Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bosulif (bosutinib (as monohydrate)) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE14

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaBosulif
Kodiċi ATCL01XE14
Sustanzabosutinib (as monohydrate)
ManifatturPfizer Ltd

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Bosulif 100 mg pilloli miksijin b’rita

Bosulif 500 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Bosulif 100 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg bosutinib (bħala monoidrat).

Bosulif 500 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg bosutinib (bħala monoidrat).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Bosulif 100 mg pilloli miksijin b’rita

Pillola safra, b’forma ovali, bikonvessa, miksija b’rita, imnaqqxa b’“Pfizer” fuq naħa waħda u “100” fuq in-naħa l-oħra.

Bosulif 500 mg pilloli miksijin b’rita

Pillola ħamra b’forma ovali, bikonvessa, miksija b’rita, imnaqqxa b’“Pfizer” fuq naħa waħda u “500” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Bosulif hu indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti bil-fażi kronika (CP), bil-fażi mgħaġġla (AP), u bil-fażi blast (BP) tal-lewkimja majeloġena kronika pożittiva għall-kromosoma ta'

Filadelfja (Ph+ CML) li rċevew kura preċedenti b’inibitur wieħed jew aktar ta’ tyrosine kinase [TKI(s)] u li għalihom imatinib, nilotinib u dasatinib mhumiex ikkunsidrati għażliet xierqa ta’ kura.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib esperjenzat fid-dijanjosi u t-trattament ta’ pazjenti b’CML.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija ta’ 500 mg bosutinib darba kuljum. Fi provi kliniċi, trattament b’bosutinib tkompla sal-progressjoni tal-marda jew sakemm ma kienx tollerat aktar mill-pazjent.

Aġġustamenti fid-doża

Fil-fażi 2 ta’ prova klinika f’pazjenti adulti li rċevew kura preċedenti għal Ph+ lewkimja, żieda fid- doża sa 600 mg darba kuljum mal-ikel kienet permessa f’pazjenti li ma esperjenzawx reazzjonijiet avversi moderati severi jew persistenti, taħt kull ċirkostanza minn dawn li ġejjin. Total ta’

85 pazjent (15.2%) li bdew il-kura f’</= 500 mg (n=558) irċevew żieda fid-doża sa 600 mg ta’ bosutinib.

Ċirkostanzi għal eskalazzjoni tad-doża

-Falliment biex jinkiseb rispons ematoloġiku komplet (CHR) sat-8 Ġimgħa

-Falliment biex jinkiseb rispons ċitoġeniku maġġuri (CCyR) sat-12-il Ġimgħa

Dożi akbar minn 600 mg/jum ma kienux studjati u għalhekk m’għandhomx jingħataw.

Aġġustamenti fid-doża għal reazzjonijiet avversi

Aġġustamenti fid-doża għal reazzjonijiet avversi li mhumiex ematoloġiċi

Jekk tiżviluppa tossiċità mhux ematoloġika klinikament sinifikanti moderata jew severa, bosutinib għandu jitwaqqaf, u jista’ jerġa jinbeda b’doża ta’ 400 mg darba kuljum meta t-tossiċità tkun għaddiet. Jekk ikun klinikament xieraq, żieda fid-doża sa 500 mg darba kuljum għandha tkun ikkunsidrata (ara sezzjoni 4.4).

Żieda fil-livelli ta’ transaminases tal-fwied: Jekk ikun hemm żidiet fit-transaminases tal-fwied >5x l- ogħla limitu istituzzjonali tan-normal (ULN), bosutinib għandu jitwaqqaf sakemm il-livelli jonqsu għal ≤ 2.5 x ULN u wara jista’ jerġa’ jitkompla b’doża ta’ 400 mg darba kuljum. Jekk il-livelli jieħdu aktar minn 4 ġimgħat biex jonqsu, it-twaqqif ta’ bosutinib għandu jkun ikkunsidrat. Bosutinib għandu jitwaqqaf jekk iż-żidiet fit-transaminase li huma ≥3 x ULN iseħħu fl-istess ħin ma’ żidiet fil-bilirubin li huma > 2 x ULN u żidiet fl-alkaline phosphatase li huma < 2 x ULN (ara sezzjoni 4.4).

Dijarea: Meta jkun hemm dijarea tal-Grad 3-4 tal-NCI Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall- Reazzjonijiet Avversi (CTCAE), bosutinib għandu jitwaqqaf u jista’ jerġa’ jinbeda b’doża ta’ 400 mg darba kuljum meta d-dijarea tkun naqset għal grad ≤ 1 (ara sezzjoni 4.4).

Aġġustamenti fid-doża għal reazzjonijiet avversi ematoloġiċi

Tnaqqis fid-doża huwa rakkomandat f’pazjenti b’newtropenja u tromboċitopenja severa jew persistenti kif deskritt f’Tabella 1:

Tabella 1 – Aġġustamenti fid-doża għal newtropenja u tromboċiptopenja

ANCa < 1.0 x 109/L

Tagħtix bosutinib sakemm ANC huwa 1.0 x 109/L u plejtlits

u/jew

huma 50 x 109/L.

Erġa’ ibda t-trattament b’bosutinib bl-istess doża jekk l-irkupru

Plejtlits <50 x 109/L

jseħħ fi żmien ġimagħtejn. Jekk l-għadd tad-demm jibqa’ baxx

 

għal > ġimagħtejn, naqqas id-doża b’100 mg u erġa’ ibda t-

 

trattament.

 

Jekk jerġa’ jkun hemm ċitopenja, naqqas id-doża b’100 mg u

 

erġa’ ibda t-trattament.

 

Dożi ta’ inqas minn 300 mg/jum ma ġewx evalwati.

a ANC = għadd assolut tan-newtrofili

 

Popolazzjonijiet speċjali Anzjani (≥65 sena)

M’hemmx bżonn ta’ rakkomandazzjonijiet speċifiċi fuq id-doża fl-anzjani. Peress li l-informazzjoni fuq l-anzjani hija limitata, għandha tiġi eżerċitata kawtela f’dawn il-pazjenti.

Insuffiċjenza renali

Pazjenti bil-krejatinina fis-serum > 1.5 x ULN kienu esklużi mill-istudji ta’ CML. Żieda fl-esponiment (AUC) f’pazjenti b’insuffiċjenza renali moderata u severa kienet osservata waqt l-istudji.

F’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina [CrCL] 30 sa 50 mL/min, ikkalkulata skont il-formula Cockroft-Gault), id-doża rakkomandata ta’ bosutinib hi ta’ 400 mg kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CrCL ta’ < 30 mL/min, ikkalkulata skont il-formula Cockroft-Gault), id-doża rakkomandata ta’ bosutinib hi ta’ 300 mg kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Tista’ tiġi kkunsidrata żieda fid-doża għal 500 mg darba kuljum għal pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi jew għal 400 mg darba kuljum f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi, f’dawk li ma kellhomx reazzjonijiet avversi severi jew moderati persistenti, taħt kwalunkwe miċ-ċirkustanzi li ġejjin.

Ċirkustanzi għal żieda fid-doża

-In-nuqqas li jinkiseb rispons ematoloġiku sħiħ CHR sa Ġimgħa 8

-In-nuqqas li jinkiseb rispons ċitoġeniku sħiħ CCyR sa Ġimgħa 12

Disturbi tal-qalb

Fi studji kliniċi, pazjenti b’mard tal-qalb mhux ikkontrollat jew sinifikanti (eż. infart mijokardijaku reċenti, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, anġina mhux stabbli) kienu esklużi. Għandha tintuża kawtela f’pazjenti b’disturbi tal-qalb rilevanti (ara sezzjoni 4.4).

Disturbi gastrointestinali klinikament sinifikanti reċenti jew li għadhom għaddejjin

Fi studji kliniċi, pazjenti b’disturbi gastrointestinali klinikament sinifikanti reċenti jew li għadhom għaddejjin (eż. rimettar sever u/jew dijarea) kienu esklużi. Għandha tintuża kawtela f’pazjenti b’disturbi gastrointestinali klinikament sinifikanti reċenti jew li għadhom għaddejjin (ara sezzjoni 4.4)

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ bosutinib f’pazjenti ta’ anqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Bosulif għandu jittieħed mill-ħalq darba kuljum mal-ikel (ara sezzjoni 5.2). Jekk doża tinqabeż il- pazjent ma għandux jingħata doża addizzjonali. Il-pazjent għandu jieħu d-doża preskritta tas-soltu fil- ġurnata ta’ wara.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Insuffiċjenza epatika (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.2).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Abnormalitajiet fil-funzjoni tal-fwied

Trattament b’bosutinib huwa assoċjat ma’ żidiet fil-livelli tat-transaminases fis-serum (ALT, AST).

Żidiet fil-livelli tat-transaminases ġeneralment seħħew fil-bidu tal-kors tat-trattament (mill-pazjenti li esperjenzaw żidiet fit-transaminases ta’ kwalunkwe grad, >80% esperjenzaw l-ewwel avveniment tagħhom fl-ewwel 3 xhur). Testijiet tal-funzjoni tal-fwied għandhom isiru qabel ma tinbeda l-kura u kull xahar għall-ewwel 3 xhur tat-trattament f’pazjenti li qed jirċievu bosutinib, u kif indikat klinikament.

Pazjenti b’żidiet fil-livelli tat-transaminases għandhom jiġu kkontrollati billi bosutinib jitwaqqaf temporanjament (b’kunsiderazzjoni għat-tnaqqis fid-doża wara rkupru għal Grad 1 jew fil-linja bażi), u/jew jitwaqqaf it-trattament b’bosutinib. Żiediet fil-livelli tat-transaminases, b’mod partikulari meta jkun hemm żidiet konkomittanti f’bilirubin, jistgħu jkunu indikazzjoni kmieni ta’ ħsara lill-fwied ikkawżata mill-mediċina u dawn il-pazjenti għandhom jiġu mmanġġjati kif xieraq (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Dijarea u rimettar

Trattament b’bosutinib huwa assoċjat ma’ dijarea u rimettar, għalhekk pazjenti b’disturbi gastrointestinati riċenti jew li għadhom għaddejjin għandhom jużaw dan il-prodott mediċinali b’kawtela u biss wara evalwazzjoni b’attenzjoni peress li pazjenti rispettivi ġew esklużi mill-istudji kliniċi. Pazjenti b’dijarea u rimettar għandhom jiġu kkontrollati billi jintuża t-trattament standard, li jinkludi prodott mediċinali kontra d-dijarea u/jew sostituzzjoni ta’ fluwidi. Barra minn hekk, dawn l- avvenimenti jistgħu jiġu kkontrollati wkoll billi bosutinib jitwaqqaf temporanjament, titnaqqas id- doża, u/jew jitwaqqaf it-trattament b’bosutinib (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8). L-aġent antiemetiku, domperidone, għandu l-potenzjal li jżid it-titwil tal-intervall tal-QT (QTc) u jinduċi "torsade de pointes" - arritmiji, għalhekk, l-għoti flimkien ma’ domperidone għandu jiġi evitat. Għandu jintuża biss jekk prodotti mediċinali oħra ma jkunux effikaċi. F'dawn is-sitwazzjonijiet evalwazzjoni individwali tal-benefiċċju-riskju huwa mandatorju u l-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati għall- okkorrenza ta’ titwil tal-QTc.

Majelosoppressjoni

Trattament b’bosutinib huwa assoċjat ma’ majelosuppressjoni, definita bħala anemija, newtropenja, u tromboċitopenja. Għadd tad-demm komplet għandu jsir kull ġimgħa għall-ewwel xahar u mbagħad kull xahar, jew kif indikat klinikament. Majelosuppressjoni għandha/tista' tiġi kkontrollata billi bosutinib jitwaqqaf temporanjament, titnaqqas id-doża, u/jew jitwaqqaf it-trattament b’bosutinib (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Ritenzjoni ta’ fluwidu

Trattament b’bosutinib jista' jkun assoċjat ma’ ritenzjoni tal-fluwidi inkluż effużjoni fil-perikardju, effużjoni fil-plewra, u edema pulmonari. Pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati u kkontrollati billi jintuża t-trattament standard. Barra minn hekk, dawn l-avvenimenti jistgħu jiġu kkontrollati wkoll billi Bosulif jitwaqqaf temporanjament, titnaqqas id-doża, u/jew jitwaqqaf it-trattament b’ bosutinib (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Lipase fis-serum

Ġiet osservata żieda fil-livelli tal-lipase fis-serum. Kawtela hija rrakkomandata f’pazjenti li diġà kellhom pankreatite. F’każ li jkun hemm sintomi addominali maż-żidiet fil-livelli tal-lipase, bosutinib għandu jitwaqqaf u għandhom jiġu kkunsidrati miżuri dijanjostiċi xierqa sabiex tiġi eskluża pankreatite (sezzjoni 4.2)

Infezzjonijiet

Bosutinib jista' jippredisponi lil pazjenti għal infezzjonijiet batterjali, fungali, virali jew protożonali.

Potenzjal proarritmiku

Titwil tal-QTc mingħajr arritmija li nqara minn magna awtomatika kien osservat. Bosutinib għandu jkun amministrat b’kawtela f’pazjenti li diġà kellhom jew għandhom predispożizzjoni għal titwil tal- QTc, li għandhom mard tal-qalb mhux ikkontrollat jew sinifikanti nkluż infart mijokardijaku, insuffiċjenza konġestiva tal-qalb, anġina mhux stabbli jew bradikardja klinikament sinifikanti, jew qed jieħdu prodotti mediċinali li huma magħrufa li jtawwlu l-QTc (eż. prodotti mediċinali kontra l- arritmija u sustanzi oħra li jtawwlu l-QTc [sezzjoni 4.5]). Dan jista’ jitwal aktar jekk ikun hemm livelli baxxi ta’ potassju u manjesju.

Huwa rrakkomandat monitoraġġ ta’ dan l-effett fuq l-QTc u huwa rrakkomandat li jsir ECG (elettrokardjogramma) fuq linja bażi qabel ma tinbeda t-terapija b’bosutinib u kif indikat klinikament.

Il-livelli ta’ potassju u manjesju għandhom jiġu għan-normal qabel ma bosutinib jkun amministrat u għandhom jkunu mmonitorjati kull tant żmien waqt it-terapija.

Insuffiċjenza renali

Il-kura b’bosutinib tista’ tirriżulta fi tnaqqis klinikament sinifikanti fil-funzjoni tal-kliewi f’pazjenti b’CML. Matul iż-żmien ġie osservat tnaqqis fir-rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari (eGFR) f’pazjenti kkurati b’bosutinib fl-istudji kliniċi. Pazjenti ttrattrati minn qabel u b’lewkimji fi stadju avvanzat Ph+ u fil-prova klinika globali ta’ Fażi 1/2 li kellha parti waħda ta’ studju, urew tnaqqis medjan mil-linja bażi f’eGFR ta’ 5.29 ml/min/1.73 m2 wara 3 xhur, tnaqqis ta’ 7.11 ml/min/1.73 m2 wara 6 xhur u tnaqqis ta’ 10.92 ml/min/1.73 m2 wara 36 xahar. Pazjenti b’CML li qatt ma rċivew kura fil-passat, urew tnaqqis medjan mil-linja bażi f’eGFR ta’ 5.06 ml/min/1.73 m2 wara 3 xhur, tnaqqis ta’ 7.65 ml/min/1.73 m2 wara 6 xhur u tnaqqis ta’ 15.62 ml/min/1.73 m² wara 48 xahar. Hu importanti li l-funzjoni tal-kliewi tiġi evalwata qabel il-bidu tal-kura u li l-funzjoni tal-kliewi tiġi mmonitorjata mill-qrib matul it-terapija b’bosutinib, u li tingħata attenzjoni partikulari f’dawk il-pazjenti li jkollhom kompromess renali li kien jeżisti minn qabel jew f’dawk il-pazjenti li juru fatturi ta’ riskju għal disfunzjoni tal-kliewi, li tinkludi l-użu fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali bil-potenzjal għal nefrotossiċità, bħal dijuretiċi, inibituri tal-enzimi li jibdlu l-angiotensin (ACE), imblokkaturi tar- riċettur ta’ angiotensin, u mediċini mhux sterojdi kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs).

Fi studju dwar l-indeboliment tal-kliewi, l-esponimenti għal bosutinib żdiedu f’individwi b’indeboliment moderat u sever fil-funzjoni tal-kliewi. It-tnaqqis fid-doża hu rakkomandat għal pazjenti b’indeboliment moderat jew sever tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti bil-krejatinina fis-serum >1.5 x ULN kienu esklużi mill-istudji ta’ CML. Fuq bażi tal-analiżi farmakokinetika żieda fl-esponiment (AUC) f’pazjenti b’insuffiċjenza renali moderata u severa fil- bidu tal-kura kienet osservata waqt l-istudji (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Dejta klinika hi limitata ħafna (n = 3) għal pazjenti b’CML li jkollhom indeboliment moderat tal- kliewi u li jkunu qed jirċievu doża miżjuda ta’ 600 mg ta’ bosutinib.

Reazzjonijiet severi tal-ġilda

Bosutinib jista’ jinduċi reazzjonijiet severi tal-ġilda bħas-Sindrome ta’ Stevens-Johnson u Nekrolisi Epidermali Tossika. Bosutinib għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti li jesperjenzaw reazzjoni severa tal-ġilda waqt il-kura.

Sindrome tal-lisi tat-tumur

Minħabba l-possibbiltà li sseħħ is-sindrome tal-lisi tat-tumur (TLS, tumour lysis syndrome), huwa rrakkomandat korrezzjoni ta’ deidratazzjoni klinikament sinifikanti u kura ta’ livelli għoljin ta’ uric acid qabel il-bidu ta’ bosutinib (ara sezzjoni 4.8).

Riattivazzjoni tal-epatite B

Seħħet riattivazzjoni tal-epatite B f'pazjenti li huma portaturi kroniċi ta' dan il-virus wara li dawn il pazjenti rċevew BCR-ABL TKIs. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu ttestjati għal infezzjoni tal-HBV qabel ma tinbeda l-kura b’bosutinib. L- esperti fil-mard tal-fwied u fil-kura tal-HBV għandhom jiġu kkonsultati qabel ma tibda l-kura f'pazjenti b'seroloġija pożittiva tal-HBV (inklużi dawk bil-marda attiva) u għal dawk il-pazjenti li nstabu pożittivi għall-infezzjoni tal-HBV matul il-kura. Portaturi tal-HBV li jeħtieġu l-kura b’bosutinib għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib għal sinjali u għal sintomi tal-infezzjoni attiva tal- HBV waqt il-kura u għal diversi xhur wara li tintemm il-kura (ara sezzjoni 4.8).

Inibituri ta’ CYP3A

L-użu ta’ bosutinib flimkien ma’ inibituri b’saħħithom jew moderati ta’ CYP3A għandu jiġi evitat, peress li jkun hemm żieda fil-konċentrazzjoni ta’ bosutinib fil-plażma (ara sezzjoni 4.5).

Għażla ta’ prodotti mediċinali konkomitanti alternattivi mingħajr jew b’potenzjal minimu ta’ inibizzjoni ta’ CYP3A, jekk possibbli, huwa rrakkomandat.

Jekk impeditur ta’ CYP3A b’saħħtu jew moderat għandu jkun amministrat matul kura b’ bosutinib, twaqqif tat-terapija b’bosutinib jew tnaqqis tad-doża ta’ bosutinib għandhom ikunu kkunsidrati.

Indutturi ta’ CYP3A

L-użu ta’ bosutinib flimkien ma’ indutturi b’saħħithom jew moderati ta’ CYP3A għandu jkun evitat, għaliex ikun hemm tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ bosutinib fil-plażma (ara sezzjoni 4.5).

Effett tal-ikel

Prodotti tal-grejpfrut, inkluż meraq tal-grejpfrut u ikel ieħor li huwa magħruf li jinibixxi CYP3A għandu jkun evitat (ara sezzjoni 4.5).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq Bosulif

Inibituri ta’ CYP3A

L-użu ta’ bosutinib flimkien ma’ inibituri ta’ CYP3A b’saħħithom (inkluż, iżda mhux limitati għal itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, prodotti tal-grejpfrut inkluż meraq tal-grejpfrut) jew inibituri ta’ CYP3A moderati (inkluż, iżda mhux limitati għal fluconazole, ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib) għandu jkun evitat, għaliex ikun hemm żieda fil-konċentrazzjoni ta’ bosunitib fil-plażma.

Għandha tiġi eżerċitata kawtela jekk inibituri dgħajfa ta’ CYP3A jintużaw flimkien ma’ bosutinib.

Għażla ta’ prodotti mediċinali konkomitanti alternattivi mingħajr jew b’potenzjal minimu ta’ inibizzjoni tal-enzimi ta’ CYP3A, jekk possibbli, huwa rrakkomandat.

Jekk impeditur b’saħħtu jew moderat ta’ CYP3A għandu jkun amministrat matul kura b’ bosutinib, twaqqif tat-terapija b’bosutinib jew tnaqqis tad-doża ta’ bosutinib għandhom ikunu kkunsidrati.

Fi studju ta’ 24 individwu b’saħħithom li ngħataw 5 dożi ta’ kuljum ta’ 400 mg ketoconazole (impeditur ta’ CYP3A b’saħħtu) flimkien ma’ doża unika ta’ 100 mg bosutinib taħt kundizzjonijiet ta’ sawm, ketoconazole żied is-Cmax ta’ bosutinib b’5.2-darbet, u l-AUC ta’ bosutinib fil-plasma bi 8.6- darbiet, meta mqabbel mal-għoti ta’ bosutinib waħdu.

Fi studju ta’ 20 individwu b’saħħtu, li ngħataw doża waħda ta’ 125 mg aprepitant (impeditur ta’ CYP3A moderat) fl-istess ħin ma’ doża waħda ta’ 500 mg bosutinib f’kundizzjonijiet mitmugħin, aprepitant żied is-Cmax ta’ bosutinib b’darba u nofs, u l-AUC ta’ bosutinib fil-plażma b’darbtejn, meta mqabbel mal-għoti ta’ bosutinib waħdu.

Indutturi ta’ CYP3A

L-użu ta’ bosutinib flimkien ma’ indutturi b’saħħithom ta’ CYP3A (inkluż, iżda mhux limitati għal carbamazepine, phenytoin, rifampicin, St. John’s Wort) jew indutturi moderati ta’ CYP3A (inkluż, iżda mhux limitati għal bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcillin) għandu jkun evitat, għaliex ikun hemm tnaqqis fil-konċentrazzjoni ta’ bosunitib fil-plażma.

Fuq bażi ta’ tnaqqis kbir ta’ esponiment ta’ bosutinib li kien hemm meta bosutinib kien amministrat flimkien ma’ rifampicin, probabbilment żieda fid-doża ta’ bosutinib meta amministrat flimkien ma’ indutturi b’saħħithom jew moderati ta’ CYP3A, mhux se jpatti biżżejjed għan-nuqqas tal-esponiment.

Kawtela għandha tkun garantita jekk indutturi dgħajfa ta’ CYP3A jintużaw flimkien ma’ bosutinib.

Wara li doża waħda ta’ bosutinib kienet amministrata ma’ 6 dożi ta’ 600 mg rifampicin kuljum, f’24 pazjent b’saħħtu li jkunu kielu, il-valuri tal-esponiment ta’ bosunitib (Cmax u AUC fil-plażma) naqas għal 14% u 6%, rispettivament, meta 500 mg bosutinib kien amministrat waħdu.

Inibituri tal-proton pump (PPIs)

Għandha tintuża kawtela meta bosutinib ikun amministrat flimkien ma’ inibituri tal-PPIs. Antaċidi li jaħdmu għal ħin qasir għandhom ikunu ikkunsidrati bħala alternattiva għal PPIs u l-ħin tal- amministrazzjoni ta’ bosutinib u l-antaċidi għandhom ikunu separati (jiġifieri tieħu bosutinib fil- għodu u l-antaċidi fl-għaxija) meta possibbli. In vitro, bosutinib juri solubbilità fl-ilma dipendenti mill-pH. Meta doża orali waħda ta’ bosutinib (400 mg) kienet amministrata ma’ aktar minn doża orali waħda ta’ lansoprazole (60 mg) fi studju li sar f’24 pazjent b’saħħtu sajjem, is-Cmax u l-AUC ta’ bosunitib naqsu għal 54% u 74%, rispettivament, tal-valuri li dehru meta Bosulif (400 mg) kien amministrat waħdu.

Effetti ta’ Bosulif fuq mediċini oħra

Fi studju ta’ 27 individwub’saħħtu, li ngħataw doża waħda ta’ 500 mg bosutinib ma’ doża waħda ta’ 150 mg dabigatran etexilate mesylate (sustrat ta’ P-glycoprotein [P-gp]) f’kundizzjonijiet mitmugħin, bosutinib ma żiedx is-Cmax jew l-AUC ta’ dabigatran fil-plażma, meta mqabbel mal-għoti ta’ dabigatran etexilate mesylate waħdu. Ir-riżultati tal-istudju jindikaw li bosutinib ma jurix effetti inibitorji ta’ P-gp klinikament rilevanti.

Studju in vitro jindika li probabbilment ma jkunx hemm interazzjonijiet bejn mediċina u oħra fid-dożi terapewtiċi bħala riżultat tal-induzzjoni b’bosutinib fuq il-metaboliżmu ta’ mediċini li huma sustratti ta’ CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, u CYP3A4.

Prodotti mediċinali kontra l-arritmija u sustanzi oħra li jistgħu jtawwlu l-QT

Għandha tintuża kawtela meta Bosulif jintuża f’pazjenti li għandhom jew jista’ jkollhom titwil tal-QT, inkluż dawk il-pazjenti li qed jieħdu prodotti mediċinali kontra l-arritmija bħal amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine u sotalol jew prodotti mediċinali oħra li jistgħu jwasslu għal titwil tal-QT bħal chloroquine, halofantrine, clarithromycin, domperidone, haloperidol, methadone, u moxifloxacin (ara sezzjoni 4.4)

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom ikunu avżati biex jużaw kontraċezzjoni effettiva u jevitaw li jinqabdu tqal waqt li qed jirċievu bosutinib. Barra minn hekk, il-pazjenta għandha tiġi avżata li r- rimettar u d-dijarea jistgħu jnaqqsu l-effikaċja ta’ kontraċettivi orali billi jipprevjenu l-assorbiment sħiħ.

Tqala

Hemm ammont limitat ta’ dejta dwar l-użu ta’ f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). L-użu ta’ bosutinib mhux rrakkomandat waqt it-tqala, jew f’nisa li jista’ jkollhom it-tfal li mhux jużaw kontraċezzjoni. Jekk bosutinib jintuża waqt it-tqala, jew il- pazjenta tinqabad tqila waqt li qed tieħu , għandha tkun infurmata dwar il-potenzjal ta’ periklu għall- fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk bosutinib jew il-metaboliti tiegħu jitneħħewx fil-ħalib uman. Studju ta’ radiolabelled bosutinib [14C] fil-firien wera tneħħija ta’ radjoattività li ġejja minn bosutinib fil-ħalib tas-sider (ara sezzjoni 5.3). Il-potenzjal tar-riskju għat-tarbija li qed titredda’ ma jistax jiġi eskluż. It- treddigħ għandu jitwaqqaf waqt it-trattament b’bosutinib.

Fertilità

Fuq bażi ta’ sejbiet mhux kliniċi, bosutinib għandu potenzjal li jagħmel ħsara lill-funzjoni riproduttiva u l-fertilità fil-bnedmin (ara sezzjoni 5.3)

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Bosutinib ma għandu l-ebda influwenza jew influwenza negliġibbli fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, jekk pazjent li qed jieħzu bosutinib li jesperjenza sturdament, għeja, indeboliment fil-vista u effetti oħra mhux mixtieqa b’impatt potenzjali fuq il-ħila biex isuq u jħaddem magni b’mod sikur, il-pazjent għandu jibqa’ lura minn dawn l-attivitajiet sakemm dawn l-effetti mhux mixtieqa jippersistu.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Total ta’ 870 pazjent b’Ph + lewkimja rċevew mill-anqas doża 1 ta' bosutinib bħala aġent uniku. Dawn il-pazjenti jew kienu għadhom kif ġew dijanjostikati, b’Ph+ CP CML fil-fażi kronika jew kienu reżistenti jew intolleranti għal terapija preċedenti, b’Ph+ CML fil-fażi kronika, mgħaġġla jew blast jew b’Ph+ lewkimja limfoblastika akuta (ALL). Minn dawn il-pazjenti, 248 huma mill-istudji tal- Fażi 3 f'pazjenti b'CML li ma rċevewx kura preċedenti, 570 u 52 huma minn 2 studji tal-Fażi 1/2 ta’ Ph+ lewkimji li rċevew kura preċedenti. It-tul medjan tat-terapija kien ta’ 16.6 xhur (firxa:

0.03 sa 30.4 xhur), 11-il xahar (firxa: 0.03 sa 55.1 xhur), u 5.5 xhur (firxa: 0.3 sa 30.4 xhur), rispettivament.

Kienet irrapportata tal-inqas reazzjoni avversa waħda minn kull grad ta’ tossiċità

f’848(97.5%) pazjent. L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti rapportata għal 20% tal-pazjenti kienu dijarea (78.5%); nawseja (42.1%), trombocitopenija (38.5%), rimettar (37.1%), uġigħ

addominali (33.4%), raxx (32.4%), anemija (27.4%), deni (23.4%), u żieda fl-alanine aminotranserase (ALT) (22.3%). Tal-anqas reazzjoni avversa waħda ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 kienet irrapportata għal 531 (61.0%) pazjent. Ir-reazzjonijiet avversi ta’ Grad 3 jew ta’ Grad 4 irrapportati f’ 5% tal-pazjenti kienu trombocitopenija (25.44%), anemija (12.3%), newtropenja (11.5%), żieda fl-ALT (10.2%), dijarea (9.1%), raxx (6.1%), żieda fil-livell ta’ lipase (5.2%) u żieda fl-aspartate aminotransferase (AST) (5.0%).

Tabella b’lista ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu rrappurtati f’pazjenti fi studji kliniċi ta’ bosutinib (Tabella 2). Dawn jirrappreżentaw evalwazzjoni tad-dejta tal-avvenimenti avversi minn 870 pazjent li kienu għadhom kif ġew dijanjostikati b’Ph+ CP CML jew b’Ph+ CP CML , mgħaġġla jew blast jew b’Ph+ ALL reżistenti jew li ma ttollerawx terapija preċedenti u li rċevew tal-anqas doża 1 ta’ bosutinib bħala aġent uniku. Dawn ir-reazzjonijiet avversi huma preżentati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u l-frekwenza. Il-kategoriji tal-frekwenza huma definiti bħala: komuni ħafna ( 1/10), komuni ( 1/100 sa < 1/10), mhux komuni ( 1/1000 sa < 1/100), rari ( 1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħrufa (ma tistax tiġi stmata mit-tagħrif disponibbli. F’kull grupp ta’ frekwenza, ir- reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom, b’dawk l-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Tabella 2 - Reazzjonijiet avversi għal bosutinib

Sistema tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet

Il-Gradi

Grad 3

Grad 4

Klassifika tal-

 

avversi

kollha

n (%)

n (%)

Organi

 

 

n (%)

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni ħafna

Infezzjoni fl-apparat

(11.4)

4 (0.5)

infestazzjonijiet

 

respiratorjua

 

 

 

 

 

Komuni

Pnewmonjab

(5.2)

21 (2.4)

5 (0.6)

 

 

Influwenza

(5.4)

2 (0.2)

 

 

Bronkite

(3.1)

1 (0.1)

 

 

Nasofarinġite

(9.3)

Neoplażmi

Mhux komuni

Sindrome tal-lisi tat-

4 (0.5)

2 (0.2)

beninni, malinni

 

tumur*

 

 

 

 

u dawk mhux

 

 

 

 

 

 

speċifikati

 

 

 

 

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

Komuni ħafna

Thromboċitopenja

335 (38.5)

127 (14.6)

94 (10.8)

demm u tas-

 

Newtropenja

141 (16.2)

67 (7.7)

33 (3.8)

sitema limfatika

 

Anemija

238 (27.4)

82 (9.4)

25 (2.9)

 

 

Lewkopenja

(10.8)

31 (3.6)

8 (0.9)

 

Komuni

newtropenija bid-

(1.5)

8 (0.9)

3 (0.3)

 

 

deni

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Granuloċitopenja

2 (0.2)

2 (0.2)

Disturbi fis-

Komuni

Ipersensittività għal

(1.4)

7 (0.8)

sistema immuni

 

mediċina

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Xokk anafilattiku

2 (0.2)

2 (0.2)

Disturbi fil-

Komuni ħafna

Tnaqqis fl-aptit

109 (12.5)

4 (0.5)

metaboliżmu u

Komuni

Deidratazzjoni

(2.3)

2 (0.2)

n-nutrizzjoni

 

Iperkalimja

(2.6)

2 (0.2)

1 (0.1)

 

 

Ipofosfatimija

(6.2)

18 (2.1)

Disturbi fis-

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

148 (17.0)

9 (1.0)

3 (0.3)

sistema nervuża

Komuni

Sturdament

(8.5)

2 (0.2)

 

 

Disgewżja

(2.1)

Disturbi fil-

Mhux komuni

Żanżin fil-widnejn

8 (0.9)

widnejn u fis-

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni

Effużjoni fil-

(1.8)

2 (0.2)

1 (0.1)

 

 

perikardju

 

 

 

 

 

 

Titwil fil-QT fuq l-

(1.1)

1 (0.1)

 

 

elettrokardjogramma

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Perikardite

1 (0.1)

1 (0.1)

Sistema tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet

Il-Gradi

Grad 3

Grad 4

Klassifika tal-

 

avversi

kollha

n (%)

n (%)

Organi

 

 

n (%)

 

 

Disturbi

Komuni

Pressjoni għoljad

(5.5)

14 (1.6)

vaskulari

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Komuni ħafna

Sogħla

125 (14.4)

respiratorji,

Komuni

Qtugħ ta’ nifs

(9.4)

15 (1.7)

3 (0.3)

toraċiċi u

 

Effużjoni fil-plewra

(6.0)

14 (1.6)

1 (0.1)

medjastinali

Mhux komuni

Insuffiċjenza

5 (0.6)

1 (0.1)

1 (0.1)

 

 

respiratorja

 

 

 

 

 

 

Edima akuta fil-

3 (0.3)

1 (0.1)

1 (0.1)

 

 

pulmun

 

 

 

 

 

 

Pressjoni għolja fil-

4 (0.5)

1 (0.1)

 

 

pulmun

 

 

 

 

Disturbi gastro-

Komuni ħafna

Dijarea

683 (78.5)

78 (9.0)

1 (0.1)

intestinali

 

Rimettar

323 (37.1)

25 (2.9)

 

 

Nawseja

366 (42.1)

10 (1.1)

 

 

Uġigħ addominalie

291 (33.4)

15 (1.7)

 

Komuni

Gastrite

(2.9)

3 (0.3)

1 (0.1)

 

Mhux komuni

Pankreatite akuta

3 (0.3)

2 (0.2)

1 (0.1)

 

 

Emorraġija

6 (0.7)

5 (0.6)

 

 

gastrointestinalif

 

 

 

 

Disturbi fil-

Komuni ħafna

Żieda fil-livelli ta’

194 (22.3)

79 (9.1)

10 (1.1)

fwied u fil-

 

alanine

 

 

 

 

marrara

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-livelli ta’

160 (18.4)

41 (4.7)

3 (0.3)

 

 

aspartate

 

 

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

Komuni

Tossiċità fil-fwiedg

(1.7)

5 (0.6)

1 (0.1)

 

 

Funzjoni mhux

(3.1)

8 (0.9)

3 (0.3)

 

 

normali tal-fwied

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-livelli ta’

(3.8)

8 (0.9)

 

 

bilirubin fid-demm

 

 

 

 

 

 

Żieda fil-livelli ta’

(3.3)

7 (0.8)

 

 

gamma-

 

 

 

 

 

 

glutamyltransferase

 

 

 

 

 

Mhux komuni

Ħsara fil-fwied

2 (0.2)

1 (0.1)

1 (0.1)

Disturbi fil-

Komuni ħafna

Raxxh

282 (32.4 )

51 (5.9)

2 (0.2)

ġilda u fit-

Komuni

Urtikarja

(3.0)

2 (0.2)

1 (0.1)

tessuti ta’ taħt

 

Akne

(2.9)

il-ġilda

 

Prurite

(8.2)

3 (0.3)

 

Mhux komuni

Erythema

1 (0.1)

1 (0.1)

 

 

multiforme

 

 

 

 

 

 

Raxx bil-qxur

6 (0.7)

1 (0.1)

 

 

Tfaqqigħ ta’ raxx

5 (0.6)

1 (0.1)

 

 

minħabba l-

 

 

 

 

 

 

mediċina

 

 

 

 

 

Mhux magħrufa

Sindrome ta’

---

 

---

---

 

 

Stevens-Johnson u

 

 

 

 

 

 

Nekrolisi epidermali

 

 

 

 

 

 

tossika*

 

 

 

 

Disturbi

Komuni ħafna

Artralġja

(11.0)

3 (0.3)

muskolu-

Komuni

Majalġja

(5.6)

3 (0.3)

Sistema tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet

Il-Gradi

Grad 3

Grad 4

Klassifika tal-

 

avversi

kollha

n (%)

n (%)

Organi

 

 

n (%)

 

 

skeltrali u tat-

 

Uġigħ fid-dahar

72 (8.3)

7 (0.8)

1 (0.1)

tessuti

 

 

 

 

 

konnettivi

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

Komuni

Insuffiċjenza tal-

13 (1.5)

2 (0.2)

1 (0.1)

kliewi u fis-

 

kliewi

 

 

 

sistema urinarja

Mhux komuni

Insuffiċjenza akuta

7 (0.8)

3 (0.3)

1 (0.1)

 

 

tal-kliewi

 

 

 

 

 

Indeboliment tal-

8 (0.9)

1 (0.1)

 

 

kliewi

 

 

 

Disturbi

Komuni ħafna

Deni

204 (23.4)

6 (0.7)

1 (0.1)

ġenerali u

 

Edimai

100 (11.5)

1 (0.1)

kondizzjonijiet

 

Għejaj

169 (19.4)

14 (1.6)

1 (0.1)

ta' mnejn

Komuni

Uġigħ fis-siderk

61 (7.0)

4 (0.5)

1 (0.1)

jingħata

 

 

 

 

 

 

Uġigħ

41 (4.7)

5 (0.6)

 

 

Astenja

86 (9.9)

7 (0.8)

2.(0.2)

Investigazzjoniji

Komuni

Żieda fil-lipase

76 (8.7)

41 (4.7)

4 (0.5)

et

 

increased

 

 

 

 

 

Żieda fil-livelli ta’

42 (4.8)

2 (0.2)

 

 

kreatinina fid-demm

 

 

 

 

 

Żieda fil-livelli ta’

31 (3.6)

7 (0.8)

 

 

amylase fid-demm

 

 

 

 

 

Żieda fil-livelli ta’

28 (3.2)

3 (0.3)

2 (0.2)

 

 

creatine

 

 

 

 

 

phosphokinase fid-

 

 

 

 

 

demm

 

 

 

Dawn it-termini li ġejjin kienu kkombinati:

aInfezzjoni fl-apparat respiratorju, infezzjoni fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju, infezzjoni fil-parti t’isfel tal-apparat respiratorju, infezzjoni virali fil-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju, infezzjoni virali tal- apparat respiratorju.

bPnewmonja, bronkopnewmonja, pnewmonia primarja mhux tipika, pnewmonja relatata mal-lobi.

cTitwil fil-QTc fuq l-elettrokardjogramma, sindrome tal-QTc twila.

dDisturbi ta’ pressjoni għolja vaskulari, żieda fil-pressjoni tad-demm

eUġigħ addominali, uġigħ addominali fil-parti ta’ fuq, uġigħ addominali fil-parti t’isfel, uġigħ addominali ħafif, sensittività addominali, uġigħ gastrointestinali.

fEmorraġija gastrointestinali, emorraġija gastrika, emorraġija gastrointestinali fil-parti ta’ fuq.

gTossiċità fil-fwied, epatite tossika, epatite ċitolitika.

hRaxx, raxx bit-tbajja’ u l-infafet, raxx bit-tbajja’, raxx bil-ħakk, raxx mifrux, raxx bl-infafet.

iEdima, edima fil-wiċċ, edima lokalizzata, edima periferali.

jGħeja, telqa.

kUġigħ fis-sider, uġigħ ħafif fis-sider.

* ADR identifikat wara t-tqegħid fis-suq.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Id-deskrizzjonijiet inklużi hawn taħt huma bbażati fuq il-popolazzjoni ta’ sigurtà ta’ 870 pazjent li rċevew tal-anqas doża waħda ta’ bosutinib jew fi studju tal-Fażi 3 f’Ph+ CP CML li kienet għadha kif ġiet dijanjostikata jew fl-istudji kliniċi tal-Fażi 1/2 b’fergħa waħda li fih ħadu sehem pazjenti li kienu reżistenti jew ma ttollerawx terapija preċedenti b’Ph+ CML fil-fażi kronika, mgħaġġla, jew blast, jew b’Ph+ ALL .

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

Mill-224 (26%) pazjent b’rapporti ta’ avvenimenti avversi ta’ anemija, 5 pazjenti waqqfu bosutinib minħabba anemija. F’dawn il-pazjenti t-tossiċità massima ta’ Grad 1 jew 2 kienet esperjenzata

f’125 (56%) pazjent, ta’ Grad 3 f’76 pazjent (34%), u ta’ Grad 4 f’23 (10%) pazjent. Fost dawn il- pazjenti, iż-żmien medjan għall-ewwel avveniment kien ta’ 28 jum (firxa: 1 sa 658 jum) u t-tul medjan ta’ kull avveniment kien ta’ 12-il jum (firxa: 1 sa 502 ijiem).

Mill-135 (16%) pazjent b’rapporti ta’ avvenimenti avversi ta’ newtropenja, 13-il pazjent waqqfu bosutinib minħabba newtropenja. Avvenimenti massimi ta’ grad 1 jew 2 kienu esperjenzati minn

37 (27%) pazjent. Newtropenja f’tossiċità massima ta’ Grad 3 kienet esperjenzata f’66 (49%) pazjent u ta’ Grad 4 f’32 (24%) pazjent. Iż-żmien medjan għall-ewwel avveniment kien ta’

56 jum (firxa: 2 sa 840 jum) u t-tul medjan ta’ kull avveniment kien ta’ 14-il jum (firxa: 1 sa 454 jum).

Mill-326 (38%) pazjent b’avvenimenti avversi ta’ trombocitopenija, 29 (9%) individwu waqqfu kura b’ bosutinib minħabba trombocitopenija. Avvenimenti massimi ta’ Grad 1 jew 2 kienu esperjenzati minn 115 (35%) pazjent. It-tossiċità massima ta’ trombocitopenija ta’ Grad 3 kienet esperjenzata f’124 (38%) pazjent u ta’ Grad 4 f’87 (27%) pazjent. Fost individwi b’avvenimenti avversi ta’ trombocitopenija, iż-żmien medjan għall-ewwel avveniment kien ta’ 28 jum (firxa: 1 sa968 jum) u t- tul medjan ta’ kull avveniment kien ta’ 14-il jum (firxa: 1 sa 666 jum).

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Fost pazjenti b’rapporti ta’ avvenimenti avversi ta’ żidiet fil-livelli jew tal-ALT jew tal-AST (il-gradi kollha), iż-żmien medjan tal-bidu osservat fl-istudju kien ta’ 28 jum b’firxa ta’ bidu ta’ 6 sa 841 jum għal ALT u 1 sa 680 jum għal AST. It-tul medjan ta’ avveniment kien ta’ 15-il jum (firxa,

1 sa 336 jum), u 14-il jum (firxa, 1 sa 595 jum għal ALT u AST rispettivament.

Fil-programm kollu ta’ żvilupp, żieda konkorrenti fit-transaminases ta’ ≥ 3 x ULN u ta’ bilirubin > 2 x ULN b’alkaline phosphatase <2 x ULN seħħet mingħajr kawżi ovvji f’1/1,209 (<0.1%) individwi li rċevew kura b’bosutinib. Din is-sejba kienet fi studju ta’ bosutinib f’kombinazzjoni ma’ letrozole f’pazjent b’kanċer metastatiku tas-sider.

Riattivazzjoni tal-epatite B

Riattivazzjoni tal-epatite B ġiet irraportata f'assoċjazzjoni ma' BCR-ABL TKIs. Xi każijiet irriżultaw f'kollass akut tal-fwied jew f'epatite fuliminanti li jwasslu għal trapjant tal-fwied jew għal riżultat fatali.(ara sezzjoni 4.4).

Disturbi gastrointestinali

Mis-681 (78%) pazjent li esperjenzaw dijarea, 665 pazjent kellhom avvenimenti relatati mal-mediċina ta’ dijarea u 8 pazjenti waqqfu bosutinib minħabba dijarea. Mediċini konkomitanti ngħataw għall-kura tad-dijarea f’461 (68%) tal-pazjenti. It-tossiċità massima ta’ dijarea kienet ta’ Grad 1 jew 2 f’89% tal- pazjenti, ta’ Grad 3 f’11% tal-pazjenti; pazjent 1 (<1%) esperjenza avveniment ta’ Grad 4. Fost individwi bid-dijarea, iż-żmien medjan għall-ewwel avveniment kien ta’ jumejn (firxa: 1 sa 594 jum) u t-tul medjan ta’ kwalunkwe grad ta’ dijarea kien ta’ jumejn (firxa: 1 sa 910 ijiem).

Fost is-681 pazjent bid-dijarea, 104 pazjenti (15%) kienu mmaniġġjati b’interruzzjoni tal-kura u minn dawn 98 (94%) reġgħu ingħataw bosutinib. Minn dawn li reġgħu ngħataw bosutinib, 95 (97%) ma kellhomx avveniment sussegwenti jew ma waqqfux bosutinib minħabba avveniment sussegwenti ta’ dijarea .

Disturbi fil-qalb

Tliet pazjenti (0.3%) esperjenzaw titwil tal-intervall tal-QTcF (aktar minn 500 ms).

Tmien (0.9%) pazjenti, inkluż 2 ta’ dawk b’titwil fl-intervall tal-QTcF ta’ aktar minn 500 ms, esperjenzaw żieda tal-QTcF mil-linja bażi li qabżet is-60 ms. Pazjenti b’mard kardjovaskulari mhux ikkontrollat jew sinifikanti, inkluż titwil tal-QTc, fil-linja bażi, ma ġewx inklużi fl-istudji kliniċi (ara sezzjonijiet 5.1 u 5.3).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-esperjenza b’dożi eċċessivi ta’ bosutinib fi studji kliniċi kienet limitata għal każijiet iżolati. Pazjenti li jieħdu doża eċċessiva ta’ bosutinib għandhom ikunu osservati u trattament xieraq ta’ support għandu jingħata.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Aġenti anti-neoplastiċi, inibituri tal-proteina kinasi, Kodiċi ATC: L01XE14

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Bosunitib jagħmel parti mill-klassi farmakoloġika ta’ mediċini magħrufa bħala inibituri tal-kinasi. Bosunitib jinibixxi l-kinasi Bcr-Abl mhux normali li jżid il-formazzjoni ta’ CML. Studji tal- immudellar indikaw li bosutinib jingħaqad mad-dominju tal-kinasi Bcr-Abl. Bosunitib huwa wkoll inibitur tal-grupp ta’ kinasi Src li jinkludu Src, Lyn u Hck, Bosutinib jinibixxi b’mod minimu ir- riċettur PDGF u c-Kit.

Fi studji in vitro, bosunitib jinibixxi l-proliferazzjoni u s-sopravivenza tal-linji taċ-ċelloli ta’ CML stabbiliti, l-linji taċ-ċelloli ta’ lewkimja Ph+ ALL, u ċelloli ta’ CML primarji u tal-bidu li ġejjin mill- pazjent. Bosutinib inibixxa 16 minn 18 il-forma ta’ Bcr-Abl reżistenti għal imatinib espressi fuq il- linji taċ-ċelloli tal-murine majelojd. It-trattament b’bosutinib naqqas id-daqs ta’ tumuri ta’ CML li qed jikbru fi firien għerwiena u inibixxa t-tkabbir tat-tumuri murine majelojd li jesprimu forom ta’ Bcr- Abl reżistenti għal imatinib. Bosutinib jinibixxi wkoll ir-riċettur tal-kinasi tyrosine c-Fms, EphA u r- riċetturi B, il-grupp ta’ kinasi Trk, il-grupp ta’ kinasi Axl, il-grupp ta’ kinasi Tec, xi membri tal-grupp ErbB, il-kinasi tyrosine Csk li mhux riċettur, il-kinasi serine/threonine tal-grupp Ste20 u żewġ proteini kinasi dipendenti minn calmodulin.

Effetti farmakodinamiċi

L-effett tal-amministrazzjoni ta’ 500 mg bosutinib fuq l-QTc ikkoreġut kien evalwat f’pazjenti b’saħħithom fi studju randomizzat, b’doża waħda, double-blind (fil-każ ta’ Bosulif), crossover, plaċebo- u open-label ikkontrollat minn moxifloxacin.

Id-dejta minn dan l-istudju tindika li bosutinib ma jtawwalx l-QTc f’pazjenti b’saħħithom bid-doża rrakkomandata ta’ 500 mg kuljum mal-ikel, u taħt kundizzjonijiet li jwasslu għal konċentrazzjonijiet fil-plasma aktar għoljin minn dawk terapewtiċi. Wara amministrazzjoni ta’ doża orali waħda ta’ Bosulif 500 mg (doża terapewtika) u Bosulif 500 mg ma’ ketoconazole 400 mg (biex tilħaq konċentrazzjonijiet ta’ bosutinib aktar għoljin minn dawk terapewtiċi) f’pazjenti b’saħħithom, l-ogħla limitu ta’ 95% intervall tal-kunfidenza (CI) ta’ naħa 1 madwar il-bidla medja tal-QTc kienet inqas minn 10 ms wara kull punt tal-ħin wara d-doża, u l-ebda avvenimenti avversi li jissuġġerixxu titwil tal-QTc ma kienu osservati.

Żieda fil-frekwenza tat-titwil tal-QTc ta’ >450 ms flimkien ma’ tnaqqis fil-funzjoni tal-fwied kienet osservata fi studju f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Fl-istudju kliniku tal-Fażi 1/2 f’pazjenti li kienu trattati qabel għal lewċemiji Ph+, bidliet fl-intervall tal-QTcF ta’ >60 ms mil-linja bażi kienu osservati f’6 (1.1%) minn 562 pazjent. Fil-Fażi 3 tal-istudju kliniku f’pazjenti li għadhom kif ġew dijanjostikati b’Ph+ CP CML, bidliet fl-intervall tal-QTcF ta’ > 60 ms mill-linja bażi kienu osservati

fi 2 (0.8%) minn 248 pazjent li qed jirċievu Bosulif. Potenzjal pro-arritmiku ta’ Bosulif ma jistax jiġi eskluż.

Effikaċja klinika

Studju kliniku fuq CML fil-fażi kronika, fil-fażi mgħaġġla, u fil-fażi blast reżistenti jew li ma ttollerax imatinib

Saret prova b’fergħa unika, tal-Fażi 1/2 b’tikketta miftuħa, multiċentrika biex tevalwa l-effikaċja u s- sigurtà ta’ bosutinib 500 mg darba kuljum f’pazjenti b’CML reżistenti jew li ma ttollerawx imatinib bi gruppi separati għall-marda fil-fażi kronika, mgħaġġla, u blast li rċevew kura preċedenti b’inibitur ta’ TKI 1 imatinib jew aktar minn TKI 1 (imatinib segwit minn dasatinib u/jew nilotinib).

Kien hemm 570 individwu li rċevew kura b’bosutinib f’din il-prova, inkluż pazjenti b’CP CML li rċevew kura preċedenti b’TKI 1 (imatinib), pazjenti b’CP CML li rċevew kura preċedenti b’imatinib u tal-anqas TKI 1 addizzjonali (dasatinib u/jew nilotinib), pazjenti b’CML fil-fażi mgħaġġla jew blast li rċevew kura preċedenti b’tal-anqas TKI 1 (imatinib) u pazjenti b’Ph+ ALL li rċevew kura preċedenti b’tal-anqas TKI wieħed (imatinib).

L-endpoint primarju tal-effikaċja tal-istudju kien ir-rata tar-rispons ċitoġeniku maġġuri (MCyR) fl- 24 Ġimgħa f’pazjenti b’CP CML reżistenti għal imatinib li rċevew kura preċedenti b’TKI 1 biss (imatinib). Endpoints oħra tal-effikaċja jinkludu r-rata kumulattiva tal-MCyR, żmien għal u tul tal- MCyR, u żmien għal u tul tas-CHR, f’pazjenti b’CP CML li rċevew kura preċedenti b’TKI 1 biss (imatinib). Għal pazjenti li rċevew kura preċedenti kemm b’imatinib u tal-anqas TKI 1 addizzjonali, l- endpoints jinkludu r-rata kumulattiva tal-MCyR, żmien għal u tul tal-MCyR, u żmien għal u tul tas- CHR. Għal pazjenti b’AP u BP CML li rċevew kura preċedenti b’tal-anqas TKI 1 preċedenti (imatinib), l-endpoints kienu r-rispons ematoloġiku kumulattiv globali (OHR) u żmien għal u tul tal- OHR. Endpoints oħra tal-effikaċja jinkludu trasformazzjoni għal AP/BP, sopravivenza ħielsa mill- progressjoni u sopravivenza globali għall-gruppi kollha.

Fażi kronika

Ir-riżultati tal-effikaċja għal Pazjenti b’Ph+ CP CML li rċevew kura preċedenti b’imatinib u tal-anqas TKI wieħed addizzjonali (segwitu minimu ta’ 25 xahar u tul medjan ta’ kura ta’ 8.6 xhur) u r-riżultati għal pazjenti b’Ph+ CP CML li rċevewx kura preċedenti b’imatinib biss (segwitu minimu ta’ 24 xahar u tul medjan ta’ kura ta’ 22.1 xhur) huma ppreżentati fit-Tabella 3. Ir-riżultati tal-effikaċja fis- sottogruppi ta’ pazjenti li jikkorrispondu għall-indikazzjoni approvata huma deskritti hawn taħt.

L-effikaċja għal pazjenti identifikati fil-popolazzjoni tal-istudju tal-Fażi 1/2 li fallew jew imatinib waħdu jew imatinib flimkien ma’ TKI 1 jew iż-żewġ TKIs tat-tieni ġenerazzjoni (dasatinib u nilotinib) u li għalihom, abbażi tal-preżenza ta’ komorbiditajiet, storja ta’ intolleranza għal TKI, jew mutazzjoni ta’ reżistenza għal BCR-ABL, it-TKI(s) approvati li għad fadal mhumiex meqjusa għażliet adegwati ta’ kura ġiet riveduta. Mit-52 pazjent identifikati, 36 pazjent kienu fis-subpopolazzjoni tas-CP CML (21 li kienu rċevew żewġ TKIs preċedenti u 15 li kienu rċevew TKI 1 preċedenti).

Mill-21 individwu b’CP CML li rċevew kura b’bosutinib wara li imatinib u TKI wieħed addizzjonali tat-tieni ġenerazzjoni identifikat kienu fallew, 9 minn dawn il-pazjenti kellhom MCyR jew aħjar inkluż 2 pazjenti b’rispons molekulari komplet (CMR), pazjent 1 b’rispons molekulari maġġuri (MMR), 4 pazjenti b’CCyR, u 2 pazjenti b’rispons ċitoġeniku parzjali (PCyR) u kellhom tul ta’ kura li jaqbeż l-24 ġimgħa. Barra minn hekk, 7 pazjenti oħra kellhom rispons ta’ CHR fuq kura b’bosutinib. Fost id-9 pazjenti b’rispons ta’ MCyR jew aħjar, it-tul tal-MCyR kien ivarja minn 8 sa 204 ġimgħat b’tul ta’ kura li jvarja minn 35 sa 215+-il ġimgħa.

Kien hemm 15-il pazjent li rċevew imatinib u l-ebda TKI tat-tieni ġenerazzjoni li laħqet dawn il- kriterji. Minn dawn l-15-il pazjent li kellhom ħtieġa medika mhux sodisfatta li kienu rċevew imatinib biss minn qabel, 9 pazjenti kellhom rispons fuq kura b’bosutinib ta’ MCyR jew aħjar, inkluż

3 pazjenti b’CMR, pazjent 1 b’MMR, 4 pazjenti b’CCyR, u pazjent 1 b’PCyR b’tul ta’ MCyR li jvarja minn 12 sa 155 ġimgħa u tul ta’ kura li jvarja minn 24 sa 197+ ġimgħa.

Pazjenti b’CML fil-fażi mgħaġġla u blast

Ir-riżultati tal-effikaċja għall-fażi mgħaġġla (segwitu minimu ta’ 12-il xahar u tul medjan ta’ kura ta’ 10 xhur) u BP (segwitu minimu ta’ 18-il xahar u tul medjan ta’ kura ta’ 2.8 xhur) ta’ pazjenti b’Ph+ CML huma ppreżentati fit-Tabella 3. Ir-riżultati tal-effikaċja f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti li jikkorrispondu mal-indikazjoni approvata huma deskritti hawn taħt.

Kien hemm ukoll subpopolazzjoni ta’ 16-il pazjent fil-fażi avvanzata (5 pazjenti b’AP CML u 11-il pazjent b’BP CML) li fallew il-kura jew b’imatinib waħdu jew b’imatinib flimkien ma TKI 1jew iż- żewġ TKIs tat-tieni ġenerazzjoni (dasatinib u nilotinib) u li għalihom, abbażi tal-preżenza ta’ komorbiditajiet, storja ta’ intolleranza għal TKI, jew mutazzjoni ta’ reżistenza għal BCR-ABL, it- TKI(s) approvati li għad fadal ma kienux meqjusa għażliet adegwati ta’ kura. Minn dawn, 4 mill-5 pazjenti bl-AP kellhom tul notevoli ta’ kura li tvarja minn 46 għal 114-il ġimgħa b’reazzjonijiet li jinkludu CMR (pazjent 1), CCyR (2 pazjenti) u rispons ematoloġiku maġġuri (MaHR) (pazjent 1) b’pazjent 1 li kien għadu qed jieħu l-kura. Fost il-11-il pazjent b’BP CML, 3 pazjenti baqgħu fuq kura għal aktar minn 24 ġimgħa b’reazzjonijiet notevoli (2 pazjenti b’CCyR u pazjent 1 b’MaHR) u tul ta’ kura li jvarja minn 46 għal 118-il ġimgħa b’pazjent 1 li kien għadu qed jieħdu l-kura.

Tabella 3 – Riżultati tal-effikaċja f’pazjenti b’CML fil-fażi kronika u avvanzata li rċevew kura preċedenti*

 

Ph+ CP

Ph+ CP CML

Fażi mgħaġġla

Fażi Blast

 

CML b’kura

b’kura

b’kura

b’kura

 

preċedenti

preċedenti

preċedenti

preċedenti

 

b’imatinib

b’imatinib u

b’tal-anqas

b’tal-anqas

 

biss

dasatinib jew

imatinib

imatinib

 

 

nilotinib

 

 

Rispons ċitoġeniku

N=266

N=110

N=69

N=54

kumulattiva

59.0

40.9 (31.6,50.7)

34.8 (23.7,47.2)

29.6

MCyR, % (95% CI)

(52.9,65.0)

31.8 (23.3,41.4)

24.6 (15.1,36.5)

(18.0,43.6)

CCyR, % (95% CI)

48.1

 

 

20.4

 

(42.0,54.3)

 

 

(10.6,33.5)

Żmien għal MCyR għal

12.3 (12.1,

12.3 (12.0, 22.3)

12 (8.1, 12.3)

8.2 (4.3, 12.1)

dawk biss li rrispondew,

12.9)

 

 

 

ġimgħat (95% CI)

 

 

 

 

Tul tal-MCyRb

N=157

N=45

N=24

N=16

K-M fl-ewwel sena %

76.5 (68.5,

74.0 (56.9, 85.1)

62.4 (38.6,

7.9 (0.5, 29.8)

(95% CI)

82.7)

70.9 (53.5,82.8)

79.1)

N/Ac

K-M fit-tieni sena % (95%

76.5 (68.5,

N/R

N/Ac

28.9 (11.9,

CI)

82.7)

 

73.0 (36.1, N/E)

29.6)

Medjan , ġimgħat (95%

N/R

 

 

 

CI)

 

 

 

 

Rispons ematoloġiku

 

 

 

 

kumulattivd

N=287

N=115

N=69

N=60

Globali, % (95% CI)

N/A

N/A

55.1 (42.6,67.1)

28.3

Maġġuri, % (95% CI)

N/A

N/A

46.4 (34.3,58.8)

(17.5,41.4)

Komplet, % (95% CI)

85.0 (80.4,

73.0 (64.0, 80.9)

34.8 (23.7,47.2)

18.3 (9.5,30.4)

 

88.9)

 

 

15.0 (7.1,26.6)

Żmien għal OHR għal

N/A

N/A

12 (11.1, 12.1)

8.9 (4.1, 12.0)

dawk biss li rrispondew,

 

 

 

 

ġimgħat (95% CI)

 

 

 

 

Tul tal-CHR/OHRe

N=244

N=84

N=38

N=17

K-M fl-ewwel sena %

84.6 (79.0,

72.6 (60.7, 81.5)

80.0 (60.5,90.5)

25.0 (7.8,47.2)

(95% CI)

88.8)

67.4 (54.9, 77.2)

N/Ac

N/Ac

K-M fit-tieni sena, %

72.1 (65.2,

N/R

N/R

31.5 (28.9,

 

Ph+ CP

Ph+ CP CML

Fażi mgħaġġla

Fażi Blast

 

CML b’kura

b’kura

b’kura

b’kura

 

preċedenti

preċedenti

preċedenti

preċedenti

 

b’imatinib

b’imatinib u

b’tal-anqas

b’tal-anqas

 

biss

dasatinib jew

imatinib

imatinib

 

 

nilotinib

 

 

(95% CI)

77.8)

 

 

48.0)

Medjan, ġimgħat (95%

N/R

 

 

 

CI)

 

 

 

 

Trasformazzjoni

N=288

N=118

N=63

N/A

għalAP/BPf

 

Trasformazzjoni waqt il-

 

 

 

 

kura, n

 

 

 

 

Sopravivenza ħielsa mill-

N=288

N=119

N=76

N=64

progressjonig

91.3 (86.8,

78.3 (67.9, 85.6)

64.9 (51.8,75.3)

14.4 (6.0,26.4)

K-M fl-ewwel sena, %

94.3)

75.1 (64.2,83.1)

N/Ac

N/Ac

(95% CI)

80.6

N/R

22.1 (14.6, N/E)

5.5 (3.2, 8.3)

K-M fit-tieni sena, %

(74.3,85.4)

 

 

 

(95% CI)

N/R

 

 

 

Medjan, xhur (95% CI)

 

 

 

 

Sopravivenza globalig

N=288

N=119

N=76

N=64

K-M fl-ewwel sena, %

96.8 (94.0,

91.4 (84.6, 95.3)

76.0 (64.7,84.2)

43.8

(95% CI)

98.3)

84.0 (75.8,89.6)

N/Ac

(31.3,55.6)

K-M fit-tieni sena, %

90.6

N/R

N/R

N/Ac

(95% CI)

(86.5,93.5)

 

 

11.1 (8.9, 19.8)

Medjan, xhur (95% CI)

N/R

 

 

 

* Għar-riżultati tal-effikaċja fis-sottogrupp ta’ pazjenti li jikkorrispondu mal-indikazzjoni approvata, ara t-test hawn fuq.

Data tal-ġbir tad-dejta: 15ta’ Frar 12 għal CP u 28 ta’ Marzu 11 għal AP u BP

Abbrevjazzjonijiet: K-M=Kaplan-Meier, N/A=Mhux Applikabbli, N/R = Ma Ntlaħaqx, N/E=Ma jistax jiġi stmat, CI=intervall ta’ kunfidenza, MCyR= rispons ċitoġenetiku maġġuri, CCyR= rispons ċitoġenetiku komplet, OHR= Rispons ematoloġiku globali, CHR = Rispons ematoloġiku komplet

Kriterji għal rispons ċitoġenetiku: Rispons ċitoġenetiku maġġuri kien jinkludi rispons ċitoġenetiku Komplet [0% Ph+ metafażi mill-mudullun jew < 1% ċelloli pożittivi minn -ibridizzazzjoni fluworexxenti in-situ (FISH)] jew parzjali (1%-35%). Rispons ċitoġenetiku kien ibbażat fuq il-persentaġġ ta’ Ph+ metafażi fost >/= 20 ċelloli metafażi f’kull kampjun tal-mudullun. Analiżi FISH (>/= 200 ċelloli) tista' tintuża għal evalwazzjonijiet ċitoġenetiċi wara l-linja bażi jekk ma jkunx hemm>/= 20 metafażi disponibbli.

Rispons ematoloġiku globali (OHR) = rispons ematoloġiku maġġuri (rispons ematoloġiku komplet + l-ebda evidenza ta’ lewkimja) jew ritorn għall-fażi kronika (RCP). Ir-reazzjonijiet kienu kkonfermati wara 4 ġimgħat. Rispons ematoloġiku komplet (CHR) għal AP u BP CML: WBC anqas minn jew ekwivalenti għal-limitu ta’ fuq tan-normal (ULN) istituzzjonali, plejtlits akbar minn jew ekwivalenti għal 100,000/mm3 u anqas

minn 450,000/mm3, għadd assolut tan-newtrofili (ANC) akbar minn jew ekwivalenti għal 1.0 x 109 /L, l-ebda blasts jew promajeloċiti fid-demm periferali, anqas minn 5% majeloċiti + metamajeloċiti fil-mudullun, anqas minn 20% bażofili fid-demm periferali, u l-ebda involviment ekstramedullari. L-ebda evidenza ta’ lewkimja (NEL): Jilħaq il-kriterji l-oħra kollha għal CHR ħlief jista' jkollu trombocitopenija (plejtlits akbar minn jew ekwivalenti għal 20,000/mm3 u anqas minn 100,000/mm3) u/jew newtropenja (ANC akbar minn jew ekwivalenti għal 0.5 x 109 /L u anqas minn 1.0 x 109 /L). Ritorn għall-fażi kronika (RCP) = għajbien ta’ karatteristiċi li jiddefinixxu fażijiet mgħaġġla jew blast, iżda għadu fil-fażi kronika.

a.Jinkludi pazjenti (N) b’evalwazzjoni valida fil-linja bażi. Għal pazjenti b’CP, l-analiżi jippermettu li individwi li rrispondew fil-linja bażi li żammew rispons wara l-linja bażi ikunu individwi li rrispondew. Żmien minimu ta’ segwitu (żmien mill-ewwel doża tal-aħħar pazjent sad-data tal-ġbir tad-dejta) ta’

25 xahar għal CP, 12-il xahar għal AP u 18-il xahar għal BP.

b.Għal pazjenti b’CP, jinkludi pazjenti (N) li kisbu jew żammew MCyR.

c.Għal pazjenti b’AP u b’BP, ma ġietx ipprovduta dejta fuq sentejn peress li ż-żmien minimu ta’ segwitu huwa ta’ 12-il xahar u 18-il xahar rispettivi.

d.Daqs tal-kampjun (N) jinkludi pazjenti b’evalwazzjoni ematoloġika valida fil-linja bażi. Dawn l-analiżi jippermettu li individwi li rrispondew fil-linja bażi li żammew rispons wara l-linja bażi ikunu individwi li rrispondew.

e.Jinkludi pazjenti (N) li kisbu jew żammew CHR għal pazjenti b’CP u OHR għal pazjenti b’AP u b’BP.

f.Jinkludi pazjenti (N) b’tal-anqas evalwazzjoni ematoloġika waħda wara l-linja bażi.

g.Jinkludi pazjenti (N) li rċevew tal-anqas doża waħda ta’ bosutinib.

Abbażi tal-informazzjoni klinika limitata mill-istudju tal-Fażi 1/2, xi evidenza ta’ attività klinika kienet osservata f’pazjenti b’mutazzjonijiet ta’ Bcr-Abl (ara Tabella 4).

Tabella 4 – Rispons skont l-istatus tal-mutazzjoni ta’ Bcr-Abl fil-linja bażi f’popolazzjoni CP CML evalwata: imatinib u dasatinib u/jew nilotinib minn qabel (it-tielet linja)

Status tal-mutazzjoni ta’ Bcr-Abl fil-linja

Inċidenza fil-linja

MCyR miksub jew

miżmum

bażi

bażi n (%)a

Resp/Evalb (%)

 

 

 

n=110

Mutazzjoni evalwata

86 (100.0)

32/82 (39.0)

L-ebda mutazzjoni

(53.5)

18/45 (40.0)

 

 

 

 

Tal-anqas mutazzjoni 1

(46.5)

14/37 (37.8)

Mutazzjonijietreżistenti għal dasatinib

(11.6)

1/9 (11.1)

E255K/V

(2.3)

F317L

(9.3)

1/7 (14.3)

Mutazzjonijiet reżistenti għal nilotinib

(14.0)

7/12 (58.3)

Y253H

(7.0)

5/6 (83.3)

E255K/V

(2.3)

F359C/V

(5.8)

3/5 (60.0)

Data tal-ġbir tad-dejta: 15 ta’ Frar 2012

Abbrevjazzjonijiet: MCyR = rispons ċitoġenetiku maġġuri, Resp = rispondenti, Eval = evalwati.

Nota: Mutazzjonijiet fil-linja bażi kienu identifikati qabel l-ewwel doża tal-mediċina tal-istudju tal-pazjent.

aIl-persentaġġ huwa bbażat fuq l-għadd ta’ pazjenti b’evalwazzjoni ta’ mutazzjoni fil-linja bażi.

bIl-popolazzjoni evalwata tinkludi pazjenti li kellhom evalwazzjoni valida tal-marda fil-linja bażi.

cindividwu 1 kellu aktar minn mutazzjoni 1 f’din il-kateġorija.

Pazjenti bil-mutazzjoni E255V li rċieva kura preċedenti b’nilotinib kiseb CHR bħala l-aqwa rispon.

Ittestjar in vitro indika li bosutinib kellu attività limitata kontra l-mutazzjoni T315I jew V299L. Għalhekk, attività klinika f’pazjenti b’dawn il-mutazzjonijiet mhijiex mistennija.

Studju kliniku f’CML fil-fażi kronika mingħajr kura preċedenti

Sar studju internazzjonali, multiċentriku, randomizzat, b’tikketta miftuħa, li jqabbel l-effikaċja u s- sigurtà fil-Fażi 3 f’pazjenti li għadhom kif ġew dijanjostikati b’Ph+ CP CML. Il-pazjenti kienu magħżula b’mod każwali b’medda ta’ 1:1 għat-trattament ta’ bosutinib 500 mg darba kuljum jew imatinib 400 mg darba kuljum.

L-iskop primajru ta’ dan l-istudju kien li jqabbel is-CCyR fl-ewwel sena f’pazjenti li għadhom kif ġew dijanjostikati b’Ph+ CP CML li rċievew bosutinib ma’ dawk li rċievew imatinib. L-objettiv primarju ma ntlaħaqx. L-iskopijiet sekondarji dwar l-effikaċja kienu biex tittieħed stima tal-MMR, biex tittieħed stima tad-dewmien ta’ CCyR, CHR, u MMR, u biex tittieħed stima tal-ħin tat- trasformazzjoni għal AP/BP.

Il-popolazzjoni ITT kienet magħmula minn total ta’ 250 pazjent magħżula b’mod każwali biex jirċievu bosutinib u 252 pazjent magħżula b’mod każwali biex jirċievu imatinib. L-għażla b’mod każwali tal-pazjenti kienet imqassma skont ir-riżultat ta’ Sokal u reġjun ġejografiku.

B’minimu ta’ 24 xahar wara l-ewwel vista tal-aħħar pazjent, u tul medjan ta’ kura ta’ 27.51 xhur, 62.9% tal-pazjenti magħżula b’mod każwali fil-grupp ta’ bosutinib u 71.3% tal-pazjenti magħżula b’mod każwali fil-grupp ta’ imatinib kienu għadhom qed jirċievu l-ewwel trattament. Ir-riżultati tal- effikaċja huma ppreżentati fi-Tabella 5. Abbazi ta’dawn ir-riżultati benefiċċju-riskju pożittiv ta’ bosutinib f’pazjenti b’CML fil-fażi kronika li ma kinux irċevew kura preċedenti ma ġie stabbilit.

Tabella 5 - Riżultati tal-effikaċja f’pazjenti li għadhom kif ġew dijanjostikati bil-fażi kronika ta’ CML, popolazzjoni ITT

 

Bosutinib

Imatinib

Valur p-

 

(n=250)

(n=252)

 

 

CCyR, % (95% CI)

 

 

 

Fl-24 xahar

57.6 (51.5, 63.7)

65.1 (59.2, 71.0)

0.081

Fit-12-il xahar

70.0 (64.3, 75.7)

67.9 (62.1, 73.6)

0.601

CCyRb Kumulattiv

78.8 (73.7, 83.9)

81.0 (76.1, 85.8)

0.546

MMRd, % (95% CI)

 

 

 

Fl-24 xahar

46.8 (40.6, 53.0)

41.3 (35.2, 47.3)

0.205

Fit-12-il xahar

39.2 (33.1, 45.3)

25.4 (20.0, 30.8)

<0.001

MMRb Kumulattiv

61.2 (55.2, 67.2)

52.0 (45.8, 58.2)

0.035

Żmien medjan għal

 

 

 

MMR għal dawk li

36.0 (35.4, 36.3)

48.3 (48.1, 59.7)

0.004

rrispondew biss,

 

 

 

ġimgħatb, (95% CI)

 

 

 

Stima tal-K-M tal-OS

 

 

 

fl-24 xaharb % (95%

97.4 (94.3, 98.8)

94.7 (91.0, 96.9)

n/a

CI)

 

 

 

aL-analiżi kienet maqsuma skont il-grupp tar-riskju ta’ Sokal (baxx, intermedju, għoli) u r-reġjun. Il-valuri-p kollha huma b’żewġ naħat.

bSnapshot 26SEP11, Żmien minimu ta’ segwitu: 24 xahar

cSnapshot 31AUG10, Żmien minimu ta’ segwitu: 12-il xahar

d MMR (3 log sensitivity) huwa definit bħala [(Kopji tal-BCR /kopji tal-Abl)IS] </= 0.001 u kopji tal- ABL >/= 3,000 u CMR (4.5 log sensitivity) huwa definit bħala [(Kopji tal-BCR /kopji tal-Abl)IS] </= 0.000032 u

Kopji tal-ABL >/= 25,614

Ma sar l-ebda aġġustament għal ittestjar multiplu.

Abbrevjazzjonijiet: n/a = mhux disponibbli, CI = intervall ta’ kunfidenza; CcyR = Rispons Ċitoġeniku Komplet; MMR = Rispons Molekulari Maġġuri, CMR = Rispons Molekulari Komplet, IS = Skala Internazzjonali.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’Bosulif f’wieħed jew iktar settijiet tal-popolazzjoni pedjatrika f’CML (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

Approvazzjoni kondizzjonali

Dan il-prodott mediċinali ġie awtorizzat taħt skema hekk imsejħa “approvazzjoni kondizzjonali”. Dan ifisser li għadha mistennija aktar evidenza dwar dan il-prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini sejra tirrevedi informazzjoni ġdida dwar dan il-prodott mediċinali kull sena u dan l-SmPC sejjer jiġi aġġornat kif meħtieġ.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-amministrazzjoni ta’ doża waħda ta’ bosutinib (500 mg) mal-ikel f’pazjenti b’saħħithom, il- bijodisponibilità assoluta kienet 34 %. L-assorbiment kien relattivament bil-mod, b’ħin medju għall- ogħla konċentrazzjoni (tmax) milħuq wara 6 sigħat. Il-valur Cmax medju (SD) kien 112+ 29 ng/mL, u l-

AUC medju (SD) kien 2740 + 790 ng•h/mL. Bosutinib juri żidiet proporzjonali fid-doża fl-AUC u

Cmax, fil-medda tad-dożi ta’ 200 sa 800 mg. L-ikel iżid is-Cmax ta’ bosutinib b’1.8 darbiet u l-AUC ta’ bosutinib b’1.7 darbiet meta mqabbel mal-pazjenti sajmin. Wara 15-il doża kuljum ta’ pillola li fiha

bosutinib mal-ikel f’pazjenti b’CML, il-valur tas-Cmax medju (SD) kien 200 +12 ng/ml, u l-AUC medju (SD) kien 3650 + 425 ng•h/mL. Is-solubbilità ta’ bosutinib fl-ilma hija dipendenti mill-pH u l- assorbiment jitnaqqas meta l-pH gastriku jiżdied (ara sezzjoni 4.5).

Distribuzzjoni

Wara l-amministrazzjoni ta’ doża waħda ta’ bosutinib 500 mg, bosutinib kellu volum medju apparenti tad-distribuzzjoni ta’ 9,560 L ± 3,030 L, li jissuġġerixxi li bosutinib huwa mqassam b’mod estensiv fit-tessut extra-vaskulari.

Bosutinib jeħel b’mod estensiv mal-proteini fil-plasma tal-bniedem in vitro (94%) u ex vivo f’pazjenti b’saħħithom (96%), u t-twaħħil mhuwiex dipendenti mill-konċentrazzjoni.

Bijotrasformazzjoni

Studji in vitro u in vivo indikaw li bosutinib (kompost prinċipali) jgħaddi b’mod predominanti minn metaboliżmu epatiku fil-bnedmin. Wara amministrazzjoni ta’ doża waħda jew ħafna dożi ta’ bosutinib (400 jew 500 mg) lill-bnedmin, il-metaboliti maġġuri li jiċċirkolaw kienu oxydechlorinated (M2) u N-desmethylated (M5) bosutinib, b’bosutinib N-oxide (M6) bħala l-metabolit minuri li jiċċirkola. L- esponiment sistemiku tal-metabolit N-desmethylated kien 25% tal-kompost prinċipali, filwaqt li dak tal-metabolit oxydechlorinated kien 19% tal-kompost prinċipali. It-tlett metaboliti wrew attività li kienet 5% ta’ bosutinib fl-analiżi tal-proliferazzjoni tal-Src fibroblast trasformat indipendenti mill- ankoraġġ. Fil-ħmieġ tal-imsaren, bosutinib u N-desmethyl bosutinib kienu l-komponimenti maġġuri relatati mal-mediċina. Studji in vitro fil-mikrosomi tal-fwied tal-bnedmin indikaw li l-isożima maġġuri ta’ cytochrome CYP involuta fil-metaboliżmu ta’ bosutinib hija CYP3A4 u studji ta’ interazzjoni bejn il-mediċini urew li ketokonazole u rifampicin kellhom effett li jidher sew fuq il- farmakokinetiċi ta’ bosutinib (ara sezzjoni 4.5). Ma kienx osservat metaboliżmu ta’ bosutinib b’CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, jew 3A5.

Eliminazzjoni

Wara doża orali unika ta’ 500 mg bosutinib mal-ikel, l-eliminazzjoni medja tal-half-life kienet ta’ madwar 34 siegħa, u t-tneħħija medja (Cl/F) kienet 197 + 57 L/h. Fi studju tal-bilanċ tal-massa b’bosutinib orali, medja ta’ 94.6% tad-doża totali kienet rkuprata wara 9 ijiem; l-ippurgar (91.3% tad- doża) kien il-mod ewlieni ta’ eliminazzjoni, b’3.29% tad-doża rkuprata fl-awrina. Ħamsa u sebgħin fil-mija tad-doża kienet irkuprata wara 96 siegħa. L-eliminazzjoni ta’ bosutinib mhux mibdul fl- awrina kienet baxxa, bejn wieħed u ieħor 1% tad-doża amministrata, kemm f’pazjenti b’saħħithom kif ukoll f’pazjenti li għandhom tumuri solidi malinni avvanzati.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment fil-fwied: Fi studju ta’ doża waħda mill-ħalq, bosutinib (200 mg) amministrat mal-ikel kien evalwat fi 18-il pazjent li għandhom indeboliment fil-fwied (Kategoriji Child-Pugh A, B u C) u 9 pazjenti b’saħħithom. Is-Cmax ta’ bosutinib fil-plasma żdied b’2.4, 2, u 1.5 darbiet, rispettivament, fil- kategoriji Child-Pugh A, B, u C; u l-AUC ta’ bosutinib fil-plasma żdied b’2.3, 2, u 1.9 darbiet, rispettivament. It- t½ta’ bosutinib żdiedet f’pazjenti b’indeboliment fil-fwied meta mqabbla mal- pazjenti b’saħħithom.

Indeboliment tal-kliewi: Fi studju dwar indeboliment tal-kliewi, doża waħda ta’ 200 mg ta’ bosutinib ingħatat mal-ikel lil 26 individwu b’indeboliment ħafif, moderat, jew sever tal-kliewi, u lil

8 voluntiera b’saħħithom korrispondenti. L-indeboliment tal-kliewi kien ibbażat fuq (is-CrCl) (ikkalkulata skont il-formula Cockcroft-Gault) ta’ <30 mL/min (indeboliment sever tal-kliewi), 30 CrCl 50 mL/min (indeboliment moderat tal-kliewi), jew 50 < CrCl 80 mL/min (indeboliment ħafif tal-kliewi). Individwi b’indeboliment moderat u sever tal-kliewi kellhom żieda fl-AUC meta mqabbla ma’ voluntiera b’saħħithom, ta’ 35% u 60%, rispettivament. L-esponiment massimu Cmax żdied bi 28% u 34% fi gruppi b’indeboliment moderat u sever tal-kliewi, rispettivament. L-esponiment għal

Bosutinib ma żdiedx f’individwi b’indeboliment ħafif tal-kliewi. Il-half-life tal-eliminazzjoni ta’ bosutinib f’individwi b’indeboliment tal-kliewi kienet simili għal dik ta’ individwi b’saħħithom.

Ibbażat fuq immudellar farmakokinetiku tal-popolazzjoni, doża ta’ kuljum ta’ 400 mg f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi u doża ta’ kuljum ta’ 300 mg f’pazjenti b’indeboliment sever tal- kliewi, huma mbassra li se jirriżultaw f’AUC simili bħal dik li ġiet osservata f’pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi li kienu qed jirċievu 500 mg kuljum.

Età, sess u razza: Ma saru l-ebda studji formali biex jeżaminaw l-effetti ta’ dawn il-fatturi demografiċi. L-analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni f’pazjenti b’Ph+ lewkimja jew tumuri solidi malinni indikat li ma kien hemm l-ebda effetti klinikament rilevanti fuq l-età, sess, piż tal-ġisem, razza.

Popolazzjoni pedjatrika: Bosulif għadu ma ġiex studjat f’pazjenti ta’ inqas minn 18-il sena.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Bosutinib kien evalwat fuq sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva, u studji fototossiċi.

Sigurtà farmakoloġika

Bosutinib ma kellux effetti fuq il-funzjonijiet respiratorji. Fi studju dwar s-sistema nervuża ċentrali (CNS), firien trattati b’bosutinib wrew tnaqqis fid-daqs tal-pupilla u indeboliment fil-mixi. Livell tal- effett mhux osservat (NOEL) tad-daqs tal-pupilla ma ġiex stabbilit, imma n-NOEL tal-indeboliment fil-mixi seħħ f’esponiment > 8 darbiet mill-pazjenti b’CML li qed jirċievu d-doża ta’ 500 mg. L- attività ta’ bosutinib in vitro fl-analiżi hERG tissuġġerixxi potenzjal ta’ titwil ta’ ripolarizzjoni ventrikulari tal-qalb (QTc). Fi studju orali ta’ bosutinib fil-klieb, bosutinib m’għamilx tibdil fil- pressjoni tad-demm, arritmiji fl-atriju jew ventrikolu mhux normali, jew titwil tal-PR, tal-QRS, jew tal-QTc tal- ECG f’esponimenti sa darbtejn aktar (meta tikkumpara Cmax u fuq bażi tal-parti mhux mwaħħla fl-ispeċi rispettivi) mill-esponiment kliniku f’doża ta’ 500 mg. Dewmien fiż-żieda tar-rata tal-qalb kien osservat. Fi studju fil-vini fil-klieb, żidiet temporanji fir-rata tal-qalb u tnaqqis fil- pressjoni tad-demm u titwil minimu tal-QTc (< 10 msec) kien osservat f’esponimenti f’medda ta’ bejn 4.2 sa 14-6 darbiet l-esponiment kliniku wara d-doża ta’ 500 mg. Ir-relazzjoni bejn l-effetti osservati u t-trattament tal-mediċina ma wasslu għall-ebda konklużjoni.

Effett tossiku minn dożi ripetuti

Studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fil-firien li damu għaddejjin mhux aktar minn 6 xhur u fil-klieb li damu għaddejjin mhux aktar minn 9 xhur wera li l-organu primarju fil-mira ta’ tossiċità ta’ bosutinib kien is-sistema gastrointestinali. Sinjali kliniċi ta’ tossiċità kienu jinkludu tibdil fil-ħmieġ tal-imsaren u dawn ġew assoċjati ma’ tnaqqis fil-konsum tal-ikel u telf tal-piż tal-ġisem li f’ċertu okkażjonijiet wasslu għal mewt jew ewtanasja elettiva.

Bidliet fit-tessuti kkaġunati mill-marda, twessiegħ prominenti ta’ xi parti tal-ġisem, numru akbar ta’ ċelloli goblet, emorraġija, taħfir, u edima fl-apparat tal-imsaren, eritrositożi tas-sinus u emorraġija fin- nodi tal-limfa tal-mindil, kienu osservati. Il-fwied kien identifikat ukoll bħala l-organu milqut fil-firien. It-tossiċitajiet kienu ikkaratterizzati b’żieda fil-piżijiet tal-fwied meta mqabbla ma ipertrofija epatoċellulari li ġrat fin-nuqqas ta’ livelli għoljin tal-enzimi tal-fwied jew sinjali mikroskopiċi ta’ tossiċità epatoċellulari, u li hi ta’ rilevanza mhux magħrufa fil-bniedem. Il-paragun tal-esponiment fl- ispeċi jindika li l-esponimenti li ma wasslux għal avvenimenti avversi fl-istudji tossiċi ta’ 6 u 9 xhur fil-firien u l-klieb, rispettivament, kienu simili jew bi ftit iżjed mill-limitu tal-esponiment fil-bnedmin wara aktar minn doża waħda ta’ 500 mg.

Effett tossiku fuq il-ġeni

Studji dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni f’sistemi tal-batterji in vitro u f’sistemi tal-mammiferi in vitro u in vivo bl-attivazzjoni metabolika jew mingħajr attivazzjoni metabolika ma wrewx evidenza li bosutinib għandu potenzjal mutaġeniku.

Effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l-iżvilupp

Fi studju dwar il-fertilità fil-firien, kien hemm ftit tnaqqis fil-fertilità fl-irġiel. Żidiet fl-assorbimenti embrijoniċi, u tnaqqis fl-impjantazzjoni u embriji vijabbli, kienu osservati fin-nisa. Id-doża fejn ma kienu osservati l-ebda effetti avversi fuq is-sistema riproduttiva fl-irġiel (30 mg/kg/kuljum) u fin-nisa (3 mg/kg/kuljum) irriżultat f’esponimenti daqs 0.5 u 0.2 darbiet, rispettivament, l-esponiment fil- bnedmin li rriżulta mid-doża klinika ta’ 500 mg (fuq bażi tal-AUC mhux mwaħħal fl-ispeċi rispettivi).

L-esponiment tal-fetu għal radjoattività li ġejja minn bosutinib waqt it-tqala kienet murija fl-istudju tat-trasferiment tal-plaċenta fil-firien tat-tip Sprague-Dawley. Il-livell fejn ma kien osservat l-ebda effett avvers (NOAEL) tossiku fuq is-sistema tal-iżvilupp fil-firien seħħ f’esponimenti daqs 1.2 darbiet l-esponiment fil-bniedem b’doża ta’ 500 mg. Fi studju dwar l-effett tossiku fuq is-sistema tal- iżvilupp fil-fniek bid-dożaġġ tossiku għall-omm, abnormalitajiet fil-fetu kienu osservati

(sternebrae mgħaqqdin ma’ xulxin, u żewġ feti kellhom diversi osservazzjonijiet vixxerali), u ftit tnaqqis fil-piż tal-ġisem tal-fetu. L-esponiment fl-ogħla doża eżaminata fil-fniek (10 mg/kg) li ma rriżultat fl-ebda effett avvers fuq il-fetu kien 0.7 darbiet dak fil-bnedmin b’doża ta’ 500 mg (fuq bażi tal-AUC mhux mwaħħal fl-ispeċi rispettivi).

Wara amministrazzjoni orali waħda (10 mg/kg) ta’ radiolabelled bosutinib [14C] lil firien tat-tip Sprague-Dawley li qed ireddgħu, ir-radjoattività kienet eliminata faċilment fil-ħalib tas-sider l-aktar kmieni daqs 0.5 sigħat wara d-dożaġġ. Il-konċentrazzjoni tar-radjoattività fil-ħalib kienet sa 8 darbiet aktar minn dik fil-plasma. Dan ippermetta li l-konċentrazzjonijiet ta’ radjoattività li jistgħu jitkejlu jidhru fil-plasma tal-frieħ li qed jitreddgħu.

Karċinoġeniċità

Bosutinib ma kienx karċinoġeniku fl-istudju fuq sentejn li sar fuq il-firien.

Fototossiċità

Bosutinib wera l-abbiltà li jassorbi d-dawl fil-medda UV-B u UV-A u huwa mifrux fil-ġilda u fil- passaġġ tal-uvea fil-firien li ngħataw il-kulur. Madankollu, bosutinib ma weriex potenzjal ta’ fototossiċità fil-ġilda u fl-għajnejn fi firien li ngħataw il-kulur meta kienu esposti għal bosutinib fil- preżenza ta’ radjazzjoni UV f’esponimenti ta’ bosutinib mill-inqas 8-darbiet aktar l-esponiment fil- bniedem li rriżulta minn doża ta’ 500 mg.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Microcrystalline cellulose (E460)

Croscarmellose sodium (E468)

Poloxamer 188

Povidone (E1201)

Magnesium stearate (E470b)

Kisja tal-pillola

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol3350

Talc (E553b)

Addizzjonali għal Bosulif 100 mg pilloli miksijin b’rita

Iron oxide yellow (E172)

Addizzjonali għal Bosulif 500 mg pilloli miksijin b’rita

Iron oxide red (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 Snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn l-ebda kundizzjonijiet speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Bosulif 100 mg pilloli miksijin b’rita

Folja bajda opaka tat-3-ply PVC/ACLAR/PVC magħmula minn bżieżaq singoli li timbotta li fiha jew14 jew 15-il pillola.

Kull kartuna fiha 28 jew 30 pillola (2 folji f’kull pakkett) jew 112 pillola (8 folji f’kull pakkett).

Bosulif 500 mg pilloli miksijin b’rita

Folja bajda opaka tat-3-ply PVC/ACLAR/PVC magħmula minn bżieżaq singoli li timbotta li fiha jew14 jew 15-il pillola.

Kull kartuna fiha 28 jew 30 pillola (2 folji f’kull pakkett).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bosulif 100 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/13/818/001

EU/1/13/818/002

EU/1/13/818/005

Bosulif 500 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/13/818/003

EU/1/13/818/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 27 ta’ Marzu 2013

Data tal-aħħar tiġdid: 7 ta’ Jannar 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati