Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Briviact (brivaracetam) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N03AX23

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaBriviact
Kodiċi ATCN03AX23
Sustanzabrivaracetam
ManifatturUCB Pharma SA

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Briviact 10 mg pilloli miksija b’rita

Briviact 25 mg pilloli miksija b’rita

Briviact 50 mg pilloli miksija b’rita

Briviact 75 mg pilloli miksija b’rita

Briviact 100 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Briviact 10 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 10 mg brivaracetam.

Briviact 25 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 25 mg brivaracetam.

Briviact 50 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 50 mg brivaracetam.

Briviact 75 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 75 mg brivaracetam.

Briviact 100 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg brivaracetam.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Briviact 10 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita 10 mg fiha 88 mg lactose.

Briviact 25 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita 25 mg fiha 94 mg lactose.

Briviact 50 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita 50 mg fiha 189 mg lactose.

Briviact 75 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita 75 mg fiha 283 mg lactose.

Briviact 100 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita 100 mg fiha 377 mg lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pilloli miksija b’rita (pilloli)

Briviact 10 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita bajda għal abjad imdennes, tondi, ta’ dijametru ta’ 6.5 mm u mnaqqxa b’ ‘u10’ fuq naħa waħda.

Briviact 25 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita griża, ovali, ta’ dijametru ta’ 8.9 x 5.0 mm u mnaqqxa b’ ‘u25’ fuq naħa waħda.

Briviact 50 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita safra, ovali, ta’ dijametru ta’ 11.7 mm x 6.6 mm u mnaqqxa b’ ‘u50’ fuq naħa waħda.

Briviact 75 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita vjola, ovali, ta’ dijametru ta’ 13.0 mm x 7.3 mm u mnaqqxa b’ ‘u75’ fuq naħa waħda.

Briviact 100 mg pilloli miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita ħadra fil-griż, ovali, ta’ dijametru ta’ 14.5 mm x 8.1 mm u mnaqqxa b’ ‘u100’ fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Briviact huwa indikat bħala terapija aġġuntiva fit-trattament ta’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset kemm bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja f’pazjenti adulti u adoloxxenti minn 16-il sena b’epilessija.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rikkmandata tal-bidu hija ta’ jew 50 mg/ġurnata jew 100 mg/ġurnata ibbażat skond kif it-tabib iqies it-tnaqqis fid-doża meħtieġa meta imqabbla ma l-effetti potenzjalment meħtieġa . Id-doża għandha tingħata f’żewġt dożi maqsumin indaqs, darba filgħodu u darba filgħaxija. Ibbażat fuq ir- rispons u t-tolerabbilta` individwali tal-pazjenti, id-doża tista’ tiġi aġġustata fil-medda ta’

50 mg/ġurnata sa 200 mg/ġurnata.

Dożi mitlufa

Jekk pazjenti jitilfu xi doża jew iżjed, huwa rrikkmandat li jieħdu doża singola kif jiftakru u d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu filgħodu jew filgħaxija. Dan jista’ jevita li jinżel il-livell tal-konċentrazzjoni fil- plażma iżjed mil-livell ta’ effikaċja u li jkun hemm aċċessjonijiet.

Twaqqif

Jekk brivaracetam ikun irid jitwaqqaf, huwa rrikkmandat li jitneħħa gradwalment b’ 50mg/ġurnata fuq medda ta’ ġimgħa. Wara ġimgħa ta’ trattament b’ 50mg/ġurnata, hija rrikkmandata ġimgħa finali b’doża ta’ 20mg/ġurnata

Popolazzjonijiet Speċjali

Anzjani (65 sena u aktar)

M’hemmx għalfejn aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2)

L-esperjenza klinika f’pazjenti ≥ 65 hija limitata.

Impediment renali

M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti b’impediment fil-funzjoni renali (ara sezzjoni 5.2).

Minħabba nuqqas ta’ dejta, Brivaracetam mhux irrikkmandat f’pazjenti b’ mard tal-kliewi fl-aħħar stadji li jkunu sottomessi għal dijaliżi.

Impediment tal-fwied

Esponiment għal brivaracetam kienet ogħla f’pazjenti b’mard kroniku tal-fwied. Għandha tiġi kkunsidrata doża tal-bidu ta’ 50 mg/ġurnata. Doża massima ta’ kuljum ta’ 150 mg li tingħata maqsuma f’żewġt dożi hija rrikkmandata fl-istadji kollha tal-impediment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ brivaracetam fit-tfal t’ inqas minn 16-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 4.8, 5.1 u 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il- pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Brivaracetam pilloli miksija b’rita jgħandhom jittieħdu mill-ħalq, jinbelgħu sħaħ ma’ likwidu u jistgħu jittieħdu kemm mal-ikel kif ukoll mingħajr (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe derivattiv ta’ pyrrolidone ieħor jew wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju

Ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju kienu rrappurtati f’pazjenti ttrattati b’mediċini ta’ kontra l-epilessija (AEDs), inkluż brivaracetam, f’diversi indikazzjonijiet. Meta-analiżi ta’ provi fuq AEDs, randomizzati kkontrollati mill-plaċebo wriet ukoll żieda zgħira fir-riskju ta’ ħsibijiet u agir ta’ suwiċidju. Il- mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhux magħruf u d-dejta disponibbli ma jeskludux il-possibilta` ta’ riskju akbar għal brivaracetam.

Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti għal sinjali ta ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju u jiġi kkunsidrat it- trattament addattat. Pazjenti (u dawk li jieħdu ħsiebhom) għandhom jiġu avżati sabiex ifittxu parir mediku għaladarba jitfaċċaw sinjali ta’ ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju.

Impediment tal-fwied

Hemm dejta klinika limitata dwar l-użu ta’ brivaracetam f’pazjenti b’ impediment tal-fwied pre- eżistenti. Aġġustamenti fid-doża huma rrikmandati għal pazjenti b’impediment tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Intolleranza għal lactose

Brivaracetam pilloli miksija b’rita fihom lactose. Pazjenti b’problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, id-defiċjenza ta’ lactase Lapp jew mal-assorbiment ta’ glucose-galactose, m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji formali ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Trattament flimkien ma’ levetiracetam

F’studji kliniċi, għalkemm in-numri kienu limitati, ma kienx hemm ebda benefiċċju osservat ta’ brivaracetam versus plaċebo f’pazjenti li jieħdu levetiracetam flimkien. Ma kienux osservati aspetti oħra ta’ sigurta` jew tolerabbilta` li jistgħu jħassbuk. (ara sezzjoni 5.1)

Interazzjoni mal-alkoħol

F’studju farmakokinetiku u farmakodinamiku ta’ interazzjoni bejn doża singola ta 200 mg brivaracetam u infużżjoni kontinwa ta’ ethanol 0.6 g/L f’pazjenti b’saħħithom, ma kien hemm ebda interazzjoni farmakokinetika iżda brivaracetam bejn wieħed u ieħor irdoppjaw l-effett tal-alkoħol fuq funzjoni psikomotorili, attenzjoni u memorja. Mhux irrikkmandat it-teħid ta’ brivaracetam mal- alkoħol.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Effetti ta’ sustanzi oħra fuq il-farmakokinetika ta’ brivaracetam

Dejta in-vitri tissuġġerixxi li brivaracetam għandu potenzjal baxx għal interazzjoni. Il-mod prinċipali ta’ dispozizzjoni ta’ brivaracetam hija permess ta’ idroliżi indipendenti minn CYP . It-tieni mod ta’ dispozizzjoni tinvolvi idroxilazzjoni li hu medjat minn CYP2C19 (ara sezzjoni 5.2).

Konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ brivaracetam jistgħu jiżdiedu meta jingħataw flimkien ma’ inibitur b’saħħithom ta’ CYP2C19 (eż. fluconazole, fluvoxamine), imma r-riskju ta’ interazzjoni klinikament rilevanti medjata minn CYP2C19 hija kkonsidrata baxxa.

Rifampicin

F’pazjenti f’saħħithom, meta jingħata flimkien ma’ rifampicin li tindotta l-enżimi bil-qawwa (600 mg/ġurnata għal 5 tijiem), inaqqas l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’

brivaracetam (AUC) b’ 45%. Dawk li jiktbu l-mediċina għandhom jikkonsidraw li jaġġustaw id-doża f’pazjenti li jibdew jew jispiċċaw it-trattament ma’rifampicin.

AED’s li jindottaw l-enżimi bil-qawwi

Konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ brivaracetam kienu mnaqqsa meta ngħata flimkien ma’ AEDs li jindottaw l-enżimi bil-qawwa (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) imma m’hemmx bżonn aġġustament fid-doża ara tabella1).

Mediċini li jindottaw l-enżimi oħrajn

Mediċini oħra li jindottaw bis-saħħa l-enżimi (bħal St John´s wort (Hypericum perforatum)) jistgħu wkoll inaqqsu l-espozizzjoni sistemika ta’ brivaracetam. Għalhekk, trid tittieħed attenzjoni meta tibda jew tispiċċa trattament b’ St John’s Wort.

Effetti ta’ brivaracetam fuq mediċini oħra

Brivaracetam meta jingħata kemm f’dożi ta 50 jew 150 mg/ġurnata ma kellux effett fuq l-AUC ta’ midazolam (immetabolizzat minn CYP3A4). Ir-rskju ta’ interazzjoni klinikament rilevanti ta’

CYP3A4 huwa kkonsidrat bħala baxx.

Studji in vitro wrew li brivaracetam jesebixxi ftit jew ftit li xejn inhibizzjoni ta’ CYP450 isoforms

ħlief għal CYP2C19. Brivaractam jista’ jżid konċentrazzjonijiet tal-plażma ta prodotti mediċinali mmetabolizzati b’ CPY2C19( eż. lanzoprazole, omeprazole, diazepam). Meta ġie ttestjat in vitro, brivaracetam ma indottax CYP1A1/2 imma ndotta CYP3A4 u CYP2B6 . L’ebda induzzjoni ta’ CYP3A4 ma nstagħbet in vivo (ara midazolam hawn fuq). L-induzzjoni ta’ CYP2B6 ma kienitx investigata in vivo u brivaracetam jista` jnaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-prodotti mediċinali immetabolizzati b’ CYP2B6 (eż. efavirenz). Studji ta’ interazzjonijiet in vitro li jiddeterminaw l-effetti inhibitorji potenzjali fuq transporters ikkonkludew li m’hemmx effetti klinikament rilevanti, ħlief għal OAT3. In vitro, Brivaracetam jinhibixxi OAT3 b’nofs il- konċentrazzjoni inhibitorja massima 42- il-darba ogħla minn Cmax fl-ogħla doża klinika. Brivaracetam

200mg/ġurnata jista` jżid il-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-prodotti mediċinali ttrasportati permezz ta’ OAT3.

Mediċini kontra l-epilessija

Interazzjonijiet potenzjali bejn brivaracetam (50 mg/ġurnata sa 200 mg/ġurnata) u AEDs oħra kienu investigati f’analiżi miġbura ta’ konċentrazzjonijiet tal-mediċina fil-plażma mill-istudji kollha ta’fażi 2-3 u f’analiżi ta’ farmakokinetika fil-popolazzjoni f’ studji f’fażi 2-3 ikkontrollati mill-plaċebo, u f’studji ddedikati ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra (għal dawn l-AEDs li ġejjin: carbamazepine, lamotrigine, phenytoin u topiramate).

l-effett tal-interazzjoni fuq il-konċentrazzjoni fil-plażma huwa elenkati f’ tabella 1 (iż-żieda hija indikata bħala “↑” u t-tnaqqis “↓”, erja taħt konċentrazzjoni tal-plażma versus lil-ħin bħala “AUC”, l- il-konċentrazzjoni massima osservata bħala Cmax).

Tabella 1: Interazzjonijiet farmakokinetika bejn brivaracetam u AEDs

AED meta jingħata

Influwenza ta’ AED fuq

Influwenza ta’ brivaracetam fuq

flimkien

konċentrazzjonijiet ta’

konċentrazzjonijiet ta’ AED’s

 

brivaracetam fil-plasma

fil-plasma

Carbamazepine

AUC 29 % ↓

Carbamazepine - Xejn

 

Cmax 13 % ↓

Carbamazepine-epoxide

 

M’hemmx bżonn aġġustament fid-

(ara isfel) M’hemmx bżonn

 

doża

aġġustament fid-doża.

Clobazam

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Clonazepam

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Lacosamide

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Lamotrigine

Xejn

Xejn

Levetiracetam

Xejn

Xejn

Oxcarbazepine

Xejn

Xejn (monohydroxy derivative,

 

 

MHD)

Phenobarbital

AUC 19 % ↓

Xejn

 

M’hemmx bżonn aġġustament fid-

 

 

doża

 

Phenytoin

AUC 21 % ↓

Xejn

 

M’hemmx bżonn aġġustament fid-

a AUC 20% ↑

 

doża

a Cmax 20% ↑

Pregabalin

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Topiramate

Xejn

Xejn

Valproic acid

Xejn

Xejn

Zonisamide

Dejta mhux disponibbli

Xejn

a ibbażat fuq studju li jinvolvi t-teħid ta’ doża supraterapewtika ta’ 400 mg/ġurnata brivaracetam

Carbamazepine

Brivaracetam huwa inhibitur moderat riversibli ta’ epoxide hydrolase li jirriżulta f’żieda fil- konċentrazzjoni ta’ carbamazepine epoxide, metabolit attiv ta’ carbamazepine. F’studji kkontrollati, il- konċentrazzjoni fil-plażma ta’ carbamazepine epoxide żdiedet b’medja ta’ 37%, 62% u 98% bi ftit

tibdil b’dożi ta’ brivaracetam ta’ 50 mg/ġurnata, 100 mg/ġurnata u 200 mg/ġurnata rispettivament. Ma kienux osservati riskji għas-sigurta`. Ma kienx hemm effett addittiv ta’ brivaracetam u valproate fuq l- AUC ta’ carbamazepie epoxide.

Kontraċettivi orali

It-teħid flimkien ta’ brivaracetam (100 mg/ġurnata) b’ kontraċettiv orali li fih ethinylestradiol (0.03 mg) u levonorgestrel (0.15 mg) ma influwenzax il-farmakokinetika ta ebda sustanza. Meta

brivaracetam ingħata flimkien f’doża ta’ 400 mg/ġurnata (id-doppju tad-doża massima rrikkmandata

ta’ kuljum) ma’ kontraċettiv orali li fih ethinylestradiol (0.03 mg) u levonorgestrel (0.15 mg), tnaqqis fl-AUCs ta’ estrogen u progestin ta’ 27% u 23%, rispettivament, kienet osservata mingħajr impatt fuq is-soppressjoni ta’ ovulazzjoni. Ġeneralment ma kienx hemm tibdil fil-profili ta’ konċentrazzjoni-ħin ta’ endogenous markers estradiol, progesterone, luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH), u sex hormone binding globulin (SHBG).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal

It-tobba għandhom jiddiskutu l-ippjanar tal-familja u l-kontraċezzjoni ma’ nisa li jistgħu jkollhom it- tfal li jieħdu brivaracetam (ara Tqala).

Jekk mara tiddeċiedi li toħroġ tqila, l-użu ta’ brivaracetam għandu jerġa jiġi meqjus bir-reqqa.

Tqala

Riskju relatat ma’ aċċessjonijiet u mediċini ta’ kontra l-epilessija in ġenerali

Għal kull mediċina ta’ kontra l-epilessija, kien muri li fit-tfal ta’ nisa ttrattati għal-epilessija, il- prevalenza ta’ malformazzjonijet hija tnejn jew tlett darbiet akbar mir-rata ta’ bejn wieħed u ieħor 3% fil-popolazzjoni in ġenerali. Fil-popolazzjoni fuq il-kura, kienet innotata żieda ta’ malformazzjonijet b’politerapija, iżda ma ġietx iċċarata kemm hu responsabbli it-trattament u/jew il-kundizzjoni innifisha.

It-twaqqif tat-terapija ta’ kontra l-epilessija tista` tirriżulta fl-aggravazzjoni tal-marda li tista’ tkun ta’ detriment kemm għall-omm kif ukoll għall-fetu.

Riskju relatat ma’ brivaracetam

Hemm ammont limitat ta’ dejta mill-użu ta’ brivaracetam f’ nisa tqal. M’hemm ebda dejta fuq it- trasferiment minn ġol-plaċenta fil-bniedem imma ġie muri li brivaracetam jgħaddi faċilment mill- plaċenta fil-firien (see section 5.3). Ir-riskju potenzjali għal bniedem mhux magħruf. Studji fuq l- annimali ma sabu ebda potenzjal teratoġeniku għal brivaracetam (ara sezzjoni 5.3)

F’ studji kliniċi, brivaracetam kien użat bħala terapija aġġuntiva u meta użat ma’ carbamazepine, indotta żieda relatata mad-doża fil-konċentrazzjoni tal-metabolit attiv, carbamazepine-epoxide (ara sezzjoni 4.5). M’hemmx dejta sufficjenti sabiex tiddetermina is-sinifikanza klinika ta’ dan l-effett fuq it-tqala.

Bħala miżura ta’ prekawzjoni, brivaracetam m’ghandux jintuża waqt it-tqala jekk mhux klinikament neċessarju (jekk il-benefiċċju għall-omm ċarament taċċedi r-riskju potenzjali għal fetu).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk brivaracetam jintreħiex fil-ħalib tal-omm. Studji fil-firien urew li brivaracetam jintreħa fil-ħalib tal-omm (ara sezzjoni 5.3). Trid tittieħed deċiżjoni jekk jitkompliex it-treddigħ jew jittwaqqafx brivaracetam, meta tikkonsidra l-benefiċċju tal-mediċina għall-omm. Fil-każ tat-teħid flimkien ta’ brivaracetam u carbamazepine, l-ammont ta’ carbamazepine-epoxide li jiġi mirħi ġol-

ħalib tal-omm jistax jiżdied. M’hemm biżżejjed dejta sabiex tiddetermina s-sinifikanza klinika.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli fuq l-effett ta’ brivaracetam fuq il-fertlita`. Fil-firien ma kien hemm ebda effett fuq il-fertilita` b’ trattament ta’brivaracetam (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Brivaracetam għandu effett żgħir jew effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Minħabba li possibilment ikun hemm differenzi fis-sensittivita` individwali, xi pazjenti jistgħu jesperjenzaw nagħas, sturdament, u sintomi oħra relatati mas-sistema nervuża ċentrali (CNS), il- pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux karozza jew jħaddmu magni oħra potenzjalment perikolużi sakemm jkunu familjari mal-effetti ta’ brivaracetam fuq l-abbilta` tagħhom li jagħmlu dawn l-attivitajjiet.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

F’kull prova kontrollata u mhux kontrollata f’pazjenti bl’epilessija, 2388 persuna ħadu brivaracetam, li minnhom 1740 kienu kkurati għal ≥6 xhur,1363 għal ≥12 xhur, 923 għal ≥24 xhur u 569 għal 60 xhur (5 snin).

. L-iżjed avvenimenti avversi frekwentament rraportati (>10%) b’ trattament b’ brivaracetam kienu: nagħas (14.3%) u sturdament (11.0%). Dawn kienu t’intensita` baxxa jew moderata. Nagħas u għajja (8.2%) kienu rrapurtati b’inċidenza ogħla b’doża akbar. It-tip tal-avvenimenti avversi rrapurtati waqt l- ewwel 7 ijiem tat-trattament kienu simili għal dawk irrapurtati għal perjodu tat-trattament kollu.

Ir-rata ta’ diskontinwazzjoni minħabba avvenimenti avversi kienet 3.5%, 3.4% u 4.0%% għal pazjenti randomizzati fuq brivaracetam rispettivament f’doża ta’ 50 mg/ġurnata, 100 mg/ġurnata u

200 mg/ġurnata u 1.7% għal pazjenti fuq plaċebo. Ir-reazzjoni avversa li l-iżjed frekwentament iwassal għal diskontinwazzjoni ta’ terapija b’brivaracetam kienu sturdament (0.8%) u aċċessjonijiet

(0.8%).

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Fit-tabella hawn taħt, ir-reazzjonijiet avversi, li kienu identifikati fuq bażi ta’ eżami tad-database sħiħ tal-istudji kliniċi ta’ sigurta` b’brivaracetam, huma elenkati skont is-Sistema tal-Klassifikazzjoni tal- Organi u l-frekwenza

Il-frekwenzi kienu definiti hekk: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 to <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 to <1/100). F’kull grupp ta’ frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa ġew ippreżentati f’ ordni ta’ serjeta` minn l-aktar serji għall-anqas serji.

Sistema tal-Klassi tal-

Frekwenza

Reazzjoni avversi minn provi kliniċi

Organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni

Influenza

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

Mard tal-Metaboliżmu u

Komuni

Nuqqas t’Aptit

tan-Nutrizzjoni

 

 

Mard tas-Sistema

Mhux Komuni

Ipersensittivita` ta’ Tip I

Immuni

 

 

Mard tad-demm u tas-

Mhux komuni

Nutropenja

sistema linfatika

 

 

 

 

 

Mard psikjatriku

Komuni

Depressjoni, anzieta`, insomnia, irritabilita`

 

 

 

 

Mhux komuni

Ħsibijiet ta’ suwiċidju, mard psikotiku,

 

 

aggressjoni, aġitazzjoni

 

 

 

Mard tas-sistema nervuża

Komuni ħafna

Sturdament, nagħas

 

 

 

 

Komuni

Aċċessjonijiet, vertigo

 

 

 

Sistema tal-Klassi tal-

Frekwenza

Reazzjoni avversi minn provi kliniċi

Organi

 

 

 

 

 

Mard respiratorju,

Komuni

Infezzjonijiet tat-tratt respiratorju ta’ fuq,

toraċiku u medjastinali

 

sogħla

 

 

 

Mard gastrointestinali

Komuni

Dardir, rimettar, stitikezza

 

 

 

Mard ġenerali u

Komuni

Għajja

kondizzjonijiet tas-sit ta’

 

 

amministrazzjoni

 

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta reazzjonijiet avversi magħżula

Nutropinja ġiet irrapurtata f’ 0.5% (6/1099) tal-pazjenti fuq brivaracetam u 0% (0/459) tal-pazjenti fuq plaċebo. Erba’ minn dawn il-persuni kellhom tnaqqis fl-għadd tan-nutrofils fil-punt bażi, u esperjenzaw tnaqqis addizzjonali fl-għadd tan-nutrofils wara l-bidu tat-trattament b’brivaracetam.

Ebda wieħed mis-6 każi ta’ nutropinja ma kien sever, kellu bżonn trattament speċifiku jew wassal għat-twaqqif ta’ brivaracetam u ħadd ma kellu infezzjionijiet assoċjati.

Ħsibijiet ta’ suwiċidju kienet irrapurtata f’ 0.3% (3/1099) tal-pazjenti fuq brivaracetam u 0.7% (3/459) tal- pazjenti fuq plaċebo. F’studji kliniċi fuq medda qasira fuq brivaracetam f’pazjenti b’ epilessija, ma kien hemm ebda każ ta’ suwiċidju jew attentat ta’ suwiċidju . Madanakollu, dawn it-tnejn ġew irrapurtatai f’studji ta’ estenzjoni open-label (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet li jissuġġerixxu ipersensittivita` (Tip I) imedjata kienu rrappurtati f’grupp żgħir ta’ pazjenti fuq brivaracetam (9/3022) waqt żvillup kliniku.

Studji ta’ estenzjoni open-label

F’pazjenti li kienu ġew segwiti sa 8 snin f’studji ta’ estenzjoni open-label, il-profil ta’ sigurta` kienet simili ta’ dik osservata f’studji kkontrollati minn plaċebo fuq medda qasira.

Popolazzjoni pedjatrika

Hemm dejta ta’sigurta` limitata minn studji open-label f’tfal t’eta` minn xahar sa <16- il sena. Total ta’ 152 tfal (xahar sa < 16-il sena) kienu ttrattati b’ bivaracetam f’studju farmakokinetiku u fl-istudju follow-up relatat. Mid-dejta limitata disponibbli, l-iżjed TEAEs rrapportati frekwentament li kienu kkunsidrati relatati mal-mediċini mill-investigatur kienu nagħas (10 %), tnaqqis fl-aptit (8 %), għajja (5 %) u tnaqqis fil-piż (5%). Il-profil ta’ sigurta` jidher li kien konsistenti ma’ dak magħruf fl-adulti. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-iżvillup newroloġiku. Bħalissa, m’hemmx dejta klinika f’ trabi ta’ twelid.

Persuni anzjani:

Mill -130 persuni anzjani li ħadu sehem fil-programm ta’żvillup f’fażi 2/3 ta’ brivaracetam (44 bl- epilessija), 100 kellhom 65-74 sena u 30 kellhom 75-84 sena. Il-profil ta’ sigurta` f’pazjenti anzjani jidher simili ta’ dak osservat f’pazjenti adulti iżgħar.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

Hemm esperjenza klinika limitata b’doża eċċessiva ta’ brivaracetam fil-bniedem. Kienu rrappurtati nagħas u sturdament f’persuna f’saħħitha li ħadet doża singola ta’ 1,400 mg ta’ brivaracetam.

Immaniġġjar ta’ doża eċċessiva

M’hemmx antidotu speċifiku għal doża eċċessiva b’ brivaracetam. Trattament ta’ doża eċċessiva għandha tinkludi miżuri ta’ sapport ġenerali. Peress li inqas minn 10% ta’ brivaracetam huwa mneħħi fl-awrina, emodijaliżi mhux mistennija li żżid b’mod sinifikanti l-eliminazjoni ta’ brivaracetam (ara sezzjon 5.2).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini ta’ kontra l-epilessija, mediċini oħra ta’ kontra l-epilessija,

Kodiċi ATC: N03AX23

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Brivaracetam juri affinita` għolja u selettiva għal synaptic vesicle protein 2A (SV2A), transmembrane glycoprotein li jinstgħab fill-livell ta’ presynaptic f’neurons u f’ celloli endrokriniċi. Għalkemm ir- rwol eżatt ta dan il-protejina għadu mhux iċċarat ġie muri li jġielgħel exocytosis ta’ newrotransmitturi. Il-mekkaniżmu primarju tal-attivita` ta’ kontra l-aċċessjonijiet ta’ brivaracetam hija l-irbit ma’ SV2A.

Effikaċja klinika u sigurtà

L’effikaċja ta’ brivaracetam fit-terapija aġġuntiva ta’ aċċessjonijiet partial-onset (POS) kienet stabbilita f’tlett studji multi-ċentrali, b’doża fissa, ikkontrollati mill-plaċebo, double-blind u randomised f’pazjenti ta’ 16-il sena u fuqhom. Id-doża ta’ kuljum ta’ brivaracetam kienet f’ medda ta’ 5 sa 200 mg/ġurnata fl-istudji kollha. L-istudji kollha kellhom perjodu ta’ linja bażi ta’ 8 ġimgħat segwit minn perjodu ta’ trattament ta’ 12 –il-ġimgħa b’ebda titrazzjoni ‘l fuq. 1,558 pazjent irċevew mediċina ta’ studju li minnhom 1,099 ircievew brivaracetam. Il-pazjenti kellhom bżonn ikollhom POS mhux ikkontrollat għalkemm fuq trattament b’ 1 jew 2 mediċini oħra flimkien bħala kriterja għad-dħul fl-istudju. Il-pazjenti riedu jkollhom mill-inqas 8 POS waqt il-perjodu tal-linja bażi. Il-punti primarji fl-studji f’fażi 3 kienu il-perċentaġġ tat-tnaqqis fil-frekwenza POS fuq il-placebo u 50 % rata ta’ rispons ibbażata fuq tnaqqis ta’ 50 % fil-frekwenza ta’ POS mill-linja bażi.

L-iżjed AED li komunament ittieħed waqt l-istudju kien carbamazepine (40.6 %), lamotrigine (25.2 %), valproate (20.5 %), oxcarbazepine (16.0 %), topiramate (13.5 %), phenytoin (10.2 %) u levetiracetam (9.8 %). Il-frekwenza tal-aċċessjonijiet medja fil-linja bażi fit-3 studji kien 9 aċċessjonijiet kull 28 ġurnata. Il-pazjenti kienu ilhom medja ta’ madwar 23 sena bl’ epilessija.

Ir-riżultati tal-effikaċja huma mniżżla fil-qasir f’Tabella 2. Fuq kollox, brivaracetam kien effettiv bejn 50 mg/ġurnata u 200 mg/ġurnata f’terapija aġġuntiva f’aċċessjonijiet partial onset f’pazjenti ta’ 16-il sena ‘fuq.

Tabella 2: Riżultati Importanti tal-effikaċja miġbura għall-Frekwenza tal-Aċċessjonijiet Partial Onset kull 28 Ġurnata

Studju

Plaċebo

 

Brivaracetam

 

 

 

*Statistikament sinifikanti (valur-p)

 

 

50 mg/ġurn

100 mg/ġur

 

200 mg/ġurn

 

 

ata

nata

 

ata

Study N01253(1)

 

 

 

 

 

 

n= 96

n= 101

 

 

 

50 % Rata ta’ rispons

16.7

32.7*

~

 

~

 

 

(p=0.008)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċentaġġ ta’ tnaqqis fuq il-plaċebo (%)

NA

22.0*

~

 

~

 

 

(p=0.0040)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Study N01252(1)

 

 

 

 

 

 

n = 100

n = 99

n = 100

 

 

50 % Rata ta’ rispons

20.0

27.3

36.0(2)

 

~

 

 

(p=0.372)

(p=0.023)

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċentaġġ ta’ tnaqqis fuq il-plaċebo (%)

NA

9.2

20.5(2)

 

~

 

 

(p=0.0274)

(p=0.0097)

 

 

 

 

 

 

 

 

Study N01358

 

 

 

 

 

 

n = 259

 

n = 252

n = 249

50% Responder rate

21.6

~

38.9

 

37.8

 

 

 

(p<0.001)

(p<0.001)

 

 

 

 

 

 

Perċentaġġ ta’ tnaqqis fuq il-plaċebo (%)

NA

~

22.8*

 

23.2*

 

 

 

(p<0.001)

(p<0.001)

n = pazjenti randomizzati li rċievew mill-inqas doża waħda ta’ mediċina tal-istudju ~ Doża mhux studjata

* Statistikament sinifikanti

(1)Bejn wieħed u ieħor 20 % tal-pazjenti kienu fuq fl-istess ħin fuq levetiracetam

(2)ir-riżultat primarju għal N01252 ma laħqitx sinifikanza klinika ibbażata fuq poċedura ta’ testijiet sekwenzjali. Id-doża ta’ 100 mg/ġurnata kienet sinifikanti nominalment.

F’studji kliniċi, tnaqqis fil-frekwenza tal-aċċessjonijiet fuq il-plaċebo kienet akbar b’ doża ta’

100 mg/ġurnata milli b’ 50 mg/ġurnata. Minn barra żiediet fl-inċidenza ta’ nagħas u għajja dipendenti fuq id-doża, brivaracetam 50 mg/ġurnata u 100 mg/ġurnata kellhom profil ta’ sigurta` simili inkluż reazzjonijiet avversi relatati mas-CNS b’użu fit-tul.

Figura 1 turi l-perċentaġġ ta’ pazjenti (eskluż il-pazjenti fuq levetiracetam ukoll) bil-kategorija ta’ tnaqqis mill-linja bażi f’frekwenza POS kull 28 ġurnata fit-3 studji kollha. Pazjenti b’żieda ta' iżjed minn 25% fil-POL huma murija fuq ix-xellug bħala ‘agħar’. Pazjenti b’emeljorament fil-perċentaġġ ta’ tnaqqis fil-frekwenza tal-linja bażi POS huma murija fl-4 kategoriji l-aktar fuq il-lemin. Il- perċentaġġi ta’ pazjenti b’ mill-inqas tnaqqis ta’ 50 % fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kienu 20.3 %, 34.2 %, 39.5 %, u 37.8 % għall-plaċebo, 50 mg/ġurnata, 100 mg/ ġurnata, u 200 mg/ ġurnata, rispettivament.

Figura 1: Il-proporzjon ta’ pazjenti bil-kategorija ta’ rispons fl-aċċessjonijiet għal brivaracetam u plaċebo fuq 12-il ġimgħa mifrux fuq t-tlett-provi pivotali double-blind kollha

F’analiżi miġbur tat-tlett provi importanti, ma kienx hemm differenzi fl-effikaċja (kif mkejjel bħala rata ta’ rispons ta’ 50%) osservata fil-medda ta’ dożi minn 50 mg/ġurnata sa 200 mg/ ġurnata meta brivaracetam huwa abbinat kemm ma’ AEDs li jindottaw u anke dawk li ma jindottawx. F’studji kliniċi 2.5 % (4/161), 5.1 % (17/332) u 4.0% (10/249) tal-pazjenti fuq brivaracetam 50 mg/ ġurnata, 100 mg/ ġurnata u 200 mg/ ġurnata rispettivament saru ħielsa minn aċċessjonijiet waqt il-perjodu tat- trattament ta’ 12-il ġimgħa meta mqabbel ma’ 0.5 % (2/418) fuq plaċebo.

Emeljorament fil-medja tal-perċentaġġ ta’ tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kull 28 ġurnata kienet osservata f’pazjenti b’ aċċessjoni tat-tip IC (aċċessjonijiet tonic-clonic ġeneralizzati sekondarji) fil-linja bażi ttrattati b’ brivaracetam (66.6 % (n=62), 61.2 % (n=100) u 82.1 % (n=75) tal-pazjenti fuq brivaracetam 50 mg/ġurnata, 100 mg/ ġurnata u 200 mg/ ġurnata rispettivament meta mqabbel mal- plaċebo 33.3 % (n=115)).

L-effikaċja ta’ brivaracetam f’monoterapija ma ġietx stabbilita. Brivaracetam mhux irrikommandat għall-użu f’monoterapija.

Trattament b’ levetiracetam

F’żewġ studji randomizzati u kkontrollati mill-plaċebo f’fażi 3, levetiracetam ingħata bħala AED flimkien ma ieħor jew oħrajn f’ madwar 20 % tal-pazjenti. Għalkemm in-numru ta’ pazjenti kien limitat, ma kien hemm ebda benefiċċju osservat ta’ brivaracetam versus plaċebo f’ pazjenti li jieħduh flimkien ma’ levetiracetam li jistaċ jkun jirrifletti kompetizzjoni fisit tal-irbit- fis-sit SV2A . Ma ġewx osservati ebda punti ta’ tħassib dwar sigurta` jew tollerabbilta`.

Fit-tielet studju li fih levetiracetam ma kienx permess bħala l-AED li jingħata flimkien, analiżi speċifikata minn qabel uriet effikaċja klinikament relevanti fuq il-plaċebo f’pazjenti b’esponiment qabel għal levetiracetam. L-effikaċja aktar baxxa osservata f’dawn il-pazjenti meta mqabbla ma’ pazjenti levetiracetam-naive kienet aktarx minħabba n-numru ogħla ta’ AEDs użati qabel u frekwenza ta’ aċċessjonijiet fil-linja bażi ogħla.

Anzjani (65 sena ‘l fuq)

Fi tlett studji importanti kkontrollati mill-plaċebo, double-blind ġew inklużi 38 pazjent anzjan ta’ bejn il- 65 u t-80 sena. Għalkemm id-dejta hija limitata, l-effikaċja tista’ titqabbel ma’ dik f’persuni iżgħar.

Studji ta’ estenzjoni open label

81.7 % tal-pazjenti li lestew studji randomizzati mill-istudji kollha, kienu mdaħħla f’studji ta’ estenzjoni fit-tul open-label. Mad--dħul ġol-istudji randomizzati, 5.3 % tal-pazjenti esposti għal brivaracetam għal 6 xhur (n=1,500) kienu ħielsa mill-aċċessjonijiet meta mqabbla ma’ 4.6 % u 3.7 % tal-pazjenti esposti għal 12-il xahar (n=1,188) u 24 xahar (n=847), rispettivament. Madanakollu, peress li proporzjon għoli ta’ persuni (26%) waqfu mill-istudji open-label minħabba nuqqas ta’ effikaċja, seta’ kien hemm diżgwid fis- selezzjoni , peress li l-persuni li baqgħu fl-istudju rrispondew aħjar minn dawk li waqfu qabel il-waqt.

Popolazzjoni pedjatrika

l-effikaċja u t-tollerabbilta` ta’ brivaracetam f’ pazjenti pedjatriċi ma ġiex stabbilit (ara sezzjoni 4.2). Brivaracetam kien evalwat f’dawn il-pazjenti f’studji tal-farmakokinetika open label mhux twil u f’studju ta’ estenzjoni open label li għadu għaddej, f’152 pazjent ta’ bejn xahar u 16-il sena (ara sezzjoni 5.2).

L’ Aġenzija Ewropea tal-Mediċini iddiferit l-obbligazzjoni li tissottomessi r-riżultati tal-istudji b’ brivaracetam f’ subset wieħed jew iżjed tal-popolazzjoni pedjatrika b’epilessija b’aċċessjonijiet partial onset.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Brivaracetam pilloli miksija b’rita,soluzzjoni orali u soluzzjoni għal injezzjoni ġol-vina juru l-istess AUC, iżda l-konċentrazzjoni massima fil-plażma hija ħarira ogħla wara t-teħid ġol-vina. Brivaracetam juri farmakokinetika linejari u indipendenti mil-ħin b’varjabilita` baxxa kemm fl-istess pazjent kif ukoll bejn il-pazjenti, u juri assorbiment komplet, rabta mal-proteijini baxxa ħafna, tneħħija mill- kliewi wara bijo-trasformazzjoni estensiva, u metaboliti farmakoloġikament inattivi.

Assorbiment

Brivaracetam huwa assorbit malajr u kompletament wara t-teħid mill-ħalq u l-bijodisponibbilta` hija approssimament 100 %. It-tmax medju għal pilloli li jittieħdu mingħajr l-ikel hija siegħa (medda ta’ tmax hija 0.25 sa3 sigħat).

It-teħid flimkien ma’ ikla għolja fix-xaħam baxxa r-rata ta’ assorbiment (tmax medju 3 sigħat) u naqqas il-konċentrazzjoni massima fil-plażma (37 % iżjed baxxa) ta’ brivaracetam, iżda l-livell ta’ assorbiment baqa’ ma nbidilx.

Distribuzzjoni

Brivaracetam huwa marbut b’mod dgħajjef (≤20 %) mal-protejini fil-plażma. Il-volum ta’ distribuzzjoni hija 0.5 L/kg, valur viċin ħafna dak tat-total tal-ilma fil-ġisem.

Minħabba il-lipophylicity (Log P) brivaracetam għandu permjabillta` tal-membranja taċ-ċelloli għolja.

Bijotrasformazzjoni

Brivaracetam huwa primarjament metaboliżżata bil-idroliżi tal-parti amide biex jifforma l- carboxylic acid li jikkorispondi (approximament 60 % tal-eliminazzjoni), u sekondarjament bil- idroxilazzjoni tal- katina tal-ġenb propyl side chain (approssimament 30 % tal-eliminazzjoni). L-idroliżi tal-parti amide iwassal għal metablite ta’ carboxylic acid metabolite (34 % tad-doża fl-awrina) huwa mgħajjun minn amidase fil-fwied u barra mill-fwied. In vitro, l-idroxilazzjoni ta’ brivaracetam hija medjata primċiparjament b’ CYP2C19. Iż-żewġt metaboliti, huma mmetaboliżżati aktar u jiffurmaw hydroxylated acid komuni fformat b’mod predominanti b’idroxylazzjoni ta’ katina tal-ġenb propyl fuq il-metabolit carboxylic acid (il-biċċa l-kbira minn CYP2C9). In vivo, f’suġġetti umani li għandhom mutazzjonijiet ineffettivi ta’ CYP2C19, il-produzzjoni tal-hydroxy metabolite huwa mnaqqas b’ 10

darbiet waqt li brivaracetaminnifsu żdied b’ 22 % jew 42 % f’ individwi b’alleles wieħed jew it-tnejn mutati. It-tlett metaboliti mhumiex farmakoloġikament attivi.

Eliminazzjoni

Brivaracetam huwa eliminat prinċiparjament b’metaboliżmu u eskrezzjoni fl-awrina. Iżjed minn 95 % tad-doża, inkluż il-metabiliti, huma mneħħija fl-awrina fi żmien 72 siegħa wara t-teħid. Inqas minn

1 % tad-doża hija mneħħija fl-ippurgar u inqas minn 10 % ta’ brivaracetam huwa mneħħi mhux mibdul fl-awrina. Il-half-life (t1/2) terminali fil-plażma hija approssimament 9 siegħa. Il-eliminazzjoni totali fil-plażma fil-pazjenti kien stmat għal 3.6 L/siegħa.

Linearità

Il-farmakokinetika hija proporzjonali għad-doża minn 10 sa mill-inqas 600 mg.

Interazzjonijiet ma’ mediċini oħra

Brivaracetam huwa mneħħi b’modi differenti inkluż eskrezzjoni mill-kliewi, idroliżi mhux medjat minn CYP u oxidazzjonijiet medjati minn CYP. In vitro, brivaracetam mhux substrate ta’ P- glycoprotein (P-gp) uman, protejini reżistenti għal mediċini multipli (MRP) 1 u 2, u x’aktarx mhux organic anion transporter polypeptide 1B1 (OATP1B1) u OATP1B3.

Assays in vitro wrew li d-dispożizzjoni ta’ brivaracetam m’għandux ikun sinifikament affetwat b’ xi

CYP (eż. CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 u 3A4) inibituri.

In vitro, brivaracetam ma kienx inibitur ta’ CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4, jew it- transportaturi P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 u OCT1 f’konċentrazzjonijiet klinikament relevanti. In vitro, brivaracetam ma attivax CYP1A2..

Farmakokinetika f’gruppi ta’ pazjenti speċjali

Anzjani (65 sena u ‘l fuq)

F’studju f’ persuni anzjani (65 sa 79 sena t’ eta`; b’creatinine clearence ta’ 53 sa 98 ml/min/1.73 m²) li rċievew brivaracetam 400 mg/ġurnata b’teħid bid, il-half-life tal-plażma ta’ brivaracetam kienet

7.9 siegħa u 9.3 siegħa fil-gruppi ta’ bejn is- 65 u 75 sena u >75 sena, rispettivament. Il-eliminazzjoni steady state fil-plażma ta’ brivaracetam kien simili (0.76 ml/min/kg) għal dik f’ irġiel żagħżagħ f’saħħithom (0.83 ml/min/kg) (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

Studju f’persuni b’indeboliment sever renali (creatinine clearance <30 ml/min/1.73 m² u m’għandhomx bżonn dijaliżi) wrew li l-AUC tal-plażma ta’ brivaracetam kienet miżjuda moderatament (+21 %) relattivament għal controls f’saħħithom, iżda l-AUC metaboliti aċidużi, idroxi u hydroxyacid kienu miżjuda 3-, 4-, u 21-fold, rispettivament. Il-eliminazzjoni mill-kliewi ta’ dawn il- metaboliti mhux attivi kienu mnaqqsa 10 darbiet. F’studji mhux kliniċi il-metabolit hydroxyacid ma

żvelax xi problemi fis-sigurta`. Brivaracetam ma ġiex studjat f’pazjenti sottomessi għal emodijaliżi

(ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Studju tal-farmakokinetika f’persuni b’ cirrhosis tal-fwied (gradi Child-Pugh A, B, u C) wrew żidiet fl-esponiment simili għal brivaracetam irrispettivament għas-severita` tal-marda (50 %, 57 % u 59 %), relativi għal kontrolli mqabblin f’saħħithom (ara sezzjoni 4.2)

Popolazzjoni pedjatrika

F’studju tal-farmakokinetika f’ 99 persuna t’eta` minn xahar għal <16-il sena li rċievew brivaracetam soluzzjoni orali, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma dehru li kienu proporzjonali għad-doża fil-gruppi tal- etajiet kollha. Modellar tal-farmakokinetika jindikaw li d-doża ta’ 2.0 mg/kg darbtejn kuljum jipprovdu l-istess konċentrazzjoni medja fil-plażma bħall-adulti li rċievew 100 mg darbtejn kuljum.

Piz tal-ġisem

Tnaqqis ta’ 40 % fil-konċentrazzjonijiet steady-state kien stmat f’medda ta’ piz tal-ġisem minn 46 kg sa 115 kg. Madanakollu, din mhix ikkonsidrata bħala differenza klinikament rilevanti.

Ġeneru

M’hemmx differnzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ brivaracetam skond il-ġeneru.

Razza

F’ immodellar tal-farmakokinetika fil-popolazzjoni ta’ pazjenti epilettiċi, il-farmakokinetika ta’ brivaracetam ma kinetx affetwata sinifikament bir-razza (Kawkaza, Ażiatika). In-numru ta’ pazjenti b’ etniċita` oħra kien limitat.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

L’EC50 (il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ brivaracetam li tikkorrespondi għal 50 % tal-effett massimu) kien stmat li hu 0.57 mg/L. Din il-konċentrazzjoni fil-plażma hija ħarira ogħla mill- esponiment medju wra dożi ta’ brivaracetam ta’ 50 mg/ġurnata. Kien hemm aktar tnaqqis fil- frekwenza tal-aċċessjonijiet meta d-doża tiżdied għal 100 mg/ġurnata u tilħaq pjanura b’ 200 mg/ġurnata.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

F’studji farmakoloġiċi ta’ sigurta`, l-effetti predominanti kienu relatati mas-CNS ( l-biċċa l-kbira depressjoni tas-CNS transitorja u attivita` lokomotorili spontanja mnaqqsa)li dehret f’ multipli ( akbar minn 50 darba) tad-doża attiva farmakoloġoka ta’ brivaracetam, 2 mg/kg. Ma kienux affetwati l- tagħlim u l-funzjoni tal-memorja.

Sejbiet li ma ġewx osservati f’studji kliniċi, imma dehru f’ l-istudji fil-klieb ta’ tossikoloġija b’doża ripetuta b’esponimenti simili għal AUC fil-plażma klinika, kienu effetti epatotossiċi (prinċipalment porphyria). Madanakollu, dejta tossikoloġika akkumulata dwar brivaracetam u dwar compound relatata strutturalment, indikaw li t-tibdil fl-istruttura tal-fwied tal-klieb żvilluppaw minn mekkaniżmi mhux relevanti fil-bniedem. Ebda tibil fil-fwied ma ġie osservat fil-firien jew xadini wara t-teħid kroniku ta’ brivaracetam f’ 5- u 42-il darba l-esponiment kliniku AUC. Fix-xadini, sinjali fis-CNS (il- waqqaf, telf ta’ bilanċ, movimenti mhux co-ordinati) ġraw b’64-il darba s-Cmax kliniku, b’dawn l- effetti jidhru inqas biż-żmien.

Studji ġenotossiċi ma’ sabux attivita` mutaġenika jew klastoġenika. Studji dwar ir-riskju ta’ kanċer ma wrewx potenzjal ta’ kanċer fil-firien, minn banda l-oħra ż-żieda fl-inċidenza ta’ tumuri epatoċellulari fil-ġrieden maskili huma kkunsidrati bħala riżultat taa’ mod t’azzjoni, mhux ġenotossiku, marbut ma’ induzzjoni tal-enżim tal-fwied simili għal dik ta’ phenobarbitone, li hija fenomenu magħruf speċifiku għal animali gerriema.

Brivaracetam ma kellux effett fuq il-fertilita` maskili jew feminili u ma wera ebda potenzjal teratoġeniku kemm fil-far kif ukoll fil-fenek. Fil-fniek, kien osservat tossiċita` għal embriju f’doża tossika għall-omm b’livell t’esponiment 8- darbiet l-esponiment AUC kliniku fid-doża massima rrikkmandata. Fil-firien, brivaracetam ken muri li jgħaddi faċilment mill-plaċenta u jiġi mirħi fil-ħalib ta’ firien li jreddgħu b’konċentrazzjonijiet simili għal livelli tal-plażma fl-omm.

Brivaracetam ma weriex potenzjal għal dipendenza fil-firien.

Studji fuq animali ġovanili

F’firien ġovanili, livell t’esponimentta’ brivaracetam assoċjat 6- sa 15-il darba l-esponiment AUC kliniku fid-doża massima rikkmandata indottaw effetti avversi fl-izvillup (i.e. mortalita`, sinjali kliniċi, tnaqqis fil-piz tal-ġisem u piz tal-moħħ baxx). Ma kienx hemm effett avversi fuq il-funzjoni tas-CNS, l-eżami newropatoloġiku u dak ħistopatoloġiku tal-moħħ. Fi klieb ġovanili, it-tibdiliet li ndotta brivaracetam b’livelli t’esponiment 6- darbiet aktar mill-esponiment AUC kliniku kien simili ta’ dak

osservat f’annimali adulti. Ma kienx hemm ebda effetti avversi f’ebda punti ta’ tmiem standard ta’

żvillup jew ta’ maturazzjoni.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba

Croscarmellose Sodium,

Lactose monohydrate

Betadex

Lactose anhydrous

Magnesium stearate

Kisi

Briviact 10 mg pilloli miksija b’rita

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Terra.

Briviact 25 mg pilloli miksija b’rita

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Terra

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide black (E172).

Briviact 50 mg pilloli miksija b’rita

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Terra

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172).

Briviact 75 mg pilloli miksija b’rita

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Terra

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide black (E172).

Briviact 100 mg pilloli miksija b’rita

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Terra

Iron oxide yellow (E172)

Iron oxide black (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

M’hemmx bżonn kondizzjonijiet ta’ ħażna speċjali għal dan il-prodott

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Briviact 10 mg pilloli miksija b’rita

Pakketti ta’ 14, 56 pilloli miksija b’rita u f’pakketti multipli li fihom 168 (3 pakketti ta’ 56) pilloli miksija b’rita f’ folja tal-aluminju - PVC/PCTFE

Pakketti ta’ 14 x 1 u 100 x 1 pillola miksija b’rita f’folja tal-aluminju - PVC/PCTFE

Briviact 25 mg pilloli miksija b’rita

Pakketti ta’ 14, 56 pilloli miksija b’rita u f’pakketti multipli li fihom 168 (3 pakketti ta’ 56) pilloli miksija b’rita f’ folja tal-aluminju - PVC/PCTFE

Pakketti ta’ 14 x 1 u 100 x 1 pillola miksija b’rita f’folja tal-aluminju - PVC/PCTFE

Briviact 50 mg pilloli miksija b’rita

Pakketti ta’ 14, 56 pilloli miksija b’rita u f’pakketti multipli li fihom 168 (3 pakketti ta’ 56) pilloli miksija b’rita f’ folja tal-aluminju - PVC/PCTFE

Pakketti ta’ 14 x 1 u 100 x 1 pillola miksija b’rita f’folja tal-aluminju - PVC/PCTFE

Briviact 75 mg pilloli miksija b’rita

Pakketti ta’ 14, 56 pilloli miksija b’rita u f’pakketti multipli li fihom 168 (3 pakketti ta’ 56) pilloli miksija b’rita f’ folja tal-aluminju - PVC/PCTFE

Pakketti ta’ 14 x 1 u 100 x 1 pillola miksija b’rita f’folja tal-aluminju - PVC/PCTFE

Briviact 100 mg pilloli miksija b’rita

Pakketti ta’ 14, 56 pilloli miksija b’rita u f’pakketti multipli li fihom 168 (3 pakketti ta’ 56) pilloli miksija b’rita f’ folja tal-aluminju - PVC/PCTFE

Pakketti ta’ 14 x 1 u 100 x 1 pillola miksija b’rita f’folja tal-aluminju - PVC/PCTFE

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgium

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1073/001

EU/1/15/1073/002

EU/1/15/1073/003

EU/1/15/1073/004

EU/1/15/1073/005

EU/1/15/1073/006

EU/1/15/1073/007

EU/1/15/1073/008

EU/1/15/1073/009

EU/1/15/1073/010

EU/1/15/1073/011

EU/1/15/1073/012

EU/1/15/1073/013

EU/1/15/1073/014

EU/1/15/1073/015

EU/1/15/1073/016

EU/1/15/1073/017

EU/1/15/1073/018

EU/1/15/1073/019

EU/1/15/1073/020

EU/1/15/1073/023

EU/1/15/1073/024

EU/1/15/1073/025

EU/1/15/1073/026

EU/1/15/1073/027

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni : 14 Jannar 2016

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu <u fuq is-sit elettroniku tal-{isem ta’ l-Istat

Membru/ Aġenzija (link)}>

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Briviact 10 mg/ml soluzzjoni orali

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml fih 10 mg brivaracetam.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull ml ta’ soluzzjoni orali fih 239.8 mg sorbitol (E420), 1mg methyl parahydroxybenzoate (E218) u 1.16 mg sodium.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali

Likwidu car, bla kulur għal safrani, ftit magħqud.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Briviact huwa indicat bħala terapija aġġuntiva fit-trattament ta’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset kemm bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja f’pazjenti adulti u adoloxxenti minn 16-il sena b’epilessija.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rikkmandata tal-bidu hija ta’ jew 50 mg/ġurnata jew 100 mg/ġurnata ibbażat skond kif it-tabib iqies it-tnaqqis fid-doża meħtieġa versus l-effetti meħtieġa potenzjali. Id-doża għandha tingħata f’żewġt dożi maqsumin indaqs, darba filgħodu u darba filgħaxija. Ibbażat fuq ir-rispons u t- tolerabbilta` individwali tal-pazjenti, id-doża tista’ tiġi aġġustata fil-medda ta’ 50 mg/ġurnata sa

200 mg/ġurnata.

Dożi mitlufa

Jekk pazjenti jitilfu xi doża jew iżjed, huwa rrikkmandat li jieħdu doża singola kif jiftakru u d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu filgħodu jew filgħaxija. Dan jista’ jevita li jinżel il-livell tal-konċentrazzjoni fil- plażma iżjed mil-livell ta’ effikaċja u li jkun hemm aċċessjonijiet.

Twaqqif

Jekk brivaracetam ikun irid jitwaqqaf, huwa rrikkmandat li jitneħħa gradwalment b’ 50mg/ġurnata fuq medda ta’ ġimgħa. Wara ġimgħa ta’ trattament b’ 50mg/ġurnata, hija rrikkmandata ġimgħa finali b’doża ta’ 20mg/ġurnata

Popolazzjonijiet Speċjali

Anzjani (65 sena u aktar)

M’hemmx għalfejn aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2)

L-esperjenza klinika f’pazjenti ≥ 65 hija limitata.

Impediment renali

M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti b’impediment fil-funzjoni renali (ara sezzjoni 5.2).

Minħabba nuqqas ta’ dejta, Brivaracetam mhux irrikkmandat f’pazjenti b’ mard tal-kliewi fl-aħħar stadji li jkunu sottomessi għal dijaliżi.

Impediment tal-fwied

Esponiment għal brivaracetam kienet ogħla f’pazjenti b’mard kroniku tal-fwied. Għandha tiġi kkunsidrata doża tal-bidu ta’ 50 mg/ġurnata. Doża massima ta’ kuljum ta’ 150 mg li tingħata maqsuma f’żewġt dożi hija rrikkmandata fl-istadji kollha tal-impediment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ brivaracetam fit-tfal t’ inqas minn 16-il sena ma ġewx stabbiliti s’issa.

Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 4.8, 5.1 u 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il- pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Brivaracetam soluzzjoni orali tista’ tiġi dilwit fl-ilma jew ġus ftit qabel ma tittieħed u jista’ tittieħed kemm ma l-ikel kif ukoll mingħajr (ara sezzjoni 5.2). Tubu nażogastriku jew tubu għal gastrostomy jista’ jintuża meta tittieħed brivaracetam soluzzjoni orali.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe derattiv ta’ pyrrolidone ieħor jew wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju

Ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju kienu rrappurtati f’pazjenti ttrattati b’mediċini ta’ kontra l-epilessija (AEDs), inkluż brivaracetam, f’diversi indikazzjonijiet. Meta-analiżi ta’ provi fuq AEDs, randomizzati kkontrollati mill-plaċebo wriet ukoll żieda zgħira fir-riskju ta’ ħsibijiet u agir ta’ suwiċidju. Il- mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhux magħruf u d-dejta disponibbli ma jeskludux il-possibilta` ta’ riskju akbar għal brivaracetam.

Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti għal sinjali ta ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju u jiġi kkunsidrat it- trattament addattat. Pazjenti (u dawk li jieħdu ħsiebhom) għandhom jiġu avżati sabiex ifittxu parir mediku għaladarba jitfaċċaw sinjali ta’ ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju.

Impediment tal-fwied

Hemm dejta klinika limitata dwar l-użu ta’ brivaracetam f’pazjenti b’ impediment tal-fwied pre- eżistenti. Aġġustamenti fid-doża huma rrikmandati għal pazjenti b’impediment tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Eċċipjenti

Kontenut ta’ sodium

Brivaracetam soluzzjoni orali fiha sodium. Trid tittieħed f’konsiderazzjoni minn pazjenti fuq dieta nieqsa mis-sodium.

Intolleranza ta’ fructose

Is-soluzzjoni orali fiha sorbitol (E420). Pazjenti b’problemi ereditarji rari ta’ intolleranza ta’ fructose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Eċċipjenti li jistgħu jikkawżaw intolleranza

Is-soluzzjoni orali fiha methyl parahydroxybenzoate (E218), li tista’ tikkawża reazzjonijet allerġiċi (possibilment aktar tard).

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji formali ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Trattament flimkien ma’ levetiracetam

F’studji kliniċi, għalkemm in-numri kienu limitati, ma kienx hemm ebda benefiċċju osservat ta’ brivaracetam versus plaċebo f’pazjenti li jieħdu levetiracetam flimkien. Ma kienux osservati aspetti oħra ta’ sigurta` jew tolerabbilta` li jistgħu jħassbuk. (ara sezzjoni 5.1)

Interazzjoni mal-alkoħol

F’studju farmakokinetiku u farmakodinamiku ta’ interazzjoni bejn doża singola ta 200 mg brivaracetam u infużżjoni kontinwa ta’ ethanol 0.6 g/L f’pazjenti adulti, ma kien hemm ebda interazzjoni farmakokinetika iżda brivaracetam bejn wieħed u ieħor irdoppjaw l-effett tal-alkoħol fuq funzjoni psikomotorili, attenzjoni u memorja. Mhux irrikkmandat it-teħid ta’ brivaracetam mal- alkoħol.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Effetti ta’ sustanzi oħra fuq il-farmakokinetika ta’ brivaracetam

Dejta in vitro tissuġġerixxi li brivaracetam għandu potenzjal baxx għal interazzjoni. Il-mod prinċipali ta’ dispozizzjoni ta’ brivaracetam hija permess ta’ idroliżi indipendenti minn CYP . It-tieni mod ta’ dispozizzjoni tinvolvi idroxilazzjoni li hu medjat minn CYP2C19 (ara sezzjoni 5.2).

Konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ brivaracetam jistgħu jiżdiedu meta jingħataw flimkien ma’ inibituri b’saħħithom ta’ CYP2C19 (eż. fluconazole, fluvoxamine), imma r-riskju ta’ interazzjoni klinikament rilevanti minn CYP2C19-mediated hija kkonsidrata baxxa.

Rifampicin

F’pazjenti f’saħħithom, meta jingħata flimkien ma’ rifampicin li tindotta l-enżimi bil-qawwa (600 mg/ġurnata għal 5 tijiem), inaqqas l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’

brivaracetam (AUC) b’ 45%. Dawk li jiktbu l-mediċina għandhom jikkonsidraw li jaġġustaw id-doża f’pazjenti li jibdew jew jispiċċaw it-trattament ma’rifampicin.

AED’s li jindottaw l-enżimi bil-qawwi

Konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ brivaracetam kienu mnaqqsa meta ngħata flimkien ma’ AEDs li jindottaw l-enżimi bil-qawwa (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) imma m’hemmx bżonn aġġustament fid-doża ara tabella1).

Mediċini li jindottaw l-enżimi oħrajn

Mediċini oħra li jindottaw bis-saħħa l-enżimi (bħal St John´s wort (Hypericum perforatum)) jistgħu wkoll inaqqsu l-espozizzjoni sistemika ta’ brivaracetam. Għalhekk, trid tittieħed attenzjoni meta tibda jew tispiċċa trattament b’ St John’s Wort.

Effetti ta’ brivaracetam fuq mediċini oħra

Brivaracetam meta jingħata kemm f’dożi ta 50 jew 150 mg/ġurnata ma kellux effett fuq l-AUC ta’ midazolam (immetabolizzat minn CYP3A4).

Studji in vitro wrew li brivaracetam jesebixxi ftit jew ftit li xejn inhibizzjoni ta’ CYP450 isoforms

ħlief għal CYP2C19. Brivaractam jista’ jżid konċentrazzjonijiet tal-plażma ta prodotti mediċinali mmetabolizzati b’ CPY2C19( eż. lanzoprazole, omeprazole, diazepam). Meta ġie ttestjat in vitro, brivaracetam ma indottax CYP1A1/2 imma ndotta CYP3A4 u CYP2B6. L’ebda induzzjoni ta’ CYP3A4 ma nstagħbet in vivo (ara midazolam hawn fuq). L-induzzjoni ta’ CYP2B6 ma kienitx investigata in vivo u brivaracetam jista` jnaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-prodotti mediċinali immetabolizzati b’ CYP2B6 (eż. efavirenz). Studji ta’ interazzjonijiet in vitro li jiddeterminaw l-effetti inhibitorji potenzjali fuq transporters ikkonkludew li m’hemmx effetti klinikament rilevanti, ħlief għal OAT3. In vitro, Brivaracetam jinhibixxi OAT3 b’nofs il- konċentrazzjoni inhibitorja massima 42- il-darba ogħla minn Cmax fl-ogħla doża klinika. Brivaracetam 200mg/ġurnata jista` jżid il-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-prodotti mediċinali ttrasportati permezz ta’ OAT3.

Mediċini kontra l-epilessija

Interazzjonijiet potenzjali bejn brivaracetam (50 mg/ġurnata sa 200 mg/ġurnata) u AEDs oħra kienu investigati f’analiżi miġbura ta’ konċentrazzjonijiet tal-mediċina fil-plażma mill-istudji kollha ta’fażi 2-3 u f’analiżi ta’ farmakokinetika fil-popolazzjoni f’ studji f’fażi 2-3 ikkontrollati mill-plaċebo, u f’studji ddedikati ta’ interazzjoni bejn mediċin u oħra (għal dawn l-AEDs li ġejjin: carbamazepine, lamotrigine, phenytoin u topiramate).

l-effett tal-interazzjoni fuq il-konċentrazzjoni fil-plażma huwa elenkati f’ tabella 1 (iż-żieda hija indikata bħala “↑” u t-tnaqqis “↓”, erja taħt konċentrazzjoni tal-plażma versus lil-ħin bħala “AUC”, l- il-konċentrazzjoni massima osservata bħala Cmax).

Tabella 1: Interazzjonijiet farmakokinetika bejn brivaracetam u AEDs

AED meta jingħata

Influwenza ta’ AED fuq

Influwenza ta’ brivaracetam fuq

flimkien

konċentrazzjonijiet ta’

konċentrazzjonijiet ta’ AED’s

 

brivaracetam fil-plasma

fil-plasma

Carbamazepine

AUC 29 % ↓

Carbamazepine - Xejn

 

Cmax 13 % ↓

Carbamazepine-epoxide

 

M’hemmx bżonn aġġustament fid-

(ara isfel) M’hemmx bżonn

 

doża

aġġustament fid-doża.

Clobazam

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Clonazepam

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Lacosamide

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Lamotrigine

Xejn

Xejn

Levetiracetam

Xejn

Xejn

Oxcarbazepine

Xejn

Xejn (monohydroxy derivative,

 

 

MHD)

Phenobarbital

AUC 19 % ↓

Xejn

 

M’hemmx bżonn aġġustament fid-

 

 

doża

 

Phenytoin

AUC 21 % ↓

Xejn

 

M’hemmx bżonn aġġustament fid-

a AUC 20% ↑

 

doża

a Cmax 20% ↑

Pregabalin

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Topiramate

Xejn

Xejn

Valproic acid

Xejn

Xejn

Zonisamide

Dejta mhux disponibbli

Xejn

a ibbażat fuq studju li jinvolvi t-teħid ta’ doża supraterapewtika ta’ 400 mg/ġurnata brivaracetam

Carbamazepine

Brivaracetam huwa inhibitur moderat riversibli ta’ epoxide hydrolase li jirriżulta f’żieda fil- konċentrazzjoni ta’ carbamazepine epoxide, metabolit attiv ta’ carbamazepine. F’studji kkontrollati, il- konċentrazzjoni fil-plażma ta’ carbamazepine epoxide żdiedet b’medja ta’ 37%, 62% u 98% bi ftit

tibdil b’dożi ta’ brivaracetam ta’ 50 mg/ġurnata, 100 mg/ġurnata u 200 mg/ġurnata rispettivament. Ma kienux osservati riskji għas-sigurta`. Ma kienx hemm effett addittiv ta’ brivaracetam u valproate fuq l- AUC ta’ carbamazepie epoxide.

Kontraċettivi orali

It-teħid flimkien ta’ brivaracetam (100 mg/ġurnata) b’ kontraċettiv orali li fih ethinylestradiol (0.03 mg) u levonorgestrel (0.15 mg) ma influwenzax il-farmakokinetika ta ebda sustanza. Meta

brivaracetam ingħata flimkien f’doża ta’ 400 mg/ġurnata (id-doppju tad-doża massima rrikkmandata ta’ kuljum) ma’ kontraċettiv orali li fih ethinylestradiol (0.03 mg) u levonorgestrel (0.15 mg), tnaqqis fl-AUCs ta’ estrogen u progestin ta’ 27% u 23%, rispettivament, kienet osservata mingħajr impatt fuq is-soppressjoni ta’ ovulazzjoni. Ġeneralment ma kienx hemm tibdil fil-profili ta’ konċentrazzjoni-ħin ta’ endogenous markers estradiol, progesterone, luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH), u sex hormone binding globulin (SHBG).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal

It-tobba għandhom jiddiskutu l-ippjanar tal-familja u l-kontraċezzjoni ma’ nisa li jistgħu jkollhom it- tfal li jieħdu brivaracetam (ara Tqala).

Jekk mara tiddeċiedi li toħroġ tqila, l-użu ta’ brivaracetam għandu jerġa jiġi meqjus bir-reqqa.

Tqala

Riskju relatat ma’ aċċessjonijiet u mediċini ta’ kontra l-epilessija in ġenerali

Għal kull mediċina ta’ kontra l-epilessija, kien muri li fit-tfal ta’ nisa ttrattati għal-epilessija, il- prevalenza ta’ malformazzjonijet hija tnejn jew tlett darbiet akbar mir-rata ta’ bejn wieħed u ieħor 3% fil-popolazzjoni in ġenerali. Fil-popolazzjoni fuq il-kura, kienet innotata żieda ta’ malformazzjonijet b’politerapija, iżda ma ġietx iċċarata kemm hu responsabbli it-trattament u/jew il-kundizzjoni innifisha.

It-twaqqf tatt-terapija ta’ kontra l-epilessija tista` tirriżulta fl-aggravazzjoni tal-marda li tista’ tkun ta’ detriment kemm għall-omm kif ukoll għall-fetu.

Riskju relatat ma’ brivaracetam

Hemm ammont limitat ta’ dejta mill-użu ta’ brivaracetam f’ nisa tqal. M’hemm ebda dejta fuq it- trasferiment minn ġol-plaċenta fil-bniedem imma ġie muri li brivaracetam jgħaddi faċilment mill- plaċenta fil-firien (see section 5.3). Ir-riskju potenzjali għal bniedem mhux magħruf. Studji fuq l- annimali ma sabu ebda potenzjal teratoġeniku għal brivaracetam (ara sezzjoni 5.3)

F’ studji kliniċi, brivaracetam kien użat bħala terapija aġġuntiva u meta użat ma’ carbamazepine, indotta żieda relatata mad-doża fil-konċentrazzjoni tal-metabolit attiv, carbamazepine-epoxide (ara sezzjoni 4.5). M’hemmx dejta sufficjenti sabiex tiddetermina is-sinifikanza klinika ta’ dan l-effett fuq it-tqala.

Bħala miżura ta’ prekawzjoni, brivaracetam m’ghandux jintuża waqt it-tqala jekk mhux klinikament neċessarju (jekk il-benefiċċju għall-omm ċarament taċċedi r-riskju potenzjali għal fetu).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk brivaracetam jintreħiex fil-ħalib tal-omm. Studji fil-firien urew li brivaracetam jintreħa fil-ħalib tal-omm (ara sezzjoni 5.3). Trid tittieħed deċiżjoni jekk jitkompliex it-treddigħ jew jittwaqqafx brivaracetam, meta tikkonsidra l-benefiċċju tal-mediċina għall-omm. Fil-każ tat-teħid flimkien ta’ brivaracetam u carbamazepine, l-ammont ta’ carbamazepine-epoxide li jiġi mirħi ġol-

ħalib tal-omm jistax jiżdied. M’hemm biżżejjed dejta sabiex tiddetermina s-sinifikanza klinika.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli fuq l-effett ta’ brivaracetam fuq il-fertlita`. Fil-firien ma kien hemm ebda effett fuq il-fertilita` b’ trattament ta’brivaracetam (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Brivaracetam għandu effett żgħir jew effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Minħabba li possibilment ikun hemm differenzi fis-sensittivita` individwali, xi pazjenti jistgħu jesperjenzaw nagħas, sturdament, u sintomi oħra relatati mas-sistema nervuża ċentrali (CNS), il- pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux karozza jew jħaddmu magni oħra potenzjalment perikolużi sakemm jkunu familjari mal-effetti ta’ brivaracetam fuq l-abbilta` tagħhom li jagħmlu dawn l-attivitajjiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

F’kull prova kontrollata u mhux kontrollata f’pazjenti bl’epilessija, 2388 persuna ħadu brivaracetam, li minnhom 1740 kienu kkurati għal ≥6 xhur,1363 għal ≥12 xhur, 923 għal ≥24 xhur u 569 għal 60 xhur (5 snin).

L-iżjed avvenimenti avversi frekwentament rraportati (>10%) b’ trattament b’ brivaracetam kienu: nagħas (14.3%) u sturdament (11.0%). Dawn kienu t’intensita` baxxa jew moderata. Nagħas u għajja (8.2%) kienu rrapurtati b’inċidenza ogħla b’doża akbar. It-tip tal-avvenimenti avversi rrapurtati waqt l- ewwel 7 ijiem tat-trattament kienu simili għal dawk irrapurtati għal perjodu tat-trattament kollu.

Ir-rata ta’ diskontinwazzjoni minħabba avvenimenti avversi kienet 3.5%, 3.4% u 4.0%% għal pazjenti randomizzati fuq brivaracetam rispettivament f’doża ta’ 50 mg/ġurnata, 100 mg/ġurnata u

200 mg/ġurnata u 1.7% għal pazjenti fuq plaċebo

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Fit-tabella hawn taħt, ir-reazzjonijiet avversi, li kienu identifikati fuq bażi ta’ eżami tad-database sħiħ tal-istudji kliniċi ta’ sigurta` b’brivaracetam, huma elenkati skont is-Sistema tal-Klassifikazzjoni tal- Organi u l-frekwenza. Reazzjonijiet avversi oħra b’inċidenza iżjed baxxa li kienu meqjusa importanti kienu inklużi wkoll.

Il-frekwenzi kienu definiti hekk: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 to <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 to <1/100). F’kull grupp ta’ frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa ġew ippreżentati f’ ordni ta’ serjeta` minn l-aktar serji għall-anqas serji.

Sistema tal-Klassi tal-

Frekwenza

Reazzjoni avversi minn provi kliniċi

Organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni

Influenza

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

Mard tal-Metaboliżmu u

Komuni

Nuqqas t’Aptit

tan-Nutrizzjoni

 

 

Mard tad-demm u tas-

Mhux komuni

Nutropenja

sistema linfatika

 

 

 

 

 

Mard tas-sistema immuni

Mhux komuni

Ipersensittivita` tat-Tip I

 

 

 

Mard psikjatriku

Komuni

Depressjoni, anzieta`, insomnia, irritabilita`

 

 

 

 

Mhux komuni

Ħsibijiet ta’ suwiċidju, mard psikotiku,

 

 

aggressjoni, aġitazzjoni

 

 

 

Mard tas-sistema nervuża

Komuni ħafna

Sturdament, nagħas

 

 

 

 

Komuni

Aċċessjonijiet, vertigo

 

 

 

Mard respiratorju,

Komuni

Infezzjonijiet tat-tratt respiratorju ta’ fuq,

toraċiku u medjastinali

 

sogħla

 

 

 

Mard gastrointestinali

Komuni

Dardir, rimettar, stitikezza

 

 

 

Mard ġenerali u

Komuni

Għajja

kondizzjonijiet tas-sit ta’

 

 

amministrazzjoni

 

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta reazzjonijiet avversi magħżula

Nutropinja ġiet irrapurtata f’ 0.5% (6/1099) tal-pazjenti fuq brivaracetam u 0% (0/459) tal-pazjenti fuq plaċebo. Erba’ minn dawn il-persuni kellhom tnaqqis fl-għadd tan-nutrofils fil-punt bażi, u esperjenzaw tnaqqis addizzjonali fl-għadd tan-nutrofils wara l-bidu tat-trattament b’brivaracetam.

Ebda wieħed mis-6 każi ta’ nutropinja ma kien sever, kellu bżonn trattament speċifiku jew wassal għat-twaqqif ta’ brivaracetam u ħadd ma kellu infezzjionijiet assoċjati.

Ħsibijiet ta’ suwiċidju kienet irrapurtata f’ 0.3% (3/1099) tal-pazjenti fuq brivaracetam u 0.7% (3/459) tal- pazjenti fuq plaċebo. F’studji kliniċi fuq medda qasira fuq brivaracetam f’pazjenti b’ epilessija, ma kien hemm ebda każ ta’ suwiċidju jew attentat ta’ suwiċidju . Madanakollu, dawn it-tnejn ġew irrapurtatai f’studji ta’ estenzjoni open-label (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet li jissuġġerixxu ipersensittivita` (Tip I) imedjata kienu rrappurtati f’grupp żgħir ta’ pazjenti fuq brivaracetam (9/3022) waqt żvillup kliniku.

Studji ta’ estenzjoni open-label

F’pazjenti li kienu ġew segwiti sa 8 snin f’studji ta’ estenzjoni open-label, il-profil ta’ sigurta` kienet simili ta’ dik osservata f’studji kkontrollati minn plaċebo fuq medda qasira.

Popolazzjoni pedjatrika

Hemm dejta ta’sigurta` limitata minn studji open-label f’tfal t’eta` minn xahar sa <16- il sena. Total ta’ 152 tfal (xahar sa < 16-il sena) kienu ttrattati b’ bivaracetam f’studju farmakokinetiku u fl-istudju follow-up relatat. Mid-dejta limitata disponibbli, l-iżjed TEAEs rrapportati frekwentament li kienu kkunsidrati relatati mal-mediċini mill-investigatur kienu nagħas (10 %), tnaqqis fl-aptit (8 %), għajja

(5 %) u tnaqqis fil-piż (5%). Il-profil ta’ sigurta` jidher li kien konsistenti ma’ dak magħruf fl-adulti.

M’hemmx dejta disponibbli dwar l-iżvillup newroloġiku. Bħalissa, m’hemmx dejta klinika f’ trabi ta’ twelid.

Persuni anzjani:

Mill -130 persuni anzjani li ħadu sehem fil-programm ta’żvillup f’fażi 2/3 ta’ brivaracetam (44 bl- epilessija), 100 kellhom 65-74 sena u 30 kellhom 75-84 sena. Il-profil ta’ sigurta` f’pazjenti anzjani jidher simili ta’ dak osservat f’pazjenti adulti iżgħar.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Hemm esperjenza klinika limitata b’doża eċċessiva ta’ brivaracetam fil-bniedem. Kienu rrappurtati nagħas u sturdament f’persuna f’saħħitha li ħadet doża singola ta’ 1,400 mg ta’ brivaracetam.

Immaniġġjar ta’ doża eċċessiva

M’hemmx antidotu speċifiku għal doża eċċessiva b’ brivaracetam. Trattament ta’ doża eċċessiva għandha tinkludi miżuri ta’ sapport ġenerali. Peress li inqas minn 10% ta’ brivaracetam huwa mneħħi fl-awrina, emodijaliżi mhux mistennija li żżid b’mod sinifikanti l-eliminazzjoni ta’ brivaracetam (ara sezzjon 5.2).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini ta’ kontra l-epilessija, mediċini oħra ta’ kontra l-epilessija, Kodiċi ATC: N03AX23

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Brivaracetam juri affinita` għolja u selettiva għal synaptic vesicle protein 2A (SV2A), transmembrane glycoprotein li jinstgħab fill-livell ta’ presynaptic f’neurons u f’ celloli endrokriniċi. Għalkemm ir- rwol eżatt ta dan il-protejina għadu mhux iċċarat ġie muri li jġielgħel exocytosis ta’ newrotransmitturi. Il-mekkaniżmu primarju tal-attivita` ta’ kontra l-aċċessjonijiet ta’ brivaracetam hija l-irbit ma’ SV2A.

Effikaċja klinika u sigurtà

L’effikaċja ta’ brivaracetam fit-terapija aġġuntiva ta’ aċċessjonijiet partial-onset (POS) kienet stabbilita f’tlett studji multi-ċentrali, b’doża fissa, ikkontrollati mill-plaċebo, double-blind u randomised f’pazjenti ta’ 16-il sena u fuqhom. Id-doża ta’ kuljum ta’ brivaracetam kienet f’ medda ta’ 5 sa 200 mg/ġurnata fl-istudji kollha. L-istudji kollha kellhom perjodu ta’ linja bażi ta’ 8 ġimgħat segwit minn perjodu ta’ trattament ta’ 12- il- ġimgħa b’ebda titrazzjoni ‘l fuq. 1,558 pazjent irċevew mediċina ta’ studju li minnhom 1,099 ircievew brivaracetam. Il-pazjenti kellhom bżonn ikollhom POS mhux ikkontrollat għalkemm fuq trattament b’ 1 jew 2 mediċini oħra flimkien bħala kriterja għad-dħul fl-istudju. Il-pazjenti riedu jkollhom mill-inqas 8 POS waqt il-perjodu tal-linja bażi. Il-punti primarji tal-aħħar fl-studji f’fażi 3 kienu il-perċentaġġ tat-tnaqqis fil-frekwenza POS fuq il-placebo u 50 % rata ta’ rispons ibbażata fuq tnaqqis ta’ 50 % fil-frekwenza ta’ POS mill-linja bażi.

L-iżjed AED li komunament ittieħed waqt l-istudju kien carbamazepine (40.6 %), lamotrigine (25.2 %), valproate (20.5 %), oxcarbazepine (16.0 %), topiramate (13.5 %), phenytoin (10.2 %) u

levetiracetam (9.8 %). Il-frekwenza tal-aċċessjonijiet medja fil-linja bażi fit-3 studji kien 9 aċċessjonijiet kull 28 ġurnata. Il-pazjenti kienu ilhom medja ta’ madwar 23 sena bl’ epilessija. Ir-riżultati tal-effikaċja huma mniżżla fil-qasir f’Tabella 2. Fuq kollox, brivaracetam kien effettiv bejn 50 mg/ġurnata u 200 mg/ġurnata f’terapija aġġuntiva f’aċċessjonijiet partial onset f’pazjenti ta’ 16-il sena ‘fuq.

Tabella 2: Riżultati Importanti tal-effikaċja miġbura għall-Frekwenza tal-Aċċessjonijiet Partial Onset kull 28 Ġurnata

Studju

Plaċebo

 

Brivaracetam

 

 

 

*Statistikament sinifikanti (valur-p)

 

 

50 mg/ġurn

100 mg/ġur

 

200 mg/ġurn

 

 

ata

nata

 

ata

Study N01253(1)

 

 

 

 

 

 

n= 96

n= 101

 

 

 

50 % Rata ta’ rispons

16.7

32.7*

~

 

~

 

 

(p=0.008)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċentaġġ ta’ tnaqqis fuq il-plaċebo (%)

NA

22.0*

~

 

~

 

 

(p=0.0040)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Study N01252(1)

 

 

 

 

 

 

n = 100

n = 99

n = 100

 

 

50 % Rata ta’ rispons

20.0

27.3

36.0(2)

 

~

 

 

(p=0.372)

(p=0.023)

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċentaġġ ta’ tnaqqis fuq il-plaċebo (%)

NA

9.2

20.5(2)

 

~

 

 

(p=0.0274)

(p=0.0097)

 

 

 

 

 

 

 

 

Study N01358

 

 

 

 

 

 

n = 259

 

n = 252

n = 249

50% Responder rate

21.6

~

38.9

 

37.8

 

 

 

(p<0.001)

(p<0.001)

 

 

 

 

 

 

Perċentaġġ ta’ tnaqqis fuq il-plaċebo (%)

NA

~

22.8*

 

23.2*

 

 

 

(p<0.001)

(p<0.001)

n = pazjenti randomizzati li rċievew mill-inqas doża waħda ta’ mediċina tal-istudju ~ Doża mhux studjata

* Statistikament sinifikanti

(1)Bejn wieħed u ieħor 20 % tal-pazjenti kienu fuq fl-istess ħin fuq levetiracetam

(2)ir-riżultat primarju għal N01252 ma laħqitx sinifikanza klinika ibbażata fuq poċedura ta’ testijiet sekwenzjali. Id-doża ta’ 100 mg/ġurnata kienet sinifikanti nominalment.

F’studji kliniċi, tnaqqis fil-frekwenza tal-aċċessjonijiet fuq il-plaċebo kienet akbar b’ doża ta’

100 mg/ġurnata milli b’ 50 mg/ġurnata. Minn barra żiediet fl-inċidenza ta’ nagħas u għajja dipendenti fuq id-doża, brivaracetam 50 mg/ġurnata u 100 mg/ġurnata kellhom profil ta’ sigurta` simili inkluż reazzjonijiet avversi relatati mas-CNS b’użu fit-tul.

Figura 1 turi l-perċentaġġ ta’ pazjenti (eskluż il-pazjenti fuq levetiracetam ukoll) bil-kategorija ta’ tnaqqis mill-linja bażi f’frekwenza POS kull 28 ġurnata fit-3 studji kollha. Pazjenti b’żieda ta' iżjed minn 25% fil-POL huma murija fuq ix-xellug bħala ‘agħar’. Pazjenti b’emeljorament fil-perċentaġġ ta’ tnaqqis fil-frekwenza tal-linja bażi POS huma murija fl-4 kategoriji l-aktar fuq il-lemin. Il- perċentaġġi ta’ pazjenti b’ mill-inqas tnaqqis ta’ 50 % fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kienu 20.3 %, 34.2 %, 39.5 %, u 37.8 % għall-plaċebo, 50 mg/ġurnata, 100 mg/ ġurnata, u 200 mg/ ġurnata, rispettivament.

Figura 1: Il-proporzjon ta’ pazjenti bil-kategorija ta’ rispons fl-aċċessjonijiet għal brivaracetam u plaċebo fuq 12-il ġimgħa mifrux fuq t-tlett-provi pivotali double-blind kollha

F’analiżi miġbur tat-tlett provi importanti, ma kienx hemm differenzi fl-effikaċja (kif mkejjel bħala rata ta’ rispons ta’ 50%) osservata fil-medda ta’ dożi minn 50 mg/ġurnata sa 200 mg/ ġurnata meta brivaracetam huwa abbinat kemm ma’ AEDs li jindottaw u anke dawk li ma jindottawx. F’studji kliniċi 2.5 % (4/161), 5.1 % (17/332) u 4.0% (10/249) tal-pazjenti fuq brivaracetam 50 mg/ ġurnata, 100 mg/ ġurnata u 200 mg/ ġurnata rispettivament saru ħielsa minn aċċessjonijiet waqt il-perjodu tat- trattament ta’ 12-il ġimgħa meta mqabbel ma’ 0.5 % (2/418) fuq plaċebo.

Emeljorament fil-medja tal-perċentaġġ ta’ tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kull 28 ġurnata kienet osservata f’pazjenti b’ aċċessjoni tat-tip IC (aċċessjonijiet tonic-clonic ġeneralizzati sekondarji) fil-linja bażi ttrattati b’ brivaracetam (66.6 % (n=62), 61.2 % (n=100) u 82.1 % (n=75) tal-pazjenti fuq brivaracetam 50 mg/ġurnata, 100 mg/ ġurnata u 200 mg/ ġurnata rispettivament meta mqabbel mal- plaċebo 33.3 % (n=115)).

L-effikaċja ta’ brivaracetam f’monoterapija ma ġietx stabbilita. Brivaracetam mhux irrikommandat għall-użu f’monoterapija.

Trattament b’ levetiracetam

F’żewġt studji randomizzati u kkontrollati mill-plaċebo f’fażi 3, levetiracetam ingħata bħala AED flimkien ma ieħor jew oħrajn f’ madwar 20 % tal-pazjenti. Għalkemm in-numru ta’ pazjenti kien limitat, ma kien hemm ebda benefiċċju osservat ta’ brivaracetam versus plaċebo f’ pazjenti li jieħduh flimkien ma’ levetiracetam li jistaċ jkun jirrifletti kompetizzjoni fisit tal-irbit- fis-sit SV2A . Ma ġewx osservati ebda punti ta’ tħassib dwar sigurta` jew tollerabbilta`.

Fit-tielet studju li fih levetiracetam ma kienx permess bħala l-AED li jingħata flimkien, analiżi speċifikata minn qabel uriet effikaċja klinikament relevanti fuq il-plaċebo f’pazjenti b’esponiment qabel għal levetiracetam. L-effikaċja aktar baxxa osservata f’dawn il-pazjenti meta mqabbla ma’ pazjenti levetiracetam-naive kienet aktarx minħabba n-numru ogħla ta’ AEDs użati qabel u frekwenza ta’ aċċessjonijiet fil-linja bażi ogħla.

Anzjani (65 sena ‘l fuq)

Fi tlett studji importanti kkontrollati mill-plaċebo, double-blind ġew inklużi 38 pazjent anzjan ta’ bejn il- 65 u t-80 sena. Għalkemm id-dejta hija limitata, l-effikaċja tista’ titqabbel ma’ dik f’persuni iżgħar.

Studji ta’ estenzjoni open label

81.7 % tal-pazjenti li lestew studji randomizzati mill-istudji kollha, kienu mdaħħla f’studji ta’ estenzjoni fit-tul open-label. Mid-dħul ġol-istudji randomizzati, 5.3 % tal-pazjenti esposti għal brivaracetam għal 6 xhur (n=1,500) kienu ħielsa mill-aċċessjonijiet meta mqabbla ma’ 4.6 % u 3.7 % tal-pazjenti esposti għal 12-il xahar (n=1,188) u 24 xahar (n=847), rispettivament. Madanakollu, peress li proporzjon għoli ta’ persuni (26%) waqfu mill-istudji open-label minħabba nuqqas ta’ effikaċja, seta’ kien hemm diżgwid fis- selezzjoni , peress li l-persuni li baqgħu fl-istudju rrispondew aħjar minn dawk li waqfu qabel il-waqt.

Popolazzjoni pedjatrika

l-effikaċja u t-tollerabbilta` ta’ brivaracetam f’ pazjenti pedjatriċi ma ġiex stabbilit (ara sezzjoni 4.2). Brivaracetam kien evalwat f’dawn il-pazjenti f’studji tal-farmakokinetika open label mhux twil u f’studju ta’ estenzjoni open label li għadu għaddej, f’152 pazjent ta’ bejn xahar u 16-il sena (ara sezzjoni 5.2).

L’ Aġenzija Ewropea tal-Mediċini iddiferit l-obbligazzjoni li tissottomessi r-riżultati tal-istudji b’ brivaracetam f’ subset wieħed jew iżjed tal-popolazzjoni pedjatrika b’epilessija b’aċċessjonijiet partial onset.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Brivaracetam pilloli miksija b’rita,soluzzjoni orali u soluzzjoni għal injezzjoni ġol-vina juru l-istess AUC, iżda l-konċentrazzjoni massima fil-plażma hija ħarira ogħla wara t-teħid ġol-vina. Brivaracetam juri farmakokinetika linejari u indipendenti mil-ħin b’varjabilita` baxxa kemm fl-istess pazjent kif ukoll bejn il-pazjenti, u juri assorbiment komplet, rabta mal-proteijini baxxa ħafna, eliminazzjoni mill- kliewi wara bijo-trasformazzjoni estensiva, u metaboliti farmakoloġikament inattivi.

Assorbiment

Brivaracetam huwa assorbit malajr u kompletament wara t-teħid mill-ħalq u l-bijodisponibbilta` hija approssimament 100 %. It-tmax medju għal pilloli li jittieħdu mingħajr l-ikel hija siegħa (medda ta’ tmax hija 0.25 sa3 sigħat).

It-teħid flimkien ma’ ikla għolja fix-xaħam baxxa r-rata ta’ assorbiment (tmax medju 3 sigħat) u naqqas il-konċentrazzjoni massima fil-plażma (37 % iżjed baxxa) ta’ brivaracetam, iżda l-livell ta’ assorbiment baqa’ ma nbidilx.

Distribuzzjoni

Brivaracetam huwa marbut b’mod dgħajjef (≤20 %) mal-protejini fil-plażma. Il-volum ta’ distribuzzjoni hija 0.5 L/kg, valur viċin ħafna dak tat-total tal-ilma fil-ġisem.

Minħabba il-lipophylicity (Log P) brivaracetam għandu permjabillta` tal-membranja taċ-ċelloli għolja.

Bijotrasformazzjoni

Brivaracetam huwa primarjament metabolized bil-idroliżi tal-parti amide biex jifforma l- carboxylic acid li jikkorispondi (approximament 60 % tal-eliminazzjoni), u sekondarjament bil- idroxilazzjoni tal- katina tal-ġenb propyl side chain (approssimament 30 % tal-eliminazzjoni). L-idroliżi tal-parti amide iwassal għal metablite ta’ carboxylic acid metabolite (34 % tad-doża fl-awrina) huwa mgħajjun minn amidase fil-fwied u barra mill-fwied. In vitro, l-idroxilazzjoni ta’ brivaracetam hija medjata primċiparjament b’ CYP2C19. Iż-żewġt metaboliti, huma mmetabolizzati aktar u jiffurmaw aċtu idroxilat komuni fformat b’mod predominanti b’idroxylazzjoni ta’ katina tal-ġenb propyl fuq il- metabolit carboxylic acid (il-biċċa l-kbira minn CYP2C9). In vivo, f’suġġetti umani li għandhom mutazzjonijiet ineffettivi ta’ CYP2C19, il-produzzjoni tal-hydroxy metabolite huwa mnaqqas b’ 10

darbiet waqt li brivaracetam innifsu żdied b’ 22 % jew 42 % f’ individwi b’alleles wieħed jew it-tnejn mutati. It-tlett metaboliti mhumiex farmakoloġikament attivi.

Eliminazzjoni

Brivaracetam huwa eliminat prinċiparjament b’metaboliżmu u eskrezzjoni fl-awrina. Iżjed minn 95 % tad-doża, inkluż il-metabiliti, huma mneħħija fl-awrina fi żmien 72 siegħa wara t-teħid. Inqas minn

1 % tad-doża hija mneħħija fl-ippurgar u inqas minn 10 % ta’ brivaracetam huwa mneħħi mhux mibdul fl-awrina. Il-half-life (t1/2) terminali fil-plażma hija approssimament 9 siegħa. Il-eliminazzjoni totali fil-plażma fil-pazjenti kien stmat għal 3.6 L/siegħa.

Linearità

Il-farmakokinetika hija proporzjonali għad-doża minn 10 sa mill-inqas 600 mg.

Interazzjonijiet ma’ mediċini oħra

Brivaracetam huwa mneħħi b’modi differenti inkluż eskrezzjoni mill-kliewi, idroliżi mhux medjat minn CYP u oxidazzjonijiet medjati minn CYP. In vitro, brivaracetam mhux substrate ta’ P- glycoprotein (P-gp) uman, protejini reżistenti għal mediċini multipli (MRP) 1 u 2, u x’aktarx mhux organic anion transporter polypeptide 1B1 (OATP1B1) u OATP1B3.

Assays in vitro wrew li d-dispożizzjoni ta’ brivaracetam m’għandux ikun sinifikament affetwat b’ xi

CYP (eż. CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 u 3A4) inibitori.

In vitro, brivaracetam ma kienx inhibitur ta’ CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4, jew it- transportaturi P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 u OCT1 f’konċentrazzjonijiet klinikament relevanti. In vitro, brivaracetam ma attivax CYP1A2..

Farmakokinetika f’gruppi ta’ pazjenti speċjali

Anzjani (65 sena u ‘l fuq)

F’studju f’ persuni anzjani (65 sa 79 sena t’ eta`; b’creatinine clearence ta’ 53 sa 98 ml/min/1.73 m²) li rċievew brivaracetam 400 mg/ġurnata b’teħid bid, il-half-life tal-plażma ta’ brivaracetam kienet

7.9 siegħa u 9.3 siegħa fil-gruppi ta’ bejn is- 65 u 75 sena u >75 sena, rispettivament. Il-eliminazzjoni steady state fil-plażma ta’ brivaracetam kien simili (0.76 ml/min/kg) għal dik f’ irġiel żagħżagħ f’saħħithom (0.83 ml/min/kg) (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

Studju f’persuni b’indeboliment sever renali (creatinine clearance <30 ml/min/1.73 m² u m’għandhomx bżonn dijaliżi) wrew li l-AUC tal-plażma ta’ brivaracetam kienet miżjuda moderatament (+21 %) relattivament għal controls f’saħħithom, iżda l-AUC metaboliti aċidużi, idroxi u hydroxyacid kienu miżjuda 3-, 4-, u 21-fold, rispettivament. Il-eliminazzjoni mill-kliewi ta’ dawn il- metaboliti mhux attivi kienu mnaqqsa 10 darbiet. F’studji mhux kliniċi il-metabolit hydroxyacid ma

żvelax xi problemi fis-sigurta`. Brivaracetam ma ġiex studjat f’pazjenti sottomessi għal emodijaliżi

(ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Studju tal-farmakokinetika f’persuni b’ cirrhosis tal-fwied (gradi Child-Pugh A, B, u C) wrew żidiet fl-esponiment simili għal brivaracetam irrispettivament għas-severita` tal-marda (50 %, 57 % u 59 %), relativi għal kontrolli mqabblin f’saħħithom (ara sezzjoni 4.2)

Popolazzjoni pedjatrika

F’studju tal-farmakokinetika f’ 99 persuna t’eta` minn xahar għal <16-il sena li rċievew brivaracetam soluzzjoni orali, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma dehru li kienu proporzjonali għad-doża fil-gruppi tal- etajiet kollha. Modellar tal-farmakokinetika jindikaw li d-doża ta’ 2.0 mg/kg darbtejn kuljum jipprovdu l-istess konċentrazzjoni medja fil-plażma bħall-adulti li rċievew 100 mg darbtejn kuljum.

Piz tal-ġisem

Tnaqqis ta’ 40 % fil-konċentrazzjonijiet steady-state kien stmat f’medda ta’ piz tal-ġisem minn 46 kg sa 115 kg. Madanakollu, din mhix ikkonsidrata bħala differenza klinikament rilevanti.

Ġeneru

M’hemmx differnzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ brivaracetam skond il-ġeneru.

Razza

F’ immodellar tal-farmakokinetika fil-popolazzjoni ta’ pazjenti epileptiċi, il-farmakokinetika ta’ brivaracetam ma kinetx affetwata sinifikament bir-razza (Kawkaza, Ażiatika). In-numru ta’ pazjenti b’ etniċita` oħra kien limitat.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

L’EC50 (il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ brivaracetam li tikkorrespondi għal 50 % tal-effett massimu) kien stmat li hu 0.57 mg/L. Din il-konċentrazzjoni fil-plażma hija ħarira ogħla mill- esponiment medju wara dożi ta’ brivaracetam ta’ 50 mg/ġurnata. Kien hemm aktar tnaqqis fil- frekwenza tal-aċċessjonijiet meta d-doża tiżdied għal 100 mg/ġurnata u tilħaq pjanura b’

200 mg/ġurnata.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

F’studji farmakoloġiċi ta’ sigurta`, l-effetti predominanti kienu relatati mas-CNS ( l-biċċa l-kbira depressjoni tas-CNS transitorja u attivita` lokomotorili spontanja mnaqqsa)li dehret f’ multipli ( akbar minn 50 darba) tad-doża attiva farmakoloġoka ta’ brivaracetam, 2 mg/kg. Ma kienux affetwati l- tagħlim u l-funzjoni tal-memorja.

Sejbiet li ma ġewx osservati f’studji kliniċi, imma dehru f’ l-istudji fil-klieb ta’ tossikoloġija b’doża ripetuta b’esponimenti simili għal AUC fil-plażma klinika, kienu effetti epatotossiċi (prinċipalment porphyria). Madanakollu, dejta tossikoloġika akkumulata dwar brivaracetam u dwar compound relatata strutturalment, indikaw li t-tibdil fl-istruttura tal-fwied tal-klieb żvilluppaw minn mekkaniżmi mhux relevanti fil-bniedem. Ebda tibil fil-fwied ma ġie osservat fil-firien jew xadini wara t-teħid kroniku ta’ brivaracetam f’ 5- u 42-il darba l-esponiment kliniku AUC. Fix-xadini, sinjali fis-CNS (il- waqqaf, telf ta’ bilanċ, movimenti mhux co-ordinati) ġraw b’64-il darba s-Cmax kliniku, b’dawn l- effetti jidhru inqas biż-żmien.

Studji ġenotossiċi ma’ sabux attivita` mutaġenika jew klastoġenika. Studji dwar ir-riskju ta’ kanċer ma wrewx potenzjal ta’ kanċer fil-firien, minn banda l-oħra ż-żieda fl-inċidenza ta’ tumuri epatoċellulari fil-ġrieden maskili huma kkunsidrati bħala riżultat taa’ mod t’azzjoni, mhux ġenotossiku, marbut ma’ induzzjoni tal-enżim tal-fwied simili għal dik ta’ phenobarbitone, li hija fenomenu magħruf speċifiku għal animali gerriema.

Brivaracetam ma kellux effett fuq il-fertilita` maskili jew feminili u ma wera ebda potenzjal teratoġeniku kemm fil-far kif ukoll fil-fenek. Fil-fniek, kien osservat tossiċita` għal embriju f’doża tossika għall-omm b’livell t’esponiment 8- darbiet l-esponiment AUC kliniku fid-doża massima rrikkmandata. Fil-firien, brivaracetam ken muri li jgħaddi faċilment mill-plaċenta u jiġi mirħi fil-ħalib ta’ firien li jreddgħu b’konċentrazzjonijiet simili għal livelli tal-plażma fl-omm.

Brivaracetam ma weriex potenzjal għal dipendenza fil-firien.

Studji fuq animali ġovanili

F’firien ġovanili, livell t’esponimentta’ brivaracetam assoċjat 6- sa 15-il darba l-esponiment AUC kliniku fid-doża massima rikkmandata indottaw effetti avversi fl-izvillup (i.e. mortalita`, sinjali kliniċi, tnaqqis fil-piz tal-ġisem u piz tal-moħħ baxx). Ma kienx hemm effett avversi fuq il-funzjoni tas-CNS, l-eżami newropatoloġiku u dak ħistopatoloġiku tal-moħħ. Fi klieb ġovanili, it-tibdiliet li ndotta brivaracetam b’livelli t’esponiment 6- darbiet aktar mill-esponiment AUC kliniku kien simili ta’ dak

osservat f’annimali adulti. Ma kienx hemm ebda effetti avversi f’ebda punti ta’ tmiem standard ta’

żvillup jew ta’ maturazzjoni.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium citrate

Citric acid anhydrous (for pH-adjustement)

Methyl parahydroxybenzoate (E218)

Carmellose sodium

Sucralose

Likwidu Sorbitol

Glycerol (E422)

Togħma ta’ raspberry (propylene glycol 90 % - 98 %)

Ilma purifikat.

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Wara li l-ewwel jinfetaħ: 5 xhur

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

M’hemmx bżonn kondizzjonijiet ta’ ħażna speċjali għal dan il-prodott

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-ħġieġ kulur ambra ta’ 300 ml (tip III) b’ tap abjad resistanti għat-tfal (polypropylene) f’kaxxa li fiha wkoll siringa ta’ 10 ml għad-dożaġġ immarkata (polypropylene, polyethylene) u edepter għas-siringa (polyethylene).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali għar-rimi.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgium

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/15/1073/021

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni : 14 Jannar 2016

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu <u fuq is-sit elettroniku tal-{isem ta’ l-Istat

Membru/ Aġenzija (link)}>

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Briviact 10 mg/ml soluzzjoni għall-injezzjoni/ infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml fih 10 mg brivaracetam

Kull vjala ta’ 5 ml fiha 50 mg brivaracetam

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull ml ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni/ infużjoni fiha 3.8 mg sodium.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni/ infużjoni (injezzjoni/ infużjoni)

Soluzzjoni cara, bla kulur.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Briviact huwa indicat bħala terapija aġġuntiva fit-trattament ta’ aċċessjonijiet tat-tip partial-onset kemm bi jew mingħajr ġeneralizzazzjoni sekondarja f’pazjenti adulti u adoloxxenti minn 16-il sena b’epilessija.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Brivaracetam jista’ jinbeda kemm b’teħid minn ġol-vina kif ukoll minn ġol-ħalq. Meta taqleb minn teħid oralI għal ġol-vina jew viċe versa, id-doża ta’ kuljum tota;i u l-fekwenza tat-teħid iridu jinżammu. Brivaracetam soluzzjoni għall-injezzjoni/ infużjoni huwa alternattiva għal pazjenti meta ma jkunux jistgħu jiehdu għal ftit żmien mediċina mill-ħalq.

Id-doża rikkmandata tal-bidu hija ta’ jew 50 mg/ġurnata jew 100 mg/ġurnata ibbażat skond kif it-tabib iqies it-tnaqqis fid-doża meħtieġa versus l-effetti meħtieġa potenzjali. Id-doża għandha tingħata f’żewġt dożi maqsumin indaqs, darba filgħodu u darba filgħaxija. Ibbażat fuq ir-rispons u t- tolerabbilta` individwali tal-pazjenti, id-doża tista’ tiġi aġġustata fil-medda ta’ 50 mg/ġurnata sa

200 mg/ġurnata.

M’hemmx esperjenza b’ teħid minn ġol-vina darbtejn kuljum ta’ brivaracetam għal perjodi akbar minn

4 tijiem.

Dożi mitlufa

Jekk pazjenti jitilfu xi doża jew iżjed, huwa rrikkmandat li jieħdu doża singola kif jiftakru u d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu filgħodu jew filgħaxija. Dan jista’ jevita li jinżel il-livell tal-konċentrazzjoni fil- plażma iżjed mil-livell ta’ effikaċja u li jkun hemm aċċessjonijiet mil-ġdid.

Twaqqif

Jekk brivaracetam ikun irid jitwaqqaf, huwa rrikkmandat li jitneħħa gradwalment b’ 50mg/ġurnata fuq medda ta’ ġimgħa. Wara ġimgħa ta’ trattament b’ 50mg/ġurnata, hija rrikkmandata ġimgħa finali b’doża ta’ 20mg/ġurnata

Popolazzjonijiet Speċjali

Anzjani (65 sena u aktar)

M’hemmx għalfejn aġġustament fid-doża f’pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2)

L-esperjenza klinika f’pazjenti ≥ 65 hija limitata.

Impediment renali

M’hemmx bżonn aġġustament tad-doża f’pazjenti b’impediment fil-funzjoni renali (ara sezzjoni 5.2).

Minħabba nuqqas ta’ dejta, Brivaracetam mhux irrikkmandat f’pazjenti b’ mard tal-kliewi fl-aħħar stadji li jkunu sottomessi għal dijaliżi.

Impediment tal-fwied

Esponiment għal brivaracetam kienet ogħla f’pazjenti b’mard kroniku tal-fwied. Għandha tiġi kkunsidrata doża tal-bidu ta’ 50 mg/ġurnata. Doża massima ta’ kuljum ta’ 150 mg li tingħata maqsuma f’żewġt dożi hija rrikkmandata fl-istadji kollha tal-impediment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ brivaracetam fit-tfal t’ inqas minn 16-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 4.8, 5.1 u 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il- pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

-Doża bolus ġol-vina: brivaracetam jista’ jingħata bħala bolus ġol-vina mingħajr ma jiġi dilwit.

-Infużjoni ġol-vina: brivaracetam jista’ jiġi dilwit f’dilwent kompatibbli u jingħata bħala infużjoni ġol-vina ta’ 15-il minuta (ara sezzjoni 6.6). Dan il-prodott mediċinali ma jistax jiġi dilwit ma’ prodotti mediċinali oħra

Rivaracetam injezzjoni bolus jew infużjoni ma ġietx studjata f’kondizzjonjieu akuti eż. Satus epilepticus u għalhekk mhix rrikmandata għalhekk.

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe derattiv ta’ pyrrolidone ieħor jew wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju

Ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju kienu rrappurtati f’pazjenti ttrattati b’mediċini ta’ kontra l-epilessija (AEDs), inkluż brivaracetam, f’diversi indikazzjonijiet. Meta-analiżi ta’ provi fuq AEDs, randomizzati kkontrollati mill-plaċebo wriet ukoll żieda zgħira fir-riskju ta’ ħsibijiet u agir ta’ suwiċidju. Il- mekkaniżmu ta’ dan ir-riskju mhux magħruf u d-dejta disponibbli ma jeskludux il-possibilta` ta’ riskju akbar għal brivaracetam.

Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti għal sinjali ta ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju u jiġi kkunsidrat it- trattament addattat. Pazjenti (u dawk li jieħdu ħsiebhom) għandhom jiġu avżati sabiex ifittxu parir mediku għaladarba jitfaċċaw sinjali ta’ ħsibijiet u aġir ta’ suwiċidju.

Impediment tal-fwied

Hemm dejta klinika limitata dwar l-użu ta’ brivaracetam f’pazjenti b’ impediment tal-fwied pre- eżistenti. Aġġustamenti fid-doża huma rrikmandati għal pazjenti b’impediment tal-fwied (ara sezzjoni 4.2).

Kontenut ta’ sodium

Is-soluzzjoni għall-injezzjoni/infużjoni fiha 0.83 mmol (jew 19.14 mg) sodium kull vjala. Din trid tiġi kkunsidrata f’dawk il-pazjenti fuq dieta nieqsa mis-sodium.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji formali ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

Trattament flimkien ma’ levetiracetam

F’studji kliniċi, għalkemm in-numri kienu limitati, ma kienx hemm ebda benefiċċju osservat ta’ brivaracetam versus plaċebo f’pazjenti li jieħdu levetiracetam flimkien. Ma kienux osservati aspetti oħra ta’ sigurta` jew tolerabbilta` li jistgħu jħassbuk. (ara sezzjoni 5.1)

Interazzjoni mal-alkoħol

F’studju farmakokinetiku u farmakodinamiku ta’ interazzjoni bejn doża singola ta 200 mg brivaracetam u infużżjoni kontinwa ta’ ethanol 0.6 g/L f’suġġetti adulti, ma kien hemm ebda interazzjoni farmakokinetika iżda brivaracetam bejn wieħed u ieħor irdoppjaw l-effett tal-alkoħol fuq funzjoni psikomotorili, attenzjoni u memorja. Mhux irrikkmandat it-teħid ta’ brivaracetam mal- alkoħol.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Effetti ta’ sustanzi oħra fuq il-farmakokinetika ta’ brivaracetam

Dejta in-vitri tissuġġerixxi li brivaracetam għandu potenzjal baxx għal interazzjoni. Il-mod prinċipali ta’ dispozizzjoni ta’ brivaracetam hija permess ta’ idroliżi indipendenti minn CYP . It-tieni mod ta’ dispozizzjoni tinvolvi idroxilazzjoni li hu medjat minn CYP2C19 (ara sezzjoni 5.2).

Konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ brivaracetam jistgħu jiżdiedu meta jingħataw flimkien ma’ inhibituri b’saħħithom ta’ CYP2C19 (eż. fluconazole, fluvoxamine), imma r-riskju ta’ interazzjoni klinikament rilevanti medjata minn CYP2C19-mediated hija kkonsidrata baxxa.

Rifampicin

F’pazjenti f’saħħithom, meta jingħata flimkien ma’ rifampicin li tindotta l-enżimi bil-qawwa (600 mg/ġurnata għal 5 tijiem), inaqqas l-erja taħt il-kurva tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’

brivaracetam (AUC) b’ 45%. Dawk li jiktbu l-mediċina għandhom jikkonsidraw li jaġġustaw id-doża f’pazjenti li jibdew jew jispiċċaw it-trattament b’rifampicin.

AED’s li jindottaw l-enżimi bil-qawwi

Konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ brivaracetam kienu mnaqqsa meta ngħata flimkien ma’ AEDs li jindottaw l-enżimi bil-qawwa (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin) imma m’hemmx bżonn aġġustament fid-doża ara tabella1).

Mediċini li jindottaw l-enżimi oħrajn

Mediċini oħra li jindottaw bis-saħħa l-enżimi (bħal St John´s wort (Hypericum perforatum)) jistgħu wkoll inaqqsu l-espozizzjoni sistemika ta’ brivaracetam. Għalhekk, trid tittieħed attenzjoni meta tibda jew tispiċċa trattament b’ St John’s Wort.

Effetti ta’ brivaracetam fuq mediċini oħra

Brivaracetam meta jingħata kemm f’dożi ta 50 jew 150 mg/ġurnata ma kellux effett fuq l-AUC ta’ midazolam (immetabolizzat minn CYP3A4). Ir-riskju ta’ interazzjonijiet ta’ CYP3A4 rilevanti huwa kkonsidrat bħala baxx.

Studji in vitro wrew li brivaracetam jesebixxi ftit jew ftit li xejn inhibizzjoni ta’ CYP450 isoforms

ħlief għal CYP2C19. Brivaractam jista’ jżid konċentrazzjonijiet tal-plażma ta prodotti mediċinali mmetabolizzati b’ CPY2C19( eż. lanzoprazole, omeprazole, diazepam). Meta ġie ttestjat in vitro, brivaracetam ma indottax CYP1A1/2 imma ndotta CYP3A4 u CYP2B6. L’ebda induzzjoni ta’ CYP3A4 ma nstagħbet in vivo (ara midazolam hawn fuq). L-induzzjoni ta’ CYP2B6 ma kienitx investigata in vivo u brivaracetam jista` jnaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-prodotti mediċinali immetabolizzati b’ CYP2B6 (eż. efavirenz). Studji ta’ interazzjonijiet in vitro li jiddeterminaw l-effetti inhibitorji potenzjali fuq transporters ikkonkludew li m’hemmx effetti klinikament rilevanti, ħlief għal OAT3. In vitro, Brivaracetam jinhibixxi OAT3 b’nofs il- konċentrazzjoni inhibitorja massima 42- il-darba ogħla minn Cmax fl-ogħla doża klinika. Brivaracetam 200mg/ġurnata jista` jżid il-konċentrazzjonijiet tal-plażma tal-prodotti mediċinali ttrasportati permezz ta’ OAT3.

Mediċini kontra l-epilessija

Interazzjonijiet potenzjali bejn brivaracetam (50 mg/ġurnata sa 200 mg/ġurnata) u AEDs oħra kienu investigati f’analiżi miġbura ta konċentrazzjonijiet tal-mediċina fil-plażma mill-istudji kollha ta’fażi 2- 3 u f’analiżi ta’ farmakokinetika fil-popolazzjoni f’ studji f’fażi 2-3 ikkontrollati mill-plaċebo, u f’studji ddedikati ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra (għal dawn l-AEDs li ġejjin: carbamazepine, lamotrigine, phenytoin u topiramate).

l-effett tal-interazzjoni fuq il-konċentrazzjoni fil-plażma huwa elenkati f’ tabella 1 (iż-żieda hija indikata bħala “↑” u t-tnaqqis “↓”, erja taħt konċentrazzjoni tal-plażma versus lil-ħin bħala “AUC”, l- il-konċentrazzjoni massima osservata bħala Cmax).

Tabella 1: Interazzjonijiet farmakokinetika bejn brivaracetam u AEDs

AED meta jingħata

Influwenza ta’ AED fuq

Influwenza ta’ brivaracetam fuq

flimkien

konċentrazzjonijiet ta’

konċentrazzjonijiet ta’ AED’s

 

brivaracetam fil-plasma

fil-plasma

Carbamazepine

AUC 29 % ↓

Carbamazepine - Xejn

 

Cmax 13 % ↓

Carbamazepine-epoxide

 

M’hemmx bżonn aġġustament fid-

(ara isfel) M’hemmx bżonn

 

doża

aġġustament fid-doża.

Clobazam

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Clonazepam

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Lacosamide

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Lamotrigine

Xejn

Xejn

Levetiracetam

Xejn

Xejn

Oxcarbazepine

Xejn

Xejn (monohydroxy derivative,

 

 

MHD)

Phenobarbital

AUC 19 % ↓

Xejn

 

M’hemmx bżonn aġġustament fid-

 

 

doża

 

AED meta jingħata

Influwenza ta’ AED fuq

Influwenza ta’ brivaracetam fuq

flimkien

konċentrazzjonijiet ta’

konċentrazzjonijiet ta’ AED’s

 

brivaracetam fil-plasma

fil-plasma

Phenytoin

AUC 21 % ↓

Xejn

 

M’hemmx bżonn aġġustament fid-

a AUC 20% ↑

 

doża

a Cmax 20% ↑

Pregabalin

Dejta mhux disponibbli

Xejn

Topiramate

Xejn

Xejn

Valproic acid

Xejn

Xejn

Zonisamide

Dejta mhux disponibbli

Xejn

a ibbażat fuq studju li jinvolvi t-teħid ta’ doża supraterapewtika ta’ 400 mg/ġurnata brivaracetam

Carbamazepine

Brivaracetam huwa inhibitur moderat riversibli ta’ epoxide hydrolase li jirriżulta f’żieda fil- konċentrazzjoni ta’ carbamazepine epoxide, metabolit attiv ta’ carbamazepine. F’studji kkontrollati, il- konċentrazzjoni fil-plażma ta’ carbamazepine epoxide żdiedet b’medja ta’ 37%, 62% u 98% bi ftit

tibdil b’dożi ta’ brivaracetam ta’ 50 mg/ġurnata, 100 mg/ġurnata u 200 mg/ġurnata rispettivament. Ma kienux osservati riskji għas-sigurta`. Ma kienx hemm effett addittiv ta’ brivaracetam u valproate fuq l- AUC ta’ carbamazepie epoxide.

Kontraċettivi orali

It-teħid flimkien ta’ brivaracetam (100 mg/ġurnata) b’ kontraċettiv orali li fih ethinylestradiol (0.03 mg) u levonorgestrel (0.15 mg) ma influwenzax il-farmakokinetika ta ebda sustanza. Meta

brivaracetam ingħata flimkien f’doża ta’ 400 mg/ġurnata (id-doppju tad-doża massima rrikkmandata ta’ kuljum) ma’ kontraċettiv orali li fih ethinylestradiol (0.03 mg) u levonorgestrel (0.15 mg), tnaqqis fl-AUCs ta’ estrogen u progestin ta’ 27% u 23%, rispettivament, kienet osservata mingħajr impatt fuq is-soppressjoni ta’ ovulazzjoni. Ġeneralment ma kienx hemm tibdil fil-profili ta’ konċentrazzjoni-ħin ta’ endogenous markers estradiol, progesterone, luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH), u sex hormone binding globulin (SHBG).

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu jkollhom it-tfal

It-tobba għandhom jiddiskutu l-ippjanar tal-familja u l-kontraċezzjoni ma’ nisa li jistgħu jkollhom it- tfal li jieħdu brivaracetam (ara Tqala).

Jekk mara tiddeċiedi li toħroġ tqila, l-użu ta’ brivaracetam għandu jerġa jiġi meqjus bir-reqqa.

Tqala

Riskju relatat ma’ aċċessjonijiet u mediċini ta’ kontra l-epilessija in ġenerali

Għal kull mediċina ta’ kontra l-epilessija, kien muri li fit-tfal ta’ nisa ttrattati għal-epilessija, il- prevalenza ta’ malformazzjonijet hija tnejn jew tlett darbiet akbar mir-rata ta’ bejn wieħed u ieħor 3% fil-popolazzjoni in ġenerali. Fil-popolazzjoni fuq il-kura, kienet innotata żieda ta’ malformazzjonijet b’politerapija, iżda ma ġietx iċċarata kemm hu responsabbli it-trattament u/jew il-kundizzjoni innifisha.

It-twaqqf tatt-terapija ta’ kontra l-epilessija tista` tirriżulta fl-aggravazzjoni tal-marda li tista’ tkun ta’ detriment kemm għall-omm kif ukoll għall-fetu.

Riskju relatat ma’ brivaracetam

Hemm ammont limitat ta’ dejta mill-użu ta’ brivaracetam f’ nisa tqal. M’hemm ebda dejta fuq it- trasferiment minn ġol-plaċenta fil-bniedem imma ġie muri li brivaracetam jgħaddi faċilment mill- plaċenta fil-firien (see section 5.3). Ir-riskju potenzjali għal bniedem mhux magħruf. Studji fuq l- annimali ma sabu ebda potenzjal teratoġeniku għal brivaracetam (ara sezzjoni 5.3)

F’ studji kliniċi, brivaracetam kien użat bħala terapija aġġuntiva u meta użat ma’ carbamazepine, indotta żieda relatata mad-doża fil-konċentrazzjoni tal-metabolit attiv, carbamazepine-epoxide (ara sezzjoni 4.5). M’hemmx dejta sufficjenti sabiex tiddetermina is-sinifikanza klinika ta’ dan l-effett fuq it-tqala.

Bħala miżura ta’ prekawzjoni, brivaracetam m’ghandux jintuża waqt it-tqala jekk mhux klinikament neċessarju (jekk il-benefiċċju għall-omm ċarament taċċedi r-riskju potenzjali għal fetu).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk brivaracetam jintreħiex fil-ħalib tal-omm. Studji fil-firien urew li brivaracetam jintreħa fil-ħalib tal-omm (ara sezzjoni 5.3). Trid tittieħed deċiżjoni jekk jitkompliex it-treddigħ jew jittwaqqafx brivaracetam, meta tikkonsidra l-benefiċċju tal-mediċina għall-omm. Fil-każ tat-teħid flimkien ta’ brivaracetam u carbamazepine, l-ammont ta’ carbamazepine-epoxide li jiġi mirħi ġol-

ħalib tal-omm jistax jiżdied. M’hemm biżżejjed dejta sabiex tiddetermina s-sinifikanza klinika.

Fertilità

M’hemmx dejta disponibbli fuq l-effett ta’ brivaracetam fuq il-fertlita`. Fil-firien ma kien hemm ebda effett fuq il-fertilita` b’ trattament ta’brivaracetam (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Brivaracetam għandu effett żgħir jew effett moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Minħabba li possibilment ikun hemm differenzi fis-sensittivita` individwali, xi pazjenti jistgħu jesperjenzaw nagħas, sturdament, u sintomi oħra relatati mas-sistema nervuża ċentrali (CNS), il- pazjenti għandhom jiġu avżati biex ma jsuqux karozza jew jħaddmu magni oħra potenzjalment perikolużi sakemm jkunu familjari mal-effetti ta’ brivaracetam fuq l-abbilta` tagħhom li jagħmlu dawn l-attivitajjiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

F’kull prova kontrollata u mhux kontrollata f’pazjenti bl’epilessija, 2388 persuna ħadu brivaracetam, li minnhom 1740 kienu kkurati għal ≥6 xhur,1363 għal ≥12 xhur, 923 għal ≥24 xhur u 569 għal 60 xhur (5 snin).

L-iżjed avvenimenti avversi frekwentament rraportati (>10%) b’ trattament b’ brivaracetam kienu: nagħas (14.3%) u sturdament (11.0%). Dawn kienu t’intensita` baxxa jew moderata. Nagħas u għajja (8.2%) kienu rrapurtati b’inċidenza ogħla b’doża akbar. It-tip tal-avvenimenti avversi rrapurtati waqt l- ewwel 7 ijiem tat-trattament kienu simili għal dawk irrapurtati għal perjodu tat-trattament kollu.

Ir-rata ta’ diskontinwazzjoni minħabba avvenimenti avversi kienet 3.5%, 3.4% u 4.0%% għal pazjenti randomizzati fuq brivaracetam rispettivament f’doża ta’ 50 mg/ġurnata, 100 mg/ġurnata u

200 mg/ġurnata u 1.7% għal pazjenti fuq plaċebo. Ir-reazzjoni avversa li l-iżjed frekwentament iwassal għal diskontinwazzjoni ta’ terapija b’brivaracetam kienu sturdament (0.8%) u aċċessjonijiet

(0.8%).

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Fit-tabella hawn taħt, ir-reazzjonijiet avversi, li kienu identifikati fuq bażi ta’ eżami tad-database sħiħ tal-istudji kliniċi ta’ sigurta` b’brivaracetam, huma elenkati skont is-Sistema tal-Klassifikazzjoni tal- Organi u l-frekwenza.

Il-frekwenzi kienu definiti hekk: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 to <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 to <1/100). F’kull grupp ta’ frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa ġew ippreżentati f’ ordni ta’ serjeta` minn l-aktar serji għall-anqas serji.

Sistema tal-Klassi tal-

Frekwenza

Reazzjoni avversi minn provi kliniċi

Organi

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni

Influenza

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

Mard tal-Metaboliżmu u

Komuni

Nuqqas t’Aptit

tan-Nutrizzjoni

 

 

Mard tad-demm u tas-

Mhux komuni

Nutropenja

sistema linfatika

 

 

 

 

 

Mard tas-sistema immuni

Mhux komuni

Ipersensittivita` ta’ Tip I

 

 

 

Mard psikjatriku

Komuni

Depressjoni, anzieta`, insomnia, irritabilita`

 

 

 

 

Mhux komuni

Ħsibijiet ta’ suwiċidju, mard psikotiku,

 

 

aggressjoni, aġitazzjoni

 

 

 

Mard tas-sistema nervuża

Komuni ħafna

Sturdament, nagħas

 

 

 

 

Komuni

Aċċessjonijiet, vertigo

 

 

 

Mard respiratorju,

Komuni

Infezzjonijiet tat-tratt respiratorju ta’ fuq,

toraċiku u medjastinali

 

sogħla

 

 

 

Mard gastrointestinali

Komuni

Dardir, rimettar, stitikezza

 

 

 

Mard ġenerali u

Komuni

Għajja

kondizzjonijiet tas-sit ta’

 

 

amministrazzjoni

 

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta reazzjonijiet avversi magħżula

Nutropinja ġiet irrapurtata f’ 0.5% (6/1099) tal-pazjenti fuq brivaracetam u 0% (0/459) tal-pazjenti fuq plaċebo. Erba’ minn dawn il-persuni kellhom tnaqqis fl-għadd tan-nutrofils fil-punt bażi, u esperjenzaw tnaqqis addizzjonali fl-għadd tan-nutrofils wara l-bidu tat-trattament b’brivaracetam.

Ebda wieħed mis-6 każi ta’ nutropinja ma kien sever, kellu bżonn trattament speċifiku jew wassal għat-twaqqif ta’ brivaracetam u ħadd ma kellu infezzjionijiet assoċjati.

Ħsibijiet ta’ suwiċidju kienet irrapurtata f’ 0.3% (3/1099) tal-pazjenti fuq brivaracetam u 0.7% (3/459) tal- pazjenti fuq plaċebo. F’studji kliniċi fuq medda qasira fuq brivaracetam f’pazjenti b’ epilessija, ma kien hemm ebda każ ta’ suwiċidju jew attentat ta’ suwiċidju . Madanakollu, dawn it-tnejn ġew irrapurtatai f’studji ta’ estenzjoni open-label (ara sezzjoni 4.4).

Reazzjonijiet li jissuġġerixxu ipersensittivita` (Tip I) imedjata kienu rrappurtati f’grupp żgħir ta’ pazjenti fuq brivaracetam (9/3022) waqt żvillup kliniku.

Reazzjonijiet avversi b’ teħid minn ġol-vina ġeneralment dehru simili ta’ dawk osservati b’ teħid minn ġol-ħalq. It-teħid minn ġol-vina kien assoċjat ma’ uġigħ fis-sit tal-infużjoni f’ 2.8% tal-pazjenti.

Studji ta’ estenzjoni open-label

F’pazjenti li kienu ġew segwiti sa 8 snin f’studji ta’ estenzjoni open-label, il-profil ta’ sigurta` kienet simili ta’ dik osservata f’studji kkontrollati minn plaċebo fuq medda qasira.

Popolazzjoni pedjatrika

Hemm dejta ta’sigurta` limitata minn studji open-label f’tfal t’eta` minn xahar sa <16- il sena. Total ta’ 152 tfal (xahar sa < 16-il sena) kienu ttrattati b’ bivaracetam f’studju farmakokinetiku u fl-istudju follow-up relatat. Mid-dejta limitata disponibbli, l-iżjed TEAEs rrapportati frekwentament li kienu kkunsidrati relatati mal-mediċini mill-investigatur kienu nagħas (10 %), tnaqqis fl-aptit (8 %), għajja (5 %) u tnaqqis fil-piż (5%). Il-profil ta’ sigurta` jidher li kien konsistenti ma’ dak magħruf fl-adulti. M’hemmx dejta disponibbli dwar l-iżvillup newroloġiku. Bħalissa, m’hemmx dejta klinika f’ trabi ta’ twelid.

Persuni anzjani:

Mill -130 persuni anzjani li ħadu sehem fil-programm ta’żvillup f’fażi 2/3 ta’ brivaracetam (44 bl- epilessija), 100 kellhom 65-74 sena u 30 kellhom 75-84 sena. Il-profil ta’ sigurta` f’pazjenti anzjani jidher simili ta’ dak osservat f’pazjenti adulti iżgħar.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Sintomi

Hemm esperjenza klinika limitata b’doża eċċessiva ta’ brivaracetam fil-bniedem. Kienu rrappurtati nagħas u sturdament f’persuna f’saħħitha li ħadet doża singola ta’ 1,400 mg ta’ brivaracetam.

Immaniġġjar ta’ doża eċċessiva

M’hemmx antidotu speċifiku għal doża eċċessiva b’ brivaracetam. Trattament ta’ doża eċċessiva għandha tinkludi miżuri ta’ sapport ġenerali. Peress li inqas minn 10% ta’ brivaracetam huwa mneħħi fl-awrina, emodijaliżi mhux mistennija li żżid b’mod sinifikanti l-elminazzjoni ta’ brivaracetam (ara sezzjon 5.2).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: mediċini ta’ kontra l-epilessija, mediċini oħra ta’ kontra l-epilessija, Kodiċi ATC: N03AX23

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Brivaracetam juri affinita` għolja u selettiva għal synaptic vesicle protein 2A (SV2A), transmembrane glycoprotein li jinstgħab fill-livell ta’ presynaptic f’neurons u f’ celloli endrokriniċi. Għalkemm ir- rwol eżatt ta dan il-protejina għadu mhux iċċarat ġie muri li jġieghel exocytosis ta’ newrotransmitturi. Il-mekkaniżmu primarju tal-attivita` ta’ kontra l-aċċessjonijiet ta’ brivaracetam hija l-irbit ma’ SV2A.

Effikaċja klinika u sigurtà

L’effikaċja ta’ brivaracetam fit-terapija aġġuntiva ta’ aċċessjonijiet partial-onset (POS) kienet stabbilita f’tlett studji multi-ċentrali, b’doża fissa, ikkontrollati mill-plaċebo, double-blind u randomised f’pazjenti ta’ 16-il sena u fuqhom. Id-doża ta’ kuljum ta’ brivaracetam kienet f’ medda ta’ 5 sa 200 mg/ġurnata fl-istudji kollha. L-istudji kollha kellhom perjodu ta’ linja bażi ta’ 8 ġimgħat segwit minn perjodu ta’ trattament ta’ 12 –il- ġimgħa b’ebda titrazzjoni ‘l fuq. 1,558 pazjent irċevew mediċina ta’ studju li minnhom 1,099 ircievew brivaracetam. Il-pazjenti kellhom bżonn ikollhom POS mhux ikkontrollat għalkemm fuq trattament b’ 1 jew 2 mediċini oħra flimkien bħala kriterja għad-dħul fl-istudju. Il-pazjenti riedu jkollhom mill-inqas 8 POS waqt il-perjodu tal-linja bażi. Il-punti primarji tal-aħħar fl-studji f’fażi 3 kienu il-perċentaġġ tat-tnaqqis fil-frekwenza POS fuq il-placebo u 50 % rata ta’ rispons ibbażata fuq tnaqqis ta’ 50 % fil-frekwenza ta’ POS mill-linja bażi.

L-iżjed AED li komunament ittieħed waqt l-istudju kien carbamazepine (40.6 %), lamotrigine (25.2 %), valproate (20.5 %), oxcarbazepine (16.0 %), topiramate (13.5 %), phenytoin (10.2 %) u levetiracetam (9.8 %). Il-frekwenza tal-aċċessjonijiet medja fil-linja bażi fit-3 studji kien 9 aċċessjonijiet kull 28 ġurnata. Il-pazjenti kienu ilhom medja ta’ madwar 23 sena bl’ epilessija.

Ir-riżultati tal-effikaċja huma mniżżla fil-qasir f’Tabella 2. Fuq kollox, brivaracetam kien effettiv bejn 50 mg/ġurnata u 200 mg/ġurnata f’terapija aġġuntiva f’aċċessjonijiet partial onset f’pazjenti ta’ 16-il sena ‘fuq.

Tabella 2: Riżultati Importanti tal-effikaċja miġbura għall-Frekwenza tal-Aċċessjonijiet Partial Onset kull 28 Ġurnata

Studju

Plaċebo

 

Brivaracetam

 

 

 

*Statistikament sinifikanti (valur-p)

 

 

50 mg/ġurn

100 mg/ġur

 

200 mg/ġurn

 

 

ata

nata

 

ata

Study N01253(1)

 

 

 

 

 

 

n= 96

n= 101

 

 

 

50 % Rata ta’ rispons

16.7

32.7*

~

 

~

 

 

(p=0.008)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċentaġġ ta’ tnaqqis fuq il-plaċebo (%)

NA

22.0*

~

 

~

 

 

(p=0.0040)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Study N01252(1)

 

 

 

 

 

 

n = 100

n = 99

n = 100

 

 

50 % Rata ta’ rispons

20.0

27.3

36.0(2)

 

~

 

 

(p=0.372)

(p=0.023)

 

 

 

 

 

 

 

 

Perċentaġġ ta’ tnaqqis fuq il-plaċebo (%)

NA

9.2

20.5(2)

 

~

 

 

(p=0.0274)

(p=0.0097)

 

 

 

 

 

 

 

 

Study N01358

 

 

 

 

 

 

n = 259

 

n = 252

n = 249

50% Responder rate

21.6

~

38.9

 

37.8

 

 

 

(p<0.001)

(p<0.001)

 

 

 

 

 

 

Perċentaġġ ta’ tnaqqis fuq il-plaċebo (%)

NA

~

22.8*

 

23.2*

 

 

 

(p<0.001)

(p<0.001)

n = pazjenti randomizzati li rċievew mill-inqas doża waħda ta’ mediċina tal-istudju ~ Doża mhux studjata

* Statistikament sinifikanti

(1)Bejn wieħed u ieħor 20 % tal-pazjenti kienu fuq fl-istess ħin fuq levetiracetam

(2)ir-riżultat primarju għal N01252 ma laħqitx sinifikanza klinika ibbażata fuq poċedura ta’ testijiet sekwenzjali, id-doża ta’ 100 mg/ġurnata kienet sinifikanti nominalment.

F’studji kliniċi, tnaqqis fil-frekwenza tal-aċċessjonijiet fuq il-plaċebo kienet akbar b’ doża ta’

100 mg/ġurnata milli b’ 50 mg/ġurnata. Minn barra żiediet fl-inċidenza ta’ nagħas u għajja dipendenti fuq id-doża, brivaracetam 50 mg/ġurnata u 100 mg/ġurnata kellhom profil ta’ sigurta` simili inkluż reazzjonijiet avversi relatati mas-CNS b’użu fit-tul.

Figura 1 turi l-perċentaġġ ta’ pazjenti (eskluż il-pazjenti fuq levetiracetam ukoll) bil-kategorija ta’ tnaqqis mill-linja bażi f’frekwenza POS kull 28 ġurnata fit-3 studji kollha. Pazjenti b’żieda ta' iżjed minn 25% fil-POL huma murija fuq ix-xellug bħala ‘agħar’. Pazjenti b’emeljorament fil-perċentaġġ ta’ tnaqqis fil-frekwenza tal-linja bażi POS huma murija fl-4 kategoriji l-aktar fuq il-lemin. Il- perċentaġġi ta’ pazjenti b’ mill-inqas tnaqqis ta’ 50 % fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kienu 20.3 %, 34.2 %, 39.5 %, u 37.8 % għall-plaċebo, 50 mg/ġurnata, 100 mg/ ġurnata, u 200 mg/ ġurnata, rispettivament.

Figura 1: Il-proporzjon ta’ pazjenti bil-kategorija ta’ rispons fl-aċċessjonijiet għal brivaracetam u plaċebo fuq 12-il ġimgħa mifrux fuq t-tlett-provi pivotali double-blind kollha

F’analiżi miġbur tat-tlett provi importanti, ma kienx hemm differenzi fl-effikaċja (kif mkejjel bħala rata ta’ rispons ta’ 50%) osservata fil-medda ta’ dożi minn 50 mg/ġurnata sa 200 mg/ ġurnata meta brivaracetam huwa abbinat kemm ma’ AEDs li jindottaw u anke dawk li ma jindottawx. F’studji kliniċi 2.5 % (4/161), 5.1 % (17/332) u 4.0% (10/249) tal-pazjenti fuq brivaracetam 50 mg/ ġurnata, 100 mg/ ġurnata u 200 mg/ ġurnata rispettivament saru ħielsa minn aċċessjonijiet waqt il-perjodu tat- trattament ta’ 12-il ġimgħa meta mqabbel ma’ 0.5 % (2/418) fuq plaċebo.

Emeljorament fil-medja tal-perċentaġġ ta’ tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kull 28 ġurnata kienet osservata f’pazjenti b’ aċċessjoni tat-tip IC (aċċessjonijiet tonic-clonic ġeneralizzati sekondarji) fil-linja bażi ttrattati b’ brivaracetam (66.6 % (n=62), 61.2 % (n=100) u 82.1 % (n=75) tal-pazjenti fuq brivaracetam 50 mg/ġurnata, 100 mg/ ġurnata u 200 mg/ ġurnata rispettivament meta mqabbel mal- plaċebo 33.3 % (n=115)).

L-effikaċja ta’ brivaracetam f’monoterapija ma ġietx stabbilita. Brivaracetam mhux irrikommandat għall-użu f’monoterapija.

Trattament b’ levetiracetam

F’żewġt studji randomizzati u kkontrollati mill-plaċebo f’fażi 3, levetiracetam ingħata bħala AED flimkien ma ieħor jew oħrajn f’ madwar 20 % tal-pazjenti. Għalkemm in-numru ta’ pazjenti kien limitat, ma kien hemm ebda benefiċċju osservat ta’ brivaracetam versus plaċebo f’ pazjenti li jieħduh flimkien ma’ levetiracetam li jistaċ jkun jirrifletti kompetizzjoni fisit tal-irbit-fis-SV2A . Ma ġewx osservati ebda punti ta’ tħassib dwar sigurta` jew tollerabbilta`.

Fit-tielet studju li fih levetiracetam ma kienx permess bħala l-AED li jingħata flimkien, analiżi speċifikata minn qabel uriet effikaċja klinikament relevanti fuq il-plaċebo f’pazjenti b’esponiment qabel għal levetiracetam. L-effikaċja aktar baxxa osservata f’dawn il-pazjenti meta mqabbla ma’ pazjenti levetiracetam-naive kienet aktarx minħabba n-numru ogħla ta’ AEDs użati qabel u frekwenza ta’ aċċessjonijiet fil-linja bażi ogħla.

Anzjani (65 sena ‘l fuq)

Fi tlett studji importanti kkontrollati mill-plaċebo, double-blind ġew inklużi 38 pazjent anzjan ta’ bejn il- 65 u t-80 sena. Għalkemm id-dejta hija limitata, l-effikaċja tista’ titqabbel ma’ dik f’persuni iżgħar.

Studji ta’ estenzjoni open label

81.7 % tal-pazjenti li lestew studji randomizzati mill-istudji kollha, kienu mdaħħla f’studji ta’ estenzjoni fit-tul open-label. Mid-dħul ġol-istudji randomizzati, 5.3 % tal-pazjenti esposti għal brivaracetam għal 6 xhur (n=1,500) kienu ħielsa mill-aċċessjonijiet meta mqabbla ma’ 4.6 % u 3.7 % tal-pazjenti esposti għal 12-il xahar (n=1,188) u 24 xahar (n=847), rispettivament. Madanakollu, peress li proporzjon għoli ta’ persuni (26%) waqfu mill-istudji open-label minħabba nuqqas ta’ effikaċja, seta’ kien hemm diżgwid fis- selezzjoni , peress li l-persuni li baqgħu fl-istudju rrispondew aħjar minn dawk li waqfu qabel il-waqt.

Popolazzjoni pedjatrika

l-effikaċja u t-tollerabbilta` ta’ brivaracetam f’ pazjenti pedjatriċi ma ġiex stabbilit (ara sezzjoni 4.2). Brivaracetam kien evalwat f’dawn il-pazjenti f’studji tal-farmakokinetika open label mhux twil u f’studju ta’ estenzjoni open label li għadu għaddej, f’152 pazjent ta’ bejn xahar u 16-il sena (ara sezzjoni 5.2).

L’ Aġenzija Ewropea tal-Mediċini iddiferit l-obbligazzjoni li tissottomessi r-riżultati tal-istudji b’ brivaracetam f’ subset wieħed jew iżjed tal-popolazzjoni pedjatrika b’epilessija b’aċċessjonijiet partial onset.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Brivaracetam pilloli miksija b’rita,soluzzjoni orali u soluzzjoni għal injezzjoni ġol-vina juru l-istess AUC, iżda l-konċentrazzjoni massima fil-plażma hija ħarira ogħla wara t-teħid ġol-vina. Brivaracetam juri farmakokinetika linejari u indipendenti mil-ħin b’varjabilita` baxxa kemm fl-istess pazjent kif ukoll bejn il-pazjenti, u juri assorbiment komplet, rabta mal-proteijini baxxa ħafna, eliminazzjoni mill- kliewi wara bijo-trasformazzjoni estensiva, u metaboliti farmakoloġikament inattivi.

Assorbiment

Brivaracetam huwa assorbit malajr u kompletament wara t-teħid mill-ħalq u l-bijodisponibbilta` hija approssimament 100 %. It-tmax medju għal pilloli li jittieħdu mingħajr l-ikel hija siegħa (medda ta’ tmax hija 0.25 sa3 sigħat).

It-teħid flimkien ma’ ikla għolja fix-xaħam baxxa r-rata ta’ assorbiment (tmax medju 3 sigħat) u naqqas il-konċentrazzjoni massima fil-plażma (37 % iżjed baxxa) ta’ brivaracetam, iżda l-livell ta’ assorbiment baqa’ ma nbidilx.

Distribuzzjoni

Brivaracetam huwa marbut b’mod dgħajjef (≤20 %) mal-protejini fil-plażma. Il-volum ta’ distribuzzjoni hija 0.5 L/kg, valur viċin ħafna dak tat-total tal-ilma fil-ġisem.

Minħabba il-lipophylicity (Log P) brivaracetam għandu permjabillta` tal-membranja taċ-ċelloli għolja.

Bijotrasformazzjoni

Brivaracetam huwa primarjament metabolized bil-idroliżi tal-parti amide biex jifforma l- carboxylic acid li jikkorispondi (approximament 60 % tal-eliminazzjoni), u sekondarjament bil- idroxilazzjoni tal-

katina tal-ġenb propyl side chain (approssimament 30 % tal-eliminazzjoni). L-idroliżi tal-parti amide iwassal għal metablite ta’ carboxylic acid metabolite (34 % tad-doża fl-awrina) huwa mgħajjun minn amidase fil-fwied u barra mill-fwied. In vitro, l-idroxilazzjoni ta’ brivaracetam hija medjata primċiparjament b’ CYP2C19. Iż-żewġt metaboliti, huma mmetabolizzati aktar u jiffurmaw hydroxylated acid komuni fformat b’mod predominanti b’idroxylazzjoni ta’ katina tal-ġenb propyl fuq il-metabolit carboxylic acid (il-biċċa l-kbira minn CYP2C9). In vivo, f’suġġetti umani li għandhom mutazzjonijiet ineffettivi ta’ CYP2C19, il-produzzjoni tal-hydroxy metabolite huwa mnaqqas b’ 10 darbiet waqt li brivaracetam innifsu żdied b’ 22 % jew 42 % f’ individwi b’alleles wieħed jew it-tnejn mutati. It-tlett metaboliti mhumiex farmakoloġikament attivi.

Eliminazzjoni

Brivaracetam huwa eliminat prinċiparjament b’metaboliżmu u eskrezzjoni fl-awrina. Iżjed minn 95 % tad-doża, inkluż il-metabiliti, huma mneħħija fl-awrina fi żmien 72 siegħa wara t-teħid. Inqas minn

1 % tad-doża hija mneħħija fl-ippurgar u inqas minn 10 % ta’ brivaracetam huwa mneħħi mhux mibdul fl-awrina. Il-half-life (t1/2) terminali fil-plażma hija approssimament 9 siegħa. Il-eliminzzjoni totali fil-plażma fil-pazjenti kien stmat għal 3.6 L/siegħa.

Linearità

Il-farmakokinetika hija proporzjonali għad-doża minn 10 sa mill-inqas 600 mg.

Interazzjonijiet ma’ mediċini oħra

Brivaracetam huwa mneħħi b’modi differenti inkluż eskrezzjoni mill-kliewi, idroliżi mhux medjat minn CYP u oxidazzjonijiet medjati minn CYP. In vitro, brivaracetam mhux substrate ta’ P- glycoprotein (P-gp) uman, protejini reżistenti għal mediċini multipli (MRP) 1 u 2, u x’aktarx mhux organic anion transporter polypeptide 1B1 (OATP1B1) u OATP1B3.

Assays in vitro wrew li d-dispożizzjoni ta’ brivaracetam m’għandux ikun sinifikament affetwat b’ xi

CYP (eż. CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 u 3A4) inibitori.

In vitro, brivaracetam ma kienx inhibitur ta’ CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4, jew it- transportaturi P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 u OCT1 f’konċentrazzjonijiet klinikament relevanti. In vitro, brivaracetam ma attivax CYP1A2..

Farmakokinetika f’gruppi ta’ pazjenti speċjali

Anzjani (65 sena u ‘l fuq)

F’studju f’ persuni anzjani (65 sa 79 sena t’ eta`; b’creatinine clearence ta’ 53 sa 98 ml/min/1.73 m²) li rċievew brivaracetam 400 mg/ġurnata b’teħid bid, il-half-life tal-plażma ta’ brivaracetam kienet

7.9 siegħa u 9.3 siegħa fil-gruppi ta’ bejn is- 65 u 75 sena u >75 sena, rispettivament. Il-eliminazzjoni steady state fil-plażma ta’ brivaracetam kien simili (0.76 ml/min/kg) għal dik f’ irġiel żagħżagħ f’saħħithom (0.83 ml/min/kg) (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment renali

Studju f’persuni b’indeboliment sever renali (creatinine clearance <30 ml/min/1.73 m² u m’għandhomx bżonn dijaliżi) wrew li l-AUC tal-plażma ta’ brivaracetam kienet miżjuda moderatament (+21 %) relattivament għal controls f’saħħithom, iżda l-AUC metaboliti aċidużi, idroxi u hydroxyacid kienu miżjuda 3-, 4-, u 21-fold, rispettivament. Il-eliminazzjoni mill-kliewi ta’ dawn il- metaboliti mhux attivi kienu mnaqqsa 10 darbiet. F’studji mhux kliniċi il-metabolit hydroxyacid ma

żvelax xi problemi fis-sigurta`. Brivaracetam ma ġiex studjat f’pazjenti sottomessi għal emodijaliżi

(ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Studju tal-farmakokinetika f’persuni b’ cirrhosis tal-fwied (gradi Child-Pugh A, B, u C) wrew żidiet fl-esponiment simili għal brivaracetam irrispettivament għas-severita` tal-marda (50 %, 57 % u 59 %), relativi għal kontrolli mqabblin f’saħħithom (ara sezzjoni 4.2)

Popolazzjoni pedjatrika

F’studju tal-farmakokinetika f’ 99 persuna t’eta` minn xahar għal <16-il sena li rċievew brivaracetam soluzzjoni orali, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma dehru li kienu proporzjonali għad-doża fil-gruppi tal- etajiet kollha. Modellar tal-farmakokinetika jindikaw li d-doża ta’ 2.0 mg/kg darbtejn kuljum jipprovdu l-istess konċentrazzjoni medja fil-plażma bħall-adulti li rċievew 100 mg darbtejn kuljum.

Piz tal-ġisem

Tnaqqis ta’ 40 % fil-konċentrazzjonijiet steady-state kien stmat f’medda ta’ piz tal-ġisem minn 46 kg sa 115 kg. Madanakollu, din mhix ikkonsidrata bħala differenza klinikament rilevanti.

Ġenderu

M’hemmx differnzi klinikament rilevanti fil-farmakokinetika ta’ brivaracetam skond il-ġenderu.

Razza

F’ immodellar tal-farmakokinetika fil-popolazzjoni ta’ pazjenti epiletiċi, il-farmakokinetika ta’ brivaracetam ma kinetx affetwata sinifikament bir-razza (Kawkaza, Ażiatika). In-numru ta’ pazjenti b’ etniċita` oħra kien limitat.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

L’EC50 (il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ brivaracetam li tikkorrespondi għal 50 % tal-effett massimu) kien stmat li hu 0.57 mg/L. Din il-konċentrazzjoni fil-plażma hija ħarira ogħla mill- esponiment medju wra dożi ta’ brivaracetam ta’ 50 mg/ġurnata. Kien hemm aktar tnaqqis fil- frekwenza tal-aċċessjonijiet meta d-doża tiżdied għal 100 mg/ġurnata u tilħaq pjanura b’ 200 mg/ġurnata.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

F’studji farmakoloġiċi ta’ sigurta`, l-effetti predominanti kienu relatati mas-CNS ( l-biċċa l-kbira depressjoni tas-CNS transitorja u attivita` lokomotorili spontanja mnaqqsa)li dehret f’ multipli ( akbar minn 50 darba) tad-doża attiva farmakoloġoka ta’ brivaracetam, 2 mg/kg. Ma kienux affetwati l- tagħlim u l-funzjoni tal-memorja.

Sejbiet li ma ġewx osservati f’studji kliniċi, imma dehru f’ l-istudji fil-klieb ta’ tossikoloġija b’doża ripetuta b’esponimenti simili għal AUC fil-plażma klinika, kienu effetti epatotossiċi (prinċipalment porphyria). Madanakollu, dejta tossikoloġika akkumulata dwar brivaracetam u dwar compound relatata strutturalment, indikaw li t-tibdil fl-istruttura tal-fwied tal-klieb żvilluppaw minn mekkaniżmi mhux relevanti fil-bniedem. Ebda tibil fil-fwied ma ġie osservat fil-firien jew xadini wara t-teħid kroniku ta’ brivaracetam f’ 5- u 42-il darba l-esponiment kliniku AUC. Fix-xadini, sinjali fis-CNS (il- waqqaf, telf ta’ bilanċ, movimenti mhux co-ordinati) ġraw b’64-il darba s-Cmax kliniku, b’dawn l- effetti jidhru inqas biż-żmien.

Studji ġenotossiċi ma’ sabux attivita` mutaġenika jew klastoġenika. Studji dwar ir-riskju ta’ kanċer ma wrewx potenzjal ta’ kanċer fil-firien, minn banda l-oħra ż-żieda fl-inċidenza ta’ tumuri epatoċellulari fil-ġrieden maskili huma kkunsidrati bħala riżultat taa’ mod t’azzjoni, mhux ġenotossiku, marbut ma’ induzzjoni tal-enżim tal-fwied simili għal dik ta’ phenobarbitone, li hija fenomenu magħruf speċifiku għal animali gerriema.

Brivaracetam ma kellux effett fuq il-fertilita` maskili jew feminili u ma wera ebda potenzjal teratoġeniku kemm fil-far kif ukoll fil-fenek. Fil-fniek, kien osservat tossiċita` għal embriju f’doża tossika għall-omm b’livell t’esponiment 8- darbiet l-esponiment AUC kliniku fid-doża massima rrikkmandata. Fil-firien, brivaracetam ken muri li jgħaddi faċilment mill-plaċenta u jiġi mirħi fil-ħalib ta’ firien li jreddgħu b’konċentrazzjonijiet simili għal livelli tal-plażma fl-omm.

Brivaracetam ma weriex potenzjal għal dipendenza fil-firien.

Studji fuq animali ġovanili

F’firien ġovanili, livell t’esponimentta’ brivaracetam assoċjat 6- sa 15-il darba l-esponiment AUC kliniku fid-doża massima rikkmandata indottaw effetti avversi fl-izvillup (i.e. mortalita`, sinjali kliniċi, tnaqqis fil-piz tal-ġisem u piz tal-moħħ baxx). Ma kienx hemm effett avversi fuq il-funzjoni tas-CNS, l-eżami newropatoloġiku u dak ħistopatoloġiku tal-moħħ. Fi klieb ġovanili, it-tibdiliet li ndotta brivaracetam b’livelli t’esponiment 6- darbiet aktar mill-esponiment AUC kliniku kien simili ta’ dak osservat f’annimali adulti. Ma kienx hemm ebda effetti avversi f’ebda punti ta’ tmiem standard ta’

żvillup jew ta’ maturazzjoni.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium acetate (trihydrate)

Acetic acid, glacial

Sodium chloride (għal aġġustament tal-pH)

Ilma għall-injezzjoni

6.2 Inkompatibbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali ma jistax jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħra.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

Wara i-dilwazzjoni, is-soluzzjoni brivaracetam kienet misjuba li hija fiżikament kompatibbli u kimikament stabbli meta mħallta ma’ dilwenti u sustanzi oħra elenkati f’sezzjoni 6.6 għal mhux aktar minn 24 siegħa u maħżuna f’ PVC jew boroż ta’ polyolefin f’temperatura sa mhux aktar minn 25°C.

Minn punt mikrobijoloġiku, dan il-prodott għandu jintuza immedjatament wara d-dilwazzjoni. Jekk ma jkunx użat immedjatament, il-ħin li jaħmel maħżun qabel jittieħed u l-kondizzjonijiet qabel ma jittieħed huma r-responsabbilta` ta’ minn qed jużah.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

M’hemmx bżonn kondizzjonijiet ta’ ħażna speċjali għal dan il-prodott

Għall-kundizzjonijiet għal-ħażna wara d-dilwazzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Is-soluzzjoni għall-injezzjoni 10 mg/ml hija ppakkjata f’ vjali tal-ħġieġ ta’ kapaċita` nominali ta’ 6 ml (type I) b’tappijiet tal-gomma ta’ bromobutyl silikonizzati u ssiġillati b’ tapp li jitqatta tal- aluminju/polypropylene. Kull vjala għal użu ta’ darba fiha volum minimu li jinħareġ ta’ 5 ml ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni.

Kull pakkett fih 10 vjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Dan il-prodott mediċinali huwa għal użu ta’ darba, dik is-soluzzjoni li ma tintużax għandha tintrema. Prodott bil-frak jew diskolorazzjoni m’għandux jintuża.

Brivaracetam soluzzjoni għall-injezzjoni huwa fiżikament kompattibbli meta mħallat mad-dilwenti li ġejjin, u sustanzi oħra li komunament jingħataw flimkien lil pazjenti b’epilessija.

Dilwenti

-Sodium chloride 9 mg/ml (0.9 %) soluzzjoni għall-injezzjoni

-Glucose 50 mg/ml (5 %) soluzzjoni għall-injezzjoni

-Soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ Lactated Ringer.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgium

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni : 14 Jannar 2016

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu <u fuq is-sit elettroniku tal-{isem ta’ l-Istat

Membru/ Aġenzija (link)}>

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati