Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betmiga (mirabegron) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - G04BD12

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaBetmiga
Kodiċi ATCG04BD12
Sustanzamirabegron
ManifatturAstellas Pharma Europe B.V.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta‟ malajr ta‟ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Betmiga 25 mg pilloli b‟rilaxx prolungat

Betmiga 50 mg pilloli b‟rilaxx prolungat

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Betmiga 25 mg pilloli b‟rilaxx prolungat

Kull pillola fiha 25 mg mirabegron.

Betmiga 50 mg pilloli b‟rilaxx prolungat

Kull pillola fiha 50 mg mirabegron.

Għal-lista kompluta ta‟ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola b‟rilaxx prolungat.

Betmiga 25 mg

Pillola ovali kannella, ibbuzzata bil-logo tal-kumpanija u bi “325” fuq l-istess naħa.

Betmiga 50 mg

Pillola ovali safra, ibbuzzata bil-logo tal-kumpanija u bi “355” fuq l-istess naħa.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura sintomatika ta‟ urġenza, żieda fil-frekwenza tal-mikturizzjoni u/jew inkontinenza urġenti kif jista‟ jseħħ f‟pazjenti adulti bis-sindromu tal-bużżieqa tal-awrina iperattiva (OAB - overactive bladder).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti (inklużi pazjenti anzjani)

Id-doża rakkomandata hija ta‟ 50 mg darba kuljum mal-ikel jew fuq stonku vojt.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali u tal-fwied

Betmiga ma ġiex studjat għal pazjenti b‟mard renali fl-aħħar stadju (GFR < 15 mL/min/1.73 m2 jew pazjenti li jeħtieġu l-emodijalisi) jew indeboliment tal-fwied sever (Child-Pugh Klassi C) u għaldaqstant mhuwiex rakkomandat li jintuża minn dawn il-popolazzjonijiet ta‟ pazjenti (ara s- sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

It-tabella li ġejja tipprovdi d-dożaġġ kwotidjan rakkomandat għal suġġetti b‟indeboliment renali jew tal-fwied fin-nuqqas u fil-preżenza ta‟ inibituri qawwija ta‟ CYP3A (ara s-sezzjonijiet 4.4, 4.5 u 5.2).

 

 

Inibituri qawwija ta‟ CYP3A(3)

 

 

Bla inibitur

B‟inibitur

Indeboliment renali(1)

Ħafif

50 mg

25 mg

 

Moderat

50 mg

25 mg

 

Sever

25 mg

Mhux rakkomandat

Indeboliment tal-

Ħafif

50 mg

25 mg

fwied(2)

Moderat

25 mg

Mhux rakkomandat

1.Ħafif: GFR 60 sa 89 mL/min/1.73 m2; moderat: GFR 30 sa 59 mL/min/1.73 m2; sever: GFR 15 sa 29 mL/min/1.73 m2.

2.Ħafif: Child-Pugh Klassi A; Moderat: Child-Pugh Klassi B.

3.Inibituri qawwija ta‟ CYP3A, ara s-sezzjoni 4.5

Sess

M‟hemmx bżonn li jkun hemm aġġustamenti tad-doża skont is-sess.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta‟ mirabegron fit-tfal li għandhom taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s‟issa.

Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta‟ kif għandu jingħata

Il-pillola għandha tittieħed darba kuljum, flimkien ma‟ likwidi, tinbela‟ sħiħa u m‟għandhiex tintmagħad, tinqasam jew titfarrak.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Mirabegron mhuwiex indikat f'pazjenti:

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

-Pressjoni severa u mhux kontrollata definita bħala pressjoni sistolika tad- demm ≥180 mmHg u/jew pressjoni dijastolika tad-demm ≥110 mm Hg.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Indeboliment renali

Betmiga ma ġiex studjat għall-pazjenti b‟mard renali fl-aħħar stadju (GFR < 15 mL/min/1.73 m2 jew pazjenti li jeħtieġu l-emodijalisi) u, għaldaqstant, mhuwiex rakkomandat li jintuża minn din il- popolazzjoni ta‟ pazjenti. It-tagħrif huwa limitat għal pazjenti b‟indebolimenti renali sever (GFR

15 sa 29 mL/min/1.73 m2); abbażi ta‟ studju farmakokinetiku (ara s-sezzjoni 5.2) huwa rakkomandat tnaqqis tad-doża għal 25 mg għal din il-popolazzjoni. Betmiga mhuwiex rakkomandat li jintuża minn pazjenti b‟indeboliment renali sever (GFR 15 sa 29 mL/min/1.73 m2) li fl-istess ħin ikunu qed jingħataw inibituri qawwija ta‟ CYP3A (ara s-sezzjoni 4.5).

Indeboliment tal-fwied

Betmiga ma ġiex studjat f‟pazjenti b‟indeboliment tal-fwied sever (Child-Pugh Klassi C) u, għaldaqstant, mhuwiex rakkomandat li jintuża minn din il-popolazzjoni ta‟ pazjenti. Betmiga mhuwiex rakkomandat li jintuża minn pazjenti b‟indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh B) li fl-istess ħin ikunu qed jingħataw inibituri qawwija ta‟ CYP3A (ara s-sezzjoni 4.5).

Pressjoni għolja

Mirabegron jista jżid pressjoni tad-demm. Il-pressjoni tad-demm għandha titkejjel fil-linja bażi u perjodikament waqt il-kura bil-Betmiga, speċjalment f'pazjenti bi pressjoni għolja.

It-tagħrif huwa limitat għal pazjenti bi pressjoni għolja tat-tieni stadju (pressjoni tad-demm sistolika

≥ 160 mm Hg jew pressjoni tad-demm dijastolika ≥ 100 mm Hg).

Pazjenti b‟titwil ta‟ QT konġenitali jew akkwiżit

Betmiga, f‟dożi terapewtiċi, ma weriex titwil ta‟ QT klinikament rilevanti fi studji kliniċi (ara s- sezzjoni 5.1). Madankollu, billi l-pazjenti li għandhom passat magħruf ta‟ titwil ta‟ QT jew il-pazjenti li jkunu qed jieħdu prodotti mediċinali magħrufa li jtawlu l-intervall QT ma ġewx inklużi f‟dawn l- istudji, l-effetti ta‟ mirabegron fuq dawn il-pazjenti mhumiex magħrufa. Għandha tiġi eżerċitata kawtela meta dawn il-pazjenti jingħataw mirabegron.

Pazjenti b‟ostruzzjoni tal-iżbokk tal-bużżieqa tal-awrina u pazjenti li jkunu qed jieħdu mediċini antimuskariniċi għal OAB

Fl-esperjenza ta‟ wara t-tqegħid fis-suq, żamma tal-awrina f‟pazjenti b‟ostruzzjoni tal-iżbokk tal- bużżieqa tal-awrina (BOO - bladder outlet obstruction) u f‟pazjenti li kienu qed jieħdu mediċini antimuskariniċi għall-kura ta‟ OAB, ġiet irrappurtata f‟pazjenti li kienu qed jieħdu mirabegron. Studju kliniku kkontrollat dwar is-sigurtà f‟pazjenti bi BOO ma wera l-ebda żieda fiż-żamma tal-awrina f‟pazjenti kkurati b‟Betmiga; madankollu, Betmiga għandu jingħata b‟kawtela lil pazjenti bi BOO klinikament sinifikanti. Betmiga għandu jingħata wkoll b‟kawtela lil pazjenti li jkunu qed jieħdu mediċini antimuskariniċi għat-trattament ta‟ OAB.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Tagħrif in vitro

Mirabegron jiġi trasportat u metabolizzat permezz ta‟ diversi mogħdijiet. Mirabegron huwa substrat għal cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylcholinesterase, uridine diphospho-glucuronosyltransferases (UGT), it-trasportatur effluss P-glikoproteina (P-gp) u t- trasportaturi influss ta‟ katjoni organiċi (OCT) OCT1, OCT2, u OCT3. L-istudji dwar mirabegron li jużaw mikrosomi tal-fwied uman u enżimi CYP umani rikombinanti wrew li mirabegron huwa inibitur moderat u jiddependi fuq il-ħin ta‟ CYP2D6 u inibitur dgħajjef ta‟ CYP3A. Mirabegron inibixxa t- trasport tal-mediċina b‟P-gp f‟konċentrazzjonijiet għolja.

Tagħrif in vivo

Polimorfiżmu ta’ CYP2D6

Il-polimorfiżmu ġenetiku ta‟ CYP2D6 għandu impatt minimu fuq l-esponiment medju fil-plażma għal mirabegron (ara s-sezzjoni 5.2). Interazzjoni ta‟ mirabegron ma‟ inibitur magħruf ta‟ CYP2D6 mhijiex mistennija u ma ġietx studjata. M‟hemmx bżonn aġġustament tad-doża għal mirabegron meta jingħata ma‟ inibituri ta‟ CYP2D6 jew għal pazjenti li huma metabolizzaturi dgħajfa ta‟ CYP2D6.

Interazzjonijiet bejn il-mediċini

L-effett tal-prodotti mediċinali koamministrati fuq il-farmakokinetika ta‟ mirabegron u l-effett ta‟ mirabegron fuq il-farmakokinetika ta‟ prodotti mediċinali oħra ġew studjati fi studji ta‟ doża singola u multipla. Il-parti l-kbira tal-interazzjonijiet bejn il-mediċini ġew studjati bl-użu ta‟ doża ta‟ 100 mg mirabegron mogħtija bħala pilloli b‟sistema orali ta‟ assorbiment ikkontrollat (OCAS - oral controlled absorption system). L-istudji ta‟ interazzjoni ta‟ mirabegron ma‟ metoprolol u ma‟ metformin użaw mirabegron b‟rilaxx immedjat (IR) 160 mg.

Interazzjonijiet mediċinali klinikament rilevanti bejn mirabegron u prodotti mediċinali li jinibixxu, jinduċu jew huma substrat għal wieħed mill-isożimi jew mit-trasportaturi ta‟ CYP mhumiex mistennija għajr għall-effett inibitorju ta‟ mirabegron fuq il-metaboliżmu ta‟ substrati ta‟ CYP2D6.

Effett tal-inibituri tal-enżimi

L-esponiment għal mirabegron (AUC) żdied b‟1.8 darbiet fil-preżenza tal-inibitur qawwi ta‟ CYP3A/P-gp ketoconazole f‟voluntiera b‟saħħithom. M‟hemmx bżonn aġġustament tad-doża meta Betmiga jiġi kkombinat ma‟ inibituri ta‟ CYP3A u/jew P-gp. Madankollu, għall-pazjenti b‟indeboliment renali ħafif għal moderat (GFR 30 sa 89 mL/min/1.73 m2) jew b‟indeboliment tal- fwied ħafif (Child-Pugh Klassi A) li fl-istess ħin ikunu qed jingħataw inibituri qawwija ta‟ CYP3A, bħal itraconazole, ketoconazole, ritonavir u clarithromycin, id-doża rakkomandata hija 25 mg darba kuljum mal-ikel jew fuq stonku vojt (ara s-sezzjoni 4.2). Betmiga mhuwiex rakkomandat għal pazjenti b‟indeboliment renali sever (GFR 15 sa 29 mL/min/1.73 m2) jew pazjenti b‟indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh Klassi B) li fl-istess ħin ikunu qed jingħataw inibituri qawwija ta‟ CYP3A (ara s- sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Effett tal-indutturi tal-enżimi

Is-sustanzi li jinduċu CYP3A jew P-gp inaqqsu l-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta‟ mirabegron. M‟hemmx bżonn li jkun hemm aġġustamenti tad-doża għal mirabegron meta dan jingħata ma‟ dożi terapewtiċi ta‟ rifampicin jew mediċini oħra li jinduċu CYP3A jew P-gp.

Effett ta’ mirabegron fuq is-substrati ta’ CYP2D6

F‟voluntiera b‟saħħithom, il-potenza inibitorja ta‟ mirabegron lejn CYP2D6 hija moderata u l-attività ta‟ CYP2D6 tirkupra fi żmien 15-il jum wara li jitwaqqaf mirabegron. Dożaġġ multiplu darba kuljum ta‟ mirabegron IR irriżulta f‟żieda ta‟ 90% f‟Cmax u żieda ta‟ 229% f‟AUC ta‟ doża singola ta‟ metoprolol. Dożaġġ multiplu darba kuljum ta‟ mirabegron irriżulta f‟żieda ta‟ 79% f‟Cmax u żieda ta‟ 241% f‟AUC ta‟ doża singola ta‟ desipramine.

Wieħed għandu joqgħod attent jekk mirabegron jiġi koamministrat ma‟ prodotti mediċinali b‟indiċi terapewtiku dejjaq u metabolizzat b‟mod sinifikanti minn CYP2D6, bħal thioridazine, antiarritmiċi tat- Tip 1C (eż. flecainide, propafenone) u antidepressanti triċikliċi (eż. imipramine, desipramine). Wieħed għandu wkoll jeżerċita kawtela jekk mirabegron jiġi koamministrat ma‟ substrati ta‟ CYP2D6 li għandhom doża ttitrata individwalment.

Effett ta’ mirabegron fuq it-trasportaturi

Mirabegron huwa inibitur dgħajjef ta‟ P-gp. Mirabegron żied Cmax u AUC b‟29% u 27%, rispettivament, ta‟ substrat P-gp digoxin f‟voluntiera b‟saħħithom. Għall-pazjenti li se jibdew jieħdu kombinazzjoni ta‟ Betmiga u digoxin, għall-bidu għandha tiġi preskritta l-aktar doża baxxa ta‟ digoxin. Il-konċentrazzjonijiet ta‟ digoxin fis-serum għandhom jiġu mmonitorjati u użati għat- titrazzjoni tad-doża ta‟ digoxin biex jinkiseb l-effett kliniku mixtieq. Il-potenzjal għall-inibizzjoni ta‟ P-gp minn mirabegron għandu jiġi kkunsidrat meta Betmiga jiġi kkombinat ma‟ substrati P-gp sensittivi eż. dabigatran.

Interazzjonijiet oħra

Ma ġewx osservati interazzjonijiet klinikament rilevanti meta mirabegron ġie koamministrat ma‟ dożi terapewtiċi ta‟ solifenacin, tamsulosin, warfarin, metformin jew ma‟ prodott mediċinali kontraċettiv orali kkombinat li fih ethinylestradiol u levonorgestrel. Mhux rakkomandat aġġustament tad-doża.

Żieda fl-esponiment għal mirabegron kawża ta‟ interazzjonijiet bejn mediċini tista‟ tkun assoċjata ma‟ żieda tar-rata tal-polz.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta‟ Betmiga f‟nisa tqal. Studji f‟annimali urew effett tossiku fuq is- sistema riproduttiva (ara s-sezzjoni 5.3). L-użu ta‟ Betmiga mhux irrikkmandat waqt it-tqala u fin-nisa li mhumiex jużaw kontraċettivi.

Treddigħ

Mirabegron jitneħħa fil-ħalib tal-annimali gerriema u għaldaqstant huwa mistenni li jkun jinsab fil-

ħalib tas-sider tal-bniedem (ara s-sezzjoni 5.3). Ma twettqux studji biex jivvalutaw l-impatt ta‟ mirabegron fuq il-produzzjoni tal-ħalib tas-sider tal-bniedem, il-preżenza tiegħu fil-ħalib tas-sider tal- bniedem, jew l-effetti tiegħu fuq it-tarbija li qed tieħu l-ħalib tal-omm.

Betmiga m‟għandux jingħata matul it-treddigħ.

Fertilità

Ma kienx hemm effetti tal-kura b‟mirabegron fuq il-fertilità tal-annimali (ara s-sezzjoni 5.3). L-effett ta‟ mirabegron fuq il-fertilità tal-bniedem ma ġietx determinata s‟issa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Betmiga m‟għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil sigur

Is-sigurtà ta‟ Betmiga ġiet evalwata fi 8,433 pazjent b‟OAB, li minnhom 5,648 ngħataw tal-inqas doża waħda ta‟ mirabegron fil-programm kliniku tal-fażi 2/3, u 622 pazjent ingħataw Betmiga għal tal-inqas sena (365 jum). Fit-tliet studji double blind ikkontrollati bi plaċebo tal-fażi 3, mifruxin fuq 12-il ġimgħa, 88% tal-pazjenti lestew il-kura bi Betmiga, u 4% tal-pazjenti waqqfuha minħabba effetti avversi. Il-parti l-kbira tar-reazzjonijiet avversi kienu minn ħfief għal moderati fis-severità tagħhom.

Ir-reazzjonijiet avversi l-aktar komuni rrappurtati għall-pazjenti kkurati bi Betmiga 50 mg matul it-tliet studji double blind ikkontrollati bi plaċebo tal-fażi 3, mifruxin fuq 12-il ġimgħa, huma t-takikardija u infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju. Il-frekwenza tat-takikardija kienet 1.2% f‟pazjenti li kienu qed jingħataw Betmiga 50 mg. It-takikardija wasslet biex 0.1% tal-pazjenti li kienu qed jingħataw Betmiga 50 mg jieqfu jagħmlu dan. Il-frekwenza tal-infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju kienet 2.9% f‟pazjenti li kienu qed jingħataw Betmiga 50 mg. L-infezzjonijiet tal-passaġġ urinarju ma wasslux biex xi pazjent li kien qed jingħata Betmiga 50 mg jieqaf jagħmel dan. Reazzjonijiet avversi serji kienu jinkludu fibrillazzjoni tal-atriju (0.2%).

Ir-reazzjonijiet avversi osservati matul l-istudju kkontrollat b‟mod attiv (antagonista muskarinika), li dam sena (perjodu ta‟ żmien twil), kienu simili fit-tip u s-severità għal dawk osservati fit-tliet studji double blind ikkontrollati bi plaċebo tal-fażi 3, mifruxin fuq 12-il ġimgħa.

Lista tabulata ta‟ reazzjonijiet avversi

It-tabella ta‟ hawn taħt tirrifletti r-reazzjonijiet avversi osservati b‟mirabegron fit-tliet studji double blind ikkontrollati bi plaċebo tal-fażi 3, mifruxin fuq 12-il ġimgħa.

Il-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi hija definita kif ġej: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000). F‟kull sezzjoni ta‟ frekwenza, ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

MedDRA

Komuni

Mhux

Rari

Rari ħafna

Mhux

Sistema tal-klassi

 

komuni

 

 

magħruf

tal-organi

 

 

 

 

(Ma tistax

 

 

 

 

 

tittieħed

 

 

 

 

 

stima mid -

 

 

 

 

 

dejta

 

 

 

 

 

disponibbli

Infezzjonijiet u

Infezzjoni

Infezzjoni

 

 

 

infestazzjonijiet

tal-passaġġ

vaġinali

 

 

 

 

urinarju

Ċistite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Distrurbi

 

 

 

 

Insonja*

Psikjatriċi

 

 

 

 

 

Disturbi fl-

 

 

Edema tal-

 

 

għajnejn

 

 

kappell tal-għajn

 

 

Disturbi fil-qalb

Takikardija

Palpitazzjoni

 

 

 

 

 

Fibrillazzjoni

 

 

 

 

 

tal-atriju

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

 

 

Kriżi ta‟

 

 

 

 

 

pressjoni

 

 

 

 

 

għolja*

 

Disturbi gastro-

Dardir*

Dispepsija

Edema tax-xoffa

 

 

intestinali

Stitikezza*

Gastrite

 

 

 

 

Dijarea*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

Urtikarja

Vaskulite

 

 

u fit-tessuti ta‟

 

Raxx

lewkoċitoklastika

 

 

taħt il-ġilda

 

Raxx

Purpura

 

 

 

 

makulari

Anġjoedima

 

 

 

 

Raxx

 

 

 

 

 

papulari

 

 

 

 

 

Ħakk

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

Nefħa tal-

 

 

 

skeletrali u tat-

 

ġogi

 

 

 

tessuti konnettivi

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Ħakk

 

 

 

sistema

 

vulvovaġinali

 

 

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fil-

 

 

 

 

 

pressjoni tad-

 

 

 

 

 

demm

 

 

 

 

 

Żieda fil-

 

 

 

 

 

GGT

 

 

 

 

 

Żieda fl-AST

 

 

 

 

 

Żieda fl-ALT

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

 

Żamma ta ‟ l-

 

 

u fis-sistema

 

 

awrina*

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

Uġigħ ta‟

 

 

 

 

sistema nervuża

ras*

 

 

 

 

 

Sturdament*

 

 

 

 

*Esperjenza ta‟ wara t- Tqegħid fis- Suq

Rappurtar ta‟ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta‟ rappurtar nazzjonali imniżżla f‟Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Mirabegron ingħata lil voluntiera b‟saħħithom f‟dożi singoli sa 400 mg. B‟din id-doża, l-effetti avversi rrapportati kienu jinkludu palpitazzjonijiet (1 minn 6 suġġetti) u żieda fir-rata tal-polz li taqbeż

100 taħbita kull minuta (bpm) (3 minn 6 suġġetti). Dożi multipli ta‟ mirabegron sa 300 mg kuljum għal għaxart ijiem urew żieda fir-rata tal-polz u fil-pressjoni tad-demm sistolika meta ngħataw lil voluntiera b‟saħħithom.

Il-kura għal doża eċċessiva għandha tkun sintomatika u ġenerali. F‟każ ta‟ doża eċċessiva, il- monitoraġġ tar-rata tal-polz, il-pressjoni tad-demm u tal-ECG huwa rakkomandat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Uroloġiċi, antispażmodiċi urinarji, Kodiċi ATC: G04BD12.

Mekkaniżmu ta‟ azzjoni

Mirabegron huwa beta 3-adrenoceptor agonist qawwi u selettiv. Mirabegron wera li jirrilassa l- muskolu lixx tal-bużżieqa tal-awrina fit-tessut iżolat tal-firien u l-bnedmin, iżid il-konċentrazzjonijiet ta‟ adenosine monophosphate ċikliku (cAMP) fit-tessut tal-bużżieqa tal-awrina tal-firien u wera li għandu effett rilassanti fuq il-bużżieqa tal-awrina fil-mudelli tal-funzjonijiet tal-bużżieqa tal-awrina tal-firien. Mirabegron żied il-volum medju li tbattal f‟kull mikturizzjoni u naqqas il-frekwenza tal- kontrazzjonijiet li ma jbattlux, mingħajr ma affettwa l-pressjoni tat-tbattil jew l-awrina residwa fil- mudelli tal-iperattività tal-bużżieqa tal-awrina fil-firien. F‟mudell tax-xadini, mirabegron wera tnaqqis fil-frekwenza tat-tbattil. Dawn ir-riżultati jindikaw li mirabegron iżid il-funzjoni tal-ħżin tal-awrina billi jistimula beta 3-adrenoceptors fil-bużżieqa tal-awrina.

Matul il-fażi tal-ħżin tal-awrina, meta din takkumula fil-bużżieqa, tiddomina l-istimulazzjoni tan-nerv simpatetiku. Noradrenalina tiġi rilaxxata mit-terminali tan-nervituri, u dan iwassal fil-parti l-kbira għall-attivazzjoni ta‟ beta adrenoceptors fil-muskulatura tal-bużżieqa tal-awrina, u għalhekk għar- rilassament tal-muskolu lixx tal-bużżieqa tal-awrina. Matul il-fażi tat-tbattil tal-awrina, il-bużżieqa tal- awrina tkun fil-parti l-kbira tagħha taħt il-kontroll tas-sistema nervuża parasimpatetika. L-aċetilkolina, rilaxxata mit-terminali tan-nervituri pelviċi, tistimula r-riċetturi kolinerġiċi M2 u M3, u tinduċi l- kontrazzjoni tal-bużżieqa tal-awrina. L-attivazzjoni tal-mogħdija M2 tinibixxi wkoll żidiet indotti ta‟ beta 3-adrenoceptors fis-cAMP. Għaldaqstant, l-istimulazzjoni ta‟ beta 3-adrenoceptors m‟għandhiex tinterferixxi mal-proċess tat-tbattil. Dan ġie kkonfermat fil-firien b‟ostruzzjoni parzjali tal-kanal tal- awrina, fejn mirabegron naqqas il-frekwenza tal-kontrazzjonijiet li ma jbattlux mingħajr ma affettwa l- volum li tbattal f‟kull mikturizzjoni, il-pressjoni tat-tbattil jew il-volum tal-awrina residwa.

Effetti farmakodinamiċi

Urodinamika

Betmiga f‟dożi ta‟ 50 mg u 100 mg darba kuljum għal 12-il ġimgħa fl-irġiel b‟sintomi fil-parti ta‟ isfel tal-passaġġ urinarju (LUTS - lower urinary tract symptoms) u b‟ostruzzjoni tal-iżbokk tal-bużżieqa tal-awrina (BOO - bladder outlet obstruction) ma wera l-ebda effett fuq il-parametri taċ-ċistometrija u huwa sigur u jiġi ttollerat sew. L-effetti ta‟ mirabegron fuq ir-rata tal-fluss massima u l-pressjoni tad- detrusor b‟rata tal-fluss massima ġew ivvalutati f‟dan l-istudju urodinamiku li jikkonsisti f‟200 pazjent raġel b‟LUTS u BOO. L-għoti ta‟ mirabegron f‟dożi ta‟ 50 mg u 100 mg darba kuljum għal 12-il

ġimgħa ma kellux effetti avversi fuq ir-rata tal-fluss massima jew il-pressjoni tad-detrusor b‟rata tal-

fluss massima. F‟dan l-istudju dwar il-pazjenti rġiel b‟LUTS/BOO, il-bidla medja aġġustata (SE) mil- linja bażi sa tmiem il-kura fil-volum residwu wara t-tbattil (mL) kienet ta‟ 0.55 (10,702), 17.89 (10,190) u 30.77 (10,598) għall-gruppi ta‟ kura bi plaċebo, mirabegron 50 mg u mirabegron 100 mg.

Effett fuq l-intervall QT

Betmiga f‟dożi ta‟ 50 mg jew 100 mg ma kellu l-ebda effett fuq l-intervall QT individwalment korrett skont it-taħbit tal-qalb (intervall QTcI) meta ġie evalwat skont is-sess jew skont il-grupp ġenerali.

Studju komprensiv QT (TQT) (n = 164 voluntier raġel b‟saħħtu u n = 153 voluntiera mara b‟saħħitha b‟età medja ta‟ 33 sena) evalwa l-effett ta‟ dożaġġ orali ripetut ta‟ mirabegron bid-doża indikata

(50 mg darba kuljum) u żewġ dożi supraterapewtiċi (100 u 200 mg darba kuljum) fuq l-intervall QTcI. Id-dożi supraterapewtiċi jirrappreżentaw madwar 2.6 u 6.5 darbiet aktar l-esponiment tad-doża terapewtika, rispettivament. Doża singola ta‟ 400 mg moxifloxacin intużat bħala kontroll pożittiv. Kull livell ta‟ doża ta‟ mirabegron u moxifloxacin ġie evalwat fi gruppi ta‟ kura separati li kull wieħed minnhom jinkludi kontroll bi plaċebo (disinn inkroċjat parallel). Kemm għall-irġiel kif ukoll għan-nisa li ngħataw mirabegron f‟dożi ta‟ 50 mg u 100 mg, il-limitu l-aktar għoli tal-intervall ta‟ kunfidenza ta‟ 95% b‟naħa waħda ma qabiżx 10 msec fl-ebda ħin għall-akbar differenza medja mqabbla fil-ħin minn plaċebo fl-intervall QTcI. Fin-nisa li ngħataw mirabegron bid-doża ta‟ 50 mg, id-differenza medja minn plaċebo fl-intervall QTcI 5 sigħat wara li ttieħdet id-doża kienet ta‟ 3.67 msec (il-limitu l-aktar għoli ta‟ CI ta‟ 95% b‟naħa waħda 5.72 msec). Fl-irġiel, id-differenza kienet ta‟ 2.89 msec (il-limitu l- aktar għoli ta‟ CI ta‟ 95% b‟naħa waħda 4.90 msec). F‟doża ta‟ mirabegron 200 mg, l-intervall QTcI ma qabiżx 10 msec fl-ebda ħin fl-irġiel, filwaqt li fin-nisa, il-limitu l-aktar għoli tal-intervall ta‟ kunfidenza ta‟ 95% b‟naħa waħda fil-fatt qabeż 10 msec bejn 0.5–6 sigħat, b‟differenza massima minn plaċebo ta‟ 5 sigħat fejn l-effett medju kien ta‟ 10.42 msec (il-limitu l-aktar għoli ta‟ CI ta‟ 95% b‟naħa waħda 13.44 msec). Ir-riżultati għall-QTcF u l-QTcIf kienu konsistenti mal-QTcI.

F‟dan l-istudju TQT, mirabegron żied it-taħbit tal-qalb fuq l-ECG b‟mod li jiddependi fuq id-doża fil- medda tad-dożi ta‟ 50 mg sa 200 mg eżaminati. Id-differenza medja massima minn plaċebo fit-taħbit tal-qalb kienet tvarja minn 6.7 bpm b‟mirabegron 50 mg sa 17.3 bpm b‟mirabegron 200 mg f‟suġġetti b‟saħħithom.

Effetti fuq ir-rata tal-polz u l-pressjoni tad-demm f’pazjenti b’OAB

F‟pazjenti b‟OAB (età medja ta‟ 59 sena) matul it-tliet studji double blind ikkontrollati bi plaċebo tal- fażi 3, mifruxin fuq 12-il ġimgħa li ngħataw Betmiga 50 mg darba kuljum, ġiet osservata żieda fid- differenza medja minn plaċebo ta‟ madwar 1 bpm għar-rata tal-polz u madwar 1 mm Hg jew inqas fil- pressjoni tad-demm sistolika/pressjoni tad-demm dijastolika (SBP - systolic blood pressure/DBP - diastolic blood pressure). Il-bidliet fir-rata tal-polz u fil-pressjoni tad-demm huma riversibbli meta titwaqqaf il-kura.

Effett fuq il-pressjoni intraokulari (IOP)

Mirabegron 100 mg darba kuljum ma żiedx l-IOP f‟suġġetti b‟saħħithom wara 56 jum ta‟ kura. Fi studju tal-ewwel fażi li jivvaluta l-effett ta‟ Betmiga fuq l-IOP bl-użu ta‟ tonometrija ta‟ applanazzjoni ta‟ Goldmann fi 310 suġġetti b‟saħħithom, id-doża ta‟ mirabegron 100 mg ma kinitx inferjuri għal plaċebo għall-punt ta‟ tmiem primarju tad-differenza fit-trattament fil-bidla medja mil-linja bażi sas- 56 jum fl-IOP medja tas-suġġetti; il-limitu l-aktar għoli ta‟ CI ta‟ 95% b‟żewġ naħat tad-differenza fil- kura bejn mirabegron 100 mg u plaċebo kien ta‟ 0.3 mm Hg.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja ta‟ Betmiga ġiet evalwata fit-tliet studji double blind randomizzati kkontrollati bi plaċebo tal-fażi 3, mifruxin fuq 12-il ġimgħa għall-kura tal-bużżieqa tal-awrina iperattiva b‟sintomi ta‟ urġenza u frekwenza b‟inkontinenza jew mingħajrha. Ġew inklużi pazjenti nisa (72%) u rġiel (28%) b‟età medja ta‟ 59 sena (firxa bejn it-18 u l-95 sena). Madwar 48% tal-popolazzjoni tal-istudju kienet tikkonsisti f‟pazjenti li ma ħadux kura antimuskarinika u madwar 52% tal-pazjenti li preċedentement kienu kkurati b‟mediċina antimuskarinika. Fi studju wieħed, 495 pazjent ingħataw kontroll attiv (formulazzjoni b‟rilaxx prolungat ta‟ tolterodine).

Il-punti ta‟ tmiem koprimarji tal-effikaċja kienu (1) bidla mil-linja bażi sa tmiem il-kura fin-numru medju ta‟ episodji ta‟ inkontinenza kull 24 siegħa u (2) bidla mil-linja bażi sa tmiem il-kura fin-numru medju ta‟ mikturizzjonijiet kull 24 siegħa abbażi ta‟ djarju ta‟ mikturizzjoni mifrux fuq tlett (3) ijiem. Mirabegron wera titjib sinifikantement ikbar statistikament meta mqabbel ma‟ plaċebo għaż-żewġ punti ta‟ tmiem koprimarji kif ukoll għall-punti ta‟ tmiem sekondarji (ara t-Tabelli 1 u 2).

Tabella 1: Punti ta’ tmiem koprimarji u sekondarji magħżula ta’ effikaċja fi Tmiem il-Kura għal Studji Miġbura

 

 

 

Studji miġbura

 

 

 

(046, 047, 074)

 

 

Plaċebo

 

Mirabegron

Parametru

 

 

 

50 mg

Numru medju ta’ episodji ta’ inkontinenza kull 24 siegħa (FAS-I) (Koprimarju)

n

 

 

Linja bażi medja

 

2.73

 

2.71

Bidla medja mil-linja bażi†

 

-1.10

 

-1.49

Differenza medja mill-plaċebo† (CI ta‟

 

--

 

-0.40 (-0.58, -0.21)

95%)

 

 

 

 

 

 

Valur p

 

--

 

<0.001#

Numru medju ta’ mikturizzjonijiet kull 24 siegħa (FAS) (Koprimarju)

n

 

 

Linja bażi medja

 

11.58

 

11.70

Bidla medja mil-linja bażi†

 

-1.20

 

-1.75

Differenza mill-plaċebo† (CI ta‟ 95%)

 

--

 

-0.55 (-0.75, -0.36)

Valur p

 

--

 

<0.001#

Volum medju li tbattal (mL) kull mikturizzjoni (FAS) (Sekondarju)

n

 

 

Linja bażi medja

 

159.2

 

159.0

Bidla medja mil-linja bażi†

 

9.4

 

21.4

Differenza medja mill-plaċebo† (CI ta‟

 

--

 

11.9 (8.3, 15.5)

95%)

 

 

 

 

 

 

Valur p

 

--

 

<0.001#

Livell medju ta’ urġenza (FAS) (Sekondarju)

 

 

 

n

 

 

Linja bażi medja

 

2.39

 

2.42

Bidla medja mil-linja bażi†

 

-0.15

 

-0.26

Differenza medja mill-plaċebo† (CI ta‟

 

--

 

-0.11 (-0.16, -0.07)

95%)

 

 

 

 

 

 

Valur p

 

--

 

<0.001#

Numru medju ta’ episodji ta’ inkontinenza urġenti kull 24 siegħa (FAS-I) (Sekondarju)

n

 

 

Linja bażi medja

 

2.42

 

2.42

Bidla medja mil-linja bażi†

 

-0.98

 

-1.38

Differenza medja mill-plaċebo† (CI ta‟

 

--

 

-0.40 (-0.57, -0.23)

95%)

 

 

 

 

 

 

Valur p

 

--

 

<0.001#

Numru medju ta’ episodji bi gradi ta’ urġenza 3 jew 4 kull 24 siegħa (FAS) (Sekondarju)

n

Linja bażi medja

5.61

5.80

Bidla medja mil-linja bażi†

-1.29

-1.93

Differenza medja mill-plaċebo† (CI ta‟

--

-0.64 (-0.89, -0.39)

95%)

 

 

Valur p

--

<0.001#

Sodisfazzjon bil-kura – skala analoga viżwali (FAS) (Sekondarju)

 

n

Linja bażi medja

4.87

4.82

Bidla medja mil-linja bażi†

1.25

2.01

Differenza medja mill-plaċebo† (CI ta‟

--

0.76 (0.52, 1.01)

95%)

 

 

Valur p

--

<0.001*

L-istudji miġbura kienu jikkonsistu fi studji 046 (l-Ewropa/l-Awstralja), 047 (l-Amerika ta‟ Fuq [NA]) u 074 (l-Ewropa/NA).

Il-medja tal-inqas kwadri aġġustata għal-linja bażi, is-sess u l-istudju.

* Sinifikantement superjuri statistikament meta mqabbel mal-plaċebo fil-livell 0.05 mingħajr aġġustament tal-multipliċità.

# Sinifikantement superjuri statistikament meta mqabbel mal-plaċebo fil-livell 0.05 b‟aġġustament tal- multipliċità.

FAS (Full analysis set): Sett sħiħ ta‟ analiżi, il-pazjenti randomizzati kollha li ħadu mill-inqas doża waħda (1) ta‟ mediċina double blind u li kellhom kejl tal-mikturizzjoni fid-djarju tal-linja bażi u mill- inqas djarju wieħed (1) tal-visti ta‟ wara l-linja bażi b‟kejl tal-mikturizzjoni.

FAS-I: Sett ta‟ FAS, li wkoll kellhom mill-inqas episodju wieħed (1) ta‟ inkontinenza fid-djarju tal- linja bażi.

CI (Confidence Interval): Intervall ta‟ Kunfidenza

Tabella 2: Punti ta’ tmiem koprimarji u sekondarji magħżula ta’ effikaċja fi Tmiem il-Kura għall-Istudji 046, 047 u 074

 

 

Studju 046

 

Studju 047

 

Studju 074

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametru

Plaċeb

Mirabegro

 

Tolterodine

Plaċeb

Mirabegro

 

Plaċeb

Mirabegron

 

o

n

 

o

 

o

 

 

ER 4 mg

n 50 mg

 

50 mg

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numru medju ta’ episodji ta’ inkontinenza kull 24 siegħa (FAS-I) (Koprimarju)

 

 

n

 

 

Linja bażi medja

2.67

2.83

 

2.63

3.03

2.77

 

2.43

2.51

Bidla medja

-1.17

-1.57

 

-1.27

-1.13

-1.47

 

-0.96

-1.38

mil-linja bażi†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medja mill-

--

-0.41

 

-0.10

--

-0.34

 

--

-0.42

plaċebo†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intervall ta‟

 

(-0.72,

 

 

 

(-0.66,

 

 

(-0.76,

Kunfidenza ta‟

--

 

(-0.42, 0.21)

--

 

--

-0.09)

 

-0.03)

 

-0.08)

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

--

0.003#

 

0.11

--

0.026#

 

--

0.001#

Numru medju ta’ mikturizzjonijiet kull 24 siegħa (FAS) (Koprimarju)

 

 

n

 

 

Linja bażi medja

11.71

11.65

 

11.55

11.51

11.80

 

11.48

11.66

Bidla medja

-1.34

-1.93

 

-1.59

-1.05

-1.66

 

-1.18

-1.60

mil-linja bażi†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differenza mill-

--

-0.60

 

-0.25

--

-0.61

 

--

-0.42

plaċebo†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intervall ta‟

 

(-0.90,

 

 

 

(-0.98,

 

 

(-0.76, -

Kunfidenza ta‟

--

 

(-0.55, 0.06)

--

 

--

-0.29)

 

-0.24)

 

0.08)

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

--

<0.001#

 

0.11

--

0.001#

 

--

0.015#

Volum medju li tbattal (mL) kull mikturizzjoni (FAS) (Sekondarju)

 

 

n

 

 

Linja bażi medja

156.7

161.1

 

158.6

157.5

156.3

 

164.0

159.3

Bidla medja

12.3

24.2

 

25.0

7.0

18.2

 

8.3

20.7

mil-linja bażi†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medja mill-

--

11.9

 

12.6

--

11.1

 

--

12.4

plaċebo†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intervall ta‟

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kunfidenza ta‟

--

(6.3, 17.4)

 

(7.1, 18.2)

--

(4.4, 17.9)

 

--

(6.3, 18.6)

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

--

<0.001#

 

<0.001*

--

0.001#

 

--

<0.001#

Livell medju ta’ urġenza (FAS) (Sekondarju)

 

 

 

 

 

n

 

 

Linja bażi medja

2.37

2.40

 

2.41

2.45

2.45

 

2.36

2.41

 

 

Studju 046

 

Studju 047

Studju 074

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametru

Plaċeb

Mirabegro

 

Tolterodine

Plaċeb

Mirabegro

Plaċeb

Mirabegron

 

o

n

 

o

o

 

 

ER 4 mg

n 50 mg

50 mg

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bidla medja

-0.22

-0.31

 

-0.29

-0.08

-0.19

-0.15

-0.29

mil-linja bażi†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

 

 

medja mill-

--

-0.09

 

-0.07

--

-0.11

--

-0.14

plaċebo†

 

 

 

 

 

 

 

 

Intervall ta‟

 

(-0.17,

 

 

 

(-0.18,

 

(-0.22,

Kunfidenza ta‟

--

 

(-0.15, 0.01)

--

--

-0.02)

 

-0.04)

-0.06)

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

--

0.018*

 

0.085

--

0.004*

--

<0.001‡

Numru medju ta’ episodji ta’ inkontinenza urġenti kull 24 siegħa (FAS-I) (Sekondarju)

 

n

 

Linja bażi medja

2.43

2.52

 

2.37

2.56

2.42

2.24

2.33

Bidla medja

-1.11

-1.46

 

-1.18

-0.89

-1.32

-0.95

-1.33

mil-linja bażi†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

 

 

medja mill-

--

-0.35

 

-0.07

--

-0.43

--

-0.39

plaċebo†

 

 

 

 

 

 

 

 

Intervall ta‟

 

(-0.65,

 

 

 

(-0.72,

 

(-0.69,

Kunfidenza ta‟

--

 

(-0.38, 0.23)

--

--

-0.05)

 

-0.15)

-0.08)

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

--

0.003*

 

0.26

--

0.005*

--

0.002‡

Numru medju ta’ episodji bi gradi ta’ urġenza 3 jew 4 kull 24 siegħa (FAS) (Sekondarju)

 

n

 

Linja bażi medja

5.78

5.72

 

5.79

5.61

5.90

5.42

5.80

Bidla medja

-1.65

-2.25

 

-2.07

-0.82

-1.57

-1.35

-1.94

mil-linja bażi†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

 

 

medja mill-

--

-0.60

 

-0.42

--

-0.75

--

-0.59

plaċebo†

 

 

 

 

 

 

 

 

Intervall ta‟

 

(-1.02,

 

(-0.84,

 

(-1.20,

 

(-1.01,

Kunfidenza ta‟

--

 

--

--

-0.18)

 

-0.00)

-0.30)

-0.16)

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

--

0.005*

 

0.050*

--

0.001*

--

0.007‡

Sodisfazzjon bil-kura – skala analoga viżwali (FAS) (Sekondarju)

n

Linja bażi medja

4.11

3.95

3.87

5.5

5.4

5.13

5.13

Bidla medja

1.89

2.55

2.44

0.7

1.5

1.05

1.88

mil-linja bażi†

 

 

 

 

 

 

 

Differenza

 

 

 

 

 

 

 

medja mill-

--

0.66

0.55

--

0.8

--

0.83

plaċebo†

 

 

 

 

 

 

 

Intervall ta‟

 

 

 

 

 

 

 

Kunfidenza ta‟

--

(0.25, 1.07)

(0.14, 0.95)

--

(0.4, 1.3)

--

(0.41, 1.25)

95%

 

 

 

 

 

 

 

Valur p

--

0.001*

0.008*

--

<0.001*

--

<0.001*

Il-medja tal-inqas kwadri aġġustata għal-linja bażi, is-sess u r-reġjun ġeografiku.

* Sinifikantement superjuri statistikament meta mqabbel mal-plaċebo fil-livell 0.05 mingħajr aġġustament tal-multipliċità.

# Sinifikantement superjuri statistikament meta mqabbel mal-plaċebo fil-livell 0.05 b‟aġġustament tal- multipliċità.

‡ Mhux sinifikantement superjuri statistikament meta mqabbel mal-plaċebo fil-livell 0.05 b‟aġġustament tal-multipliċità.

FAS: Sett sħiħ ta‟ analiżi, il-pazjenti randomizzati kollha li ħadu mill-inqas doża waħda (1) ta‟ mediċina ta‟ studju double blind u li kellhom kejl tal-mikturizzjoni fid-djarju tal-linja bażi u mill-inqas djarju wieħed (1) tal-visti ta‟ wara l-linja bażi b‟kejl tal-mikturizzjoni.

FAS-I: Sett ta‟ FAS, li kellhom ukoll mill-inqas episodju wieħed (1) ta‟ inkontinenza fid-djarju tal- linja bażi.

Betmiga 50 mg darba kuljum kien effettiv fl-ewwel punt ta‟ kejl fir-4 ġimgħa, u baqa‟ effettiv matul il-perjodu kollu tat-12-il ġimgħa tal-kura. Studju randomizzat, ikkontrollat b‟mod attiv u fuq perjodu ta‟ żmien twil wera li l-effikaċja nżammet matul perjodu ta‟ kura ta‟ sena sħiħa.

Titjib suġġettiv fil-kejl tal-kwalità tal-ħajja f’termini ta’ saħħa

Fit-tliet studji double blind ikkontrollati bi plaċebo tal-fażi 3, mifruxin fuq 12-il ġimgħa, il-kura tas- sintomi tal-OAB b‟mirabegron darba kuljum irriżulta f‟titjib statistikament sinifikanti fil-kejl tal- kwalità tal-ħajja f‟termini ta‟ saħħa, meta mqabbel mal-plaċebo: sodisfazzjon tal-kura u fastidji tas- sintomi.

Effikaċja fil-pazjenti li preċedentement ħadu jew ma ħadux terapija antimuskarinika għall-OAB

Intweriet effikaċja kemm f‟pazjenti li preċedentement ħadu terapija antimuskarinika għall-OAB kif ukoll f‟dawk li ma ħadux tali terapija. Barra minn hekk, mirabegron wera effikaċja f‟pazjenti li preċedentement waqqfu t-terapija antimuskarinika għall-OAB minħabba effett insuffiċjenti (ara t- Tabella 3).

Tabella 3: Punti ta’ tmiem koprimarji tal-effikaċja għal pazjenti li preċedentement ħadu terapija antimuskarinika għall-OAB

 

Studji miġbura

 

 

 

 

(046, 047, 074)

 

Studju 046

 

 

Plaċebo

Mirabegron

Plaċebo

Mirabegron

Tolterodine

Parametru

 

50 mg

 

50 mg

ER 4 mg

Pazjenti li preċedentement ħadu terapija antimuskarinika għall-OAB

 

 

 

 

 

Numru medju ta’ episodji ta’ inkontinenza kull 24 siegħa (FAS-I)

 

 

n

Linja bażi medja

2.93

2.98

2.97

3.31

2.86

Bidla medja mil-linja bażi†

-0.92

-1.49

-1.00

-1.48

-1.10

Differenza medja mill-plaċebo†

--

-0.57

--

-0.48

-0.10

Intervall ta‟ Kunfidenza ta‟

--

(-0.81, -0.33)

--

(-0.90, -0.06)

(-0.52, 0.32)

95%

 

 

 

 

 

Numru medju ta’ mikturizzjonijiet kull 24 siegħa (FAS)

 

 

 

n

Linja bażi medja

11.53

11.78

11.90

11.85

11.76

Bidla medja mil-linja bażi†

-0.93

-1.67

-1.06

-1.74

-1.26

Differenza medja mill-plaċebo†

--

-0.74

--

-0.68

-0.20

Intervall ta‟ Kunfidenza ta‟

--

(-1.01, -0.47)

--

(-1.12, -0.25)

(-0.64, 0.23)

95%

 

 

 

 

 

Pazjenti li preċedentement ħadu terapija antimuskarinika għall-OAB u waqqfuha minħabba effett insuffiċjenti

Numru medju ta’ episodji ta’ inkontinenza kull 24 siegħa (FAS-I)

n

Linja bażi medja

3.03

2.94

3.15

3.50

2.63

Bidla medja mil-linja bażi†

-0.86

-1.56

-0.87

-1.63

-0.93

Differenza medja mill-plaċebo†

--

-0.70

--

-0.76

-0.06

Intervall ta‟ Kunfidenza ta‟

--

(-1.01, -0.38)

--

(-1.32, -0.19)

(-0.63, 0.50)

95%

 

 

 

 

 

Numru medju ta’ mikturizzjonijiet kull 24 siegħa (FAS)

 

 

 

n

Linja bażi medja

11.60

11.67

11.89

11.49

11.99

Bidla medja mil-linja bażi†

-0.86

-1.54

-1.03

-1.62

-1.11

Differenza medja mill-plaċebo†

--

-0.67

--

-0.59

-0.08

Intervall ta‟ Kunfidenza ta‟

--

(-0.99, -0.36)

--

(-1.15, -0.04)

(-0.64, 0.47)

95%

 

 

 

 

 

 

L-istudji miġbura kienu jikkonsistu f‟046 (l-Ewropa/l-Awstralja), f‟047 (l-Amerika ta‟ Fuq [NA]) u f‟074 (l-Ewropa/NA).

Il-medja tal-inqas kwadri aġġustata għal-linja bażi, is-sess, l-istudju, is-sottogrupp, u s-sottogrupp skont l-interazzjoni tal-kura għall-Istudji Miġbura u l-medja tal-inqas kwadri aġġustata għal-linja bażi, is-sess, ir-reġjun ġeografiku, is-sottogrupp, u s-sottogrupp skont l-interazzjoni għall-Istudju 046. FAS: Sett sħiħ ta‟ analiżi, il-pazjenti randomizzati kollha li ħadu mill-inqas doża waħda (1) tal-

mediċina ta‟ studju double blind u li kellhom kejl tal-mikturizzjoni fid-djarju tal-linja bażi u mill-inqas djarju wieħed (1) tal-visti ta‟ wara l-linja bażi b‟kejl tal-mikturizzjoni.

FAS-I: Sett ta‟ FAS, li kellhom ukoll mill-inqas episodju wieħed (1) ta‟ inkontinenza fid-djarju tal- linja bażi.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligi li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b‟Betmiga f‟wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika fil-“Kura għall-bużżieqa tal-awrina

attiva żżejjed u idjopatika” u l-“Kura f‟każ ta‟ attività żejda fid-detrusor newroġeniku” (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-amministrazzjoni orali ta‟ mirabegron f‟voluntiera b‟saħħithom, mirabegron jiġi assorbit u jilħaq l-ogħla konċentrazzjonijiet ta‟ plażma (Cmax) f‟madwar 3 jew 4 sigħat. Il-bijodisponibbiltà

assoluta żdiedet minn 29% b‟doża ta‟ 25 mg għal 35% b‟doża ta‟ 50 mg. Il-medja ta‟ Cmax u AUC żdiedet aktar mill-ammont proporzjonali għad-doża fil-medda tad-doża. Fil-popolazzjoni globali ta‟

nisa u rġiel, l-irduppjar tad-doża minn 50 mg għal 100 mg mirabegron immultiplika Cmax u AUCtau b‟madwar 2.9 u 2.6, rispettivament, filwaqt li l-multiplikazzjoni tad-doża b‟erba‟ darbiet minn 50 mg għal 200 mg mirabegron immultiplikat Cmax u AUCtau b‟madwar 8.4 u 6.5. Konċentrazzjonijiet stabbli jinkisbu fi żmien 7 ijiem b‟doża mirabegron darba kuljum. Wara amministrazzjoni darba kuljum, l- esponiment fil-plażma ta‟ mirabegron fi stat stabbli jkun madwar id-doppju ta‟ dak innutat wara doża waħda.

Effett tal-ikel fuq l-assorbiment

Il-koamministrazzjoni ta‟ pillola ta‟ 50 mg ma‟ ikla b‟kontenut għoli ta‟ xaħam naqqset Cmax u AUC ta‟ mirabegron b‟45% u 17% rispettivament. Ikla b‟kontenut baxx ta‟ xaħam naqqset Cmax u AUC ta‟ mirabegron b‟75% u 51% rispettivament. Fl-istudji tal-fażi 3, mirabegron ingħata mal-ikel jew fuq stonku vojt u wera kemm sigurtà kif ukoll effikaċja. Għaldaqstant, mirabegron jista‟ jittieħed mal-ikel jew fuq stonku vojt bid-doża rakkomandata.

Distribuzzjoni

Mirabegron jiġi distribwit b‟mod estensiv. Il-volum ta‟ distribuzzjoni fi stat stabbli (Vss) - huwa madwar 1,670 L. Mirabegron jingħaqad (madwar 71%) mal-proteini tal-plażma umani, u juri affinità moderata ma‟ albumin u glikoproteina alpha-1 acid. Mirabegron jiddistribwixxi għal eritroċiti. Konċentrazzjonijiet ta‟ eritroċiti in vitro ta‟ 14C-mirabegron kienu madwar id-doppju milli fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Mirabegron jiġi metabolizzat b‟mogħdijiet varji li jinvolvu d-dealkilazzjoni, l-ossidazzjoni, il- glukoronidazzjoni (diretta), u l-idrolosi amide. Mirabegron huwa l-komponent ewlieni li jiċċirkola wara doża waħda ta‟ 14C-mirabegron. Żewġ metaboliti ewlenin ġew osservati fil-plażma umana; it- tnejn huma glukuronidi tal-fażi 2 li jirrappreżentaw 16% u 11% tal-esponiment totali. Dawn il- metaboliti mhumiex attivi farmakoloġikament.

Abbażi ta‟ studji in vitro, huwa improbabbli li mirabegron jinibixxi l-metaboliżmu ta‟ prodotti mediċinali koamministrati metabolizzati bl-enżimi ta‟ cytochrome P450 li ġejjin: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 u CYP2E1 għaliex mirabegron ma inibixxiex l-attività ta‟ dawn l- enżimi f‟konċentrazzjonijiet klinikament rilevanti. Mirabegron ma induċiex CYP1A2 jew CYP3A. Huwa previst li mirabegron ma jikkawżax inibizzjoni klinikament rilevanti tat-trasport tal-mediċina bl- OCT.

Għalkemm studji in vitro jissuġġerixxu li CYP2D6 u CYP3A4 għandhom rwol fil-metaboliżmu ossidattiv ta‟ mirabegron, riżultati in vivo jindikaw li dawn l-isożimi għandhom rwol limitat fl- eliminazzjoni globali. Studji in vitro u ex vivo wrew l-involviment minn butyrylcholinesterase, UGT u possibilment alcohol dehydrogenase (ADH) fil-metaboliżmu ta‟ mirabegron, minbarra CYP3A4 u CYP2D6.

Polimorfiżmu CYP2D6

F‟suġġetti b‟saħħithom li huma ġenotipikament metabolizzaturi dgħajfa tas-substrati CYP2D6 (użati bħala sostituti għall-inibizzjoni CYP2D6), il-medja ta‟ Cmax u AUCinf ta‟ doża waħda ta‟ 160 mg ta‟

formulazzjoni mirabegron IR kienu 14% u 19% ogħla milli f‟metabolizzaturi estensivi, u dan jindika li l-polimorfiżmu ġenetiku CYP2D6 għandu impatt minimu fuq l-esponiment medju tal-plażma għal mirabegron. Interazzjoni ta‟ mirabegron b‟inibitur magħruf CYP2D6 mhijiex mistennija u ma ġietx studjata. M‟hemm bżonn ebda aġġustament tad-doża għal mirabegron meta jittieħed ma‟ inibituri CYP2D6 jew f‟pazjenti li huma metabolizzaturi dgħajfa ta‟ CYP2D6.

Eliminazzjoni

It-tneħħija totali mill-ġisem (CLtot) tal-plażma hija ta‟ madwar 57 L/h. L-eliminazzjoni terminali tal- half-life (t1/2) hija ta‟ madwar 50 siegħa. It-tneħħija renali (CLR) hija ta‟ madwar 13 L/h, li tikkorrispondi għal kważi 25% ta‟ CLtot. L-eliminazzjoni renali ta‟ mirabegron primarjament isseħħ permezz ta‟ tnixxija tubulari attiva flimkien ma‟ filtrazzjoni glomerulari. It-tneħħija urinarja ta‟ mirabegron mhux mibdul hija dipendenti fuq id-doża u tvarja bejn madwar 6.0% wara doża kuljum ta‟

25 mg u 12.2% wara doża kuljum ta‟ 100 mg. Wara l-amministrazzjoni ta‟ 160 mg 14C-mirabegron lil voluntiera b‟saħħithom, madwar 55% tar-radjutikketta ġew irkuprati fl-awrina u 34% fil-purgar. Mirabegron mhux mibdul ikkontribwixxa għal 45% tar-radjuattività fl-awrina, fatt li jindika l-preżenza ta‟ metaboliti. Mirabegron mhux mibdul ikkontribwixxa għall-maġġoranza tar-radjuattività fil-purgar.

Età

Cmax u AUC ta‟ mirabegron u l-metaboliti tiegħu wara diversi dożi orali f‟voluntiera anzjani (≥ 65 sena) kienu simili għal dawk f‟voluntiera iżgħar (18 – 45 sena).

Sess

Cmax u AUC huma madwar 40% sa 50% ogħla fin-nisa milli fl-irġiel. Differenzi bejn is-sessi f‟Cmax u AUC huma attribwiti għal differenzi fil-piż tal-ġisem u fil-bijodisponibbiltà.

Razza

Il-farmakokinetika ta‟ mirabegron mhijiex influwenzata mir-razza.

Indeboliment renali

Wara amministrazzjoni ta‟ doża waħda ta‟ 100 mg Betmiga f‟voluntiera b‟indeboliment renali ħafif

(eGFR-MDRD 60 sa 89 mL/min/1.73 m2), Cmax u AUC medji ta‟ mirabegron żdiedu b‟6% u 31% fir- rigward ta‟ voluntiera b‟funzjoni renali normali. F‟voluntiera b‟indeboliment renali moderat (eGFR- MDRD 30 sa 59 mL/min/1.73 m2), Cmax u AUC żdiedu bi 23% u 66%, rispettivament. F‟voluntiera b‟indeboliment renali sever (eGFR-MDRD 15 sa 29 mL/min/1.73 m2), il-valuri medji ta‟ Cmax u AUC kienu 92% u 118% ogħla. Mirabegron ma ġiex studjat f‟pazjenti li jinsabu fil-fażi finali ta‟ marda renali (GFR < 15 mL/min/1.73 m2 jew pazjenti li jeħtieġu l-emodijalisi).

Indeboliment tal-fwied

Wara amministrazzjoni ta‟ doża waħda ta‟ 100 mg ta‟ Betmiga f‟voluntiera b‟indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh Klassi A), Cmax u AUC medji ta‟ mirabegron żdiedu b‟9% u 19% fir-rigward ta‟ voluntiera b‟funzjoni epatika normali. F‟voluntiera b‟indeboliment tal-fwied moderat (Child-Pugh Klassi B), il-valuri medji Cmax u AUC kienu 175% u 65% ogħla. Mirabegron ma ġiex studjat f‟pazjenti b‟indeboliment tal-fwied sever (Child-Pugh Klassi C).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji ta‟ qabel l-użu kliniku identifikaw organi fil-mira ta‟ tossiċità li huma konsistenti ma‟ osservazzjonijiet kliniċi. Żidiet momentarji fl-enżimi tal-fwied u tibdiliet fl-epatoċiti (nekrosi u nuqqas fil-partiċelli tal-glikoġen) ġew osservati fil-firien. Żieda fir-rata tal-qalb ġiet osservata fil-firien, fniek, klieb u xadini. Studji dwar il-ġenotossiċità u l-karċinoġeniċità ma wrew ebda potenzjal ġenotossiku u karċinoġeniku in vivo.

Ma ġewx osservati effetti fuq il-fertilità f‟dożi subletali (id-doża ekwivalenti għall-bniedem kienet 19-il darba ogħla mid-doża massima rrakkomandata għall-bnedmin (MHRD - maximum human recommended dose)). Is-sejbiet ewlenin fl-istudji ta‟ żvilupp embrijofetali fil-fniek kienu jinkludu malformazzjonijiet tal-qalb (aorta dilatata, kardjomegalija) f‟esponimenti sistemiċi 36 darba ogħla minn dawk osservati fl-MHRD. Barra minn hekk, ġew osservati malformazzjonijiet tal-pulmun (assenza tal-lobu aċċessorju tal-pulmun) u żieda fit-telf ta‟ wara l-impjantazzjoni fil-fenek f‟esponimenti sistemiċi 14-il darba ogħla minn dawk osservati fl-MHRD, filwaqt li fil-far ġew innutati effetti riversibbli fuq l-ossifikazzjoni (kustilji mxenglin, dewmien fl-ossifikazzjoni, tnaqqis fin-numru ta‟ sternebri, metakarpi jew metatarsi ossifikati) f‟esponimenti sistemiċi 22 darba ogħla minn dawk osservati fl-MHRD. It-tossiċità embrijofetali osservata seħħet f‟dożi assoċjati mat-tossiċità fl-omm. Il- malformazzjonijiet kardjovaskulari osservati fil-fenek kienu jidhru li huma medjati permezz tal- attivazzjoni tal-beta 1-adrenoceptor.

L-istudji farmakokinetiċi mwettqa b‟mirabegron radjutikkettat urew li l-kompost prinċipali u/jew il- metaboliti tiegħu jitneħħew fil-ħalib tal-firien f‟livelli li kienu madwar 1.7 darbiet ogħla mil-livelli tal- plażma 4 sigħat wara li ttieħed (ara s-sezzjoni 4.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Pillola tal-qalba

Macrogols

Hydroxypropylcellulose

Butylhydroxytoluene

Magnesium stearate

Kisi b‟rita Betmiga 25 mg pilloli b‟rilaxx prolungat

Hypromellose

Macrogol

Iron oxide isfar (E172)

Iron oxide aħmar (E172)

Kisi b‟rita Betmiga 50 mg pilloli b‟rilaxx prolungat

Hypromellose

Macrogol

Iron oxide isfar (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali wara l-ewwel ftuħ tal-flixkun: 6 xhur

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m‟għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji Alu-Alu f‟kartuni ta‟ 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 jew 200 pillola.

Fliexken HDPE b‟tappijiet tal-polypropylene (PP) li diffiċli jinfetħu mit-tfal u ġel dessikant tas-silika, li fihom 90 pillola.

Jista‟ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa‟ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/809/001 – 018

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 diċembru 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati