Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Baraclude (entecavir) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AF10

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaBaraclude
Kodiċi ATCJ05AF10
Sustanzaentecavir
ManifatturBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Baraclude 0.5 mg pilloli miksijin b’rita

Baraclude 1 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Baraclude 0.5 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola fiha 0.5 mg entecavir (bħala monoidrat).

Baraclude 1 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola fiha 1 mg entecavir (bħala monoidrat).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola ta’ 0.5 mg miskija b’rita fiha 120.5 mg ta’ lactose.

Kull pillola ta’ 1 mg miksija b’rita fiha 241 mg ta’ lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola)

Baraclude 0.5 mg pilloli miksijin b’rita

Pillola ta’ lewn abjad għal abjad fl-isfar f’għamla triangolari b’“BMS” imnaqqxa fuq naħa u “1611” fuq in-naħa l-oħra.

Baraclude 1 mg pilloli miksijin b’rita

Pillola ta’ lewn roża f’għamla triangolari b’“BMS” imnaqqxa fuq naħa u “1612” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Baraclude huwa indikat għat-trattament ta’ infezzjoni kronika bil-virus ta’ l-epatite B (HBV) (ara sezzjoni 5.1) f’adulti bi:

mard stabbli tal-fwied u b’evidenza ta’ replikazzjoni virali attiva, b’livelli kostantament għoljin ta’ alanine aminotransferase (ALT) fis-serum u b’evidenza istoloġika ta’ infjammazzjoni attiva u/jew fibrożi.

mard tal-fwied mhux stabbli (ara sezzjoni 4.4)

Kemm għall-mard tal-fwied stabbli kif ukoll għal dak mhux stabbli, din l-indikazzjoni hija bbażata fuq tagħrif minn provi kliniċi fuq pazjenti nucleoside naïve li għandhom infezzjoni bl-HBV, kemm pożittivi għal HBeAg kif ukoll negattivi għal HBeAg. Fir-rigward ta’ pazjenti b’epatite B refrattarja għal lamivudine, ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1.

Baraclude huwa indikat ukoll għall-kura ta’ infezzjoni HBV kronika f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma ħadu nucleoside qabel, li għandhom minn sentejn sa < 18-il sena b’mard tal-fwied kumpensat, li għandhom evidenza ta’ replikazzjoni virali attiva u livelli ALT fis-serum għoljin, jew evidenza istoloġika ta’ infjammazzjoni u/jew fibrożi moderata sa severa. Fir-rigward tad-deċiżjoni li tinbeda kura f’pazjenti pedjatriċi, ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, u 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija trid tinbeda minn tabib b’esperjenza fil-maniġment ta’ infezzjoni kronika ta’ l-epatite B.

Pożoloġija

Mard tal-fwied stabbli

Pazjenti nucleoside-naive: id-doża rrakkomandata fl-adulti hija ta’ 0.5 mg darba kuljum, ma’ l-ikel jew mhux ma’ l-ikel.

Pazjenti refrattarji għal lamivudine (jiġifieri b’evidenza ta’ viremja waqt li jkunu fuq lamivudine jew fil-preżenza ta’ tibdil ġenetiku għar-reżistenza għal lamivudine [LVDr]) (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1): id- doża rakkomandata fl-adulti hija ta’ 1 mg darba kuljum, li trid tittieħed fuq stonku vojt (iktar min sagħtejn qabel u iktar minn sagħtejn wara l-ikel) (ara sezzjoni 5.2). Fil-preżenza ta’ mutazzjonijiet ta’ LVDr, l-użu kkombinat ta’ entecavir flimkien mat-tieni mediċina antivirali (li ma tikkonvidix reżistenza inkroċjata la ma’ lamivudine jew entecavir) għandha tkun kkunsidrata bi preferenza għal monoterapija b’entecavir (ara sezzjoni 4.4).

Mard tal-fwied mhux stabbli

Id-doża rrakkomandata għal pazjenti adulti b’mard tal-fwied mhux stabbli hija 1 mg darba kuljum, li għandha tittieħed fuq stonku vojt (aktar minn sagħtejn qabel u aktar minn sagħtejn wara ikla) (ara sezzjoni 5.2). Għal pazjenti b’epatite B rifrattorji għal lamivudine, ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1.

Tul tat-terapija

L-aħjar tul ta’ żmien tat-trattament mhuwiex magħruf. Il-waqfien tat-trattament jista’ jiġi kkunsidrat kif ġej:

F’pazjenti adulti li huma pożittivi għal HBeAg, it-trattament irid jingħata ta’ l-inqas sa 12-il xahar wara li tinkiseb serokonverżjoni ta’ HBe (telf ta’ HBeAg u DNA ta’ HBV bi kxif ta’ anti- HBe f’żewġ kampjuni tas-serum li jkunu ttieħdu konsekuttivament u ta’ l-inqas 3-6 xhur minn xulxin) jew sakemm ikun hemm serokonverżjoni ta’ HBs jew sakemm ikun hemm evidenza ta’ nuqqas fl-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti adulti li jirriżultaw negattivi għal HBeAg, it-trattament irid jingħata għallinqas sakemm ikun hemm serokonverżjoni ta’ HBs jew sakemm ikun hemm evidenza ta’ nuqqas fl- effikaċja. Bi trattment imtawwal għal iktar min sentejn, hija rrakkomandata valutazzjoni mill- ġdid biex jiġi kkonfermat li t-tkomplija tat-terapija magħżula tibqa’ tajba għall-pazjent.

F’pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli jew b’ċirrożi, huwa rrakkomandat li l-kura titwaqqaf.

Popolazzjoni pedjatrika

Għal dożaġġ xieraq fil-popolazzjoni pedjatrika, hemm disponibbli Baraclude soluzzjoni orali jew Baraclude 0.5 mg pilloli miksijin b’rita.

Id-deċiżjoni biex jiġu kkurati pazjenti pedjatriċi għandha tkun ibbażata fuq kunsiderazzjoni bir-reqqa tal-ħtiġijiet tal-pazjenti u b’referenza għal-linji gwida attwali dwar il-kura pedjatrika inkluż il-valur tal-informazzjoni istoloġika fil-linja bażi. Il-benefiċċji ta’ suppressjoni viroloġika fit-tul b’terapija kontinwata għandhom jitqabblu mar-riskju ta’ kura mtawwla, inkluż it-tfaċċar ta’ virus reżistenti tal-epatite B.

L-ALT fis-serum għandu jiġi persistentement elevat għal tal-anqas 6 xhur qabel il-kura ta’ pazjenti pedjatriċi b’mard tal-fwied kumpensat minħabba epatite B kronika pożittiva għal HBeAg; u għal tal-inqas 12-il xahar f’pazjenti b’marda negattiva għal HBeAg.

Il-pazjenti pedjatriċi b’piż tal-ġisem ta’ mill-inqas 32.6 kg, għandhom jingħataw doża ta’ kuljum ta’ pillola waħda ta’ 0.5 mg jew 10 ml (0.5 mg) tas-soluzzjoni orali ma’ jew mingħajr ikel. Is-soluzzjoni orali għandha tintuża għal pazjenti b’piż tal-ġisem inqas minn 32.6 kg.

Perjodu tat-terapija għal pazjenti pedjatriċi

Il-perjodu ottimali ta’ kura mhuwiex magħruf. Skont il-linji gwida attwali għall-prattika pedjatrika, jista’ jiġi kkunsidrat it-twaqqif tal-kura kif ġej:

F’pazjenti pedjatriċi pożittivi għal HBeAg, il-kura għandha tingħata għal tal-anqas 12-il xahar wara li tintlaħaq serokonverżjoni HBV DNA u HbeAg li ma setgħetx tkun osservata (telf ta’ HbeAg u identifikazzjoni anti-Hbe f’żewġ kampjuni ta’ serum konsekuttivi b’tal-anqas 3-6 xhur bejniethom) jew sa serokonverżjoni tal-HBs jew

sakemm ikun hemm telf ta’ effikaċja. Il-livelli ta’ ALT u HBV DNA fis-serum għandhom jiġu segwiti b’mod regolari wara li titwaqqaf il-kura (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti pedjatriċi negattivi għal HbeAg, il-kura għandha tingħata sas-serokonverżjoni tal-HBs jew sakemm ikun hemm evidenza ta’ telf ta’ effikaċja.

Il-farmakokinetika f’pazjenti pedjatriċi b’indeboliment renali jew epatiku ma ġietx studjata.

Anzjani: m’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża minħabba l-età. Id-doża trid tiġi aġġustata skont il- funzjoni renali tal-pazjent (ara r-rakkomandazzjonijiet fuq id-dożi f’indeboliment renali u

f’sezzjoni 5.2).

Ġeneru u razza: m’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża minħabba raġunijiet ta’ ġeneru jew razza.

Indeboliment tal-kliewi: il-clearance ta’ entecavir tonqos man-nuqqas fil-clearance tal-kreatinina (ara sezzjoni 5.2). Huwa rrakkomandat aġġustament fid-doża għal pazjenti bi clearance tal-kreatinina

< 50ml/min, inkluż dawk il-pazjenti fuq emodijaliżi jew fuq dialiżi peritoneali ambulatorja kontinwa (CAPD). Tnaqqis fid-doża ta’ kuljum bl-użu ta’ Baraclude soluzzjoni orali, kif iddettaljat fit-tabella, hu rrakkomandat. Bħala alternattiva, f’każ li s-soluzzjoni orali ma tkunx disponibbli, id-doża tista’ tiġi aġġustata billi jiżdied l-intervall bejn id-dożi, muri wkoll fit-tabella. Il-modifikazzjonijiet proposti fid- doża huma bbażati fuq estrapolazzjoni ta’ informazzjoni limitata, u s-sigurtà u l-effikaċja tagħhom ma ġewx evalwati klinikament. Għalhekk, ir-rispons viroloġiku għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib.

 

Doża ta’ Baraclude *

Clearance tal-

 

 

Pazjenti nucleoside-naive

Rifrattorji għal Lamivudine

kreatinina (ml/min)

 

jew mard tal-fwied mhux

 

 

stabbli

 

 

 

≥ 50

0.5 mg darba kuljum

1 mg darba kuljum

 

 

 

30 - 49

0.25 mg darba kuljum*

0.5 mg darba kuljum

 

JEW

 

 

0.5 mg kull 48 siegħa

 

10 - 29

0.15 mg darba kuljum*

0.3 mg darba kuljum*

 

JEW

JEW

 

0.5 mg kull 72 siegħa

0.5 mg kull 48 siegħa

< 10

0.05 mg darba kuljum*

0.1 mg darba kuljum*

Emodijaliżi jew

JEW

JEW

CAPD**

0.5 mg kull 5 – 7t ijiem

0.5 mg kull 72 siegħa

* għal dożi inqas min 0.5 mg ta’ Baraclude, soluzzjoni orali hija rrakkomandata.

** fi ġranet ta’ emodijaliżi, agħti entecavir wara emodijaliżi.

Indeboliment tal-fwied: l-ebda aġġustament fid-doża m’huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment tal- fwied.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Baraclude għandu jittieħed mill-ħalq.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Ipersensittività għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit-taqsima 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Indeboliment tal-kliewi: huwa rrakkomandat aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment renali

(ara sezzjoni 4.2). Il-modifikazzjonijiet proposti fid-doża huma bbażati fuq estrapolazzjoni ta’ informazzjoni limitata, u s-sigurtà u l-effikaċja tagħhom ma ġewx evalwati klinikament. Għalhekk, ir- rispons viroloġiku għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib.

Taħrix ta’ l-epatite: taħrix spontanju ta’ epatite B kronika huwa relattivament komuni u huwa kkaratterizzat bi żjidiet temporanji fl-ALT fis-serum. Wara li tinbeda t-terapija antivirali, l-ALT fis- serum f’xi pazjenti jista’ jiżdied, filwaqt li l-livelli ta’ DNA ta’ HBV fis-serum jonqsu (ara sezzjoni 4.8). Fost pazjenti ttrattati b’entecavir, it-taħrix waqt it-trattament, bħala medja beda

4-5 ġimgħat wara. F’pazjenti b’mard tal-fwied stabbli, dawn iż-żidiet fl-ALT fis-serum ġeneralment m’humiex akkumpanjati b’żjieda fil-konċentrazzjonijiet tal-bilirubin fis-serum jew b’distabbilizzazzjoni epatika. Pazjenti b’mard tal-fwied avvanzat jew b’ċirrożi jistgħu jkunu f’riskju ikbar għal distabbilizzazzjoni epatika wara taħrix ta’ l-epatite, u għalhekk jeħtieġu jiġu immonitorjati b’attenzjoni waqt it-terapija.

Taħrix akut ta’ l-epatite ġie rrappurtat ukoll f’pazjenti li waqqfu t-terapija għal epatite B (ara sezzjoni 4.2). Taħrix wara t-trattament huwa ġeneralment assoċjat ma’ żjieda fl-ammont ta’ DNA ta’ HBV, u jidher li l-maġġoranza tagħhom jillimitaw lilhom infushom. Madankollu ġew irrapportati wkoll, taħrix gravi, inkluż fatalitjiet.

Fost pazjenti li huma nucleoside naïve ittrattati b’entecavir, it-taħrix ta’ wara t-trattament, bħala medja beda 23-24 ġimgħa wara, u ħafna minn dan it-taħrix ġie rrapportat f’pazjenti negattivi għal HBeAg (ara sezzjoni 4.8). Il-funzjoni epatika trid tiġi mmonitorjata f’intervalli ripetuti b’follow up kemm kliniku kif ukoll mil-laboratorju għal mill-inqas 6 xhur wara t-twaqqif tat-terapija għal epatite B. Jekk ikun applikabbli, jista’ jkun hemm ġustifikazzjoni biex it-terapija għall-epatite B tinbeda mill-ġdid.

Pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli: rata ogħla ta’ avvenimenti avversi serji tal-fwied (tkun xi tkun il-kawża) ġiet osservata f’pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli, b’mod partikolari f’dawk b’marda ta’ Child-Turcotte-Pugh (CTP) ta’ klassi Ċ, meta mqabbla ma’ rati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied stabbli. Barra minn hekk, pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli jistgħu jkunu f’riskju ogħla ta’ aċidożi lattika u ta’ avvenimenti avversi speċifiċi tal-kliewi bħas-sindromu epatorenali. Għaldaqstant, f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti, il-parametri kliniċi u tal-laboratorju għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib (ara wkoll sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Aċidożi lattika u epatomegalija severa bi steatożi: okkorrenzi ta’ aċidożi lattika (mingħajr hypoxaemia), xi kultant fatali, li s-soltu huma assoċjati ma’ epatomegalija gravi u ma’ stenożi epatika, ġew irrapportati bl-użu ta’ nucleoside analogues. Minħabba li entecavir huwa nucleoside analogue, dan ir-riskju ma jistax jiġi eskluż. Trattament b’nucleoside analogues irid jitwaqqaf meta jkun hemm livelli ta’ aminotransferase li jkunu qed jogħlew b’rata mgħaġġla, epatomegalija progressiva jew aċidożi metabolika/lattika ta’ etjoloġija mhux magħrufa. Sintomi diġestivi beninnji, bħal dardir, rimettar u uġigħ addominali, jistgħu jindikaw l-iżvilupp ta’ aċidożi lattika. Każijiet severi, xi kultant b’riżultati fatali, kienu assoċjati ma’ pankreatite, indeboliment tal-fwied/steatożi epatika, indeboliment tal-kliewi u livelli ogħla ta’ lactate fis-serum. Għandha tingħata attenzjoni kbira meta tkun se ssir riċetta għal nucleoside analogues lil kull pazjent (partikolarment għal nisa ħoxnin ħafna) b’epatomegalija, epatite jew b’fatturi oħra magħrufin li jistgħu jkunu ta’ riskju għall-mard tal-fwied. Dawn il-pazjenti jeħtieġu jiġu segwiti bir-reqqa.

Biex jagħmlu differenza bejn elevazzjonijiet f’aminotransferases minħabba rispons għat-trattament u żjidiet potenzjalment relatati ma’ aċidożi lattika, it-tobba jridu jiżguraw li bidliet fl-ALT huma assoċjati ma’ titjib f’markers laboratorji oħra ta’ l-epatite B kronika.

Reżistenza u prekawzjonijiet speċifiċi għall-pazjenti li huma rifrattarji għal lamivudine: mutazzjonijiet fl-HBV polymerase li jirriżultaw f’sostituzzjonijiet li jsarrfu f’reżistenza għal lamivudine jistgħu iwasslu għall-feġġa sussegwenti ta’ sostituzzjonijiet sekondarji, inklużi dawk assoċjati ma’ reżistenza assoċjata ma’ entecavir (ETVr). F’perċentwal żgħir ta’ pazjenti refrattarji għal lamivudine, sostituzzjonijiet ETVr f’residwi rtT184, rtS202 jew rtM250 kienu preżenti fil-linja bażi. Pazjenti b’HBV reżistenti għal lamivudine, huma f’riskju ogħla li jiżviluppaw reżistenza sussegwenti għal kura b’entecavir milli pazjenti mingħajr reżistenza għal lamivudine. Il-probabbiltà kumulattiva ta’ reżistenza ġenotipika ġdida għal entecavir wara 1, 2, 3, 4 u 5 snin ta’ kura fi studji dwar pazjenti li kienu refrattarji għal lamivudine kienet ta’ 6%, 15%, 36%, 47% u 51%, rispettivament. Ir-rispons viroloġiku għandu jiġi mmonitorjat b’mod frekwenti fil-popolazzjoni li hi refrattarja għal lamivudine, u għandu jsir ittestjar adattat dwar ir-reżistenza. F’pazjenti b’rispons viroloġiku li jkun inqas mill-aħjar wieħed wara 24 ġimgħa ta’ kura b’entecavir, għandu jiġi kkunsidrat tibdil tal-kura (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1). Meta tinbeda terapija f’pazjenti bi storja medika dokumentata ta’ HBV reżistenti għal lamivudine, l-użu kkombinat ta’ entecavir flimkien ma’ mediċina antivirali sekondarja (li ma tikkonvidix reżistenza inkroċjata la ma’ lamivudine jew entecavir) għandha tkun ikkunsidrata bi preferenza għal monoterapija b’entecavir.

HBV reżistenti għal lamivudine pre-eżistenti hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju għal reżistenza għal entecavir sussegwenti minkejja l-grad tal-marda tal-fwied; f’pazjenti b’marda tal-fwied mhux stabbli, il-breakthrough viroloġiku jista’ jkun assoċjat ma’ kumplikazzjonijiet klinikament serji tal-marda prinċipali tal-fwied. Għaldaqstant, f’pazjenti li għandhom kemm mard tal-fwied mhux stabbli kif ukoll HBV reżistenti għal lamivudine, l-użu ta’ entecavir flimkien mat-tieni mediċina anti-virali (li ma tikkondividix il-reżistenza inkroċjata ma’ jew lamivudine jew entecavir) għandu jitqies bħala preferibbli għal monoterapija b’entecavir.

Popolazzjoni pedjatrika

Kienet osservata rata aktar baxxa ta’ rispons viroloġiku (HBV DNA <50 IU/ml) f’pazjenti pedjatriċi b’HBV DNA ≥ 8.0 log10 IU/ml fil-linja bażi (ara sezzjoni 5.1). Entecavir għandu jintuża f’dawn il-pazjenti biss jekk il-benefiċċju potenzjali jiġġustifika r-riskju potenzjali għat-tifel/tifla (eż. reżistenza). Peress li xi pazjenti pedjatriċi jistgħu jeħtieġu ġestjoni fit-tul jew anki tul il-ħajja tal-epatite B attiva kronika, għandha tingħata kunsiderazzjoni għall-impatt ta’ entecavir fuq għażliet ta’ kura futuri.

Riċevituri ta’ trapjant tal-fwied: il-funzjoni tal-kliewi trid tiġi evalwata b’attenzjoni kbira qabel u waqt it-terapija b’entecavir f’riċevituri ta’ trapjant tal-fwied li jkunu qed jirċievu cyclosporine jew tacrolimus (ara sezzjoni 5.2).

Infezzjoni fl-istess ħin bl-epatite Ċ jew D: m’hemmx tagħrif fuq l-effikaċja ta’ entecavir f’pazjenti infettati fl-istess ħin bil-virus ta’ l-epatite Ċ jew D.

Pazjenti infettati bil-virus ta’ l-immunodefiċjenza umana (HIV)/HBV li ma jkunux jingħataw kura antiretrovirali fl-istess ħin: entecavir ma ġiex evalwat f’pazjenti infettati bl-HIV/HBV li ma kinux qegħdin jieħdu kura effettiva fl-istess ħin kontra l-HIV. Ġie osservat li tfaċċat reżistenza ta’ l-HIV meta entecavir intuża għall-kura ta’ infezzjoni kronika ta’ l-epatite B f’pazjenti b’infezzjoni ta’ l-HIV li ma kinux qegħdin jingħataw kura antiretrovirali effettiva ħafna (HAART) (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, m’għandhiex tintuża kura b’entecavir għal pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV/HBV li ma jkunux qegħdin jingħataw HAART (Terapija Antiretrotrivali Attiva Ħafna). Entecavir ma ġiex studjat bħala kura għal infezzjoni bl-HIV u mhux irrakkomandat biex jintuża għalhekk.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV/HBV li jkunu qed jingħataw terapija antiretrovirali fl-istess ħin: entecavir

ġie studjat fi 68 adult b’infezzjoni fl-istess ħin ta’ l-HIV/HBV li kienu qegħdin jingħataw reġim HAART li kien fih lamivudine (ara sezzjoni 5.1). M’hemmx tagħrif fuq l-effikaċja ta’ entecavir f’pazjenti li rriżultaw negattivi għal HBeAg li huma infettati wkoll bl-HIV. Hemm ftit tagħrif fuq pazjenti li huma infettati wkoll bl-HIV li għandhom ammont baxx ta’ ċelloli CD4 (< 200 ċelloli/mm3).

Ġenerali: il-pazjenti jridu jiġu avżati li ma ngħatat l-ebda prova li t-terapija b’entecavir tnaqqas ir- riskju ta’ trasmissjoni ta’ HBV u għalhekk xorta waħda għandhom jittieħdu l-prekawzjonijiet meħtieġa.

Lactose: dan il-prodott mediċinali fih 120.5 mg ta’ lactose f’kull doża ta’ kuljum ta’ 0.5 mg jew 241 mg ta’ lactose f’kull 1 mg ta’ doża ta’ kuljum.

Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment tal-glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina. Hemm soluzzjoni orali għal dawn l-individwi, Baraclude mingħajr lactose.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba li entecavir jiġi eliminat l-aktar mill-kliewi (ara sezzjoni 5.2), l-għoti tal-prodott ma’ mediċinali oħra li jnaqqsu l-funzjoni renali jew li jikkompetu għal sekrezzjoni tubulari attiva jista’ jgħolli l-konċentrazzjoni fis-serum ta’ wieħed mill-prodotti mediċinali. Barra lamivudine, adefovir dipivoxil u tenofovir disoproxil fumarate, l-effetti ta’ l-għoti ta’ entecavir ma’ prodotti mediċinali oħra li joħorġu mill-kliewi jew ma’ xi prodotti li jaffettwaw il-funzjoni renali ma ġewx evalwati. Il-pazjenti jridu jiġu mmonitorjati mill-qrib għal effetti negattivi meta entecavir jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali bħal dawn.

Ma ġiet osservata ebda interazzjoni farmakokinetika bejn entecavir u lamivudine, adefovir jew tenofovir.

Entecavir m’huwiex sottostrat, inducer jew impeditur ta’ enżimi ta’ cytochrome P450 (CYP450) (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk interazzjonijiet bejn id-drogi b’CYP450 bħala medjatur, mhux probabbli li jseħħu b’entecavir.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal: minħabba li r-riskji potenzjali għall-iżvilupp tal-fetu mhumiex magħrufa, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv.

Tqala: m’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ entecavir waqt it-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3) b’dożi għoljin. Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in- nisa. Baraclude m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku. M’hemmx tagħrif dwar l-effett ta’ entecavir fuq it-trasmissjoni ta’ HBV mingħand l-omm għat-tarbija tagħha li tkun għadha kif twieldet. Għalhekk għandhom jintużaw interventi xierqa biex it-tarbija li tkun għadha kif twieldet ma tiħux l-HBV.

Treddigħ: mhux magħruf jekk entecavir jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider fil-bniedem. Dejta tossikoloġika fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ entecavir fil-ħalib tas-sider (gћad- dettalji ara 5.3). Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it- trattament b’Baraclude.

Fertilità: studji tossikoloġiċi fl-annimali li ngħataw entecavir ma wrew ebda evidenza ta’ fertilità indebolita (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Sturdament, għeja u ngħas mhux f’waqtu huma effetti sekondarji komuni, u dawn jistgħu jfixklu l-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi studji kliniċi f’pazjenti li kellhom mard tal-fwied stabbli, l-iktar reazzjonijiet avversi komuni ta’ kull gravità, li ta’ l-inqas jista’ jkollhom il-possibbilità ta’ relazzjoni ma’ entecavir kienu l-uġigħ ta’ ras (9%), għeja (6%), sturdament (4%) u dardir (3%). Aggravamenti tal-epatite waqt u wara it-twaqqif tat-terapija b’entecavir ġew irrappurtati wkoll (ara sezzjonijiet 4.4 u ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

b. Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

L-evalwazzjoni tar-reazzjonijiet avversi hija bbażata fuq esperjenza minn sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq u fuq erba’ studji kliniċi fejn 1,720 pazjent b’infezzjoni kronika tal-epatite B u mard tal-fwied stabbli irċivew trattament double blind b’entecavir (n= 862), jew lamivudine (n= 858) sa

107 ġimgħat (ara sezzjoni 5.1). F’dawn l-istudji, il-profili tas-sigurtà li jinkludu anormalitajiet tal-laboratorju kienu komparabbli għal 0.5 mg ta’ entecavir kuljum (679 pazjent nucleoside-naive ta’ HBeAg pożittiv jew negattiv, ittrattati għal medjan ta’ 53 ġimgħa), 1 mg ta’ entecavir kuljum (183 pazjent refrattorju b’lamivudine ittrattati għal medjan ta’ 69 ġimgħa) u lamivudine.

Reazzjonijiet avversi meqjusin li ta’ l-inqas jistgħu jkunu relatati ma’ entecavir huma elenkati skont is- sistema ta’ klassifika ta’ l-organi. Il-frekwenza hija ddefinita bħala komuni ħafna (≥ 1/10); komuni

(≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom.

Disturbi fis-sistema immuni:

rari: reazzjoni anafilattojdi

Disturbi psikjatriċi:

komuni: insomnja

Disturbi fis-sistema nervuża:

komuni: uġigħ ta’ ras, sturdament u ħedla

Disturbi gastro-intestinali:

komuni: rimettar, dijarea, tqallih, dispepsja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

komuni: livelli ogħla ta’ transaminases

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

mhux komuni: raxx, alopeċja

il-ġilda

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

komuni: għeja

mnejn jingħata

 

Każijiet ta’ aċidożi lattika ġew irrappurtati, marbuta ta’ spiss ma’ distabbilizzazzjoni tal-fwied, kundizzjonijiet mediċi serji oħra jew espożizzjonijiet għal mediċini (ara sezzjoni 4.4).

Trattament itwal minn 48 ġimgħa: kontinwazzjoni ta’ trattament b’entecavir għal tul medju ta’ 96 ġimgħa ma wrietx sinjali ġodda dwar is-sigurtà tiegħu.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi selettivi

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju: fi studji kliniċi b’pazjenti li qatt ma kienu kkurati fil-passat b’nukleoside, 5% kellhom livelli għoljin ta’ ALT ta’ > 3 darbiet tal-linja bażi, u < 1% kellhom livelli ta’ ALT għoli ta’ > darbtejn tal-linja bażi flimkien ma’ bilirubina totali ta’ > darbtejn tal-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN) u ta’ > darbtejn tal-linja bażi. Livelli ta’ albumina ta’ < 2.5 g/dl seħħew f’< 1 % tal- pazjenti, livelli ta’ amylase ta’ > 3 darbiet tal-linja bażi fi 2% , livelli ta’ lipase ta’ > 3 darbiet tal-linja bażi fi 11% u plejtlits ta’ < 50,000/mm3 f’< 1%.

Fi studji kliniċi b’pazjenti refrattorji b’lamivudin, 4% kellhom livelli ogħla ta’ ALT > 3 darbiet tal- linja bażi u < 1% kellhom livelli ogħla ta’ ALT ta’ > darbtejn il-linja bażi b’bilirubina totali ta’

> darbtejn tal-ULN u ta’ > darbtejn tal-livell tal-linja bażi. Livelli ta’ amylase ta’ > 3 darbiet tal-livell fil-linja bażi seħħew fi 2% tal-pazjenti, livelli ta’ lipase ta’ > 3 darbiet tal-linja bażi fi 18% u plejtlits ta’ < 50,000/mm3 f’ < 1%.

Taħrix waqt it-trattament: fi studji fuq pazjenti nucleoside naïve, seħħew żjidiet fil-livelli ta’ ALT waqt it-trattament b’> 10 darbiet il-ULN u > darbtejn iktar il-linja bażi f’pazjenti ttrattati b’entecavir meta mqabbla ma’ 4% tal-pazjenti ttrattati b’lamivudine. Fi studji fuq pazjenti refrattarji għal lamivudine, seħħew żjidiet fil-livelli ta’ ALT waqt it-trattament ta’ > 10 darbiet l-ULN u > darbtejn il- linja bażi fi 2% tal-pazjenti trattati b’entecavir meta mqabbla ma’ 11% tal-pazjenti trattati b’lamivudine. Fost il-pazjenti ttrattati b’entecavir, iż-żjidiet fil-livelli ta’ ALT waqt it-trattament feġġew wara medja ta’ 4-5 ġimgħat mill-bidu tat-trattament, u ġeneralment dawn irriżolvew ruħhom meta komplew it-trattament, u, fil-maġġoranza tal-każijiet, kienu assoċjati ma’ tnaqqis ta’ ≥ 2 log10/ml fil-viral load li ppreċediet jew li ħabtet maż-żjieda fl-ALT. Monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni tal- fwied huwa rrakkomandat waqt it-trattament.

Taħrix wara li jitwaqqaf it-trattament: ġie rrapportat taħrix akut ta’ epatite f’pazjenti li waqqfu t- terapija kontra l-virus ta’ l-epatite B, inkluż terapija b’entecavir (ara sezzjoni 4.4). Fi studji f’pazjenti li huma nucleoside naïve, 6% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u 10% tal-pazjenti ttrattati b’lamivudine urew żjidiet fl-ALT (> 10 darbiet l-ULN u > darbtejn ir-referenza [il-minimu tal-linja bażi jew l-aħħar kejl fl-aħħar tad-dożi]) waqt follow-up ta’ wara t-trattament. Fost pazjenti ttrattati b’entecavir li huma nucleoside naïve, żjidiet fl-ALT feġġew 23-24 ġimgħa wara li waqqfu t-trattament, u 86% (24/28) taż- żjidiet fl-ALT seħħew f’pazjenti negattivi għal HBeAg. Fi studji f’pazjenti refrattarji għal lamivudine, b’numru limitat ta’ pazjenti li kienu qegħdin jiġu osservati, 11% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u ebda pazjenti ttrattat b’lamivudine ma żviluppaw żjidiet fl-ALT waqt follow-up li sar wara t-trattament.

Fil-provi kliniċi, it-trattament b’entecavir twaqqaf jekk il-pazjenti laħqu effett pożittiv speċifikat minn qabel. Jekk it-trattament jitwaqqaf mingħajr ma jingħata kas ta’ dan l-effett pożittiv, ir-rata tal-flares ta’ ALT ta’ wara t-trattament tista’ tkun ikbar.

d. Popolazzjoni Pedjatrika

Is-sigurtà ta’ entecavir f’pazjenti pedjatriċi minn sentejn sa < 18-il sena hija bbażata fuq żewġ provi kliniċi kontinwi f’individwi b’infezzjoni HBV kronika; prova farmakokinetika ta’ Fażi 2 (studju 028) u prova ta’ Fażi 3 (studju 189) waħda. Dawn il-provi jipprovdu esperjenza f’195 individwu li qatt ma ħadu l-kura qabel b’nucleoside pożittiv għal HBeAg ikkurat b’entecavir għal perjodu medju ta’

99 ġimgħa.Ir-reazzjonijiet avversi osservati f’individwi pedjatriċi li rċevew kura b’entecavir kienu konsistenti ma’ dawk osservati fi provi kliniċi ta’ entecavir fl-adulti.(ara a. Sommarju tal-profil ta’ sigurtà u sezzjoni 5.1)

e. Popolazzjonijiet speċjali oħra

Esperjenza f’pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli: il-profil tas-sigurezza ta’ entecavir f’pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli ġie evalwat fi studju komparattiv open-label li fih il-pazjenti ntagħżlu b’mod każwali, li fih, pazjenti rċivew kura b’entecavir 1 mg/kuljum (n=102) jew adefovir dipivoxil 10 mg/kuljum (n = 89) (studju 048). Fir-rigward tar-reazzjonijiet avversi li hemm referenza għalihom fis-sezzjoni b. Lista f’għamla ta’ tabella ta’ reazzjonijiet avversi, ġiet osservata reazzjoni avversa addizzjonali waħda [tnaqqis tal-bikarbonat fid-demm (2%)] f’pazjenti kkurati b’entecavir sa

ġimgħa 48. Ir-rata kumulattiva ta’ mwiet waqt l-istudju kienet ta’ 23% (23/102), u b’mod ġenerali, il- kawżi tal-mewt kienu relatati mal-fwied, kif mistenni f’din il-popolazzjoni. Ir-rata kumulattiva ta’ waqt l-istudju ta’ karċinoma epatoċellulari (HCC) kienet ta’ 12% (12/102). B’mod ġenerali, avvenimenti avversi serji kienu relatati mal-fwied, bi frekwenza kumulattiva ta’ waqt l-istudju ta’

69%. Pazjenti b’punteġġ għoli tas-CTP fil-linja bażi kienu f’riskju akbar li jiżviluppaw avvenimenti avversi serji (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet fit-test tal-laboratorju: sa ġimgħa 48, fost il-pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli li ngħataw entecavir, l-ebda pazjent ma kellu żidiet fl-ALT kemm > 10 darbiet il-ULN u > darbtejn il- linja bażi, u 1% tal-pazjenti kellhom żidiet fl-ALT > darbtejn il-linja bażi flimkien ma’ bilirubina totali > darbtejn il-ULN u > darbtejn il-linja bażi. Livelli ta’ albumina ta’ < 2.5 g/dl seħħew fi 30% tal- pazjenti, livelli ta’ lipase > 3 darbiet il-linja bażi f’10% u plejtlits < 50,000/mm3 f’20%.

Esperjenza f’pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV: il-profil tas-sigurtà ta’entecavir f’numru limitat ta’ pazjenti infettati bl-HIV/HBV li kienu fuq lamivudine bħala parti mit-terapija HAART (terapija antiretrovirali attiva ħafna), kien simili għall-profil tas-sigurtà ta’ dawk infettati bl-HBV biss (ara sezzjoni 4.4).

Ġeneru/età: ma kienx hemm differenza apparenti fil-profil tas-sigurtà ta’ entecavir fir-rigward tal-

ġeneru (25% tan-nisa fil-provi kliniċi) jew età (5% tal-pazjenti > 65 sena).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9Doża eċċessiva

Hemm esperjenza limitata ta’ doża eċċessiva ta’ entecavir irrapportata f’pazjenti. Pazjenti b’saħħithom li rċevew sa 20 mg/jum sa 14-il ġurnata, u dożi waħdiet sa 40 mg, ma kellhomx reazzjonijiet avversi mhux mistennija. Jekk tittieħed doża eċċessiva, il-pazjent irid jiġi mmonitorjat għal evidenza ta’ tossiċità u għandu jingħata trattament t’appoġġ bħas-soltu, skont il-bżonn.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antivirali għal użu sistemiku, nucleoside u nucleotide reverse transcriptase inhibitors

Kodiċi ATC: J05AF10

Mekkaniżmu ta’ azzjoni: entecavir, analogue ta’ guanosine nucleoside b’attività kontra polymerase tal-HBV, huwa fosforilatat b’mod effiċjenti mal-forma attiva ta’ triphosphat (TP), li għandha half-life ta’ 15-il siegħa. Billi jikkompeti mas-sottostrat naturali deoxyguanosine TP, entecavir TP jaħdem billi ixejjen it-tlett attivitajiet tal-polymerase virali: (1) priming ta’ polymerase ta’ HBV, (2) traskrizzjoni bil-maqlub ta’ l-istrand negattiv tad-DNA mill-messaġġier pregenomiku RNA, u (3) sintesi ta’ l- istrand pożittiv tad-DNA tal-HBV. Il-Ki ta’ entecavir-TP għal polymerase tad-DNA ta’ HBV huwa

0.0012 µM. Entecavir-TP ifixkel polymerases tad-DNA α, β u δ fiċ-ċelloli b’valuri ta’ Ki ta’ 18 sa 40 µM. Barra minn hekk, doża qawwija ta’ entecavir ma kellha l-ebda effett negattiv fuq il- polymerase ta’ γ jew is-sintesi tad-DNA fil-mitochondrion f’ċelloli HepG2 (Ki > 160 µM).

Attività antivirali: entecavir impedixxa s-sintesi ta’ DNA ta’ HBV (tnaqqis ta’ 50%, EC50) f’konċentrazzjoni ta’ 0.004 µM f’ċelloli HepG2 umani transinfettati b’HBV wild-type. Il-valur medju ta’ EC50 għal entecavir kontra LVDr HBV (rtL180M u rtM204V) kien ta’ 0.026 µM (medda ta’ 0.010-0.059 µM). Virusijiet rikombinanti li kien fihom sostituzzjonijiet reżistenti għal adefovir jew f’rtN236T jew f’rtA181V baqgħu suxxetibbli għal kollox għal entecavir.

Analiżi ta’ l-attività inibitorja ta’ entecavir kontra gruppi ta’viruses HIV-1 iżolati minn pazjenti u minn kulturi fil-laboratorju li jużaw varjetà ta’ ċelloli u kundizzjonijiet ta’ assaġġi taw valuri EC50 li varjaw minn 0.026 sa > 10 µM; il-valuri EC50 l-baxxi ġew osservati meta ntużaw livelli mnaqqsa tal-virus fl- assaġġ. F’kultura ta’ ċelloli, entecavir magħżul għax kellu sostituzzjoni ta’ M184I f’konċentrazzjonijiet mikromolari, ġiet ikkonfermata pressjoni inibitorja f’konċentrazzjonijiet għolja ta’ entecavir. Varjanti ta’ l-HIV li kien fihom is-sostituzzjoni ta’ M184V tilfu s-suxxettibilità għal entecavir (ara sezzjoni 4.4).

F’assaġġi ta’ kombinazzjoni ta’ HBV f’kultura ta’ ċelloli, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenefovir u zidovudine ma kienux antagonistiċi għall-attività ta’ entecavir kontra HBV fuq medda wiesgħa ta’ konċentrazzjonijiet. F’assaġġi antivirali ta’ l-HIV, entecavir f’konċentrazzjonijiet mikromolari ma kienx antagonistiku għall-attività kontra l-HIV f’kultura ta’ ċelloli ta’ dawn is-sitt NRTI jew emtricitabine.

Reżistenza f’kultura ta’ ċelloli: fir-rigward ta’ HBV wild-type, virusijiet LVDr li fihom sostituzzjonijiet ta’ rtM204V u rtL180M fir-reverse transcriptase juru suxxettibilità ta’ 8 darbiet inqas għal entecavir. L-inkorporazzjoni ta’ aċidu amminiku addizzjonali ETVr tbiddel l-rtT184, rtS202 jew l-rtM250 tnaqqas is-suxxettibilità għal entecavir f’kultura ta’ ċelloli. Is-sostituzzjonijiet osservati fl- iżolati kliniċi (rtT184A, C, F, G, I, L, M jew S; rtS202 C, G jew I; u/jew rtM250I, L jew V) komplew inaqqsu s-suxxettibilità għal entecavir bejn 16 u 741 darba relattiv għall-virus wild-type. Is- sostituzzjonijiet ETVr fir-residwi rtT184, rtS202 u rtM250 weħidhom għandhom biss effett modest fuq is-suxxettibilità għal entecavir, u ma ġewx osservati fin-nuqqas ta’ sostituzzjonijiet LVDr f’aktar minn 1000 pazjent studjati. Ir-reżistenza hija medjata minn irbit anqas ta’ l-inibitur mar-reverse transcriptase HBV mibdul, u l-HBV reżistenti juri kapaċità anqas li jimmultiplika f’kultura ta’ ċelloli.

Esperjenza klinika: it-turija tal-benefiċċju hija bbażata fuq istoloġija, viroloġija, bijokimika u effetti seroloġiċi wara 48 ġimgħa ta’ trattament fi provi kliniċi attivi kkontrollati ta’ 1,633 adult b’epatite B kronika, b’evidenza ta’ replikazzjoni virali u mard tal-fwied stabbli. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ entecavir ġew evalwati wkoll fi prova klinika kkontrollata b’mod attiv ta’ 191 pazjent infettati b’HBV b’mard tal-fwied mhux stabbli u fi prova klinika ta’ 68 pazjent ko-infettati b’HBV u b’HIV.

Fl-istudji f’pazjenti b’mard tal-fwied stabbli, it-titjib istoloġiku ġie definit bħala tnaqqis ta’ ≥ 2 punti f’Knodell necro-inflammatory score mil-linja bażi mingħajr ma’ l-Knodell fibrosis score imur għall- agħar. Effetti fuq pazjenti b’linja bażi ta’ 4 fuq il-Knodell Fibrosis Score (ċirrożi) kienu komparabbli mal-effett totali fuq il-miżuri kollha ta’ l-effikaċja totali (il-pazjenti kollha kellhom mard tal-fwied stabbli). Linji bażi għoljin ta’ Knodell necro-nflammatory scores (> 10) ġew assoċjati ma’ titjib ikbar fl-istoloġija f’pazjenti li huma nucleoside naïve. Livelli ta’ ALT ta’ linja bażi ta’ ≥ darbtejn l-ULN u DNA ta’ HBV ta’ linja bażi ≤ 9.0 log10 kopji/ml kienu t-tnejn li huma assoċjati ma’ rati ogħla ta’ titjib viroloġiku (Ġimgħa 48 DNA ta’ HBV < 400 kopja/ml) f’pazjenti li huma nucleoside naïve u pożittivi għal HBeAg. Mingħajr ma ngħata kas tal-karatterisitiċi tal-linja bażi, il-maġġoranza tal-pazjenti wrew reazzjonijiet istoloġiċi u viroloġiċi pożittivi għat-trattament.

Esperjenza f’pazjenti li huma nucleoside naïve b’mard tal-fwied stabbli:

Ir-riżultati wara 48 ġimgħa ta’ studji magħmulin b’mod każwali, double blind li jqabblu entecavir (ETV) ma’ lamivudine (LVD) f’pazjenti pożittivi għal HBeAg (022) u f’pazjenti negattivi għal HBeAg (027) jidhru fit-tabella.

 

 

Nucleoside Naive

 

 

Pożittivi għal HBeAg

Negattivi għal HBeAg

 

(studju 022)

(studju 027)

 

ETV

LVD

ETV

LVD

 

0.5 mg

100 mg

0.5 mg

100 mg

 

darba

darba

darba

darba

 

kuljum

kuljum

kuljum

kuljum

n

314a

314a

296a

287a

Titijib istoloġikub

72%*

62%

70%*

61%

Ishak fibrosis score aħjar

39%

35%

36%

38%

Ishak fibrosis score agħar

8%

10%

12%

15%

n

Tnaqqis fil-viral load (log10 kopji/ml)c

-6.86*

-5.39

-5.04*

-4.53

DNA ta’ HBV ma jistax jiġi osservat

67%*

36%

90%*

72%

(< 300 kopja/ml skont PCR)c

 

 

 

 

Normalizzazzjoni ta’ l-ALT

68%*

60%

78%*

71%

(≤ 1 x ULN)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirokonversjoni ta’ HBeAg

21%

18%

 

 

*valur p vs lamivudine < 0.05

 

 

 

 

apazjenti b’istoloġija ta’ linja bażi li tista’ tiġi evalwata (Knodell Necroinflammatory Score ta’ linja bażi ≥ 2)

bpunt aħħari primarju

cRoche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopja/ml)

Esperjenza f’pazjenti li huma refrattarji għal lamivudine b’mard tal-fwied stabbli:

Fi studju b’mod każwali, double blind f’pazjenti pożittivi għal HBeAg u refrattorji għal lamivudine (026), b’85% tal-pazjenti jippreżentaw mutazzjonijiet ta’ LVDr fil-linja bażi, pazjenti li rċevew lamivudine malli daħlu fl-istudju jew qalbu għal 1 mg ta’ entecavir darba kuljum, mingħajr washout u mingħajr perijodu ta’ overlap (n= 141), jew komplew b’100 mg ta’ lamivudine darba kuljum (n= 145). Ir-riżultati wara 48 ġimgħa jidhru fit-tabella.

 

Rifrattorji għal Lamivudine

 

Pożittivi għal HBeAg (studju 026)

 

ETV 1.0 mg darba

LVD 100 mg darba

 

kuljum

kuljum

n

124a

116a

Titijib istoloġikub

55%*

28%

Ishak fibrosis score aħjar

34%*

16%

Ishak fibrosis score agħar

11%

26%

n

Tnaqqis fil-viral load (log10 kopji/ml)c

-5.11*

-0.48

DNA ta’ HBV ma jistax jiġi osservat

19%*

1%

(< 300 kopja/ml skont PCR)c

 

 

Normalizzazzjoni ta’ l-ALT (≤ 1 x ULN)

61%*

15%

 

 

 

Sirokonversjoni ta’ HBeAg

8%

3%

*valur p vs lamivudine < 0.05

 

 

apazjenti b’istoloġija ta’ linja bażi li tista’ tiġi evalwata (Knodell Necroinflammatory Score ta’ linja bażi ≥ 2)

bpunt aħħari primarju.

cRoche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopja/ml)

Riżultati wara 48 ġimgħa ta’ trattament:

It-trattament twaqqaf meta ntlaħqu l-kriterji għall-effett li kienu speċifikati minn qabel jew fit-

48ġimgħa jew waqt it-tieni sena tat-trattament. Il-kriterji kienu tnaqqis tal-virus HBV (DNA ta’ HBV

<0.7 MEq/ml minn bDNA) u tnaqqis fl-HBeAg (f’pazjenti pożittivi għall-HBeAg) jew ALT

<1.25 drabi l-ULN (f’pazjenti negattivi għall-HBeAg). Pazjenti b’rispons pożittiv ġew segwiti għal

24ġimgħa oħra bla trattament. Pazjenti li ssodisfaw il-kriterji għar-rispons viroloġiku iżda mhux il- kriterji għar-rispons seroloġiku jew bijokimiku komplew bit-trattament blinded. Pazjenti li ma kellhomx rispons viroloġiku ġew offruti trattament alternattiv.

Nucleoside-naive:

Pożittivi għal HBeAg (studju 022): trattament b’entecavir sa 96 ġimgħa (n= 354) irriżulta f’rati ta’ titjib kumulattiv ta’ 80% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR, 87% għal normalizzazzjoni ta’ ALT, 31% għal sirokonversjoni ta’ HBeAg u 2% għal sirokonversjoni ta’ HBsAg (5% għal tnaqqis ta’ HBsAg). Għal lamivudine (n= 355), ir-rati kienu 39% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il- PCR, 79% għal normalizzazzjoni ta’ l-ALT, 26% għal sirokonversjoni ta’ HBeAg u 2% għal sirokonversjoni ta’ HBsAg (3% għal tnaqqis ta’ HBsAg).

Fl-aħħar tad-dożi, fost pazjenti li komplew it-trattament b’entecavir għal aktar minn 52 ġimgħa (medja ta’ 96 ġimgħa), 81% mill-243 pazjent ttrattat b’entecavir u 39% mill-164 pazjent ttrattat b’lamivudine kellhom DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR waqt li normalizzazzjoni fl-ALT (≤ 1 x ULN) seħħet f’79% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u f’68% tal-pazjenti ttrattati b’lamivudine.

Negattivi għal HBeAg (studju 027): trattament b’entecavir sa 96 ġimgħa (n= 325) irriżulta f’rati ta’ titjib kumulattiv ta’ 94% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR u 89% għal normalizzazzjoni ta’ l-ALT meta mqabbel ma’ 77% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR u 84% għal normalizzazzjoni ta’ l-ALT f’pazjenti ttrattati b’lamivudine (n= 313).

Għal 26 pazjent li ġew ittrattati b’entecavir u 28 pazjent li ġew ittrattati għal iktar minn 52 ġimgħa (medja ta’ 96 ġimgħa), 96% ta’ dawk il-pazjenti ittrattati b’entecavir u 64% ta’ dawk il-pazjenti ttrattati b’lamivudine kellhom DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR fl-aħħar tad-dożi. In- normalizzazzjoni ta’ l-ALT (≤ 1 x ULN) instabet f’27% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u f’21% tal- pazjenti ttrattati b’lamivudine fl-aħħar tad-dożi.

Għal pazjenti li ssodisfaw il-kriterji li ġew definiti fi protokoll, it-titjib kompla matul il-follow-up ta’ 24 ġimgħa wara t-trattament f’75% (83/111) tal-pazjenti li rrispondew għal entecavir kontra 73% (68/93) għal dawk li rrispondew għal lamivudine fi studju 022 u 46% (131/286) ta’ dawk li rrispondew għal entecavir meta mqabbel ma’ 31% (79/253) għal pazjenti li rrispondew għal lamivudine fi studju 027. Wara 48 ġimgħa ta’ follow-up wara t-trattament, numru sustanzjali ta’ pazjenti negattivi għal

HBeAg irkadew.

Riżultati tal-bijopsija tal-fwied: minn studji importanti ħafna fuq 57 pazjent nucleoside-naive 022 (pożittivi għall-HBeAg) u 027 (negattiv għall-HBeAg) li ħadu sehem fi studju rollover fit-tul, li kienu evalwati bl-istoloġija tal-fwied fit-tul. Id-dożaġġ ta’ entecavir kien ta’ 0.5 mg kuljum fl-istudji importanti ħafna (medja tal-espożizzjoni ta’ 85 ġimgħa) u 1 mg kuljum fl-istudju rollover (medja tal- espożizzjoni ta’ 177 ġimgħa), u 51 pazjent fl-istudju rollover inizjalment ukoll irċivew lamivudine (medjan ta’ tul ta’ żmien ta’ 29 ġimgħa). Minn dawn il-pazjenti, 55/57 (96%) kellhom titjib istoloġiku kif definit qabel (ara hawn fuq), u 50/57 (88%) kellhom tnaqqis ta’ ≥ 1 punt fil-punteġġ tal-fibrożi ta’ Ishak. Għal pazjenti b’punteġġ fil-linja bażi tal-fibrożi ta’ Ishak ta’ ≥ 2, 25/43 (58%) kellhom tnaqqis ta’ ≥ 2 punti. L-għaxar (10/10) pazjenti kollha b’fibrożi avvanzata jew ċirrożi fil-linja bażi (punteġġ tal-fibrożi ta’ Ishak ta’ 4, 5 jew 6) kellhom tnaqqis ta’ ≥ 1 punt (it-tnaqqis medjan mil-linja bażi kien ta’ 1.5 punti). Fil-ħin tal-bijopsija għal żmien fit-tul, il-pazjenti kellhom DNA tal-HBV

ta’ < 300 kopji/ml u 49/57 (86%) kellhom ALT tas-serum ta’ ≤ darba ULN. Is-57 pazjenti kollha baqgħu pożittivi għal HBsAg.

Rifrattorji għal Lamivudine:

Pożittivi għal HBeAg (studju 026): trattament b’entecavir sa 96 ġimgħa (n= 141) irriżulta f’rati ta’ titjib kumulattiv ta’ 30% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR, 85% għal normalizzazzjoni ta’ l-ALT u 17% għal sirokonversjoni ta’ l-HBeAg.

Għas-77 pazjent li komplew it-trattament b’entecavir għal iktar min 52 ġimgħa (medja ta’ 96 ġimgħa), 40% tal-pazjenti kellhom DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR waqt li normalizzazzjoni ta’ l- ALT (≤ 1 x ULN) instabet f’81% tal-pazjenti fl-aħħar tad-dożi.

Età/ġeneru:

Ma tfaċċat l-ebda differenza fl-effikaċja ta’ entecavir fuq il-bażi tal-ġeneru (≈ 25% tan-nisa fi provi kliniċi) jew età (≈ 5% tal-pazjenti > 65 sena).

Gruppi speċjali

Pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli: fi studju 048, 191 pazjent b’infezzjoni HBV kronika pożittiva jew negattiva tal-HBeAg u b’evidenza ta’ distabbilizzazzjoni epatika, definita bħala punteġġ CTP ta’ 7 jew ogħla, ingħataw entecavir 1 mg darba kuljum jew adefovir dipivoxil 10 mg darba kuljum. Il- pazjenti kienu jew qatt ma ħadu kura għal HBV jew kienu ġew ikkurati qabel (eskluża kura minn qabel b’entecavir, adefovir dipivoxil, jew tenofovir disoproxil fumarate). Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom punteġġ CTP medju ta’ 8.59 u 26% tal-pazjenti kellhom CTP klassi Ċ. Il-punteġġ tal-Mudell għall-Mard tal-Fwied tal-Fażi tat-Tmiem (MELD - Model for End Stage Liver Disease) kien 16.23. L- HBV DNA medju fis-serum skont PCR kien 7.83 log10 kopji/ml u l-ALT medju tas-serum kien

100 U/l; 54% tal-pazjenti kienu HBeAg pożittivi, u 35% tal-pazjenti kellhom sostituzzjonijiet tal- LVDr fil-linja bażi. Entecavir kien superjuri għal adefovir dipivoxil fil-punt primarju tat-tmiem tal- effikaċja tal-bidla medja mil-linja bażi fid-DNA tal-HBV fis-serum skont PCR f’ġimgħa 24. Ir- riżultati għall-punti tat-tmiem tal-istudju magħżulin f’ġimgħat 24 u 48 huma murija fit-tabella.

 

Ġimgħa 24

Ġimgħa 48

 

ETV

 

Adefovir

ETV

 

Adefovir

 

 

 

 

 

Dipivoxil

 

Dipivoxil

 

1 mg

 

1 mg

 

 

 

10 mg

 

10 mg

 

darba kuljum

 

darba kuljum

 

 

 

darba kuljum

 

darba kuljum

n

HBV DNAa

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ma setax jiġi

49%*

 

16%

57%*

20%

osservat (< 300 kopja/ml)b

 

 

 

 

 

 

 

Bidla medja mil-linja bażi (log10 kopji/ml)c

-4.48*

 

-3.40

-4.66

-3.90

Punteġġ CTP stabbli jew imtejjebb,d

66%

 

71%

61%

67%

Punteġġ MELD

 

 

 

 

 

 

Bidla medja mil-linja bażic,e

-2.0

 

-0.9

-2.6

-1.7

Telf ta’ HBsAgb

1%

 

5%

Normalizzazzjoni ta’:f

 

 

 

 

 

 

ALT (≤1 X ULN)b

46/78 (59%)*

 

28/71 (39%)

49/78 (63%)*

 

33/71 (46%)

Albumina (≥1 X LLN)b

20/82 (24%)

 

14/69 (20%)

32/82 (39%)

 

20/69 (29%)

Bilirubin (≤1 X ULN)b

12/75 (16%)

 

10/65 (15%)

15/75 (20%)

 

18/65 (28%)

Ħin protrombin (≤1 X ULN)b

9/95 (9%)

 

6/82 (7%)

8/95 (8%)

 

7/82 (9%)

aAssaġġ Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopja/ml).

bNC=F (ma rnexxilux jasal sat-tmiem=nuqqas ta’ suċċess), dan ifisser li waqfien mill-kura qabel il-ġimgħa tal-analiżi, inklużi raġunijiet bħal mewt, nuqqas ta’ effikaċja, episodju avvers, nuqqas ta’ konformità/loss-to-follow-up, huma meqjusin bħala nuqqas ta’ suċċess (eż., DNA tal-HBV ≥ 300 kopja/ml)

cNC=M (ma rnexxilhomx jaslu sat-tmiem=mhux magħduda)

dDefinit bħala żieda jew ebda bidla mil-linja bażi fl-iskor CTP.

ePunteġġ MELD medju tal-linja bażi kien 17.1 għal ETV u 15.3 għal adefovir dipivoxil.

fDenominatur huwa pazjenti b’valuri anormali fil-linja bażi.

* p<0.05

ULN=limitu ta’ fuq tan-normal, LLN=limitu ta’ isfel tan-normal.

Il-ħin għall-bidu ta’ HCC jew mewt (skont liema seħħ l-ewwel) kien komparabbli fiż-żewġ gruppi ta’ kura; ir-rati kumulattivi ta’ mwiet waqt l-istudju kienu 23% (23/102) u 33% (29/89) għal pazjenti kkurati b’entecavir u adefovir dipivoxil, rispettivament, u r-rati kumulattivi waqt l-istudju ta’ HCC kienu 12% (12/102) u 20% (18/89) għal entecavir u adefovir dipivoxil, rispettivament.

Għal pazjenti b’sostituzzjonijiet ta’ LVDr fil-linja bażi, il-perċentwal ta’ pazjenti b’HBV DNA

< 300 kopja/ml kien 44% għal entecavir u 20% għal adefovir f’ġimgħa 24, u 50% għal entecavir u 17% għal adefovir f’ġimgħa 48.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV/HBV li jkunu qed jingħataw HAART fl-istess ħin: fl-istudju 038 kien hemm 67 pazjent pożittiv għal HBeAg u pazjent wieħed negattiv għal HBeAg li kienu infettati wkoll bl-HIV. Il-pazjenti kellhom HIV stabbli u kkontrollata (HIV RNA < 400 kopji/ml) b’rikorrenza tal- viremja ta’ l-HBV fuq reġimen b’lamivudine bħala parti mit-terapija HAART. Ir-reġimen ta’ HAART ma nkludewx emtricitabine jew tenofovir disoproxil fumarate. Fil-linja bażi, pazjenti ttrattati b’entecavir kellhom terapija preċedenti b’lamivudine għal medja ta’ 4.8 snin u ammont medju ta’ CD4 ta’ 494 ċelloli/mm3 (b’5 pazjenti biss li kellhom ammont ta’ CD4 < 200 ċellola/mm3). Il-pazjenti komplew il-programm tagħhom ta’ lamivudine u ġew assenjati biex iżidu jew 1 mg ta’ entecavir darba kuljum (n= 51) jew plaċebo (n= 17) għal 24 ġimgħa u dan tkompla b’24 ġimgħa oħra fejn kollha rċevew entecavir. Fl-24 ġimgħa, it-tnaqqis fil-viral load ta’ l-HBV kien ferm ogħla b’entecavir

(-3.65 meta mqabbel ma’ żjieda ta’ 0.11 log10 kopji/ml). Għal pazjenti li oriġinarjament ġew assenjati għal trattament b’entecavir, it-tnaqqis fid-DNA ta’ HBV wara 48 ġimgħa kien -4.20 log10 kopji/ml, normalizzazzjoni ta’ l-ALT seħħet f’37% tal-pazjenti b’ALT ta’ linja bażi anormali u ħadd minnhom ma’ laħaq sirokonversjoni ta’ HBeAg.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV/HBV li ma jkunux qed jingħataw HAART fl-istess ħin: entecavir ma ġiex evalwat f’pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV/HBV li ma kinux qegħdin jirċievu fl-istess ħin kura effettiva kontra l-HIV. Ġie rrapportat tnaqqis fl-HIV RNA f’pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV/HBV li kienu qegħdin jingħataw monoterapija b’entecavir mingħajr HAART. F’xi każijiet, kienet osservata għażla tal-varjant ta’ l-HIV M184V, u dan għandu implikazzjonijiet għall-għażla tar-reġimen ta’ HAART li l-pazjent jista’ jieħu fil-futur. Għalhekk, entecavir m’għandux jintuża f’dawn iċ-ċirkustanzi minħabba l-potenzjal għall-iżvilupp ta’ reżistenza ta’ l-HIV (ara sezzjoni 4.4).

Riċevituri tat-trapjant tal-fwied: is-sigurtà u l-effikaċja ta’ entecavir 1 mg darba kuljum ġew evalwati fi studju single-arm ta’ 65 pazjent li rċevew trapjant tal-fwied minħabba kumplikazzjonijiet ta’ infezzjoni ta’ HBV kronika u kellhom HBV DNA <172 IU/ml (madwar 1000 kopja/ml) meta sar it- trapjant . Il-popolazzjoni tal-istudju kienu 82% irġiel, 39% Kawkasi, u 37% Asjatiċi, b’età medja ta’ 49 sena; 89% tal-pazjenti kellhom il-marda negattiva għal HBeAg meta sar it-trapjant. Mill-61 pazjent li kienu evalwabbli għall-effikaċja (irċevew entecavir għal tal-anqas 1 xahar), 60 irċevew ukoll epatite B immuni globulina (HBIg) bħala parti mill-kors tal-profilassi ta’ wara t-trapjant. Minn dawn is-

60 pazjent, 49 irċevew aktar minn 6 xhur ta’ terapija ta’ HBIg. Fil-Ġimgħa 72 ta’ wara t-trapjant, l- ebda wieħed mill-55 każ osservat ma kellu rikorrenza viroloġika tal-HBV [definita bħala HBA DNA ≥50 IU ml (madwar 300 kopja/ml)] u ma kien hemm l-ebda rikorrenza viroloġika rrapportata meta sar l-iċċensurar tas-6 pazjenti l-oħra. Il-61 pazjenti kollha ma kellhomx HBsAg wara t-trapjant, u 2 minn dawn tal-aħħar saru HBsAg pożittivi minkejja l-fatt li żammew HBV DNA (<6 IU/ml) li ma dehritx.

Il-frekwenza u n-natura tal-effetti mhux mixtieqa f’dan l-istudju kienu konsistenti ma’ dawk li kienu mistennija f’pazjenti li kienu rċevew trapjant tal-fwied u l-profil tas-sigurtà magħrufa ta’ entecavir.

Popolazzjoni pedjatrika: Studju 189 huwa studju kontinwu fuq l-effikaċja u s-sigurtà ta’ entecavir fost 180 tfal u adolexxenti li qatt ma ħadu l-kura qabel b’nucleoside minn sentejn sa < 18-il sena b’infezzjoni tal-epatite B kronika pożittiva għal HBeAg, mard tal-fwied kumpensat, u ALT għoli. Il- pazjenti kienu randomizzati (2:1) biex jirċievu kura blinded b’entevacir 0.015 mg/kg sa 0.5 mg/jum

(N = 120) jew placebo (N = 60). Ir-randomizzazzjoni kienet stratifikata skont il-grupp ta’ età (sentejn sa 6 snin; > 6 sa 12-il sena; u > 12 sa < 18-il sena). Id-demografija fil-linja bażi u l-karatteristiċi tal-mard HBV kienu komparabbli bejn iż-żewġ fergħat ta’ kura u fil-koorti kollha. Fil-livell tal-istudju,

l-HBV DNA medju kien 8.1 log10 IU/ml u l-ALT medju kien 103 U/l fost il-popolazzjoni tal-istudju. Ir-riżultati għall-punti ta’ tmiem ta’ effikaċja ewlenin fil-Ġimgħa 48 u fil-Ġimgħa 96 huma ppreżentati fit-tabella t’hawn taħt.

 

Entecavir

Plaċebo*

 

Ġimgħa 48

Ġimgħa 96

Ġimgħa 48

n

HBV DNA < 50 IU/mL u

24.2%

35.8%

3.3%

serokonverżjonia HBeAg

 

 

 

HBV DNA < 50 IU/mLa

49.2%

64.2%

3.3.%

serokonverżjonia HBeAg

24.2%

36.7%

10.0%

normalizzazzjonia ALT

67.5%

81.7%

23.3%

HBV DNA < 50 IU/mLa

 

 

 

Linja Bażi HBV

82.6% (38/46)

82.6% (38/46)

6.5% (2/31)

DNA < 8 log10 IU/ml

28.4% (21/74)

52.7% (39/74)

0% (0/29)

Linja Bażi HBV DNA

≥ 8 log10 IU/ml

 

 

 

aNC=F (ma rnexxilux itemm l-istudju=falliment)

* Pazjenti randomizzati għall-plaċebo li ma kellhomx serokonverżjoni HBe- sa Ġimgħa 48 qalbu għal entecavir b’tikketta mikxufa għat-tieni sena tal-istudju; għalhekk id-data ta’ paragun randomizzata hija disponibbli biss f’Ġimgħa 48.

Il-valutazzjoni tar-reżistenza pedjatrika hija bbażata fuq data minn pazjenti pedjatriċi li qatt ma ħadu kura b'nucleoside qabel b’infezzjoni HBV kronika b’HBeAg-pożittiv f’żewġ provi kliniċi li għadhom għaddejjin (028 u 189) Iż-żewġ provi jipprovdu data ta’ reżistenza f’183 pazjent ikkurat u mmonitorjat fis-Sena 1 u 180 pazjent ikkurat u mmonitorjat fis-Sena 2. L-evalwazzjonijiet ġenotipiċi twettqu għall- pazjenti kollha b’kampjuni disponibbli li kellhom avvanz viroloġiku f’Ġimgħa 96 jew HBV DNA

≥ 50 IU/ml f’Ġimgħa 48 jew 96. Matul is-Sena 2 instabet reżistenza ġenotopika għal ETV f’2 pazjenti (1.1% probabbiltà kumulattiva ta’ reżistenza f’Sena 2).

Reżistenza klinika fl-Adulti: il-pazjenti fil-provi kliniċi inizjalment ittrattati b’entecavir 0.5 mg (nucleoside-naive) jew 1.0 mg (lamivudine-rifrattorji) u b’kejl tal-PCR HBV DNA waqt it-terapija f’Ġimgħa 24 jew wara ġew immonitorjati għar-reżistenza.

Sa Ġimgħa 240 fi studji dwar pazjenti li qatt ma ħadu nukleoside, evidenza ġenotipika ta’ sostituzzjonijiet ETVr f’rtT184, rtS202, jew rtM250 kienet identifikati fi 3 pazjenti kkurati b’entecavir, u 2 minnhom kellhom breakthrough viroloġiku (ara t-tabella). Dawn is-sostituzzjonijiet kienu osservati biss fil-preżenza ta’ sostituzzjonijiet LVDr (rtM204V u rtL180M).

Reżistenza Ġenotipika Ġdida għal Entecavir Sa Sena 5, Studji dwar Pazjenti li Qatt ma Ħadu

Nukleoside

 

Sena 1

Sena 2

Sena 3a

Sena 4a

Sena 5a

Pazjenti kkurati u mmonitorjati għal-

reżistenzab

 

 

 

 

 

Pazjenti f’sena speċifika b’:

 

 

 

 

 

- ETVrc ġenotipika ġdida

- ETVrc ġenotipika bi

breakthrough viroloġikad

 

 

 

 

 

Probabbiltà kumuluttiva ta’:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- ETVrc ġenotipika ġdida

0.2%

0.5%

1.2%

1.2%

1.2%

- ETVrc ġenotipika bi

0.2%

0.2%

0.8%

0.8%

0.8%

breakthrough viroloġikad

 

 

 

 

 

aIr-riżultati jirriflettu l-użu ta’ doża ta’ 1 mg ta’ entecavir għal 147 minn 149 pazjent f’Sena 3 u fil-pazjenti kollha fi

Snin 4 u 5 u ta’ terapija kkombinata ta’ entecavir-lamivudine (segwita minn terapija fit-tul b’entecavir) għal medjan ta’ 20 ġimgħa għal 130 minn 149 pazjenti f’Sena 3 u għal ġimgħa waħda għal 1 minn 121 pazjent f’Sena 4 fi studju rollover.

bJinkludi pazjenti b’mill-inqas kejl wieħed tad-DNA tal-HBV minn PCT waqt li l-pazjent ikun qed jieħu t-terapija, fi jew wara ġimgħa 24 sa ġimgħa 58 (Sena 1), wara ġimgħa 58 sa ġimgħa 102 (Sena 2), wara ġimgħa 102 sa ġimgħa 156 (Sena 3), wara ġimgħa 156 sa ġimgħa 204 (Sena 4), jew wara ġimgħa 204 sa ġimgħa 252 (Sena 5).

cIl-pazjenti għandhom ukoll sostituzzjonijiet LVDr.

dŻieda ta’ ≥ 1 log10 fuq l-inqas ammont fid-DNA tal-HBV minn PCR, ikkonfermat b’kejl sussegwenti jew fit- tmiem tal- windowed time point.

Sostituzzjonijiet ETVr (flimkien mas-sostituzzjonijiet LVDr rtM204V/I ± rtL180M) ġew osservati fil- linja bażika f’iżolati minn 10/187 (5%) pazjenti rifrattorji għal lamivudine ttrattati b’entecavir u mmonitorjati għar-reżistenza, li juri li t-trattament preċedenti b’lamivudine jista’ jagħżel dawn is- sostituzzjonijiet tar-reżistenza u li dawn jistgħu jeżistu bi frekwenza baxxa qabel it-trattament b’entecavir. Sa Ġimgħa 240, 3 mill-10 pazjenti esperjenzaw breakthrough viroloġiku (żieda ta’

≥ 1 log10 ‘il fuq min-nadir). Ir-reżistenza għal entecavir li titfaċċa fl-istudji fuq pazjenti rifrattorji għal lamivudine sa Ġimgħa 240 hija ppreżentata fil-qosor f’din it-tabella.

Reżistenza Ġenotipika għal Entecavir Sa Sena 5, Studji dwar Pazjenti Refrattarji għal Lamivudine

 

Sena 1

Sena 2

Sena 3a

Sena 4 a

Sena 5 a

 

 

 

 

 

 

Pazjenti kkurati u mmonitorjati għal

reżistenzab

 

 

 

 

 

Pazjenti f’sena speċifika b’:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- ETVrc ġenotipika ġdida

- ETVrc ġenotipika bi

2e

14e

13e

9e

1e

breakthrough viroloġikud

 

 

 

 

 

Probabbiltà kumuluttiva ta’:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- ETVrc ġenotipika ġdida

6.2%

15%

36.3%

46.6%

51.45%

- ETVrc ġenotipika bi

1.1%e

10.7% e

27% e

41.3% e

43.6% e

breakthrough viroloġikud

 

 

 

 

 

aIr-riżultati jirriflettu l-użu ta’ terapija kkombinata b’entecavir-lamivudine (segwita minn terapija fit-tul b’entecavir) għal medjan ta’ 13-il ġimgħa għal 48 minn 80 pazjent f’Sena 3, medjan ta’ 38 ġimgħa għal 10 minn 52 pazjent f’Sena 4, u għal 16-il ġimgħa għal 1 minn 33 pazjent f’Sena 5 fi studju rollover.

bJinkludi pazjenti b’mill-inqas kejl wieħed tad-DNA tal-HBV minn PCT waqt li l-pazjent ikun qed jieħu t-terapija, fi jew wara ġimgħa 24 sa ġimgħa 58 (Sena 1), wara ġimgħa 58 sa ġimgħa 102 (Sena 2), wara ġimgħa 102 sa ġimgħa 156 (Sena 3), wara ġimgħa 156 sa ġimgħa 204 (Sena 4), jew wara ġimgħa 204 sa ġimgħa 252 (Sena 5).

cIl-pazjenti għandhom ukoll sostituzzjonijiet LVDr.

dŻieda ta’ ≥ 1 log10 fuq l-inqas ammont fid-DNA tal-HBV minn PCR, ikkonfermat b’kejl sussegwenti jew fit-tmiem tal- windowed time point.

eETVr li sseħħ fi kwalunkwe sena; breakthrough viroloġiku f’sena speċifika.

Fost il-pazjenti refrattarji għal lamivudine b’DNA tal-HBV fil-linja bażi ta’ < 107 log10 kopji/ml, 64% (9/14) kisbu DNA tal-HBV ta’ < 300 kopji/ml f’Ġimgħa 48. Dawn l-14-il pazjent kellhom rata iktar baxxa ta’ reżistenza għal entecavir ġenotipiku (probabbiltà kumulattiva ta’ 18.8% sa 5 snin ta’ follow- up) milli fil-popolazzjoni totali tal-istudju (ara t-tabella). Flimkien ma’ dan, pazjenti refrattarji għal lamivudine li kisbu DNA tal-HBV ta’ < 104 log10 kopji/ml minn PCR f’Ġimgħa 24, kellhom rata ta’ reżistenza iktar baxxa minn f’dawk li ma kisbuhiex (probabbiltà kumulattiva wara 5 sena ta’ 17.6% [n=50] kontra 60.5% [n=135], rispettivament).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment: entecavir jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu bejn 0.5-1.5 sigħat. Il-bijodisponibiltà assoluta ma ġietx stabbilita. Fuq il-bażi ta’ l-eskrezzjoni urinarja ta’ droga mhux mibdula, il-bijodisponibilità ġiet stmata li minn ta’ l-inqas hi 70%. Hemm żjieda proporzjonata mad-doża f’Cmas u l-valuri ta’ l-AUC wara numru ta’ dożi li jvarjaw minn 0.1-1 mg. Konċentrazzjoni fissa tintlaħaq bejn 6-10 t’ijiem wara doża waħda kuljum għal bejn wieħed u ieħor id- doppju. Cmas u Cmin f’konċentrazzjoni fissa huma 4.2 u 0.3 ng/ml, rispettivament, għal doża ta’ 0.5 mg, u 8.2 u 0.5 ng/ml, rispettivament għal 1 mg. Il-pillola u s-soluzjoni orali huma bijoekwivalenti f’suġġetti b’saħħithom; għalhekk iż-żewġ forom jistgħu jissostitwixxu lil xulxin.

Għoti ta’ 0.5 mg ta’ entecavir ma’ ikla standard b’ħafna xaħam (945 kcal, 54.6 g ta’ xaħam) jew ikla ħafifa (379 kcal, 8.2 g xaħam) irriżulta f’dewmien minimu fl-assorbiment (1-1.5 sigħat bl-ikel vs

0.75 sigħat sajma), u tnaqqis f’Cmas ta’ 44-46%, u tnaqqis f’AUC ta’ 18-20%. Is-Cmas il-baxx u l-AUC meta jittieħdu ma’ l-ikel mhumiex ikkunsidrati ta’ relevanza klinika f’pazjenti li huma nucleoside

naïve imma jistgħu jaffetwaw l-effikaċja f’pazjenti reffrattorji għal lamivudine (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni: il-volum stmat tad-distribuzzjoni ta’ entecavir huwa iżjed mill-volum totali ta’ ilma fil- ġisem. Ir-rabta ta’ entecavir mal-proteini fis-serum uman in vitro huwa ta’ madwar 13%.

Bijotrasformazzjoni: entecavir mhuwiex sottostrat, inibitur jew inducer tas-sistema ta’ enżimi CYP450. Wara l-għoti ta’ 14C-entecavir, l-ebda metaboliti ta’ ossidazzjoni jew ta’ aċitilizzazzjoni u ammonti żgħar ta’ metaboliti tat-tieni fażi ma ġew osservati.

Eliminazzjoni: entecavir huwa eliminat b’mod predominanti mill-kliewi b’irkupru tad-droga mhux mibdula mill-awrina f’konċentrazzjoni fissa ta’ madwar 75% tad-doża. Il-clearance tal-kliewi huwa indipendenti mid-doża u jvarja bejn 360-471 ml/min; dan jissuġġerixxi li entecavir jintrema fl-urina kemm minn filtrazzjoni glomerulari kif ukoll minn sekrezzjoni netta tubulari. Wara li jilħqu l-ogħla livelli, il-konċentrazzjonijiet ta’ entecavir fil-plażma jitbaxxew b’mod bi-esponenzjali b’half-life ta’ l- eliminazzjoni terminali ta’ ≈ 128-149 sigħat. L-indiċi ta’ l-akkumulazzjoni tad-droga osservat kien

≈ darbtejn dak ta’ b’doża waħda kuljum; dan jissuġġerixxi half-life ta’ akkumulazzjoni effettiva ta’ bejn wieħed u ieħor, 24 siegħa.

Indeboliment tal-fwied: il-parametri farmakokinetiċi f’pazjenti b’indeboliment moderat jew gravi tal- fwied kienu simili għal ta’ dawk f’pazjenti b’funzjoni normali.

Indeboliment tal-kliewi: il-clearance ta’ entecavir skont il-clearance tal-kreatinina. Perijodu ta’ 4 sigħat ta’ emodijaliżi neħħa ≈ 13% tad-doża, u 0.3% tneħħew b’CAPD. Il-farmakokinetika ta’

entecavir wara doża waħda ta’ 1 mg f’pazjenti mingħajr infezzjoni kronika ta’ l-epatite B jidhru fit- tabella:

 

Clearance tal-Kreatinina ta’ Linja Bażi (ml/min)

 

 

 

Normali

Ħafif

Moderat

Sever

Sever

Sever

 

> 80

> 50;

30-50

20-

Immaniġġjat

Immaniġġj

 

 

≤ 80

 

< 30

b’Emodijaliżi

at b’CAPD

 

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

Cmas (ng/ml)

8.1

10.4

10.5

15.3

15.4

16.6

(CV%)

(30.7)

(37.2)

(22.7)

(33.8)

(56.4)

(29.7)

AUC(0-T)

27.9

51.5

69.5

145.7

233.9

221.8

(ng·h /ml)

(25.6)

(22.8)

(22.7)

(31.5)

(28.4)

(11.6)

(CV)

CLR (ml/min)

383.2

197.9

135.6

40.3

Mhux

Mhux

(SD)

(101.8)

(78.1)

(31.6)

(10.1)

applikabbli

applikabbli

CLT/F (ml/min)

588.1

309.2

226.3

100.6

50.6

35.7

(SD)

(153.7)

(62.6)

(60.1)

(29.1)

(16.5)

(19.6)

Wara trapjant tal-fwied: 9 pazjenti li kellhom bżonn trapjant tal-fwied minħabba HBV u kienu fuq doża stabbli ta’ cyclosporine A jew tacrolimus, kellhom bżonn ta’ doża ta’ entecavir id-doppju jekk kellhom mard tal fwied milli kieku ma kellhomx (ara sezzjoni 4.4).

Ġeneru: l-AUC kien 14% ogħla fin-nisa meta mqabbel ma’ dak ta’ l-irġiel, minħabba d-differenzi fil- funzjoni renali u fil-piż. Wara aġġustament għad-differenzi fil-clearance tal-kreatinina u l-piż tal-

ġisem ma kien hemm ebda differenza fid-doża bejn nisa u rġiel.

Anzjani: l-effett ta’ l-età fuq il-farmakokinetika ta’ entecavir ġie evalwat billi suġġetti anzjani ta’età bejn 65-83 (età medja ta’ 69 fin-nisa, 74 fl-irġiel) tqabblu ma’ suġġetti li għadhom żgħar fl-età, jiġifieri ta’ bejn 20-40 sena (età medja ta’ 29 fin-nisa, 25 fl-irġiel). L-AUC kien 29% ogħla fl-anzjani milli fis-suġġetti li għadhom żgħar, l-iktar minħabba d-differenzi fil-funzjoni renali u l-piż. Wara aġġustament għad-differenzi fil-clearance tal-kreatinina u l-piż tal-ġisem, is-suġġetti anzjani kellhom AUC 12.5% ogħla minn suġġetti żgħar. L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni li kopriet pazjenti ta’ età bejn 16-75 sena ma wrietx li l-età għandha effett b’mod sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ entecavir.

Razza: l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wrietx li r-razza għandha effett b’mod sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ entecavir. Madankollu l-konklużjonijiet jistgħu jsiru biss għall-gruppi Asjatiċi u Kawkażi għax kien hemm ftit wisq suġġetti fil-kategoriji l-oħra.

Popolazzjoni pedjatrika: il-farmakokinetika fi stat fiss ta’ entecavir ġiet evalwata (studju 028)

f’24 individwu pedjatriku pożittiv għal HBeAg li qatt ma ħadu nucleoside qabel u 19 li esperjenzaw lamivudine minn sentejn sa <18-il sena b’mard tal-fwied kumpensat. L-espożizzjoni għal entecavir fost individwi li jirċievu dożi darba kuljum ta’ entecavir 0.015 mg/kg sa doża massima ta’ 0.5 mg kienet simili għall-espożizzjoni miksuba f’pazjenti adulti li jirċievu dożi darba kuljum ta’ 0.5 mg. Is- Cmax, l-AUC (0-24), u s-Cmin għal dawn l-individwi kienu 6.31 ng/ml, 18.33 ng h/ml, u 0.28 ng/ml, rispettivament. Espożizzjoni għal entecavir fost individwi li esperjenzaw lamivudine li rċievew dożi ta’ darba kuljum ta’ entecavir 0.030 mg/kg sa doża massima ta' 1.0 mg kienet simili għall-espożizzjoni miksuba f’pazjenti adulti li rċievew dożi darba kuljum ta’ 1.0 mg. Is-Cmax, AUC (0-24), u s-Cmin għal dawn l-individwi kienu 14.48 ng/ml, 38.58 ng h/ml, u 0.47 ng/ml, rispettivament.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji tossikoliġiċi b’dożi ripetuti fuq il-klieb, ġiet osservata infjammazzjoni perivaskulari riversibbli fis-sistema nervuża ċentrali, li għaliha, dożi bla effett ikkorrispondew għal dożi ta’ 19 u 10 darbiet dawk fl-umani (f’0.5 u 1 mg rispettivament). Dan l-effett ma deherx fi studji b’dożi ripetuti fi speċi oħra, inklużi xadini li ngħataw entecavir kuljum għal sena b’dożi ≥ 100 darba dawk fl-umani.

Fi studji riproduttivi tossikoloġiċi, li fihom l-annimali ngħataw entecavir għal mhux iktar minn

4 ġimgħat, ma kien hemm ebda sinjali ta’ nuqqas ta’ fertilità fil-firien irġiel jew nisa wara dożi għoljin. Bidliet testikolari (deġenerazzjoni tubulari seminiferuża) kienu evidenti fi studji tossikoloġiċi b’doża ripetuta f’annimali li jgerrmu u klieb b’dozi ≥ 26 darba dawk fl-umani. Ebda tibdil testikolari ma kien evidenti fi studju ta’ sena fix-xadini.

F’firien u fniek tqal li ngħataw entecavir, il-livelli ta’ bla effett għall-embrijotossiċità u għat-tossiċità materna jikkorrispondu għal dożi ≥ 21 darba dawk fl-umani. Fil-firien, ġew osservati tossiċità materna, tossiċità embrijo-fetali (riassorbimenti), piż inqas tal-ġisem tal-fetu, malformazzjonijiet fid- denb u vertebri, ossifikazzjoni imnaqqsa (vertebri, sternebrae u flanġi) u vertebra tal-ġenbejn u kustilji addizzjonali wara dożi qawwija. Fil-fniek, tossiċità embrijo-fetali (assorbiment mill-ġdid), ossifikazzjoni imnaqqsa (hyoid), u inċidenza ikbar tat-13-il kustilja ġew osservati b’dożi qawwija. Fi studji fuq il-firien eżattament wara t-twelid tagħhom, ma ġew osservati ebda effetti ta’ dannu fil-frieħ. Fi studju separat fejn entecavir ingħata b’doża ta’ 10 mg/kg lil firien tqal u li kienu qed ireddgħu, entecavir instab kemm fil-fetu kif ukoll fil-ħalib tal-omm. Fil-firien ta’ età żgħira mogħtija entecavir minn 4 ijiem sa 80 jum wara t-twelid, ġie osservat rispons moderatament imnaqqas għal ħasda akustika matul il-perjodu ta’ rkupru (110-114-il jum wara t-twelid) iżda mhux matul il-perjodu ta’ dożaġġ f’valuri AUC ≥ 92 darba dawk fil-bnedmin fuq doża ta’ 0.5 mg jew doża pedjatrika ekwivalenti. Minħabba l-marġini tal-espożizzjoni, din is-sejba hija meqjusa ta’ sinifikat kliniku mhux probabbli.

L-ebda evidenza ta’ ġenotossiċità ma ġiet osservata f’Ames microbial mutagenicity assay, cell gene mutation cell assay tal-mammiferi u transformation assay b’ċelloli embrijoniċi ta’ ħamsters tas-Sirja. Studju tal-mikronukleju u studju tat-tiswija tad-DNA fil-firien kienu negattivi ukoll. Entecavir kien klastoġeniku għal kulturi tal-limfoċiti umani f’konċentrazzjonijiet sostanzjalment ogħla minn dawk li ntlaħqu klinikalment.

Studji ta’ sentejn fuq il-karċinoġeniċità: fi ġrieden irġiel, ġew osservati żjidiet fl-inċidenza ta’ tumuri tal-pulmun b’dożi ta’ ≥ 4 u ≥ darbtejn dawk fl-umani b’doża ta’ 0.5 mg u 1 mg rispettivament. Qabel l-iżvilupp ta’ tumuri kien hemm proliferazzjoni tal-pneumoċiti fil-pulmun li ma ġietx osservata fil- firien, fil-klieb jew fix-xadini, u dan jindika li dan l-avveniment prinċipali fl-iżvilupp ta’ tumur fil- pulmun osservat fil-ġrieden probabbli huwa speċifiku għall-ispeċi. Inċidenzi ogħla ta’ tumuri oħra inklużi glijomi tal-moħħ f’firien nisa u rġiel, karċinomi tal-fwied fi ġrieden irġiel, tumuri vaskulari beninji fi ġrieden nisa u adenoma u karċinomi tal-fwied f’firien nisa, dehru biss b’dożi qawwija matul

ħajjithom. Madankollu l-livelli ta’ bla effett ma setgħux jiġu stabbiliti b’mod preċiż. Il-possibbiltà li jsir tbassir minn dawn is-sejbiet fuq l-umani għadha mhiex magħrufa.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Baraclude 0.5 mg pilloli miksijin b’rita

Qalba tal-pillola:

Crospovidone

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Cellulose, Microcrystalline

Povidone

Kisja tal-pillola:

Titanium dioxide

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbate 80 (E433)

Baraclude 1 mg pilloli miksijin b’rita

Qalba tal-pillola:

Crospovidone

Lactose monohydrate

Magnesium stearate

Cellulose, Microcrystalline

Povidone

Kisja tal-pillola:

Titanium dioxide

Hypromellose

Macrogol 400

Iron oxide red

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Folji:

Taħżinx f’temperatura ‘l fuq minn 30°C. Aħżen fil-kartuna oriġinali.

Flixkun:

Taħżinx f’temperatura ‘l fuq minn 25°C. Żomm il-flixkun magħluq sewwa.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kull kartuna fiha jew:

30 x 1 pillola miksija b’rita; 3 folji ta’ 10 x 1 pillola miksija b’rita, kull waħda f’folji ta’ doża waħda, mtaqqbin ta’ Alu/Alu, jew

90 x 1 pillola miksija b’rita; 9 folji ta’ 10 x 1 pillola miksija b’rita, kull waħda f’folji ta’ doża waħda, mtaqqbin ta’ Alu/Alu.

Flixkun ta’ high-density polyethylene (HDPE) b’għeluq tal-polypropylene magħmul apposta biex it- tfal ma jkunux jistgħu jiftħuħ, li fih 30 pillola miksija b’rita. Kull kaxxa tal-kartun fiha flixkun wieħed.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Baraclude 0.5 mg pilloli miksijin b’rita

Pakkett tal-folji: EU/1/06/343/003

EU/1/06/343/006

Pakkett tal-flixkun:EU/1/06/343/001

Baraclude 1 mg pilloli miksijin b’rita

Pakkett tal-folji: EU/1/06/343/004

EU/1/06/343/007

Pakkett tal-flixkun:EU/1/06/343/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazjoni: 26 Ġunju 2006

Data ta' l-aħħar tiġdid: 26 Ġunju 2011

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Baraclude 0.05 mg/ml soluzzjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml tas-soluzzjoni orali fih 0.05 mg entecavir (bħala monoidrat).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

380 mg maltitol/ml

 

1.5 mg methylhydroxybenzoate/ml

 

0.18 mg propylhydroxybenzoate/ml

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali

Soluzzjoni ċara, bla kulur għal isfar ċar

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Baraclude huwa indikat għat-trattament ta’ infezzjoni kronika bil-virus ta’ l-epatite B (HBV) (ara sezzjoni 5.1) f’adulti bi:

mard stabbli tal-fwied u b’evidenza ta’ replikazzjoni virali attiva, b’livelli kostantament għoljin ta’ alanine aminotransferase (ALT) fis-serum u b’evidenza istoloġika ta’ infjammazzjoni attiva u/jew fibrożi.

mard tal-fwied mhux stabbli (ara sezzjoni 4.4).

Kemm għall-mard tal-fwied stabbli kif ukoll għal dak mhux stabbli, din l-indikazzjoni hija bbażata fuq tagħrif minn provi kliniċi fuq pazjenti nucleoside naïve li għandhom infezzjoni bl-HBV, kemm pożittivi għal HBeAg kif ukoll negattivi għal HbeAg. Fir-rigward ta’ pazjenti b’epatite B refrattarja għal lamivudine, ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1.

Baraclude huwa indikat ukoll għall--kura ta’ infezzjoni HBV kronika f’pazjenti pedjatriċi li qatt ma ħadu nucleoside qabel, li għandhom minn sentejn sa < 18--il sena b’mard tal--fwied kumpensat, li għandhom evidenza ta’ replikazzjoni virali attiva u livelli ALT fis--serum għoljin, jew evidenza istoloġika ta’ infjammazzjoni u/jew fibrożi moderata sa severa. Fir--rigward tad--deċiżjoni li tinbeda kura f’pazjenti pedjatriċi, ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, u 5.1.

4.2 Pożoloġija u metodu ta‘ kif għandu jingħata

It-terapija trid tinbeda minn tabib b’esperjenza fil-maniġment ta’ infezzjoni kronika ta’ l-epatite B.

Huwa rrakkomandat li l-imgħarfa għall-qies tiġi mlaħalħa bl-ilma wara kull doża li tieħu.

Pożoloġija

Mard tal-fwied stabbli

Pazjenti nucleoside-naive: id-doża rrakkomandata fl-adulti hija ta’ 0.5 mg darba kuljum, ma’ l-ikel jew mhux ma’ l-ikel.

Pazjenti refrattarji għal lamivudine (jiġifieri b’evidenza ta’ viremja waqt li jkunu fuq lamivudine jew fil-preżenza ta’ tibdil ġenetiku għar-reżistenza għal lamivudine [LVDr]) (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1): id- doża rakkomandata fl--adulti hija ta’ 1 mg darba kuljum, li trid tittieħed fuq stonku vojt (iktar min sagħtejn qabel u iktar minn sagħtejn wara l-ikel) (ara sezzjoni 5.2). Fil-preżenza ta’ mutazzjonijiet ta’ LVDr, l-użu kkombinat ta’ entecavir flimkien mat-tieni mediċina antivirali (li ma tikkonvidix reżistenza inkroċjata la ma’ lamivudine jew entecavir) m’għandhiex tkun kkunsidrata bi preferenza għal monoterapija b’entecavir (ara sezzjoni 4.4).

Mard tal-fwied mhux stabbli

Id-doża rrakkomandata għal pazjenti adulti b’mard tal-fwied mhux stabbli hija 1 mg darba kuljum, li għandha tittieħed fuq stonku vojt (aktar minn sagħtejn qabel u aktar minn sagħtejn wara ikla) (ara sezzjoni 5.2). Għal pazjenti b’epatite B rifrattorji għal lamivudine, ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1.

Tul tat-terapija

L-aħjar tul ta’ żmien tat-trattament mhuwiex magħruf. Il-waqfien tat-trattament jista’ jiġi kkunsidrat kif ġej:

F’pazjenti adulti li huma pożittivi għal HBeAg, it-trattament irid jingħata ta’ l-inqas sa 12-il xahar wara li tinkiseb serokonverżjoni ta’ HBe (telf ta’ HBeAg u DNA ta’ HBV bi kxif ta’ anti- HBe f’żewġ kampjuni tas-serum li jkunu ttieħdu konsekuttivament u ta’ l-inqas 3-6 xhur minn xulxin) jew sakemm ikun hemm serokonverżjoni ta’ HBs jew sakemm ikun hemm evidenza ta’ nuqqas fl-effikaċja (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti adulti li jirriżultaw negattivi għal HBeAg, it-trattament irid jingħata għallinqas sakemm ikun hemm serokonverżjoni ta’ HBs jew sakemm ikun hemm evidenza ta’ nuqqas fl- effikaċja. Bi trattment imtawwal għal iktar min sentejn, hija rrakkomandata valutazzjoni mill- ġdid biex jiġi kkonfermat li t-tkomplija tat-terapija magħżula tibqa’ tajba għall-pazjent.

F’pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli jew b’ċirrożi, huwa rrakkomandat li l-kura titwaqqaf.

Popolazzjoni pedjatrika

Id--deċiżjoni biex jiġu kkurati pazjenti pedjatriċi għandha tkun ibbażata fuq kunsiderazzjoni bir--reqqa tal--ħtiġijiet tal--pazjenti u b’referenza għal--linji gwida attwali dwar il--kura pedjatrika inkluż il- -valur tal--informazzjoni istoloġika fil--linja bażi. Il--benefiċċji ta’ suppressjoni viroloġika fit--tul b’terapija kontinwata għandhom jitqabblu mar--riskju ta’ kura mtawwla, inkluż it--tfaċċar ta’ virus reżistenti tal--epatite B.

L--ALT fis--serum għandu jiġi persistentement elevat għal tal--anqas 6 xhur qabel il--kura ta’ pazjenti pedjatriċi b’mard tal--fwied kumpensat minħabba epatite B kronika pożittiva għal HBeAg; u għal tal- -inqas 12--il xahar f’pazjenti b’marda negattiva għal HBeAg.

Id--doża rakkomandata ta’ darba kuljum f’pazjenti pedjatriċi li jiżnu tal--anqas 10 kg hija ppreżentata fit--tabella hawn taħt. Il--pazjenti jistgħu jiġu dożati mal--ikel jew fuq stonku vojt. Is--soluzzjoni orali għandha tintuża għal pazjenti b’piż tal--ġisem anqas minn 32.6 kg. Il--pazjenti pedjatriċi b’piż tal-

-ġisem ta’ anqas minn 32.6 kg, għandhom jingħataw 10 ml (0.5 mg) tas--soluzzjoni orali jew pillola

ta’ 0.5 mg darba kuljum.

 

 

 

 

 

Dożaġġ għal pazjenti pedjatriċi li qatt ma ħadu nucleoside qabel li għandhom bejn

sentejn sa < 18--il sena

 

 

Piż tal--Ġisema

Doża ta’ Darba Kuljum Rakkomandata ta’

 

b

 

 

Soluzzjoni Orali

 

10.0 -- 14.1 kg

4.0 ml

 

14.2 -- 15.8 kg

4.5 ml

 

15.9 -- 17.4 kg

5.0 ml

 

17.5 -- 19.1 kg

5.5 ml

 

19.2 -- 20.8 kg

6.0 ml

 

 

 

20.9 -- 22.5 kg

6.5 ml

22.6 -- 24.1 kg

7.0 ml

24.2 -- 25.8 kg

7.5 ml

25.9 -- 27.5 kg

8.0 ml

27.6 -- 29.1 kg

8.5 ml

29.2 -- 30.8 kg

9.0 ml

30.9 -- 32.5 kg

9.5 ml

Tal--anqas 32.6 kgb

10.0 ml

aIl--piż tal--ġisem għandu jiġi aġġustat sal--eqreb 0.1 kg.

bIt--tfal b’piż tal--ġisem ta’ mill--anqas 32.6 kg għandhom jirċievu 10.0 ml (0.5 mg) ta’ soluzzjoni orali jew pillola ta’ 0.5 mg waħda

kuljum.

Perjodu tat--terapija għal pazjenti pedjatriċi

Il--perjodu ottimali ta’ kura mhuwiex magħruf. Skont il--linji gwida attwali għall--prattika pedjatrika, jista’ jiġi kkunsidrat it--twaqqif tal--kura kif ġej:

F’pazjenti pedjatriċi pożittivi għal HBeAg, il--kura għandha tingħata għal tal--anqas 12--il xahar wara li tintlaħaq serokonverżjoni HBV DNA u HbeAg mhux rivelabbli (telf ta’ HbeAg u identifikazzjoni anti--Hbe f’żewġ kampjuni ta’ serum konsekuttivi b’tal--anqas 3--6 xhur bejniethom) jew sa serokonverżjoni tal--HBs jew sakemm ikun hemm telf ta’ effikaċja. Il- -livelli ta’ ALT u HBV DNA fis--serum għandhom jiġu segwiti b’mod regolari wara li titwaqqaf il--kura (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti pedjatriċi negattivi għal HbeAg, il--kura għandha tingħata sas--serokonverżjoni tal-

-HBs jew sakemm ikun hemm evidenza ta’ telf ta’ effikaċja.

Il--farmakokinetika f’pazjenti pedjatriċi b’indeboliment renali jew epatiku ma ġietx studjata.

Anzjani: m’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża minħabba l-età. Id-doża trid tiġi aġġustata skont il- funzjoni renali tal-pazjent (ara r-rakkomandazzjonijiet fuq id-dożi f’indeboliment renali u

f’sezzjoni 5.2).

Ġeneru u razza: m’hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża minħabba raġunijiet ta’ ġeneru jew razza.

Indeboliment tal-kliewi: il-clearance ta’ entecavir tonqos man-nuqqas fil-clearance tal-kreatinina (ara sezzjoni 5.2). Huwa rrakkomandat aġġustament fid-doża għal pazjenti bi clearance tal-kreatinina

< 50ml/min, inkluż dawk il-pazjenti fuq emodijaliżi jew fuq dialiżi peritoneali ambulatorja kontinwa (CAPD). Tnaqqis fid-doża ta’ kuljum bl-użu ta’ Baraclude soluzzjoni orali, kif iddettaljat fit-tabella, hu rrakkomandat. Bħala alternattiva, f’każ li s-soluzzjoni orali ma tkunx disponibbli, id-doża tista’ tiġi aġġustata billi jiżdied l-intervall bejn id-dożi, muri wkoll fit-tabella. Il-modifikazzjonijiet proposti fid- doża huma bbażati fuq estrapolazzjoni ta’ informazzjoni limitata, u s-sigurtà u l-effikaċja tagħhom ma ġewx evalwati klinikament. Għalhekk, ir-rispons viroloġiku għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib.

 

Doża ta’ Baraclude

Clearance tal-

 

 

Pazjenti nucleoside-naive

Rifrattorji għal Lamivudine

kreatinina (ml/min)

 

jew mard tal-fwied mhux

 

 

stabbli

≥ 50

0.5 mg darba kuljum

1 mg darba kuljum

 

 

 

30 - 49

0.25 mg darba kuljum

0.5 mg darba kuljum

 

JEW

 

 

0.5 mg kull 48 siegħa

 

10 - 29

0.15 mg darba kuljum

0.3 mg darba kuljum

 

JEW

JEW

 

0.5 mg kull 72 siegħa

0.5 mg kull 48 siegħa

< 10

0.05 mg darba kuljum

0.1mg darba kuljum

Emodijaliżi jew

JEW

JEW

CAPD**

0.5 mg kull 5 – 7t ijiem

0.5 mg kull 72 siegħa

** fi ġranet ta’ emodijaliżi, agħti entecavir wara emodijaliżi.

Indeboliment tal-fwied: l-ebda aġġustament fid-doża m’huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment tal- fwied.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Baraclude għandu jittieħed mill-ħalq.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Ipersensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe eċċipjent elenkat fit- taqsima 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Indeboliment tal-kliewi: huwa rrakkomandat aġġustament fid-doża għal pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.2). Il-modifikazzjonijiet proposti fid-doża huma bbażati fuq estrapolazzjoni ta’ informazzjoni limitata, u s-sigurtà u l-effikaċja tagħhom ma ġewx evalwati klinikament. Għalhekk, ir- rispons viroloġiku għandu jiġi mmonitorjat mill-qrib.

Taħrix ta’ l-epatite: taħrix spontanju ta’ epatite B kronika huwa relattivament komuni u huwa kkaratterizzat bi żjidiet temporanji fl-ALT fis-serum. Wara li tinbeda t-terapija antivirali, l-ALT fis- serum f’xi pazjenti jista’ jiżdied, filwaqt li l-livelli ta’ DNA ta’ HBV fis-serum jonqsu (ara sezzjoni 4.8). Fost pazjenti ttrattati b’entecavir, it-taħrix waqt it-trattament, bħala medja beda

4-5 ġimgħat wara. F’pazjenti b’mard tal-fwied stabbli, dawn iż-żidiet fl-ALT fis-serum ġeneralment m’humiex akkumpanjati b’żjieda fil-konċentrazzjonijiet tal-bilirubin fis-serum jew b’distabbilizzazzjoni epatika. Pazjenti b’mard tal-fwied avvanzat jew b’ċirrożi jistgħu jkunu f’riskju ikbar għal distabbilizzazzjoni epatika wara taħrix ta’ l-epatite, u għalhekk jeħtieġu jiġu immonitorjati b’attenzjoni waqt it-terapija.

Taħrix akut ta’ l-epatite ġie rrappurtat ukoll f’pazjenti li waqqfu t-terapija għal epatite B (ara sezzjoni 4.2). Taħrix wara t-trattament huwa ġeneralment assoċjat ma’ żjieda fl-ammont ta’ DNA ta’ HBV, u jidher li l-maġġoranza tagħhom jillimitaw lilhom infushom. Madankollu ġew irrapportati wkoll, taħrix gravi, inkluż fatalitjiet.

Fost pazjenti li huma nucleoside naïve ittrattati b’entecavir, it-taħrix ta’ wara t-trattament, bħala medja beda 23-24 ġimgħa wara, u ħafna minn dan it-taħrix ġie rrapportat f’pazjenti negattivi għal HBeAg (ara sezzjoni 4.8). Il-funzjoni epatika trid tiġi mmonitorjata f’intervalli ripetuti b’follow up kemm kliniku kif ukoll mil-laboratorju għal mill-inqas 6 xhur wara t-twaqqif tat-terapija għal epatite B. Jekk ikun applikabbli, jista’ jkun hemm ġustifikazzjoni biex it-terapija għall-epatite B tinbeda mill-ġdid.

Pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli: rata ogħla ta’ avvenimenti avversi serji tal-fwied (tkun xi tkun il-kawża) ġiet osservata f’pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli, b’mod partikolari f’dawk b’marda ta’ Child-Turcotte-Pugh (CTP) ta’ klassi Ċ, meta mqabbla ma’ rati f’pazjenti b’funzjoni tal-fwied stabbli. Barra minn hekk, pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli jistgħu jkunu f’riskju ogħla ta’ aċidożi lattika u ta’ avvenimenti avversi speċifiċi tal-kliewi bħas-sindromu epatorenali. Għaldaqstant, f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti, il-parametri kliniċi u tal-laboratorju għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib (ara wkoll sezzjonijiet 4.8 u 5.1).

Aċidożi lattika u epatomegalija severa b’steatożi: okkorrenzi ta’ aċidożi lattika (mingħajr hypoxaemia), xi kultant fatali, li s-soltu huma assoċjati ma’ epatomegalija gravi u ma’ stenożi epatika, ġew irrapportati bl-użu ta’ nucleoside analogues. Minħabba li entecavir huwa nucleoside analogue, dan ir-riskju ma jistax jiġi eskluż. Trattament b’nucleoside analogues irid jitwaqqaf meta jkun hemm livelli ta’ aminotransferase li jkunu qed jogħlew b’rata mgħaġġla, epatomegalija progressiva jew aċidożi metabolika/lattika ta’ etjoloġija mhux magħrufa. Sintomi diġestivi beninnji, bħal dardir, rimettar u uġigħ addominali, jistgħu jindikaw l-iżvilupp ta’ aċidożi lattika. Każijiet severi, xi kultant b’riżultati fatali, kienu assoċjati ma’ pankreatite, indeboliment tal-fwied/steatożi epatika, indeboliment tal-kliewi u livelli ogħla ta’ lactate fis-serum. Għandha tingħata attenzjoni kbira meta tkun se ssir riċetta għal nucleoside analogues lil kull pazjent (partikolarment għal nisa ħoxnin ħafna) b’epatomegalija, epatite jew b’fatturi oħra magħrufin li jistgħu jkunu ta’ riskju għall-mard tal-fwied. Dawn il-pazjenti jeħtieġu jiġu segwiti bir-reqqa.

Biex jagħmlu differenza bejn elevazzjonijiet f’aminotransferases minħabba rispons għat-trattament u żjidiet potenzjalment relatati ma’ aċidożi lattika, it-tobba jridu jiżguraw li bidliet fl-ALT huma assoċjati ma’ titjib f’markers laboratorji oħra ta’ l-epatite B kronika.

Reżistenza u prekawzjonijiet speċifiċi għall-pazjenti li huma rifrattarji għal lamivudine: mutazzjonijiet fl-HBV polymerase li jirriżultaw f’sostituzzjonijiet li jsarrfu f’reżistenza għal lamivudine jistgħu iwasslu għall-feġġa sussegwenti ta’ sostituzzjonijiet sekondarji, inklużi dawk assoċjati ma’ reżistenza assoċjata ma’ entecavir (ETVr). F’perċentwal żgħir ta’ pazjenti refrattarji għal lamivudine, sostituzzjonijiet ETVr f’residwi rtT184, rtS202 jew rtM250 kienu preżenti fil-linja bażi. Pazjenti b’HBV reżistenti għal lamivudine, huma f’riskju ogħla li jiżviluppaw reżistenza sussegwenti għal kura b’entecavir milli pazjenti mingħajr reżistenza għal lamivudine. Il-probabbiltà kumulattiva ta’ reżistenza ġenotipika ġdida għal entecavir wara 1, 2, 3, 4 u 5 snin ta’ kura fi studji dwar pazjenti li kienu refrattarji għal lamivudine kienet ta’ 6%, 15%, 36%, 47% u 51%, rispettivament. Ir-rispons viroloġiku għandu jiġi mmonitorjat b’mod frekwenti fil-popolazzjoni li hi refrattarja għal lamivudine, u għandu jsir ittestjar adattat dwar ir-reżistenza. F’pazjenti b’rispons viroloġiku li jkun inqas mill-aħjar wieħed wara 24 ġimgħa ta’ kura b’entecavir, għandu jiġi kkunsidrat tibdil tal-kura (ara sezzjonijiet 4.5 u 5.1). Meta tinbeda terapija f’pazjenti bi storja medika dokumentata ta’ HBV reżistenti għal lamivudine, l-użu kkombinat ta’ entecavir flimkien ma’ mediċina antivirali sekondarja (li ma tikkonvidix reżistenza inkroċjata la ma’ lamivudine jew entecavir) għandha tkun ikkunsidrata bi preferenza għal monoterapija b’entecavir.

HBV reżistenti għal lamivudine pre-eżistenti hija assoċjata ma’ żieda fir-riskju għal reżistenza għal entecavir sussegwenti minkejja l-grad tal-marda tal-fwied; f’pazjenti b’marda tal-fwied mhux stabbli, il-breakthrough viroloġiku jista’ jkun assoċjat ma’ kumplikazzjonijiet klinikament serji tal-marda prinċipali tal-fwied. Għaldaqstant, f’pazjenti li għandhom kemm mard tal-fwied mhux stabbli kif ukoll HBV reżistenti għal lamivudine, l-użu ta’ entecavir flimkien mat-tieni mediċina anti-virali (li ma tikkondividix il-reżistenza inkroċjata ma’ jew lamivudine jew entecavir) għandu jitqies bħala preferibbli għal monoterapija b’entecavir.

Popolazzjoni pedjatrika: Kienet osservata rata aktar baxxa ta’ rispons viroloġiku (HBV

DNA <50 IU/ml) f’pazjenti pedjatriċi b’HBV DNA ≥ 8.0 log10 IU/ml fil--linja bażi (ara sezzjoni 5.1). Entecavir għandu jintuża f’dawn il--pazjenti biss jekk il--benefiċċju potenzjali jiġġustifika r--riskju potenzjali għat--tifel/tifla (eż. reżistenza). Peress li xi pazjenti pedjatriċi jistgħu jeħtieġu ġestjoni fit- -tul jew anki tul il--ħajja tal--epatite B attiva kronika, għandha tingħata kunsiderazzjoni għall--impatt ta’ entecavir fuq għażliet ta’ kura futuri.

Riċevituri ta’ trapjant tal-fwied: Il-funzjoni tal-kliewi trid tiġi evalwata b’attenzjoni kbira qabel u waqt it-terapija b’entecavir f’riċevituri ta’ trapjant tal-fwied li jkunu qed jirċievu cyclosporine jew tacrolimus (ara sezzjoni 5.2).

Infezzjoni fl-istess ħin bl-epatite Ċ jew D: m’hemmx tagħrif fuq l-effikaċja ta’ entecavir f’pazjenti infettati fl-istess ħin bil-virus ta’ l-epatite Ċ jew D.

Pazjenti infettati bil-virus ta’ l-immunodefiċjenza umana (HIV)/HBV li ma jkunux jingħataw kura antiretrovirali fl-istess ħin: entecavir ma ġiex evalwat f’pazjenti infettati bl-HIV/HBV li ma kinux qegħdin jieħdu kura effettiva fl-istess ħin kontra l-HIV. Ġie osservat li tfaċċat reżistenza ta’ l-HIV meta entecavir intuża għall-kura ta’ infezzjoni kronika ta’ l-epatite B f’pazjenti b’infezzjoni ta’ l-HIV li ma kinux qegħdin jingħataw kura antiretrovirali effettiva ħafna (HAART) (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk, m’għandhiex tintuża kura b’entecavir għal pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV/HBV li ma jkunux qegħdin jingħataw HAART (Terapija Antiretrotrivali Attiva Ħafna). Entecavir ma ġiex studjat bħala kura għal infezzjoni bl-HIV u mhux irrakkomandat biex jintuża għalhekk.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV/HBV li jkunu qed jingħataw terapija antiretrovirali fl-istess ħin: entecavir

ġie studjat fi 68 adult b’infezzjoni fl-istess ħin ta’ l-HIV/HBV li kienu qegħdin jingħataw reġim HAART li kien fih lamivudine (ara sezzjoni 5.1). M’hemmx tagħrif fuq l-effikaċja ta’ entecavir f’pazjenti li rriżultaw negattivi għal HBeAg li huma infettati wkoll bl-HIV. Hemm ftit tagħrif fuq pazjenti li huma infettati wkoll bl-HIV li għandhom ammont baxx ta’ ċelloli CD4 (< 200 ċelloli/mm3).

Ġenerali: il-pazjenti jridu jiġu avżati li ma ngħatat l-ebda prova li t-terapija b’entecavir tnaqqas ir- riskju ta’ trasmissjoni ta’ HBV u għalhekk xorta waħda għandhom jittieħdu l-prekawzjonijiet meħtieġa.

Maltitol: Baraclude soluzzjoni orali fiha maltitol. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina. Il-pilloli Baraclude ma fihomx maltitol u jistgħu jittieħdu minn pazjenti b'intolleranza għall-fructose.

Parahydroxybenzoates: Baraclude soluzzjoni orali fiha l-preservattivi methylhydroxybenzoate u propylhydroxybenzoate, li jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet allerġiċi (possibbilment imdewmin).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Minħabba li entecavir jiġi eliminat l-aktar mill-kliewi (ara sezzjoni 5.2), l-għoti tal-prodott ma’ mediċinali oħra li jnaqqsu l-funzjoni renali jew li jikkompetu għal sekrezzjoni tubulari attiva jista’ jgħolli l-konċentrazzjoni fis-serum ta’ wieħed mill-prodotti mediċinali. Barra lamivudine, adefovir dipivoxil u tenofovir disoproxil fumarate, l-effetti ta’ l-għoti ta’ entecavir ma’ prodotti mediċinali oħra li joħorġu mill-kliewi jew ma’ xi prodotti li jaffettwaw il-funzjoni renali ma ġewx evalwati. Il-pazjenti jridu jiġu mmonitorjati mill-qrib għal effetti negattivi meta entecavir jittieħed flimkien ma’ prodotti mediċinali bħal dawn.

Ma ġiet osservata ebda interazzjoni farmakokinetika bejn entecavir u lamivudine, adefovir jew tenofovir.

Enetcavir m’huwiex sottostrat, inducer jew impeditur ta’ enżimi ta’ cytochrome P450 (CYP450) (ara sezzjoni 5.2). Għalhekk interazzjonijiet bejn id-drogi b’CYP450 bħala medjatur, mhux probabbli li jseħħu b’entecavir.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal: minħabba li r-riskji potenzjali għall-iżvilupp tal-fetu mhumiex magħrufa, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv.

Tqala: m’hemmx dejta biżżejjed dwar l-użu ta’ entecavir waqt it-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara 5.3) b’dożi għoljin. Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in- nisa. Baraclude m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku. M’hemmx tagħrif dwar l-effett ta’ entecavir fuq it-trasmissjoni ta’ HBV mingħand l-omm għat-tarbija tagħha li tkun għadha kif twieldet. Għalhekk għandhom jintużaw interventi xierqa biex jipprevjenu li t-tarbija li tkun għadha kif twieldet tieħu l-HBV.

Treddigħ: mhux magħruf jekk entecavir jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider fil-bniedem. Dejta tossikoloġika fl-annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ entecavir fil-ħalib tas-sider (gћad- dettalji ara 5.3). Ir-riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it- trattament b’Baraclude.

Fertilità: studji tossikoloġiċi fl-annimali li ngħataw entecavir ma wrew ebda evidenza ta’ fertilità indebolita (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Sturdament, għeja u ngħas mhux f’waqtu huma effetti sekondarji komuni, u dawn jistgħu jfixklu l-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

a. Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi studji kliniċi f’pazjenti li kellhom mard tal-fwied stabbli l-iktar reazzjonijiet avversi komuni ta’ kull gravità, li ta’ l-inqas jista’ jkollhom il-possibilità ta’ relazzjoni ma’ entecavir kienu l-uġigħ ta’ ras (9%), għeja (6%), sturdament (4%) u dardir (3%). Aggravamenti tal-epatite waqt u wara t-twaqqif tat- terapija b’entecavir ġew irrappurtati wukoll (ara sezzjonijiet 4.4 u ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula).

b. Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

L-evalwazzjoni tar-reazzjonijiet avversi hija bbażata fuq l-esperjenza minn sorveljanza ta’ wara t- tqegħid fis-suq u fuq erba’ studji kliniċi fejn 1,720 pazjent b’infezzjoni kronika tal-epatite B u mard tal-fwied stabbli irċivew trattament double blind b’entecavir (n= 862), jew lamivudine (n= 858) sa

107 ġimgħat (ara sezzjoni 5.1). F’dawn l-istudji, il-profili tas-sigurtà li jinkludu anormalitajiet tal-laboratorju kienu komparabbli għal 0.5 mg ta’ entecavir kuljum (679 pazjent nucleoside-naive ta’ HBeAg pożittiv jew negattiv, ittrattati għal medjan ta’ 53 ġimgħa), 1 mg ta’ entecavir kuljum (183 pazjent refrattorju b’lamivudine ittrattati għal medjan ta’ 69 ġimgħa) u lamivudine.

Reazzjonijiet avversi meqjusin li ta’ l-inqas jistgħu jkunu relatati ma’ entecavir huma elenkati skont is- sistema ta’ klassifika ta’ l-organi. Il-frekwenza hija ddefinita bħala komuni ħafna (≥ 1/10); komuni

(≥ 1/100 sa < 1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100); rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom.

Disturbi fis-sistema immuni:

rari: reazzjoni anafilattojdi

Disturbi psikjatriċi:

komuni: insomnja

Disturbi fis-sistema nervuża:

komuni: uġigħ ta’ ras, sturdament u ħedla

Disturbi gastro-intestinali:

komuni: rimettar, dijarea, tqallih, dispepsja

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

komuni: livelli ogħla ta’ transaminases

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

mhux komuni: raxx, alopeċja

il-ġilda

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’

komuni: għeja

mnejn jingħata

Każijiet ta’ aċidożi lattika ġew irrappurtati, xi kultant marbuta ma’ distabbilizzazzjoni tal-fwied, kundizzjonijiet mediċi serji oħra jew espożizzjonijiet għal mediċini (ara sezzjoni 4.4).

Trattament itwal minn 48 gimgha: kontinwazzjoni ta’ trattament b’entecavir għal tul medju ta’ 96 ġimgħa ma wrietx sinjali ġodda dwar is-sigurtà tiegħu.

ċ. Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi selettivi

Anormalitajiet fit-testijiet tal-laboratorju: fi studji kliniċi b’pazjenti li qatt ma kienu kkurati fil-passat b’nukleoside, 5% kellhom livelli għoljin ta’ ALT ta’ > 3 darbiet tal-linja bażi, u < 1% kellhom livelli ta’ ALT għoli ta’ > darbtejn tal-linja bażi flimkien ma’ bilirubina totali ta’ > darbtejn tal-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN) u ta’ > darbtejn tal-linja bażi. Livelli ta’ albumina ta’ < 2.5 g/dl seħħew f’< 1 % tal- pazjenti, livelli ta’ amylase ta’ > 3 darbiet tal-linja bażi fi 2% , livelli ta’ lipase ta’ > 3 darbiet tal-linja bażi fi 11% u plejtlits ta’ < 50,000/mm3 f’< 1%.

Fi studji kliniċi b’pazjenti refrattorji b’lamivudin, 4% kellhom livelli ogħla ta’ ALT > 3 darbiet tal- linja bażi u < 1% kellhom livelli ogħla ta’ ALT ta’ > darbtejn il-linja bażi b’bilirubina totali ta’

> darbtejn tal-ULN u ta’ > darbtejn tal-livell tal-linja bażi. Livelli ta’ amylase ta’ > 3 darbiet tal-livell fil-linja bażi seħħew fi 2% tal-pazjenti, livelli ta’ lipase ta’ > 3 darbiet tal-linja bażi fi 18% u plejtlits ta’ < 50,000/mm3 f’ < 1%.

Taħrix waqt it-trattament: fi studji fuq pazjenti nucleoside naïve, seħħew żjidiet fil-livelli ta’ ALT waqt it-trattament b’> 10 darbiet il-ULN u > darbtejn iktar il-linja bażi f’pazjenti ttrattati b’entecavir meta mqabbla ma’ 4% tal-pazjenti ttrattati b’lamivudine. Fi studji fuq pazjenti refrattarji għal lamivudine, seħħew żjidiet fil-livelli ta’ ALT waqt it-trattament ta’ > 10 darbiet l-ULN u > darbtejn il- linja bażi fi 2% tal-pazjenti trattati b’entecavir meta mqabbla ma’ 11% tal-pazjenti trattati b’lamivudine. Fost il-pazjenti ttrattati b’entecavir, iż-żjidiet fil-livelli ta’ ALT waqt it-trattament feġġew wara medja ta’ 4-5 ġimgħat mill-bidu tat-trattament, u ġeneralment dawn irriżolvew ruħhom meta komplew it-trattament, u, fil-maġġoranza tal-każijiet, kienu assoċjati ma’ tnaqqis ta’ ≥ 2 log10/ml fil-viral load li ppreċediet jew li ħabtet maż-żjieda fl-ALT. Monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni tal- fwied huwa rrakkomandat waqt it-trattament.

Taħrix wara li jitwaqqaf it-trattament: ġie rrapportat taħrix akut ta’ epatite f’pazjenti li waqqfu t- terapija kontra l-virus ta’ l-epatite B, inkluż terapija b’entecavir (ara sezzjoni 4.4). Fi studji f’pazjenti li huma nucleoside naïve, 6% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u 10% tal-pazjenti ttrattati b’lamivudine urew żjidiet fl-ALT (> 10 darbiet l-ULN u > darbtejn ir-referenza [il-minimu tal-linja bażi jew l-aħħar kejl fl-aħħar tad-dożi]) waqt follow-up ta’ wara t-trattament. Fost pazjenti ttrattati b’entecavir li huma nucleoside naïve, żjidiet fl-ALT feġġew 23-24 ġimgħa wara li waqqfu t-trattament, u 86% (24/28) taż- żjidiet fl-ALT seħħew f’pazjenti negattivi għal HBeAg. Fi studji f’pazjenti refrattarji għal lamivudine, b’numru limitat ta’ pazjenti li kienu qegħdin jiġu osservati, 11% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u ebda pazjenti ttrattat b’lamivudine ma żviluppaw żjidiet fl-ALT waqt follow-up li sar wara t-trattament.

Fil-provi kliniċi, it-trattament b’entecavir twaqqaf jekk il-pazjenti laħqu effett pożittiv speċifikat minn qabel. Jekk it-trattament jitwaqqaf mingħajr ma jingħata kas ta’ dan l-effett pożittiv, ir-rata tal-flares ta’ ALT ta’ wara t-trattament tista’ tkun ikbar.

d. Popolazzjoni Pedjatrika

Is--sigurtà ta’ entecavir f’pazjenti pedjatriċi minn sentejn sa < 18--il sena hija bbażata fuq żewġ provi kliniċi kontinwi f’individwi b’infezzjoni HBV kronika; prova farmakokinetika ta’ Fażi 2 (studju 028) u prova ta’ Fażi 3 (studju 189) waħda. Dawn il--provi jipprovdu esperjenza f’195 individwu li qatt ma ħadu l--kura qabel b’nucleoside pożittiv għal HBeAg ikkurat b’entecavir għal perjodu medju ta’

99 ġimgħa.Ir--reazzjonijiet avversi osservati f’individwi pedjatriċi li rċevew kura b’entecavir kienu konsistenti ma’ dawk osservati fi provi kliniċi ta’ entecavir fl--adulti.(ara a. Sommarju tal--profil ta’ sigurtà u sezzjoni 5.1)

e. Popolazzjonijiet speċjali oħra

Esperjenza f’pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli: il-profil tas-sigurezza ta’ entecavir f’pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli ġie evalwat fi studju komparattiv open-label li fih il-pazjenti ntagħżlu b’mod każwali, li fih, pazjenti rċivew kura b’entecavir 1 mg/kuljum (n=102) jew adefovir dipivoxil 10 mg/kuljum (n = 89) (studju 048). Fir-rigward tar-reazzjonijiet avversi li hemm referenza għalihom fis-sezzjoni b. Lista f’għamla ta’ tabella ta’ reazzjonijiet avversi, ġiet osservata reazzjoni avversa addizzjonali waħda [tnaqqis tal-bikarbonat fid-demm (2%)] f’pazjenti kkurati b’entecavir sa

ġimgħa 48. Ir-rata kumulattiva ta’ mwiet waqt l-istudju kienet ta’ 23% (23/102), u b’mod ġenerali, il- kawżi tal-mewt kienu relatati mal-fwied, kif mistenni f’din il-popolazzjoni. Ir-rata kumulattiva ta’ waqt l-istudju ta’ karċinoma epatoċellulari (HCC) kienet ta’ 12% (12/102). B’mod ġenerali, avvenimenti avversi serji kienu relatati mal-fwied, bi frekwenza kumulattiva ta’ waqt l-istudju ta’

69%. Pazjenti b’punteġġ għoli tas-CTP fil-linja bażi kienu f’riskju akbar li jiżviluppaw avvenimenti avversi serji (ara sezzjoni 4.4).

Anormalitajiet fit-test tal-laboratorju: sa ġimgħa 48, fost il-pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli li ngħataw entecavir, l-ebda pazjent ma kellu żidiet fl-ALT kemm > 10 darbiet il-ULN u > darbtejn il- linja bażi, u 1% tal-pazjenti kellhom żidiet fl-ALT > darbtejn il-linja bażi flimkien ma’ bilirubina totali > darbtejn il-ULN u > darbtejn il-linja bażi. Livelli ta’ albumina ta’ < 2.5 g/dl seħħew fi 30% tal- pazjenti, livelli ta’ lipase > 3 darbiet il-linja bażi f’10% u plejtlits < 50,000/mm3 f’20%.

Esperjenza f’pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV: il-profil tas-sigurtà ta’entecavir f’numru limitat ta’ pazjenti infettati bl-HIV/HBV li kienu fuq lamivudine bħala parti mit-terapija HAART (terapija antiretrovirali attiva ħafna), kien simili għall-profil tas-sigurtà ta’ dawk infettati bl-HBV biss (ara sezzjoni 4.4).

Ġeneru/età: ma kienx hemm differenza apparenti fil-profil tas-sigurtà ta’ entecavir fir-rigward tal-

ġeneru (25% tan-nisa fil-provi kliniċi) jew età (5% tal-pazjenti > 65 sena).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9 Doża eċċessiva

Hemm esperjenza limitata ta’ doża eċċessiva ta’ entecavir irrapportata f’pazjenti. Pazjenti b’saħħithom li rċevew sa 20 mg/jum sa 14-il ġurnata, u dożi waħdiet sa 40 mg, ma kellhomx reazzjonijiet avversi mhux mistennija. Jekk tittieħed doża eċċessiva, il-pazjent irid jiġi mmonitorjat għal evidenza ta’ tossiċità u għandu jingħata trattament t’appoġġ bħas-soltu, skont il-bżonn.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: antivirali għal użu sistemiku, nucleoside u nucleotide reverse transcriptase inhibitors

Kodiċi ATC: J05AF10

Mekkaniżmu ta’ azzjoni: entecavir, analogue ta’ guanosine nucleoside b’attività kontra polymerase tal-HBV, huwa fosforilatat b’mod effiċjenti mal-forma attiva ta’ triphosphat (TP), li għandha half-life ta’ 15-il siegħa. Billi jikkompeti mas-sottostrat naturali deoxyguanosine TP, entecavir TP jaħdem billi ixejjen it-tlett attivitajiet tal-polymerase virali: (1) priming ta’ polymerase ta’ HBV, (2) traskrizzjoni bil-maqlub ta’ l-istrand negattiv tad-DNA mill-messaġġier pregenomiku RNA, u (3) sintesi ta’ l- istrand pożittiv tad-DNA tal-HBV. Il-Ki ta’ entecavir-TP għal polymerase tad-DNA ta’ HBV huwa 0.0012 µM. Entecavir-TP ifixkel polymerases tad-DNA α, β u δ fiċ-ċelloli b’valuri ta’ Ki ta’ 18 sa

40 µM. Barra minn hekk, doża qawwija ta’ entecavir ma kellha l-ebda effett negattiv fuq il- polymerase ta’ γ jew is-sintesi tad-DNA fil-mitochondrion f’ċelloli HepG2 (Ki > 160 µM).

Attività antivirali: entecavir impedixxa s-sintesi ta’ DNA ta’ HBV (tnaqqis ta’ 50%, EC50) f’konċentrazzjoni ta’ 0.004 µM f’ċelloli HepG2 umani transinfettati b’HBV wild-type. Il-valur medju ta’ EC50 għal entecavir kontra LVDr HBV (rtL180M u rtM204V) kien ta’ 0.026 µM (medda ta’ 0.010-0.059 µM). Virusijiet rikombinanti li kien fihom sostituzzjonijiet reżistenti għal adefovir jew f’rtN236T jew f’rtA181V baqgħu suxxetibbli għal kollox għal entecavir.

Analiżi ta’ l-attività inibitorja ta’ entecavir kontra gruppi ta’viruses HIV-1 iżolati minn pazjenti u minn kulturi fil-laboratorju li jużaw varjetà ta’ ċelloli u kundizzjonijiet ta’ assaġġi taw valuri EC50 li varjaw minn 0.026 sa > 10 µM; il-valuri EC50 l-baxxi ġew osservati meta ntużaw livelli mnaqqsa tal-virus fl- assaġġ. F’kultura ta’ ċelloli, entecavir magħżul għax kellu sostituzzjoni ta’ M184I f’konċentrazzjonijiet mikromolari, ġiet ikkonfermata pressjoni inibitorja f’konċentrazzjonijiet għolja ta’ entecavir. Varjanti ta’ l-HIV li kien fihom is-sostituzzjoni ta’ M184V tilfu s-suxxettibilità għal entecavir (ara sezzjoni 4.4).

F’assaġġi ta’ kombinazzjoni ta’ HBV f’kultura ta’ ċelloli, abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, tenefovir u zidovudine ma kienux antagonistiċi għall-attività ta’ entecavir kontra HBV fuq medda wiesgħa ta’ konċentrazzjonijiet. F’assaġġi antivirali ta’ l-HIV, entecavir f’konċentrazzjonijiet mikromolari ma kienx antagonistiku għall-attività kontra l-HIV f’kultura ta’ ċelloli ta’ dawn is-sitt NRTI jew emtricitabine.

Reżistenza f’kultura ta’ ċelloli: fir-rigward ta’ HBV wild-type, virusijiet LVDr li fihom sostituzzjonijiet ta’ rtM204V u rtL180M fir-reverse transcriptase juru suxxettibilità ta’ 8 darbiet inqas għal entecavir. L-inkorporazzjoni ta’ aċidu amminiku addizzjonali ETVr tbiddel l-rtT184, rtS202 u/jew l-rtM250 tnaqqas is-suxxettibilità għal entecavir f’kultura ta’ ċelloli. Is-sostituzzjonijiet osservati fl-iżolati kliniċi (rtT184A, C, F, G, I, L, M jew S; rtS202 C, G jew I; jew rtM250I, L jew V) komplew inaqqsu s-suxxettibilità għal entecavir bejn 16 u 741 darba relattiv għall-virus wild-type. Is- sostituzzjonijiet ETVr fir-residwi rtT184, rtS202 u rtM250 weħidhom għandhom biss effett modest fuq is-suxxettibilità għal entecavir, u ma ġewx osservati fin-nuqqas ta’ sostituzzjonijiet LVDr f’aktar minn 1000 pazjent studjati. Ir-reżistenza hija medjata minn irbit anqas ta’ l-inibitur mar-reverse transcriptase HBV mibdul, u l-HBV reżistenti juri kapaċità anqas li jimmultiplika f’kultura ta’ ċelloli.

Esperjenza klinika: it-turija tal-benefiċċju hija bbażata fuq istoloġija, viroloġija, bijokimika u effetti seroloġiċi wara 48 ġimgħa ta’ trattament fi provi kliniċi attivi kkontrollati ta’ 1,633 adult b’epatite B kronika, b’evidenza ta’ replikazzjoni virali u mard tal-fwied stabbli. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ entecavir ġew evalwati wkoll fi prova klinika kkontrollata b’mod attiv ta’ 191 pazjent infettati b’HBV b’mard tal-fwied mhux stabbli u fi prova klinika ta’ 68 pazjent ko-infettati b’HBV u b’HIV.

Fl-istudji f’pazjenti b’mard tal-fwied stabbli, it-titjib istoloġiku ġie definit bħala tnaqqis ta’ ≥ 2 punti f’Knodell necro-inflammatory score mil-linja bażi mingħajr ma’ l-Knodell fibrosis score imur għall- agħar. Effetti fuq pazjenti b’linja bażi ta’ 4 fuq il-Knodell Fibrosis Score (ċirrożi) kienu komparabbli mal-effett totali fuq il-miżuri kollha ta’ l-effikaċja totali (il-pazjenti kollha kellhom mard tal-fwied stabbli). Linji bażi għoljin ta’ Knodell necro-nflammatory scores (> 10) ġew assoċjati ma’ titjib ikbar fl-istoloġija f’pazjenti li huma nucleoside naïve. Livelli ta’ ALT ta’ linja bażi ta’ ≥ darbtejn l-ULN u DNA ta’ HBV ta’ linja bażi ≤ 9.0 log10 kopji/ml kienu t-tnejn li huma assoċjati ma’ rati ogħla ta’ titjib viroloġiku (Ġimgħa 48 DNA ta’ HBV < 400 kopja/ml) f’pazjenti li huma nucleoside naïve u pożittivi għal HBeAg. Mingħajr ma ngħata kas tal-karatterisitiċi tal-linja bażi, il-maġġoranza tal-pazjenti wrew reazzjonijiet istoloġiċi u viroloġiċi pożittivi għat-trattament.

Esperjenza f’pazjenti li huma nucleoside naïve b’mard tal-fwied stabbli:

Ir-riżultati wara 48 ġimgħa ta’ studji magħmulin b’mod każwali, double blind li jqabblu entecavir (ETV) ma’ lamivudine (LVD) f’pazjenti pożittivi għal HBeAg (022) u f’pazjenti negattivi għal HBeAg (027) jidhru fit-tabella.

 

 

Nucleoside Naive

 

 

Pożittivi għal HBeAg

Negattivi għal HBeAg

 

(studju 022)

(studju 027)

 

ETV

LVD

ETV

LVD 100 mg

 

0.5 mg

100 mg

0.5 mg

darba kuljum

 

darba

darba

darba

 

 

kuljum

kuljum

kuljum

 

n

314a

314a

296a

287a

Titijib istoloġikub

72%*

62%

70%*

61%

Ishak fibrosis score aħjar

39%

35%

36%

38%

Ishak fibrosis score agħar

8%

10%

12%

15%

n

Tnaqqis fil-viral load (log10 kopji/ml)c

-6.86*

-5.39

-5.04*

-4.53

DNA ta’ HBV ma jistax jiġi osservat

67%*

36%

90%*

72%

(< 300 kopja/ml skont PCR)c

 

 

 

 

Normalizzazzjoni ta’ l-ALT

68%*

60%

78%*

71%

(≤ 1 x ULN)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirokonversjoni ta’ HBeAg

21%

18%

 

 

*valur p vs lamivudine < 0.05

 

 

 

 

apazjenti b’istoloġija ta’ linja bażi li tista’ tiġi evalwata (Knodell Necroinflammatory Score ta’ linja bażi ≥ 2)

bpunt aħħari primarju

cRoche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopja/ml)

Esperjenza f’pazjenti li huma refrattarji għal lamivudine b’mard tal-fwied stabbli:

Fi studju b’mod każwali, double blind f’pazjenti pożittivi għal HBeAg u refrattorji għal lamivudine (026), b’85% tal-pazjenti jippreżentaw mutazzjonijiet ta’ LVDr fil-linja bażi, pazjenti li rċevew lamivudine malli daħlu fl-istudju jew qalbu għal 1 mg ta’ entecavir darba kuljum, mingħajr washout u mingħajr perijodu ta’ overlap (n= 141), jew komplew b’100 mg ta’ lamivudine darba kuljum (n= 145). Ir-riżultati wara 48 ġimgħa jidhru fit-tabella.

 

Rifrattorji għal Lamivudine

 

Pożittivi għal HBeAg (studju 026)

 

ETV 1.0 mg darba

LVD 100 mg darba

 

kuljum

kuljum

n

124a

116a

Titijib istoloġikub

55%*

28%

Ishak fibrosis score aħjar

34%*

16%

Ishak fibrosis score agħar

11%

26%

n

Tnaqqis fil-viral load (log10 kopji/ml)c

-5.11*

-0.48

DNA ta’ HBV ma jistax jiġi osservat

19%*

1%

(< 300 kopja/ml skont PCR)c

 

 

Normalizzazzjoni ta’ l-ALT (≤ 1 x ULN)

61%*

15%

 

 

 

Sirokonversjoni ta’ HBeAg

8%

3%

*valur p vs lamivudine < 0.05

 

 

apazjenti b’istoloġija ta’ linja bażi li tista’ tiġi evalwata (Knodell Necroinflammatory Score ta’ linja bażi ≥ 2)

bpunt aħħari primarju.

cRoche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopja/ml)

Riżultati wara 48 ġimgħa ta’ trattament:

It-trattament twaqqaf meta ntlaħqu l-kriterji għall-effett li kienu speċifikati minn qabel jew fit-

48ġimgħa jew waqt it-tieni sena tat-trattament. Il-kriterji kienu tnaqqis tal-virus HBV (DNA ta’ HBV

<0.7 MEq/ml minn bDNA) u tnaqqis fl-HBeAg (f’pazjenti pożittivi għall-HBeAg) jew ALT

<1.25 drabi l-ULN (f’pazjenti negattivi għall-HBeAg). Pazjenti b’rispons pożittiv ġew segwiti għal

24ġimgħa oħra bla trattament. Pazjenti li ssodisfaw il-kriterji għar-rispons viroloġiku iżda mhux il- kriterji għar-rispons seroloġiku jew bijokimiku komplew bit-trattament blinded. Pazjenti li ma kellhomx rispons viroloġiku ġew offruti trattament alternattiv.

Nucleoside-naive:

Pożittivi għal HBeAg (studju 022): trattament b’entecavir sa 96 ġimgħa (n= 354) irriżulta f’rati ta’ titjib kumulattiv ta’ 80% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR, 87% għal normalizzazzjoni ta’ ALT, 31% għal sirokonversjoni ta’ HBeAg u 2% għal sirokonversjoni ta’ HBsAg (5% għal tnaqqis ta’ HBsAg). Għal lamivudine (n= 355), ir-rati kienu 39% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il- PCR, 79% għal normalizzazzjoni ta’ l-ALT, 26% għal sirokonversjoni ta’ HBeAg u 2% għal sirokonversjoni ta’ HBsAg (3% għal tnaqqis ta’ HBsAg).

Fl-aħħar tad-dożi, fost pazjenti li komplew it-trattament b’entecavir għal aktar minn 52 ġimgħa (medja ta’ 96 ġimgħa), 81% mill-243 pazjent ttrattat b’entecavir u 39% mill-164 pazjent ttrattat b’lamivudine kellhom DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR waqt li normalizzazzjoni fl-ALT (≤ 1 x ULN) seħħet f’79% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u f’68% tal-pazjenti ttrattati b’lamivudine.

Negattivi għal HBeAg (studju 027): trattament b’entecavir sa 96 ġimgħa (n= 325) irriżulta f’rati ta’ titjib kumulattiv ta’ 94% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR u 89% għal normalizzazzjoni ta’ l-ALT meta mqabbel ma’ 77% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR u 84% għal normalizzazzjoni ta’ l-ALT f’pazjenti ttrattati b’lamivudine (n= 313).

Għal 26 pazjent li ġew ittrattati b’entecavir u 28 pazjent li ġew ittrattati għal iktar minn 52 ġimgħa (medja ta’ 96 ġimgħa), 96% ta’ dawk il-pazjenti ittrattati b’entecavir u 64% ta’ dawk il-pazjenti ttrattati b’lamivudine kellhom DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR fl-aħħar tad-dożi. In- normalizzazzjoni ta’ l-ALT (≤ 1 x ULN) instabet f’27% tal-pazjenti ttrattati b’entecavir u f’21% tal- pazjenti ttrattati b’lamivudine fl-aħħar tad-dożi.

Għal pazjenti li ssodisfaw il-kriterji li ġew definiti fi protokoll, it-titjib kompla matul il-follow-up ta’ 24 ġimgħa wara t-trattament f’75% (83/111) tal-pazjenti li rrispondew għal entecavir kontra 73% (68/93) għal dawk li rrispondew għal lamivudine fi studju 022 u 46% (131/286) ta’ dawk li rrispondew għal entecavir meta mqabbel ma’ 31% (79/253) għal pazjenti li rrispondew għal lamivudine fi studju 027. Wara 48 ġimgħa ta’ follow-up wara t-trattament, numru sustanzjali ta’ pazjenti negattivi għal

HBeAg irkadew.

Riżultati tal-bijopsija tal-fwied: minn studji importanti ħafna fuq 57 pazjent nucleoside-naive 022 (pożittivi għall-HBeAg) u 027 (negattiv għall-HBeAg) li ħadu sehem fi studju rollover fit-tul, li kienu evalwati bl-istoloġija tal-fwied fit-tul. Id-dożaġġ ta’ entecavir kien ta’ 0.5 mg kuljum fl-istudji importanti ħafna (medja tal-espożizzjoni ta’ 85 ġimgħa) u 1 mg kuljum fl-istudju rollover (medja tal- espożizzjoni ta’ 177 ġimgħa), u 51 pazjent fl-istudju rollover inizjalment ukoll irċivew lamivudine (medjan ta’ tul ta’ żmien ta’ 29 ġimgħa). Minn dawn il-pazjenti, 55/57 (96%) kellhom titjib istoloġiku kif definit qabel (ara hawn fuq), u 50/57 (88%) kellhom tnaqqis ta’ ≥ 1 punt fil-punteġġ tal-fibrożi ta’ Ishak. Għal pazjenti b’punteġġ fil-linja bażi tal-fibrożi ta’ Ishak ta’ ≥ 2, 25/43 (58%) kellhom tnaqqis ta’ ≥ 2 punti. L-għaxar (10/10) pazjenti kollha b’fibrożi avvanzata jew ċirrożi fil-linja bażi (punteġġ tal-fibrożi ta’ Ishak ta’ 4, 5 jew 6) kellhom tnaqqis ta’ ≥ 1 punt (it-tnaqqis medjan mil-linja bażi kien ta’ 1.5 punti). Fil-ħin tal-bijopsija għal żmien fit-tul, il-pazjenti kellhom DNA tal-HBV

ta’ < 300 kopji/ml u 49/57 (86%) kellhom ALT tas-serum ta’ ≤ darba ULN. Is-57 pazjenti kollha baqgħu pożittivi għal HBsAg.

Rifrattorji għal Lamivudine:

Pożittivi għal HBeAg (studju 026): trattament b’entecavir sa 96 ġimgħa (n= 141) irriżulta f’rati ta’ titjib kumulattiv ta’ 30% għal DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR, 85% għal normalizzazzjoni ta’ l-ALT u 17% għal sirokonversjoni ta’ l-HBeAg.

Għas-77 pazjent li komplew it-trattament b’entecavir għal iktar min 52 ġimgħa (medja ta’ 96 ġimgħa), 40% tal-pazjenti kellhom DNA ta’ HBV < 300 kopja/ml skont il-PCR waqt li normalizzazzjoni ta’ l- ALT (≤ 1 x ULN) instabet f’81% tal-pazjenti fl-aħħar tad-dożi.

Età/ġeneru:

Ma tfaċċat l-ebda differenza fl-effikaċja ta’ entecavir fuq il-bażi tal-ġeneru (≈ 25% tan-nisa fi provi kliniċi) jew età (≈5% tal-pazjenti > 65 sena).

Gruppi speċjali

Pazjenti b’mard tal-fwied mhux stabbli: fi studju 048, 191 pazjent b’infezzjoni HBV kronika pożittiva jew negattiva tal-HBeAg u b’evidenza ta’ distabbilizzazzjoni epatika, definita bħala punteġġ CTP ta’ 7 jew ogħla, ingħataw entecavir 1 mg darba kuljum jew adefovir dipivoxil 10 mg darba kuljum. Il- pazjenti kienu jew qatt ma ħadu kura għal HBV jew kienu ġew ikkurati qabel (eskluża kura minn qabel b’entecavir, adefovir dipivoxil, jew tenofovir disoproxil fumarate). Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom punteġġ CTP medju ta’ 8.59 u 26% tal-pazjenti kellhom CTP klassi Ċ. Il-punteġġ tal-Mudell għall-Mard tal-Fwied tal-Fażi tat-Tmiem (MELD - Model for End Stage Liver Disease) kien 16.23. L- HBV DNA medju fis-serum skont PCR kien 7.83 log10 kopji/ml u l-ALT medju tas-serum kien

100 U/l; 54% tal-pazjenti kienu HBeAg pożittivi, u 35% tal-pazjenti kellhom sostituzzjonijiet tal- LVDr fil-linja bażi. Entecavir kien superjuri għal adefovir dipivoxil fil-punt primarju tat-tmiem tale ffikaċja tal-bidla medja mil-linja bażi fid-DNA tal-HBV fis-serum skont PCR f’ġimgħa 24. Ir- riżultati għall-punti tat-tmiem tal-istudju magħżulin f’ġimgħat 24 u 48 huma murija fit-tabella.

 

Ġimgħa 24

Ġimgħa 48

 

ETV

 

Adefovir

ETV

 

Adefovir

 

 

 

 

 

Dipivoxil

 

Dipivoxil

 

1 mg

 

1 mg

 

 

 

10 mg

 

10 mg

 

darba kuljum

 

darba kuljum

 

 

 

darba kuljum

 

darba kuljum

n

HBV DNAa

 

 

 

 

 

 

Proporzjon ma setax jiġi

49%*

 

16%

57%*

20%

osservat (< 300 kopja/ml)b

 

 

 

 

 

 

 

Bidla medja mil-linja bażi (log10 kopji/ml)c

-4.48*

 

-3.40

-4.66

-3.90

Punteġġ CTP stabbli jew imtejjebb,d

66%

 

71%

61%

67%

Punteġġ MELD

 

 

 

 

 

 

Bidla medja mil-linja bażi c,e

-2.0

 

-0.9

-2.6

-1.7

Telf HBsAgb

1%

 

5%

Normalizzazzjoni ta’:f

 

 

 

 

 

 

ALT (≤1 X ULN)b

46/78 (59%)*

 

28/71 (39%)

49/78 (63%)*

33/71 (46%)

Albumina (≥1 X LLN)b

20/82 (24%)

 

14/69 (20%)

32/82 (39%)

20/69 (29%)

Bilirubin (≤1 X ULN)b

12/75 (16%)

 

10/65 (15%)

15/75 (20%)

18/65 (28%)

Ħin protrombin (≤1 X ULN)b

9/95 (9%)

 

6/82 (7%)

8/95 (8%)

7/82 (9%)

aAssaġġ Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopja/ml).

bNC=F (ma rnexxilux jasal sat-tmiem=nuqqas ta’ suċċess), dan ifisser li waqfien mill-kura qabel il-ġimgħa tal-analiżi, inklużi raġunijiet bħal mewt, nuqqas ta’ effikaċja, episodju avvers, nuqqas ta’ konformità/loss-to-follow-up, huma meqjusin bħala nuqqas ta’ suċċess (eż., DNA tal-HBV ≥ 300 kopja/ml)

cNC=M (ma rnexxilhomx jaslu sat-tmiem=mhux magħduda)

dDefinit bħala żieda jew ebda bidla mil-linja bażi fl-iskor CTP.

ePunteġġ MELD medju tal-linja bażi kien 17.1 għal ETV u 15.3 għal adefovir dipivoxil.

fDenominatur huwa pazjenti b’valuri anormali fil-linja bażi.

* p<0.05

ULN=limitu ta’ fuq tan-normal, LLN=limitu ta’ isfel tan-normal.

Il-ħin għall-bidu ta’ HCC jew mewt (skont liema seħħ l-ewwel) kien komparabbli fiż-żewġ gruppi ta’ kura; ir-rati kumulattivi ta’ mwiet waqt l-istudju kienu 23% (23/102) u 33% (29/89) għal pazjenti kkurati b’entecavir u adefovir dipivoxil, rispettivament, u r-rati kumulattivi waqt l-istudju ta’ HCC kienu 12% (12/102) u 20% (18/89) għal entecavir u adefovir dipivoxil, rispettivament.

Għal pazjenti b’sostituzzjonijiet ta’ LVDr fil-linja bażi, il-perċentwal ta’ pazjenti b’HBV DNA

< 300 kopja/ml kien 44% għal entecavir u 20% għal adefovir f’ġimgħa 24, u 50% għal entecavir u 17% għal adefovir f’ġimgħa 48.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV/HBV li jkunu qed jingħataw HAART fl-istess ħin: fl-istudju 038 kien hemm 67 pazjent pożittiv għal HBeAg u pazjent wieħed negattiv għal HBeAg li kienu infettati wkoll bl-HIV. Il-pazjenti kellhom HIV stabbli u kkontrollata (HIV RNA < 400 kopji/ml) b’rikorrenza tal- viremja ta’ l-HBV fuq reġimen b’lamivudine bħala parti mit-terapija HAART. Ir-reġimen ta’ HAART ma nkludewx emtricitabine jew tenofovir disoproxil fumarate. Fil-linja bażi, pazjenti ttrattati b’entecavir kellhom terapija preċedenti b’lamivudine għal medja ta’ 4.8 snin u ammont medju ta’ CD4 ta’ 494 ċelloli/mm3 (b’5 pazjenti biss li kellhom ammont ta’ CD4 < 200 ċellola/mm3). Il-pazjenti komplew il-programm tagħhom ta’ lamivudine u ġew assenjati biex iżidu jew 1 mg ta’ entecavir darba kuljum (n= 51) jew plaċebo (n= 17) għal 24 ġimgħa u dan tkompla b’24 ġimgħa oħra fejn kollha rċevew entecavir. Fl-24 ġimgħa, it-tnaqqis fil-viral load ta’ l-HBV kien ferm ogħla b’entecavir

(-3.65 meta mqabbel ma’ żjieda ta’ 0.11 log10 kopji/ml). Għal pazjenti li oriġinarjament ġew assenjati għal trattament b’entecavir, it-tnaqqis fid-DNA ta’ HBV wara 48 ġimgħa kien -4.20 log10 kopji/ml, normalizzazzjoni ta’ l-ALT seħħet f’37% tal-pazjenti b’ALT ta’ linja bażi anormali u ħadd minnhom ma’ laħaq sirokonversjoni ta’ HBeAg.

Pazjenti ko-infettati bl-HIV/HBV li ma jkunux qed jingħataw HAART fl-istess ħin: entecavir ma ġiex evalwat f’pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV/HBV li ma kinux qegħdin jirċievu fl-istess ħin kura effettiva kontra l-HIV. Ġie rrapportat tnaqqis fl-HIV RNA f’pazjenti infettati fl-istess ħin bl-HIV/HBV li kienu qegħdin jingħataw monoterapija b’entecavir mingħajr HAART. F’xi każijiet, kienet osservata għażla tal-varjant ta’ l-HIV M184V, u dan għandu implikazzjonijiet għall-għażla tar-reġimen ta’ HAART li l-pazjent jista’ jieħu fil-futur. Għalhekk, entecavir m’għandux jintuża f’dawn iċ-ċirkustanzi minħabba l-potenzjal għall-iżvilupp ta’ reżistenza ta’ l-HIV (ara sezzjoni 4.4).

Riċevituri tat-trapjant tal-fwied: is-sigurtà u l-effikaċja ta’ entecavir 1 mg darba kuljum kienu evalwati fi studju single-arm ta’ 65 pazjent li rċevew trapjant tal-fwied minħabba komplikazzjonijiet ta’ infezzjoni ta’ HBV kronika u kellhom HBV DNA<172 IU/ml (madwar 1000 kopja/ml) meta sar it- trapjant . Il-popolazzjoni tal-istudju kienu 82% irġiel, 39% Kawkasi, u 39% Asjatiċi, b’età medja ta’ 49 sena; 89% tal-pazjenti kellhom il-marda negattiva għal HBeAg meta sar it-trapjant. Mill-61 pazjent li kienu evalwabbli għall-effikaċja (irċevew entecavir għal tal-anqas 1 xahar), 60 irċevew ukoll epatite B immuni globulina (HBIg) bħala parti mill-kors tal-profilassi ta’ wara t-trapjant. Minn dawn is-

60 pazjent, 49 irċevew aktar minn 6 xhur ta’ terapija ta’ HBIg. Fil-Ġimgħa 72 ta’ wara t-trapjant, l- ebda wieħed mill-55 każ osservat ma kellu rikorrenza viroloġika tal-HBV [definita bħala HBA≥50 IU ml (madwar 300 kopja/ml)] u ma kien hemm l-ebda rikorrenza viroloġika rrappurtata meta sar l- iċċensurar tas-6 pazjenti l-oħra. Il-61 pazjenti kollha ma kellhomx HBsAg wara t-trapjant, u 2 minn dawn tal-aħħar saru HbsAg pożittivi minkejja l-fatt li żammew HBV DNA (<6 IU/ml) li ma dehritx.

Il-frekwenza u n-natura tal-effetti mhux mixtieqa f’dan l-istudju kienu konsistenti ma’ dawk li kienu mistennija f’pazjenti li kienu rċevew trapjant tal-fwied u l-profil tas-sigurtà magħrufa ta’ entecavir.

Popolazzjoni pedjatrika: Studju 189 huwa studju kontinwu fuq l--effikaċja u s--sigurtà ta’ entecavir fost 180 tfal u adolexxenti li qatt ma ħadu l--kura qabel b’nucleoside minn sentejn sa < 18--il sena b’infezzjoni tal--epatite B kronika pożittiva għal HBeAg, mard tal--fwied kumpensat, u ALT għoli. — Il-pazjenti kienu randomizzati (2:1) biex jirċievu kura blinded b’entevacir 0.015 mg/kg sa 0.5 mg/jum

(N = 120) jew placebo (N = 60). Ir--randomizzazzjoni kienet stratifikata skont il--grupp ta’ età (sentejn

sa 6 snin; > 6 sa 12--il sena; u > 12 sa < 18

--il sena). Id

--demografija fil--linja bażi u l--karatteristiċi

tal--mard HBV kienu komparabbli bejn iż--

żewġ fergħat ta’ kura u fil--koorti kollha. Fil--livell tal-

-istudju, l--HBV DNA medju kien 8.1 log10 IU/ml u l--

ALT medju kien 103 U/l fost il-popolazzjoni

tal-istudju. Ir-riżultati għall-punti ta’ tmiem ta’ effikaċja ewlenin fil-Ġimgħa 48 u fil-Ġimgħa 96 huma ppreżentati fit-tabella t’hawn taħt.

 

Entecavir

Plaċebo*

 

Ġimgħa 48

Ġimgħa 96

Ġimagħa 48

n

HBV DNA < 50 IU/mL u

24.2%

35.8%

3.3%

serokonverżjonia HBeAg

 

 

 

HBV DNA < 50 IU/mLa

49.2%

64.2%

3.3.%

serokonverżjonia HBeAg

24.2%

36.7%

10.0%

normalizzazzjonia ALT

67.5%

81.7%

23.3%

HBV DNA < 50 IU/mLa

 

 

 

Linja Bażi HBV

82.6% (38/46)

82.6% (38/46)

6.5% (2/31)

DNA < 8 log10 IU/ml

28.4% (21/74)

52.7% (39/74)

0% (0/29)

Linja Bażi HBV DNA

≥ 8 log10 IU/ml

 

 

 

aNC=F (ma rnexxilux itemm l-istudju=falliment)

* Pazjenti randomizzati għall-plaċebo li ma kellhomx serokonverżjoni HBe- sa Ġimgħa 48 qalbu għal entecavir b’tikketta mikxufa għat-tieni sena tal-istudju; għalhekk id-data ta’ paragun randomizzata hija disponibbli biss f’Ġimgħa 48.

Il-valutazzjoni tar-reżistenza pedjatrika hija bbażata fuq data minn pazjenti pedjatriċi li qatt ma ħadu kura b'nucleoside qabel b’infezzjoni HBV kronika b’HBeAg-pożittiv f’żewġ provi kliniċi li għadhom għaddejjin (028 u 189) Iż-żewġ provi jipprovdu data ta’ reżistenza f’183 pazjent ikkurat u mmonitorjat fis-Sena 1 u 180 pazjent ikkurat u mmonitorjat fis-Sena 2. L-evalwazzjonijiet ġenotipiċi twettqu għall- pazjenti kollha b’kampjuni disponibbli li kellhom avvanz viroloġiku f’Ġimgħa 96 jew HBV DNA

≥ 50 IU/ml f’Ġimgħa 48 jew 96. Matul is-Sena 2 instabet reżistenza ġenotopika għal ETV f’2 pazjenti (1.1% probabbiltà kumulattiva ta’ reżistenza f’Sena 2).

Reżistenza klinika fl-Adulti: il-pazjenti fil-provi kliniċi inizjalment ittrattati b’entecavir 0.5 mg (nucleoside-naive) jew 1.0 mg (lamivudine-rifrattorji) u b’kejl tal-PCR HBV DNA waqt it-terapija f’Ġimgħa 24 jew wara ġew immonitorjati għar-reżistenza.

Sa Ġimgħa 240 fi studji dwar pazjenti li qatt ma ħadu nukleoside, evidenza ġenotipika ta’ sostituzzjonijiet ETVr f’rtT184, rtS202, jew rtM250 kienet identifikati fi 3 pazjenti kkurati b’entecavir, u 2 minnhom kellhom breakthrough viroloġiku (ara t-tabella). Dawn is-sostituzzjonijiet kienu osservati biss fil-preżenza ta’ sostituzzjonijiet LVDr (rtM204V u rtL180M).

Reżistenza Ġenotipika Ġdida għal Entecavir Sa Sena 5, Studji dwar Pazjenti li Qatt ma Ħadu

Nukleoside

 

Sena 1

Sena 2

Sena 3a

Sena 4a

Sena 5a

Pazjenti kkurati u mmonitorjati għal-

reżistenzab

 

 

 

 

 

Pazjenti f’sena speċifika b’:

 

 

 

 

 

- ETVrc ġenotipika ġdida

- ETVrc ġenotipika bi

breakthrough viroloġikad

 

 

 

 

 

Probabbiltà kumuluttiva ta’:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- ETVrc ġenotipika ġdida

0.2%

0.5%

1.2%

1.2%

1.2%

- ETVrc ġenotipika bi

0.2%

0.2%

0.8%

0.8%

0.8%

breakthrough viroloġikad

 

 

 

 

 

aIr-riżultati jirriflettu l-użu ta’ doża ta’ 1 mg ta’ entecavir għal 147 minn 149 pazjent f’Sena 3 u fil-pazjenti kollha fi

Snin 4 u 5 u ta’ terapija kkombinata ta’ entecavir-lamivudine (segwita minn terapija fit-tul b’entecavir) għal medjan ta’ 20 ġimgħa għal 130 minn 149 pazjenti f’Sena 3 u għal ġimgħa waħda għal 1 minn 121 pazjent f’Sena 4 fi studju rollover.

bJinkludi pazjenti b’mill-inqas kejl wieħed tad-DNA tal-HBV minn PCT waqt li l-pazjent ikun qed jieħu t-terapija, fi jew wara ġimgħa 24 sa ġimgħa 58 (Sena 1), wara ġimgħa 58 sa ġimgħa 102 (Sena 2), wara ġimgħa 102 sa ġimgħa 156 (Sena 3), wara ġimgħa 156 sa ġimgħa 204 (Sena 4), jew wara ġimgħa 204 sa ġimgħa 252 (Sena 5).

cIl-pazjenti għandhom ukoll sostituzzjonijiet LVDr.

dżieda ta’ ≥ 1 log10 fuq l-inqas ammont fid-DNA tal-HBV minn PCR, ikkonfermat b’kejl sussegwenti jew fit-tmiem tal- windowed time point.

Sostituzzjonijiet ETVr (flimkien mas-sostituzzjonijiet LVDr rtM204V/I ± rtL180M) ġew osservati fil- linja bażika f’iżolati minn 10/187 (5%) pazjenti rifrattorji għal lamivudine ttrattati b’entecavir u mmonitorjati għar-reżistenza, li juri li t-trattament preċedenti b’lamivudine jista’ jagħżel dawn is- sostituzzjonijiet tar-reżistenza u li dawn jistgħu jeżistu bi frekwenza baxxa qabel it-trattament b’entecavir. Sa Ġimgħa 240, 3 mill-10 pazjenti esperjenzaw breakthrough viroloġiku (żieda ta’

≥ 1 log10 ‘il fuq min-nadir). Ir-reżistenza għal entecavir li titfaċċa fl-istudji fuq pazjenti rifrattorji għal lamivudine sa Ġimgħa 240 hija ppreżentata fil-qosor f’din it-tabella.

Reżistenza Ġenotipika għal Entecavir Sa Sena 5, Studji dwar Pazjenti Refrattarji għal Lamivudine

 

Sena 1

Sena 2

Sena 3a

Sena 4 a

Sena 5 a

 

 

 

 

 

 

Pazjenti kkurati u mmonitorjati għal

reżistenzab

 

 

 

 

 

Pazjenti f’sena speċifika b’:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- ETVrc ġenotipika ġdida

- ETVrc ġenotipika bi

2e

14e

13e

9e

1e

breakthrough viroloġikud

 

 

 

 

 

Probabbiltà kumuluttiva ta’:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- ETVrc ġenotipika ġdida

6.2%

15%

36.3%

46.6%

51.45%

- ETVrc ġenotipika bi

1.1%e

10.7% e

27% e

41.3% e

43.6% e

breakthrough viroloġikud

 

 

 

 

 

aIr-riżultati jirriflettu l-użu ta’ terapija kkombinata b’entecavir-lamivudine (segwita minn terapija fit-tul b’entecavir) għal medjan ta’ 13-il ġimgħa għal 48 minn 80 pazjent f’Sena 3, medjan ta’ 38 ġimgħa għal 10 minn 52 pazjent f’Sena 4, u għal 16-il ġimgħa għal 1 minn 33 pazjent f’Sena 5 fi studju rollover.

bJinkludi pazjenti b’mill-inqas kejl wieħed tad-DNA tal-HBV minn PCT waqt li l-pazjent ikun qed jieħu t-terapija, fi jew wara ġimgħa 24 sa ġimgħa 58 (Sena 1), wara ġimgħa 58 sa ġimgħa 102 (Sena 2), wara ġimgħa 102 sa ġimgħa 156 (Sena 3), wara ġimgħa 156 sa ġimgħa 204 (Sena 4), jew wara ġimgħa 204 sa ġimgħa 252 (Sena 5).

cIl-pazjenti għandhom ukoll sostituzzjonijiet LVDr.

dŻieda ta’ ≥ 1 log10 fuq l-inqas ammont fid-DNA tal-HBV minn PCR, ikkonfermat b’kejl sussegwenti jew fit-tmiem tal- windowed time point.

eETVr li sseħħ fi kwalunkwe sena; breakthrough viroloġiku f’sena speċifika.

Fost il-pazjenti refrattarji għal lamivudine b’DNA tal-HBV fil-linja bażi ta’ < 107 log10 kopji/ml, 64% (9/14) kisbu DNA tal-HBV ta’ < 300 kopji/ml f’Ġimgħa 48. Dawn l-14-il pazjent kellhom rata iktar baxxa ta’ reżistenza għal entecavir ġenotipiku (probabbiltŕ kumulattiva ta’ 18.8% sa 5 snin ta’ follow- up) milli fil-popolazzjoni totali tal-istudju (ara t-tabella). Flimkien ma’ dan, pazjenti refrattarji għal lamivudine li kisbu DNA tal-HBV ta’ < 104 log10 kopji/ml minn PCR f’Ġimgħa 24, kellhom rata ta’ reżistenza iktar baxxa minn f’dawk li ma kisbuhiex (probabbiltà kumulattiva wara 5 sena ta’ 17.6% [n=50] kontra 60.5% [n=135], rispettivament).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment: entecavir jiġi assorbit malajr, bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma jseħħu bejn 0.5-1.5 sigħat. Il-bijodisponibiltà assoluta ma ġietx stabbilita. Fuq il-bażi ta’ l-eskrezzjoni urinarja ta’ droga mhux mibdula, il-bijodisponibilità ġiet stmata li minn ta’ l-inqas hi 70%. Hemm żjieda proporzjonata mad-doża f’Cmas u l-valuri ta’ l-AUC wara numru ta’ dożi li jvarjaw minn 0.1-1 mg. Konċentrazzjoni fissa tintlaħaq bejn 6-10 t’ijiem wara doża waħda kuljum għal bejn wieħed u ieħor id- doppju. Cmas u Cmin f’konċentrazzjoni fissa huma 4.2 u 0.3 ng/ml, rispettivament, għal doża ta’ 0.5 mg, u 8.2 u 0.5 ng/ml, rispettivament għal 1 mg. Il-pillola u s-soluzjoni orali huma bijoekwivalenti f’suġġetti b’saħħithom; għalhekk iż-żewġ forom jistgħu jissostitwixxu lil xulxin.

Għoti ta’ 0.5 mg ta’ entecavir ma’ ikla standard b’ħafna xaħam (945 kcal, 54.6 g ta’ xaħam) jew ikla ħafifa (379 kcal, 8.2 g xaħam) irriżulta f’dewmien minimu fl-assorbiment (1-1.5 sigħat bl-ikel vs

0.75 sigħat sajma), u tnaqqis f’Cmas ta’ 44-46%, u tnaqqis f’AUC ta’ 18-20%. Is-Cmas il-baxx u l-AUC meta jittieħdu ma’ l-ikel mhumiex ikkunsidrati ta’ relevanza klinika f’pazjenti li huma nucleoside

naïve imma jistgħu jaffetwaw l-effikaċja f’pazjenti reffrattorji għal lamivudine (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni: il-volum stmat tad-distribuzzjoni ta’ entecavir huwa iżjed mill-volum totali ta’ ilma fil- ġisem. Ir-rabta ta’ entecavir mal-proteini fis-serum uman in vitro huwa ta’ madwar 13%.

Bijotrasformazzjoni: entecavir mhuwiex sottostrat, inibitur jew inducer tas-sistema ta’ enżimi CYP450. Wara l-għoti ta’ 14C-entecavir, l-ebda metaboliti ta’ ossidazzjoni jew ta’ aċitilizzazzjoni u ammonti żgħar ta’ metaboliti tat-tieni fażi ma ġew osservati.

Eliminazzjoni: entecavir huwa eliminat b’mod predominanti mill-kliewi b’irkupru tad-droga mhux mibdula mill-awrina f’konċentrazzjoni fissa ta’ madwar 75% tad-doża. Il-clearance tal-kliewi huwa indipendenti mid-doża u jvarja bejn 360-471 ml/min; dan jissuġġerixxi li entecavir jintrema fl-urina kemm minn filtrazzjoni glomerulari kif ukoll minn sekrezzjoni netta tubulari. Wara li jilħqu l-ogħla livelli, il-konċentrazzjonijiet ta’ entecavir fil-plażma jitbaxxew b’mod bi-esponenzjali b’half-life ta’ l- eliminazzjoni terminali ta’ ≈ 128-149 sigħat. L-indiċi ta’ l-akkumulazzjoni tad-droga osservat kien

≈ darbtejn dak ta’ b’doża waħda kuljum; dan jissuġġerixxi half-life ta’ akkumulazzjoni effettiva ta’ bejn wieħed u ieħor, 24 siegħa.

Indeboliment tal-fwied: il-parametri farmakokinetiċi f’pazjenti b’indeboliment moderat jew gravi tal- fwied kienu simili għal ta’ dawk f’pazjenti b’funzjoni normali.

Indeboliment tal-kliewi: il-clearance ta’ entecavir skont il-clearance tal-kreatinina. Perijodu ta’ 4 sigħat ta’ emodijaliżi neħħa ≈ 13% tad-doża, u 0.3% tneħħew b’CAPD. Il-farmakokinetika ta’

entecavir wara doża waħda ta’ 1 mg f’pazjenti mingħajr infezzjoni kronika ta’ l-epatite B jidhru fit- tabella:

 

Clearance tal-Kreatinina ta’ Linja Bażi (ml/min)

 

 

 

Normali

Ħafif

Moderat

Sever

Sever

Sever

 

> 80

> 50;

30-50

20-

Immaniġġjat

Immaniġġj

 

 

≤ 80

 

< 30

b’Emodijaliżi

at b’CAPD

 

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

Cmas (ng/ml)

8.1

10.4

10.5

15.3

15.4

16.6

(CV%)

(30.7)

(37.2)

(22.7)

(33.8)

(56.4)

(29.7)

AUC(0-T)

27.9

51.5

69.5

145.7

233.9

221.8

(ng·h /ml)

(25.6)

(22.8)

(22.7)

(31.5)

(28.4)

(11.6)

(CV)

CLR (ml/min)

383.2

197.9

135.6

40.3

NA

NA

(SD)

(101.8)

(78.1)

(31.6)

(10.1)

 

 

CLT/F (ml/min)

588.1

309.2

226.3

100.6

50.6

35.7

(SD)

(153.7)

(62.6)

(60.1)

(29.1)

(16.5)

(19.6)

Wara trapjant tal-fwied: 9 pazjenti li kellhom bżonn trapjant tal-fwied minħabba HBV u kienu fuq doża stabbli ta’ cyclosporine A jew tacrolimus, kellhom bżonn ta’ doża ta’ entecavir id-doppju jekk kellhom mard tal fwied milli kieku ma kellhomx (ara sezzjoni 4.4).

Ġeneru: l-AUC kien 14% ogħla fin-nisa meta mqabbel ma’ dak ta’ l-irġiel, minħabba d-differenzi fil- funzjoni renali u fil-piż. Wara aġġustament għad-differenzi fil-clearance tal-kreatinina u l-piż tal-

ġisem ma kien hemm ebda differenza fid-doża bejn nisa u rġiel.

Anzjani: l-effett ta’ l-età fuq il-farmakokinetika ta’ entecavir ġie evalwat billi suġġetti anzjani ta’età bejn 65-83 (età medja ta’ 69 fin-nisa, 74 fl-irġiel) tqabblu ma’ suġġetti li għadhom żgħar fl-età, jiġifieri ta’ bejn 20-40 sena (età medja ta’ 29 fin-nisa, 25 fl-irġiel). L-AUC kien 29% ogħla fl-anzjani milli fis-suġġetti li għadhom żgħar, l-iktar minħabba d-differenzi fil-funzjoni renali u l-piż. Wara aġġustament għad-differenzi fil-clearance tal-kreatinina u l-piż tal-ġisem, is-suġġetti anzjani kellhom

AUC 12.5% ogħla minn suġġetti żgħar. L-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni li kopriet pazjenti ta’ età bejn 16-75 sena ma wrietx li l-età għandha effett b’mod sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ entecavir.

Razza: l-analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni ma wrietx li r-razza għandha effett b’mod sinifikanti fuq il-farmakokinetika ta’ entecavir. Madankollu l-konklużjonijiet jistgħu jsiru biss għall-gruppi Asjatiċi u Kawkażi għax kien hemm ftit wisq suġġetti fil-kategoriji l-oħra.

Popolazzjoni pedjatrika: il--farmakokinetika fi stat fiss ta’ entecavir ġiet evalwata (studju 028) f’24 individwu pedjatriku pożittiv għal HBeAg li qatt ma ħadu nucleoside qabel u 19 li esperjenzaw

lamivudine minn sentejn sa <18--il sena b’mard tal--fwied kumpensat. L--espożizzjoni għal entecavir fost individwi li jirċievu dożi darba kuljum ta’ entecavir 0.015 mg/kg sa doża massima ta’ 0.5 mg kienet simili għall--espożizzjoni miksuba f’pazjenti adulti li jirċievu dożi darba kuljum ta’ 0.5 mg. Is- -Cmax, l--AUC (0--24), u s--Cmin għal dawn l--individwi kienu 6.31 ng/ml, 18.33 ng h/ml, u

0.28 ng/ml, rispettivament. Espożizzjoni għal entecavir fost individwi li esperjenzaw lamivudine li rċievew dożi ta’ darba kuljum ta’ entecavir 0.030 mg/kg sa doża massima ta' 1.0 mg kienet simili għall--espożizzjoni miksuba f’pazjenti adulti li rċievew dożi darba kuljum ta’ 1.0 mg. Is--Cmax, AUC

(0--24), u s--Cmin għal dawn l--individwi kienu 14.48 ng/ml, 38.58 ng h/ml, u 0.47 ng/ml, rispettivament.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji tossikoliġiċi b’dożi ripetuti fuq il-klieb, ġiet osservata infjammazzjoni perivaskulari riversibbli fis-sistema nervuża ċentrali, li għaliha, dożi bla effett ikkorrispondew għal dożi ta’ 19 u

10 darbiet dawk fl-umani (f’0.5 u 1 mg rispettivament). Dan l-effett ma deherx fi studji b’dożi ripetuti fi speċi oħra, inklużi xadini li ngħataw entecavir kuljum għal sena b’dożi ≥ 100 darba dawk fl-umani.

Fi studji riproduttivi tossikoloġiċi, li fihom l-annimali ngħataw entecavir għal mhux iktar minn

4 ġimgħat, ma kien hemm ebda sinjali ta’ nuqqas ta’ fertilità fil-firien irġiel jew nisa wara dożi għoljin. Bidliet testikolari (deġenerazzjoni tubulari seminiferuża) kienu evidenti fi studji tossikoloġiċi b’doża ripetuta f’annimali li jgerrmu u klieb b’dozi ≥ 26 darba dawk fl-umani. Ebda tibdil testikolari ma kien evidenti fi studju ta’ sena fix-xadini.

F’firien u fniek tqal li ngħataw entecavir, il-livelli ta’ bla effett għall-embrijotossiċità u għat-tossiċità materna jikkorrispondu għal dożi ≥ 21 darba dawk fl-umani. Fil-firien, ġew osservati tossiċità materna, tossiċità embrijo-fetali (riassorbimenti), piż inqas tal-ġisem tal-fetu, malformazzjonijiet fid- denb u vertebri, ossifikazzjoni imnaqqsa (vertebri, sternebrae u flanġi) u vertebra tal-ġenbejn u kustilji addizzjonali wara dożi qawwija. Fil-fniek, tossiċità embrijo-fetali (assorbiment mill-ġdid), ossifikazzjoni imnaqqsa (hyoid), u inċidenza ikbar tat-13-il kustilja ġew osservati b’dożi qawwija. Fi studji fuq il-firien eżattament wara t-twelid tagħhom, ma ġew osservati ebda effetti ta’ dannu fil-frieħ. Fi studju separat fejn entecavir ingħata b’doża ta’ 10 mg/kg lil firien tqal u li kienu qed ireddgħu, entecavir instab kemm fil-fetu kif ukoll fil-ħalib tal-omm. Fil--firien ta’ età żgħira mogħtija entecavir minn 4 ijiem sa 80 jum wara t--twelid, ġie osservat rispons moderatament imnaqqas għal ħasda akustika matul il--perjodu ta’ rkupru (110--114--il jum wara t--twelid) iżda mhux matul il--perjodu ta’ dożaġġ f’valuri AUC ≥ 92 darba dawk fil--bnedmin fuq doża ta’ 0.5 mg jew doża pedjatrika ekwivalenti. Minħabba l--marġini tal--espożizzjoni, din is--sejba hija meqjusa ta’ sinifikat kliniku mhux probabbli.

L-ebda evidenza ta’ ġenotossiċità ma ġiet osservata f’Ames microbial mutagenicity assay, cell gene mutation cell assay tal-mammiferi u transformation assay b’ċelloli embrijoniċi ta’ ħamsters tas-Sirja. Studju tal-mikronukleju u studju tat-tiswija tad-DNA fil-firien kienu negattivi ukoll. Entecavir kien klastoġeniku għal kulturi tal-limfoċiti umani f’konċentrazzjonijiet sostanzjalment ogħla minn dawk li ntlaħqu klinikalment.

Studji ta’ sentejn fuq il-karċinoġeniċità: fi ġrieden irġiel, ġew osservati żjidiet fl-inċidenza ta’ tumuri tal-pulmun b’dożi ta’ ≥ 4 u ≥ darbtejn dawk fl-umani b’doża ta’ 0.5 mg u 1 mg rispettivament. Qabel l-iżvilupp ta’ tumuri kien hemm proliferazzjoni tal-pneumoċiti fil-pulmun li ma ġietx osservata fil- firien, fil-klieb jew fix-xadini, u dan jindika li dan l-avveniment prinċipali fl-iżvilupp ta’ tumur fil- pulmun osservat fil-ġrieden probabbli huwa speċifiku għall-ispeċi. Inċidenzi ogħla ta’ tumuri oħra inklużi glijomi tal-moħħ f’firien nisa u rġiel, karċinomi tal-fwied fi ġrieden irġiel, tumuri vaskulari beninji fi ġrieden nisa u adenoma u karċinomi tal-fwied f’firien nisa, dehru biss b’dożi qawwija matul ħajjithom. Madankollu l-livelli ta’ bla effett ma setgħux jiġu stabbiliti b’mod preċiż. Il-possibbiltà li jsir tbassir minn dawn is-sejbiet fuq l-umani għadha mhiex magħrufa.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Maltitol (E965)

Sodium citrate

Citric acid, anhydrous

Methylhydroxybenzoate (E218)

Propylhydroxybenzoate (E216)

Orange flavour (togħma ta’ akaċja u togħma naturali)

Sodium hydroxide għall-aġġustament tal-pH għal madwar 6

Hydrochloric acid għall-aġġustament tal-pH għal madwar 6

Ilma ppurifikat

6.2 Inkompatibbilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat mal-ilma, solventi oħrajn jew prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

sentejn

Wara li tinfetaħ, is-soluzzjoni tista’ tintuża sad-data ta’ skadenza li tidher fuq il-flixkun.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C. Żomm il-flixkun fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

210 ml soluzzjoni orali fi fliexken ta’ l-HDPE b’tapp magħmul apposta biex it-tfal ma jkunux jistgħu jiftħuh (polypropylene). Kull kartuna tinkludi mgħarfa għall-qies (polypropylene) b’marki minn 0.5 ml sa 10 ml.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/343/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazjoni: 26 Ġunju 2006

Data ta' l-aħħar tiġdid: 26 Ġunju 2011

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati