Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Benepali (etanercept) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaBenepali
Kodiċi ATCL04AB01
Sustanzaetanercept
ManifatturSamsung Bioepis UK Limited 5th Floor Profile West 950 Great West Road Brentford TW8 9ES United Kingdom

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Benepali 25 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija għal-lest fiha 25 mg ta’ etanercept.

Etanercept hu proteina umana b’fattur nekrotiku għat-tumuri b’funzjoni tar-riċettur p75 Fc, prodott b’teknoloġija rikombinanti tad-DNA bis-sistema ta’ espressjoni mammifera fl-ovarji ta’ ħamster Ċiniż (CHO). Etanercept hu dimer ta’ proteina kimerika magħmula permezz ta’ inġinerija ġenetika bil- fużjoni tad-dominju extra-ċellulari li jgħaqqad il-ligandi tal-fattur uman nekrotiku għat-tumuri tar- riċettur-2 (TNFR2/p75) mad-dominju Fc ta’ IgG1 uman. Dan il-komponiment Fc fih il-hinge, ir- reġjuni CH2 u CH3 iżda mhux ir-reġjun CH1 ta’ IgG1. Etanercept fih 934 amino aċidi u għandu toqol molekulari apparenti ta’ bejn wieħed u ieħor 150 kilodaltons. L-attività speċifika ta’ etanercept hi

1.7 × 106 unitajiet/mg.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Is-soluzzjoni hija ċara sa kemm kemm opalexxenti, mingħajr kulur jew isfar ċar, u hija fformulata f’pH ta’ 6.2 ± 0.3. L-osmolalità tas-soluzzjoni hi ta’ 325 ± 35 mOsm/kg.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Artrite rewmatojde

Benepali f’taħlita ma’ methotrexate hu indikat għall-kura ta’ artrite rewmatojde attiva minn moderata sa severa fl-adulti meta r-rispons għall-mediċini antirewmatiċi li jimmodifikaw il-marda, inkluż methotrexate (kemm-il darba mhux kontraindikat), kienet inadegwata.

Benepali jista’ jingħata bħala monoterapija f’każ ta’ intolleranza għal methotrexate jew meta kuri fit- tul b’methotrexate ma kinux adegwati.

Benepali hu indikat ukoll fil-kura ta’ artrite rewmatojde severa, attiva u progressiva fl-adulti li ma kinux ikkurati qabel b’methotrexate.

Benepali, waħdu jew f’taħlita ma’ methotrexate, intwera li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil- ġogi kif imkejla bl-X-ray u li jtejjeb il-funzjoni fiżika.

Artrite idjopatika taż-żgħażagħ

Kura ta’ poliartrite (fattur rewmatojde pożittiv jew negattiv) u oligoartrite estiża fit-tfal u adolexxenti mill-età ta’ sentejn li kellhom rispons mhux adegwat għal, jew li ntwera li ma jittollerawx, methotrexate.

Kura ta’ artrite psorjatika f’adolexxenti minn età ta’ 12-il sena li kellhom rispons mhux adegwat għal, jew li ntwera li ma jittollerawx, methotrexate.

Kura ta' artrite relatata ma’ entesite f'adolexxenti minn età ta’ 12-il sena li kellhom rispons mhux adegwat għal, jew li ntwera li ma jittollerawx, terapija konvenzjonali.

Etanercept ma ġiex studjat fi tfal li għandhom inqas minn sentejn.

Artrite psorjatika

Il-kura ta’ artrite psorjatika attiva u progressiva f’adulti meta r-rispons ma kienx adegwat meta ngħataw terapija b’mediċini anti-rewmatiċi li jimmodifikaw il-marda. Intwera li etanercept itejjeb il- funzjoni fiżika f’pazjenti b’artrite psorjatika, u li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara periferali tal- ġogi kif imkejla bl-X-ray f’pazjenti b’sotto-tipi simmetriċi poliartikulari tal-marda.

Spondiloartrite assjali

Ankylosing spondylitis

Il-kura f’adulti li għandhom ankylosing spondylitis severa u attiva u li kellhom rispons mhux adegwat għat-terapija konvenzjonali.

Spondiloartrite assjali mhux radjografika

Kura ta’ adulti bi spondiloartrite assjali mhux radjografika severa b’sinjali oġġettivi ta’ infjammazzjoni kif indikat minn proteina C-reattiva (CRP) għolja u/jew minn evidenza tal-immaġni tar-reżonanza manjetika (MRI), li kellhom rispons inadegwat għal mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdali (NSAIDs).

Psorjasi tal-plakka

Kura ta’ adulti bi psorjasi tal-plakka minn moderata sa severa li ma rreaġixxewx għal, jew li għandhom kontraindikazzjoni għal, jew li ma jittollerawx terapija sistemika oħra inkluż ciclosporin, methotrexate jew psoralen u dawl ultravjola A (PUVA) (ara sezzjoni 5.1).

Psorjasi pedjatrika tal-plakka

Il-kura ta’ psorjasi kronika severa tal-plakka fit-tfal u fl-adolexxenti mill-età ta’ 6 snin li huma kkontrollati b’mod inadegwat minn, jew li huma intolleranti għal, terapiji jew fototerapiji sistemiċi oħrajn.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Benepali għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tobba speċjalisti b’esperjenza fid-dijanjosi u fil-kura ta’ artrite rewmatojde, artrite idjopatika taż-żgħażagħ, artrite psorjatika, ankylosing spondylitis, spondiloartrite assjali mhux radjografika, psorjasi tal-plakka, jew psorjasi pedjatrika tal- plakka. Pazjenti kkurati b’Benepali għandhom jingħataw Patient Alert Card.

Benepali hu disponibbli f’qawwiet ta’ 25 u 50 mg.

Pożoloġija

Artrite rewmatojde

25 mg etanercept mogħtija darbtejn fil-ġimgħa hi d-doża rakkomandata. B’mod alternattiv, 50 mg mogħtija darba fil-ġimgħa, intweriet li hi sigura u effettiva (ara sezzjoni 5.1).

Artrite psorjatika, ankylosing spondylitis u spondiloartrite assjali mhux radjografika

Id-doża rakkomandata hi ta’ 25 mg etanercept mogħtija darbtejn fil-ġimgħa, jew 50 mg mogħtija darba fil-ġimgħa.

Għall-indikazzjonijiet kollha ta’ hawn fuq, id-dejta disponibbli tissuġġerixxi li rispons kliniku normalment jintlaħaq fi żmien 12-il ġimgħa ta’ kura. Kura kontinwata għandha tiġi kkunsidrata mill- ġdid bir-reqqa f’pazjent li ma jwieġibx fi ħdan dan il-perjodu ta’ żmien.

Psorjasi tal-plakka

Id-doża rakkomandata ta’ etanercept hi ta’ 25 mg mogħtija darbtejn fil-ġimgħa jew 50 mg mogħtija darba fil-ġimgħa. B’mod alternattiv, tista’ tingħata doża ta’ 50 mg darbtejn fil-ġimgħa sa 12-il ġimgħa, segwita minn, jekk meħtieġ, doża ta’ 25 mg darbtejn fil-ġimgħa jew doża ta’ 50 mg darba fil-ġimgħa. Il-kura b’Benepali għandha titkompla sakemm ikun hemm tnaqqis fil-mard, sa żmien 24 ġimgħa. Terapija kontinwa ta’ aktar minn 24 ġimgħa tista’ tkun adattata għal xi pazjenti adulti (ara

sezzjoni 5.1). Il-kura għandha titwaqqaf f’pazjenti li ma jurux rispons wara 12-il ġimgħa. Jekk il-kura mill-ġdid b’Benepali tkun indikata, l-istess gwida dwar it-tul tal-kura għandha tiġi segwita. Id-doża għandha tkun ta’ 25 mg darbtejn fil-ġimgħa jew 50 mg darba fil-ġimgħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali u epatiku

Mhu meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża.

Anzjani

Mhu meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża. Il-pożoloġija u l-għoti huma l-istess bħal dawk tal-adulti li għandhom 18-64 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Benepali hu disponibbli biss bħala siringa mimlija għal-lest ta’ 25 mg, siringa mimlija għal-lest ta’ 50 mg u pinna mimlija għal-lest ta’ 50 mg.

Għalhekk, mhuwiex possibbli li tagħti Benepali lil pazjenti pedjatriċi li jeħtieġu inqas minn doża sħiħa ta’ 25 mg jew 50 mg. Pazjenti pedjatriċi li jkunu jeħtieġu doża li ma tkunx doża sħiħa ta’ 25 mg jew 50 mg, m’għandhomx jirċievu Benepali. Jekk tkun meħtieġa doża alternattiva, prodotti oħrajn li fihom etanercept u li joffru għażla bħal din, għandhom jintużaw.

Id-dożaġġ ta’ etanercept hu bbażat fuq il-piż tal-ġisem għal pazjenti pedjatriċi. Pazjenti li jiżnu inqas minn 62.5 kg għandhom jingħataw dożaġġ preċiż fuq bażi ta’ mg/kg billi jintużaw il-preżentazzjonijiet tat-trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni jew il-preżentazzjonijiet tat-trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni (ara hawn taħt għad-dożaġġ għal indikazzjonijiet speċifiċi). Pazjenti li jiżnu 62.5 kg jew aktar jistgħu jingħataw dożaġġ billi tintuża siringa mimlija għal-lest jew pinna mimlija għal-lest b’doża fissa.

Artrite idjopatika taż-żgħażagħ

Id-doża rakkomandata hi ta’ 0.4 mg/kg (sa massimu ta’ 25 mg kull doża), mogħtija darbtejn f’ġimgħa bħala injezzjoni taħt il-ġilda b’intervall ta’ 3-4 ijiem bejn id-dożi jew 0.8 mg/kg (sa massimu ta' 50 mg kull doża) mogħtija darba fil-ġimgħa. F’pazjenti li ma juru ebda rispons wara 4 xhur, għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif tal-kura.

Kunjett ta’ qawwa ta’ 10 mg jista’ jkun aktar xieraq biex jingħata lil tfal b’JIA b’piż ta’ inqas minn 25 kg.

Ma saru ebda provi kliniċi formali fi tfal ta’ bejn sentejn u 3 snin. Madankollu, tagħrif limitat dwar is- sigurtà minn reġistru ta’ pazjent jissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fi tfal minn sentejn sa 3 snin huwa simili għal dak li jidher fl-adulti u tfal minn 4 snin ’il fuq, meta ddożati kull ġimgħa b’0.8 mg/kg taħt il-ġilda (ara sezzjoni 5.1).

Ġeneralment, ma hemm l-ebda użu applikabbli ta’ etanercept fi tfal ta’ inqas minn sentejn għall- indikazzjoni ta’ artrite idjopatika taż-żgħażagħ.

Psorjasi pedjatrika tal-plakka (mill-età ta’ 6 snin ’il fuq)

Id-doża rakkomandata hi ta’ 0.8 mg/kg (sa massimu ta’ 50 mg kull doża) darba fil-ġimgħa għal sa 24 ġimgħa. Il-kura għandha titwaqqaf f’pazjenti li ma juru l-ebda rispons wara 12-il ġimgħa.

Jekk il-kura mill-ġdid Benepali tkun indikata, il-gwida t’hawn fuq dwar it-tul tal-kura għandha tiġi segwita. Id-doża għandha tkun ta’ 0.8 mg/kg (sa massimu ta’ 50 mg kull doża) darba fil-ġimgħa.

Ġeneralment, ma hemm l-ebda użu applikabbli ta’ etanercept fi tfal iżgħar minn 6 snin għall- indikazzjoni ta’ psorjasi tal-plakka.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Benepali hu għal użu taħt il-ġilda (ara sezzjoni 6.6).

Istruzzjonijiet komprensivi għall-għoti jingħataw fil-fuljett ta’ tagħrif, sezzjoni 7, “Istruzzjonijiet għall-użu”.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sepsis jew riskju ta’ sepsis.

Il-kura b’Benepali m’għandhiex tinbeda f’pazjenti li għandhom infezzjoni attiva, inklużi infezzjonijiet kroniċi jew lokalizzati.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sabiex titjieb it-traċċabilità ta’ prodotti mediċinali bijoloġiċi, it-trademark u n-numru tal-lott tal- prodott li jingħata għandhom jiġu rreġistrati (jew iddikjarati) b’mod ċar fil-fajl tal-pazjent.

Infezzjonijiet

Il-pazjenti għandhom ikunu evalwati għal infezzjonijiet qabel, matul, u wara l-kura b’Benepali, u trid tkun ikkunsidrata li l-medja tal-half-life tal-eliminazzjoni ta’ etanercept hi ta’ madwar 70 siegħa (medda ta’ 7 sa 300 siegħa).

Infezzjonijiet serji, sepsis, tuberkulożi, u infezzjonijiet opportunistiċi, li jinkludu infezzjonijiet fungali invażivi, listeriosis u legionellosis, kienu rrappurtati bl-użu ta’ etanercept (ara sezzjoni 4.8). Dawn l- infezzjonijiet kienu kkawżati minn batterji, mikobatterji, fungi, viruses u parassiti (inkluż protożoa). F’xi każijiet, infezzjonijiet partikulari fungali u infezzjonijiet opportunistiċi oħrajn ma kinux rikonoxxuti, u dan irriżulta f’dewmien fil-kura adattata u xi kultant f’mewt. Fl-evalwazzjoni ta’ pazjenti għal infezzjonijiet, ir-riskju tal-pazjent għal infezzjonijiet opportunistiċi rilevanti (eż. esponiment għal mikożi endemika) għandu iiġi kkunsidrat.

Pazjenti li jiżviluppaw infezzjoni ġdida waqt li jkunu qed jieħdu kura b’Benepali għandhom jiġu osservati sewwa. L-għoti ta’ Benepali għandu jitwaqqaf jekk il-pazjent jiżviluppa infezzjoni serja. Is- sigurtà u l-effikaċja ta’ etanercept f’pazjenti b’infezzjonijiet kroniċi ma ġewx evalwati. It-tobba għandhom joqogħdu attenti meta jirrakkomandaw l-użu ta’ Benepali f’pazjenti b’passat ta’ infezzjonijiet li jseħħu mill-ġdid, jew f’pazjenti b’infezzjonijiet kroniċi, jew f’pazjenti li għandhom kundizzjonijiet diġà eżistenti li jistgħu jżidu r-riskju għal infezzjonijiet, bħal dijabete avvanzata jew mhux ikkontrollata tajjeb.

Tuberkulożi

Każijiet ta’ tuberkulożi attiva li jinkludu tuberkulożi miljari u tuberkulożi b’sit extra-pulmonari kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’etanercept.

Qabel il-bidu tal-kura b’Benepali, il-pazjenti kollha jridu jkunu evalwati kemm għal tuberkulożi attiva kif ukoll inattiva (‘moħbija’). Din l-evalwazzjoni għandha tinkludi storja medika dettaljata bi storja medika personali ta’ tuberkulożi jew kuntatt possibbli fil-passat mat-tuberkulożi, u terapija immunosoppressiva fil-passat u/jew fil-preżent. Testijiet adattati tal-iscreening, i.e. test tal-ġilda tuberculin u X-ray tas-sider, għandhom jitwettqu fil-pazjenti kollha (rakkomandazzjonijiet lokali jistgħu japplikaw). Hu rakkomandat li d-data ta’ meta jsiru dawn testijiet għandha tkun irreġistrata fil- patient’s alert card. Dawk li jordnaw it-testijiet huma mfakkra li jista’ jkun hemm riskju ta’ riżultati negattivi foloz tat-test tal-ġilda tuberculin, speċjalment f’pazjenti li huma morda jew immunokompromessi b’mod qawwi.

Jekk tuberkulożi attiva tkun iddijanjostikata, it-terapija b’Benepali m’għandhiex tinbeda. Jekk tkun iddijanjostikata tuberkulożi inattiva (‘moħbija’), għandha tinbeda kura għal tuberkulożi moħbija b’terapija kontra t-tuberkulożi qabel il-bidu tal-kura b’Benepali, u b’konformità mar- rakkomandazzjonijiet lokali. F’din is-sitwazzjoni, il-bilanċ tal-benefiċċju/riskju tat-terapija b’Benepali għandu jkun ikkunsidrat b’ħafna attenzjoni.

Il-pazjenti kollha għandhom ikunu infurmati biex ifittxu parir mediku jekk is-sinjali/sintomi li jissuġġerixxu li hemm tuberkulożi (eż., sogħla persistenti, dgħufija/telf ta’ piż, deni mhux qawwi) jidhru matul jew wara l-kura b’Benepali.

Attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B

Kienet irrappurtata l-attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B f’pazjenti li qabel kienu infettati bil-virus tal- epatite B (HBV) u li rċivew antagonisti ta’ TNF, li jinkludu etanercept. Dan jinkludi rapporti ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B f’pazjenti li kienu pożittivi għal anti-HBc iżda negattivi għal HBsAg. Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tibda l-kura b’Benepali. Għal pazjenti li jkunu pożittivi għal infezzjoni tal-HBV, konsultazzjoni ma’ tabib b’kompetenza fil- kura tal-epatite B hi rakkomandata. Għandha tingħata attenzjoni meta Benepali jingħata lil pazjenti li qabel kienu infettati bl-HBV. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni attiva tal-HBV matul it-terapija kollha u għal diversi ġimgħat wara t-tmiem tat-terapija. Dejta adegwata miġbura mill-kura ta’ pazjenti infettati bl-HBV b’terapija antivirali flimkien ma’ terapija b’antagonisti ta’ TNF mhijiex disponibbli. F’pazjenti li jiżviluppaw infezzjoni tal-HBV, Benepali għandu jitwaqqaf u għandha tinbeda terapija antivirali effettiva b’kura adatta ta’ appoġġ.

Aggravament ta’ epatite Ċ

Kien hemm rapporti ta’ aggravament ta’ epatite Ċ f’pazjenti li kienu qed jirċievu etanercept. Benepali għandu jintuża bl-attenzjoni f’pazjenti bi storja medika ta’ epatite Ċ.

Il-kura fl-istess ħin ma’ anakinra

Il-kura ta’ etanercept flimkien ma’ anakinra ġiet assoċjata ma’ żieda fir-riskju ta’ infezzjonijiet serji u newtropenija meta mqabbla ma’ etanercept waħdu. L-użu ta’ dawn il-mediċini flimkien ma żiedx il- benefiċċju kliniku. Għalhekk l-użu ta’ Benepali flimkien ma’ anakinra mhux rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Il-kura fl-istess ħin ma’ abatacept

Fi studji kliniċi, l-għoti ta’ abatacept u etanercept fl-istess ħin irriżulta f’żieda ta’ inċidenzi ta’ avvenimenti avversi serji. Din it-taħlita ma wrietx żieda fil-benefiċċju kliniku; użu bħal dan mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Reazzjonijiet allerġiċi

Kien hemm rapporti komuni dwar ir-reazzjonijiet allerġiċi assoċjati mal-għoti ta’ etanercept. Ir- reazzjonijiet allerġiċi kienu jinkludu anġjoedema u urtikarja; reazzjonijiet serji seħħew. Jekk xi reazzjoni allerġika serja jew anafilattika sseħħ, it-terapija b’Benepali għandha titwaqqaf immedjatament u tinbeda terapija adegwata.

Immunosoppressjoni

Teżisti l-possibbiltà għal antagonisti ta’ TNF, inkluż etanercept, li jaffettwaw id-difiża tal-bniedem kontra infjammazzjonijiet u tumuri malinni, peress li t-TNF jimmedja l-infjammazzjoni u jimmodula rispons immunitarju taċ-ċelluli. Fi studju fuq 49 pazjent adult bl-artrite rewmatojde li ngħataw etanercept, ma nstabet l-ebda evidenza ta’ tnaqqis ta’ sensittività eċċessiva tat-tip li jittardja, ta’ tnaqqis tal-livelli tal-immunoglobina, jew tibdil fl-enumerazzjoni tal-popolazzjonijiet taċ-ċelluli effector.

Żewġ pazjenti b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ żviluppaw infezzjoni tal-ġidri r-riħ u sinjali u sintomi ta’ meninġite asettika, li fieqet mingħajr ma kien hemm sintomi wara l-marda. Pazjenti b’esponiment sinifikanti għall-virus tal-ġidri r-riħ għandhom iwaqqfu temporanjament it-terapija b’Benepali u jiġu kkunsidrati għall-kura profilattika b’Varicella Zoster Immune Globulin.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ etanercept f’pazjenti b’immunosoppressjoni ma kinux evalwati.

Tumuri malinni u disturbi limfoproliferattivi

Tumuri malinni solidi u ematopojetiċi (li jeskludu kankrijiet tal-ġilda)

Rapporti ta’ diversi tumuri malinni (li jinkludu karċinoma tas-sider u tal-pulmun u limfoma) kienu rrappurtati fil-perjodu ta’ wara l-bejgħ tal-prodott mediċinali (ara sezzjoni 4.8).

Fil-partijiet ikkontrollati tal-istħarriġ kliniku ta’ antagonisti ta’ TNF, aktar każijiet ta’ limfomi ġew osservati fost pazjenti li qed jieħdu antagonisti ta’ TNF meta mqabbla mal-pazjenti tal-kontroll. Madankollu, il-każijiet kienu rari, u l-perjodu ta’ follow-up ta’ pazjenti li kienu qed jieħdu l-plaċebo kien iqsar milli għal pazjenti li qed jingħataw terapija antagonista għal TNF. Fl-isfond ta’ wara t- tqegħid fis-suq, kienu rrappurtati każijiet ta’ lewkimja f’pazjenti kkurati b’antagonisti ta’ TNF. Hemm żieda tar-riskju fl-isfond għal limfoma u lewkimja f’pazjenti b’artrite rewmatojde li jkollhom mard infjammatorju, li jkun ilu għal żmien twil, u li jkun attiv ħafna, li jikkomplika l-istima tar-riskju.

Skont tagħrif attwali, riskju possibbli għall-iżvilupp ta’ limfomi, lewkimja jew tumuri malinni ematopoietiċi jew solidi oħra f’pazjenti kkurati b’antagonisti għal TNF ma jistax jiġi eskluż. Għandu jkun hemm kawtela meta tiġi kkunsidrata terapija b’antagonisti ta’ TNF għal pazjenti bi storja medika ta’ tumur malinn jew meta tiġi kkunsidrata t-tkomplija tal-kura f’pazjenti li jiżviluppaw tumur malinn.

Tumuri malinni, xi wħud minnhom fatali, kienu rrappurtati fost tfal, adolexxenti u żgħażagħ adulti (li kellhom sa 22 sena) ikkurati b’antagonisti ta’ TNF (il-bidu tat-terapija sar f’età ta’ ≤ 18-il sena), li jinkludu etanercept fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Madwar nofs il-każijiet kienu limfomi. Il- każijiet l-oħra kienu jirrappreżentaw varjetà ta’ tumuri malinni differenti u kienu jinkludu tumuri malinni rari tipikament assoċjati ma’ immunosoppressjoni. Ma jistax jiġi eskluż riskju li jiżviluppaw tumuri malinni fi tfal u adolexxenti li jkunu kkurati b’antagonisti ta’ TNF.

Kankrijiet tal-ġilda

Kanċer tal-ġilda melanoma u mhux melanoma (NMSC) kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’antagonisti ta’ TNF, li jinkludu etanercept. Każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ karċinoma taċ- ċelluli Merkel kienu rrappurtati b’mod infrekwenti ħafna f’pazjenti kkurati b’etanercept. Hu rakkomandat li jsir eżami perjodiku tal-ġilda lil pazjenti kollha, partikularment dawk b’fatturi ta’ riskju għal kanċer tal-ġilda.

Meta wieħed jgħaqqad ir-riżultati ta’ provi kliniċi kkontrollati, aktar każijiet ta’ NMSC kienu osservati f’pazjenti li kienu qed jirċievu etanercept meta mqabbel ma’ pazjenti tal-kontroll, partikularment f’pazjenti bil-psorjasi.

Tilqim

Vaċċini ħajjin m’għandhomx jingħataw flimkien ma’ Benepali. M’hemm l-ebda tagħrif dwar trasmissjoni sekondarja ta’ infezzjonijiet minn vaċċini ħajjin f’pazjenti li jieħdu etanercept. Fi studju kliniku randomised, double blind, ikkontrollat bil-plaċebo f’pazjenti adulti b’artrite psorjatika,

184 pazjent ingħataw ukoll multivalent pneumococcal polysaccharide vaccine fir-4 ġimgħa. F’dan l- istudju, il-parti l-kbira tal-pazjenti b’artrite psorjatika li kienu qed jingħataw etanercept kienu kapaċi jibnu rispons immunoloġiku effettiv taċ-ċelluli B għal pneumococcal polysaccharide vaccine, iżda t- titres miġbura flimkien kienu moderatament aktar baxxi u ftit pazjenti kellhom żidiet bid-doppju fit- titres meta mqabbel ma’ pazjenti li ma kinux qegħdin jieħdu etanercept. Is-sinifikat kliniku ta’ dan mhux magħruf.

Formazzjoni tal-awtoantikorpi

Il-kura b’Benepali tista’ tirriżulta fil-formazzjoni ta’ antikorpi awtoimmunitarji (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet ematoloġiċi

Ġew irrappurtati każijiet rari ta’ panċitopenija u każijiet rari ħafna ta’ anemija aplastika, x’uħud b’konsegwenzi fatali, f’pazjenti li ġew ikkurati b’etanercept. Għandha tingħata attenzjoni f’pazjenti kkurati b’Benepali li għandhom passat ta’ mard fiċ-ċelluli tad-demm. Il-pazjenti kollha u l- ġenituri/dawk li jieħdu ħsiebhom għandhom jingħataw parir li jekk il-pazjent jiżviluppa sinjali u sintomi li jissuġġerixxu mard fiċ-ċelluli tad-demm jew infezzjonijiet (eż., deni persistenti, uġigħ fil- grieżem, tbenġil, ħruġ ta’ demm, sfurija), meta jkunu qed jieħdu Benepali, għandhom ifittxu minnufih parir mediku. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu investigati b’urġenza, u jittieħed l-għadd sħiħ tad- demm; jekk mard fiċ-ċelluli tad-demm jiġi kkonfermat, Benepali għandu jitwaqqaf.

Disturbi newroloġiċi

Rapporti dwar pazjenti kkurati b’etanercept u li kellhom disturbi bit-telf tal-majelin tas-CNS huma rari (ara sezzjoni 4.8). Flimkien ma’ dan, kien hemm rapporti rari ħafna ta’ polinewropatiji bit-telf tal- majelin periferali (li jinkludu s-sindrome ta’ Guillain-Barré, polinewropatija bit-telf tal-majelin infjammatorja kronika, polinewropatija bit-telf tal-majelin, u newropatija multifokali tal-moviment). Għalkemm ma saru l-ebda provi kliniċi biex jevalwaw it-terapija b’etanercept f’pazjenti bi sklerożi multipla, studji kliniċi ta’ antagonisti oħra tat-TNF f’pazjenti bi sklerożi multipla, urew żieda fl- attività tal-mard. Evalwazzjoni serja tar-riski/benefiċċji, flimkien ma’ evalwazzjoni newroloġika, hi rakkomandata meta Benepali jingħata lil pazjenti li diġà kellhom jew riċentement kellhom mard bit- telf tal-majelin, jew lil dawk li huma kkunsidrati li għandhom riskju ogħla li jiżviluppaw mard bit-telf tal-majelin.

Terapija flimkien ma’ mediċini oħra

Fi studju kliniku kkontrollat li dam sentejn f’pazjenti bl-artrite rewmatojde, l-għoti ta’ etanercept flimkien ma’ methotrexate ma rriżultax f’sejbiet mhux mistennija tas-sigurtà, u l-profil tas-sigurtà ta’ etanercept meta mogħti flimkien ma’ methotrexate kien simili għal profili li ġew irrappurtati fl-istudji b’etanercept u methotrexate waħidhom. Studji fit-tul biex jevalwaw is-sigurtà ta’ dawn il-mediċini flimkien għadhom għaddejjin. Is-sigurtà fit-tul ta’ etanercept flimkien ma’ mediċini oħra anti- rewmatiċi li jimmodifikaw il-marda (DMARD) ma kinitx stabbilita.

L-użu ta’ etanercept flimkien ma’ terapiji sistemiċi oħrajn jew fototerapija għall-kura ta’ psorjasi ma kienx studjat.

Indeboliment renali u epatiku

Ibbażat fuq tagħrif farmakonetiku (ara sezzjoni 5.2), mhu meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku; l-esperjenza klinika f’dawn il-pazjenti hi limitata.

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb

It-tobba għandhom jużaw l-attenzjoni meta jużaw Benepali f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (CHF). Saru rapporti wara li l-mediċina ħarġet fuq is-suq ta’ każijiet ta’ CHF li marru għall-agħar, bi jew mingħajr fatturi preċipitanti identifikabbli, f’pazjenti li kienu fuq etanercept. Kien hemm ukoll rapporti rari (< 0.1%) ta’ bidu mill-ġdid ta’ CHF, inkluż CHF f’pazjenti mingħajr mard kardjovaskulari pre-eżistenti. Xi wħud minn dawn il-pazjenti kienu taħt l-età ta’ 50 sena. Żewġ studji kliniċi kbar li saru biex jevalwaw l-użu ta’ etanercept fil-kura tal-CHF spiċċaw kmieni minħabba nuqqas ta’ effikaċja. Għalkemm ma kinux konklużivi, it-tagħrif miġbur minn wieħed minn dawn l-istudji, jissuġġerixxi li hemm tendenza possibbli li CHF tmur għall-agħar f’pazjenti li jkunu assenjati l-kura b’etanercept.

Epatite alkoħolika

Fi studju ta’ fażi II, randomised, ikkontrollat bil-plaċebo, ta’ 48 pazjent li kienu l-isptar, ikkurati b’etanercept jew bil-plaċebo, għal epatite alkoħolika minn moderata sa severa, etanercept ma kienx effikaċi, u r-rata ta’ mortalità f’pazjenti kkurati b’etanercept kienet ogħla b’mod sinifikanti wara 6 xhur. Konsegwentement, Benepali m’għandux jintuża fil-pazjenti għall-kura ta’ epatite marbuta mal- abbuż tal-alkoħol. It-tobba għandhom jużaw l-attenzjoni meta jużaw Benepali f’pazjenti li jkollhom ukoll epatite alkoħolika moderata sa severa.

Granulomatożi ta’ Wegener

Prova kkontrollata bil-plaċebo, fejn 89 pazjent adult kienu kkurati b’etanercept ukoll flimkien mat- terapija standard (inklużi cyclophosphamide jew methotrexate, u glukokortikojdi) fuq żmien medjan ta’ 25 xahar, ma wrietx li etanercept hu kura effettiva għal granulomatożi ta’ Wegener. L-inċidenza ta’ tumuri malinni mhux tal-ġilda ta’ tipi varji kienet sinifikattivament ogħla f’pazjenti kkurati b’etanercept milli fil-grupp tal-kontroll. Benepali mhuwiex rakkomandat għall-kura ta’ granulomatożi ta’ Wegener.

Ipogliċemija f’pazjenti kkurati għal dijabete

Kien hemm rapporti ta’ ipogliċemija wara l-bidu ta’ etanercept f’pazjenti li kienu qed jirċievu mediċina għal dijabete, u dan kien jeħtieġ tnaqqis fil-mediċina anti-dijabetika f’xi wħud minn dawn il- pazjenti.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Fi studji ta’ Fażi 3 dwar artrite rewmatojde, artrite psorjatika, u ankylosing spondylitis, ma kienu osservati l-ebda differenzi globali f’avvenimenti avversi, avvenimenti avversi serji, u infezzjonijiet serji f’pazjenti li kellhom 65 sena jew aktar, li rċivew etanercept, meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar. Madankollu, għandha tintuża kawtela meta jiġu kkurati pazjenti anzjani, u għandha tingħata attenzjoni partikulari fir-rigward tal-okkorrenza ta’ infezzjonijiet.

Popolazzjoni pedjatrika

Tilqim

Huwa rakkomandat li, jekk ikun possibbli, pazjenti pedjatriċi jiġu aġġornati bl-immunizzazzjonijiet b’konformità mal-linji gwida fis-seħħ bħalissa qabel ma’ tinbeda t-terapija b’etanercept (ara Tilqim, hawn fuq).

Mard infjammatorju tal-imsaren (IBD) u uveite f’pazjenti b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ (JIA)

Kien hemm rapporti ta’ IBD u uveite f’pazjenti b’JIA li kienu qed jiġu kkurati b’etanercept (ara sezzjoni 4.8).

Benepali fih is-sodium

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Il-kura fl-istess ħin ma’ anakinra

Kien osservat li pazjenti adulti kkurati b’etanercept u b’anakinra kellhom rata ogħla ta’ infezzjonijiet serji meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati jew b’etanercept jew b’anakinra waħidhom (informazzjoni storika).

Flimkien ma’ dan, fi studju double-blind u kkontrollat bil-plaċebo f’pazjenti adulti li kienu qed jieħdu methotrexate ukoll, kien osservat li pazjenti kkurati b’etanercept u b’anakinra kellhom rata ogħla ta’ infezzjonijiet serji (7%) u ta’ newtropenija milli minn pazjenti kkurati b’etanercept biss (ara

sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Ma ntweriex li l-użu ta’ etanercept flimkien ma’ anakinra jżid il-benefiċċju kliniku, u għalhekk mhuwiex rakkomandat.

Il-kura fl-istess ħin ma’ abatacept

Fi studji kliniċi, l-għoti ta’ abatacept u etanercept fl-istess ħin irriżulta f’żieda ta’ inċidenzi ta’ avvenimenti avversi serji. Din it-taħlita ma wrietx żieda fil-benefiċċju kliniku; użu bħal dan mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Il-kura fl-istess ħin ma’ sulfasalazine

Fi studju kliniku fuq pazjenti adulti li kienu qed jirċievu dożi stabbiliti ta’ sulfasalazine, li miegħu kien miżjud etanercept, pazjenti fil-grupp tat-taħlita kellhom tnaqqis statistikament sinifikanti fil-medja tal- għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod meta mqabbla ma’ gruppi kkurati b’etanercept jew b’sulfasalazine waħidhom. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni mhijiex magħrufa. It-tobba għandhom jużaw il- kawtela meta jikkunsidraw it-terapija flimkien ma’ sulfasalazine.

Nuqqas ta’ interazzjonijiet

Fl-istudji kliniċi, ma ġewx osservati interazzjonijiet meta etanercept ingħata flimkien ma’ glukokortikojdi, salicylates (ħlief sulfasalazine), mediċini kontra l-infjammazzjoni li mhumiex sterojdi (NSAIDs), analġesiċi, jew methotrexate. Ara sezzjoni 4.4 dwar pariri fuq it-tilqim.

Ma kienu osservati l-ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi sinifikanti bejn mediċina u oħra fi studji b’methotrexate, digoxin jew warfarin.

Benepali fih is-sodium

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw il-parir li jużaw kontraċezzjoni xierqa biex jevitaw li jsiru tqal waqt it-terapija b’Benepali, u għal tliet ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija.

Tqala

Studji fuq it-tossiċità tal-iżvilupp tossiku li saru fil-ġrieden u fil-fniek ma żvelaw l-ebda evidenza ta’ xi ħsara lill-fetu jew lill-firien tat-twelid ikkawżata minn etanercept. Rata ogħla ta’ difetti kbar mat- twelid kienet osservata fi studju ta’ osservazzjoni li jqabbel it-tqaliet esposti għal etanercept matul l- ewwel trimestru, ma’ tqaliet mhux esposti għal etanercept jew antagonisti oħrajn ta’ TNF (proporzjon ta’ probabbiltà aġġustat 2.4, 95% CI: 1.0 5.5). It-tipi ta’ difetti kbar mat-twelid kienu konsistenti ma’ dawk l-aktar komunement irrapportati fil-popolazzjoni ġenerali u l-ebda mudell partikolari ta’ anormalitajiet ma kien identifikat. L-ebda tibdil fir-rata ta’ abort spontanju, twelid ta’ trabi mejta, jew malformazzjonijiet minuri ma ġie osservat. Benepali waqt it-tqala mhuwiex rakkomandat.

Etanercept jaqsam il-plaċenta u nstab fis-serum tat-trabi mwielda lil pazjenti nisa kkurati b’etanercept matul it-tqala. L-impatt kliniku ta’ dan mhuwiex magħruf, madankollu, it-trabi jistgħu jkunu f’riskju miżjud ta’ infezzjoni. B’mod ġenerali mhuwiex rakkomandat l-għoti ta’ vaċċini ħajjin lil trabi qabel ma jkunu għaddew 16-il ġimgħa mill-aħħar doża ta’ Benepali mogħtija lill-omm.

Treddigħ

Etanercept ġie rrappurtat li hu eliminat fil-ћalib tas-sider tal-bniedem wara l-għoti minn taħt il-ġilda. Wara l-għoti minn taħt il-ġilda f’firien li jkun qed ireddgħu, etanercept tneħħa fil-ħalib u nstab fis- serum tal-frieħ. Minħabba li l-immunoglobulini, l-istess bħal ħafna prodotti mediċinali oħra, jistgħu jitneħħew fil-ħalib tal-omm, gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’Benepali, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l- benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

M’hemm l-ebda tagħrif prekliniku dwar tossiċità ta’ etanercept qabel jew wara t-twelid, u l-effetti ta’ etanercept fuq il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva ġenerali.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar avvenimenti avversi rrappurtati b’mod komuni huma reazzjonijiet fis-sit fejn tingħata l- injezzjoni (bħal uġigħ, nefħa, ħakk, ħmura u ħruġ ta’ demm minn parti li kienet mtaqqba), infezzjonijiet (bħal infezzjonijiet fis-sistema respiratorja ta’ fuq, bronkite, infezzjonijiet fil-bużżieqa tal-awrina, ċistite, infezzjonijiet tal-ġilda), reazzjonijiet allerġiċi, formazzjoni ta’ awtoantikorpi, ħakk, u deni.

Avvenimenti avversi serji kienu wkoll irrappurtati b’etanercept. Antagonisti ta’ TNF, bħal etanercept, jaffettwaw is-sistema immunitarja u l-użu tagħhom jista’ jaffettwa d-difiża tal-ġisem kontra l- infezzjoni u l-kanċer. Anqas minn wieħed minn kull 100 pazjent kkurati b’etanercept ġew affettwati minn infezzjonijiet serji. Rapporti inkludew infezzjonijiet fatali u ta’ theddida għall-ħajja u sepsis. Diversi tumuri malinni kienu wkoll irrappurtati bl-użu ta’ etanercept, inkluż kanċer tas-sider, tal- pulmun, tal-ġilda u glandoli limfatiċi (limfoma).

Reazzjonijiet serji ematoloġiċi, newroloġiċi u awtoimmuni kienu wkoll irrappurtati. Dawn jinkludu rapporti rari ta’ panċitopenija u rapporti rari ħafna ta’ anemija aplastika. Avvenimenti ta’ mard li jneħħi l-majelin tas-sistema ċentrali u periferali ġew irrappurtati b’mod rari u rari ħafna, rispettivament, bl-użu ta’ etanercept. Każijiet ta’ lupus, kundizzjonijiet relatati ma’ lupus u vaskulite ġew irrappurtati b’mod rari.

Tabella b’lista ta’ avvenimenti avversi

Il-lista li ġejja ta’ avvenimenti avversi hi bbażata fuq esperjenza minn studji kliniċi fuq l-adulti u minn informazzjoni miġbura wara li l-prodott ħareġ fis-suq.

Fost il-Klassijiet tas-Sistema tal-Organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-frekwenza (numru ta’ pazjenti mistennija li jkollhom ir-reazzjoni) skont dawn il-kategoriji: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet:

 

Komuni ħafna:

Infezzjonijiet (inklużi infezzjonijiet fis-sistema respiratorja ta’

 

fuq, bronkite, ċistite, infezzjonijiet tal-ġilda)*

Mhux komuni:

Infezzjonijiet serji (inklużi pnewmonja, ċellulite, artrite settika,

 

sepsis u infezzjoni parasitika)*

Rari:

Tuberkulożi, infezzjonijiet opportunistiċi (li jinkludu

 

infezzjonijiet fungali invażivi, protożoali, batterjali,

 

mikobatterjali atipiċi, virali u Leġjonella)*

Mhux magħruf:

Listeria, riattivazzjoni tal-epatite B

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi):

Mhux komuni:

Kankrijiet tal-ġilda li mhumiex melanoma* (ara sezzjoni 4.4).

Rari:

Limfoma, melanoma (ara sezzjoni 4.4)

Mhux magħruf:

Lewkimja, karċinoma taċ-ċelluli Merkel (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

Mhux komuni:

Tromboċitopenija

Rari:

Anemija, lewkopenija, newtropenija, panċitopenija*

Rari ħafna:

Anemija aplastika*

 

Disturbi fis-sistema immuni:

 

Komuni:

Reazzjonijiet allerġiċi (ara Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt

 

il-gilda), formazzjoni ta’ awtoantikorpi*

Mhux komuni:

Vaskulite sistemika (inkluż vaskulite pożittiva tal-antikorpi

 

ċitoplażmika antinewtrofilika)

Rari:

Reazzjonijiet allerġiċi/anafilattiċi serji (inklużi anġjoedema,

 

bronkospażmu), sarkojdożi

Mhux magħruf:

Sindrome tal-attivazzjoni tal-makrofagu*, aggravar tas-sintomi

 

ta’ dermatomijosite

Disturbi fis-sistema nervuża:

 

Rari:

Konvulżjonijiet

 

Każijiet bit-telf tal-majelin tas-CNS li jissuġġerixxu sklerożi

 

multipla jew kundizzjonijiet bit-telf tal-majelin lokalizzati bħal

 

newrite ottika u majelite transversa (ara sezzjoni 4.4)

Rari ħafna:

Każijiet ta’ telf tal-majelin periferali, li jinkludu s-sindrome ta’

 

Guillain-Barré, polinewropatija infjammatorja kronika bit-telf

 

tal-majelin, polinewropatija bit-telf tal-majelin, u newropatija

 

multifokali tal-moviment (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi fl-għajnejn:

 

Mhux komuni:

Uveite, sklerite

Disturbi fil-qalb:

 

Rari:

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali:

Mhux komuni:

Mard interstizjali tal-pulmun (li jinkludi pnewmonite u fibrożi

 

pulmonari)*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Żieda fl-enzimi tal-fwied*

Mhux komuni:

Rari:

Epatite awtoimmunitarja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

Komuni:

Ħakk

Mhux komuni:

Anġjoedema, urtikarja, raxx, raxx psorjasiformi, psorjasi (li

 

tinkludi bidu mill-ġdid jew aggravament ta’ psorjasi, u psorjasi

 

bil-ponot, primarjament fil-keffa tal-id u fil-qiegħ tas-saqajn)

Rari:

Vaskulite tal-ġilda (li tinkludi vaskulite lewkoċitoklastika),

 

sindrome ta’ Stevens-Johnson, eritema multiforme

Rari ħafna:

Nekrolisi epidermali tossika

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi:

Rari:

Lupus erythematosus sotto-akut tal-ġilda, discoid Lupus

 

erythematosus, sindrome simili għal-lupus

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata:

Komuni ħafna:

Reazzjoni fis-sit fejn tingħata l-injezzjoni (inkluż ħruġ ta’ demm,

 

tbenġil, eritema, ħakk, uġigħ, nefħa)*

Komuni:

Deni

*ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula, hawn taħt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Tumuri malinni u disturbi limfoproliferattivi

Mija u disgħa u għoxrin (129) tumuri malinni ġodda ta’ diversi tipi kienu osservati f’4,114-il pazjent b’artrite rewmatojde kkurati b’etanercept fi provi kliniċi għal madwar bejn wieħed u ieħor 6 snin, li kienu jinkludu 231 pazjent ikkurati b’etanercept flimkien ma’ methotrexate fl-istudju b’kontroll attiv li dam sentejn. Ir-rati u l-inċidenzi osservati f’dawn il-provi kliniċi kienu simili għal dawk mistennija fil- popolazzjoni studjata. Total ta’ 2 tumuri malinni kienu rrappurtati fi studji kliniċi li damu bejn wieħed u ieħor sentejn li involvew 240 pazjenti b’artrite psorjatika kkurati b’etanercept. Fi studji kliniċi magħmula għal aktar minn sentejn bi 351 pazjent b’ankylosing spondylitis, 6 tumuri malinni kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’etanercept. Fi grupp ta’ 2,711-il pazjent bi psorjasi tal-plakka kkurati

b’etanercept fi studji double-blind u open-label ta’ sa 2.5 snin, 30 malinni u 43 kanċer tal-ġilda li mhux melanoma kienu rrappurtati.

Fi grupp ta’ 7,416-il pazjent ikkurati b’etanercept fi provi kliniċi li kellhom artrite rewmatojde, artrite psorjatika, ankylosing spondylitis u psorjasi, 18-il limfoma kienu rrappurtati.

Kienu rċevuti wkoll rapporti ta’ diversi tumuri malinni (inklużi karċinomi tas-sider u tal-pulmun u limfoma) fil-perjodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Imqabbla mal-plaċebo, pazjenti b’mard rewmatiku kkurati b’etanercept kellhom inċidenza b’mod sinifikanti aktar għolja ta’ reazzjonijiet fis-siti tal-injezzjoni (36% vs. 9%). Reazzjonijiet fis-siti tal- injezzjoni ġeneralment tfaċċaw fl-ewwel xahar. Iż-żmien medju ta’ kemm damet ir-reazzjoni kien ta’ bejn wieħed u ieħor minn 3 sa 5 ijiem. L-ebda kura ma ngħatat għall-maġġoranza tar-reazzjonijiet fis- sit tal-injezzjoni, fil-gruppi tal-kura b’etanercept, u l-maġġoranza tal-pazjenti li ngħataw il-kura użaw preparazzjonijiet topiċi bħal kortikosterojdi jew anti-istamini li jittieħdu mill-ħalq. Flimkien ma’ dan, xi ftit pazjenti żviluppaw mill-ġdid reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni kkaratterizzati minn reazzjoni tal- ġilda fis-sit l-aktar riċenti tal-injezzjoni flimkien mad-dehra simultanja ta’ reazzjonijiet fis-sit tal- injezzjonijiet f’siti tal-injezzjoni ta’ qabel. Dawn ir-reazzjonijiet ġeneralment kienu temporanji, u bil- kura ma reġgħux dehru.

Fi provi kkontrollati f’pazjenti bi psorjasi tal-plakka, bejn wieħed u ieħor 13.6% tal-pazjenti kkurati b’etanercept żviluppaw reazzjonijiet fis-siti tal-injezzjoni meta mqabbla ma’ 3.4% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo waqt l-ewwel 12-il ġimgħa tal-kura.

Infezzjonijiet serji

Fi studji kkontrollati bil-plaċebo, l-ebda żieda ta’ inċidenza ta’ infezzjonijiet serji (fatali, ta’ theddid għall-ħajja, jew li kien hemm il-bżonn li jiddaħħlu l-isptar jew jingħataw injezzjonijiet ta’ antibijotiċi ġol-vini għalihom) ma ġiet osservata. Infezzjonijiet serji seħħew f’6.3% tal-pazjenti b’artrite rewmatojde kkurati b’etanercept sa 48 xahar. Dawn kienu jinkludu axxess (f’partijiet differenti), batteremija, bronkite, bursite, ċellulite, koleċistite, dijarea, divertikulite, endokardite (issuspettata), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulċera fir-riġlejn, infezzjoni fil-ħalq, osteomajelite, otitis, peritonite, pnewmonja, pajelonefrite, sepsis, artrite settika, sinusite, infezzjoni tal-ġilda, ulċera tal- ġilda, infezzjoni fl-apparat tal-awrina, vaskulite, u infezzjoni fil-feriti. Fi studju ta’ sentejn ikkontrollat attivament fejn il-pazjenti kienu kkurati jew b’etanercept waħdu, jew b’methotrexate waħdu jew b’etanercept flimkien ma’ methotrexate, ir-rata ta’ infezzjonijiet serji kienet simili fost il-gruppi li ġew ikkurati. Madankollu ma jistax jiġi eskluż li l-għoti ta’ etanercept flimkien ma’ methotrexate jista’ jżid ir-rata ta’ infezzjonijiet.

Ma kien hemm ebda differenzi fir-rata ta’ infezzjoni fost il-pazjenti kkurati b’etanercept u dawk ikkurati bil-plaċebo għal psorjasi tal-plakka fi provi kkontrolli bil-plaċebo li damu sa 24 ġimgħa. Infezzjonijiet serji li seħħew f’pazjenti kkurati b’etanercept, kienu jinkludu ċellulite, gastroenterite, pnewmonja, koleċistite, osteomajelite, gastrite, appendiċite, faxxite Streptokokkali, mijosite, xokk settiku, divertikulite u axxess. Fil-provi double-blind u open-label fuq pazjenti b’artrite psorjatika, pazjent wieħed irrapporta infezzjoni serja (pnewmonja).

Infezzjonijiet serji u fatali kienu rrappurtati wara li etanercept beda jintuża; patoġeni rrappurtati jinkludu batterji, mikobatterji (inkuż it-tuberkolożi), viruses u fungi. Xi wħud ġraw fi ftit ġimgħat wara li bdiet il-kura b’etanercept f’pazjenti li kellhom ukoll mard ieħor (eż. dijabete, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, passat ta’ infezzjonijiet attivi jew kroniċi) flimkien mal-artrite rewmatojde tagħhom (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’Benepali tista’ żżid il-mortalità f’pazjenti li diġà jkollhom is- sepsis.

Infezzjonijiet opportunistiċi kienu rrappurtati b’rabta ma’ etanercept, li jinkludu infezzjonijiet fungali invażivi, parasitiċi (inkluż protożoali), virali (inkluż ħerpes zoster), batterjali (li jinkludu Listeria u Legionella), u infezzjonijiet mikobatterjali atipiċi. F’sett ta’ dejta miġbura ta’ provi kliniċi, l-inċidenza totali ta’ infezzjonijiet opportunistiċi kienet ta’ 0.09% għal 15,402 persuna li rċivew etanercept. Ir-rata

aġġustata għall-esponiment kienet ta’ 0.06 avvenimenti kull 100 sena ta’ ħajja tal-pazjenti. Fl- esperjenza ta’ wara l-bejgħ, madwar nofs ir-rapporti kollha ta’ każijiet ta’ infezzjonijiet opportunistiċi madwar id-dinja kienu infezzjonijiet fungali invażivi. L-iktar infezzjonijiet fungali invażivi li kienu rrappurtati b’mod komuni kienu jinkludu Candida, Pneumocystis, Aspergillus, u Histoplasma. Infezzjonijiet fungali invażivi ammontaw għal aktar min-nofs tal-fatalitajiet fost pazjenti li żviluppaw infezzjonijiet opportunistiċi. Il-maġġoranza tar-rapporti b’riżultat fatali kienu f’pazjenti bi pnewmonja Pneumocystis, infezzjonijiet fungali sistemiċi mhux speċifiċi, u aspergillosi (ara sezzjoni 4.4).

Awtoantikorpi

F’diversi timepoints, pazjenti adulti tteħdulhom kampjuni tas-serum biex jiġu ttestjati għall-antikorpi. Mill-pazjenti bl-artrite rewmatojde, evalwati għal antikorpi kontra n-nukleju (ANA), il-perċentwali ta’ pazjenti li żviluppaw ANA (≥ 1:40) ġdid u pożittiv, kien ogħla f’pazjenti kkurati b’etanercept (11%) milli minn pazjenti li kienu kkurati bil-plaċebo (5%). Il-perċentwali ta’ pazjenti li żviluppaw antikorpi ġodda u pożittivi tat-tip DNA anti-double stranded kien ukoll ogħla b’assaġġ radjo-immunoloġiku (15% tal-pazjenti kkurati b’etanercept imqabbel ma’ 4% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo) u minn assaġġ bi Crithidia luciliae (3% tal-pazjenti kkurati b’etanercept imqabbel mal-ebda pazjent ikkurat bil-plaċebo). Il-proporzjon tal-pazjenti kkurati b’etanercept li żviluppaw antikorpi tat-tip anti- kardjolipin kellhom l-istess żieda meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo. L-impatt tal-kura fit- tul b’etanercept fuq l-iżvilupp ta’ mard awtoimmunitarju mhux magħruf.

Kien hemm rapporti rari ta’ pazjenti, inklużi wkoll ta’ pazjenti b’fattur pożittiv rewmatojde, li żviluppaw awtoantikorpi oħra flimkien ma’ sindrome bħal tal-lupus jew raxx li huma kompatibbli ma’ lupus tal-ġilda sottoakut jew discoid lupus bi preżentazzjoni klinika u bijopsija.

Panċitopenija u anemija aplastika

Wara t-tqegħid fis-suq, kien hemm rapporti ta’ panċitopenija u anemija aplastika, li x’uħud minnhom spiċċaw biex kienu fatali (ara sezzjoni 4.4).

Mard interstizjali tal-pulmun

Kien hemm rapporti ta’ wara l-bejgħ ta’ mard interstizjali tal-pulmun (li jinkludi pnewmonite u fibrożi pulmonari), li x’uħud minnu kellu riżultati fatali.

Il-kura fl-istess ħin ma’ anakinra

Fi studji fejn pazjenti adulti kkurati b’etanercept fl-istess waqt li kienet għaddejja l-kura b’anakinra, ġie osservat li kien hemm rata ogħla ta’ infezzjonijiet serji meta mqabbla mal-użu ta’ etanercept waħdu, u 2% tal-pazjenti (3/139) żviluppaw newtropenija (għadd assolut tan-newtrofili < 1,000/mm3). Waqt li pazjent wieħed kien newtropeniku, dan żviluppa ċellulite li fieqet wara l-kura fi sptar (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Żieda fl-enżimi tal-fwied

Fil-perjodi double-blind ta’ provi kliniċi kkontrollati ta’ etanercept fl-indikazzjonijiet kolha, il- frekwenza (il-proporzjon ta’ inċidenza) ta’ avvenimenti avversi ta’ żieda fl-enżimi tal-fwied f’pazjenti li kienu qed jirċievu etanercept mingħajr methotrexate fl-istess ħin kienet ta’ 0.54 % (frekwenza mhux komuni). Fil-perjodi double-blind ta’ provi kliniċi kkontrollati li ppermettew kura fl-istess ħin b’etanercept u b’methotrexate, il-frekwenza (il-proporzjon ta’ inċidenza) ta’ avvenimenti avversi ta’ żieda fl-enżimi tal-fwied kienet ta’ 4.18 % (frekwenza komuni).

Popolazzjoni pedjatrika

Effetti mhux mixtieqa f’pazjenti pedjatriċi bl-artrite idjopatika taż-żgħażagħ

Ġeneralment, l-avvenimenti avversi f’pazjenti pedjatriċi b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ kienu ta’ frekwenza u tip simili bħal dawk li dehru f’pazjenti adulti. Id-differenza minn dawk fl-adulti u l- konsiderazzjonijiet speċjali huma diskussi fil-paragrafi li ġejjin.

It-tipi ta’ infezzjonijiet murija fi provi kliniċi f’pazjenti b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ li għandhom bejn sentejn u 18-il sena kienu ġeneralment minn ħfief sa moderati u konsistenti ma’ dawk li komunament jidhru fil-popolazzjonijiet pedjatriċi outpatient. Kienu rrappurtati diversi avvenimenti

avversi inklużi l-ġidri r-riħ b’sinjali u sintomi ta’ meninġite asettika li kienu mfejqa mingħajr sintomi wara l-marda (ara wkoll sezzjoni 4.4.), appendiċite, gastroenterite, depressjoni/disturb tal-personalità, ulċera fil-ġilda, esofaġite/gastrite, xokk settiku minn streptokokku tat-tip A, dijabete mellitus ta’ tip I, u infezzjoni fit-tessut l-artab u fil-ferita wara l-operazzjoni.

Fi studju fi tfal b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ li għandhom minn 4 sa 17-il sena, 43 mid-69 (62%) tat-tfal li kienu fuq il-kura b’etanercept kellhom infezzjoni matul it-3 xhur tal-istudju (l-ewwel parti open-label), u l-frekwenza u s-severità tal-infezzjoni kienu simili fi 58 pazjent li spiċċaw it-12-il xahar ta’ terapija open-label ta’ estensjoni. It-tipi u l-proporzjon ta’ avvenimenti avversi f’pazjenti bl-artrite idjopatika taż-żgħażagħ kienu simili għal dawk li nstabu fil-provi b’etanercept f’pazjenti adulti bl- artrite rewmatojde, u li l-maġġoranza tagħhom kienu ħfief. Diversi avvenimenti avversi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss fil-każ ta’ 69 pazjent bl-artrite idjopatika taż-żgħażagħ li ħadu etanercept għal 3 xhur, imqabbla mat-349 pazjent adult b’artrite rewmatojde. Dawn jinkludu wġigħ ta’ ras (19% tal-pazjenti, 1.7 avvenimenti kull pazjent kull sena), dardir (9%, 1.0 avveniment kull pazjent kull sena), uġigħ addominali (19%, 0.74 ta’ avveniment kull pazjent kull sena), u rimettar (13%, 0.74 ta’ avveniment kull pazjent kull sena).

Kien hemm 4 rapporti tas-sindrome tal-attivazzjoni tal-makrofagu fi provi kliniċi dwar l-artrite idjopatika taż-żgħażagħ.

Kien hemm rapporti minn sorsi ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ta’ mard infjammatorju tal-imsaren u uveite f’pazjenti b’JIA li kienu qed jiġu kkurati b’etanercept, li jinkludu numru żgħir ħafna ta’ każijiet li jindikaw rechallenge pożittiv (ara sezzjoni 4.4).

Effetti mhux mixtieqa f’pazjenti pedjatriċi bi psorjasi tal-plakka

Fi studju li dam 48 ġimgħa li sar fuq 211-il tifel u tifla ta’ bejn l-4 u s-17-il sena li kellhom psorjasi pedjatrika tal-plakka, l-avvenimenti avversi rrappurtati kienu simili għal dawk li kienu osservati fi studji li saru fil-passat fuq adulti bi psorjasi tal-plakka.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-ebda tossiċitajiet li jillimitaw id-doża ma kienu osservati waqt studji kliniċi ta’ pazjenti bl-artrite rewmatojde. L-ogħla livell ta’ doża evalwata kienet id-doża loading mogħtija fil-vina ta’ 32 mg/m2, li warajha ngħataw dożi taħt il-ġilda ta’ 16 mg/m2 darbtejn f’ġimgħa. Pazjent wieħed bl-artrite rewmatojde li bi żball ta doża lilu nnifsu taħt il-ġilda doża ta’ 62 mg etanercept darbtejn f’ġimgħa għal tliet ġimgħat, ma kellu l-ebda effetti mhux mixtieqa. M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal etanercept.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressanti, Inibituri alpha tal-Fattur tan-Nekrożi tat-Tumur (TNF-α), Kodiċi ATC: L04AB01

Benepali hu prodott mediċinali bijoloġiku simili. Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Il-fattur nekrotiku tat-tumur (TNF) hu cytokine dominanti fil-proċess infjammatorju tal-artrite rewmatojde. Livelli ogħla ta’ TNF jinsabu wkoll fis-sinovjum u plakki psorjatiċi ta’ pazjenti bl-artrite

psorjatika u fis-serum u tessut sinovjali ta’ pazjenti b’ankylosing spondylitis. Fil-psorjasi tal-plakka, infiltrazzjoni minn ċelluli infjammatorji inklużi ċ-ċelluli-T, twassal għal żieda fil-livelli tat-TNF f’leżjonijiet psorjatiċi meta mqabblin mal-livelli fil-ġilda mhux involuta. Etanercept hu impeditur kompetittiv tat-TNF li jeħel mar-riċetturi fuq is-superfiċje taċ-ċelluli u b’hekk jimpedixxi l-attività bijoloġika tat-TNF. TNF u lymphotoxin huma cytokines pro-infjammatorji li jeħlu ma’ żewġ tipi differenti ta’ riċetturi fuq is-superfiċje taċ-ċelluli: ir-riċetturi tal-fattur nekrotiku tat-tumuri (TNFRs) ta’ 55-kilodalton (p55) u 75-kilodalton (p75). Iż-żewġ TNFRs jinsabu b’mod naturali fis-sura li teħel mal-membrani u s-sura li tinħall. Hu maħsub li t-TNFRs li jinħallu jirregolaw l-attività bijoloġika tat- TNF.

TNF u lymphotoxin jeżistu l-aktar bħala homotrimers, bl-attività bijoloġika tagħhom li hi dipendenti fuq cross-linking ma’ TNFRs fuq is-superfiċje taċ-ċelluli. Riċetturi dimeriċi li jinħallu bħal etanercept għandhom affinità ogħla għal TNF milli minn riċetturi monomeriċi u huma impedituri kompetittivi ta’ TNF li jeħel mar-riċetturi taċ-ċelluli ħafna aktar qawwijin. Barra minn hekk, l-użu ta’ immunoglobina tar-reġjun Fc bħala element tal-fużjoni fil-konstruzzjoni ta’ riċettur dimeriku jirriżulta f’half-life itwal fis-serum.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ħafna mill-patoloġija tal-ġogi fl-artrite rewmatojde u fl-immobilità tal-ankylosing spondylitis u patologija tal-ġilda fi psorjasi tal-plakka hi medjata minn molekuli pro-infjammatorji li huma magħqudin flimkien ġo network ikkontrollat mit-TNF. Il-mekkaniżmu tal-azzjoni ta’ etanercept hu maħsub li hu ta’ impedizzjoni kompetittiva tat-TNF li jeħel mas-superfiċje taċ-ċelluli TNFR, u ma jippermettix ir-risponsi ċellulari medjati ta’ TNF billi jġib it-TNF bijoloġikalment inattiv. Etanercept jista’ wkoll jimmodula r-risponsi bijoloġiċi kkontrollati b’molekuli addizzjonali downstream (eż. cytokines, molekuli tal-adeżjoni jew proteinases) li huma kkaġunati jew irregolati mit-TNF.

Effikaċja klinika u sigurtà

Din is-sezzjoni fiha tagħrif meħud minn erba’ studji randomised u kkontrollati f’adulti b’artrite rewmatojde, studju wieħed f’adulti b’artrite psorjatika, studju wieħed f’adulti b’ankylosing spondylitis, studju wieħed f’adulti bi spondiloartrite assjali mhux radjografika, erba’ studji f’adulti bi psorjasi tal-plakka, tliet studji dwar artrite idjopatika taż-żgħażagħ u studju wieħed fuq pazjenti pedjatriċi bi psorjasi tal-plakka.

Pazjenti adulti b’artrite rewmatojde

L-effikaċja ta’ etanercept kienet evalwata fi studju randomised, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo. L-istudju evalwa 234 pazjent adult li kellhom artrite rewmatojde attiva, u li fihom minn tal-inqas ma ħadmitx mediċina waħda, iżda mhux aktar minn erba’ mediċini anti-rewmatiċi li jimmodifikaw il- marda (DMARDs). Dożi ta’ 10 mg jew 25 mg ta’ etanercept jew plaċebo ngħataw taħt il-ġilda darbtejn f’ġimgħa għal sitt xhur konsekuttivi. Ir-riżultat ta’ dan l-istudju kkontrollat wera titjib perċentwali fl-artrite rewmatojde meta ntużaw il-kriterji tar-rispons tal-Kulleġġ Amerikan tar- Rewmatoloġija (ACR).

Ir-risponsi tal-ACR 20 u 50 kienu ogħla f’pazjenti li ġew ikkurati b’etanercept għal 3 xhur u 6 xhur milli minn f’pazjenti kkurati bil-plaċebo (ACR 20: etanercept 62% u 59%, plaċebo 23% u 11% wara 3 u 6 xhur rispettivament: ACR 50: etanercept 41% u 40%, plaċebo 8% u 5% wara 3 u 6 xhur rispettivament; p < 0.01 etanercept vs. plaċebo f’kull punt taż-żmien għar-risponsi ta’ ACR 20 kif ukoll ACR 50).

Bejn wieħed u ieħor 15% ta’ dawk li ħadu etanercept kisbu rispons ta’ ACR 70 wara 3 u 6 xhur meta mqabbla ma’ inqas minn 5% ta’ dawk li ngħataw il-plaċebo. Fost il-pazjenti li ħadu etanercept, ir- risponsi kliniċi ġeneralment dehru wara ġimgħa jew tnejn li kienet bdiet it-terapija u kważi dejjem seħħew sa 3 xhur. Kien osservat rispons għad-doża; riżultati b’10 mg kienu fin-nofs bejn il-plaċebo u 25 mg. Etanercept kien b’mod sinifikanti aħjar mill-plaċebo fil-komponenti kollha tal-kriterji ACR kif ukoll ta’ miżuri oħra tal-attività fil-marda tal-artrite rewmatojde, li mhumiex inklużi fil-kriterji tar- rispons tal-ACR, bħalma hi ebusija ta’ filgħodu. Waqt l-istudju ngħata kwestjonarju jismu “Kwestjonarju għall-Evalwazzjoni tas-Saħħa (HAQ)”, li inkluda diżabilità, vitalità, saħħa mentali,

kundizzjoni tas-saħħa ġenerali, u sotto-dominji ta’ saħħa relatati mal-artrite. Is-sotto-dominji tal-HAQ f’pazjenti kkurati b’etanercept kienu mtejba meta mqabbla mal-kontrolli wara 3 jew 6 xhur.

Wara t-twaqqif tal-kura b’etanercept, is-sintomi tal-artrite ġeneralment reġgħu tfaċċaw fi żmien xahar. Meta reġgħet inbdiet il-kura b’etanercept wara li twaqqfet sa 24 xahar, dan irriżulta fl-istess qawwa ta’ risponsi bħal dawk tal-pazjenti li komplew jieħdu etanercept mingħajr interruzzjoni tat-terapija, ibbażat fuq ir-riżultati ta’ studji open-label. Kienu osservati risponsi fit-tul sa 10 snin fl-istudji open- label ta’ kura tal-estensjoni meta l-pazjenti ħadu etanercept mingħajr interruzzjoni.

L-effikaċja ta’ etanercept tqabblet ma’ methotrexate fi studju randomised, ikkontrollat attivament b’evalwazzjonijiet radjografiċi blinded bħala endpoint primarju fi 632 pazjent adult bl-artrite rewmatojde attiva (għal < 3 snin) u li qatt ma kienu ħadu kura b’methotrexate. Dożi ta’ 10 mg u 25 mg ingħataw taħt il-ġilda (SC) darbtejn f’ġimgħa sa 24 xahar. Id-dożi ta’ methotrexate żdiedu minn

7.5 mg/ ġimgħa għall-massimu ta’ 20 mg/ġimgħa fl-ewwel 8 ġimgħat tal-istudju u komplew sa 24 xahar. Titjib kliniku li jinkludi l-bidu tal-azzjoni fl-ewwel ġimagħtejn b’etanercept 25 mg kien

simili għal dak li nkiseb fl-istudji ta’ qabel, u nżamm sa 24 xahar. Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom diżabilità moderata, b’punteġġi medji ta’ HAQ ta’ 1.4 sa 1.5. Il-kura b’etanercept 25 mg rriżultat f’titjib sostanzjali wara 12-il xahar, b’bejn wieħed u ieħor 44% tal-pazjenti jiksbu punteġġ normali tal- HAQ (inqas minn 0.5). Dan il-benefiċċju nżamm fit-Tieni sena ta’ dan l-istudju.

F’dan l-istudju, ħsarat strutturali fil-ġogi kienu evalwati radjografikament u espressi bħala bidla fil- Total Sharp Score (TSS) u l-komponenti tiegħu, il-punteġġ tal-erożjoni u l-punteġġ tad-tidjiq fl- ispazju ta’ bejn il-ġogi Joint Space Narrowing (JSN). Qari mir-radjografiji tal-idejn/tal-polzijiet u tas- saqajn ittieħdu fil-linja bażi u wara 6, 12 u 24 xahar. Id-doża ta’ etanercept ta’ 10 mg kellha inqas effett b’mod konsistenti fuq il-ħsara strutturali milli mid-doża ta’ 25 mg. Id-doża ta’ etanercept ta’ 25 mg kienet b’mod sinifikanti superjuri għal methotrexate għall-punteġġi tal-erożjoni kemm wara 12 kif ukoll wara 24 xahar. Id-differenzi fit-TSS u JSN ma kinux statistikament sinifikanti bejn methotrexate u etanercept 25 mg. Ir-riżultati jidhru fil-figuri t’hawn taħt.

Progressjoni radjografika: Paragun ta’ etanercept vs. methotrexate f’pazjenti b’RA b’tul ta’ < 3 snin

Fi studju ieħor ikkontrollat attivament, double-blind u randomised, l-effikaċja klinika, is-sigurtà, u l- progressjoni radjografika f’pazjenti b’RA kkurati b’etanercept waħdu (25 mg darbtejn f’ġimgħa) b’methotrexate waħdu (7.5 sa 20 mg fil-ġimgħa, b’doża medjana ta’ 20 mg), u etanercept mibdi flimkien ma’ methotrexate ġew imqabbla f’682 pazjent adult b’artrite rewmatojde attiva li kien ilha bejn 6 xhur u 20 sena (medjan ta’ 5 snin) li kellhom rispons inqas minn sodisfaċenti għal tal-anqas waħda mill-mediċina anti-rewmatojde li timmodifika l-marda (DMARD), minbarra methotrexate.

Il-pazjenti fil-grupp ta’ etanercept flimkien mal-grupp tat-terapija b’methotrexate kellhom risponsi b’mod sinifikanti aktar għolja ta’ ACR 20, ACR 50, ACR 70 u titjib fil-punteġġ tad-DAS u HAQ

kemm wara 24 kif ukoll 52 ġimgħa milli minn pazjenti li kienu fil-gruppi tat-terapija b’mediċina waħda (ir-riżultati jidhru fit-tabella t’hawn taħt). Vantaġġi sinifikanti għal etanercept flimkien ma’ methotrexate imqabblin mal-monoterapija b’etanercept u monoterapija b’methotrexate kienu osservati wkoll wara 24 xahar.

Riżultati tal-Effikaċja Klinika wara 12-il xahar: Paragun ta’ etanercept vs. methotrexate vs. etanercept flimkien ma’ methotrexate f’pazjenti b’RA b’tul ta’ bejn 6 xhur sa 20 sena

Punt aħħari

 

Methotrexate

Etanercept

Etanercept +

 

Methotrexate

 

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

Risponsi ACRa

ACR 20

58.8%

65.5%

74.5%†, Φ

 

ACR 50

36.4%

43.0%

63.2%†, Φ

 

ACR 70

16.7%

22.0%

39.8%†, Φ

DAS

(Punteġġb) fil-Linja

5.5

5.7

5.5

 

bażi

 

 

 

 

(Punteġġ b)

3.0

3.0

2.3†, Φ

 

f’Ġimgħa 52b

 

 

 

 

Tnaqqis fil-mardc

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Linja bażi

1.7

1.7

1.8

 

ġimgħa 52

1.1

1.0

0.8†, Φ

a Pazjenti fl-istudju li ma komplewx 12-il xahar kienu kkunsidrati li ma rrispondewx. b Il-valuri għal Disease Activity Score (DAS) huma medji.

c Tnaqqis fil-mard hu definita bħala DAS < 1.6

Paragun f’pari tal-valuri p: † = p < 0.05 għal etanercept + methotrexate vs. methotrexate u Φ = p < 0.05 għall-paraguni ta’ etanercept + methotrexate vs. etanercept.

Il-progressjoni radjografika wara 12-il xahar kienet b’mod sinifikanti inqas fil-grupp ta’ etanercept milli fil-grupp ta’ methotrexate, filwaqt li meta ttieħdu flimkien id-dewmien fil-progressjoni radjografika kienet b’mod sinifikanti aħjar milli meta l-mediċini ttieħdu waħidhom (ara t-tabella t’hawn taħt).

Progressjoni Radjografika: Paragun ta’ etanercept vs. methotrexate vs. etanercept flimkien ma’ methotrexate f’pazjenti b’RA b’tul ta’ bejn 6 xhur sa 20 sena (riżultati wara 12-il xahar)

Paragun f’pari tal-valuri p: * = p < 0.05 għall-paragun ta’ etanercept vs. methotrexate, † = p < 0.05

għall-paraguni ta’ etanercept + methotrexate vs. methotrexate u Φ = p < 0.05 għall-paraguni ta’ etanercept + methotrexate vs. etanercept.

Vantaġġi sinifikanti għal etanercept flimkien ma’ methotrexate imqabblin mal-monoterapija b’etanercept u monoterapija b’methotrexate kienu osservati wkoll wara 24 xahar. Bl-istess mod, il- vantaġġi sinifikanti għall-monoterapija b’etanercept imqabbla mal-monoterapija b’methotrexate kienu osservati wkoll wara 24 xahar.

F’analiżi li fiha l-pazjenti kollha li ħarġu mill-istudju għal kwalunkwe raġuni kienu kkunsidrati li għamlu progress, il-perċentwali ta’ pazjenti mingħajr progressjoni (bidla fit-TSS ta’ ≤ 0.5) wara 24 xahar kienet ogħla fil-grupp li ngħata etanercept flimkien ma’ methotrexate meta mqabbel mal-

gruppi li ħadu etanercept waħdu u methotrexate waħdu (62%, 50%, u 36%, rispettivament; p < 0.05). Id-differenza bejn etanercept waħdu u methotrexate waħdu kienet ukoll sinifikattiva (p < 0.05). Fost il- pazjenti li temmew l-24 xahar kollha ta’ terapija fl-istudju, ir-rati fejn ma sar l-ebda progress kienu ta’ 78%, 70%, u 61%, rispettivament.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ 50 mg etanercept (żewġ injezzjonijiet 25 mg taħt il-ġilda) mogħtija darba fil-ġimgħa kienu evalwati fi stħarriġ double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo fuq 420 pazjent b’RA attiva. F’dan l-istudju, 53 pazjent ingħataw il-plaċebo, 214-il pazjent ingħataw 50 mg ta’ etanercept darba fil-ġimgħa u 153 pazjent ingħataw 25 mg etanercept darbtejn fil-ġimgħa. Il-profili tas-sigurtà u l-effikaċja taż-żewġ korsijiet tal-kura b’etanercept kienu komparabbli f’ġimgħa 8 fl-effett tagħhom fuq is-sinjali u s-sintomi ta’ RA; id-dejta f’ġimgħa 16 ma wrietx komparabilità (non-inferjorità) bejn iż- żewġ korsijiet.

Pazjenti adulti b’artrite psorjatika

L-effikaċja ta’ etanercept kienet evalwata f’205 pazjenti li kellhom artrite psorjatika fi studju randomised, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo. Il-pazjenti kellhom bejn 18 u 70 sena u kellhom artrite psorjatika attiva (≥ 3 ġogi minfuħin u ≥ 3 ġogi sensittivi) f’mill-anqas waħda minn dawn il- forom: (1) involviment distali interfalanġejali (DIP); (2) artrite poliartikulari (nuqqas ta’ noduli rewmatojdi u l-preżenza ta’ psorjasi); (3) artrite mutilans; (4) artrite psorjatika asimmetrika; jew (5) ankilożi li tixbah lill-ispondilite. Il-pazjenti kellhom ukoll psorjasi tal-plakka b’ġerħa li tikkwalifika għat-targit ta’ dijametru ta’ ≥ 2 ċm.

Il-pazjenti kienu kkurati qabel b’NSAIDs (86%), DMARDs (80%), u kortikosterojdi (24%). Pazjenti li kienu fuq it-terapija b’methotrexate (stabbli għal ≥ xahrejn) setgħu jkomplu fuq doża stabbli ta’

≤ 25 mg/fil-ġimgħa ta’ methotrexate. Dożi ta’ 25 mg ta’ etanercept (ibbażati fuq tagħrif minn studju fuq id-dożi mill-pazjenti b’artrite rewmatojde) jew plaċebo, ingħataw taħt il-ġilda darbtejn f’ġimgħa għal sitt xhur. Fi tmiem tal-istudju double-blind, il-pazjenti setgħu jidħlu fi studju fit-tul tat-tip open- label extension, għal tul ta’ żmien sa sentejn.

Ir-risponsi kliniċi kienu espressi f’perċentwali tal-pazjenti li kisbu rispons ta’ ACR 20, 50 u 70, u f’perċentwali ta’ titjib fil-Kriterji tar-Rispons tal-Artrite Psorjatika (PsARC). Ir-riżultati jidhru fil- qosor fit-tabella t’hawn taħt:

Risponsi ta’ pazjenti b’artrite psorjatika fi prova kkontrollata bil-plaċebo

Rispons ta’ Artrite Psorjatika

% ta’ Pazjenti

 

Plaċebo

Etanercepta

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

It-tielet xahar

59b

 

Is-sitt xahar

50b

ACR 50

It-tielet xahar

38b

 

Is-sitt xahar

37b

ACR 70

It-tielet xahar

11b

 

Is-sitt xahar

9c

PsARC

It-tielet xahar

72b

 

 

 

 

Is-sitt xahar

70b

a 25 mg ta’ etanercept taħt il

-ġilda darbtejn f’ġimgħa

 

b p < 0.001, etanercept vs. placebo

 

 

c p < 0.01, etanercept vs. placebo

 

 

Fost il-pazjenti b’artrite psorjatika li rċivew etanercept, ir-risponsi kliniċi kienu apparenti fiż-żmien tal-ewwel viżta (4 ġimgħat) u nżammu matul is-6 xhur tat-terapija. Etanercept kien b’mod sinifikanti aħjar mill-plaċebo meta tkejlet l-attività tal-marda (p < 0.001), u r-risponsi kienu simili bi jew mingħajr it-terapija fl-istess ħin b’methotrexate. Il-kwalità tal-ħajja f’pazjenti b’artrite psorjatika kienet evalwata f’kull punt ta’ żmien bl-użu tal-indiċi tad-diżabilità tal-HAQ. Il-punteġġ tal-indiċi tad- diżabilità kien b’mod sinifikanti aħjar f’kull punt ta’ żmien f’pazjenti bl-artrite psorjatika kkurati b’etanercept, meta mqabbel mal-plaċebo (p < 0.001).

Il-bidliet radjografiċi kienu evalwati fl-istudju dwar l-artrite psorjatika. Radjografiji tal-idejn u l- polzijiet inkisbu fil-linja bażi u wara 6, 12, u 24 xahar. It-TSS modifikat wara 12-il xahar hu ppreżentat fit-tabella ta’ hawn taħt. F’analiżi li fiha l-pazjenti kollha li ħarġu mill-istudju għal xi raġuni kienu kkunsidrati li kellhom progress, il-perċentwali ta’ pazjenti mingħajr progressjoni (bidla fit-TSS ta’ ≤ 0.5) wara 12-il xahar kien ogħla fil-grupp ta’ etanercept meta mqabbel mal-grupp tal- plaċebo (73% vs. 47%, rispettivament, p ≤ 0.001). L-effett ta’ etanercept fuq il-progressjoni radjografika nżamm f’pazjenti li komplew bil-kura matul it-tieni sena. It-tnaqqis tal-ħsara periferali tal-ġogi kien osservat f’pazjenti b’involviment simmetriku poliartikulari tal-ġogi.

Il-medja (SE) tal-bidla annwalizzata mil-linja bażi b’punteġġ totali sharp

Ħin

Plaċebo

Etanercept

(n = 104)

(n = 101)

 

Xahar 12

1.00 (0.29)

-0.03 (0.09)a

SE = standard error

 

 

a p = 0.0001

 

 

Il-kura b’etanercept irriżultat fit-titjib tal-funzjoni fiżika matul il-perjodu double-blind, u dan il- benefiċċju nżamm matul l-esponiment fit-tul sa sentejn.

M’hemmx biżżejjed evidenza tal-effikaċja ta’ etanercept f’pazjenti li kellhom artropatiji psorjatiċi bħall-ankylosing spondylitis u artrite mutilans minħabba n-numru żgħir ta’ pazjenti li kienu studjati.

Ma sar l-ebda studju fejn intuża l-kors ta’ dożi ta’ 50 mg darba fil-ġimgħa f’pazjenti b’artrite psorjatika. L-evidenza ta’ effikaċja għall-kors ta’ dożaġġ ta’ darba fil-ġimgħa f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti hi bbażata fuq dejta mill-istħarriġ ta’ pazjenti b’ankylosing spondylitis.

Pazjenti adulti li għandhom ankylosing spondylitis

L-effikaċja ta’ etanercept f’ankylosing spondylitis kienet evalwata fi 3 studji randomised, double-blind li qabblu l-għoti ta’ 25 mg etanercept darbtejn fil-ġimgħa mal-plaċebo. Total ta’ 401 pazjent kienu rreġistrati li fosthom 203 kienu kkurati b’etanercept. L-ikbar numru f’dawn l-istudji (n = 277) kienu pazjenti ta’ bejn it-18 u s-70 sena u li kellhom ankylosing spondylitis definita bħala punteġġ fuq l- iskala analoga viżwali (VAS) ta’ ≥ 30 għal medja ta’ żmien u intensità ta’ ebusija ta’ filgħodu flimkien ma’ punteġġi VAS ta’ ≥ 30 għal mill-inqas 2 minn dawn it-3 parametri li ġejjin: evalwazzjoni globali tal-pazjent; valuri medji tal-VAS għal uġigħ fid-dahar matul il-lejl u wġigħ totali fid-dahar; medja ta’ 10 domandi fuq il-Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Pazjenti li jirċievu DMARDs, NSAIDS jew kortikosterjodi setgħu jkomplu jeħduhom fuq dożi stabbli. Pazjenti b’ankilożi kompleta tas-sinsla ma kinux inklużi fl-istudju. Dożi ta’ 25 mg ta’ etanercept (ibbażati fuq studji dwar is-sejbiet tad-doża f’pazjenti bl-artrite rewmatojde) jew plaċebo ngħataw taħt il-ġilda darbtejn f’ġimgħa għal sitt xhur f’138 pazjent.

Il-kejl ewlieni tal-effikaċja (ASAS 20) kienet titjib ta’ ≥ 20% f’mill-inqas 3 mill-4 dominji tal- Evalwazzjoni f’Ankylosing Spondylitis (ASAS) (evalwazzjonijiet globali tal-pazjent, uġigħ fid-dahar,

BASFI, u infjammazzjoni) u n-nuqqas ta’ deterjorament fid-dominju li jkun fadal. Risponsi ASAS 50 u 70 użaw l-istess kriterji b’titjib ta’ 50% jew ta’ 70% rispettivament.

Meta mqabbla mal-plaċebo, il-kura b’etanercept irriżultat f’titjib sinifikanti f’ASAS 20, ASAS 50 u ASAS 70 sa minn ġimagħtejn wara li nbdiet it-terapija.

Risponsi ta’ pazjenti b’ankylosing spondylitis fi studju kkontrollat bil-plaċebo

 

% ta’ Pazjenti

 

Rispons ta’ Ankylosing

Plaċebo

Etanercept

Spondylitis

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

Ġimagħtejn

46a

3 xhur

60a

6 xhur

58a

ASAS 50

 

 

Ġimagħtejn

24a

3 xhur

45a

6 xhur

42a

ASAS 70

 

 

Ġimagħtejn

12b

3 xhur

29b

6 xhur

28b

a p < 0.001, etanercept vs. plaċebo

 

 

b p = 0.002, etanercept vs. plaċebo

 

 

Fost il-pazjenti b’ankylosing spondylitis li rċivew etanercept, ir-risponsi kliniċi kienu apparenti fl- ewwel viżta (ġimagħtejn) u komplew matul is-sitt xhur tat-terapija. Ir-risponsi kienu simili f’pazjenti li kienu qed jieħdu jew ma kinux qed jieħdu terapiji oħrajn fl-istess ħin fil-linja bażi.

Riżultati simili nkisbu f’żewġ studji iżgħar fuq pazjenti b’ankylosing spondylitis.

Fir-raba’ studju, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ 50 mg ta’ etanercept (żewġ injezzjonijiet taħt il-ġilda ta’ 25 mg) mogħtija darba fil-ġimgħa vs. 25 mg ta’ etanercept mogħtija darbtejn fil-ġimgħa kienu evalwati fi studju double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo ta’ 356 pazjent b’ankylosing spondylitis attiva. Il-profili tas-sigurta u l-effikaċja tal-korsijiet ta’ 50 mg darba fil-ġimgħa jew ta’ 25 mg darbtejn fil-ġimgħa kienu simili.

Pazjenti adulti bi spondiloartrite assjali mhux radjografika

L-effikaċja ta’ etanercept f’pazjenti bi spondiloartrite assjali mhux radjografika (nr-AxSpa) ġiet evalwata fi studju każwali, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo ta’ 12-il ġimgħa. L-istudju evalwa 215-il pazjent adult (popolazzjoni modifikata b’intenzjoni li tiġi kkurata) b’nr-AxSpa attiva (18 sa 49 sena), definiti bħala dawk il-pazjenti li ssodisfaw il-kriterji tal-klassifikazzjoni ASAS ta’ spondiloartrite assjali iżda li ma ssodisfawx il-kriterji modifikati ta’ New York għal AS. Il-pazjenti kienu wkoll meħtieġa jkollhom rispons inadegwat jew intolleranza għal żewġ NSAIDs jew aktar. Fil- perjodu double-blind, il-pazjenti rċevew etanercept 50 mg kull ġimgħa jew plaċebo għal 12-il ġimgħa. Il-miżura ewlenija tal-effikaċja (ASAS 40) kienet titjib ta’ 40% f’mill-inqas tlieta mill-erba’ oqsma ASAS u nuqqas ta’ deterjorament fil-qasam li fadal. Il-perjodu double-blind kien segwit minn perjodu b’tikketta mikxufa li matulu l-pazjenti kollha rċevew etanercept 50 mg fil-ġimgħa sa 92 ġimgħa addizzjonali. Saru MRIs tal-ġog sakroiljaku u tas-sinsla biex tiġi evalwata l-infjammazzjoni fil-linja bażi u fil-ġimgħat 12 u 104.

Meta mqabbla ma’ plaċebo, il-kura b’etanercept wasslet għal titjib statistikament sinifikanti fl-ASAS 40, l-ASAS 20 u l-ASAS 5/6. Titjib sinifikanti kien osservat ukoll għar-remissjoni parzjali tal-ASAS u BASDAI 50. Ir-riżultati tal-ġimgħa 12 huma murija fit-tabella t’hawn taħt.

Rispons tal-effikaċja fi studju kkontrollat bil-plaċebo ta’ nr-AxSpa: Perċentwali ta’ pazjenti li kisbu l-endpoints

Risponsi kliniċi double-blind

Plaċebo

Etanercept

fil-ġimgħa 12

n = 106 sa 109*

n = 103 sa 105*

ASAS** 40

15.7

32.4b

ASAS 20

36.1

52.4c

10.4

33.0a

Remissjoni parzjali fuq ASAS

11.9

24.8c

BASDAI***50

23.9

43.8b

* Xi pazjenti ma pprovdewx dejta sħiħa għal kull endpoint **ASAS=Soċjetà Internazzjonali ta’ Evalwazzjonijiet ta’ Spondiloartrite

***Indiċi ta’ Attività tal-Marda Spondilite Ankilosing ta’ Bath

a: p < 0.001, b: < 0.01 u c: < 0.05, rispettivament bejn etanercept u plaċebo

Fil-ġimgħa 12, kien hemm titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġ tal-SPARCC (Konsorzju tal- Kanada għar-Riċerka dwar l-Ispondiloartrite) għall-ġog sakroiljaku (SIJ) kif imkejjel mill-MRI għal pazjenti li kienu qed jirċievu etanercept. Il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi kienet ta’ 3.8 għall- pazjenti li kienu qed jirċievu kura b’etanercept (n = 95) kontra 0.8 għal dawk li kienu qed jirċievu kura bi plaċebo (n = 105) (p < 0.001). Fil-ġimgħa 104, it-tibdil medju mil-linja bażi fil-punteġġ SPARCC imkejjel fuq MRI għall-individwi kollha kkurati b’etanercept kien 4.64 għall-SIJ (n = 153) u 1.40 is- sinsla (n = 154).

Etanercept wera titjib akbar li kien statistikament sinifikanti mil-linja bażi sal-ġimgħa 12 meta mqabbel ma’ plaċebo f’ħafna mill-valutazzjonijiet tal-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa u f’valutazzjonijiet tal-funzjoni fiżika, inklużi BASFI (Indiċi Funzjonali Spondilite Ankilosing ta’ Bath), il-Punteġġ Globali tal-Istat tas-Saħħa EuroQol 5D u l-Punteġġ tal-Komponent Fiżiku SF-36.

Ir-risponsi kliniċi fost pazjenti b’nr-AxSpa li rċevew etanercept kienu evidenti waqt l-ewwel vista (ġimagħtejn) u nżammu sa sentejn ta’ terapija. Titjib fil-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa u fil- funzjoni fiżika nżammu wkoll sa sentejn ta’ terapija. Id-dejta ta’ sentejn ma żvelatx xi sejbiet tas- sigurtà ġodda. Fil-ġimgħa 104, 8 individwi avvanzaw għal punteġġ ta’ Grad 2 bilaterali fuq Raġġi-X tas-sinsla skont il-Grad Radjoloġiku ta’ New York modifikat, indikattiv ta’ spondiloartropatija assjali.

Pazjenti adulti bi psorjasi tal-plakka

Etanercept hu rakkomandat għall-użu f’pazjenti kif definit f’sezzjoni 4.1. Pazjenti li “naqsu milli jirrispondu” mill-popolazzjoni fil-mira huma definiti minn rispons insuffiċjenti (PASI < 50 jew PGA inqas minn tajba) jew deterjorament tal-marda waqt l-għoti tal-kura, u li ngħataw dożi adegwati għal tul ta’ żmien suffiċjenti biex jiġi evalwat ir-rispons b’tal-inqas kull waħda mit-tliet terapiji sistemiċi kif disponibbli.

L-effikaċja ta’ etanercept meta mqabbla ma’ terapiji sistemiċi oħra f’pazjenti bi psorjasi minn moderata sa severa (li rrispondiet għal terapiji sistemiċi oħra) ma ġietx evalwata fi studji li qabblu etanercept direttament ma’ terapiji sistemiċi oħrajn. Minflok, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ etanercept kienu evalwati f’erba’ studji randomised, double-blind u kkontrollati bil-plaċebo. L-endpoint tal- effikaċja primarja fl-erba’ studji kollha kien il-proporzjon ta’ pazjenti f’kull grupp ta’ kura li kisbu PASI 75 (i.e., mill-inqas 75% titjib fil-punteġġ tal-Psoriasis Area and Severity Index mil-linja bażi) wara 12-il ġimgħa.

Studju 1 kien studju ta’ Fażi 2 f’pazjenti bi psorjasi tal-plakka klinikament stabbli imma attiva li tinvolvi ≥ 10% tal-erja tal-wiċċ tal-ġisem li kellhom ≥ 18-il sena. Mija u tnax-il pazjent (112) intgħażlu b’mod każwali biex jingħataw doża ta’ 25 mg ta’ etanercept (n = 57) jew plaċebo (n = 55) darbtejn fil-ġimgħa għal 24 ġimgħa.

Studju 2 evalwa 652 pazjent bi psorjasi tal-plakka kronika billi ntużaw l-istess kriterji ta’ inklużjoni bħal fi studju 1 biż-żieda ta’ minimu ta’ psoriasis area and severity index (PASI) ta’ 10 waqt l-

iscreening. Etanercept ingħata f’dożi ta’ 25 mg darba fil-ġimgħa, 25 mg darbtejn fil-ġimgħa jew

50 mg darbtejn fil-ġimgħa għal 6 xhur konsekuttivi. Waqt l-ewwel 12-il ġimgħa tal-perjodu tal-kura double-blind, pazjenti ngħataw il-plaċebo jew waħda mit-tliet dożi ta’ etanercept t’hawn fuq. Wara tnax-il ġimgħa ta’ kura, pazjenti fil-grupp tal-plaċebo bdew il-kura blinded b’etanercept (25 mg darbtejn fil-ġimgħa); pazjenti fil-grupp tal-kura attiv komplew sa ġimgħa 24 fuq id-doża li fiha ntgħażlu b’mod każwali fil-bidu nett.

Studju 3 evalwa 583 pazjent u kellu l-istess kriterji ta’ inkluzjoni bħal studju 2. Pazjenti f’dan l-istudju ngħataw doża ta’ 25 mg jew 50 mg etanercept, jew il-plaċebo darbtejn fil-ġimgħa għal 12-il ġimgħa u wara l-pazjenti kollha ngħataw 25 mg etanercept open-label darbtejn fil-ġimgħa għal 24 ġimgħa addizzjonali.

Studju 4 evalwa 142 pazjent u kellu kriterji simili tal-inkluzjoni bħal studji 2 u 3. Pazjenti f’dan l- istudju ngħataw doża ta’ 50 mg etanercept jew il-plaċebo darba fil-ġimgħa għal 12-il ġimgħa, u wara l-pazjenti kollha ngħataw 50 mg etanercept open-label darba fil-ġimgħa għal 12-il ġimgħa addizzjonali.

Fi studju 1, il-grupp tal-kura b’etanercept kellu proporzjon ogħla ta’ pazjenti b’rispons PASI 75 f’ġimgħa 12 (30%) meta mqabbel mal-grupp ikkurat bil-plaċebo (2%) (p < 0.0001). F’ġimgħa 24, 56% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat b’etanercept kienu kisbu l-PASI 75 meta mqabbla ma’ 5% tal- pazjenti kkurati bil-plaċebo. Ir-riżultati ewlenin tat-2, it-3 u r-4 studju jidhru hawn taħt.

Risponsi ta’ pazjenti bi psorjasi fi studji 2, 3 u 4

 

 

 

Studju 2

 

 

Studju 3

 

 

Studju 4

 

 

Plaċeb

 

Etanercept

 

Plaċeb

Etanercept

Plaċeb

Etanercept

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

50 mg

50 mg

Rispons

o

25 mg BIW

50 mg BIW

o

o

 

 

 

 

 

 

BIW

BIW

 

QW

QW

(%)

n =

n =

n =

n =

n =

n =

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

ġimg

ġimg

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

 

ħa 12

ħa 12

a 24a

a 12

a 24a

a 12

a 12

a 12

a 12

a 12

a 24a

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ċar jew

34*

49*

39*

57*

39*

kważi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ċar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0.0001 meta mqabbel mal-plaċebo

a L-ebda paraguni statistiċi mal-plaċebo ma saru f’ġimgħa 24 fi Studju 2 u 4 għax il-grupp oriġinali tal-plaċebo beda jingħata 25 mg ta’ etanercept darbtejn fil-ġimgħa (BIW) jew 50 mg darba fil-ġimgħa (QW) minn ġimgħa 13 sa ġimgħa 24.

b Dermatologist Static Global Assessment. Ċar jew kważi ċar definiti bħala 0 jew 1 fuq skala 0 sa 5.

Fost pazjenti bi psorjasi tal-plakka li ngħataw etanercept, risponsi sinifikanti meta mqabbla mal- plaċebo kienu apparenti fiż-żmien tal-ewwel viżta (ġimagħtejn) u nżammu matul l-24 ġimgħa tat- terapija.

Studju 2 kellu wkoll perjodu fejn il-mediċina ma ngħatatx li matulu l-pazjenti li kienu kisbu titjib PASI ta’ mill-inqas 50% f’ġimgħa 24 kellhom il-kura mwaqqfa. Il-pazjenti kienu osservati mingħajr kura għall-okkorrenza ta’ rebound (PASI ≥ 150% tal-linja bażi) u għaż-żmien li kellu jgħaddi biex ikollhom rikaduta (imfissra bħala telf ta’ mill-inqas nofs it-titjib miksub bejn il-linja bażi u ġimgħa 24). Waqt il-perjodu ta’ żmien fejn ma ħadux il-mediċina, is-sintomi tal-psorjasi gradwalment ġew lura bi żmien medjan tar-rikaduta tal-marda ta’ 3 xhur. Ma kienu osservati l-ebda rebound flare tal- marda u l-ebda reazzjonijiet avversi serji relatati mal-psorjasi. Kien hemm xi evidenza li tappoġġja l- benefiċċju tal-kura mill-ġdid b’etanercept f’pazjenti li fil-bidu nett irrispondew għall-kura.

Fi studju 3, il-maġġoranza tal-pazjenti (77%) li fil-bidu nett intgħażlu b’mod każwali għal 50 mg darbtejn fil-ġimgħa u li kellhom id-doża tagħhom ta’ etanercept imnaqqsa f’ġimgħa 12 għal 25 mg darbtejn fil-ġimgħa, żammew ir-rispons PASI 75 tagħhom sa ġimgħa 36. Għal pazjenti li ngħataw 25 mg darbtejn fil-ġimgħa matul l-istudju, ir-rispons PASI 75 kompla jitjieb bejn il-ġimgħat 12 u 36.

Fi studju 4, il-grupp ikkurat b’etanercept kellu proporzjon ogħla ta’ pazjenti b’PASI 75 f’ġimgħa 12 (38%) meta mqabbel mal-grupp ikkurat bil-plaċebo (2%) (p < 0.0001). Għal pazjenti li rċivew 50 mg darba fil-ġimgħa matul l-istudju kollu, ir-risponsi tal-effikaċja komplew jitjiebu, b’71% li laħqu PASI 75 f’ġimgħa 24.

Fi studji open-label fit-tul (li damu sa 34 xahar) fejn etanercept ingħata mingħajr interruzzjoni, ir- risponsi kliniċi kienu sostnuti u s-sigurtà kienet komparabbli ma’ dik fi studji li damu inqas żmien.

Analiżi tad-dejta tal-istudji kliniċi ma żvelat l-ebda karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi li setgħu jgħinu lit-tobba biex jagħżlu l-iktar għażla adattata tad-dożaġġ (intermittenti jew kontinwu). Konsegwentement, l-għażla ta’ terapija intermittenti jew kontinwa għandha tiġi bbażata fuq il- ġudizzju tat-tabib u fuq il-ħtiġijiet tal-pazjent individwali.

Antikorpi għal etanercept

Antikorpi għal etanercept kienu osservati fis-sera ta’ xi pazjenti li kienu kkurati b’etanercept. Dawn l- antikorpi ġeneralment kienu kollha non-newtralizzanti u huma temporanji. Jidher li m’hemm l-ebda korrelazzjoni bejn l-iżvilupp tal-antikorpi u r-rispons kliniku jew avvenimenti avversi.

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti pedjatriċi b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ etanercept ġew evalwati fi studju maqsum f’żewġ partijiet fejn 69 tifel u tifla b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ b'kors poliartikulari, li kellhom varjetà ta’ tipi tal-bidu ta’ artrite idjopatika taż-żgħażagħ (poliartrite, pawċiartrite, feġġa sistemika). Kienu studjati pazjenti ta’ bejn 4 u 17-il sena b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ b'kors poliartikulari bejn moderata u severa li ma fiqitx b’methotrexate jew li kienet intolleranti għal methotrexate; il-pazjenti baqgħu fuq doża waħda stabbli ta’ mediċina kontra l-infjammazzjoni li mhix sterojdi u/jew fuq prednisone (< 0.2 mg/kg/kuljum jew massimu ta’ 10 mg). Fl-ewwel parti, il-pazjenti kollha rċivew 0.4 mg/kg ta’ etanercept (massimu ta’ 25 mg kull doża) taħt il-ġilda darbtejn f’ġimgħa. Fit-tieni parti, il-pazjenti b’rispons kliniku wara 90 ġurnata, kienu randomised f’dawk li kellhom jibqgħu fuq etanercept u f’oħrajn biex jirċievu l-plaċebo għal erba’ xhur u jiġu evalwati għal xi żieda qawwija fl-intensità tal-marda. Ir-rispons tkejjel bl-ACR Pedi 30, definita bħala 30% titjib f’mill-inqas tlieta minn sitta, u 30% aggravament f’mhux aktar minn wieħed minn sitta tal-kriterji bażiċi magħżula tal-JRA, li jinkludu l-għadd ta’ ġogi attivi, limitazzjoni tal-moviment, evalwazzjonijiet globali tat-tabib u tal-pazjent/ġenitur, evalwazzjoni funzjonali u rata ta’ sedimentazzjoni taċ-ċelluli l-ħomor tad-demm (ESR). Żieda qawwija fl-intensità tal-marda kienet definita bħala 30% aggravament fi tlieta minn sitt kriterji bażiċi magħżula tal-JRA, u pazjenti b’30% titjib f’mhux aktar minn waħda minn sitt kriterji bażiċi magħżula tal-JRA u b’ta’ l-anqas żewġ ġogi attivi.

Fl-ewwel parti tal-istudju, 51 minn 69 (74%) tal-pazjenti wrew rispons kliniku u daħlu għat-tieni parti ta’ l-istudju. Fit-tieni parti, 6 minn 25 (24%) tal-pazjenti li baqgħu fuq etanercept kellhom żieda qawwija fl-intensità tal-marda meta mqabbla ma’ 20 minn 26 (77%) pazjent li rċivew il-plaċebo

(p = 0.007). Mill-bidu tat-tieni parti, iż-żmien medjan għal żieda qawwija fl-intensità tal-marda kien ta’ 116-il ġurnata għall-pazjenti li ħadu etanercept u 28 ġurnata għall-pazjenti li ħadu l-plaċebo. Mill- pazjenti li wrew rispons kliniku wara 90 jum u li daħlu għat-tieni parti ta’ l-istudju, xi wħud minnhom li baqgħu fuq etanercept komplew juru titjib mit-tielet xahar sas-seba’ xahar, filwaqt li dawk li ħadu l- plaċebo ma wrew l-ebda titjib.

Fi studju ta' estensjoni tas-sigurtà bit-tikketta mikxufa, 58 pazjent pedjatriku mill-istudju ta' hawn fuq (mill-età ta' 4 snin fi żmien ir-reġistrazzjoni) baqgħu jirċievu etanercept sa 10 snin. Ir-rati ta' avvenimenti avversi serji u ta' infezzjonijiet serji ma żdiedux b'espożizzjoni fit-tul.

Is-sigurtà għal perjodu ta’ żmien twil ta’ monoterapija ta’ etanercept (n = 103), etanercept flimkien ma’ methotrexate (n = 294), jew monoterapija ta’ methotrexate (n = 197) ġew evalwati għal massimu ta’ 3 snin f’reġistru ta’ 594 tifel/tifla ta’ bejn 2 u 18-il sena b’artrite taż-żgħażagħ idjopatika, li

39 minnhom kellhom bejn sentejn u 3 snin. B’mod ġenerali, l-infezzjonijiet ġew irrapportati b’mod iktar komuni f’pazjenti kkurati b’etanercept meta mqabbel ma’ methotrexate waħdu (3.8 kontra 2%), u l-infezzjonijiet assoċjati mal-użu ta’ etanercept kienu ta’ natura aktar severa.

Fi studju ieħor ta' fergħa waħda bit-tikketta mikxufa, 60 pazjent b'oligoartrite estiża (15-il pazjent ta' bejn sentejn u 4 snin, 23 pazjent ta' bejn 5 u 11-il sena u 22 pazjent ta' bejn 12 u 17-il sena), 38 pazjent b'artrite relatata ma' entesite (12 sa 17-il sena) u 29 pazjent b'artrite psorjatika (12 sa 17-il sena) ġew ikkurati b'etanercept f'doża ta' 0.8 mg/kg (sa massimu ta' 50 mg kull doża) mogħtija kull ġimgħa għal 12-il ġimgħa. F'kull wieħed mis-subtipi ta' JIA, il-maġġoranza tal-pazjenti ssodisfaw il-kriterji tal- ACR Pedi 30 u urew titjib kliniku fil-punti ta' tmiem sekondarji bħall-għadd ta' ġoġi sensittivi u valutazzjoni globali tat-tabib. Il-profil tas-sigurtà kien konsistenti ma' dak osservat fi studji JIA oħrajn.

Ma sarux studji f’pazjenti b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ poliartikulari sabiex jiġu evalwati l-effetti tat-terapija b’etanercept li kompliet f’pazjenti li ma kellhomx rispons fl-ewwel 3 xhur mill-bidu tat- terapija b’etanercept. Barra minn hekk, ma sarux studji biex jivvalutaw l-effetti tal-waqfien jew tat- tnaqqis tad-doża rakkomandata ta’ etanercept wara l-użu fit-tul tagħha f’pazjenti b’JIA.

Pazjenti pedjatriċi bi psorjasi tal-plakka

L-effikaċja ta’ etanercept kienet evalwata fi studju randomised, double-blind, u kkontrollat bil-plaċebo li sar fuq 211-il pazjent pedjatriku bejn l-4 u 17-il sena, li kellhom psorjasi tal-plakka minn moderata sa severa (kif definita minn punteġġ sPGA ta’ ≥ 3, li tinvolvi ≥ 10% tal-BSA, u PASI ta’ ≥ 12). Il- pazjenti eliġibbli kellhom storja medika li kienu jirċievu fototerapija jew terapija sistemika jew li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat fuq terapija topika.

Il-pazjenti rċivew etanercept 0.8 mg/kg (sa 50 mg) jew il-plaċebo darba f’ġimgħa għal 12-il ġimgħa. F’ġimgħa 12, iktar pazjenti li kienu randomised għal etanercept kellhom risponsi pożittivi tal-effikaċja (eż. PASI 75) milli minn dawk li kienu randomised għal plaċebo.

Riżultati tal-Psorjasi Pedjatrika tal-Plakka f’Ġimgħa 12

 

Etanercept

 

 

0.8 mg/kg Darba fil-

 

 

Ġimgħa

Plaċebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

 

 

 

sPGA “ċara” jew “minima”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Taqsira: sPGA-static Physician Global Assessment a p < 0.0001 meta mqabbel mal-plaċebo

Wara l-kura double-blind ta’ 12-il ġimgħa, il-pazjenti kollha rċivew etanercept 0.8 mg/kg (sa 50 mg) darba f’ġimgħa għal 24 ġimgħa addizzjonali. Ir-risponsi osservati matul il-perjodu open-label kienu simili għal dawk osservati fil-perjodu double-blind.

Matul perjodu randomised meta l-pazjenti ma baqgħux jieħdu l-mediċina, iktar pazjenti b’mod sinifikanti li kienu re-randomised għall-plaċebo kellhom rikaduta tal-marda (telf tar-rispons PASI 75) meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu re-randomised għal etanercept. Mat-tkomplija tat-terapija, ir- risponsi nżammu sa 48 ġimgħa.

Is-sikurezza u l-effikaċja fit-tul ta’ etanercept 0.8 mg/kg (sa 50 mg) darba fil-ġimgħa ġew ivvalutati fi studju ta’ estensjoni b’tikketta mikxufa ta’ 181 suġġett pedjatriku bi psorjasi tal-plakka għal massimu ta’ sentejn apparti l-istudju ta’ 48 ġimgħa diskuss hawn fuq. L-esperjenza fit-tul b’etanercept ġeneralment kienet komparabbli mal-istudju oriġinali ta’ 48 ġimgħa u ma uriet ebda sejbiet ġodda mil- lat ta’ sigurtà.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-valuri ta’ etanercept fis-serum kienu stabbliti bil-metodu Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), li bih jistgħu jiġu osservati l-prodotti ta’ degradazzjoni li jagħmlu reazzjoni għal ELISA, kif ukoll is-sustanza originali.

Assorbiment

Etanercept hu assorbit bil-mod mis-sit tal-injezzjoni taħt il-ġilda, u jilħaq il-konċentrazzjoni massima madwar 48 siegħa wara doża waħda. Il-bijodisponibiltà assoluta hi ta’ 76%. B’dozi ta’ darbtejn f’ġimgħa, hu antiċipat li l-konċentrazzjonijet fissi huma bejn wieħed u ieħor darbtejn ogħla minn dawk osservati b’dożi waħidhom. Wara doża waħda taħt il-ġilda ta’ 25 mg ta’ etanercept, il-medja tal- konċentrazzjoni massima fis-serum osservata f’voluntiera b’saħħithom kienet ta’ 1.65 ± 0.66 μg/mL, u l-erja ta’ taħt il-kurva kienet ta’ 235 ± 96.6 μg × h/mL

Profili medji tal-konċentrazzjoni fis-serum fl-istat fiss f’pazjenti b’RA kkurati kienu Cmax ta’ 2.4 mg/L

vs. 2.6 mg/L, Cmin ta’ 1.2 mg/L vs. 1.4 mg/L u AUC parzjali ta’ 297 mg × h/L vs. 316 mg × h/L għal 50 mg etanercept darba fil-ġimgħa (n = 21) vs. 25 mg etanercept darbtejn fil-ġimgħa (n = 16),

rispettivament. Fi studju open-label, single-dose, two-treatment, crossover, f’voluntiera f’saħħithom, etanercept mogħti bħala injezzjoni waħda ta’ 50 mg/mL instab li kien bijoekwivalenti għal żewġ injezzjonijiet simultanji ta’ 25 mg/mL.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’ankylosing spondylitis, l-AUCs fl-istat fiss ta’ etanercept kienu ta’ 466 μg × h/mL u 474 μg × h/mL għal 50 mg etanercept darba fil-ġimgħa (n = 154) u 25 mg darbtejn fil-ġimgħa (n = 148), rispettivament.

Distribuzzjoni

Hi meħtieġa kurva biesponenzjali biex tiddeskrivi l-kurva tal-konċentrazzjoni-ħin ta’ etanercept. Il- volum ċentrali tad-distribuzzjoni ta’ etanercept hu ta’ 7.6 L, waqt li l-volum tad-distribuzzjoni fl-istat fiss hu ta’ 10.4 L.

Eliminazzjoni

Etanercept jitneħħa bil-mod mill-ġisem. Il-half-life hi twila, madwar 70 siegħa. It-tneħħija hi ta’ madwar 0.066 L/h f’pazjenti bl-artrite rewmatojde, xi ftit aktar baxxa minn dik ta’ 0.11 L/h osservata f’voluntiera b’saħħithom. Flimkien ma’ dan, il-farmakokinetika ta’ etanercept f’pazjenti b’artrite rewmatojde, f’pazjenti b’ankylosing spondylitis u dawk bi psorjasi tal-plakka hi simili.

M’hemm l-ebda evidenza ta’ differenza farmakokinetika bejn l-irġiel u n-nisa.

Linearità

Il-proporzjonalità tad-doża ma ġietx evalwata formalment, iżda ma hemm ebda saturazzjoni apparenti ta’ eliminazzjoni tul il-medda tad-dożaġġ.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Għalkemm hemm l-eliminazzjoni tar-radjuattività fl-awrina wara l-għoti ta’ etanercept radjutikkettat f’pazjenti u f’voluntiera, ma ġietx osservata żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ etanercept f’pazjenti b’insuffiċjenza renali akuta. Il-preżenza ta’ insuffiċjenza renali m’għandux ikollha bżonn ta’ bidla fid- doża.

Indeboliment epatiku

Żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ etanercept ma ġewx osservati f’pazjenti b’kollass epatiku akut. Il- preżenza ta’ indeboliment epatiku ma għandhiex teħtieġ bidla fid-dożaġġ.

Anzjani

L-impatt tal-età avvanzata kien studjat f’analiżi farmakokinetika ta’ konċentrazzjonijiet ta’ etanercept fis-serum f’populazzjoni ta’ età avvanzata. L-istimi u l-volum tat-tneħħija f’pazjenti ta’ bejn 65 u

87 sena kienu simili f’pazjenti li kellhom inqas minn 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti pedjatriċi b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ

Fi studji b’etanercept fuq 69 pazjent (ta’ bejn 4 u 17-il sena) b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ b'kors poliartikulari, 0.4 mg/kg etanercept ingħata darbtejn f’ġimgħa għal tliet xhur. Il-profili tal- konċentrazzjoni fis-serum kienu simili għal dawk il-pazjenti adulti li kellhom l-artrite rewmatojde. L- iżgħar tfal (ta’ 4 snin) kellhom tneħħija mnaqqsa (żieda fit-tneħħija meta normalizzata skond il-piż) meta mqabbla ma’ tfal akbar (ta’ 12-il sena) u ma’ l-adulti. Simulazzjoni tad-dożaġġ turi li waqt tfal ta’ età akbar (ta’ bejn 10 u 17-il sena) ser ikollhom livelli ta’ serum qrib dawk osservati fl-adulti, tfal iżgħar ikollhom livelli ferm iktar baxxi.

Pazjenti pedjatriċi bi psorjasi tal-plakka

Pazjenti bi psorjasi pedjatrika tal-plakka (bejn l-4 u s-17-il sena) ingħataw 0.8 mg/kg (sa doża massima ta’ 50 mg kull ġimgħa) ta’ etanercept darba f’ġimgħa sa 48 ġimgħa. Il-medja tal- konċentrazzjonijiet minimi fis-serum fl-istat fiss varjat minn 1.6 sa 2.1 mcg/mL f’ġimgħat 12, 24, u 48. Dawn il-konċentrazzjonijiet medji f’pazjenti bi psorjasi pedjatrika tal-plakka kienu simili għal dawk il-konċentrazzjonijiet osservati f’pazjenti b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ (ikkurati b’0.4 mg/kg ta’ etanercept darbtejn f’ġimgħa, sa doża massima ta’ 50 mg kull ġimgħa). Dawn il- konċentrazzjonijiet medji kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti adulti bi psorjasi tal-plakka kkurati b’25 mg ta’ etanercept darbtejn f’ġimgħa.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fl-istudji tossikoloġiċi b’etanercept, l-ebda limitu ta’ doża jew tossiċità f’xi organu magħżul ma kienu evidenti. Etanercept kien ikkunsidrat li mhuwiex ġenotossiku minn serje ta’ studji in vitro u in vivo. Studji dwar il-karċinoġeniċità u evalwazzjonijiet standard tal-fertilità u t-tossiċità ta’ wara t-twelid ma sarux b’etanercept minħabba l-iżvilupp ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw f’annimali gerriema.

Etanercept ma kkaġuna l-ebda letalità jew xi sinjali li setgħu jiġu osservati ta’ tossiċità fil-ġrieden jew fil-firien wara li ngħataw doża waħda taħt il-ġilda ta’ 2,000 mg/kg jew doża waħda fil-vina ta’

1,000 mg/kg. Etanercept ma kkawżax tossiċità li tillimita d-doża jew tossiċità fl-organu fil-mira fix- xadini tat-tip cynomolgus wara li ngħataw injezzjonijiet taħt il-ġilda darbtejn fil-ġimgħa għal 4 jew 26 ġimgħa konsekuttiva b’doża (15 mg/kg) li rriżultat f’konċentrazzjoni tal-mediċina fis-serum ibbażata fuq l-AUC li kienet aktar minn 27 darba iktar minn dak miksub fil-bniedem bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sucrose

Sodium chloride

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Disodium hydrogen phosphate heptahydrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

30 xahar.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm is-siringi mimlija għal-lest fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl

Wara li toħroġ is-siringa mill-friġġ, stenna madwar 30 minuta biex tippermetti lis-soluzzjoni ta’ Benepali fis-siringa tilħaq it-temperatura tal-kamra. M’għandek issaħħan bl-ebda mod ieħor. Imbagħad, l-użu immedjat huwa rakkomandat.

Benepali jista’ jinħażen f’temperatura ta’ massimu ta’ 25°C għal perjodu waħdieni ta’ massimu ta’ erba’ ġimgħat; wara dan il-perjodu qatt m’għandu jerġa’ jitpoġġa fi friġġ. Benepali għandu jintrema jekk ma jintużax fi żmien erba’ ġimgħat wara li jitneħħa minn friġġ.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa ta’ ħġieġ ċar (tip 1) b’labra ta’ azzar li ma jsaddadx, għatu tal-labra tal-lastku u planġer tal- lastku li fiha 0.51 mL ta’ soluzzjoni.

Benepali hu disponibbli f’pakketti li fihom 4 siringi mimlija għal-lest, pakketti multipli li fihom 8 (2 pakketti ta’ 4) siringi mimlija għal-lest u pakketti multipli li fihom 24 (6 pakketti ta’ 4) siringa mimlija għal-lest. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Qabel l-injezzjoni, is-siringa mimlija għal-lest għal użu ta’ darba ta’ Benepali għandha titħalla tilħaq it-temperatura tal-kamra (madwar 30 minuta). L-għatu tal-labra m’għandux jitneħħa sakemm is- siringa mimlija għal-lest tilħaq it-temperatura tal-kamra. Is-soluzzjoni għandha tkun ċara sa ftit opalexxenti, mingħajr kulur, jew sa isfar ċar, u jista’ jkun fiha frak żgħar transluċidi jew bojod ta’ proteina.

Istruzzjonijiet komprensivi għall-għoti jingħataw fil-fuljett ta’ tagħrif, sezzjoni 7, “Istruzzjonijiet għall-użu”.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1074/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 14 Jannar 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Benepali 50 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest.

Benepali 50 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

50 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest Kull siringa mimlija għal-lest fiha 50 mg ta’ etanercept.

50 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest. Kull pinna mimlija għal-lest fiha 50 mg ta’ etanercept.

Etanercept hu proteina umana b’fattur nekrotiku għat-tumuri b’funzjoni tar-riċettur p75 Fc, prodott b’teknoloġija rikombinanti tad-DNA bis-sistema ta’ espressjoni mammifera fl-ovarji ta’ ħamster Ċiniż (CHO). Etanercept hu dimer ta’ proteina kimerika magħmula permezz ta’ inġinerija ġenetika bil- fużjoni tad-dominju extra-ċellulari li jgħaqqad il-ligandi tal-fattur uman nekrotiku għat-tumuri tar- riċettur-2 (TNFR2/p75) mad-dominju Fc ta’ IgG1 uman. Dan il-komponiment Fc fih il-hinge, ir- reġjuni CH2 u CH3 iżda mhux ir-reġjun CH1 ta’ IgG1. Etanercept fih 934 amino aċidi u għandu toqol molekulari apparenti ta’ bejn wieħed u ieħor 150 kilodaltons. L-attività speċifika ta’ etanercept hi

1.7 × 106 unitajiet/mg.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Is-soluzzjoni hija ċara sa kemm kemm opalexxenti, mingħajr kulur jew isfar ċar, u hija fformulata f’pH ta’ 6.2 ± 0.3. L-osmolalità tas-soluzzjoni hi ta’ 325 ± 35 mOsm/kg.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Artrite rewmatojde

Benepali f’taħlita ma’ methotrexate hu indikat għall-kura ta’ artrite rewmatojde attiva minn moderata sa severa fl-adulti meta r-rispons għall-mediċini antirewmatiċi li jimmodifikaw il-marda, inkluż methotrexate (kemm-il darba mhux kontraindikat), kienet inadegwata.

Benepali jista’ jingħata bħala monoterapija f’każ ta’ intolleranza għal methotrexate jew meta kuri fit- tul b’methotrexate ma kinux adegwati.

Benepali hu indikat ukoll fil-kura ta’ artrite rewmatojde severa, attiva u progressiva fl-adulti li ma kinux ikkurati qabel b’methotrexate.

Benepali, waħdu jew f’taħlita ma’ methotrexate, intwera li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil- ġogi kif imkejla bl-X-ray u li jtejjeb il-funzjoni fiżika.

Artrite idjopatika taż-żgħażagħ

Kura ta’ poliartrite (fattur rewmatojde pożittiv jew negattiv) u oligoartrite estiża fit-tfal u adolexxenti mill-età ta’ sentejn li kellhom rispons mhux adegwat għal, jew li ntwera li ma jittollerawx, methotrexate.

Kura ta’ artrite psorjatika f’adolexxenti minn età ta’ 12-il sena li kellhom rispons mhux adegwat għal, jew li ntwera li ma jittollerawx, methotrexate.

Kura ta' artrite relatata ma’ entesite f'adolexxenti minn età ta’ 12-il sena li kellhom rispons mhux adegwat għal, jew li ntwera li ma jittollerawx, terapija konvenzjonali.

Etanercept ma ġiex studjat fi tfal li għandhom inqas minn sentejn.

Artrite psorjatika

Il-kura ta’ artrite psorjatika attiva u progressiva f’adulti meta r-rispons ma kienx adegwat meta ngħataw terapija b’mediċini anti-rewmatiċi li jimmodifikaw il-marda. Intwera li etanercept itejjeb il- funzjoni fiżika f’pazjenti b’artrite psorjatika, u li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara periferali tal- ġogi kif imkejla bl-X-ray f’pazjenti b’sotto-tipi simmetriċi poliartikulari tal-marda.

Spondiloartrite assjali

Ankylosing spondylitis

Il-kura f’adulti li għandhom ankylosing spondylitis severa u attiva u li kellhom rispons mhux adegwat għat-terapija konvenzjonali.

Spondiloartrite assjali mhux radjografika

Kura ta’ adulti bi spondiloartrite assjali mhux radjografika severa b’sinjali oġġettivi ta’ infjammazzjoni kif indikat minn proteina C-reattiva (CRP) għolja u/jew minn evidenza tal-immaġni tar-reżonanza manjetika (MRI), li kellhom rispons inadegwat għal mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdali (NSAIDs).

Psorjasi tal-plakka

Kura ta’ adulti bi psorjasi tal-plakka minn moderata sa severa li ma rreaġixxewx għal, jew li għandhom kontraindikazzjoni għal, jew li ma jittollerawx terapija sistemika oħra inkluż ciclosporin, methotrexate jew psoralen u dawl ultravjola A (PUVA) (ara sezzjoni 5.1).

Psorjasi pedjatrika tal-plakka

Il-kura ta’ psorjasi kronika severa tal-plakka fit-tfal u fl-adolexxenti mill-età ta’ 6 snin li huma kkontrollati b’mod inadegwat minn, jew li huma intolleranti għal, terapiji jew fototerapiji sistemiċi oħrajn.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Benepali għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tobba speċjalisti b’esperjenza fid-dijanjosi u fil-kura ta’ artrite rewmatojde, artrite idjopatika taż-żgħażagħ, artrite psorjatika, ankylosing spondylitis, spondiloartrite assjali mhux radjografika, psorjasi tal-plakka jew psorjasi pedjatrika tal- plakka. Pazjenti kkurati b’Benepali għandhom jingħataw Patient Alert Card.

Benepali hu disponibbli f’qawwiet ta’ 25 u 50 mg.

Pożoloġija

Artrite rewmatojde

Id-doża rakkomandata hi ta’ 50 mg etanercept mogħtija darba fil-ġimgħa (ara sezzjoni 5.1).

Artrite psorjatika, ankylosing spondylitis u spondiloartrite assjali mhux radjografika

Id-doża rakkomandata hi ta’ 50 mg etanercept mogħtija darba fil-ġimgħa.

Għall-indikazzjonijiet kollha ta’ hawn fuq, id-dejta disponibbli tissuġġerixxi li rispons kliniku normalment jintlaħaq fi żmien 12-il ġimgħa ta’ kura. Kura kontinwata għandha tiġi kkunsidrata mill- ġdid bir-reqqa f’pazjent li ma jwieġibx fi ħdan dan il-perjodu ta’ żmien.

Psorjasi tal-plakka

Id-doża rakkomandata ta’ etanercept hi ta’ 50 mg mogħtija darba fil-ġimgħa. B’mod alternattiv, tista’ tingħata doża ta’ 50 mg darbtejn fil-ġimgħa sa 12-il ġimgħa, segwita minn, jekk meħtieġ, doża ta’ 50 mg darba fil-ġimgħa. Il-kura b’Benepali għandha titkompla sakemm ikun hemm tnaqqis fil-mard, sa żmien 24 ġimgħa. Terapija kontinwa ta’ aktar minn 24 ġimgħa tista’ tkun adattata għal xi pazjenti adulti (ara sezzjoni 5.1). Il-kura għandha titwaqqaf f’pazjenti li ma jurux rispons wara 12-il ġimgħa. Jekk il-kura mill-ġdid b’Benepali tkun indikata, l-istess gwida dwar it-tul tal-kura għandha tiġi segwita. Id-doża għandha tkun ta’ 50 mg darba fil-ġimgħa.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali u epatiku

Mhu meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża.

Anzjani

Mhu meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża. Il-pożoloġija u l-għoti huma l-istess bħal dawk tal-adulti li għandhom 18-64 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Benepali hu disponibbli biss bħala siringa mimlija għal-lest ta’ 25 mg, siringa mimlija għal-lest ta’ 50 mg u pinna mimlija għal-lest ta’ 50 mg.

Għalhekk, mhuwiex possibbli li tagħti Benepali lil pazjenti pedjatriċi li jeħtieġu inqas minn doża sħiħa ta’ 25 mg jew 50 mg. Pazjenti pedjatriċi li jkunu jeħtieġu doża li ma tkunx doża sħiħa ta’ 25 mg jew 50 mg, m’għandhomx jirċievu Benepali. Jekk tkun meħtieġa doża alternattiva, prodotti oħrajn li fihom etanercept u li joffru għażla bħal din, għandhom jintużaw.

Id-dożaġġ ta’ etanercept hu bbażat fuq il-piż tal-ġisem għal pazjenti pedjatriċi. Pazjenti li jiżnu inqas minn 62.5 kg għandhom jingħataw dożaġġ preċiż fuq bażi ta’ mg/kg billi jintużaw il-preżentazzjonijiet tat-trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni jew il-preżentazzjonijiet tat-trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni (ara hawn taħt għad-dożaġġ għal indikazzjonijiet speċifiċi). Pazjenti li jiżnu 62.5 kg jew aktar jistgħu jingħataw dożaġġ billi tintuża siringa mimlija għal-lest jew pinna mimlija għal-lest b’doża fissa.

Artrite idjopatika taż-żgħażagħ

Id-doża rakkomandata hi ta’ 0.4 mg/kg (sa massimu ta’ 25 mg kull doża), mogħtija darbtejn f’ġimgħa bħala injezzjoni taħt il-ġilda b’intervall ta’ 3-4 ijiem bejn id-dożi jew 0.8 mg/kg (sa massimu ta' 50 mg kull doża) mogħtija darba fil-ġimgħa. F’pazjenti li ma juru ebda rispons wara 4 xhur, għandu jiġi kkunsidrat it-twaqqif tal-kura.

Kunjett ta’ qawwa ta’ 10 mg jista’ jkun aktar xieraq biex jingħata lil tfal b’JIA b’piż ta’ inqas minn 25 kg.

Ma saru ebda provi kliniċi formali fi tfal ta’ bejn sentejn u 3 snin. Madankollu, tagħrif limitat dwar is- sigurtà minn reġistru ta’ pazjent jissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà fi tfal minn sentejn sa 3 snin huwa simili għal dak li jidher fl-adulti u tfal minn 4 snin ’il fuq, meta ddożati kull ġimgħa b’0.8 mg/kg taħt il-ġilda (ara sezzjoni 5.1).

Ġeneralment, ma hemm l-ebda użu applikabbli ta’ etanercept fi tfal ta’ inqas minn sentejn għall- indikazzjoni ta’ artrite idjopatika taż-żgħażagħ.

Psorjasi pedjatrika tal-plakka (mill-età ta’ 6 snin ’il fuq)

Id-doża rakkomandata hi ta’ 0.8 mg/kg (sa massimu ta’ 50 mg kull doża) darba fil-ġimgħa għal sa 24 ġimgħa. Il-kura għandha titwaqqaf f’pazjenti li ma juru l-ebda rispons wara 12-il ġimgħa.

Jekk il-kura mill-ġdid Benepali tkun indikata, il-gwida t’hawn fuq dwar it-tul tal-kura għandha tiġi segwita. Id-doża għandha tkun ta’ 0.8 mg/kg (sa massimu ta’ 50 mg kull doża) darba fil-ġimgħa.

Ġeneralment, ma hemm l-ebda użu applikabbli ta’ etanercept fi tfal iżgħar minn 6 snin għall- indikazzjoni ta’ psorjasi tal-plakka.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Benepali hu għal użu taħt il-ġilda (ara sezzjoni 6.6).

Istruzzjonijiet komprensivi għall-għoti jingħataw fil-fuljett ta’ tagħrif, sezzjoni 7, “Istruzzjonijiet għall-użu”.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sepsis jew riskju ta’ sepsis.

Il-kura b’Benepali m’għandhiex tinbeda f’pazjenti li għandhom infezzjoni attiva, inklużi infezzjonijiet kroniċi jew lokalizzati.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Sabiex titjiebit-traċċabilità ta’ prodotti mediċinali bijoloġiċi, it-trademark u n-numru tal-lott tal-prodott li jingħata għandhom jiġu rreġistrati (jew iddikjarati) b’mod ċar fil-fajl tal-pazjent.

Infezzjonijiet

Il-pazjenti għandhom ikunu evalwati għal infezzjonijiet qabel, matul, u wara l-kura b’Benepali, u trid tkun ikkunsidrata li l-medja tal-half-life tal-eliminazzjoni ta’ etanercept hi ta’ madwar 70 siegħa (medda ta’ 7 sa 300 siegħa).

Infezzjonijiet serji, sepsis, tuberkulożi, u infezzjonijiet opportunistiċi, li jinkludu infezzjonijiet fungali invażivi, listeriosis u legionellosis, kienu rrappurtati bl-użu ta’ etanercept (ara sezzjoni 4.8). Dawn l- infezzjonijiet kienu kkawżati minn batterji, mikobatterji, fungi, viruses u parassiti (inkluż protożoa). F’xi każijiet, infezzjonijiet partikulari fungali u infezzjonijiet opportunistiċi oħrajn ma kinux rikonoxxuti, u dan irriżulta f’dewmien fil-kura adattata u xi kultant f’mewt. Fl-evalwazzjoni ta’ pazjenti għal infezzjonijiet, ir-riskju tal-pazjent għal infezzjonijiet opportunistiċi rilevanti (eż. esponiment għal mikożi endemika) għandu iiġi kkunsidrat.

Pazjenti li jiżviluppaw infezzjoni ġdida waqt li jkunu qed jieħdu kura b’Benepali għandhom jiġu osservati sewwa. L-għoti ta’ Benepali għandu jitwaqqaf jekk il-pazjent jiżviluppa infezzjoni serja. Is- sigurtà u l-effikaċja ta’ etanercept f’pazjenti b’infezzjonijiet kroniċi ma ġewx evalwati. It-tobba għandhom joqogħdu attenti meta jirrakkomandaw l-użu ta’ Benepali f’pazjenti b’passat ta’ infezzjonijiet li jseħħu mill-ġdid, jew f’pazjenti b’infezzjonijiet kroniċi, jew f’pazjenti li għandhom kundizzjonijiet diġà eżistenti li jistgħu jżidu r-riskju għal infezzjonijiet, bħal dijabete avvanzata jew mhux ikkontrollata tajjeb.

Tuberkulożi

Każijiet ta’ tuberkulożi attiva li jinkludu tuberkulożi miljari u tuberkulożi b’sit extra-pulmonari kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’etanercept.

Qabel il-bidu tal-kura b’Benepali, il-pazjenti kollha jridu jkunu evalwati kemm għal tuberkulożi attiva kif ukoll inattiva (‘moħbija’). Din l-evalwazzjoni għandha tinkludi storja medika dettaljata bi storja medika personali ta’ tuberkulożi jew kuntatt possibbli fil-passat mat-tuberkulożi, u terapija immunosoppressiva fil-passat u/jew fil-preżent. Testijiet adattati tal-iscreening, i.e. test tal-ġilda tuberculin u X-ray tas-sider, għandhom jitwettqu fil-pazjenti kollha (rakkomandazzjonijiet lokali jistgħu japplikaw). Hu rakkomandat li d-data ta’ meta jsiru dawn testijiet għandha tkun irreġistrata fil- patient’s alert card. Dawk li jordnaw it-testijiet huma mfakkra li jista’ jkun hemm riskju ta’ riżultati negattivi foloz tat-test tal-ġilda tuberculin, speċjalment f’pazjenti li huma morda jew immunokompromessi b’mod qawwi.

Jekk tuberkulożi attiva tkun iddijanjostikata, it-terapija b’Benepali m’għandhiex tinbeda. Jekk tkun iddijanjostikata tuberkulożi inattiva (‘moħbija’), għandha tinbeda kura għal tuberkulożi moħbija b’terapija kontra t-tuberkulożi qabel il-bidu tal-kura b’Benepali, u b’konformità mar- rakkomandazzjonijiet lokali. F’din is-sitwazzjoni, il-bilanċ tal-benefiċċju/riskju tat-terapija b’Benepali għandu jkun ikkunsidrat b’ħafna attenzjoni.

Il-pazjenti kollha għandhom ikunu infurmati biex ifittxu parir mediku jekk is-sinjali/sintomi li jissuġġerixxu li hemm tuberkulożi (eż., sogħla persistenti, dgħufija/telf ta’ piż, deni mhux qawwi) jidhru matul jew wara l-kura b’Benepali.

Attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B

Kienet irrappurtata l-attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B f’pazjenti li qabel kienu infettati bil-virus tal- epatite B (HBV) u li rċivew antagonisti ta’ TNF, li jinkludu etanercept. Dan jinkludi rapporti ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B f’pazjenti li kienu pożittivi għal anti-HBc iżda negattivi għal HBsAg. Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tibda l-kura b’Benepali. Għal pazjenti li jkunu pożittivi għal infezzjoni tal-HBV, konsultazzjoni ma’ tabib b’kompetenza fil- kura tal-epatite B hi rakkomandata. Għandha tingħata attenzjoni meta Benepali jingħata lil pazjenti li qabel kienu infettati bl-HBV. Dawn il-pazjenti għandhom ikunu mmonitorjati għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni attiva tal-HBV matul it-terapija kollha u għal diversi ġimgħat wara t-tmiem tat-terapija. Dejta adegwata miġbura mill-kura ta’ pazjenti infettati bl-HBV b’terapija antivirali flimkien ma’ terapija b’antagonisti ta’ TNF mhijiex disponibbli. F’pazjenti li jiżviluppaw infezzjoni tal-HBV, Benepali għandu jitwaqqaf u għandha tinbeda terapija antivirali effettiva b’kura adatta ta’ appoġġ.

Aggravament ta’ epatite Ċ

Kien hemm rapporti ta’ aggravament ta’ epatite Ċ f’pazjenti li kienu qed jirċievu etanercept. Benepali għandu jintuża bl-attenzjoni f’pazjenti bi storja medika ta’ epatite Ċ.

Il-kura fl-istess ħin ma’ anakinra

Il-kura ta’ etanercept flimkien ma’ anakinra ġiet assoċjata ma’ żieda fir-riskju ta’ infezzjonijiet serji u newtropenija meta mqabbla ma’ etanercept waħdu. L-użu ta’ dawn il-mediċini flimkien ma żiedx il- benefiċċju kliniku. Għalhekk l-użu ta’ Benepali flimkien ma’ anakinra mhux rakkomandat (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Il-kura fl-istess ħin ma’ abatacept

Fi studji kliniċi, l-għoti ta’ abatacept u etanercept fl-istess ħin irriżulta f’żieda ta’ inċidenzi ta’ avvenimenti avversi serji. Din it-taħlita ma wrietx żieda fil-benefiċċju kliniku; użu bħal dan mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Reazzjonijiet allerġiċi

Kien hemm rapporti komuni dwar ir-reazzjonijiet allerġiċi assoċjati mal-għoti ta’ etanercept. Ir- reazzjonijiet allerġiċi kienu jinkludu anġjoedema u urtikarja; reazzjonijiet serji seħħew. Jekk xi reazzjoni allerġika serja jew anafilattika sseħħ, it-terapija b’Benepali għandha titwaqqaf immedjatament u tinbeda terapija adegwata.

Immunosoppressjoni

Teżisti l-possibbiltà għal antagonisti ta’ TNF, inkluż etanercept, li jaffettwaw id-difiża tal-bniedem kontra infjammazzjonijiet u tumuri malinni, peress li t-TNF jimmedja l-infjammazzjoni u jimmodula rispons immunitarju taċ-ċelluli. Fi studju fuq 49 pazjent adult bl-artrite rewmatojde li ngħataw etanercept, ma nstabet l-ebda evidenza ta’ tnaqqis ta’ sensittività eċċessiva tat-tip li jittardja, ta’ tnaqqis tal-livelli tal-immunoglobina, jew tibdil fl-enumerazzjoni tal-popolazzjonijiet taċ-ċelluli effector.

Żewġ pazjenti b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ żviluppaw infezzjoni tal-ġidri r-riħ u sinjali u sintomi ta’ meninġite asettika, li fieqet mingħajr ma kien hemm sintomi wara l-marda. Pazjenti b’esponiment sinifikanti għall-virus tal-ġidri r-riħ għandhom iwaqqfu temporanjament it-terapija b’Benepali u jiġu kkunsidrati għall-kura profilattika b’Varicella Zoster Immune Globulin.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ etanercept f’pazjenti b’immunosoppressjoni ma kinux evalwati.

Tumuri malinni u disturbi limfoproliferattivi

Tumuri malinni solidi u ematopojetiċi (li jeskludu kankrijiet tal-ġilda)

Rapporti ta’ diversi tumuri malinni (li jinkludu karċinoma tas-sider u tal-pulmun u limfoma) kienu rrappurtati fil-perjodu ta’ wara l-bejgħ tal-prodott mediċinali (ara sezzjoni 4.8).

Fil-partijiet ikkontrollati tal-istħarriġ kliniku ta’ antagonisti ta’ TNF, aktar każijiet ta’ limfomi ġew osservati fost pazjenti li qed jieħdu antagonisti ta’ TNF meta mqabbla mal-pazjenti tal-kontroll. Madankollu, il-każijiet kienu rari, u l-perjodu ta’ follow-up ta’ pazjenti li kienu qed jieħdu l-plaċebo kien iqsar milli għal pazjenti li qed jingħataw terapija antagonista għal TNF. Fl-isfond ta’ wara t- tqegħid fis-suq, kienu rrappurtati każijiet ta’ lewkimja f’pazjenti kkurati b’antagonisti ta’ TNF. Hemm żieda tar-riskju fl-isfond għal limfoma u lewkimja f’pazjenti b’artrite rewmatojde li jkollhom mard infjammatorju, li jkun ilu għal żmien twil, u li jkun attiv ħafna, li jikkomplika l-istima tar-riskju.

Skont tagħrif attwali, riskju possibbli għall-iżvilupp ta’ limfomi, lewkimja jew tumuri malinni ematopoietiċi jew solidi oħra f’pazjenti kkurati b’antagonisti għal TNF ma jistax jiġi eskluż. Għandu jkun hemm kawtela meta tiġi kkunsidrata terapija b’antagonisti ta’ TNF għal pazjenti bi storja medika ta’ tumur malinn jew meta tiġi kkunsidrata t-tkomplija tal-kura f’pazjenti li jiżviluppaw tumur malinn.

Tumuri malinni, xi wħud minnhom fatali, kienu rrappurtati fost tfal, adolexxenti u żgħażagħ adulti (li kellhom sa 22 sena) ikkurati b’antagonisti ta’ TNF (il-bidu tat-terapija sar f’età ta’ ≤ 18-il sena), li jinkludu etanercept fl-isfond ta’ wara t-tqegħid fis-suq. Madwar nofs il-każijiet kienu limfomi. Il- każijiet l-oħra kienu jirrappreżentaw varjetà ta’ tumuri malinni differenti u kienu jinkludu tumuri malinni rari tipikament assoċjati ma’ immunosoppressjoni. Ma jistax jiġi eskluż riskju li jiżviluppaw tumuri malinni fi tfal u adolexxenti li jkunu kkurati b’antagonisti ta’ TNF.

Kankrijiet tal-ġilda

Kanċer tal-ġilda melanoma u mhux melanoma (NMSC) kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’antagonisti ta’ TNF, li jinkludu etanercept. Każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ karċinoma taċ- ċelluli Merkel kienu rrappurtati b’mod infrekwenti ħafna f’pazjenti kkurati b’etanercept. Hu rakkomandat li jsir eżami perjodiku tal-ġilda lil pazjenti kollha, partikularment dawk b’fatturi ta’ riskju għal kanċer tal-ġilda.

Meta wieħed jgħaqqad ir-riżultati ta’ provi kliniċi kkontrollati, aktar każijiet ta’ NMSC kienu osservati f’pazjenti li kienu qed jirċievu etanercept meta mqabbel ma’ pazjenti tal-kontroll, partikularment f’pazjenti bil-psorjasi.

Tilqim

Vaċċini ħajjin m’għandhomx jingħataw flimkien ma’ Benepali. M’hemm l-ebda tagħrif dwar trasmissjoni sekondarja ta’ infezzjonijiet minn vaċċini ħajjin f’pazjenti li jieħdu etanercept. Fi studju kliniku randomised, double blind, ikkontrollat bil-plaċebo f’pazjenti adulti b’artrite psorjatika,

184 pazjent ingħataw ukoll multivalent pneumococcal polysaccharide vaccine fir-4 ġimgħa. F’dan l- istudju, il-parti l-kbira tal-pazjenti b’artrite psorjatika li kienu qed jingħataw etanercept kienu kapaċi jibnu rispons immunoloġiku effettiv taċ-ċelluli B għal pneumococcal polysaccharide vaccine, iżda t- titres miġbura flimkien kienu moderatament aktar baxxi u ftit pazjenti kellhom żidiet bid-doppju fit- titres meta mqabbel ma’ pazjenti li ma kinux qegħdin jieħdu etanercept. Is-sinifikat kliniku ta’ dan mhux magħruf.

Formazzjoni tal-awtoantikorpi

Il-kura b’Benepali tista’ tirriżulta fil-formazzjoni ta’ antikorpi awtoimmunitarji (ara sezzjoni 4.8).

Reazzjonijiet ematoloġiċi

Ġew irrappurtati każijiet rari ta’ panċitopenija u każijiet rari ħafna ta’ anemija aplastika, x’uħud b’konsegwenzi fatali, f’pazjenti li ġew ikkurati b’etanercept. Għandha tingħata attenzjoni f’pazjenti kkurati b’Benepali li għandhom passat ta’ mard fiċ-ċelluli tad-demm. Il-pazjenti kollha u l- ġenituri/dawk li jieħdu ħsiebhom għandhom jingħataw parir li jekk il-pazjent jiżviluppa sinjali u sintomi li jissuġġerixxu mard fiċ-ċelluli tad-demm jew infezzjonijiet (eż., deni persistenti, uġigħ fil- grieżem, tbenġil, ħruġ ta’ demm, sfurija), meta jkunu qed jieħdu Benepali, għandhom ifittxu minnufih parir mediku. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu investigati b’urġenza, u jittieħed l-għadd sħiħ tad- demm; jekk mard fiċ-ċelluli tad-demm jiġi kkonfermat, Benepali għandu jitwaqqaf.

Disturbi newroloġiċi

Rapporti dwar pazjenti kkurati b’etanercept u li kellhom disturbi bit-telf tal-majelin tas-CNS huma rari (ara sezzjoni 4.8). Flimkien ma’ dan, kien hemm rapporti rari ħafna ta’ polinewropatiji bit-telf tal- majelin periferali (li jinkludu s-sindrome ta’ Guillain-Barré, polinewropatija bit-telf tal-majelin infjammatorja kronika, polinewropatija bit-telf tal-majelin, u newropatija multifokali tal-moviment). Għalkemm ma saru l-ebda provi kliniċi biex jevalwaw it-terapija b’etanercept f’pazjenti bi sklerożi multipla, studji kliniċi ta’ antagonisti oħra tat-TNF f’pazjenti bi sklerożi multipla, urew żieda fl- attività tal-mard. Evalwazzjoni serja tar-riski/benefiċċji, flimkien ma’ evalwazzjoni newroloġika, hi rakkomandata meta Benepali jingħata lil pazjenti li diġà kellhom jew riċentement kellhom mard bit- telf tal-majelin, jew lil dawk li huma kkunsidrati li għandhom riskju ogħla li jiżviluppaw mard bit-telf tal-majelin.

Terapija flimkien ma’ mediċini oħra

Fi studju kliniku kkontrollat li dam sentejn f’pazjenti bl-artrite rewmatojde, l-għoti ta’ etanercept flimkien ma’ methotrexate ma rriżultax f’sejbiet mhux mistennija tas-sigurtà, u l-profil tas-sigurtà ta’ etanercept meta mogħti flimkien ma’ methotrexate kien simili għal profili li ġew irrappurtati fl-istudji b’etanercept u methotrexate waħidhom. Studji fit-tul biex jevalwaw is-sigurtà ta’ dawn il-mediċini flimkien għadhom għaddejjin. Is-sigurtà fit-tul ta’ etanercept flimkien ma’ mediċini oħra anti- rewmatiċi li jimmodifikaw il-marda (DMARD) ma kinitx stabbilita.

L-użu ta’ etanercept flimkien ma’ terapiji sistemiċi oħrajn jew fototerapija għall-kura ta’ psorjasi ma kienx studjat.

Indeboliment renali u epatiku

Ibbażat fuq tagħrif farmakonetiku (ara sezzjoni 5.2), mhu meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment renali jew epatiku; l-esperjenza klinika f’dawn il-pazjenti hi limitata.

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb

It-tobba għandhom jużaw l-attenzjoni meta jużaw Benepali f’pazjenti li għandhom insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (CHF). Saru rapporti wara li l-mediċina ħarġet fuq is-suq ta’ każijiet ta’ CHF li marru għall-agħar, bi jew mingħajr fatturi preċipitanti identifikabbli, f’pazjenti li kienu fuq etanercept. Kien hemm ukoll rapporti rari (< 0.1%) ta’ bidu mill-ġdid ta’ CHF, inkluż CHF f’pazjenti mingħajr mard kardjovaskulari pre-eżistenti. Xi wħud minn dawn il-pazjenti kienu taħt l-età ta’ 50 sena. Żewġ studji kliniċi kbar li saru biex jevalwaw l-użu ta’ etanercept fil-kura tal-CHF spiċċaw kmieni minħabba nuqqas ta’ effikaċja. Għalkemm ma kinux konklużivi, it-tagħrif miġbur minn wieħed minn dawn l-istudji, jissuġġerixxi li hemm tendenza possibbli li CHF tmur għall-agħar f’pazjenti li jkunu assenjati l-kura b’etanercept.

Epatite alkoħolika

Fi studju ta’ fażi II, randomised, ikkontrollat bil-plaċebo, ta’ 48 pazjent li kienu l-isptar, ikkurati b’etanercept jew bil-plaċebo, għal epatite alkoħolika minn moderata sa severa, etanercept ma kienx effikaċi, u r-rata ta’ mortalità f’pazjenti kkurati b’etanercept kienet ogħla b’mod sinifikanti wara 6 xhur. Konsegwentement, Benepali m’għandux jintuża fil-pazjenti għall-kura ta’ epatite marbuta mal- abbuż tal-alkoħol. It-tobba għandhom jużaw l-attenzjoni meta jużaw Benepali f’pazjenti li jkollhom ukoll epatite alkoħolika moderata sa severa.

Granulomatożi ta’ Wegener

Prova kkontrollata bil-plaċebo, fejn 89 pazjent adult kienu kkurati b’etanercept ukoll flimkien mat- terapija standard (inklużi cyclophosphamide jew methotrexate, u glukokortikojdi) fuq żmien medjan ta’ 25 xahar, ma wrietx li etanercept hu kura effettiva għal granulomatożi ta’ Wegener. L-inċidenza ta’ tumuri malinni mhux tal-ġilda ta’ tipi varji kienet sinifikattivament ogħla f’pazjenti kkurati b’etanercept milli fil-grupp tal-kontroll. Benepali mhuwiex rakkomandat għall-kura ta’ granulomatożi ta’ Wegener.

Ipogliċemija f’pazjenti kkurati għal dijabete

Kien hemm rapporti ta’ ipogliċemija wara l-bidu ta’ etanercept f’pazjenti li kienu qed jirċievu mediċina għal dijabete, u dan kien jeħtieġ tnaqqis fil-mediċina anti-dijabetika f’xi wħud minn dawn il- pazjenti.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Fi studji ta’ Fażi 3 dwar artrite rewmatojde, artrite psorjatika, u ankylosing spondylitis, ma kienu osservati l-ebda differenzi globali f’avvenimenti avversi, avvenimenti avversi serji, u infezzjonijiet serji f’pazjenti li kellhom 65 sena jew aktar, li rċivew etanercept, meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar. Madankollu, għandha tintuża kawtela meta jiġu kkurati pazjenti anzjani, u għandha tingħata attenzjoni partikulari fir-rigward tal-okkorrenza ta’ infezzjonijiet.

Popolazzjoni pedjatrika Tilqim

Huwa rakkomandat li, jekk ikun possibbli, pazjenti pedjatriċi jiġu aġġornati bl-immunizzazzjonijiet b’konformità mal-linji gwida fis-seħħ bħalissa qabel ma’ tinbeda t-terapija b’etanercept (ara Tilqim, hawn fuq).

Mard infjammatorju tal-imsaren (IBD) u uveite f’pazjenti b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ (JIA)

Kien hemm rapporti ta’ IBD u uveite f’pazjenti b’JIA li kienu qed jiġu kkurati b’etanercept (ara sezzjoni 4.8).

Benepali fih is-sodium

Dan il-prodott mediċinali fih anqas minn 1 mmol sodium (23 mg) f’kull doża, jiġifieri essenzjalment ‘ħieles mis-sodium’.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Il-kura fl-istess ħin ma’ anakinra

Kien osservat li pazjenti adulti kkurati b’etanercept u b’anakinra kellhom rata ogħla ta’ infezzjonijiet serji meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati jew b’etanercept jew b’anakinra waħidhom (informazzjoni storika).

Flimkien ma’ dan, fi studju double-blind u kkontrollat bil-plaċebo f’pazjenti adulti li kienu qed jieħdu methotrexate ukoll, kien osservat li pazjenti kkurati b’etanercept u b’anakinra kellhom rata ogħla ta’ infezzjonijiet serji (7%) u ta’ newtropenija milli minn pazjenti kkurati b’etanercept biss (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8). Ma ntweriex li l-użu ta’ etanercept flimkien ma’ anakinra jżid il-benefiċċju kliniku, u għalhekk mhuwiex rakkomandat.

Il-kura fl-istess ħin ma’ abatacept

Fi studji kliniċi, l-għoti ta’ abatacept u etanercept fl-istess ħin irriżulta f’żieda ta’ inċidenzi ta’ avvenimenti avversi serji. Din it-taħlita ma wrietx żieda fil-benefiċċju kliniku; użu bħal dan mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Il-kura fl-istess ħin ma’ sulfasalazine

Fi studju kliniku fuq pazjenti adulti li kienu qed jirċievu dożi stabbiliti ta’ sulfasalazine, li miegħu kien miżjud etanercept, pazjenti fil-grupp tat-taħlita kellhom tnaqqis statistikament sinifikanti fil-medja tal- għadd taċ-ċelluli tad-demm bojod meta mqabbla ma’ gruppi kkurati b’etanercept jew b’sulfasalazine waħidhom. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni mhijiex magħrufa. It-tobba għandhom jużaw il- kawtela meta jikkunsidraw it-terapija flimkien ma’ sulfasalazine.

Nuqqas ta’ interazzjonijiet

Fl-istudji kliniċi, ma ġewx osservati interazzjonijiet meta etanercept ingħata flimkien ma’ glukokortikojdi, salicylates (ħlief sulfasalazine), mediċini kontra l-infjammazzjoni li mhumiex sterojdi (NSAIDs), analġesiċi, jew methotrexate. Ara sezzjoni 4.4 dwar pariri fuq it-tilqim.

Ma kienu osservati l-ebda interazzjonijiet farmakokinetiċi sinifikanti bejn mediċina u oħra fi studji b’methotrexate, digoxin jew warfarin.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw il-parir li jużaw kontraċezzjoni xierqa biex jevitaw li jsiru tqal waqt it-terapija b’Benepali, u għal tliet ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija.

Tqala

Studji fuq it-tossiċità tal-iżvilupp tossiku li saru fil-ġrieden u fil-fniek ma żvelaw l-ebda evidenza ta’ xi ħsara lill-fetu jew lill-firien tat-twelid ikkawżata minn etanercept. Rata ogħla ta’ difetti kbar mat- twelid kienet osservata fi studju ta’ osservazzjoni li jqabbel it-tqaliet esposti għal etanercept matul l- ewwel trimestru, ma’ tqaliet mhux esposti għal etanercept jew antagonisti oħrajn ta’ TNF (proporzjon ta’ probabbiltà aġġustat 2.4, 95% CI: 1.0 5.5). It-tipi ta’ difetti kbar mat-twelid kienu konsistenti ma’ dawk l-aktar komunement irrapportati fil-popolazzjoni ġenerali u l-ebda mudell partikolari ta’ anormalitajiet ma kien identifikat. L-ebda tibdil fir-rata ta’ abort spontanju, twelid ta’ trabi mejta, jew malformazzjonijiet minuri ma ġie osservat. Benepali waqt it-tqala mhuwiex rakkomandat.

Etanercept jaqsam il-plaċenta u nstab fis-serum tat-trabi mwielda lil pazjenti nisa kkurati b’etanercept matul it-tqala. L-impatt kliniku ta’ dan mhuwiex magħruf, madankollu, it-trabi jistgħu jkunu f’riskju miżjud ta’ infezzjoni. B’mod ġenerali mhuwiex rakkomandat l-għoti ta’ vaċċini ħajjin lil trabi qabel ma jkunu għaddew 16-il ġimgħa mill-aħħar doża ta’ Benepali mogħtija lill-omm.

Treddigħ

Etanercept ġie rrappurtat li hu eliminat fil-ћalib tas-sider tal-bniedem wara l-għoti minn taħt il-ġilda. Wara l-għoti minn taħt il-ġilda f’firien li jkun qed ireddgħu, etanercept tneħħa fil-ħalib u nstab fis- serum tal-frieħ. Minħabba li l-immunoglobulini, l-istess bħal ħafna prodotti mediċinali oħra, jistgħu jitneħħew fil-ħalib tal-omm, gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’Benepali, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l- benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

Fertilità

M’hemm l-ebda tagħrif prekliniku dwar tossiċità ta’ etanercept qabel jew wara t-twelid, u l-effetti ta’ etanercept fuq il-fertilità u l-prestazzjoni riproduttiva ġenerali.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar avvenimenti avversi rrappurtati b’mod komuni huma reazzjonijiet fis-sit fejn tingħata l- injezzjoni (bħal uġigħ, nefħa, ħakk, ħmura u ħruġ ta’ demm minn parti li kienet mtaqqba), infezzjonijiet (bħal infezzjonijiet fis-sistema respiratorja ta’ fuq, bronkite, infezzjonijiet fil-bużżieqa tal-awrina, ċistite, infezzjonijiet tal-ġilda), reazzjonijiet allerġiċi, formazzjoni ta’ awtoantikorpi, ħakk, u deni.

Avvenimenti avversi serji kienu wkoll irrappurtati b’etanercept. Antagonisti ta’ TNF, bħal etanercept, jaffettwaw is-sistema immunitarja u l-użu tagħhom jista’ jaffettwa d-difiża tal-ġisem kontra l- infezzjoni u l-kanċer. Anqas minn wieħed minn kull 100 pazjent kkurati b’etanercept ġew affettwati minn infezzjonijiet serji. Rapporti inkludew infezzjonijiet fatali u ta’ theddida għall-ħajja u sepsis. Diversi tumuri malinni kienu wkoll irrappurtati bl-użu ta’ etanercept, inkluż kanċer tas-sider, tal- pulmun, tal-ġilda u glandoli limfatiċi (limfoma).

Reazzjonijiet serji ematoloġiċi, newroloġiċi u awtoimmuni kienu wkoll irrappurtati. Dawn jinkludu rapporti rari ta’ panċitopenija u rapporti rari ħafna ta’ anemija aplastika. Avvenimenti ta’ mard li jneħħi l-majelin tas-sistema ċentrali u periferali ġew irrappurtati b’mod rari u rari ħafna, rispettivament, bl-użu ta’ etanercept. Każijiet ta’ lupus, kundizzjonijiet relatati ma’ lupus u vaskulite ġew irrappurtati b’mod rari.

Tabella b’lista ta’ avvenimenti avversi

Il-lista li ġejja ta’ avvenimenti avversi hi bbażata fuq esperjenza minn studji kliniċi fuq l-adulti u minn informazzjoni miġbura wara li l-prodott ħareġ fis-suq.

Fost il-Klassijiet tas-Sistema tal-Organi, ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont il-frekwenza (numru ta’ pazjenti mistennija li jkollhom ir-reazzjoni) skont dawn il-kategoriji: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet:

 

Komuni ħafna:

Infezzjonijiet (inklużi infezzjonijiet fis-sistema respiratorja ta’

 

fuq, bronkite, ċistite, infezzjonijiet tal-ġilda)*

Mhux komuni:

Infezzjonijiet serji (inklużi pnewmonja, ċellulite, artrite settika,

 

sepsis u infezzjoni parasitika)*

Rari:

Tuberkulożi, infezzjonijiet opportunistiċi (li jinkludu

 

infezzjonijiet fungali invażivi, protożoali, batterjali,

 

mikobatterjali atipiċi, virali u Leġjonella)*

Mhux magħruf:

Listeria, riattivazzjoni tal-epatite B

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (inklużi ċesti u polipi):

Mhux komuni:

Kankrijiet tal-ġilda li mhumiex melanoma* (ara sezzjoni 4.4).

Rari:

Limfoma, melanoma (ara sezzjoni 4.4)

Mhux magħruf:

Lewkimja, karċinoma taċ-ċelluli Merkel (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

Mhux komuni:

Tromboċitopenija

Rari:

Anemija, lewkopenija, newtropenija, panċitopenija*

Rari ħafna:

Anemija aplastika*

Disturbi fis-sistema immuni:

Komuni:

Mhux komuni:

Rari:

Reazzjonijiet allerġiċi (ara Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-gilda), formazzjoni ta’ awtoantikorpi*

Vaskulite sistemika (inkluż vaskulite pożittiva tal-antikorpi

ċitoplażmika antinewtrofilika)

Reazzjonijiet allerġiċi/anafilattiċi serji (inklużi anġjoedema, bronkospażmu), sarkojdożi

Mhux magħruf:

Sindrome tal-attivazzjoni tal-makrofagu*, aggravar tas-sintomi

 

ta’ dermatomijosite

Disturbi fis-sistema nervuża:

 

Rari:

Konvulżjonijiet

 

Każijiet bit-telf tal-majelin tas-CNS li jissuġġerixxu sklerożi

 

multipla jew kundizzjonijiet bit-telf tal-majelin lokalizzati bħal

 

newrite ottika u majelite transversa (ara sezzjoni 4.4)

Rari ħafna:

Każijiet ta’ telf tal-majelin periferali, li jinkludu s-sindrome ta’

 

Guillain-Barré, polinewropatija infjammatorja kronika bit-telf

 

tal-majelin, polinewropatija bit-telf tal-majelin, u newropatija

 

multifokali tal-moviment (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi fl-għajnejn:

 

Mhux komuni:

Uveite, sklerite

Disturbi fil-qalb:

 

Rari:

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb (ara sezzjoni 4.4)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali:

Mhux komuni:

Mard interstizjali tal-pulmun (li jinkludi pnewmonite u fibrożi

 

pulmonari)*

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Żieda fl-enzimi tal-fwied*

Mhux komuni:

Rari:

Epatite awtoimmunitarja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda:

Komuni:

Ħakk

Mhux komuni:

Anġjoedema, urtikarja, raxx, raxx psorjasiformi, psorjasi (li

 

tinkludi bidu mill-ġdid jew aggravament ta’ psorjasi, u psorjasi

 

bil-ponot, primarjament fil-keffa tal-id u fil-qiegħ tas-saqajn)

Rari:

Vaskulite tal-ġilda (li tinkludi vaskulite lewkoċitoklastika),

 

sindrome ta’ Stevens-Johnson, eritema multiforme

Rari ħafna:

Nekrolisi epidermali tossika

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti konnettivi:

Rari:

Lupus erythematosus sotto-akut tal-ġilda, discoid Lupus

 

erythematosus, sindrome simili għal-lupus

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata:

Komuni ħafna:

Reazzjoni fis-sit fejn tingħata l-injezzjoni (inkluż ħruġ ta’ demm,

 

tbenġil, eritema, ħakk, uġigħ, nefħa)*

Komuni:

Deni

*ara Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula, hawn taħt.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Tumuri malinni u disturbi limfoproliferattivi

Mija u disgħa u għoxrin (129) tumuri malinni ġodda ta’ diversi tipi kienu osservati f’4,114-il pazjent b’artrite rewmatojde kkurati b’etanercept fi provi kliniċi għal madwar bejn wieħed u ieħor 6 snin, li kienu jinkludu 231 pazjent ikkurati b’etanercept flimkien ma’ methotrexate fl-istudju b’kontroll attiv li dam sentejn. Ir-rati u l-inċidenzi osservati f’dawn il-provi kliniċi kienu simili għal dawk mistennija fil- popolazzjoni studjata. Total ta’ 2 tumuri malinni kienu rrappurtati fi studji kliniċi li damu bejn wieħed u ieħor sentejn li involvew 240 pazjenti b’artrite psorjatika kkurati b’etanercept. Fi studji kliniċi magħmula għal aktar minn sentejn bi 351 pazjent b’ankylosing spondylitis, 6 tumuri malinni kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’etanercept. Fi grupp ta’ 2,711-il pazjent bi psorjasi tal-plakka kkurati b’etanercept fi studji double-blind u open-label ta’ sa 2.5 snin, 30 malinni u 43 kanċer tal-ġilda li mhux melanoma kienu rrappurtati.

Fi grupp ta’ 7,416-il pazjent ikkurati b’etanercept fi provi kliniċi li kellhom artrite rewmatojde, artrite psorjatika, ankylosing spondylitis u psorjasi, 18-il limfoma kienu rrappurtati.

Kienu rċevuti wkoll rapporti ta’ diversi tumuri malinni (inklużi karċinomi tas-sider u tal-pulmun u limfoma) fil-perjodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni

Imqabbla mal-plaċebo, pazjenti b’mard rewmatiku kkurati b’etanercept kellhom inċidenza b’mod sinifikanti aktar għolja ta’ reazzjonijiet fis-siti tal-injezzjoni (36% vs. 9%). Reazzjonijiet fis-siti tal- injezzjoni ġeneralment tfaċċaw fl-ewwel xahar. Iż-żmien medju ta’ kemm damet ir-reazzjoni kien ta’ bejn wieħed u ieħor minn 3 sa 5 ijiem. L-ebda kura ma ngħatat għall-maġġoranza tar-reazzjonijiet fis- sit tal-injezzjoni, fil-gruppi tal-kura b’etanercept, u l-maġġoranza tal-pazjenti li ngħataw il-kura użaw preparazzjonijiet topiċi bħal kortikosterojdi jew anti-istamini li jittieħdu mill-ħalq. Flimkien ma’ dan, xi ftit pazjenti żviluppaw mill-ġdid reazzjonijiet fis-sit tal-injezzjoni kkaratterizzati minn reazzjoni tal- ġilda fis-sit l-aktar riċenti tal-injezzjoni flimkien mad-dehra simultanja ta’ reazzjonijiet fis-sit tal- injezzjonijiet f’siti tal-injezzjoni ta’ qabel. Dawn ir-reazzjonijiet ġeneralment kienu temporanji, u bil- kura ma reġgħux dehru.

Fi provi kkontrollati f’pazjenti bi psorjasi tal-plakka, bejn wieħed u ieħor 13.6% tal-pazjenti kkurati b’etanercept żviluppaw reazzjonijiet fis-siti tal-injezzjoni meta mqabbla ma’ 3.4% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo waqt l-ewwel 12-il ġimgħa tal-kura.

Infezzjonijiet serji

Fi studji kkontrollati bil-plaċebo, l-ebda żieda ta’ inċidenza ta’ infezzjonijiet serji (fatali, ta’ theddid għall-ħajja, jew li kien hemm il-bżonn li jiddaħħlu l-isptar jew jingħataw injezzjonijiet ta’ antibijotiċi ġol-vini għalihom) ma ġiet osservata. Infezzjonijiet serji seħħew f’6.3% tal-pazjenti b’artrite rewmatojde kkurati b’etanercept sa 48 xahar. Dawn kienu jinkludu axxess (f’partijiet differenti), batteremija, bronkite, bursite, ċellulite, koleċistite, dijarea, divertikulite, endokardite (issuspettata), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulċera fir-riġlejn, infezzjoni fil-ħalq, osteomajelite, otitis, peritonite, pnewmonja, pajelonefrite, sepsis, artrite settika, sinusite, infezzjoni tal-ġilda, ulċera tal- ġilda, infezzjoni fl-apparat tal-awrina, vaskulite, u infezzjoni fil-feriti. Fi studju ta’ sentejn ikkontrollat attivament fejn il-pazjenti kienu kkurati jew b’etanercept waħdu, jew b’methotrexate waħdu jew b’etanercept flimkien ma’ methotrexate, ir-rata ta’ infezzjonijiet serji kienet simili fost il-gruppi li ġew ikkurati. Madankollu ma jistax jiġi eskluż li l-għoti ta’ etanercept flimkien ma’ methotrexate jista’ jżid ir-rata ta’ infezzjonijiet.

Ma kien hemm ebda differenzi fir-rata ta’ infezzjoni fost il-pazjenti kkurati b’etanercept u dawk ikkurati bil-plaċebo għal psorjasi tal-plakka fi provi kkontrolli bil-plaċebo li damu sa 24 ġimgħa. Infezzjonijiet serji li seħħew f’pazjenti kkurati b’etanercept, kienu jinkludu ċellulite, gastroenterite, pnewmonja, koleċistite, osteomajelite, gastrite, appendiċite, faxxite Streptokokkali, mijosite, xokk settiku, divertikulite u axxess. Fil-provi double-blind u open-label fuq pazjenti b’artrite psorjatika, pazjent wieħed irrapporta infezzjoni serja (pnewmonja).

Infezzjonijiet serji u fatali kienu rrappurtati wara li etanercept beda jintuża; patoġeni rrappurtati jinkludu batterji, mikobatterji (inkuż it-tuberkolożi), viruses u fungi. Xi wħud ġraw fi ftit ġimgħat wara li bdiet il-kura b’etanercept f’pazjenti li kellhom ukoll mard ieħor (eż. dijabete, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, passat ta’ infezzjonijiet attivi jew kroniċi) flimkien mal-artrite rewmatojde tagħhom (ara sezzjoni 4.4). Il-kura b’Benepali tista’ żżid il-mortalità f’pazjenti li diġà jkollhom is- sepsis.

Infezzjonijiet opportunistiċi kienu rrappurtati b’rabta ma’ etanercept, li jinkludu infezzjonijiet fungali invażivi, parasitiċi (inkluż protożoali), virali (inkluż ħerpes zoster), batterjali (li jinkludu Listeria u Legionella), u infezzjonijiet mikobatterjali atipiċi. F’sett ta’ dejta miġbura ta’ provi kliniċi, l-inċidenza totali ta’ infezzjonijiet opportunistiċi kienet ta’ 0.09% għal 15,402 persuna li rċivew etanercept. Ir-rata aġġustata għall-esponiment kienet ta’ 0.06 avvenimenti kull 100 sena ta’ ħajja tal-pazjenti. Fl- esperjenza ta’ wara l-bejgħ, madwar nofs ir-rapporti kollha ta’ każijiet ta’ infezzjonijiet opportunistiċi madwar id-dinja kienu infezzjonijiet fungali invażivi. L-iktar infezzjonijiet fungali invażivi li kienu rrappurtati b’mod komuni kienu jinkludu Candida, Pneumocystis, Aspergillus, u Histoplasma. Infezzjonijiet fungali invażivi ammontaw għal aktar min-nofs tal-fatalitajiet fost pazjenti li żviluppaw

infezzjonijiet opportunistiċi. Il-maġġoranza tar-rapporti b’riżultat fatali kienu f’pazjenti bi pnewmonja Pneumocystis, infezzjonijiet fungali sistemiċi mhux speċifiċi, u aspergillosi (ara sezzjoni 4.4).

Awtoantikorpi

F’diversi timepoints, pazjenti adulti tteħdulhom kampjuni tas-serum biex jiġu ttestjati għall-antikorpi. Mill-pazjenti bl-artrite rewmatojde, evalwati għal antikorpi kontra n-nukleju (ANA), il-perċentwali ta’ pazjenti li żviluppaw ANA (≥ 1:40) ġdid u pożittiv, kien ogħla f’pazjenti kkurati b’etanercept (11%) milli minn pazjenti li kienu kkurati bil-plaċebo (5%). Il-perċentwali ta’ pazjenti li żviluppaw antikorpi ġodda u pożittivi tat-tip DNA anti-double stranded kien ukoll ogħla b’assaġġ radjo-immunoloġiku (15% tal-pazjenti kkurati b’etanercept imqabbel ma’ 4% tal-pazjenti kkurati bil-plaċebo) u minn assaġġ bi Crithidia luciliae (3% tal-pazjenti kkurati b’etanercept imqabbel mal-ebda pazjent ikkurat bil-plaċebo). Il-proporzjon tal-pazjenti kkurati b’etanercept li żviluppaw antikorpi tat-tip anti- kardjolipin kellhom l-istess żieda meta mqabbel ma’ pazjenti kkurati bil-plaċebo. L-impatt tal-kura fit- tul b’etanercept fuq l-iżvilupp ta’ mard awtoimmunitarju mhux magħruf.

Kien hemm rapporti rari ta’ pazjenti, inklużi wkoll ta’ pazjenti b’fattur pożittiv rewmatojde, li żviluppaw awtoantikorpi oħra flimkien ma’ sindrome bħal tal-lupus jew raxx li huma kompatibbli ma’ lupus tal-ġilda sottoakut jew discoid lupus bi preżentazzjoni klinika u bijopsija.

Panċitopenija u anemija aplastika

Wara t-tqegħid fis-suq, kien hemm rapporti ta’ panċitopenija u anemija aplastika, li x’uħud minnhom spiċċaw biex kienu fatali (ara sezzjoni 4.4).

Mard interstizjali tal-pulmun

Kien hemm rapporti ta’ wara l-bejgħ ta’ mard interstizjali tal-pulmun (li jinkludi pnewmonite u fibrożi pulmonari), li x’uħud minnu kellu riżultati fatali.

Il-kura fl-istess ħin ma’ anakinra

Fi studji fejn pazjenti adulti kkurati b’etanercept fl-istess waqt li kienet għaddejja l-kura b’anakinra, ġie osservat li kien hemm rata ogħla ta’ infezzjonijiet serji meta mqabbla mal-użu ta’ etanercept waħdu, u 2% tal-pazjenti (3/139) żviluppaw newtropenija (għadd assolut tan-newtrofili < 1,000/mm3). Waqt li pazjent wieħed kien newtropeniku, dan żviluppa ċellulite li fieqet wara l-kura fi sptar (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Żieda fl-enżimi tal-fwied

Fil-perjodi double-blind ta’ provi kliniċi kkontrollati ta’ etanercept fl-indikazzjonijiet kolha, il- frekwenza (il-proporzjon ta’ inċidenza) ta’ avvenimenti avversi ta’ żieda fl-enżimi tal-fwied f’pazjenti li kienu qed jirċievu etanercept mingħajr methotrexate fl-istess ħin kienet ta’ 0.54 % (frekwenza mhux komuni). Fil-perjodi double-blind ta’ provi kliniċi kkontrollati li ppermettew kura fl-istess ħin b’etanercept u b’methotrexate, il-frekwenza (il-proporzjon ta’ inċidenza) ta’ avvenimenti avversi ta’ żieda fl-enżimi tal-fwied kienet ta’ 4.18 % (frekwenza komuni).

Popolazzjoni pedjatrika

Effetti mhux mixtieqa f’pazjenti pedjatriċi bl-artrite idjopatika taż-żgħażagħ

Ġeneralment, l-avvenimenti avversi f’pazjenti pedjatriċi b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ kienu ta’ frekwenza u tip simili bħal dawk li dehru f’pazjenti adulti. Id-differenza minn dawk fl-adulti u l- konsiderazzjonijiet speċjali huma diskussi fil-paragrafi li ġejjin.

It-tipi ta’ infezzjonijiet murija fi provi kliniċi f’pazjenti b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ li għandhom bejn sentejn u 18-il sena kienu ġeneralment minn ħfief sa moderati u konsistenti ma’ dawk li komunament jidhru fil-popolazzjonijiet pedjatriċi outpatient. Kienu rrappurtati diversi avvenimenti avversi inklużi l-ġidri r-riħ b’sinjali u sintomi ta’ meninġite asettika li kienu mfejqa mingħajr sintomi wara l-marda (ara wkoll sezzjoni 4.4.), appendiċite, gastroenterite, depressjoni/disturb tal-personalità, ulċera fil-ġilda, esofaġite/gastrite, xokk settiku minn streptokokku tat-tip A, dijabete mellitus ta’ tip I, u infezzjoni fit-tessut l-artab u fil-ferita wara l-operazzjoni.

Fi studju fi tfal b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ li għandhom minn 4 sa 17-il sena, 43 mid-69 (62%) tat-tfal li kienu fuq il-kura b’etanercept kellhom infezzjoni matul it-3 xhur tal-istudju (l-ewwel parti open-label), u l-frekwenza u s-severità tal-infezzjoni kienu simili fi 58 pazjent li spiċċaw it-12-il xahar ta’ terapija open-label ta’ estensjoni. It-tipi u l-proporzjon ta’ avvenimenti avversi f’pazjenti bl-artrite idjopatika taż-żgħażagħ kienu simili għal dawk li nstabu fil-provi b’etanercept f’pazjenti adulti bl- artrite rewmatojde, u li l-maġġoranza tagħhom kienu ħfief. Diversi avvenimenti avversi kienu rrappurtati aktar ta’ spiss fil-każ ta’ 69 pazjent bl-artrite idjopatika taż-żgħażagħ li ħadu etanercept għal 3 xhur, imqabbla mat-349 pazjent adult b’artrite rewmatojde. Dawn jinkludu wġigħ ta’ ras (19% tal-pazjenti, 1.7 avvenimenti kull pazjent kull sena), dardir (9%, 1.0 avveniment kull pazjent kull sena), uġigħ addominali (19%, 0.74 ta’ avveniment kull pazjent kull sena), u rimettar (13%, 0.74 ta’ avveniment kull pazjent kull sena).

Kien hemm 4 rapporti tas-sindrome tal-attivazzjoni tal-makrofagu fi provi kliniċi dwar l-artrite idjopatika taż-żgħażagħ.

Kien hemm rapporti minn sorsi ta’ wara t-tqegħid fis-suq, ta’ mard infjammatorju tal-imsaren u uveite f’pazjenti b’JIA li kienu qed jiġu kkurati b’etanercept, li jinkludu numru żgħir ħafna ta’ każijiet li jindikaw rechallenge pożittiv (ara sezzjoni 4.4).

Effetti mhux mixtieqa f’pazjenti pedjatriċi bi psorjasi tal-plakka

Fi studju li dam 48 ġimgħa li sar fuq 211-il tifel u tifla ta’ bejn l-4 u s-17-il sena li kellhom psorjasi pedjatrika tal-plakka, l-avvenimenti avversi rrappurtati kienu simili għal dawk li kienu osservati fi studji li saru fil-passat fuq adulti bi psorjasi tal-plakka.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

L-ebda tossiċitajiet li jillimitaw id-doża ma kienu osservati waqt studji kliniċi ta’ pazjenti bl-artrite rewmatojde. L-ogħla livell ta’ doża evalwata kienet id-doża loading mogħtija fil-vina ta’ 32 mg/m2, li warajha ngħataw dożi taħt il-ġilda ta’ 16 mg/m2 darbtejn f’ġimgħa. Pazjent wieħed bl-artrite rewmatojde li bi żball ta doża lilu nnifsu taħt il-ġilda doża ta’ 62 mg etanercept darbtejn f’ġimgħa għal tliet ġimgħat, ma kellu l-ebda effetti mhux mixtieqa. M’hemm l-ebda antidotu magħruf għal etanercept.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunosoppressanti, Inibituri alpha tal-Fattur tan-Nekrożi tat-Tumur (TNF-α), Kodiċi ATC: L04AB01

Benepali hu prodott mediċinali bijoloġiku simili. Informazzjoni dettaljata dwar din il-mediċina tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Il-fattur nekrotiku tat-tumur (TNF) hu cytokine dominanti fil-proċess infjammatorju tal-artrite rewmatojde. Livelli ogħla ta’ TNF jinsabu wkoll fis-sinovjum u plakki psorjatiċi ta’ pazjenti bl-artrite psorjatika u fis-serum u tessut sinovjali ta’ pazjenti b’ankylosing spondylitis. Fil-psorjasi tal-plakka, infiltrazzjoni minn ċelluli infjammatorji inklużi ċ-ċelluli-T, twassal għal żieda fil-livelli tat-TNF f’leżjonijiet psorjatiċi meta mqabblin mal-livelli fil-ġilda mhux involuta. Etanercept hu impeditur kompetittiv tat-TNF li jeħel mar-riċetturi fuq is-superfiċje taċ-ċelluli u b’hekk jimpedixxi l-attività bijoloġika tat-TNF. TNF u lymphotoxin huma cytokines pro-infjammatorji li jeħlu ma’ żewġ tipi

differenti ta’ riċetturi fuq is-superfiċje taċ-ċelluli: ir-riċetturi tal-fattur nekrotiku tat-tumuri (TNFRs) ta’ 55-kilodalton (p55) u 75-kilodalton (p75). Iż-żewġ TNFRs jinsabu b’mod naturali fis-sura li teħel mal-membrani u s-sura li tinħall. Hu maħsub li t-TNFRs li jinħallu jirregolaw l-attività bijoloġika tat- TNF.

TNF u lymphotoxin jeżistu l-aktar bħala homotrimers, bl-attività bijoloġika tagħhom li hi dipendenti fuq cross-linking ma’ TNFRs fuq is-superfiċje taċ-ċelluli. Riċetturi dimeriċi li jinħallu bħal etanercept għandhom affinità ogħla għal TNF milli minn riċetturi monomeriċi u huma impedituri kompetittivi ta’ TNF li jeħel mar-riċetturi taċ-ċelluli ħafna aktar qawwijin. Barra minn hekk, l-użu ta’ immunoglobina tar-reġjun Fc bħala element tal-fużjoni fil-konstruzzjoni ta’ riċettur dimeriku jirriżulta f’half-life itwal fis-serum.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ħafna mill-patoloġija tal-ġogi fl-artrite rewmatojde u fl-immobilità tal-ankylosing spondylitis u patologija tal-ġilda fi psorjasi tal-plakka hi medjata minn molekuli pro-infjammatorji li huma magħqudin flimkien ġo network ikkontrollat mit-TNF. Il-mekkaniżmu tal-azzjoni ta’ etanercept hu maħsub li hu ta’ impedizzjoni kompetittiva tat-TNF li jeħel mas-superfiċje taċ-ċelluli TNFR, u ma jippermettix ir-risponsi ċellulari medjati ta’ TNF billi jġib it-TNF bijoloġikalment inattiv. Etanercept jista’ wkoll jimmodula r-risponsi bijoloġiċi kkontrollati b’molekuli addizzjonali downstream (eż. cytokines, molekuli tal-adeżjoni jew proteinases) li huma kkaġunati jew irregolati mit-TNF.

Effikaċja klinika u sigurtà

Din is-sezzjoni fiha tagħrif meħud minn erba’ studji randomised u kkontrollati f’adulti b’artrite rewmatojde, studju wieħed f’adulti b’artrite psorjatika, studju wieħed f’adulti b’ankylosing spondylitis, studju wieħed f’adulti bi spondiloartrite assjali mhux radjografika, erba’ studji f’adulti bi psorjasi tal-plakka, tliet studji dwar artrite idjopatika taż-żgħażagħ u studju wieħed fuq pazjenti pedjatriċi bi psorjasi tal-plakka.

Pazjenti adulti b’artrite rewmatojde

L-effikaċja ta’ etanercept kienet evalwata fi studju randomised, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo. L-istudju evalwa 234 pazjent adult li kellhom artrite rewmatojde attiva, u li fihom minn tal-inqas ma ħadmitx mediċina waħda, iżda mhux aktar minn erba’ mediċini anti-rewmatiċi li jimmodifikaw il- marda (DMARDs). Dożi ta’ 10 mg jew 25 mg ta’ etanercept jew plaċebo ngħataw taħt il-ġilda darbtejn f’ġimgħa għal sitt xhur konsekuttivi. Ir-riżultat ta’ dan l-istudju kkontrollat wera titjib perċentwali fl-artrite rewmatojde meta ntużaw il-kriterji tar-rispons tal-Kulleġġ Amerikan tar- Rewmatoloġija (ACR).

Ir-risponsi tal-ACR 20 u 50 kienu ogħla f’pazjenti li ġew ikkurati b’etanercept għal 3 xhur u 6 xhur milli minn f’pazjenti kkurati bil-plaċebo (ACR 20: etanercept 62% u 59%, plaċebo 23% u 11% wara 3 u 6 xhur rispettivament: ACR 50: etanercept 41% u 40%, plaċebo 8% u 5% wara 3 u 6 xhur rispettivament; p < 0.01 etanercept vs. plaċebo f’kull punt taż-żmien għar-risponsi ta’ ACR 20 kif ukoll ACR 50).

Bejn wieħed u ieħor 15% ta’ dawk li ħadu etanercept kisbu rispons ta’ ACR 70 wara 3 u 6 xhur meta mqabbla ma’ inqas minn 5% ta’ dawk li ngħataw il-plaċebo. Fost il-pazjenti li ħadu etanercept, ir- risponsi kliniċi ġeneralment dehru wara ġimgħa jew tnejn li kienet bdiet it-terapija u kważi dejjem seħħew sa 3 xhur. Kien osservat rispons għad-doża; riżultati b’10 mg kienu fin-nofs bejn il-plaċebo u 25 mg. Etanercept kien b’mod sinifikanti aħjar mill-plaċebo fil-komponenti kollha tal-kriterji ACR kif ukoll ta’ miżuri oħra tal-attività fil-marda tal-artrite rewmatojde, li mhumiex inklużi fil-kriterji tar- rispons tal-ACR, bħalma hi ebusija ta’ filgħodu. Waqt l-istudju ngħata kwestjonarju jismu “Kwestjonarju għall-Evalwazzjoni tas-Saħħa (HAQ)”, li inkluda diżabilità, vitalità, saħħa mentali, kundizzjoni tas-saħħa ġenerali, u sotto-dominji ta’ saħħa relatati mal-artrite. Is-sotto-dominji tal-HAQ f’pazjenti kkurati b’etanercept kienu mtejba meta mqabbla mal-kontrolli wara 3 jew 6 xhur.

Wara t-twaqqif tal-kura b’etanercept, is-sintomi tal-artrite ġeneralment reġgħu tfaċċaw fi żmien xahar. Meta reġgħet inbdiet il-kura b’etanercept wara li twaqqfet sa 24 xahar, dan irriżulta fl-istess qawwa ta’ risponsi bħal dawk tal-pazjenti li komplew jieħdu etanercept mingħajr interruzzjoni tat-terapija,

ibbażat fuq ir-riżultati ta’ studji open-label. Kienu osservati risponsi fit-tul sa 10 snin fl-istudji open- label ta’ kura tal-estensjoni meta l-pazjenti ħadu etanercept mingħajr interruzzjoni.

L-effikaċja ta’ etanercept tqabblet ma’ methotrexate fi studju randomised, ikkontrollat attivament b’evalwazzjonijiet radjografiċi blinded bħala endpoint primarju fi 632 pazjent adult bl-artrite rewmatojde attiva (għal < 3 snin) u li qatt ma kienu ħadu kura b’methotrexate. Dożi ta’ 10 mg u 25 mg ingħataw taħt il-ġilda (SC) darbtejn f’ġimgħa sa 24 xahar. Id-dożi ta’ methotrexate żdiedu minn

7.5 mg/ ġimgħa għall-massimu ta’ 20 mg/ġimgħa fl-ewwel 8 ġimgħat tal-istudju u komplew sa 24 xahar. Titjib kliniku li jinkludi l-bidu tal-azzjoni fl-ewwel ġimagħtejn b’etanercept 25 mg kien

simili għal dak li nkiseb fl-istudji ta’ qabel, u nżamm sa 24 xahar. Fil-linja bażi, il-pazjenti kellhom diżabilità moderata, b’punteġġi medji ta’ HAQ ta’ 1.4 sa 1.5. Il-kura b’etanercept 25 mg rriżultat f’titjib sostanzjali wara 12-il xahar, b’bejn wieħed u ieħor 44% tal-pazjenti jiksbu punteġġ normali tal- HAQ (inqas minn 0.5). Dan il-benefiċċju nżamm fit-Tieni sena ta’ dan l-istudju.

F’dan l-istudju, ħsarat strutturali fil-ġogi kienu evalwati radjografikament u espressi bħala bidla fil- Total Sharp Score (TSS) u l-komponenti tiegħu, il-punteġġ tal-erożjoni u l-punteġġ tad-tidjiq fl- ispazju ta’ bejn il-ġogi Joint Space Narrowing (JSN). Qari mir-radjografiji tal-idejn/tal-polzijiet u tas- saqajn ittieħdu fil-linja bażi u wara 6, 12 u 24 xahar. Id-doża ta’ etanercept ta’ 10 mg kellha inqas effett b’mod konsistenti fuq il-ħsara strutturali milli mid-doża ta’ 25 mg. Id-doża ta’ etanercept ta’ 25 mg kienet b’mod sinifikanti superjuri għal methotrexate għall-punteġġi tal-erożjoni kemm wara 12 kif ukoll wara 24 xahar. Id-differenzi fit-TSS u JSN ma kinux statistikament sinifikanti bejn methotrexate u etanercept 25 mg. Ir-riżultati jidhru fil-figuri t’hawn taħt.

Progressjoni radjografika: Paragun ta’ etanercept vs. methotrexate f’pazjenti b’RA b’tul ta’ < 3 snin

Fi studju ieħor ikkontrollat attivament, double-blind u randomised, l-effikaċja klinika, is-sigurtà, u l- progressjoni radjografika f’pazjenti b’RA kkurati b’etanercept waħdu (25 mg darbtejn f’ġimgħa) b’methotrexate waħdu (7.5 sa 20 mg fil-ġimgħa, b’doża medjana ta’ 20 mg), u etanercept mibdi flimkien ma’ methotrexate ġew imqabbla f’682 pazjent adult b’artrite rewmatojde attiva li kien ilha bejn 6 xhur u 20 sena (medjan ta’ 5 snin) li kellhom rispons inqas minn sodisfaċenti għal tal-anqas waħda mill-mediċina anti-rewmatojde li timmodifika l-marda (DMARD), minbarra methotrexate.

Il-pazjenti fil-grupp ta’ etanercept flimkien mal-grupp tat-terapija b’methotrexate kellhom risponsi b’mod sinifikanti aktar għolja ta’ ACR 20, ACR 50, ACR 70 u titjib fil-punteġġ tad-DAS u HAQ kemm wara 24 kif ukoll 52 ġimgħa milli minn pazjenti li kienu fil-gruppi tat-terapija b’mediċina waħda (ir-riżultati jidhru fit-tabella t’hawn taħt). Vantaġġi sinifikanti għal etanercept flimkien ma’ methotrexate imqabblin mal-monoterapija b’etanercept u monoterapija b’methotrexate kienu osservati wkoll wara 24 xahar.

Riżultati tal-Effikaċja Klinika wara 12-il xahar: Paragun ta’ etanercept vs. methotrexate vs. etanercept flimkien ma’ methotrexate f’pazjenti b’RA b’tul ta’ bejn 6 xhur sa 20 sena

Punt aħħari

 

Methotrexate

Etanercept

Etanercept +

 

Methotrexate

 

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

Risponsi ACRa

ACR 20

58.8%

65.5%

74.5%†, Φ

 

ACR 50

36.4%

43.0%

63.2%†, Φ

 

ACR 70

16.7%

22.0%

39.8%†, Φ

DAS

(Punteġġb) fil-Linja

5.5

5.7

5.5

 

bażi

 

 

 

 

(Punteġġb)

3.0

3.0

2.3†, Φ

 

f’Ġimgħa 52b

 

 

 

 

Tnaqqis fil-mardc

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Linja bażi

1.7

1.7

1.8

 

ġimgħa 52

1.1

1.0

0.8†, Φ

a Pazjenti fl-istudju li ma komplewx 12-il xahar kienu kkunsidrati li ma rrispondewx. b Il-valuri għal Disease Activity Score (DAS) huma medji.

c Tnaqqis fil-mard hu definita bħala DAS < 1.6

Paragun f’pari tal-valuri p: † = p < 0.05 għal etanercept + methotrexate vs. methotrexate u Φ = p < 0.05 għall-paraguni ta’ etanercept + methotrexate vs. etanercept.

Il-progressjoni radjografika wara 12-il xahar kienet b’mod sinifikanti inqas fil-grupp ta’ etanercept milli fil-grupp ta’ methotrexate, filwaqt li meta ttieħdu flimkien id-dewmien fil-progressjoni radjografika kienet b’mod sinifikanti aħjar milli meta l-mediċini ttieħdu waħidhom (ara t-tabella t’hawn taħt).

Progressjoni Radjografika: Paragun ta’ etanercept vs. methotrexate vs. etanercept flimkien ma’ methotrexate f’pazjenti b’RA b’tul ta’ bejn 6 xhur sa 20 sena (riżultati wara 12-il xahar)

Paragun f’pari tal-valuri p: * = p < 0.05 għall-paragun ta’ etanercept vs. methotrexate, † = p < 0.05 għall-paraguni ta’ etanercept + methotrexate vs. methotrexate u Φ = p < 0.05 għall-paraguni ta’ etanercept + methotrexate vs. etanercept.

Vantaġġi sinifikanti għal etanercept flimkien ma’ methotrexate imqabblin mal-monoterapija b’etanercept u monoterapija b’methotrexate kienu osservati wkoll wara 24 xahar. Bl-istess mod, il-

vantaġġi sinifikanti għall-monoterapija b’etanercept imqabbla mal-monoterapija b’methotrexate kienu osservati wkoll wara 24 xahar.

F’analiżi li fiha l-pazjenti kollha li ħarġu mill-istudju għal kwalunkwe raġuni kienu kkunsidrati li għamlu progress, il-perċentwali ta’ pazjenti mingħajr progressjoni (bidla fit-TSS ta’ ≤ 0.5) wara 24 xahar kienet ogħla fil-grupp li ngħata etanercept flimkien ma’ methotrexate meta mqabbel mal-

gruppi li ħadu etanercept waħdu u methotrexate waħdu (62%, 50%, u 36%, rispettivament; p < 0.05). Id-differenza bejn etanercept waħdu u methotrexate waħdu kienet ukoll sinifikattiva (p < 0.05). Fost il- pazjenti li temmew l-24 xahar kollha ta’ terapija fl-istudju, ir-rati fejn ma sar l-ebda progress kienu ta’ 78%, 70%, u 61%, rispettivament.

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ 50 mg etanercept (żewġ injezzjonijiet 25 mg taħt il-ġilda) mogħtija darba fil-ġimgħa kienu evalwati fi stħarriġ double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo fuq 420 pazjent b’RA attiva. F’dan l-istudju, 53 pazjent ingħataw il-plaċebo, 214-il pazjent ingħataw 50 mg ta’ etanercept darba fil-ġimgħa u 153 pazjent ingħataw 25 mg etanercept darbtejn fil-ġimgħa. Il-profili tas-sigurtà u l-effikaċja taż-żewġ korsijiet tal-kura b’etanercept kienu komparabbli f’ġimgħa 8 fl-effett tagħhom fuq is-sinjali u s-sintomi ta’ RA; id-dejta f’ġimgħa 16 ma wrietx komparabilità (non-inferjorità) bejn iż- żewġ korsijiet. Instab li doża waħda ta’ injezzjoni ta’ 50 mg/mL etanercept kienet bijoekwivalenti għal żewġ injezzjonijiet f’daqqa ta’ 25 mg/mL.

Pazjenti adulti b’artrite psorjatika

L-effikaċja ta’ etanercept kienet evalwata f’205 pazjenti li kellhom artrite psorjatika fi studju randomised, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo. Il-pazjenti kellhom bejn 18 u 70 sena u kellhom artrite psorjatika attiva (≥ 3 ġogi minfuħin u ≥ 3 ġogi sensittivi) f’mill-anqas waħda minn dawn il- forom: (1) involviment distali interfalanġejali (DIP); (2) artrite poliartikulari (nuqqas ta’ noduli rewmatojdi u l-preżenza ta’ psorjasi); (3) artrite mutilans; (4) artrite psorjatika asimmetrika; jew (5) ankilożi li tixbah lill-ispondilite. Il-pazjenti kellhom ukoll psorjasi tal-plakka b’ġerħa li tikkwalifika għat-targit ta’ dijametru ta’ ≥ 2 ċm.

Il-pazjenti kienu kkurati qabel b’NSAIDs (86%), DMARDs (80%), u kortikosterojdi (24%). Pazjenti li kienu fuq it-terapija b’methotrexate (stabbli għal ≥ xahrejn) setgħu jkomplu fuq doża stabbli ta’

≤ 25 mg/fil-ġimgħa ta’ methotrexate. Dożi ta’ 25 mg ta’ etanercept (ibbażati fuq tagħrif minn studju fuq id-dożi mill-pazjenti b’artrite rewmatojde) jew plaċebo, ingħataw taħt il-ġilda darbtejn f’ġimgħa għal sitt xhur. Fi tmiem tal-istudju double-blind, il-pazjenti setgħu jidħlu fi studju fit-tul tat-tip open- label extension, għal tul ta’ żmien sa sentejn.

Ir-risponsi kliniċi kienu espressi f’perċentwali tal-pazjenti li kisbu rispons ta’ ACR 20, 50 u 70, u f’perċentwali ta’ titjib fil-Kriterji tar-Rispons tal-Artrite Psorjatika (PsARC). Ir-riżultati jidhru fil- qosor fit-tabella t’hawn taħt:

Risponsi ta’ pazjenti b’artrite psorjatika fi prova kkontrollata bil-plaċebo

Rispons ta’ Artrite Psorjatika

% ta’ Pazjenti

 

Plaċebo

Etanercepta

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

It-tielet xahar

59b

 

Is-sitt xahar

50b

ACR 50

It-tielet xahar

38b

 

Is-sitt xahar

37b

ACR 70

It-tielet xahar

11b

 

Is-sitt xahar

9c

PsARC

It-tielet xahar

72b

 

Is-sitt xahar

70b

a 25 mg ta’ etanercept taħt il

-ġilda darbtejn f’ġimgħa

 

b p < 0.001, etanercept vs. placebo

 

 

c p < 0.01, etanercept vs. placebo

 

 

 

 

 

Fost il-pazjenti b’artrite psorjatika li rċivew etanercept, ir-risponsi kliniċi kienu apparenti fiż-żmien tal-ewwel viżta (4 ġimgħat) u nżammu matul is-6 xhur tat-terapija. Etanercept kien b’mod sinifikanti aħjar mill-plaċebo meta tkejlet l-attività tal-marda (p < 0.001), u r-risponsi kienu simili bi jew mingħajr it-terapija fl-istess ħin b’methotrexate. Il-kwalità tal-ħajja f’pazjenti b’artrite psorjatika kienet evalwata f’kull punt ta’ żmien bl-użu tal-indiċi tad-diżabilità tal-HAQ. Il-punteġġ tal-indiċi tad- diżabilità kien b’mod sinifikanti aħjar f’kull punt ta’ żmien f’pazjenti bl-artrite psorjatika kkurati b’etanercept, meta mqabbel mal-plaċebo (p < 0.001).

Il-bidliet radjografiċi kienu evalwati fl-istudju dwar l-artrite psorjatika. Radjografiji tal-idejn u l- polzijiet inkisbu fil-linja bażi u wara 6, 12, u 24 xahar. It-TSS modifikat wara 12-il xahar hu ppreżentat fit-tabella ta’ hawn taħt. F’analiżi li fiha l-pazjenti kollha li ħarġu mill-istudju għal xi raġuni kienu kkunsidrati li kellhom progress, il-perċentwali ta’ pazjenti mingħajr progressjoni (bidla fit-TSS ta’ ≤ 0.5) wara 12-il xahar kien ogħla fil-grupp ta’ etanercept meta mqabbel mal-grupp tal- plaċebo (73% vs. 47%, rispettivament, p ≤ 0.001). L-effett ta’ etanercept fuq il-progressjoni radjografika nżamm f’pazjenti li komplew bil-kura matul it-tieni sena. It-tnaqqis tal-ħsara periferali tal-ġogi kien osservat f’pazjenti b’involviment simmetriku poliartikulari tal-ġogi.

Il-medja (SE) tal-bidla annwalizzata mil-linja bażi b’punteġġ totali sharp

Ħin

Plaċebo

Etanercept

(n = 104)

(n = 101)

 

Xahar 12

1.00 (0.29)

-0.03 (0.09)a

SE = standard error

 

 

a p = 0.0001

 

 

Il-kura b’etanercept irriżultat fit-titjib tal-funzjoni fiżika matul il-perjodu double-blind, u dan il- benefiċċju nżamm matul l-esponiment fit-tul sa sentejn.

M’hemmx biżżejjed evidenza tal-effikaċja ta’ etanercept f’pazjenti li kellhom artropatiji psorjatiċi bħall-ankylosing spondylitis u artrite mutilans minħabba n-numru żgħir ta’ pazjenti li kienu studjati.

Ma sar l-ebda studju fejn intuża l-kors ta’ dożi ta’ 50 mg darba fil-ġimgħa f’pazjenti b’artrite psorjatika. L-evidenza ta’ effikaċja għall-kors ta’ dożaġġ ta’ darba fil-ġimgħa f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti hi bbażata fuq dejta mill-istħarriġ ta’ pazjenti b’ankylosing spondylitis.

Pazjenti adulti li għandhom ankylosing spondylitis

L-effikaċja ta’ etanercept f’ankylosing spondylitis kienet evalwata fi 3 studji randomised, double-blind li qabblu l-għoti ta’ 25 mg etanercept darbtejn fil-ġimgħa mal-plaċebo. Total ta’ 401 pazjent kienu rreġistrati li fosthom 203 kienu kkurati b’etanercept. L-ikbar numru f’dawn l-istudji (n = 277) kienu pazjenti ta’ bejn it-18 u s-70 sena u li kellhom ankylosing spondylitis definita bħala punteġġ fuq l- iskala analoga viżwali (VAS) ta’ ≥ 30 għal medja ta’ żmien u intensità ta’ ebusija ta’ filgħodu flimkien ma’ punteġġi VAS ta’ ≥ 30 għal mill-inqas 2 minn dawn it-3 parametri li ġejjin: evalwazzjoni globali tal-pazjent; valuri medji tal-VAS għal uġigħ fid-dahar matul il-lejl u wġigħ totali fid-dahar; medja ta’ 10 domandi fuq il-Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI). Pazjenti li jirċievu DMARDs, NSAIDS jew kortikosterjodi setgħu jkomplu jeħduhom fuq dożi stabbli. Pazjenti b’ankilożi kompleta tas-sinsla ma kinux inklużi fl-istudju. Dożi ta’ 25 mg ta’ etanercept (ibbażati fuq studji dwar is-sejbiet tad-doża f’pazjenti bl-artrite rewmatojde) jew plaċebo ngħataw taħt il-ġilda darbtejn f’ġimgħa għal sitt xhur f’138 pazjent.

Il-kejl ewlieni tal-effikaċja (ASAS 20) kienet titjib ta’ ≥ 20% f’mill-inqas 3 mill-4 dominji tal- Evalwazzjoni f’Ankylosing Spondylitis (ASAS) (evalwazzjonijiet globali tal-pazjent, uġigħ fid-dahar, BASFI, u infjammazzjoni) u n-nuqqas ta’ deterjorament fid-dominju li jkun fadal. Risponsi ASAS 50 u 70 użaw l-istess kriterji b’titjib ta’ 50% jew ta’ 70% rispettivament.

Meta mqabbla mal-plaċebo, il-kura b’etanercept irriżultat f’titjib sinifikanti f’ASAS 20, ASAS 50 u ASAS 70 sa minn ġimagħtejn wara li nbdiet it-terapija.

Risponsi ta’ pazjenti b’ankylosing spondylitis fi studju kkontrollat bil-plaċebo

 

% ta’ Pazjenti

 

Rispons ta’ Ankylosing

Plaċebo

Etanercept

Spondylitis

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

Ġimagħtejn

46a

3 xhur

60a

6 xhur

58a

ASAS 50

 

 

Ġimagħtejn

24a

3 xhur

45a

6 xhur

42a

ASAS 70

 

 

Ġimagħtejn

12b

3 xhur

29b

6 xhur

28b

a p < 0.001, etanercept vs. plaċebo

 

 

b p = 0.002, etanercept vs. plaċebo

 

 

Fost il-pazjenti b’ankylosing spondylitis li rċivew etanercept, ir-risponsi kliniċi kienu apparenti fl- ewwel viżta (ġimagħtejn) u komplew matul is-sitt xhur tat-terapija. Ir-risponsi kienu simili f’pazjenti li kienu qed jieħdu jew ma kinux qed jieħdu terapiji oħrajn fl-istess ħin fil-linja bażi.

Riżultati simili nkisbu f’żewġ studji iżgħar fuq pazjenti b’ankylosing spondylitis.

Fir-raba’ studju, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ 50 mg ta’ etanercept (żewġ injezzjonijiet taħt il-ġilda ta’ 25 mg) mogħtija darba fil-ġimgħa vs. 25 mg ta’ etanercept mogħtija darbtejn fil-ġimgħa kienu evalwati fi studju double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo ta’ 356 pazjent b’ankylosing spondylitis attiva. Il-profili tas-sigurta u l-effikaċja tal-korsijiet ta’ 50 mg darba fil-ġimgħa jew ta’ 25 mg darbtejn fil-ġimgħa kienu simili.

Pazjenti adulti bi spondiloartrite assjali mhux radjografika

L-effikaċja ta’ etanercept f’pazjenti bi spondiloartrite assjali mhux radjografika (nr-AxSpa) ġiet evalwata fi studju każwali, double-blind u kkontrollat bil-plaċebo ta’ 12-il ġimgħa. L-istudju evalwa 215-il pazjent adult (popolazzjoni modifikata b’intenzjoni li tiġi kkurata) b’nr-AxSpa attiva (18 sa 49 sena), definiti bħala dawk il-pazjenti li ssodisfaw il-kriterji tal-klassifikazzjoni ASAS ta’ spondiloartrite assjali iżda li ma ssodisfawx il-kriterji modifikati ta’ New York għal AS. Il-pazjenti kienu wkoll meħtieġa jkollhom rispons inadegwat jew intolleranza għal żewġ NSAIDs jew aktar. Fil- perjodu double-blind, il-pazjenti rċevew etanercept 50 mg kull ġimgħa jew plaċebo għal 12-il ġimgħa. Il-miżura ewlenija tal-effikaċja (ASAS 40) kienet titjib ta’ 40% f’mill-inqas tlieta mill-erba’ oqsma ASAS u nuqqas ta’ deterjorament fil-qasam li fadal. Il-perjodu double-blind kien segwit minn perjodu b’tikketta mikxufa li matulu l-pazjenti kollha rċevew etanercept 50 mg fil-ġimgħa sa 92 ġimgħa addizzjonali. Saru MRIs tal-ġog sakroiljaku u tas-sinsla biex tiġi evalwata l-infjammazzjoni fil-linja bażi u fil-ġimgħat 12 u 104.

Meta mqabbla ma’ plaċebo, il-kura b’etanercept wasslet għal titjib statistikament sinifikanti fl-ASAS 40, l-ASAS 20 u l-ASAS 5/6. Titjib sinifikanti kien osservat ukoll għar-remissjoni parzjali tal-ASAS u BASDAI 50. Ir-riżultati tal-ġimgħa 12 huma murija fit-tabella t’hawn taħt.

Rispons tal-effikaċja fi studju kkontrollat bil-plaċebo ta’ nr-AxSpa: Perċentwali ta’ pazjenti li kisbu l-endpoints

Risponsi kliniċi double-blind

Plaċebo

Etanercept

fil-ġimgħa 12

n = 106 sa 109*

n = 103 sa 105*

ASAS** 40

15.7

32.4b

ASAS 20

36.1

52.4c

10.4

33.0a

Remissjoni parzjali fuq ASAS

11.9

24.8c

BASDAI***50

23.9

43.8b

* Xi pazjenti ma pprovdewx dejta sħiħa għal kull endpoint **ASAS=Soċjetà Internazzjonali ta’ Evalwazzjonijiet ta’ Spondiloartrite

***Indiċi ta’ Attività tal-Marda Spondilite Ankilosing ta’ Bath

a: p < 0.001, b: < 0.01 u c: < 0.05, rispettivament bejn etanercept u plaċebo

Fil-ġimgħa 12, kien hemm titjib statistikament sinifikanti fil-punteġġ tal-SPARCC (Konsorzju tal- Kanada għar-Riċerka dwar l-Ispondiloartrite) għall-ġog sakroiljaku (SIJ) kif imkejjel mill-MRI għal pazjenti li kienu qed jirċievu etanercept. Il-bidla medja aġġustata mil-linja bażi kienet ta’ 3.8 għall- pazjenti li kienu qed jirċievu kura b’etanercept (n = 95) kontra 0.8 għal dawk li kienu qed jirċievu kura bi plaċebo (n = 105) (p < 0.001). Fil-ġimgħa 104, it-tibdil medju mil-linja bażi fil-punteġġ SPARCC imkejjel fuq MRI għall-individwi kollha kkurati b’etanercept kien 4.64 għall-SIJ (n = 153) u 1.40 is- sinsla (n = 154).

Etanercept wera titjib akbar li kien statistikament sinifikanti mil-linja bażi sal-ġimgħa 12 meta mqabbel ma’ plaċebo f’ħafna mill-valutazzjonijiet tal-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa u f’valutazzjonijiet tal-funzjoni fiżika, inklużi BASFI (Indiċi Funzjonali Spondilite Ankilosing ta’ Bath), il-Punteġġ Globali tal-Istat tas-Saħħa EuroQol 5D u l-Punteġġ tal-Komponent Fiżiku SF-36.

Ir-risponsi kliniċi fost pazjenti b’nr-AxSpa li rċevew etanercept kienu evidenti waqt l-ewwel vista (ġimagħtejn) u nżammu sa sentejn ta’ terapija. Titjib fil-kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa u fil- funzjoni fiżika nżammu wkoll sa sentejn ta’ terapija. Id-dejta ta’ sentejn ma żvelatx xi sejbiet tas- sigurtà ġodda. Fil-ġimgħa 104, 8 individwi avvanzaw għal punteġġ ta’ Grad 2 bilaterali fuq Raġġi-X tas-sinsla skont il-Grad Radjoloġiku ta’ New York modifikat, indikattiv ta’ spondiloartropatija assjali.

Pazjenti adulti bi psorjasi tal-plakka

Etanercept hu rakkomandat għall-użu f’pazjenti kif definit f’sezzjoni 4.1. Pazjenti li “naqsu milli jirrispondu” mill-popolazzjoni fil-mira huma definiti minn rispons insuffiċjenti (PASI < 50 jew PGA inqas minn tajba) jew deterjorament tal-marda waqt l-għoti tal-kura, u li ngħataw dożi adegwati għal tul ta’ żmien suffiċjenti biex jiġi evalwat ir-rispons b’tal-inqas kull waħda mit-tliet terapiji sistemiċi kif disponibbli.

L-effikaċja ta’ etanercept meta mqabbla ma’ terapiji sistemiċi oħra f’pazjenti bi psorjasi minn moderata sa severa (li rrispondiet għal terapiji sistemiċi oħra) ma ġietx evalwata fi studji li qabblu etanercept direttament ma’ terapiji sistemiċi oħrajn. Minflok, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ etanercept kienu evalwati f’erba’ studji randomised, double-blind u kkontrollati bil-plaċebo. L-endpoint tal- effikaċja primarja fl-erba’ studji kollha kien il-proporzjon ta’ pazjenti f’kull grupp ta’ kura li kisbu PASI 75 (i.e., mill-inqas 75% titjib fil-punteġġ tal-Psoriasis Area and Severity Index mil-linja bażi) wara 12-il ġimgħa.

Studju 1 kien studju ta’ Fażi 2 f’pazjenti bi psorjasi tal-plakka klinikament stabbli imma attiva li tinvolvi ≥ 10% tal-erja tal-wiċċ tal-ġisem li kellhom ≥ 18-il sena. Mija u tnax-il pazjent (112) intgħażlu b’mod każwali biex jingħataw doża ta’ 25 mg ta’ etanercept (n = 57) jew plaċebo (n = 55) darbtejn fil-ġimgħa għal 24 ġimgħa.

Studju 2 evalwa 652 pazjent bi psorjasi tal-plakka kronika billi ntużaw l-istess kriterji ta’ inklużjoni bħal fi studju 1 biż-żieda ta’ minimu ta’ psoriasis area and severity index (PASI) ta’ 10 waqt l-

iscreening. Etanercept ingħata f’dożi ta’ 25 mg darba fil-ġimgħa, 25 mg darbtejn fil-ġimgħa jew

50 mg darbtejn fil-ġimgħa għal 6 xhur konsekuttivi. Waqt l-ewwel 12-il ġimgħa tal-perjodu tal-kura double-blind, pazjenti ngħataw il-plaċebo jew waħda mit-tliet dożi ta’ etanercept t’hawn fuq. Wara tnax-il ġimgħa ta’ kura, pazjenti fil-grupp tal-plaċebo bdew il-kura blinded b’etanercept (25 mg darbtejn fil-ġimgħa); pazjenti fil-grupp tal-kura attiv komplew sa ġimgħa 24 fuq id-doża li fiha ntgħażlu b’mod każwali fil-bidu nett.

Studju 3 evalwa 583 pazjent u kellu l-istess kriterji ta’ inkluzjoni bħal studju 2. Pazjenti f’dan l-istudju ngħataw doża ta’ 25 mg jew 50 mg etanercept, jew il-plaċebo darbtejn fil-ġimgħa għal 12-il ġimgħa u wara l-pazjenti kollha ngħataw 25 mg etanercept open-label darbtejn fil-ġimgħa għal 24 ġimgħa addizzjonali.

Studju 4 evalwa 142 pazjent u kellu kriterji simili tal-inkluzjoni bħal studji 2 u 3. Pazjenti f’dan l- istudju ngħataw doża ta’ 50 mg etanercept jew il-plaċebo darba fil-ġimgħa għal 12-il ġimgħa, u wara l-pazjenti kollha ngħataw 50 mg etanercept open-label darba fil-ġimgħa għal 12-il ġimgħa addizzjonali.

Fi studju 1, il-grupp tal-kura b’etanercept kellu proporzjon ogħla ta’ pazjenti b’rispons PASI 75 f’ġimgħa 12 (30%) meta mqabbel mal-grupp ikkurat bil-plaċebo (2%) (p < 0.0001). F’ġimgħa 24, 56% tal-pazjenti fil-grupp ikkurat b’etanercept kienu kisbu l-PASI 75 meta mqabbla ma’ 5% tal- pazjenti kkurati bil-plaċebo. Ir-riżultati ewlenin tat-2, it-3 u r-4 studju jidhru hawn taħt.

Risponsi ta’ pazjenti bi psorjasi fi studji 2, 3 u 4

 

 

 

Studju 2

 

 

Studju 3

 

 

Studju 4

 

 

Plaċe

 

Etanercept

 

Plaċeb

Etanercept

Plaċeb

Etanercept

 

 

 

 

 

25 mg

50 mg

50 mg

50 mg

Rispons

bo

25 mg BIW

50 mg BIW

o

o

 

 

 

 

 

 

BIW

BIW

 

QW

QW

(%)

n =

n =

n =

n =

n =

n =

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

ġimg

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

ġimgħ

 

ħa 12

a 12

a 24a

a 12

a 24a

a 12

a 12

a 12

a 12

a 12

a 24a

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ċar jew

34*

49*

39*

57*

39*

kważi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ċar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0.0001 meta mqabbel mal-plaċebo

a L-ebda paraguni statistiċi mal-plaċebo ma saru f’ġimgħa 24 fi Studju 2 u 4 għax il-grupp oriġinali tal-plaċebo beda jingħata 25 mg ta’ etanercept darbtejn fil-ġimgħa (BIW) jew 50 mg darba fil-ġimgħa (QW) minn ġimgħa 13 sa ġimgħa 24.

b Dermatologist Static Global Assessment. Ċar jew kważi ċar definiti bħala 0 jew 1 fuq skala 0 sa 5.

Fost pazjenti bi psorjasi tal-plakka li ngħataw etanercept, risponsi sinifikanti meta mqabbla mal- plaċebo kienu apparenti fiż-żmien tal-ewwel viżta (ġimagħtejn) u nżammu matul l-24 ġimgħa tat- terapija.

Studju 2 kellu wkoll perjodu fejn il-mediċina ma ngħatatx li matulu l-pazjenti li kienu kisbu titjib PASI ta’ mill-inqas 50% f’ġimgħa 24 kellhom il-kura mwaqqfa. Il-pazjenti kienu osservati mingħajr kura għall-okkorrenza ta’ rebound (PASI ≥ 150% tal-linja bażi) u għaż-żmien li kellu jgħaddi biex ikollhom rikaduta (imfissra bħala telf ta’ mill-inqas nofs it-titjib miksub bejn il-linja bażi u ġimgħa 24). Waqt il-perjodu ta’ żmien fejn ma ħadux il-mediċina, is-sintomi tal-psorjasi gradwalment ġew lura bi żmien medjan tar-rikaduta tal-marda ta’ 3 xhur. Ma kienu osservati l-ebda rebound flare tal- marda u l-ebda reazzjonijiet avversi serji relatati mal-psorjasi. Kien hemm xi evidenza li tappoġġja l- benefiċċju tal-kura mill-ġdid b’etanercept f’pazjenti li fil-bidu nett irrispondew għall-kura.

Fi studju 3, il-maġġoranza tal-pazjenti (77%) li fil-bidu nett intgħażlu b’mod każwali għal 50 mg darbtejn fil-ġimgħa u li kellhom id-doża tagħhom ta’ etanercept imnaqqsa f’ġimgħa 12 għal 25 mg darbtejn fil-ġimgħa, żammew ir-rispons PASI 75 tagħhom sa ġimgħa 36. Għal pazjenti li ngħataw 25 mg darbtejn fil-ġimgħa matul l-istudju, ir-rispons PASI 75 kompla jitjieb bejn il-ġimgħat 12 u 36.

Fi studju 4, il-grupp ikkurat b’etanercept kellu proporzjon ogħla ta’ pazjenti b’PASI 75 f’ġimgħa 12 (38%) meta mqabbel mal-grupp ikkurat bil-plaċebo (2%) (p < 0.0001). Għal pazjenti li rċivew 50 mg darba fil-ġimgħa matul l-istudju kollu, ir-risponsi tal-effikaċja komplew jitjiebu, b’71% li laħqu PASI 75 f’ġimgħa 24.

Fi studji open-label fit-tul (li damu sa 34 xahar) fejn etanercept ingħata mingħajr interruzzjoni, ir- risponsi kliniċi kienu sostnuti u s-sigurtà kienet komparabbli ma’ dik fi studji li damu inqas żmien.

Analiżi tad-dejta tal-istudji kliniċi ma żvelat l-ebda karatteristiċi tal-marda fil-linja bażi li setgħu jgħinu lit-tobba biex jagħżlu l-iktar għażla adattata tad-dożaġġ (intermittenti jew kontinwu). Konsegwentement, l-għażla ta’ terapija intermittenti jew kontinwa għandha tiġi bbażata fuq il- ġudizzju tat-tabib u fuq il-ħtiġijiet tal-pazjent individwali.

Antikorpi għal etanercept

Antikorpi għal etanercept kienu osservati fis-sera ta’ xi pazjenti li kienu kkurati b’etanercept. Dawn l- antikorpi ġeneralment kienu kollha non-newtralizzanti u huma temporanji. Jidher li m’hemm l-ebda korrelazzjoni bejn l-iżvilupp tal-antikorpi u r-rispons kliniku jew avvenimenti avversi.

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti pedjatriċi b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ etanercept ġew evalwati fi studju maqsum f’żewġ partijiet fejn 69 tifel u tifla b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ b'kors poliartikulari, li kellhom varjetà ta’ tipi tal-bidu ta’ artrite idjopatika taż-żgħażagħ (poliartrite, pawċiartrite, feġġa sistemika). Kienu studjati pazjenti ta’ bejn 4 u 17-il sena b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ b'kors poliartikulari bejn moderata u severa li ma fiqitx b’methotrexate jew li kienet intolleranti għal methotrexate; il-pazjenti baqgħu fuq doża waħda stabbli ta’ mediċina kontra l-infjammazzjoni li mhix sterojdi u/jew fuq prednisone (< 0.2 mg/kg/kuljum jew massimu ta’ 10 mg). Fl-ewwel parti, il-pazjenti kollha rċivew 0.4 mg/kg ta’ etanercept (massimu ta’ 25 mg kull doża) taħt il-ġilda darbtejn f’ġimgħa. Fit-tieni parti, il-pazjenti b’rispons kliniku wara 90 ġurnata, kienu randomised f’dawk li kellhom jibqgħu fuq etanercept u f’oħrajn biex jirċievu l-plaċebo għal erba’ xhur u jiġu evalwati għal xi żieda qawwija fl-intensità tal-marda. Ir-rispons tkejjel bl-ACR Pedi 30, definita bħala 30% titjib f’mill-inqas tlieta minn sitta, u 30% aggravament f’mhux aktar minn wieħed minn sitta tal-kriterji bażiċi magħżula tal-JRA, li jinkludu l-għadd ta’ ġogi attivi, limitazzjoni tal-moviment, evalwazzjonijiet globali tat-tabib u tal-pazjent/ġenitur, evalwazzjoni funzjonali u rata ta’ sedimentazzjoni taċ-ċelluli l-ħomor tad-demm (ESR). Żieda qawwija fl-intensità tal-marda kienet definita bħala 30% aggravament fi tlieta minn sitt kriterji bażiċi magħżula tal-JRA, u pazjenti b’30% titjib f’mhux aktar minn waħda minn sitt kriterji bażiċi magħżula tal-JRA u b’ta’ l-anqas żewġ ġogi attivi.

Fl-ewwel parti tal-istudju, 51 minn 69 (74%) tal-pazjenti wrew rispons kliniku u daħlu għat-tieni parti ta’ l-istudju. Fit-tieni parti, 6 minn 25 (24%) tal-pazjenti li baqgħu fuq etanercept kellhom żieda qawwija fl-intensità tal-marda meta mqabbla ma’ 20 minn 26 (77%) pazjent li rċivew il-plaċebo

(p = 0.007). Mill-bidu tat-tieni parti, iż-żmien medjan għal żieda qawwija fl-intensità tal-marda kien ta’ 116-il ġurnata għall-pazjenti li ħadu etanercept u 28 ġurnata għall-pazjenti li ħadu l-plaċebo. Mill- pazjenti li wrew rispons kliniku wara 90 jum u li daħlu għat-tieni parti ta’ l-istudju, xi wħud minnhom li baqgħu fuq etanercept komplew juru titjib mit-tielet xahar sas-seba’ xahar, filwaqt li dawk li ħadu l- plaċebo ma wrew l-ebda titjib.

Fi studju ta' estensjoni tas-sigurtà bit-tikketta mikxufa, 58 pazjent pedjatriku mill-istudju ta' hawn fuq (mill-età ta' 4 snin fi żmien ir-reġistrazzjoni) baqgħu jirċievu etanercept sa 10 snin. Ir-rati ta' avvenimenti avversi serji u ta' infezzjonijiet serji ma żdiedux b'espożizzjoni fit-tul.

Is-sigurtà għal perjodu ta’ żmien twil ta’ monoterapija ta’ etanercept (n = 103), etanercept flimkien ma’ methotrexate (n = 294), jew monoterapija ta’ methotrexate (n = 197) ġew evalwati għal massimu ta’ 3 snin f’reġistru ta’ 594 tifel/tifla ta’ bejn 2 u 18-il sena b’artrite taż-żgħażagħ idjopatika, li

39 minnhom kellhom bejn sentejn u 3 snin. B’mod ġenerali, l-infezzjonijiet ġew irrapportati b’mod iktar komuni f’pazjenti kkurati b’etanercept meta mqabbel ma’ methotrexate waħdu (3.8 kontra 2%), u l-infezzjonijiet assoċjati mal-użu ta’ etanercept kienu ta’ natura aktar severa.

Fi studju ieħor ta' fergħa waħda bit-tikketta mikxufa, 60 pazjent b'oligoartrite estiża (15-il pazjent ta' bejn sentejn u 4 snin, 23 pazjent ta' bejn 5 u 11-il sena u 22 pazjent ta' bejn 12 u 17-il sena), 38 pazjent b'artrite relatata ma' entesite (12 sa 17-il sena) u 29 pazjent b'artrite psorjatika (12 sa 17-il sena) ġew ikkurati b'etanercept f'doża ta' 0.8 mg/kg (sa massimu ta' 50 mg kull doża) mogħtija kull ġimgħa għal 12-il ġimgħa. F'kull wieħed mis-subtipi ta' JIA, il-maġġoranza tal-pazjenti ssodisfaw il-kriterji tal- ACR Pedi 30 u urew titjib kliniku fil-punti ta' tmiem sekondarji bħall-għadd ta' ġoġi sensittivi u valutazzjoni globali tat-tabib. Il-profil tas-sigurtà kien konsistenti ma' dak osservat fi studji JIA oħrajn.

Ma sarux studji f’pazjenti b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ poliartikulari sabiex jiġu evalwati l-effetti tat-terapija b’etanercept li kompliet f’pazjenti li ma kellhomx rispons fl-ewwel 3 xhur mill-bidu tat- terapija b’etanercept. Barra minn hekk, ma sarux studji biex jivvalutaw l-effetti tal-waqfien jew tat- tnaqqis tad-doża rakkomandata ta’ etanercept wara l-użu fit-tul tagħha f’pazjenti b’JIA.

Pazjenti pedjatriċi bi psorjasi tal-plakka

L-effikaċja ta’ etanercept kienet evalwata fi studju randomised, double-blind, u kkontrollat bil-plaċebo li sar fuq 211-il pazjent pedjatriku bejn l-4 u 17-il sena, li kellhom psorjasi tal-plakka minn moderata sa severa (kif definita minn punteġġ sPGA ta’ ≥ 3, li tinvolvi ≥ 10% tal-BSA, u PASI ta’ ≥ 12). Il- pazjenti eliġibbli kellhom storja medika li kienu jirċievu fototerapija jew terapija sistemika jew li ma kinux ikkontrollati b’mod adegwat fuq terapija topika.

Il-pazjenti rċivew etanercept 0.8 mg/kg (sa 50 mg) jew il-plaċebo darba f’ġimgħa għal 12-il ġimgħa. F’ġimgħa 12, iktar pazjenti li kienu randomised għal etanercept kellhom risponsi pożittivi tal-effikaċja (eż. PASI 75) milli minn dawk li kienu randomised għal plaċebo.

Riżultati tal-Psorjasi Pedjatrika tal-Plakka f’Ġimgħa 12

 

Etanercept

 

 

0.8 mg/kg Darba fil-

 

 

Ġimgħa

Plaċebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

 

 

 

sPGA “ċara” jew “minima”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Taqsira: sPGA-static Physician Global Assessment a p < 0.0001 meta mqabbel mal-plaċebo

Wara l-kura double-blind ta’ 12-il ġimgħa, il-pazjenti kollha rċivew etanercept 0.8 mg/kg (sa 50 mg) darba f’ġimgħa għal 24 ġimgħa addizzjonali. Ir-risponsi osservati matul il-perjodu open-label kienu simili għal dawk osservati fil-perjodu double-blind.

Matul perjodu randomised meta l-pazjenti ma baqgħux jieħdu l-mediċina, iktar pazjenti b’mod sinifikanti li kienu re-randomised għall-plaċebo kellhom rikaduta tal-marda (telf tar-rispons PASI 75) meta mqabbel ma’ pazjenti li kienu re-randomised għal etanercept. Mat-tkomplija tat-terapija, ir- risponsi nżammu sa 48 ġimgħa.

Is-sikurezza u l-effikaċja fit-tul ta’ etanercept 0.8 mg/kg (sa 50 mg) darba fil-ġimgħa ġew ivvalutati fi studju ta’ estensjoni b’tikketta mikxufa ta’ 181 suġġett pedjatriku bi psorjasi tal-plakka għal massimu ta’ sentejn apparti l-istudju ta’ 48 ġimgħa diskuss hawn fuq. L-esperjenza fit-tul b’etanercept ġeneralment kienet komparabbli mal-istudju oriġinali ta’ 48 ġimgħa u ma uriet ebda sejbiet ġodda mil- lat ta’ sigurtà.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-valuri ta’ etanercept fis-serum kienu stabbliti bil-metodu Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), li bih jistgħu jiġu osservati l-prodotti ta’ degradazzjoni li jagħmlu reazzjoni għal ELISA, kif ukoll is-sustanza originali.

Assorbiment

Etanercept hu assorbit bil-mod mis-sit tal-injezzjoni taħt il-ġilda, u jilħaq il-konċentrazzjoni massima madwar 48 siegħa wara doża waħda. Il-bijodisponibiltà assoluta hi ta’ 76%. B’dozi ta’ darbtejn f’ġimgħa, hu antiċipat li l-konċentrazzjonijet fissi huma bejn wieħed u ieħor darbtejn ogħla minn dawk osservati b’dożi waħidhom. Wara doża waħda taħt il-ġilda ta’ 25 mg ta’ etanercept, il-medja tal- konċentrazzjoni massima fis-serum osservata f’voluntiera b’saħħithom kienet ta’ 1.65 ± 0.66 μg/mL, u l-erja ta’ taħt il-kurva kienet ta’ 235 ± 96.6 μg × h/mL

Profili medji tal-konċentrazzjoni fis-serum fl-istat fiss f’pazjenti b’RA kkurati kienu Cmax ta’ 2.4 mg/L

vs. 2.6 mg/L, Cmin ta’ 1.2 mg/L vs. 1.4 mg/L u AUC parzjali ta’ 297 mg × h/L vs. 316 mg × h/L għal 50 mg etanercept darba fil-ġimgħa (n = 21) vs. 25 mg etanercept darbtejn fil-ġimgħa (n = 16),

rispettivament. Fi studju open-label, single-dose, two-treatment, crossover, f’voluntiera f’saħħithom, etanercept mogħti bħala injezzjoni waħda ta’ 50 mg/mL instab li kien bijoekwivalenti għal żewġ injezzjonijiet simultanji ta’ 25 mg/mL.

F’analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’ankylosing spondylitis, l-AUCs fl-istat fiss ta’ etanercept kienu ta’ 466 μg × h/mL u 474 μg × h/mL għal 50 mg etanercept darba fil-ġimgħa (n = 154) u 25 mg darbtejn fil-ġimgħa (n = 148), rispettivament.

Distribuzzjoni

Hi meħtieġa kurva biesponenzjali biex tiddeskrivi l-kurva tal-konċentrazzjoni-ħin ta’ etanercept. Il- volum ċentrali tad-distribuzzjoni ta’ etanercept hu ta’ 7.6 L, waqt li l-volum tad-distribuzzjoni fl-istat fiss hu ta’ 10.4 L.

Eliminazzjoni

Etanercept jitneħħa bil-mod mill-ġisem. Il-half-life hi twila, madwar 70 siegħa. It-tneħħija hi ta’ madwar 0.066 L/h f’pazjenti bl-artrite rewmatojde, xi ftit aktar baxxa minn dik ta’ 0.11 L/h osservata f’voluntiera b’saħħithom. Flimkien ma’ dan, il-farmakokinetika ta’ etanercept f’pazjenti b’artrite rewmatojde, f’pazjenti b’ankylosing spondylitis u dawk bi psorjasi tal-plakka hi simili.

M’hemm l-ebda evidenza ta’ differenza farmakokinetika bejn l-irġiel u n-nisa.

Linearità

Il-proporzjonalità tad-doża ma ġietx evalwata formalment, iżda ma hemm ebda saturazzjoni apparenti ta’ eliminazzjoni tul il-medda tad-dożaġġ.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Għalkemm hemm l-eliminazzjoni tar-radjuattività fl-awrina wara l-għoti ta’ etanercept radjutikkettat f’pazjenti u f’voluntiera, ma ġietx osservata żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ etanercept f’pazjenti b’insuffiċjenza renali akuta. Il-preżenza ta’ insuffiċjenza renali m’għandux ikollha bżonn ta’ bidla fid- doża.

Indeboliment epatiku

Żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ etanercept ma ġewx osservati f’pazjenti b’kollass epatiku akut. Il- preżenza ta’ indeboliment epatiku ma għandhiex teħtieġ bidla fid-dożaġġ.

Anzjani

L-impatt tal-età avvanzata kien studjat f’analiżi farmakokinetika ta’ konċentrazzjonijiet ta’ etanercept fis-serum f’populazzjoni ta’ età avvanzata. L-istimi u l-volum tat-tneħħija f’pazjenti ta’ bejn 65 u

87 sena kienu simili f’pazjenti li kellhom inqas minn 65 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

Pazjenti pedjatriċi b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ

Fi studji b’etanercept fuq 69 pazjent (ta’ bejn 4 u 17-il sena) b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ b'kors poliartikulari, 0.4 mg/kg etanercept ingħata darbtejn f’ġimgħa għal tliet xhur. Il-profili tal- konċentrazzjoni fis-serum kienu simili għal dawk il-pazjenti adulti li kellhom l-artrite rewmatojde. L- iżgħar tfal (ta’ 4 snin) kellhom tneħħija mnaqqsa (żieda fit-tneħħija meta normalizzata skond il-piż) meta mqabbla ma’ tfal akbar (ta’ 12-il sena) u ma’ l-adulti. Simulazzjoni tad-dożaġġ turi li waqt tfal ta’ età akbar (ta’ bejn 10 u 17-il sena) ser ikollhom livelli ta’ serum qrib dawk osservati fl-adulti, tfal iżgħar ikollhom livelli ferm iktar baxxi.

Pazjenti pedjatriċi bi psorjasi tal-plakka

Pazjenti bi psorjasi pedjatrika tal-plakka (bejn l-4 u s-17-il sena) ingħataw 0.8 mg/kg (sa doża massima ta’ 50 mg kull ġimgħa) ta’ etanercept darba f’ġimgħa sa 48 ġimgħa. Il-medja tal- konċentrazzjonijiet minimi fis-serum fl-istat fiss varjat minn 1.6 sa 2.1 mcg/mL f’ġimgħat 12, 24, u 48. Dawn il-konċentrazzjonijiet medji f’pazjenti bi psorjasi pedjatrika tal-plakka kienu simili għal dawk il-konċentrazzjonijiet osservati f’pazjenti b’artrite idjopatika taż-żgħażagħ (ikkurati b’0.4 mg/kg ta’ etanercept darbtejn f’ġimgħa, sa doża massima ta’ 50 mg kull ġimgħa). Dawn il- konċentrazzjonijiet medji kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti adulti bi psorjasi tal-plakka kkurati b’25 mg ta’ etanercept darbtejn f’ġimgħa.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fl-istudji tossikoloġiċi b’etanercept, l-ebda limitu ta’ doża jew tossiċità f’xi organu magħżul ma kienu evidenti. Etanercept kien ikkunsidrat li mhuwiex ġenotossiku minn serje ta’ studji in vitro u in vivo. Studji dwar il-karċinoġeniċità u evalwazzjonijiet standard tal-fertilità u t-tossiċità ta’ wara t-twelid ma sarux b’etanercept minħabba l-iżvilupp ta’ antikorpi li jinnewtralizzaw f’annimali gerriema.

Etanercept ma kkaġuna l-ebda letalità jew xi sinjali li setgħu jiġu osservati ta’ tossiċità fil-ġrieden jew fil-firien wara li ngħataw doża waħda taħt il-ġilda ta’ 2,000 mg/kg jew doża waħda fil-vina ta’

1,000 mg/kg. Etanercept ma kkawżax tossiċità li tillimita d-doża jew tossiċità fl-organu fil-mira fix- xadini tat-tip cynomolgus wara li ngħataw injezzjonijiet taħt il-ġilda darbtejn fil-ġimgħa għal 4 jew 26 ġimgħa konsekuttiva b’doża (15 mg/kg) li rriżultat f’konċentrazzjoni tal-mediċina fis-serum ibbażata fuq l-AUC li kienet aktar minn 27 darba iktar minn dak miksub fil-bniedem bid-doża rakkomandata ta’ 25 mg.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sucrose

Sodium chloride

Sodium dihydrogen phosphate monohydrate

Disodium hydrogen phosphate heptahydrate

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

30 xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°C – 8°C). Tagħmlux fil-friża.

Żomm is-siringi mimlija għal-lest fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl

Wara li toħroġ is-siringa jew pinna mill-friġġ, stenna madwar 30 minuta biex tippermetti lis-soluzzjoni ta’ Benepali fis-siringa jew fil-pinna tilħaq it-temperatura tal-kamra. M’għandek issaħħan bl-ebda mod ieħor. Imbagħad, l-użu immedjat huwa rakkomandat.

Benepali jista’ jinħażen f’temperatura ta’ massimu ta’ 25°C għal perjodu waħdieni ta’ massimu ta’ erba’ ġimgħat; wara dan il-perjodu qatt m’għandu jerġa’ jitpoġġa fi friġġ. Benepali għandu jintrema jekk ma jintużax fi żmien erba’ ġimgħat wara li jitneħħa minn friġġ.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

50 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest

Siringa mimlija għal-lest ta’ ħġieġ ċar (tip 1) b’labra ta’ azzar li ma jsaddadx, għatu tal-labra tal-lastku u planġer tal-lastku li fiha 0.98 mL ta’ soluzzjoni.

Benepali hu disponibbli f’pakketti li fihom 4 siringi mimlija għal-lest u pakketti multipli li fihom 12-il (3 pakketti ta’ 4) siringa mimlija għal-lest. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis- suq.

50 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

Pinna mimlija għal-lest li fiha siringa mimlija għal-lest ta’ Benepali. Is-siringa ġol-pinna hi magħmula minn ħġieġ ċar ta’ tip 1 b’labra ta’ azzar li ma jsaddadx ta’ 27 gauge, għatu tal-labra magħmul mil- lastku, u planġer tal-lastku.

Benepali hu disponibbli f’pakketti li fihom 4 pinen mimlija għal-lest u pakketti multipli li fihom 12-il (3 pakketti ta’ 4) pinna mimlija għal-lest. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis- suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

50 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest

Qabel l-injezzjoni, is-siringa mimlija għal-lest għal użu ta’ darba ta’ Benepali għandha titħalla tilħaq it-temperatura tal-kamra (madwar 30 minuta). L-għatu tal-labra m’għandux jitneħħa sakemm is- siringa mimlija għal-lest tilħaq it-temperatura tal-kamra. Is-soluzzjoni għandha tkun ċara sa ftit opalexxenti, mingħajr kulur, jew sa isfar ċar, u jista’ jkun fiha frak żgħar transluċidi jew bojod ta’ proteina.

Istruzzjonijiet komprensivi għall-għoti jingħataw fil-fuljett ta’ tagħrif, sezzjoni 7, “Istruzzjonijiet għall-użu”.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

50 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

Qabel l-injezzjoni, il-pinen mimlija għal-lest għal użu ta’ darba ta’ Benepali għandhom jitħallew jilħqu t-temperatura tal-kamra (madwar 30 minuta). L-għatu tal-labra m’għandux jitneħħa sakemm il-pinna mimlija għal-lest tilħaq it-temperatura tal-kamra. Billi tħares minn ġot-tieqa tal-ispezzjoni, is- soluzzjoni għandha tkun ċara sa ftit opalexxenti, mingħajr kulur, jew sa isfar ċar, u jista’ jkun fiha frak żgħar transluċidi jew abjad ta’ proteina.

Istruzzjonijiet komprensivi għall-għoti jingħataw fil-fuljett ta’ tagħrif, sezzjoni 7, “Istruzzjonijiet għall-użu”.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1074/001

EU/1/15/1074/002

EU/1/15/1074/003

EU/1/15/1074/004

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 14 Jannar 2016

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati