Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Avastin (bevacizumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XC07

Updated on site: 05-Oct-2017

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Avastin 25 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ konċentrat fih 25 mg ta’ bevacizumab*. Kull kunjett ta’ 4 ml fih 100 mg ta’ bevacizumab.

Kull kunjett ta’ 16 ml fih 400 mg ta’ bevacizumab.Għad-dilwizzjoni u rakkomandazzjonijiet oħra dwar l-immaniġġar, ara sezzjoni 6.6.

*Bevacizumab huwa antikorp monoklonali rikombinant umanizzat, prodott permezz ta’ teknoloġija ta’ DNA f’ċelluli tal-Ovarji tal-ĦamstSer Ċiniż.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Likwidu ċar għal kemm xejn ikanġi, bla kulur għal kannella ċar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Bevacizumab f’taħlita flimkien ma’ kimoterapija bbażata fuq fluoropyrimidine huwa indikat għall- kura ta’ pazjenti adulti b’karċinoma tal-kolon jew tar-rektum li mmetastatizzat.

Bevacizumab flimkien ma’ paclitaxel huwa ndikat għall-kura primarja ta’ pazjenti adulti b’kanċer tas- sider li mmetastatizza. Għall-aktar tagħrif dwar l-istat tar-riċettur tal-fattur ta’ tkabbir epidermali uman 2 (HER2), jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 5.1.

Bevacizumab flimkien ma’ Capecitabine huwa indikat għall-kura primarja ta’ pazjenti adulti b’kanċer metastatiku tas-sider li għalihom kura b’għażliet kimoterapewtiċi oħra inkluż taxanes jew anthracyclines mhux ikkunsidrati xierqa. Pazjenti li rċevew korsijiet li fihom taxane u anthracycline f’ambjent awżiljarju fl-aħħar 12-il xahar għandhom jiġu esklużi minn kura b’Avastin flimkien ma’ capecitabine. Għall-aktar tagħrif dwar l-istat ta’ HER2, jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 5.1.

Bevacizumab, flimkien ma’ kimoterapija ibbażata fuq platinum, huwa ndikat għall-kura primarja ta’ pazjenti adulti b’kanċer fil-pulmun taċ-ċelluli mhux żgħar, li ma jistgħax jitneħħa, avvanzat, li mmetastatizza jew rikorrenti, minbarra istolġija taċ-ċellula fil-biċċa l-kbira skwamuża.

Bevacizumab, flimkien ma’ erlotinib, huwa indikat għat-trattament primarju ta’ pazjenti adulti b’kanċer tal-pulmun taċ-ċelluli mhux żgħir u mhux skwamużi, li ma jistgħax jitneħħa, avanzat, metastatiku jew rikorrenti b’mutazzjonijiet li jattivaw ir-Riċettur tal-Fattur tat-Tkabbir tal-Epidermide

(EGFR - Epidermal Growth Factor Receptor) (ara Sezzjoni 5.1).

Bevacizumab flimkien ma’ interferon alfa-2a huwa indikat għall-kura primarja ta’ pazjenti adulti b’kanċer taċ-ċelluli renali avanzat u/jew metastatiku.

Bevacizumab, flimkien ma’ carboplatin u paclitaxel huwa ndikat bħala kura preferita ta’ pazjenti adulti b’kanċer avanzat (Federazzjoni Internazzjonali tal-Ginekoloġija u l-Obstetrija (FIGO) istadji III

B, III C u IV) tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan, jew kanċer primarju tal-peritonew. (Ara sezzjoni 5.1).

Bevacizumab, flimkien ma’ carboplatin u gemcitabine jew flimkien ma’ carboplatin u paclitaxel, huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti bl-ewwel rikorrenza ta’ kanċer tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal-peritonew sensittiv għall-platinu, li ma ħadux terapija qabel b’bevacizumab jew b’inibituri oħra ta’ VEGF jew sustanzi mmirati għar-riċettur ta’ VEGF.

Bevacizumab flimkien ma’ paclitaxel, topotecan, jew doxorubicin liposomali pegilat huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kanċer rikorrenti tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal-peritonew reżistenti għall-platinu li rċevew mhux aktar minn żewġ korsijiet ta’ kimoterapija qabel u li ma rċevewx terapija b’bevacizumab jew b’inibituri ta’ VEGF oħra jew sustanzi li jimmiraw riċettur ta’ VEGF qabel (ara Sezzjoni 5.1).

Bevacizumab, flimkien ma’ paclitaxel u cisplatin jew, b’mod alternattiv, paclitaxel u topotecan f’pazjenti li ma jistgħux jirċievu terapija bi platinu, huwa indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’karċinoma persistenti, rikorrenti, jew metastatika tal-għonq tal-utru (ara Sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Avastin għandu jingħata taħt sorveljanza ta’ tabib b’esperjenza fl-użu ta’ prodotti mediċinali antinejoplastiċi.

Pożoloġija

Karċinoma tal-kolon jew tar-rektum li mmetastatizzat (mCRC)

Id-doża rrakkomandata ta’ Avastin, mogħtija bħala infużjoni fil-vini, hija 5 mg/kg jew 10 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull ġimagħtejn jew 7.5 mg/kg jew 15 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull 3 ġimgħat.

Huwa rrakkomandat li l-kura titkompla sal-progressjoni tal-marda eżistenti jew sa tossiċità mhux aċċettabli.

Kanċer tas-sider li mmetastatizza (mBC)

Id-doża rrakkomandata ta’ Avastin hija 10 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull ġimagħtejn jew 15 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull 3 ġimgħat bħala infużjoni fil-vini.

Huwa rrakkomandat li l-kura titkompla sal-progressjoni tal-marda eżistenti jew sa tossiċità inaċċettabbli.

Kanċer fil-pulmun taċ-ċelluli mhux żgħar (NSCLC)

Kura primarja ta’ NSCLC mhux skwamuż f’kombinazzjoni ma’ kimoterapija ibbażata fuq platinum

Avastin jingħata flimkien ma’ kimoterapija bbażata fuq platinum sa 6 ċikli ta’ kura segwit minn Avastin bħala sustanża waħedha sal-progressjoni tal-marda.

Id-doża rrakkomandata ta’ Avastin hija 7.5 mg/kg jew 15 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull 3 ġimgħat bħala infużjoni ġol-vini.

Benefiċċju kliniku f’pazjenti b’NSCLC intwera kemm b’doża ta’ 7.5 mg/kg kif ukoll b’15 mg/kg (ara sezzjoni 5.1).

Huwa rrakkomandat li l-kura titkompla sal-progressjoni tal-marda eżistenti jew sa tossiċità inaċċettabbli.

Kura primarja ta’ NSCLC mhux skwamuż b’mutazzjonijiet li jattivaw EGFR f’kombinazzjoni ma’ erlotinib

Ittestjar għall-mutazzjoni ta’ EGFR għandu jsir qabel ma jinbeda t-trattament bil-kombinazzjoni ta’ Avastin u erlotinib. Huwa importanti li tintgħażel metodoloġija validata tajjeb u robusta biex jiġu evitati riżultati negattivi foloz jew pożittivi foloz.

Id-doża rakkomandata ta’ Avastin meta jintuża flimkien ma’ erlotinib hija 15 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull 3 ġimgħat bħala infużjoni fil-vini.

Huwa rakkomandat li t-trattament b’Avastin flimkien ma’ erlotinib jitkompla sal-progressjoni tal- marda.

Għall-pożoloġija u l-metodu ta’ kif għandu jingħata erlotinib, jekk jogħġbok irreferi għall- informazzjoni sħiħa għal minn jippreskrivi ta’ erlotinib.

Kanċer taċ-ċelluli renali avanzat u/jew matastatiku (mRCC)

Id-doża rrakkomandata ta’ Avastin hija 10 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħti darba kull ġimagħtejn bħala infużjoni ġol-vini.

Huwa rrakkomandat li l-kura titkompla sal-progressjoni tal-marda eżistenti jew sa tossiċità inaċċettabbli.

Kanċer tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan, u kanċer primarju tal-peritonew

Kura primarja: Avastin jingħata flimkien ma’ carboplatin u paclitaxel sa 6 ċikli ta’ kura segwit mill- użu kontinwu ta’ Avastin bħala sustanza waħedha sal-progressjoni tal-marda jew għal massimu ta’ 15- il xahar jew sa tossiċità inaċċettabbli, skont liema tiġi l-ewwel.

Id-doża rrakkomandata ta’ Avastin hija ta’ 15 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull 3 ġimgħat bħala infużjoni fil-vini.

Kura ta’ marda rikorrenti sensittiva għall-platinu: Avastin jingħata flimkien ma’ carboplatin u gemcitabine għal 6 ċikli u sa 10 ċikli jew flimkien ma’ carboplatin u paclitaxel għal 6 ċikli u sa 8 ċikli, segwit minn użu kontinwu ta’ Avastin bħala sustanza waħedha sal-progressjoni tal-marda. Id-doża rrakkomandata ta’ Avastin hija ta’ 15 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull 3 ġimgħat bħala infużjoni fil-vini.

Kura ta’ marda rikorrenti reżistenti għall-platinu: Avastin jingħata flimkien ma’ wieħed mis-sustanzi li ġejjin - paclitaxel, topotecan (mogħti kull ġimgħa) jew doxorubicin liposomali pegilat. Id-doża rakkomandata ta’ Avastin hija 10 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull ġimagħtejn bħala infużjoni fil-vini. Meta Avastin jingħata flimkien ma’ topotecan (mogħti fi ġranet 1-5, kull 3 ġimgħat), id-doża rakkomandata ta’ Avastin hija ta’ 15 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull 3 ġimgħat bħala infużjoni fil-vini. Huwa rakkomandat li l-kura titkompla sa progressjoni tal-marda jew tossiċità mhux aċċettabbli (ara sezzjoni 5.1, studju MO22224).

Kanċer tal-għonq tal-utru

Avastin jingħata flimkien ma’ wieħed mill-korsijiet ta’ kimoterapija li ġejjin: paclitaxel u cisplatin jew paclitaxel u topotecan.

Id-doża rakkomandata ta’ Avastin hija 15 mg/kg ta’ piż tal-ġisem mogħtija darba kull 3 ġimgħat bħala infużjoni fil-vini.

Huwa rakkomandat li l-kura titkompla sal-progressjoni tal-marda eżistenti jew sa tossiċità inaċċettabbli (ara sezzjoni 5.1).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani: M’hemmx bżonn ta’ aġġustament tad-doża fl-anzjani.

Pazjenti b’indeboliment renali: Is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti b’indeboliment renali ma ġewx studjati (ara sezzjoni 5.2).

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied: Is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ma ġewx studjati (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ bevacizumab fit-tfal ta’ età inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. Avastin mhux approvat għall-użu f’pazjenti b’età inqas minn 18-il sena. M’hemm l- ebda użu rilevanti ta’ bevacizumab fil-popolazzjoni pedjatrika u ma tista’ ssir l-ebda rakkomandazzjoni dwar pożoloġija. Data disponibbli hija deskritta fis-sezzjoni 4.8, 5.1, 5.2 u 5.3.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Id-doża tal-bidu għandha tingħata fuq medda ta’ 90 minuta bħala infużjoni fil-vini. Jekk l-ewwel infużjoni hija ttollerata sew, it-tieni infużjoni tista’ tingħata fuq medda ta’ 60 minuta. Jekk l-infużjoni ta’ 60 minuta hija ttollerata sew, kull infużjoni sussegwenti tista’ tingħata fuq medda ta’ 30 minuta.

M’għandux jingħata bħala push jew bolus fil-vini.

Tnaqqis fid-doża minħabba reazzjonijiet avversi mhuwiex rakkomandat. Jekk indikat, it-terapija għandha titwaqqaf b’mod permanenti jew temporanjament kif deskritt fis-sezzjoni 4.4.

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali

Għal istruzzjonijiet fuq dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel jingħata, ara sezzjoni 6.6. Infużjonijiet ta’ Avastin m’għandhomx jingħataw jew jitħalltu ma’ soluzzjonijiet ta’ glucose. Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħra minbarra dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata

 

fis-sezzjoni 6.1.

Sensittività eċċessiva għall-prodotti taċ-ċelluli tal-Ovarji tal-Ħamster Ċiniż (CHO) jew għall-

 

antikorpi oħra umani rikombinanti jew umanizzati.

Tqala (ara sezzjoni 4.6).

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sabiex ittejjeb it-traċċabilità tal-prodotti mediċinali bijoloġiċi, l-isem kummerċjali u n-numru tal-lott tal-prodott amministrat għandu jkun irreġistrat b’mod ċar (jew iddikjarat) fil-fajl tal-pazjent.

Perforazzjonijiet gastro-intestinali (GI - gastrointestinal) u Fistuli (ara sezzjoni 4.8)

Il-pazjenti jistgħu jkunu f’risku akbar li jiżviluppaw perforazzjoni gastro-intestinali u perforazzjoni tal-marrara meta kkurati b’Avastin. Proċess ta’ infjammazzjoni intra-addominali jista’ jkun fattur ta’ riskju għall-perforazzjoni gastro-intestinali f’pazjenti b’karċinoma tal-kolon jew tar-rektum li mmetastatizzat, għalhekk, irid ikun hemm kawtela meta dawn il-pazjenti jiġu kkurati. Radjazzjoni minn qabel hija fattur ta’ riskju għall-perforazzjoni GI f’pazjenti kkurati b’Avastin għall-kanċer persistenti, rikorrenti jew metastatiku tal-għonq tal-utru u l-pazjenti kollha b’perforazzjoni GI kellhom passat ta’ radjazzjoni minn qabel. Il-kura trid titwaqqaf għal kollox f’pazjenti li żviluppaw perforazzjoni gastro-intestinali.

Fistuli GI-vaġinali fi studju GOG-0240

Pazjenti kkurati b’Avastin għall-kanċer persistenti, rikorrenti, jew metastatiku tal-għonq tal-utru huma f’riskju akbar ta’ fisutli bejn il-vaġina u kwalunkwe parti tal-apparat GI (Fistuli gastrointestinali- vaġinali). Radjazzjoni minn qabel hija fattur ta’ riskju maġġuri għall-iżvilupp ta’ fistuli GI-vaġinali u l-pazjenti kollha b’fistuli GI-vaġinali kellhom passat ta’ radjazzjoni minn qabel. Rikorrenza ta’ kanċer fl-ambjent ta’ radjazzjoni minn qabel huwa fattur ta’ riskju addizzjonali importanti għall-iżvilupp ta’ fistuli GI-vaġinali.

Fistuli mhux GI (ara sezzjoni 4.8)

Pazjenti jistgħu jkunu f’riskju akbar għall-iżvilupp ta’ fistuli meta kkurati b’Avastin. Waqqaf Avastin b’mod permanenti f’pazjenti b’fistula trakeoesofagali (TE) jew kull fistula ta’ Grad 4 [US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria għall-Avvenimenti Avversi (NCI-CTCAE v.3)]. Hemm tagħrif limitat dwar it-tkomplija ta’ l-użu ta’ Avastin f’pazjenti b’fistuli oħra. F’każijiet ta’ fistuli fil-ġewwieni b’oriġini mhux fl-apparat gastro-intestinali, għandu jiġi kkunsidrat il-waqfien ta’ Avastin.

Komplikazzjonijiet fil-fejqan tal-feriti (ara sezzjoni 4.8)

Avastin jista’ jaffettwa b’mod avvers il-proċess ta’ fejqan tal-feriti. Kienu rrappurtati komplikazzjonijiet serji fil-fejqan tal-feriti, inkluż komplikazzjonijiet anastomiċi, b’riżultat fatali. Terapija m’għandiex tinbeda qabel ta’ l-inqas 28 ġurnata wara operazzjoni maġġura jew qabel il-ferita ta’ l-operazzjoni tfieq għal kollox. F’pazjenti li kellhom komplikazzjonijiet fil-fejqan tal-ferita waqt terapija, il-kura għandha titwaqqaf sakemm il-ferita tfieq għal kollox. It-terapija għandha titwaqqaf għall-operazzjoni meħtieġa.

Faxxite b’nekrosi, inkluż każijiet fatali, kienet irrappurtata b’mod rari f’pazjenti kkurati b’Avastin. Din il-kondizzjoni normalment hija sekondarja għall-komplikazzjonijiet fil-fejqan ta’ feriti, perforazzjoni gastro-intestinali jew formazzjoni ta’ fistula. Terapija b’Avastin għandha titwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw faxxite b’nekrosi, u għandha tinbeda kura xieraq minnufih.

Pressjoni għolja (ara sezzjoni 4.8)

Ġiet osservata żjieda fl-inċidenza ta’ pressjoni għolja f’pazjenti kkurati b’Avastin. Tagħrif kliniku ta’ sigurtà jissuġġerixxi li l-inċidenża ta’ pressjoni għolja probabbli hija dipendenti mid-doża. Pressjoni għolja eżistenti minn qabel għandha tiġi kkontrollata b’mod xieraq qabel tinbeda kura b’Avastin.

M’hemmx tagħrif dwar l-effett ta’ Avastin f’pazjenti bi pressjoni għolja mhux kontrollata fil-bidu tal- kura. Sorveljanza tal-pressjoni tad-demm ġeneralment hija rakkomandata waqt il-kura.

Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet, il-pressjoni għolja kienet ikkontrollata b’mod adegwat permezz ta’ kura anti-ipertensiva stàndard, xierqa għas-sitwazzjoni individwali tal-pazjent involut. L-użu ta’ dijuretiċi għall-immaniġġjar ta’ pressjoni għolja mhux rakkomandat f’pazjenti li qed jirċievu kors ta’ kimoterapija bbażata fuq cisplatin. Avastin għandu jitwaqqaf għal kollox, jekk pressjoni għolja ta’ sinifikanza medika ma tistax tiġi kkontrollata b’mod adegwat b’terapija anti-ipertensiva, jew jekk il- pazjent jiżviluppa kriżi ipertensiva jew enċefalopatija ipertensiva.

Sindrome ta’ Enċefalopatija Riversibbli Posterjuri (PRES) (ara sezzjoni 4.8)

Kien hemm rapporti rari ta’ pazjenti kkurati b’Avastin li żviluppaw sinjali u sintomi li huma konsistenti ma’ PRES, marda newroloġika rari, li tista’ tippreżenta ruħa bis-sinjali u s-sintomi li ġejjin, fost oħrajn: eċċessjonijiet, uġigħ ta’ ras, stat mentali alterat, problemi tal-vista, jew telf tal-vista kortikali, bi jew bla pressjoni għolja assoċjata. Dijanjożi ta’ PRES tinħtieġ li tiġi kkonfermata permezz ta’ immaġini tal-moħħ, preferibbilment immaġini ta’ reżonanza manjetika (MRI). F’pazjenti li qed jiżviluppaw PRES, il-kura ta’ sintomi speċifiċi inkluż il-kontroll ta’ pressjoni għolja huwa rakkomandat flimkien mal-waqfien ta’ Avastin. Is-sigurtà ta’ bidu mill-ġdid ta’ kura b’Avastin f’pazjenti li qabel żviluppaw PRES, mhix magħrufa.

Proteina fl-awrina (ara sezzjoni 4.8)

Pazjenti b’passat ta’ pressjoni għolja jistgħu jkunu f’riskju akbar li jiżviluppaw proteina fl-awrina meta kkurati b’Avastin. Hemm evidenza li tissuġġerixxi li proteina fl-awrina ta’ kull Grad (US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria għall-Avvenimenti Avversi [NCI-CTCAE

v.3] tista’ tkun relatata mad-doża. Is-sorveljanza ta’ proteina fl-awrina permezz ta’ analiżi bl-istikka tal-pipi hija rakkomandata li ssir qabel ma tinbeda u waqt il-kura. Proteina fl-awrina ta’ Grad 4 (sindrome nefrotiku) kienet osservata f’sa 1.4% tal-pazjenti ttrattati b’Avastin. It-terapija għandha titwaqqf għal kollox f’pazjenti li żviluppaw sindrome nefrotiku (NCI-CTCAE v.3).

Trombo-emboliżmu arterjali (ara sezzjoni 4.8)

Fi provi kliniċi randomised, l-inċidenza ta’ reazzjonijiet trombo-embolitiċi arterjali, inkluż aċċidenti ċerebrovaskulari (CVAs), attakki iskemiċi temporanji (TIAs) u infarti mijokardiċi (MIs), kienet għola f’pazjenti li qed jirċievu Avastin flimkien ma’ kimoterapija meta mqabbla ma’ pazjenti li ħadu kimoterapija biss.

Pazjenti li qed jirċievu Avastin flimkien ma’ kimoterapija, b’passat ta’ trombo-emboliżmu arterjali, dijabete jew età aktar minn 65 sena għandhom riskju akbar ta’ żvilupp ta’ reazzjonijiet trombo- embolitiċi arterjali waqt il-kura. Għandu jkun hemm kawtela fil-kura ta’ dawn il-pazjenti b’Avastin.

Il-kura għandha titwaqqaf għal kollox f’pazjenti li jiżviluppaw reazzjonijiet trombo-embolitiċi arterjali

Tromboemboliżmu fil-vini (ara sezzjoni 4.8)

Waqt kura b’Avastin, il-pazjenti jistgħu jkunu f’riskju li jiżviluppaw reazzjonijiet ta’ tromboembolżmu fil-vini, inkluż emboliżmu pulmonari.

Pazjenti ttrattati b’Avastin flimkien ma’ paclitaxel u cisplatin għall-kanċer persistenti, rikorrenti, jew metastatiku tal-għonq tal-utru jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ avvenimenti tromboembolitiċi venużi. Avastin għandu jitwaqqaf f’pazjenti b’reazzjonijiet tromboemboliċi ta’ periklu għall-ħajja (Grad 4), inkluż emboliżmu pulmonari (NCI-CTCAE v.3). Pazjenti b’reazzjonijiet tromboemboliċi ta’ ≤ Grad 3 għandhom jiġu sorveljati mill-viċin (NCI-CTCAE v.3).

Emorraġija

Pazjenti kkurati b’Avastin għandhom riskju akbar li jiżviluppaw emorraġija, speċjalment emorraġija assoċjata mat-tumur. Avastin għandu jitwaqqaf għal kollox f’pazjenti li jkollhom esperjenza ta’ fsada ta’ Grad 3 jew 4 waqt kura b’Avastin (NCI-CTCAE v.3) (ara sezzjoni 4.8).

Ibbażat fuq proċeduri ta’ immaġini jew sinjali u sintomi, pazjenti b’metastasi mhux ikkurati fis-CNS kienu esklużi b’mod regolari minn provi kliniċi b’Avastin. Għalhekk, ir-riskju ta’ emorraġija fis-CNS f’pazjenti bħal dawn ma ġietx ivvalutata b’mod prospettiv fi provi kliniċi randomised (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati għal sinjali u sintomi ta’ fsada fis-CNS, u l-kura b’Avastin għandha titwaqqaf f’każ ta’ fsada intrakranjali.

M’hemmx tagħrif dwar il-profil ta’ sigurtà ta’ Avastin f’pazjenti b’diathesis bi fsada konġenitali, b’marda akkwistata tal-koagulazzjoni, jew f’pazjenti li rċievew doża sħiħa ta’ antikoagulanti għall- kura ta’ trombo-emboliżmu qabel ma mbdiet l-kura b’Avastin, minħabba li dawn il-pazjenti kienu esklużi mil-istudji kliniċi. Għalhekk, f’dawn il-pazjenti, irid ikun hemm kawtela qabel ma tinbeda l- kura. Iżda, pazjenti li żviluppaw trombożi venuża waqt li qed jingħataw il-kura, ma dehrux li kellhom rata għola ta’ fsada ta’ Grad 3 jew aktar meta kkurati b’doża sħiħa ta’ warfarin u Avastin flimkien (NCI-CTCAE v.3).

Emorraġija fil-pulmun/emoptisi

Pazjenti b’kanċer taċ-ċelluli mhux żgħar tal-pulmun ikkurati b’Avastin jistġħu jkunu f’riskju ta’ emorraġija fil-pulmun/emoptisi serja u f’xi każijiet fatali. Pazjenti b’emorraġija fil-pulmun/emoptisi reċenti (> 2.5 ml ta’ demm aħmar) m’għandhomx jiġu kkurati b’Avastin.

Insuffiċjenza tal-qalb konġestiva (CHF) (ara sezzjoni 4.8)

Fi provi kliniċi kienu rrappurtati reazzjonijiet konsistenti ma’ CHF. Is-sejbiet varjaw minn tnaqqis mingħajr sintomi tal-porzjon ta’ tfigħ tal-ventriklu tax-xellug, għal CHF bis-sintomi li kienet teħtieġ kura jew li l-pazjent jiddaħħal l-isptar. Għandu jkun hemm attenzjoni meta pazjenti b’mard kardjovaskulari ta’ sinifikanza klinika bħal mard tal-arterja koronarja, jew insuffiċjenza konġestiva tal- qalb eżistenti minn qabel jiġu kkurati b’Avastin.

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti li kellhom esperjenza ta’ CHF kellhom kanċer tas-sider li mmetastatizza u kienu rċievew kura b’anthracyclines minn qabel, radjuterapija minn qabel lill-parti tax-xellug tas-sider jew kien hemm preżenti fatturi ta’ riskju oħra għal CHF.

F’pazjenti f’AVF3694g li rċevew kura b’anthracyclines u li ma kienux irċevew anthracyclines qabel, ma kienet osservata l-ebda żjieda fl-inċidenza ta’ CHF ta’ kull Grad fil-grupp ta’ anthracycline + bevacizumab meta mqabbel mal-kura b’anthracyclines biss. Reazzjonijiet ta’ CHF ta’ Grad 3 jew ogħla kienu kemmxejn aktar frekwenti fost pazjenti li kienu qed jirċievu bevacizumab flimkien ma’ kimoterapija meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu kimoterapija waħedha. Dan huwa konsistenti mar-riżultati f’pazjenti fi studji oħrajn dwar kanċer metastatiku tas-sider li ma rċevewx kura b’anthracycline fl-istess waqt (NCI-CTCAE v.3) (ara sezzjoni 4.8).

Newtropenija u infezzjonijiet (ara sezzjoni 4.8)

Kienu osservati żiediet fir-rati ta’ newtropenija severa, newtropenija bid-deni, jew infezzjoni bi jew mingħajr newtropenija severa (inkluż xi fatalitajiet) f’pazjenti kkurati b’xi programmi ta’ kimoterapija majelotossika flimkien ma’ Avastin meta mqabbla ma’ kimoterapija waħedha. Fil-biċċa l-kbira dan kien osservat flimkien ma’ terapiji bbażati fuq platinum jew taxane fil-kura ta’ NSCLC, mBC, u flimkien ma’ paclitaxel u topotecan għall-kanċer persistenti, rikorrenti, jew metastatiku tal-għonq tal- utru.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva/relatati mal-infużjoni (ara sezzjoni 4.8)

Il-pazjenti jistgħu jkunu f’riskju li jiżviluppaw reazzjonijiet relatati mal-infużjoni/ta’ sensittività eċċessiva. Osservazzjoni mill-viċin tal-pazjent matul u wara l-għoti ta’ bevacizumab huwa rrakkomandat kif mistenni għal kull infużjoni ta’ antikorp monoklonali umanizzat terapewtiku. Jekk isseħħ reazzjoni, l-infużjoni għandha titwaqqaf u għandhom jingħataw terapiji mediċi xierqa. Mhux iġġustifikata medikazzjoni sistematika minn qabel.

Osteonekrożi tax-xedaq (ONJ - Osteonecrosis of the jaw) (ara sezzjoni 4.8)

Każijiet ta’ ONJ kienu rrappurtati f’pazjenti bil-kanċer ikkurati b’Avastin, li l-maġġoranza tagħhom kienu rċevew kura minn qabel jew flimkien ma’ bisphosphonates fil-vini, li għalihom ONJ huwa riskju identifikat. Għandu jkun hemm attenzjoni meta Avastin u bisphosphonates fil-vini jingħataw flimkien jew wara xulxin.

Proċeduri invażivi fis-snien huma wkoll fattur ta’ riskju identifikat.

Eżami tas-snien u dentistrija preventiva xierqa għandhom jiġu kkunsidrati qabel ma tinbeda kura b’Avastin. F’pazjenti li rċevew minn qabel jew qed jirċievu bisphosphonates fil-vini, għandhom jiġu evitati proċeduri invażivi fis-snien jekk possibbli.

Użu għal ġol-vitriju

Avastin mhux magħmul għall-użu għal ġol-vitriju.

Disturbi fl-għajnejn

Kienu rrappurtati każijiet individwali u numru ta’ reazzjonijiet avversi serji fl-għajnejn wara l-użu mhux approvat ġewwa l-vitriju ta’ Avastin magħmul minn kunjetti approvati għall-għoti fil-vini f’pazjenti bil-kanċer. Dawn ir-reazzjonijiet kienu jinkludu endoftalmite infettiva, infjammazzjoni ġo l- għajn bħal endoftalmite sterili, uveite, u vitrite, distakk tar-retina, tiċrita tal-epitelju tal-kulur tar-retina, żjieda fil-pressjoni ġo l-għajn, emorraġija ġo l-għajn bħal emorraġija fil-vitriju jew emorraġija fir- retina u emorraġija fil-konġuntiva. Uħud minn dawn ir-reazzjonijiet wasslu għal gradi varji ta’ telf tal- vista, inkluż telf permanenti tal-vista.

Effetti sistemiċi wara użu ġol-vitriju

Wara terapija ġol-vitriju kontra VEGF intwera tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ VEGF fiċ-ċirkolazzjoni. Reazzjonijiet avversi sistemiċi inkluż emorraġiji mhux okulari u reazzjonijiet arterjali trombo- embolitiċi kienu rrappurtati wara injezzjoni ġol-vitriju ta’ inibituri ta’ VEGF,.

Insuffiċjenza tal-ovarji/fertilità

Avastin jista’ jtellef il-fertilità femminili (ara sezzjonijiet 4.6 u 4.8). Għalhekk, strateġiji ta’ preservazzjoni tal-fertilità għandhom jiġu diskussi ma’ nisa li jista’ jkollhom it-tfal qabel ma jibdew il- kura b’Avastin.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effett ta’ sustanzi antineoplastiċi fuq il-farmakokinetika ta’ bevacizumab

Ibbażat fuq ir-riżultati ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni ta’ rilevanza klinika ta’ l-għoti flimkien ta’ kimoterapija fuq il-farmakokinetika ta’ bevacizumab. Ma kien hemm la differenzi statistikament sinifikanti u lanqas ta’ rilevanza klinika fit- tneħħija ta’ bevacizumab f’pazjenti li kienu qed jirċievu monoterapija ta’ Avastin meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu Avastin flimkien ma’ interferon alfa-2a, erlotinib jew kimoterapiji (IFL, 5-FU/LV, carboplatin/paclitaxel, capecitabine, doxorubicin jew cisplatin/gemcitabine).

Effett ta’ bevacizumab fuq il-farmakokinetika ta’ sustanzi antineoplastiċi oħra

Ma kienet osservata l-ebda interazzjoni ta’ rilevanza klinika ta’ bevacizumab fuq il-farmakokinetika ta’ interferon alpha 2a, erlotinib (u l-metabolit attiv tiegħu OSI-420), jew il-kimoterapiji irinotecan (u l-metabolit attiv tiegħu SN38), capecitabine, oxaliplatin (kif determinat mill-kejl ta’ platinum ħieles u totali), u cisplatin mogħtija fl-istess waqt. Ma jistgħux jittieħdu konklużjonijiet dwar l-impatt ta’ bevacizumab fuq il-farmakokinetika ta’ gemcitabine.

Taħlita ta’ bevacizumab u sunitinib malate

F’żewġ provi kliniċi ta’ karċinoma metastatika taċ-ċellula renali, kienet irrapportata anemija emolitika mikroanġjopatika (MAHA), f’7 minn 19-il pazjent ikkurati bit-taħlita ta’ bevacizumab (10 mg/kg kull ġimagħtejn) u sunitinib malate (50 mg kuljum).

MAHA hija disturb emolitiku li tista’ tidher bi frammentazzjoni taċ-ċelluli l-ħomor, anemija u tromboċitopenja. Barra dan, f’xi wħud minn dawn il-pazjenti kienu osservati pressjoni għolja (inkluż kriżi ipertensiva), krejatinina għolja, u sintomi newroloġiċi. Dawn is-sejbiet kollha kienu riversibbli mal-waqfien ta’ bevacizumab u sunitinib malate (ara Pressjoni għolja, Proteina fl-awrina, PRES f’sezzjoni 4.4).

Taħlita ma’ terapiji bbażati fuq platinum jew taxane (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8)

Kienu osservati rati ogħla ta’ newtropenija severa, newtropenija bid-deni, jew infezzjoni bi jew mingħajr newtropenija severa (inkluż xi fatalitajiet) l-aktar f’pazjenti kkurati b’terapiji bbażati fuq platinum jew taxane fil-kura ta’ NSCLC u mBC.

Radjuterapija

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ l-għotja fl-istess ħin ta’ radjuterapija u Avastin ma ġewx stabbiliti.

Antikorpi monoklonali għal EGFR flimkien ma’ korsijiet ta’ kimoterapija b’bevacizumab

Ma sarux studji dwar l-interazzjoni. Antikorpi monoklonali għal EGFR m’għandhomx jingħataw għall-kura ta’ mCRC flimkien ma’ kimoterapija li fiha bevacizumab. Riżultati mill-istudji randomised ta’ fażi III, PACCE u Kajr-2, f’pazjenti b’mCRC jissuġġerixxu li l-użu tal-antikorpi monoklonali kontra EGFR panitumumab u cetuximab, rispettivament, flimkien ma’ bevacizumab u kimoterapija, huwa assoċjat ma’ tnaqqis f’PFS u/jew OS , u ma’ żjieda fit-tossiċità meta mqabbel ma’ kimoterapija u bevacizumab waħdu.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa li li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt (u sa 6 xhur wara) it- trattament.

Tqala

M’hemmx tagħrif minn provi kliniċi dwar l-użu ta’ Avastin f’nisa tqal. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, inkluż malformazzjonijiet (ara sezzjoni 5.3). IgGs huma magħrufa li jgħaddu mil-plaċenta, u Avastin huwa mistenni li jimpedixxi anġjoġenesi fil-fetu, u għalhekk hu maħsub li jikkawża difetti serji tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienu osservati każijiet ta’ anormalitajiet fil-fetu f’nisa kkurati b’bevacizumab waħdu jew flimkien ma’ kimoterapewtiċi embrijotossiċi magħrufa (ara sezzjoni 4.8). Avastin huwa kontraindikat fit-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk bevacizumab jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba li IgG ta’ l- omm jitneħħa fil-ħalib u bevacizumab jista’ jagħmel ħsara lit-tkabbir u l-iżvilupp tat-tarbija (ara sezzjoni 5.3), nisa jridu jwaqqfu t-treddigħ waqt il-kura u ma jreddgħux għal ta’ l-inqas sitt xhur wara l-aħħar doża ta’ Avastin.

Fertilità

Studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fl-annimali wrew li bevacizumab jista’ jkollu effett avvers fuq il-fertilità tan-nisa (ara sezzjoni 5.3). Fi prova ta’ fażi III f’kura awżiljarja ta’ pazjenti b’kanċer tal-kolon, sottostudju b’nisa li kienu għadhom m’għaddewx mill-menopawża wera inċidenza ogħla ta’ każijiet ġodda ta’ insuffiċjenza tal-ovarji fil-grupp ta’ bevacizumab meta mqabbel mal-grupp ta’ kontroll. Wara l-waqfien tal-kura b’bevacizumab, il-funzjoni tal-ovarji irkuprat fil-maġġoranza tal- pazjenti. Mhux magħrufa l-effetti fit-tul ta’ kura b’bevacizumab fuq il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Avastin m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, ngħas u sinkope kienu irrappurtati bl-użu ta’ Avastin (ara tabella 1 f’sezzjoni 4.8). Jekk il-pazjenti jkollhom sintomi li jaffettwaw il-vista jew il-konċentrazzjoni tagħhom, jew il-kapaċità tagħhom li jirreaġixxu, huma għandhom jingħataw parir biex ma jsuqux u ma jħaddmux magni qabel ma jbattu s-sintomi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil globali ta’ sigurtà ta’ Avastin huwa bbażat fuq tagħrif minn aktar minn 5,700 pazjent b’diversi tumuri malinni kkurati primarjament b’Avastin flimkien ma’ kimoterapija fi provi kliniċi.

L-aktar reazzjonijiet avversi serji kienu:

Perforazzjoni gastro-intestinali (ara sezzjoni 4.4).

Emorraġija, inkluż emorraġija fil-pulmun/emoptisi li hija aktar komuni f’pazjenti b’kanċer taċ- ċelluli mhux żgħar tal-pulmun (ara sezzjoni 4.4).

Trombo-emboliżmu Arterjali (ara sezzjoni 4.4).

L-aktar reazzjonijiet avversi osservati tul il-provi kliniċi f’pazjenti li qed jirċievu Avastin kienu pressjoni għoja, għejja jew astenja, dijarea, u uġigħ addominali.

Analiżi ta’ tagħrif kliniku ta’ sigurtà jissuġġerixxi li l-okkorrenza ta’ pressjoni għolja u proteina fl- awrina fil-kura b’Avastin huma wisq probabbli dipendenti fuq id-doża.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati f’din is-sezzjoni jaqgħu fil-kategoriji ta’ frekwenza li ġejjin: Komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħrufa (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

Tabelli 1 u 2 jelenkaw ir-reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ l-użu ta’ Avastin f’taħlita ma’ programmi ta’ kimoterapija differenti f’indikazzjonijiet multipli.

Tabella 1 tipprovdi r-reazzjonijiet avversi kollha skont il-frekwenza li kienu determinati li huma kkawżati minn Avastin permezz ta’:

inċidenza komparattiva innutata bejn il-gruppi ta’ kura tal-prova klinika (b’differenza ta’ mill- inqas 10% meta mqabbel mal-grupp ta’ kontroll għal reazzjonijiet ta’ NCI-CTCAE Grad 1-5 jew b’differenza ta’ mill-inqas 2% meta mqabbel mal-grupp ta’ kontroll għal reazzjonijiet ta’ NCI-CTCAE Grad 3-5,

studji ta’ sigurtà wara l-awtorizzazzjoni,

rappurtar spontanju,

studji epidemjoloġiċi\studji ta’ nuqqas ta’ intervent jew studji ta’ osservazzjoni,

jew permezz ta’ valutazzjoni ta’ rapporti ta’ każijiet individwali.

Tabella 2 tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi severi. Reazzjonijiet severi huma definiti bħala avvenimenti avversi b’differenza ta’ mill-inqas 2% meta mqabbel mal-grupp ta’ kontroll fl- istudji kliniċi għal reazzjonijiet ta’ NCI-CTCAE Grad 3-5. Tabella 2 tinkludi wkoll reazzjonijiet avversi li huma kkunsidrati mill-MAH li huma klinikament sinifikanti jew severi.

Reazzjonijiet avversi wara t-tqegħid fis-suq huma inklużi kemm f’Tabella 1 kif ukoll f’tabella 2, fejn japplika. Informazzjoni dettaljata dwar dawn ir-reazzjonijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma pprovduti f’Tabella 3.

Ir-reazzjonijiet avversi huma miżjuda mal-kategorija ta’ frekwenza xierqa fit-tabelli taħt, skont l-ogħla inċidenza osservata f’kull indikazzjoni.

F’kull kategorija ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjetà tagħhom, bl- aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Xi wħud mir-reazzjonijiet avversi huma reazzjonijiet osservati b’mod komuni b’kimoterapija; iżda Avastin jista’ jaggrava dawn ir-reazzjonijiet meta jiġi kkombinat ma’ sustanzi kimoterapewtiċi. Eżempji jinkludu is-sindrome ta’ eritrodisasteżija palmari-plantari ma’ doxorubicin liposomali pegilat jew capecitabine, newropatija periferali tas-sensi ma’ paclitaxel jew oxaliplatin, disturbi fid-dwiefer jew alopeċja ma’ paclitaxel, u paronikja ma’ erlotinib.

Tabella 1: Reazzjonijiet Avversi skont il-Frekwenza

Klassi tas-sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

Rari

Rari ħafnaĦafna

Frekwenza

tal-organi

 

 

Komuni

 

 

Mhux

 

 

 

 

 

 

Magħrufa

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Sepsi,

 

Faxxite

 

 

infestazzjonijiet

 

Axxessb,d, Ċellulite,

 

b’nekrosia

 

 

 

 

Infezzjoni, Infezzjoni

 

 

 

 

 

 

fl-apparat tal-awrina

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

Newtropenija bid-

Anemija, Limfopenija

 

 

 

 

u tas-sistema

deni,

 

 

 

 

 

limfatika

Lewkopenija,

 

 

 

 

 

 

Newtropenijab,

 

 

 

 

 

 

Tromboċitopenija

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Sensittività eċċessiva,

 

 

 

 

sistema immuni

 

reazzjonijiet għall-

 

 

 

 

 

 

infużjonia,b,d

 

 

 

 

Disturbi fil-

Anoressija

Deidratazzjoni

 

 

 

 

metaboliżmu u n-

Ipomanjesimja

 

 

 

 

 

nutrizzjoni

Iponatrimija

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

Newropatija

Aċċident

 

Sindrome ta’

Enċefalopatija

 

sistema nervuża

periferali tas-

ċerebrovaskulari,

 

enċefalopatija

ipertensivaa

 

 

sensib, Disartrija,

Sinkope,

 

posterjuri

 

 

 

Uġigħ ta’ ras,

Ngħas

 

riversibblia,b,d

 

 

 

Disġewżja

 

 

 

 

 

Disturbi fl-

Disturb fl-

 

 

 

 

 

għajnejn

għajnejn,

 

 

 

 

 

 

Żieda fid-dmugħ

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

Insuffiċjenza

 

 

 

 

 

 

konġestiva tal-qalbb,d,

 

 

 

 

 

 

Takikardija

 

 

 

 

 

 

supraventrikolari

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

Pressjoni għoljab,d,

Tromboemboliżmu

 

 

 

Mikro-

 

Tromboemboliżm

(arterjali)b,d,

 

 

 

anġjopatija

 

u

Emorraġijab,d,

 

 

 

trombotika

 

(fil-vini)b,d

Trombożi fil-vini tal-

 

 

 

fil-kliewia,b

 

 

fond

 

 

 

 

Disturbi

Qtugħ ta’ nifs,

Emorraġija fil-pulmun/

 

 

 

Pressjoni

respiratorji,

Rinite

Emoptisib,d,

 

 

 

pulmonari

toraċiċi u

Epistassi

Emboliżmu pulmonari,

 

 

 

għoljaa,

medjastinali

Sogħla

Ipoxja,

 

 

 

Perforazzjoni

 

 

Disfonijaa

 

 

 

tas-septum

 

 

 

 

 

 

tal-imnieħera

Disturbi gastro-

Emorraġija mir-

Perforazzjoni gastro-

 

 

 

Ulċera

intestinali

rektum,

intestinalib,d,

 

 

 

gastro-

 

Stomatite,

Perforazzjoni tal-

 

 

 

intestinalia

 

Stitikezza,

musrana,

 

 

 

 

 

Dijarea,

Ileus, Sadd tal-

 

 

 

 

 

Tqalligħ,

musrana, Fistuli rekto-

 

 

 

 

 

Rimettar, Uġigħ

vaġinalid,e, Disturb

 

 

 

 

 

addominali

gastro-intestinali,

 

 

 

 

 

 

Proktalġja

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

 

 

 

 

Perforazzjoni

fil-marrara

 

 

 

 

 

tal-bużżieqa

 

 

 

 

 

 

tal-marraraa,b

Disturbi fil-ġilda u

Komplikazzjonijie

Sindrome ta’

 

 

 

 

fit-tessuti ta’ taħt

t fil-fejqan tal-

eritrodisasteżija

 

 

 

 

il-ġilda

feritib,d,

palmari-plantari

 

 

 

 

 

Dermatite bil-

 

 

 

 

 

 

qxur,

 

 

 

 

 

 

Ġilda xotta,

 

 

 

 

 

 

Bilda fil-kulur tal-

 

 

 

 

 

 

ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

Artralġja

Fistulab,d,

 

 

 

Osteonekrosi

skeletriċi u tat-

Majalġja

Dgħufija fil-muskoli,

 

 

 

tax-xedaqa,b

tessuti konnettivi

 

Uġigħ ta’ dahar

 

 

 

Osteonekrosi

 

 

 

 

 

 

mhux tax-

 

 

 

 

 

 

xedaqa,f

Klassi tas-sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

Rari

Rari ħafnaĦafna

Frekwenza

tal-organi

 

 

Komuni

 

 

Mhux

 

 

 

 

 

 

Magħrufa

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

Proteina fl-

 

 

 

 

 

u fis-sistema

awrinab,d

 

 

 

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

Insuffiċjenza tal-

Uġigħ fil-pelvi

 

 

 

 

sistema

ovarjib,ċ,d

 

 

 

 

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

 

 

Anormalitaji

konġenitali,

 

 

 

 

 

et fil-fetua,b

familjali u ġenetiċi

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Astenja, Għeja,

Letarġija

 

 

 

 

kondizzjonijiet ta’

Deni,

 

 

 

 

 

mnejn jingħata

Uġigħ,

 

 

 

 

 

 

Infjammazzjoni

 

 

 

 

 

 

tal-mukuża

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

 

 

Meta l-avvenimenti kienu nnutati kemm bħala reazzjonijiet avversi tal-mediċina ta’ kull grad kif ukoll ta’ grad 3-5 fi provi kliniċi, kienet irrappurtata l-ogħla frekwenza osservata fil-pazjenti. Id-dejta mhux aġġustata għaż- żmien differenzjali fuq il-kura.

aGħal aktar informazzjoni jekk jogħġbok irreferi għal Tabella 3 'Reazzjonijiet avversi rrappurtati fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq'.

bTermini jirrappreżentaw grupp ta’ avvenimenti li jiddeskrivu kunċett mediku minflok kondizzjoni waħda jew terminu ppreferut MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Dan il-grupp ta’ termini mediċi

jista’ jinvolvi l-istess patofiżjoloġija warajħ (eż. reazzjonijiet tromboemboliċi fl-arterji jinkludu inċident ċerebrovaskulari, infart mijokardijaku, attakk iskemiku temporanju u reazzjonijiet tromboemboliċi fl-arterji oħrajn).

ċ Ibbażat fuq sottostudju minn NSABP C-08 b’295 pazjent.

dGħal tagħrif addizzjonali irreferi taħt fis-sezzjoni "Aktar informazzjoni dwar reazzjonijiet avversi serji magħżula".

e Fistuli rekto-vaġinali huma l-aktar fistuli komuni fil-kategorija fistula GI-vaġinali. f Osservat fil-popolazzjoni pedjatrika biss

Tabella 2: Reazzjonijiet Avversi Severi skont il-Frekwenza

Klassi tas-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

Rari

Rari

Frekwenza

sistemi u tal-

 

 

Komuni

 

ħafna

Mhux Magħrufa

organi

 

 

 

 

Ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

Sepsi,

 

 

 

Faxxite

infestazzjonijiet

 

Ċellulite,

 

 

 

b’nekrosiċ

 

 

Axxessa,b,

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni,

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni fl-

 

 

 

 

 

 

apparat tal-awrina

 

 

 

 

Disturbi tad-

Newtropenija

Anemija,

 

 

 

 

demm u tas-

bid-deni,

Limfopenija

 

 

 

 

sistema limfatika

Lewkopenija,

 

 

 

 

 

 

Newtropenijaa,

 

 

 

 

 

 

Tromboċitopenija

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

 

 

 

Sensittività

sistema immuni

 

 

 

 

 

eċċessiva,

 

 

 

 

 

 

Reazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

għall-

 

 

 

 

 

 

infużjonia,b,ċ

Disturbi fil-

 

Deidratazzjoni

 

 

 

 

metaboliżmu u

 

Iponatrimija

 

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

Newropatija

Inċident

 

 

 

Sindrome ta’

sistema nervuża

periferali tas-

ċerebrovaskulari,

 

 

 

enċefalopatija

 

sensia

Sinkope,

 

 

 

posterjuri

 

 

Ngħas,

 

 

 

riversibblia,b,ċ,

 

 

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

Enċefalopatija

 

 

 

 

 

 

ipertensivaċ

Disturbi fil-qalb

 

Insuffiċjenza

 

 

 

 

 

 

konġestiva tal-

 

 

 

 

 

 

qalba,b,

 

 

 

 

 

 

Takikardija

 

 

 

 

 

 

supraventrikolari

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Pressjoni

Tromboemboliżmu

 

 

 

Mikroanġjopatija

vaskulari

għoljaa,b

fl-arterjia,b,

 

 

 

trombotika fil-

 

 

Emorraġijaa,b,

 

 

 

kliewib,ċ

 

 

Tromboemboliżmu

 

 

 

 

 

 

(fil-vini)a,b

 

 

 

 

 

 

Trombożi fil-vini

 

 

 

 

 

 

tal-fond

 

 

 

 

Disturbi

 

Emorraġija

 

 

 

Pressjoni

respiratorji,

 

pulmonari/

 

 

 

pulmonari

toraċiċi u

 

Emoptisia,b,

 

 

 

għoljaċ,

medjastinali

 

Emboliżmu

 

 

 

Perforazzjoni

 

 

pulmonari,

 

 

 

tas-septum tal-

 

 

Epistassi,

 

 

 

imnieħerċ

 

 

Qtugħ ta’ nifs,

 

 

 

 

 

 

Ipoxja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

Dijarea,

Perforazzjoni tal-

 

 

 

Perforazzjoni

intestinali

Tqalligħ,

musrana,

 

 

 

gastro-

 

Rimettar, Uġigħ

Ileus,

 

 

 

intestinalia,b,

 

addominali

Ostruzzjoni fil-

 

 

 

Ulċera gastro-

 

 

musrana,

 

 

 

intestinaliċ,

 

 

Fistuli rekto-

 

 

 

Emorraġija mir-

 

 

vaġinaliċ,d, Disturbi

 

 

 

rektum

 

 

gastro-intestinali,

 

 

 

 

 

 

Stomatite,

 

 

 

 

 

 

Proktalġja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klassi tas-

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux

Rari

Rari

Frekwenza

sistemi u tal-

 

 

Komuni

 

ħafna

Mhux Magħrufa

organi

 

 

 

 

Ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

 

 

 

Perforazzjoni

fwied u fil-

 

 

 

 

 

tal-bużżieqa tal-

marrara

 

 

 

 

 

marrarab,c

Disturbi fil-ġilda

 

Komplikazzjonijiet

 

 

 

 

u fit-tessuti ta’

 

fil-fejqan tal-

 

 

 

 

taħt il-ġilda

 

feritia,b ,

 

 

 

 

 

 

Sindrome ta’

 

 

 

 

 

 

eritrodisasteżija

 

 

 

 

 

 

palmari-plantari

 

 

 

 

Disturbi

 

Fistulaa,b,

 

 

 

Osteonekrosi

muskolu-

 

Mijalġja,

 

 

 

tax-xedaqb,ċ

skeletriċi u tat-

 

Artralġja, Dgħufija

 

 

 

 

tessuti konnettivi

 

fil-muskoli, Uġigħ

 

 

 

 

 

 

ta’ dahar

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Proteina fl-

 

 

 

 

kliewi u fis-

 

awrinaa,b,

 

 

 

 

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Uġigħ fil-pelvi

 

 

 

Insuffiċjenza tal-

sistema

 

 

 

 

 

ovarjia,b

riproduttiva u

 

 

 

 

 

 

fis-sider

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

 

 

Anormalitajiet

konġenitali,

 

 

 

 

 

fil-fetua,ċ

familjali u

 

 

 

 

 

 

ġenetiċi

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali

Astenja,

Uġigħ,

 

 

 

 

u kondizzjonijiet

Għeja,

Letarġija,

 

 

 

 

ta’ mnejn

 

Infjammazzjoni

 

 

 

 

jingħata

 

tal-mukuża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella 2 tipprovdi l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi severi. Reazzjonijiet severi huma definiti bħala avvenimenti avversi b’differenza ta’ mill-inqas 2% meta mqabbel mal-grupp ta’ kontroll fl-istudji kliniċi għal reazzjonijiet ta’ NCI-CTCAE Grad 3-5. Tabella 2 tinkludi wkoll reazzjonijiet avversi li huma kkunsidrati mill- MAH bħala klinikament sinifikanti jew severi. Dawn ir-reazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti kienu rrappurtati fi provi kliniċi, iżda r-reazzjonijiet ta’ grad 3-5 ma ssodisfawx il-limitu ta’ differenza ta’ mill-inqas 2% meta mqabbel mal-grupp ta’ kontroll. Tabella 2 tinkludi wkoll reazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti li kienu osservati biss fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq, għalhekk, il-frekwenza u l-grad ta’ NCI-CTCAE mhux magħrufa. Dawn ir-reazzjonijiet klinikament sinifikanti għalhekk ġew inklużi f’Tabella 2 fil-kolonna intitolata “Frekwenza Mhux Magħrufa.”

aTermini jirrappreżentaw grupp ta’ avvenimenti li jiddeskrivu kunċett mediku minflok kondizzjoni waħda jew terminu ppreferut MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Dan il-grupp ta’ termini mediċi jista’ jinvolvi l-istess patofiżjoloġija warajħ (eż. reazzjonijiet tromboemboliċi fl-arterji jinkludu inċident ċerebrovaskulari, infart mijokardijaku, attakk iskemiku temporanju u reazzjonijiet tromboemboliċi fl-arterji

oħrajn).

bGħal tagħrif addizzjonali irreferi taħt fis-sezzjoni "Aktar informazzjoni dwar reazzjonijiet avversi serji magħżula"

ċGħal aktar informazzjoni jekk jogħġbok irreferi għal Tabella 3 “Reazzjonijiet avversi rrappurtati fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq.”

d Fistuli rekto-vaġinali huma l-aktar fistuli komuni fil-kategorija fistula GI-vaġinali.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi serji magħżula

Perforazzjonijiet gastro-intestinali (GI) u Fistuli (ara sezzjoni 4.4)

Avastin kien assoċjat ma’ każijiet serji ta’ perforazzjoni gastro-intestinali.

Fi studji kliniċi, perforazzjoni gastro-intestinali kienet irrappurtata b’inċidenza ta’ anqas minn 1% f’pazjenti b’kanċer tas-sider li mmetastatizza jew kanċer taċ-ċelluli mhux żgħar, mhux skwamuż tal-

pulmun, sa 2.0% f’pazjenti b’kanċer metastatiku taċ-ċellula renali jew f’pazjenti b’kanċer tal-ovarji, u sa 2.7% (inkluż fistula u axxess gastro-intestinali) f’pazjenti b’kanċer tal-kolon jew tar-rektum li mmetastatizza. Minn prova klinika f’pazjenti b’kanċer persistenti, rikorrenti jew metastatiku tal-għonq tal-utru (studju GOG-0240), perforazzjonijiet GI (kull grad) kienu rrappurtati fi 3.2% tal-pazjenti, li kollha kellhom storja ta’ radjazzjoni preċedenti tal-pelvi.

L-okkorrenza ta’ dawk l-avvenimenti varjat fit-tip u s-severità, minn dehra ta’ arja ħielsa f’X-ray sempliċi ta’ l-addome, li ġiet imfejqa mingħajr kura, għal perforazzjoni intestinali b’axxess addominali u mewt. F’xi każijiet kien hemm infjammazzjoni intra-addominali minn qabel, jew minn marda ta’ ulċera gastrika, nekrożi mit-tumur, divertikulitis, jew kolité assoċjata ma’ kimoterapija.

Riżultat fatali kien irrappurtat f’madwar terz tal-każijiet serji ta’ perforazzjonijiet gastrointestinali, li jirrappreżenta bejn 0.2%-1% tal-pazjenti kollha kkurati b’Avastin.

Fi provi kliniċi b’Avastin, fistuli gastrointestinali (kull grad) kienu irrappurtati b’inċidenza sa 2% f’pazjenti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum u kanċer tal-ovarji, iżda kienu rrappurtati wkoll b’mod anqas komuni f’pazjenti b’tipi oħra ta’ kanċer.

Fistuli GI-vaġinali fi studju GOG-0240

Fi prova dwar pazjenti b’kanċer persistenti, rikorrenti jew metastatiku tal-għonq tal-utru, l-inċidenza ta’ fistuli GI-vaġinali kienet ta’ 8.3% f’pazjenti kkurati b’Avastin u ta’ 0.9% f’pazjenti ta’ kontroll, li kollha kellhom storja ta’ radjazzjoni preċedenti tal-pelvi. Il-frekwenza ta’ fistuli GI-vaġinali fil-grupp ikkurati b’Avastin + kimoterapija kienet ogħla f’pazjenti b’rikorrenza f’ambjent ta’ radjazzjoni minn qabel (16.7%) meta mqabbel ma’ pazjenti bl-ebda radjazzjoni minn qabel u/jew bl-ebda rikorrenza fil- post ta’ radjazzjoni minn qabel (3.6%). Il-frekwenzi korrispondenti fil-grupp ta’ kontroll li rċevew kimoterapija waħedha kienu ta’ 1.1% kontra 0.8%, rispettivament. Pazjenti li jiżviluppaw fistuli GI- vaġinali jista’ jkollhom ukoll ostruzzjonijiet fil-musrana u jkunu jeħtieġu intervent kirurġiku, kif ukoll diverting ostomies.

Fistuli mhux GI (ara sezzjoni 4.4)

L-użu ta’ Avastin kien assoċjat ma’ każijiet serji ta’ fistuli inkluż reazzjonijiet li rriżultaw f’mewt.

Minn prova klinika f’pazjenti b’kanċer persistenti, rikorrenti jew metastatiku tal-għonq tal-utru (GOG-240), 1.8% tal-pazjenti kkurati b’Avastin u 1.4% tal-pazjenti fuq kontroll kien irrappurtat li kellhom fistuli mhux gastrointestinali vaġinali, tal-bużżieqa tal-awrina, jew tal-apparat ġenitali femminili.

Rapporti mhux komuni (≥ 0.1% sa < 1%) ta’ fistuli li jinvolvu partijiet oħra tal-ġisem minbarra l- apparat gastro-intestinali (eż. fistuli bronkoplewrali u biljari) kienu osservati tul diversi ndikazzjonijiet. Fistuli kienu rrappurtati wkoll fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq.

Reazzjonijiet kienu rrappurtati f’diversi ħinijiet waqt il-kura b’firxa minn ġimgħa sa aktar minn sena mill-bidu ta’ Avastin, bil-biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet iseħħu fl-ewwel 6 xhur ta’ terapija.

Fejqan tal-feriti (ara sezzjoni 4.4)

Minħabba li Avastin jista’ jaffettwa ħażin il-fejqan tal-feriti, pazjenti li kellhom operazzjoni maġġuri f’dawn l-aħħar 28 ġurnata kienu esklużi milli jipparteċipaw fil-provi kliniċi ta’ fażi III.

Fi provi klinċi dwar karċinoma metastatika tal-kolon jew rektum, ma kienux osservati l-ebda żjieda fir-riskju ta’ fsada wara l-operazzjoni jew komplikazzjonijiet fil-fejqan ta’ feriti f’pazjenti li kellhom operazzjoni maġġuri 28-60 ġurnata qabel ma’ nbeda Avastin. Żjieda fl-inċidenza ta’ fsada ta’ wara operazzjoni jew komplikazzjoni fil-fejqan tal-ferita li seħħew sa 60 ġurnata wara kirurġija maġġuri kienet osservata jekk il-pazjent kien ikkurat b’Avastin fil-ħin tal-kirurġija. L-inċidenza varjat bejn 10% (4/40) u 20% (3/15).

Kienu rrappurtati komplikazzjonijiet serji fil-fejqan tal-feriti, inklużi komplikazzjonijiet anastomotiċi, li wħud minnhom kellhom riżultat fatali.

Fi provi b’kanċer tas-sider lokalizzat, rikorrenti u li mmetastatizza, kienu osservati komplikazzjonijiet ta’ Grad 3-5 fil-fejqan tal-feriti f’mhux aktar minn 1.1% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Avastin meta mqabbel ma’ mhux aktar minn 0.9% tal-pazjenti fil-gruppi ta’ kontroll (NCI-CTCAE v.3).

Fi provi kliniċi dwar kanċer tal-ovarji, komplikazzjonijiet fil-fejqan tal-feriti ta’ Grad 3-5 kienu osservati f’sa 1.8% tal-pazjenti fil-grupp ta’ bevacizumab kontra 0.1% fil-grupp ta’ kontroll (NCI- CTCAE v.3).

Pressjoni għolja (ara sezzjoni 4.4)

Fi provi kliniċi, bl-eċċezzjoni ta’ studju JO25567, l-inċidenza globali ta’ pressjoni għolja (kull grad) varjat sa 42.1% fil-gruppi li fihom Avastin meta mqabbla ma’ sa 14% fil-gruppi ta’ kontroll. L- inċidenza globali ta’ pressjoni għolja ta’ NCI-CTC Grad 3 u 4 f’pazjenti li kienu qed jirċievu Avastin varjat minn 0.4% sa 17.9%. Pressjoni għolja ta’ Grad 4 (kriżi ipertensiva) seħħet f’mhux aktar minn 1.0% tal-pazjenti kkurati b’Avastin u kimoterapija meta mqabbla ma’ mhux aktar minn 0.2% tal- pazjenti kkurati bl-istess kimoterapija waħedha.

Fi studju JO25567, pressjoni għolja ta’ kull grad kienet osservata f’77.3% tal-pazjenti li rċevew Avastin flimkien ma’ erlotinib bħala trattament ippreferut għal NSCLC mhux skwamuż b’mutazzjonijiet li jattivaw EGFR, meta mqabbel ma’ 14.3% tal-pazjenti ttrattati b’erlotinib waħdu. Pressjoni għolja ta’ Grad 3 seħħet f’60.0% tal-pazjenti ttrattati b’Avastin flimkien ma’ erlotinib meta mqabbel ma’ 11.7% f’pazjenti ttrattati b’erlotinib waħdu. Ma kien hemm l-ebda avveniment ta’ pressjoni għolja ta’ grad 4 jew 5.

Il-pressjoni għolja ġeneralment kienet ikkontrollata b’mod xieraq permezz ta’ anti-ipertensivi orali bħal inibituri ta’ l-enżima li tibdel angiotensin, dijuretiċi u mblokkaturi tal-kanali tal-kalċju. Rarament irriżultat fil-waqfien tal-kura b’Avastin jew żmien fl-isptar.

Każijiet rari ħafna ta’ enċefalopatija ipertensiva, uħud minnhom fatali, ġew irrapurtati.

Ir-riskju ta’ pressjoni għolja assoċjata ma’ Avastin ma kkorrelax mal-linja bażi tal-karatteristiċi tal- pazjenti, mard eżistenti jew kura oħra fl-istess waqt.

Sindrome ta’ Enċefalopatija Riversibbli Posterjuri (ara sezzjoni 4.4)

Kien hemm rapporti rari ta’ pazjenti kkurati b’Avastin li żviluppaw sinjali u sintomi li huma konsistenti ma’ PRES, disturb newroloġiku rari. Preżentazzjoni tista’ tinkludi aċċessjonijiet, uġigħ ta’ ras, stat mentali mibdul, disturbi fil-vista, jew għama kortikali, flimkien ma’ jew mingħajr pressjoni għolja fl-istess waqt. Il-preżentazzjoni klinika ta’ PRES spiss ma tkunx speċifika, u għalhekk id- dijanjosi ta’ PRES teħtieġ konferma permezz ta’ immaġini tal-moħħ, preferibbilment MRI.

F’pazjenti li qed jiżviluppaw PRES, għarfien bikri tas-sintomi flimkien ma’ kura immedjata ta’ sintomi speċifiċi inkluż kontroll ta’ pressjoni għolja (jekk assoċjati ma’ pressjoni għolja severa mhux ikkontrollata) huwa rrakkomandat flimkien ma’ waqfien tat-terapija b’bevacizumab. Is-sintomi normalment jgħaddu jew jitjiebu fi żmien ġranet wara l-waqfien tal-kura, għalkemm xi pazjenti kellhom xi konsegwenzi newroloġiċi. Is-sigurtà ta’ bidu mill-ġdid ta’ terapija b’Avastin f’pazjenti li qabel kellhom PRES, mhix magħrufa.

Matul il-provi kliniċi, kienu rrappurtati 8 każijiet ta’ PRES. Tnejn mit-tmien każijiet ma kellhomx konferma radjoloġika permezz ta’ MRI.

Proteina fl-awrina (ara sezzjoni 4.4)

Fi provi kliniċi, proteina fl-awrina kienet irrappurtata fil-firxa ta’ 0.7% sa 54.7% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Avastin.

Proteina fl-awrina, varjat fis-severità minn klinikament bla sintomi, temporanja, traċċa ta’ proteina fl- awrina għal sindrome nefrotika, bil-maġġoranza tkun proteina fl-awrina ta’ Grad 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteina fl-awrina ta’ Grad 3 kienet irrappurtata f’sa 10.9% tal-pazjenti kkurati. Proteina fl-awrina ta’

Grad 4 (sindrome nefrotika) kienet osservata f’mhux aktar minn 1.4% tal-pazjenti kkurati. Ittestjar għall-proteina fl-awrina huwa rakkomandat qabel tinbeda terapija b’Avastin. Fil-biċċa l-kbira tal-provi kliniċi livelli ta’ proteina fl-awrina ta’ ≥ 2g /24 hrs wasslu għal twaqqif ta’ Avastin sakemm irpiljaw għal < 2g/24 hrs.

Emorraġija (ara sezzjoni 4.4)

Fi provi kliniċi bl-indikazzjonijiet kollha, l-inċidenza globali ta’ reazzjonijiet ta’ fsada ta’ NCI- CTCAE v.3 Grad 3 - 5 varjat minn 0.4% sa 6.9% fil-pazjenti kkurati b’Avastin, meta mqabbla ma’ inċidenza sa 4.5% tal-pazjenti fil-grupp ta’ kontroll b’kimoterapija.

Minn prova klinika f’pazjenti b’kanċer persistenti, rikorrenti jew metastatiku tal-għonq tal-utru (studju GOG-0240), kienu irrappurtati reazzjonijiet ta’ fsada ta’ grad 3-5 f’sa 8.3% tal-pazjenti kkurati b’Avastin flimkien ma’ paclitaxel u topotecan meta mqabbel ma’ sa 4.6% tal-pazjenti kkurati b’paclitaxel u topotecan.

Ir-reazzjonijiet ta’ emorraġija li ġew osservati fl-istudji kliniċi kienu fil-maġġoranza emorraġija assoċjata mat-tumur (ara isfel) u emorraġija mukokutanja ħafifa (e.ż. epistassi).

Emorraġija assoċjata mat-tumur (ara sezzjoni 4.4)

Emorraġija fil-pulmun/emoptisi maġġuri jew massiva kienet osservata primarjament fi provi b’pazjenti b’kanċer taċ-ċelluli mhux żgħar tal-pulmun (NSCLC). Fatturi ta’ riskju possibli jinkludu istoloġija ta’ ċelluli skwamużi, kura b’mediċini anti-rewmatiċi/anti-infjammatorji, kura b’sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm, radjuterapija minn qabel, terapija b’Avastin, passat mediku minn qabel ta’ arterjosklerożi, tumur f’lok ċentrali u formazzjoni ta’ ħofra fir-tumuri qabel jew waqt it- terapija. L-uniċi varjabbli li wrew relazzjoni statistikament sinifikanti ma’ fsada kienu terapija b’Avastin u istoloġija ta’ ċelluli skwamużi. Pazjenti b’NSCLC b’istoloġija ta’ ċelluli skwamużi magħrufa jew tipi ta’ ċelluli mħallta bi predominanza ta’ ċelluli skwamużi kienu esklużi minn provi ta’ wara ta’ fażi III, waqt li pazjenti b’tumuri b’istoloġija mhux magħrufa kienu inklużi.

F’pazjenti b’NSCLC, barra minn istoloġija bi predominanza ta’ ċelluli skwamużi, ir-reazzjonijiet ta’ kull Grad dehru bi frekwenza sa 9.3% meta kkurati b’Avastin flimkien ma’ kimoterapija meta mqabbel ma’ frekwenza sa 5% f’pazjenti kkurati b’kimoterapija biss. Reazzjonijiet ta’ Grad 3-5 kienu osservati f’sa 2.3% tal-pazjenti kkurati b’Avastin flimkien ma’ kimoterapija meta mqabbel ma’ < 1% b’kimoterapija biss (NCI-CTCAE v.3). Emorraġija fil-pulmun/emoptisi maġġuri jew massiva tista’ sseħħ f’daqqa waħda u sa żewġ terzi tal-emorraġiji serji fil-pulmun irriżultaw f’fatalità.

Emorraġiji gastro-intestinali, inkluż fsada mir-rektum u melaena kienu rrappurtati f’pazjenti b’kanċer tal-kolorektum, u kienu stmati bħala emorraġiji assoċjati mat-tumur.

Emorraġija assocjata mat-tumur rarament dehret wkoll f’tipi u postijiet oħra ta’ tumur, inkluż każijiet ta’ fsada fis-sistema nervuża ċentrali (CNS) f’pazjenti b’metastażi fis-CNS (ara sezzjoni 4.4).

L-inċidenza ta’ fsada fis-CNS f’pazjenti b’metastasi mhux ikkurati fis-CNS li qed jirċievu bevacizumab ma ġietx ivvalutata b’mod prospettiv fi provi kliniċi randomised. F’analiżi retrospettiv esploratorju ta’ tagħrif minn 13-il prova randomised mitmuma f’pazjenti b’diversi tipi ta’ tumuri,

3 pazjenti minn 91 (3.3%) b’metastasi fil-moħħ kellhom fsada fis-CNS (kollha ta’ Grad 4) meta kkurati b’bevacizumab, imqabbel ma’ każ wieħed (Grad 5) minn 96 pazjent (1%) li ma kienux esposti għal bevacizumab. F’żewġ studji sussegwenti f’pazjenti b’metastasi kkurati fil-moħħ (li kienu jinkludu madwar 800 pazjent), kien irrapportat każ wieħed ta’ emorraġija fis-CNS ta’ Grad 2 minn 83 individwu kkurat b’bevacizumab (1.2%) fil-ħin ta’ l-analiżi interim tas-sigurtà (NCI-CTCAE v.3).

Tul il-provi kliniċi kollha, emorraġija mukokutanja dehret f’mhux aktar minn 50% tal-pazjenti kkurati b’Avastin. Dawn kienu l-biċċa l-kbira epistassi ta’ NCI-CTCAE v. 3 Grad 1 li damu inqas minn 5 minuti, fiequ mingħajr kura medika u ma’ kienux jinħtieġu tibdil fid-dożaġġ ta’ kura b’Avastin. Tagħrif dwar is-sigurtà klinika jissuġġerixxi li l-inċidenza ta’ emorraġija mukokutanja minuri (e.ż. epistassi) tista’ tkun dipendenti mid-doża.

Kien hemm ukoll reazzjonijiet anqas komuni ta’ emorraġija mukokutanja ħafifa f’postijiet oħra, bħal fsada mil-ħanek jew fsada mil-vaġina.

Trombo-emboliżmu (ara sezzjoni 4.4)

Trombo-emboliżmu arterjali: Żjieda fir-reazzjonijiet trombo-embolitiċi arterjali kienet osservata f’pazjenti kkurati b’Avastin fil-firxa tal-indikazzjonijiet kollha, inkluż aċċidenti cerebrovaskulari, infart mijokardijaku, attakki iskemiċi li jgħaddu u reazzjonijiet trombo-embolitiċi arterjali oħrajn.

Fi provi kliniċi, l-inċidenza globali ta’ reazzjonijiet trombo-embolitiċi arterjali varjaw sa 3.8% fil- grupp b’Avastin meta mqabbla ma’ inċidenza sa 1.7% fil-gruppi ta’ kontroll b’kimoterapija. Riżultat fatali kien irrappurtat f’0.8% tal-pazjenti li ngħataw Avastin, meta mqabbla ma’ 0.5% fil-pazjenti li rċievew kimoterapija biss. Aċċidenti cerebrovaskulari (inkluż attakki iskemiċi li jgħaddu) kienu rrappurtati f’mhux aktar minn 2.7% tal-pazjenti kkurati b’Avastin flimkien ma’ kimoterapija meta mqabbla ma’ mhux aktar minn 0.5% tal-pazjenti kkurati b’kimoterapija biss. Infart mijokardijaku kien irrappurtat f’mhux aktar minn 1.4% tal-pazjenti kkurati b’Avastin flimkien ma’ kimoterapija meta mqabbla ma’ mhux aktar minn 0.7% tal-pazjenti kkurati b’kimoterapija biss.

Fi prova klinika li evalwat Avastin flimkien ma’ 5-fluorouracil/folinic acid, AVF2192g, kienu inklużi pazjenti b’kanċer tal-kolorektum li mmetastatizza li ma kienux kandidati għall-kura b’irinotecan. F’din il-prova reazzjonijiet trombo-embolitiċi arterjali kienu osservati f’11% (11/100) tal-pazjenti meta mqabbla ma’ 5.8% (6/104) fil-grupp ta’ kontroll b’kimoterapija.

Trombo-emboliżmu venuż: L-inċidenza ta’ reazzjonijiet trombo-embolitiċi venużi fi provi kliniċi f’pazjenti li kienu qed jirċievu Avastin flimkien ma’ kimoterapija kienet simili għal dawk tal-kontroll li rċievew kimoterapija biss. Reazzjonijiet trombo-embolitiċi venużi jinkludu trombożi fil-vini l-kbar, emboliżmu fil-pulmun u tromboflebite.

Fi provi kliniċi fil-firxa tal-indikazzjonijiet kollha, l-inċidenza globali ta’ reazzjonijiet trombo- embolitiċi venużi varjaw minn 2.8% sa 17.3% fil-pazjenti kkurati b’Avastin meta mqabbla ma’ 3.2% sa 15.6% fil-gruppi ta’ kontroll.

Reazzjonijiet trombo-embolitiċi venużi ta’ Grad 3-5 (NCI-CTCAE v.3) ġew irrapportati f’sa 7.8% tal- pazjenti kkurati b’kimoterapija flimkien ma’ bevacizumab meta mqabbla ma’ sa 4.9% f’pazjenti kkurati b’kimoterapija waħidha (fl-indikazzjonijiet kollha, minbarra kanċer persistenti, rikorrenti jew metastatiku tal-għonq tal-utru).

Minn prova klinika f’pazjenti b’kanċer persistenti, rikorrenti jew metastatiku tal-għonq tal-utru (studju GOG-0240), avvenimenti trombo-embolitiċi venużi ta’ grad 3-5 kienu rrappurtati f’sa 15.6% tal- pazjenti kkurati b’Avastin flimkien ma’ paclitaxel u cisplatin meta mqabbel ma’ sa 7.0% tal-pazjenti kkurati b’paclitaxel u cisplatin.

Pazjenti li kellhom esperjenza ta’ reazzjonijiet trombo-embolitiċi venużi jistgħu jkunu f’riskju akbar li dan jerġa jseħħ jekk jirċievu Avastin flimkien ma’ kimoterapija kontra kimoterapija waħedha.

Insuffiċjenza tal-qalb konġestiva (CHF)

Fi provi kliniċi b’Avastin, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva (CHF) kienet osservata fl-indikazzjonijiet tal-kanċer kollha studjati s’issa, iżda seħħet l-aktar f’pazjenti b’kanċer tas-sider li mmetastatizza. F’erba’ provi kliniċi ta’ Fażi III (AVF2119g, E2100, BO17708 u AVF3694g) f’pazjenti b’kanċer tas- sider li mmetastatizza, CHF ta’ Grad 3 (NCI-CTCAE v.3) jew ogħla kienet irrapportata f’sa 3.5% tal- pazjenti kkurati b’Avastin flimkien ma’ kimoterapija meta mqabbla ma’ mhux aktar minn 0.9% fil- gruppi ta’ kontroll. Għall-pazjenti fi studju AVF3694g li rċevew anthracyclines flimkien ma’ bevacizumab, l-inċidenzi ta’ CHF ta’ Grad 3 jew ogħla għall-gruppi rispettivi ta’ bevacizumab u kontroll kienu simili għal dawk fl-istudji l-oħra dwar kanċer metastatiku tas-sider: 2.9% fil-grupp ta’ bevacizumab + anthracycline u 0% fil-grupp ta’ anthracycline + plaċebo. Barra dan, fi studju AVF3694g l-inċidenzi ta’ CHF ta’ kull Grad kienet simili fil-gruppi ta’ anthracycline + Avastin (6.2%) u anthracycline + plaċebo (6.0%).

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti li żviluppaw CHF waqt il-provi dwar mBC kellhom titjieb fis-sintomi u/jew fil-funzjoni ventrikolari tax-xellug wara kura medika xierqa.

Fil-biċċa l-kbira tal-provi kliniċi b’Avastin, pazjenti li kellhom minn qabel CHF ta’ NYHA (New York Heart Association) II-IV kienu esklużi, għalhekk m’hemm l-ebda informazzjoni disponnibli dwar ir-riskju ta’ CHF f’din il-popolazzjoni.

Espożizzjoni minn qabel għal anthracyclines u/jew radjazzjoni minn qabel tal-ħajt tas-sider, jistgħu jkunu fatturi ta’ riskju possibli għall-iżvilupp ta’ CHF.

Fi prova klinika ta’ pazjenti b’limfoma taċ-ċellula B kbira imxerda, kienet osservata inċidenza akbar ta’ CHF meta jingħata bevacizumab b’doża kumulattiva ta’ doxorubicin akbar minn 300 mg/m2. Din il-prova klinika ta’ fażi III qabblet rituximab/cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisone (R-CHOP) flimkien ma’ bevacizumab ma’ R-CHOP mingħajr bevacizumab. Filwaqt li fiż-żewġ gruppi l-inċidenza ta’ CHF kienet akbar minn dik osservata qabel għal terapija ta’ doxorubicin, ir-rata kienet ogħla fil-grupp ta’ R-CHOP flimkien ma’ bevacizumab. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li osservazzjoni klinika mill-qrib flimkien ma’ evalwazzjonijiet xierqa tal-qalb għandhom jiġu kkunsidrati għall-pazjenti esposti għal dożi kumulattivi ta’ doxorubicin akbar minn 300 mg/m2 meta mħallta ma’ bevacizumab.

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva/relatati mal-infużjoni (ara sezzjoni 4.4 u Esperjenza wara t- tqegħid fis-suq taħt)

F’xi provi kliniċi reazzjonijiet anafilattiċi u reazzjonijiet anafilattojdi kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Avastin flimkien ma’ kimoterapija meta mqabbel ma’ kimoterapija waħedha. L-inċidenza ta’ dawn ir-reazzjonijiet f’uħud mill-provi kliniċi ta’ Avastin hija komuni (sa 5% fil-pazjenti kkurati b’bevacizumab).

Infezzjonijiet

Minn prova klinika f’pazjenti b’kanċer persistenti, rikorrenti jew metastatiku tal-għonq tal-utru (studju GOG-0240), infezzjonijiet ta’ grad 3-5 kienu rrappurtati f’sa 24% tal-pazjenti kkurati b’Avastin flimkien ma’ paclitaxel u topotecan meta mqabbel ma’ sa 13% tal-pazjenti kkurati b’paclitaxel u topotecan.

Insuffiċjenza tal-ovarji/fertilità (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.6)

F’NSABP C-08, prova ta’ fażi III ta’ Avastin fil-kura awżiljarja ta’ pazjenti b’kanċer tal-kolon, l- inċidenza ta’ każijiet ġodda ta’ insuffiċjenza tal-ovarji, definita bħala amenorreja li ddum 3 xhur jew aktar, livell ta’ FSH ta’ ≥ 30 mIU/mL u test tat-tqala ta’ β-HCG fis-serum negattiv, ġiet evalwata f’295 mara li kienu għadhom m’għaddewx mill-menopawża. Każijiet ġodda ta’ insuffiċjenza tal-ovarji kienu rrappurtati f’2.6% tal-pazjenti fil-grupp ta’ mFOLFOX-6 meta mqabbel ma’ 39% fil-grupp ta’ mFOLFOX-6 + bevacizumab. Wara l-waqfien tal-kura b’bevacizumab, il-funzjoni tal-ovarji irkuprat f’86.2% ta’ dawn in-nisa li setgħu jiġu evalwati. Mhux magħrufa l-effetti fit-tul ta’ kura b’bevacizumab fuq il-fertilità.

Anormalitajiet fir-riżultati tal-laboratorju

Tnaqqis fl-għadd ta’ newtrofili, tnaqqis fl-għadd ta’ ċelluli bojod tad-demm, u l-preżenza ta’ proteina fl-awrina, jistgħu jkunu assoċjati ma’ terapija b’Avastin.

Tul il-provi kliniċi, l-anormalitajiet fir-riżultati tal-laboratorju ta’ Grad 3 u 4 (NCI-CTCAE v.3) li ġejjin seħħew f’pazjenti kkurati b’Avastin b’ta’ mill-inqas differenza ta’ 2% meta mqabbel mal-gruppi ta’ kontroll li jikkorrispondu: ipergliċemija, emoglobina mnaqqsa, ipokalimja, iponatrimja, għadd ta’ ċelluli bojod tad-demm imnaqqas, żjieda fil-proporzjon normalizzat internazzjonali (INR - international normalised ratio).

Provi kliniċi wrew li żidiet temporanji fil-krejatinina fis-serum (li jvarjaw bejn 1.5-1.9 darbiet il-livell tal-linja bażi), kemm bi kif ukoll mingħajr proteina fl-awrina, huma assoċjati mal-użu ta’ Avastin. Iż- żieda osservata fil-krejatinina fis-serum ma kinitx assoċjata ma’ inċidenza ogħla ta’ manifestazzjonijiet kliniċi ta’ indeboliment renali f’pazjenti ttrattati b’Avastin.

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Pazjenti anzjani

Fi provi kliniċi randomised, età > 65 sena kienet assoċjata ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ reazzjonijiet trombo-embolitiċi arterjali, inkluż aċcidenti ċerebrovaskulari (CVAs), attakki iskemiċi temporanji (TIAs) u infarti mijokardiċi (MIs). Reazzjonijiet oħra bi frekwenza ogħla li kienu osservati f’pazjenti b’età ta’ aktar minn 65 kienu lewkopenija u tromboċitopenija ta’ Grad 3-4 (NCI-CTCAE v.3); u newtropenija ta’ kull Grad, dijarea, tqalligħ, uġigħ ta’ ras u għejja meta mqabbla ma’ dawk b’età ≤ 65 sena meta kkurati b’Avastin (ara sezzjoni 4.4 u 4.8 taħt Trombo-emboliżmu). Fi prova klinika waħda, l-inċidenza ta’ pressjoni għolja ta’ grad ≥ 3 kienet ogħla d-doppju f’pazjenti b’età > 65 sena meta mqabbel mal-grupp ta’ età iżgħar (<65 sena). Fi studju ta’ pazjenti b’kanċer rikorrenti tal- ovarji reżistenti għall-platinu, kienu rrappurtati wkoll alopeċja, infjammazzjoni tal-mukuża, newropatija periferali tas-sensi, proteina fl-awrina u pressjoni għolja u seħħew b’rata mill-inqas 5%

ogħla fil-grupp ta’ CT + BV għal pazjenti kkurati b’bevacizumab b’età ta’ ≥ 65 sena meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’bevacizumab b’età ta’ < 65 snin.L-ebda żjieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet oħra, inkluż perforazzjoni gastro-intestinali, komplikazzjonijiet fil-fejqan tal-ferita, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva u emorraġija, ma ġew osservati f’pazjenti anzjani (> 65 sena) li kienu qed jirċievu Avastin kif imqabbla ma’ dawk b’età ≤ 65 sena kkurati b’Avastin.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Avastin fi tfal ta’ età inqas minn 18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa.

Fl-istudju BO20924 ta’ Avastin flimkien ma’ kura standard attwali f’rabdomijosarkoma metastatika u sarkoma tat-tessut l-artab mhux rabdomijosarkoma, il-profil tas-sigurtà ta’ tfal ittrattati b’Avastin kien komparabbli ma’ dak osservat f’adulti ttrattati b’Avastin.

Avastin mhux approvat għall-użu f’pazjenti b’età inqas minn 18-il sena. F’rapporti ppubblikati fil- letteratura, kienu osservati każijiet ta’ osteonekrosi mhux tax-xedaq f’pazjenti b’età inqas minn 18-il sena kkurati b’Avastin (jekk jogħġbok ara sezzjoni 5.3).

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Tabella 3 Reazzjonijiet avversi rrapportati fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Klassi tas-sistemi u tal-

Reazzjonijiet (frekwenza*)

organi (SOC)

 

Infezzjonijiet u

Faxxite b’nekrosi, ġeneralment sekondarja għall-komplikazzjonijiet fil-

infestazzjonijiet

fejqan ta’ feriti, perforazzjoni gastro-intestinali jew formazzjoni ta’ fistula

 

(rari) (ara wkoll sezzjoni 4.4)

Disturbi fis-sistema

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva u reazzjonijiet għall-infużjoni (mhux

immuni

magħrufa); bil-possibbiltà tal-manifestazzjonijiet li ġejjin fl-istess waqt:

 

qtugħ ta’ nifs/diffikultà biex tieħu n-nifs, fwawar/ħmura/raxx, pressjoni

 

baxxa jew pressjoni għolja, desaturazzjoni ta’ ossiġnu, uġigħ fis-sider,

 

tertir u tqalligħ/rimettar (ara wkoll sezzjoni 4.4 u Reazzjonijiet ta’

 

sensittività eċċessiva/reazzjonijiet għall-infużjoni fuq)

Disturbi fis-sistema

Enċefalopatija ipertensiva (rari ħafna) (ara wkoll sezzjoni 4.4 u Pressjoni

nervuża

għolja f’sezzjoni 4.8)

 

Sindrome ta’ Enċefalopatija Riversibbli Posterjuri (PRES - Posterior

 

Reversible Encephalopathy Syndrome), (rari) (ara wkoll sezzjoni 4.4)

Disturbi vaskulari

Mikroanġjopatija trombotika renali, li klinikament tista’ tidher bħala

 

proteina fl-awrina (mhux magħruf) b’użu fl-istess waqt ta’ sunitinib jew

 

mingħajru. Għall-aktar tagħrif dwar proteina fl-awrina ara sezzjoni 4.4 u

 

Proteina fl-awrina f’sezzjoni 4.8.

Disturbi respiratorji,

Perforazzjoni tas-septum ta’ l-imnieħer (mhux magħruf)

toraċiċi u medjastinali

Pressjoni pulmonari għolja (mhux magħruf)

 

Disfonija (komuni)

Disturbi gastro-

Ulċera gastro-intestinali (mhux magħruf)

intestinali

 

Disturbi fil-fwied u fil-

Perforazzjoni tal-marrara (mhux magħruf)

marrara

 

Disturbi muskolu-

Każijiet ta’ Osteonekrożi tax-Xedaq (ONJ) kienu rrappurtati f’pazjenti

skeletriċi u tat-tessuti

kkurati b’Avastin, li ħafna minnhom seħħew f’pazjenti li kellhom fatturi

konnettivi

ta’ riskju identifikati għal ONJ, speċjalment espożizzjoni għal

 

bisphosphonates fil-vini u/jew passat ta’ mard tas-snien li kien jeħtieġ

 

proċeduri invażivi fis-snien (ara wkoll sezzjoni 4.4)

 

Każijiet ta’ osteonekrosi mhux tax-xedaq kienu osservati f’pazjenti

 

pedjatriċi kkurati b’Avastin (ara sezzjoni 4.8, Popolazzjoni pedjatrika)

Disturbi konġenitali,

Kienu osservati każijiet ta’ anormalitajiet fil-fetu f’nisa kkurati

familjali u ġenetiċi

b’bevacizumab waħdu jew flimkien ma’ kimoterapewtiċi embrijotossiċi

 

magħrufa (ara sezzjoni 4.6)

* jekk speċifikata, l-frekwenza ġiet derivata minn tagħrif minn provi kliniċi

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżzla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-għola doża studjata fil-bniedem (20 mg/kg ta’ piż tal-ġisem, ġol-vini kull ġimagħtejn) kienet assoċjata ma’ emikranja qawwija f’bosta pazjenti.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antineoplastiċi u immunomodulaturi, sustanzi antineoplastiċi, sustanzi antineoplastiċi oħra, antikorpi monoklonali, Kodiċi ATC: L01X C07

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Bevacizumab jeħel ma’ fattur ta’ l-iżvilupp ta’ l-endotelju vaskulari uman (VEGF), il-mutur kruċjali ta’ vaskuloġenesi u ta’ anġjoġenesi u b’hekk jimpedixxi lil VEGF milli jeħel mar-riċetturi tiegħu, Flt-1 (VEGFR-1) u KDR (VEGFR-2), fuq il-wiċċ taċ-ċelluli ta’ l-endotelju. Newtralizazzjoni ta’ l-attività bijoloġika ta’ VEGF treġġa’ lura l-vaskularizazzjoni ta’ tumuri, tinnormalizza l-vaskulatura tat-tumur li tibqa’, u tinibixxi l-formazzjoni ta’ vaskulatura ġdida tat-tumur, u b’hekk timpedixxi t-tkabbir tat- tumur.

Effetti farmakodinamiċi

L-għotja ta’ bevacizumab, jew l-antikorp mill-ġrieden li jiġi minnhu, lill-mudelli xenotransplant ta’ kanċer fi ġrieden għerwiena wassal għall-attività estensiva kontra t-tumur f’kanċer uman, inkluż kolon, sider, frixa u prostata. Progressjoni metastatika tal-marda kienet imwaqqfa u l-permjabilità mikrovaskulari mnaqqsa.

Effikaċja klinika

Karċinoma tal-kolon jew tar-rektum li mmetastatizzat (mCRC)

Is-sigurtà u l-effikaċja tad-doża rakkomandata (5 mg/kg ta’ piż tal-ġisem kull ġimagħtejn) f’karċinoma metastatika tal-kolon jew rektum ġew studjati fi 3 provi kliniċi randomised u active-controlled f’taħlita ma’ kimoterapija primarja bbażata fuq fluorinopyrimidine. Avastin kien ikkombinat ma’ żewġ dożaġġi ta’ kimoterapija:

AVF2107g: Skeda ta’ kull ġimgħa ta’ irinotecan/bolus 5-fluorouracil/folinic acid (IFL) għal total ta’ 4 ġimgħat ta’ kull ċiklu ta’ 6 ġimgħat (dożaġġ Saltz).

AVF0780g: F’taħlita ma’ 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) bħala bolus għal total ta’ 6 ġimgħat ta’ kull ċiklu ta’ 8 ġimgħat (dożaġġ Roswell Park).

AVF2192g: F’taħlita ma’ 5-FU/FA bħala bolus għal total ta’ 6 ġimgħat ta’ kull ċiklu ta’ 8 ġimgħat (dożaġġ Roswell Park) f’pazjenti li ma kienux l-aħjar kandidati għall-kura primarja b’ irinotecan.

Saru tliet studji oħra b’bevacizumab f’pazjenti b’mCRC: -kura preferita (NO16966), kura sekondarja bl-ebda kura preċedenti b’bevacizumab (E3200) , u kura sekondarja b’kura preċedenti b’bevacizumab wara progressjoni tal-marda b’kura preferita (ML18147). F’dawn l-istudji, bevacizumab kien mogħti fil-korsijiet ta’ dożaġġ li gejjin, flimkien ma’ FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatin), XELOX (capecitabine/oxaliplatin), u fluoropyrimidine/irinotecan u fluoropyrimidine/oxaliplatin:

NO16966: Avastin 7.5 mg/kg ta’ piż tal-ġisem kull 3 ġimgħat flimkien ma’ capecitabine orali u oxaliplatin (XELOX) ġol-vini jew Avastin 5 mg/kg kull ġimagħtejn flimkien ma’ leucovorin u bolus ta’ 5-fluorouracil, seġwit minn infużjoni ta’ 5-fluorouracil, b’oxaliplatin (FOLFOX-4) ġol- vini.

E3200: Avastin 10 mg/kg ta’ piż tal-ġisem kull ġimagħtejn flimkien ma’ leucovorin u bolus ta’ 5-fluorouracil, seġwit minn infużjoni ta’ 5-fluorouracil, b’oxaliplatin (FOLFOX-4) ġol-vini f’pazjenti li qatt ma ħadu bevacizumab qabel.

ML18147: Avastin 5.0 mg/kg ta’ piż tal-ġisem kull ġimagħtejn jew Avastin 7.5 mg/kg ta’ piż tal- ġisem kull 3 ġimgħat flimkien ma’ fluoropyrimidine/irinotecan jew fluoropyrimidine/oxaliplatin f’pazjenti bi progressjoni tal-marda wara kura preferita b’bevacizumab. L-użu ta’ kors li fih irinotecan jew oxaliplatin kien maqlub skont l-użu ta’ oxaliplatin jew irinotecan bħala kura preferita.

AVF2107g

Din kienet prova klinika randomised, double-blind u active-controlled ta’ fażi III li stmat lil Avastin f’taħlita ma’ IFL bħala kura primarja ta’ karċinoma metastatika tal-kolon jew rektum. Tmien mija u tlettax-il pazjent kienu magħżula bl-addoċċ biex jirċievu IFL + placebo (Kategorija 1) jew

IFL + Avastin (5 mg/kg kull ġimgħatejn, Kategorija 2). It-tielet grupp ta’ 110 pazjent irċieva 5-FU/FA+Avastin (Kategorija 3) bħala bolus. Kif is-sigurtà tad-dożaġġ ta’ Avastin ma’ IFL ġiet stabbilita u kkunsidrata bħala aċċettabli, ma baqgħux jiddaħħlu pazjenti f’Kategorija 3 hekk kif kien speċifikat minn qabel. Kull kura tkompliet sal-progressjoni tal-marda. L-eta medja totali kienet ta’ 59.4 sena; 56.6% tal-pazjenti kellhom performance status ECOG ta’ 0, 43% kellhom valur ta’ 1 u 0.4% kellhom valur ta’ 2. 15.5% kienu rċevew radjuterapija minn qabel u 28.4% kimoterapija minn qabel.

L-ewwel varjabbli tal-effikaċja tal-prova kien is-sopravivenza totali. Iż-żjieda ta’ Avastin ma’ IFL wassal għal żjiediet statistikament sinnifikanti fis-sopravivenza totali, fis-sopravivenza mingħajr progressjoni u fir-rata ta’ rispons totali (ara Tabella 4). Il-benefiċċju kliniku, hekk kif imkejjel mis- sopravivenza totali, deher f’kull sotto grupp ta’ pazjenti speċifikat minn qabel, inkluż dawk magħżula skond l-età, sess, performance status, post tat-tumur primarju, numru ta’ organi involuti u t-tul tal- marda metastatika.

Ir-riżultati ta’ effikaċja ta’ Avastin flimkien ma’ kimoterapija b’IFL huma mniżżla f’Tabella 4.

Tabella 4 Riżultati ta’ effikaċja għall-prova AVF2107g

 

AVF2107g

 

Kategorija 1

 

Kategorija 2

 

IFL + plaċebo

 

IFL +Avastina

Numru ta’ pazjenti

 

Sopravivenza totali

 

 

 

Ħin medjan (xhur)

15.6

 

20.3

95% CI

14.29 – 16.99

 

18.46 – 24.18

Hazard ratiob

 

0.660

 

(valur p = 0.00004)

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

 

Ħin medjan (xhur)

6.2

 

10.6

Hazard ratio

 

0.54

 

(valur p < 0.0001)

 

 

 

 

Rata ta’ Rispons totali

 

 

 

Rata (%)

34.8

 

44.8

 

 

 

 

 

 

 

(valur p = 0. 0036)

a 5 mg/kg kull ġimagħtejn.

 

 

 

b Relattiv għall-kategorija ta’ kontroll.

 

 

 

Fost il-110 pazjent randomised għall-Kategorija 3 (5-FU/FA + Avastin) qabel it-twaqqif ta’ din il- kategorija, is-sopravivenza medjana totali kienet ta’ 18.3 xhur u s-sopravivenza bla progressjoni medjana kienet ta’ 8.8 xhur.

AVF2192g

Din kienet prova klinika ta’ fażi II randomised, double-blind u active-controlled li stmat l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Avastin f’taħlita ma’ kimoterapija b’5-FU/FA għall-kura primarja ta’ kanċer metastatiku

tal-kolon jew rektum f’pazjenti li ma kienux kandidati idejali għall-kura primarja b’irinotecan. Mija u ħames pażjent magħżula bl-addoċċ għall-kategorija 5-FU/FA + plaċebo u 104 pazjent għall-kategorija 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg kull ġimagħtejn). Kull kura tkompliet sal-progressjoni tal-marda. Iż- żjieda ta’ 5 mg/kg Avastin kull ġimagħtejn ma’ 5-FU/FA wasslet għall-rati ta’ rispons oġġettiv għola, żjieda sinnifikanti fis-sopravivenza bla progressjoni, u tendenza għal sopravivenza itwal, meta mqabbla ma’ kimoterapija b’5-FU/FA weħedha.

AVF0780g

Din kienet prova klinika ta’ fażi II randomised, active-controlled u open-labelled li stmat lil Avastin f’taħlita ma’ kimoterapija b’ 5-FU/FA għall-kura primarja ta’ kanċer metastatiku tal-kolon jew rektum. L-età medjana kienet ta’ 64 sena. 19% tal-pazjenti rċevew kimoterapija minn qabel u 14% radjuterapija minn qabel. Wieħed u sebgħin pazjent kienu magħzula bl-addoċċ biex jingħataw

5-FU/FA bħala bolus jew 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg kull ġimagħtejn). It-tielet grupp ta’ 33 pazjent

irċevew 5-FU/FA + Avastin (10 mg/kg kull ġimgħatejn) bħala bolus. Pazjenti kienu kkurati sal- progressjoni tal-marda. Il-miri prinċipali tal-prova kienu r-rata oġġettiva ta’ rispons u s-sopravivenza bla progressjoni. Iż-żjieda ta’ Avastin 5 mg/kg kull ġimagħtejn ma’ 5-FU/FA wassal għal rata oġġettiva ta’ rispons għola, sopravivenza bla progressjoni itwal, u tendenza ta’ sopravivenza itwal, meta mqabbla ma’ kimoterapija b’5-FU/FA weħedha (ara Tabella 5). Dan it-tagħrif dwar l-effikaċja kien konsistenti mar-riżultati osservati fil-prova AVF2107g.

It-tagħrif dwar l-effikaċja mill-provi AVF0780g u AVF2192g li studjaw lil Avastin f’taħlita ma’ kimoterapija b’5-FU/FA huma miġbura f’Tabella 5.

Tabella 5 Riżultati dwar l-effikaċja għall-provi AVF0780g u AVF2192g

 

 

AVF0780g

 

AVF2192g

 

5-FU/FA

5-FU/FA +

5-FU/FA +

5-FU/FA +

5-FU/FA +

 

Avastina

Avastinb

plaċebo

Avastin

Numru ta’ pazjenti

Sopravivenza totali

 

 

 

 

 

Ħin medjan (xhur)

13.6

17.7

15.2

12.9

16.6

95% CI

 

 

 

10.35 - 16.95

13.63 - 19.32

Hazard ratioc

-

0.52

1.01

 

0.79

Valur p

 

0.073

0.978

 

0.16

Sopravivenza mingħajr

 

 

 

 

 

progressjoni

 

 

 

 

 

Ħin medjan (xhur)

5.2

9.0

7.2

5.5

9.2

Hazard ratio

 

0.44

0.69

 

0.5

Valur p

-

0.0049

0.217

 

0.0002

Rata ta’ Rispons totali

 

 

 

 

 

Rata (%)

16.7

40.0

24.2

15.2

95% CI

7.0 -33.5

24.4 -57.8

11.7 – 42.6

9.2 - 23.9

18.1 - 35.6

Valur p

 

0.029

0.43

 

0.055

Tul tar-rispons

 

 

 

 

 

Ħin medjan (xhur)

NR

9.3

5.0

6.8

9.2

25–75 perċentali (xhur)

5.5 −NR

6.1 −NR

3.8 – 7.8

5.59 - 9.17

5.88 - 13.01

a 5 mg/kg kull ġimagħtejn. b 10 mg/kg kull ġimagħtejn.

c Relattiv għall-kategorija ta’ kontroll. NR = ma ntlaħaqx.

NO16966

Din kienet prova klinika ta’ fażi III, randomised, double-blind (għal bevacizumab), li nvestigat Avastin 7.5 mg/kg f’taħlita ma’ capecitabine orali u oxaliplatin IV (XELOX), mogħti fuq skeda ta’ kull 3 ġimgħat; jew Avastin 5 mg/kg f’taħlita ma’ leucovorin u bolus ta’ 5-fluorouracil, segwit minn

infużjoni ta’ 5-fluorouracil, ma’ oxaliplatin IV (FOLFOX-4), mogħti fuq skeda ta’ kull ġimagħtejn. Il- prova kien fiha żewġ partijiet: parti tal-bidu b’żewġ kategoriji unblinded (l-ewwel Parti) fejn il- pazjenti kienu randomised f’żewġ gruppi ta’ kura differenti (XELOX u FOLFOX-4) u parti sussegwenti b’4 kategoriji 2 x 2 fattorjali (Parti II) fejn il-pazjenti kienu randomised f’erba’ gruppi ta’ kura (XELOX + plaċebo, FOLFOX-4 + plaċebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). Fit-tieni parti, t-tqassim tal-kura kien double-blind f’dak li jikkonċerna Avastin.

Madwar 350 pazjent kienu randomised f’kull waħda mill-erba’ kategoriji ta’ prova fit-tieni Parti tal- prova.

Tabella 6 Korsijiet ta’ kura fi prova NO16966 (mCRC)

 

Kura

Doża tal-bidu

Skeda

FOLFOX-4

Oxaliplatin

85 mg/m2 IV 2 h

Oxaliplatin fl-Ewwel ġurnata

jew

Leucovorin

200 mg/m2 IV 2 h

Leucovorin fl-ewwel u fit-tieni

FOLFOX-4 +

5-Fluorouracil

400 mg/m2 IV bolus,

ġurnata

Avastin

 

600 mg/ m2 IV 22 h

Bolus/infużjoni ta’ 5-fluorouracil

 

 

 

IV, kull wieħed fl-ewwel u fit-

 

 

 

tieni ġurnata

 

Plaċebo jew

5 mg/kg IV 30-90 min

Fl-ewwel ġurnata, qabel

 

Avastin

 

FOLFOX-4, kull ġimagħtejn

XELOX

Oxaliplatin

130 mg/m2 IV 2 h

Oxaliplatin fl-ewwel ġurnata

jew

Capecitabine

1000 mg/m2 orali bid

Capecitabine orali bid għal

XELOX+

 

 

ġimagħtejn (segwit b’ġimgħa

Avastin

 

 

mingħajr kura)

 

Plaċebo jew

7.5 mg/kg IV 30-90

Fl-ewwel ġurnata, qabel XELOX,

 

Avastin

min

q 3 ġimgħat

5-Fluorouracil:

injezzjoni bolus

IV minnufih wara leucovorin

Il-parametru primarju ta’ l-effikaċja tal-prova kien it-tul tas-sopravivenza mingħajr progressjoni. F’din il-prova, kien hemm żewġ oġġettivi primarji: biex jintwera li XELOX ma kienx inferjuri għal FOLFOX-4 u biex jintwera li Avastin f’taħlita ma’ kimoterapija b’FOLFOX-4 jew XELOX kien superjuri għall-kimoterapija weħedha. Iż-żewġ oġġettivi primarji ntlaħqu:

In-nuqqas ta’ inferjorità tal-kategoriji li fihom XELOX meta mqabbla mal-kategoriji li fihom FOLFOX-4 fil-paragun totali ntweriet f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni u sopravivenza totali fil-popolazzjoni eliġibbli ta’ qabel il-protokoll.

Is-superjorità tal-kategoriji li fihom Avastin kontra l-kategoriji b’kimoterapija biss fil-paragun totali ntweriet f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni fil-popolazzjoni ITT (Tabella 7).

Analiżi sekondarja tal-PFS, ibbażata fuq valutazzjonijiet tar-rispons ta’ ‘wara l-kura’, ikkonfermat il- benefiċċju kliniku ta’ superjorità sinifikanti għall-pazjenti kkurati b’Avastin (analiżi mniżżla f’Tabella 7), konsistenti mal-benefiċċju statistikament sinifikanti osservat f’analiżi miġbura.

Tabella 7 Riżultati importanti tal-effikaċja għall-analiżi tas-superjorità (popolazzjoni ITT, Prova NO16966)

Mira (xhur)

FOLFOX-4

FOLFOX-4

Valur P

 

jew XELOX

jew XELOX

 

 

+ plaċebo

+ bevacizumab

 

 

(n=701)

(n=699)

 

Mira primarja

 

 

 

PFS medjan**

8.0

9.4

0.0023

Hazard ratio (97.5% CI)

0.83 (0.72–0.95)

 

Miri sekondarji

 

 

 

PFS medjan (wara l-kura)**

7.9

10.4

<0.0001

Hazard ratio (97.5% CI)

0.63 (0.52-0.75)

 

Rata ta’ Rispons totali

49.2%

46.5%

 

(valutazzjoni invest.)**

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza totali medjana*

19.9

21.2

0.0769

Hazard ratio (97.5% CI)

0.89 (0.76-1.03)

 

* Analiżi tas-sopravivenza totali fit-twaqqif kliniku fil-31 ta’ Jannar 2007 ** Analiżi primarja fit-twaqqif kliniku fil-31 ta’ Jannar 2006

a relattiv għall-kategorija ta’ kontroll

Fis-sottogrupp ta’ kura b’FOLFOX, il-PFS medjan kien 8.6 xhur fil-pazjenti kkurati bil-plaċebo u 9.4 xhur fil-pazjenti kkurati b’bevacizumab, HR = 0.89, 97.5% CI = [0.73 ; 1.08]; valur p = 0.1871, ir- riżultati li jikkorrispondu fis-sottogrupp ta’ kura b’XELOX ikunu 7.4 kontra 9.3 xhur, HR = 0.77, 97.5% CI = [0.63; 0.94]; valur p = 0.0026.

Il-medjan tas-sopravivenza globali kien 20.3 xahar fil-pazjenti kkurati bil-plaċebo u 21.2 xahar fil- pazjenti kkurati b’bevacizumab fis-sottogrupp ta’ kura b’FOLFOX, HR=0.94, 97.5% CI = [0.75 ; 1.16]; valur p = 0.4937, ir-riżultati li jikkorrespondu fis-sottogrupp ta’ kura b’XELOX, ikunu 19.2 kontra 21.4 xahar, HR = 0.84, 97.5% CI = [0.68 ; 1.04]; valur p = 0.0698.

ECOG E3200

Din kienet prova ta’ fażi III, randomised, ikkontrollata b’mod attiv, open-label li nvestigat Avastin 10 mg/kg f’taħlita ma’ leucovorin b’bolus ta’ 5-fluorouracil u wara infużjoni ta’ 5-fluorouracil, b’oxaliplatin IV (FOLFOX-4), mogħti fuq skeda ta’ kull ġimagħtejn f’pazjenti kkurati minn qabel (it- tieni linja) b’kanċer avvanzat tal-kolorektum. Fil-kategoriji tal-kimoterapija, il-kors ta’ FOLFOX-4 uża l-istess dożi u skeda kif muri f’Tabella 6 għall-prova NO16966.

Il-parametru primarju ta’ l-effikaċja tal-prova kien is-sopravivenza totali, definit bħala l-ħin mir- randomisation sal-mewt minn kull kawża. Tmin mija u disgħa u għoxrin pazjent kienu randomised (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 u 244 b’monoterapija ta’ Avastin). Iż-żjieda ta’ Avastin ma’ FOLFOX-4 wasslet f’titwil statistikament sinifikanti tas-sopravivenza. Kien osservat ukoll titjib statistikament sinifikanti fis-sopravivenza mingħajr progressjoni u fir-rata ta’ rispons oġġettiv (ara Tabella 8).

Tabella 8 Riżultati ta’ l-effikaċja għall-prova E3200

 

 

E3200

 

 

 

FOLFOX-

 

FOLFOX-4

 

4 + Avastina

Numru ta’ pazjenti

 

Sopravivenza totali

 

 

 

Medjan (xhur)

10.8

 

13.0

95% CI

10.12 – 11.86

 

12.09 – 14.03

Hazard ratiob

 

0.751

 

(valur p = 0.0012)

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

 

Medjan (xhur)

4.5

 

7.5

Hazard ratio

 

0.518

 

(valur p < 0.0001)

Rata ta’ rispons oġġettiv

 

 

 

Rata

8.6%

 

22.2%

 

(valur p < 0.0001)

a 10 mg/kg kull ġimagħtejn

 

 

 

b Relattiv għall-kategorija ta’ kontroll

 

 

 

Ma kienet osservata l-ebda differenza sinifikanti fit-tul tas-sopravivenza totali bejn pazjenti li rċevew monoterapija ta’ Avastin meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’FOLFOX-4. Sopravivenza mingħajr progressjoni u rata ta’ rispons oġġettiv kienu inferjuri fil-kategorija ta’ monoterapija ta’ Avastin meta mqabbel mal-kategorija ta’ FOLFOX-4.

ML18147

Din kienet prova ta’ Fażi III randomised, ikkontrollata u open-label li nvestigat Avastin 5.0 mg/kg kull ġimagħtejn jew 7.5 mg/kg kull 3 ġimgħat flimkien ma’ kimoterapija bbażata fuq fluoropyrimidine kontra kimoterapija bbażata fuq fluoropyrimidine waħedha f’pazjenti b’mCRC li kellhom progressjoni fuq kors ta’ kura preferita li kien fih bevacizumab.

Pazjenti b’mCRC ikkonfermat istoloġikament u bi progressjoni tal-marda kienu randomised 1:1 fi żmien 3 xhur wara l-waqfien ta’ terapija preferita ta’ bevacizumab biex jirċievu kimoterapija bbażata fuq fluoropyrimidine/oxaliplatin jew fluoropyrimidine/irinotecan (kimoterapija maqluba skont il- kimoterapija preferita) flimkien ma’ bevacizumab jew mingħajru. Il-kura ingħatat sal-progressjoni tal- marda jew sa tossiċità inaċċettabbli. Il-kejl tar-riżultat primarju kien is-sopravivenza globali definita bħala ż-żmien minn meta kienu randomised sa mewt minn kwalunkwe kawża.

Total ta’ 820 pazjent kienu randomised. Iż-żieda ta’ bevacizumab ma’ kimoterapija bbażata fuq fluoropyrimidine wasslet għal titwil statistikament sinifikanti fis-sopravivenza f’pazjenti b’mCRC li kellhom progressjoni fuq kors ta’ kura preferita li kien fih bevacizumab (ITT = 819) (ara Tabella 9).

Tabella 9 Riżultati tal-Effikaċja għal Studju ML18147 (popolazzjoni ITT)

 

 

ML18147

 

 

kimoterapija bbażata fuq

kimoterapija bbażata fuq

 

fluoropyrimidine/irinotecan

 

fluoropyrimidine/irinotecan

 

 

jew

 

jew

 

 

 

 

fluoropyrimidine/oxaliplatin

 

fluoropyrimidine/oxaliplatin

 

 

+ Avastina

Numru ta’ Pazjenti

 

 

Sopravivenza Totali

 

 

 

 

Medjan (xhur)

9.8

 

 

11.2

 

 

 

 

 

Proporzjon ta’ periklu

 

0.81 (0.69, 0.94)

 

(Intervall ta’ kunfidenza ta’ 95%)

 

(valur p = 0.0062)

 

Sopravivenza Mingħajr Progressjoni

 

 

 

 

Medjan (xhur)

4.1

 

 

5.7

Proporzjon ta’ periklu

 

0.68 (0.59, 0.78)

 

(Intervall ta’ kunfidenza ta’ 95%)

 

(valur p < 0.0001)

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiv (ORR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti inklużi fl-analiżi

 

 

Rata

3.9%

 

 

5.4%

 

 

(valur p = 0.3113)

 

a 5.0 mg/kg kull ġimagħtejn jew 7.5 mg/kg kull

3 ġimgħat

 

 

 

Kien osservat ukoll titjib statistikament sinifikanti fis-sopravivenza mingħajr progressjoni. Ir-rata ta’ rispons oġġettiv kienet baxxa fiż-żewġ gruppi ta’ kura u d-differenza ma kinitx sinifikanti.

Fi studju E3200 intużat doża ekwivalenti għal 5 mg/kg/ġimgħa ta’ bevacizumab f’pazjenti li qatt ma ħadu bevacizumab qabel, waqt li fi istudju ML18147 intużat doża ekwivalenti għal 2.5 mg/kg/ġimgħa ta’ bevacizumab f’pazjenti li qabel kienu kkurati b’bevacizumab. Paragun bejn il-provi tad-dejta tal- effikaċja u s-sigurtà huwa limitat minn differenzi bejn dawn l-istudji, l-aktar notevoli fil- popolazzjonijiet ta’ pazjenti, esponiment preċedenti għal bevacizumab u korsijiet ta’ kimoterapija. Id- dożi ekwivalenti għal 5 mg/kg/ġimgħa u 2.5 mg/kg/ġimgħa ta’ bevacizumab it-tnejn ipprovdew benefiċċju statistikament sinifikanti rigward OS (HR ta’ 0.751 fl-istudju E3200; HR ta’ 0.81 fl-istudju ML18147) u PFS (HR ta’ 0.518 fl-istudju E3200; HR ta’ 0.68 fl-istudju ML18147). F’termini ta’ sigurtà, kien hemm inċidenza globali ogħla ta’ AEs ta’ Grad 3-5 fl-istudju E3200 meta mqabbel mal- istudju ML18147.

Kanċer tas-sider li mmetastatizza (mBC)

Żewġ provi kbar ta’ Fażi III kienu maħsuba biex jinvestigaw l-effett tal-kura ta’ Avastin flimkien ma’ żewġ sustanzi ndividwali ta’ kimoterapija, kif imkejjel mill-mira primarja ta’ PFS. Titjib klinikament u statistikament sinifikanti f’PFS kien osservata fiż-żewġ provi.

Ir-riżultati ta’ PFS għas-sustanzi ndividwali ta’ kimoterapija inklużi fl-indikazzjoni huma miġbura fil- qosor taħt:

Studju E2100 (paclitaxel)

Żjieda medjana f’PFS 5.6 xhur, HR 0.421 (p <0.0001, 95% CI 0.343 ; 0.516)

Study AVF3694g (capecitabine)

Żjieda medjana f’PFS 2.9 xhur, HR 0.69 (p = 0.0002, 95% CI 0.56 ; 0.84)

Aktar dettalji għal kull studju u r-riżultati huma pprovduti taħt.

ECOG E2100

Prova E2100 kienet prova klinika open-label, randomised, ikkontrollata b’mod attiv u multicentre li evalwat Avastin flimkien ma’ paclitaxel għal kanċer tas-sider rikorrenti lokalment jew li mmetastatizza f’pazjenti li ma kienux irċievew kimoterapija minn qabel għall-mard metastatiku jew rikorrenti lokalment. Il-pazjenti kienu randomised għal paclitaxel waħdu (90 mg/m2 IV fuq medda ta’ siegħa darba fil-ġimgħa għal tlieta minn erba’ ġimgħat) jew flimkien ma’ Avastin (10 mg/kg infużjoni IV kull ġimagħtejn). Terapija ormonali minn qabel għall-kura ta’ mard metastatiku kienet permessa. Terapija awżiljarja b’taxane kienet permessa biss jekk intemmett ta’ l-anqas 12-il xahar qabel il-bidu tal-prova. Minn 722 pazjent fil-prova, il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom marda negattiva għal HER2 (90%), b’numru żgħir ta’ pazjenti bi stat HER2 mhux magħruf (8%) jew ikkonfermat bħala pożittiv (2%), li kienu kkurati minn qabel jew ikkunsidrati bħala mhux adattati għal terapija b’trastuzumab. Barra minn hekk, 65% tal-pazjenti kienu rċievew kimoterapija awżiljarja, inkluż 19% b’taxanes minn qabel u 49% b’anthracyclines minn qabel. Pazjenti b’metastasi fis-sistema nervuża ċentrali, inkluż leżjonijiet fil-moħħ ikkurati minn qabel jew li tneħħew b’kirurġija, kienu esklużi.

Fil-prova E2100, il-pazjenti kienu kkurati sal-progressjoni tal-marda. F’sitwazzjonijiet fejn kien meħtieġ twaqqif bikri tal-kimoterapija, il-kura b’Avastin bħala sustanza waħedha tkompliet sal- progressjoni tal-marda. Il-karatteristiċi tal-pazjenti fil-gruppi tal-prova kienu simili. Il-mira primarja ta’ din il-prova kienet sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS), ibbażata fuq ir-rapport ta’ l- investigaturi dwar il-prova tal-progressjoni tal-marda. Barra dan, twettqet ukoll analiżi ndipendenti tal- mira primarja. Ir-riżultati ta’ din il-prova huma ppreżentati f’tabella 10.

Tabella 10 Riżultati ta’ l-effikaċja fil-prova E2100:

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

Valutazzjoni ta’ l-investigatur*

 

valutazzjoni IRF

 

Paclitaxel

 

Paclitaxel/Avasti

 

Paclitaxel

 

Paclitaxel/Avasti

 

(n=354)

 

n

 

(n=354)

 

n

 

 

 

(n=368)

 

 

 

(n=368)

PFS Medjan (xhur)

5.8

 

11.4

 

5.8

 

11.3

HR

 

 

0.421

 

 

 

0.483

(95% CI)

(0.343 ; 0.516)

 

(0.385 ; 0.607)

Valur p

 

<0.0001

 

 

<0.0001

Rati ta’ rispons (għall-

pazjenti b’marda li tista’ titkejjel)

 

 

 

 

Valutazzjoni ta’ l-investigatur

 

valutazzjoni IRF

 

Paclitaxel

 

Paclitaxel/Avasti

 

Paclitaxel

 

Paclitaxel/Avasti

 

(n=273)

 

n

 

(n=243)

 

n

 

 

 

(n=252)

 

 

 

(n=229)

% ta’ pazjenti

23.4

 

48.0

 

22.2

 

49.8

b’rispons oġġettiv

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

 

 

<0.0001

 

 

 

<0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

* analiżi primarja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza globali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paclitaxel

 

Paclitaxel/Avastin

 

 

(n=354)

 

 

(n=368)

OS Medjan (xhur)

 

24.8

 

 

26.5

HR

 

0.869

 

 

 

(95% CI)

 

(0.722 ; 1.046)

 

 

Valur p

 

0.1374

 

 

Il-benefiċċju kliniku ta’ Avastin kif imkejjel mill-PFS intwera fis-sottogruppi taħt studju, speċifikati minn qabel, kollha (inkluż intervall mingħajr il-marda, numru ta’ postijiet b’metastasi, kimoterapija awżiljarja li ngħatat minn qabel, u stat ta’ riċettur għall-estroġen (ER).

AVF3694g

Studju AVF3694g kienet prova ta’ Fażi III, multicentre, randomised u kkontrollata bil-plaċebo maħsuba biex jiġu evalwati l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Avastin flimkien ma’ kimoterapija meta mqabbla ma’ kimoterapija flimkien ma’ plaċebo bħala kura primarja għall-pazjenti b’kanċer metastatiku tas- sider negattiv għal HER2 jew rikorrenti lokalment.

Kimoterapija kienet magħżul skont id-diskrezzjoni tal-investigatur qabel randomisation f’proporzjon ta’ 2:1 biex jirċievu kimoterapija u Avastin jew kimoterapija u plaċebo. L-għażliet ta’ kimoterapija kienu jinkludu, capecitabine, taxane (paclitaxel imwaħħal mal-proteini, docetaxel), sustanzi bbażati fuq anthracycline (doxorubicin/ cyclophosphamide, epirubicin/ cyclophosphamide, 5-fluorouracil/ doxorubicin/ cyclophosphamide, 5-fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide) mogħtija kull tliet ġimgħat (q3w). Avastin jew plaċebo ingħata f’doża ta’ 15 mg/kg q3w.

Dan l-istudju kien jinkludi fażi ta’ kura blinded, fażi mhux obbligatorja open-label wara l-progressjoni, u fażi ta’ sopravivenza ta’ wara. Matul il-fażi ta’ kura blinded, il-pazjenti rċevew kimoterapija u l- prodott mediċinali (Avastin jew plaċebo) kull 3 ġimgħat sal-progressjoni tal-marda, sa tossiċità li tillimita l-kura, jew mewt. Hekk kif isseħħ progressjoni tal-marda dokumentata, pazjenti li daħlu fil- fażi mhux obbligatorja open-label jkunu jistgħu jirċievu Avastin open-label flimkien ma’ firxa wiesgħa ta’ terapiji tat-tieni preferenza.

Saret analiżi statisitka indipendenti għal 1) pazjenti li rċevew capecitabine flimkien ma’ Avastin jew plaċebo; 2) pazjenti li rċevew terapija ibbażata fuq taxane jew terapija bbażata fuq anthracycline flimkien ma’ Avastin jew plaċebo. Il-mira primarja tal-istudju kienet PFS skont il-valutazzjoni tal- investigatur. Barra dan, il-mira primarja kienet evalwata wkoll minn kumitat ta’ analiżi ndipendenti (IRC).

Ir-riżultati ta’ dan l-istudju mill-analiżi finali definita fil-protokoll għal sopravivenza mingħajr progressjoni u rati ta’ rispons għall-ko-orti ta’ capecitabine mmexxi b’mod indipendenti ta’ Studju AVF3694g huma ppreżentati f’Tabella 11. Hemm ippreżentat ukoll riżultati minn analiżi esploratorja ta’ sopravivenza globali li jinkludu 7 xhur oħra ta’ visti ta’ wara (madwar 46% tal-pazjenti kienu mietu). Il-persentaġġ ta’ pazjenti li rċevew Avastin fil-fażi open-label kien ta’ 62.1% fil-grupp ta’ capecitabine + plaċebo u 49.9% fil-grupp ta’ capecitabine + Avastin.

Tabella 11 Riżultati tal-effikaċja għall-istudju AVF3694g: – Capecitabinea u Avastin/Plaċebo (Cap+ Avastin/Pl)

Sopravivenza mingħajr progressjonib

 

Valutazzjoni tal-Investigatur

 

Valutazzjoni IRC

 

Cap + Pl (n=

Cap + Avastin

Cap + Pl (n=

 

Cap + Avastin

 

206)

(n=409)

 

206)

 

(n=409)

PFS medjana (xhur)

5.7

8.6

 

6.2

 

9.8

Proprozjon ta’ periklu

0.69 (0.56; 0.84)

 

0.68 (0.54; 0.86)

vs grupp tal-plaċebo

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p

0.0002

 

0.0011

Rata ta’ rispons (għall-

pazjenti b’marda li tista’ tikejjel) b

 

 

 

 

Cap + Pl (n= 161)

 

Cap + Avastin (n=325)

% ta’ pazjenti

23.6

 

 

35.4

b’rispons oġġettiv

 

 

 

 

 

 

valur p

 

 

0.0097

 

 

Sopravivenza globali b

 

 

 

 

 

 

HR

 

0.88 (0.69; 1.13)

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur p (esploratorju)

 

 

0.33

 

 

a1000 mg/m2 orali darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata mogħtija kull 3 ġimgħat

bAnaliżi stratifikata kienet tinkludi l-avvenimenti kollha ta’ progressjoni u mewt minbarra dawk fejn terapija mhux skont il-protokoll (NPT) inbdiet qabel il-progressjoni dokumentata; dejta minn dawk il-pazjenti kienet

iċċensurata fl-aħħar valutazzjoni tat-tumur qabel il-bidu ta’ NPT.

Saret analiżi mhux stratifikata ta’ PFS (evalwata mill-investigatur) li ma ċċensuratx terapija mhux skont il-protokoll qabel il-progressjoni tal-marda. Ir-riżultati ta’ dawn l-analiżi kienu simili ħafna għar-riżultati ta’ PFS primarja.

Kanċer fil-pulmun taċ-ċelluli mhux żgħar (NSCLC)

Trattament ippreferut ta’ NSCLC mhux skwamuż f’kombinazzjoni ma’ kimoterapija bbażata fuq platinum

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Avastin, flimkien ma’ kimoterapija bbażata fuq platinum, fil-kura primarja ta’ pazjenti b’kanċer fil-pulmun mhux skwamuż, taċ-ċelluli mhux żgħar (NSCLC), kienu nvestigati fil-proviE4599 u BO17704. Intwera benefiċċju globali ta’ sopravvivenza fil-prova E4599 b’doża ta’ 15 mg/kg/q3wk ta’ bevacizumab. Prova BO17704 uriet li kemm doża ta’ 7.5 mg/kg/q3wk ta’ bevacizumab, kif ukoll dik ta’ 15 mg/kg/q3wk, jżidu s-sopravivenza bla progressjoni u r-rata ta’ rispons.

E4599

E4599 kienet prova klinika open-label, randomised, ikkontrollata b’mod attiv, li saret f’ħafna ċentri li vvalutat Avastin bħala kura primarja ta’ pazjenti b’NSCLC avvanzat lokalment (stadju IIIb b’effużjoni plewrali malinni), metastatiku jew rikorrenti minbarra istoloġija bi predominanza ta’ ċelluli skwamużi. Il-pazjenti kienu randomised għal kimoterapija bbażata fuq platinum (paclitaxel 200 mg/m2) u carboplatin AUC = 6.0, it-tnejn permezz ta’ infużjoni IV (PC) fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ 3- ġimgħat sa 6 ċikli jew PC flimkien ma’ Avastin b’doża ta’ 15 mg/kg bħala infużjoni IV fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ 3-ġimgħat. Wara t-tmiem tas-sitt ċikli ta’ kimoterapija b’carboplatin- paclitaxel jew mat-twaqqif prematur tal-kimoterapija, pazjenti fil-grupp ta’ Avastin + carboplatin– paclitaxel komplew jirċevu Avastin bħala sustanza waħedha kull 3 ġimgħat sal-progressjoni tal-mard. 878 pazjent kienu randomised għaż-żewġ gruppi.

Waqt il-prova, mill-pazjenti li rċevew il-kura ta’ prova, 32.2% (136/422) tal-pazjenti rċevew 7-12-il għotja ta’ Avastin u 21.1% (89/422) tal-pazjenti rċevew 13 jew aktar għotjiet ta’ Avastin.

Il-mira primarja kienet it-tul ta’ sopravivenza. Ir-riżultati huma mniżżla f’Tabella 12.

Tabella 12 Riżultati ta’ l-effikaċja għall-prova E4599

 

 

Grupp 1

 

Grupp 2

 

 

 

Carboplatin/

 

 

Carboplatin/

 

 

 

 

Paclitaxel +

 

 

Paclitaxel

 

Avastin

 

 

 

 

15 mg/kg q 3

 

 

 

 

ġimgħat

Numru ta’ pazjenti

 

Sopravivenza totali

 

 

 

 

Medjan (xhur)

 

10.3

12.3

Hazard ratio

 

0.80

(p=0.003)

 

 

95% CI (0.69; 0.93)

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

 

 

Medjan (xhur)

 

4.8

6.4

Hazard ratio

 

0.65

(p<0.0001)

 

 

95% CI (0.56; 0.76)

Rata ta’ rispons totali

 

 

 

 

Rata (persentaġġ)

 

12.9

 

29.0 (p<0.0001)

 

 

 

 

 

F’analiżi esploratorja, id-daqs tal-benefiċċju ta’ Avastin fuq is-sopravivenza totali kienet inqas evidenti fis-sottogrupp ta’ pazjenti li ma kellhomx istoloġija ta’ adenokarċinoma.

BO17704

Prova BO17704 kienet prova ta’ fażi III randomised u double-blind ta’ Avastin flimkien ma’ cisplatin u gemcitabine kontra plaċebo, cisplatin u gemcitabine f’pazjenti b’NSCLC mhux skwamuż lokalment avvanzat (stadju IIIb b’metastasi fil-glandoli limfatiċi supraklavikulari jew b’effużjoni malinni plewrali jew perikardijaka), metastatiku jew rikurrenti, li ma rċevewx kimoterapija minn qabel. Il-mira primarja kienet sopravivenza mingħajr progressjoni, miri sekondarji għall-prova kienu jinkludu t-tul tas-sopravivenza totali.

L-pazjenti kienu randomised għal kimoterapija bbażata fuq platinum, cisplatin 80 mg/m2 infużjoni fil- vini fl-ewwel ġurnata u gemcitabine 1250 mg/m2 infużjoni fil-vini fl-ewwel u fit-tmin ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ 3 ġimgħat sa 6 ċikli (CG) ma’ plaċebo jew CG ma’ Avastin f’doża ta’ 7.5 jew 15 mg/kg infużjoni IV fl-ewwel ġurnata ta’ kull ċiklu ta’ 3 ġimgħat. Fil-gruppi b’Avastin, il-pazjenti setgħu jirċievu Avastin bħala sustanza waħedha kull 3 ġimgħat sal-progressjoni tal-marda jew sa tossiċità mhux aċċettabbli. Riżultati tal-prova juru li 94% (277 / 296) tal-pazjenti eliġibbli komplew jirċievu bevacizumab bħala sustanża waħedha f’ċiklu 7. Proporzjoni għoli ta’ pazjenti (madwar 62%) komplew biex irċevew varjetà ta’ terapiji kontra l-kanċer mhux speċifikati fil-protokol, u dan għandu mnejn kellu effett fuq l-analiżi tas-sopravivenza totali.

Ir-riżultati ta’ l-effikaċja huma mniżżla f’Tabella 13.

Tabella 13 Riżultati ta’ l-effikaċja għall-prova BO17704

 

 

 

 

 

Cisplatin/Gemcitabine

Cisplatin/Gemcitabine

 

 

 

Cisplatin/Gemcitabine

+ Avastin

+ Avastin

 

 

 

+ plaċebo

7.5 mg/kg q 3 ġimgħat

15 mg/kg q 3 ġimgħat

Numru ta’ pazjenti

 

 

Sopravivenza

 

 

 

 

 

mingħajr progressjoni

6.1

 

6.7

 

6.5

 

Medjan (xhur)

 

 

 

 

 

(p = 0.0026)

(p = 0.0301)

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio

 

 

0.75

 

0.82

 

 

 

 

 

[0.62; 0.91]

 

[0.68; 0.98]

L-Aħjar rata ta’

20.1%

 

34.1%

 

30.4%

rispons totali a

 

 

(p< 0.0001)

(p=0.0023)

 

 

 

 

 

 

 

 

a

pazjenti b’marda li tista titkejjel fil-linja bażi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza totali

 

 

 

 

 

Medjan (xhur)

 

13.1

 

13.6

 

13.4

 

 

 

(p = 0.4203)

 

(p = 0.7613)

 

 

 

 

 

 

 

Hazard ratio

 

 

 

0.93

 

1.03

 

 

 

 

 

[0.78; 1.11]

 

[0.86, 1.23]

Trattament ippreferut ta’ NSCLC mhux skwamuż b’mutazzjonijiet li jattivaw EGFR f’kombinazzjoni ma’ erlotinib

JO25567

Studju JO25567 kien studju ta’ Fażi II, randomized, open-label u b’aktar minn ċentru wieħed li twettaq fil-Ġappun biex jevalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Avastin użat flimkien ma’ erlotinib f’pazjenti b’NSCLC mhux skwamuż b’mutazzjonijiet li jattivaw lil EGFR (tneħħija ta’ exon 19 jew mutazzjoni L858R ta’ exon 21) li ma kinux irċevew terapija sistemika minn qabel għall-marda ta’ Stadju IIIB/IV jew rikorrenti.

Il-punt finali primarju kien sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression-free survival) ibbażat fuq valutazzjoni ta’ analiżi indipendenti. Punti finali sekondarji kienu jinkludu sopravivenza globali, rata ta’ rispons, rata ta’ kontroll tal-marda, tul tar-rispons u sigurtà.

L-istat ta’ mutazzjoni ta’ EGFR kien determinat għal kull pazjent qabel l-ittestjar tal-pazjent u 154 pazjent kienu randomised biex jirċievu erlotinib + Avastin (erlotinib 150 mg mill-ħalq kuljum + Avastin [15 mg/kg IV kull 3 ġimgħat]) jew monoterapija ta’ erlotinib (150 mg mill-ħalq kuljum) sal- progressjoni tal-marda (PD – disease progression) jew sa tossiċità inaċċettabbli. Fin-nuqqas ta’ PD, it- twaqqif ta’ komponent wieħed tat-trattament tal-istudju fil-grupp ta’ erlotinib + Avastin ma wassalx għat-twaqqif tal-komponent l-ieħor tat-trattament tal-istudju kif speċifikat fil-protokoll tal-istudju.

Ir-riżultati tal-effikaċja tal-istudju huma ppreżentati f’Tabella 14.

Tabella 14 Riżultati tal-effikaċja għall-istudju JO25567

 

Erlotinib

 

Erlotinib + Avastin

 

N = 77#

 

N = 75#

PFS^ (xhur)

 

 

 

Medjan

9.7

 

16.0

HR (CI ta’ 95%)

0.54 (0.36; 0.79)

Valur p

 

0.0015

Rata ta’ Rispons Globali

 

 

 

Rata (n)

63.6% (49)

 

69.3% (52)

Valur p

 

0.4951

Sopravivenza totali* (xhur)

 

 

 

Medjan

48.5

 

48.4

HR (CI ta’ 95%)

0.91 (0.56; 1.46)

Valur p

 

0.6838

# Total ta’ 154 pazjent (Stat ta’ Ħila ta’ ECOG ta’ 0 jew 1) kienu randomised. Madankollu tnejn mill-pazjenti randomised waqfu mill-istudju qabel ma rċevew kwalunkwe trattament tal-istudju

^ Analiżi indipendenti u blinded (analiżi primarja definita mill-protokoll)

*Analiżi esploratorja; analiżi aġġornata għal OS fil-cut-off kliniku fit-28 ta’ Ottubru 2015, madwar 45% tal- pazjenti kienu mietu u għalhekk OS hija kkunsidrata bħala immatura.

CI, interval ta’ kunfidenza; HR, Proporzjon ta’ periklu minn analiżi ta’ regressjoni Cox mhux stratifikata; NR, ma ntlaħaqx.

Kanċer avvanzat u/jew metastatiku taċ-ċelluli renali (mRCC)

Avastin flimkien ma’ interferon alfa-2a għall-kura primarja ta’ kanċer avvanzat u/jew metastatiku taċ- ċelluli renali (BO17705)

Din kienet prova ta’ fażi III, randomised u double-blind imwettqa biex tivvaluta l-effikaċja u s-sigurtà ta’ Avastin flimkien ma’ interferon (IFN) alfa-2a kontra IFN alfa-2a waħdu bħala kura primarja f’mRCC. Is-649 pazjent randomised (641 ikkurati) kellhom Karnofsky Performance Status (KPS) ta’ ≥70%, l-ebda metastasi fis-CNS u funzjoni ta’ l-organi adegwata. Il-pazjenti kienu nefrotomizzati minħabba karċinoma primarja taċ-ċelluli renali. Avastin 10 mg/kg ingħata kull ġimagħtejn sal- progressjoni tal-marda. IFN alfa-2a ingħata sat-52 ġimgħa jew sal-progressjoni tal-marda f’doża rakkomandata tal-bidu ta’ 9 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa, li tippermetti tnaqqis fid-doża għal 3 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa f’2 passi. Pazjenti kienu stratifikati skond il-pajjiż u l-punteġġ Motzer u l- gruppi ta’ kura ġew murija li kienu bbilanċjati sew għall-fatturi pronjostiċi.

Il-mira primarja kienet sopravivenza globali, b’miri sekondarji għall-prova inkluż sopravivenza mingħajr progressjoni. Iż-żjieda ta’ Avastin ma’ IFN-alpha-2a żiedet PFS u r-rata ta’ rispons oġġettiv tat-tumur b’mod sinifikanti. Dawn ir-riżultati kienu kkonfermati permezz ta’ analiżi radjoloġika indipendenti. Madankollu, iż-żjieda fil-mira primarja ta’ sopravivenza globali b’xahrejn ma kienetx sinifikanti (HR= 0.91). Proporzjon għoli ta’ pazjenti (madwar 63% IFN/plaċebo; 55% Avastin/IFN) irċevew varjetà ta’ terapiji mhux speċifikati kontra l-kanċer wara l-prova, inkluż sustanzi anti- neoplastiċi, li setgħu kellhom effett fuq l-analiżi tas-sopravivenza globali.

Ir-riżultati ta’ l-effikaċja huma ppreżentati f'Tabella 15.

Tabella 15 Riżultati ta’ l-effikaċja għall-prova BO17705

 

 

BO17705

 

 

 

Plaċebo+ IFNa

Bvb + IFNa

Numru ta’ pazjenti

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

 

Medjan (xhur)

5.4

10.2

Hazard ratio

0.63

 

95% CI

0.52, 0.75

 

 

 

(valur p < 0.0001)

Rata oġġettiva ta’ rispons (%)

 

 

 

f’pazjent b’marda li titkejjel

 

 

 

n

Rata ta’ rispons

12.8%

31.4%

 

 

(valur p < 0.0001)

a Interferon alfa-2a 9 MIU 3x/ġimgħa

 

 

 

b Bevacizumab 10 mg/kg q ġimagħtejn

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza globali

 

 

 

Medjan (xhur)

 

21.3

23.3

Hazard ratio

 

0.91

 

95% CI

 

0.76, 1.10

 

 

 

(valur p 0.3360)

Mudell esploratorju multivarjabbli ta’ rigressjoni Cox bl-użu ta’ selezzjoni b’lura indika li l-fatturi pronostiċi fil-linja bażi li ġejjin kienu assoċjati b’mod qawwi mas-sopravivenza b’mod mhux dipendenti mill-kura: sess, għadd ta’ ċelluli bojod fid-demm, plejtlits, telf fil-piż tal-ġisem fis-6 xhur qabel id-dħul fil-prova, numru ta’ siti metastatiċi, għadd ta’ l-itwal dijametru tal-leżjonijiet immirati, punteġġ ta’ Motzer. Aġġustament għal dawn il-fatturi fil-linja bażi irriżulta f’hazard ratio tal-kura ta’ 0.78 (95% CI [0.63;0.96], p = 0.0219), li jindika tnaqqis ta’ 22% fir-riskju ta’ mewt għall-pazjenti fil- grupp ta’ Avastin+ IFN alfa-2a meta mqabbel mal-grupp ta’ IFN alfa-2a.

Sebgħa u disgħin (97) pazjent fil-grupp ta’ IFN alfa-2a u 131 pazjent fil-grupp ta’ Avastin naqqsu d- doża ta’ IFN alfa-2a minn 9 MIU għal 6 jew 3 MIU tliet darbiet fil-ġimgħa kif speċifikat minn qabel fil-protokoll. Tnaqqis fid-doża ta’ IFN alfa-2a ma deherx li għandu effett fuq l-effikaċja tat-taħlita ta’ Avastin u IFN alfa-2a ibbażat fuq rati ta’ PFS mingħajr avvenimenti maż-żmien, kif muri minn analiżi ta’ sottogrupp. Il-131 pazjent fil-grupp ta’ Avastin + IFN alfa-2a li naqqsu u żammew id-doża ta’ IFN alfa-2a f’6 jew 3 MIU waqt il-prova, wrew rati ta’ PFS mingħajr avvenimenti wara 6, 12 u 18-il xahar ta’ 73, 52 u 21% rispettivament, meta mqabbel ma’ 61, 43 u 17% fil-popolazzjoni totali ta’ pazjenti li kienu qed jirċievu Avastin + IFN alfa-2a.

AVF2938

Din kienet prova klinika randomised, double-blind u ta’ fażi II li nvestigat Avastin 10 mg/kg fi skeda ta’ kull ġimagħtejn bl-istess doża ta’ Avastin flimkien ma’ 150 mg erlotinib kuljum, f’pazjenti b’RCC metastatiku taċ-ċelluli ċari. Total ta’ 104 pazjent kienu randomised għall-kura f’din il-prova, 53 għal Avastin 10 mg/kg kull ġimagħtejn u plaċebo u 51 għal Avastin 10 mg/kg kull ġimagħtejn u erlotinib 150 mg kuljum. L-analiżi tal-mira primarja ma wriet l-ebda differenza bejn il-grupp b’Avastin + Placebo u l-grupp b’Avastin + Erlotinib (PFS medjan 8.5 kontra 9.9 xhur). Seba’ pazjenti f’kull grupp ta’ kura kellhom rispons oġġettiv. Iż-żjieda ta’ erlotinib ma’ bevacizumab ma wasslitx għal titjib f’OS (HR = 1.764; p=0.1789), tul tar-rispons oġġettiv (6.7 vs 9.1 xhur) jew ħin sal-progressjoni tas-sintomi (HR = 1.172; p = 0.5076).

AVF0890

Din kienet prova randomised ta’ fażi II li saret biex tqabbel l-effikaċja u s-sigurtà ta’ bevacizumab kontra l-plaċebo. Total ta’ 116-il pazjent kienu randomised biex jirċievu bevacizumab 3 mg/kg kull ġimagħtejn (n=39), 10 mg/kg kull ġimagħtejn; (n=37), jew plaċebo (n=40). Analiżi interim uriet li kien hemm titwil sinifikanti tal-ħin sal-progressjoni tal-marda fil-grupp ta’ 10 mg/kg kif mqabbel mal- grupp tal-plaċebo (hazard ratio, 2.55; p<0.001). Kien hemm differenza żgħira, kemm kemm sinifikat, bejn il-ħin sal-progressjoni tal-marda fil-grupp ta’ 3 mg/kg u dak fil-grupp tal-plaċebo (hazard ratio, 1.26; p=0.053). Erba’ pazjenti kellhom rispons oġġettiv (parzjali), u dawn kollha kienu rċievew id- doża ta’ 10 mg/kg bevacizumab; l-ORR għad-doża ta’ 10 mg/kg kien ta’ 10%.

Kanċer tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan u kanċer primarju tal-peritonew

Kura preferita ta’ kanċer tal-ovarji

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Avastin fil-kura preferita ta’ pazjenti b’kanċer tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal-peritonew kienu studjati f’żewġ provi ta’ fażi III (GOG-0218 u BO17707) li evalwaw l-effett taż-żjieda ta’ Avastin ma’ carboplatin u paclitaxel meta mqabbla ma’ kors ta’ kimoterapija waħedha.

GOG-0218

L-istudju GOG-0218 kien studju ta’ fażi III, multiċentriku, randomised, double-blind, ikkontrollat bil- plaċebo u bi tliet gruppi li evalwa l-effett taż-żjieda ta’ Avastin ma’ kors ta’ kimoterapija pprovat (carboplatin u paclitaxel) f’pazjenti b’kanċer avanzat (Stadji IIIB, IIIC u IV skont il-verżjoni tal-istadji ta’ FIGO datata 1988) tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal-peritonew.

Pazjenti li kienu rċevew terapija b’bevacizumab minn qabel jew terapija sistemika kontra l-kanċer minn qabel (eż., kimoterapija, terapija b’antikorp monoklonali, terapija b’inibitur ta’ tyrosine kinase, jew terapija ormonali) jew radjuterapija fl-addome jew pelvi minn qabel kienu esklużi mill-istudju.

Total ta’ 1873 pazjent kienu randomised fi proporzjonijiet ugwali għat-tliet gruppi li ġejjin:

Grupp CPP: Ħames ċikli ta’ plaċebo (inbeda f’ċiklu 2) flimkien ma’ carboplatin (AUC 6) u paclitaxel (175 mg/m2) għal 6 ċikli segwit minn plaċebo waħdu, għal total sa 15-il xahar ta’ terapija

Grupp CPB15: Ħames ċikli ta’ Avastin (15 mg/kg q3w inbeda f’ċiklu 2) flimkien ma’ carboplatin (AUC 6) u paclitaxel (175 mg/m2) għal 6 ċikli segwit minn plaċebo waħdu, għal total sa 15-il xahar ta’ terapija

Grupp CPB15+: Ħames ċikli ta’ Avastin (15 mg/kg q3w inbeda f’ċiklu 2) flimkien ma’ carboplatin (AUC 6) u paclitaxel (175 mg/m2) għal 6 ċikli segwit minn użu kontinwu ta’ Avastin (15 mg/kg q3w) bħala sustanza waħedha għal total sa 15-il xahar ta’ terapija.

Il-maġġoranza tal-pazjenti inklużi fl-istudju kienu Bojod (87% fit-tliet gruppi kollha); l-età medjana kienet 60 sena fil-gruppi CPP u CPB15 u 59 sena fil-grupp CPB15+; u 29% tal-pazjenti f’CPP jew CPB15 u 26% f’CPB15+ kellhom età ’l fuq minn 65 sena. Globalment madwar 50% tal-pazjenti kellhom GOG PS ta’ 0 fil-linja bażi, 43% punteġġ GOG PS ta’ 1, u 7% punteġġ GOG PS ta’ 2. Il- maġġoranza tal-pazjenti kellhom EOC (82% f’CPP u CPB15, 85% f’CPB15+) segwit minn PPC (16% f’CPP, 15% f’CPB15, 13% f’CPB15+) u FTC (1% f’CPP, 3% f’CPB15, 2% f’CPB15+). Il- maġġoranza tal-pazjenti kellhom adenokarċinoma seruża tat-tip istoloġika (85% f’CPP u CPB15, 86% f’CPB15+). Globalment madwar 34% ta’ pazjenti kienu FIGO Stadju III bi tneħħija ottimali b’marda residwa sostanzjali, 40% kienu Stadju III bi tneħħija inqas minn ottimali, u 26% kienu pazjenti ta’ Stadju IV.

Il-mira primarja kienet PFS ibbażata fuq valutazzjoni tal-investigatur tal-progressjoni tal-marda bbażat fuq skans radjoloġiċi jew livelli ta’ CA 125, jew deterjorazzjoni sintomatika għal kull protokoll. Barra dan, saret analiżi speċifikata minn qabel tal-iċċensurar ta’ dejta għal avvenimenti ta’ progressjoni ta’ CA-125, kif ukoll valutazzjoni indipendenti ta’ PFS kif determinat minn skans radjoloġiċi.

Il-prova laħqet l-oġġettiv primarju tagħha ta’ titjib ta’ PFS. Meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati b’kimoterapija (carboplatin u paclitaxel) biss f’sitwazzjoni primarja, il-pazjenti li rċevew bevacizumab b’doża ta’ 15 mg/kg q3w flimkien ma’ kimoterapija u komplew jirċievu bevacizumab waħdu (CPB15+), kellhom titjib klinikament u statistikament sinifikanti f’PFS.

F’pazjenti li rċevew bevacizumab waħdu flimkien ma’ kimoterapija u ma komplewx jirċievu bevacizumab waħdu (CPB15), ma kien osservat l-ebda benefiċċju kliniku sinifikanti f’PFS.

Ir-riżultati ta’ dan l-istudju huma miġbura fil-qosor f’Tabella 16.

Tabella 16 Riżultati tal-effikaċja minn studju GOG-0218

Sopravivenza mingħajr progressjoni 1

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

(n = 625)

(n = 625)

(n = 623)

PFS medjana (xhur)

10.6

11.6

14.7

 

Proporzjon ta’ Periklu (95% CI) 2

 

0.89

0.70

 

valur p 3, 4

 

(0.78, 1.02)

(0.61, 0.81)

 

 

0.0437

< 0.0001

 

Rata ta’ rispons Oġġettiv 5

 

 

 

 

 

CPP

CPB15

CPB15+ (n = 403)

 

(n = 396)

(n = 393)

 

 

 

% ta’ pazjenti b’rispons oġġettiv

63.4

66.2

66.0

 

valur p

 

0.2341

0.2041

 

Sopravivenza globali 6

 

 

 

 

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

 

(n = 625)

(n = 625)

(n = 623)

OS medjan (xhur)

40.6

38.8

43.8

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI) 2

 

1.07 (0.91, 1.25)

0.88 (0.75, 1.04)

 

valur p 3

 

0.2197

0.0641

 

1 Analiżi ta’ PFS speċifikata mill-protokoll GOG evalwata mill-investigatur (la iċċensurata għall-progressjonijiet ta’ CA-125 u lanqas iċċensurata għal NPT qabel il-progressjoni tal-marda) b’data cut-off tad-dejta ta’ 25 ta’ Frar, 2010.

2 Imqabbel mal-grupp ta’ kontroll, proporzjon ta’ periklu stratifikat. 3 Valur p log-rank ta’ naħa waħda

4 Suġġett għal-limitu ta’ valur p ta’ 0.0116. 5 Pazjenti b’marda li tikejjel fil-lija bażi.

6 Analiżi finali tas-sopravivenza globali mwettqa meta 46.9% tal-pazjenti kienu mietu.

Saru analiżi speċifikati minn qabel ta’ PFS, kollha b’data cut-off ta’ 29 ta’ Settembru 2009. Ir-riżultati ta’ dawn l-analiżi speċifikati minn qabel kienu:

L-analiżi speċifikata mill-protokoll ta’ PFS evalwata mill-investigatur (mingħajr ċensura għall-progressjoni ta’ CA-125 jew terapija mhux tal-protokoll [NPT]) uriet proporzjon ta’ periklu stratifikat ta’ 0.71 (95% CI: 0.61-0.83, valur p log-rank ta’ naħa waħda < 0.0001) meta CPB15+ huwa mqabbel ma’ CPP, b’PFS medjana ta’ 10.4 xhur fil-grupp CPP u 14.1 xahar fil- grupp CPB15+.

L-analiżi primarja ta’ PFS evalwata mill-investigatur (ċensura għall-progressjonijiet ta’ CA- 125 u NPT) uriet proporzjon ta’ periklu stratifikat ta’ 0.62 (95% CI: 0.52-0.75, valur p log- rank ta’ naħa waħda < 0.0001) meta CPB15+ huwa mqabbel ma’ CPP, b’PFS medjana ta’ 12.0-il-xahar fil-grupp CPP u 18.2 xhur fil-grupp CPB15+.

L-analiżi ta’ PFS kif determinata mill-kumitat ta’ evalwazzjoni indipendenti (ċensura għal NPT) uriet proporzjon ta’ periklu stratifikat ta’ 0.62 (95% CI: 0.50-0.77, valur p log-rank ta’ naħa waħda < 0.0001) meta CPB15+ huwa mqabbel ma’ CPP, b’PFS medjana ta’ 13.1 fil- grupp CPP u ta’ 19.1 xahar fil-grupp CPB15+.

Analiżi tas-sottogrupp ta’ PFS skont l-istadju tal-marda u l-istat ta’ tneħħija huma miġbura fil-qosor f’Tabella 17. Dawn ir-riżultati juru r-robustezza tal-analiżi ta’ PFS kif muri f’Tabella 16.

Tabella 17 Riżultati ta’ PFS1 skont l-istadju tal-marda u l-istat ta’ tneħħija minn studju GOG- 0218

Pazjenti randomised b’marda ta’ Stadju III bi tneħħija ottimali2,3

 

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

 

(n = 219)

(n = 204)

(n = 216)

PFS Medjana (xhur)

 

12.4

14.3

17.5

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)4

 

 

0.81

0.66

 

 

 

 

(0.62, 1.05)

(0.50, 0.86)

 

Pazjenti randomised b’marda ta’

Stadju III bi tneħħija mhux

ottimali3

 

 

 

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

 

 

(n = 253)

(n = 256)

(n = 242)

PFS Medjana (xhur)

 

10.1

10.9

13.9

 

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)4

 

 

0.93

0.78

 

 

 

 

(0.77, 1.14)

(0.63, 0.96)

 

Pazjenti randomised b’marda ta’

Stadju IV

 

 

 

 

 

 

CPP

CPB15

CPB15+

 

 

 

(n = 153)

(n = 165)

(n = 165)

PFS Medjana (xhur)

9.5

10.4

12.8

 

Proporzjon ta’ Periklu (95% CI)4

 

0.90

0.64

 

 

 

 

(0.70, 1.16)

(0.49, 0.82)

 

1 Analiżi ta’ PFS speċifikata mill-protokoll GOG evalwata mill-investigatur (la iċċensurata għall-progressjonijiet ta’ CA-125 u lanqas iċċensurata għal NPT qabel il-progressjoni tal-marda) b’data cut-off tad-dejta ta’ 25 ta’ Frar, 2010.

2 B’marda residwali sostanzjali.

3 3.7% tal-popolazzjoni globali ta’ pazjenti randomised kellhom marda ta’ Stadju IIIB. 4 Imqabbel mal-grupp ta’ kontroll.

BO17707 (ICON7)

BO17707 kien studju ta’ Fażi III, b’żewġ gruppi, multiċentriku, randomised, ikkontrollat, open-label li qabbel l-effett taż-żjieda ta’ Avastin ma’ carboplatin flimkien ma’ paclitaxel f’pazjenti b’kanċer avanzat tal-epetilju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal-peritonew b’FIGO stadju I jew IIA (Grad 3 jew istoloġija ta’ ċelluli ċari biss; n = 142), jew FIGO stadju IIB - IV (kull Grad u kull tip ta’ istoloġija, n = 1386) wara kirurġija (NCI-CTCAE v.3). F’din il-prova intużat il-verżjoni tal-istadji ta’ FIGO datata 1988.

Pazjenti li kienu rċevew terapija b’bevacizumab minn qabel jew terapija sistemika kontra l-kanċer għall-kanċer tal-ovarji minn qabel (eż., kimoterapija, terapija b’antikorp monoklonali, terapija b’inibitur ta’ tyrosine kinase, jew terapija ormonali) jew radjoterapija fl-addome jew pelvi kienu esklużi mill-istudju.

Total ta’ 1528 pazjent kienu randomised fi proporzjonijiet ugwali għaż-żewġ gruppi li ġejjin:

Grupp CP: Carboplatin (AUC 6) u paclitaxel (175 mg/m2) għal 6 ċikli ta’ 3 ġimgħat

Grupp CPB7.5+: Carboplatin (AUC 6) u paclitaxel (175 mg/m2) għal 6 ċikli ta’ 3 ġimgħat flimkien ma’ Avastin (7.5 mg/kg q3w) għal mhux aktar minn 12-il xahar (Avastin inbeda f’ċiklu 2 tal-kimoterapija jekk il-kura inbdiet fi żmien 4 ġimgħat mill-kirurġija jew fl-ewwel ċiklu jekk il-kura inbdiet aktar minn 4 ġimgħat wara l-kirurġija).

Il-maġġoranza tal-pazjenti inklużi fl-istudju kienu Bojod (96%), l-età medjana kienet ta’ 57 sena fiż- żewġ gruppi ta’ kura, 25% tal-pazjenti f’kull grupp ta’ kura kellhom età ta’ 65 sena jew aktar, u madwar 50% tal-pazjenti kellhom ECOG PS ta’ 1; 7% tal-pazjenti f’kull grupp ta’ kura kellhom ECOG PS ta’ 2. Il-maġġoranza tal-pazjenti kellhom EOC (87.7%) segwit minn PPC (6.9%) u FTC (3.7%) jew taħlita tat-tliet oriġini (1.7%). Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti kienu FIGO Stadju III (it-tnejn 68%) segwit minn FIGO Stadju IV (13% u 14%), FIGO Stadju II (10% u 11%) u FIGO Stadju I (9% u 7%). Il-maġġoranza tal-pazjenti f’kull grupp ta’ kura (74% u 71%) kellhom tumuri primarji b’ftit li

xejn diffrenzjar (Grad 3) fil-linja bażi. L-inċidenza ta’ kull sotto tip istoloġiku ta’ EOC kienet simili bejn il-gruppi ta’ kura; 69% tal-pazjenti f’kull grupp ta’ kura kellhom adenokarċinoma seruża tat-tip istoloġika.

Il-mira primarja kienet PFS kif evalwata mill-investigatur bl-użu ta’ RECIST.

Il-prova laħqet l-oġġettiv primarju tagħha ta’ titjib f’PFS. Imqabbla ma’ pazjenti kkurati b’kimoterapija (carboplatin u paclitaxel) waħedha fl-isfond ta’ kura primarja, il-pazjenti li rċevew bevacizumab b’doża ta’ 7.5 mg/kg q3w flimkien ma’ kimoterapija u komplew jirċievu bevacizumab sa 18-il ċikli kellhom titjib statistikament sinifikanti f’PFS.

Ir-riżultati ta’ dan l-istudju huma miġbura fil-qosor f’Tabella 18.

Tabella 18 Riżultati tal-effikaċja minn studju BO17707 (ICON7)

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

CP

 

CPB7.5+

PFS medjana (xhur) 2

(n = 764)

 

(n =764)

16.9

 

19.3

Proporzjon ta’ periklu [95% CI] 2

 

0.86 [0.75; 0.98]

 

 

(valur p = 0.0185)

Rata ta’ rispons Oġġettiv 1

 

 

 

 

CP

 

CPB7.5+

 

(n = 277)

 

(n = 272)

Rata ta’ rispons

54.9%

 

64.7%

 

 

(valur p = 0.0188)

Sopravivenza globali 3

 

 

 

 

CP

 

CPB7.5+

 

(n = 764)

 

(n = 764)

Medjan (xhur)

58.0

 

57.4

Proporzjon ta’ periklu [95% CI]

 

0.99 [0.85; 1.15]

 

 

(valur p = 0.8910)

1 Pazjenti b’marda li setgħet tikejjel fil-linja bażi.

2 Analiżi ta’ PFS evalwata mill-investigatur b’data meta waqqfet tinġabar id-dejta ta’ 30 ta’ Novembru 2010. 3 Analiżi finali tas-sopravivenza globali mwettqa meta 46.7% tal-pazjenti kienu mietu b’data meta waqqfet tinġabar id-dejta ta’ 31 ta’ Marzu 2013.

L-analiżi primarja ta’ PFS evalwata mill-investigatur b’data cut-off ta’ 28 ta’ Frar 2010 uriet proporzjon ta’ periklu mhux stratifikat ta’ 0.79 (95% CI: 0.68-0.91, valur p log-rank ta’ żewġ naħat 0.0010) b’PFS medjana ta’ 16.0 il-xahar fil-grupp CP u ta’ 18.3 xhur fil-grupp CPB7.5+.

Analiżi ta’ PFS ta’ sottogrupp skont l-istadju tal-marda u l-istat ta’ tneħħija hija miġbura fil-qosor f’Tabella 19. Dawn ir-riżultati juru r-robustezza tal-analiżi ta’ PFS kif muri f’Tabella 18.

Tabella 19 Riżultati ta’ PFS1 skont l-istadju tal-marda u l-istat ta’ tneħħija minn studju BO17707 (ICON7)

Pazjenti randomised b’marda ta’ Stadju III bi tneħħija ottimali2,3

 

CP

CPB7.5+

 

(n = 368)

(n = 383)

PFS Medjana (xhur)

17.7

19.3

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)4

 

0.89

 

 

(0.74, 1.07)

Pazjenti randomised b’marda ta’

Stadju III bi tneħħija mhux

ottimali3

 

CP

CPB7.5+

 

(n = 154)

(n = 140)

PFS Medjana (xhur)

10.1

16.9

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)4

 

0.67

 

 

(0.52, 0.87)

Pazjenti randomised b’marda ta’

Stadju IV

 

 

CP

CPB7.5+

 

(n = 97)

(n = 104)

PFS Medjana (xhur)

10.1

13.5

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)4

 

0.74

 

 

(0.55, 1.01)

1Analiżi ta’ PFS evalwata mill-investigatur b’data cut-off ta’ 30 ta’ Novembru 2010.

2Bi jew mingħajr marda residwali sostanzjali.

3 5.8% tal-popolazzjoni globali ta’ pazjenti randomised kellhom marda ta’ Stadju IIIB. 4 Imqabbel mal-grupp ta’ kontroll.

Kanċer rikorrenti tal-ovarji

Is-sigurtà u effikaċja ta’ Avastin fil-kura ta’ kanċer rikorrenti tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal-peritonew ġew studjati fi tliet provi ta’ fażi III (AVF4095g, MO22224 u GOG-0213) b’popolazzjonijiet ta’ pazjenti u korsijiet ta’ kimoterapija differenti.

AVF4095g evalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ bevacizumab flimkien ma’ carboplatin u gemcitabine, segwit minn bevacizumab bħala sustanza waħedha f’pazjenti b’kanċer rikorrenti tal-epitelju tal- ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal-peritonew sensittivi għall-platinu.

GOG-0213 evalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ bevacizumab flimkien ma’ carboplatin u paclitaxel, segwit minn bevacizumab bħala sustanza waħedha f’pazjenti b’kanċer rikorrenti tal-epitelju tal- ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal-peritonew sensittiv għall-platinu.

MO22224 evalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ bevacizumab flimkien ma’ paclitaxel, topotecan, jew doxorubicin liposomali pegilat f’pazjenti b’kanċer rikorrenti tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal-peritonew reżistenti għall-platinu.

AVF4095g

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Avastin fil-kura ta’ pazjenti b’kanċer rikorrenti tal-epitelju tal-ovarji, tat- tubu fallopjan, jew kanċer primarju tal-peritonew, sensittiv għall-platinu, li ma rċevewx kimoterapija minn qabel f’ambjent rikorrenti jew kura minn qabel b’bevacizumab, kienu studjati fi prova ta’ fażi III, randomised, double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo (AVF4095g). L-istudju qabbel l-effett taż-żieda ta’ Avastin ma’ kimoterapija ta’ carboplatin u gemcitabine u l-kontinwazzjoni ta’ Avastin bħala sustanża waħedha sal-progressjoni, ma’ carboplatin u gemcitabine waħedhom.

Pazjenti b’kanċer tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan, jew kanċer primarju tal-peritonew iddokumentat b’mod istoloġiku li kien ħareġ mill-ġdid > 6 xhur wara kimoterapija bbażata fuq platinu li ma kienux irċevew kimoterapija f’ambjent rikorrenti u li ma kienux irċevew terapija minn qabel b’bevacizumab jew b’inibituri oħra ta’ VEGF jew sustanzi mmirati lejn ir-riċettur ta’ VEGF biss kienu inklużi fl-istudju.

Total ta’ 484 pazjent b’marda li titkejjel kienu randomised 1:1 għal wieħed minn dawn:

Carboplatin (AUC4, Ġurnata 1) u gemcitabine (1000 mg/m2 f’Ġurnata 1 u 8) u plaċebo fl-istess waqt kull 3 ġimgħat għal 6 ċikli u sa 10 ċikli segwit minn plaċebo (kull 3 ġimgħat) waħdu sal- progressjoni tal-marda jew tossiċità mhux aċċettabli

Carboplatin (AUC4, Ġurnata 1) u gemcitabine (1000 mg/m2 f’Ġurnata 1 u 8) u Avastin (15 mg/kg Ġurnata 1) fl-istess waqt kull 3 ġimgħat għal 6 ċikli u sa 10 ċikli segwit minn Avastin (15 mg/kg kull 3 ġimgħat) waħdu sal-progressjoni tal-marda jew tossiċità mhux aċċettabli

Il-mira primarja kienet sopravivenza mingħajr progressjoni bbażata fuq valutazzjoni tal-investigatur bl-użu ta’ RECIST 1.0. modifikat. Miri addizzjonali kienu jinkludu rispons oġġettiv, tul tar-rispons, sopravivenza globali u sigurtà. Saret ukoll valutazzjoni indipendenti tal-mira primarja.

Ir-riżultati ta’ dan l-istudju huma miġbura fil-qosor f’Tabella 20.

Tabella 20 Riżultati tal-effikaċja mill-istudju AVF4095g

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

Valutazzjoni tal-Investigatur

 

Valutazzjoni IRC

 

Plaċebo+ C/G

 

Avastin + C/G

Plaċebo+ C/G

 

 

Avastin + C/G

 

(n = 242)

 

 

(n = 242)

 

(n = 242)

 

 

(n = 242)

Mhux iċċensurat għal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NPT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS medjana (xhur)

8.4

 

 

12.4

8.6

 

12.3

Proporzjon ta’ periklu

0.524 [0.425, 0.645]

0.480 [0.377, 0.613]

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

 

<0.0001

<0.0001

Iċċensutat għal NPT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS medjana (xhur)

8.4

 

 

12.4

8.6

 

12.3

Proporzjon ta’ periklu

0.484 [0.388, 0.605]

0.451 [0.351, 0.580]

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

 

<0.0001

<0.0001

Rata ta’ rispons oġġettiv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valutazzjoni tal-Investigatur

 

Valutazzjoni IRC

 

Plaċebo+ C/G

 

Avastin + C/G

Plaċebo+ C/G

 

 

Avastin + C/G

 

(n = 242)

 

 

(n = 242)

 

(n = 242)

 

 

(n = 242)

% ta’ pazjenti b’rispons

57.4%

 

 

78.5%

53.7%

 

 

74.8%

oġġettiv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

 

<0.0001

<0.0001

Sopravivenza globali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo+ C/G

 

Avastin + C/G

 

 

 

(n = 242)

 

 

(n = 242)

OS medjana (xhur)

 

 

32.9

 

 

33.6

Proporzjon ta’ periklu

 

 

0.952 [0.771, 1.176]

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

 

 

0.6479

 

 

 

 

Analiżi tas-sottogruppi ta’ PFS dipendenti fuq rikorrenza mill-aħħar terapija ta’ platinu huma miġbura fil-qosor f’Tabella 21.

Tabella 21 Sopravivienza mingħajr progressjoni skont iż-żmien mill-aħħar terapija ta’ platinu sa rikorrenza

 

Valutazzjoni tal-Investigatur

Żmien mill-aħhar terapija ta’

Plaċebo + C/G

 

Avastin + C/G

platinu sa rikorrenza

(n = 242)

 

(n = 242)

6 - 12-il xahar (n=202)

 

 

 

Medjan

8.0

 

11.9

Proporzjon ta’ periklu

 

0.41 (0.29

– 0.58)

(95% CI)

 

 

 

> 12-il xahar (n=282)

 

 

 

Medjan

9.7

 

12.4

Proporzjon ta’ periklu

 

0.55 (0.41

– 0.73)

(95% CI)

 

 

 

GOG-0213

GOG-0213, prova ta’ fażi III, każwali, b’kontrolli u bit-tikketta tingħaraf, studjat is-sigurtà u l- effikaċja ta’ Avastin fit-trattament ta’ pazjenti b’kanċer rikorrenti tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan, jew kanċer primarju tal-peritonew, sensittiv għall-platinu, li ma rċevewx kimoterapija minn qabel fl-ambjent rikorrenti. Ma kien hemm l-ebda kriterju ta’ esklużjoni għal terapija anti-anġjoġenika minn qabel. L-istudju evalwa l-effett taż-żieda ta’ Avastin ma’ carboplatin+paclitaxel u l- kontinwazzjoni ta’ Avastin bħala sustanża waħedha sal-progressjoni tal-marda jew sal-okkorrenza ta’ tossiċità inaċċettabbli meta mqabbla ma’ carboplatin+paclitaxel waħedhom.

Total ta’ 673 pazjent kienu magħżula b’mod każwali fi proporzjonijiet ugwali għaż-żewġ gruppi ta’ trattament li ġejjin:

grupp ta’ CP: Carboplatin (AUC5) u paclitaxel (175 mg/m2 IV) kull 3 ġimgħat għal 6 ċikli u sa 8 ċikli.

grupp ta’ CPB: Carboplatin (AUC5) u paclitaxel (175 mg/m2 IV) u Avastin fl-istess waqt (15 mg/kg) kull 3 ġimgħat għal 6 ċikli u sa 8 ċikli, segwit minn Avastin (15 mg/kg kull 3 ġimgħat) waħdu sal-progressjoni tal-marda jew sal-okkorrenza ta’ tossiċità inaċċettabbli.

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti kemm fil-grupp ta’ CP (80.4%) kif ukoll fil-grupp ta’ CPB (78.9%) kienu Bojod. L-età medjana kienet ta’ 60.0 sena fil-grupp ta’ CP u 59.0 sena fil-grupp ta’ CPB. Il- maġġoranza tal-pazjenti (CP: 64.6%; CPB: 68.8%) kienu fil-kategorija ta’ età ta’ < 65 sena. Fil-linja bażi, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti fiż-żewġ gruppi ta’ trattament kellhom GOG PS ta’ 0 (CP: 82.4%: CPB; 80.7%) jew 1 (CP: 16.7%: CPB; 18.1%). GOG PS ta’ 2 fil-linja bażi kien irrappurtat f’0.9% tal- pazjenti fil-grupp ta’ CP u f’1.2% tal-pazjenti fil-grupp ta’ CPB.

Il-punt aħħari primarju tal-effikaċja kien is-sopravivenza globali (OS - overall survival). Il-punt aħħari ewlieni sekondarju tal-effikaċja kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression-free survival). Ir-riżultati huma ppreżentati fit-Tabella 22.

Tabella 22 Riżultati tal-effikaċja1,2 mill-istudju GOG-0213

Punt Aħħari Primarju

Sopravivenza Globali (OS)

CP

 

CPB

 

(n=336)

 

(n=337)

OS medjana (xhur)

37.3

 

42.6

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’ 95%)

0.823 [CI: 0.680, 0.996]

(eCRF)a

 

 

 

Valur p

 

0.0447

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’ 95%) (formola

0.838 [CI: 0.693, 1.014]

ta’ reġistrazzjoni)b

 

 

 

Valur p

 

0.0683

Punt Aħħari Sekondarju

 

 

 

 

 

 

 

Sopravivenza Mingħajr Progressjoni

CP

 

CPB

(PFS)

(n=336)

 

(n=337)

PFS medjana (xhur)

10.2

 

13.8

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’ 95%)

0.613 [CI: 0.521, 0.721]

Valur p

 

<0.0001

1 Analiżi finali 2 Valutazzjonijiet tat-tumur u evalwazzjonijiet tar-rispons kienu determinati mill-investigaturi bl-użu tal- kriterji GOG RECIST (Linja gwida RECIST riveduta (verżjoni 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

a Il-proporzjon ta’ periklu kien stmat minn mudelli ta’ perikli proporzjonali Cox stratifikati skont it-tul tal-intervall mingħajr platinu qabel ir-reġistrazzjoni f’dan l-istudju għal kull eCRF (formola elettronika tar-rapport tal-każ - electronic case report form) u l-istat ta’ tneħħija kirurġika sekondarja Iva/Le (Iva=għażla każwali għal cytoreduction jew għażla każwali biex ma tgħaddix minn cytoreduction; Le=mhux kandidat jew ma kkonsentiex għal cytoreduction). b stratifikati skont it-tul tal- intervall mingħajr trattament qabel ir-reġistrazzjoni f’dan l-istudju skont il-formola tar-reġistrazzjoni, u l-istat ta’ tneħħija kirurġika sekondarja Iva/Le.

Il-prova laħqet l-għan primarju tagħha ta’ titjib ta’ OS. Trattament b’Avastin b’doża ta’ 15 mg/kg kull 3 ġimgħat flimkien ma’ kimoterapija (carboplatin u paclitaxel) għal 6 u sa 8 ċikli, segwit minn Avastin sal-progressjoni tal-marda jew sal-okkorrenza ta’ tossiċità inaċċettabbli wassal, meta data kienet derivata minn eCRF, għal titjib klinikament sinifikanti u statistikament sinifikanti f’OS meta mqabbel ma’ carboplatin u paclitaxel waħedhom.

MO22224

Studju MO22224 evalwa l-effikaċja u s-sigurtà ta’ bevacizumab flimkien ma’ kimoterapija għall- kanċer tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal-peritonew reżistenti għall- platinu. Dan l-istudju kien maħsub bħala valutazzjoni ta’ Fażi III b’żewġ gruppi, open-label u randomised ta’ bevacizumab flimkien ma’ kimoterapija (CT+BV) kontra kimoterapija waħedha (CT). Total ta’ 361 pazjent kienu rreġistrati f’dan l-istudju u ngħataw kimoterapija (paclitaxel, topotecan, jew doxorubicin liposomali pegilat (PLD - pegylated liposomal doxorubicin) waħedha jew flimkien ma’ bevacizumab:

Grupp CT (kimoterapija waħedha):

Paclitaxel 80 mg/m2 bħala infużjoni IV ta’ siegħa fi Ġranet 1, 8, 15, u 22 kull 4 ġimgħat.

Topotecan 4 mg/m2 bħala infużjoni IV ta’ 30 minuta fi Ġranet 1, 8, u 15 kull 4 ġimgħat. B’mod alternattiv, doża ta’ 1.25 mg/m2 tista’ tingħata fuq 30 minuta fi Ġranet 1–5 kull 3 ġimgħat.

PLD 40 mg/m2 bħala infużjoni IV ta’ 1 mg/min f’Ġurnata 1 biss kull 4 ġimgħat. Wara Ċiklu 1, il-mediċina tista’ tingħata bħala infużjoni ta’ siegħa.

Grupp CT+BV (kimoterapija flimkien ma’ bevacizumab):

Il-kimoterapija magħżula kienet ikkombinata ma’ bevacizumab 10 mg/kg IV kull ġimagħtejn (jew bevacizumab 15 mg/kg kull 3 ġimgħat jekk użat flimkien ma’ topotecan 1.25 mg/m2 fi Ġranet 1–5 kull 3 ġimgħat).

Pazjenti eliġibbli kellhom kanċer tal-epitelju tal-ovarji, tat-tubu fallopjan jew kanċer primarju tal- peritonew li kellu progressjoni fi żmien <6 xhur wara terapija preċedenti ta’ platinu li kienet tikkonsisti minn minimu ta’ 4 ċikli ta’ terapija bi platinu. Il-pazjenti riedu jkunu mistennija li se jgħixu

12-il ġimgħa u ma riedu jkunu rċevew l-ebda radjuterapija minn qabel lill-pelvi jew lill-addome. Il- biċċa l-kbira tal-pazjenti kienu FIGO Stadju IIIC jew Stadju IV. Il-maġġoranza tal-pazjenti fiż-żewġ gruppi kellhom Stat ta’ Ħila (PS - Performance Status) ECOG ta’ 0 (CT: 56.4% kontra

CT + BV: 61.2%). Il-persentaġġ ta’ pazjenti b’ECOG PS ta’ 1 jew ≥ 2 kien ta’ 38.7% u 5.0% fil-grupp ta’ CT, u 29.8% u 9.0% fil-grupp ta’ CT + BV. Hemm informazzjoni dwar ir-razza għal 29.3% tal- pazjenti u kważi l-pazjenti kollha kienu bojod. L-età medjana tal-pazjenti kienet ta’ 61.0 (firxa: 25−84)

sena. Total ta’ 16-il pazjent (4.4%) kellhom età ta’ > 75 sena. Ir-rati globali ta’ waqfien minħabba avvenimenti avversi kienu ta’ 8.8% fil-grupp ta’ CT u 43.6% fil-grupp ta’ CT + BV (il-biċċa l-kbira minħabba avvenimenti avversi ta’ Grad 2-3) u ż-żmien medjan sal-waqfien fil-grupp ta’ CT+BV kien ta’ 5.2 xhur meta mqabbel ma’ 2.4 xhur fil-grupp ta’ CT. Ir-rati ta’ waqfien minħabba avvenimenti avversi fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’età ta’ > 65 sena kienu ta’ 8.8% fil-grupp ta’ CT u 50.0% fil- grupp ta’ CT+BV. L-HR għal PFS kien ta’ 0.47 (CI ta’ 95%: 0.35, 0.62) u 0.45 (CI ta’ 95%: 0.31,

0.67) għas-sottogruppi ta’ < 65 u ≥ 65, rispettivament.

Il-punt finali primarju kien is-sopravivenza mingħajr progressjoni, b’punti finali sekondarji inkluż ir- rata ta’ rispons oġġettiv u s-sopravivenza globali. Ir-riżultati huma ppreżentati f’Tabella 2.3.

Tabella 23 Riżultati tal-Effikaċja minn Studju MO22224

Punt Finali Primarju

Sopravivenza Mingħajr Progressjoni*

 

 

CT

 

CT+BV

 

 

(n=182)

 

(n=179)

Medjan (xhur)

 

3.4

 

6.7

Proporzjon ta’ periklu

 

0.379 [0.296, 0.485]

(CI ta’ 95%)

 

 

 

 

 

valur p

 

 

<0.0001

 

Punti Finali Sekondarji

 

 

 

 

 

 

 

Rata ta’ Rispons Oġġettiv**

 

 

 

 

 

 

CT

 

CT+BV

 

 

(n=144)

 

(n=142)

% ta’ pazjenti b’rispons oġġettiv

18 (12.5%)

 

40 (28.2%)

valur p

 

 

0.0007

Sopravivenza Globali (analiżi finali)***

 

 

 

 

CT

 

CT+BV

 

 

(n=182)

 

(n=179)

OS Medjan (xhur)

13.3

 

16.6

Proporzjon ta’ periklu

0.870 [0.678, 1.116]

(CI ta’ 95%)

 

 

 

 

valur p

 

 

0.2711

L-analiżi kollha ppreżentati f’din it-tabella huma analiżi stratifikati.

* Analiżi primarja twettqet b’data meta waqqfet tinġabar id-dejta ta’ 14 ta’ Novembru 2011.

**Pazjenti Randomised b’Marda li Setgħet Titkejjel fil-Linja Bażi.

***L-analiżi finali tas-sopravivenza globali twettqet meta kienu osservati 266 mewt, li jammontaw għal 73.7% tal-pazjenti rreġistrati.

Il-prova laħqet l-għan primarju tagħha ta’ titjib f’PFS. Meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati b’kimoterapija (paclitaxel, topotecan jew PLD) waħedha f’sitwazzjoni ta’ reżistenza għall-platinu rikorrenti, il-pazjenti li rċevew bevacizumab b’doża ta’ 10 mg/kg kull ġimagħtejn (jew 15 mg/kg kull 3 ġimgħat jekk jintuża flimkien ma’ 1.25 mg/m2 topotecan fi Ġranet 1-5 kull 3 ġimgħat) flimkien ma’ kimoterapija u komplew jirċievu bevacizumab sal-progressjoni tal-marda jew sa tossiċità inaċċettabbli

kellhom titjib statistikament sinifikanti f’PFS. L-analiżi esploratorja ta’ PFS u OS skont il-koorti ta’ kimoterapija (paclitaxel, topotecan u PLD) huma miġbura fil-qosor f’Tabella 24.

Tabella 24: Analiżi esploratorja ta’ PFS u OS skont il-koorti ta’ kimoterapija

 

CT

 

 

CT+BV

 

 

 

 

 

Paclitaxel

 

n=115

PFS medjana (xhur)

3.9

 

 

9.2

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’

 

0.47 [0.31, 0.72]

95%)

 

 

 

 

OS medjana (xhur)

13.2

 

 

22.4

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’

 

0.64 [0.41, 0.99]

95%)

 

 

 

 

Topotecan

 

n=120

PFS medjana (xhur)

2.1

 

 

6.2

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’

 

0.28 [0.18, 0.44]

95%)

 

 

 

 

OS medjana (xhur)

13.3

 

 

13.8

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’

 

1.07 [0.70, 1.63]

95%)

 

 

 

 

PLD

 

n=126

PFS medjana (xhur)

3.5

 

 

5.1

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’

 

0.53 [0.36, 0.77]

95%)

 

 

 

 

OS medjana (xhur)

14.1

 

13.7

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’

 

0.91 [0.61, 1.35]

95%)

 

 

 

 

Kanċer tal-għonq tal-utru

 

 

 

 

GOG-0240

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ Avastin flimkien ma’ kimoterapija (paclitaxel u cisplatin jew paclitaxel u topotecan) fil-kura ta’ pazjenti b’karċinoma persistenti, rikorrenti jew metastatika tal-għonq tal-utru kienu evalwati fi studju GOG-0240, prova randomised, b’erba’ gruppi, open label, b’aktar minn ċentru wieħed ta’ fażi III.

Total ta’ 452 pazjent kienu randomised biex jirċievu:

Paclitaxel 135 mg/m2 IV fuq medda ta’ 24 siegħa f’Jum 1 u cisplatin 50 mg/m2 IV f’Jum 2, kull

3 ġimgħat (q3w); jew

Paclitaxel 175 mg/m2 IV fuq medda ta’ 3 sigħat f’Jum 1 u cisplatin 50 mg/m2 IV f’Jum 2 (q3w);

jew

Paclitaxel 175 mg/m2 IV fuq medda ta’ 3 sigħat f’Jum 1 u cisplatin 50 mg/m2 IV f’Jum 1 (q3w)

Paclitaxel 135 mg/m2 IV fuq medda ta’ 24 siegħa f’Jum 1 u cisplatin 50 mg/m2 IV f’Jum 2

flimkien ma’ bevacizumab 15 mg/kg IV f’Jum 2 (q3w); jew

Paclitaxel 175 mg/m2 IV fuq medda ta’ 3 sigħat f’Jum 1 u cisplatin 50 mg/m2 IV f’Jum 2

flimkien ma’ bevacizumab 15 mg/kg IV f’Jum 2 (q3w); jew

Paclitaxel 175 mg/m2 IV fuq medda ta’ 3 sigħat f’Jum 1 u cisplatin 50 mg/m2 IV f’Jum 1 flimkien ma’ bevacizumab 15 mg/kg IV f’Jum 1 (q3w)

Paclitaxel 175 mg/m2 IV fuq medda ta’ 3 sigħat f’Jum 1 u topotecan 0.75 mg/m2 IV fuq medda ta’ 30 minuta fi granet 1-3 (q3w)

Paclitaxel 175 mg/m2 IV fuq medda ta’ 3 sigħat f’Jum 1 u topotecan 0.75 mg/m2 IV fuq medda ta’ 30 minuta fi Ġranet 1-3 flimkien ma’ bevacizumab 15 mg/kg IV f’Jum 1 (q3w)

Pazjenti eliġibbli kellhom karċinoma taċ-ċellula skwamuża, karċinoma adenoskwamuża, jew adenokarċinoma persistenti, rikorrenti jew metastatika tal-għonq tal-utru li ma setgħetx tiġi kkurata permezz ta’ kirurġija u/jew terapija ta’ radjazzjoni u li ma kinux irċevew terapija minn qabel b’bevacizumab jew b’inibituri oħra ta’ VEGF jew sustanzi mmirati għar-riċettur ta’ VEGF.

L-età medjana kienet ta’ 46.0 sena (firxa: 2083) fil-grupp ta’ Kimo waħedha u ta’ 48.0 sena (firxa:

2285) fil-grupp ta’ Kimo+Avastin; b’9.3% tal-pazjenti fil-grupp ta’ Kimo waħedha u 7.5% tal- pazjenti fil-grupp ta’ Kimo+Avastin b’età ’l fuq minn 65 sena.

Mill-452 pazjent randomised fil-linja bażi, il-maġġoranza tal-pazjenti kienu bojod (80.0% fil-grupp ta’ Kimo waħedha u 75.3% fil-grupp ta’ Kimo+Avastin), kellhom karċinoma taċ-ċellula skwamuża (67.1% fil-grupp ta’ Kimo waħedha u 69.6% fil-grupp ta’ Kimo+Avastin), kellhom marda persistenti/rikorrenti (83.6% fil-grupp ta’ Kimo waħedha u 82.8% fil-grupp ta’ Kimo+Avastin), kellhom 1-2 siti metastatiċi (72.0% fil-grupp ta’ Kimo waħedha u 76.2% fil-grupp ta’ Kimo+Avastin), kellhom involviment tal-glandoli limfatiċi (50.2% fil-grupp ta’ Kimo waħedha u 56.4% fil-grupp ta’

Kimo+Avastin), u kellhom intervall mingħajr platinu ta’ 6 xhur (72.5% fil-grupp ta’ Kimo waħedha u 64.4% fil-grupp ta’ Kimo+Avastin).

Il-punt finali primarju tal-effikaċja kien is-sopravivenza globali. Punti finali sekondarji tal-effikaċja kienu jinkludu sopravivenza mingħajr progressjoni u rata ta’ rispons oġġettiv. Ir-riżultati mill-analiżi primarja u l-analiżi ta’ segwitu huma ppreżentati skont il-Kura b’Avastin u skont il-Kura tal-Prova f’Tabella 25 u Tabella 26, rispettivament.

Tabella 25 Riżultati tal-effikaċja minn studju GOG-0240 skont il-Kura b’Avastin

 

Kimoterapija

 

 

Kimoterapija + Avastin

 

(n=225)

 

 

(n=227)

Punt Finali Primarju

 

 

 

Sopravivenza Globali - Analiżi primarja6

 

 

 

 

Medjan (xhur)1

12.9

 

 

16.8

Proporzjon ta’ periklu [CI ta’ 95%]

 

0.74 [0.58, 0.94]

 

(valur p5 = 0.0132)

Sopravivenza Globali - Analiżi ta’ segwitu7

 

 

 

 

Medjan (xhur)1

13.3

 

 

16.8

Proporzjon ta’ periklu [CI ta’ 95%]

 

0.76 [0.62, 0.94]

 

(valur p5, 8 = 0.0126)

Punti Finali Sekondarji

 

 

 

Sopravivenza mingħajr progressjoni - Analiżi primarja6

 

 

 

PFS Medjana (xhur)1

6.0

 

 

8.3

Proporzjon ta’ periklu [CI ta’ 95%]

 

0.66 [0.54, 0.81]

 

(valur p5 <0.0001)

L-Aħjar Rispons Globali - Analiżi primarja6

 

 

 

 

Dawk li rrispondew (Rata ta’ rispons2)

76 (33.8 %)

 

 

103 (45.4 %)

CI ta’ 95% għal Rati ta’ Rispons3

[27.6%, 40.4%]

 

[38.8%, 52.1%]

Differenza fir-Rati ta’ Rispons

 

 

11.60%

CI ta’ 95% għad-Differenza fir-Rati ta’ Rispons4

 

 

[2.4%, 20.8%]

Valur p (Test Chi-squared)

 

 

0.0117

1 Stimi Kaplan-Meier

2 Pazjenti u persentaġġ ta’ pazjenti bl-aħjar rispons globali ta’ CR jew PR ikkonfermat; persentaġġ ikkalkulat fuq pazjenti b’marda li setgħet titkejjel fil-linja bażi

3 CI ta’ 95% għal binomjali ta’ kampjum wieħed bl-użu tal-metodu Pearson-Clopper

4 CI ta’ madwar 95% għad-differenza ta’ żewġ rati bl-użu tal-metodu Hauck-Anderson 5 test log-rank (stratifikat)

6 Analiżi primarja twettqet b’data meta waqfet tinġabar id-dejta ta’ 12 ta’ Diċembru 2012 u hija meqjusa l-analiżi finali

7 Analiżi ta’ segwitu twettqet b’data meta waqfet tinġabar id-dejta ta’ 07 ta’ Marzu 2014 8 Valur p muri għal skop deskrittiv biss

Tabella 26 Riżultati ta’ sopravivenza globali mill-istudju GOG-0240 skont il-Kura tal-prova

 

 

Sopravivenza globali - Analiżi

Sopravivenza globali - Analiżi

 

 

primarja1

ta’ segwitu2

 

 

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’

Proporzjon ta’ periklu (CI ta’

Paragun tal-Kura

Fattur Ieħor

95%)

95%)

Avastin vs.

Cisplatin+Paclitaxel

0.72 (0.51, 1.02)

0.75 (0.55, 1.01)

Mingħajr Avastin

 

(17.5 vs. 14.3 xhur; p = 0.0609)

(17.5 vs. 15.0 xhur; p = 0.0584)

 

Topotecan+Paclitaxel

0.76 (0.55, 1.06)

0.79 (0.59, 1.07)

 

 

(14.9 vs. 11.9 xhur; p = 0.1061)

(16.2 vs. 12.0 xhur; p = 0.1342)

Topotecan+Paclitaxel

Avastin

1.15 (0.82, 1.61)

1.15 (0.85, 1.56)

vs.

 

(14.9 vs. 17.5 xhur; p = 0.4146)

(16.2 vs 17.5 xhur; p = 0.3769)

Cisplatin+Paclitaxel

Mingħajr Avastin

1.13 (0.81, 1.57)

1.08 (0.80, 1.45)

 

 

(11.9 vs.14.3 xhur; p = 0.4825)

(12.0 vs 15.0 xhur; p = 0.6267)

1 Analiżi primarja twettqet b’data meta waqfet tinġabar id-dejta ta’ 12 ta’ Diċembru 2012 u hija meqjusa l-analiżi finali

2 Analiżi ta’ segwitu twettqet b’data meta waqfet tinġabar id-dejta ta’ 07 ta’ Marzu 2014; il-valuri p kollha huma murija għal skop deskrittiv biss

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika, b’karċinoma tas-sider, adenokarċinoma tal-kolon u r-rektum, karċinoma tal-pulmun (karċinoma taċ-ċellula żgħira u mhux taċ-ċellula żgħira), karċinoma tal-kliewi u tal-pelvi tal-kliewi (barra nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarkoma b’ċelluli ċari, nefroma mesoblastika, karċinoma tal-medulla tal-kliewi u tumur rhabdoid tal-kliewi), karċinoma tal-ovarji (barra rabdomajosarkoma u tumuri taċ-ċelluli ġerminali), karċinoma tat-tubu fallopjan (barra rabdomajosarkoma u tumuri taċ-ċelluli ġerminali), karċinoma tal-peritonew (barra blastomi u sarkomi) u karċinoma tal-għonq u tal-corpus tal-utru .

Attività kontra t-tumuri ma kienetx osservata f’żewġ studji fost total ta’ 30 tifel u tifla b’età ta’ > 3 snin bi glijoma ta’ grad għoli li rkadat jew progressiva meta kkurati b’bevacizumab u irinotecan. M’hemmx tagħrif biżżejjed biex jiġu stabbiliti s-sigurtà u l-effikaċja ta’ bevacizumab fi tfal li għadhom kif ġew iddijanjostikati bi glijoma ta’ grad għoli.

Fi studju ta’ grupp wieħed (PBTC-022), 18-il tifel u tifla bi glijoma ta’ grad għoli rikorrenti jew progressiva mhux fil-pons (inkluż 8 bi glijoblastoma [WHO Grad IV], 9 b’astroċitoma anaplastika [Grad III] u wieħed jew waħda b’oligodendroglijoma anaplastika [Grad III]) kienu kkurati b’bevacizumab (10 mg/kg) ġimagħtejn minn xulxin u wara b’bevacizumab flimkien ma’ CPT-11 (125-350 mg/m²) darba kull ġimagħtejn sal-progressjoni. Ma kien hemm l-ebda risponsi radjoloġiċi oġġettivi (parzjali jew kompluti) (kriterji Macdonald). Tossiċità u reazzjonijiet avversi kienu jinkludu pressjoni arterjali għolja u għeja kif ukoll iskemija tas-CNS b’nuqqas newroloġiku akut.

F’serje retrospettiva b’istituzzjoni waħda, 12-il tifel u ifla konsekuttivi (2005 sa 2008) bi glijoma ta’ grad għoli li rkadat jew progressiva (3 b’WHO Grad IV, 9 bi Grad III) kienu kkurati b’bevacizumab (10 mg/kg) u irinotecan (125 mg/m²) kull ġimagħtejn. Ma kien hemm l-ebda rispons komplet u żewġ risponsi parzjali (kriterji Macdonald).

Fi studju randomised ta’ fażi II (BO20924) total ta’ 154 pazjent ta’ età minn ≥ 6 xhur sa <18-il sena b’rabdomijosarkoma metastatika u sarkoma tat-tessut l-artab mhux rabdomijosarkoma li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati kienu ttrattati b’kura standard (Induzzjoni b’IVADO/IVA +/- terapija lokali segwit minn Vinorelbine u cyclophosphamide bħala manteniment) bi jew mingħajr bevacizumab (2.5 mg/kg/ġimgħa) għal perjodu totali ta’ trattament ta’ madwar 18-il xahar. Fiż-żmien tal-analiżi primarju finali, il-punt finali primarju ta’ EFS minn analiżi ċentrali indipendenti ma weriex differenza statistikament sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi ta’ trattament, b’HR ta’ 0.93 (CI ta’ 95%: 0.61, 1.41; valur p = 0.72). Id-differenza f’ORR għal kull analiżi ċentrali indipendenti kienet ta’ 18% (CI: 0.6%, 35.3%) bejn iż-żewġ gruppi ta’ trattament fil-ftit pazjenti li kellhom tumur li seta’ jiġi evalwat fil-linja bażi u li kellhom rispons ikkonfermat qabel ma rċevew xi terapija lokali: 27/75

pazjent (36.0%, CI ta’ 95%: 25.2%, 47.9%) fil-grupp bil-Kimo u 34/63 pazjent (54.0%, CI ta’ 95%: 40.9%, 66.6%) fil-grupp ta’ Bv + Kimo. Il-punt finali sekondarju ta’ Sopravivenza Globali (OS - Overall Survival) ma kienx matur. Wieħed ma jista’ jasal għall-ebda konklużjoni definittiva dwar il- bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju.

Iż-żieda ta’ Avastin ma’ kura standard ma wrietx benefiċċju kliniku fil-prova klinika BO20924, f’71 pazjenti tfal (b’età minn 6 xhur sa inqas minn 18-il sena) b’Rabdomijosarkoma metastatika u Sarkoma tat-Tessut l-Artab mhux Rabdomijosarkoma li setgħu jiġu evalwati (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-inċidenza ta’ AEs, inklużi AEs u SAEs ta’ Grad ≥ 3, kienet simili bejn iż-żewġ gruppi ta’ trattament. Ma seħħewx AEs li wasslu għall-mewt fl-ebda grupp ta’ trattament; l-imwiet kollha kienu attribwiti għall-progressjoni tal-marda. Żieda ta’ bevacizumab ma’ trattament b’kura standard multimodali deher li kienet ittollerata f’din il-popolazzjoni pedjatrika.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

It-tagħrif farmakokinetiku ta’ bevacizumab huwa disponibbli minn għaxar provi kliniċi f’pazjenti b’tumuri solidi. Fil-provi kliniċi kollha, bevacizumab ingħata bħala infużjoni IV. Ir-rata ta’ infużjoni kienet ibbażata fuq it-tollerabilità, b’rata ta’ infużjoni fil-bidu ta’ 90 minuta. Il-farmakokinetika ta’ bevacizumab kienet linejari f’dożi li varjaw minn 1 sa’ 10 mg/kg.

Distribuzzjoni

Il-valur tipiku tal-volum ċentrali (Vc) kien ta’ 2.73 L u 3.28 L għall-pazjenti nisa u rġiel rispettivament, li huwa fil-firxa li kienet deskritta għal IgGs u antikorpi monoklonali oħra. Il-valur tipiku tal-volum periferali (Vp) kien ta’ 1.69 L u 2.35 L għall-pazjenti nisa u rġiel rispettivament, meta bevacizumab jingħata flimkien ma’ sustanzi anti-neoplastiċi. Wara aġġustament għall-piż tal-ġisem, pazjenti rġiel kellhom Vc akbar (+ 20%) minn pazjenti nisa.

Bijotrasformazzjoni

Analiżi tal-metaboliżmu ta’ bevacizumab fil-fniek wara doża waħda IV ta’ 125I-bevacizumab indikat li l-profil metaboliku kien simili għal dak mistenni minn molekola IgG nattiva li ma teħilx ma’ VEGF. Il-metaboliżmu u l-eliminazzjoni ta’ bevacizumab huma simili għal IgG endoġenu i.e. primarjament permezz ta’ kataboliżmu proteolitiku mal-ġisem kollu, inkluż ċelluli ta’ l-endotilju, u ma jiddependix primarjament minn eliminazzjoni mill-kliewi u l-fwied. Twaħħil ta’ IgG mar-riċettur ta’ FcRn jirriżulta fi protezzjoni mill-metaboliżmu ċellulari u half-life terminali twila.

Eliminazzjoni

Il-valur tat-tneħħija huwa, bejn wieħed u ieħor, ugwali għal 0.188 u 0.220 L/kuljum għall-pazjenti nisa u rġiel, rispettivament. Wara aġġustament għall-piż tal-ġisem, pazjenti rġiel kellhom tneħħija ta’ bevacizumab ogħla (+ 17%) min-nisa. Skond il-mudell ta’ żewġ kompartimenti, il-half-life ta’ l- eliminazzjoni hija ta’ 18-il ġurnata għall-pazjenta femminili tipika u ta’ 20 ġurnata għall-pazjent maskili tipiku.

Albumina baxxa u ammont għoli ta’ tumur ġeneralment huma indikattivi tas-severità tal-marda. It- tneħħija ta’ bevacizumab kienet madwar 30% aktar malajr f’pazjenti b’livelli baxxi ta’ albumina fis- serum u 7% aktar malajr f’individwi b’ammont ogħla ta’ tumur meta mqabbel ma’ pazjent tipiku b’valuri medjana ta’ albumina u ta’ ammont ta’ tumur.

Farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali

Il-farmakokinetika tal-popolazzjoni ġiet analizzata sabiex jiġu evalwati l-effetti ta’ karatteristiċi demografiċi. Ir-riżultati ma wrew l-ebda differenza sinifikanti fil-farmakokinetika ta’ bevacizumab f’relazzjoni ma’ l-età.

Indeboliment renali

Peress li l-kliewi m’humiex l-organu maġġur għall-metaboliżmu jew l-eskrezzjoni ta’ bevacizumab, ma sarux provi sabiex jinvestigaw il-farmakokinetika ta’ bevacizumab f’pazjenti b’indeboliment renali.

Indeboliment tal-fwied

Peress li l-fwied m’huwiex l-organu maġġur għall-metaboliżmu jew l-eskrezzjoni ta’ bevacizumab, ma sarux provi sabiex jinvestigaw il-farmakokinetika ta’ bevacizumab f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ bevacizumab ġiet evalwata f’152 pazjent pedjatriku (7 xhur sa 21 sena, 5.9 sa 125kg) minn 4 studji kliniċi fit-tfal bl-użu ta’ mudell tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni. Ir-riżultati farmakokinetiċi juru li t-tneħħija u l-volum ta’ distribuzzjoni ta’ bevacizumab kienu komparabbli bejn pazjenti pedjatriċi u adulti meta normalizzati skont il-piż tal-ġisem. L-età ma kinitx assoċjata mal- farmakokinetika ta’ bevacizumab meta kien ikkunsidrat il-piż tal-ġisem.

Fi Studju BO20924, il-farmakokinetika ta’ bevacizumab kienet ikkaratterizzata tajjeb permezz tal- mudell tal-PK tal-popolazzjoni pedjatrika f’70 pazjent pedjatriku (1.4 sa 17.6 snin; 11.6 sa 77.5 kg). Abbażi ta’ simulazzjonijiet ta’ mudell tal-PK tal-popolazzjoni, l-esponiment għal bevacizumab ġeneralment kien anqas f’pazjenti pedjatriċi minn Studju BO20924 meta mqabbel ma’ pazjent adult tipiku bl-istess doża, u kellu tendenza jkun aktar baxx kif il-piż tal-ġisem naqas.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studju li dam sa 26 ġimgħa f’xadini cynomolgus, ġiet osservata physeal dysplasia f’annimali frieħ bi plejt ta’ tkabbir miftuħa, b’konċentrazzjonijiet fis-serum ta’ bevacizumab anqas mill- konċentrazzjonijiet fis-serum medji terapewtiċi stmati fil-bniedem. Fil-fniek, bevacizumab intwera li jinibixxi l-fejqan tal-ferita f’dożi inqas mid-doża klinika proposta. Effetti fuq il-fejqan tal-ferita intwerew li kienu riversibbli.

Ma sarux studji biex jivvalutaw il-potenzjal mutaġeniku u karċinoġeniku ta’ bevacizumab.

Ma sarux studji speċifiċi fl-annimali biex jivvalutaw l-effett fuq il-fertilità. Iżda huwa mistenni li jkun hemm effett avvers fuq il-fertilità fin-nisa minħabba li studji ta’ tossiċità b’doża ripetuta fl-annimali wrew impediment fil-maturazzjoni tal-follikoli ta’ l-ovarju u tnaqqis/nuqqas għal kollox tal-corpora lutea u tnaqqis assoċjat fil-piż tal-ovarju u ta’ l-utru, kif ukoll tnaqqis fin-numru ta’ ċikli menstruwali.

Bevacizumab intwera li kien embrijotossiku u teratoġeniku meta ngħata lill-fniek. Effetti osservati ikludew tnaqqis fil-piż tal-ġisem ta’ l-omm u tal-fetu, żjieda fin-numru ta’ rijassorbiment ta’ feti u żjieda fl-inċidenza ta’ malformazzjonijiet speċifiċi kbar u skeletali fil-fetu. Riżultati avversi fil-fetu kienu osservati fid-dożi kollha studjati, li minnhom l-anqas doża rriżultat f’konċentrazzjonijiet medji fis-serum ta’ madwar 3 darbiet akbar milli fil-bnedmin li rċevew 5 mg/kg kull ġimagħtejn. Informazzjoni dwar malformazzjonijiet tal-fetu osservati fl-ambjent ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma pprovduti f’sezzjoni 4.6 Fertilità, tqala u treddigħ u 4.8 Effetti mhux mixtieqa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Trehalose dihydrate

Sodium phosphate

Polysorbate 20

Ilma għall-injezzjoni

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmijin fit-taqsima 6.6.

Kien osservat profil ta’ degradazzjoni li jiddependi mil-konċentrazzjoni meta dilwit ma’ soluzzjonijiet ta’ glukosju (5%).

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett (mhux miftuħ)

Sentejn.

Prodott mediċinali dilwit

Stabilità kimika u fiżika ta’ waqt l-użu ntweriet għal 48 siegħa f’2°C sa’ 30°C f’soluzzjoni għall- injezzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride. Mid-derha mikrobijoloġika, dan il-prodott għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, il-ħin u l-kondizzjonijiet ta’ ħażna ta’ waqt l-użu huma r- responsabbilita ta’ min qed jużah u normalment ma jkunx aktar minn 24 siegħa f’2°C sa’ 8°C, sakemm id-dilwazzjoni ma saritx taħt kondizzjonijiet ikkontrollati u assettiċi ivvalidati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C-8°C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

4 ml ta’ soluzzjoni f’kunjett (ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp (lasktu butyl) li fih 100 mg ta’ bevacizumab. 16 ml ta’ soluzzjoni f’kunjett (ħġieġ ta’ Tip I) b’tapp (lasktu butyl) li fih 400 mg ta’ bevacizumab.

Pakkett ta’ kunjett wieħed.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Avastin għandu jiġi ppreparat minn professjonijist fil-kura tas-saħħa permezz ta’ teknika asettika sabiex tiġi assigurata l-isterilità tas-soluzzjoni ppreparata.

L-ammont neċessarju ta’ bevacizumab għandu jinġibed u jiġi dilwit sal-volum tal-għoti meħtieġ b’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 9 mg/ml (0.9%) sodium chloride. Il-konċentrazzjoni tas-soluzzjoni finali ta’ bevacizumab għandha tinżamm fil-firxa ta’ 1.4 mg/ml sa 16.5 mg/ml. Fil-maġġoranza tal- okkażjonijiet l-ammont neċessarju ta’ Avastin jista’ jiġi dilwit ma’ soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ 0.9 % sodium chloride sa volum totali ta’ 100 mL.

Prodotti mediċinali li jingħataw fid-demm iridu jiġu spezzjonati viżwalment għall-frak jew tibdil fil- kulur qabel l-għotji.

Ma ġew osservati l-ebda inkompatibilità bejn Avastin u polyvinyl chloride jew boroż tal-polyolefine jew settijiet ta’ l-infużjoni.

Peress li l-prodott ma fihx preservattivi, Avastin huwa għall-użu ta’ darba biss. Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l- liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/04/300/001 – kunjett ta’ 100 mg/4 ml

EU/1/04/300/002 – kunjett ta’ 400 mg/16 ml

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 12 ta’ Jannar 2005

Data tal-aħħar tiġdid: 14 ta’ Jannar 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati