmakodinamiċi

Sistema immuni

Effetti fuq in-numri ta' ċelluli immuni fid-demm: Fl-istudji kkontrollati bi plaċebo, teriflunomide 14-il mg darba kuljum wassal għal tnaqqis ħafif medju fl-għadd ta' limfoċiti, ta' inqas minn 0.3 x 109/l, li seħħ matul l- ewwel 3 xhur ta' kura, u l-livelli nżammu sat-tmiem tal-kura.

Potenzjal li jittawwal l-intervall tal-QT

Fi studju bir-reqqa dwar il-QT, ikkontrollat bi plaċebo, li twettaq fuq f'individwi f’saħħithom, teriflunomide fil-konċentrazzjonijiet medji fl-istat fiss, ma wera l-ebda potenzjal li jtawwal l-intervall tal-QTcF meta mqabbel mal-plaċebo: l-ikbar differenza medja mqabbla ta' ħin bejn teriflunomide u l-plaċebo kienet ta' 3.45 ms bl-upper bound tal-CI 90% ikun 6.45 ms.

Effett fuq il-funzjonijiet tubulari tal-kliewi

Fl-istudji kkontrollati bi plaċebo, tnaqqis medju fl-aċidu uriku fis-serum fuq medda bejn 20 u 30% ġie osservat f'pazjenti kkurati b'teriflunomide meta mqabbel mal-plaċebo. Il-medja tat-tnaqqis fil-fosfru fis-

serum kienet ta' madwar 10% fil-grupp ta' teriflunomide meta mqabbla mal-plaċebo. Dawn l-effetti huma kkunsidrati li huma relatati ma’ żieda fit-tneħħija tubulari renali u mhumiex relatati ma' tibdil fil-funzjonijiet glomerulari.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta' AUBAGIO ntweriet f'żewġ studji kkontrollati bi plaċebo, l-istudju TEMSO u l-istudju TOWER, li evalwaw dożi darba kuljum ta' teriflunomide 7 mg u 14-il mg f'pazjenti b'RMS.

Total ta' 1088 pazjent b'RMS intgħażlu b'mod każwali fl-istudju TEMSO biex jirċievu 7 mg (n=366) jew 14- il mg (n=359) ta' teriflunomide jew plaċebo (n= 363) għal perjodu ta' 108 ġimgħat. Il-pazjenti kollha kellhom dijanjosi definittiva ta' MS (ibbażata fuq il-kriterji Mc Donald (2001)), urew rotta klinika ta' rikaduti, bi progressjoni jew mingħajrha, u kellhom mill-inqas rikaduta waħda matul is-sena ta' qabel il-prova jew mill- inqas 2 rikaduti matul is-sentejn ta' qabel il-prova. Meta ddaħlu fl-istudju, il-pazjenti kellhom punteġġ ta' ≤5.5 fuq l-Iskala tal-Istat ta' Diżabilità Mkabbra (EDSS).

L-età medja tal-popolazzjoni tal-istudju kienet ta' 37.9 snin. Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (91.5%), iżda sottogrupp ta’ pazjenti kellhom sklerożi multipla sekondarja progressiva (4.7%) jew progressiva li tirkadi (3.9%). In-numru medju ta’ rikaduti fis-sena ta’ qabel id-dħul fl-istudju kien ta’ 1.4 b’36.2% tal-pazjenti jkollhom leżjonijiet li jidhru aktar b’gadolinium fil-linja bażi. Il- punteġġ medjan tal-EDSS fil-linja bażi kien ta' 2.50; 249 pazjent (22.9%) kellhom punteġġ EDSS ta’ › 3.5 fil-linja bażi. It-tul ta’ żmien medju tal-marda, mill-ewwel sintomi, kien ta’ 8.7 snin. Il-maġġoranza tal- pazjenti (73%) ma kinux irċivew terapija li timmodifika l-marda matul is-sentejn ta’ qabel iddaħħlu fl- istudju. Ir-riżultati tal-istudju qed jintwerew f'Tabella 1.

Total ta' 1169 pazjent b'RMS intgħażlu b'mod każwali fl-istudju TOWER biex jirċievu 7 mg (n=408) jew 14- il mg (n=372) ta' teriflunomide jew plaċebo (n= 389) għal perjodu ta' żmien varjabbli ta' kura li ntemm wara 48 ġimgħa wara li ntgħażel b'mod każwali l-aħħar pazjent. Il-pazjenti kollha kellhom dijanjosi definittiva ta' MS (ibbażata fuq il-kriterji Mc Donald (2005)), urew rotta klinika ta' rikaduti, bi progressjoni jew mingħajrha, u kellhom mill-inqas rikaduta waħda matul is-sena ta' qabel il-prova jew mill-inqas 2 rikaduti matul is-sentejn ta' qabel il-prova. Meta ddaħħlu fl-istudju, il-pazjenti kellhom punteġġ ta' ≤5.5 fuq l-Iskala tal-Istat ta' Diżabilità Mkabbra (EDSS).

L-età medja tal-popolazzjoni tal-istudju kienet ta' 37.9 snin. Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom sklerożi multipla li tirkadi u tbatti (97.5%), iżda sottogrupp ta’ pazjenti kellhom sklerożi multipla sekondarja progressiva (0.8%) jew progressiva li tirkadi (1.7%). In-numru medju ta’ rikaduti fis-sena ta’ qabel id-dħul fl-istudju kien ta’ 1.4. Leżjonijiet li jidhru aktar b’gadolinium: l-ebda dejta. Il-punteġġ medjan tal-EDSS fil- linja bażi kien ta' 2.50; 298 pazjent (25.5%) kellhom punteġġ EDSS ta’ › 3.5 fil-linja bażi. It-tul ta’ żmien medju tal-marda, mill-ewwel sintomi, kien ta’ 8 snin. Il-maġġoranza tal-pazjenti (67.2%) ma kinux irċivew terapija li timmodifika l-marda matul is-sentejn ta’ qabel iddaħħlu fl-istudju. Ir-riżultati tal-istudju qed jintwerew f'Tabella 1.

Tabella 1 - Riżulatati Ewlenin ( għad-doża approvata, popolazzjoni ITT)

N

Riżultati kliniċi

Rata annwalizzata ta’ rikaduta

Differenza fir-riskju

(CI95%)

Ħielsa minn rikaduta

ġimgħa 108

Proporzjon ta’ periklu (CI95%) Progressjoni għal diżabilità sostnuta ta’

3 xhur ġimgħa108

Proporzjon ta’ periklu

(CI95%)

Progressjoni għal diżabilità sostnuta ta’

6 xhur ġimgħa108

Proporzjon ta’ periklu

(CI95%)

Skopijiet finali tal-MRI

Bidla fil-BOD week 108(1)

Bidla meta mqabbla ma’ plaċebo

Numru medju ta’ leżjonijiet li jidhru aktar b’Gd f’ġimgħa 108

Bidla meta mqabbla ma’

plaċebo (CI95%)

Numru ta’ leżjonijiet attivi uniċi/scan

Bidla meta mqabbla ma’ plaċebo (CI95%)

Studju TEMSO

Studju TOWER

Teriflunomide

Plaċebo

Teriflunomide

Plaċebo

14 mg

14 mg

 

 

0.37

0.54

0.32

0.50

-0.17 (-0.26, -0.08)

-0.18 (-0.27, -0.09)

56.5%

45.6%

57.1%

46.8%

0.72, (0.58, 0.89)

0.63, (0.50, 0.79)

20.2%

27.3%

15.8%

19.7%

0.70 (0.51, 0.97)

0.68 (0.47, 1.00)

13.8%

18.7%

11.7%

11.9%

0.75 (0.50, 1.11)

0.84 (0.53, 1.33)

0.72 2.21 67%

0.381.18

Ma tkejjilx

-0.80 (-1.20, -0.39)

0.752.46

69%, (59%; 77%)

p<0.0001 p<0.001 p<0.01 p<0.05 meta mqabbla mal-plaċebo

(1) BOD: toqol tal-mard: volum totali ta’ leżjonijiet (T2 u T1ipointensi) f’ml

Effikaċja f’pazjenti b’attività qawwija tal-marda:

Kien osservat effett konsistenti tal-kura fuq ir-rikaduti u ż-żmien għal progressjoni għal diżabilità sostnuta

ta’ 3 xhur f’sottogrupp ta’ pazjenti f’TEMSO (n 127) b’attivita qawwija tal-marda. Minħabba d-disinn tal- istudju, attività qawwija tal-marda kienet iddefinita bħala 2 rikaduti jew aktar f’sena, u b’leżjoni waħda jew aktar li jidhru aktar b’Gd f’MRI tal-moħħ. L-ebda analiżi simili ta’ sottogrupp ma saret f’TOWER minħabba li ma nkisbitx dejta bl-MRI.

Dejta mhijiex disponibbli f’pazjenti li ma rnxxielhomx jirrispondu għal kors sħiħ u xieraq (is-soltu ta’ mill- inqas sena waħda ta’ kura) ta’ beta-interferon, li kellhom tal-inqas rikaduta waħda fis-sena ta’ qabel waqt li kienu qed jieħdu l-mediċina, u mill-inqas 9 leżjonijiet T2-hyperintense f’MRI tal-kranju jew tal-inqas leżjoni waħda li tidher aktar b’Gd, jew pazjenti li kellhom rata mhux mibdula jew żieda fir-rikaduti fis-sena ta’ qabel meta mqabbla mas-sentejn ta’ qabel.

TOPIC kien studju double-blind ikkontrollat bil-plaċebo li evalwa dożi ta’ darba kuljum ta’ teriflunomide 7 mg u 14 mg għal 108 ġimgħa f’pazjenti li kellhom l-ewwel avveniment kliniku ta’ telf ta’ myelin (età medja ta’ 32.1 sena). Il-punt aħħari primarju kien iż-żmien għat-tieni episodju kliniku (rikaduta). Total ta’

618-il pazjent intgħażlu b’mod arbitrarju biex jirċievu 7 mg (n=205) jew 14-il mg (n=216) ta’ teriflunomide jew plaċebo (n=197). Ir-riskju tat-tieni attakk kliniku fuq sentejn kien ta’ 35.9% fil-grupp tal-plaċebo u ta’ 24.0% fil-grupp ta’ kura ta’ teriflunomide 14 mg (proporzjon ta’ periklu: 0.57, 95% intervall ta’ kunfidenza: 0.38 sa 0.87, p=0.0087). Ir-riżultati mill-istudju TOPIC jikkonfermaw l-effikaċja ta’ teriflunomide f’RRMS (inkluż RRMS bikri bl-ewwel avveniment kliniku ta’ telf ta’ myelin u l-leżjonijiet li jidhru fl-MRI jseħħu f’żminijiet u f’postijiet ’il bogħod minn xulxin).

L-effettività ta' teriflunomide tqabblet ma' dik ta' interferon beta-1a taħt il-ġilda (fid-doża rakkomandata ta' 44 µg tliet darbiet fil-ġimgħa) fi 324 pazjent li ntgħażlu b'mod każwali fi studju (TENERE) b'tul minimu ta' kura ta' 48 ġimgħa (massimu ta' 114-il ġimgħa). Ir-riskju ta' falliment (rikaduta kkonfermata jew twaqqif permanenti tal-kura, liema minnhom seħħ l-ewwel) kien il-punt aħħari primarju. In-numru ta’ pazjenti li waqqfu l-kura b’mod permanenti fil-grupp ta’ teriflunomide 14-il mg kien ta’ 22 minn 111 (19.8%), fejn ir- raġunijiet kienu avvenimenti avversi (10.8%), nuqqas ta’ effikaċja (3.6%), raġuni oħra (4.5%) u ma’ baqgħux jiġu segwiti (0.9%). In-numru ta’ pazjenti li waqqfu l-kura b’mod permanenti fil-grupp ta’ interferon beta-1a mogħti taħt il-ġilda kien ta’ 30 minn 104 (28 .8%), fejn ir-raġunijiet kienu avvenimenti avversi (21.2%), nuqqas ta’effikaċja (1.9%), raġuni oħra (4.8%) u l-protokoll ma ġiex segwit kif suppost (1%). Teriflunomide 14-il mg/jum ma kienx statistikament superjuri għal interferon beta-1a fuq il-punt aħħari primarju: l-istima ta' perċentwali ta' pazjenti b'kura li ma rnexxietx wara 96 ġimgħa, bl-użu tal-metodu Kaplan-Meier kienet ta' 41.1% kontra 44.4% (teriflunomide 14-il mg kontra l-grupp ta' interferon beta-1a, p=0.595).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’AUBAGIO fi tfal mit-twelid sa inqas minn 10 snin fil-kura tal-isklerożi multipla (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’AUBAGIO f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fi sklerożi multipla (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Iż-żmien medjan biex jintlaħqu il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma jseħħ bejn siegħa u 4 sigħat wara d- doża, wara għoti ripetut ta' teriflunomide mill-ħalq, b'bijodisponibilità għolja (madwar 100%).

L-ikel m'għandu l-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta' teriflunomide.

Mill-medja tal-parametri farmakokinetiċi mbassra kkalkulati minn analiżi ta' farmakokinetika tal- popolazzjoni (PopPK) bl-użu ta' dejta minn voluntiera f’saħħithom u pazjenti b'MS, kien hemm approċċ bil- mod lejn il-konċentrazzjoni fl-istat fiss (i.e., madwar 100 jum (3.5 xhur) biex jinkisbu 95% tal- konċentrazzjonijiet fl-istat fiss) u l-istima tal-proporzjon ta’ akkumulazzjoni tal-AUC hu ta’ madwar 34 darba aktar.

Distribuzzjoni

Teriflunomide jeħel b’mod estensiv mal-proteina fil-plażma (> 99%), probabbilment mal-albumina, u jiġi ddistribwit primarjament fil-plażma. Il-volum tad-distribuzzjoni hu ta' 11 l wara għoti ta’ darba ġol-vini (IV). Madankollu, wisq probabbli din hi sottovalutazzjoni billi distribuzzjoni estensiva fl-organi ġiet osservata fil- firien.

Bijotrasformazzjoni

Teriflunomide jiġi metabolizzat moderatament u hu l-uniku komponent li ġie osservat fil-plażma. Ir-rotta primarja ta' bijotrasformazzjoni għal teriflunomide hi l-idrolisi, bl-ossidazzjoni li hi rotta minuri. Rotot sekondarji jinvolvu ossidazzjoni, N-acetylation u konjugazzjoni ta' sulfate.

Eliminazzjoni

Teriflunomide jitneħħa fil-passaġġ gastrointestinali l-aktar permezz tal-bila bħala prodott mediċinali mhux mibdul, u wisq probabbli permezz ta' tnixxija diretta. Teriflunomide hu substrat tat-trasportatur tal-effluss

BCRP, li jista' jkun involut fit-tnixxija diretta. Fuq perjodu ta' 21 jum, 60.1% tad-doża mogħtija titneħħa mal-ippurgar (37.5%) u l-awrina (22.6%). Wara l-proċedura tat-tneħħija mgħaġġla b'cholestyramine, ġie rkuprat porzjon addizzjonali ta' 23.1% (l-aktar fl-ippurgar). Ibbażat fuq tbassir individwali ta' parametri farmakokinetiċi bl-użu tal-mudell PopPK ta' teriflunomide f'voluntiera f’saħħithom u pazjenti b'MS, il-

medjan ta' t1/2z kien madwar 19-il jum wara dożi ripetuti ta' 14-il mg. Wara għoti ta’ darba ġol-vini, it- tneħħija totali ta' teriflunomide mill-ġisem kienet ta' 30.5 ml/siegħa.

Proċedura ta' Eliminazzjoni Aċċellerata: Cholestyramine u faħam attivat

L-eliminazzjoni ta' teriflunomide miċ-ċirkolazzjoni tista' tiġi aċċellerata bl-għoti ta' cholestyramine jew faħam attivat, preżumibilment permezz tal-interruzzjoni tal-proċessi tal-assorbiment mill-ġdid fil-livell intestinali. Il-konċentrazzjonijiet ta' teriflunomide imkejla waqt proċedura ta' 11-il jum li taċċellera l- eliminazzjoni ta' teriflunomide jew b'8 g ta' cholestyramine tliet darbiet kuljum, 4 g ta' cholestyramine tliet darbiet kuljum jew 50 g ta' faħam attivat darbtejn kuljum wara t-twaqqif tal-kura b'teriflunomide, urew li dawn l-iskedi kienu effettivi fl-aċċelerazzjoni tal-eliminazzjoni ta' teriflunomide, u wasslu għal tnaqqis ta' iktar minn 98% fil-konċentrazzjonijiet ta' teriflunomide fil-plażma, b'cholestyramine li jkun aktar mgħaġġel mill-faħam. Wara t-twaqqif tal-kura b'teriflunomide u l-għoti ta' cholestyramine 8 g tliet darbiet kuljum, il- konċentrazzjoni ta' teriflunomide fil-plażma tonqos bi 52% fl-aħħar ta' jum 1, 91% fl-aħħar ta' jum 3, 99.2% fl-aħħar ta' jum 7, u 99.9% fit-tmiem ta' jum 11. L-għażla bejn it-3 proċeduri ta' eliminazzjoni għandha tiddependi fuq it-tollerabilità tal-pazjent. Jekk cholestyramine 8 g tliet darbiet kuljum ma jkunx ittollerat tajjeb, cholestyramine 4 g tliet darbiet kuljum jista' jintuża. Inkella, il-faħam attivat jista' jintuża wkoll (il- 11-il jum m'hemmx bżonn li jkunu konsekuttivi ħlief jekk ikun hemm bżonn li l-konċentrazzjoni ta' teriflunomide fil-plażma titbaxxa malajr).

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Esponiment sistemiku jiżdied b'mod proporzjonali mad-doża wara l-għoti mill-ħalq ta' teriflunomide minn 7 sa 14-il mg.

Karatteristiċi fi gruppi speċifiċi ta' pazjenti

Sess, Anzjani, Pazjenti pedjatriċi

Diversi sorsi ta' varjabilità intrinsika ġew identifikati f'individwi f’saħħithom u pazjenti b'MS ibbażat fuq l- analiżi PopPK: età, piż tal-ġisem, sess, razza, u livelli ta' albumina u bilirubina. Madankollu, l-impatt

tagħhom jibqa' limitat ( 31%).

Indeboliment tal-fwied

Indeboliment minn ħafif sa moderat tal-fwied ma kellu l-ebda impatt fuq il-farmakokinetika ta' teriflunomide. Għalhekk, l-ebda aġġustament fid-doża mhu antiċipat f'pazjenti b'indeboliment ħafif u moderat tal-fwied. Madankollu, teriflunomide hu kontraindikat f'pazjenti b'indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Indeboliment tal-kliewi

Indeboliment sever tal-kliewi ma kellu l-ebda impatt fuq il-farmakokinetika ta' teriflunomide. Għalhekk, l- ebda aġġustament fid-doża mhu antiċipat f'pazjenti b'indeboliment ħafif, moderat u sever tal-kliewi.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għoti orali ripetut ta' teriflunomide lil ġrieden, firien u klieb li dam sa 3, 6, u 12-il xahar, rispettivament, żvela li l-miri ewlenin tat-tossiċità kienu l-mudullun, l-organi limfojdi, il-kavità orali/ il-passaġġ gastrointestinali, l-organi riproduttivi, u l-frixa. Evidenza ta' effett ossidattiv fuq iċ-ċelluli tad-demm ħomor ġiet osservata wkoll. Anemija, tnaqqis fl-għadd tal-plejtlits u effetti fuq is-sistema immuni, li jinkludu lewkopenija, limfopenija u infezzjonijiet sekondarji, kienu relatati mal-effetti fuq il-mudullun u/jew l-organi limfojdi. Il-maġġoranza tal-effetti jirriflettu l-mod bażiku ta' azzjoni tal-kompost (inibizzjoni ta' ċelluli li jkunu qed jiddividu). L-annimali huma iktar sensittivi għall-farmakoloġija, u għalhekk, għat-tossiċità ta' teriflunomide, mill-bnedmin. B'riżultat ta' dan, it-tossiċità fl-annimali nstabet f'esponimenti li kienu ekwivalenti jew taħt il-livelli terapewtiċi fil-bniedem.

Teriflunomide ma kienx mutaġeniku in vitro jew klastoġeniku in vivo. Il-klastoġeniċità osservata in vitro ġiet ikkunsidrata li hi effett indirett relatat ma' żbilanċ fin-nucleotide pool li jirriżulta mill-farmakoloġija tal-

inibizzjoni ta' DHO-D H. Il-metabolit minuri TFMA (4-trifluoromethylaniline) ikkawża mutaġeniċità u klastoġeniċità in vitro iżda mhux in vivo.

L-ebda evidenza ta' karċinoġeniċità ma ġiet osservata fil-firien u l-ġrieden.

Il-fertilità ma kinitx affettwata fil-firien minkejja l-effetti avversi ta' teriflunomide fuq l-organi riproduttivi maskili, inkluż għadd imnaqqas ta' sperma. Ma kien hemm l-ebda malformazzjonijiet esterni fil-frieħ ta' firien irġiel li ngħataw teriflunomide qabel it-tgħammir ma' firien nisa mhux ikkurati. Teriflunomide kien embrijotossiku u teratoġeniku fil-firien u fil-fniek f'dożi fil-medda terapewtika umana. Effetti avversi fuq il- frieħ dehru wkoll meta teriflunomide ngħata lil firien tqal matul it-tqala u t-treddigħ. Ir-riskju ta' tossiċità embrijofetali medjata mill-irġiel permezz tal-kura b'teriflunomide hu kkunsidrat li hu baxx. L-istima tal- esponiment fil-plażma tal-mara permezz tal-isperma ta' pazjent ikkurat hi mistennija li tkun 100 darba iktar baxxa mill-esponiment fil-plażma wara doża orali ta' 14 mg ta' teriflunomide.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola lactose monohydrate maize starch

microcrystalline cellulose sodium starch glycolate (Tip A) hydroxypropylcellulose magnesium stearate

Kisja tal-pillola hypromellose

titanium dioxide (E171) talc

macrogol 8000

indigo carmine aluminum lake (E132)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-aluminju-aluminju imdaħħlin ġo portafolli (14 u 28 pillola miksija b'rita) u ppakkjati f'kartun li fih 14, 28, 84 (3 portafolli ta' 28), u 98 (7 portafolli ta' 14) pillola miksija b'rita.

Kull portafoll jinsab ġo envelopp protettiv.

Pakketti bil-folji perforati tal-aluminju-aluminju b'unità tad-doża f'kartun li fih 10x1 pilloli miksija b'rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Paris Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/838/001

EU/1/13/838/002

EU/1/13/838/003

EU/1/13/838/004

EU/1/13/838/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati