Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brilique (ticagrelor) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AC24

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaBrilique
Kodiċi ATCB01AC24
Sustanzaticagrelor
ManifatturAstraZeneca AB

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Brilique 60 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 60 mg ticagrelor

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli tondi, konvessi miż-żewġ naħat, roża mmarkati b’‘60’ fuq ‘T’ minn naħa waħda u lixxi fuq in- naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Brilique, mogħti ma’ acetylsalicylic acid (ASA), huwa indikat għall-prevenzjoni ta’ każijiet aterotrombotiċi f’pazjenti adulti

-b’sindromi akuti koronarji (ACS) jew

-storja ta’ infart mijokardijaku (MI) u riskju għoli ta’ żvilupp ta’ avveniment aterotrombotiku (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Pazjenti li qed jieħdu Brilique għandhom jieħdu wkoll doża ta’ manteniment baxxa ta’ kuljum ta’ ASA ta’ 75 sa 150 mg, sakemm mhux speċifikament kontraindikata.

Sindromi koronarji akuti

Il-kura bi Brilique għandha tinbeda b’doża waħda tal-bidu ta’ 180 mg (żewġ pilloli ta’ 90 mg) u imbagħad għandha titkompla b’90 mg darbtejn kuljum. Il-kura bi Brilique 90 mg darbtejn kuljum hija rrakkomandata għal 12-il xahar f’pazjenti ACS sakemm it-twaqqif ikun indikat klinikament (ara sezzjoni 5.1).

Storja ta’ infart mijokardijaku

Brilique 60 mg darbtejn kuljum hija d-doża rrakkomandata meta tkun meħtieġa kura estiża għal pazjenti bi storja ta’ MI ta’ mill-inqas sena u b’riskju għoli ta’ avveniment aterotrombotiku (ara sezzjoni 5.1). Il-kura tista’ tinbeda mingħajr interruzzjoni bħala terapija ta’ kontinwazzjoni wara l-kura inizjali ta’ sena bi Brilique 90 mg jew terapija oħra b’inibitur tar-riċettur ta’ adenosine diphosphate (Adenosine Diphosphate, ADP) f’pazjenti b’ACS b’riskju għoli ta’ episodju aterotrombotiku. Il-kura tista’ tinbeda wkoll sa sentejn wara l-MI, jew fi żmien sena wara li titwaqqaf il-kura b’inibitur tar- riċettur ADP preċedenti. Teżisti dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà ta’ ticagrelor wara 3 snin ta’ kura estiża.

Jekk ikun hemm bżonn ta’ qlib, l-ewwel doża ta’ Brilique għandha tingħata 24 siegħa wara l-aħħar doża tal-mediċina l-oħra kontra l-plejtlits.

Doża maqbuża

Twaqqif perjodiku tal-kura għandu jiġi evitat. Pazjent li jaqbeż doża ta’ Brilique għandu jieħu biss pillola waħda (id-doża li jkun imisshom) fil-ħin li jkun imiss.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2). M’hemmx tagħrif dwar il-kura f’pazjenti fuq dijaliżi tal-kliewi u ghalhekk ticagrelor mhux rakkomandat f’dawn il-pazjenti.

Indeboliment tal-fwied

Ticagrelor ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever u l-użu tiegħu f’dawn il-pazjenti huwa għaldaqstant kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Hemm disponibbli biss informazzjoni limitata f’pazjenti b’indoboliment tal-fwied moderat. Mhuwiex rakkomandat aġġustament fid-doża, iżda ticagrelor għandu jintuża b’attenzjoni (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2) M’hu meħtieġ l-ebda aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ticagrelor fit-tfal taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Ma hemmx dejta disponibbli

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali. Brilique jista’ jingħata mal-ikel jew mingħajr ikel. Għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu il-pillola sħiħa/pilloli sħaħ, il-pilloli jistgħu jitfarrku fi trab fin u jistgħu jitħalltu ma’ nofs tazza ilma u jinxtorbu minnufih. It-tazza għandha titlaħlaħ b’nofs tazza oħra ta’ ilma u l-kontenut għandu jinxtorob. It-taħlita tista’ tingħata permezz ta’ tubu nasogastriku (CH8 jew akbar). Huwa importanti li t-tubu nasogastriku jiġi flaxxjat sewwa bl-ilma wara l-għoti tat-taħlita.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 (ara sezzjoni 4.8).

Fsada patoloġika attiva.

Storja ta’ emorraġija fil-kranju (ara sezzjoni 4.8).

Indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2).

Meta ticagrelor jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż, ketoconazole, clarithromycin, nefozodone, ritonavir u atazanavir), dan jista’ jwassal għal żieda sostanzjali fl- esponiment għal ticagrelor (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Riskju ta’ fsada

L-użu ta’ ticagrelor f’pazjenti li jkun magħruf li jkollhom riskju akbar ta’ fsada għandu jitqies kontra l- benefiċċju li jkollu biex jiġu evitati każijiet aterotrombotiċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Jekk ikun indikat b’mod kliniku, ticagrelor għandu jintuża b’kawtela fil-gruppi ta’ pazjenti li ġejjin:

Pazjenti b’tendenza li jkollhom fsada (eż. minħabba trawma riċenti, operazzjoni riċenti, disturbi ta’ koagulazzjoni, fsada gastro-intestinali attiva jew riċenti). L-użu ta’ ticagrelor huwa kontra- indikat f’pazjenti bi fsada patoloġika attiva, f’dawk li fil-passat kellhom emorraġija fil-kranju, u f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li fl-istess ħin ikunu qed jingħataw prodotti mediċinali li jistgħu jżidu r-riskju ta’ fsada (eż. mediċini kontra l-infjammazzjoni li mhumiex sterojdi (NSAIDs), antikoagulanti orali u/jew fibrinolitiċi fi żmien 24 siegħa minn meta tkun ittieħdet id-doża ta’ ticagrelor).

It-trasfużjoni tal-plejtlets ma reġġgħetx lura l-effett ta’ kontra l-plejtlets ta’ ticagrelor f’voluntiera b’saħħithom u mhijiex probabbli li tkun ta’ benefiċċju kliniku f’pazjenti bi fsada. Minħabba li l-għoti ta’ ticagrelor ma’ desmopressin ma żiedx it-“template bleeding time”, mhux probabbli li desmopressin ikun effettiv biex jimmaniġġa każijiet ta’ fsada klinika (ara sezzjoni 4.5).

Terapija anti-fibrinolitika (aminocaproic acid jew tranexamic acid) u/jew terapija b’fattur VIIa rikombinanti jista’ jżid l-emostażi. Ticagrelor jista’ jerġa’ jinbeda wara li l-kawża tal-fsada tkun ġiet identifikata u kkontrollata.

Kirurġija

Pazjenti għandhom jingħataw parir li javżaw lit-tobba u lid-dentisti li qed jieħdu ticagrelor qabel jiskedaw xi operazzjoni u qabel ma jieħdu kwalunkwe mediċina ġdida.

Fi PLATO, il-pazjenti li kienu ser jagħmlu grafting ta’ bypass tal-arterja koronarja (CABG), ticagrelor ikkawża aktar fsada minn clopidogrel meta twaqqaf fi żmien jum 1 qabel l-operazzjoni iżda kellu rata simili ta’ fsadiet maġġuri meta mqabbel ma’ clopidogrel wara li twaqqfet it-terapija jumejn jew aktar qabel l-operazzjoni (ara sezzjoni 4.8). Jekk pazjent ikollu jagħmel operazzjoni elettiva u l-effett ta’ kontra l-plejtlets ma jkunx mixtieq, ticagrelor għandu jitwaqqaf 7 tijiem qabel l-operazzjoni (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti b’puplesija iskemika preċedenti

Pazjenti b’ACS b’puplesija iskemika jistgħu jiġu kkurati bi ticagrelor għal sa 12-il xahar (studju PLATO).

F’PEGASUS, il-pazjenti bi storja ta’ MI b’puplesija iskemika preċedenti ma kinux inklużi. Għalhekk, fin-nuqqas ta’ dejta, kura ta’ iktar minn sena mhijiex rakkomandata f’dawn il-pazjenti.

Indeboliment tal-fwied

L-użu ta’ ticagrelor huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Hemm esperjenza limitata b’ticagrelor f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat, għalhekk, hija rrakkomandata l-kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti li għandhom riskju li jkollhom każijiet bradikardijaċi

Minħabba li dehru pawżi ventrikolari li fil-parti l-kbira kienu mingħajr sintomi fi studju kliniku li sar aktar kmieni, pazjenti b’riskju ogħla ta’ każijiet ta’ bradikardija (eż. pazjenti mingħajr pacemaker li għandhom sindrome ta’ sinus marid, blokk tal-AV tat-tieni jew tielet grad jew sinkope relatata mal- bradikardija) kienu esklużi mill-istudji ewlenin li evalwaw is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ticagrelor. Għalhekk, minħabba l-esperjenza klinika limitata, ticagrelor għandu jintuża b’kawtela f’dawn il- pazjenti (ara sezzjoni 5.1).

Barra minn hekk, għandha tingħata attenzjoni meta ticagrelor jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufin li jinduċu bradikardja. Madankollu l-ebda evidenza ta’ reazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti ma kienet osservata fil-prova PLATO wara l-għoti flimkien ma’ prodott mediċinali wieħed jew aktar magħrufin li jinduċu bradikardija (eż, 96% imblokkaturi beta, 33% imblokkaturi tal-kanal tal-kalċju diltiazem u verapamil, u 4% digoxin) (ara sezzjoni 4.5).

Waqt il-fergħa tal-istudju Holter fi PLATO, aktar pazjenti kellhom pawżi ventrikulari ta’ >3 sekondi b’ticagrelor milli bi clopidogrel waqt il-fażi akuta tal-ACS tagħhom. Iż-żieda fil-pawżi ventrikulari li tkejlet b’Holter b’ticagrelor kienet ogħla f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb kronika (CHF) milli fil- popolazzjoni globali li kienet qed tiġi studjata waqt il-fażi akuta tal-ACS, iżda mhux wara xahar b’ticagrelor jew imqabbel ma’ clopidogrel. Ma kienx hemm konsegwenzi kliniċi avversi assoċjati ma’ dan l-iżbilanċ (inkluż sinkope jew it-tqegħid ta’ pejsmejker) f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti (ara sezzjoni 5.1).

Dispnea

Dispnea kienet irrapportata f’pazjenti kkurati b’ticagrelor. Ġeneralment, id-dispnea jkollha intensità ħafifa sa moderata u ta’ spiss tgħaddi mingħajr ma jkun hemm bżonn li titwaqqaf il-kura. Il-pazjenti

b’ażma/mard pulmonari ostruttiv kroniku (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) jista’ jkollhom żieda fir-riskju assolut li jaqbadhom dispnea b’ticagrelor. Ticagrelor għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ ażżma u/jew COPD. Il-mekkaniżmu ma kienx spjegat. Jekk pazjent jirrapporta dispnea għall-ewwel darba, li ddum jew taggrava, din għandha tiġi investigata b’mod komplut u jekk ma jkunux jistgħu jittollerawha, il-kura b’ticagrelor għandha titwaqqaf. Għal iktar dettalji ara sezzjoni 4.8.

Elevazzjonijiet tal-krejatinina

Il-livelli tal-krejatinina jistgħu jiżdiedu waqt il-kura b’ticagrelor. Il-mekkaniżmu ma kienx spjegat. Il- funzjoni renali għandha tiġi ċċekkjata skont prattika medika ta’ rutina. F’pazjenti b’ACS, huwa rrakkomandat li l-funzjoni renali tiġi ċċekkjata wkoll wara xahar li tinbeda l-kura b’ticagrelor, b’attenzjoni speċjali għall-pazjenti ta’ aktar minn 75 sena, pazjenti b’indeboliment renali moderat/qawwi u dawk li qed jieħdu kura flimkien b’imblokkatur tar-riċettur tal-angiotensin (Angiotensin Receptor Blocker, ARB).

Żieda fil-uric acid

Tista’ sseħħ iperuriċemija waqt il-kura b’ticagrelor (ara sezzjoni 4.8). Hija rrakkomandata l-kawtela meta jingħata ticagrelor f’pazjenti bi storja ta’ iperuriċemija jew artrite tal-gotta. Bħala miżura ta’ prekawzjoni, l-użu ta’ ticagrelor f’pazjenti b’nefropatija ta’ uric acid mhuwiex rakkomandat.

Oħrajn

Mir-relazzjoni li dehret fi PLATO bejn id-doża ta’ manteniment ASA u l-effikaċja relattiva ta’ ticagrelor meta mqabbel ma’ clopidogrel, l-għoti ta’ ticagrelor fl-istess ħin ma’ doża ta’ manteniment għolja ta’ ASA (>300 mg) mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 5.1).

Twaqqif prematur

It-twaqqif prematur ta’ kwalunkwe terapija kontra l-plejtlets, inkluż Brilique, jista’ jwassal f’żieda ta’ riskju ta’ mewt kardjovaskulari (CV), jew MI minħabba l-marda tal-pazjent. It-twaqqif prematur tal- kura għandu jiġi evitat.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ticagrelor huwa primarjament sottostrat ta’ CYP3A4 u inibitur ħafif ta’ CYP3A4. Ticagrelor huwa wkoll sottostrat ta’ P-glycoprotein (P-gp) u inibitur dgħajjef ta’ P-gP u jista’ jżid l-esponiment ghas- sottostrati ta’ P-gP.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq ticagrelor

Prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP3A4

Inibituri ta’ CYP3A4

Inibituri qawwija ta’ CYP3A4 – L-għoti ta’ ketoconazole ma’ ticagelor żied is-Cmax u l-AUC ta’ ticagrelor b’2.4 u 7.3 drabi, rispettivament. Is-Cmax u l-AUC tal-metabolit attiv tnaqqsu b’89% u b’56% rsipettivament. Inibituri oħra qawwija ta’ CYP3A4 (clarithromycin, nefazadone, ritonavir, u azatanavir) huma mistennija li jkollhom effetti simili u għalhekk l-użu ta’ inibituri qawwija ta ’ CYP3A4 flimkien ma’ ticagrelor huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Inibituri moderati ta’ CYP3A4 - L-għoti f’daqqa ta’ diltiazem ma’ ticagrelor żied is-Cmax ta’ ticagrelor b’69% u l-AUC b’2.7 drabi u naqsu s-Cmax tal-metabolit attiv bi 38% u l-AUC ma nbidilx. Ma kienx hemm effett ta’ ticagrelor fuq il-livelli fil-plażma ta’ diltiazem. Inibituri moderati oħrajn ta’ CYP3A4 (eż amprenavir, aprepitant, erythromycin u fluconazole) ikunu mistennija li jkollhom effett simili u jistgħu jingħataw ukoll ma’ ticagrelor.

Indutturi ta’ CYP3A

L-għoti ta’ rifampicin ma’ ticagrelor naqqas is-Cmax u l-AUC bi 73% u b’86% rispettivament. Is-Cmax tal-metabolit attiv ma nbidilx u l-AUC naqas b’46% rispettivament. Indutturi oħrajn ta’ CYP3A (eż. phenytoin, carbamazepine u phenobarbital) ikunu mistennija li jnaqqsu l-esponiment għal ticagrelor

ukoll. L-għoti ta’ ticagrelor f’daqqa ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A jista’ jnaqqas l-esponiment u l- effikaċja ta’ ticagrelor u għalhekk l-użu tagħhom flimkien ma’ ticagrelor huwa skoraġġut.

Cyclosporine (inibitur ta’ P-gp u CYP3A)

L-għoti flimkien ta’ cyclosporine (600 mg) ma’ ticagrelor żied ticagrelor Cmax u AUC daqs 2.3 drabi u 2.8 drabi, rispettivament. L-AUC tal-metabolit attiv żdiedet bi 32% u s-Cmax naqas bi 15% fil-preżenza ta’ cyclosporine.

Ma hemm ebda dejta disponibbli dwar l-użu ta’ ticagrelor flimkien ma’ sustanzi attivi oħrajn li huma inibituri qawwijin ta’ P-gp u inibituri moderati ta’ CYP3A4 (e.g. verapamil, quinidine) li jistgħu wkoll iżidu l-esponiment għal ticagrelor. Jekk l-assoċjazzjoni ma tistax tiġi evitata, l-użu flimkien tagħhom għandu jsir b’kawtela.

Oħrajn

Studji dwar interazzjoni farmakoloġika klinika wrew li l-għotja ta’ ticagrelor ma’ heparin, enoxaparin u ASA jew desmopressin ma kellha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ ticagrelor jew il-metabolit attiv tiegħu jew fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlets ikkawżata mill-ADP meta mqabbla ma’ ticagrelor waħdu. Jekk ikun indikat b’mod kliniku, mediċini li jibdlu l-emostasi għandhom jintużaw b’kawtela f’daqqa ma’ ticagrelor.

Ġiet osservata żieda ta’ darbtejn aktar tal-espożizzjoni ta’ ticagrelor wara l-konsum ta’ kuljum ta’ kwantitajiet kbar ta’ meraq tal-grejpfrut (3 x 200 ml). Dan id-daqs taż-żieda fl-espożizzjoni mhux mistenni li jkun klinikament rilevanti għall-parti l-kbira tal-pazjenti.

Effetti ta’ ticagrelor fuq prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali metabolizzati b’CYP3A4

Simvastatin L-għoti ta’ ticagrelor flimkien ma’ simvastatin żied is-Cmax ta’ simvastatin b’81% u l-AUC b’56% u żied is-Cmax tal-aċidu ta’ simvastatin b’64% u l-AUC b’52% b’xi wħud miż- żidiet individwali jiżdiedu bid-doppju jew bi 3 darbiet. L-għoti ta’ ticagrelor ma’ dożi ta’ simvastatin ogħla minn 40 mg kuljum jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi ta’ simvastatin u għandha titqies mal-benefiċċji li jista’ jkollu. Ma kienx hemm effett ta’ simvastatin fuq il-livelli fil-plażma ta’ ticagrelor. Ticagrelor jista’ jkollu effett simili fuq lovastatin. L-użu ta’ ticagrelor f’daqqa ma’ dożi ta’ simvastatin jew lovastatin ogħla minn 40 mg mhux rakkomandat.

Atorvastatin L-għoti ta’ atorvastatin u ticagrelor żied is-Cmax tal-aċidu ta’ atorvastatin bi 23% u l-AUC b’36%. Żidiet simili fl-AUC u s-Cmax dehru għal metaboli kollha tal-aċidu ta’ atorvastatin. Dawn iż-żidiet mhumiex meqjusin klinikament sinifikanti.

Effett simili fuq statins oħrajn metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 ma jistax jiġi eskluż. Pazjenti fi PLATO li kienu qed jirċievu ticagrelor ħadu varjetà ta’ statins, mingħajr tħassib dwar assoċjazzjoni mas-sigurtà tal-istatin fost 93% tal-grupp PLATO li kienu qed jieħdu dawn il- prodotti mediċinali.

Ticagrelor huwa inibitur ħafif ta’ CYP3A4. L-għoti f’daqqa ta’ ticagrelor ma’ sottostrati ta’ CYP3A4 b’indiċi terapewtiċi dojoq (i.e. cisapride jew alkalojdi ergot) mhux rakkomandat, minħabba li ticagrelor jista’ jżid l-esponiment ta’ dawn il-mediċini.

Sottostrati ta’ P-gP (inkluż digoxin, cyclosporine)

L-għoti flimkien ma’ ticagrelor żied is-Cmax ta’ digoxin b’75% u l-AUC b’28%. Il-medja tal-aktar livelli baxxi ta’ digoxin żdiedu b’madwar 30% meta ngħataw ma’ ticagrelor b’xi żidiet massimi individwali laħqu d-doppju. Fil-preżenza ta’ digoxin, is-Cmax u l-AUC ta’ ticagrelor u l-metabolit attiv tiegħu ma kinux affettwati. Għalhekk, huwa rrakkomandat monitoraġġ xieraq kliniku u/jew tal- laboratorju meta jkunu qed jingħataw prodotti mediċinali dipendenti mill-P-gP b’indiċi terapewtiku dejjaq bħal digoxin flimkien ma’ ticagrelor.

Ma kien hemm ebda effett ta’ ticagrelor fuq il-livelli ta’ cyclosporine fid-demm. L-effett ta’ ticagrelor fuq substrati ta’ P-gp oħrajn ma ġiex studjat.

Prodotti mediċinali metabolizzati min CYP2C9

L-għoti ta’ ticagrelor ma’ tolbutamide ma kkawża l-ebda bidla tal-livelli fil-plażma tal-ebda wieħed mill-prodotti mediċinali, li jissuġġerixxi li ticagrelor mhuwiex inibitur ta’ CYP2C9 u mhux probabbli li jibdel il-metaboliżmu medjat mis-CYP2C9 ta’ prodotti mediċinali bħal warfarina u tolbutamide.

Kontraċettivi orali

L-għoti flimkien ta’ ticagrelor u levonorgestrel u ethinyl estradiol żied l-esponiment għal ethinyl estradiol b’madwar 20% iżda ma bidilx il-farmakokinetika ta’ levonorgestrel. Mhux mistenni xi effett ta’ rilevanza klinika fuq l-effikaċja tal-kontraċettiv orali meta levonorgestrel u ethinyl estradiol jingħataw flimkien ma’ ticagrelor.

Mediċini magħrufa li jikkawżaw bradikardija

Minħabba osservazzjonijiet ta’ pawżi ventrikulari u bradikardija l-aktar asintomatiċi, għandha tingħata kawtela meta ticagrelor jingħata flimkien ma’ mediċini magħrufa li jikkawżaw bradikardija (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, m’hemmx evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti fi provi PLATO wara li ingħata flimkien ma mediċina waħda jew aktar magħrufa li jikkawżaw bradikardija (eż. 96% imblukkaturi beta, 33% imblukkaturi tal-kanal tal-calcium diltiazem u verapamil, u 4% digoxin).

Terapija oħra fl-istess ħin

Fi studji kliniċi, ticagrelor ingħata ta’ spiss ma’ ASA, inibituri tal-pompi tal-protoni, statins, imblukkaturi tal-beta, inibituri tal-angiotensin converting enzyme (ACE) u inblukkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin hekk kif kien meħtieġ għall-kundizzjonijiet l-oħra li kienu jsofru minnhom għal żmien twil kif ukoll heparin, heparin ta’ piż molekulari baxx u inibituri GpIIb/IIIa minn ġol vina għal perijodi qosra (ara sezzjoni 5.1). Ma deherx li kien hemm evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti b’dawn il-prodotti mediċinali.

L-għoti ta’ ticagrelor ma’ heparin, enoxaparin jew desmopressin ma kellu l-ebda effett fuq il-ħin ta’ thromboplastin parzjali attivat (aPPT), ħin ta’ koagulazzjoni attivat (ACT) jew assaġġi ta’ fattur Xa. Iżda, minħabba li jista’ jkun hemm interazzjonijiet farmakodinamiċi, għandha tingħata kawtela meta ticagrelor jingħata f’daqqa ma’ mediċini magħrufa li jibdlu l-emostasi.

Minħabba rapporti ta’ abnormalitajiet ta’ fsada fil-ġilda b’SSRIs (eż. paroxetine, sertraline u citalopram) hija rrakkomandata l-kawtela meta jingħataw ma’ ticagrelor għax jista jiżdied ir-riskju ta’ fsada.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw mezzi ta’ kontraċezzjoni effettivi biex jevitaw li joħorġu tqal waqt terapija bi ticagrelor.

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ ticagrelor f’nisa waqt it-tqala. Studji fl- annimali kellhom tossiċità fis-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ticagrelor mhux rakkomandat waqt it tqala.

Treddigħ

Dejta farmakodinamika/tossikoloġika fl-annimali urew li ticagrelor u l-metaboliti tiegħu joħorġu mal- ħalib (ara sezzjoni 5.3). Riskju għat-trabi tat-twelid/trabi ma jistax jiġi eskluż. Trid tittieħed deċiżjoni dwar jekk għandux jitwaqqaf it-treddigħ jew titwaqqafx it-terapija b’ticagrelor billi jitqiesu l- benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

Ticagrelor ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità ta’ annimali maskili jew femminili (ara sezzjoni 5.3)

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ticagrelor m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Matul il-kura b’ticagrelor, ġew irrapportati sturdament u konfużjoni. Għalhekk, il-pazjenti li jesperjenzaw dawn is- sintomi għandhom joqogħdu attenti meta jsuqu jew iħaddmu magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ ticagrelor ġie evalwat f’żewġ provi kliniċi kbar ta’ fażi 3 (PLATO u PEGASUS) li kienu jinkludu iktar minn 39,000 pazjent (ara sezzjoni 5.1).

Fi PLATO, il-pazjenti fuq ticagrelor kellhom inċidenza ogħla ta’ twaqqif meta mqabbel ma dawk fuq clopidogrel minħabba avvenimenti avversi (7.4% vs. 5.4%). F’PEGASUS, il-pazjenti fuq ticagrelor kellhom inċidenza ta’ twaqqif ogħla minħabba avvenimenti avversi meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha (16.1% għal ticagrelor 60 mg b’ASA vs. 8.5% għal terapija ASA waħedha). L-iktar reazzjonijiet avversi rrapportati b’mod komuni f’pazjenti kkurati b’ticagrelor kienu fsada u dispnea (ara sezzjoni 4.4).

Lista tabulata reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu identifikati wara studji jew ġew irrapportati wara l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’ticagrelor (Tabella 1).

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati mis-Sistema tal-Klassifika tal-Organi (SOC) ta’ MedDRA. Fi ħdan kull SOC, ir-reazzjonijiet avversi huma kklassifikati skont il-kategorija ta’ frekwenza u ppreżentati skont is-serjetà tagħhom. Il-kategoriji tal-frekwenza huma definiti skont il-konvenzjonijiet li ġejjin: Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa 1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa 1/100), rari (≥1/10,000 sa 1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mid-dejta disponibbli).

Tabella 1 – Reazzjonijiet avversi skont il-frekwenza u s-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC)

SOC

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

 

 

 

Neoplażmi beninni,

 

 

Fsada tat-tumuria

malinni u dawk mhux

 

 

 

speċifikati (inklużi

 

 

 

ċesti u polipi)

 

 

 

Disturbi tad-demm u

Fsada b’disturbi fid-

 

 

tas-sistema limfatika

demmb

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Sensittività eċċessiva

immuni

 

 

inkluż anġjoedemac

 

 

 

 

Disturbi fil-

Iperuriċemijad

Gotta/Artrite tal-Gotta

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

Konfużjoni

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Sturdament,

Emorraġija mill-moħħ

nervuża

 

Sinkope, Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Emorraġija mill-

 

 

 

għajnejne

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

 

Vertigo

Emorraġija mill-

fis-sistema labirintika

 

 

widnejn

 

 

 

 

SOC

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni baxxa

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Dispnea

Fsada mis-sistema

 

toraċiċi u medjastinali

 

respiratorjaf

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

 

Emorriġija

Emorraġija

intestinali

 

gastrointestinalig,

retroperitonali

 

 

Dijarea, Dardir,

 

 

 

Dispnea, Stitikezza

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Fsada minn taħt il-

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

ġilda jew mill-ġildah,

 

 

 

Raxx, Ħakk

 

Disturbi muskolu-

 

 

Fsada mill-muskolii

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

 

konnettivi

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u

 

Fsada mill-passaġġ tal-

 

fis-sistema urinarja

 

apparat tal-awrinaj

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Fsada mis-sistema

riproduttiva u fis-sider

 

 

riproduttivak

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fil-kreatinina

 

 

 

fid-demmd

 

 

 

 

 

Korriment,

 

Emorraġija wara

 

avvelenament u

 

operazzjoni, Fsada

 

komplikazzjonijiet ta’

 

trawmatikal

 

xi proċedura

 

 

 

aeż. fsada mill-kanċer tal-bużżieqa tal-awrin, kanċer tal-istonku, kanċer tal-kolon

beż. tendenza ikbar li titbenġel, ematoma spontanja, dijateżi emorraġika

cIdentifikati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

dFrekwenzi derivati minn osservazzjonijiet fil-laboratorju (Żidiet fl-uric acid sa >limitu ta’ fuq tan-normal mil-linja bażi taħt jew fi ħdan il-medda ta’ referenza. Żidiet fil-kreatinina ta’ >50% mil-linja bażi) u frekwenza ta’ rapporti ta’ avvenimenti avversi mhux ipproċessati.

eeż. fsada konġuntivali, mir-retina, mill-għajn

feż. epistassi, emoptisi

geż. fsada mill-ħanek, emorraġija rettali, emorraġija minn ulċera fl-istonku

heż. ekkimożi, emorraġija mill-ġilda, petekkji

ież. emartrożi, emorraġija fil-muskoli

jeż. ematurja, ċistite emorraġika

keż. emorraġija mill-vaġina, ematospermja, emorraġija wara l-menopawża

leż. kontużjoni, ematoma trawmatika, emorraġija trawmatika

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

Fsada

Sejbiet ta’ fsada fi PLATO

L-eżitu globali tar-rati ta’ fsada fl-istudju PLATO huma murija fit-Tabella 2.

Tabella 2 – Analiżi tal-avvenimenti ta’ fsada globali, stimi ta’ Kaplan-Meier wara 12-il xahar (PLATO)

 

Ticagrelor

Clopidogrel

 

 

90 mg

N=9186

valur-p*

 

darbtejn

 

 

kujum

 

 

 

N=9235

 

 

PLATO Totali Maġġuri

11.6

11.2

0.4336

PLATO Maġġuri Fatali/Ta’ theddida għall-ħajja

5.8

5.8

0.6988

 

 

 

 

Mhux-CABG PLATO Maġġuri

4.5

3.8

0.0264

Mhux-Proċedurali PLATO Maġġuri

3.1

2.3

0.0058

PLATO Totali Maġġuri + Minuri

16.1

14.6

0.0084

Mhux-Proċedurali PLATO Maġġuri + Minuri

5.9

4.3

0.0001

TIMI-definit Maġġuri

7.9

7.7

0.5669

 

 

 

 

TIMI-definit Maġġuri + Minuri

11.4

10.9

0.3272

 

 

 

 

Definizzjonijiet tal-Kategorija ta’ Fsada:

Maġġuri Fatali/Fsada ta’ theddida għall-ħajja: Klinikament viżibbli bi tnaqqis ta’ >50 g/L tal-emoglobina jew ≥4 unitajiet ta’ ċelloli ħomor trasfużi; jew fatali; jew ġol-kranju; jew ġol-perikardju b’tamponaġġ kardijaku; jew b’xokk ipovolimiku jew pressjoni baxxa severa li teħtieġ pressors jew operazzjoni.

Maġġuri Oħrajn: Klinikament viżibbli bi tnaqqis ta’ 30-50 g/L tal-emoglobina jew trasfużjoni ta’ 2-3 unitajiet ta’ ċelloli ħomor; jew li jikkawża diżabbiltà sinifikanti.

Fsada Minuri: Teħtieġ intervent mediku biex titwaqqaf jew tikkura l-fsada.

Fsada TIMI Maġġuri: Klinikament viżibbli bi tnaqqis ta’ >50 g/L tal-emoglobina jew fsada ġol-kranju. Fsada TIMI Minuri: Klinikament viżibbli bu tnaqqis ta’ 30-50 g/L tal-emoglobina.

*valur-p ikkalkolat mill-mudell ta’ perikli proporzjonali ta’ CoX b’grupp ta’ kura bħala l-varjabbli ta’ spjegazzjoni biss.

Ticagrelor u clopidogrel fl-istudju PLATO ma kellhomx rati differenti ta’ fsada Fatali Maġġuri/Ta’ theddida għall-ħajja, Fsada PLATO Maġġuri totali, fsada TIMI Maġġuri, jew fsada TIMI Minuri (Tabella 3). Madankollu, kien hemm iktar fsada PLATO Maġġuri + Minuri kkombinata ma’ ticagrelor meta mqabbel ma’ clopidogrel. Numru żgħir ta’ pazjenti fl-istudju PLATO kellhom fsadiet fatali:

20 (0.2%) għal ticagrelor u 23 (0.3%) għal clopidogrel (ara sezzjoni 4.4).

L-età, is-sess, il-piż, ir-razza, ir-reġjun ġeografiku, il-kundizzjonijiet konkomitanti, it-terapiji konkomitanti, il-passat mediku, inkluż attakk ta’ puplesija jew attakk iskemiku temporanju, kollha kemm huma ma setgħux ibassru la fsada globali u lanqas fsada Maġġuri PLATO mhux relatata mal- proċedura. Għalhekk l-ebda grupp partikolari ma kien identifikat li jkollu riskju għal kwalunkwe tip ta’ fsada.

Fsada relatata mas-CABG:

Fi PLATO, 42% tal-1584 pazjent (12% tal-koorti) li għamlu operazzjoni CABG kellhom Fsada PLATO Fatali Maġġuri/Ta’ theddida għall-ħajja bl-ebda differenza bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura. Fsada fatali tas-CABG seħħet f’6 pazjenti f’kull grupp ta’ kura (ara sezzjoni 4.4).

Fsada mhux relatata mas-CABG u fsada mhux relatata mal-proċedura:

Ticagrelor u clopidogrel ma kienux differenti fil-fsada mhux relatata mas-CABG PLATO – definita Fsada Maġġuri Fatali/Ta’ theddida għall-ħajja, iżda dik definita-PLATO Maġġuri Totali, TIMI Maġġuri, u TIMI Minuri + Minuri kienu iktar komuni b’ticagrelor. B’mod simili, meta tneħħi l-fsadiet kollha relatati mal-proċedura, kien hemm aktar fsada b’ticagrelor milli b’clopidogrel (Tabella 3). It- twaqqif tal-kura minħabba fsada mhux relatata mal-proċedura kienet aktar komuni għal ticagrelor (2.9%) milli għal clopidogrel (1.2%; p<0.001).

Fsada ġol-kranju:

Kien hemm iktar każijiet ta’ fsada ġol-kranju mhux minħabba l-proċedura b’ticagrelor (n=27 każ f’26 pazjent, 0.3%) milli b’clopidogrel (n=14-il każ ta’ fsada, 0.2%), li minnhom 11-il każ ta’ fsada b’ticagrelor u każ wieħed bi clopidogrel kienu fatali. Ma kienx hemm differenza fin-numru globali ta’ każijiet fatali ta’ fsada.

Sejbiet ta’ fsada f’PEGASUS

L-eżiti globali ta’ avvenimenti ta’ fsada fl-istudju PEGASUS huma murija fit-Tabella 5.

Tabella 3 – Analiżi tal-avvenimenti globali ta’ fsada, stimi ta’ Kaplan-Meier wara 36 xahar (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg darbtejn ASA waħdu

 

kuljum + ASA

N=6996

 

 

 

N=6958

 

 

 

 

 

Proporzjon

 

 

Punti ta’ Tmiem tas-Sigurtà

KM%

 

ta’ Periklu

KM%

valur-p

 

 

 

(95% CI)

 

 

Kategoriji ta’ fsada TIMI-definiti

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri

2.3

 

2.32

1.1

<0.0001

 

 

(1.68, 3.21)

 

 

 

 

 

 

 

Fatali

0.3

 

1.00

0.3

1.0000

 

 

(0.44, 2.27)

 

 

 

 

 

 

 

ICH

0.6

 

1.33

0.5

0.3130

 

 

(0.77, 2.31)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri Ieħor

1.6

 

3.61

0.5

<0.0001

 

 

(2.31, 5.65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri jew Minuri

3.4

 

2.54

1.4

<0.0001

 

 

(1.93, 3.35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri jew Minuri jew li

16.6

 

2.64

7.0

<0.0001

jeħtieġ attenzjoni medika

 

 

(2.35, 2.97)

 

 

Kategoriji ta’ PLATO-definiti

 

 

 

 

 

PLATO Maġġuri

3.5

 

2.57

1.4

<0.0001

 

 

(1.95, 3.37)

 

 

 

 

 

 

 

Fatali/Ta’ theddida għall-ħajja

2.4

 

2.38

1.1

<0.0001

 

 

(1.73, 3.26)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO Maġġuri Ieħor

1.1

 

3.37

0.3

<0.0001

 

 

(1.95, 5.83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO Maġġuri jew Minuri

15.2

 

2.71

6.2

<0.0001

 

 

(2.40, 3.08)

 

 

 

 

 

 

 

Definizzjonijiet tal-kategoriji ta’ fsada:

TIMI Maġġuri: Fsada fatali, JEW kwalunkwe fsada ġol-kranju, JEW sinjali klinikament evidenti ta’ emorraġija assoċjata ma’ tnaqqis fl-emoglobina (Hgb) ta’ ≥50 g/L, jew meta l-Hgb mhijiex disponibbli, tnaqqis fl-ematokrit (Hct) ta’ 15%. Fatali: Avveniment ta’ fsada li jwassal direttament għal mewt fi żmien 7 ijiem.

ICH:. Emorraġija ġol-kranju.

TIMI Maġġuri Ieħor: Fsada TIMI mhux ICH Maġġuri mhux fatali.

TIMI Minuri: Klinikament Evidenti b’tnaqqis ta’ 30-50 g/L fl-emoglobina.

TIMI Li Jeħtieġ attenzjoni medika: Li jeħtieġ intervent, JEW li jwassal għal rikoveru l-isptar, JEW li jwassal għal evalwazzjoni.

PLATO Maġġuri Fatali/ta’ theddida għall-ħajja: Fsada fatali, JEW kwalunkwe fsada ġol-moħħ, ġol-perikardju b’tamponaġġ kardijaku, JEW b’xokk ipovolemiku jew pressjoni baxxa severa li teħtieġ pressors/inotropi jew kirurġija JEW klinikament evidenti b’tnaqqis ta’ >50 g/L fl-emoglobina jew ≥4 unitajiet ta’ ċelloli ħomor trasfużi.

PLATO Maġġuri Ieħor: B’diżattivazzjoni sinifikanti, JEW klinikament evidenti b’tnaqqis ta’ 30-50 g/L fl-emoglobina, JEW 2-3 unitajiet ta’ ċelloli ħomor trasfużi.

PLATO Minuri: Jeħtieġ intervent mediku biex titwaqqaf jew tiġi kkurata l-fsada.

F’PEGASUS, fsada TIMI Maġġuri għal ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum kienet ogħla għal ASA waħdu. Ma kien osservat l-ebda riskju ikbar ta’ fsada għal fsada fatali u kienet osservata biss żieda żgħira f’emorraġiji ġol-kranju, meta mqabbel ma’ terapija b’ASA waħdu. Kien hemm ftit avvenimenti ta’ fsada fatali fl-istudju, 11 (0.3%) għal ticagrelor 60 mg u 12 (0.3%) għal terapija b’ASA waħdu. Ir- riskju ikbar osservat ta’ fsada TIMI Maġġuri b’ticagrelor 60 mg kien prinċipalment minħabba frekwenza ogħla ta’ episodji ta’ fsada TIMI Oħrajn Maġġuri mmexxija minn avvenimenti fl-SOC gastrointestinali.

Mudelli ta’ fsada ikbar simili għal TIMI Maġġuri kienu osservati għall-kategoriji ta’ fsada TIMI Maġġuri jew Minuri u PLATO Maġġuri u PLATO Maġġuri jew Minuri (ara Tabella 3). It-twaqqif ta’

kura minħabba fsada kien iktar komuni b’ticagrelor 60 mg meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha (6.2% u 1.5%, rispettivament). Il-maġġoranza ta’ dawn l-episodji ta’ fsada kienu inqas severi (ikklassifikati bħala TIMI Li jeħtieġ attenzjoni medika), eż. epistassi, tbenġil u ematomi.

Il-profil ta’ fsada ta’ ticagrelor 60 mg kien konsistenti f’diversi sottogruppi ddefiniti minn qabel (eż. skont l-età, is-sess, il-piż, ir-razza, ir-reġjun ġeografiku, il-kundizzjonijiet konkomitanti, it-terapija konkomitanti, u l-passat mediku) għal avvenimenti ta’ fsada TIMI Maġġuri, TIMI Maġġuri jew Minuri u PLATO Maġġuri.

Fsada ġol-kranju:

Kienu rrapportati ICHs spontanji b’rati simili għal ticagrelor 60 mg u terapija ASA waħedha (n=13, 0.2% fiż-żewġ gruppi ta’ kura). ICHs trawmatiċi u proċedurali wrew żieda minuri b’kura ta’ ticagrelor 60 mg, (n=15, 0.2%) meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha (n=10, 0.1%). Kien hemm 6 ICHs fatali b’ticagrelor 60 mg u 5 ICHs fatali b’terapija ASA waħedha. L-inċidenza ta’ fsada ġol-kranju kienet baxxa fiż-żewġ gruppi ta’ kura minħabba l-fatturi ta’ komorbożità u ta’ riskju CV sinifikanti.

Dispnea

Dispnea, sensazzjoni ta’ qtugħ ta’ nifs, hija rrapportata minn pazjenti kkurati bi ticagrelor. Fi PLATO, episodji avversi (adverse events, AE) ta’ dispnea (dispnea, dispnea f’serħan, dispnea waqt eżerċizzju, dispnea parossimali notturna u dispnea notturna), meta kkombinati, ġew irrapportati minn 13.8% tal- pazjenti kkurati b’ticagrelor u minn 7.8% tal-pazjenti kkurati bi clopidogrel. Fi 2.2% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu ticagrelor u minn 0.6% li kienu qed jieħdu clopidogrel l-investigaturi qiesu li dispnea kawżalment relatata mal-kura fl-istudju PLATO u xi ftit kienu serji (0.14% ticagrelor; 0.02% clopidogrel), (ara sezzjoni 4.4). Ħafna mis-sintomi rrapportati ta’ dispnea kienu ħfief għal moderati fl- intensità tagħhom, u ħafna minnhom ġew irrapportati bħala episodji waħdieni kmieni wara l-bidu tal- kura.

Meta mqabbla ma’ clopidogrel, pazjenti b’ażżma/COPD ikkurati b’ticagrelor jista’ jkollhom riskju miżjud ta’ li jesperjenzaw dispnea mhux serja (3.29% ticagrelor kontra 0.53% clopidogrel) u dispnea serja (0.38% ticagrelor kontra 0.00% clopidogrel). F’termini assoluti, dan ir-riskju kien ogħla milli fil- popolazzjoni ġenerali ta’ PLATO. Tricagrelor għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ ażżma u/jew COPD (ara sezzjoni 4.4).

Madwar 30% tal-episodji għaddew wara 7 ijiem. PLATO inkluda pazjenti b’kollass konġestiv tal-qalb tal-linja bażi, COPD, jew ażżma; dawn il-pazjenti, u l-anzjani, kienu aktar probabbli li jirrapportaw dispnea . Għal ticagrelor, 0.9% tal-pazjenti waqfu l-mediċina ta’ studju minħabba dispnea meta mqabbel ma’ 0.1% li kienu qed jieħdu clopidogrel. L-inċidenza ogħla ta’ dispnea bi ticagrelor mhijiex assoċjata ma’ mard tal-qalb jew tal-pulmun ġdid jew aggravar tiegħu (ara sezzjoni 4.4). Ticagrelor ma jaffettwax testijiet tal-funzjoni pulmonari

F’PEGASUS, kienet irrapportata dispnea f’14.2% tal-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum u f’5.5% tal-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu ASA waħdu. Bħal fi PLATO, il-biċċa l- kbira tad-dispnea kienet ta’ intensità ħafifa sa moderata (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti li rrapportaw dispnea kellhom it-tendenza li kienu ikbar fl-età u aktar spiss kellhom dispnea, COPD jew ażżma fil- linja bażi.

Investigazzjonijiet

Żidiet fil-livelli ta’ uric acid: Fi PLATO, l-uric acid fis-serum żdiedet għal aktar mil-limitu ta’ fuq tan- normal fi 22% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu ticagrelor imqabbla ma’ 13% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu clopidogrel. In-numri korrispondenti f’PEGASUS kienu ta’ 9.1%, 8.8% u 5.5% għal ticagrelor 90 mg, 60 mg u plaċebo, rispettivament. Il-medja ta’ uric acid fis-serum żdied b’madwar 15% b’ticagrelor meta mqabbla ma’ madwar 7.5% bi clopidogrel u wara li l-kura twaqqfet, naqset għal madwar 7% fuq ticagrelor iżda ma deherx tnaqqis għal clopidogrel. F’PEGASUS, kienet instabet żieda riversibbli fil-livelli medji ta’ uric acid ta’ 6.3% u 5.6% għal ticagrelor 90 mg u 60 mg, rispettivment, meta mqabbel ma’ tnaqqis ta’ 1.5% fil-grupp ta’ plaċebo. F’PLATO, il-frekwenza ta’

artrite bil-gotta, kienet ta’ 0.2% għal ticagrelor vs. 0.1% għal clopidogrel. In-numri korrispondenti għal gotta/artrite bil-gotta f’PEGASUS kienu ta’ 1.6%, 1.5% u 1.1% għal ticagrelor 90 mg, 60 mg u plaċebo, rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ticagrelor huwa tollerat sew f’dożi waħidhom sa’ 900 mg. Tossiċità gastro-intestinali illimitat id-doża fi studju wieħed fejn doża waħda kienet miżjuda. Reazzjonijiet avversi oħra li kellhom sinifikat kliniku li jistgħu jseħħu b’doża eċċessiva jinkludu dispnea u pawżi ventrikulari (ara sezzjoni 4.8).

F’każ ta’ doża eċċessiva, jistgħu jseħħu r-reazzjonijiet avversi ta’ hawn fuq u għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ bl-ECG.

S’issa m’hemmx antidotu li hu magħruf li jreġġa’ lura l-effetti ta’ ticagrelor, u ticagrelor mhux mistenni li jista’ jitneħħa bid-dijaliżi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura għal doża eċċessiva għandha ssegwi il- prattika medika standard. L-effett ta’ doża eċċessiva ta’ ticagrelor huwa mistenni li jkun riskju fit-tul ta’ fsada assoċjata mal-inibizzjoni tal-plejtlets. It-trasfużjoni tal-plejtlets hija improbabbli li tkun ta’ benefiċċju kliniku f’pazjenti bi fsada (ara sezzjoni 4.4). Jekk isseħħ fsada, għandhom jittieħdu miżuri xierqa oħrajn.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: inibituri tat- tagħqid tal-plejtlits jeskludi heparin, Kodiċi ATC: B01AC24

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Brilique fih ticagrelor, li hu membru ta’ klassi kimika cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP), li hu antagonist tar-riċettur P2Y12 orali, li jaġixxi direttament, selettiv u li jeħel b’mod riversibbli li jipprevjeni l-attivazzjoni u l-aggregazzjoni ta’ plejtlits dipendenti fuq P2Y12 medjati b’ADP. Ticagrelor ma jimpedixxix it-twaħħil ta’ ADP iżda meta mwaħħal mar-riċettur P2Y12 huwa jimpedixxi transduzzjoni tas-sinjal, indotta minn ADP. Minħabba li plejtlits jipparteċipaw fil-bidu u/jew fl- evoluzzjoni ta’ kumplikazzjonijiet trombotiċi ta’ marda aterosklerotika, l-inibizzjoni tal-funzjoni tal- plejtlits intweriet li tnaqqas ir-riskju ta’ episodji CV bħal mewt, MI jew puplesija.

Ticagrelor iżid ukoll il-livelli ta’ adenosine endoġenużi lokali billi jinibixxi t-trasportatur nukleoside ekwilibrattiv -1 (ENT-1).

Ticagrelor ġie ddokumentat li jżid l-effetti li ġejjin, indotti minn adenosine f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’ACS: vażodilazzjoni (imkejla b’żidiet fil-flussi tad-demm koronarji f’voluntiera b’saħħithom u f’pazjenti b’ACS; uġigħ ta’ ras), inibizzjoni tal-funzjoni tal-plejtlits (f’demm sħiħ uman in vitro) u dispnea. Madankollu, rabta bejn iż-żidiet osservati f’eżiti ta’ adenosine u dawk kliniċi (eż. morbidità-mortalità) ma ħarġitx b’mod ċar.

Effetti farmakodinamiċi

Bidu tal-azzjoni

F’pazjenti fuq mard tal-qalb stabbli (CAD – Coronary Artery Disease) fuq ASA, ticagrelor wera li jibda jkollu effett farmakoloġiku malajr hekk kif indikat mill-medja tal-aggregazzjoni tal-inibizzjoni tal-plejtlets (IPA – inhibition of platelet aggregation) għal ticagrelor wara 0.5 sigħat wara doża tal-

bidu ta’ 180 mg ta’ madwar 41%, bl-ogħla effett IPA ta’ 89% minn 2-4 sigħat wara d-doża u miżmuma bejn 2-8 sigħat. 90% tal-pazjenti kellhom estent IPA finali ta’ >70% wara sagħtejn mid- doża.

Tmiem tal-azzjoni

Jekk proċedura CABG hija ppjanata, riskju ta’ fsada b’ticagrelor hu akbar meta mqabbel ma clopidogrel meta jiġi mwaqqaf anqas minn 96 siegħa qabel il-proċedura.

Dejta dwar il-qlib

Meta jsir qlib minn clopidogrel 75 mg għal ticagrelor 90 mg darbtejn kuljum ikun hemm żieda fl-IPA assolut ta’ 26.4% u meta jsir qlib minn ticagrelor għal clopidogrel ikun hemm tnaqqis fl-IPA assolut ta’ 24.5%. Il-pazjenti jistgħu jinqalbu minn clopidogrel għal ticagrelor mingħajr ebda interruzzjoni fl- effett kontra l-plejtlets (ara sezzjoni 4.2).

Effikaċja klinika u sigurtà

L-evidenza klinika għall-effikaċja u s-sigurtà ta’ ticagrelor hija derivata minn żewġ provi ta’ fażi 3:

L-istudju PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], paragun ta’ ticagrelor ma’ clopidogrel, li t-tnejn ingħataw flimkien ma’ ASA u terapija standard oħra.

L-istudju PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], paragun ta’ ticagrelor flimkien ma’ terapija ASA ma’ ASA waħedha.

Studju PLATO (Sindromi Koronarji Akuti)

L-istudju PLATO kien jinkludi 18,624 pazjent li ppreżentaw rwieħhom fi żmien 24 siegħa minn meta kellhom l-ewwel sintomi tal-anġina mhux stabbli (UA), infart mijokardijaku mingħajr żieda fl-ST (NSTEMI) jew infart mijokardijaku b’żieda fl-ST (STEMI), u l-ewwel ingħataw kura medika, jew permezz ta’ intervent perkutanju fil-koronarji (PCI), jew permezz ta’ CABG.

Effikaċja klinika

Flimkien ma’ ASA meħud kuljum, ticagrelor 90 mg darbtejn kuljum wera superjorità għal 75mg clopidogrel kuljum biex jevita l-punt ta’ tmiem kompost ta’ mewt CV, MI, jew attakk ta’ puplesija, bid-differenza xprunata minn mewta CV u MI. Il-pazjenti irċievew doża tal-bidu ta’ 300 mg clopidogrel (600 mg setgħu jingħataw jekk kellhom PCI) jew 180 mg ticagrelor.

Ir-riżultat deher kmieni (tnaqqis assolut tar-riskju [ARR] 0.6% u tnaqqis tar-riskju relattiv [RRR] ta’ 12% mat-30 jum), b’effett ta’ kura kontinwu tul il-perijodu kollu ta’ 12-il xahar, li wassal għal ARR ta’ 1.9% kull sena u RRR ta’ 16%. Dan juri li hu xieraq biex jikkura pazjenti b’ticagrelor 90 mg darbtejn kuljum għal mhux aktar minn 12-il xahar (ara sezzjoni 4.2). Meta 54 pazjent ACS jiġu ikkurati b’ticagrelor minflok bi clopidogrel jiġi evitat każ aterotrombotiku 1; meta jiġu ikkurati 91 tiġi evitata mewta 1 b’CV (ara Figura 1 u Tabella 4).

L-effett tal-kura ta’ ticagrelor fuq clopidogrel jidher konsistenti fuq ħafna sottogruppi, inkluż piż; sess; passat mediku ta’ dijabete mellitus, attakk iskemiku temporanju jew attakk ta’ puplesija mhux emorraġiku, jew rivaskularizzazzjoni; terapiji oħrajn li jinkludu l-eparini, inibituri ta’ GpIIb/IIIa u inibituri tal-pompi tal-protoni (ara sezzjoni 4.5); dijanjosi tal-aħħar każ fl-indiċi (STEMI, NSTEMI, jew UA); u l-mezz ta’ kura li kien intiż meta saret ir-randomisation (invażiva jew medika).

Interazzjoni tal-kura ta’ sinifikat dgħajjef deher skont ir-reġjun fejn il-proporzjon tar-riskju (HR – Hazard Ratio) għall-mira ewlenija jaqleb favur ticagrelor fil-bqija tad-dinja iżda jmur favur clopidogrel fl-Amerika ta’ Fuq, li kienet tirrappreżenta madwar 10% tal-popolazzjoni kollha studjata (valur-p tal-interazzjoni=0.045).

Analiżi esploratorja ssuġġeriet possibilità ta’ assoċjazzjoni ma’ doża ta’ ASA tant li tnaqqis fl- effikaċja kien osservat b’ticagrelor ma’ żidiet fid-dożi ta’ ASA. Dożi kroniċi ta’ ASA kuljum li jmorru ma’ ticagrelor għandhom ikunu 75-150 mg (ara sezzjoni 4.2 u 4.4)

Figura 1 turi l-istima tar-riskju li jseħħ mal-ewwel darba li jiġri kullkaż fil-fini tal-effikaċja komposita.

Figura 1 – Analiżi tal-punt ta’ tmiem kompost primarju ta’ mewt CV, MI u puplesija (PLATO)

Ticagrelor naqqas l-okkorrenza tal-punt ta’ tmiem kompost primarju meta mqabbel ma’ clopidogrel kemm fil-popolazzjoni UA/NSTEMI kif ukoll STEMI (Tabella 4).Għalhekk, Brilique 90 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ASA f’doża baxxa jista’ jintuża f’pazjenti b’ACS (anġina mhux stabbli, infart mijokardijaku b’elevazzjoni mhux tal-ST [NSTEMI] jew Infart Mijokardijaku b’elevazzjoni tal-ST [STEMI]); inklużi pazjenti li jkunu mmaniġġjati b’mod mediku, u dawk li huma mmaniġġjati b’intervent koronarju perkutaneju (PCI – Percutaneous Coronary Intervention) jew bi grafting ta’ bypass b’trapjant tal-arterja koronarja (CABG – Coronary artery by-pass grafting).

Tabella 4 – Analiżi tal-punti ta’ tmiem primarji u sekondarji PLATO

 

Ticagrelor

Clopidogrel

 

 

 

 

90 mg

75 mg

ARRa

RRRa (%)

 

 

darbtejn

darba

valur-p

 

kuljum

kuljum (%

(%/yr)

(95% CI)

 

(% tal-

tal-pazjenti

 

 

 

 

pazjenti

b’każ)

 

 

 

 

b’każ)

N=9291

 

 

 

 

N=9333

 

 

 

 

Mewt CV, MI

 

 

 

 

 

(eskluż MI silenzjuż)

9.3

10.9

1.9

16 ( 8, 23)

0.0003

jew attakk ta’

 

 

 

 

 

puplesija

 

 

 

 

 

Intent invażiv

8.5

10.0

1.7

16 ( 6, 25)

0.0025

Intent mediku

11.3

13.2

2.3

15 (0.3, 27)

0.0444d

Mewt CV

3.8

4.8

1.1

21 ( 9, 31)

0.0013

MI (eskluż MI

5.4

6.4

1.1

16 ( 5, 25)

0.0045

silenzjuż)b

 

Attakk ta’ puplesija

1.3

1.1

-0.2

-17 (-52, 9)

0.2249

Mewt bil-kawżi

 

 

 

 

 

kollha, MI (eskluż

 

 

 

 

 

MI silenzjuż), jew

9.7

11.5

2.1

16 ( 8, 23)

0.0001

attakk ta’ puplesija

 

 

 

 

 

Mewt CV, MI totali,

 

 

 

 

 

attakk ta’ puplesija,

 

 

 

 

 

SRI, RI, TIA, jew

13.8

15.7

2.1

12 ( 5, 19)

0.0006

ATEc oħra

 

 

 

 

 

Mewt bil-kawżi

 

 

 

 

0.0003d

kollha

4.3

5.4

1.4

22 (11, 31)

Trombożi ta’

 

 

 

 

0.0123d

stent definit

1.2

1.7

0.6

32 ( 8, 49)

aARR = tnaqqis assolut tar-riskju; RRR = tnaqqis relattiv tar-riskju = (1-Proporzjon tal-periklu) x 100%. RRR negattiv jindika żieda tar-riskju relattiv.

bBl-esklużjoni ta’ MI.

cSRI = iskemija rikurrenti serja; RI = iskemija rikurrenti; TIA = attakk iskemiku temporanju; ATE = każ trombotiku tal- arterja. MI totali jinkludi MI silenzjuż, bid-data tal-każ imniżżla bħala d-data meta kien skopert.

dValur ta’ sinifikat nominali; l-oħrajn kollha huma statistikament sinifikanti b’testijiet ta’ ġerarkija pre-definita.

Fergħa tal-istudju ġenetiku PLATO

L-għarfien tas-sekwenzi tal-ġeni ta’ CYP2C19 u ABCB1 ta’ 10,285 pazjent fi PLATO wera li hemm rabta bejn il-gruppi ta’ ġenotipi mar-riżultati PLATO. Is-superjorità ta’ ticagrelor fuq clopidogrel biex inaqqas każijiet ta’ CV maġġuri ma kienetx effettwata b’mod sinifikanti bis-CYP2C19 tal-pazjenti jew ġenotip ABCB1. B’mod simili għall-istudju globali PLATO, Fsada Maġġuri tal-PLATO totali ma kienetx differenti bejn ticagrelor u clopidogrel, irrispettivament jekk il-ġenotip kienx CYP2C19 jew ABCB1. Fsada Maġġuri fi PLATO mhux tas-CABG żdiedet b’ticagrelor meta mqabbla ma’ clopidogrel f’pazjenti li kellhom telf tal-funzjoni tal-alleli, iżda simili għal clopidogrel f’pazjenti li ma kellhomx telf tal-funzjoni ta’ allela.

Kompost tal-Effikaċja u s-Sigurtà Kombinati

Kompost kombinat tal-effikaċja u s-sigurtà (Mewt CV, MI, attakk ta’ puplesija, jew fsada ‘Totali Maġġuri’ hekk kif definita fi PLATO) jindika li l-benefiċċju tal-effikaċja ta’ ticagrelor meta mqabbel ma’ clopidogrel mhuwiex imxekkel mil-każijiet ta’ fsada maġġuri (ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p=0.0257) fit-12-il xahar wara l-ACS.

Sigurtà klinika

Fergħa tal-istudju Holter:

Sabiex jiġu studjati l-pawżi ventrikolari u episodji arritmijaċi oħrajn li seħħew waqt PLATO, l- investigaturi għamlu monitoraġġ Holter sabiex jiġu studjati sottogrupp ta’ madwar 3000 pazjent, li minnhom madwar 2000 kellhom qari kemm fil-fażi akuta tal-ACS tagħhom kif ukoll wara xahar. Il- varjant ewlieni ta’ interess kien li seħħew pawżi ventrikolari ta’ ≥3 sekondi. Kien hemm iktar pazjenti li kellhom pawżi ventrikolari b’ticagrelor (6.0%) milli bi clopidogrel (3.5%) fil-fażi akuta; u 2.2% u 1.6% rispettivament wara xahar (ara sezzjoni 4.4). Iż-żieda fil-pawżi ventrikulari fil-fażi akuta ta’ ACS kienu iktar qawwija f’pazjenti fuq ticagrelor li fil-passat kellhom CHF (9.2% kontra 5.4% tal- pazjenti li ma kellhomx CHF fil-passat; għall-pazjenti fuq clopidogrel, 4.0% f’dawk bil-kontra 3.6% f’dawk mingħajr passat ta’ CHF). Dan l-iżbilanċ ma seħħx fl-ewwel xahar: 2.0% kontra 2.1% għall- pazjenti fuq ticagrelor għal dawk li fil-passat kellhom u għal dawk li ma kellhomx CHF rispettivament; u 3.8% kontra 1.4% bi clopidogrel. Ma kienx hemm konsegwenzi kliniċi avversi assoċjati ma’ dan l-iżbilanċ (inklużi t-tqegħid ta’ pacemakers) f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Studju PEGASUS (Storja ta’ Infart Mijokardijaku)

L-istudju PEGASUS TIMI-54 kien studju multiċentriku internazzjonali, ta’ grupp parallel, ikkontrollat bi plaċebo, double-blind, randomizzat, immexxi mill-avvenimenti ta’ 21,162 pazjent biex tiġi vvalutata l-prevenzjoni ta’ avvenimenti ateretrombotiċi b’ticagrelor mogħti f’2 dożi (jew 90 mg darbtejn kuljum jew 60 mg darbtejn kuljum) flimkien ma’ ASA f’doża baxxa (75-150 mg), meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha f’pazjenti bi storja ta’ MI u fatturi ta’ riskju addizzjonali għal aterotrombożi.

Il-pazjenti kienu eliġibbli biex jieħdu sehem jekk kellhom 50 sena jew iktar, bi storja ta’ MI (sena sa 3 sena qabel ir-randomizzazzjoni), u kellhom tal-inqas wieħed mill-fatturi ta’ riskju li ġejjin għal aterotrombożi: li għandhom ≥65 sena, dijabete mellitus li teħtieġ medikazzjoni, MI preċedenti ieħor, evidenza ta’ CAD f’ħafna vini, jew disfunzjoni tal-kliewi kronika mhux fi stadju finali.

Il-pazjenti kienu ineliġibbli jekk kien ippjanat li jintuża antagonist tar-riċettur ta’ P2Y12, dipyridamole, cilostazol, jew terapija b’antikoagulanti matul il-perjodu ta’ studju; jekk kellhom disturb ta’ fsada jew li fil-passat kellhom puplesija iskemika jew fsada ġol-kranju, tumur fis-sistema nervuża ċentrali, jew anormalità vaskulari ġol-kranju; jekk kellhom fsada gastrointestinali matul is-6 xhur preċedenti jew operazzjoni maġġuri matul it-30 jum preċedenti.

Effikaċja klinika

Figura 2 – Analiżi tal-punt ta’ tmiem kompost kliniku primarju ta’ mewt CV, MI u puplesija (PEGASUS)

Tabella 5 – Analiżi tal-punti ta’ tmiem primarji u sekondarji tal-effikaċja (PEGASUS)

 

Ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum

ASA waħdu

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

N = 7067

 

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur-p

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti

 

HR

Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

Karatteristika

b’avvenime

KM %

b’avvenimen

 

KM %

 

(95% CI)

 

 

 

nti

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt ta’ tmiem primarju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kompost ta’ Mewt

487 (6.9%)

7.8%

0.84

578 (8.2%)

 

9.0%

0.0043 (s)

CV/MI/Puplesija

(0.74, 0.95)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mewt CV

174 (2.5%)

2.9%

0.83

210 (3.0%)

 

3.4%

0.0676

(0.68, 1.01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4.0%)

4.5%

0.84

338 (4.8%)

 

5.2%

0.0314

(0.72, 0.98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Puplesija

91 (1.3%)

1.5%

0.75

122 (1.7%)

 

1.9%

0.0337

(0.57, 0.98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum

ASA waħdu

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

N = 7067

 

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur-p

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti

 

HR

Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

Karatteristika

b’avvenime

KM %

b’avvenimen

 

KM %

 

(95% CI)

 

 

 

nti

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt ta’ tmiem sekondarju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mewt CV

174 (2.5%)

2.9%

0.83

210 (3.0%)

 

3.4%

-

(0.68, 1.01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mortalità minn

289 (4.1%)

4.7%

0.89

326 (4.6%)

 

5.2%

-

kwalunkwe kawża

(0.76, 1.04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-proporzjon tar-riskju u l-valuri-p huma kkalkolati b’mod separat għal ticagrelor vs. terapija ASA waħedha minn mudell ta’ periklu proporzjonali ta’ Cox bil-grupp ta’ kura bħala l-unika varjabbli ta’ spjegazzjoni.

Perċentwal KM ikkalkolat wara 36 xahar.

Nota: in-numru tal-ewwel avvenimenti għall-komponenti mewt CV, MI u puplesija huma n-numru attwali tal-ewwel avvenimenti għal kull komponent u ma jagħmlux parti min-numru ta’ avvenimenti fil-punt ta’ tmiem kompost

(s) Tindika sinifikat statistiku.

CI (Confidence Interval) = Intervall ta’ kunfidenza; CV = Kardjovaskulari; HR = Proporzjon tar-riskju; KM = Kaplan-Meier; MI = Infart mijokardijaku; N = Numru ta’ pazjenti.

Kemm ir-reġim ta’ 60 mg darbtejn kuljum kif ukoll dak ta’ 90 mg darbtejn kuljum ta’ ticagrelor flimkien ma’ ASA kienu superjuri għal ASA waħdu fil-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi (punt ta’ tmiem kompost: mewt CV, MI u puplesija), b’effett ta’ kura konsistenti matul il-perjodu ta’ studju kollu, li jirriżulta f’16% RRR u 1.27% ARR għal ticagrelor 60 mg u 15% RRR u 1.19% ARR għal ticagrelor 90 mg.

Għalkemm il-profili ta’ effikaċja ta’ 90 mg u 60 mg kienu simili, hemm evidenza li d-doża iktar baxxa kellha tollerabbiltà u profil tas-sigurtà aħjar fir-rigward tar-riskju ta’ fsada u dispnea. Għalhekk, Brilique 60 mg biss mogħti darbtejn kuljum ma’ ASA huwa rrakkomandat għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi (mewt CV, MI u puplesija) f’pazjenti li fil-passat kellhom MI u riskju għoli li jiżviluppaw avveniment aterotrombotiku.

Fir-rigward tal-ASA waħdu, ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum naqqas b’mod sinifikanti l-punt ta’ tmiem kompost primarju ta’ mewt CV, MI u puplesija. Kull wieħed mill-komponenti kkontribwixxa għat-tnaqqis fil-punt ta’ tmiem primarju (mewt CV 17% RRR, MI 16% RRR, u puplesija 25% RRR).

L-RRR għall-punt ta’ tmiem kompost minn 1 sa 360 jum (17% RRR) u minn 361 jum ’il quddiem (16% RRR) kien simili. Hemm dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà ta’ ticagrelor wara li jinqabżu t-

3 snin ta’ kura estiża.

Jekk id-79 pazjent jiġu kkurati għal sa 36 xahar b’ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ASA minflok terapija ASA waħedha, jipprevjeni avveniment ta’ punt ta’ tmiem kompost primarju wieħed.

Ma kien hemm ebda evidenza ta’ benefiċċju (ebda tnaqqis fil-punt ta’ tmiem kompost primarju ta’ mewta kardjovaskulari, infart mijokardijaku u puplesija, iżda żieda fi fsada maġġuri) meta ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum ġie introdott f’pazjenti stabbli klinikament > sentejn mill-infart mijakardijaku, jew aktar minn sena wara t-twaqqif ra’ kura b’inibitur riċettur ta’ ADP preċedenti (ara sezzjoni 4.2).

Sigurtà klinika

Ir-rata ta’ waqfien bi ticagrelor 60 mg minħabba fsada u dispnea kienet ogħla f’pazjenti >75 sena (42%) milli f’pazjenti iżgħar (medda: 23-31%), b’differenza meta mqabbla ma’ plaċebo ikbar minn 10% (42% vs. 29%) f’pazjenti >75 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropeja għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Brilique f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’sindromi akuti koronarji (ACS) u bi storja ta’ infart mijokardijaku (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Ticagrelor għandu farmakokinetika linejari u l-esponiment għal ticagrelor u l-metabolit attiv tiegħu (AR-C124910XX) huma bejn wieħed u ieħor proporzjonali mad-doża sa 1260 mg.

Assorbiment

L-assorbiment ta’ ticagrelor huwa mgħaġġel b’tmax medjan ta’ madwar 1.5 sigħat. Il-formazzjoni tal- metabolit ewlieni fiċ-ċirkolazzjoni AR-C124910XX (attiv ukoll) minn ticagrelor huwa mgħaġġel b’tmax medjan ta’ madwar 2.5 sigħat. Wara doża orali waħda ta’ ticagrelor 90 mg f’kundizzjoni ta’ sawm f’individwi b’saħħithom, Cmax tkun 529 ng/ml u l-AUC tkun 3451 ng*h/ml. Il-proporzjon tal- metaboliti minn fejn ikunu ġejjin huma 0.28 għal Cmax u 0.42 għall-AUC. Il-farmakokinetika ta’ ticagrelor u AR-C124910XX f’pazjenti bi storja ta’ MI kienu ġeneralment simili għal dawk tal- popolazzjoni ACS. Abbażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-istudju PEGASUS, is-Cmax medjan ta’ ticagrelor kien 391 ng/ml u l-AUC medjan kien 3801 ng*h/ml fi stat fiss għal ticagrelor 60 mg. Għal ticagrelor 90 mg is-Cmax kien 627 ng/ml u l-AUC kien 6255 ng*h/ml fi stat fiss.

Il-bijodisponibilità medja assoluta ta’ ticagrelor kienet stmata 36%. Meta ittieħdet ikla b’kontenut

għoli ta’ xaħam kien hemm żieda ta’ 21% fl-AUC ta’ ticagrelor u tnaqqis ta’ 22% tas-Cmax tal- metabolit attiv iżda ma kellu l-ebda effett fuq is-Cmax ta’ ticagrelor jew l-AUC tal-metabolit attiv.

Dawn il-bidliet żgħar huma meqjusin li għandhom sinifikat kliniku minimu; għalhekk, ticagrelor jista’ jingħata mal-ikel jew mingħajru. Ticagrelor kif ukoll il-metabolit attiv huma sottostrati ta’ P-gP.

Ticagrelor bħala pilloli mfarrka mħallta mal-ilma, mogħti oralment permezz ta’ tubu nasogastriku għal ġewwa l-istonku, għandu bijodisponibilità komparabbli għal pilloli sħaħ fir-rigward ta’ AUC u Cmax għal ticagrelor u l-metabolit attiv. Espożizzjoni inizjali (0.5 u 1 siegħa wara d-doża) minn pilloli ticagrelor imfarrka imħallta fl-ilma, kienet ogħla meta mqabbla ma’ pilloli sħaħ, bi profil ta’ konċentrazzjoni ġeneralment identiku minn hemm ’il quddiem (2 sa 48 siegħa).

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ ticagrelor huwa 87.5 l. Ticagrelor ul-metabolit attiv jeħlu b’mod estensiv mal-proteina fil-plażma tal-bniedem (>99.0%).

Bijotrasformazzjoni

CYP3A4 huwa l-enzima maġġuri responsabbli għal metaboliżmu ta’ ticagrelor u l-formazzjoni tal- metabolit attiv u l-interazzjonijiet tagħhom ma’ sottostrati oħra ta’ CYP3A ivarjaw minn attivazzjoni għal inibizzjoni.

Il-metabolit ewlieni ta’ ticagrelor huwa AR-C124910XX, li huwa attiv ukoll hekk kif stmat bit-twaħħil tiegħu mar-riċettur-ADP P2Y12tal-plejtlets in vitro. L-esponiment sistematiku għall-metabolit attiv huwa madwar 30-40% ta’ dak miksub għal ticagrelor.

Eliminazzjoni

Il-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ ticagrelor huwa permezz ta’ metaboliżmu mill-fwied. Meta jingħata ticagrelor radjutikkettat, il-medja tar-radjuattività rkuprata hija madwar 84% (57.8% fl- ippurgar, 26.5% fl-awrina). L-irkupru ta’ ticagrelor u l-metabolit attiv fl-awrina kienu t-tnejn anqas minn 1% tad-doża. Il-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni tal-metabolit attiv huwa x’aktarx mis-sekrezzjoni tal-marrara. Il-medja tat-t1/2 kienet madwar 7 sigħat għal ticagrelor u 8.5 sigħat għal metabolit attiv.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Esponimenti ogħla għal ticagrelor (madwar 25% għal Cmax kif ukoll għall-AUC) u l-metabolit attiv dehru fl-anzjani (≥ 75 sena) pazjenti ACS meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar permezz ta’ analiżi

farmakokinetika tal-popolazzjoni. Dawn id-differenzi mhumiex meqjusa klinikament sinifikanti (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Ticagrelor ma kienx evalwat fil-popolazzjoni pedjatrika (ara sezzjoni 4.2 u 5.1).

Sess

Esponimenti ogħla għal ticagrelor dehru f’nisa meta mqabbla mal-irġiel. Id-differenzi mhumiex meqjusa klinikament sinifikanti.

Indeboliment renali

L-esponiment għal ticagrelor kien madwar 20% aktar baxx u l-esponiment għall-metabolit attiv kien madwar 17% ogħla f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 mL/min) imqabbel ma’ individwi b’funzjoni renali normali (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

Cmax u AUC għal ticagrelor kienu 12% u 23% ogħla f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif meta mqabbla ma’ pazjenti b’saħħithom, rispettivament, madankollu, l-effett tal-IPA ta’ ticagrelor kien simili bejn iż-żewġ gruppi. L-ebda aġġustament fid-doża mhuwa meħtieġa għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif. Ticagrelor ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever u m’hemm ebda informazzjoni farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat. F’pazjenti li kellhom żieda moderata jew severa f’wieħed jew iktar mit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi, il-konċentrazzjonijiet ta’ ticagrelor fil-plażma kienu bħala medja simili jew ftit ogħla meta mqabbel ma’ dawk mingħajr żidiet fil-linja bażi. Mhuwa rrakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Razza

Pazjenti ta’ nisel Ażjatiku għandhom bijodisponibilità medja 39% ogħla meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkażi. Pazjenti li jidentifikaw irwieħhom bħala suwed kellhom bijodisponibilità 18% aktar baxxa għal ticagrelor meta mqabbla mal-pazjenti Kawkażi, fi studji ta’ farmakoloġija klinika, l-esponiment (Cmax u AUC) għal ticagrelor f’individwi Ġappuniżi kienet madwar 40% (20% wara li taġġusta għall- piż tal-ġisem) ogħla meta mqabbel ma’ dak fil-Kawkażi. L-esponiment f’pazjenti awtoidentifikati bħala Ispaniċi jew Latini kien simili ta’ dik fil-Kawkażi.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi individwali, effett tossiku fuq il-ġeni ma wera l-ebda riskju inaċċettabli ta’ effetti avversi għal bnedmin.

Irritazzjoni gastro-intestinali kienet osservata fi speċi varji t’ annimali b’livelli t’esponiment klinikament relevanti (ara sezzjoni 4.8).

Fil-firien femminili, ticagrelor b’doża għolja wera żieda fil-frekwenza ta’ tumuri fl-utru (adenokarċenomas) u żieda fil-frekenza ta’ adenomas epatiċi. Il-mekkaniżmu tat-tumuri tal-utru huwa x’aktarx żbilanċ ormonali li jista’ jwassal għal tumuri fil-firien. Il-mekkaniżmu għall-adenomas epatiċi huwa x’aktarx minħabba l-induzzjoni ta’ enzima speċifika għall-gerriema fil-fwied. Għalhekk, is- sejbiet dwar kanċeroġeniċità huma meqjusa mhux rilevanti għall-bnedmin.

Fil-firien anomaliji żgħar tal-iżvilupp dehru b’dożi tossiċi għall-omm (marġini ta’ sigurtà ta’ 5.1). Fil- fniek, il-maturità epatika u l-iżvilupp skeletrali ittardjaw bi ftit fil feti fil-fniek femminili b’dożi għolja li ma kkawżawx tossiċità għall-omm (marġini ta’ sigurtà ta’ 4.5).

Studji fil-firien u fniek urew tossiċità fis-sistema riproduttiva, biż-żieda fil-piż tal-ġisem tal-omm kemmxejn imnaqqsa u tnaqqis ta’ soppravivenza tal-wild u tal-piż mat-twelid, bi tkabbir ritardat. Ticagrelor ikkawża ċikli irregolari (fil-parti l-kbira itwal) fil-firien femminili, iżda ma kellux effett fuq il-fertilità b’mod ġenerali fil-firien maskili u femminili. Studji ta’ farmakokinetika li saru b’ticagrelor

radjutikkettat urew li s-sustanza oriġinali u l-metaboli tagħha joħorġu mal-ħalib tal-firien (ara sezzjoni 4.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Mannitol (E421)

Calcium hydrogen phosphate dihydrate

Magnesium stearate (E470b)

Sodium starch glycolate tip A

Hydroxypropyl-cellulose (E463)

Kisja tal-pillola

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide black (E172)

Iron oxide red (E172)

Macrogol 400

Hypromellose (E464)

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Tliet snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji trasparenti (b’simboli tax-xemx/qamar) ta’ 10 pilloli tal-PVC-PVDC/Al; kartun ta’ 60 pillola (6 folji) u 180 pillola (18-il folja).

Folji trasparenti bil-ġranet (b’simboli tax-xemx/qamar) ta’ 14-il pillola tal-PVC-PVDC/Al f’kartun ta’ 14-il pillola (folja 1), 56 pillola (4 folji), u 168 pillola (12-il folja).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

L-Isvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/655/001-007-011

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID tal-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 03 ta’ Diċembru 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 17 Lulju 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Brilique 90 mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 90 mg ticagrelor

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pilloli tondi, konvessi miż-żewġ naħat, sofor immarkati b’‘90’ fuq ‘T’ minn naħa waħda u lixxi fuq in- naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Brilique, mogħti ma’ acetylsalicylic acid (ASA), huwa indikat għall-prevenzjoni ta’ każijiet aterotrombotiċi f’pazjenti adulti

-b’sindromi akuti koronarji (ACS) jew

-storja ta’ infart mijokardijaku (MI) u riskju għoli ta’ żvilupp ta’ avveniment aterotrombotiku (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Pazjenti li qed jieħdu Brilique għandhom jieħdu wkoll doża ta’ manteniment baxxa ta’ kuljum ta’ ASA ta’ 75 sa 150 mg, sakemm mhux speċifikament kontraindikata.

Sindromi koronarji akuti

Il-kura bi Brilique għandha tinbeda b’doża waħda tal-bidu ta’ 180 mg (żewġ pilloli ta’ 90 mg) u imbagħad għandha titkompla b’90 mg darbtejn kuljum. Il-kura bi Brilique 90 mg darbtejn kuljum hija rrakkomandata għal 12-il xahar f’pazjenti ACS sakemm it-twaqqif ikun indikat klinikament (ara sezzjoni 5.1).

Storja ta’ infart mijokardijaku

Brilique 60 mg darbtejn kuljum hija d-doża rrakkomandata meta tkun meħtieġa kura estiża għal pazjenti bi storja ta’ MI ta’ mill-inqas sena u b’riskju għoli ta’ avveniment aterotrombotiku (ara sezzjoni 5.1). Il-kura tista’ tinbeda mingħajr interruzzjoni bħala terapija ta’ kontinwazzjoni wara l-kura inizjali ta’ sena bi Brilique 90 mg jew terapija oħra b’inibitur tar-riċettur ta’ adenosine diphosphate (Adenosine Diphosphate, ADP) f’pazjenti b’ACS b’riskju għoli ta’ episodju aterotrombotiku. Il-kura tista’ tinbeda wkoll sa sentejn wara l-MI, jew fi żmien sena wara li titwaqqaf il-kura b’inibitur tar- riċettur ADP preċedenti. Teżisti dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà ta’ ticagrelor wara 3 snin ta’ kura estiża.

Jekk ikun hemm bżonn ta’ qlib, l-ewwel doża ta’ Brilique għandha tingħata 24 siegħa wara l-aħħar doża tal-mediċini l-oħra kontra l-plejtlits.

Doża maqbuża

Twaqqif perjodiku tal-kura għandu jiġi evitat. Pazjent li jaqbeż doża ta’ Brilique għandu jieħu biss pillola waħda (id-doża li jkun imisshom) fil-ħin li jkun imiss.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2). M’hemmx tagħrif dwar il-kura f’pazjenti fuq dijaliżi tal-kliewi u ghalhekk ticagrelor mhux rakkomandat f’dawn il-pazjenti.

Indeboliment tal-fwied

Ticagrelor ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever u l-użu tiegħu f’dawn il-pazjenti huwa għaldaqstant kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Hemm disponibbli biss informazzjoni limitata f’pazjenti b’indoboliment tal-fwied moderat. Mhuwiex rakkomandat aġġustament fid-doża, iżda ticagrelor għandu jintuża b’attenzjoni (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2) M’hu meħtieġ l-ebda aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ticagrelor fit-tfal taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Ma hemmx dejta disponibbli

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għal użu orali. Brilique jista’ jingħata mal-ikel jew mingħajr ikel. Għal pazjenti li ma jistgħux jibilgħu il-pillola sħiħa/pilloli sħaħ, il-pilloli jistgħu jitfarrku fi trab fin u jistgħu jitħalltu ma’ nofs tazza ilma u jinxtorbu minnufih. It-tazza għandha titlaħlaħ b’nofs tazza oħra ta’ ilma u l-kontenut għandu jinxtorob. It-taħlita tista’ tingħata permezz ta’ tubu nasogastriku (CH8 jew akbar). Huwa importanti li t-tubu nasogastriku jiġi flaxxjat sewwa bl-ilma wara l-għoti tat-taħlita.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 (ara sezzjoni 4.8).

Fsada patoloġika attiva.

Storja ta’ emorraġija fil-kranju (ara sezzjoni 4.8).

Indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2).

Meta ticagrelor jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż, ketoconazole, clarithromycin, nefozodone, ritonavir u atazanavir), dan jista’ jwassal għal żieda sostanzjali fl- esponiment għal ticagrelor (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Riskju ta’ fsada

L-użu ta’ ticagrelor f’pazjenti li jkun magħruf li jkollhom riskju akbar ta’ fsada għandu jitqies kontra l- benefiċċju li jkollu biex jiġu evitati każijiet aterotrombotiċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Jekk ikun indikat b’mod kliniku, ticagrelor għandu jintuża b’kawtela fil-gruppi ta’ pazjenti li ġejjin:

Pazjenti b’tendenza li jkollhom fsada (eż. minħabba trawma riċenti, operazzjoni riċenti, disturbi ta’ koagulazzjoni, fsada gastro-intestinali attiva jew riċenti). L-użu ta’ ticagrelor huwa kontra- indikat f’pazjenti bi fsada patoloġika attiva, f’dawk li fil-passat kellhom emorraġija fil-kranju, u f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li fl-istess ħin ikunu qed jingħataw prodotti mediċinali li jistgħu jżidu r-riskju ta’ fsada (eż. mediċini kontra l-infjammazzjoni li mhumiex sterojdi (NSAIDs), antikoagulanti orali u/jew fibrinolitiċi fi żmien 24 siegħa minn meta tkun ittieħdet id-doża ta’ ticagrelor).

It-trasfużjoni tal-plejtlets ma reġġgħetx lura l-effett ta’ kontra l-plejtlets ta’ ticagrelor f’voluntiera b’saħħithom u mhijiex probabbli li tkun ta’ benefiċċju kliniku f’pazjenti bi fsada. Minħabba li l-għoti ta’ ticagrelor ma’ desmopressin ma żiedx it-“template bleeding time”, mhux probabbli li desmopressin ikun effettiv biex jimmaniġġa każijiet ta’ fsada klinika (ara sezzjoni 4.5).

Terapija anti-fibrinolitika (aminocaproic acid jew tranexamic acid) u/jew terapija b’fattur VIIa rikombinanti jista’ jżid l-emostażi. Ticagrelor jista’ jerġa’ jinbeda wara li l-kawża tal-fsada tkun ġiet identifikata u kkontrollata.

Kirurġija

Pazjenti għandhom jingħataw parir li javżaw lit-tobba u lid-dentisti li qed jieħdu ticagrelor qabel jiskedaw xi operazzjoni u qabel ma jieħdu kwalunkwe mediċina ġdida.

Fi PLATO, il-pazjenti li kienu ser jagħmlu grafting ta’ bypass tal-arterja koronarja (CABG), ticagrelor ikkawża aktar fsada minn clopidogrel meta twaqqaf fi żmien jum 1 qabel l-operazzjoni iżda kellu rata simili ta’ fsadiet maġġuri meta mqabbel ma’ clopidogrel wara li twaqqfet it-terapija jumejn jew aktar qabel l-operazzjoni (ara sezzjoni 4.8). Jekk pazjent ikollu jagħmel operazzjoni elettiva u l-effett ta’ kontra l-plejtlets ma jkunx mixtieq, ticagrelor għandu jitwaqqaf 7 tijiem qabel l-operazzjoni (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti b’puplesija iskemika preċedenti

Pazjenti b’ACS b’puplesija iskemika jistgħu jiġu kkurati bi ticagrelor għal sa 12-il xahar (studju PLATO).

F’PEGASUS, il-pazjenti bi storja ta’ MI b’puplesija iskemika preċedenti ma kinux inklużi. Għalhekk, fin-nuqqas ta’ dejta, kura ta’ iktar minn sena mhijiex rakkomandata f’dawn il-pazjenti.

Indeboliment tal-fwied

L-użu ta’ ticagrelor huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Hemm esperjenza limitata b’ticagrelor f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat, għalhekk, hija rrakkomandata l-kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti li għandhom riskju li jkollhom każijiet bradikardijaċi

Minħabba li dehru pawżi ventrikolari li fil-parti l-kbira kienu mingħajr sintomi fi studju kliniku li sar aktar kmieni, pazjenti b’riskju ogħla ta’ każijiet ta’ bradikardija (eż. pazjenti mingħajr pacemaker li għandhom sindrome ta’ sinus marid, blokk tal-AV tat-tieni jew tielet grad jew sinkope relatata mal- bradikardija) kienu esklużi mill-istudji ewlenin li evalwaw is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ticagrelor. Għalhekk, minħabba l-esperjenza klinika limitata, ticagrelor għandu jintuża b’kawtela f’dawn il- pazjenti (ara sezzjoni 5.1).

Barra minn hekk, għandha tingħata attenzjoni meta ticagrelor jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufin li jinduċu bradikardja. Madankollu l-ebda evidenza ta’ reazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti ma kienet osservata fil-prova PLATO wara l-għoti flimkien ma’ prodott mediċinali wieħed jew aktar magħrufin li jinduċu bradikardija (eż, 96% imblokkaturi beta, 33% imblokkaturi tal-kanal tal-kalċju diltiazem u verapamil, u 4% digoxin) (ara sezzjoni 4.5).

Waqt il-fergħa tal-istudju Holter fi PLATO, aktar pazjenti kellhom pawżi ventrikulari ta’ >3 sekondi b’ticagrelor milli bi clopidogrel waqt il-fażi akuta tal-ACS tagħhom. Iż-żieda fil-pawżi ventrikulari li tkejlet b’Holter b’ticagrelor kienet ogħla f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb kronika (CHF) milli fil- popolazzjoni globali li kienet qed tiġi studjata waqt il-fażi akuta tal-ACS, iżda mhux wara xahar b’ticagrelor jew imqabbel ma’ clopidogrel. Ma kienx hemm konsegwenzi kliniċi avversi assoċjati ma’ dan l-iżbilanċ (inkluż sinkope jew it-tqegħid ta’ pejsmejker) f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti (ara sezzjoni 5.1).

Dispnea

Dispnea kienet irrapportata f’pazjenti kkurati b’ticagrelor. Ġeneralment, id-dispnea jkollha intensità ħafifa sa moderata u ta’ spiss tgħaddi mingħajr ma jkun hemm bżonn li titwaqqaf il-kura. Il-pazjenti

b’ażma/mard pulmonari ostruttiv kroniku (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) jista’ jkollhom żieda fir-riskju assolut li jaqbadhom dispnea b’ticagrelor. Ticagrelor għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ ażżma u/jew COPD. Il-mekkaniżmu ma kienx spjegat. Jekk pazjent jirrapporta dispnea għall-ewwel darba, li ddum jew taggrava, din għandha tiġi investigata b’mod komplut u jekk ma jkunux jistgħu jittollerawha, il-kura b’ticagrelor għandha titwaqqaf. Għal iktar dettalji ara sezzjoni 4.8.

Elevazzjonijiet tal-krejatinina

Il-livelli tal-krejatinina jistgħu jiżdiedu waqt il-kura b’ticagrelor. Il-mekkaniżmu ma kienx spjegat. Il- funzjoni renali għandha tiġi ċċekkjata skont prattika medika ta’ rutina. F’pazjenti b’ACS, huwa rrakkomandat li l-funzjoni renali tiġi ċċekkjata wkoll wara xahar li tinbeda l-kura b’ticagrelor, b’attenzjoni speċjali għall-pazjenti ta’ aktar minn 75 sena, pazjenti b’indeboliment renali moderat/qawwi u dawk li qed jieħdu kura flimkien b’imblokkatur tar-riċettur tal-angiotensin (Angiotensin Receptor Blocker, ARB).

Żieda fil-uric acid

Tista’ sseħħ iperuriċemija waqt il-kura b’ticagrelor (ara sezzjoni 4.8). Hija rrakkomandata l-kawtela meta jingħata ticagrelor f’pazjenti bi storja ta’ iperuriċemija jew artrite tal-gotta. Bħala miżura ta’ prekawzjoni, l-użu ta’ ticagrelor f’pazjenti b’nefropatija ta’ uric acid mhuwiex rakkomandat.

Oħrajn

Mir-relazzjoni li dehret fi PLATO bejn id-doża ta’ manteniment ASA u l-effikaċja relattiva ta’ ticagrelor meta mqabbel ma’ clopidogrel, l-għoti ta’ ticagrelor fl-istess ħin ma’ doża ta’ manteniment għolja ta’ ASA (>300 mg) mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 5.1).

Twaqqif prematur

It-twaqqif prematur ta’ kwalunkwe terapija kontra l-plejtlets, inkluż Brilique, jista’ jwassal f’żieda ta’ riskju ta’ mewt kardjovaskulari (CV), jew MI minħabba l-marda tal-pazjent. It-twaqqif prematur tal- kura għandu jiġi evitat.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ticagrelor huwa primarjament sottostrat ta’ CYP3A4 u inibitur ħafif ta’ CYP3A4. Ticagrelor huwa wkoll sottostrat ta’ P-glycoprotein (P-gp) u inibitur dgħajjef ta’ P-gP u jista’ jżid l-esponiment ghas- sottostrati ta’ P-gP.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq ticagrelor

Prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP3A4

Inibituri ta’ CYP3A4

Inibituri qawwija ta’ CYP3A4 – L-għoti ta’ ketoconazole ma’ ticagelor żied is-Cmax u l-AUC ta’ ticagrelor b’2.4 u 7.3 drabi, rispettivament. Is-Cmax u l-AUC tal-metabolit attiv tnaqqsu b’89% u b’56% rsipettivament. Inibituri oħra qawwija ta’ CYP3A4 (clarithromycin, nefazadone, ritonavir, u azatanavir) huma mistennija li jkollhom effetti simili u għalhekk l-użu ta’ inibituri qawwija ta ’ CYP3A4 flimkien ma’ ticagrelor huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Inibituri moderati ta’ CYP3A4 - L-għoti f’daqqa ta’ diltiazem ma’ ticagrelor żied is-Cmax ta’ ticagrelor b’69% u l-AUC b’2.7 drabi u naqsu s-Cmax tal-metabolit attiv bi 38% u l-AUC ma nbidilx. Ma kienx hemm effett ta’ ticagrelor fuq il-livelli fil-plażma ta’ diltiazem. Inibituri moderati oħrajn ta’ CYP3A4 (eż amprenavir, aprepitant, erythromycin u fluconazole) ikunu mistennija li jkollhom effett simili u jistgħu jingħataw ukoll ma’ ticagrelor.

Indutturi ta’ CYP3A

L-għoti ta’ rifampicin ma’ ticagrelor naqqas is-Cmax u l-AUC bi 73% u b’86% rispettivament. Is-Cmax tal-metabolit attiv ma nbidilx u l-AUC naqas b’46% rispettivament. Indutturi oħrajn ta’ CYP3A (eż. phenytoin, carbamazepine u phenobarbital) ikunu mistennija li jnaqqsu l-esponiment għal ticagrelor

ukoll. L-għoti ta’ ticagrelor f’daqqa ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A jista’ jnaqqas l-esponiment u l- effikaċja ta’ ticagrelor u għalhekk l-użu tagħhom flimkien ma’ ticagrelor huwa skoraġġut.

Cyclosporine (inibitur ta’ P-gp u CYP3A)

L-għoti flimkien ta’ cyclosporine (600 mg) ma’ ticagrelor żied ticagrelor Cmax u AUC daqs 2.3 drabi u 2.8 drabi, rispettivament. L-AUC tal-metabolit attiv żdiedet bi 32% u s-Cmax naqas bi 15% fil-preżenza ta’ cyclosporine.

Ma hemm ebda dejta disponibbli dwar l-użu ta’ ticagrelor flimkien ma’ sustanzi attivi oħrajn li huma inibituri qawwijin ta’ P-gp u inibituri moderati ta’ CYP3A4 (e.g. verapamil, quinidine) li jistgħu wkoll iżidu l-esponiment għal ticagrelor. Jekk l-assoċjazzjoni ma tistax tiġi evitata, l-użu flimkien tagħhom għandu jsir b’kawtela.

Oħrajn

Studji dwar interazzjoni farmakoloġika klinika wrew li l-għotja ta’ ticagrelor ma’ heparin, enoxaparin u ASA jew desmopressin ma kellha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ ticagrelor jew il-metabolit attiv tiegħu jew fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlets ikkawżata mill-ADP meta mqabbla ma’ ticagrelor waħdu. Jekk ikun indikat b’mod kliniku, mediċini li jibdlu l-emostasi għandhom jintużaw b’kawtela f’daqqa ma’ ticagrelor.

Ġiet osservata żieda ta’ darbtejn aktar tal-espożizzjoni ta’ ticagrelor wara l-konsum ta’ kuljum ta’ kwantitajiet kbar ta’ meraq tal-grejpfrut (3 x 200 ml). Dan id-daqs taż-żieda fl-espożizzjoni mhux mistenni li jkun klinikament rilevanti għall-parti l-kbira tal-pazjenti.

Effetti ta’ ticagrelor fuq prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali metabolizzati b’CYP3A4

Simvastatin L-għoti ta’ ticagrelor flimkien ma’ simvastatin żied is-Cmax ta’ simvastatin b’81% u l-AUC b’56% u żied is-Cmax tal-aċidu ta’ simvastatin b’64% u l-AUC b’52% b’xi wħud miż- żidiet individwali jiżdiedu bid-doppju jew bi 3 darbiet. L-għoti ta’ ticagrelor ma’ dożi ta’ simvastatin ogħla minn 40 mg kuljum jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi ta’ simvastatin u għandha titqies mal-benefiċċji li jista’ jkollu. Ma kienx hemm effett ta’ simvastatin fuq il-livelli fil-plażma ta’ ticagrelor. Ticagrelor jista’ jkollu effett simili fuq lovastatin. L-użu ta’ ticagrelor f’daqqa ma’ dożi ta’ simvastatin jew lovastatin ogħla minn 40 mg mhux rakkomandat.

Atorvastatin L-għoti ta’ atorvastatin u ticagrelor żied is-Cmax tal-aċidu ta’ atorvastatin bi 23% u l-AUC b’36%. Żidiet simili fl-AUC u s-Cmax dehru għal metaboli kollha tal-aċidu ta’ atorvastatin. Dawn iż-żidiet mhumiex meqjusin klinikament sinifikanti.

Effett simili fuq statins oħrajn metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 ma jistax jiġi eskluż. Pazjenti fi PLATO li kienu qed jirċievu ticagrelor ħadu varjetà ta’ statins, àmingħajr tħassib dwar assoċjazzjoni mas-sigurtà tal-istatin fost 93% tal-grupp PLATO li kienu qed jieħdu dawn il- prodotti mediċinali.

Ticagrelor huwa inibitur ħafif ta’ CYP3A4. L-għoti f’daqqa ta’ ticagrelor ma’ sottostrati ta’ CYP3A4 b’indiċi terapewtiċi dojoq (i.e. cisapride jew alkalojdi ergot) mhux rakkomandat, minħabba li ticagrelor jista’ jżid l-esponiment ta’ dawn il-mediċini.

Sottostrati ta’ P-gP (inkluż digoxin, cyclosporine)

L-għoti flimkien ma’ ticagrelor żied is-Cmax ta’ digoxin b’75% u l-AUC b’28%. Il-medja tal-aktar livelli baxxi ta’ digoxin żdiedu b’madwar 30% meta ngħataw ma’ ticagrelor b’xi żidiet massimi individwali laħqu d-doppju. Fil-preżenza ta’ digoxin, is-Cmax u l-AUC ta’ ticagrelor u l-metabolit attiv tiegħu ma kinux affettwati. Għalhekk, huwa rrakkomandat monitoraġġ xieraq kliniku u/jew tal- laboratorju meta jkunu qed jingħataw prodotti mediċinali dipendenti mill-P-gP b’indiċi terapewtiku dejjaq bħal digoxin flimkien ma’ ticagrelor.

Ma kien hemm ebda effett ta’ ticagrelor fuq il-livelli ta’ cyclosporine fid-demm. L-effett ta’ ticagrelor fuq substrati ta’ P-gp oħrajn ma ġiex studjat.

Prodotti mediċinali metabolizzati min CYP2C9

L-għoti ta’ ticagrelor ma’ tolbutamide ma kkawża l-ebda bidla tal-livelli fil-plażma tal-ebda wieħed mill-prodotti mediċinali, li jissuġġerixxi li ticagrelor mhuwiex inibitur ta’ CYP2C9 u mhux probabbli li jibdel il-metaboliżmu medjat mis-CYP2C9 ta’ prodotti mediċinali bħal warfarina u tolbutamide.

Kontraċettivi orali

L-għoti flimkien ta’ ticagrelor u levonorgestrel u ethinyl estradiol żied l-esponiment għal ethinyl estradiol b’madwar 20% iżda ma bidilx il-farmakokinetika ta’ levonorgestrel. Mhux mistenni xi effett ta’ rilevanza klinika fuq l-effikaċja tal-kontraċettiv orali meta levonorgestrel u ethinyl estradiol jingħataw flimkien ma’ ticagrelor.

Mediċini magħrufa li jikkawżaw bradikardija

Minħabba osservazzjonijiet ta’ pawżi ventrikulari u bradikardija l-aktar asintomatiċi, għandha tingħata kawtela meta ticagrelor jingħata flimkien ma’ mediċini magħrufa li jikkawżaw bradikardija (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, m’hemmx evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti fi provi PLATO wara li ingħata flimkien ma mediċina waħda jew aktar magħrufa li jikkawżaw bradikardija (eż. 96% imblukkaturi beta, 33% imblukkaturi tal-kanal tal-calcium diltiazem u verapamil, u 4% digoxin).

Terapija oħra fl-istess ħin

Fi studji kliniċi, ticagrelor ingħata ta’ spiss ma’ ASA, inibituri tal-pompi tal-protoni, statins, imblukkaturi tal-beta, inibituri tal-angiotensin converting enzyme (ACE) u inblukkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin hekk kif kien meħtieġ għall-kundizzjonijiet l-oħra li kienu jsofru minnhom għal żmien twil kif ukoll heparin, heparin ta’ piż molekulari baxx u inibituri GpIIb/IIIa minn ġol vina għal perijodi qosra (ara sezzjoni 5.1). Ma deherx li kien hemm evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti b’dawn il-prodotti mediċinali.

L-għoti ta’ ticagrelor ma’ heparin, enoxaparin jew desmopressin ma kellu l-ebda effett fuq il-ħin ta’ thromboplastin parzjali attivat (aPPT), ħin ta’ koagulazzjoni attivat (ACT) jew assaġġi ta’ fattur Xa. Iżda, minħabba li jista’ jkun hemm interazzjonijiet farmakodinamiċi, għandha tingħata kawtela meta ticagrelor jingħata f’daqqa ma’ mediċini magħrufa li jibdlu l-emostasi.

Minħabba rapporti ta’ abnormalitajiet ta’ fsada fil-ġilda b’SSRIs (eż. paroxetine, sertraline u citalopram) hija rrakkomandata l-kawtela meta jingħataw ma’ ticagrelor għax jista jiżdied ir-riskju ta’ fsada.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw mezzi ta’ kontraċezzjoni effettivi biex jevitaw li joħorġu tqal waqt terapija bi ticagrelor.

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ ticagrelor f’nisa waqt it-tqala. Studji fl- annimali kellhom tossiċità fis-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ticagrelor mhux rakkomandat waqt it tqala.

Treddigħ

Dejta farmakodinamika/tossikoloġika fl-annimali urew li ticagrelor u l-metaboliti tiegħu joħorġu mal- ħalib (ara sezzjoni 5.3). Riskju għat-trabi tat-twelid/trabi ma jistax jiġi eskluż. Trid tittieħed deċiżjoni dwar jekk għandux jitwaqqaf it-treddigħ jew titwaqqafx it-terapija b’ticagrelor billi jitqiesu l- benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

Ticagrelor ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità ta’ annimali maskili jew femminili (ara sezzjoni 5.3)

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ticagrelor m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Matul il-kura b’ticagrelor, ġew irrapportati sturdament u konfużjoni. Għalhekk, il-pazjenti li jesperjenzaw dawn is- sintomi għandhom joqogħdu attenti meta jsuqu jew iħaddmu magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ ticagrelor ġie evalwat f’żewġ provi kliniċi kbar ta’ fażi 3 (PLATO u PEGASUS) li kienu jinkludu iktar minn 39,000 pazjent (ara sezzjoni 5.1).

Fi PLATO, il-pazjenti fuq ticagrelor kellhom inċidenza ogħla ta’ twaqqif minħabba meta mqabbel ma dawk fuq clopidogrel minħabba avvenimenti avversi (7.4% vs. 5.4%). F’PEGASUS, il-pazjenti fuq ticagrelor kellhom inċidenza ta’ twaqqif ogħla minħabba avvenimenti avversi meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha (16.1% għal ticagrelor 60 mg b’ASA vs. 8.5% għal terapija ASA waħedha). L- iktar reazzjonijiet avversi rrapportati b’mod komuni f’pazjenti kkurati b’ticagrelor kienu fsada u dispnea (ara sezzjoni 4.4).

Lista tabulata reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu identifikati wara studji jew ġew irrapportati wara l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’ticagrelor (Tabella 1).

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati mis-Sistema tal-Klassifika tal-Organi (SOC) ta’ MedDRA. Fi ħdan kull SOC, ir-reazzjonijiet avversi huma kklassifikati skont il-kategorija ta’ frekwenza u ppreżentati skont is-serjetà tagħhom. Il-kategoriji tal-frekwenza huma definiti skont il-konvenzjonijiet li ġejjin: Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa 1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa 1/100), rari (≥1/10,000 sa 1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mid-dejta disponibbli).

Tabella 1 – Reazzjonijiet avversi skont il-frekwenza u s-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC)

SOC

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

 

 

 

Neoplażmi beninni,

 

 

Fsada tat-tumuria

malinni u dawk mhux

 

 

 

speċifikati (inklużi

 

 

 

ċesti u polipi)

 

 

 

Disturbi tad-demm u

Fsada b’disturbi fid-

 

 

tas-sistema limfatika

demmb

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Sensittività eċċessiva

immuni

 

 

inkluż anġjoedemac

 

 

 

 

Disturbi fil-

Iperuriċemijad

Gotta/Artrite tal-Gotta

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

Konfużjoni

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Sturdament,

Emorraġija mill-moħħ

nervuża

 

Sinkope, Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Emorraġija mill-

 

 

 

għajnejne

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

 

Vertigo

Emorraġija mill-

fis-sistema labirintika

 

 

widnejn

 

 

 

 

SOC

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni baxxa

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Dispnea

Fsada mis-sistema

 

toraċiċi u medjastinali

 

respiratorjaf

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

 

Emorriġija

Emorraġija

intestinali

 

gastrointestinalig,

retroperitonali

 

 

Dijarea, Dardir,

 

 

 

Dispnea, Stitikezza

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Fsada minn taħt il-

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

ġilda jew mill-ġildah,

 

 

 

Raxx, Ħakk

 

Disturbi muskolu-

 

 

Fsada mill-muskolii

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

 

konnettivi

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u

 

Fsada mill-passaġġ tal-

 

fis-sistema urinarja

 

apparat tal-awrinaj

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Fsada mis-sistema

riproduttiva u fis-sider

 

 

riproduttivak

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fil-kreatinina

 

 

 

fid-demmd

 

 

 

 

 

Korriment,

 

Emorraġija wara

 

avvelenament u

 

operazzjoni, Fsada

 

komplikazzjonijiet ta’

 

trawmatikal

 

xi proċedura

 

 

 

aeż. fsada mill-kanċer tal-bużżieqa tal-awrin, kanċer tal-istonku, kanċer tal-kolon

beż. tendenza ikbar li titbenġel, ematoma spontanja, dijateżi emorraġika

cIdentifikati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

dFrekwenzi derivati minn osservazzjonijiet fil-laboratorju (Żidiet fl-uric acid sa >limitu ta’ fuq tan-normal mil-linja bażi taħt jew fi ħdan il-medda ta’ referenza. Żidiet fil-kreatinina ta’ >50% mil-linja bażi) u frekwenza ta’ rapporti ta’ avvenimenti avversi mhux ipproċessati.

eeż. fsada konġuntivali, mir-retina, mill-għajn

feż. epistassi, emoptisi

geż. fsada mill-ħanek, emorraġija rettali, emorraġija minn ulċera fl-istonku

heż. ekkimożi, emorraġija mill-ġilda, petekkji

ież. emartrożi, emorraġija fil-muskoli

jeż. ematurja, ċistite emorraġika

keż. emorraġija mill-vaġina, ematospermja, emorraġija wara l-menopawża

leż. kontużjoni, ematoma trawmatika, emorraġija trawmatika

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

Fsada

Sejbiet ta’ fsada fi PLATO

L-eżitu globali tar-rati ta’ fsada fl-istudju PLATO huma murija fit-Tabella 2.

Tabella 2 – Analiżi tal-avvenimenti ta’ fsada globali, stimi ta’ Kaplan-Meier wara 12-il xahar (PLATO)

 

Ticagrelor

Clopidogrel

 

 

90 mg

N=9186

valur-p*

 

darbtejn

 

 

kujum

 

 

 

N=9235

 

 

PLATO Totali Maġġuri

11.6

11.2

0.4336

PLATO Maġġuri Fatali/Ta’ theddida għall-ħajja

5.8

5.8

0.6988

 

 

 

 

Mhux-CABG PLATO Maġġuri

4.5

3.8

0.0264

Mhux-Proċedurali PLATO Maġġuri

3.1

2.3

0.0058

PLATO Totali Maġġuri + Minuri

16.1

14.6

0.0084

Mhux-Proċedurali PLATO Maġġuri + Minuri

5.9

4.3

0.0001

TIMI-definit Maġġuri

7.9

7.7

0.5669

 

 

 

 

TIMI-definit Maġġuri + Minuri

11.4

10.9

0.3272

 

 

 

 

Definizzjonijiet tal-Kategorija ta’ Fsada:

Maġġuri Fatali/Fsada ta’ theddida għall-ħajja: Klinikament viżibbli bi tnaqqis ta’ >50 g/L tal-emoglobina jew ≥4 unitajiet ta’ ċelloli ħomor trasfużi; jew fatali; jew ġol-kranju; jew ġol-perikardju b’tamponaġġ kardijaku; jew b’xokk ipovolimiku jew pressjoni baxxa severa li teħtieġ pressors jew operazzjoni.

Maġġuri Oħrajn: Klinikament viżibbli bi tnaqqis ta’ 30-50 g/L tal-emoglobina jew trasfużjoni ta’ 2-3 unitajiet ta’ ċelloli ħomor; jew li jikkawża diżabbiltà sinifikanti.

Fsada Minuri: Teħtieġ intervent mediku biex titwaqqaf jew tikkura l-fsada.

Fsada TIMI Maġġuri: Klinikament viżibbli bi tnaqqis ta’ >50 g/L tal-emoglobina jew fsada ġol-kranju. Fsada TIMI Minuri: Klinikament viżibbli bu tnaqqis ta’ 30-50 g/L tal-emoglobina.

*valur-p ikkalkolat mill-mudell ta’ perikli proporzjonali ta’ CoX b’grupp ta’ kura bħala l-varjabbli ta’ spjegazzjoni biss.

Ticagrelor u clopidogrel fl-istudju PLATO ma kellhomx rati differenti ta’ fsada Fatali Maġġuri/Ta’ theddida għall-ħajja, Fsada PLATO Maġġuri totali, fsada TIMI Maġġuri, jew fsada TIMI Minuri (Tabella 3). Madankollu, kien hemm iktar fsada PLATO Maġġuri + Minuri kkombinata ma’ ticagrelor meta mqabbel ma’ clopidogrel. Numru żgħir ta’ pazjenti fl-istudju PLATO kellhom fsadiet fatali:

20 (0.2%) għal ticagrelor u 23 (0.3%) għal clopidogrel (ara sezzjoni 4.4).

L-età, is-sess, il-piż, ir-razza, ir-reġjun ġeografiku, il-kundizzjonijiet konkomitanti, it-terapiji konkomitanti, il-passat mediku, inkluż attakk ta’ puplesija jew attakk iskemiku temporanju, kollha kemm huma ma setgħux ibassru la fsada globali u lanqas fsada Maġġuri PLATO mhux relatata mal- proċedura. Għalhekk l-ebda grupp partikolari ma kien identifikat li jkollu riskju għal kwalunkwe tip ta’ fsada.

Fsada relatata mas-CABG:

Fi PLATO, 42% tal-1584 pazjent (12% tal-koorti) li għamlu operazzjoni CABG kellhom Fsada PLATO Fatali Maġġuri/Ta’ theddida għall-ħajja bl-ebda differenza bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura. Fsada fatali tas-CABG seħħet f’6 pazjenti f’kull grupp ta’ kura (ara sezzjoni 4.4).

Fsada mhux relatata mas-CABG u fsada mhux relatata mal-proċedura:

Ticagrelor u clopidogrel ma kienux differenti fil-fsada mhux relatata mas-CABG PLATO – definita Fsada Maġġuri Fatali/Ta’ theddida għall-ħajja, iżda dik definita-PLATO Maġġuri Totali, TIMI Maġġuri, u TIMI Minuri + Minuri kienu iktar komuni b’ticagrelor. B’mod simili, meta tneħħi l-fsadiet kollha relatati mal-proċedura, kien hemm aktar fsada b’ticagrelor milli b’clopidogrel (Tabella 3). It- twaqqif tal-kura minħabba fsada mhux relatata mal-proċedura kienet aktar komuni għal ticagrelor (2.9%) milli għal clopidogrel (1.2%; p<0.001).

Fsada ġol-kranju:

Kien hemm iktar każijiet ta’ fsada ġol-kranju mhux minħabba l-proċedura b’ticagrelor (n=27 każ f’26 pazjent, 0.3%) milli b’clopidogrel (n=14-il każ ta’ fsada, 0.2%), li minnhom 11-il każ ta’ fsada b’ticagrelor u każ wieħed bi clopidogrel kienu fatali. Ma kienx hemm differenza fin-numru globali ta’ każijiet fatali ta’ fsada.

Sejbiet ta’ fsada f’PEGASUS

L-eżiti globali ta’ avvenimenti ta’ fsada fl-istudju PEGASUS huma murija fit-Tabella 5.

Tabella 3 – Analiżi tal-avvenimenti globali ta’ fsada, stimi ta’ Kaplan-Meier wara 36 xahar (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg darbtejn ASA waħdu

 

kuljum + ASA

N=6996

 

 

 

N=6958

 

 

 

 

 

Proporzjon

 

 

Punti ta’ Tmiem tas-Sigurtà

KM%

 

ta’ Periklu

KM%

valur-p

 

 

 

(95% CI)

 

 

Kategoriji ta’ fsada TIMI-definiti

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri

2.3

 

2.32

1.1

<0.0001

 

 

(1.68, 3.21)

 

 

 

 

 

 

 

Fatali

0.3

 

1.00

0.3

1.0000

 

 

(0.44, 2.27)

 

 

 

 

 

 

 

ICH

0.6

 

1.33

0.5

0.3130

 

 

(0.77, 2.31)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri Ieħor

1.6

 

3.61

0.5

<0.0001

 

 

(2.31, 5.65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri jew Minuri

3.4

 

2.54

1.4

<0.0001

 

 

(1.93, 3.35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri jew Minuri jew li

16.6

 

2.64

7.0

<0.0001

jeħtieġ attenzjoni medika

 

 

(2.35, 2.97)

 

 

Kategoriji ta’ PLATO-definiti

 

 

 

 

 

PLATO Maġġuri

3.5

 

2.57

1.4

<0.0001

 

 

(1.95, 3.37)

 

 

 

 

 

 

 

Fatali/Ta’ theddida għall-ħajja

2.4

 

2.38

1.1

<0.0001

 

 

(1.73, 3.26)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO Maġġuri Ieħor

1.1

 

3.37

0.3

<0.0001

 

 

(1.95, 5.83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO Maġġuri jew Minuri

15.2

 

2.71

6.2

<0.0001

 

 

(2.40, 3.08)

 

 

 

 

 

 

 

Definizzjonijiet tal-kategoriji ta’ fsada:

TIMI Maġġuri: Fsada fatali, JEW kwalunkwe fsada ġol-kranju, JEW sinjali klinikament evidenti ta’ emorraġija assoċjata ma’ tnaqqis fl-emoglobina (Hgb) ta’ ≥50 g/L, jew meta l-Hgb mhijiex disponibbli, tnaqqis fl-ematokrit (Hct) ta’ 15%. Fatali: Avveniment ta’ fsada li jwassal direttament għal mewt fi żmien 7 ijiem.

ICH:. Emorraġija ġol-kranju.

TIMI Maġġuri Ieħor: Fsada TIMI mhux ICH Maġġuri mhux fatali.

TIMI Minuri: Klinikament Evidenti b’tnaqqis ta’ 30-50 g/L fl-emoglobina.

TIMI Li Jeħtieġ attenzjoni medika: Li jeħtieġ intervent, JEW li jwassal għal rikoveru l-isptar, JEW li jwassal għal evalwazzjoni.

PLATO Maġġuri Fatali/ta’ theddida għall-ħajja: Fsada fatali, JEW kwalunkwe fsada ġol-moħħ, ġol-perikardju b’tamponaġġ kardijaku, JEW b’xokk ipovolemiku jew pressjoni baxxa severa li teħtieġ pressors/inotropi jew kirurġija JEW klinikament evidenti b’tnaqqis ta’ >50 g/L fl-emoglobina jew ≥4 unitajiet ta’ ċelloli ħomor trasfużi.

PLATO Maġġuri Ieħor: B’diżattivazzjoni sinifikanti, JEW klinikament evidenti b’tnaqqis ta’ 30-50 g/L fl-emoglobina, JEW 2-3 unitajiet ta’ ċelloli ħomor trasfużi.

PLATO Minuri: Jeħtieġ intervent mediku biex titwaqqaf jew tiġi kkurata l-fsada.

F’PEGASUS, fsada TIMI Maġġuri għal ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum kienet ogħla għal ASA waħdu. Ma kien osservat l-ebda riskju ikbar ta’ fsada għal fsada fatali u kienet osservata biss żieda żgħira f’emorraġiji ġol-kranju, meta mqabbel ma’ terapija b’ASA waħdu. Kien hemm ftit avvenimenti ta’ fsada fatali fl-istudju, 11 (0.3%) għal ticagrelor 60 mg u 12 (0.3%) għal terapija b’ASA waħdu. Ir- riskju ikbar osservat ta’ fsada TIMI Maġġuri b’ticagrelor 60 mg kien prinċipalment minħabba frekwenza ogħla ta’ episodji ta’ fsada TIMI Oħrajn Maġġuri mmexxija minn avvenimenti fl-SOC gastrointestinali.

Mudelli ta’ fsada ikbar simili għal TIMI Maġġuri kienu osservati għall-kategoriji ta’ fsada TIMI Maġġuri jew Minuri u PLATO Maġġuri u PLATO Maġġuri jew Minuri (ara Tabella 3). It-twaqqif ta’

kura minħabba fsada kien iktar komuni b’ticagrelor 60 mg meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha (6.2% u 1.5%, rispettivament). Il-maġġoranza ta’ dawn l-episodji ta’ fsada kienu inqas severi (ikklassifikati bħala TIMI Li jeħtieġ attenzjoni medika), eż. epistassi, tbenġil u ematomi.

Il-profil ta’ fsada ta’ ticagrelor 60 mg kien konsistenti f’diversi sottogruppi ddefiniti minn qabel (eż. skont l-età, is-sess, il-piż, ir-razza, ir-reġjun ġeografiku, il-kundizzjonijiet konkomitanti, it-terapija konkomitanti, u l-passat mediku) għal avvenimenti ta’ fsada TIMI Maġġuri, TIMI Maġġuri jew Minuri u PLATO Maġġuri.

Fsada ġol-kranju:

Kienu rrapportati ICHs spontanji b’rati simili għal ticagrelor 60 mg u terapija ASA waħedha (n=13, 0.2% fiż-żewġ gruppi ta’ kura). ICHs trawmatiċi u proċedurali wrew żieda minuri b’kura ta’ ticagrelor 60 mg, (n=15, 0.2%) meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha (n=10, 0.1%). Kien hemm 6 ICHs fatali b’ticagrelor 60 mg u 5 ICHs fatali b’terapija ASA waħedha. L-inċidenza ta’ fsada ġol-kranju kienet baxxa fiż-żewġ gruppi ta’ kura minħabba l-fatturi ta’ komorbożità u ta’ riskju CV sinifikanti.

Dispnea

Dispnea, sensazzjoni ta’ qtugħ ta’ nifs, hija rrapportata minn pazjenti kkurati bi ticagrelor. Fi PLATO, episodji avversi (adverse events, AE) ta’ dispnea (dispnea, dispnea f’serħan, dispnea waqt eżerċizzju, dispnea parossimali notturna u dispnea notturna), meta kkombinati, ġew irrapportati minn 13.8% tal- pazjenti kkurati b’ticagrelor u minn 7.8% tal-pazjenti kkurati bi clopidogrel. Fi 2.2% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu ticagrelor u minn 0.6% li kienu qed jieħdu clopidogrel l-investigaturi qiesu li dispnea kawżalment relatata mal-kura fl-istudju PLATO u xi ftit kienu serji (0.14% ticagrelor; 0.02% clopidogrel), (ara sezzjoni 4.4). Ħafna mis-sintomi rrapportati ta’ dispnea kienu ħfief għal moderati fl- intensità tagħhom, u ħafna minnhom ġew irrapportati bħala episodji waħdieni kmieni wara l-bidu tal- kura.

Meta mqabbla ma’ clopidogrel, pazjenti b’ażżma/COPD ikkurati b’ticagrelor jista’ jkollhom riskju miżjud ta’ li jesperjenzaw dispnea mhux serja (3.29% ticagrelor kontra 0.53% clopidogrel) u dispnea serja (0.38% ticagrelor kontra 0.00% clopidogrel). F’termini assoluti, dan ir-riskju kien ogħla milli fil- popolazzjoni ġenerali ta’ PLATO. Tricagrelor għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ ażżma u/jew COPD (ara sezzjoni 4.4).

Madwar 30% tal-episodji għaddew wara 7 ijiem. PLATO inkluda pazjenti b’kollass konġestiv tal-qalb tal-linja bażi, COPD, jew ażżma; dawn il-pazjenti, u l-anzjani, kienu aktar probabbli li jirrapportaw dispnea . Għal ticagrelor, 0.9% tal-pazjenti waqfu l-mediċina ta’ studju minħabba dispnea meta mqabbel ma’ 0.1% li kienu qed jieħdu clopidogrel. L-inċidenza ogħla ta’ dispnea bi ticagrelor mhijiex assoċjata ma’ mard tal-qalb jew tal-pulmun ġdid jew aggravar tiegħu (ara sezzjoni 4.4). Ticagrelor ma jaffettwax testijiet tal-funzjoni pulmonari

F’PEGASUS, kienet irrapportata dispnea f’14.2% tal-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum u f’5.5% tal-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu ASA waħdu. Bħal fi PLATO, il-biċċa l- kbira tad-dispnea kienet ta’ intensità ħafifa sa moderata (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti li rrapportaw dispnea kellhom it-tendenza li kienu ikbar fl-età u aktar spiss kellhom dispnea, COPD jew ażżma fil- linja bażi.

Investigazzjonijiet

Żidiet fil-livelli ta’ uric acid: Fi PLATO, l-uric acid fis-serum żdiedet għal aktar mil-limitu ta’ fuq tan- normal fi 22% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu ticagrelor imqabbla ma’ 13% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu clopidogrel. In-numri korrispondenti f’PEGASUS kienu ta’ 9.1%, 8.8% u 5.5% għal ticagrelor 90 mg, 60 mg u plaċebo, rispettivament. Il-medja ta’ uric acid fis-serum żdied b’madwar 15% b’ticagrelor meta mqabbla ma’ madwar 7.5% bi clopidogrel u wara li l-kura twaqqfet, naqset għal madwar 7% fuq ticagrelor iżda ma deherx tnaqqis għal clopidogrel. F’PEGASUS, kienet instabet żieda riversibbli fil-livelli medji ta’ uric acid ta’ 6.3% u 5.6% għal ticagrelor 90 mg u 60 mg, rispettivment, meta mqabbel ma’ tnaqqis ta’ 1.5% fil-grupp ta’ plaċebo. F’PLATO, il-frekwenza ta’

artrite bil-gotta, kienet ta’ 0.2% għal ticagrelor vs. 0.1% għal clopidogrel. In-numri korrispondenti għal gotta/artrite bil-gotta f’PEGASUS kienu ta’ 1.6%, 1.5% u 1.1% għal ticagrelor 90 mg, 60 mg u plaċebo, rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ticagrelor huwa tollerat sew f’dożi waħidhom sa’ 900 mg. Tossiċità gastro-intestinali illimitat id-doża fi studju wieħed fejn doża waħda kienet miżjuda. Reazzjonijiet avversi oħra li kellhom sinifikat kliniku li jistgħu jseħħu b’doża eċċessiva jinkludu dispnea u pawżi ventrikulari (ara sezzjoni 4.8).

F’każ ta’ doża eċċessiva, jistgħu jseħħu r-reazzjonijiet avversi ta’ hawn fuq u għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ bl-ECG.

S’issa m’hemmx antidotu li hu magħruf li jreġġa’ lura l-effetti ta’ ticagrelor, u ticagrelor mhux mistenni li jista’ jitneħħa bid-dijaliżi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura għal doża eċċessiva għandha ssegwi il- prattika medika standard. L-effett ta’ doża eċċessiva ta’ ticagrelor huwa mistenni li jkun riskju fit-tul ta’ fsada assoċjata mal-inibizzjoni tal-plejtlets. It-trasfużjoni tal-plejtlets hija improbabbli li tkun ta’ benefiċċju kliniku f’pazjenti bi fsada (ara sezzjoni 4.4). Jekk isseħħ fsada, għandhom jittieħdu miżuri xierqa oħrajn.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: inibituri tat- tagħqid tal-plejtlits jeskludi heparin, Kodiċi ATC: B01AC24

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Brilique fih ticagrelor, li hu membru ta’ klassi kimika cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP), li hu antagonist tar-riċettur P2Y12 orali, li jaġixxi direttament, selettiv u li jeħel b’mod riversibbli li jipprevjeni l-attivazzjoni u l-aggregazzjoni ta’ plejtlits dipendenti fuq P2Y12 medjati b’ADP. Ticagrelor ma jimpedixxix it-twaħħil ta’ ADP iżda meta mwaħħal mar-riċettur P2Y12 huwa jimpedixxi transduzzjoni tas-sinjal, indotta minn ADP. Minħabba li plejtlits jipparteċipaw fil-bidu u/jew fl- evoluzzjoni ta’ kumplikazzjonijiet trombotiċi ta’ marda aterosklerotika, l-inibizzjoni tal-funzjoni tal- plejtlits intweriet li tnaqqas ir-riskju ta’ episodji CV bħal mewt, MI jew puplesija.

Ticagrelor iżid ukoll il-livelli ta’ adenosine endoġenużi lokali billi jinibixxi t-trasportatur nukleoside ekwilibrattiv -1 (ENT-1).

Ticagrelor ġie ddokumentat li jżid l-effetti li ġejjin, indotti minn adenosine f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’ACS: vażodilazzjoni (imkejla b’żidiet fil-flussi tad-demm koronarji f’voluntiera b’saħħithom u f’pazjenti b’ACS; uġigħ ta’ ras), inibizzjoni tal-funzjoni tal-plejtlits (f’demm sħiħ uman in vitro) u dispnea. Madankollu, rabta bejn iż-żidiet osservati f’eżiti ta’ adenosine u dawk kliniċi (eż. morbidità-mortalità) ma ħarġitx b’mod ċar.

Effetti farmakodinamiċi

Bidu tal-azzjoni

F’pazjenti fuq mard tal-qalb stabbli (CAD – Coronary Artery Disease) fuq ASA, ticagrelor wera li jibda jkollu effett farmakoloġiku malajr hekk kif indikat mill-medja tal-aggregazzjoni tal-inibizzjoni tal-plejtlets (IPA – inhibition of platelet aggregation) għal ticagrelor wara 0.5 sigħat wara doża tal-

bidu ta’ 180 mg ta’ madwar 41%, bl-ogħla effett IPA ta’ 89% minn 2-4 sigħat wara d-doża u miżmuma bejn 2-8 sigħat. 90% tal-pazjenti kellhom estent IPA finali ta’ >70% wara sagħtejn mid- doża.

Tmiem tal-azzjoni

Jekk proċedura CABG hija ppjanata, riskju ta’ fsada b’ticagrelor hu akbar meta mqabbel ma clopidogrel meta jiġi mwaqqaf anqas minn 96 siegħa qabel il-proċedura.

Dejta dwar il-qlib

Meta jsir qlib minn clopidogrel 75 mg għal ticagrelor 90 mg darbtejn kuljum ikun hemm żieda fl-IPA assolut ta’ 26.4% u meta jsir qlib minn ticagrelor għal clopidogrel ikun hemm tnaqqis fl-IPA assolut ta’ 24.5%. Il-pazjenti jistgħu jinqalbu minn clopidogrel għal ticagrelor mingħajr ebda interruzzjoni fl- effett kontra l-plejtlets (ara sezzjoni 4.2).

Effikaċja klinika u sigurtà

L-evidenza klinika għall-effikaċja u s-sigurtà ta’ ticagrelor hija derivata minn żewġ provi ta’ fażi 3:

L-istudju PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], paragun ta’ ticagrelor ma’ clopidogrel, li t-tnejn ingħataw flimkien ma’ ASA u terapija standard oħra.

L-istudju PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], paragun ta’ ticagrelor flimkien ma’ terapija ASA ma’ ASA waħedha.

Studju PLATO (Sindromi Koronarji Akuti)

L-istudju PLATO kien jinkludi 18,624 pazjent li ppreżentaw rwieħhom fi żmien 24 siegħa minn meta kellhom l-ewwel sintomi tal-anġina mhux stabbli (UA), infart mijokardijaku mingħajr żieda fl-ST (NSTEMI) jew infart mijokardijaku b’żieda fl-ST (STEMI), u l-ewwel ingħataw kura medika, jew permezz ta’ intervent perkutanju fil-koronarji (PCI), jew permezz ta’ CABG.

Effikaċja klinika

Flimkien ma’ ASA meħud kuljum, ticagrelor 90 mg darbtejn kuljum wera superjorità għal 75mg clopidogrel kuljum biex jevita l-punt ta’ tmiem kompost ta’ mewt CV, MI, jew attakk ta’ puplesija, bid-differenza xprunata minn mewta CV u MI. Il-pazjenti irċievew doża tal-bidu ta’ 300 mg clopidogrel (600 mg setgħu jingħataw jekk kellhom PCI) jew 180 mg ticagrelor.

Ir-riżultat deher kmieni (tnaqqis assolut tar-riskju [ARR] 0.6% u tnaqqis tar-riskju relattiv [RRR] ta’ 12% mat-30 jum), b’effett ta’ kura kontinwu tul il-perijodu kollu ta’ 12-il xahar, li wassal għal ARR ta’ 1.9% kull sena u RRR ta’ 16%. Dan juri li hu xieraq biex jikkura pazjenti b’ticagrelor 90 mg darbtejn kuljum għal mhux aktar minn 12-il xahar (ara sezzjoni 4.2). Meta 54 pazjent ACS jiġu ikkurati b’ticagrelor minflok bi clopidogrel jiġi evitat każ aterotrombotiku 1; meta jiġu ikkurati 91 tiġi evitata mewta 1 b’CV (ara Figura 1 u Tabella 4).

L-effett tal-kura ta’ ticagrelor fuq clopidogrel jidher konsistenti fuq ħafna sottogruppi, inkluż piż; sess; passat mediku ta’ dijabete mellitus, attakk iskemiku temporanju jew attakk ta’ puplesija mhux emorraġiku, jew rivaskularizzazzjoni; terapiji oħrajn li jinkludu l-eparini, inibituri ta’ GpIIb/IIIa u inibituri tal-pompi tal-protoni (ara sezzjoni 4.5); dijanjosi tal-aħħar każ fl-indiċi (STEMI, NSTEMI, jew UA); u l-mezz ta’ kura li kien intiż meta saret ir-randomisation (invażiva jew medika).

Interazzjoni tal-kura ta’ sinifikat dgħajjef deher skont ir-reġjun fejn il-proporzjon tar-riskju (HR – Hazard Ratio) għall-mira ewlenija jaqleb favur ticagrelor fil-bqija tad-dinja iżda jmur favur clopidogrel fl-Amerika ta’ Fuq, li kienet tirrappreżenta madwar 10% tal-popolazzjoni kollha studjata (valur-p tal-interazzjoni=0.045).

Analiżi esploratorja ssuġġeriet possibilità ta’ assoċjazzjoni ma’ doża ta’ ASA tant li tnaqqis fl- effikaċja kien osservat b’ticagrelor ma’ żidiet fid-dożi ta’ ASA. Dożi kroniċi ta’ ASA kuljum li jmorru ma’ ticagrelor għandhom ikunu 75-150 mg (ara sezzjoni 4.2 u 4.4)

Figura 1 turi l-istima tar-riskju li jseħħ mal-ewwel darba li jiġri kullkaż fil-fini tal-effikaċja komposita.

Figura 1 – Analiżi tal-punt ta’ tmiem kompost primarju ta’ mewt CV, MI u puplesija (PLATO)

Ticagrelor naqqas l-okkorrenza tal-punt ta’ tmiem kompost primarju meta mqabbel ma’ clopidogrel kemm fil-popolazzjoni UA/NSTEMI kif ukoll STEMI (Tabella 4).Għalhekk, Brilique 90 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ASA f’doża baxxa jista’ jintuża f’pazjenti b’ACS (anġina mhux stabbli, infart mijokardijaku b’elevazzjoni mhux tal-ST [NSTEMI] jew Infart Mijokardijaku b’elevazzjoni tal-ST [STEMI]); inklużi pazjenti li jkunu mmaniġġjati b’mod mediku, u dawk li huma mmaniġġjati b’intervent koronarju perkutaneju (PCI – Percutaneous Coronary Intervention) jew bi grafting ta’ bypass b’trapjant tal-arterja koronarja (CABG – Coronary artery by-pass grafting).

Tabella 4 – Analiżi tal-punti ta’ tmiem primarji u sekondarji PLATO

 

Ticagrelor

Clopidogrel

 

 

 

 

90 mg

75 mg

ARRa

RRRa (%)

 

 

darbtejn

darba

valur-p

 

kuljum

kuljum (%

(%/yr)

(95% CI)

 

(% tal-

tal-pazjenti

 

 

 

 

pazjenti

b’każ)

 

 

 

 

b’każ)

N=9291

 

 

 

 

N=9333

 

 

 

 

Mewt CV, MI

 

 

 

 

 

(eskluż MI silenzjuż)

9.3

10.9

1.9

16 ( 8, 23)

0.0003

jew attakk ta’

 

 

 

 

 

puplesija

 

 

 

 

 

Intent invażiv

8.5

10.0

1.7

16 ( 6, 25)

0.0025

Intent mediku

11.3

13.2

2.3

15 (0.3, 27)

0.0444d

Mewt CV

3.8

4.8

1.1

21 ( 9, 31)

0.0013

MI (eskluż MI

5.4

6.4

1.1

16 ( 5, 25)

0.0045

silenzjuż)b

 

Attakk ta’ puplesija

1.3

1.1

-0.2

-17 (-52, 9)

0.2249

Mewt bil-kawżi

 

 

 

 

 

kollha, MI (eskluż

 

 

 

 

 

MI silenzjuż), jew

9.7

11.5

2.1

16 ( 8, 23)

0.0001

attakk ta’ puplesija

 

 

 

 

 

Mewt CV, MI totali,

 

 

 

 

 

attakk ta’ puplesija,

 

 

 

 

 

SRI, RI, TIA, jew

13.8

15.7

2.1

12 ( 5, 19)

0.0006

ATEc oħra

 

 

 

 

 

Mewt bil-kawżi

 

 

 

 

0.0003d

kollha

4.3

5.4

1.4

22 (11, 31)

Trombożi ta’

 

 

 

 

0.0123d

stent definit

1.2

1.7

0.6

32 ( 8, 49)

aARR = tnaqqis assolut tar-riskju; RRR = tnaqqis relattiv tar-riskju = (1-Proporzjon tal-periklu) x 100%. RRR negattiv jindika żieda tar-riskju relattiv.

bBl-esklużjoni ta’ MI.

cSRI = iskemija rikurrenti serja; RI = iskemija rikurrenti; TIA = attakk iskemiku temporanju; ATE = każ trombotiku tal- arterja. MI totali jinkludi MI silenzjuż, bid-data tal-każ imniżżla bħala d-data meta kien skopert.

dValur ta’ sinifikat nominali; l-oħrajn kollha huma statistikament sinifikanti b’testijiet ta’ ġerarkija pre-definita.

Fergħa tal-istudju ġenetiku PLATO

L-għarfien tas-sekwenzi tal-ġeni ta’ CYP2C19 u ABCB1 ta’ 10,285 pazjent fi PLATO wera li hemm rabta bejn il-gruppi ta’ ġenotipi mar-riżultati PLATO. Is-superjorità ta’ ticagrelor fuq clopidogrel biex inaqqas każijiet ta’ CV maġġuri ma kienetx effettwata b’mod sinifikanti bis-CYP2C19 tal-pazjenti jew ġenotip ABCB1. B’mod simili għall-istudju globali PLATO, Fsada Maġġuri tal-PLATO totali ma kienetx differenti bejn ticagrelor u clopidogrel, irrispettivament jekk il-ġenotip kienx CYP2C19 jew ABCB1. Fsada Maġġuri fi PLATO mhux tas-CABG żdiedet b’ticagrelor meta mqabbla ma’ clopidogrel f’pazjenti li kellhom telf tal-funzjoni tal-alleli, iżda simili għal clopidogrel f’pazjenti li ma kellhomx telf tal-funzjoni ta’ allela.

Kompost tal-Effikaċja u s-Sigurtà Kombinati

Kompost kombinat tal-effikaċja u s-sigurtà (Mewt CV, MI, attakk ta’ puplesija, jew fsada ‘Totali Maġġuri’ hekk kif definita fi PLATO) jindika li l-benefiċċju tal-effikaċja ta’ ticagrelor meta mqabbel ma’ clopidogrel mhuwiex imxekkel mil-każijiet ta’ fsada maġġuri (ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p=0.0257) fit-12-il xahar wara l-ACS.

Sigurtà klinika

Fergħa tal-istudju Holter:

Sabiex jiġu studjati l-pawżi ventrikolari u episodji arritmijaċi oħrajn li seħħew waqt PLATO, l- investigaturi għamlu monitoraġġ Holter sabiex jiġu studjati sottogrupp ta’ madwar 3000 pazjent, li minnhom madwar 2000 kellhom qari kemm fil-fażi akuta tal-ACS tagħhom kif ukoll wara xahar. Il- varjant ewlieni ta’ interess kien li seħħew pawżi ventrikolari ta’ ≥3 sekondi. Kien hemm iktar pazjenti li kellhom pawżi ventrikolari b’ticagrelor (6.0%) milli bi clopidogrel (3.5%) fil-fażi akuta; u 2.2% u 1.6% rispettivament wara xahar (ara sezzjoni 4.4). Iż-żieda fil-pawżi ventrikulari fil-fażi akuta ta’ ACS kienu iktar qawwija f’pazjenti fuq ticagrelor li fil-passat kellhom CHF (9.2% kontra 5.4% tal- pazjenti li ma kellhomx CHF fil-passat; għall-pazjenti fuq clopidogrel, 4.0% f’dawk bil-kontra 3.6% f’dawk mingħajr passat ta’ CHF). Dan l-iżbilanċ ma seħħx fl-ewwel xahar: 2.0% kontra 2.1% għall- pazjenti fuq ticagrelor għal dawk li fil-passat kellhom u għal dawk li ma kellhomx CHF rispettivament; u 3.8% kontra 1.4% bi clopidogrel. Ma kienx hemm konsegwenzi kliniċi avversi assoċjati ma’ dan l-iżbilanċ (inklużi t-tqegħid ta’ pacemakers) f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Studju PEGASUS (Storja ta’ Infart Mijokardijaku)

L-istudju PEGASUS TIMI-54 kien studju multiċentriku internazzjonali, ta’ grupp parallel, ikkontrollat bi plaċebo, double-blind, randomizzat, immexxi mill-avvenimenti ta’ 21,162 pazjent biex tiġi vvalutata l-prevenzjoni ta’ avvenimenti ateretrombotiċi b’ticagrelor mogħti f’2 dożi (jew 90 mg darbtejn kuljum jew 60 mg darbtejn kuljum) flimkien ma’ ASA f’doża baxxa (75-150 mg), meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha f’pazjenti bi storja ta’ MI u fatturi ta’ riskju addizzjonali għal aterotrombożi.

Il-pazjenti kienu eliġibbli biex jieħdu sehem jekk kellhom 50 sena jew iktar, bi storja ta’ MI (sena sa 3 sena qabel ir-randomizzazzjoni), u kellhom tal-inqas wieħed mill-fatturi ta’ riskju li ġejjin għal aterotrombożi: li għandhom ≥65 sena, dijabete mellitus li teħtieġ medikazzjoni, MI preċedenti ieħor, evidenza ta’ CAD f’ħafna vini, jew disfunzjoni tal-kliewi kronika mhux fi stadju finali.

Il-pazjenti kienu ineliġibbli jekk kien ippjanat li jintuża antagonist tar-riċettur ta’ P2Y12, dipyridamole, cilostazol, jew terapija b’antikoagulanti matul il-perjodu ta’ studju; jekk kellhom disturb ta’ fsada jew li fil-passat kellhom puplesija iskemika jew fsada ġol-kranju, tumur fis-sistema nervuża ċentrali, jew anormalità vaskulari ġol-kranju; jekk kellhom fsada gastrointestinali matul is-6 xhur preċedenti jew operazzjoni maġġuri matul it-30 jum preċedenti.

Effikaċja klinika

Figura 2 – Analiżi tal-punt ta’ tmiem kompost kliniku primarju ta’ mewt CV, MI u puplesija (PEGASUS)

Tabella 5 – Analiżi tal-punti ta’ tmiem primarji u sekondarji tal-effikaċja (PEGASUS)

 

Ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum

ASA waħdu

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

N = 7067

 

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur-p

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti

 

HR

Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

Karatteristika

b’avvenime

KM %

b’avvenimen

 

KM %

 

(95% CI)

 

 

 

nti

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt ta’ tmiem primarju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kompost ta’ Mewt

487 (6.9%)

7.8%

0.84

578 (8.2%)

 

9.0%

0.0043 (s)

CV/MI/Puplesija

(0.74, 0.95)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mewt CV

174 (2.5%)

2.9%

0.83

210 (3.0%)

 

3.4%

0.0676

(0.68, 1.01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4.0%)

4.5%

0.84

338 (4.8%)

 

5.2%

0.0314

(0.72, 0.98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Puplesija

91 (1.3%)

1.5%

0.75

122 (1.7%)

 

1.9%

0.0337

(0.57, 0.98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum

ASA waħdu

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

N = 7067

 

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur-p

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti

 

HR

Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

Karatteristika

b’avvenime

KM %

b’avvenimen

 

KM %

 

(95% CI)

 

 

 

nti

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt ta’ tmiem sekondarju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mewt CV

174 (2.5%)

2.9%

0.83

210 (3.0%)

 

3.4%

-

(0.68, 1.01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mortalità minn

289 (4.1%)

4.7%

0.89

326 (4.6%)

 

5.2%

-

kwalunkwe kawża

(0.76, 1.04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-proporzjon tar-riskju u l-valuri-p huma kkalkolati b’mod separat għal ticagrelor vs. terapija ASA waħedha minn mudell ta’ periklu proporzjonali ta’ Cox bil-grupp ta’ kura bħala l-unika varjabbli ta’ spjegazzjoni.

Perċentwal KM ikkalkolat wara 36 xahar.

Nota: in-numru tal-ewwel avvenimenti għall-komponenti mewt CV, MI u puplesija huma n-numru attwali tal-ewwel avvenimenti għal kull komponent u ma jagħmlux parti min-numru ta’ avvenimenti fil-punt ta’ tmiem kompost

(s) Tindika sinifikat statistiku.

CI (Confidence Interval) = Intervall ta’ kunfidenza; CV = Kardjovaskulari; HR = Proporzjon tar-riskju; KM = Kaplan-Meier; MI = Infart mijokardijaku; N = Numru ta’ pazjenti.

Kemm ir-reġim ta’ 60 mg darbtejn kuljum kif ukoll dak ta’ 90 mg darbtejn kuljum ta’ ticagrelor flimkien ma’ ASA kienu superjuri għal ASA waħdu fil-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi (punt ta’ tmiem kompost: mewt CV, MI u puplesija), b’effett ta’ kura konsistenti matul il-perjodu ta’ studju kollu, li jirriżulta f’16% RRR u 1.27% ARR għal ticagrelor 60 mg u 15% RRR u 1.19% ARR għal ticagrelor 90 mg.

Għalkemm il-profili ta’ effikaċja ta’ 90 mg u 60 mg kienu simili, hemm evidenza li d-doża iktar baxxa kellha tollerabbiltà u profil tas-sigurtà aħjar fir-rigward tar-riskju ta’ fsada u dispnea. Għalhekk, Brilique 60 mg biss mogħti darbtejn kuljum ma’ ASA huwa rrakkomandat għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi (mewt CV, MI u puplesija) f’pazjenti li fil-passat kellhom MI u riskju għoli li jiżviluppaw avveniment aterotrombotiku.

Fir-rigward tal-ASA waħdu, ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum naqqas b’mod sinifikanti l-punt ta’ tmiem kompost primarju ta’ mewt CV, MI u puplesija. Kull wieħed mill-komponenti kkontribwixxa għat-tnaqqis fil-punt ta’ tmiem primarju (mewt CV 17% RRR, MI 16% RRR, u puplesija 25% RRR).

L-RRR għall-punt ta’ tmiem kompost minn 1 sa 360 jum (17% RRR) u minn 361 jum ’il quddiem (16% RRR) kien simili. Hemm dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà ta’ ticagrelor wara li jinqabżu t-

3 snin ta’ kura estiża.

Jekk id-79 pazjent jiġu kkurati għal sa 36 xahar b’ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ASA minflok terapija ASA waħedha, jipprevjeni avveniment ta’ punt ta’ tmiem kompost primarju wieħed.

Ma kien hemm ebda evidenza ta’ benefiċċju (ebda tnaqqis fil-punt ta’ tmiem kompost primarju ta’ mewta kardjovaskulari, infart mijokardijaku u puplesija, iżda żieda fi fsada maġġuri) meta ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum ġie introdott f’pazjenti stabbli klinikament > sentejn mill-infart mijakardijaku, jew aktar minn sena wara t-twaqqif ra’ kura b’inibitur riċettur ta’ ADP preċedenti (ara sezzjoni 4.2).

Sigurtà klinika

Ir-rata ta’ waqfien bi ticagrelor 60 mg minħabba fsada u dispnea kienet ogħla f’pazjenti >75 sena (42%) milli f’pazjenti iżgħar (medda: 23-31%), b’differenza meta mqabbla ma’ plaċebo ikbar minn 10% (42% vs. 29%) f’pazjenti >75 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropeja għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Brilique f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’sindromi akuti koronarji (ACS) u bi storja ta’ infart mijokardijaku (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Ticagrelor għandu farmakokinetika linejari u l-esponiment għal ticagrelor u l-metabolit attiv tiegħu (AR-C124910XX) huma bejn wieħed u ieħor proporzjonali mad-doża sa 1260 mg.

Assorbiment

L-assorbiment ta’ ticagrelor huwa mgħaġġel b’tmax medjan ta’ madwar 1.5 sigħat. Il-formazzjoni tal- metabolit ewlieni fiċ-ċirkolazzjoni AR-C124910XX (attiv ukoll) minn ticagrelor huwa mgħaġġel b’tmax medjan ta’ madwar 2.5 sigħat. Wara doża orali waħda ta’ ticagrelor 90 mg f’kundizzjoni ta’ sawm f’individwi b’saħħithom, Cmax tkun 529 ng/ml u l-AUC tkun 3451 ng*h/ml. Il-proporzjon tal- metaboliti minn fejn ikunu ġejjin huma 0.28 għal Cmax u 0.42 għall-AUC. Il-farmakokinetika ta’ ticagrelor u AR-C124910XX f’pazjenti bi storja ta’ MI kienu ġeneralment simili għal dawk tal- popolazzjoni ACS. Abbażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-istudju PEGASUS, is-Cmax medjan ta’ ticagrelor kien 391 ng/ml u l-AUC medjan kien 3801 ng*h/ml fi stat fiss għal ticagrelor 60 mg. Għal ticagrelor 90 mg is-Cmax kien 627 ng/ml u l-AUC kien 6255 ng*h/ml fi stat fiss.

Il-bijodisponibilità medja assoluta ta’ ticagrelor kienet stmata 36%. Meta ittieħdet ikla b’kontenut

għoli ta’ xaħam kien hemm żieda ta’ 21% fl-AUC ta’ ticagrelor u tnaqqis ta’ 22% tas-Cmax tal- metabolit attiv iżda ma kellu l-ebda effett fuq is-Cmax ta’ ticagrelor jew l-AUC tal-metabolit attiv.

Dawn il-bidliet żgħar huma meqjusin li għandhom sinifikat kliniku minimu; għalhekk, ticagrelor jista’ jingħata mal-ikel jew mingħajru. Ticagrelor kif ukoll il-metabolit attiv huma sottostrati ta’ P-gP.

Ticagrelor bħala pilloli mfarrka mħallta mal-ilma, mogħti oralment permezz ta’ tubu nasogastriku għal ġewwa l-istonku, għandu bijodisponibilità komparabbli għal pilloli sħaħ fir-rigward ta’ AUC u Cmax għal ticagrelor u l-metabolit attiv. Espożizzjoni inizjali (0.5 u 1 siegħa wara d-doża) minn pilloli ticagrelor imfarrka imħallta fl-ilma, kienet ogħla meta mqabbla ma’ pilloli sħaħ, bi profil ta’ konċentrazzjoni ġeneralment identiku minn hemm ’il quddiem (2 sa 48 siegħa).

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ ticagrelor huwa 87.5 l. Ticagrelor ul-metabolit attiv jeħlu b’mod estensiv mal-proteina fil-plażma tal-bniedem (>99.0%).

Bijotrasformazzjoni

CYP3A4 huwa l-enzima maġġuri responsabbli għal metaboliżmu ta’ ticagrelor u l-formazzjoni tal- metabolit attiv u l-interazzjonijiet tagħhom ma’ sottostrati oħra ta’ CYP3A ivarjaw minn attivazzjoni għal inibizzjoni.

Il-metabolit ewlieni ta’ ticagrelor huwa AR-C124910XX, li huwa attiv ukoll hekk kif stmat bit-twaħħil tiegħu mar-riċettur-ADP P2Y12tal-plejtlets in vitro. L-esponiment sistematiku għall-metabolit attiv huwa madwar 30-40% ta’ dak miksub għal ticagrelor.

Eliminazzjoni

Il-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ ticagrelor huwa permezz ta’ metaboliżmu mill-fwied. Meta jingħata ticagrelor radjutikkettat, il-medja tar-radjuattività rkuprata hija madwar 84% (57.8% fl- ippurgar, 26.5% fl-awrina). L-irkupru ta’ ticagrelor u l-metabolit attiv fl-awrina kienu t-tnejn anqas minn 1% tad-doża. Il-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni tal-metabolit attiv huwa x’aktarx mis-sekrezzjoni tal-marrara. Il-medja tat-t1/2 kienet madwar 7 sigħat għal ticagrelor u 8.5 sigħat għal metabolit attiv.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Esponimenti ogħla għal ticagrelor (madwar 25% għal Cmax kif ukoll għall-AUC) u l-metabolit attiv dehru fl-anzjani (≥ 75 sena) pazjenti ACS meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar permezz ta’ analiżi

farmakokinetika tal-popolazzjoni. Dawn id-differenzi mhumiex meqjusa klinikament sinifikanti (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Ticagrelor ma kienx evalwat fil-popolazzjoni pedjatrika (ara sezzjoni 4.2 u 5.1).

Sess

Esponimenti ogħla għal ticagrelor dehru f’nisa meta mqabbla mal-irġiel. Id-differenzi mhumiex meqjusa klinikament sinifikanti.

Indeboliment renali

L-esponiment għal ticagrelor kien madwar 20% aktar baxx u l-esponiment għall-metabolit attiv kien madwar 17% ogħla f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 mL/min) imqabbel ma’ individwi b’funzjoni renali normali (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

Cmax u AUC għal ticagrelor kienu 12% u 23% ogħla f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif meta mqabbla ma’ pazjenti b’saħħithom, rispettivament, madankollu, l-effett tal-IPA ta’ ticagrelor kien simili bejn iż-żewġ gruppi. L-ebda aġġustament fid-doża mhuwa meħtieġa għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif. Ticagrelor ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever u m’hemm ebda informazzjoni farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat. F’pazjenti li kellhom żieda moderata jew severa f’wieħed jew iktar mit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi, il-konċentrazzjonijiet ta’ ticagrelor fil-plażma kienu bħala medja simili jew ftit ogħla meta mqabbel ma’ dawk mingħajr żidiet fil-linja bażi. Mhuwa rrakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Razza

Pazjenti ta’ nisel Ażjatiku għandhom bijodisponibilità medja 39% ogħla meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkażi. Pazjenti li jidentifikaw irwieħhom bħala suwed kellhom bijodisponibilità 18% aktar baxxa għal ticagrelor meta mqabbla mal-pazjenti Kawkażi, fi studji ta’ farmakoloġija klinika, l-esponiment (Cmax u AUC) għal ticagrelor f’individwi Ġappuniżi kienet madwar 40% (20% wara li taġġusta għall- piż tal-ġisem) ogħla meta mqabbel ma’ dak fil-Kawkażi. L-esponiment f’pazjenti awtoidentifikati bħala Ispaniċi jew Latini kien simili ta’ dik fil-Kawkażi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi individwali, effett tossiku fuq il-ġeni ma wera l-ebda riskju inaċċettabli ta’ effetti avversi għal bnedmin.

Irritazzjoni gastro-intestinali kienet osservata fi speċi varji t’ annimali b’livelli t’esponiment klinikament relevanti (ara sezzjoni 4.8).

Fil-firien femminili, ticagrelor b’doża għolja wera żieda fil-frekwenza ta’ tumuri fl-utru (adenokarċenomas) u żieda fil-frekenza ta’ adenomas epatiċi. Il-mekkaniżmu tat-tumuri tal-utru huwa x’aktarx żbilanċ ormonali li jista’ jwassal għal tumuri fil-firien. Il-mekkaniżmu għall-adenomas epatiċi huwa x’aktarx minħabba l-induzzjoni ta’ enzima speċifika għall-gerriema fil-fwied. Għalhekk, is- sejbiet dwar kanċeroġeniċità huma meqjusa mhux rilevanti għall-bnedmin.

Fil-firien anomaliji żgħar tal-iżvilupp dehru b’dożi tossiċi għall-omm (marġini ta’ sigurtà ta’ 5.1). Fil- fniek, il-maturità epatika u l-iżvilupp skeletrali ittardjaw bi ftit fil feti fil-fniek femminili b’dożi għolja li ma kkawżawx tossiċità għall-omm (marġini ta’ sigurtà ta’ 4.5).

Studji fil-firien u fniek urew tossiċità fis-sistema riproduttiva, biż-żieda fil-piż tal-ġisem tal-omm kemmxejn imnaqqsa u tnaqqis ta’ soppravivenza tal-wild u tal-piż mat-twelid, bi tkabbir ritardat. Ticagrelor ikkawża ċikli irregolari (fil-parti l-kbira itwal) fil-firien femminili, iżda ma kellux effett fuq il-fertilità b’mod ġenerali fil-firien maskili u femminili. Studji ta’ farmakokinetika li saru b’ticagrelor

radjutikkettat urew li s-sustanza oriġinali u l-metaboli tagħha joħorġu mal-ħalib tal-firien (ara sezzjoni 4.6).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Mannitol (E421)

Calcium hydrogen phosphate dihydrate

Magnesium stearate (E470b)

Sodium starch glycolate tip A

Hydroxypropyl-cellulose (E463)

Kisja tal-pillola

Talc

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

Macrogol 400

Hypromellose (E464)

6.2 Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Tliet snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji trasparenti (b’simboli tax-xemx/qamar) ta’ 10 pilloli tal-PVC-PVDC/Al; kartun ta’ 60 pillola (6 folji) u 180 pillola (18-il folja).

Folji trasparenti bil-ġranet (b’simboli tax-xemx/qamar) ta’ 14-il pillola tal-PVC-PVDC/Al f’kartun ta’ 14-il pillola (folja 1), 56 pillola (4 folji), u 168 pillola (12-il folja).

Folja trasparenti tal-PVC-PVDC/Al imtaqqba għal doża individwali ta’ 10 pilloli; kartuna ta’ 100 pillola (10 folji).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

L-Isvezja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/655/001-006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID tal-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 03 ta’ Diċembru 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 17 Lulju 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Brilique 90 mg pilloli li jinħallu fil-ħalq

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola li tinħall fil-ħalq fiha 90 mg ticagrelor

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola li tinħall fil-ħalq.

Pilloli tondi, ċatti, bi truf iċċanfrati, bojod għal roża ċari, li jinħallu fil-ħalq immarkati b’‘90’ fuq ‘TI’ minn naħa waħda u lixxi fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Brilique, mogħti ma’ acetylsalicylic acid (ASA), huwa indikat għall-prevenzjoni ta’ każijiet aterotrombotiċi f’pazjenti adulti

-b’sindromi akuti koronarji (ACS) jew

-storja ta’ infart mijokardijaku (MI) u riskju għoli ta’ żvilupp ta’ avveniment aterotrombotiku (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Pazjenti li qed jieħdu Brilique għandhom jieħdu wkoll doża ta’ manteniment baxxa ta’ kuljum ta’ ASA ta’ 75 sa 150 mg, sakemm mhux speċifikament kontraindikata.

Sindromi koronarji akuti

Il-kura bi Brilique għandha tinbeda b’doża waħda tal-bidu ta’ 180 mg (żewġ pilloli ta’ 90 mg) u imbagħad għandha titkompla b’90 mg darbtejn kuljum. Il-kura bi Brilique 90 mg darbtejn kuljum hija rrakkomandata għal 12-il xahar f’pazjenti ACS sakemm it-twaqqif ikun indikat klinikament (ara sezzjoni 5.1).

Storja ta’ infart mijokardijaku

Brilique 60 mg darbtejn kuljum hija d-doża rrakkomandata meta tkun meħtieġa kura estiża għal pazjenti bi storja ta’ MI ta’ mill-inqas sena u b’riskju għoli ta’ avveniment aterotrombotiku (ara sezzjoni 5.1). Il-kura tista’ tinbeda mingħajr interruzzjoni bħala terapija ta’ kontinwazzjoni wara l-kura inizjali ta’ sena bi Brilique 90 mg jew terapija oħra b’inibitur tar-riċettur ta’ adenosine diphosphate (Adenosine Diphosphate, ADP) f’pazjenti b’ACS b’riskju għoli ta’ episodju aterotrombotiku. Il-kura tista’ tinbeda wkoll sa sentejn wara l-MI, jew fi żmien sena wara li titwaqqaf il-kura b’inibitur tar- riċettur ADP preċedenti. Teżisti dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà ta’ ticagrelor wara 3 snin ta’ kura estiża.

Jekk ikun hemm bżonn ta’ qlib, l-ewwel doża ta’ Brilique għandha tingħata 24 siegħa wara l-aħħar doża tal-mediċina l-oħra kontra l-plejtlits.

Doża maqbuża

Twaqqif perjodiku tal-kura għandu jiġi evitat. Pazjent li jaqbeż doża ta’ Brilique għandu jieħu biss pillola waħda (id-doża li jkun imisshom) fil-ħin li jkun imiss.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

Mhux meħtieġ aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2). M’hemmx tagħrif dwar il-kura f’pazjenti fuq dijaliżi tal-kliewi u ghalhekk ticagrelor mhux rakkomandat f’dawn il-pazjenti.

Indeboliment tal-fwied

Ticagrelor ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever u l-użu tiegħu f’dawn il-pazjenti huwa għaldaqstant kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Hemm disponibbli biss informazzjoni limitata f’pazjenti b’indoboliment tal-fwied moderat. Mhuwiex rakkomandat aġġustament fid-doża, iżda ticagrelor għandu jintuża b’attenzjoni (ara sezzjonijiet 4.3 u 5.2) M’hu meħtieġ l-ebda aġġustament tad-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (ara sezzjoni 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ticagrelor fit-tfal taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Ma hemmx dejta disponibbli

Metodu ta’ kif għandu jingħata Għal użu orali.

Brilique jista’ jingħata mal-ikel jew mingħajr ikel.

Il-pilloli li jinħallu fil-ħalq jistgħu jintużaw bħala alternattiva għal Brilique 90 mg pilloli miksijin b’rita għall-pazjenti li għandhom diffikultà biex jibilgħu l-pilloli sħaħ jew għal dawk li jippreferu l- pilloli li jinħallu fil-ħalq. Il-pillola għandha titpoġġa fuq l-ilsien, fejn din se tinħall malajr bil-bżieq. Wara tista tinbela’ bl-ilma jew mingħajr ilma (ara sezzjoni 5.2). Il-pillola tista’ tinħall ukoll fl-ilma u tingħata permezz ta’ tubu nażogastriku (CH8 jew aktar). Huwa importanti li tlaħlaħ it-tubu nażogastriku bl-ilma wara l-għoti tat-taħlita. Pillola 60 mg li tinħall fil-ħalq mhijiex disponibbli.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 (ara sezzjoni 4.8).

Fsada patoloġika attiva.

Storja ta’ emorraġija fil-kranju (ara sezzjoni 4.8) ‘/.

Indeboliment epatiku sever (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.2).

Meta ticagrelor jingħata flimkien ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż, ketoconazole, clarithromycin, nefozodone, ritonavir u atazanavir), dan jista’ jwassal għal żieda sostanzjali fl- esponiment għal ticagrelor (ara sezzjoni 4.5).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Riskju ta’ fsada

L-użu ta’ ticagrelor f’pazjenti li jkun magħruf li jkollhom riskju akbar ta’ fsada għandu jitqies kontra l- benefiċċju li jkollu biex jiġu evitati każijiet aterotrombotiċi (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.1). Jekk ikun indikat b’mod kliniku, ticagrelor għandu jintuża b’kawtela fil-gruppi ta’ pazjenti li ġejjin:

Pazjenti b’tendenza li jkollhom fsada (eż. minħabba trawma riċenti, operazzjoni riċenti, disturbi ta’ koagulazzjoni, fsada gastro-intestinali attiva jew riċenti). L-użu ta’ ticagrelor huwa kontra- indikat f’pazjenti bi fsada patoloġika attiva, f’dawk li fil-passat kellhom emorraġija fil-kranju, u f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li fl-istess ħin ikunu qed jingħataw prodotti mediċinali li jistgħu jżidu r-riskju ta’ fsada (eż. mediċini kontra l-infjammazzjoni li mhumiex sterojdi (NSAIDs), antikoagulanti orali u/jew fibrinolitiċi fi żmien 24 siegħa minn meta tkun ittieħdet id-doża ta’ ticagrelor).

It-trasfużjoni tal-plejtlets ma reġġgħetx lura l-effett ta’ kontra l-plejtlets ta’ ticagrelor f’voluntiera b’saħħithom u mhijiex probabbli li tkun ta’ benefiċċju kliniku f’pazjenti bi fsada. Minħabba li l-għoti ta’ ticagrelor ma’ desmopressin ma żiedx it-“template bleeding time”, mhux probabbli li desmopressin ikun effettiv biex jimmaniġġa każijiet ta’ fsada klinika (ara sezzjoni 4.5).

Terapija anti-fibrinolitika (aminocaproic acid jew tranexamic acid) u/jew terapija b’fattur VIIa rikombinanti jista’ jżid l-emostażi. Ticagrelor jista’ jerġa’ jinbeda wara li l-kawża tal-fsada tkun ġiet identifikata u kkontrollata.

Kirurġija

Pazjenti għandhom jingħataw parir li javżaw lit-tobba u lid-dentisti li qed jieħdu ticagrelor qabel jiskedaw xi operazzjoni u qabel ma jieħdu kwalunkwe mediċina ġdida.

Fi PLATO, il-pazjenti li kienu ser jagħmlu grafting ta’ bypass tal-arterja koronarja (CABG), ticagrelor ikkawża aktar fsada minn clopidogrel meta twaqqaf fi żmien jum 1 qabel l-operazzjoni iżda kellu rata simili ta’ fsadiet maġġuri meta mqabbel ma’ clopidogrel wara li twaqqfet it-terapija jumejn jew aktar qabel l-operazzjoni (ara sezzjoni 4.8). Jekk pazjent ikollu jagħmel operazzjoni elettiva u l-effett ta’ kontra l-plejtlets ma jkunx mixtieq, ticagrelor għandu jitwaqqaf 7 tijiem qabel l-operazzjoni (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti b’puplesija iskemika preċedenti

Pazjenti b’ACS b’puplesija iskemika jistgħu jiġu kkurati bi ticagrelor għal sa 12-il xahar (studju PLATO).

F’PEGASUS, il-pazjenti bi storja ta’ MI b’puplesija iskemika preċedenti ma kinux inklużi. Għalhekk, fin-nuqqas ta’ dejta, kura ta’ iktar minn sena mhijiex rakkomandata f’dawn il-pazjenti.

Indeboliment tal-fwied

L-użu ta’ ticagrelor huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3). Hemm esperjenza limitata b’ticagrelor f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat, għalhekk, hija rrakkomandata l-kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Pazjenti li għandhom riskju li jkollhom każijiet bradikardijaċi

Minħabba li dehru pawżi ventrikolari li fil-parti l-kbira kienu mingħajr sintomi fi studju kliniku li sar aktar kmieni, pazjenti b’riskju ogħla ta’ każijiet ta’ bradikardija (eż. pazjenti mingħajr pacemaker li għandhom sindrome ta’ sinus marid, blokk tal-AV tat-tieni jew tielet grad jew sinkope relatata mal- bradikardija) kienu esklużi mill-istudji ewlenin li evalwaw is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ticagrelor. Għalhekk, minħabba l-esperjenza klinika limitata, ticagrelor għandu jintuża b’kawtela f’dawn il- pazjenti (ara sezzjoni 5.1).

Barra minn hekk, għandha tingħata attenzjoni meta ticagrelor jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufin li jinduċu bradikardja. Madankollu l-ebda evidenza ta’ reazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti ma kienet osservata fil-prova PLATO wara l-għoti flimkien ma’ prodott mediċinali wieħed jew aktar magħrufin li jinduċu bradikardija (eż, 96% imblokkaturi beta, 33% imblokkaturi tal-kanal tal-kalċju diltiazem u verapamil, u 4% digoxin) (ara sezzjoni 4.5).

Waqt il-fergħa tal-istudju Holter fi PLATO, aktar pazjenti kellhom pawżi ventrikulari ta’ >3 sekondi b’ticagrelor milli bi clopidogrel waqt il-fażi akuta tal-ACS tagħhom. Iż-żieda fil-pawżi ventrikulari li tkejlet b’Holter b’ticagrelor kienet ogħla f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb kronika (CHF) milli fil- popolazzjoni globali li kienet qed tiġi studjata waqt il-fażi akuta tal-ACS, iżda mhux wara xahar b’ticagrelor jew imqabbel ma’ clopidogrel. Ma kienx hemm konsegwenzi kliniċi avversi assoċjati ma’ dan l-iżbilanċ (inkluż sinkope jew it-tqegħid ta’ pejsmejker) f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti (ara sezzjoni 5.1).

Dispnea

Dispnea kienet irrapportata f’pazjenti kkurati b’ticagrelor. Ġeneralment, id-dispnea jkollha intensità ħafifa sa moderata u ta’ spiss tgħaddi mingħajr ma jkun hemm bżonn li titwaqqaf il-kura. Il-pazjenti b’ażma/mard pulmonari ostruttiv kroniku (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) jista’ jkollhom żieda fir-riskju assolut li jaqbadhom dispnea b’ticagrelor. Ticagrelor għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ ażżma u/jew COPD. Il-mekkaniżmu ma kienx spjegat. Jekk pazjent jirrapporta dispnea għall-ewwel darba, li ddum jew taggrava, din għandha tiġi investigata b’mod komplut u jekk ma jkunux jistgħu jittollerawha, il-kura b’ticagrelor għandha titwaqqaf. Għal iktar dettalji ara sezzjoni 4.8.

Elevazzjonijiet tal-krejatinina

Il-livelli tal-krejatinina jistgħu jiżdiedu waqt il-kura b’ticagrelor. Il-mekkaniżmu ma kienx spjegat. Il- funzjoni renali għandha tiġi ċċekkjata skont prattika medika ta’ rutina. F’pazjenti b’ACS, huwa rrakkomandat li l-funzjoni renali tiġi ċċekkjata wkoll wara xahar li tinbeda l-kura b’ticagrelor, b’attenzjoni speċjali għall-pazjenti ta’ aktar minn 75 sena, pazjenti b’indeboliment renali moderat/qawwi u dawk li qed jieħdu kura flimkien b’imblokkatur tar-riċettur tal-angiotensin (Angiotensin Receptor Blocker, ARB).

Żieda fil-uric acid

Tista’ sseħħ iperuriċemija waqt il-kura b’ticagrelor (ara sezzjoni 4.8). Hija rrakkomandata l-kawtela meta jingħata ticagrelor f’pazjenti bi storja ta’ iperuriċemija jew artrite tal-gotta. Bħala miżura ta’ prekawzjoni, l-użu ta’ ticagrelor f’pazjenti b’nefropatija ta’ uric acid mhuwiex rakkomandat.

Oħrajn

Mir-relazzjoni li dehret fi PLATO bejn id-doża ta’ manteniment ASA u l-effikaċja relattiva ta’ ticagrelor meta mqabbel ma’ clopidogrel, l-għoti ta’ ticagrelor fl-istess ħin ma’ doża ta’ manteniment għolja ta’ ASA (>300 mg) mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 5.1).

Twaqqif prematur

It-twaqqif prematur ta’ kwalunkwe terapija kontra l-plejtlets, inkluż Brilique, jista’ jwassal f’żieda ta’ riskju ta’ mewt kardjovaskulari (CV), jew MI minħabba l-marda tal-pazjent. It-twaqqif prematur tal- kura għandu jiġi evitat.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ticagrelor huwa primarjament sottostrat ta’ CYP3A4 u inibitur ħafif ta’ CYP3A4. Ticagrelor huwa wkoll sottostrat ta’ P-glycoprotein (P-gp) u inibitur dgħajjef ta’ P-gP u jista’ jżid l-esponiment ghas- sottostrati ta’ P-gP.

Effetti ta’ prodotti mediċinali oħra fuq ticagrelor

Prodotti mediċinali metabolizzati minn CYP3A4

Inibituri ta’ CYP3A4

Inibituri qawwija ta’ CYP3A4 – L-għoti ta’ ketoconazole ma’ ticagelor żied is-Cmax u l-AUC ta’ ticagrelor b’2.4 u 7.3 drabi, rispettivament. Is-Cmax u l-AUC tal-metabolit attiv tnaqqsu b’89% u b’56% rsipettivament. Inibituri oħra qawwija ta’ CYP3A4 (clarithromycin, nefazadone, ritonavir, u azatanavir) huma mistennija li jkollhom effetti simili u għalhekk l-użu ta’ inibituri qawwija ta ’ CYP3A4 flimkien ma’ ticagrelor huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3).

Inibituri moderati ta’ CYP3A4 - L-għoti f’daqqa ta’ diltiazem ma’ ticagrelor żied is-Cmax ta’ ticagrelor b’69% u l-AUC b’2.7 drabi u naqsu s-Cmax tal-metabolit attiv bi 38% u l-AUC ma nbidilx. Ma kienx hemm effett ta’ ticagrelor fuq il-livelli fil-plażma ta’ diltiazem. Inibituri moderati oħrajn ta’ CYP3A4 (eż amprenavir, aprepitant, erythromycin u fluconazole) ikunu mistennija li jkollhom effett simili u jistgħu jingħataw ukoll ma’ ticagrelor.

Indutturi ta’ CYP3A

L-għoti ta’ rifampicin ma’ ticagrelor naqqas is-Cmax u l-AUC bi 73% u b’86% rispettivament. Is-Cmax tal-metabolit attiv ma nbidilx u l-AUC naqas b’46% rispettivament. Indutturi oħrajn ta’ CYP3A (eż. phenytoin, carbamazepine u phenobarbital) ikunu mistennija li jnaqqsu l-esponiment għal ticagrelor ukoll. L-għoti ta’ ticagrelor f’daqqa ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A jista’ jnaqqas l-esponiment u l- effikaċja ta’ ticagrelor u għalhekk l-użu tagħhom flimkien ma’ ticagrelor huwa skoraġġut.

Cyclosporine (inibitur ta’ P-gp u CYP3A)

L-għoti flimkien ta’ cyclosporine (600 mg) ma’ ticagrelor żied ticagrelor Cmax u AUC daqs 2.3 drabi u 2.8 drabi, rispettivament. L-AUC tal-metabolit attiv żdiedet bi 32% u s-Cmax naqas bi 15% fil-preżenza ta’ cyclosporine.

Ma hemm ebda dejta disponibbli dwar l-użu ta’ ticagrelor flimkien ma’ sustanzi attivi oħrajn li huma inibituri qawwijin ta’ P-gp u inibituri moderati ta’ CYP3A4 (e.g. verapamil, quinidine) li jistgħu wkoll iżidu l-esponiment għal ticagrelor. Jekk l-assoċjazzjoni ma tistax tiġi evitata, l-użu flimkien tagħhom għandu jsir b’kawtela.

Oħrajn

Studji dwar interazzjoni farmakoloġika klinika wrew li l-għotja ta’ ticagrelor ma’ heparin, enoxaparin u ASA jew desmopressin ma kellha l-ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ ticagrelor jew il-metabolit attiv tiegħu jew fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlets ikkawżata mill-ADP meta mqabbla ma’ ticagrelor waħdu. Jekk ikun indikat b’mod kliniku, mediċini li jibdlu l-emostasi għandhom jintużaw b’kawtela f’daqqa ma’ ticagrelor.

Ġiet osservata żieda ta’ darbtejn aktar tal-espożizzjoni ta’ ticagrelor wara l-konsum ta’ kuljum ta’ kwantitajiet kbar ta’ meraq tal-grejpfrut (3 x 200 ml). Dan id-daqs taż-żieda fl-espożizzjoni mhux mistenni li jkun klinikament rilevanti għall-parti l-kbira tal-pazjenti.

Effetti ta’ ticagrelor fuq prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali metabolizzati b’CYP3A4

Simvastatin L-għoti ta’ ticagrelor flimkien ma’ simvastatin żied is-Cmax ta’ simvastatin b’81% u l-AUC b’56% u żied is-Cmax tal-aċidu ta’ simvastatin b’64% u l-AUC b’52% b’xi wħud miż- żidiet individwali jiżdiedu bid-doppju jew bi 3 darbiet. L-għoti ta’ ticagrelor ma’ dożi ta’ simvastatin ogħla minn 40 mg kuljum jista’ jikkawża reazzjonijiet avversi ta’ simvastatin u għandha titqies mal-benefiċċji li jista’ jkollu. Ma kienx hemm effett ta’ simvastatin fuq il-livelli fil-plażma ta’ ticagrelor. Ticagrelor jista’ jkollu effett simili fuq lovastatin. L-użu ta’ ticagrelor f’daqqa ma’ dożi ta’ simvastatin jew lovastatin ogħla minn 40 mg mhux rakkomandat.

Atorvastatin L-għoti ta’ atorvastatin u ticagrelor żied is-Cmax tal-aċidu ta’ atorvastatin bi 23% u l-AUC b’36%. Żidiet simili fl-AUC u s-Cmax dehru għal metaboli kollha tal-aċidu ta’ atorvastatin. Dawn iż-żidiet mhumiex meqjusin klinikament sinifikanti.

Effett simili fuq statins oħrajn metabolizzati permezz ta’ CYP3A4 ma jistax jiġi eskluż. Pazjenti fi PLATO li kienu qed jirċievu ticagrelor ħadu varjetà ta’ statins, mingħajr tħassib dwar assoċjazzjoni mas-sigurtà tal-istatin fost 93% tal-grupp PLATO li kienu qed jieħdu dawn il- prodotti mediċinali.

Ticagrelor huwa inibitur ħafif ta’ CYP3A4. L-għoti f’daqqa ta’ ticagrelor ma’ sottostrati ta’ CYP3A4 b’indiċi terapewtiċi dojoq (i.e. cisapride jew alkalojdi ergot) mhux rakkomandat, minħabba li ticagrelor jista’ jżid l-esponiment ta’ dawn il-mediċini.

Sottostrati ta’ P-gP (inkluż digoxin, cyclosporine)

L-għoti flimkien ma’ ticagrelor żied is-Cmax ta’ digoxin b’75% u l-AUC b’28%. Il-medja tal-aktar livelli baxxi ta’ digoxin żdiedu b’madwar 30% meta ngħataw ma’ ticagrelor b’xi żidiet massimi individwali laħqu d-doppju. Fil-preżenza ta’ digoxin, is-Cmax u l-AUC ta’ ticagrelor u l-metabolit attiv tiegħu ma kinux affettwati. Għalhekk, huwa rrakkomandat monitoraġġ xieraq kliniku u/jew tal- laboratorju meta jkunu qed jingħataw prodotti mediċinali dipendenti mill-P-gP b’indiċi terapewtiku dejjaq bħal digoxin flimkien ma’ ticagrelor.

Ma kien hemm ebda effett ta’ ticagrelor fuq il-livelli ta’ cyclosporine fid-demm. L-effett ta’ ticagrelor fuq substrati ta’ P-gp oħrajn ma ġiex studjat.

Prodotti mediċinali metabolizzati min CYP2C9

L-għoti ta’ ticagrelor ma’ tolbutamide ma kkawża l-ebda bidla tal-livelli fil-plażma tal-ebda wieħed mill-prodotti mediċinali, li jissuġġerixxi li ticagrelor mhuwiex inibitur ta’ CYP2C9 u mhux probabbli li jibdel il-metaboliżmu medjat mis-CYP2C9 ta’ prodotti mediċinali bħal warfarina u tolbutamide.

Kontraċettivi orali

L-għoti flimkien ta’ ticagrelor u levonorgestrel u ethinyl estradiol żied l-esponiment għal ethinyl estradiol b’madwar 20% iżda ma bidilx il-farmakokinetika ta’ levonorgestrel. Mhux mistenni xi effett ta’ rilevanza klinika fuq l-effikaċja tal-kontraċettiv orali meta levonorgestrel u ethinyl estradiol jingħataw flimkien ma’ ticagrelor.

Mediċini magħrufa li jikkawżaw bradikardija

Minħabba osservazzjonijiet ta’ pawżi ventrikulari u bradikardija l-aktar asintomatiċi, għandha tingħata kawtela meta ticagrelor jingħata flimkien ma’ mediċini magħrufa li jikkawżaw bradikardija (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, m’hemmx evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti fi provi PLATO wara li ingħata flimkien ma mediċina waħda jew aktar magħrufa li jikkawżaw bradikardija (eż. 96% imblukkaturi beta, 33% imblukkaturi tal-kanal tal-calcium diltiazem u verapamil, u 4% digoxin).

Terapija oħra fl-istess ħin

Fi studji kliniċi, ticagrelor ingħata ta’ spiss ma’ ASA, inibituri tal-pompi tal-protoni, statins, imblukkaturi tal-beta, inibituri tal-angiotensin converting enzyme (ACE) u inblukkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin hekk kif kien meħtieġ għall-kundizzjonijiet l-oħra li kienu jsofru minnhom għal żmien twil kif ukoll heparin, heparin ta’ piż molekulari baxx u inibituri GpIIb/IIIa minn ġol vina għal perijodi qosra (ara sezzjoni 5.1). Ma deherx li kien hemm evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti b’dawn il-prodotti mediċinali.

L-għoti ta’ ticagrelor ma’ heparin, enoxaparin jew desmopressin ma kellu l-ebda effett fuq il-ħin ta’ thromboplastin parzjali attivat (aPPT), ħin ta’ koagulazzjoni attivat (ACT) jew assaġġi ta’ fattur Xa. Iżda, minħabba li jista’ jkun hemm interazzjonijiet farmakodinamiċi, għandha tingħata kawtela meta ticagrelor jingħata f’daqqa ma’ mediċini magħrufa li jibdlu l-emostasi.

Minħabba rapporti ta’ abnormalitajiet ta’ fsada fil-ġilda b’SSRIs (eż. paroxetine, sertraline u citalopram) hija rrakkomandata l-kawtela meta jingħataw ma’ ticagrelor għax jista jiżdied ir-riskju ta’ fsada.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw mezzi ta’ kontraċezzjoni effettivi biex jevitaw li joħorġu tqal waqt terapija bi ticagrelor.

Tqala

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ ticagrelor f’nisa waqt it-tqala. Studji fl- annimali kellhom tossiċità fis-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Ticagrelor mhux rakkomandat waqt it tqala.

Treddigħ

Dejta farmakodinamika/tossikoloġika fl-annimali urew li ticagrelor u l-metaboliti tiegħu joħorġu mal- ħalib (ara sezzjoni 5.3). Riskju għat-trabi tat-twelid/trabi ma jistax jiġi eskluż. Trid tittieħed deċiżjoni dwar jekk għandux jitwaqqaf it-treddigħ jew titwaqqafx it-terapija b’ticagrelor billi jitqiesu l- benefiċċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija għall-mara.

Fertilità

Ticagrelor ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità ta’ annimali maskili jew femminili (ara sezzjoni 5.3)

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ticagrelor m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Matul il-kura b’ticagrelor, ġew irrapportati sturdament u konfużjoni. Għalhekk, il-pazjenti li jesperjenzaw dawn is- sintomi għandhom joqogħdu attenti meta jsuqu jew iħaddmu magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil tas-sigurtà ta’ ticagrelor ġie evalwat f’żewġ provi kliniċi kbar ta’ fażi 3 (PLATO u PEGASUS) li kienu jinkludu iktar minn 39,000 pazjent (ara sezzjoni 5.1).

Fi PLATO, il-pazjenti fuq ticagrelor kellhom inċidenza ogħla ta’ twaqqif meta mqabbel ma dawk fuq clopidogrel minħabba avvenimenti avversi (7.4% vs. 5.4%). F’PEGASUS, il-pazjenti fuq ticagrelor kellhom inċidenza ta’ twaqqif ogħla minħabba avvenimenti avversi meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha (16.1% għal ticagrelor 60 mg b’ASA vs. 8.5% għal terapija ASA waħedha). L-iktar reazzjonijiet avversi rrapportati b’mod komuni f’pazjenti kkurati b’ticagrelor kienu fsada u dispnea (ara sezzjoni 4.4).

Lista tabulata reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu identifikati wara studji jew ġew irrapportati wara l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’ticagrelor (Tabella 1).

Ir-reazzjonijiet avversi elenkati mis-Sistema tal-Klassifika tal-Organi (SOC) ta’ MedDRA. Fi ħdan kull SOC, ir-reazzjonijiet avversi huma kklassifikati skont il-kategorija ta’ frekwenza u ppreżentati skont is-serjetà tagħhom. Il-kategoriji tal-frekwenza huma definiti skont il-konvenzjonijiet li ġejjin: Komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa 1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa 1/100), rari (≥1/10,000 sa 1/1,000), rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mid-dejta disponibbli).

Tabella 1 – Reazzjonijiet avversi skont il-frekwenza u s-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC)

SOC

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

 

 

 

Neoplażmi beninni,

 

 

Fsada tat-tumuria

malinni u dawk mhux

 

 

 

speċifikati (inklużi

 

 

 

ċesti u polipi)

 

 

 

Disturbi tad-demm u

Fsada b’disturbi fid-

 

 

tas-sistema limfatika

demmb

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Sensittività eċċessiva

immuni

 

 

inkluż anġjoedemac

 

 

 

 

Disturbi fil-

Iperuriċemijad

Gotta/Artrite tal-Gotta

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

Konfużjoni

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Sturdament,

Emorraġija mill-moħħ

nervuża

 

Sinkope, Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

 

SOC

Komuni ħafna

Komuni

Mhux Komuni

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Emorraġija mill-

 

 

 

għajnejne

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

 

Vertigo

Emorraġija mill-

fis-sistema labirintika

 

 

widnejn

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni baxxa

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Dispnea

Fsada mis-sistema

 

toraċiċi u medjastinali

 

respiratorjaf

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

 

Emorriġija

Emorraġija

intestinali

 

gastrointestinalig,

retroperitonali

 

 

Dijarea, Dardir,

 

 

 

Dispnea, Stitikezza

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Fsada minn taħt il-

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

ġilda jew mill-ġildah,

 

 

 

Raxx, Ħakk

 

Disturbi muskolu-

 

 

Fsada mill-muskolii

skeletriċi u tat-tessuti

 

 

 

konnettivi

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u

 

Fsada mill-passaġġ tal-

 

fis-sistema urinarja

 

apparat tal-awrinaj

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Fsada mis-sistema

riproduttiva u fis-sider

 

 

riproduttivak

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Żieda fil-kreatinina

 

 

 

fid-demmd

 

 

 

 

 

Korriment,

 

Emorraġija wara

 

avvelenament u

 

operazzjoni, Fsada

 

komplikazzjonijiet ta’

 

trawmatikal

 

xi proċedura

 

 

 

aeż. fsada mill-kanċer tal-bużżieqa tal-awrin, kanċer tal-istonku, kanċer tal-kolon

beż. tendenza ikbar li titbenġel, ematoma spontanja, dijateżi emorraġika

cIdentifikati f’esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

dFrekwenzi derivati minn osservazzjonijiet fil-laboratorju (Żidiet fl-uric acid sa >limitu ta’ fuq tan-normal mil-linja bażi taħt jew fi ħdan il-medda ta’ referenza. Żidiet fil-kreatinina ta’ >50% mil-linja bażi) u frekwenza ta’ rapporti ta’ avvenimenti avversi mhux ipproċessati.

eeż. fsada konġuntivali, mir-retina, mill-għajn

feż. epistassi, emoptisi

geż. fsada mill-ħanek, emorraġija rettali, emorraġija minn ulċera fl-istonku

heż. ekkimożi, emorraġija mill-ġilda, petekkji

ież. emartrożi, emorraġija fil-muskoli

jeż. ematurja, ċistite emorraġika

keż. emorraġija mill-vaġina, ematospermja, emorraġija wara l-menopawża

leż. kontużjoni, ematoma trawmatika, emorraġija trawmatika

Deskrizzjoni tar-reazzjonijiet avversi magħżula

Fsada

Sejbiet ta’ fsada fi PLATO

L-eżitu globali tar-rati ta’ fsada fl-istudju PLATO huma murija fit-Tabella 2.

Tabella 2 – Analiżi tal-avvenimenti ta’ fsada globali, stimi ta’ Kaplan-Meier wara 12-il xahar (PLATO)

 

Ticagrelor

Clopidogrel

 

 

90 mg

N=9186

valur-p*

 

darbtejn

 

 

kujum

 

 

 

N=9235

 

 

PLATO Totali Maġġuri

11.6

11.2

0.4336

PLATO Maġġuri Fatali/Ta’ theddida għall-ħajja

5.8

5.8

0.6988

 

 

 

 

Mhux-CABG PLATO Maġġuri

4.5

3.8

0.0264

Mhux-Proċedurali PLATO Maġġuri

3.1

2.3

0.0058

PLATO Totali Maġġuri + Minuri

16.1

14.6

0.0084

Mhux-Proċedurali PLATO Maġġuri + Minuri

5.9

4.3

0.0001

TIMI-definit Maġġuri

7.9

7.7

0.5669

 

 

 

 

TIMI-definit Maġġuri + Minuri

11.4

10.9

0.3272

 

 

 

 

Definizzjonijiet tal-Kategorija ta’ Fsada:

Maġġuri Fatali/Fsada ta’ theddida għall-ħajja: Klinikament viżibbli bi tnaqqis ta’ >50 g/L tal-emoglobina jew ≥4 unitajiet ta’ ċelloli ħomor trasfużi; jew fatali; jew ġol-kranju; jew ġol-perikardju b’tamponaġġ kardijaku; jew b’xokk ipovolimiku jew pressjoni baxxa severa li teħtieġ pressors jew operazzjoni.

Maġġuri Oħrajn: Klinikament viżibbli bi tnaqqis ta’ 30-50 g/L tal-emoglobina jew trasfużjoni ta’ 2-3 unitajiet ta’ ċelloli ħomor; jew li jikkawża diżabbiltà sinifikanti.

Fsada Minuri: Teħtieġ intervent mediku biex titwaqqaf jew tikkura l-fsada.

Fsada TIMI Maġġuri: Klinikament viżibbli bi tnaqqis ta’ >50 g/L tal-emoglobina jew fsada ġol-kranju. Fsada TIMI Minuri: Klinikament viżibbli bu tnaqqis ta’ 30-50 g/L tal-emoglobina.

*valur-p ikkalkolat mill-mudell ta’ perikli proporzjonali ta’ CoX b’grupp ta’ kura bħala l-varjabbli ta’ spjegazzjoni biss.

Ticagrelor u clopidogrel fl-istudju PLATO ma kellhomx rati differenti ta’ fsada Fatali Maġġuri/Ta’ theddida għall-ħajja, Fsada PLATO Maġġuri totali, fsada TIMI Maġġuri, jew fsada TIMI Minuri (Tabella 3). Madankollu, kien hemm iktar fsada PLATO Maġġuri + Minuri kkombinata ma’ ticagrelor meta mqabbel ma’ clopidogrel. Numru żgħir ta’ pazjenti fl-istudju PLATO kellhom fsadiet fatali:

20 (0.2%) għal ticagrelor u 23 (0.3%) għal clopidogrel (ara sezzjoni 4.4).

L-età, is-sess, il-piż, ir-razza, ir-reġjun ġeografiku, il-kundizzjonijiet konkomitanti, it-terapiji konkomitanti, il-passat mediku, inkluż attakk ta’ puplesija jew attakk iskemiku temporanju, kollha kemm huma ma setgħux ibassru la fsada globali u lanqas fsada Maġġuri PLATO mhux relatata mal- proċedura. Għalhekk l-ebda grupp partikolari ma kien identifikat li jkollu riskju għal kwalunkwe tip ta’ fsada.

Fsada relatata mas-CABG:

Fi PLATO, 42% tal-1584 pazjent (12% tal-koorti) li għamlu operazzjoni CABG kellhom Fsada PLATO Fatali Maġġuri/Ta’ theddida għall-ħajja bl-ebda differenza bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura. Fsada fatali tas-CABG seħħet f’6 pazjenti f’kull grupp ta’ kura (ara sezzjoni 4.4).

Fsada mhux relatata mas-CABG u fsada mhux relatata mal-proċedura:

Ticagrelor u clopidogrel ma kienux differenti fil-fsada mhux relatata mas-CABG PLATO – definita Fsada Maġġuri Fatali/Ta’ theddida għall-ħajja, iżda dik definita-PLATO Maġġuri Totali, TIMI Maġġuri, u TIMI Minuri + Minuri kienu iktar komuni b’ticagrelor. B’mod simili, meta tneħħi l-fsadiet kollha relatati mal-proċedura, kien hemm aktar fsada b’ticagrelor milli b’clopidogrel (Tabella 3). It- twaqqif tal-kura minħabba fsada mhux relatata mal-proċedura kienet aktar komuni għal ticagrelor (2.9%) milli għal clopidogrel (1.2%; p<0.001).

Fsada ġol-kranju:

Kien hemm iktar każijiet ta’ fsada ġol-kranju mhux minħabba l-proċedura b’ticagrelor (n=27 każ f’26 pazjent, 0.3%) milli b’clopidogrel (n=14-il każ ta’ fsada, 0.2%), li minnhom 11-il każ ta’ fsada b’ticagrelor u każ wieħed bi clopidogrel kienu fatali. Ma kienx hemm differenza fin-numru globali ta’ każijiet fatali ta’ fsada.

Sejbiet ta’ fsada f’PEGASUS

L-eżiti globali ta’ avvenimenti ta’ fsada fl-istudju PEGASUS huma murija fit-Tabella 5.

Tabella 3 – Analiżi tal-avvenimenti globali ta’ fsada, stimi ta’ Kaplan-Meier wara 36 xahar (PEGASUS)

 

Ticagrelor 60 mg darbtejn

ASA waħdu

 

 

kuljum + ASA

N=6996

 

 

 

N=6958

 

 

 

 

 

Proporzjon

 

 

Punti ta’ Tmiem tas-Sigurtà

KM%

 

ta’ Periklu

KM%

valur-p

 

 

 

(95% CI)

 

 

Kategoriji ta’ fsada TIMI-definiti

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri

2.3

 

2.32

1.1

<0.0001

 

 

(1.68, 3.21)

 

 

 

 

 

 

 

Fatali

0.3

 

1.00

0.3

1.0000

 

 

(0.44, 2.27)

 

 

 

 

 

 

 

ICH

0.6

 

1.33

0.5

0.3130

 

 

(0.77, 2.31)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri Ieħor

1.6

 

3.61

0.5

<0.0001

 

 

(2.31, 5.65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri jew Minuri

3.4

 

2.54

1.4

<0.0001

 

 

(1.93, 3.35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI Maġġuri jew Minuri jew li

16.6

 

2.64

7.0

<0.0001

jeħtieġ attenzjoni medika

 

 

(2.35, 2.97)

 

 

Kategoriji ta’ PLATO-definiti

 

 

 

 

 

PLATO Maġġuri

3.5

 

2.57

1.4

<0.0001

 

 

(1.95, 3.37)

 

 

 

 

 

 

 

Fatali/Ta’ theddida għall-ħajja

2.4

 

2.38

1.1

<0.0001

 

 

(1.73, 3.26)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO Maġġuri Ieħor

1.1

 

3.37

0.3

<0.0001

 

 

(1.95, 5.83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO Maġġuri jew Minuri

15.2

 

2.71

6.2

<0.0001

 

 

(2.40, 3.08)

 

 

 

 

 

 

 

Definizzjonijiet tal-kategoriji ta’ fsada:

TIMI Maġġuri: Fsada fatali, JEW kwalunkwe fsada ġol-kranju, JEW sinjali klinikament evidenti ta’ emorraġija assoċjata ma’ tnaqqis fl-emoglobina (Hgb) ta’ ≥50 g/L, jew meta l-Hgb mhijiex disponibbli, tnaqqis fl-ematokrit (Hct) ta’ 15%. Fatali: Avveniment ta’ fsada li jwassal direttament għal mewt fi żmien 7 ijiem.

ICH:. Emorraġija ġol-kranju.

TIMI Maġġuri Ieħor: Fsada TIMI mhux ICH Maġġuri mhux fatali.

TIMI Minuri: Klinikament Evidenti b’tnaqqis ta’ 30-50 g/L fl-emoglobina.

TIMI Li Jeħtieġ attenzjoni medika: Li jeħtieġ intervent, JEW li jwassal għal rikoveru l-isptar, JEW li jwassal għal evalwazzjoni.

PLATO Maġġuri Fatali/ta’ theddida għall-ħajja: Fsada fatali, JEW kwalunkwe fsada ġol-moħħ, ġol-perikardju b’tamponaġġ kardijaku, JEW b’xokk ipovolemiku jew pressjoni baxxa severa li teħtieġ pressors/inotropi jew kirurġija JEW klinikament evidenti b’tnaqqis ta’ >50 g/L fl-emoglobina jew ≥4 unitajiet ta’ ċelloli ħomor trasfużi.

PLATO Maġġuri Ieħor: B’diżattivazzjoni sinifikanti, JEW klinikament evidenti b’tnaqqis ta’ 30-50 g/L fl-emoglobina, JEW 2-3 unitajiet ta’ ċelloli ħomor trasfużi.

PLATO Minuri: Jeħtieġ intervent mediku biex titwaqqaf jew tiġi kkurata l-fsada.

F’PEGASUS, fsada TIMI Maġġuri għal ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum kienet ogħla għal ASA waħdu. Ma kien osservat l-ebda riskju ikbar ta’ fsada għal fsada fatali u kienet osservata biss żieda żgħira f’emorraġiji ġol-kranju, meta mqabbel ma’ terapija b’ASA waħdu. Kien hemm ftit avvenimenti

ta’ fsada fatali fl-istudju, 11 (0.3%) għal ticagrelor 60 mg u 12 (0.3%) għal terapija b’ASA waħdu. Ir- riskju ikbar osservat ta’ fsada TIMI Maġġuri b’ticagrelor 60 mg kien prinċipalment minħabba frekwenza ogħla ta’ episodji ta’ fsada TIMI Oħrajn Maġġuri mmexxija minn avvenimenti fl-SOC gastrointestinali.

Mudelli ta’ fsada ikbar simili għal TIMI Maġġuri kienu osservati għall-kategoriji ta’ fsada TIMI Maġġuri jew Minuri u PLATO Maġġuri u PLATO Maġġuri jew Minuri (ara Tabella 3). It-twaqqif ta’ kura minħabba fsada kien iktar komuni b’ticagrelor 60 mg meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha (6.2% u 1.5%, rispettivament). Il-maġġoranza ta’ dawn l-episodji ta’ fsada kienu inqas severi (ikklassifikati bħala TIMI Li jeħtieġ attenzjoni medika), eż. epistassi, tbenġil u ematomi.

Il-profil ta’ fsada ta’ ticagrelor 60 mg kien konsistenti f’diversi sottogruppi ddefiniti minn qabel (eż. skont l-età, is-sess, il-piż, ir-razza, ir-reġjun ġeografiku, il-kundizzjonijiet konkomitanti, it-terapija konkomitanti, u l-passat mediku) għal avvenimenti ta’ fsada TIMI Maġġuri, TIMI Maġġuri jew Minuri u PLATO Maġġuri.

Fsada ġol-kranju:

Kienu rrapportati ICHs spontanji b’rati simili għal ticagrelor 60 mg u terapija ASA waħedha (n=13, 0.2% fiż-żewġ gruppi ta’ kura). ICHs trawmatiċi u proċedurali wrew żieda minuri b’kura ta’ ticagrelor 60 mg, (n=15, 0.2%) meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha (n=10, 0.1%). Kien hemm 6 ICHs fatali b’ticagrelor 60 mg u 5 ICHs fatali b’terapija ASA waħedha. L-inċidenza ta’ fsada ġol-kranju kienet baxxa fiż-żewġ gruppi ta’ kura minħabba l-fatturi ta’ komorbożità u ta’ riskju CV sinifikanti.

Dispnea

Dispnea, sensazzjoni ta’ qtugħ ta’ nifs, hija rrapportata minn pazjenti kkurati bi ticagrelor. Fi PLATO, episodji avversi (adverse events, AE) ta’ dispnea (dispnea, dispnea f’serħan, dispnea waqt eżerċizzju, dispnea parossimali notturna u dispnea notturna), meta kkombinati, ġew irrapportati minn 13.8% tal- pazjenti kkurati b’ticagrelor u minn 7.8% tal-pazjenti kkurati bi clopidogrel. Fi 2.2% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu ticagrelor u minn 0.6% li kienu qed jieħdu clopidogrel l-investigaturi qiesu li dispnea kawżalment relatata mal-kura fl-istudju PLATO u xi ftit kienu serji (0.14% ticagrelor; 0.02% clopidogrel), (ara sezzjoni 4.4). Ħafna mis-sintomi rrapportati ta’ dispnea kienu ħfief għal moderati fl- intensità tagħhom, u ħafna minnhom ġew irrapportati bħala episodji waħdieni kmieni wara l-bidu tal- kura.

Meta mqabbla ma’ clopidogrel, pazjenti b’ażżma/COPD ikkurati b’ticagrelor jista’ jkollhom riskju miżjud ta’ li jesperjenzaw dispnea mhux serja (3.29% ticagrelor kontra 0.53% clopidogrel) u dispnea serja (0.38% ticagrelor kontra 0.00% clopidogrel). F’termini assoluti, dan ir-riskju kien ogħla milli fil- popolazzjoni ġenerali ta’ PLATO. Tricagrelor għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti bi storja ta’ ażżma u/jew COPD (ara sezzjoni 4.4).

Madwar 30% tal-episodji għaddew wara 7 ijiem. PLATO inkluda pazjenti b’kollass konġestiv tal-qalb tal-linja bażi, COPD, jew ażżma; dawn il-pazjenti, u l-anzjani, kienu aktar probabbli li jirrapportaw dispnea. Għal ticagrelor, 0.9% tal-pazjenti waqfu l-mediċina ta’ studju minħabba dispnea meta mqabbel ma’ 0.1% li kienu qed jieħdu clopidogrel. L-inċidenza ogħla ta’ dispnea bi ticagrelor mhijiex assoċjata ma’ mard tal-qalb jew tal-pulmun ġdid jew aggravar tiegħu (ara sezzjoni 4.4). Ticagrelor ma jaffettwax testijiet tal-funzjoni pulmonari

F’PEGASUS, kienet irrapportata dispnea f’14.2% tal-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum u f’5.5% tal-pazjenti li kienu qegħdin jieħdu ASA waħdu. Bħal fi PLATO, il-biċċa l- kbira tad-dispnea kienet ta’ intensità ħafifa sa moderata (ara sezzjoni 4.4). Pazjenti li rrapportaw dispnea kellhom it-tendenza li kienu ikbar fl-età u aktar spiss kellhom dispnea, COPD jew ażżma fil- linja bażi.

Investigazzjonijiet

Żidiet fil-livelli ta’ uric acid: Fi PLATO, l-uric acid fis-serum żdiedet għal aktar mil-limitu ta’ fuq tan- normal fi 22% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu ticagrelor imqabbla ma’ 13% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu clopidogrel. In-numri korrispondenti f’PEGASUS kienu ta’ 9.1%, 8.8% u 5.5% għal ticagrelor 90 mg, 60 mg u plaċebo, rispettivament. Il-medja ta’ uric acid fis-serum żdied b’madwar 15% b’ticagrelor meta mqabbla ma’ madwar 7.5% bi clopidogrel u wara li l-kura twaqqfet, naqset għal madwar 7% fuq ticagrelor iżda ma deherx tnaqqis għal clopidogrel. F’PEGASUS, kienet instabet żieda riversibbli fil-livelli medji ta’ uric acid ta’ 6.3% u 5.6% għal ticagrelor 90 mg u 60 mg, rispettivment, meta mqabbel ma’ tnaqqis ta’ 1.5% fil-grupp ta’ plaċebo. F’PLATO, il-frekwenza ta’ artrite bil-gotta, kienet ta’ 0.2% għal ticagrelor vs. 0.1% għal clopidogrel. In-numri korrispondenti għal gotta/artrite bil-gotta f’PEGASUS kienu ta’ 1.6%, 1.5% u 1.1% għal ticagrelor 90 mg, 60 mg u plaċebo, rispettivament.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ticagrelor huwa tollerat sew f’dożi waħidhom sa’ 900 mg. Tossiċità gastro-intestinali illimitat id-doża fi studju wieħed fejn doża waħda kienet miżjuda. Reazzjonijiet avversi oħra li kellhom sinifikat kliniku li jistgħu jseħħu b’doża eċċessiva jinkludu dispnea u pawżi ventrikulari (ara sezzjoni 4.8).

F’każ ta’ doża eċċessiva, jistgħu jseħħu r-reazzjonijiet avversi ta’ hawn fuq u għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ bl-ECG.

S’issa m’hemmx antidotu li hu magħruf li jreġġa’ lura l-effetti ta’ ticagrelor, u ticagrelor mhux mistenni li jista’ jitneħħa bid-dijaliżi (ara sezzjoni 4.4). Il-kura għal doża eċċessiva għandha ssegwi il- prattika medika standard. L-effett ta’ doża eċċessiva ta’ ticagrelor huwa mistenni li jkun riskju fit-tul ta’ fsada assoċjata mal-inibizzjoni tal-plejtlets. It-trasfużjoni tal-plejtlets hija improbabbli li tkun ta’ benefiċċju kliniku f’pazjenti bi fsada (ara sezzjoni 4.4). Jekk isseħħ fsada, għandhom jittieħdu miżuri xierqa oħrajn.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: inibituri tat- tagħqid tal-plejtlits jeskludi heparin, Kodiċi ATC: B01AC24

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Brilique fih ticagrelor, li hu membru ta’ klassi kimika cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP), li hu antagonist tar-riċettur P2Y12 orali, li jaġixxi direttament, selettiv u li jeħel b’mod riversibbli li jipprevjeni l-attivazzjoni u l-aggregazzjoni ta’ plejtlits dipendenti fuq P2Y12 medjati b’ADP. Ticagrelor ma jimpedixxix it-twaħħil ta’ ADP iżda meta mwaħħal mar-riċettur P2Y12 huwa jimpedixxi transduzzjoni tas-sinjal, indotta minn ADP. Minħabba li plejtlits jipparteċipaw fil-bidu u/jew fl- evoluzzjoni ta’ kumplikazzjonijiet trombotiċi ta’ marda aterosklerotika, l-inibizzjoni tal-funzjoni tal- plejtlits intweriet li tnaqqas ir-riskju ta’ episodji CV bħal mewt, MI jew puplesija.

Ticagrelor iżid ukoll il-livelli ta’ adenosine endoġenużi lokali billi jinibixxi t-trasportatur nukleoside ekwilibrattiv -1 (ENT-1).

Ticagrelor ġie ddokumentat li jżid l-effetti li ġejjin, indotti minn adenosine f’individwi b’saħħithom u f’pazjenti b’ACS: vażodilazzjoni (imkejla b’żidiet fil-flussi tad-demm koronarji f’voluntiera b’saħħithom u f’pazjenti b’ACS; uġigħ ta’ ras), inibizzjoni tal-funzjoni tal-plejtlits (f’demm sħiħ uman

in vitro) u dispnea. Madankollu, rabta bejn iż-żidiet osservati f’eżiti ta’ adenosine u dawk kliniċi (eż. morbidità-mortalità) ma ħarġitx b’mod ċar.

Effetti farmakodinamiċi

Bidu tal-azzjoni

F’pazjenti fuq mard tal-qalb stabbli (CAD – Coronary Artery Disease) fuq ASA, ticagrelor wera li jibda jkollu effett farmakoloġiku malajr hekk kif indikat mill-medja tal-aggregazzjoni tal-inibizzjoni tal-plejtlets (IPA – inhibition of platelet aggregation) għal ticagrelor wara 0.5 sigħat wara doża tal- bidu ta’ 180 mg ta’ madwar 41%, bl-ogħla effett IPA ta’ 89% minn 2-4 sigħat wara d-doża u miżmuma bejn 2-8 sigħat. 90% tal-pazjenti kellhom estent IPA finali ta’ >70% wara sagħtejn mid- doża.

Tmiem tal-azzjoni

Jekk proċedura CABG hija ppjanata, riskju ta’ fsada b’ticagrelor hu akbar meta mqabbel ma clopidogrel meta jiġi mwaqqaf anqas minn 96 siegħa qabel il-proċedura.

Dejta dwar il-qlib

Meta jsir qlib minn clopidogrel 75 mg għal ticagrelor 90 mg darbtejn kuljum ikun hemm żieda fl-IPA assolut ta’ 26.4% u meta jsir qlib minn ticagrelor għal clopidogrel ikun hemm tnaqqis fl-IPA assolut ta’ 24.5%. Il-pazjenti jistgħu jinqalbu minn clopidogrel għal ticagrelor mingħajr ebda interruzzjoni fl- effett kontra l-plejtlets (ara sezzjoni 4.2).

Effikaċja klinika u sigurtà

L-evidenza klinika għall-effikaċja u s-sigurtà ta’ ticagrelor hija derivata minn żewġ provi ta’ fażi 3:

L-istudju PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], paragun ta’ ticagrelor ma’ clopidogrel, li t-tnejn ingħataw flimkien ma’ ASA u terapija standard oħra.

L-istudju PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], paragun ta’ ticagrelor flimkien ma’ terapija ASA ma’ ASA waħedha.

Studju PLATO (Sindromi Koronarji Akuti)

L-istudju PLATO kien jinkludi 18,624 pazjent li ppreżentaw rwieħhom fi żmien 24 siegħa minn meta kellhom l-ewwel sintomi tal-anġina mhux stabbli (UA), infart mijokardijaku mingħajr żieda fl-ST (NSTEMI) jew infart mijokardijaku b’żieda fl-ST (STEMI), u l-ewwel ingħataw kura medika, jew permezz ta’ intervent perkutanju fil-koronarji (PCI), jew permezz ta’ CABG.

Effikaċja klinika

Flimkien ma’ ASA meħud kuljum, ticagrelor 90 mg darbtejn kuljum wera superjorità għal 75mg clopidogrel kuljum biex jevita l-punt ta’ tmiem kompost ta’ mewt CV, MI, jew attakk ta’ puplesija, bid-differenza xprunata minn mewta CV u MI. Il-pazjenti irċievew doża tal-bidu ta’ 300 mg clopidogrel (600 mg setgħu jingħataw jekk kellhom PCI) jew 180 mg ticagrelor.

Ir-riżultat deher kmieni (tnaqqis assolut tar-riskju [ARR] 0.6% u tnaqqis tar-riskju relattiv [RRR] ta’ 12% mat-30 jum), b’effett ta’ kura kontinwu tul il-perijodu kollu ta’ 12-il xahar, li wassal għal ARR ta’ 1.9% kull sena u RRR ta’ 16%. Dan juri li hu xieraq biex jikkura pazjenti b’ticagrelor 90 mg darbtejn kuljum għal mhux aktar minn 12-il xahar (ara sezzjoni 4.2). Meta 54 pazjent ACS jiġu ikkurati b’ticagrelor minflok bi clopidogrel jiġi evitat każ aterotrombotiku 1; meta jiġu ikkurati 91 tiġi evitata mewta 1 b’CV (ara Figura 1 u Tabella 4).

L-effett tal-kura ta’ ticagrelor fuq clopidogrel jidher konsistenti fuq ħafna sottogruppi, inkluż piż; sess; passat mediku ta’ dijabete mellitus, attakk iskemiku temporanju jew attakk ta’ puplesija mhux emorraġiku, jew rivaskularizzazzjoni; terapiji oħrajn li jinkludu l-eparini, inibituri ta’ GpIIb/IIIa u inibituri tal-pompi tal-protoni (ara sezzjoni 4.5); dijanjosi tal-aħħar każ fl-indiċi (STEMI, NSTEMI, jew UA); u l-mezz ta’ kura li kien intiż meta saret ir-randomisation (invażiva jew medika).

Interazzjoni tal-kura ta’ sinifikat dgħajjef deher skont ir-reġjun fejn il-proporzjon tar-riskju (HR – Hazard Ratio) għall-mira ewlenija jaqleb favur ticagrelor fil-bqija tad-dinja iżda jmur favur clopidogrel fl-Amerika ta’ Fuq, li kienet tirrappreżenta madwar 10% tal-popolazzjoni kollha studjata (valur-p tal-interazzjoni=0.045).

Analiżi esploratorja ssuġġeriet possibilità ta’ assoċjazzjoni ma’ doża ta’ ASA tant li tnaqqis fl- effikaċja kien osservat b’ticagrelor ma’ żidiet fid-dożi ta’ ASA. Dożi kroniċi ta’ ASA kuljum li jmorru ma’ ticagrelor għandhom ikunu 75-150 mg (ara sezzjoni 4.2 u 4.4)

Figura 1 turi l-istima tar-riskju li jseħħ mal-ewwel darba li jiġri kullkaż fil-fini tal-effikaċja komposita.

Figura 1 – Analiżi tal-punt ta’ tmiem kompost primarju ta’ mewt CV, MI u puplesija (PLATO)

Ticagrelor naqqas l-okkorrenza tal-punt ta’ tmiem kompost primarju meta mqabbel ma’ clopidogrel kemm fil-popolazzjoni UA/NSTEMI kif ukoll STEMI (Tabella 4).Għalhekk, Brilique 90 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ASA f’doża baxxa jista’ jintuża f’pazjenti b’ACS (anġina mhux stabbli, infart mijokardijaku b’elevazzjoni mhux tal-ST [NSTEMI] jew Infart Mijokardijaku b’elevazzjoni tal-ST [STEMI]); inklużi pazjenti li jkunu mmaniġġjati b’mod mediku, u dawk li huma mmaniġġjati b’intervent koronarju perkutaneju (PCI – Percutaneous Coronary Intervention) jew bi grafting ta’ bypass b’trapjant tal-arterja koronarja (CABG – Coronary artery by-pass grafting).

Tabella 4 – Analiżi tal-punti ta’ tmiem primarji u sekondarji PLATO

 

Ticagrelor

Clopidogrel

 

 

 

 

90 mg

75 mg

ARRa

RRRa (%)

 

 

darbtejn

darba

valur-p

 

kuljum

kuljum (%

(%/yr)

(95% CI)

 

(% tal-

tal-pazjenti

 

 

 

 

pazjenti

b’każ)

 

 

 

 

b’każ)

N=9291

 

 

 

 

N=9333

 

 

 

 

Mewt CV, MI

 

 

 

 

 

(eskluż MI silenzjuż)

9.3

10.9

1.9

16 ( 8, 23)

0.0003

jew attakk ta’

 

 

 

 

 

puplesija

 

 

 

 

 

Intent invażiv

8.5

10.0

1.7

16 ( 6, 25)

0.0025

Intent mediku

11.3

13.2

2.3

15 (0.3, 27)

0.0444d

Mewt CV

3.8

4.8

1.1

21 ( 9, 31)

0.0013

MI (eskluż MI

5.4

6.4

1.1

16 ( 5, 25)

0.0045

silenzjuż)b

 

Attakk ta’ puplesija

1.3

1.1

-0.2

-17 (-52, 9)

0.2249

Mewt bil-kawżi

 

 

 

 

 

kollha, MI (eskluż

 

 

 

 

 

MI silenzjuż), jew

9.7

11.5

2.1

16 ( 8, 23)

0.0001

attakk ta’ puplesija

 

 

 

 

 

Mewt CV, MI totali,

 

 

 

 

 

attakk ta’ puplesija,

 

 

 

 

 

SRI, RI, TIA, jew

13.8

15.7

2.1

12 ( 5, 19)

0.0006

ATEc oħra

 

 

 

 

 

Mewt bil-kawżi

 

 

 

 

0.0003d

kollha

4.3

5.4

1.4

22 (11, 31)

Trombożi ta’

 

 

 

 

0.0123d

stent definit

1.2

1.7

0.6

32 ( 8, 49)

aARR = tnaqqis assolut tar-riskju; RRR = tnaqqis relattiv tar-riskju = (1-Proporzjon tal-periklu) x 100%. RRR negattiv jindika żieda tar-riskju relattiv.

bBl-esklużjoni ta’ MI.

cSRI = iskemija rikurrenti serja; RI = iskemija rikurrenti; TIA = attakk iskemiku temporanju; ATE = każ trombotiku tal- arterja. MI totali jinkludi MI silenzjuż, bid-data tal-każ imniżżla bħala d-data meta kien skopert.

dValur ta’ sinifikat nominali; l-oħrajn kollha huma statistikament sinifikanti b’testijiet ta’ ġerarkija pre-definita.

Fergħa tal-istudju ġenetiku PLATO

L-għarfien tas-sekwenzi tal-ġeni ta’ CYP2C19 u ABCB1 ta’ 10,285 pazjent fi PLATO wera li hemm rabta bejn il-gruppi ta’ ġenotipi mar-riżultati PLATO. Is-superjorità ta’ ticagrelor fuq clopidogrel biex inaqqas każijiet ta’ CV maġġuri ma kienetx effettwata b’mod sinifikanti bis-CYP2C19 tal-pazjenti jew ġenotip ABCB1. B’mod simili għall-istudju globali PLATO, Fsada Maġġuri tal-PLATO totali ma kienetx differenti bejn ticagrelor u clopidogrel, irrispettivament jekk il-ġenotip kienx CYP2C19 jew ABCB1. Fsada Maġġuri fi PLATO mhux tas-CABG żdiedet b’ticagrelor meta mqabbla ma’ clopidogrel f’pazjenti li kellhom telf tal-funzjoni tal-alleli, iżda simili għal clopidogrel f’pazjenti li ma kellhomx telf tal-funzjoni ta’ allela.

Kompost tal-Effikaċja u s-Sigurtà Kombinati

Kompost kombinat tal-effikaċja u s-sigurtà (Mewt CV, MI, attakk ta’ puplesija, jew fsada ‘Totali Maġġuri’ hekk kif definita fi PLATO) jindika li l-benefiċċju tal-effikaċja ta’ ticagrelor meta mqabbel ma’ clopidogrel mhuwiex imxekkel mil-każijiet ta’ fsada maġġuri (ARR 1.4%, RRR 8%, HR 0.92; p=0.0257) fit-12-il xahar wara l-ACS.

Sigurtà Klinika

Fergħa tal-istudju Holter:

Sabiex jiġu studjati l-pawżi ventrikolari u episodji arritmijaċi oħrajn li seħħew waqt PLATO, l- investigaturi għamlu monitoraġġ Holter sabiex jiġu studjati sottogrupp ta’ madwar 3000 pazjent, li minnhom madwar 2000 kellhom qari kemm fil-fażi akuta tal-ACS tagħhom kif ukoll wara xahar. Il- varjant ewlieni ta’ interess kien li seħħew pawżi ventrikolari ta’ ≥3 sekondi. Kien hemm iktar pazjenti li kellhom pawżi ventrikolari b’ticagrelor (6.0%) milli bi clopidogrel (3.5%) fil-fażi akuta; u 2.2% u 1.6% rispettivament wara xahar (ara sezzjoni 4.4). Iż-żieda fil-pawżi ventrikulari fil-fażi akuta ta’ ACS kienu iktar qawwija f’pazjenti fuq ticagrelor li fil-passat kellhom CHF (9.2% kontra 5.4% tal- pazjenti li ma kellhomx CHF fil-passat; għall-pazjenti fuq clopidogrel, 4.0% f’dawk bil-kontra 3.6% f’dawk mingħajr passat ta’ CHF). Dan l-iżbilanċ ma seħħx fl-ewwel xahar: 2.0% kontra 2.1% għall- pazjenti fuq ticagrelor għal dawk li fil-passat kellhom u għal dawk li ma kellhomx CHF rispettivament; u 3.8% kontra 1.4% bi clopidogrel. Ma kienx hemm konsegwenzi kliniċi avversi assoċjati ma’ dan l-iżbilanċ (inklużi t-tqegħid ta’ pacemakers) f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti.

Studju PEGASUS (Storja ta’ Infart Mijokardijaku)

L-istudju PEGASUS TIMI-54 kien studju multiċentriku internazzjonali, ta’ grupp parallel, ikkontrollat bi plaċebo, double-blind, randomizzat, immexxi mill-avvenimenti ta’ 21,162 pazjent biex tiġi vvalutata l-prevenzjoni ta’ avvenimenti ateretrombotiċi b’ticagrelor mogħti f’2 dożi (jew 90 mg darbtejn kuljum jew 60 mg darbtejn kuljum) flimkien ma’ ASA f’doża baxxa (75-150 mg), meta mqabbel ma’ terapija ASA waħedha f’pazjenti bi storja ta’ MI u fatturi ta’ riskju addizzjonali għal aterotrombożi.

Il-pazjenti kienu eliġibbli biex jieħdu sehem jekk kellhom 50 sena jew iktar, bi storja ta’ MI (sena sa 3 sena qabel ir-randomizzazzjoni), u kellhom tal-inqas wieħed mill-fatturi ta’ riskju li ġejjin għal aterotrombożi: li għandhom ≥65 sena, dijabete mellitus li teħtieġ medikazzjoni, MI preċedenti ieħor, evidenza ta’ CAD f’ħafna vini, jew disfunzjoni tal-kliewi kronika mhux fi stadju finali.

Il-pazjenti kienu ineliġibbli jekk kien ippjanat li jintuża antagonist tar-riċettur ta’ P2Y12, dipyridamole, cilostazol, jew terapija b’antikoagulanti matul il-perjodu ta’ studju; jekk kellhom disturb ta’ fsada jew li fil-passat kellhom puplesija iskemika jew fsada ġol-kranju, tumur fis-sistema nervuża ċentrali, jew anormalità vaskulari ġol-kranju; jekk kellhom fsada gastrointestinali matul is-6 xhur preċedenti jew operazzjoni maġġuri matul it-30 jum preċedenti.

Effikaċja klinika

Figura 2 – Analiżi tal-punt ta’ tmiem kompost kliniku primarju ta’ mewt CV, MI u puplesija (PEGASUS)

Tabella 5 – Analiżi tal-punti ta’ tmiem primarji u sekondarji tal-effikaċja (PEGASUS)

 

Ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum

ASA waħdu

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

N = 7067

 

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur-p

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti

 

HR

Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

Karatteristika

b’avvenime

KM %

b’avvenimen

 

KM %

 

(95% CI)

 

 

 

nti

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt ta’ tmiem primarju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kompost ta’ Mewt

487 (6.9%)

7.8%

0.84

578 (8.2%)

 

9.0%

0.0043 (s)

CV/MI/Puplesija

(0.74, 0.95)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mewt CV

174 (2.5%)

2.9%

0.83

210 (3.0%)

 

3.4%

0.0676

(0.68, 1.01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4.0%)

4.5%

0.84

338 (4.8%)

 

5.2%

0.0314

(0.72, 0.98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Puplesija

91 (1.3%)

1.5%

0.75

122 (1.7%)

 

1.9%

0.0337

(0.57, 0.98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum

ASA waħdu

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

N = 7067

 

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valur-p

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazjenti

 

HR

Pazjenti

 

 

 

 

 

 

 

Karatteristika

b’avvenime

KM %

b’avvenimen

 

KM %

 

(95% CI)

 

 

 

nti

 

ti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt ta’ tmiem sekondarju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mewt CV

174 (2.5%)

2.9%

0.83

210 (3.0%)

 

3.4%

-

(0.68, 1.01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mortalità minn

289 (4.1%)

4.7%

0.89

326 (4.6%)

 

5.2%

-

kwalunkwe kawża

(0.76, 1.04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-proporzjon tar-riskju u l-valuri-p huma kkalkolati b’mod separat għal ticagrelor vs. terapija ASA waħedha minn mudell ta’ periklu proporzjonali ta’ Cox bil-grupp ta’ kura bħala l-unika varjabbli ta’ spjegazzjoni.

Perċentwal KM ikkalkolat wara 36 xahar.

Nota: in-numru tal-ewwel avvenimenti għall-komponenti mewt CV, MI u puplesija huma n-numru attwali tal-ewwel avvenimenti għal kull komponent u ma jagħmlux parti min-numru ta’ avvenimenti fil-punt ta’ tmiem kompost

(s) Tindika sinifikat statistiku.

CI (Confidence Interval) = Intervall ta’ kunfidenza; CV = Kardjovaskulari; HR = Proporzjon tar-riskju; KM = Kaplan-Meier; MI = Infart mijokardijaku; N = Numru ta’ pazjenti.

Kemm ir-reġim ta’ 60 mg darbtejn kuljum kif ukoll dak ta’ 90 mg darbtejn kuljum ta’ ticagrelor flimkien ma’ ASA kienu superjuri għal ASA waħdu fil-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi (punt ta’ tmiem kompost: mewt CV, MI u puplesija), b’effett ta’ kura konsistenti matul il-perjodu ta’ studju kollu, li jirriżulta f’16% RRR u 1.27% ARR għal ticagrelor 60 mg u 15% RRR u 1.19% ARR għal ticagrelor 90 mg.

Għalkemm il-profili ta’ effikaċja ta’ 90 mg u 60 mg kienu simili, hemm evidenza li d-doża iktar baxxa kellha tollerabbiltà u profil tas-sigurtà aħjar fir-rigward tar-riskju ta’ fsada u dispnea. Għalhekk, Brilique 60 mg biss mogħti darbtejn kuljum ma’ ASA huwa rrakkomandat għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi (mewt CV, MI u puplesija) f’pazjenti li fil-passat kellhom MI u riskju għoli li jiżviluppaw avveniment aterotrombotiku.

Fir-rigward tal-ASA waħdu, ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum naqqas b’mod sinifikanti l-punt ta’ tmiem kompost primarju ta’ mewt CV, MI u puplesija. Kull wieħed mill-komponenti kkontribwixxa għat-tnaqqis fil-punt ta’ tmiem primarju (mewt CV 17% RRR, MI 16% RRR, u puplesija 25% RRR).

L-RRR għall-punt ta’ tmiem kompost minn 1 sa 360 jum (17% RRR) u minn 361 jum ’il quddiem (16% RRR) kien simili. Hemm dejta limitata dwar l-effikaċja u s-sigurtà ta’ ticagrelor wara li jinqabżu t-

3 snin ta’ kura estiża.

Jekk id-79 pazjent jiġu kkurati għal sa 36 xahar b’ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ ASA minflok terapija ASA waħedha, jipprevjeni avveniment ta’ punt ta’ tmiem kompost primarju wieħed.

Ma kien hemm ebda evidenza ta’ benefiċċju (ebda tnaqqis fil-punt ta’ tmiem kompost primarju ta’ mewta kardjovaskulari, infart mijokardijaku u puplesija, iżda żieda fi fsada maġġuri) meta ticagrelor 60 mg darbtejn kuljum ġie introdott f’pazjenti stabbli klinikament > sentejn mill-infart mijakardijaku, jew aktar minn sena wara t-twaqqif ra’ kura b’inibitur riċettur ta’ ADP preċedenti (ara sezzjoni 4.2).

Sigurtà klinika

Ir-rata ta’ waqfien bi ticagrelor 60 mg minħabba fsada u dispnea kienet ogħla f’pazjenti >75 sena (42%) milli f’pazjenti iżgħar (medda: 23-31%), b’differenza meta mqabbla ma’ plaċebo ikbar minn 10% (42% vs. 29%) f’pazjenti >75 sena.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropeja għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Brilique f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’sindromi akuti koronarji (ACS) u bi storja ta’ infart mijokardijaku (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Ticagrelor għandu farmakokinetika linejari u l-esponiment għal ticagrelor u l-metabolit attiv tiegħu (AR-C124910XX) huma bejn wieħed u ieħor proporzjonali mad-doża sa 1260 mg.

Assorbiment

L-assorbiment ta’ ticagrelor huwa mgħaġġel b’tmax medjan ta’ madwar 1.5 sigħat. Il-formazzjoni tal- metabolit ewlieni fiċ-ċirkolazzjoni AR-C124910XX (attiv ukoll) minn ticagrelor huwa mgħaġġel b’tmax medjan ta’ madwar 2.5 sigħat. Wara doża orali waħda ta’ ticagrelor 90 mg f’kundizzjoni ta’ sawm f’individwi b’saħħithom, Cmax tkun 529 ng/ml u l-AUC tkun 3451 ng*h/ml. Il-proporzjon tal- metaboliti minn fejn ikunu ġejjin huma 0.28 għal Cmax u 0.42 għall-AUC. Il-farmakokinetika ta’ ticagrelor u AR-C124910XX f’pazjenti bi storja ta’ MI kienu ġeneralment simili għal dawk tal- popolazzjoni ACS. Abbażi ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni tal-istudju PEGASUS, is-Cmax medjan ta’ ticagrelor kien 391 ng/ml u l-AUC medjan kien 3801 ng*h/ml fi stat fiss għal ticagrelor 60 mg. Għal ticagrelor 90 mg is-Cmax kien 627 ng/ml u l-AUC kien 6255 ng*h/ml fi stat fiss.

Il-bijodisponibilità medja assoluta ta’ ticagrelor kienet stmata 36%. Meta ittieħdet ikla b’kontenut

għoli ta’ xaħam kien hemm żieda ta’ 21% fl-AUC ta’ ticagrelor u tnaqqis ta’ 22% tas-Cmax tal- metabolit attiv iżda ma kellu l-ebda effett fuq is-Cmax ta’ ticagrelor jew l-AUC tal-metabolit attiv.

Dawn il-bidliet żgħar huma meqjusin li għandhom sinifikat kliniku minimu; għalhekk, ticagrelor jista’ jingħata mal-ikel jew mingħajru. Ticagrelor kif ukoll il-metabolit attiv huma sottostrati ta’ P-gP.

Ticagrelor bħala pilloli li jinħallu fil-ħalq, li jinħallu fil-bżieq u jinbelgħu mingħajr ilma jew jiġu sospiżi fl-ilma u li jingħataw permezz ta’ tubu nażogastriku għal ġewwa l-istonku, kienu bijoekwivalenti għal pilloli sħaħ miksijin b’rita (AUC u Cmax f’80-125 % għal ticagrelor u l-metabolit attiv). Meta l-pillola li tinħall fil-ħalq inħallet fil-bżieq u nbelgħet bl-ilma, l-AUC ta’ ticagrelor kien simili, waqt li Cmax kien madwar 15 % aktar baxx għall-pillola miksija b’rita. Id-differenza żgħira osservata f’Cmax aktarx m’għandhiex rilevanza klinika.

Distribuzzjoni

Il-volum ta’ distribuzzjoni fi stat fiss ta’ ticagrelor huwa 87.5 l. Ticagrelor ul-metabolit attiv jeħlu b’mod estensiv mal-proteina fil-plażma tal-bniedem (>99.0%).

Bijotrasformazzjoni

CYP3A4 huwa l-enzima maġġuri responsabbli għal metaboliżmu ta’ ticagrelor u l-formazzjoni tal- metabolit attiv u l-interazzjonijiet tagħhom ma’ sottostrati oħra ta’ CYP3A ivarjaw minn attivazzjoni għal inibizzjoni.

Il-metabolit ewlieni ta’ ticagrelor huwa AR-C124910XX, li huwa attiv ukoll hekk kif stmat bit-twaħħil tiegħu mar-riċettur-ADP P2Y12tal-plejtlets in vitro. L-esponiment sistematiku għall-metabolit attiv huwa madwar 30-40% ta’ dak miksub għal ticagrelor.

Eliminazzjoni

Il-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni ta’ ticagrelor huwa permezz ta’ metaboliżmu mill-fwied. Meta jingħata ticagrelor radjutikkettat, il-medja tar-radjuattività rkuprata hija madwar 84% (57.8% fl- ippurgar, 26.5% fl-awrina). L-irkupru ta’ ticagrelor u l-metabolit attiv fl-awrina kienu t-tnejn anqas minn 1% tad-doża. Il-mezz ewlieni tal-eliminazzjoni tal-metabolit attiv huwa x’aktarx mis-sekrezzjoni tal-marrara. Il-medja tat-t1/2 kienet madwar 7 sigħat għal ticagrelor u 8.5 sigħat għal metabolit attiv.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Esponimenti ogħla għal ticagrelor (madwar 25% għal Cmax kif ukoll għall-AUC) u l-metabolit attiv dehru fl-anzjani (≥ 75 sena) pazjenti ACS meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar permezz ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni. Dawn id-differenzi mhumiex meqjusa klinikament sinifikanti (ara sezzjoni 4.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Ticagrelor ma kienx evalwat fil-popolazzjoni pedjatrika (ara sezzjoni 4.2 u 5.1).

Sess

Esponimenti ogħla għal ticagrelor dehru f’nisa meta mqabbla mal-irġiel. Id-differenzi mhumiex meqjusa klinikament sinifikanti.

Indeboliment renali

L-esponiment għal ticagrelor kien madwar 20% aktar baxx u l-esponiment għall-metabolit attiv kien madwar 17% ogħla f’pazjenti b’indeboliment renali sever (tneħħija tal-krejatinina < 30 mL/min) imqabbel ma’ individwi b’funzjoni renali normali (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment epatiku

Cmax u AUC għal ticagrelor kienu 12% u 23% ogħla f’pazjenti b’indeboliment epatiku ħafif meta mqabbla ma’ pazjenti b’saħħithom, rispettivament, madankollu, l-effett tal-IPA ta’ ticagrelor kien simili bejn iż-żewġ gruppi. L-ebda aġġustament fid-doża mhuwa meħtieġa għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif. Ticagrelor ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied sever u m’hemm ebda informazzjoni farmakokinetika f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat. F’pazjenti li kellhom żieda moderata jew severa f’wieħed jew iktar mit-testijiet tal-funzjoni tal-fwied fil-linja bażi, il-konċentrazzjonijiet ta’ ticagrelor fil-plażma kienu bħala medja simili jew ftit ogħla meta mqabbel ma’ dawk mingħajr żidiet fil-linja bażi. Mhuwa rrakkomandat l-ebda aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied moderat (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Razza

Pazjenti ta’ nisel Ażjatiku għandhom bijodisponibilità medja 39% ogħla meta mqabbla ma’ pazjenti Kawkażi. Pazjenti li jidentifikaw irwieħhom bħala suwed kellhom bijodisponibilità 18% aktar baxxa għal ticagrelor meta mqabbla mal-pazjenti Kawkażi, fi studji ta’ farmakoloġija klinika, l-esponiment (Cmax u AUC) għal ticagrelor f’individwi Ġappuniżi kienet madwar 40% (20% wara li taġġusta għall- piż tal-ġisem) ogħla meta mqabbel ma’ dak fil-Kawkażi. L-esponiment f’pazjenti awtoidentifikati bħala Ispaniċi jew Latini kien simili ta’ dik fil-Kawkażi.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi individwali, effett tossiku fuq il-ġeni ma wera l-ebda riskju inaċċettabli ta’ effetti avversi għal bnedmin.

Irritazzjoni gastro-intestinali kienet osservata fi speċi varji t’ annimali b’livelli t’esponiment klinikament relevanti (ara sezzjoni 4.8).

Fil-firien femminili, ticagrelor b’doża għolja wera żieda fil-frekwenza ta’ tumuri fl-utru (adenokarċenomas) u żieda fil-frekenza ta’ adenomas epatiċi. Il-mekkaniżmu tat-tumuri tal-utru huwa x’aktarx żbilanċ ormonali li jista’ jwassal għal tumuri fil-firien. Il-mekkaniżmu għall-adenomas epatiċi huwa x’aktarx minħabba l-induzzjoni ta’ enzima speċifika għall-gerriema fil-fwied. Għalhekk, is- sejbiet dwar kanċeroġeniċità huma meqjusa mhux rilevanti għall-bnedmin.

Fil-firien anomaliji żgħar tal-iżvilupp dehru b’dożi tossiċi għall-omm (marġini ta’ sigurtà ta’ 5.1). Fil- fniek, il-maturità epatika u l-iżvilupp skeletrali ittardjaw bi ftit fil feti fil-fniek femminili b’dożi għolja li ma kkawżawx tossiċità għall-omm (marġini ta’ sigurtà ta’ 4.5).

Studji fil-firien u fniek urew tossiċità fis-sistema riproduttiva, biż-żieda fil-piż tal-ġisem tal-omm kemmxejn imnaqqsa u tnaqqis ta’ soppravivenza tal-wild u tal-piż mat-twelid, bi tkabbir ritardat.

Ticagrelor ikkawża ċikli irregolari (fil-parti l-kbira itwal) fil-firien femminili, iżda ma kellux effett fuq il-fertilità b’mod ġenerali fil-firien maskili u femminili. Studji ta’ farmakokinetika li saru b’ticagrelor radjutikkettat urew li s-sustanza oriġinali u l-metaboli tagħha joħorġu mal-ħalib tal-firien (ara sezzjoni 4.6).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Mannitol (E421)

Microcrystalline cellulose (E460)

Crospovidone (E1202)

Xylitol (E967)

Anhydrous calcium hydrogen phosphate (E341)

Sodium stearyl fumarate

Hydroxypropylcellulose (E463)

Colloidal anhydrous silica

6.2 Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja b’unità ta’ doża mtaqqba Al/Al ta’ 8 jew 10 pilloli; kartun ta’10 x 1 pilloli (folja 1), kartun ta’ 56 x 1 pilloli (7 folji) u kartun ta’ 60 x 1 pilloli (6 folji).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

L-Iżvezja

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/10/655/012-014

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID tal-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 03 ta’ Diċembru 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 17 Lulju 2015

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati