Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaBetaferon
Kodiċi ATCL03AB08
Sustanzainterferon beta-1b
ManifatturBayer AG  

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Betaferon 250 mikrogramma/ml, trab u solvent għas-soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

250 mikrogramma (8.0 miljun IU) Interferon beta-1b* rikombinanti f’kull ml meta rikostitwit. Betaferon fih 300 mikrogramma (9.6 miljun IU) interferon beta-1b rikombinanti f’kull kunjett. Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab sterili ta’ lewn abjad jew abjad jagħti fil-griż.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Betaferon huwa indikat għall-kura ta’

pazjenti b’każ wieħed ta’ demajlinazzjoni bi proċess ta’ infjammazzjoni attiva, jekk ikun serju biżżejjed li jeħtieġ kura b’kortikosterojdi fil-vini, jekk dijanjosi alternattiva ġiet eskluża, u jekk jiġi stabbilit li jinsabu f’riskju għoli li jiżviluppaw sklerożi multipla klinikament definittiva (ara sezzjoni 5.1).

pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti b’żewġ episodji ta’ rkadar jew iktar fl-aħħar sentejn.

pazjenti bi sklerożi multipla progressiva sekondarja bil-marda attiva, kif muri mill-irkadar.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Betaferon għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ din il-marda.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rrakkomandata ta’ Betaferon hija 250 mikrogrammi (8.0 miljun IU), li jinsabu f’1 ml tas- soluzzjoni rikostitwita (ara sezzjoni 6.6), li trid tiġi injettata taħt il-ġilda ġurnata iva u oħra le.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adoloxxenti. Madankollu, informazzjoni limitata li kienet ippubblikata tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà f’adoloxxenti minn 12 sa 16-il sena li kienu qed jirċievu Betaferon 8.0 miljun IU minn taħt il-ġilda kull jumejn huwa simili għal dak li kien osservat fl-adulti. M’hemm l-ebda informazzjoni dwar l-użu ta’ Betaferon fi tfal taħt 12-il sena. Għalhekk Betaferon m’għandux jintuża f’din il-popolazzjoni.

Ġeneralment fil-bidu tal-kura hija rrakkomandata tittrazzjoni tad-doża.

Il-pazjenti għandhom jinbdew b’doża ta’ 62.5 mikrogrammi (0.25 ml) li tingħata minn taħt il-ġilda ġurnata iva u ġurnata le, u li tiżdied bil-mod għal doża ta’ 250 mikrogramma (1.0 ml) ġurnata iva u

* magħmul permezz ta’ inġinerija ġenetika minn razza ta’ Escherichia coli.

ġurnata le (ara Tabella A). Jekk isseħħ xi reazzjoni avversa sinifikanti l-perijodu ta’ titrazzjoni jista’ jiġi aġġustat. Sabiex tintlaħaq effikaċja adegwata, għandha tintlaħaq doża ta’ 250 mikrogramma (1.0 ml) ġurnata iva u ġurnata le.

Tabella A: Skeda għal tittrazzjoni tad-doża*

jum ta’ kura

doża

volum

1, 3, 5

62.5

mikrogrammi

0.25

ml

7, 9, 11

mikrogramma

0.5

ml

13, 15, 17

187.5

Mikrogrammi

0.75

ml

19, 21, 23 et seq.

mikrogramma

1.0

ml

* Jekk isseħħ xi reazzjoni avversa sinifikanti l-perijodu ta’ titrazzjoni jista’ jiġi aġġustat.

L-aħjar doża għada mhix ċara għal kollox.

Attwalment, għadu mhux magħruf kemm pazjent għandu jdum jieħu din il-kura. Għall-pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti hemm tagħrif meħud wara l-bidu tal-kura taħt kundizzjonijiet kliniċi kkontrollati sa 5 snin u għal pazjenti bi sklerożi multipla progressiva sekondarja hemm tagħrif sa 3 snin. Għal sklerożi multipla li tirkadi u tbatti l-effikaċja tat-terapija ġiet murija għall-ewwel sentejn. It- tagħrif disponibbli għat-tliet snin l-oħra huwa konsistenti ma’ effikaċja tal-kura sostenuta tul il-perijodu kollu. F’pazjenti b’avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla, il-progressjoni għal sklerożi multipla definita klinikament kienet ittardjata b’mod sinifikanti fuq perijodu ta’ ħames snin.

Din il-kura mhux irrakkomandata f’pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti li kellhom inqas minn 2 episodji ta’ rkadar fl-aħħar sentejn jew f’pazjenti bi sklerożi multipla progressiva sekondarja li ma kellhomx mard attiv fl-aħħar sentejn.

Jekk il-pazjent ma jirrispondix għall-kura, per eżempju, jekk iseħħ progress regolari fl-EDSS għal 6 xhur jew ikun hemm il-ħtieġa ta’ kura b’tal-anqas 3 korsijiet ta’ ACTH jew kortikosterojdi waqt perijodu ta’ sena minnkejja terapija ta’ Betaferon, il-kura b’Betaferon għandha titwaqqaf.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-injezzjoni taħt il-ġilda.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

Bidu ta’ kura waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.6).

Pazjenti b’passat ta’ sensittività eċċessiva għal interferon-beta naturali jew rikombinanti,

 

albumina umana jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti li bħalissa għandhom depressjoni qawwija u/jew ħsibijiet ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet

 

4.4 u 4.8)

Pazjenti b’mard tal-fwied dekompensat (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 4.8)

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi fis-sistema immuni

L-għoti ta’ ċitokini lill-pazjenti b’gammopatija monoklonali eżistenti minn qabel kienet assoċjata mal- iżvilupp tas-sindrome sistemika ta’ tnixxija tal-kapillari, b’sintomi li jixbhu lil dawk ta’ xokk u b’konsegwenzi fatali.

Disturbi gastro-intestinali

F’każijiet rari, bl-użu ta’ Betaferon, kienet osservata pankreatite, li ta’ spiss kienet assoċjata ma’ ipertrigliċeridimja.

Disturbi fis-sistema nervuża

Betaferon għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li kellhom jew għandhom disturbi depressivi, b’mod partikolari dawk bi ħsibijiet ta’ suwiċidju (ara sezzjoni 4.3). Depressjoni u ħsibijiet ta’ suwiċidju huwa magħruf li jseħħu bi frekwenza akbar fil-popolazzjoni bi sklerosi multipla u f’assoċjazzjoni mal-użu ta’ interferon. Pazjenti kkurati b’Betaferon għandhom jingħataw parir biex jirrapportaw sintomi ta’ depressjoni u/jew ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju lit-tabib tagħhom minnufih. Pazjenti li għandhom depressjoni għandhom jiġu sorveljati mill-qrib waqt it-terapija b’Betaferon u kkurati skont il-bżonn. Għandu jiġi kkunsidrat waqfien tat-terapija b’Betaferon (ara wkoll sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Betaferon għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti b’passat ta’ aċċessjonijiet u lil dawk li qed jirċievu kura b’anti-epilettiċi, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhux ikkontrollata b’mod adegwat b’anti- epilettiċi (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Dan il-prodott fih albumina umana u għalhekk għandu riskju potenzjali għat-trasmissjoni ta’ mard ikkawżat minn virusis. Ma jistax jiġi eskluż ir-riskju ta’ trasmissjoni tal-marda ta’ Creutzfeld-Jacob (CJD).

Test tal-laboratorju

Huwa rrakkomandat li jsiru eżamijiet tal-funzjoni tat-tirojde regolari f’pazjenti b’passat ta’ funzjoni tat- tirojde ħażina jew hekk kif indikat kilinkament.

Flimkien ma’ dawk it-testijiet tal-laboratorju li ġeneralment huma meħtieġa biex jiġu sorveljati pazjenti bi sklerożi multipla, l-għadd sħiħ ta’ ċelluli tad-demm u l-għadd divrenzjali ta’ ċelluli bojod tad-demm, l-għadd ta’ plejtlits, u kimiċi tad-demm inkluż testijiet tal-funzjoni tal-fwied (eż. AST (SGOT), ALT

(SGPT) u γ-GT) huma rrakkomandati qabel il-bidu tal-kura b’Betaferon, u f’intervalli regolari wara l- introduzzjoni ta’ terapija b’Betaferon, u kull tant żmien wara dan fin-nuqqas ta’ sintomi kliniċi.

Pazjenti li għandhom anemija, tromboċitopenija, lewkopenija (waħedha jew fi kwalunkwe taħlita) għandu mnejn jeħtieġu sorveljanza aktar intensiva tal-għadd sħiħ ta’ ċelluli tad-demm, flimkien mal- għadd divrenzjali u l-għadd tal-plejtlits. Pazjenti li jiżviluppaw newtropenija għandhom jiġu sorveljati mill-qrib għall-iżvilupp ta’ deni jew infezzjonijiet. Kien hemm rapporti ta’ tromboċitopenija bi tnaqqis sostanzjali fl-għadd ta’ plejtlits.

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Waqt provi kiniċi f’pazjenti kkurati b’Betaferon, seħħew każijiet komuni ħafna ta’ żjidiet bla sintomi fit-transaminases fis-serum, li fil-biċċa l-kbira kienu ħfief u mhux permanenti. Bħal b’beta interferoni oħrajn, f’pazjenti kkurati b’Betaferon, kien hemm rapporti ta’ każijiet rari ta’ ħsara severa fil-fwied, inkluż każijiet ta’ insuffiċjenza tal-fwied. Ħafna drabi l-aktar avvenimenti serji, seħħew f’pazjenti li kienu esposti għal mediċini jew sustanzi oħra magħrufa li huma assoċjati ma’ epatotossicità jew fil- preżenża ta’ aktar minn kundizzjoni medika morbiduża waħda (eż. mard malinn b’metastasi, infezzjoni qawwija u sepsi, abbuż tal-alkoħol).

Pażjenti għandhom jiġu sorveljati għal sinjali ta’ ħsara fil-fwied. L-okkorrenza ta’ żjidiet fit- transaminases fis-serum għandha twassal għal sorveljanza mill-viċin u investigazzjoni bir-reqqa. Jekk il-livelli jogħlew b’mod sinifikanti jew jekk ikunu assoċjati ma’ sintomi kliniċi bħal suffejra, għandu jiġi kkunsidrat li titwaqqaf il-kura b’Betaferon. Jekk ma jkunx hemm evidenza klinika ta’ ħsara fil- fwied u wara li l-livelli ta’ enżimi tal-fwied jerġgħu għan-normal jista’ jiġi kkunsidrat bidu mill-ġdid tal-kura b’sorveljanza xierqa tal-funzjonijiet tal-fwied.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Għandu jkun hemm attenzjoni u sorveljanza mill-qrib għandha tiġi kkunsidrata meta interferon beta jingħata lil pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-kliewi.

Sindrome nefrotiku

Waqt kura bi prodotti ta’ interferon beta kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome nefrotiku b’nefropatiji eżistenti differenti inkluż glomerulosklerosi segmentali fokali b’kollass (FSGS - collapsing focal segmental glomerulosclerosis), marda b’bidla minima (MCD - minimal change disease),

glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN - membranoproliferative glomerulonephritis) u glomerulopatija tal-membrana (MGN - membranous glomerulopathy). Avvenimenti kienu rrappurtati f’diversi ħinijiet waqt il-kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrija, eż. edima, proteina fl-awrina u funzjoni renali indebolita, speċjalment f’pazjenti b’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront ta’ sindrome nefrotiku u għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tal-kura b’Betaferon.

Disturbi fil-qalb

Betaferon għandu jintuża b’attenzjoni ukoll f’pazjenti li jbatu minn disturbi fil-qalb eżistenti minn qabel. Pazjenti li għandhom mard tal-qalb sinifikanti eżistenti minn qabel, bħal insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, mard tal-arterji koronarji jew arritmija, għandhom jiġu sorveljati għall-aggravar tal- kundizzjoni kardijaka tagħhom, b’mod partikolari waqt il-bidu tal-kura b’Betaferon.

Waqt li Betaferon mhux magħruf li għandu xi tossiċità kardijaka li taġixxi direttament, sintomi tas- sindrome li tixbaħ lill-influwenza assoċjati ma’ interferoni beta jistgħu jkunu ta’ stress għall-pazjenti b’mard tal-qalb sinifikanti li kien jeżisti minn qabel. Waqt il-perijodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq waslu rapporti rari ħafna ta’ aggravar fl-istat kardijaku ta’ pazjenti b’mard tal-qalb sinifikanti li kien jeżisti minn qabel, temporanjament assoċjat ma’ bidu ta’ terapija b’Betaferon.

Kienu rrapportati każijiet rari ta’ kardjomijopatija. F’każ li jiġri dan u jkun hemm suspett ta’ assoċjazzjoni ma’ Betaferon, il-kura għandha titwaqqaf.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA - Thrombotic microangiopathy)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala purpura tromboċitopenika trombotika (TTP - thrombotic thrombocytopenic purpura) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS - haemolytic uraemic syndrome), inkluż każijiet fatali, ġew irrappurtati bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon beta. Karatteristiċi kliniċi bikrija jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl- għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ lactate dehydrogenase (LDH) fis-serum minħabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad-demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (b’konsiderazzjoni ta’ skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t-twaqqif immedjat ta’ Betaferon hu rakkomandat.

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Jistgħu jseħħu reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva (reazzjonijiet rari iżda severi u akuti bħal bronkospasżmu, anafilassi u urtikarja). Jekk ir-reazzjonijiet ikunu severi, Betaferon għandu jitwaqqaf u għandu jinbeda intervent mediku xieraq.

Nekrożi fil-lok tal-injezzjoni kienet irrapportata f’pazjenti li kienu qed jużaw Betaferon (ara sezzjoni 4.8). Din tista’ tkun estensiva u tista’ tinvolvi l-fascia tal-muskoli kif ukoll ix-xaħam u għalhekk tista’ twassal għall-formazzjoni ta’ ċikatriċi. Xi kultant ikun meħtieġ it-tneħħija ta’ tessut mejjet/marid u inqas ta’ spiss, trapjant tal-ġilda, u l-fejqan jista’ jieħu sa 6 xhur.

Jekk il-pazjent ikollu xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew ħruġ ta’ fluwidu minn fejn tingħata l-injezzjoni, il-pazjent għandu jingħata l-parir biex ikellem lit-tabib tiegħu/tagħha qabel ikompli bl-injezzjonijiet ta’ Betaferon.

Jekk il-pazjent ikollu feriti multipli, Betaferon għandu jitwaqqaf sakemm ikun hemm fejqan. Pazjenti b’ferita waħda jistgħu jkomplu b’Betaferon sakemm in-nekrosi ma tkunx estensiva ħafna, peress li xi pazjenti kellhom fejqan tan-nekrosi tal-parti minn fejn tingħata l-injezzjoni waqt li kienu qed jieħdu Betaferon.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fil-lok tal-injezzjoni, l-pazjenti għandhom jingħataw parir sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni mhux settika

jibdlu l-lok ta’ injezzjoni ma’ kull doża.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet fil-lok tal-injezzjoni tista’ titnaqqas bl-użu ta’ awto-injettatur. Fl-istudju pivitali ta’ pazjenti b’avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla intuża awto-injettur fil-maġġoranza tal-pazjenti. Reazzjonijiet fil-lok tal-injezzjoni kif ukoll nekrosi fil-lok tal-injezzjoni kienu osservati b’mod inqas frekwenti f’dan l-istudju meta mqabbel ma’ studji pivitali oħra

Il-proċedura tal-għoti tal-mediċina mill-pazjent stess għandha tiġi riveduta kull tant żmien speċjalment jekk kien hemm xi reazzjonijiet fil-lok tal-injezzjoni.

Immunoġeniċità

Bħal proteini terapewtiċi kollha, hemm potenzjal għal immunoġeniċità. Kampjuni tas-serum fi provi kliniċi kkontrollati kienu miġbura kull 3 xhur għal sorveljanza ta’ żvilupp ta’ antikorpi għal Betaferon.

Fil-provi kliniċi kkontrollati differenti fi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti u sklerożi multipla progressiva sekondarja, bejn 23% u 41% tal-pazjenti żviluppaw attività newtralizzanti għal interferon beta 1-b fis-serum li kienet ikkonfermata b’minn tal-anqas żewġ titri konsekuttivi pożittivi; minn dawn il-pazjenti, bejn 43% u 55% qalbu għal stat negattiv ta’ anti-korpi stabbli (skont żewġ titri negattivi konsekuttivi) matul il-perijodu ta’ osservazzjoni sussegwenti tal-istudju rispettiv.

F’dawn l-istudji l-iżvilupp ta’ attività li tinnewtralizza hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-effikaċja klinika biss fil-qasam mal-attività ta’ rkadar. Xi analiżi ssuġġerew li dan l-effett jista’ jkun akbar f’pazjenti li għandhom titri ogħla ta’ attività li tinnewtralizza.

Fl-istudju ta’ pazjenti b’avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla, l-attività newtralizzanti li kienet imkejla kull 6 xhur kienet osservata tal-inqas darba f’32% (89) tal-pazjenti kkurati mmedjatament b’Betaferon; minn dawn, 60% (53) marru lura għal stat negattiv ibbażat fuq l- aħħar valutazzjoni disponibbli fi żmien il-perijodu ta’ 5 snin. Matul dan il-perijodu, l-iżvilupp ta’ attività newtralizzanti kien assoċjat ma’ żieda sinifikanti ta’ leżjonijiet attivi ġodda u ta’ volum ta’ leżjonijiet T2 fuq magnetic resonance imaging. Madankollu, dan ma deherx li huwa assoċjat ma’ tnaqqis fl-effikaċja klinika (rigward iż-żmien għall-sklerożi multipla klinikament definita (CDMS), iż- żmien sa progressjoni kkonfermata fl-EDSS u r-rata ta’ rkadar).

Avvenimenti avversi ġodda ma kienux assoċjati mal-iżvilupp ta’ attività li tinnewtralizza.

Minn provi li saru in vitro intwera li Betaferon jirreaġixxi ma’ interferon beta naturali. Madankollu dan ma kienx investigat in vivo u s-sinifikanza klinika tiegħu għadha mhux aċċertata.

It-tagħrif li hemm dwar pazjenti li żviluppaw attività li tinnewtralizza u li spiċċaw it-terapija b’Betaferon huwa skars u mhux konklussiv.

Id-deċiżjoni biex titkompla jew titwaqqaf il-kura għandha tkun ibbażata fuq kull aspett tal-istat tal- marda tal-pazjent u mhux biss fuq l-istat tal-attività li tinnewtralizza.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni.

L-effett ta’ għoti ta’ 250 mikrogramma (8.0 miljun IU) Betaferon ġurnata iva u oħra le fuq il- metaboliżmu tal-mediċina f’pazjenti bi sklerożi multipla mhux magħruf. Tul ta’ kura sa 28 ġurnata b’kortikosterojdi jew b’ACTH f’każijiet ta’ rkadar kienu ttollerati sew f’pazjenti li kienu qed jirċievu Betaferon.

Minħabba nuqqas ta’ esperjenza klinika f’pazjenti bi sklerożi multipla, l-użu ta’ Betaferon flimkien ma’ immunomodulaturi għajr kortikosterojdi jew ACTH, mhux irrakkomandat.

L-interferoni kienu rrapportati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi tal-fwied li jiddependu fuq ic-ċitokromju P-450 fil-bnedmin u l-annimali. Għandu jkun hemm attenzjoni meta Betaferon jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li għandhom indiċi terapewtiċi dojoq u li huma dipendenti ħafna fuq is-sistema taċ- ċitokromju P450 tal-fwied għat-tneħħija, eż. anti-epilettiċi. Għandu jkun hemm aktar attenzjoni meta Betaferon jingħata flimkien ma’ mediċini li għandhom effett fuq is-sistema tad-demm.

Ma sarux studji dwar l-interazzjoni b’anti-epilettiċi.

4.6Tqala u treddigħ

Tqala

Hemm informazzjoni limitata dwar l-użu ta’ Betaferon waqt it-tqala. Dejta disponibbli tindika li jista’ jkun hemm riskju akbar ta’ korriment spontanju. Bidu ta’ kura huwa kontraindikat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw metodu kontraċettiv xieraq. Jekk il-pazjenta toħroġ tqila jew qed tippjana biex toħroġ tqila waqt li tkun qed tuża Betaferon, għandha tiġi nfurmata dwar il- possibbiltà ta’ ħsara u għandu jiġi kkunsidrat li titwaqqaf il-kura (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti b’rata għolja ta’ rkadar qabel il-bidu tal-kura, ir-riskju ta’ rkadar serju wara l-waqfien ta’ Betaferon f’każ ta’ tqala għandu jitqies kontra l-possibbiltà ta’ riskju ogħla ta’ korriment spontanju

Treddigħ

Mhux magħruf jekk interferon beta-1b jitneħħiex fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l- possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi fi trabi li qed jerdgħu, għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew jekk titwaqqafx il-kura b’Betaferon.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Effetti avversi fuq is-sistema nervuża ċentrali assoċjati mal-użu ta’ Betaferon jista’ jkollhom effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni f’pazjenti suxxettibli.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fil-bidu tal-kura, reazzjonijiet avversi huma komuni iżda normalment dawn ibattu wara ftit żmien ta’ kura. L-aktar reazzjonijiet avversi osservati b’mod komuni huma numru ta’ sintomi jixbħu lill- influwenza (deni, kesħa, artralġja, telqa ġenerali, għaraq, uġigħ ta’ ras, jew uġigħ fil-muskoli), li huma dovuti prinċipalment għall-effetti farmakoloġiċi tal-prodott mediċinali u reazzjonijiet fil-lok tal- injezzjoni. Reazzjonijiet fil-lok tal-injezzjoni seħħew b’mod frekwenti wara l-għoti ta’ Betaferon. Ħmura, nefħa, bidla fil-kulur, infjammazzjoni, uġigħ, sensittività eċċessiva, nekrosi u reazzjonijiet mhux speċifiċi kienu assoċjati b’mod sinifikattiv ma’ kura b’250 mikrogramm (8.0 miljun IU) Betaferon.

Ġeneralment, tittrazzjoni tad-doża hija rrakkomandata fil-bidu tal-kura biex iżżid it-tollerabbiltà ta’ Betaferon (ara sezzjoni 4.2). Sintomi jixbħu lill-influwenza jistgħu jitnaqqsu wkoll bl-għoti ta’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet fil-lok tal-injezzjoni jistgħu jitnaqqsu bl-użu ta’ awto-injettatur.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Il-lista ta’ avvenimenti avversi li ġejja hija bażata fuq rapporti minn provi kliniċi (Tabella 1, avvenimenti avversi u anormalitajiet tal-laboratorju) u mis-sorveljanza ta’ wara it-tqegħid fis-suq (Tabella 2, frekwenzi – fejn magħrufa bbażati fuq provi kliniċi miġbura (komuni ħafna ≥1/10, komuni ≥ 1/100 sa <1/10, mhux komuni ≥ 1/1,000 sa <1/100, rari ≥ 1/10, 000sa <1/1,000, rari ħafna <1/10,000)) bl-użu ta’ Betaferon. L-esperjenza b’Betaferon f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla hija limitata, għalhekk avvenimenti avversi li jseħħu b’mod rari ħafna jista’ jkun li għadhom ma ġewx osservati.

Tabella 1: Avvenimenti avversi u anormalitajiet tal-laboratorju li seħħew b’rata ta’ 10% u l- perċentwali rispettivi għall-plaċebo; effetti sekondarji assoċjati b’mod sinnifikattiv < 10% ibbażat fuq rapporti minn provi kliniċi

Klassi tas-Sistemi u tal-

Avveniment

 

Sklerożi

Sklerożi Multipla

Sklerożi Multipla li

Organi

Wieħed li

 

Multipla

Progressiva

Tirkadi u Tbatti

 

jissuġġerixxi

 

Progressiva

Sekondarja

 

 

Avveniment Avvers

Sklerożi

 

Sekondarja

(Studju fl-

 

 

u

Multipla

 

(Studju

Amerika ta’ Fuq)

 

 

Anormalitajiet

(BENEFIT) #

 

Ewropew)

 

 

 

 

tal-Laboratorju

Betaform

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

250 mikrogramma

 

mikrogramma

 

mikrogramma

(Plaċebo)

mikrogramma

 

(Plaċebo)

 

(Plaċebo)

n=317 (n=308)

(Plaċebo)

 

n=292

 

n=360 (n=358)

 

 

n=124 (n=123)

 

9n=(176)

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni

6%

(3%)

 

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Axxess

0%

(1%)

 

4%

(2%)

4%

(5%)

1%

(6%)

Disturbi tad-demm u tas-

sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

Għadd ta’ limfoċiti

79%

(45%)

 

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

mnaqqas (<1,500/mm³) Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

°

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Għadd assolut ta’

11% (2%)

 

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

newtrofili mnaqqas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<1,500/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Għadd ta’ ċelluli bojod

11% (2%)

 

13% (4%)

13% (4%)

16 % (4%)

tad-demm imnaqqas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<3,000/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Limfadenopatija

1%

(1%)

 

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Disturbi fil-metaboliżmu

u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Glukosju fid-demm

3%

(5%)

 

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

imnaqqas (< 55 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Depressjoni

10%

(11%)

 

24%

(31%)

44%

(41%)

25 % (24%)

Ansjetà

3%

(5%)

 

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ ta’ ras Λ

27%

(17%)

 

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Sturdament

3%

(4%)

 

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Nuqqas ta’ rqad

8%

(4%)

 

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Emigranja

2%

(2%)

 

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Parasteżija

16%

(17%)

 

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konġuntivite

1%

(1%)

 

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Vista mhux normali Λ

3%

(1%)

 

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Disturbi fil-widnejn u fis-

sistema labirintika

 

 

 

 

 

 

Uġigħ fil-widna

0%

(1%)

 

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palpitazzjoni *

1%

(1%)

 

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vażodilatazzjoni

0%

(0%)

 

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Pressjoni għolja °

2%

(0%)

 

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Klassi tas-Sistemi u tal-

 

Avveniment

 

Sklerożi

Sklerożi Multipla

Sklerożi Multipla li

Organi

 

Wieħed li

 

Multipla

Progressiva

Tirkadi u Tbatti

 

 

jissuġġerixxi

 

Progressiva

Sekondarja

 

 

Avveniment Avvers

 

Sklerożi

 

Sekondarja

(Studju fl-

 

 

u

 

Multipla

 

(Studju

Amerika ta’ Fuq)

 

 

Anormalitajiet

 

(BENEFIT) #

 

Ewropew)

 

 

 

 

tal-Laboratorju

 

Betaform

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

250 mikrogramma

 

 

mikrogramma

 

mikrogramma

(Plaċebo)

mikrogramma

 

 

(Plaċebo)

 

(Plaċebo)

n=317 (n=308)

(Plaċebo)

 

 

n=292

 

n=360 (n=358)

 

 

n=124 (n=123)

 

 

9n=(176)

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni fl-apparat

 

18%

(19%)

 

3%

(2%)

 

 

 

 

respiratorju ta’ fuq

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinożite

 

4%

(6%)

 

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Żieda fis-sogħla

 

2%

(2%)

 

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Qtugħ ta’ nifs *

 

0%

(0%)

 

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dijarea

 

4%

(2%)

 

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Stitikezza

 

1%

(1%)

 

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Tqalligħ

 

3%

(4%)

 

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Rimettar Λ

 

5%

(1%)

 

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Uġigħ addominali

 

5%

(3%)

 

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

 

 

 

 

Alanine aminotransferase

 

18% (5%)

 

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

miżjud (SGPT> 5 darbiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

il-linja bażi) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aspartate

 

6%

(1%)

 

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aminotransferase miżjud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(SGOT > 5 darbiet il-linja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bażi) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

1%

(0%)

 

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Raxx Λ °

 

11% (3%)

 

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

 

 

 

 

 

Ipertonija°

 

2%

(1%)

 

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Uġigħ fil-muskoli * °

 

8%

(8%)

 

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Debbulizza fil-muskoli

 

2%

(2%)

 

39% (40 %)

57%

(60%)

13%

(10%)

Uġigħ fid-dahar

 

10% (7%)

 

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Uġigħ fl-estremitajiet

 

6%

(3%)

 

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

Diffikultà biex tgħaddi l-

 

1%

(1%)

 

4%

(6%)

15%

(13%)

 

-

awrina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Test għall-proteini fl-

 

25%

(26%)

 

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

awrina pożittiv (>1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Awrina frekwenti

 

1%

(1%)

 

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Inkontinenza tal-awrina

 

1%

(1%)

 

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Awrina b’urġenza

 

1%

(1%)

 

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

 

 

Uġigħ waqt il-

 

2%

(0%)

 

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

mestrwazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

1%

(2%)

 

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

mestrwazzjoni*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dmija bejn pirjid u ieħor

 

2%

(0%)

 

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Klassi tas-Sistemi u tal-

Avveniment

Sklerożi

Sklerożi Multipla

Sklerożi Multipla li

Organi

Wieħed li

Multipla

Progressiva

Tirkadi u Tbatti

 

jissuġġerixxi

Progressiva

Sekondarja

 

 

Avveniment Avvers

Sklerożi

Sekondarja

(Studju fl-

 

 

u

Multipla

(Studju

Amerika ta’ Fuq)

 

 

Anormalitajiet

(BENEFIT) #

Ewropew)

 

 

 

 

tal-Laboratorju

Betaform

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogramma

 

mikrogramma

mikrogramma

(Plaċebo)

mikrogramma

 

(Plaċebo)

(Plaċebo)

n=317 (n=308)

(Plaċebo)

 

n=292

n=360 (n=358)

 

 

n=124 (n=123)

 

9n=(176)

 

 

 

 

 

 

Impotenza

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Reazzjonijiet fil-lok tal-

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

injezzjoni (diversi tipi) Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

* ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Nekrożi fil-lok tal-

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

injezzjoni * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Sintomi jixbħu lill-

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

influwenza & Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

Deni Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Uġigħ

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Uġigħ fis-sider °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Edima periferali

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Astenja *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Kesħa Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Għaraq *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Telqa *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Anormalità tal-laboratorju

Λ Assoċjat b’mod sinifikattiv ma’ kura b’Betaferon għal pazjenti bl-ewwel avveniment li jissuġġerixxi sklerożi multipla, p < 0.05

* Assoċjati b’mod sinifikattiv ma’ kura b’Betaferon għal RRMS, p < 0.05 ° Assoċjati b’mod sinifikattiv ma’ kura b’Betaferon għal SPMS, p < 0.05

§ Reazzjoni fil-lok tal-injezzjoni (diversi tipi) tinkludi l-avvenimenti avversi kollha li jseħħu fil-lok ta l- injezzjoni, i.e. it-termini li ġejjin: emorraġija fil-lok tal-injezzjoni, sensittività eċċessiva fil-lok tal-injezzjoni, massa fil-lok tal-injezzjoni, nekrosi fil-lok tal-injezzjoni, uġigħ fil-lok tal-injezzjoni, reazzjoni fil-lok tal- injezzjoni, edima fil-lok tal-injezzjoni, u atrofija fil-lok tal-injezzjoni

& “Kumpless ta’ sintomi li jixbħu lill-influwenza” jindika s-sindrome tal-influwenza u/jew taħlita ta’ mill- anqas żewġ reazzjonijiet avversi minn deni, kesħa, mijalġja, telqa u għaraq.

# Waqt l-istudju BENEFIT ta’ wara, ma kien osservat l-ebda tibdil fil-profil ta’ riskji magħrufa ta’ Betaferon.

L-aktar terminu xieraq ta’ MedRA huwa wżat biex jiddeskrivi ċertu reazzjoni u s-sintomi tagħha u kundizzjonijiet relatati.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs) identifikati waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (frekwenzi - fejn magħrufa - ikkalkulati abbażi ta’ dejta miġbura minn provi kliniċi N= 1093)

Klassi tas-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza

Sistemi u tal-

ħafna

( ≥ 1/100 sa

(≥ 1/1,000 sa

( ≥ 1/10,000 sa

mhux

Organi

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1,000) 1

magħrufa

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

Anemija

Tromboċitopenija

Mikroanġjopatija

 

demm u tas-

 

 

 

trombotika li

 

sistema

 

 

 

tinkludi purpura

 

limfatika

 

 

 

tromboċitopenika

 

 

 

 

 

trombotika/sindrome

 

 

 

 

 

uremiku emolitiku3

 

Disturbi fis-

 

 

 

Reazzjonijiet

Sindrome ta’

sistema

 

 

 

anafilattiċi

tnixxija mill-

immuni

 

 

 

 

kapillari

 

 

 

 

 

f’gammopatija

 

 

 

 

 

monoklonali

 

 

 

 

 

eżistenti minn

 

 

 

 

 

qabel2

Disturbi fis-

 

Ipotirojdiżmu

 

Ipertirojdiżmu,

 

sistema

 

 

 

Disturbi fit-tirojde

 

endokrinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Żieda fil-piz,

Żieda ta’ trigliċeridi

Anoressija2

 

metaboliżmu

 

Tnaqqis fil-

fid-demm

 

 

u n-

 

piz

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Stat ta’

Attentat ta’

 

 

psikjatriċi

 

konfużjoni

suwiċidju (ara wkoll

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4),

 

 

 

 

 

Instabilità

 

 

 

 

 

emozjonali

 

 

Disturbi fis-

 

 

Konvulżjoni

 

 

sistema

 

 

 

 

 

nervuża

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Takikardija

 

Kardjomijopatija2

 

qalb

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

Bronkospażmu2

Pressjoni għolja

respiratorji,

 

 

 

 

fl-arterja tal-

toraċiċi u

 

 

 

 

pulmun4

medjastinali

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

Pankrejatite

 

gastro-

 

 

 

 

 

intestinali

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Żieda tal-

Żieda ta’ gamma-

Ħsara fil-fwied

 

fwied u fil-

 

bilirubina fid-

glutamyl-

(inkluż epatite),

 

marrara

 

demm

transferase,

Insuffiċjenza tal-

 

 

 

 

Epatite

fwied 2

 

Disturbi fil-

 

Urtikarja,

Bidla fil-kulur tal-

 

 

ġilda u fit-

 

Ħakk,

ġilda

 

 

tessuti ta’

 

Alopeċja

 

 

 

taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi

Artralġja

 

 

 

Lupus

muskolu-

 

 

 

 

erythematosus

skeletriċi u

 

 

 

 

ikkawżat mill-

tat-tessuti

 

 

 

 

mediċina

konnettivi

 

 

 

 

 

Klassi tas-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza

Sistemi u tal-

ħafna

( ≥ 1/100 sa

(≥ 1/1,000 sa

( ≥ 1/10,000 sa

mhux

Organi

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1,000) 1

magħrufa

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Sindrome nefrotiku,

 

 

kliewi u fis-

 

 

glomerulosklerosi

 

 

sistema

 

 

(ara sezzjoni 4.4)2, 3

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Mestrwazzjoni

 

 

 

sistema

 

esaġerata

 

 

 

riproduttiva

 

 

 

 

 

u fis-sider

 

 

 

 

 

1 frekwenzi ibbażati fuq provi kliniċi miġbura(komuni ħafna ≥1/10, komuni ≥1/100 sa <1/10, mhux komuni ≥ 1/1,000 sa < 1/100, rari ≥1/10,000 sa <1/1,000, rari ħafna < 1/10,000).

2 ADRs derivati biss wara t-tqegħid fis-suq

3 Tikketta tal-klassi għal prodotti li fihom interferon beta (ara sezzjoni 4.4).

4 Tikketta tal-klassi għal prodotti li fihom interferon, ara taħt Pressjoni għolja fl-arterja tal-pulmun.

L-aktar terminu xieraq ta’ MedRA huwa wżat biex jiddeskrivi ċertu reazzjoni u s-sintomi tagħha u kundizzjonijiet relatati.

Pressjoni għolja fl-arterja tal-pulmun

Każijiet ta’ pressjoni għolja fl-arterja tal-pulmun (PAH - pulmonary arterial hypertension) kienu irrappurtati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti kienu rrappurtati f’diversi ħinijiet inkluż sa diversi snin wara l-bidu ta’ trattament b’interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Interferon beta-1b ingħata mingħajr avvenimenti avversi serji li jikkompromettu funzjonijiet vitali, lill- pazjenti adulti bil-kanċer f’dożi individwali għolja sa 5,500 mikrogramma (176 miljun IU) mogħtija fil-vina, tliet darbiet fil-ġimgħa.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ċitokini, Interferoni,

Kodiċi ATC: L03 AB 08

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

L-interferoni huma membri tal-familja taċ-ċitokini, li huma proteini naturali. L-interferoni għandhom piż molekulari li jvarja minn 15,000 sa 21,000 Daltons. Kienu identifikati tliet klassijiet prinċipali ta’ interferoni: alfa, beta, u gamma. Interferon alfa, interferon beta u interferon gamma għandhom karatteristiċi bijoloġiċi komuni iżda distinti. L-attivitajiet ta’ interferon beta-1b huma limitati għal l- ispeċi, u għalhekk, l-aktar informazzjoni farmakoloġika rilevanti dwar interferon beta-1b ġej minn studji ta’ ċelluli umani f’koltura jew minn studji in vivo fil-bniedem.

Interferon beta-1b intwera li għandu kemm azzjonijiet kontra il-virus kif ukoll azzjonijiet immuno- regulatorji. Il-mekkaniżmi li bihom interferon beta-1b jeffettwa l-isklerożi multipla għadhom mhumiex mifhuma sew. Madankollu, hu magħruf li l-karatteristiċi bijoloġiċi ta’ interferon beta-1b, li

jimmodifika r-rispons, iseħħu permezz tal-interazzjoni tiegħu ma’ riċevituri speċifiċi li jinsabu fuq is- superfiċje taċ-ċelluli tal-bniedem. L-irbit ta’ interferon beta-1b ma’ dawn ir-riċevituri jwassal għall- ħelisen ta’ numru ta’ prodotti ġenetiċi li huma meqjusa bħala medjaturi tal-azzjonijiet bijoloġiċi ta’ interferon beta-1b. Numru minn dawn il-prodotti ġew imkejla fis-serum u fi frazzjonijiet ċellulari ta’ demm, miġbura minn pazjenti kkurati b’interferon beta-1b. Interferon beta-1b inaqqas l-affinità ta’ rabta u jżid l-internament u d-degradazzjoni tar-riċevitur gamma tal-interferon. Interferon beta-1b iżid ukoll l-attività li trażżan iċ-ċelluli mononuklejari periferali tad-demm.

Ma sarux studji separati dwar l-effett ta’ Betaferon fuq is-sistema kardjovaskulari, is-sistema respiratorja u fuq il-funzjoni ta’ organi endokrinali.

Effikaċja klinika u sigurtà

RR-MS

Sar studju kliniku ikkontrollat b’Betaferon f’pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti, u li setgħu jimxu mingħajr għajnuna (linja bażi ta’ EDSS 0 sa 5.5). Pazjenti li ħadu Betaferon kellhom tnaqqis fil- frekwenza (30%) u fis-severità tal-irkadar kliniku, kif ukoll tnaqqis fin-numru ta’ drabi li kellhom jittieħdu l-isptar minħabba l-marda. Minnbarra dan, l-intervall mingħajr episodji ta’ rkadar kien miżjud. Ma kienx hemm evidenza ta’ effett ta’ Betaferon fuq it-tul ta’ kemm idum l-irkadar jew fuq is-sintomi li nħassu bejn l-irkadar, u ma kien osservat l-ebda effett sinnifikattiv fuq il-progressjoni tal-marda ta’ sklerożi multipla li tirkadi u tbatti.

SP-MS

Saru żewġ studji kliniċi kkontrollati b’Betaferon li fihom kien hemm total ta’ 1,657 pazjent bi sklerożi multipla progressiva sekondarja (linja bażi ta’ EDSS 3 sa 6.5, i.e. il-pazjenti setgħu jimxu). Pazjenti b’marda ħafifa u dawk li ma setgħux jimxu, ma ġewx studjati. Iż-żewġ studji wrew riżultati mhux konsistenti għall-ħin li għadda sabiex tkun ikkonfermata progressjoni tal-marda, li jirrapreżentaw itardjar fil-progressjoni ta’ diżabilità.

Wieħed minn dawn iż-żewġ studji wera ittardjar statistikament sinifikanti fiż-żmien sal-progressjoni tad-diżabilità (Proporzjon ta’ Periklu = 0.69, 95% intervall ta’ kunfidenza (0.55, 0.86), p=0.0010, ekwivalenti għal tnaqqis ta’ 31% fir-riskju minħabba Betaferon) u fiż-żmien li wieħed jieħu biex ikollu bżonn siġġu tar-roti (Proporzjon ta’ Periklu = 0.61, 95% intervall ta’ kunfidenza (0.44, 0.85), p=0.0036, ekwivalenti għal tnaqqis ta’ 39% fir-riskju minħabba Betaferon) f’pazjenti li rċevew Betaferon. Dan l-effett kompla tul il-perijodu ta’ osservazzjoni sa’ 33 xahar. L-effett tal-kura seħħ f’pazjenti f’kull livell ta’ diżabilità investigati u kien indipendenti mill-irkadar.

Fit-tieni prova tal-użu ta’ Betaferon fi sklerożi multipla progressiva sekondarja ma kienx osservat ittardjar fiż-żmien sal-progressjoni tad-diżabilità. Hemm evidenza li l-pazjenti ta’ dan l-istudju kellhom marda anqas attiva meta mqabbla mal-istudju l-ieħor bi sklerożi multipla progressiva sekondarja.

F’meta-analiżi retrospettiva li tinkludi tagħrif miż-żewġ studji, instab effett globali tal-kura li kien statistikament sinifikanti (p=0.0076; 8.0 miljun IU Betaferon kontra l-pazjenti kollha tal-plaċebo).

Analiżi retrospettiva f’sottogruppi wriet li l-effett tal-kura fuq il-progressjoni tad-diżabilità hi l-aktar probabbli f’pazjenti bil-marda attiva qabel il-bidu tal-kura (Proporzjon ta’ Periklu 0.72, 95% intervall ta’ kunfidenza (0.59, 0.88), p=0.0011, ekwivalenti għal tnaqqis ta’ 28% fir-riskju minħabba Betaferon f’pazjenti b’irkadar jew bi progressjoni prominenti fl-EDSS, 8.0 miljun IU Betaferon kontra il-pazjenti kollha tal-plaċebo). Minn dawn l-analiżi retrospettivi ta’ sottogruppi, kien hemm evidenza li tagħti x’tifhem li rkadar kif ukoll progressjoni prominenti fl-EDSS (EDSS >1 punt jew >0.5 punt għal EDSS ≥6 fis-sentejn ta’ qabel) jistgħu jgħinu biex jidentifikaw pazjenti li għandhom marda attiva.

Fiż-żewġ provi l-pazjenti bi sklerożi multipla progressiva sekondarja li ħadu Betaferon, kellhom tnaqqis fil-frekwenza (30%) ta’ episodji ta’ rkadar kliniku. M’hemmx evidenza li Betaferon għandu xi effett fuq it-tul ta’ żmien tal-irkadar.

Avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi MS

Saret prova klinika waħda kkontrollata b’Betaferon f’pazjenti b’avveniment kliniku wieħed u karatteristiċi tal-MRI li jissuġġerixxu sklerożi multipla (mill-inqas żewġ leżjonijiet mingħajr sintomi kliniċi fuq T2-weighted MRI). Kienu inklużi pazjenti li kellhom bidu monofokali jew multifokali tal- marda (i.e. pazjenti b’evidenza klinika ta’ leżjoni waħda jew mill-inqas żewġ leżjonijiet, rispettivament, tas-sistema nervuża ċentrali). Kwalunkwe marda oħra minbarra sklerożi multipla li setgħet tispjega aħjar is-sinjali u s-sintomi tal-pazjent kellha tiġi eskluża. Dan l-istudju kien jikkonsisti f’żewġ fażijiet, fażi kkontrollata bil-plaċebo segwita minn fażi ta’ visti ta’ wara ppjanata minn qabel. Il-fażi kkontrollata bil-plaċebo damet sentejn jew sakemm il-pazjent żviluppa sklerożi multipla definita klinikament (CDMS), skont liema ġiet l-ewwel. Wara l-fażi kkontrollata bil-plaċebo, l-pazjenti daħlu fil-fażi ta’ visti ta’ wara ppjanata minn qabel b’Betaferon biex jiġu stmati l-effetti ta’ bidu immedjat kontra bidu ittardjat ta’ kura b’Betaferon, li qabbel pazjenti li fil-bidu kienu randomised għal Betaferon ("grupp ta’ kura immedjata") jew għall-plaċebo ("grupp ta’ kura ittardjata"). Il-pazjenti u l-investigaturi ma kienux jafu x’kienet il-kura tal-bidu.

Tabella: 3 Riżultati tal-effikaċja primarja tal-istudju BENEFIT u l-istudju BENEFIT ta’ Wara

 

Riżultati ta’ Sena 2

Riżultati ta’ sena 3

Riżultati ta’ sena 5

 

Fażi kkontrollata bil-

Analiżi open-label ta’

Analiżi open-label ta’

 

plaċebo

wara

wara

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Plaċebo

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mcg

 

250 mcg

250 mcg

250 mcg

250 mcg

 

 

 

Immedjat

Ittardjat

Immedjat

Ittardjat

 

n=292

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti li

271 (93%)

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

temmew il-fażi ta’

prova

 

 

 

 

(80%)

(70%)

 

 

 

 

 

 

 

Varjabbli primarji tal-effikaċja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien sa CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stimi Kaplan-Meier

28%

45%

37%

51%

46%

57%

 

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fir-riskju

47% kontra plaċebo

41% kontra Betaferon

37% kontra Betaferon

 

 

 

ittardjat

 

ittardjat

 

Proporzjon ta’

HR = 0.53 [0.39, 0.73]

HR = 0.59 [0.42, 0.83]

HR = 0.63 [0.48, 0.83]

periklu b’intervall ta’

 

 

 

 

 

 

kunfidenza ta’ 95%

p < 0.0001

 

p = 0.0011

 

p = 0.0027

 

test log-rank

 

 

 

Betaferon tawwal iż-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

żmein sa CDMS b’363

 

 

 

 

 

ġurnata, minn 255

 

 

 

 

 

ġurnata fil-grupp tal-

 

 

 

 

 

plaċebo għal 618

 

 

 

 

 

ġurnata fil-grupp ta’

 

 

 

 

 

Betaferon (ibbażat fuq

 

 

 

 

 

il-25 perċentili)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien sa McDonald MS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stimi Kaplan-Meier

69%

85%

L-ebda mira primarja

L-ebda mira primarja

 

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fir-riskju

43% kontra plaċebo

 

 

 

 

Proporzjon ta’

HR = 0.57 [0.46, 0.71]

 

 

 

 

periklu b’intervall ta’

 

 

 

 

 

kunfidenza ta’ 95%

p < 0.00001

 

 

 

 

test log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien sa progressjoni kkonfermata fl-EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stimi Kaplan-Meier

L-ebda mira primarja

16%

24%

25%

29%

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fir-riskju

 

40% kontra Betaferon

24% kontra Betaferon

 

 

ittardjat

 

ittardjat

 

Proporzjon ta’

 

HR = 0.60 [0.39, 0.92]

HR = 0.76 [0.52, 1.11]

periklu b’intervall ta’

 

 

 

 

 

kunfidenza ta’ 95%

 

p = 0.022

 

p=0.177

 

test log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fil-fażi kkontrollata bil-plaċebo, Betaferon ittardja l-progressjoni mill-ewwel avveniment kliniku sa CDMS b’mod statistikament sinifikattiv u ta’ tifsira klinika. Is-saħħa tal-effett tal-kura kienet murija wkoll mid-dewmien tal-progressjoni għal sklerożi multipla skont il-kriterji ta’ McDonald (Tabella 3).

Analiżi ta’ sottogruppi skont fatturi tal-linja bażi ta’ referenza wrew evidenza ta’ effikaċja fuq il- progressjoni għal CDMS fis-sottogruppi evalwati kollha. Ir-riskju ta’ progressjoni għal CDMS fi żmien sentejn kien ogħla f’pazjenti monofokali b’tal-inqas 9 leżjonijiet T2 jew titjib b’Gd f’MRI tal-moħħ fil- linja bażi. F’pazjenti multifokali r-riskju għal CDMS kien indipendenti mir-riżultati tal-MRI fil-linja bażi, li jindika riskju għoli għal CDMS minħabba l-firxa tal-marda skont riżultati kliniċi. Għall- perijodu attwali għad m’hemmx definizzjoni stabbilita tajjeb ta’ pazjent li għandu riskju għoli, għalkemm mod konservattiv huwa li wieħed għandu jaċċetta tal-inqas disa’ leżjonijiet T2 ipertensivi fuq l-ewwel scan u tal-inqas T2 waħda ġdida jew leżjoni waħda mtejba b’Gd ġdida fuq scan ta’ wara meħuda mill-inqas xahar wara l-ewwel scan. Fi kwalunkwe każ, il-kura għandha tiġi kkunsidrata biss għal pazjenti klassifikati bħala riskju għoli.

It-terapija b’Betaferon kienet aċċettata tajjeb kif indikat mir-rata għolja ta’ dawk li temmew il-prova (93% fil-grupp ta’ Betaferon). Biex tiżdied it-tollerabilità ta’ Betaferon, kienet applikata titrazzjoni tad- doża u fil-bidu tat-terapija ngħataw mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi. Flimkien ma’ dan, matul l-istudju ntuża awto-injettatur mill-maġġoranza tal-pazjenti.

Fil-fażi open label ta’ wara, l-effett tal-kura fuq CDMS kien għadu evidenti wara 3 snin u 5 snin (Tabella 3), anki jekk il-maġġoranza ta’ pazjenti mill-grupp tal-plaċebo kienu kkurati b’Betaferon għal tal-inqas mit-tieni sena’l quddiem. Il-progressjoni fl-EDSS (żieda kkonfermata f’EDSS b’tal-inqas punt wieħed meta mqabbel mal-linja bażi) kienet aktar baxxa fil-grupp ta’ kura immedjata (Tabella 3, effett sinifikanti wara 3 snin, l-ebda effett sinifikanti wara 5 snin). Il-maġġoranza ta’ pazjenti fiż-żewġ gruppi ta’ kura ma kellhom l-ebda progressjoni tad-diżabilità tul il-perijodu ta’ 5 snin. Evidenza sostanzjali ta’ benefiċċju dwar dan il-parametru ta’ riżultat ma setgħetx tiġi pprovata għall-kura ‘immedjata’. Ma kien osservat l-ebda benefiċċju, attribwit lill-kura mmedjata b’Betaferon, fil-kwalità tal-ħajja (kif mkejjel mill-FAMS – Valutazzjoni Funzjonali ta’ MS: Indiċi tar-Riżultat tal-Kura).

RR-MS, SP-MS u avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi MS

Betaferon kien effettiv biex inaqqas l-attività tal-marda fl-istudji kollha dwar sklerożi multipla (infjammazzjoni akuta fis-sistema nervuża ċentrali u bidla permanenti fit-tessuti) kif imkejjel b’magnetic resonance imaging (MRI). Ir-relazzjoni tal-attività tal-marda tal-isklerożi multipla kif imkejla bl-MRI u r-riżultat kliniku, għad mhux mifhuma tajjeb.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-livelli ta’ Betaferon fis-serum kienu studjati f’pazjenti u voluntiera permezz ta’ bioassay li mhux speċifiku kompletament. L-ogħla livelli fis-serum ta’ madwar 40 IU/ml instabu 1 sa 8 sigħat wara injezzjoni minn taħt il-ġilda ta’ 500 mikrogramma (16.0 miljun IU) interferon beta-1b. Minn diversi studji kien stmat li r-rata medja tat-tneħħija u l-half lives tal-fażijiet ta’ dispożizzjoni fis-serum, ma kienux aktar minn 30 ml·min-1·kg-1 u 5-sigħat, rispettivament.

Injezzjonijiet ta’ Betaferon mogħtija ġurnata iva u oħra le ma jwasslux għall-żjidiet fil-livelli fis-serum, u l-farmakokinetika ma jidhirx li tinbidel waqt it-terapija.

Il-bijodisponibiltà assoluta ta’ interferon beta-1b mogħti minn taħt il-ġilda kienet madwar 50%.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sarux studji dwar it-tossiċità akuta. Peress li l-firien ma jkollhomx reazzjoni għal interferon beta uman, saru studji b’dozi ripetuti fuq xadini rhesus. Kienet osservata ipertermija transitorja, kif ukoll żieda sostanzjali fil-limfoċiti u tnaqqis sinifikanti fit-tromboċiti u fin-newtrofili segmentati.

Ma sarux studji għal tul ta’ żmien. Studji dwar ir-riproduzzjoni fuq xadini rhesus urew tossiċità fl-omm u żieda fir-rata ta’ korrimenti, li wasslet għall-mewt qabel it-twelid. Ma dehrux malformazzjonijiet fl- annimali li għexu.

Ma sarux studji dwar il-fertilità. Ma kien osservat l-ebda effett fuq iċ-ċiklu sesswali tax-xadini. Esperjenza b’interferoni oħrajn tissuġġerixxi potenzjal ta’ indeboliment fil-fertilità maskili u femminili.

Fi studju wieħed dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni (test ta’ Ames), ma kien osservat l-ebda effett mutaġeniku. Ma sarux studji dwar riskju ta’ kanċer. Test in vitro dwar it-trasformazzjoni taċ-ċelluli ma ndikax potenzjal tumoriġeniku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kunjett (bi trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni):

Albumina umana

Mannitol

Solvent (soluzzjoni ta’ sodium chloride 5.4mg/ml (0.54 % w/v))

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjoni

6.2Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

Wara li jiġi rikostitwit huwa rrakkomandat użu immedjat. Madankollu, stabbiltà waqt l-użu intweriet għal tliet sigħat f’temperatura ta’ 2-8 °C.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett (bi trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni):

Kunjett ċar ta’ 3 ml (ħġieġ tip I) b’tapp tal-lasktu butyl (tip I) u b’siġill fuq kollox ta’ l-aluminiju.

Solvent (b’soluzzjoni ta’ sodium chloride ta’ 5.4mg/ml (0.54% w/v)):

Siringa mimlija għal lest ta’ 1.2ml (ħġieġ tip I) b’1.2ml ta’ solvent.

Daqsijiet tal-pakkett:

-5 kunjetti bit-trab u 5 siringi mimlija għal-lest bis-solvent, jew

-15-il kunjett bit-trab u 15-il siringa mimlija għal-lest bis-solvent.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Rikostituzzjoni

Sabiex tirrikostitwixxi interferon beta-1b lajofiliżat għall-injezzjoni, uża s-siringa mimlija għal-lest bis- solvent ipprovduta u labra biex tinjetta 1.2 ml tas-solvent (soluzzjoni ta’ sodium chloride, 5.4mg/ml (0.54% w/v)) fil-kunjett ta’ Betaferon. Dewweb it-trab kompletament mingħajr ma’ tħawwad.

Wara r-rikostituzzjoni, iġbed 1.0ml mill-kunjett għal ġos-siringa għall-għoti ta’ 250 mikrogramma ta’ Betaferon.

Spezzjoni qabel l-użu

Ifli l-prodott rikostitwit qabel ma tużah. Il-prodott rikostitwit huwa bla kulur sa isfar ċar u kemmxejn opalexxenti sa opalexxenti.

Armi l-prodott qabel l-użu jekk ikun fih xi frak jew jekk jibdel il-kulur.

Rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Il-Ġermanja

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 30 ta’ Novembru, 1995

Data tal-aħħar tiġdid: 31 ta’ Jannar, 2006

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Betaferon 250 mikrogramma/ml, trab u solvent għas-soluzzjoni għall-injezzjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

250 mikrogramma (8.0 miljun IU) Interferon beta-1b* rikombinanti f’kull ml meta rikostitwit. Betaferon fih 300 mikrogramma (9.6 miljun IU) interferon beta-1b rikombinanti f’kull kunjett. Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab u solvent għal soluzzjoni għall-injezzjoni.

Trab sterili ta’ lewn abjad jew abjad jagħti fil-griż.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Betaferon huwa indikat għall-kura ta’

pazjenti b’każ wieħed ta’ demajlinazzjoni bi proċess ta’ infjammazzjoni attiva, jekk ikun serju biżżejjed li jeħtieġ kura b’kortikosterojdi fil-vini, jekk dijanjosi alternattiva ġiet eskluża, u jekk jiġi stabbilit li jinsabu f’riskju għoli li jiżviluppaw sklerożi multipla klinikament definittiva (ara sezzjoni 5.1).

pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti b’żewġ episodji ta’ rkadar jew iktar fl-aħħar sentejn.

pazjenti bi sklerożi multipla progressiva sekondarja bil-marda attiva, kif muri mill-irkadar.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Betaferon għandha tinbeda taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ din il-marda.

Pożoloġija

Adulti

Id-doża rrakkomandata ta’ Betaferon hija 250 mikrogrammi (8.0 miljun IU), li jinsabu f’1 ml tas- soluzzjoni rikostitwita (ara sezzjoni 6.6), li trid tiġi injettata taħt il-ġilda ġurnata iva u oħra le.

Popolazzjoni pedjatrika

Ma saru l-ebda provi kliniċi formali jew studji farmakokinetiċi fit-tfal jew fl-adoloxxenti. Madankollu, informazzjoni limitata li kienet ippubblikata tissuġġerixxi li l-profil tas-sigurtà f’adoloxxenti minn 12 sa 16-il sena li kienu qed jirċievu Betaferon 8.0 miljun IU minn taħt il-ġilda kull jumejn huwa simili għal dak li kien osservat fl-adulti. M’hemm l-ebda informazzjoni dwar l-użu ta’ Betaferon fi tfal taħt 12-il sena. Għalhekk Betaferon m’għandux jintuża f’din il-popolazzjoni.

Ġeneralment fil-bidu tal-kura hija rrakkomandata tittrazzjoni tad-doża.

Il-pazjenti għandhom jinbdew b’doża ta’ 62.5 mikrogrammi (0.25 ml) li tingħata minn taħt il-ġilda ġurnata iva u ġurnata le, u li tiżdied bil-mod għal doża ta’ 250 mikrogramma (1.0 ml) ġurnata iva u

* magħmul permezz ta’ inġinerija ġenetika minn razza ta’ Escherichia coli.

ġurnata le (ara Tabella A). Jekk isseħħ xi reazzjoni avversa sinifikanti l-perijodu ta’ titrazzjoni jista’ jiġi aġġustat. Sabiex tintlaħaq effikaċja adegwata, għandha tintlaħaq doża ta’ 250 mikrogramma (1.0 ml) ġurnata iva u ġurnata le.

Hemm disponibbli pakkett ta’ titrazzjoni magħmul minn erba’ pakketti tripli għall-perijodu ta’ titrazzjoni u l-perijodu tal-bidu ta’ kura b’Betaferon tal-pazjent. Dan il-pakkett fih dak kollu li l-pazjent għandu bżonn għall-ewwel 12-il injezzjoni. Il-pakketti tripli huma mmarkati b’kuluri differenti (ara sezzjoni 6.5).

Tabella A: Skeda għal tittrazzjoni tad-doża*

jum ta’ kura

doża

volum

1, 3, 5

62.5

mikrogrammi

0.25

ml

7, 9, 11

mikrogramma

0.5

ml

13, 15, 17

187.5

Mikrogrammi

0.75

ml

19, 21, 23 et seq.

mikrogramma

1.0

ml

* Jekk isseħħ xi reazzjoni avversa sinifikanti l-perijodu ta’ titrazzjoni jista’ jiġi aġġustat.

L-aħjar doża għada mhix ċara għal kollox.

Attwalment, għadu mhux magħruf kemm pazjent għandu jdum jieħu din il-kura. Għall-pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti hemm tagħrif meħud wara l-bidu tal-kura taħt kundizzjonijiet kliniċi kkontrollati sa 5 snin u għal pazjenti bi sklerożi multipla progressiva sekondarja hemm tagħrif sa 3 snin. Għal sklerożi multipla li tirkadi u tbatti l-effikaċja tat-terapija ġiet murija għall-ewwel sentejn. It- tagħrif disponibbli għat-tliet snin l-oħra huwa konsistenti ma’ effikaċja tal-kura sostenuta tul il-perijodu kollu. F’pazjenti b’avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla, il-progressjoni għal sklerożi multipla definita klinikament kienet ittardjata b’mod sinifikanti fuq perijodu ta’ ħames snin.

Din il-kura mhux irrakkomandata f’pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti li kellhom inqas minn 2 episodji ta’ rkadar fl-aħħar sentejn jew f’pazjenti bi sklerożi multipla progressiva sekondarja li ma kellhomx mard attiv fl-aħħar sentejn.

Jekk il-pazjent ma jirrispondix għall-kura, per eżempju, jekk iseħħ progress regolari fl-EDSS għal 6 xhur jew ikun hemm il-ħtieġa ta’ kura b’tal-anqas 3 korsijiet ta’ ACTH jew kortikosterojdi waqt perijodu ta’ sena minnkejja terapija ta’ Betaferon, il-kura b’Betaferon għandha titwaqqaf.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-injezzjoni taħt il-ġilda.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

Bidu ta’ kura waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.6).

Pazjenti b’passat ta’ sensittività eċċessiva għal interferon-beta naturali jew rikombinanti,

 

albumina umana jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti li bħalissa għandhom depressjoni qawwija u/jew ħsibijiet ta’ suwiċidju (ara sezzjonijiet

 

4.4 u 4.8)

Pazjenti b’mard tal-fwied dekompensat (ara sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 4.8)

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi fis-sistema immuni

L-għoti ta’ ċitokini lill-pazjenti b’gammopatija monoklonali eżistenti minn qabel kienet assoċjata mal- iżvilupp tas-sindrome sistemika ta’ tnixxija tal-kapillari, b’sintomi li jixbhu lil dawk ta’ xokk u b’konsegwenzi fatali.

Disturbi gastro-intestinali

F’każijiet rari, bl-użu ta’ Betaferon, kienet osservata pankreatite, li ta’ spiss kienet assoċjata ma’ ipertrigliċeridimja.

Disturbi fis-sistema nervuża

Betaferon għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti li kellhom jew għandhom disturbi depressivi, b’mod partikolari dawk bi ħsibijiet ta’ suwiċidju (ara sezzjoni 4.3). Depressjoni u ħsibijiet ta’ suwiċidju huwa magħruf li jseħħu bi frekwenza akbar fil-popolazzjoni bi sklerosi multipla u f’assoċjazzjoni mal-użu ta’ interferon. Pazjenti kkurati b’Betaferon għandhom jingħataw parir biex jirrapportaw sintomi ta’ depressjoni u/jew ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju lit-tabib tagħhom minnufih. Pazjenti li għandhom depressjoni għandhom jiġu sorveljati mill-qrib waqt it-terapija b’Betaferon u kkurati skont il-bżonn. Għandu jiġi kkunsidrat waqfien tat-terapija b’Betaferon (ara wkoll sezzjonijiet 4.3 u 4.8).

Betaferon għandu jingħata b’attenzjoni lil pazjenti b’passat ta’ aċċessjonijiet u lil dawk li qed jirċievu kura b’anti-epilettiċi, speċjalment jekk l-epilessija tagħhom mhux ikkontrollata b’mod adegwat b’anti- epilettiċi (ara sezzjonijiet 4.5 u 4.8).

Dan il-prodott fih albumina umana u għalhekk għandu riskju potenzjali għat-trasmissjoni ta’ mard ikkawżat minn virusis. Ma jistax jiġi eskluż ir-riskju ta’ trasmissjoni tal-marda ta’ Creutzfeld-Jacob (CJD).

Test tal-laboratorju

Huwa rrakkomandat li jsiru eżamijiet tal-funzjoni tat-tirojde regolari f’pazjenti b’passat ta’ funzjoni tat- tirojde ħażina jew hekk kif indikat kilinkament.

Flimkien ma’ dawk it-testijiet tal-laboratorju li ġeneralment huma meħtieġa biex jiġu sorveljati pazjenti bi sklerożi multipla, l-għadd sħiħ ta’ ċelluli tad-demm u l-għadd divrenzjali ta’ ċelluli bojod tad-demm, l-għadd ta’ plejtlits, u kimiċi tad-demm inkluż testijiet tal-funzjoni tal-fwied (eż. AST (SGOT), ALT

(SGPT) u γ-GT) huma rrakkomandati qabel il-bidu tal-kura b’Betaferon, u f’intervalli regolari wara l- introduzzjoni ta’ terapija b’Betaferon, u kull tant żmien wara dan fin-nuqqas ta’ sintomi kliniċi.

Pazjenti li għandhom anemija, tromboċitopenija, lewkopenija (waħedha jew fi kwalunkwe taħlita) għandu mnejn jeħtieġu sorveljanza aktar intensiva tal-għadd sħiħ ta’ ċelluli tad-demm, flimkien mal- għadd divrenzjali u l-għadd tal-plejtlits. Pazjenti li jiżviluppaw newtropenija għandhom jiġu sorveljati mill-qrib għall-iżvilupp ta’ deni jew infezzjonijiet. Kien hemm rapporti ta’ tromboċitopenija bi tnaqqis sostanzjali fl-għadd ta’ plejtlits.

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Waqt provi kiniċi f’pazjenti kkurati b’Betaferon, seħħew każijiet komuni ħafna ta’ żjidiet bla sintomi fit-transaminases fis-serum, li fil-biċċa l-kbira kienu ħfief u mhux permanenti. Bħal b’beta interferoni oħrajn, f’pazjenti kkurati b’Betaferon, kien hemm rapporti ta’ każijiet rari ta’ ħsara severa fil-fwied, inkluż każijiet ta’ insuffiċjenza tal-fwied. Ħafna drabi l-aktar avvenimenti serji, seħħew f’pazjenti li kienu esposti għal mediċini jew sustanzi oħra magħrufa li huma assoċjati ma’ epatotossicità jew fil- preżenża ta’ aktar minn kundizzjoni medika morbiduża waħda (eż. mard malinn b’metastasi, infezzjoni qawwija u sepsi, abbuż tal-alkoħol).

Pażjenti għandhom jiġu sorveljati għal sinjali ta’ ħsara fil-fwied. L-okkorrenza ta’ żjidiet fit- transaminases fis-serum għandha twassal għal sorveljanza mill-viċin u investigazzjoni bir-reqqa. Jekk il-livelli jogħlew b’mod sinifikanti jew jekk ikunu assoċjati ma’ sintomi kliniċi bħal suffejra, għandu jiġi kkunsidrat li titwaqqaf il-kura b’Betaferon. Jekk ma jkunx hemm evidenza klinika ta’ ħsara fil- fwied u wara li l-livelli ta’ enżimi tal-fwied jerġgħu għan-normal jista’ jiġi kkunsidrat bidu mill-ġdid tal-kura b’sorveljanza xierqa tal-funzjonijiet tal-fwied.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Għandu jkun hemm attenzjoni u sorveljanza mill-qrib għandha tiġi kkunsidrata meta Interferon beta jingħata lil pazjenti b’insuffiċjenza severa tal-kliewi.

Sindrome nefrotiku

Waqt kura bi prodotti ta’ interferon beta kienu rrappurtati każijiet ta’ sindrome nefrotiku b’nefropatiji eżistenti differenti inkluż glomerulosklerosi segmentali fokali b’kollass (FSGS - collapsing focal segmental glomerulosclerosis), marda b’bidla minima (MCD - minimal change disease), glomerulonefrite membranoproliferattiva (MPGN - membranoproliferative glomerulonephritis) u glomerulopatija tal-membrana (MGN - membranous glomerulopathy). Avvenimenti kienu rrappurtati f’diversi ħinijiet waqt il-kura u jistgħu jseħħu wara diversi snin ta’ kura b’interferon beta. Huwa rrakkomandat monitoraġġ perjodiku ta’ sinjali jew sintomi bikrija, eż. edima, proteina fl-awrina u funzjoni renali indebolita, speċjalment f’pazjenti b’riskju ogħla ta’ mard tal-kliewi. Hija meħtieġa kura fil-pront ta’ sindrome nefrotiku u għandu jiġi kkunsidrat twaqqif tal-kura b’Betaferon.

Disturbi fil-qalb

Betaferon għandu jintuża b’attenzjoni ukoll f’pazjenti li jbatu minn disturbi fil-qalb eżistenti minn qabel. Pazjenti li għandhom mard tal-qalb sinifikanti eżistenti minn qabel, bħal insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, mard tal-arterji koronarji jew arritmija, għandhom jiġu sorveljati għall-aggravar tal- kundizzjoni kardijaka tagħhom, b’mod partikolari waqt il-bidu tal-kura b’Betaferon.

Waqt li Betaferon mhux magħruf li għandu xi tossiċità kardijaka li taġixxi direttament, sintomi tas- sindrome li tixbaħ lill-influwenza assoċjati ma’ interferoni beta jistgħu jkunu ta’ stress għall-pazjenti b’mard tal-qalb sinifikanti li kien jeżisti minn qabel. Waqt il-perijodu ta’ wara t-tqegħid fis-suq waslu rapporti rari ħafna ta’ aggravar fl-istat kardijaku ta’ pazjenti b’mard tal-qalb sinifikanti li kien jeżisti minn qabel, temporanjament assoċjat ma’ bidu ta’ terapija b’Betaferon.

Kienu rrapportati każijiet rari ta’ kardjomijopatija. F’każ li jiġri dan u jkun hemm suspett ta’ assoċjazzjoni ma’ Betaferon, il-kura għandha titwaqqaf.

Mikroanġjopatija trombotika (TMA - Thrombotic microangiopathy)

Każijiet ta’ mikroanġjopatija trombotika, li tidher bħala purpura tromboċitopenika trombotika (TTP - thrombotic thrombocytopenic purpura) jew sindrome uremiku emolitiku (HUS - haemolytic uraemic syndrome), inkluż każijiet fatali, ġew irrappurtati bi prodotti li fihom interferon beta. L-avvenimenti ġew irrappurtati f’diversi punti ta’ żmien matul il-kura u jistgħu jseħħu wara diversi ġimgħat sa diversi snin wara l-bidu tal-kura b’interferon beta. Karatteristiċi kliniċi bikrija jinkludu tromboċitopenija, bidu ġdid ta’ pressjoni għolja, deni, sintomi tas-sistema nervuża ċentrali (eż. konfużjoni u paresi) u indeboliment fil-funzjoni tal-kliewi. Riżultati tal-laboratorju li jissuġġerixxu TMA jinkludu tnaqqis fl- għadd tal-plejtlits, żieda fil-livell ta’ lactate dehydrogenase (LDH) fis-serum minħabba l-emolisi u xistoċiti (frammentazzjoni ta’ eritroċiti) fuq film tad-demm. Għalhekk, jekk jiġu osservati karatteristiċi kliniċi ta’ TMA, ittestjar addizzjonali tal-livelli tal-plejtlits fid-demm, LDH fis-serum, films tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi huma rakkomandati. Jekk TMA tiġi ddijanjostikata, kura fil-pront (b’konsiderazzjoni ta’ skambju tal-plażma) hi meħtieġa, u t-twaqqif immedjat ta’ Betaferon hu rakkomandat.

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

Jistgħu jseħħu reazzjonijiet serji ta’ sensittività eċċessiva (reazzjonijiet rari iżda severi u akuti bħal bronkospasżmu, anafilassi u urtikarja). Jekk ir-reazzjonijiet ikunu severi, Betaferon għandu jitwaqqaf u għandu jinbeda intervent mediku xieraq.

Nekrożi fil-lok tal-injezzjoni kienet irrapportata f’pazjenti li kienu qed jużaw Betaferon (ara sezzjoni 4.8). Din tista’ tkun estensiva u tista’ tinvolvi l-fascia tal-muskoli kif ukoll ix-xaħam u għalhekk tista’ twassal għall-formazzjoni ta’ ċikatriċi. Xi kultant ikun meħtieġ it-tneħħija ta’ tessut mejjet/marid u inqas ta’ spiss, trapjant tal-ġilda, u l-fejqan jista’ jieħu sa 6 xhur.

Jekk il-pazjent ikollu xi qsim fil-ġilda, li jista’ jkun assoċjat ma’ nefħa jew ħruġ ta’ fluwidu minn fejn tingħata l-injezzjoni, il-pazjent għandu jingħata l-parir biex ikellem lit-tabib tiegħu/tagħha qabel ikompli bl-injezzjonijiet ta’ Betaferon.

Jekk il-pazjent ikollu feriti multipli, Betaferon għandu jitwaqqaf sakemm ikun hemm fejqan. Pazjenti b’ferita waħda jistgħu jkomplu b’Betaferon sakemm in-nekrosi ma tkunx estensiva ħafna, peress li xi

pazjenti kellhom fejqan tan-nekrosi tal-parti minn fejn tingħata l-injezzjoni waqt li kienu qed jieħdu Betaferon.

Biex jitnaqqas ir-riskju ta’ nekrożi fil-lok tal-injezzjoni, l-pazjenti għandhom jingħataw parir sabiex:

jużaw teknika ta’ injezzjoni mhux settika

jibdlu l-lok ta’ injezzjoni ma’ kull doża.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet fil-lok tal-injezzjoni tista’ titnaqqas bl-użu ta’ awto-injettatur. Fl-istudju pivitali ta’ pazjenti b’avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla intuża awto-injettur fil-maġġoranza tal-pazjenti. Reazzjonijiet fil-lok tal-injezzjoni kif ukoll nekrosi fil-lok tal-injezzjoni kienu osservati b’mod inqas frekwenti f’dan l-istudju meta mqabbel ma’ studji pivitali oħra

Il-proċedura tal-għoti tal-mediċina mill-pazjent stess għandha tiġi riveduta kull tant żmien speċjalment jekk kien hemm xi reazzjonijiet fil-lok tal-injezzjoni.

Immunoġeniċità

Bħal proteini terapewtiċi kollha, hemm potenzjal għal immunoġeniċità. Kampjuni tas-serum fi provi kliniċi kkontrollati kienu miġbura kull 3 xhur għal sorveljanza ta’ żvilupp ta’ antikorpi għal Betaferon.

Fil-provi kliniċi kkontrollati differenti fi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti u sklerożi multipla progressiva sekondarja, bejn 23% u 41% tal-pazjenti żviluppaw attività newtralizzanti għal interferon beta 1-b fis-serum li kienet ikkonfermata b’minn tal-anqas żewġ titri konsekuttivi pożittivi; minn dawn il-pazjenti, bejn 43% u 55% qalbu għal stat negattiv ta’ anti-korpi stabbli (skont żewġ titri negattivi konsekuttivi) matul il-perijodu ta’ osservazzjoni sussegwenti tal-istudju rispettiv.

F’dawn l-istudji l-iżvilupp ta’ attività li tinnewtralizza hija assoċjata ma’ tnaqqis fl-effikaċja klinika biss fil-qasam mal-attività ta’ rkadar. Xi analiżi ssuġġerew li dan l-effett jista’ jkun akbar f’pazjenti li għandhom titri ogħla ta’ attività li tinnewtralizza.

Fl-istudju ta’ pazjenti b’avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi sklerożi multipla, l-attività newtralizzanti li kienet imkejla kull 6 xhur kienet osservata tal-inqas darba f’32% (89) tal-pazjenti kkurati mmedjatament b’Betaferon; minn dawn, 60% (53) marru lura għal stat negattiv ibbażat fuq l- aħħar valutazzjoni disponibbli fi żmien il-perijodu ta’ 5 snin. Matul dan il-perijodu, l-iżvilupp ta’ attività newtralizzanti kien assoċjat ma’ żieda sinifikanti ta’ leżjonijiet attivi ġodda u ta’ volum ta’ leżjonijiet T2 fuq magnetic resonance imaging. Madankollu, dan ma deherx li huwa assoċjat ma’ tnaqqis fl-effikaċja klinika (rigward iż-żmien għall-sklerożi multipla klinikament definita (CDMS), iż- żmien sa progressjoni kkonfermata fl-EDSS u r-rata ta’ rkadar).

Avvenimenti avversi ġodda ma kienux assoċjati mal-iżvilupp ta’ attività li tinnewtralizza.

Minn provi li saru in vitro intwera li Betaferon jirreaġixxi ma’ interferon beta naturali. Madankollu dan ma kienx investigat in vivo u s-sinifikanza klinika tiegħu għadha mhux aċċertata.

It-tagħrif li hemm dwar pazjenti li żviluppaw attività li tinnewtralizza u li spiċċaw it-terapija b’Betaferon huwa skars u mhux konklussiv.

Id-deċiżjoni biex titkompla jew titwaqqaf il-kura għandha tkun ibbażata fuq kull aspett tal-istat tal- marda tal-pazjent u mhux biss fuq l-istat tal-attività li tinnewtralizza.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni.

L-effett ta’ għoti ta’ 250 mikrogramma (8.0 miljun IU) Betaferon ġurnata iva u oħra le fuq il- metaboliżmu tal-mediċina f’pazjenti bi sklerożi multipla mhux magħruf. Tul ta’ kura sa 28 ġurnata b’kortikosterojdi jew b’ACTH f’każijiet ta’ rkadar kienu ttollerati sew f’pazjenti li kienu qed jirċievu Betaferon.

Minħabba nuqqas ta’ esperjenza klinika f’pazjenti bi sklerożi multipla, l-użu ta’ Betaferon flimkien ma’ immunomodulaturi għajr kortikosterojdi jew ACTH, mhux irrakkomandat.

L-interferoni kienu rrapportati li jnaqqsu l-attività ta’ enżimi tal-fwied li jiddependu fuq ic-ċitokromju P-450 fil-bnedmin u l-annimali. Għandu jkun hemm attenzjoni meta Betaferon jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali li għandhom indiċi terapewtiċi dojoq u li huma dipendenti ħafna fuq is-sistema taċ- ċitokromju P450 tal-fwied għat-tneħħija, eż. anti-epilettiċi. Għandu jkun hemm aktar attenzjoni meta Betaferon jingħata flimkien ma’ mediċini li għandhom effett fuq is-sistema tad-demm.

Ma sarux studji dwar l-interazzjoni b’anti-epilettiċi.

4.6 Tqala u treddigħ

Tqala

Hemm informazzjoni limitata dwar l-użu ta’ Betaferon waqt it-tqala. Dejta disponibbli tindika li jista’ jkun hemm riskju akbar ta’ korriment spontanju. Bidu ta’ kura huwa kontraindikat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw metodu kontraċettiv xieraq. Jekk il-pazjenta toħroġ tqila jew qed tippjana biex toħroġ tqila waqt li tkun qed tuża Betaferon, għandha tiġi nfurmata dwar il- possibbiltà ta’ ħsara u għandu jiġi kkunsidrat li titwaqqaf il-kura (ara sezzjoni 5.3). F’pazjenti b’rata għolja ta’ rkadar qabel il-bidu tal-kura, ir-riskju ta’ rkadar serju wara l-waqfien ta’ Betaferon f’każ ta’ tqala għandu jitqies kontra l-possibbiltà ta’ riskju ogħla ta’ korriment spontanju

Treddigħ

Mhux magħruf jekk interferon beta-1b jitneħħiex fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l- possibbiltà ta’ reazzjonijiet avversi fi trabi li qed jerdgħu, għandha tittieħed deċiżjoni dwar jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew jekk titwaqqafx il-kura b’Betaferon.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Effetti avversi fuq is-sistema nervuża ċentrali assoċjati mal-użu ta’ Betaferon jista’ jkollhom effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni f’pazjenti suxxettibli.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fil-bidu tal-kura, reazzjonijiet avversi huma komuni iżda normalment dawn ibattu wara ftit żmien ta’ kura. L-aktar reazzjonijiet avversi osservati b’mod komuni huma numru ta’ sintomi jixbħu lill- influwenza (deni, kesħa, artralġja, telqa ġenerali, għaraq, uġigħ ta’ ras, jew uġigħ fil-muskoli), li huma dovuti prinċipalment għall-effetti farmakoloġiċi tal-prodott mediċinali u reazzjonijiet fil-lok tal- injezzjoni. Reazzjonijiet fil-lok tal-injezzjoni seħħew b’mod frekwenti wara l-għoti ta’ Betaferon. Ħmura, nefħa, bidla fil-kulur, infjammazzjoni, uġigħ, sensittività eċċessiva, nekrosi u reazzjonijiet mhux speċifiċi kienu assoċjati b’mod sinifikattiv ma’ kura b’250 mikrogramm (8.0 miljun IU) Betaferon.

Ġeneralment, tittrazzjoni tad-doża hija rrakkomandata fil-bidu tal-kura biex iżżid it-tollerabbiltà ta’ Betaferon (ara sezzjoni 4.2). Sintomi jixbħu lill-influwenza jistgħu jitnaqqsu wkoll bl-għoti ta’ mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi. L-inċidenza ta’ reazzjonijiet fil-lok tal-injezzjoni jistgħu jitnaqqsu bl-użu ta’ awto-injettatur.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Il-lista ta’ avvenimenti avversi li ġejja hija bażata fuq rapporti minn provi kliniċi (Tabella 1, avvenimenti avversi u anormalitajiet tal-laboratorju) u mis-sorveljanza ta’ wara it-tqegħid fis-suq

(Tabella 2, frekwenzi – fejn magħrufa bbażati fuq provi kliniċi miġbura (komuni ħafna ≥1/10, komuni ≥ 1/100 sa <1/10, mhux komuni ≥ 1/1,000 sa <1/100, rari ≥ 1/10, 000 sa <1/1,000, rari ħafna <1/10,000)) bl-użu ta’ Betaferon. L-esperjenza b’Betaferon f’pazjenti li jbatu minn sklerożi multipla hija limitata, għalhekk avvenimenti avversi li jseħħu b’mod rari ħafna jista’ jkun li għadhom ma ġewx osservati.

Tabella 1: Avvenimenti avversi u anormalitajiet tal-laboratorju li seħħew b’rata ta’ 10% u l- perċentwali rispettivi għall-plaċebo; effetti sekondarji assoċjati b’mod sinnifikattiv < 10% ibbażat fuq rapporti minn provi kliniċi

Klassi tas-Sistemi u tal-

Avveniment

 

Sklerożi

Sklerożi Multipla

Sklerożi Multipla li

Organi

Wieħed li

 

Multipla

Progressiva

Tirkadi u Tbatti

 

jissuġġerixxi

 

Progressiva

Sekondarja

 

 

Avveniment Avvers

Sklerożi

 

Sekondarja

(Studju fl-

 

 

u

Multipla

 

(Studju

Amerika ta’ Fuq)

 

 

Anormalitajiet

(BENEFIT) #

 

Ewropew)

 

 

 

 

tal-Laboratorju

Betaform

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

250 mikrogramma

 

mikrogramma

 

mikrogramma

(Plaċebo)

mikrogramma

 

(Plaċebo)

 

(Plaċebo)

n=317 (n=308)

(Plaċebo)

 

n=292

 

n=360 (n=358)

 

 

n=124 (n=123)

 

9n=(176)

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni

6%

(3%)

 

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Axxess

0%

(1%)

 

4%

(2%)

4%

(5%)

1%

(6%)

Disturbi tad-demm u tas-

sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

Għadd ta’ limfoċiti

79%

(45%)

 

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

mnaqqas (<1,500/mm³) Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

°

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Għadd assolut ta’

11% (2%)

 

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

newtrofili mnaqqas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<1,500/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Għadd ta’ ċelluli bojod

11% (2%)

 

13% (4%)

13% (4%)

16 % (4%)

tad-demm imnaqqas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<3,000/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Limfadenopatija

1%

(1%)

 

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Glukosju fid-demm

3%

(5%)

 

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

imnaqqas (< 55 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Depressjoni

10%

(11%)

 

24%

(31%)

44%

(41%)

25 % (24%)

Ansjetà

3%

(5%)

 

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ ta’ ras Λ

27%

(17%)

 

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Sturdament

3%

(4%)

 

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Nuqqas ta’ rqad

8%

(4%)

 

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Emigranja

2%

(2%)

 

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Parasteżija

16%

(17%)

 

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konġuntivite

1%

(1%)

 

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Vista mhux normali Λ

3%

(1%)

 

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

 

 

 

 

 

 

Uġigħ fil-widna

0%

(1%)

 

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Disturbi fil-qalb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palpitazzjoni *

1%

(1%)

 

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Disturbi vaskulari

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vażodilatazzjoni

0%

(0%)

 

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Klassi tas-Sistemi u tal-

 

Avveniment

 

Sklerożi

Sklerożi Multipla

Sklerożi Multipla li

Organi

 

Wieħed li

 

Multipla

Progressiva

Tirkadi u Tbatti

 

 

jissuġġerixxi

 

Progressiva

Sekondarja

 

 

Avveniment Avvers

 

Sklerożi

 

Sekondarja

(Studju fl-

 

 

u

 

Multipla

 

(Studju

Amerika ta’ Fuq)

 

 

Anormalitajiet

 

(BENEFIT) #

 

Ewropew)

 

 

 

 

tal-Laboratorju

 

Betaform

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

250 mikrogramma

 

 

mikrogramma

 

mikrogramma

(Plaċebo)

mikrogramma

 

 

(Plaċebo)

 

(Plaċebo)

n=317 (n=308)

(Plaċebo)

 

 

n=292

 

n=360 (n=358)

 

 

n=124 (n=123)

 

 

9n=(176)

 

 

 

 

 

 

 

Pressjoni għolja °

 

2%

(0%)

 

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni fl-apparat

 

18%

(19%)

 

3%

(2%)

 

 

 

 

respiratorju ta’ fuq

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinożite

 

4%

(6%)

 

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Żieda fis-sogħla

 

2%

(2%)

 

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Qtugħ ta’ nifs *

 

0%

(0%)

 

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dijarea

 

4%

(2%)

 

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Stitikezza

 

1%

(1%)

 

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Tqalligħ

 

3%

(4%)

 

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Rimettar Λ

 

5%

(1%)

 

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Uġigħ addominali

 

5%

(3%)

 

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

 

 

 

 

 

Alanine aminotransferase

 

18% (5%)

 

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

miżjud (SGPT> 5 darbiet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

il-linja bażi) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aspartate

 

6%

(1%)

 

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

aminotransferase miżjud

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(SGOT > 5 darbiet il-linja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bażi) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

1%

(0%)

 

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Raxx Λ °

 

11% (3%)

 

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

 

 

 

 

 

Ipertonija°

 

2%

(1%)

 

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Uġigħ fil-muskoli * °

 

8%

(8%)

 

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Debbulizza fil-muskoli

 

2%

(2%)

 

39% (40 %)

57%

(60%)

13%

(10%)

Uġigħ fid-dahar

 

10% (7%)

 

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Uġigħ fl-estremitajiet

 

6%

(3%)

 

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

Diffikultà biex tgħaddi l-

 

1%

(1%)

 

4%

(6%)

15%

(13%)

 

-

awrina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Test għall-proteini fl-

 

25%

(26%)

 

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

awrina pożittiv (>1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Awrina frekwenti

 

1%

(1%)

 

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Inkontinenza tal-awrina

 

1%

(1%)

 

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Awrina b’urġenza

 

1%

(1%)

 

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

 

 

 

 

 

 

Uġigħ waqt il-

 

2%

(0%)

 

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

mestrwazzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

1%

(2%)

 

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

mestrwazzjoni*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klassi tas-Sistemi u tal-

Avveniment

Sklerożi

Sklerożi Multipla

Sklerożi Multipla li

Organi

Wieħed li

Multipla

Progressiva

Tirkadi u Tbatti

 

jissuġġerixxi

Progressiva

Sekondarja

 

 

Avveniment Avvers

Sklerożi

Sekondarja

(Studju fl-

 

 

u

Multipla

(Studju

Amerika ta’ Fuq)

 

 

Anormalitajiet

(BENEFIT) #

Ewropew)

 

 

 

 

tal-Laboratorju

Betaform

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mikrogramma

 

mikrogramma

mikrogramma

(Plaċebo)

mikrogramma

 

(Plaċebo)

(Plaċebo)

n=317 (n=308)

(Plaċebo)

 

n=292

n=360 (n=358)

 

 

n=124 (n=123)

 

9n=(176)

 

 

 

 

 

 

Dmija bejn pirjid u ieħor

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impotenza

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Disturbi ġenerali u kundizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

 

 

 

Reazzjonijiet fil-lok tal-

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

injezzjoni (diversi tipi) Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

* ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Nekrożi fil-lok tal-

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

injezzjoni * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Sintomi jixbħu lill-

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

influwenza & Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

Deni Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Uġigħ

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Uġigħ fis-sider °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Edima periferali

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Astenja *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Kesħa Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Għaraq *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Telqa *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anormalità tal-laboratorju

Λ Assoċjat b’mod sinifikattiv ma’ kura b’Betaferon għal pazjenti bl-ewwel avveniment li jissuġġerixxi sklerożi multipla, p < 0.05

* Assoċjati b’mod sinifikattiv ma’ kura b’Betaferon għal RRMS, p < 0.05 ° Assoċjati b’mod sinifikattiv ma’ kura b’Betaferon għal SPMS, p < 0.05

§ Reazzjoni fil-lok tal-injezzjoni (diversi tipi) tinkludi l-avvenimenti avversi kollha li jseħħu fil-lok ta l- injezzjoni, i.e. it-termini li ġejjin: emorraġija fil-lok tal-injezzjoni, sensittività eċċessiva fil-lok tal-injezzjoni, massa fil-lok tal-injezzjoni, nekrosi fil-lok tal-injezzjoni, uġigħ fil-lok tal-injezzjoni, reazzjoni fil-lok tal- injezzjoni, edima fil-lok tal-injezzjoni, u atrofija fil-lok tal-injezzjoni

& “Kumpless ta’ sintomi li jixbħu lill-influwenza” jindika s-sindrome tal-influwenza u/jew taħlita ta’ mill- anqas żewġ reazzjonijiet avversi minn deni, kesħa, mijalġja, telqa u għaraq.

# Waqt l-istudju BENEFIT ta’ wara, ma kien osservat l-ebda tibdil fil-profil ta’ riskji magħrufa ta’ Betaferon.

L-aktar terminu xieraq ta’ MedRA huwa wżat biex jiddeskrivi ċertu reazzjoni u s-sintomi tagħha u kundizzjonijiet relatati.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs) identifikati waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq (frekwenzi - fejn magħrufa - ikkalkulati abbażi ta’ dejta miġbura minn provi kliniċi N= 1093)

Klassi tas-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza

Sistemi u tal-

ħafna

( 1/100 sa

(1/1,000 sa

( 1/10,000 sa

mhux

Organi

(1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1,000) 1

magħrufa

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

Anemija

Tromboċitopenija

Mikroanġjopatija

 

demm u tas-

 

 

 

trombotika li

 

sistema

 

 

 

tinkludi purpura

 

limfatika

 

 

 

tromboċitopenika

 

 

 

 

 

trombotika/sindrome

 

 

 

 

 

uremiku emolitiku3

 

Disturbi fis-

 

 

 

Reazzjonijiet

Sindrome ta’

sistema

 

 

 

anafilattiċi

tnixxija mill-

immuni

 

 

 

 

kapillari

 

 

 

 

 

f’gammopatija

 

 

 

 

 

monoklonali

 

 

 

 

 

eżistenti minn

 

 

 

 

 

qabel2

Disturbi fis-

 

Ipotirojdiżmu

 

Ipertirojdiżmu,

 

sistema

 

 

 

Disturbi fit-tirojde

 

endokrinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Żieda fil-piz,

Żieda ta’ trigliċeridi

Anoressija2

 

metaboliżmu

 

Tnaqqis fil-

fid-demm

 

 

u n-

 

piz

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Stat ta’

Attentat ta’

 

 

psikjatriċi

 

konfużjoni

suwiċidju (ara wkoll

 

 

 

 

 

sezzjoni 4.4),

 

 

 

 

 

Instabilità

 

 

 

 

 

emozjonali

 

 

Disturbi fis-

 

 

Konvulżjoni

 

 

sistema

 

 

 

 

 

nervuża

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Takikardija

 

Kardjomijopatija2

 

qalb

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

Bronkospażmu2

Pressjoni għolja

respiratorji,

 

 

 

 

fl-arterja tal-

toraċiċi u

 

 

 

 

pulmun4

medjastinali

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

Pankrejatite

 

gastro-

 

 

 

 

 

intestinali

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Żieda tal-

Żieda ta’ gamma-

Ħsara fil-fwied

 

fwied u fil-

 

bilirubina fid-

glutamyl-

(inkluż epatite),

 

marrara

 

demm

transferase,

Insuffiċjenza tal-

 

 

 

 

Epatite

fwied 2

 

Disturbi fil-

 

Urtikarja,

Bidla fil-kulur tal-

 

 

ġilda u fit-

 

Ħakk,

ġilda

 

 

tessuti ta’

 

Alopeċja

 

 

 

taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi

Artralġja

 

 

 

Lupus

muskolu-

 

 

 

 

erythematosus

skeletriċi u

 

 

 

 

ikkawżat mill-

tat-tessuti

 

 

 

 

mediċina

konnettivi

 

 

 

 

 

Klassi tas-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari

Frekwenza

Sistemi u tal-

ħafna

( ≥ 1/100 sa

(≥ 1/1,000 sa

( ≥ 1/10,000 sa

mhux

Organi

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1,000) 1

magħrufa

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Sindrome nefrotiku,

 

 

kliewi u fis-

 

 

glomerulosklerosi

 

 

sistema

 

 

(ara sezzjoni 4.4)2, 3

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Mestrwazzjoni

 

 

 

sistema

 

esaġerata

 

 

 

riproduttiva

 

 

 

 

 

u fis-sider

 

 

 

 

 

1 frekwenzi ibbażati fuq provi kliniċi miġbura(komuni ħafna ≥1/10, komuni ≥1/100 sa <1/10, mhux komuni ≥ 1/1,000 sa < 1/100, rari ≥1/10,000 sa <1/1,000, rari ħafna < 1/10,000).

2 ADRs derivati biss wara t-tqegħid fis-suq

3 Tikketta tal-klassi għal prodotti li fihom interferon beta (ara sezzjoni 4.4).

4 Tikketta tal-klassi għal prodotti li fihom interferon, ara taħt Pressjoni għolja fl-arterja tal-pulmun.

L-aktar terminu xieraq ta’ MedRA huwa wżat biex jiddeskrivi ċertu reazzjoni u s-sintomi tagħha u kundizzjonijiet relatati.

Pressjoni għolja fl-arterja tal-pulmun

Każijiet ta’ pressjoni għolja fl-arterja tal-pulmun (PAH - pulmonary arterial hypertension) kienu irrappurtati bi prodotti interferon beta. Avvenimenti kienu rrappurtati f’diversi ħinijiet inkluż sa diversi snin wara l-bidu ta’ trattament b’interferon beta.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Interferon beta-1b ingħata mingħajr avvenimenti avversi serji li jikkompromettu funzjonijiet vitali, lill- pazjenti adulti bil-kanċer f’dożi individwali għolja sa 5,500 mikrogramma (176 miljun IU) mogħtija fil-vina, tliet darbiet fil-ġimgħa.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Ċitokini, Interferoni,

Kodiċi ATC: L03 AB 08

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

L-interferoni huma membri tal-familja taċ-ċitokini, li huma proteini naturali. L-interferoni għandhom piż molekulari li jvarja minn 15,000 sa 21,000 Daltons. Kienu identifikati tliet klassijiet prinċipali ta’ interferoni: alfa, beta, u gamma. Interferon alfa, interferon beta u interferon gamma għandhom karatteristiċi bijoloġiċi komuni iżda distinti. L-attivitajiet ta’ interferon beta-1b huma limitati għal l- ispeċi, u għalhekk, l-aktar informazzjoni farmakoloġika rilevanti dwar interferon beta-1b ġej minn studji ta’ ċelluli umani f’koltura jew minn studji in vivo fil-bniedem.

Interferon beta-1b intwera li għandu kemm azzjonijiet kontra il-virus kif ukoll azzjonijiet immuno- regulatorji. Il-mekkaniżmi li bihom interferon beta-1b jeffettwa l-isklerożi multipla għadhom mhumiex mifhuma sew. Madankollu, hu magħruf li l-karatteristiċi bijoloġiċi ta’ interferon beta-1b, li

jimmodifika r-rispons, iseħħu permezz tal-interazzjoni tiegħu ma’ riċevituri speċifiċi li jinsabu fuq is- superfiċje taċ-ċelluli tal-bniedem. L-irbit ta’ interferon beta-1b ma’ dawn ir-riċevituri jwassal għall- ħelisen ta’ numru ta’ prodotti ġenetiċi li huma meqjusa bħala medjaturi tal-azzjonijiet bijoloġiċi ta’ interferon beta-1b. Numru minn dawn il-prodotti ġew imkejla fis-serum u fi frazzjonijiet ċellulari ta’ demm, miġbura minn pazjenti kkurati b’interferon beta-1b. Interferon beta-1b inaqqas l-affinità ta’ rabta u jżid l-internament u d-degradazzjoni tar-riċevitur gamma tal-interferon. Interferon beta-1b iżid ukoll l-attività li trażżan iċ-ċelluli mononuklejari periferali tad-demm.

Ma sarux studji separati dwar l-effett ta’ Betaferon fuq is-sistema kardjovaskulari, is-sistema respiratorja u fuq il-funzjoni ta’ organi endokrinali.

Effikaċja klinika u sigurtà

RR-MS

Sar studju kliniku ikkontrollat b’Betaferon f’pazjenti bi sklerożi multipla li tirkadi u tbatti, u li setgħu jimxu mingħajr għajnuna (linja bażi ta’ EDSS 0 sa 5.5). Pazjenti li ħadu Betaferon kellhom tnaqqis fil- frekwenza (30%) u fis-severità tal-irkadar kliniku, kif ukoll tnaqqis fin-numru ta’ drabi li kellhom jittieħdu l-isptar minħabba l-marda. Minnbarra dan, l-intervall mingħajr episodji ta’ rkadar kien miżjud. Ma kienx hemm evidenza ta’ effett ta’ Betaferon fuq it-tul ta’ kemm idum l-irkadar jew fuq is-sintomi li nħassu bejn l-irkadar, u ma kien osservat l-ebda effett sinnifikattiv fuq il-progressjoni tal-marda ta’ sklerożi multipla li tirkadi u tbatti.

SP-MS

Saru żewġ studji kliniċi kkontrollati b’Betaferon li fihom kien hemm total ta’ 1,657 pazjent bi sklerożi multipla progressiva sekondarja (linja bażi ta’ EDSS 3 sa 6.5, i.e. il-pazjenti setgħu jimxu). Pazjenti b’marda ħafifa u dawk li ma setgħux jimxu, ma ġewx studjati. Iż-żewġ studji wrew riżultati mhux konsistenti għall-ħin li għadda sabiex tkun ikkonfermata progressjoni tal-marda, li jirrapreżentaw itardjar fil-progressjoni ta’ diżabilità.

Wieħed minn dawn iż-żewġ studji wera ittardjar statistikament sinifikanti fiż-żmien sal-progressjoni tad-diżabilità (Proporzjon ta’ Periklu = 0.69, 95% intervall ta’ kunfidenza (0.55, 0.86), p=0.0010, ekwivalenti għal tnaqqis ta’ 31% fir-riskju minħabba Betaferon) u fiż-żmien li wieħed jieħu biex ikollu bżonn siġġu tar-roti (Proporzjon ta’ Periklu = 0.61, 95% intervall ta’ kunfidenza (0.44, 0.85), p=0.0036, ekwivalenti għal tnaqqis ta’ 39% fir-riskju minħabba Betaferon) f’pazjenti li rċevew Betaferon. Dan l-effett kompla tul il-perijodu ta’ osservazzjoni sa’ 33 xahar. L-effett tal-kura seħħ f’pazjenti f’kull livell ta’ diżabilità investigati u kien indipendenti mill-irkadar.

Fit-tieni prova tal-użu ta’ Betaferon fi sklerożi multipla progressiva sekondarja ma kienx osservat ittardjar fiż-żmien sal-progressjoni tad-diżabilità. Hemm evidenza li l-pazjenti ta’ dan l-istudju kellhom marda anqas attiva meta mqabbla mal-istudju l-ieħor bi sklerożi multipla progressiva sekondarja.

F’meta-analiżi retrospettiva li tinkludi tagħrif miż-żewġ studji, instab effett globali tal-kura li kien statistikament sinifikanti (p=0.0076; 8.0 miljun IU Betaferon kontra l-pazjenti kollha tal-plaċebo).

Analiżi retrospettiva f’sottogruppi wriet li l-effett tal-kura fuq il-progressjoni tad-diżabilità hi l-aktar probabbli f’pazjenti bil-marda attiva qabel il-bidu tal-kura (Proporzjon ta’ Periklu 0.72, 95% intervall ta’ kunfidenza (0.59, 0.88), p=0.0011, ekwivalenti għal tnaqqis ta’ 28% fir-riskju minħabba Betaferon f’pazjenti b’irkadar jew bi progressjoni prominenti fl-EDSS, 8.0 miljun IU Betaferon kontra il-pazjenti kollha tal-plaċebo). Minn dawn l-analiżi retrospettivi ta’ sottogruppi, kien hemm evidenza li tagħti x’tifhem li rkadar kif ukoll progressjoni prominenti fl-EDSS (EDSS >1 punt jew >0.5 punt għal EDSS ≥6 fis-sentejn ta’ qabel) jistgħu jgħinu biex jidentifikaw pazjenti li għandhom marda attiva.

Fiż-żewġ provi l-pazjenti bi sklerożi multipla progressiva sekondarja li ħadu Betaferon, kellhom tnaqqis fil-frekwenza (30%) ta’ episodji ta’ rkadar kliniku. M’hemmx evidenza li Betaferon għandu xi effett fuq it-tul ta’ żmien tal-irkadar.

Avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi MS

Saret prova klinika waħda kkontrollata b’Betaferon f’pazjenti b’avveniment kliniku wieħed u karatteristiċi tal-MRI li jissuġġerixxu sklerożi multipla (mill-inqas żewġ leżjonijiet mingħajr sintomi kliniċi fuq T2-weighted MRI). Kienu inklużi pazjenti li kellhom bidu monofokali jew multifokali tal- marda (i.e. pazjenti b’evidenza klinika ta’ leżjoni waħda jew mill-inqas żewġ leżjonijiet, rispettivament, tas-sistema nervuża ċentrali). Kwalunkwe marda oħra minbarra sklerożi multipla li setgħet tispjega aħjar is-sinjali u s-sintomi tal-pazjent kellha tiġi eskluża. Dan l-istudju kien jikkonsisti f’żewġ fażijiet, fażi kkontrollata bil-plaċebo segwita minn fażi ta’ visti ta’ wara ppjanata minn qabel. Il-fażi kkontrollata bil-plaċebo damet sentejn jew sakemm il-pazjent żviluppa sklerożi multipla definita klinikament (CDMS), skont liema ġiet l-ewwel. Wara l-fażi kkontrollata bil-plaċebo, l-pazjenti daħlu fil-fażi ta’ visti ta’ wara ppjanata minn qabel b’Betaferon biex jiġu stmati l-effetti ta’ bidu immedjat kontra bidu ittardjat ta’ kura b’Betaferon, li qabbel pazjenti li fil-bidu kienu randomised għal Betaferon ("grupp ta’ kura immedjata") jew għall-plaċebo ("grupp ta’ kura ittardjata"). Il-pazjenti u l-investigaturi ma kienux jafu x’kienet il-kura tal-bidu.

Tabella: 3 Riżultati tal-effikaċja primarja tal-istudju BENEFIT u l-istudju BENEFIT ta’ Wara

 

Riżultati ta’ Sena 2

Riżultati ta’ sena 3

Riżultati ta’ sena 5

 

Fażi kkontrollata bil-

Analiżi open-label ta’

Analiżi open-label ta’

 

plaċebo

wara

wara

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Plaċebo

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 mcg

 

250 mcg

250 mcg

250 mcg

250 mcg

 

 

 

Immedjat

Ittardjat

Immedjat

Ittardjat

 

n=292

n=176

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numru ta’ pazjenti li

 

 

 

 

 

 

temmew il-fażi ta’

271 (93%)

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

prova

 

 

 

 

(80%)

(70%)

 

 

 

 

 

 

 

Varjabbli primarji tal-effikaċja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien sa CDMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stimi Kaplan-Meier

28%

45%

37%

51%

46%

57%

 

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fir-riskju

47% kontra plaċebo

41% kontra Betaferon

37% kontra Betaferon

 

 

 

ittardjat

 

ittardjat

 

Proporzjon ta’

HR = 0.53 [0.39, 0.73]

HR = 0.59 [0.42, 0.83]

HR = 0.63 [0.48, 0.83]

periklu b’intervall ta’

 

 

 

 

 

 

kunfidenza ta’ 95%

p < 0.0001

 

p = 0.0011

 

p = 0.0027

 

test log-rank

 

 

 

Betaferon tawwal iż-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

żmein sa CDMS b’363

 

 

 

 

 

ġurnata, minn 255

 

 

 

 

 

ġurnata fil-grupp tal-

 

 

 

 

 

plaċebo għal 618

 

 

 

 

 

ġurnata fil-grupp ta’

 

 

 

 

 

Betaferon (ibbażat fuq

 

 

 

 

 

il-25 perċentili)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien sa McDonald MS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stimi Kaplan-Meier

69%

85%

L-ebda mira primarja

L-ebda mira primarja

 

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fir-riskju

43% kontra plaċebo

 

 

 

 

Proporzjon ta’

HR = 0.57 [0.46, 0.71]

 

 

 

 

periklu b’intervall ta’

 

 

 

 

 

kunfidenza ta’ 95%

p < 0.00001

 

 

 

 

test log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żmien sa progressjoni kkonfermata fl-EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stimi Kaplan-Meier

L-ebda mira primarja

16%

24%

25%

29%

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fir-riskju

 

40% kontra Betaferon

24% kontra Betaferon

 

 

ittardjat

 

ittardjat

 

Proporzjon ta’

 

HR = 0.60 [0.39, 0.92]

HR = 0.76 [0.52, 1.11]

periklu b’intervall ta’

 

 

 

 

 

kunfidenza ta’ 95%

 

p = 0.022

 

p=0.177

 

test log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fil-fażi kkontrollata bil-plaċebo, Betaferon ittardja l-progressjoni mill-ewwel avveniment kliniku sa CDMS b’mod statistikament sinifikattiv u ta’ tifsira klinika. Is-saħħa tal-effett tal-kura kienet murija wkoll mid-dewmien tal-progressjoni għal sklerożi multipla skont il-kriterji ta’ McDonald (Tabella 3).

Analiżi ta’ sottogruppi skont fatturi tal-linja bażi ta’ referenza wrew evidenza ta’ effikaċja fuq il- progressjoni għal CDMS fis-sottogruppi evalwati kollha. Ir-riskju ta’ progressjoni għal CDMS fi żmien sentejn kien ogħla f’pazjenti monofokali b’tal-inqas 9 leżjonijiet T2 jew titjib b’Gd f’MRI tal-moħħ fil- linja bażi. F’pazjenti multifokali r-riskju għal CDMS kien indipendenti mir-riżultati tal-MRI fil-linja bażi, li jindika riskju għoli għal CDMS minħabba l-firxa tal-marda skont riżultati kliniċi. Għall- perijodu attwali għad m’hemmx definizzjoni stabbilita tajjeb ta’ pazjent li għandu riskju għoli, għalkemm mod konservattiv huwa li wieħed għandu jaċċetta tal-inqas disa’ leżjonijiet T2 ipertensivi fuq l-ewwel scan u tal-inqas T2 waħda ġdida jew leżjoni waħda mtejba b’Gd ġdida fuq scan ta’ wara meħuda mill-inqas xahar wara l-ewwel scan. Fi kwalunkwe każ, il-kura għandha tiġi kkunsidrata biss għal pazjenti klassifikati bħala riskju għoli.

It-terapija b’Betaferon kienet aċċettata tajjeb kif indikat mir-rata għolja ta’ dawk li temmew il-prova (93% fil-grupp ta’ Betaferon). Biex tiżdied it-tollerabilità ta’ Betaferon, kienet applikata titrazzjoni tad- doża u fil-bidu tat-terapija ngħataw mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi. Flimkien ma’ dan, matul l-istudju ntuża awto-injettatur mill-maġġoranza tal-pazjenti.

Fil-fażi open label ta’ wara, l-effett tal-kura fuq CDMS kien għadu evidenti wara 3 snin u 5 snin (Tabella 3), anki jekk il-maġġoranza ta’ pazjenti mill-grupp tal-plaċebo kienu kkurati b’Betaferon għal tal-inqas mit-tieni sena’l quddiem. Il-progressjoni fl-EDSS (żieda kkonfermata f’EDSS b’tal-inqas punt wieħed meta mqabbel mal-linja bażi) kienet aktar baxxa fil-grupp ta’ kura immedjata (Tabella 3, effett sinifikanti wara 3 snin, l-ebda effett sinifikanti wara 5 snin). Il-maġġoranza ta’ pazjenti fiż-żewġ gruppi ta’ kura ma kellhom l-ebda progressjoni tad-diżabilità tul il-perijodu ta’ 5 snin. Evidenza sostanzjali ta’ benefiċċju dwar dan il-parametru ta’ riżultat ma setgħetx tiġi pprovata għall-kura ‘immedjata’. Ma kien osservat l-ebda benefiċċju, attribwit lill-kura mmedjata b’Betaferon, fil-kwalità tal-ħajja (kif mkejjel mill-FAMS – Valutazzjoni Funzjonali ta’ MS: Indiċi tar-Riżultat tal-Kura).

RR-MS, SP-MS u avveniment kliniku wieħed li jissuġġerixxi MS

Betaferon kien effettiv biex inaqqas l-attività tal-marda fl-istudji kollha dwar sklerożi multipla (infjammazzjoni akuta fis-sistema nervuża ċentrali u bidla permanenti fit-tessuti) kif imkejjel b’magnetic resonance imaging (MRI). Ir-relazzjoni tal-attività tal-marda tal-isklerożi multipla kif imkejla bl-MRI u r-riżultat kliniku, għad mhux mifhuma tajjeb.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-livelli ta’ Betaferon fis-serum kienu studjati f’pazjenti u voluntiera permezz ta’ bioassay li mhux speċifiku kompletament. L-ogħla livelli fis-serum ta’ madwar 40 IU/ml instabu 1 sa 8 sigħat wara injezzjoni minn taħt il-ġilda ta’ 500 mikrogramma (16.0 miljun IU) interferon beta-1b. Minn diversi studji kien stmat li r-rata medja tat-tneħħija u l-half lives tal-fażijiet ta’ dispożizzjoni fis-serum, ma kienux aktar minn 30 ml·min-1·kg-1 u 5-sigħat, rispettivament.

Injezzjonijiet ta’ Betaferon mogħtija ġurnata iva u oħra le ma jwasslux għall-żjidiet fil-livelli fis-serum, u l-farmakokinetika ma jidhirx li tinbidel waqt it-terapija.

Il-bijodisponibiltà assoluta ta’ interferon beta-1b mogħti minn taħt il-ġilda kienet madwar 50%.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sarux studji dwar it-tossiċità akuta. Peress li l-firien ma jkollhomx reazzjoni għal interferon beta uman, saru studji b’dozi ripetuti fuq xadini rhesus. Kienet osservata ipertermija transitorja, kif ukoll żieda sostanzjali fil-limfoċiti u tnaqqis sinifikanti fit-tromboċiti u fin-newtrofili segmentati.

Ma sarux studji għal tul ta’ żmien. Studji dwar ir-riproduzzjoni fuq xadini rhesus urew tossiċità fl-omm u żieda fir-rata ta’ korrimenti, li wasslet għall-mewt qabel it-twelid. Ma dehrux malformazzjonijiet fl- annimali li għexu.

Ma sarux studji dwar il-fertilità. Ma kien osservat l-ebda effett fuq iċ-ċiklu sesswali tax-xadini. Esperjenza b’interferoni oħrajn tissuġġerixxi potenzjal ta’ indeboliment fil-fertilità maskili u femminili.

Fi studju wieħed dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni (test ta’ Ames), ma kien osservat l-ebda effett mutaġeniku. Ma sarux studji dwar riskju ta’ kanċer. Test in vitro dwar it-trasformazzjoni taċ-ċelluli ma ndikax potenzjal tumoriġeniku.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Kunjett (bi trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni):

Albumina umana

Mannitol

Solvent (soluzzjoni ta’ sodium chloride 5.4mg/ml (0.54 % w/v))

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjoni

6.2 Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

Wara li jiġi rikostitwit huwa rrakkomandat użu immedjat. Madankollu, stabbiltà waqt l-użu intweriet għal tliet sigħat f’temperatura ta’ 2-8 °C.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

Tagħmlux fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali rikostitwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjett (bi trab għal soluzzjoni għall-injezzjoni):

Kunjett ċar ta’ 3 ml (ħġieġ tip I) b’tapp tal-lasktu butyl (tip I) u b’siġill fuq kollox ta’ l-aluminiju.

Solvent (b’soluzzjoni ta’ sodium chloride ta’ 5.4mg/ml (0.54% w/v)):

Siringa mimlija għal lest ta’ 2.25 ml (ħġieġ tip I) b’1.2ml ta’ solvent.

Daqsijiet tal-pakkett:

_Pakkett b’5 pakketti singoli, kull wieħed fih kunjett bit-trab, siringa mimlija għal-lest bis- solvent, adattatur tal-kunjett b’labra, 2 imsielaħ ta’ l-alkoħol jew

Pakkett bi 15-il pakkett singolu, kull wieħed fih kunjett bit-trab, siringa mimlija għal-lest bis- solvent, adattatur tal-kunjett b’labra, 2 imsielaħ ta’ l-alkoħol jew

Pakkett b’14-il pakkett singolu, kull wieħed fih kunjett bit-trab, siringa mimlija għal-lest bis- solvent, adattatur tal-kunjett b’labra, 2 imsielaħ ta’ l-alkoħol jew

Pakkett bi 12-il pakkett singolu, kull wieħed fih kunjett bit-trab, siringa mimlija għal-lest bis- solvent, adattatur tal-kunjett b’labra, 2 imsielaħ ta’ l-alkoħol jew

Pakkett għal xaharejn bi 2x14-il pakkett singolu, kull wieħed fih kunjett 1 bit-trab, siringa mimlija għal-lest bis-solvent, adattatur tal-kunjett b’labra, 2 imsielaħ ta’ l-alkoħol jew

Pakkett għal 3 xhur bi 3x15-il pakkett singolu li kull wieħed fih kunjett 1 bit-trab, siringa mimlija għal-lest bis-solvent, adattatur tal-kunjett b’labra, 2 imsielaħ ta’ l-alkoħol jew

Pakkett għal 3 xhur bi 3x14-il pakkett singolu li kull wieħed fih kunjett 1 bit-trab, siringa mimlija għal-lest bis-solvent, adattatur tal-kunjett b’labra, 2 imsielaħ ta’ l-alkoħol jew

Pakkett ta’ titrazzjoni għal titrazzjoni tad-doża b’4 pakketti tripli ta’ kuluri u b’numri differenti:

-isfar, bin-numru “1” (ġranet ta’ kura 1, 3 u 5; siringa b’marka f’0.25- ml),

-aħmar, bin-numru “2” (ġranet ta’ kura 7, 9 u 11; siringa b’marka f’0.5- ml),

-aħdar , bin-numru “3” (ġranet ta’ kura 13, 15 u 17; siringa b’marka f’0.75- ml),

-blu, bin-numru “4” (ġranet ta’ kura 19, 21 u 23; siringa b’marka f’0.25, 0.5, 0.75 u 1-ml)

Kull pakkett triplu fih 3 kunjetti bi trab, 3 siringi mimlija għall-lest b’solvent, 3 adatturi għall- kunjett b’labra mwaħħla minn qabel u 6 imsielaħ ta’ l-alkoħol biex tnaddaf il-ġilda u l-kunjett.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Rikostituzzjoni:

Sabiex tirrikostitwixxi interferon beta-1b lajofiliżat għall-injezzjoni, qabbad l-adattatur tal-kunjett bil- labra mwaħħla mal-kunjett. Qabbad is-siringa mimlija għal-lest bis-solvent ma’ l-adattaur tal-kunjett u injetta 1.2 ml tas-solvent (soluzzjoni ta’ sodium chloride, 5.4mg/ml (0.54% w/v)) fil-kunjett ta’ Betaferon. Dewweb it-trab kompletament mingħajr ma’ tħawwad.

Wara r-rikostituzzjoni, iġbed 1.0ml mill-kunjett għal ġos-siringa għall-għoti ta’ 250 mikrogramma ta’ Betaferon. Għat-titrazzjoni tad-doża fil-bidu tal-kura iġbed il-volum rispettiv kif imniżżel f’sezzjoni 4.2.

Qabel ma’ tieħu l-injezzjoni, aqla’ l-kunjett bl-adattaur tal-kunjett minn mas-siringa mimlija għal-lest. Betaferon jista’ jingħata wkoll b’awto-injettatur xieraq.

Spezzjoni qabel l-użu

Ifli l-prodott rikostitwit qabel ma tużah. Il-prodott rikostitwit huwa bla kulur sa isfar ċar u kemmxejn opalexxenti sa opalexxenti.

Armi l-prodott qabel l-użu jekk ikun fih xi frak jew jekk jibdel il-kulur.

Rimi

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Il-Ġermanja

8. NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 30 ta’ Novembru, 1995

Data tal-aħħar tiġdid: 31 ta’ Jannar, 2006

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati