Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaBusilvex
Kodiċi ATCL01AB01
Sustanzabusulfan
ManifatturPierre Fabre Médicament

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Busilvex 6 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Millilitru wieħed ta’ ċonċentrat fih 6 mg ta' busulfan (60 m f'10 ml).

Wara lis-sustanza tkun dilwita: 1 ml tat-soluzzjoni fih 5 mg ta’ busulfan

Għall-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni (konċentrat sterili)

Soluzzjoni ċara u bla kulur.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Busilvex li jingħata qabel il-ċiklofosfamid (BuCy2) hu indikat bħala trattament kondizzjonarju qabel it-trapjant konvenzjonali taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi (HPCT) f’pazjenti adulti meta din it-taħlita hi meqjusa bħala l-aħjar għażla li hemm.

Busilvex segwit minn Fludarabine (FB) hu indikat bħala trattament kondizzjonarju qabel trapjant taċ- ċelluli amatopojetiċi proġenitriċi (HPCT) f’pazjenti adulti li huma kandidati għar-regimen kondizzjonarju b’intensità mnaqqsa.

Busilvex li jingħata qabel iċ-ċiklofosfamid (BuCy4) jew melfalan (BuMel) hu indikat bħala trattament kondizzjonarju qabel it-trapjant konvenzjonali taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi f’popolazzjoni pedjatrika.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

L-għoti tal-Busilvex għandu jkun taħt is-sorveljanza ta’ tabib li għandu esperjenza fit-trattament kondizzjonarju qabel it-trapjant taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi.

Busilvex għandu jittieħed qabel it-trapjant taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi (HPCT).

Pożoloġija

Busilvex flimkien ma’ ċiklofosfamid jew melphalan

Fl-adulti

Id-doża rrakkomandata u l-iskeda tal-għoti hi:

-0.8 mg/kg piż tal-ġisem (BW) ta’ busulfan bħala infużjoni ta’ sagħtejn kull 6 sigħat fuq medda ta’ 4 ġranet konsekuttivi għal total ta’ 16-il doża,

-segwit miċ-ċiklofosfamid b’60mg/kg/jum għal jumejn li jibdew mhux inqas minn 24 siegħa wara s-16-il doża ta’ Busilvex (ara sezzjoni 4.5).

Popolazzjoni pedjatrika (minn 0 sa 17-il sena)

Id-doża rrakkomandata ta’ Busilvex hi kif tidher hawn taħt:

Piż attwali tal-ġisem (kg)

Doża Busilvex (mg/kg)

< 9

1.0

9 sa < 16

1.2

 

16 sa 23

1.1

>23 sa 34

0.95

> 34

0.8

u wara ikun hemm:

-4 ċikli ta’ 50 mg/kg piż tal-ġisem (BW) ċiklofosfamid (BUCy4) jew

-għotja waħda ta' 140 mg/m² melfalan (BuMel) li jibdew mill-24 siegħa wara s-16-il doża ta’ Busilvex (ara sezzjoni 4.5).

Busilvex jingħata bħala infużjoni ta’ sagħtejn kull 6 sigħat fuq medda ta’ 4 ġranet konsekuttivi għal total ta’ 16-il doża qabel iċ-ċiklofosfamid jew il-melfalan u t-trapjant taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi (HPCT).

Pazjenti anzjani

Pazjenti li għandhom aktar minn 50 sena (n=23) ġew ikkurati b’suċċess b’Busilvex mingħajr aġġustament tad-doża. Madankollu hemm biss tagħrif limitat dwar l-użu mingħajr periklu ta’ Busilvex fil-każ ta’ pazjenti akbar minn 60 sena. Għandha tingħata l-istess doża (ara sezzjoni 5.2) għall-anzjani bħal dik li tingħata għall-adulti (<50 sena).

Busilvex flimkien ma’ fludarabine (FB)

Fl-adulti

Id-doża rakkomandata u l-iskeda tal-għoti hi:

-fludarabine mogħti bħala infużjoni ta’ siegħa, darba kuljum f’doża ta’ 30 mg/m² għal 5 ijiem konsekuttivi jew 40 mg/m² għal 4 ijiem konsekuttivi.

-Busilvex se jingħata f’doża ta’ 3.2 mg/kg bħala infużjoni ta’ tliet sigħat, darba kuljum immedjatament wara fludarabine għal 2 jew 3 ijiem konsekuttivi.

Popolazzjoni pedjatrika (minn 0 sa 17-il sena)

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ FB fil-popolazzjoni pedjatrika ma ġewx determinati s’issa.

Pazjenti anzjani

L-għoti tal-kors FB ma kienx speċifikament investigat f’pazjenti anzjani. Madankollu, aktar minn 500 pazjent li kellhom ≥ 55 sena ġew irrappurtati f’pubblikazzjonijiet ma’ korsijiet FB kondizzjonarji, taw riżultati tal-effikaċja simili għal pazjenti iżgħar. L-ebda aġġustament fid-doża ma kien ikkunsidrat li hu meħtieġ.

Pazjenti ħoxnin iżżejjed Fl-adulti

Fil-każ ta’ pazjenti ħoxnin iżżejjed, wieħed għandu jikkunsidra jekk id-doża għandhiex tkun ibbażata fuq piż ideali aġġustat tal-ġisem (AIBW).

Il-piż ideali tal-ġisem (IBW) huwa kkalkulat kif ġej:

IBW irġiel (kg) = 50 + 0.91x (tul f’ċentimetri-152);

IBW nisa (kg) = 45 + 0.91x (tul f’ċentimetri-152).

Piż aġġustat ideali tal-ġisem (AIBW) huwa kkalkulat kif ġej:

AIBW=IBW+0.25x (piż attwali tal-ġisem - IBW).

F’popolazzjoni pedjatrika

Il-prodott mediċinali mhuwiex rakkomandat fi tfal u adoloxxenti ħoxnin iżżejjed li għandhom indiċi tal-massa tal-ġisem Piż (kg)/(m²) > 30 kg/m² sakemm ma jkunx hemm aktar dejta disponibbli.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Ma sarux studji f’pazjenti li jbatu minn indeboliment tal-kliewi, minħabba li hemm eliminazzjoni moderata ta’ busulfan fl-awrina, l-aġġustament tad-doża mhuwiex irrakkomandat fil-każ ta’ dawn il- pazjenti.

Imma tkun ħaġa għaqlija li wieħed joqgħod attent (ara sezzjonijiet 4.8 u 5.2).

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Ma sarx studju dwar Busilvex u busulfan f’pazjenti li jbatu minn indeboliment tal-fwied.

Wieħed għandu joqgħod attent, b’mod partikolari f’dawk il-pazjenti li jbatu minn indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali

Busilvex għandu jkun dilwit qabel l-għoti. Għandha tintlaħaq konċentrazzjoni finali ta’ madwar 0.5 mg/ml busulfan. Busilvex għandu jingħata permezz ta’ infużjoni minn ġol-ġilda permezz ta’ kateter ġol-vina ċentrali.

Għal struzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

Busilvex m’għandux jingħata permezz ta’ injezzjoni minn ġol-vina, bolus jew injezzjoni periferali.

Il-pazjenti kollha għandhom ikunu premedikati permezz ta’ prodotti mediċinali antikonvulżivi biex jimpedixxu attakki ta’ puplesija liema attakki kienu rrapurtati meta tingħata doża għolja ta’ busulfan. Hu rrakkomandat li għandhom jingħataw antikonvulżivi 12-il s. qabel il-Busilvex sa 24 s. wara l-aħħar doża ta' Busilvex.

Fl-istudji li saru f’adulti u studji pedjatriċi, il-pazjenti ngħataw fenitojin jew benżodjażepini bħala kura għall-profilasi tal-puplesija (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

L-antjemetiċi għandhom jingħataw qabel l-ewwel doża ta’ Busilvex u jibqgħu jingħataw skont skeda fissa skont il-prattika lokali matul l-għoti tiegħu.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1. Tqala (ara sezzjoni 4.6)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Il-konsegwenza ta’ trattament bil-Busilvex bid-doża u l-iskeda rrakkomandata hi mijelosuppressjoni profonda li seħħet fil-pazjenti kollha. Granuloċitopenija, tromboċitopenija, anemja jew għandhom mnejn jiżviluppaw taħlita ta’ dawn kollha. L-għadd tad-demm ta’ spiss u sħaħ, inklużi għadd taċ- ċelluli tad-demm bojod differenzjali, u l-għadd tal-pjastrini għandhom ikunu mgħassa matul it- trattament u sakemm ikun hemm fejqan.

L-użu profilaktiku jew empiriku tal-anti-infettivi (batterjali, fungali, virali) għandhom jiġu meqjusa għall-fini tal-prevenzjoni u l-immaniġġjar tal-infezzjonijiet matul il-perijodu newtropeniku. Għandha tintuża terapija ta’ appoġġ għall-pjastrini u ċelluli eritroċiti flimkien ma’ l-użu tal-fatturi tal-iżvilupp bħal ngħidu aħna l-aġent stimulanti kolonja granuloċite (G-CSF), skont l-indikazzjoni medika.

Fl-adulti kien hemm għadd assolut newtrofil < 0.5x109/l fil-medjan ta’ 4 ġranet wara t-trapjant f’100% tal-pazjenti u kien hemm fejqan fil-gurnata medjana 10 u 13-il ġurnata wara t-trapjant awtologuż u alloġenejiku rispettivament (perijodu medjan newtropeniku ta' 6 u 9 ġranet rispettivament). Tromboċitopenia (<25x109/l jew li għandhom bżonn transfużjoni tal-pjastrini) seħħet fil-medjan ta’ bejn 5-6 ġurnata f’98% tal-pazjenti. Anemja (emoglobina<8.0 g/dl) seħħet f’69% tal-pazjenti.

Fil-popolazzjoni pedjatrika, l-għadd assolut newtrofil <0.5 x 109/1 f’medjan ta’ 3 ġranet ta’ wara t- trapjant ġie irreġistrat f’100% tal-pazjenti u dam 5 u 18.5 ġranet fi trapjant awtologuż u alloġenejiku rispettivament. Fit-tfal, it-tromboċitopenija (< 25x109/l jew kien hemm bżonn ta’ transfużjoni tal- pjastrini) irriżultat f’100% tal-pazjenti. Anemja (emoglobina<8.0 g/d) irriżultat f’100% tal-pazjenti.

Fit-tfal <9 kg, monitoraġġ terapewtiku tal-mediċina tista' tkun iġġustifikata fuq bażi ta' każ b' każ, b'mod partikolari fit-tfal żgħar u trabi tat-twelid (ara sezzjoni 5.2).

Iċ-ċelluli tal-anemja Fanconi għandhom sensittività eċċessiva għall-aġenti li għandhom rabta inkroċjata. L-esperjenzi kliniċi huma limitati dwar l-użu tal-busulfan bħala komponiment tar-regimen kondizzjonarju qabel l-HSCT fit-tfal li għandhom anemja Fanconi. Mela il-Busilvex għandu jintuża bil-kawtela f’dawn it-tip ta’ pazjenti.

Indeboliment fil-fwied

Ma sarx studju dwar il-Busilvex u l-busulfan f’pazjenti li jbatu minn indeboliment tal-fwied. Peress li l-busulfan hu prinċipalment metabolizzat minn ġol-fwied, wieħed għandu joqgħod attent meta il-Busilvex jkun użat f'pazjenti li diġà għandhom indeboliment tal-funzjoni tal-fwied aktar u aktar fil-każ ta’ dawk li jbatu minn indeboliment sever epatiku. Hu rrakkomandat li meta dawn il-pazjenti jkunu qed jiġu kkurati, għandu jkun hemm monitoraġġ regolari tas-serum transaminas, tal-fosfatas alkaliniku u tal-bilirubin għal 28 ġurnata wara t-trapjant għall-iskoperta bikrija tal-epatotossiċità.

Matul it-trattament bil-Busilvex pazjent jista’ jimrad bil-marda epatika veno-okklusiva li hi komplikazzjoni serja. Pazjenti li kienu rċevew qabel terapija tar-radjazzjoni, li hi akbar jew daqs tlett ċikli ta’ kemoterapija jew trapjant ta’ celluli proġenitriċi minn qabel għandhom mnejn ikunu f’riskju akbar (ara sezzjoni 4.8).

Wieħed għandu joqgħod attent meta jieħu l-paracetamol qabel (inqas minn 72 siegħa) jew fl-istess ħin mal-Busilvex minħabba l-possibilità ta’ tnaqqis fil-metaboliżmu tal-busulfan (ara sezzjoni 4.5).

Hekk kif ġie dokumentat fi studji kliniċi, l-ebda pazjent li ngħata t-trattament ma esperjenza tamponad kardijaku jew tossiċitajiet kadijaċi oħra speċifiċi li għandhom x’jaqsmu mal-Busilvex. Biss il-funzjoni kardijaka għandha tiġi mgħassa regolarment f'pazjenti li qed jirċievu l-Busilvex (ara sezzjoni 4.8).

Skont rapport dwar studji dwar il-Busilvex kien hemm każ ta’ sindrom ta' periklu respiratorju akut u falliment respiratorju assoċjat ma’ fibrożi pulmonari interstizjali, dan il-pazjent miet, għalkemm, ma kienet identifikata l-ebda etjoloġija ċara. Barra minn dan, il-busulfan għandhom mnejn iwassal għal tossiċità pulmonari li għandha mnejn tkun addizzjonali ma’ l-effetti ipproduċuti minn aġenti oħra ċitotossiċi. Għalhekk, wieħed irid jieħu ħsieb il-kwistjoni pulmonari f'pazjenti li diġà għandhom passat ta' radjazzjoni medjastinali jew pulmonari (ara sezzjoni 4.8).

Wieħed għandu jqies jekk għandux ikun hemm monitoraġġ perjodiku tal-funzjoni renali matul it- terapija bil-Busilvex (ara sezzjoni 4.8).

Kien hemm rapporti ta’ puplesiji meta ngħata trattament ta' doża għolja ta’ busulfan. Wieħed għandu joqgħod attent ħafna meta jagħti d-doża rrakkomandata ta’ Busilvex lill-pazjenti b’passat ta’ puplesiji. Pazjenti għandhom jirċievu profilassi anti-konvulsanti adegwata. Fi studji f’adulti u tfal, id-dejta kollha bil-Busilvex kienu nkisbu waqt l-użu konkomitanti ta’ fenitojin jew benżodijażepini għall- profilasi tal-puplesija. L-effett ta’ dawk l-aġenti antikonvulżanti fuq il-farmakokinetiċi busulfankienet investigata fi studju fil-fażi II (ara sezzjoni 4.5).

Ir-riskju ogħla ta’ malinnjanza sekondarja għandu jkun spjegat lill-pazjent. Skont il-bażi ta’ dejta umana, il-busulfan ġie kklasifikat mill-Aġenzija Internazzjonali tar-Riċerka fuq il-Kanċer (IARC) bħala karċinoġen uman. L-Organizzazzjoni Dinija tas-Saħħa ikkonkludiet li hemm relazzjoni kawżali bejn l-esponiment għall-busulfan u l-kanċer. Pazjenti li jbatu mill-lewkimja li ġew ikkurati bil- busulfan żviluppaw ħafna annormalitajiet differenti ċitoloġikali, u wħud żviluppaw karċinomi. Il- busulfan hu meqjus bħala lewkemoġeniku.

Fertilità

Busulfan jista’ jfixkel il-fertilità. Mela, irġiel li jkunu kkurati bil-Busilvex jingħataw parir li ma jnisslu l-ebda tarbija matul u sa 6 xhur wara t-trattament u jiksbu pariri fuq iċ-ċrijo-konservazzjoni tal- isperma qabel il-kura minħabba l-possibilità ta’ infertilità irreversibbli kaġun tat-terapija bil-Busilvex. Pazjenti premenopawsali spiss ikollhom suppressjoni ovariana u amenorrea b'sintomi menopawsali.

It-trattament bil-Busulfan f’tifla preadoloxxenti fixkel il-bidu tal-pubertà minħabba l-falliment ovarjan. Kien irrapportat li pazjenti maskili esperjenzaw impotenza, sterilità, ażoospermja, u atrofija testikulari. Is-solvent dimetilaċetamide (DMA) għandu mnejn ifixkel il-fertilità. DMA inaqqas il- fertilità tal-annimali gerriema maskili u femminili (ara sezzjonijiet 4.6 u 5.3)

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sar l-ebda esperiment speċifiku kliniku biex jassessja l-interazzjoni bejn mediċina u oħra bejn busulfan mogħti ġol-vini u itrakonażol. Skont studji ppubblikati fl-adulti, l-għoti tal-itrakonażol lill- pazjenti li qed jirċievu doża għolja ta' busulfan għandu mnejn iwassal għat-tkeċċija mnaqqsa tal- busulfan. Pazjenti għandhom ikunu mgħassa għal sinjali ta' tossiċità tal-busulfan meta jintuża l- itrakonażol bħala profilasi antifungali bil-busulfan mogħti ġol-vini.

Studji ppubblikati dwar adulti ddiskrivew li ketobemidon (analġesiku) għandu mnejn ikun assoċjat ma’ livelli għoljin plażmatiċi ta’ busulfan. Mela hu rrakkomandat li għandha tingħata kura speċjali meta ikun hemm taħlit taż-żewġ kompożizzjonijiet.

Fl-adulti, għar-regimen BuCy2 ġie rrapportat li l-intervall tal-ħin bejn l-aħħar għotja mill-ħalq tal- busulfan u l-ewwel għotja tal-ċiklofosfamid għandu mnejn jinfluwenza l-iżvilupp tat-tossiċitajiet. Inċidenza mnaqqsa tal-Marda Okklussiva Vejina Epatika (HVOD) u ta’ regimen-relattat mat-tossiċità kien nnotat f’pazjenti meta l-perijodu ta’ żmien bejn l-aħħar doża tal-busulfan mill-ħalq u l-ewwel doża ta’ ċiklofosfamid hu > 24 siegħa.

M'hemm l-ebda passaġġ komuni tal-metaboliżmu bejn busulfan u fludarabine.

Fl-adulti, għall-kors FB, studji ppubblikati ma rrappurtaw l-ebda interazzjoni reċiproka bejn mediċina u oħra bejn busulfan ġol-vini u fludarabine.

Fil-popolazzjoni pedjatrika, għar-regimen BuMel, kien innutat li l-għoti tal-melfalan inqas minn 24 siegħa wara l-aħħar għotja mill-ħalq tal-busulfan għandu mnejn influwenza l-iżvilupp tat-tossiċitajiet.

Il-paracetamol hu deskritt li kapaċi jnaqqas il-livelli tal-glutatijon fid-demm u fit-tessuti, u għalhekk għandu mnejn inaqqas it-tkeċċija tal-busulfan meta jintużaw flimkien (ara sezzjoni 4.4).

Fenitojin jew benżodijażepini ngħataw għall-profilasi tal-puplesija fil-pazjenti li ħadu sehem fl-istudji kliniċi li saru bil-busulfan mogħti ġol-vini (ara sezzjoni 4.2 u 4.4).

L-għoti sistematiku konkomitanti tal-fenitojin lill-pazjenti li ngħataw doża għolja tal-busulfan kien irrapportat li wassal għal żjieda fit-tkeċċija tal-busulfan, minħabba l-induzzjoni tal-glutatijon-S- transferasi filwaqt li ma kienet irrapportata l-ebda interazzjoni meta l-benżodijażepini bħal ngħidu aħna dijażepam, klonażepam jew lorażepam kienu wżati biex jimpedixxu l-puplessiji b’doża għolja ta’ busulfan.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta l-effett induttiv ta’ fenitojin fuq id-dejta ta’ Busilvex. Prova klinika fil-fażi II saret biex tevalwa l-influwenza tal-kura għall-profilassi tal-puplesija fuq farmakokinetiċi busulfan ġol-vini. F’dan l-istudju 24 pazjenti adulti ingħataw clonazepam (0.025-0.03 mg/kg/kuljum bħala infużjonijiet IV kontinwi) bħala terapija antikonvulsanti u d-dejta PK ta’ dawn il-pazjenti kienu mqabbla ma’ dejta storika miġbura f’pazjenti kkurati bil-fenitojin. L-analiżi tad-dejta skont il-metodu tal-popolazzjoni farmakokinetika ma’ weriet l-ebda differenza fuq it-tneħħija ta’ busulfan mogħtija ġol-vini bejn terapiji bbażati fuq fenitojin u clonazepam u b’hekk espożizzjonijiet tal-plażma ta’ busulfan simili kienu miksuba b’kwalunkwe tip ta’ profilassi tal-puplesija

Ma kienet osservata l-ebda interazzjoni meta l-busulfan ingħaqad ma' flukonażol (aġent antifungali) jew antijemitiċi 5 -HT3 bħal ngħidu aħna ondansetron jew granisetron.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

HPCT m’għandux jingħata lil nisa tqal; mela, Busilvex m'għandux jingħata waqt it-tqala. Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (mewt tal-embriju/fetu u malformazzjonijiet) (ara sezzjoni 5.3).

M’hemmx dejta jew hemm dejta limitata dwar l-użu tal-busulfan jew id-DMA f’nisa tqal. Ftit każi ta’ annormalitajiet konġenitali kienu rrapportati bid-doża baxxa mill-ħalq ta’ busulfan, imma mhumiex bilfors attribwiti għas-sustanza attiva, u l-esponiment tat-tielet trimestru għandu mnejn ikun assoċjat ma’ żvilupp imfixkel intrajuterin.

Nisa li jistgħu joħorġu tqal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċettiv effettiv waqt u sa 6 xhur wara t-trattament.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk busulfan u d-DMA jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Peress li studji fuq nies u annimali wrew li hemm potenzjali ta’ tumoriġeniċità fil-każ ta’ busulfan, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt kura b’busulfan.

Fertilità

Busulfan u DMA jistgħu jgħarrqu l-fertilità ta’ raġel jew mara. Għalhekk hu rrikkmandat biex ma tkunx missier wild waqt it-trattament u sa 6 xhur wara t-trattament u li tfittex parir dwar krijo- konservazzjoni ta’ sperma qabel it-trattament minħabba il-possibbiltà ta’ infertilità irriversibbli (ara sezzjoni 4.4).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Mhux rilevanti.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Busilvex flimkien ma’ ċiklofosfamid jew melphalan Fl-adulti

Tagħrif dwar reazzjonijiet avversi inkisbu minn żewġ studji kliniċi (n=103) tal-Busilvex. Tossiċitajiet serji li kienu jinvolvu s-sistemi ematoloġiċi, epatiċi u respiratorji kienu meqjusa bħala

konsegwenzi mistennija tar-regimen kondizzjonarju u l-proċess tat-trapjant. Dawn jinkludi l-infezzjoni u l-marda tat-trapjant-kontra r-riċevitur (GVHD) li għalkemm mhumiex direttament relattati, kienu l-kawżi maġġuri tal-morbidità u l-mortalità, speċjalment fil-każ ta’ HPCT alloġeniku.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika:

Il-mijelosuppressjoni u l-immunosuppressjoni kienu l-effetti terapewtiċi mixtieqa tar-regimen kondizzjonarju. Għalhekk il-pazjenti kollha esperjenzaw ċitopenija profonda: lewkopenja 96%, tromboċitopenja 94%, u anemja 88%. Il-ħin medjan għan-newtropenija kien ta’ 4 ġranet kemm għall-pazjenti awtologużi u dawk alloġenejiċi. It-tul ta’ żmien medjan tan-newtropenija kien ta’ 6 ġranet u 9 ġranet għall-pazjenti awtologużi u pazjenti alloġenejiċi.

Disturbi fis-sistema immuni:

Id-dejta dwar l-inċidenza ta’ mard akut tat-trapjant kontra r-riċevitur (a-GVHD) inġabar fi studju (alloġenejiku) (n=61) OMC-BUS-4. Total ta' 11-il pazjent (18%) mardu bil-a-GVHD. L-inċidenza tal-gradi ta’ a-GVHD I-II kienu 13% (8/61), waqt li l-inċidenza ta’ grad III-IV kien ta’ 5% (3/61). GVHD akuta kienet ikklasifikata bħala serja fi 3 pazjenti. GVHD kronika (c-GVHD) kienet

irrapportata jekk kienet serja jew kienet il-kawża tal-mewt, u kienet irrapportata bħala l-kawża tal- mewt fi 3 pazjenti.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet:

39% tal-pazjenti (40/103) kellhom episodju wieħed jew aktar ta’ infezzjoni, li minnhom 83% (33/40) kienu kklasifikati bħala ħfief jew moderati. Il-Pnewmonja kienet fatali f’1% (1/103) u kienet meqjusa bħala theddida għall-ħajja fi 3% tal-pazjenti. Infezzjonijiet oħra kienu meqjusa bħala severi fi 3% tal-pazjenti. Id-deni kien irrapportat f’87% tal-pazjenti u kklassifikat bħala ħafif/moderat f’84% u sever fi 3%. 47% tal-pazjenti ħassew kesħa li kienet ħafifa/moderata fi 46% tal-pazjenti u severa f'1%.

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

15% tas-SAEs kienu jinvolvu tossiċità fil-fwied. HVOD kienet rikonoxxuta bħala komplikazzjoni potenzjali tat-terapija kondizzjonarja ta’ wara t-trapjant. Sitta minn 103 pazjent (6%) mardu bil-HVOD. HVOD laqtet: 8.2% (5/61) tal-pazjenti alloġenejiċi ( 2 pazjenti kienu fatali) u 2.5% (1/42) tal-pazjenti awtologużi. Bilirubin elavat (n=3) u AST elevat (n=1) kienu wkoll osservati. Tnejn mill-erba’ pazjenti t’hawn fuq li kellhom epatotossiċità tas-serum serja kienu fost dawk il-pazjenti b’HVOD iddijanjostikata.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali:

Pazjent bata minn każ fatali ta' sindrom akut ta' periklu respiratorju b'difett sussegwenti respiratorju assoċjat ma’ fibrożi pulmonari interstitjali fl-istudji tal-Busilvex.

Popolazzjoni pedjatrika

Tagħrif dwar reazzjonijiet avversi jistgħu jinkisbu mill-istudju kliniku fil-pedjatriċi (n=55). Tossiċitajiet serji li kienu jinvolvu s-sistemi epatiċi u respiratorji kienu meqjusa bħala konsegwenzi mistennija tar-regimen kondizzjonarju u l-proċess tat-trapjant.

Disturbi fis-sistema immuni:

Id-dejta dwar l-inċidenza ta’ mard akut tat-trapjant kontra r-riċevitur (a-GVHD) inġabar minn pazjenti alloġenejiċi (n=28). Total ta' 14-il pazjent (50%) mardu bil-a-GVHD. L-inċidenza tal-gradi ta’ a-GVHD I-II kienu 46.4% (13/28), waqt li l-inċidenza ta’ grad III-IV kien ta’ 3.6% (1/28). GVHD kronika kienet irrapportata biss jekk kienet il-kawża tal-mewt: pazjent wieħed miet 13-il xahar wara t-trapjant.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet:

89% tal-pazjenti (49/55) kellhom infezzjonijiet ta’ (newtropenija febrili dokumentata u mhux dokumentata). Deni ħafif/moderat kien irrapportat f'76% tal-pazjenti.

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

Transaminasi elevati grad 3 kien irrapportat f’24% tal-pazjenti.

Mard okklużżiv tal-vini (VOD) kien irrapportat f’15% (4/27) u 7% (2/28) tat-trapjant awtologuż u dak alloġenejiku rispettivament. VOD li kienu osservati la kienu fatali u lanqas severi u kienu riżolti kollha.

Busilvex flimkien ma’ fludarabine (FB) Fl-adulti

Il-profil tas-sigurtà ta’ Busilvex flimkien ma’ fludarabine (FB) ġie eżaminat permezz ta’ reviżjoni tal- avvenimenti avversi li ġew irrappurtati f’dejta ppubblikata minn provi kliniċi fir-regimen RIC. F’dawn l-istudji, total ta’ 1574 pazjent irċivew FB bħala regimen kondizzjonarju b’intensità mnaqqsa (RIC) qabel trapjant taċ-ċelluli amatopojetiċi proġenitriċi.

Il-majelosoppressjoni u l-immunosoppressjoni kienu l-effetti terapewtiċi mixtieqa tar-regimen kondizzjonarju u konsegwentement ma ġewx ikkunsidrati bħala effetti mhux mixtieqa.

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet:

L-okkorrenza ta’ episodji infettivi jew attivazzjoni mill-ġdid ta’ aġenti infettivi opportunistiċi jirrifletti prinċipalment l-istat immuni tal-pazjent li jkun jirċievi r-regimen kondizzjonarju.

Ir-reazzjonijiet avversi infettivi l-aktar frekwenti kienu attivazzjoni mill-ġdid ta’ Cytomegalovirus (CMV) [medda: 30.7% - 80.0%], attivazzjoni mill-ġdid ta’ Epstein-Barr Virus (EBV) [medda: 2.3% - 61%], infezzjonijiet batterjali [medda: 32.0% - 38.9% u infezzjonijiet virali [medda: 1.3% - 17.2%].

Disturbi gastrointestinali:

L-ogħla frekwenza ta’ dardir u rimettar kienet ta’ 59.1% u l-ogħla frekwenza ta’ stomatite kienet ta’ 11%.

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja:

Kien issuġġerit li korsijiet kondizzjonarji li kellhom fludarabine kienu assoċjati ma’ inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet opportunistiċi wara t-trapjant minħabba l-effett immunosoppressiv ta’ fludarabine. Ċistite emorraġika ttardjata li seħħet ġimagħtejn wara t-trapjant x’aktarx li hi relatata ma’ infezzjoni/attivazzjoni mill-ġdid virali. Ċistite emorraġika li tinkludi ċistite emorraġika indotta minn infezzjoni virali ġiet irrappurtata f’medda ta’ bejn 16% u 18.1%.

Disturbi fil-fwied u fil-marrara:

VOD kien irrappurtat b’medda ta’ bejn 3.9% u 15.4%.

Il-mortalità relatata mal-kura/mortalità mhux minn rikaduta (TRM/NRM) irrappurtata sa jum+100 wara t-trapjant, ġiet eżaminata wkoll permezz ta’ reviżjoni ta’ dejta ppubblikata minn provi kliniċi. Kienet ikkunsidrata bħala mwiet li jistgħu jkunu attribwibbli għal effetti sekondarji wara HPCT u mhux relatati mar-rikaduta/progressjoni tat-tumuri malinni ematoloġiċi sottostanti.

L-aktar kawżi frekwenti ta’ TRM/NRMs irrappurtati kienu infezzjoni/sepsis, GVHD, disturbi pulmonari u insuffiċjenza tal-organi.

Sommarji tar-reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Il-frekwenzi huma definiti bħala: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100, < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000, < 1/100) jew mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). Effetti mhux mixtieqa li ġejjin minn stħarriġ ta’ wara t-tqegħid fis-suq ġew implimentati fit-tabelli bl-inċidenza “mhux magħruf”.

Busilvex flimkien ma’ ċiklofosfamid jew melphalan

Reazzjonijiet avversi li kienu rrappurtati kemm fl-adulti kif ukoll f’pazjenti pedjatriċi bħala aktar minn każ iżolat huma elenkati hawn taħt u kienu kklassifikati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skont is- serjetà tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema tal-klassifika

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

Mhux magħruf

tal-organi

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Rinite

 

 

 

infestazzjonijiet

Farinġite

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u

Newtropenija

 

 

 

tas-sistema limfatika

Tromboċitopenija

 

 

 

 

Newtropenja bid-

 

 

 

 

deni

 

 

 

 

Anemija

 

 

 

 

Panċitopenija

 

 

 

 

Newtropenija

 

 

 

 

febrili

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Reazzjoni allerġika

 

 

 

immuni

 

 

 

 

Disturbi endokrinali

 

 

 

Ipogonadiżmu

 

 

 

 

**

Disturbi fil-

Anoreksja

Iponatremija

 

 

metaboliżmu u n-

Ipergliċemija

 

 

 

nutrizzjoni

Ipokalċemija

 

 

 

 

Ipokalemija

 

 

 

 

Ipomagnesemija

 

 

 

 

Ipofosfatemija

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Ansjetà

Konfużjoni

Delirjum

 

 

Depressjoni

 

Nervożità

 

 

Insomnja

 

Alluċinazzjoni

 

 

 

 

Aġitazzjoni

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras

 

Aċċessjoni

 

nervuża

Sturdament

 

Enċefalopatija

 

 

 

 

Emorraġija

 

 

 

 

ċerebrali

 

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

Katarretta

 

 

 

 

Traqqiq tal-

 

 

 

 

kornea

 

 

 

 

Disturbi fil-lenti

 

 

 

 

***

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Takikardija

Arritmija

Ekstrasistoli

 

 

 

Fibrillazzjoni

ventrikulari

 

 

 

atrijali

Bradicardija

 

 

 

Kardjomegali

 

 

 

 

Effużjoni

 

 

 

 

perikardjali

 

 

 

 

Perikardite

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

Ipertensjoni

 

Trombożi tal-

 

 

Ipotensjoni

 

arterja femorali

 

 

Vasodilatatazzjoni

 

Sindrom ta’

 

 

Trombożi

 

nixxija kapillari

 

Disturbi respiratorji,

Dispneja

Iperventilazzjoni

Ipossja

Mard

toraċiċi u medjastinali

Epistassi

Difett respiratorju

 

interstizjali tal-

 

Sogħla

Emorraġiji

 

pulmun**

 

Sulluzzu

Alveolari

 

 

 

 

Ażma

 

 

 

 

Atelektasi

 

 

 

 

Effużżjoni Plewrali

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

Stomatite

Ilejus

Emorraġija

 

intestinali

Dijarea

Ematemesi

gastro-

 

 

Dardir

Esofagite

intestinali

 

 

Irrimettar

 

 

 

 

Dispepsja

 

 

 

 

Uġigħ fl-istonku

 

 

 

 

Axxite

 

 

 

 

Stitikezza

 

 

 

 

Skomfort anali

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u

Epatomegalija

Marda tal-vini

fil-marrara

Suffejra

okklussivi epatiċi*

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Raxx

Deskwamazzjoni

tessuti ta’ taħt il-ġilda

Prurite

tal-ġilda

 

Alopeċija

Eritema

 

 

Mard tal-

 

 

pigmentazzjoni

 

 

Tqaxxir tal-ġilda

Disturbi muskolu-

Majalġja

 

skeletriċi u tat-tessuti

Uġigħ fid-dahar

 

konnettivi

Artralġja

 

Disturbi fil-kliewi u

Disurija

Ematurija

fis-sistema urinarja

Oligureja

Insuffiċjenza

 

 

moderata tal-kliewi

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

Menopawża

riproduttiva u fis-sider

 

prematura

 

 

Falliment tal-

 

 

ovarju

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Astenja

 

kondizzjonijiet ta'

Kesħa

 

mnejn jingħata

Deni

 

 

Uġigħ fis-sider

 

 

Edema

 

 

Edema ġenerali

 

 

Uġigħ

 

 

Uġigħ jew

 

 

infjammazzjoni

 

 

fis-sit tal-injezzjoni

 

 

Mukositi

 

Investigazzjonijiet

Żieda fit-

Żieda fil-BUN

 

transaminasi

Tnaqqis fil-

 

Żieda fil-bilirubin

frazzjoni ta’ tfigħ

 

Żieda fil-GCT

‘il-barra

 

Żieda f’alkaline

 

 

phosphatases

 

 

Żieda fil-piż

 

 

Ħsejjes anormali

 

 

fin-nifs

 

 

Kreatinina elevata

 

* marda venokklussiva tal-fwied hi aktar frekwenti fil-populazzjoni pedjatrika **rapportati wara tqegħid fis-suq bi busulfan IV

**rapportati wara tqegħid fis-suq bi busulfan orali

Busilvex flimkien ma’ fludarabine (FB)

L-inċidenza ta’ kull reazzjoni avversa ppreżentata fit-tabella li ġejja kienet definita skont l-ogħla inċidenza osservata fi provi kliniċi ppubblikata fil-kors ta’ RIC li għalih il-popolazzjoni kkurata b’FB kienet identifikata b’mod ċar, kienu x’kienu l-iskedi tal-għoti ta’ busulfan u l-punti aħħarin. Reazzjonijiet avversi rrappurtati bħala aktar minn każ iżolat huma elenkati hawn taħt, skont is-sistema tal-klassifika tal-organi u skont il-frekwenza.

Sistema tal-klassifika tal-

Komuni ħafna

Komuni

Mhux magħruf*

organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni virali

Infezzjoni fungali

Axxess tal-moħħ

infestazzjonijiet

Attivazzjoni mill-ġdid ta’

invażiva

Ċellulite

 

CMV

Infezzjoni pulmonari

Sepsis

 

Attivazzjoni mill-ġdid ta’

 

 

 

EBV

 

 

 

Infezzjoni batterjali

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

 

 

Newtropenija bid-

sistema limfatika

 

 

deni

Disturbi fil-metaboliżmu

Ipoalbuminemija

 

Anoreksja

u n-nutrizzjoni

Disturb tal-elettroliti

 

 

 

Ipergliċemija

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

Aġitazzjoni

 

 

 

Stat ta’ konfużjoni

 

 

 

Alluċinazzjoni

Disturbi fis-sistema

 

Uġigħ ta’ ras

Emorraġija ċerebrali

nervuża

 

Disturbi fis-sistema

Enċefalopatija

 

 

nervuża [Mhux

 

 

 

Ikklassifikati

 

 

 

X’imkien ieħor]

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

Fibrillazzjoni atrijali

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Pressjoni għolja

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji u

 

Emorraġija

Waqfien tan-nifs

medjastinali

 

pulmonari

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Dardir

 

Emorraġija gastro-

 

Rimettar

 

intestinali

 

Dijarea

 

 

 

Stomatite

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

Mard tal-fwied veno okklusiv

 

Suffejra

marrara

 

 

Disturbi fil-fwied

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

Raxx

 

tessutti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

Ċistite emorraġika**

Disturb renali

Oligurija

sistema urinarja

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

Astenja

kondizzjonijiet ta’ mnejn

Mukożite

 

Edema

jingħata

 

 

Uġigħ

Investigazzjonijiet

Żieda fit-transaminases

Livell għoli ta’

Żieda ta’ lactate

 

Żieda fil-bilirubina

kreatinina

dehydrogenase fid-

 

Żieda fl-alkaline phosphatases

 

demm

 

 

 

Żieda tal-uric acid

 

 

 

fid-demm

 

 

 

Żieda tal-urea fid-

 

 

 

demm

 

 

 

Żieda ta’ GGT

 

 

 

Żieda fil-piż

*irrappurtati fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

**tinkludi ċistite emorraġika kkawżata minn infezzjoni virali

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

L-effett prinċipali tossiku hu l-panċitopenija u mijeloablazzjoni profonda imma s-sistema ċentrali nervuża, il-fwied, il-pulmuni u l-kanal gastro-intestinali għandhom mnejn ikunu milquta wkoll.

M’hemm l-ebda antidot għall-Busilvex barra mit-trapjant taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi. Jekk ma jkunx hemm it-trapjant taċ-ċelluli ematopojetiċi proġenitriċi, id-doża rrakkomandata ta’ Busilvex tikkonstitwixxi doża eċċessiva ta’ busulfan. L-istatus ematoloġiku għandu jkun mgħasses bir-reqqa u għandu jkun hemm miżuri vigurużi ta’ appoġġ hekk kif inhu indikat medikalment.

Kien hemm żewġ rapporti li busulfan hu dijaliżabbli, b'hekk id-dijalisi għandu jkun meqjus bħala każ ta' doża eċċessiva. Ġaladarba, il-busulfan hu metabolizzat permezz tal-konjugazzjoni mal-glutatijon, l-għoti tal-glutatijon għandu mnejn ikun investigat.

Wieħed irid jiftakar li doża eċċessiva ta’ Busilvex ser iżżied ukoll l-esponiment għad-DMA. Fil-każ tal-bnedmin l-effetti prinċipali tossiċi kienu epatotossiċità u l-effetti tas-sistema ċentrali nervuża. It- tibdil ta’ CNS jiġu qabel kwalunkwe effetti severi oħra. S’issa m’hemm l-ebda antidot għal doża eċċessiva ta’ DMA. Jekk tingħata doża eċċessiva, l-immaniġġjar għandu jinkludu trattament ġenerali ta' appoġġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sulfonati alkili, Kodiċi ATC: LO1AB01

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Busulfan hu aġent qawwi ċitotossiku u aġent alkilatinku bifunzjonali. F’medja milwiema, il-ħruġ tal-gruppi metanesulfonati jipproduċi ijoni tal-karbonjum li jistgħu idaħħlu alkil fid-DNA, li hu maħsub li hu mekkaniżmu importanti bijoloġiku minħabba l-effett tiegħu ċitotossiku.

Effikaċja klinika u sigurtà

Busilvex flimkien ma’ ċiklofosfamid Fl-adulti

Id-dokumentazzjoni fuq is-sigurtà u l-effikaċja tal-Busilvex flimkien mal-ċiklofosfamid fir-regimen BuCy2 qabel ll-HPCT alloġenejiku konvenzjonali u/jew awtologuż huma bbażati fuq żewġ studji kliniċi (OMC-BUS-4 u OMC-BUS-3).

Saru żewġ studji prospettivi, driegħ waħda, miftuħin, mhux ikkontrollati fażi II fuq pazjenti li jbatu minn marda ematoloġikali, u rriżulta li l-biċċa l-kbira tagħhom kienu jinsabu fl-istat avvanz tal-marda.

Il-mard kien jinkludi l-lewkimja akuta li għaddiet l-ewwel stadju ta’ remissjoni, fl-ewwel rikaduta jew dik sussegwenti, fl-ewwel remissjoni (riskju għoli), jew fallimenti induttivi; il-lewkimja melogenuża kronika fil-fażi kronika jew avvanzata, il-marda primarja refraktorja jew reżistenti reċidivanti ta’ Hodgkin jew limfoma li mhix ta’ Hodgkin u sindrom mijelodisplastiku.

Pazjenti li ngħataw dożi ta’ 0.8 mg/kg ta’ busulfan f’infużjoni kull 6 sigħat għal total ta' 16-il doża u wara ngħataw ċ-ċiklofosfamid f’doża ta’ 60 mg/kg darba kuljum għal jumejn (BuCy2 regimen). Il-parametri effikaċi primarji f’dawn l-istudji kienu l-mijeloablazzjoni, tilqim, rikaduta, baqgħu ħajjin.

Fiż-żewġ studji, il-pazjenti kollha rċevew 16/16 regimen ta’ doża tal-Busilvex. Ma kien hemm l-ebda pazjent li twaqqaflu t-trattament minħabba reazzjonijiet avversi marbuta mal-Busilvex.

Il-pazjenti kollha kellhom mijelosuppressjoni profonda. Il-ħin għall-Għadd Asolut Newtrofil (ANC) akbar minn 0.5 x 109/1 kien 13-il ġurnata (minn 9 sa 29 ġurnata) f’pazjenti alloġenejiċi (OMC-BUS 4), u 10 ġranet (minn 8 sa 19-il ġurnata) f’pazjenti awtologużi (OMC-BUS 3). Il-pazjenti kollha li setgħu jiġu evalwati ġew imlaqqma. Ma kienx hemm rifjut primarju jew sekondarju tat-tilqim. Kollox ma' kollox, il-mortalità u l-mortalità fejn ma kienx hemm rikaduta ta’ aktar minn 100 ġurnata wara t- trapjant kien (8/61) 13% u (6/61) 10% f’pazjenti allotrapjantati, rispettivament. Matul l-istess perijodu ma kien hemm l-ebda mewt f'riċevuturi awtologużi.

Popolazzjoni pedjatrika

Id-dokumentazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja tal-Busilvex flimkien mas-ċiklofosfamid fir-regimen BuCy4 jew mal-melfalan fir-regimen BuMel qabel l-HPCT konvenzjonali alloġenejiku u/jew awtologuż irriżultaw minn studju kliniku F60002 IN 101 G0.

Il-pazjenti rċevew id-doża msemmija fis-sezzjoni 4.2.

Il-pazjenti kollha kellhom mijelosuppressjoni profonda. Il-ħin għall-Għadd Assolut Newtrofil (ANC) akbar minn 0.5x109/1 kien 21-il ġurnata (minn 12 sa 47-il ġurnata) f’pazjenti alloġenejiċi, u 11-il ġurnata (minn 10 sa 15-il ġurnata) f’pazjenti awtologużi. It-tfal kollha tlaqqmu. Ma kienx hemm rifjut primarju jew sekondarju tat-tilqim. 93% tal-pazjenti alloġenejiċi wrew kimeriżmu komplet. Ma kien hemm l-ebda mewt relattata mar-regimen matul l-ewwel 100 ġurnata wara t-trapjant u sa sena wara t- trapjant.

Busilvex flimkien ma’ fludarabine (FB) Fl-adulti

Id-dokumentazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja tal-Busilvex flimimkien ma’ fludarabine (FB) qabel HPCT alloġeniku toħroġ mir-reviżjoni tal-letteratura ta’ 7 studji ppubblikati li kienu jinvolvu 731 pazjent b’tumuri malinni majelojdi u limfojdi li rrappurtaw l-użu ta' busulfan ġol-vini mogħti bħala infużjoni darba kuljum minflok erba’ dożi kuljum.

Il-pazjenti rċivew kors kondizzjonarju bbażat fuq l-għoti ta’ fludarabine segwit immedjatament minn doża waħda kuljum ta’ 3.2 mg/kg ta’ busulfan fuq 2 jew 3 ijiem konsekuttivi. Id-doża totali ta’ busulfan għal kull pazjent kienet ta’ 6.4 mg/kg u 9.6 mg/kg.

Il-kombinazzjoni ta’ FB ħalliet majeloablazzjoni suffiċjenti modulata mill-intensità tal-kors kondizzjonarju permezz tal-varjazzjoni tan-numru ta’ ġranet tal-infużjoni ta’ busulfan. Rati ta’ engraftment veloċi u kompluti fi 80-100% tal-pazjenti kienu rrappurtati fil-maġġoranza tal-istudji. Il- maġġoranza tal-pubblikazzjonijiet irrappurtaw kimeriżmu tad-donatur komplet f’jum+30 għal 90- 100% tal-pazjenti. Ir-riżultati fit-tul ikkonfermaw li l-effikaċja kienet miżmuma mingħajr effetti mhux mistennija.

Dejta minn studju prospettiv li tlesta dan l-aħħar, multiċentriku, ta’ fażi 2, li kien jinkludi 80 pazjent, li kellhom bejn 18 u 65 sena, iddijanjostikati b’tumuri malinni ematoloġiċi differenti, li kellhom allo- HCT b’kors ta’ kundizzjonar b’intensità mnaqqsa b’FB (3 ijiem ta’ Busilvex), saret disponibbli. F’dan l-istudju, il-pazjenti kollha, ħlief wieħed, tlaqqmu, f’medjan ta’ 15-il jum (medda, 10-23) wara allo- HCT. L-inċidenza kumulattiva tal-irkupru tan-newtrofili f’jum 28 kienet ta’ 98.8% (95%CI, 85.7- 99.9%). L-engraftment tal-plejtlits seħħ f’medjan ta’ 9 (medda, 1-16) ijiem wara allo-HCT.

Ir-rata OS ta’ sentejn kienet ta’ 61.9% (95%CI, 51.1-72.7%)]. Wara sentejn, l-inċidenza kumulattiva ta’ NRM kienet ta’ 11.3% (95%CI, 5.5-19.3%), u dik tar-rikaduta jew il-progressjoni minn allo-HCT kienet ta’ 43.8% (95CI, 31.1-55.7%). L-istima ta’ Kaplan-Meier ta’ DFS wara sentejn kienet ta’ 49.9% (95%CI, 32.6-72.7).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetiċi tal-Busilvex kienu investigati. It-tagħrif li kien ippreżentat dwar il- bijotrasformazzjoni u t-tkeċċija hu bbażat fuq il-busulfan mogħti mill-ħalq.

Farmakokinetika f’adulti

Assorbiment

Il-farmakokinetiċi ta’ busulfan mogħti ġol-vini kien studjat f’124 pazjent evalwabbli wara infużjoni minn ġol-vina ta’ 2 sigħat għal total ta’ 16-il doża fuq firxa ta’ erbat ijiem. Id-disponibilità immedjata u kompleta tad-doża inkisbet wara l-infużjoni minn ġol-ġilda tal-busulfan. Esponiment simili għad- demm kien osservat meta tqabblu konċentrazzjonijiet tal-plażma f'pazjenti adulti li rċevew busulfan mogħti mill-ħalq u mogħti ġol-vini f’1 mg/kg u 0.8 mg/kg rispettivament. Varjabilità baxxa inter (CV=21%) u intra (CV=12%) fil-pazjenti dwar esponiment għal-busulfan intwera permezz ta’ analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni, li sar fuq 102 pazjent.

Distribuzzjoni

Il-volum terminali tad-distribuzzjoni Vz kienet bejn 0.62 u 0.85 l/kg.

Il-konċentrazzjonijiet tal-Busulfan fil-fluwidu ċerebrospinali hu paragonabbli ma’ dawk fil-plażma għalkemm dawn il-konċentrazzjonijiet mhumiex probabbilment biżżejjed fil-każ ta' attività anti- nejoplastika.

Irbit riversibbli ma’ proteini tal-plażmatiċi kien madwar 7% waqt l-irbit irreversibbli, primarjament ma’ l-albumin, kien madwar 32%.

Bijotrasformazzjoni

Busulfan hu prinċipalment metaboliżżat permezz tal-konjugazzjoni mal-glutatijon (spontanju u medjat mill-glutatijon-S-transferas). Il-glutatijon konjugat hu metaboliżżat aktar fil-fwied permezz tal-ossidazjoni. L-ebda metabolit m’hu maħsub li jikkontribwixxi b’mod sinifikanti għall-effikaċja jew it-tossiċità.

Eliminazzjoni

It-tneħħija totali fil-plażma kienet minn 2.25 sa 2.74 ml/minuta/kg. In-nofs ħajja terminali kienet minn 2.8 sa 3.9 sigħat.

Madwar 30% tad-doża mogħtija hi mkeċċija fl-awrina fuq firxa ta' 48 sigħat b'1% bħala busulfan mhux mibdul. L-eliminazzjoni fil-ħara hi negliġibbli. L-irbit irreversibbli tal-proteini għandu mnejn jispjega għala dak li jkun ma jfiqx għal kollox. Il-kontribuzzjoni għall-metaboliti li jdumu ħafna mhix eskluża.

Linearità

Iż-żieda tal-esponiment għall-busulfan huwa proporzjonali għad-doża u dan kien muri wara l-għoti tal- busulfan minn ġol-vina sa 1 mg/kg.

Mqabbel mar-regimen ta’ erba’ darbiet kuljum, ir-regimen ta’ darba kuljum hu kkaratterizzat minn massimu ogħla ta’ konċentrazzjoni, l-ebda akkumulazzjoni ta’ mediċina u perjodu ta’ wash out (mingħajr konċentrazzjoni ta’ busulfan li jiċċirkola) bejn għoti konsekuttiv. Ir-reviżjoni tal-letteratura tippermetti tqabbil ta’ serje PK imwettqa jew fi ħdan l-istess studju jew bejn l-istudji u wriet parametri PK indipendenti mid-doża mhux mibdula irrispettivament mid-doża jew l-iskeda tal-għoti. Jidher li d- doża rakkomandata ta’ busulfan mogħti ġol-vini mogħtija jew bħala infużjoni individwali (3.2 mg/kg) jew f’4 infużjonijiet maqsuma (0.8 mg/kg) pprovdiet espożizzjoni għall-plażma kuljum ekwivalenti ma’ varjabilità simili kemm bejn pazjenti differenti kif ukoll fil-pazjent innifsu. Bħala riżultat, il- kontroll tal-AUC ta’ busulfan ġol-vini fl-intervalli terapewtiċi ma ġiex modifikat u ntweriet prestazzjoni simili tal-immirar bejn iż-żewġ skedi.

Relazzjonijiet farmakokinetiċi/farmakodinamiċi

Il-letteratura dwar il-busulfan tissuġġerixxi li hemm tieqa terapewtika tal-AUC bejn 900 u 1500 µMol/L.minuta għal kull għoti (ekwivalenti għal espożizzjoni ta’ bejn 3600 u 6000 µmol/L.minuta kuljum). Matul l-istudji kliniċi bil-busulfan mogħti ġol-vini mogħti bħala 0.80 mg/kg erba’ darbiet kuljum, 90% tal-AUCs tal-pazjenti kienu aktar baxxi mill-ogħla limitu AUC (1500 µMol/L.minuta) u tal-anqas 80% kienu fi ħdan it-tieqa terapewtika mmirata (minn 900 sa 1500 µMol/L.minuta). Rata ta’ immirar simili tinkiseb f’espożizzjoni ta’ 3600 - 6000 µmol/L.minuta kuljum wara l-għoti ta’ busulfan 3.2 mg/kg ġol-vini darba kuljum.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment fil-fwied u renali

L-effetti tal-anormalità tal-kliewi fuq id-disponibilità tal-busulfan mogħti ġol-vini li jingħata minn ġol- vina ma ġewx assessjati.

L-effetti tal-anormalità epatika fuq id-disponibilità tal-busulfan li jingħata ġol-vini ma ġewx assessjati. Madankollu r-riskju ta’ tossiċità tal-fwied għandu mnejn jiżdied f’din il-popolazzjoni.

Skont id-dejta li jeżistu dwar il-busulfan li jingħata ġol-vini lill-pazjent li għandhom iżjed minn 60 sena, ma jidhirx li l-età għandha x’taqsam mat-tkeċċija tal-busulfan.

Popolazzjoni pedjatrika

Kien hemm varjazzjoni kontinwa ta' tkeċċija minn 2.49 sa 3.92 ml/minuta/kg fi tfal minn <6 xhur sa 17-il sena. In-nofs ħajja terminali kienet mifruxa minn 2.26 sa 2.52 h.

Varjabilitajiet inter u intra pazjent fl-esponiment għall-plażma kienu aktar baxxi minn 20% u 10% rispettivament.

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni sar f’'koorti ta' 205 tifel u tifla imqassma adegwatament skont il-piż tal-ġisem (3.5 sa 62.5 kg), karatteristiċi bijoloġiċi u tal-mard (malinn u mhux malinn), b'hekk rappreżentattivi ta' l-eteroġeneità għolja ta' tfal għaddejjin minn HPCT. Dan l-istudju wera li l- piż tal-ġisem huwa l-kodifferenza predominanti li jispjega l-varjabilità farmakokinetika ta’ busulfan fit-tfal fuq superfiċje tal-ġisem jew età.

Il-pożoloġija rakkomandata għat-tfal kif iddettaljata f'sezzjoni 4.2 ppermettiet aktar minn 70% sa 90% tat-tfal ≥ 9 kg biex jiksbu t-tieqa terapewtika (900-1500 μmol/L.kull minuta). Madankollu varjabilità ogħla kienet osservata fi tfal <9 kg li wasslet għal 60% tat-tfal li kisbu t-tieqa terpewtika (900-1500 μmol/L.kull minuta). Għall-40% tat-tfal <9 kg barra l-mira, l-AUC kien imqassam b’mod bilanċjat jew taħt jew fuq il-limiti mmirati; jiġifieri 20% kull wieħed <900 u> 1500 μmol/L.min wara l-1 mg/kg. F'dan ir-rigward, għat-tfal <9 kg, monitoraġġ tal-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ busulfan (monitoraġġ terapewtiku tal-mediċina) għal aġġustament tad-doża jista' jtejjeb il-prestazzjoni immirata ta’ busulfan, speċjalment fit-tfal żgħar u trabi tat-twelid.

Relazzjonijiet farmakokinetiċi/farmakodinamiċi:

It-trapjant irnexxa fil-każ tal-pazjenti kollha matul l-istudji tal-fażi II u dan jissuġġerixxi l-validità tal- AUCs immirati. Meta kien hemm il-VOD dan ma kienx marbut ma’ esponiment eċċessiv. Ir-relazzjoni PK/PD kien osservat bejn l-istomatite u l-AUCs f’pazjenti awtologużi u bejn żjieda fil-bilirubin u l-AUCs f’analiżi magħdud ta’ pazjenti li għamlu trapjant awtologuż u alloġenejiku.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Busulfan hu mutaġeniku u klastoġeniku. Busulfan kien mutaġeniku f’Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster u x-xgħir. Busulfan ikkaġuna aberrazzjonijiet kromosomali in vitro (f’ċellula ta’ annimali gerriema u umana) u in vivo (annimali gerriema u bnedmin). Aberrazzjonijiet kromosomali varji kienu osservati f’ċelluli ta’ pazjenti li kienu qegħdin jingħataw il-busulfan mill- ħalq.

Busulfan jappartjeni għal dik il-klassi ta’ sostanzi li huma potenzjalment karċinoġeniċi skont il-mekkaniżmu tagħhom tal-azzjoni. Skont tagħrif dwar il-bnedmin, busulfan ġie kklasifikat mill- IARC bħala karċinoġen uman. Il-WHO ikkonkluda li hemm relazzjoni kawżali bejn l-esponiment għall-busulfan u l-kanċer. It-tagħrif li għandna dwar l-annimali jappoġġja l-potenzjal karċinoġeniku ta’ busulfan. L-għoti minn ġol-vina tal-busulfan lill-ġrieden żied b’mod sinifikanti l-inċidenzi tat- tumuri timiċi u dawk ovarjani.

Busulfan hu teratoġeniku fil-firien, ġrieden u l-fniek. Il-malformazzjonijiet u l-anomaliji kienu jinkludu tibdil sinifikanti fis-sistema musko-skeletali, żjieda fil-piż tal-ġisem, u daqs. Fil-każ ta’ firien tqal, il-busulfan ikkaġuna sterilità kemm fil-frieħ maskili u dawk feminili minħabba n-nuqqas ta' ċelluli ġerminali fit-testes u l-ovarji. Kien stabbilit li l-Busulfan jikkaġuna sterilità fil-firien. Il- Busulfan battal l-ooċiti tal-firien nisa, u għamel il-firien u l-ħamster irġiel sterili.

Dożi ripetuti ta’ DMA ipproduċew sinjali ta’ tossiċità fil-fwied, l-ewwel kien hemm żjieda fl-enżimi klinikali tas-serum u wara kien hemm tibdil istopatoloġiku fl-epatoċiti. Dożi ogħla jistgħu jipproduċu nekrożi epatika u wieħed jista’ jara l-ħsara fil-fwied wara esponimenti waħdanin b’doża għolja.

Id-DMA hi teratoġenika fil-firien. Dożi ta’ 400 mg/kg/kuljum ta’ DMA mogħtija matul l-organuġenesi ikkaġunaw anomaliji sinifikanti tal-iżvilupp. Il-malformazzjonijiet jinkludu anomaliji serji fil-qalb u/jew fil-vini/arterji maġġuri: arterjosi komuni taz-zokk tal-ġisem u l-ebda arterjosi tal-kanal, koarktazjoni taz-zokk pulmonari u l-arteriji pulmonari, difetti intraventrikulari tal-qalb. Anomaliji oħra frekwenti jinkludu palat mixquq, anasarka, anomaliji skeletali tal-vertibri u tal-kustilji. Id-DMA inaqqas il-fertilità tal-annimali gerriema rġiel u nisa. Doża waħda s.c. ta’ 2.2 g/kg mogħtija fir-raba' ġurnata tat-tqala ikkawżat l-abort f’100% tal-ħamsters li ġew ittestjati. Fil-firien, doża ta’ kuljum ta’ DMA ta’ 450 mg/kg li ngħatat lil firien għal disgħat ijiem ikkaġunat spermatoġenesi inattiva.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Dimethylacetamide

Makrogol 400.

6.2Inkompatibbilitajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

Tużax is-sirinġi polikarbonati mal-Busilvex.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjetti: 3 snin

Soluzzjoni maħlula:

Kien hemm stabilità kemikali u fiżika meta tintuża u wara lis-sustanza kienet miżjuda bl-ilma f’soluzzjoni tal-glukows 5% jew f’soluzzjoni ta’ klorid tas-sodju 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni:

-8 sigħat (inkluż il-ħin tal-infużjoni) wara lis-sustanza kienet miżjuda bl-ilma meta tkun, maħżuna f’20°C 5°C

-12-il siegħa wara lis–sustanza tkun miżjuda bl-ilma meta tkun maħżuna f’temperatura minn 2°C sa 8°C u wara tkun maħżuna għal 3 sigħat f’20°C 5°C (inkluż il-ħin tal-infużjoni).

Minn perspettiva mikrobijoloġika, il-prodott għandu jintuża immedjatament wara li jkun miżjud bl- ilma. Jekk ma jintużax immedjatament, il-ħin tal-ħażen meta jintuża u l-kondizzjonijiet qabel l-użu jaqgħu fuq spallejn min juża l-prodott u normalment ma jkunux aktar mill-kondizzjonijiet li semmejna hawn fuq meta s-sustanza tkun miżjuda bl-ilma taħt kondizzjonijiet aseptiċi kkontrollati u validati.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 C – 8 C).

Tagħmilx is-soluzzjoni dilwita fil-friża.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali wara li jkun dilwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

10 ml ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni f’kunjetti tal-ħġieġ ċari (tip I) b’tapp tal-gomma tal-butyl mgħottijin b’għatu vjola li jinfetaħ b’daqqa ta’ saba’ ssiġillat tal-aluminju.

Pakkett multiplu li fih 8 (2 pakketti ta’ 4) kunjett.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Preparazzjoni tal-Busilvex

Il-proċeduri għall-immaniġġjar sew u r-rimi ta’ prodotti mediċinali antikanċer għandhom ikunu meqjusa.

Il-proċeduri kollha ta’ trasferiment jirrikjedu osservanza stretta ta' tekniċi aseptiċi, preferabbilment barnuża tas-sigurtà vertikali bi fluss laminari.

L-istess bħal fil-każ ta' taħlit ieħor ċitotossiku, wieħed għandu joqgħod attent meta jkun qed jimmaniġġja u jipprepara t-taħlita Busilvex:

-L-użu tal-ingwanti u ħwejjeġ protettivi hu rrakkomandat.

-Jekk il-Busilvex jew it-taħlita Busilvex miżjuda bl-ilma tmiss mal-ġilda jew il-mukoża, aħsilhom sewwa bl-ilma immedjatament.

Kalkulazzjoni tal-kwantità ta’ Busilvex li għandha tkun miżjuda bl-ilma u tad-dilwent.

Busilvex għandu jkun miżjud bl-ilma qabel ma jintuża jew b’soluzzjoni tal-klorid tas-sodju ta’ 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni jew soluzzjoni tal-glukows ta’ 5% għall-injezzjoni.

Il-kwantità ta’ dilwent irid ikun 10 darbiet il-volum tal-Busilvex u wieħed irid jara li l-konċentrazzjoni finali tal-busulfan tibqa' madwar 0.5 mg/ml. Pereżempju:

L-ammont ta’ Busilvex u d-dilwent li ser jingħata għandu jkun ikkalkulat kif ġej: għal pazjent li għandu piż tal-ġisem Y kg:

Kwantità ta’ Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)

= A ml ta’ Busilvex li għandu jkun miżjud bl-ilma

6 (mg/ml)

Y: piż tal-ġisem tal-pazjent f’kg

D: doża ta’ Busilvex (ara sezzjoni 4.2)

Kwantità ta’ dilwent:

( A ml ta’ Busilvex) x (10) = B ml tad-dilwent

Biex tipprepara s-soluzzjoni finali għall-infużjoni, żid (A) ml ta' Busilvex ma' (B) ml tad-dilwent (soluzzjoni ta’ klorid tas-sodju ta’ 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni jew is-soluzzjoni tal-glukows għall-injezzjoni ta’ 5%)

Preparazzjoni tas-soluzzjoni għall-infużjoni

Busilvex għandu jiġi ppreparat minn professjonista fil-kura tas-saħħa billi tuża tekniċi sterili għat- transferiment. Uża sirinġa polikarbonata iffittjata b’labra:

-l-volum ikkalkulat tal-Busilvex għandu jitneħħa mill-kunjett.

-is-sustanza tas-siringa għandu jiġi żvojtat f'borża li tintuża għal ġol-vini (jew siringa) li diġà fiha l-ammont ikkalkulat tad-dilwent magħżul. Busilvex għandu dejjem jiżdied mad-dilwent,

mhux id-dilwent ma' Busilvex. Busilvex m’għandux jitpoġġa ġo borza li tintuża għal ġol-vini li ma fihiex soluzzjoni ta’ klorid tas-sodju ta’ 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni jew soluzzjoni ta’ glukows ta’ 5% għall-injezzjoni.

Is-soluzzjoni dilwita għandha tiġi mħallta sewwa billi taqleb ta’ taħt fuq diversi drabi.

Wara li tkun miżjuda bl-ilma, 1 ml tas-soluzzjoni għall-infużjoni fiha 0.5 mg ta’ busulfan.

Meta l-Busilvex ikun miżjud bl-ilma, dan ikun soluzzjoni ċara bla kulur.

Struzzjonijiet għall-użu

Qabel u wara kull infużjoni, ifflaxxja il-linja tal-kateter li suppost jinżamm fil-pazjent għal żmien twil b’madwar 5 ml ta’ soluzzjoni ta’ klorid tas-sodju ta’ 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni jew soluzzjoni tal-glukows (5%) għall-injezzjoni.

Il-prodott mediċinali m’għandux jiġi fflaxxjat fit-tubi tal-amministrazzjoni għax qatt ma sar test tal- infużjoni rapida tal-Busilvex u dan mhux irrakkomandat.

Id-doża kollha preskritta tal-Busilvex għandha tingħata fuq firxa ta’ sagħtejn jew tliet sigħat jiddependi mir-regimen kondizzjonarju.

Volumi żgħar għandhom mnejn jingħataw fuq firxa ta’ 2 sigħat permezz tal-użu ta’ sirinġi tal- elettriku. F'dan il-każ infużjoni issettjata bi spazju minimali pprajmjat għandha tintuża (i.e.0.3-0.6 ml), ippramjat b'soluzzjoni ta' droga qabel il-bidu tal-infużjoni attwali tal-Busilvex u mbagħad tkun ifflaxxjata b’soluzzjoni tal-klorid tas-sodju ta’ 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni jew soluzzjoni tal-glukows (5%) għall-injezzjoni.

Busilvex m’għandux jiġi infużat konkomitament ma’ taħlit likwidi ieħor mill-ġol vini.

Is-sirinġi polikarbonati m’għandhomx jiġu użati mal-Busilvex.

Użahom darba waħda biss. Soluzzjoni ċara biss għandha tintuża mingħajr fdal.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali dwar prodotti mediċali ċitotossiċi.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/03/254/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni : 09 ta’ Lulju 2003

Data tal-aħħar tiġdid: 08 ta’ Lulju 2008

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

XX/SSSS

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropeja dwar il- Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati