Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brintellix (vortioxetine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N06AX26

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaBrintellix
Kodiċi ATCN06AX26
Sustanzavortioxetine
ManifatturH. Lundbeck A/S

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Brintellix 5 mg pilloli miksija b’rita

Brintellix 10 mg pilloli miksija b’rita

Brintellix 15 mg pilloli miksija b’rita

Brintellix 20 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Brintellix 5 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha vortioxetine hydrobromide ekwivalenti għal 5 mg vortioxetine.

Brintellix 10 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha vortioxetine hydrobromide ekwivalenti għal 10 mg vortioxetine.

Brintellix 15 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha vortioxetine hydrobromide ekwivalenti għal 15 mg vortioxetine.

Brintellix 20 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha vortioxetine hydrobromide ekwivalenti għal 20 mg vortioxetine. Għal-lista kompluta ta eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Brintellix 5 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita ta’ lewn roża, forma ta’ lewża (5 x 8.4 mm) imnaqqxa b’TL fuq naħa waħda u 5 fuq in-naħa l-oħra.

Brintellix 10 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita ta’ lewn isfar, forma ta’ lewża (5 x 8.4 mm) imnaqqxa b’TL” fuq naħa waħda u 10” fuq in-naħa l-oħra.

Brintellix 15 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita ta’ lewn oranġjo, forma ta’ lewża (5 x 8.4 mm) imnaqqxa b’TL” fuq naħa waħda u 15” fuq in-naħa l-oħra.

Brintellix 20 mg pilloli miksija b’rita

Pillola miksija b’rita ta’ lewn aħmar, forma ta’ lewża (5 x 8.4 mm) imnaqqxa b’TL” fuq naħa waħda u 20 fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Brintellix huwa indikat għall-kura ta’ episodji depressivi maġġuri fl-adulti.

4.2Pożoloġija u metodu ta kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu u dik irrakkomandata ta’ Brintellix hija ta’ 10 mg vortioxetine darba kuljum fl-adulti ta’ età inqas minn 65 sena.

Skont ir-rispons individwali tal-pazjent, id-doża tista’ tiġi miżjuda għal massimu ta’ 20 mg vortioxetine darba kuljum jew imnaqqsa għal minimu ta’ 5 mg vortioxetine darba kuljum.

Wara li s-sintomi depressivi jgħaddu, kura għal mill-inqas 6 xhur hija rrakkomandata għall- konsolidazzjoni tar-rispons antidepressiv.

Twaqqif tal-kura

Pazjenti kkurati b’Brintellix jistgħu jwaqqfu t-teħid tal-prodott mediċinali f’daqqa mingħajr il-ħtieġa ta’ tnaqqis gradwali tad-doża (ara sezzjoni 5.1).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

Bħala doża tal-bidu għandha dejjem tintuża l-anqas doża effettiva ta’ 5 mg vortioxetine darba kuljum f’pazjenti ta’ età ≥ 65 sena . Wieħed għandu joqgħod attent meta jkun qed jikkura pazjenti ta’ età ≥ 65 sena b’dożi ogħla minn 10 mg vortioxetine darba kuljum li għalihom id-dejta hija limitata (ara sezzjoni 4.4).

Inibituri taċ-ċitokromju P450

Skont ir-rispons individwali tal-pazjent, doża aktar baxxa ta’ vortioxetine tista’ tiġi kkunsidrata jekk inibitur qawwi ta’ CYP2D6 (eż. bupropion, quinidine, fluoxetine, paroxetine) jiġi miżjud mal-kura bi Brintellix (ara sezzjoni 4.5).

Indutturi taċ-ċitokromju P450

Skont ir-rispons tal-pazjent individwali, aġġustament fid-doża ta’ vortioxetine jista’ jiġi kkunsidrat jekk induttur b’firxa wiesa’ taċ-ċitokromju P450 (eż., rifampicin, carbamazepine, phenytoin) jiġi miżjud mal-kura bi Brintellix (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Brintellix fi tfal u adolexxenti b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Brintellix huwa għall-użu orali.

Il-pilloli miksijin b’rita jistgħu jittieħdu mal-ikel jew mingħajr ikel.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Użu fl-istess ħin ma’ inibituri mhux selettivi ta’ monoamine oxidase (MAOIs ) jew inibituri selettivi MAO-A (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Użu fil-popolazzjoni pedjatrika

Brintellix mhux irrakkomandat għall-kura ta’ depressjoni f’pazjenti b’età inqas minn 18-il sena għaliex is-sigurtà u l-effikaċja ta’ vortioxetine ma ġewx stabbiliti f’dan il-grupp ta’ età (ara sezzjoni 4.2). Fi studji kliniċi fi tfal u adolexxenti kkurati b’antidepressivi oħra, imġiba relatata ma’ suwiċidju (attentat ta’ suwiċidju u ħsibijiet ta’ suwiċidju) u ostilità (l-iżjed aggressjoni, imġiba konfrontali, rabja) kienu osservati aktar ta’ spiss milli f’dawk ikkurati bil-plaċebo.

Suwiċidju/ħsibijiet ta’ suwiċidju jew irkadar kliniku

Depressjoni hija assoċjata ma’ riskju akbar ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju, ħsara lill-persuna nnifisha u suwiċidju (avvenimenti relatati ma’ suwiċidju). Dan ir-riskju jippersisti sakemm isseħħ remissjoni sinifikanti. It-titjib jista’ ma jseħħx matul l-ewwel ftit ġimgħat jew aktar ta’ kura, il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati mill-qrib sakemm iseħħ dan it-titjib. Hija esperjenza klinika ġenerali li r-riskju ta’ suwiċidju jista’ jiżdied fl-istadji bikrin ta’ rkupru.

Pazjenti bi storja medika ta’ avvenimenti relatati ma’ suwiċidju jew dawk li juru grad sinifikanti ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju qabel il-bidu tal-kura huma magħrufa li huma f’riskju akbar ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju jew ta’ attentati ta’ suwiċidju, u għandhom jirċievu sorveljanza b’attenzjoni matul il-kura. Meta-analiżi ta’ studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo ta’ antidepressanti f’pazjenti adulti b’disturbi psikjatriċi wrew riskju ogħla ta’ mġiba ta’ suwiċidju b’antidepressanti meta mqabbel mal-plaċebo, f’pazjenti inqas minn 25 sena.

Sorveljanza mill-qrib tal-pazjenti u b’mod partikolari dawk f’riskju għoli għandha takkompanja l-kura speċjalment fil-bidu tal-kura u wara tibdil fid-doża. Pazjenti (u dawk li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom ikunu mwissija dwar il-ħtieġa li ssir sorveljanza għal kwalunkwe deterjorament kliniku, imġiba jew ħsibijiet ta’ suwiċidju u bidliet mhux tas-soltu fl-imġiba u biex ifittxu parir mediku immedjatament jekk jiġu osservati dawn is-sintomi.

Aċċessjonijiet

Aċċessjonijiet huma riskju potenzjali b’antidepressanti. Għalhekk, Brintellix għandu jiġi introdott b’attenzjoni f’pazjenti li għandhom passat ta’ aċċessjonijiet jew f’pazjenti b’epilessija instabbli (ara sezzjoni 4.5). Il-kura għandha titwaqqaf fi kwalunkwe pazjent li jiżviluppa aċċessjonijiet jew f’dawk li jkollhom żieda fil-frekwenza tal-aċċessjonijiet.

Sindrome ta’ Serotonin (SS) jew Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS - Neuroleptic Malignant Syndrome)

Sindrome ta’ Serotonin (SS - Serotonin syndrome) jew Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS), kondizzjonijiet b’potenzjal ta’ periklu għall-ħajja, jistgħu jseħħu bi Brintellix. Ir-riskju ta’ SS jew NMS jiżdied bl-użu fl-istess waqt ta’ sustanzi attivi serotonerġiċi (inkluż triptans), prodotti mediċinali li jfixklu l-metaboliżmu ta’ serotonin (inkluż MAOIs), antipsikotiċi, u antagonisti oħrajn ta’ dopamine. Il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati għad-dehra ta’ sinjali u sintomi ta’ SS jew NMS (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Sintomi tas-Sindrome ta’ Serotonin jinkludu bidliet fl-istat mentali (eż., aġitazzjoni, alluċinazzjonijiet, koma), instabilità awtonomika (eż. takikardija, pressjoni tad-demm mhux stabbli, ipertermija), aberrazzjonijiet newromuskolari (eż., iperriflessija, nuqqas ta’ koordinazzjoni) u jew sintomi gastrointestinali (eż., dardir, rimettar, dijarea). Jekk dan iseħħ, il-kura bi Brintellix għandha titwaqqaf immedjatament u għandha tinbeda kura sintomatika.

Manija/ipomanija

Brintellix għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ manija/ipomanija u għandu jitwaqqaf fi kwalunkwe pazjent li jidħol fil-fażi ta’ manija.

Emorraġija

Anormalitajiet ta’ fsada, bħal eċċimosi, purpura u avvenimenti emorraġiċi oħra, bħall-fsada gastrointestinali jew ġinekoloġika kienu rrappurtati b’mod rari bl-użu ta’ antidippressanti b’effett serotonerġiku (SSRIs, SNRIs). Attenzjoni hija rrakkomandata f’pazjenti li jieħdu sustanzi kontra il- koagulazzjoni tad-demm u/jew prodotti mediċinali magħrufa li jaffettwaw il-funzjoni tal-plejtlits [eż., antipsikotiċi atipiċi u phenothiazines, il-biċċa l-kbira tal-antidepressanti triċikliċi, mediċini anti- infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs - non-steroidal anti-inflammatory drugs), acetylsalicylic acid (ASA)] (ara sezzjoni 4.5) u f’pazjenti magħrufa li għandhom tendenzi/disturbi ta’ fsada.

Iponatrimja

Iponatrimja, probabbilment ikkawżata minn sekrezzjoni mhux xierqa tal-ormon antidijuretiku (SIADH), kienet irrappurtata b’mod rari bl-użu ta’ antidepressanti b’effett serotonerġiku (SSRIs, SNRIs). Għandu jkun hemm attenzjoni f’pazjenti f’riskju, bħall-anzjani, pazjenti b’ċirrożi tal-fwied jew pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati fl-istess waqt b’mediċini magħrufa li jikkawżaw iponatrimja. Twaqqif ta’ Brintellix għandu jiġi kkunsidrat f’pazjenti b’iponatrimja sintomatika u għandu jinbeda intervent mediku xierqa.

Anzjani

Huwa limitat it-tagħrif dwar l-użu ta’ Brintellix f’pazjenti anzjani b’episodji dipressivi maġġuri. Għalhekk wieħed għandu joqgħod attent meta jkun qed jikkura pazjenti ta’ età ≥ 65 sena b’dożi ogħla minn 10 mg vortioxetine darba kuljum (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

Indeboliment renali

It-tagħrif disponibbli għal pazjenti b’indeboliment renali sever huwa limitat. Għalhekk wieħed għandu joqgħod attent ( ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

Vortioxetine ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever u wieħed għandu joqgħod attent meta jkun qed jikkura dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

4.5Interazzjoni ma prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta interazzjoni

Vortioxetine huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied primarjament permezz tal-ossidazzjoni kkatalizzata minn CYP2D6 u f’miżura inqas minn CYP3A4/5 u CYP2C9 (ara sezzjoni 5.2).

Potenzjal li prodotti mediċinali oħra jaffettwaw vortioxetine

MAOIs irriversibbli u mhux selettivi

Minħabba r-riskju tas-Sindrome ta’ Serotonin, vortioxetine huwa kontraindikat fi kwalunkwe taħlita ma’ MAOIs irriversibbli u mhux selettivi. Vortioxetine m’għandux jinbeda għal mill-inqas 14-il ġurnata wara t-twaqqif tal-kura b’MAOI irriversibbli u mhux selettiv. Vortioxetine għandu jitwaqqaf għal mill-inqas 14-il ġurnata qabel ma tinbeda l-kura b’MAOI irriversibbli u mhux selettiv (ara sezzjoni 4.3).

Inibitur ta’ MAO-A riversibbli u selettiv (moclobemide)

Il-taħlita ta’ vortioxetine ma’ inibitur ta’MAO-A riversibbli u selettiv, bħal moclobemide, huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Jekk it-teħid flimkien ikun neċessarju, il-prodott mediċinali miżjud għandu jingħata bl-inqas doża u taħt monitoraġġ kliniku tajjeb għas-Sindrome ta’ Serotonin (ara sezzjoni 4.4).

MAOI riversibbli u mhux selettiv (linezolid)

It-teħid flimkien ta’ vortioxetine ma’ MAOI riversibbli u mhux selettiv dgħajjef bħall-antibijotiku linezolid huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Jekk it-teħid flimkien ikun neċessarju, il-prodott mediċinali miżjud għandu jingħata bl-inqas doża u taħt monitoraġġ kliniku tajjeb għas-Sindrome ta’ Serotonin (ara sezzjoni 4.4).

Inibitur ta’ MAO-B irriversibbli u selettiv (selegiline, rasagiline)

Għalkemm huwa mistenni riskju aktar baxx tas-Sindrome ta’ Serotonin b’inibituri selettivi ta’ MAO-B milli b’inibituri ta’ MAO-A, it-taħlita ta’ vortioxetine ma’ inibituri irriversibbli ta’ MAO-B, bħal selegiline jew rasagiline għandha tingħata b’attenzjoni. Sorveljanza mill-qrib għas-Sindrome ta’ Serotonin hija meħtieġa jekk jintużaw flimkien (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali serotonerġiċi

L-għoti flimkien ta’ prodotti mediċinali b’effett serotonerġiku (eż., tramadol, sumatriptan u triptans oħrajn) jista’ jwassal għas-Sindrome ta’ Serotonin (ara sezzjoni 4.4).

St. Johns wort

Użu fl-istess waqt ta’ antidepressanti b’effett serotonerġiku u rimedji mill-ħxejjex li fihom St.John’s wort (Hypericum perforatum) jista’ jwassal għal inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet avversi inkluż is- Sindrome ta’ Serotonin (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali li jbaxxu l-limitu tal-aċċessjonijiet

Antidepressanti b’effett serotonerġiku jistgħu jbaxxu l-limitu tal-aċċessjonijiet. Attenzjoni hija rrakkomandata meta jintużaw fl-istess waqt prodotti mediċinali oħra li jistgħu jbaxxu l-limitu tala ċċessjonijiet [(eż., antidepressanti (triċikliċi, SSRIs, SNRIs), newrolettiċi (phenothiazines, thioxanthenes u butyrophenones), mefloquin, bupropion, tramadol] (ara sezzjoni 4.4).

ECT (terapija elettrokonvulżiva)

M’hemmx esperjenza klinika bl-għoti fl-istess waqt ta’ vortioxetine u ECT, għalhekk attenzjoni hija rrakkomandata.

Inibituri ta’ CYP2D6

L-esponiment għal vortioxetine żdied bi 2.3 darbiet għall-area under curve (AUC) meta vortioxetine 10 mg/kuljum ingħata flimkien ma’ bupropion (inibitur qawwi ta’ CYP2D6, 150 mg darbtejn kuljum) għal 14-il ġurnata f’44 individwu f’saħħtu. L-għoti fl-istess waqt irriżulta f’inċidenza ogħla ta’reazzjonijiet avversi meta bupropion kien miżjud ma’ vortioxetine milli meta vortioxetine kien miżjud ma’ bupropion. Skont ir-rispons individwali tal-pazjent, doża aktar baxxa ta’ vortioxetine tista’ tiġi kkunsidrata jekk inibitur qawwi ta’ CYP2D6 (eż., bupropion, quinidine, fluoxetine, paroxetine) jiżdied mal-kura ta’ vortioxetine (ara sezzjoni 4.2).

Inibituri ta’ CYP3A4 u inibituri ta’ CYP2C9

Meta vortioxetine ingħata flimkien wara 6 ijiem ta’ ketoconazole 400 mg/kuljum (inibitur ta’ CYP3A4/5 u ta’ P-glycoprotein) jew wara 6 ijiem ta’ fluconazole 200 mg (inibitur ta’ CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4/5 f’individwi b’saħħithom, kienet osservata żieda ta’ 1.3 darbiet u ta’ 1.5 darbiet, rispettivament, fl-AUC ta’ vortioxetine. Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża.

Interazzjonijiet f’metabolizzaturi dgħajfin ta’ CYP2D6

L-għoti flimkien ta’ inibituri qawwijin ta’ CYP3A4 (bħal itraconazol, voriconazole, clarithromycin, telitromycin, nefazodone, conivaptan u ħafna mill-inibituri tal-protease tal-HIV) u inibituri ta’ CYP2C9 (bħal fluconazole u amiodarone) lil metabolizzaturi dgħajfin ta’ CYP2D6 (ara sezzjoni 5.2)

ma kienx investigat b’mod speċifiku, iżda huwa mistenni li jwassal għal żieda ħafna akbar fl- espożizzjoni ta’ vortioxetine f’dawn il-pazjenti meta mqabbel mal-effett moderat deskritt aktar ’il fuq.

Ma kien osservat l-ebda effett inibitorju ta’ doża waħda ta’ 40 mg omeprazole (inibitur ta’ CYP2C19) fuq il-farmakokinetika ta’ dożi multipli ta’ vortioxetine (10 mg/kuljum) fi 15-il individwu f’saħħtu.

Indutturi taċ-ċitokromju P450

Meta doża waħda ta’ 20 mg vortioxetine ingħatat flimkien wara 10 ġranet ta’ rifampicin

600 mg/kuljum (induttur b’firxa wiesa’ tal-isozimi CYP) f’individwi b’saħħithom, kien osservat tnaqqis ta’ 72% fl-AUC ta’ vortioxetine. Skont ir-rispons tal-pazjent individwali, aġġustament fid- doża jista’ jiġi kkunsidrat jekk induttur b’firxa wiesa’ taċ-ċitokromju P450 (eż., rifampicin, carbamazepine, phenytoin) jiżdied mal-kura b’vortioxetine (ara sezzjoni 4.2).

Alkoħol

F’individwi b’saħħithom, meta doża waħda ta’ vortioxetine 20 mg jew 40 mg ġiet mogħtija flimkien ma’ doża waħda ta’ ethanol (0.6 g/kg) ma ġie osservat ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ vortioxetine jew ta’ ethanol u ebda indeboliment sinfikanti, meta mqabbel ma’ plaċebo, fil-funzjoni konjittiva. Madankollu, waqt kura antidippressivi t-teħid tal-alkoħol mhux irrakkomandat.

Acetylsalicylic acid

Ma kien osservat l-ebda effett ta’ dożi multipli ta’ acetylsalicylic acid 150 mg/kuljum fuq il- farmakokinetika ta’ dożi multipli ta’ vortioxetine 10 mg/kuljum fi 28 individwu f’saħħtu.

Potenzjal li vortioxetine jaffettwa prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali kontra l-koagulazzjoni tad-demm u kontra l-plejtlits

Ma kienu osservati l-ebda effetti sinifikanti mqabbla mal-plaċebo fil-valuri tal-INR, prothrombin jew R-/S-warfarin fil-plażma wara l-għoti ta’ dożi multipli ta’ vortioxetine flimkien ma’ dożi stabbli ta’ warfarin f’indivdwi b’saħħithom. Ukoll, ma kien osservat l-ebda effett inibitorju sinifikanti, mqabbel mal-plaċebo, fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlits jew il-farmakokinetika ta’ acetylsalicylic acid jew salicylic acid meta acetylsalicylic acid 150 mg/kuljum ingħata flimkien wara l-għoti ta’ dożi multipli ta’ vortioxetine f’individwi b’saħħithom. Madankollu, bħal bi prodotti mediċinali serotonerġiċi oħra, għandu jkun hemm attenzjoni meta vortioxetine ikun ikkombinat ma’ prodotti mediċinali orali kontra l-koagulazzjoni tad-demm jew kontra l-plejtlits minħabba riskju potenzjali akbar ta’ fsada kkawżat minn interazzjoni farmakodinamika (ara sezzjoni 4.4).

Sottostrati taċ-ċitokromju P450

In vitro, vortioxetine ma wera l-ebda potenzjal rilevanti għall-inibizzjoni jew induzzjoni ta’ isoenzimi taċ-ċitokromu P450 (ara sezzjoni 5.2).

Wara dożi multipli ta’ vortioxetine, ma kien osservat l-ebda effett inibitorju f’individwi f’saħħithom għall-isoenzimi taċ-ċitokromju P450 CYP2C19 (omeprazole, diazepam), CYP3A4/5 (ethinyl estradiol,midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarin), CYP1A2 (kaffeina), jew CYP2D6 (dextromethorphan).

Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Ma ġie osservat ebda indeboliment sinifikanti, meta mqabbel ma’ plaċebo, fil-funzjoni konjittiva għal vortioxetine wara li ngħata flimkien ma’ doża waħda ta’ diazepam 10 mg. Ma ġew osservati ebda effetti sinifikanti, meta mqabbel ma’ plaċebo, fil-livelli tal-ormoni tas-sess wara l-għoti flimkien ta’ vortioxetine ma’ kontraċettiv orali kkombinat (ethinyl estradiol 30 µg/ levonorgestrel 150 µg).

Lithium, tryptophan

Ma kien osservat l-ebda effett klinikament rilevanti matul l-esponiment ta’ lithium fi stat fiss wara għoti flimkien ma’ dożi multipli ta’ vortioxetine f’individwi b’saħħithom. Madankollu, kien hemm rapporti ta’ effetti msaħħa meta antidepressanti b’effett serotonerġiku ngħataw flimkien ma’ lithium

jew tryptophan; għalhekk l-użu fl-istess waqt ta’ vortioxetine flimkien ma’ dawn il-prodotti mediċinali għandu jsir b’attenzjoni.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ vortioxetine f’nisa tqal.

Studji fl-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Is-sintomi li ġejjin jistgħu jseħħu fit-tarbija tat-twelid wara l-użu matern ta’ prodott mediċinali serotonerġiku fl-istadji mwaħħrin tat-tqala: distress respiratorju, ċjanożi, apnea, aċċessjonijiet, instabilità tat-temperatura, diffikultà biex tiekol, rimettar, ipogliċemija, ipertonija, ipotonija, iperriflessija, rogħda, movimenti mhux volontarji, irritabilità, letarġija, biki kostanti, ngħas u diffikultà biex torqod. Dawn is-sintomi jistgħu jkunu kkawżati mill-effetti ta’ twaqqif jew minn attività serotonerġika eċċessiva. Fil-maġġoranza tal-każijiet, dawn il-komplikazzjonijiet jibdew immedjatament jew ftit (<24 siegħa) wara l-ħlas.

Dejta epidemjoloġika tissuġġerixxi li l-użu ta’ SSRIs fit-tqala, speċjalment tard fit-tqala, jista’ jżid ir- riskju ta’ pressjoni pulmonari għolja persistenti fit-tarbija tat-twelid (PPHN - persistent pulmonary hypertension in the newborn). Għalkemm l-ebda studju ma investiga l-assoċjazzjoni ta’ PPHN mal- kura b’vortioxetine, dan ir-riskju potenzjali ma jistax jiġi eskluż b’konsiderazzjoni tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni relatat (żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ serotonin).

Brintellix m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk il-kondizzjoni klinika tal-mara ma tkunx teħtieġ kura b’vortioxetine.

Treddigħ

Dejta disponibbli fl-annimali wriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ vortioxetine/metaboliti ta’ vortioxetine fil-ħalib. Huwa mistenni li vortioxetine jiġi eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3).

Riskju għat-tarbija li qed terda’ ma jistax jiġi eskluż.

Għandha tittieħed deċiżjoni jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew titwaqqafx il-kura bi Brintellix, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija gћall-mara.

Fertilità

Studji dwar il-fertilità f’firien maskili u femminili ma wrew l-ebda effett ta’ vortioxetine fuq il- fertilità, kwalità ta’ sperma jew it-tgħammir (ara sezzjoni 5.3).

Rapporti minn każijiet umani b’prodotti mediċinali ta’ klassi farmakoloġika simili ta’ antidipressivi (SSRIs) wrew effett fuq il-kwalità tal-ispema li huwa riversibbli. S’issa ma ġie osservat ebda impatt fuq il-fertilità umana.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Brintellix m’għandu ebda effett jew ftit li xejn ta’ effett fuq il-kapaċità li ssuq jew tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom joqgħodu attenti waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ makkinarju perikoluż, speċjalment meta tinbeda l-kura b’vortioxetine jew meta tinbidel id-doża.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjoni avversa komuni kienet dardir. Reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu ħfief jew moderati u seħħew fl-ewwel ġimagħtejn ta’ kura. Ir-reazzjonijiet normalment kienu temporanji u ġeneralment ma wasslux għat-twaqqif tat-terapija. Ir-reazzjonijiet avversi gastrointestinali bħad-dardir kienu aktar frekwenti fin-nisa milli fl-irġiel.

Lista f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (1/10); komuni (1/100 sa <1/10); mhux komuni (1/1,000 sa <1/100); rari (1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

SISTEMA TAL-KLASSIFIKA TAL-

FREKWENZA

REAZZJONI AVVERSA

ORGANI

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Mhux magħruf

Iponatremija

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ħolm mhux normali

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

 

Mhux magħruf

Sindromu ta’ Serotonin

Disturbi vaskulari

Mhux komuni

Ħmura fil-wiċċ

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dardir

 

Komuni

Dijarea,

 

 

Stitikezza,

 

 

Rimettar

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta taħt il-ġilda

Komuni

Ħakk, li jinkludi ħakk

 

 

ġeneralizzat

 

Mhux komuni

Għaraq bil-lejl

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikulari

Pazjenti anzjani

Għal dożi ≥10 mg vortioxetine darba kuljum, ir-rata ta’ rtirar mill-istudji kienet ogħla f’pazjenti ta’ età ≥65 sena.

Għal dożi ta’ 20 mg vortioxetine darba kuljum, l-inċidenzi ta’ dardir u stitikezza kienu ogħla f’pazjenti ta’ età ≥65 sena (42% u 15%, rispettivament) milli f’pazjenti ta’ età <65 sena (27% u 4%, rispettivament)(ara sezzjoni 4.4).

Disfunzjoni sesswali

F’studji kliniċi, id-disfunzjoni sesswali ġiet evalwata permezz tal-Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). Dożi ta’ 5 sa 15 mg ma wrew ebda differenza meta mqabbla ma’ plaċebo. Iżda d-doża ta’

20 mg ta’ vortioxetine kienet assoċjata ma’ żieda fid-disfunzjoni sesswali li dehret wara li bdiet il-kura (TESD)(ara sezzjoni 5.1) .

Effett tal-klassi

Studji epidemoloġiċi, magħmula l-iżjed f’pazjenti ta’ età ta’ 50 sena jew iżjed, wrew żieda fir-riskju ta’ ksur tal-għadam f’pazjenti li jirċievu mediċina minn klassijiet farmakoloġiċi simili ta’ antidipressivi (SSRIs jew TCAs). Il-mekkaniżmu wara dan ir-riskju mhuwiex magħruf u mhuwiex magħruf jekk dan ir-riskju huwiex rilevanti għal vortioxetine.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Hemm esperjenza limitata b’doża eċċessiva ta’ vortioxetine.

It-teħid mill-ħalq ta’ vortioxetine f’marġni ta’ dożi bejn 40 sa 75 mg ikkawża l-aggravar tar- reazzjonijiet avversi li ġejjin: dardir, sturdament posturali, dijarea, skonfort addominali, ħakk ġeneralizzat, ngħas u fwawar.

Immaniġġjar ta’doża eċċessiva għandu jikkonsisti minn kura tas-sintomi kliniċi u sorveljanza rilevanti. Huwa rrakkomandat segwitu mediku f’ambjent speċjalizzat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Psikoanalettiċi. Antidepressanti oħra, Kodiċi ATC: N06AX26

Mekkaniżmu ta azzjoni

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ vortioxetine huwa maħsub li huwa relatat mal-modulazzjoni dirett tal- attività tar-riċettur serotonerġiku u l-inibizzjoni tat-trasportatur ta’ serotonin (5-HT). Tagħrif mhux kliniku jindika li vortioxetine huwa antagonist tar-riċetturi 5-HT3, 5-HT7, u 5-HT1D, agonist parzjali tar-riċettur 5-HT1B, agonist tar-riċettur 5-HT1A u inibitur tat-trasportatur ta’ 5-HT, li jwassal għall- modulazzjoni tan-newrotrasmissjoni f’ħafna sistemi, li jinkludi l-iżjed is-sistemi ta’ serotonin iżda wisq probabbli wkoll ta’ norepinephrine, dopamine, histamine, acetylcholine, GABA u glutamate. Huwa maħsub li din l-attività ta’ modulazzjoni fuq ħafna sistemi hija responsabbli għall-effetti antidipressivi u li jixxieħbu dawk ansjolitiċi u għat-titjib fil-funzjoni konoxxittiva, fit-tagħlim u fil- memorja li dehru b’vortioxetine f’studji fuq l-annimali. Madankollu l-kontribuzzjoni preċiża tal-miri individwali għall-profil farmakodinamiku osservat tibqa’ mhux ċara u wieħed għandu joqgħod attent meta juża tagħrif li ġej mill-annimali direttament għall-bniedem.

Fil-bnedmin, saru żewġ studji ta’ tomografija ta’ emissjoni ta’ pożitroni (PET - positron emission tomography) bl-użu ta’ ligandi trasportaturi ta’ 5-HT (11C-MADAM jew 11C-DASB) biex tiġi kkwantifikata l-okkupazzjoni tat-trasportatur ta’ 5-HT fil-moħħ f’livelli ta’ dożi differenti. L- okkupazzjoni medja tat-trasportatur ta’ 5-HT fir-raphe nuclei kienet madwar 50% b’5 mg/kuljum, 65% b’10 mg/kuljum u żdiedet għal aktar minn 80% b’20 mg/kuljum.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ vortioxetine kienu studjati fi programm kliniku li kien jinkludi aktar minn 6,700 pazjent, li minnhom aktar minn 3,700 kienu kkurati b’vortioxetine fi studji fuq żmien qasir

(≤ 12-il ġimgħa) ta’ disturb depressiv maġġuri (MDD - major depressive disorder). Saru tnax-il studji double-blind, ikkontrollati bil-plaċebo, ta’ 6/8 ġimgħat b’doża fissa biex tiġi investigata l-effikaċja fuq żmien qasir ta’ vortioxetine f’MDD fl-adulti (inklużi l-anzjani). L-effikaċja ta’ vortioxetine intweriet b’għallinqas grupp wieħed ta’ dożaġġ fuq firxa ta’ 9 studji minn 12, fejn kien hemm għallinqas 2 punti ta’ differenza meta mqabbel mal-plaċebo fil-punteġġ totali fl-Iskala ta’ Stima tad-Depressjoni ta’ Montgomery u Åsberg (MADRS - Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale) jew l-Iskala ta’ Stima tad-Depressjoni fuq 24 oġġett ta’ Hamilton (HAM -D 24 - Hamilton Depression Rating Scale 24-item). Din kienet appoġġjata minn rilevanza klinika kif muri mill-proporzjonijiet ta’ dawk li rrispondew jew li fiequ u t-titjib fil-punteġġ tal-Impressjoni Klinika Globali - Titjib Global (CGI-I - Clinical Global Impression Global Improvement). L-effikaċja ta’ vortioxetine żdiedet hekk kif żiedet id-doża.

L-effett tal-istudji individwali kien sostnut mill-meta-analiżi (MMRM) tal-bidla medja mill-linja bażi fil-punteġġ totali MADRS fil-Ġimgħa 6/8 fl-istudji ta’ terminu qasir ikkontrollati mill-plaċebo magħmula fl-adulti. Fil-meta-analiżi, it-total tal-medja ta’ differenza meta mqabbla mal-plaċebo fost il-firxa ta’ studji kienet statistikament sinifikanti: -2.3 punti (p = 0.007), -3.6 punti (p <0.001) u -4.6 punti (p <0.001) għad-dożi ta’ 5, 10, u 20 mg/jum, rispettivament; id-doża ta’ 15 mg/jum ma sseparatx mill-plaċebo fil-meta-analiżi, iżda d-differenza medja meta mqabbla mal-plaċebo kienet ta’ -2.6 punti. L-effikaċja ta’ vortioxetine hija sostnuta minn analiżi ta’ grupp ta’ pazjenti li rrispondew fejn il- proporzjon ta’ dawk li rrispondew kien ivarja minn 46% sa 49% għal vortioxetine kontra 34% għall- placebo (p <0.01; analiżi NRI).

Barra dan, vortioxetine, fil-firxa ta’ doża ta’ 5-20 mg/kuljum, wera effikaċja fuq il-firxa wiesa’ ta’ sintomi depressivi (evalwat minn titjib fil-punteġġi kollha ta’ oġġett wieħed ta’ MARDS). L-effikaċja ta’ vortioxetine 10 jew 20 mg/jum ġiet murija wkoll f’studju komparattiv kontra agomelatine 25 jew 50 mg/jum magħmul b’doża flessibbli, double-blind u li dam 12-il ġimgħa f’pazjenti b’MDD. Vortioxetine kien aħjar minn agomelatine b’mod statistikament sinifikanti kif imkejjel mit-titjib fil-punteġġ totali MADRS u dan kien sostnut mir-rilevanza klinika murija mill- proporzjonijiet ta’ dawk li rrispondew u li fiequ u mit-titjib fis-CGI-1.

Manteniment

Il-manteniment tal-effikaċja antidepressiva intweriet fi studju ta’ prevenzjoni ta’ rkadar. Pazjenti f’remissjoni wara l-perjodu ta’ kura tal-bidu ta’ 12-il ġimgħa open-label b’vortioxetine kienu randomised għal vortioxetine 5 jew 10 mg/kuljum jew plaċebo u osservati għal rikaduta waqt perjodu double-blind ta’ mill-inqas 24 ġimgħa (24 sa 64 ġimgħa). Vortioxetine kien superjuri (p=0.004) għall- plaċebo fil-kejl tar-riżultat primarju, iż-żmien sa rikaduta ta’ MDD, bi proporzjon ta’ periklu ta’ 2.0; b’hekk, ir-riskju ta’ rikaduta kien darbtejn ogħla fil-grupp tal-plaċebo milli fil-grupp ta’ vortioxetine.

Anzjani

Fl-istudju b’doża fissa, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo ta’ 8 ġimgħat fuq pazjenti anzjani bid- dipressjoni (età ≥65 sena, n=452, li minnhom 156 kienu fuq vortioxetine), , vortioxetine 5 mg/kuljum kien superjuri għall-plaċebo kif imkejjel mit-titjib fil-punteġġi totali ta’ MADRS u HAM-D24.. L-effett li deher b’vortioxetine kien ta’ 4.7 punti ta’ differenza mill-plaċebo fil-punteġġ totali MADRS fit-

8 ġimgħa (analiżi MMRM).

Pazjenti b’depressjoni severa jew b’depressjoni u livelli għolja ta’ sintomi ta’ ansjetà

F’pazjenti depressi b’mod sever (punteġġ totali ta’ MADRS fil-linja bażi ta’ ≥30) u f’pazjenti depressi b’livell għoli ta’ sintomi ta’ ansjetà (punteġġ totali ta’ HAM-A fil-linja bażi ta’ ≥20) vortioxetine ukoll wera effikaċja fl-istudji fuq perjodu qasir fl-adulti (il-medja tad-differenza in ġenerali mill-plaċebo fil- punteġġ totali MADRS fis-6/8 Ġimgħa kienet tvarja minn 2.8 sa 7.3 punti u minn 3.6 sa 7.3 punti, rispettivament (analiżi MMRM)). Fl-istudju dedikat għall-anzjani, vortioxetine kien ukoll effikaċji f’dawn il-pazjenti.

Il-manteniment tal-effikaċja antidipressiva kienet ukoll murija f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti fl- istudju fit-tul dwar il-prevenzjoni ta’ rikaduta.

L-effetti ta’ vortioxetine fuq il-punteġġi tat-Test ta’ Sostituzzjoni tan-Numri b’Simboli (DSST),tal- Evalwazzjoni tal-Ħiliet ibbażati fuq l-Imġiba tal-Università ta’ Kalifornja f’San Diego (UPSA) (miżuri oġġettivi) u tal-Kwestjonarju dwar Nuqqasijiet Innotati (PDQ) u tal-Kwestjonarju dwar il-Funzjoni Konjittiva u Fiżika (CPFQ) (miżuri suġġettivi).

L-effikaċja ta’ vortioxetine (5-20 mg/jum) f’pazjenti b’MDD ġiet investigata f’studji ta’ terminu qasir ikkontrollati bil-plaċebo, 2 magħmulin fl-adulti u wieħed magħmul fl-anzjani.

Vortioxetine kellu effett statistikament sinifikanti kontra plaċebo fit-Test ta’ Sostituzzjoni tan-Numri b’Simboli (DSST) li varja minn = 1.75 (p = 0.019) sa 4.26 (p <0.0001) fiż-2 studji fl-adulti u = 2.79 (p = 0.023) fl-istudju fl-anzjani. Fil-meta-analiżi (ANCOVA, LOCE) tal-bidla medja mil-linja bażi fid-DSST tan-numru ta’ simboli korretti f’kull wieħed mit-tliet studji, vortioxetine ssepara mill-

plaċebo (p<0.05) b’daqs ta’ effett istandardizzat ta’ 0.35. Meta taġġusta għall-bidla f’MADRS, il- punteġġ totali fil-meta-analiżi tal-istess studji wera li vortioxetine ssepara mill-plaċebo (p<0.05) b’daqs ta’ effett istandardizzat ta’ 0.24.

Studju wieħed evalwa l-effett ta’ vortioxetine fuq il-kapaċità funzjonali bl-użu tal-Evalwazzjoni tal- Ħiliet ibbażati fuq l-Imġiba (UPSA) tal-Università ta’ Kalifornja f’San Diego. Vortioxetine ssepara mill-plaċebo b’mod statistiku b’riżultati ta’ 8.0 għal vortioxetine kontra 5.1 punti għall-plaċebo (p=0.0003).

F’wieħed mill-istudji, vortioxetine kien superjuri għall-plaċebo fuq miżuri suġġettivi, evalwat bl-użu tal- Kwestjonarju dwar Nuqqasijiet Innotati (Perceived Deficits Questionnaire) b’riżultati ta’ -14.6 għal vortioxetine u -10.5 għall-plaċebo (p=0.002). Fuq miżuri suġġettivi, vortioxetine ma sseparax mill-plaċebo meta evalwat bl-użu tal-Kwestjonarju dwar il-Funzjoni Konjittiva u Fiżika (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire) b’riżultati ta’ -8.1 għal vortioxetine kontra -6.9 għall- plaċebo (p=0.086).

Tolleranza u sigurtà

Is-sigurtà u t-tolleranza ta’ vortioxetine kienu stabbiliti fi studji fuq perjodu qasir u twil tul il-firxa ta’ doża ta’ 5 sa 20 mg/kuljum. Għall-informazzjoni dwar l-effetti mhux mixtieqa, ara sezzjoni 4.8.

Vortioxetine ma żiedx l-inċidenza ta’ insomnija jew ngħas imqabbel mal-plaċebo.

Fi studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo fuq perjodu qasir u twil, sintomi potenzjali tat-twaqqif kienu evalwati sistematikament wara twaqqif f’daqqa tal-kura ta’ vortioxetine. Ma kien hemm l-ebda differenza klinikament rilevanti mill-plaċebo fl-inċidenza jew fin-natura tas-sintomi tat-twaqqif wara kura fuq perjodu qasir (6-12-il ġimgħa) jew perjodu twil (24-64 ġimgħa) ta’ vortioxetine.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi sesswali rrappurtati mill-persuna nnifisha kienet baxxa u simili għall-plaċebo fi studji kliniċi fuq perjodu qasir u twil ta’ vortioxetine. Fi studji li jużaw l-Iskala ta’ Esperjenza Sesswali ta’ Arizona (ASEX - Arizona Sexual Experience Scale), l-inċidenza ta’ disfunzjoni sesswali li tfaċċat waqt il-kura (TESD - treatment-emergent sexual dysfunction) u l- punteġġ totali ta’ ASEX ma wrew l-ebda differenza klinikament rilevanti mill-plaċebo fis-sintomi ta’ disfunzjoni sesswali fid-dożi ta’ vortioxetine ta’ 5 sa 15 mg/jum. Għad-doża ta’ 20 mg/jum, dehret żieda fit-TESD meta mqabbel ma’ plaċebo (differenza fl-inċidenza ta’ 14.2%, 95% CI [1.4, 27.0]).

Imqabbel mal-plaċebo Vortioxetine ma kellu l-ebda effett fuq il-piż tal-ġisem, rata tal-qalb jew pressjoni fi studji kliniċi fuq perjodu qasir u twil.

Ma kien osservati l-ebda tibdil klinikament sinifikanti fil-valutazzjonijiet epatiċi jew renali fl-istudji kliniċi.

Vortioxetine ma wera l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq il-parametri tal- ECG, inkluż l-intervalli QT, QTc, PR u QRS, f’pazjenti b’MDD. Fi studju bir-reqqa ta’ QTc f’individwi f’saħħithom b’dożi sa 40 mg kuljum, ma kien osservat l-ebda potenzjal għal titwil tal-intervall QTc.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’vortioxetine f’disturb depressiv maġġuri fi tfal b’età inqas minn 7 snin (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’vortioxetine f’disturb depressiv maġġuri fi tfal u adolexxenti b’età minn 7 sa 18-il snin (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Vortioxetine huwa assorbit bil-mod iżda sew wara għoti orali u l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma tintlaħaq fi żmien 7 sa 11-il siegħa. Wara dożaġġ multiplu ta’ 5, 10, jew 20 mg/kuljum, kienu osservati valuri medji ta’ Cmax ta’ 9 sa 33 ng/mL. Il-bijodisponibilità assoluta hija ta’ 75%. Ma kien osservat l- ebda effett tal-ikel fuq il-farmakokinetika (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Il-volum medju ta’ distribuzzjoni (Vss) huwa ta’ 2,600 L, li jindika distribuzzjoni ekstravaskulari estensiva. Vortioxetine jeħel ħafna mal-proteini fil-plażma (98 sa 99%) u l-irbit jidher li huwa indipendenti mill-konċentrazzjonijiet ta’ vortioxetine fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Vortioxetine huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied primarjament permezz tal-ossidazzjoni kkatalizzata minn CYP2D6 u f’miżura inqas minn CYP3A4/5 u CYP2C9 u konjugazzjoni sussegwenti ma’ glucuronic acid.

Ma kien osservat l-ebda effett inibitorju jew ta’ induzzjoni ta’ vortioxetine fl-istudji ta’ interazzjoni bejn mediċina u mediċina għall-isoenzimi ta’ CYP, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, jew CYP3A4/5. Vortioxetine huwa sottostrat u inibitur fqir ta’ P-gp.

Il-metabolit prinċipali ta’ vortioxetine huwa farmakoloġikament inattiv.

Eliminazzjoni

Il-half-life medja tal-eliminazzjoni u t-tneħħija orali huma ta’ 66 siegħa u 33 L/h, rispettivament. Madwar 2/3 tal-metaboliti inattivi ta’ vortioxetine jitneħħew fl-awrina u madwar 1/3 fl-ippurgar. Ammonti negliġibbli biss ta’ vortioxetine jitneħħew fl-ippurgar. Konċentrazzjonijiet fi stat fiss fil- plażma jintlaħqu f’madwar ġimagħtejn.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika hija lineari u indipendenti mill-ħin fil-firxa ta’ dożi studjati (2.5 sa 60 mg/kuljum).

Skont il-half-life, l-indiċi ta’ akkumulazzjoni huwa ta’ 5 sa 6 ibbażat fuq l-AUC0-24h wara dożi multipli ta’ 5 sa 20 mg/kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

F’individwi anzjani (età ≥65 sena; n=20) f’saħħithom, l-esponiment għal vortioxetine żdied sa 27% (Cmax u AUC) meta mqabbel ma’ individwi żagħżagħ (età ≤45 sena) f’saħħithom ta’ kontroll wara dożi multipli ta’10 mg/kuljum. Bħala doża tal-bidu għandha dejjem tintuża l-anqas doża effettiva ta’ 5 mg vortioxetine darba kuljum f’pazjenti ta’ età ≥ 65 sena (ara sezzjoni 4.2) . Madankollu, wieħed għandu joqgħod attent meta jkun qed jagħmel riċetti għal pazjenti anzjani b’dożi ogħla minn 10 mg vortioxetine darba kuljum (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali

Wara doża waħda ta’ 10 mg vortioxetine, indeboliment renali stmat skont il-formula ta’ Cockcroft- Gault (ħafif, moderat, jew sever; n=8 kull grupp) ikkawża żidiet modesti (sa 30%) fl-esponiment, meta mqabbel ma’ kontrolli mqabbla f’saħħithom. F’pazjenti b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju, porzjon żgħir biss ta’ vortioxetine kien mitlufa waqt id-dijalisi (AUC u Cmax kienu 13% u 27% inqas,

rispettivament; n=8) wara doża waħda ta’ 10 mg vortioxetine. Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment epatiku

Wara doża waħda ta’ 10 mg vortioxetine, ma kien osservat l-ebda impatt ta’ indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Kriterji Child-Pugh A jew B; n=8 kull grupp) fuq il-farmakokinetika ta’ vortioxetine (bidliet fl-AUC kienu anqas minn 10%). Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 4.2). Vortioxetine ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever u għandu jkun hemm attenzjoni meta jkunu qed jiġu kkurati dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Ġeni tat-tip CYP2D6

Il-konċentrazzjoni ta’ vortioxetine fil-plażma kienet madwar darbtejn ogħla f’metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2D6 milli f’metabolizzaturi estensivi. It-teħid fl-istess ħin ta’ inibituri qawwijin ta’ CYP3A4/2C9 lil metabolizzaturi dgħajfa , jista’ potenzjalment jirriżulta f’espożizzjoni ogħla (ara sezzjoni 4.5).

F’pazjenti li jimmetabolizzaw CYP2D6 b’mod mgħaġġel ħafna, il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ vortioxetine 10 mg/jum kienet bejn dawk li nstabu għal metabolizzaturi estensivi b’doża ta’ 5mg/jum u 10 mg/jum.

Kif iseħħ għall-pazjenti kollha, skont ir-rispons tal-pazjent individwali, jista’ jiġi kkunsidrat aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għoti ta’vortioxetine fl-istudji ġenerali dwar l-effett tossiku fil-ġrieden, firien u klieb fil-biċċa l- kbira kien assoċjat ma’ sinjali kliniċi relatati mas-CNS. Dawn kienu jinkludu salivazzjoni (firien u klieb), twessigħ tal-ħabba tal-għajn (klieb), u żewġ inċidenti ta’ konvulżjonijiet fil-klieb fil-programm ta’ studju ta’ tossiċità ġenerali. Livell ta’ bla effett għall-konvulżjonijiet ġie stabbilit b’marġni ta’ sigurtà li jikkorrispondi għal 5 b’konsiderazzjoni tad-doża terapewtika massima rrakkomandata ta’ 20 mg/kuljum. Effett tossiku fuq organi mmirati kien limitat għall-kliewi (firien) u l-fwied (ġrieden u firien). It-tibdil fil-kliewi fil-firien (glomerulonefrite, ostruzzjoni tat-tubuli renali, materjal kristallin fit-tubulu renali) u fil-fwied tal-ġrieden u tal-firien (ipertrofija epatoċellulari, nekrożi tal-epatoċita,

iperplejżja tal-kanali tal-bili, materjal kristallin fil-kanali tal-bili) dehru f’espożizzjonijiet li kienu aktar minn 10 darbiet (fil-ġrieden) u darbtejn (fil-firien) l-espożizzjoni umana fl-ogħla doża terapewtika rrakkomandata ta’ 20 mg/jum. Dawn is-sejbiet kienu fil-biċca l-kbira attribwiti għall-ostruzzjoni tat- tubuli renali u tal-kanali tal-bili, rispettivament, minn materjal kristallin relatat ma’ vortioxetine u speċifiku għall-gerriema u huma kkunsidrati ta’ riskju baxx għall-bniedem.

Vortioxetine ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni f’sensiela standard ta’ testijiet in vitro u in vivo.

Ibbażat fuq riżultati minn studji konvenzjonali ta’ sentejn dwar il-karċinoġeniċità fil-ġrieden jew il- firien, vortioxetine mhux meqjus li joħolqu riskju ta’ karċinoġeniċità fil-bniedem.

Vortioxetine ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità , tgħammir, organi riproduttivi, jew fuq il- morfoloġija u l-motilità tal-isperma fil-firien. Vortioxetine ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil- fniek iżda tossiċità riproduttiva fis-sens ta’ effetti fuq il-piż tal-fetu u fid-dewmien fl-ossifikazzjoni dehru fil-far f’espożizzjonijiet li kienu 10 darbiet l-espożizzjoni umana fl-ogħla doża terapewtika rrakkomandata ta’ 20 mg/jum. Effetti simili dehru fil-fenek f’espożizzjoni li kienet inqas minn dik terapewtika..

Fi studju ta’qabel u wara t-twelid fil-firien, vortioxetine kien assoċjat ma’ żieda fil-mortalità tal-frieħ, tnaqqis fiż-żieda fil-piż tal-ġisem, u żvilupp ittardjat tal-frieħ b’dożi li ma wasslux għal tossiċità fl- omm u b’esponimenti assoċjati simili għal dawk miksuba fil-bnedmin wara għoti ta’ vortioxetine

20 mg/kuljum (ara sezzjoni 4.6).

Materjal relatat ma’ vortioxetine kien distribwit fil-ħalib ta’ firien li kienu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

Fi studji dwar l-effett tossiku fuq il-frieħ fil-firien, is-sejbiet kollha relatati ma’ kura b’vortioxetine kienu konsistenti ma’ dawk osservati f’annimali adulti.

L-ingredjent attiv, vortioxetine hydrobromide, huwa kklassifikat bħala sustanza PBT (persistenti, bijoakkumulattiv u tossiku; ta’ riskju għall-ħut). Madankollu, bl-użu rrakkomandat għall-pazjent, huwa meqjus li r-riskju li joħloq vortioxetine għall-ambjent terrestri u akwatiku huwa negliġibbli ( għall-istruzzjonijiet dwar rimi, ara sezzjoni 6.6)

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Brintellix 5 mg pilloli miksija b’rita

Qalba tal-pillola

Mannitol

Microcystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Sodium starch glycolate (tip A)

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola

Hypromellose

Macrogol 400

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide isfar (E172)

Brintellix 10 mg pilloli miksija b’rita

Qalba tal-pillola

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Sodium starch glycolate (tip A)

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola

Hypromellose

Macrogol 400

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide yellow (E172)

Brintellix 15 mg pilloli miksija b’rita

Qalba tal-pillola

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Sodium starch glycolate (tip A)

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola

Hypromellose

Macrogol 400

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide yellow (E172)

Brintellix 20 mg pilloli miksija b’rita

Qalba tal-pillola

Mannitol

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose

Sodium starch glycolate (tip A)

Magnesium stearate

Kisja tal-pillola

Hypromellose

Macrogol 400

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide red (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta dak li hemm ġo fih

Brintellix 5 mg pilloli miksija b’rita

Folja: Trasparenti; folja magħmula minn PVC/PVdC/aluminju.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 14, 28 u 98 pillola miksija b’rita.

Folja mtaqqba ta’ doża waħda: PVC/PVdC/aluminju. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 56 x 1 u 98 x 1 pilloli miksijin b’rita.

Pakkett multiplu li fih 126 (9x14) u 490 (5 x(98 x 1)) pillola miksija b’rita.

Kontenitur tal-pilloli magħmul minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE - high density polyethylene).

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 100 u 200 pillola miksija b’rita.

Brintellix 10 mg pilloli miksija b’rita

Folja: Trasparenti; folja tal-PVC/PVdC/aluminju.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 7, 14, 28, 56 u 98 pilloli miksija b’rita.

Folji mtaqqbin b’doża waħda: PVC/PVdC/aluminium. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 56 x 1 u 98 x 1 pilloli miksija b’rita.

Pakkett multiplu li fih 126 (9 x 14) u 490 (5 x (98x1)) pilloli miksija b’rita.

Kontenitur tal-pilloli magħmul minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE). Daqsijiet tal-pakkett ta’ 100 u 200 pillola miksija b’rita.

Brintellix 15 mg pilloli miksija b’rita

Folja: Trasparenti; folja tal-PVC/PVdC/aluminju.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 14, 28, 56 u 98 pillola miksija b’rita.

Folji mtaqqbin b’doża waħda: PVC/PVdC/aluminium.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 56 x 1 u 98 x 1 pilloli miksija b’rita.

Pakkett multiplu li fih 490 (5 x (98x1)) pillola miksija b’rita.

Kontenitur tal-pilloli magħmul minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE). Daqsijiet tal-pakkett ta’ 100 and 200 pillola miksija b’rita.

Brintellix 20 mg pilloli miksija b’rita

Folja: Trasparenti; folja tal-PVC/PVdC/aluminju.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 14, 28, 56 u 98 pilloli miksija b’rita.

Folji mtaqqbin b’doża waħda: PVC/PVdC/aluminium. Daqsijiet tal-pakkett ta’ 56 x 1 u 98 x 1 pilloli miksija b’rita.

Pakkett multiplu li fih 126 (9 x 14) u 490 (5 x (98x1)) pillola miksija b’rita.

Kontenitur tal-pilloli magħmul minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE). Daqsijiet tal-pakkett ta’ 100 and 200 pillola miksija b’rita.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Id-Danimarka

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Brintellix 5 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/891/001-007

EU/1/13/891/037-038

Brintellix 10 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/891/008-017

EU/1/13/891/039

Brintellix 15 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/891/018-026

Brintellix 20 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/13/891/027-035

EU/1/13/891/040

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 ta’ Diċembru 2013

10.DATA TA REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Brintellix 20 mg/ml qtar orali, soluzzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni fiha vortioxetine (D,L)-lactate ekwivalenti għal 20 mg vortioxetine.

Kull qatra fiha 1 mg vortioxetine.

Eċċipjenti b’effett magħruf: Kull qatra fiha 4.25 mg ta’ ethanol.

Għal-lista kompluta ta eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Qtar orali, soluzzjoni.

Soluzzjoni ċara, kważi bla kulur sa fl-isfar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Brintellix huwa indikat għall-kura ta’ episodji depressivi maġġuri fl-adulti.

4.2Pożoloġija u metodu ta kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu u dik irrakkomandata ta’ Brintellix hija ta’ 10 mg vortioxetine darba kuljum fl-adulti ta’ età inqas minn 65 sena.

Skont ir-rispons individwali tal-pazjent, id-doża tista’ tiġi miżjuda għal massimu ta’ 20 mg vortioxetine darba kuljum jew imnaqqsa għal minimu ta’ 5 mg vortioxetine darba kuljum.

5 mg jikkorrispondu għal 5 qatriet.

10 mg jikkorrispondu għal 10 qatriet. 15 mg jikkorrispondu għal 15-il qatra. 20 mg jikkorrispondu għal 20 qatra.

Wara li s-sintomi depressivi jgħaddu, kura għal mill-inqas 6 xhur hija rrakkomandata għall- konsolidazzjoni tar-rispons antidepressiv.

Twaqqif tal-kura

Pazjenti kkurati b’Brintellix jistgħu jwaqqfu t-teħid tal-prodott mediċinali f’daqqa mingħajr il-ħtieġa ta’ tnaqqis gradwali tad-doża (ara sezzjoni 5.1).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

Bħala doża tal-bidu għandha dejjem tintuża l-anqas doża effettiva ta’ 5 mg vortioxetine darba kuljum f’pazjenti ta’ età ≥ 65 sena . Wieħed għandu joqgħod attent meta jkun qed jikkura pazjenti ta’ età ≥ 65 sena b’dożi ogħla minn 10 mg vortioxetine darba kuljum li għalihom id-dejta hija limitata (ara sezzjoni 4.4).

Inibituri taċ-ċitokromju P450

Skont ir-rispons individwali tal-pazjent, doża aktar baxxa ta’ vortioxetine tista’ tiġi kkunsidrata jekk inibitur qawwi ta’ CYP2D6 (eż. bupropion, quinidine, fluoxetine, paroxetine) jiġi miżjud mal-kura bi Brintellix (ara sezzjoni 4.5).

Indutturi taċ-ċitokromju P450

Skont ir-rispons tal-pazjent individwali, aġġustament fid-doża ta’ vortioxetine jista’ jiġi kkunsidrat jekk induttur b’firxa wiesa’ taċ-ċitokromju P450 (eż., rifampicin, carbamazepine, phenytoin) jiġi miżjud mal-kura bi Brintellix (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Brintellix fi tfal u adolexxenti b’età inqas minn 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Brintellix huwa għall-użu orali.

Il-qtar orali jistgħu jittieħdu mal-ikel jew mingħajr ikel.

Il-qtar jista’ jitħallat mal-ilma, mal-meraq ,jew ma’ xorb ieħor li mhuwiex alkoħoliku.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Użu fl-istess ħin ma’ inibituri mhux selettivi ta’ monoamine oxidase (MAOIs ) jew inibituri selettivi MAO-A (ara sezzjoni 4.5).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Użu fil-popolazzjoni pedjatrika

Brintellix mhux irrakkomandat għall-kura ta’ depressjoni f’pazjenti b’età inqas minn 18-il sena għaliex is-sigurtà u l-effikaċja ta’ vortioxetine ma ġewx stabbiliti f’dan il-grupp ta’ età (ara sezzjoni 4.2). Fi studji kliniċi fi tfal u adolexxenti kkurati b’antidepressivi oħra, imġiba relatata ma’ suwiċidju (attentat ta’ suwiċidju u ħsibijiet ta’ suwiċidju) u ostilità (l-iżjed aggressjoni, imġiba konfrontali, rabja) kienu osservati aktar ta’ spiss milli f’dawk ikkurati bil-plaċebo.

Suwiċidju/ħsibijiet ta’ suwiċidju jew irkadar kliniku

Depressjoni hija assoċjata ma’ riskju akbar ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju, ħsara lill-persuna nnifisha u suwiċidju (avvenimenti relatati ma’ suwiċidju). Dan ir-riskju jippersisti sakemm isseħħ remissjoni sinifikanti. It-titjib jista’ ma jseħħx matul l-ewwel ftit ġimgħat jew aktar ta’ kura, il-pazjenti għandhom

jiġu ssorveljati mill-qrib sakemm iseħħ dan it-titjib. Hija esperjenza klinika ġenerali li r-riskju ta’ suwiċidju jista’ jiżdied fl-istadji bikrin ta’ rkupru.

Pazjenti bi storja medika ta’ avvenimenti relatati ma’ suwiċidju jew dawk li juru grad sinifikanti ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju qabel il-bidu tal-kura huma magħrufa li huma f’riskju akbar ta’ ħsibijiet ta’ suwiċidju jew ta’ attentati ta’ suwiċidju, u għandhom jirċievu sorveljanza b’attenzjoni matul il-kura. Meta-analiżi ta’ studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo ta’ antidepressanti f’pazjenti adulti b’disturbi psikjatriċi wrew riskju ogħla ta’ mġiba ta’ suwiċidju b’antidepressanti meta mqabbel mal-plaċebo, f’pazjenti inqas minn 25 sena.

Sorveljanza mill-qrib tal-pazjenti u b’mod partikolari dawk f’riskju għoli għandha takkompanja l-kura speċjalment fil-bidu tal-kura u wara tibdil fid-doża. Pazjenti (u dawk li jieħdu ħsieb il-pazjenti) għandhom ikunu mwissija dwar il-ħtieġa li ssir sorveljanza għal kwalunkwe deterjorament kliniku, imġiba jew ħsibijiet ta’ suwiċidju u bidliet mhux tas-soltu fl-imġiba u biex ifittxu parir mediku immedjatament jekk jiġu osservati dawn is-sintomi.

Aċċessjonijiet

Aċċessjonijiet huma riskju potenzjali b’antidepressanti. Għalhekk, Brintellix għandu jiġi introdott b’attenzjoni f’pazjenti li għandhom passat ta’ aċċessjonijiet jew f’pazjenti b’epilessija instabbli (ara sezzjoni 4.5). Il-kura għandha titwaqqaf fi kwalunkwe pazjent li jiżviluppa aċċessjonijiet jew f’dawk li jkollhom żieda fil-frekwenza tal-aċċessjonijiet.

Sindrome ta’ Serotonin (SS) jew Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS - Neuroleptic Malignant Syndrome)

Sindrome ta’ Serotonin (SS - Serotonin syndrome) jew Sindrome Newrolettiku Malinn (NMS), kondizzjonijiet b’potenzjal ta’ periklu għall-ħajja, jistgħu jseħħu bi Brintellix. Ir-riskju ta’ SS jew NMS jiżdied bl-użu fl-istess waqt ta’ sustanzi attivi serotonerġiċi (inkluż triptans), prodotti mediċinali li jfixklu l-metaboliżmu ta’ serotonin (inkluż MAOIs), antipsikotiċi, u antagonisti oħrajn ta’ dopamine. Il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati għad-dehra ta’ sinjali u sintomi ta’ SS jew NMS (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.5).

Sintomi tas-Sindrome ta’ Serotonin jinkludu bidliet fl-istat mentali (eż., aġitazzjoni, alluċinazzjonijiet, koma), instabilità awtonomika (eż. takikardija, pressjoni tad-demm mhux stabbli, ipertermija), aberrazzjonijiet newromuskolari (eż., iperriflessija, nuqqas ta’ koordinazzjoni) u jew sintomi gastrointestinali (eż., dardir, rimettar, dijarea). Jekk dan iseħħ, il-kura bi Brintellix għandha titwaqqaf immedjatament u għandha tinbeda kura sintomatika.

Manija/ipomanija

Brintellix għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ manija/ipomanija u għandu jitwaqqaf fi kwalunkwe pazjent li jidħol fil-fażi ta’ manija.

Emorraġija

Anormalitajiet ta’ fsada, bħal eċċimosi, purpura u avvenimenti emorraġiċi oħra, bħall-fsada gastrointestinali jew ġinekoloġika kienu rrappurtati b’mod rari bl-użu ta’ antidippressanti b’effett serotonerġiku (SSRIs, SNRIs). Attenzjoni hija rrakkomandata f’pazjenti li jieħdu sustanzi kontra il- koagulazzjoni tad-demm u/jew prodotti mediċinali magħrufa li jaffettwaw il-funzjoni tal-plejtlits [eż., antipsikotiċi atipiċi u phenothiazines, il-biċċa l-kbira tal-antidepressanti triċikliċi, mediċini anti- infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs - non-steroidal anti-inflammatory drugs), acetylsalicylic acid (ASA)] (ara sezzjoni 4.5) u f’pazjenti magħrufa li għandhom tendenzi/disturbi ta’ fsada.

Iponatrimja

Iponatrimja, probabbilment ikkawżata minn sekrezzjoni mhux xierqa tal-ormon antidijuretiku (SIADH), kienet irrappurtata b’mod rari bl-użu ta’ antidepressanti b’effett serotonerġiku (SSRIs, SNRIs). Għandu jkun hemm attenzjoni f’pazjenti f’riskju, bħall-anzjani, pazjenti b’ċirrożi tal-fwied jew pazjenti li jkunu qed jiġu kkurati fl-istess waqt b’mediċini magħrufa li jikkawżaw iponatrimja. Twaqqif ta’ Brintellix għandu jiġi kkunsidrat f’pazjenti b’iponatrimja sintomatika u għandu jinbeda intervent mediku xierqa.

Anzjani

Huwa limitat it-tagħrif dwar l-użu ta’ Brintellix f’pazjenti anzjani b’episodji dipressivi maġġuri. Għalhekk wieħed għandu joqgħod attent meta jkun qed jikkura pazjenti ta’ età ≥ 65 sena b’dożi ogħla minn 10 mg vortioxetine darba kuljum (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

Indeboliment renali

It-tagħrif disponibbli għal pazjenti b’indeboliment renali sever huwa limitat. Għalhekk wieħed għandu joqgħod attent ( ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

Vortioxetine ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever u wieħed għandu joqgħod attent meta jkun qed jikkura dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Ethanol

Dan il-prodott mediċinali fih ammonti żgħar ta’ ethanol, inqas minn 100 mg għal kull doża.

4.5Interazzjoni ma prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta interazzjoni

Vortioxetine huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied primarjament permezz tal-ossidazzjoni kkatalizzata minn CYP2D6 u f’miżura inqas minn CYP3A4/5 u CYP2C9 (ara sezzjoni 5.2).

Potenzjal li prodotti mediċinali oħra jaffettwaw vortioxetine

MAOIs irriversibbli u mhux selettivi

Minħabba r-riskju tas-Sindrome ta’ Serotonin, vortioxetine huwa kontraindikat fi kwalunkwe taħlita ma’ MAOIs irriversibbli u mhux selettivi. Vortioxetine m’għandux jinbeda għal mill-inqas 14-il ġurnata wara t-twaqqif tal-kura b’MAOI irriversibbli u mhux selettiv. Vortioxetine għandu jitwaqqaf għal mill-inqas 14-il ġurnata qabel ma tinbeda l-kura b’MAOI irriversibbli u mhux selettiv (ara sezzjoni 4.3).

Inibitur ta’ MAO-A riversibbli u selettiv (moclobemide)

Il-taħlita ta’ vortioxetine ma’ inibitur ta’MAO-A riversibbli u selettiv, bħal moclobemide, huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Jekk it-teħid flimkien ikun neċessarju, il-prodott mediċinali miżjud għandu jingħata bl-inqas doża u taħt monitoraġġ kliniku tajjeb għas-Sindrome ta’ Serotonin (ara sezzjoni 4.4).

MAOI riversibbli u mhux selettiv (linezolid)

It-teħid flimkien ta’ vortioxetine ma’ MAOI riversibbli u mhux selettiv dgħajjef bħall-antibijotiku linezolid huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3). Jekk it-teħid flimkien ikun neċessarju, il-prodott mediċinali miżjud għandu jingħata bl-inqas doża u taħt monitoraġġ kliniku tajjeb għas-Sindrome ta’ Serotonin (ara sezzjoni 4.4).

Inibitur ta’ MAO-B irriversibbli u selettiv (selegiline, rasagiline)

Għalkemm huwa mistenni riskju aktar baxx tas-Sindrome ta’ Serotonin b’inibituri selettivi ta’ MAO-B milli b’inibituri ta’ MAO-A, it-taħlita ta’ vortioxetine ma’ inibituri irriversibbli ta’ MAO-B, bħal selegiline jew rasagiline għandha tingħata b’attenzjoni. Sorveljanza mill-qrib għas-Sindrome ta’ Serotonin hija meħtieġa jekk jintużaw flimkien (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali serotonerġiċi

L-għoti flimkien ta’ prodotti mediċinali b’effett serotonerġiku (eż., tramadol, sumatriptan u triptans oħrajn) jista’ jwassal għas-Sindrome ta’ Serotonin (ara sezzjoni 4.4).

St. Johns wort

Użu fl-istess waqt ta’ antidepressanti b’effett serotonerġiku u rimedji mill-ħxejjex li fihom St.John’s wort (Hypericum perforatum) jista’ jwassal għal inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet avversi inkluż is- Sindrome ta’ Serotonin (ara sezzjoni 4.4).

Prodotti mediċinali li jbaxxu l-limitu tal-aċċessjonijiet

Antidepressanti b’effett serotonerġiku jistgħu jbaxxu l-limitu tal-aċċessjonijiet. Attenzjoni hija rrakkomandata meta jintużaw fl-istess waqt prodotti mediċinali oħra li jistgħu jbaxxu l-limitu tala ċċessjonijiet [(eż., antidepressanti (triċikliċi, SSRIs, SNRIs), newrolettiċi (phenothiazines, thioxanthenes u butyrophenones), mefloquin, bupropion, tramadol] (ara sezzjoni 4.4).

ECT (terapija elettrokonvulżiva)

M’hemmx esperjenza klinika bl-għoti fl-istess waqt ta’ vortioxetine u ECT, għalhekk attenzjoni hija rrakkomandata.

Inibituri ta’ CYP2D6

L-esponiment għal vortioxetine żdied bi 2.3 darbiet għall-area under curve (AUC) meta vortioxetine 10 mg/kuljum ingħata flimkien ma’ bupropion (inibitur qawwi ta’ CYP2D6, 150 mg darbtejn kuljum) għal 14-il ġurnata f’44 individwu f’saħħtu. L-għoti fl-istess waqt irriżulta f’inċidenza ogħla ta’reazzjonijiet avversi meta bupropion kien miżjud ma’ vortioxetine milli meta vortioxetine kien miżjud ma’ bupropion. Skont ir-rispons individwali tal-pazjent, doża aktar baxxa ta’ vortioxetine tista’ tiġi kkunsidrata jekk inibitur qawwi ta’ CYP2D6 (eż., bupropion, quinidine, fluoxetine, paroxetine) jiżdied mal-kura ta’ vortioxetine (ara sezzjoni 4.2).

Inibituri ta’ CYP3A4 u inibituri ta’ CYP2C9

Meta vortioxetine ingħata flimkien wara 6 ijiem ta’ ketoconazole 400 mg/kuljum (inibitur ta’ CYP3A4/5 u ta’ P-glycoprotein) jew wara 6 ijiem ta’ fluconazole 200 mg (inibitur ta’ CYP2C9, CYP2C19 u CYP3A4/5 f’individwi b’saħħithom, kienet osservata żieda ta’ 1.3 darbiet u ta’ 1.5 darbiet, rispettivament, fl-AUC ta’ vortioxetine. Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża.

Interazzjonijiet f’metabolizzaturi dgħajfin ta’ CYP2D6

L-għoti flimkien ta’ inibituri qawwijin ta’ CYP3A4 (bħal itraconazol, voriconazole, clarithromycin, telitromycin, nefazodone, conivaptan u ħafna mill-inibituri tal-protease tal-HIV) u inibituri ta’ CYP2C9 (bħal fluconazole u amiodarone) lil metabolizzaturi dgħajfin ta’ CYP2D6 (ara sezzjoni 5.2) ma kienx investigat b’mod speċifiku, iżda huwa mistenni li jwassal għal żieda ħafna akbar fl- espożizzjoni ta’ vortioxetine f’dawn il-pazjenti meta mqabbel mal-effett moderat deskritt aktar ’il fuq.

Ma kien osservat l-ebda effett inibitorju ta’ doża waħda ta’ 40 mg omeprazole (inibitur ta’ CYP2C19) fuq il-farmakokinetika ta’ dożi multipli ta’ vortioxetine (10 mg/kuljum) fi 15-il individwu f’saħħtu.

Indutturi taċ-ċitokromju P450

Meta doża waħda ta’ 20 mg vortioxetine ingħatat flimkien wara 10 ġranet ta’ rifampicin

600 mg/kuljum (induttur b’firxa wiesa’ tal-isozimi CYP) f’individwi b’saħħithom, kien osservat tnaqqis ta’ 72% fl-AUC ta’ vortioxetine. Skont ir-rispons tal-pazjent individwali, aġġustament fid- doża jista’ jiġi kkunsidrat jekk induttur b’firxa wiesa’ taċ-ċitokromju P450 (eż., rifampicin, carbamazepine, phenytoin) jiżdied mal-kura b’vortioxetine (ara sezzjoni 4.2).

Alkoħol

F’individwi b’saħħithom, meta doża waħda ta’ vortioxetine 20 mg jew 40 mg ġiet mogħtija flimkien ma’ doża waħda ta’ ethanol (0.6 g/kg) ma ġie osservat ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ vortioxetine jew ta’ ethanol u ebda indeboliment sinfikanti, meta mqabbel ma’ plaċebo, fil-funzjoni konjittiva. Madankollu, waqt kura antidippressivi t-teħid tal-alkoħol mhux irrakkomandat.

Acetylsalicylic acid

Ma kien osservat l-ebda effett ta’ dożi multipli ta’ acetylsalicylic acid 150 mg/kuljum fuq il- farmakokinetika ta’ dożi multipli ta’ vortioxetine 10 mg/kuljum fi 28 individwu f’saħħtu.

Potenzjal li vortioxetine jaffettwa prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali kontra l-koagulazzjoni tad-demm u kontra l-plejtlits

Ma kienu osservati l-ebda effetti sinifikanti mqabbla mal-plaċebo fil-valuri tal-INR, prothrombin jew R-/S-warfarin fil-plażma wara l-għoti ta’ dożi multipli ta’ vortioxetine flimkien ma’ dożi stabbli ta’ warfarin f’indivdwi b’saħħithom. Ukoll, ma kien osservat l-ebda effett inibitorju sinifikanti, mqabbel mal-plaċebo, fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlits jew il-farmakokinetika ta’ acetylsalicylic acid jew salicylic acid meta acetylsalicylic acid 150 mg/kuljum ingħata flimkien wara l-għoti ta’ dożi multipli ta’ vortioxetine f’individwi b’saħħithom. Madankollu, bħal bi prodotti mediċinali serotonerġiċi oħra, għandu jkun hemm attenzjoni meta vortioxetine ikun ikkombinat ma’ prodotti mediċinali orali kontra l-koagulazzjoni tad-demm jew kontra l-plejtlits minħabba riskju potenzjali akbar ta’ fsada kkawżat minn interazzjoni farmakodinamika (ara sezzjoni 4.4).

Sottostrati taċ-ċitokromju P450

In vitro, vortioxetine ma wera l-ebda potenzjal rilevanti għall-inibizzjoni jew induzzjoni ta’ isoenzimi taċ-ċitokromu P450 (ara sezzjoni 5.2).

Wara dożi multipli ta’ vortioxetine, ma kien osservat l-ebda effett inibitorju f’individwi f’saħħithom għall-isoenzimi taċ-ċitokromju P450 CYP2C19 (omeprazole, diazepam), CYP3A4/5 (ethinyl estradiol,midazolam), CYP2B6 (bupropion), CYP2C9 (tolbutamide, S-warfarin), CYP1A2 (kaffeina), jew CYP2D6 (dextromethorphan).

Ma ġew osservati l-ebda interazzjonijiet farmakodinamiċi. Ma ġie osservat ebda indeboliment sinifikanti, meta mqabbel ma’ plaċebo, fil-funzjoni konjittiva għal vortioxetine wara li ngħata flimkien ma’ doża waħda ta’ diazepam 10 mg. Ma ġew osservati ebda effetti sinifikanti, meta mqabbel ma’ plaċebo, fil-livelli tal-ormoni tas-sess wara l-għoti flimkien ta’ vortioxetine ma’ kontraċettiv orali kkombinat (ethinyl estradiol 30 µg/ levonorgestrel 150 µg).

Lithium, tryptophan

Ma kien osservat l-ebda effett klinikament rilevanti matul l-esponiment ta’ lithium fi stat fiss wara għoti flimkien ma’ dożi multipli ta’ vortioxetine f’individwi b’saħħithom. Madankollu, kien hemm rapporti ta’ effetti msaħħa meta antidepressanti b’effett serotonerġiku ngħataw flimkien ma’ lithium jew tryptophan; għalhekk l-użu fl-istess waqt ta’ vortioxetine flimkien ma’ dawn il-prodotti mediċinali għandu jsir b’attenzjoni.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’ vortioxetine f’nisa tqal.

Studji fl-annimali wrew tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Is-sintomi li ġejjin jistgħu jseħħu fit-tarbija tat-twelid wara l-użu matern ta’ prodott mediċinali serotonerġiku fl-istadji mwaħħrin tat-tqala: distress respiratorju, ċjanożi, apnea, aċċessjonijiet, instabilità tat-temperatura, diffikultà biex tiekol, rimettar, ipogliċemija, ipertonija, ipotonija,

iperriflessija, rogħda, movimenti mhux volontarji, irritabilità, letarġija, biki kostanti, ngħas u diffikultà biex torqod. Dawn is-sintomi jistgħu jkunu kkawżati mill-effetti ta’ twaqqif jew minn attività serotonerġika eċċessiva. Fil-maġġoranza tal-każijiet, dawn il-komplikazzjonijiet jibdew immedjatament jew ftit (<24 siegħa) wara l-ħlas.

Dejta epidemjoloġika tissuġġerixxi li l-użu ta’ SSRIs fit-tqala, speċjalment tard fit-tqala, jista’ jżid ir- riskju ta’ pressjoni pulmonari għolja persistenti fit-tarbija tat-twelid (PPHN - persistent pulmonary hypertension in the newborn). Għalkemm l-ebda studju ma investiga l-assoċjazzjoni ta’ PPHN mal- kura b’vortioxetine, dan ir-riskju potenzjali ma jistax jiġi eskluż b’konsiderazzjoni tal-mekkaniżmu ta’ azzjoni relatat (żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ serotonin).

Brintellix m’għandux jintuża waqt it-tqala jekk il-kondizzjoni klinika tal-mara ma tkunx teħtieġ kura b’vortioxetine.

Treddigħ

Dejta disponibbli fl-annimali wriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ vortioxetine/metaboliti ta’ vortioxetine fil-ħalib. Huwa mistenni li vortioxetine jiġi eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem (ara sezzjoni 5.3).

Riskju għat-tarbija li qed terda’ ma jistax jiġi eskluż.

Għandha tittieħed deċiżjoni jekk jitwaqqafx it-treddigħ jew titwaqqafx il-kura bi Brintellix, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju tat-treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija gћall-mara.

Fertilità

Studji dwar il-fertilità f’firien maskili u femminili ma wrew l-ebda effett ta’ vortioxetine fuq il- fertilità, kwalità ta’ sperma jew it-tgħammir (ara sezzjoni 5.3).

Rapporti minn każijiet umani b’prodotti mediċinali ta’ klassi farmakoloġika simili ta’ antidipressivi (SSRIs) wrew effett fuq il-kwalità tal-ispema li huwa riversibbli. S’issa ma ġie osservat ebda impatt fuq il-fertilità umana.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Brintellix m’għandu ebda effett jew ftit li xejn ta’ effett fuq il-kapaċità li ssuq jew tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom joqgħodu attenti waqt is-sewqan jew tħaddim ta’ makkinarju perikoluż, speċjalment meta tinbeda l-kura b’vortioxetine jew meta tinbidel id-doża.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjoni avversa komuni kienet dardir. Reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu ħfief jew moderati u seħħew fl-ewwel ġimagħtejn ta’ kura. Ir-reazzjonijiet normalment kienu temporanji u ġeneralment ma wasslux għat-twaqqif tat-terapija. Ir-reazzjonijiet avversi gastrointestinali bħad-dardir kienu aktar frekwenti fin-nisa milli fl-irġiel.

Lista f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma mniżżla bl-użu tal-konvenzjoni li ġejja: komuni ħafna (1/10); komuni (1/100 sa <1/10); mhux komuni (1/1,000 sa <1/100); rari (1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli).

SISTEMA TAL-KLASSIFIKA TAL-

FREKWENZA

REAZZJONI AVVERSA

ORGANI

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Mhux magħruf

Iponatremija

Disturbi psikjatriċi

Komuni

Ħolm mhux normali

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Sturdament

 

Mhux magħruf

Sindromu ta’ Serotonin

Disturbi vaskulari

Mhux komuni

Ħmura fil-wiċċ

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dardir

 

Komuni

Dijarea,

 

 

Stitikezza,

 

 

Rimettar

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta taħt il-ġilda

Komuni

Ħakk, li jinkludi ħakk

 

 

ġeneralizzat

 

Mhux komuni

Għaraq bil-lejl

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi partikulari

Pazjenti anzjani

Għal dożi ≥10 mg vortioxetine darba kuljum, ir-rata ta’ rtirar mill-istudji kienet ogħla f’pazjenti ta’ età ≥65 sena.

Għal dożi ta’ 20 mg vortioxetine darba kuljum, l-inċidenzi ta’ dardir u stitikezza kienu ogħla f’pazjenti ta’ età ≥65 sena (42% u 15%, rispettivament) milli f’pazjenti ta’ età <65 sena (27% u 4%, rispettivament)(ara sezzjoni 4.4).

Disfunzjoni sesswali

F’studji kliniċi, id-disfunzjoni sesswali ġiet evalwata permezz tal-Arizona Sexual Experience Scale (ASEX). Dożi ta’ 5 sa 15 mg ma wrew ebda differenza meta mqabbla ma’ plaċebo. Iżda d-doża ta’

20 mg ta’ vortioxetine kienet assoċjata ma’ żieda fid-disfunzjoni sesswali li dehret wara li bdiet il-kura (TESD)(ara sezzjoni 5.1) .

Effett tal-klassi

Studji epidemoloġiċi, magħmula l-iżjed f’pazjenti ta’ età ta’ 50 sena jew iżjed, wrew żieda fir-riskju ta’ ksur tal-għadam f’pazjenti li jirċievu mediċina minn klassijiet farmakoloġiċi simili ta’ antidipressivi (SSRIs jew TCAs). Il-mekkaniżmu wara dan ir-riskju mhuwiex magħruf u mhuwiex magħruf jekk dan ir-riskju huwiex rilevanti għal vortioxetine.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Hemm esperjenza limitata b’doża eċċessiva ta’ vortioxetine.

It-teħid mill-ħalq ta’ vortioxetine f’marġni ta’ dożi bejn 40 sa 75 mg ikkawża l-aggravar tar- reazzjonijiet avversi li ġejjin: dardir, sturdament posturali, dijarea, skonfort addominali, ħakk ġeneralizzat, ngħas u fwawar.

Immaniġġjar ta’doża eċċessiva għandu jikkonsisti minn kura tas-sintomi kliniċi u sorveljanza rilevanti. Huwa rrakkomandat segwitu mediku f’ambjent speċjalizzat.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Psikoanalettiċi. Antidepressanti oħra, Kodiċi ATC: N06AX26

Mekkaniżmu ta azzjoni

Il-mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ vortioxetine huwa maħsub li huwa relatat mal-modulazzjoni dirett tal- attività tar-riċettur serotonerġiku u l-inibizzjoni tat-trasportatur ta’ serotonin (5-HT). Tagħrif mhux kliniku jindika li vortioxetine huwa antagonist tar-riċetturi 5-HT3, 5-HT7, u 5-HT1D, agonist parzjali tar-riċettur 5-HT1B, agonist tar-riċettur 5-HT1A u inibitur tat-trasportatur ta’ 5-HT, li jwassal għall- modulazzjoni tan-newrotrasmissjoni f’ħafna sistemi, li jinkludi l-iżjed is-sistemi ta’ serotonin iżda wisq probabbli wkoll ta’ norepinephrine, dopamine, histamine, acetylcholine, GABA u glutamate. Huwa maħsub li din l-attività ta’ modulazzjoni fuq ħafna sistemi hija responsabbli għall-effetti antidipressivi u li jixxieħbu dawk ansjolitiċi u għat-titjib fil-funzjoni konoxxittiva, fit-tagħlim u fil- memorja li dehru b’vortioxetine f’studji fuq l-annimali. Madankollu l-kontribuzzjoni preċiża tal-miri individwali għall-profil farmakodinamiku osservat tibqa’ mhux ċara u wieħed għandu joqgħod attent meta juża tagħrif li ġej mill-annimali direttament għall-bniedem.

Fil-bnedmin, saru żewġ studji ta’ tomografija ta’ emissjoni ta’ pożitroni (PET - positron emission tomography) bl-użu ta’ ligandi trasportaturi ta’ 5-HT (11C-MADAM jew 11C-DASB) biex tiġi kkwantifikata l-okkupazzjoni tat-trasportatur ta’ 5-HT fil-moħħ f’livelli ta’ dożi differenti. L- okkupazzjoni medja tat-trasportatur ta’ 5-HT fir-raphe nuclei kienet madwar 50% b’5 mg/kuljum, 65% b’10 mg/kuljum u żdiedet għal aktar minn 80% b’20 mg/kuljum.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ vortioxetine kienu studjati fi programm kliniku li kien jinkludi aktar minn 6,700 pazjent, li minnhom aktar minn 3,700 kienu kkurati b’vortioxetine fi studji fuq żmien qasir

(≤ 12-il ġimgħa) ta’ disturb depressiv maġġuri (MDD - major depressive disorder). Saru tnax-il studji double-blind, ikkontrollati bil-plaċebo, ta’ 6/8 ġimgħat b’doża fissa biex tiġi investigata l-effikaċja fuq żmien qasir ta’ vortioxetine f’MDD fl-adulti (inklużi l-anzjani). L-effikaċja ta’ vortioxetine intweriet b’għallinqas grupp wieħed ta’ dożaġġ fuq firxa ta’ 9 studji minn 12, fejn kien hemm għallinqas 2 punti ta’ differenza meta mqabbel mal-plaċebo fil-punteġġ totali fl-Iskala ta’ Stima tad-Depressjoni ta’ Montgomery u Åsberg (MADRS - Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale) jew l-Iskala ta’ Stima tad-Depressjoni fuq 24 oġġett ta’ Hamilton (HAM -D 24 - Hamilton Depression Rating Scale 24-item). Din kienet appoġġjata minn rilevanza klinika kif muri mill-proporzjonijiet ta’ dawk li rrispondew jew li fiequ u t-titjib fil-punteġġ tal-Impressjoni Klinika Globali - Titjib Global (CGI-I - Clinical Global Impression Global Improvement). L-effikaċja ta’ vortioxetine żdiedet hekk kif żiedet id-doża.

L-effett tal-istudji individwali kien sostnut mill-meta-analiżi (MMRM) tal-bidla medja mill-linja bażi fil-punteġġ totali MADRS fil-Ġimgħa 6/8 fl-istudji ta’ terminu qasir ikkontrollati mill-plaċebo magħmula fl-adulti. Fil-meta-analiżi, it-total tal-medja ta’ differenza meta mqabbla mal-plaċebo fost il-firxa ta’ studji kienet statistikament sinifikanti: -2.3 punti (p = 0.007), -3.6 punti (p <0.001) u -4.6 punti (p <0.001) għad-dożi ta’ 5, 10, u 20 mg/jum, rispettivament; id-doża ta’ 15 mg/jum ma sseparatx mill-plaċebo fil-meta-analiżi, iżda d-differenza medja meta mqabbla mal-plaċebo kienet ta’ -2.6 punti. L-effikaċja ta’ vortioxetine hija sostnuta minn analiżi ta’ grupp ta’ pazjenti li rrispondew fejn il- proporzjon ta’ dawk li rrispondew kien ivarja minn 46% sa 49% għal vortioxetine kontra 34% għall- placebo (p <0.01; analiżi NRI).

Barra dan, vortioxetine, fil-firxa ta’ doża ta’ 5-20 mg/kuljum, wera effikaċja fuq il-firxa wiesa’ ta’ sintomi depressivi (evalwat minn titjib fil-punteġġi kollha ta’ oġġett wieħed ta’ MARDS).

L-effikaċja ta’ vortioxetine 10 jew 20 mg/jum ġiet murija wkoll f’studju komparattiv kontra agomelatine 25 jew 50 mg/jum magħmul b’doża flessibbli, double-blind u li dam 12-il ġimgħa f’pazjenti b’MDD. Vortioxetine kien aħjar minn agomelatine b’mod statistikament sinifikanti kif imkejjel mit-titjib fil-punteġġ totali MADRS u dan kien sostnut mir-rilevanza klinika murija mill- proporzjonijiet ta’ dawk li rrispondew u li fiequ u mit-titjib fis-CGI-1.

Manteniment

Il-manteniment tal-effikaċja antidepressiva intweriet fi studju ta’ prevenzjoni ta’ rkadar. Pazjenti f’remissjoni wara l-perjodu ta’ kura tal-bidu ta’ 12-il ġimgħa open-label b’vortioxetine kienu randomised għal vortioxetine 5 jew 10 mg/kuljum jew plaċebo u osservati għal rikaduta waqt perjodu double-blind ta’ mill-inqas 24 ġimgħa (24 sa 64 ġimgħa). Vortioxetine kien superjuri (p=0.004) għall- plaċebo fil-kejl tar-riżultat primarju, iż-żmien sa rikaduta ta’ MDD, bi proporzjon ta’ periklu ta’ 2.0; b’hekk, ir-riskju ta’ rikaduta kien darbtejn ogħla fil-grupp tal-plaċebo milli fil-grupp ta’ vortioxetine.

Anzjani

Fl-istudju b’doża fissa, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo ta’ 8 ġimgħat fuq pazjenti anzjani bid- dipressjoni (età ≥65 sena, n=452, li minnhom 156 kienu fuq vortioxetine), , vortioxetine 5 mg/kuljum kien superjuri għall-plaċebo kif imkejjel mit-titjib fil-punteġġi totali ta’ MADRS u HAM-D24.. L-effett li deher b’vortioxetine kien ta’ 4.7 punti ta’ differenza mill-plaċebo fil-punteġġ totali MADRS fit-

8 ġimgħa (analiżi MMRM).

Pazjenti b’depressjoni severa jew b’depressjoni u livelli għolja ta’ sintomi ta’ ansjetà

F’pazjenti depressi b’mod sever (punteġġ totali ta’ MADRS fil-linja bażi ta’ ≥30) u f’pazjenti depressi b’livell għoli ta’ sintomi ta’ ansjetà (punteġġ totali ta’ HAM-A fil-linja bażi ta’ ≥20) vortioxetine ukoll wera effikaċja fl-istudji fuq perjodu qasir fl-adulti (il-medja tad-differenza in ġenerali mill-plaċebo fil- punteġġ totali MADRS fis-6/8 Ġimgħa kienet tvarja minn 2.8 sa 7.3 punti u minn 3.6 sa 7.3 punti, rispettivament (analiżi MMRM)). Fl-istudju dedikat għall-anzjani, vortioxetine kien ukoll effikaċji f’dawn il-pazjenti.

Il-manteniment tal-effikaċja antidipressiva kienet ukoll murija f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti fl- istudju fit-tul dwar il-prevenzjoni ta’ rikaduta.

L-effetti ta’ vortioxetine fuq il-punteġġi tat-Test ta’ Sostituzzjoni tan-Numri b’Simboli (DSST),tal- Evalwazzjoni tal-Ħiliet ibbażati fuq l-Imġiba tal-Università ta’ Kalifornja f’San Diego (UPSA) (miżuri oġġettivi) u tal-Kwestjonarju dwar Nuqqasijiet Innotati (PDQ) u tal-Kwestjonarju dwar il-Funzjoni Konjittiva u Fiżika (CPFQ) (miżuri suġġettivi).

L-effikaċja ta’ vortioxetine (5-20 mg/jum) f’pazjenti b’MDD ġiet investigata f’studji ta’ terminu qasir ikkontrollati bil-plaċebo, 2 magħmulin fl-adulti u wieħed magħmul fl-anzjani.

Vortioxetine kellu effett statistikament sinifikanti kontra plaċebo fit-Test ta’ Sostituzzjoni tan-Numri b’Simboli (DSST) li varja minn = 1.75 (p = 0.019) sa 4.26 (p <0.0001) fiż-2 studji fl-adulti u = 2.79 (p = 0.023) fl-istudju fl-anzjani. Fil-meta-analiżi (ANCOVA, LOCE) tal-bidla medja mil-linja bażi fid-DSST tan-numru ta’ simboli korretti f’kull wieħed mit-tliet studji, vortioxetine ssepara mill- plaċebo (p<0.05) b’daqs ta’ effett istandardizzat ta’ 0.35. Meta taġġusta għall-bidla f’MADRS, il- punteġġ totali fil-meta-analiżi tal-istess studji wera li vortioxetine ssepara mill-plaċebo (p<0.05) b’daqs ta’ effett istandardizzat ta’ 0.24.

Studju wieħed evalwa l-effett ta’ vortioxetine fuq il-kapaċità funzjonali bl-użu tal-Evalwazzjoni tal- Ħiliet ibbażati fuq l-Imġiba (UPSA) tal-Università ta’ Kalifornja f’San Diego. Vortioxetine ssepara mill-plaċebo b’mod statistiku b’riżultati ta’ 8.0 għal vortioxetine kontra 5.1 punti għall-plaċebo (p=0,0003).

F’wieħed mill-istudji, vortioxetine kien superjuri għall-plaċebo fuq miżuri suġġettivi, evalwat bl-użu tal- Kwestjonarju dwar Nuqqasijiet Innotati (Perceived Deficits Questionnaire) b’riżultati ta’ -14.6 għal vortioxetine u -10.5 għall-plaċebo (p=0.002). Fuq miżuri suġġettivi, vortioxetine ma sseparax mill-plaċebo meta evalwat bl-użu tal-Kwestjonarju dwar il-Funzjoni Konjittiva u Fiżika (Cognitive

and Physical Functioning Questionnaire) b’riżultati ta’ -8.1 għal vortioxetine kontra -6.9 għall- plaċebo (p=0.086).

Tolleranza u sigurtà

Is-sigurtà u t-tolleranza ta’ vortioxetine kienu stabbiliti fi studji fuq perjodu qasir u twil tul il-firxa ta’ doża ta’ 5 sa 20 mg/kuljum. Għall-informazzjoni dwar l-effetti mhux mixtieqa, ara sezzjoni 4.8.

Vortioxetine ma żiedx l-inċidenza ta’ insomnija jew ngħas imqabbel mal-plaċebo.

Fi studji kliniċi kkontrollati bil-plaċebo fuq perjodu qasir u twil, sintomi potenzjali tat-twaqqif kienu evalwati sistematikament wara twaqqif f’daqqa tal-kura ta’ vortioxetine. Ma kien hemm l-ebda differenza klinikament rilevanti mill-plaċebo fl-inċidenza jew fin-natura tas-sintomi tat-twaqqif wara kura fuq perjodu qasir (6-12-il ġimgħa) jew perjodu twil (24-64 ġimgħa) ta’ vortioxetine.

L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi sesswali rrappurtati mill-persuna nnifisha kienet baxxa u simili għall-plaċebo fi studji kliniċi fuq perjodu qasir u twil ta’ vortioxetine. Fi studji li jużaw l-Iskala ta’ Esperjenza Sesswali ta’ Arizona (ASEX - Arizona Sexual Experience Scale), l-inċidenza ta’ disfunzjoni sesswali li tfaċċat waqt il-kura (TESD - treatment-emergent sexual dysfunction) u l- punteġġ totali ta’ ASEX ma wrew l-ebda differenza klinikament rilevanti mill-plaċebo fis-sintomi ta’ disfunzjoni sesswali fid-dożi ta’ vortioxetine ta’ 5 sa 15 mg/jum. Għad-doża ta’ 20 mg/jum, dehret żieda fit-TESD meta mqabbel ma’ plaċebo (differenza fl-inċidenza ta’ 14.2%, 95% CI [1.4, 27.0]).

Imqabbel mal-plaċebo Vortioxetine ma kellu l-ebda effett fuq il-piż tal-ġisem, rata tal-qalb jew pressjoni fi studji kliniċi fuq perjodu qasir u twil.

Ma kien osservati l-ebda tibdil klinikament sinifikanti fil-valutazzjonijiet epatiċi jew renali fl-istudji kliniċi.

Vortioxetine ma wera l-ebda effett klinikament sinifikanti fuq il-parametri tal- ECG, inkluż l-intervalli QT, QTc, PR u QRS, f’pazjenti b’MDD. Fi studju bir-reqqa ta’ QTc f’individwi f’saħħithom b’dożi sa 40 mg kuljum, ma kien osservat l-ebda potenzjal għal titwil tal-intervall QTc.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’vortioxetine f’disturb depressiv maġġuri fi tfal b’età inqas minn 7 snin (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini iddifferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’vortioxetine f’disturb depressiv maġġuri fi tfal u adolexxenti b’età minn 7 sa 18-il snin (ara sezzjoni

4.2għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Vortioxetine huwa assorbit bil-mod iżda sew wara għoti orali u l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma tintlaħaq fi żmien 7 sa 11-il siegħa. Wara dożaġġ multiplu ta’ 5, 10, jew 20 mg/kuljum, kienu osservati valuri medji ta’ Cmax ta’ 9 sa 33 ng/mL. Il-bijodisponibilità assoluta hija ta’ 75%. Ma kien osservat l- ebda effett tal-ikel fuq il-farmakokinetika (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Il-volum medju ta’ distribuzzjoni (Vss) huwa ta’ 2,600 L, li jindika distribuzzjoni ekstravaskulari estensiva. Vortioxetine jeħel ħafna mal-proteini fil-plażma (98 sa 99%) u l-irbit jidher li huwa indipendenti mill-konċentrazzjonijiet ta’ vortioxetine fil-plażma.

Bijotrasformazzjoni

Vortioxetine huwa metabolizzat b’mod estensiv fil-fwied primarjament permezz tal-ossidazzjoni kkatalizzata minn CYP2D6 u f’miżura inqas minn CYP3A4/5 u CYP2C9 u konjugazzjoni sussegwenti ma’ glucuronic acid.

Ma kien osservat l-ebda effett inibitorju jew ta’ induzzjoni ta’ vortioxetine fl-istudji ta’ interazzjoni bejn mediċina u mediċina għall-isoenzimi ta’ CYP, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, jew CYP3A4/5. Vortioxetine huwa sottostrat u inibitur fqir ta’ P-gp.

Il-metabolit prinċipali ta’ vortioxetine huwa farmakoloġikament inattiv.

Eliminazzjoni

Il-half-life medja tal-eliminazzjoni u t-tneħħija orali huma ta’ 66 siegħa u 33 L/h, rispettivament. Madwar 2/3 tal-metaboliti inattivi ta’ vortioxetine jitneħħew fl-awrina u madwar 1/3 fl-ippurgar. Ammonti negliġibbli biss ta’ vortioxetine jitneħħew fl-ippurgar. Konċentrazzjonijiet fi stat fiss fil- plażma jintlaħqu f’madwar ġimagħtejn.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-farmakokinetika hija lineari u indipendenti mill-ħin fil-firxa ta’ dożi studjati (2.5 sa 60 mg/kuljum).

Skont il-half-life, l-indiċi ta’ akkumulazzjoni huwa ta’ 5 sa 6 ibbażat fuq l-AUC0-24h wara dożi multipli ta’ 5 sa 20 mg/kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

F’individwi anzjani (età ≥65 sena; n=20) f’saħħithom, l-esponiment għal vortioxetine żdied sa 27% (Cmax u AUC) meta mqabbel ma’ individwi żagħżagħ (età ≤45 sena) f’saħħithom ta’ kontroll wara dożi multipli ta’10 mg/kuljum. Bħala doża tal-bidu għandha dejjem tintuża l-anqas doża effettiva ta’ 5 mg vortioxetine darba kuljum f’pazjenti ta’ età ≥ 65 sena (ara sezzjoni 4.2) . Madankollu, wieħed għandu joqgħod attent meta jkun qed jagħmel riċetti għal pazjenti anzjani b’dożi ogħla minn 10 mg vortioxetine darba kuljum (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment renali

Wara doża waħda ta’ 10 mg vortioxetine, indeboliment renali stmat skont il-formula ta’ Cockcroft- Gault (ħafif, moderat, jew sever; n=8 kull grupp) ikkawża żidiet modesti (sa 30%) fl-esponiment, meta mqabbel ma’ kontrolli mqabbla f’saħħithom. F’pazjenti b’mard tal-kliewi tal-aħħar stadju, porzjon żgħir biss ta’ vortioxetine kien mitlufa waqt id-dijalisi (AUC u Cmax kienu 13% u 27% inqas, rispettivament; n=8) wara doża waħda ta’ 10 mg vortioxetine. Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment epatiku

Wara doża waħda ta’ 10 mg vortioxetine, ma kien osservat l-ebda impatt ta’ indeboliment epatiku ħafif jew moderat (Kriterji Child-Pugh A jew B; n=8 kull grupp) fuq il-farmakokinetika ta’ vortioxetine (bidliet fl-AUC kienu anqas minn 10%). Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 4.2). Vortioxetine ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever u għandu jkun hemm attenzjoni meta jkunu qed jiġu kkurati dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.4).

Ġeni tat-tip CYP2D6

Il-konċentrazzjoni ta’ vortioxetine fil-plażma kienet madwar darbtejn ogħla f’metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2D6 milli f’metabolizzaturi estensivi. It-teħid fl-istess ħin ta’ inibituri qawwijin ta’

CYP3A4/2C9 lil metabolizzaturi dgħajfa , jista’ potenzjalment jirriżulta f’espożizzjoni ogħla (ara sezzjoni 4.5).

F’pazjenti li jimmetabolizzaw CYP2D6 b’mod mgħaġġel ħafna, il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ vortioxetine 10 mg/jum kienet bejn dawk li nstabu għal metabolizzaturi estensivi b’doża ta’ 5mg/jum u 10 mg/jum.

Kif iseħħ għall-pazjenti kollha, skont ir-rispons tal-pazjent individwali, jista’ jiġi kkunsidrat aġġustament fid-doża (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-għoti ta’vortioxetine fl-istudji ġenerali dwar l-effett tossiku fil-ġrieden, firien u klieb fil-biċċa l- kbira kien assoċjat ma’ sinjali kliniċi relatati mas-CNS. Dawn kienu jinkludu salivazzjoni (firien u klieb), twessigħ tal-ħabba tal-għajn (klieb), u żewġ inċidenti ta’ konvulżjonijiet fil-klieb fil-programm ta’ studju ta’ tossiċità ġenerali. Livell ta’ bla effett għall-konvulżjonijiet ġie stabbilit b’marġni ta’ sigurtà li jikkorrispondi għal 5 b’konsiderazzjoni tad-doża terapewtika massima rrakkomandata ta’ 20 mg/kuljum. Effett tossiku fuq organi mmirati kien limitat għall-kliewi (firien) u l-fwied (ġrieden u firien). It-tibdil fil-kliewi fil-firien (glomerulonefrite, ostruzzjoni tat-tubuli renali, materjal kristallin fit-tubulu renali) u fil-fwied tal-ġrieden u tal-firien (ipertrofija epatoċellulari, nekrożi tal-epatoċita,

iperplejżja tal-kanali tal-bili, materjal kristallin fil-kanali tal-bili) dehru f’espożizzjonijiet li kienu aktar minn 10 darbiet (fil-ġrieden) u darbtejn (fil-firien) l-espożizzjoni umana fl-ogħla doża terapewtika rrakkomandata ta’ 20 mg/jum. Dawn is-sejbiet kienu fil-biċca l-kbira attribwiti għall-ostruzzjoni tat- tubuli renali u tal-kanali tal-bili, rispettivament, minn materjal kristallin relatat ma’ vortioxetine u speċifiku għall-gerriema u huma kkunsidrati ta’ riskju baxx għall-bniedem.

Vortioxetine ma kellux effett tossiku fuq il-ġeni f’sensiela standard ta’ testijiet in vitro u in vivo.

Ibbażat fuq riżultati minn studji konvenzjonali ta’ sentejn dwar il-karċinoġeniċità fil-ġrieden jew il- firien, vortioxetine mhux meqjus li joħolqu riskju ta’ karċinoġeniċità fil-bniedem.

Vortioxetine ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità , tgħammir, organi riproduttivi, jew fuq il- morfoloġija u l-motilità tal-isperma fil-firien. Vortioxetine ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fil- fniek iżda tossiċità riproduttiva fis-sens ta’ effetti fuq il-piż tal-fetu u fid-dewmien fl-ossifikazzjoni dehru fil-far f’espożizzjonijiet li kienu 10 darbiet l-espożizzjoni umana fl-ogħla doża terapewtika rrakkomandata ta’ 20 mg/jum. Effetti simili dehru fil-fenek f’espożizzjoni li kienet inqas minn dik terapewtika..

Fi studju ta’qabel u wara t-twelid fil-firien, vortioxetine kien assoċjat ma’ żieda fil-mortalità tal-frieħ, tnaqqis fiż-żieda fil-piż tal-ġisem, u żvilupp ittardjat tal-frieħ b’dożi li ma wasslux għal tossiċità fl- omm u b’esponimenti assoċjati simili għal dawk miksuba fil-bnedmin wara għoti ta’ vortioxetine

20 mg/kuljum (ara sezzjoni 4.6).

Materjal relatat ma’ vortioxetine kien distribwit fil-ħalib ta’ firien li kienu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

Fi studji dwar l-effett tossiku fuq il-frieħ fil-firien, is-sejbiet kollha relatati ma’ kura b’vortioxetine kienu konsistenti ma’ dawk osservati f’annimali adulti.

L-ingredjent attiv, vortioxetine hydrobromide, huwa kklassifikat bħala sustanza PBT (persistenti, bijoakkumulattiv u tossiku; ta’ riskju għall-ħut). Madankollu, bl-użu rrakkomandat għall-pazjent, huwa meqjus li r-riskju li joħloq vortioxetine għall-ambjent terrestri u akwatiku huwa negliġibbli ( għall-istruzzjonijiet dwar rimi, ara sezzjoni 6.6).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta eċċipjenti

Hydroxypropylbetadex

Ethanol (96 fil-mija)

Ilma ppurifikat

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Wara li jinfetaħ il-qtar għandhom jintużaw fi żmien 8 ġimgħat.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta dak li hemm ġo fih

15 ml fi flixkun tal-ħġieġ lewn l-ambra b’applikatur għat-tqattir (LD-polyethylene), u għatu b’kamin li jkun diffiċli biex jinfetaħ mit-tfal (polypropylene).

Pakkett ta’ flixkun wieħed tal-ħġieġ.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Id-Danimarka

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/891/036

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 ta’ Diċembru 2013

10.DATA TA REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati