Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCabometyx
Kodiċi ATCL01XE26
Sustanzacabozantinib s-malate
ManifatturIpsen Pharma

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

CABOMETYX 20 mg pilloli miksija b’rita

CABOMETYX 40 mg pilloli miksija b’rita

CABOMETYX 60 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

CABOMETYX pilloli miksija b’rita ta’ 20 mg

Kull pillola miksija b’rita fiha cabozantinib (S)-malate ekwivalenti għal 20 mg cabozantinib.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 15.54 mg lactose.

CABOMETYX pilloli miksija b’rita ta’ 40 mg

Kull pillola miksija b’rita fiha cabozantinib (S)-malate ekwivalenti għal 40 mg cabozantinib.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 31.07 mg lactose.

CABOMETYX pilloli miksija b’rita ta’ 60 mg

Kull pillola miksija b’rita fiha cabozantinib (S)-malate ekwivalenti għal 60 mg cabozantinib.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 46.61 mg lactose

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

CABOMETYX 20 mg pilloli miksija b’rita

Il-pilloli huma sofor, tondi mingħajr sinjal imnaqqax, u mnaqqxa b’“XL” fuq naħa waħda u “20” fuq in-naħa l-oħra tal-pillola.

CABOMETYX 40 mg pilloli miksija b’rita

Il-pilloli huma sofor, għandhom forma ta’ trijanglu mingħajr sinjal imnaqqax, u mnaqqxa b’“XL” fuq naħa waħda u “40” fuq in-naħa l-oħra tal-pillola.

CABOMETYX 60 mg pilloli miksija b’rita

Il-pilloli huma sofor, għandhom forma ovali mingħajr sinjal imnaqqax, u mnaqqxa b’“XL” fuq naħa waħda u “60” fuq in-naħa l-oħra tal-pillola.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

CABOMETYX huwa indikat għat-trattament ta’ karċinoma avanzata taċ-ċellula renali (RCC - renal cell carcinoma) f’adulti wara terapija preċedenti mmirata lejn il-fattur tat-tkabbir tal-endotelju vaskulari (VEGF - vascular endothelial growth factor).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija b’CABOMETYX għandha tinbeda minn tabib b’esperjenza fl-għoti ta’ prodotti mediċinali kontra l-kanċer.

Pożoloġija

Il-pilloli CABOMETYX (cabozantinib) u l-kapsuli COMETRIQ (cabozantinib) mhumiex bijoekwivalenti u m’għandhomx jiġu wżati minflok xulxin (ara sezzjoni 5.2). Jekk pazjent jeħtieġ li jaqleb minn kapsuli cabozantinib għal pilloli cabozantinib, il-pazjent għandu jkompli b’doża ta’ CABOMETYX ta’ mhux aktar minn 60 mg jew bid-doża attwali ta’ COMETRIQ (skont liema tkun l-inqas).

Id-doża rakkomandata ta’ CABOMETYX hija 60 mg darba kuljum. It-trattament għandu jitkompla sakemm il-pazjent ma jibqax jibbenefika klinikament mit-terapija jew sakemm isseħħ tossiċità mhux aċċettabbli.

L-immaniġġjar ta’ reazzjonijiet avversi tal-mediċina suspettati jista’ jeħtieġ interruzzjoni temporanja u/jew tnaqqis fid-doża tat-terapija ta’ CABOMETYX (ara Tabella 1). Meta jkun meħtieġ tnaqqis fid-doża, huwa rakkomandat li titnaqqas għal 40 mg kuljum, u mbagħad għal 20 mg kuljum. Interruzzjonijiet fid-doża huma rakkomandati għall-immaniġġjar ta’ tossiċitajiet ta’ grad 3 jew akbar jew tossiċitajiet intollerabbli ta’ grad 2 ta’ CTCAE. Tnaqqis fid-doża huwa rakkomandat f’każ ta’ avvenimenti li, jekk persistenti, jistgħu jsiru serji jew intollerabbli.

Jekk pazjent jaqbeż doża, id-doża maqbuża m’għandhiex tittieħed jekk ikun fadal inqas minn 12-il siegħa għad-doża li jmiss.

Tabella 1: Rakkomandazzjoni ta’ modifikazzjonijiet fid-doża ta’ CABOMETYX minħabba reazzjonijiet avversi

Reazzjoni avversa u severità

Modifika fit-Trattament

 

 

Reazzjonijiet avversi ta’ Grad 1 u Grad 2

Normalment ma jkunx meħtieġ aġġustament fid-doża.

li huma tollerabbli u mmaniġġjati b’mod

Ikkunsidra li żżid kura ta’ appoġġ kif indikat.

faċli

 

 

 

Reazzjonijiet avversi ta’ Grad 2 li huma

Waqqaf it-trattament sakemm ir-reazzjoni avversa tonqos għal

intollerabbli u ma jistgħux jiġu

Grade ≤1.

mmaniġġjati bi tnaqqis fid-doża jew

Żid kura ta’ appoġġ kif indikat.

kura ta’ appoġġ

Ikkunsidra li terġa’ tibda b’doża mnaqqsa.

 

 

 

Reazzjonijiet avversi ta’ Grad 3

Waqqaf it-trattament sakemm ir-reazzjoni avversa tonqos għal

(minbarra anormalitajiet tal-laboratorju

Grade ≤1.

mhux rilevanti klinikament)

Żid kura ta’ appoġġ kif indikat.

 

 

Ibda mill-ġdid b’doża mnaqqsa.

 

 

Reazzjonijiet avversi ta’ Grad 4

Waqqaf it-trattament.

(minbarra anormalitajiet tal-laboratorju

Ibda kura medika xierqa.

mhux rilevanti klinikament)

Jekk ir-reazzjoni avversa tonqos għal Grad ≤1, ibda mill-ġdid

 

 

b’doża mnaqqsa.

 

Jekk ir-reazzjoni avversa ma tgħaddix, waqqaf CABOMETYX

 

b’mod permanenti.

 

 

Nota: Il-gradi tat-tossiċità huma skont il-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għal Avvenimenti Avversi tal- Istitut Nazzjonali tal-Kanċer Verżjoni 4.0 (NCI-CTCAE v4 - National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0)

Prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess waqt

Prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess waqt li huma inibituri qawwija ta’ CYP3A4 għandhom jintużaw b’kawtela, u użu kroniku ta’ prodotti mediċinali li jittieħdu fl-istess waqt li huma indutturi qawwija ta’ CYP3A4 għandu jiġi evitat (ara sezzjonjiet 4.4 u 4.5).

Għandha tiġi kkunsidrata għażla ta’ prodott mediċinali alternattiv li jittieħed fl-istess waqt bl-ebda potenzjal jew b’potenzjal minimu li jinduċi jew jinibixxi CYP3A4.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

Mhux rakkomandat aġġustament speċifiku fid-doża għall-użu ta’ cabozantinib f’persuni anzjani (≥ 65 sena).

Razza

Ftit hemm esperjenza b’cabozantinib f’pazjenti li mhumiex bojod.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Cabozantinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-kliewi. Cabozantinib mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi peress li s-sigurtà u l- effikaċja ma ġewx stabbiliti f’din il-popolazzjoni.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

F’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied id-doża rakkomandata hija 40 mg darba kuljum. Il- pazjenti għandhom jiġu ssorveljati għall-avvenimenti avversi u għandu jiġi kkunsidrat aġġustament tad-doża jew interruzzjoni tat-trattament kif meħtieġ (ara sezzjoni 4.2). Cabozantinib mhux rakkomandat biex jintuża

f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied peress li s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx stabbiliti f’din il- popolazzjoni.

Pazjenti b’indeboliment tal-qalb

Hemm dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment tal-qalb. Ma jistgħux issiru rakkomandazzjonijiet speċifiċi dwar id-dożaġġ.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ cabozantinib fit-tfal u fl-adolexxenti ta’ età <18-il sena għadhom ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

CABOMETYX huwa għal użu orali. Il-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ u m’għandhomx jitfarrku. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir biex ma jieklu xejn għal mill-inqas sagħtejn qabel u siegħa wara li jieħdu

CABOMETYX.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Peress li ħafna avvenimenti jistgħu jseħħu kmieni fil-kors tat-trattament, it-tabib għandu jevalwa l-pazjent mill-qrib matul l-ewwel tmien ġimgħat ta’ trattament sabiex jiġi determinat jekk humiex iġġustifikati modifikazzjonijiet fid-doża. Avvenimenti li ġeneralment ikollhom bidu bikri jinkludu ipokalċimja, ipokalimja, tromboċitopenija, pressjoni għolja, sindrome ta’ eritrodisasteżija palmari-plantari (PPES - palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome), proteina fl-awrina, u avvenimenti gastrointestinali (GI - gastrointestinal) (uġigħ addominali, infjammazzjoni tal-mukoża, stitikezza, dijarea, rimettar).

Tnaqqis fid-doża jew interruzzjonijiet fid-doża minħabba AE seħħew f’59.8% u 70%, rispettivament, tal- pazjenti ttrattati b’cabozantinib fil-prova klinika pivitali. F’19.3% tal-pazjenti kien meħtieġ li d-doża titnaqqas darbtejn. Iż-żmien medjan sal-ewwel tnaqqis fid-doża kien ta’ 55 jum, u l-ewwel interruzzjoni fid- doża kienet 38 jum.

Perforazzjonijiet u fistuli

Perforazzjonijiet gastrointestinali (GI – gastrointestinal) u fistuli serji, xi kultant fatali, ġew osservati b’cabozantinib. Pazjenti li għandhom mard infjammatorju tal-imsaren (eż., il-marda ta’ Crohn, kolite ulċerattiva, peritonite, divertikulite, jew appendiċite), li għandhom infiltrazzjoni tat-tumur fil-passaġġ GI, jew li għandhom komplikazzjonijiet minn kirurġija GI li saret qabel (b’mod partikolari meta assoċjata ma fejqan ittardjat jew mhux komplut), għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni qabel ma tinbeda terapija b’cabozantinib u sussegwentement għandhom jiġu monitorati mill-qrib għal sintomi ta’ perforazzjonijiet u fistuli inklużi axxessi. Dijarea persistenti jew rikorrenti waqt it-trattament tista’ tkun fattur ta’ riskju għall-iżvilupp ta’ fistula anali. Cabozantinib għandu jiġi mwaqqaf f’pazjenti li jkollhom perforazzjoni jew fistula GI li ma tistax tiġi mmaniġġjata b’mod adegwat.

Avvenimenti tromboemboliċi

Avvenimenti ta’ tromboemboliżmu fil-vini, inkluż emboliżmu pulmonari, u avvenimenti ta’ tromboemboliżmu fl-arterji ġew osservati b’cabozantinib. Cabozantinib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom riskju ta’, jew storja ta’ dawn l-avvenimenti. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw infart mijokardijaku akut jew kwalunkwe komplikazzjoni tromboembolika arterjali oħra sinifikanti klinikament.

Emorraġija

Emorraġija severa ġiet osservata b’cabozantinib. Pazjenti li għandhom storja ta’ fsada severa qabel il-bidu tat-trattament għandhom jiġu evalwati b’attenzjoni qabel tinbeda t-terapija b’cabozantinib. Cabozantinib m’għandux jingħata lil pazjenti li għandhom jew qegħdin f’riskju ta’ emorraġija severa.

Komplikazzjonijiet fil-feriti

Komplikazzjonijiet fil-ferita ġew osservati b’cabozantinib. Jekk possibbli t-trattament b’cabozantinib għandu jitwaqqaf tal-anqas 28 ġurnata qabel kirurġija skedata, inkluża kirurġija dentali. Id-deċiżjoni biex it-terapija b’cabozantinib tissokta wara kirurġija għandha tkun ibbażata fuq ġudizzju kliniku ta’ fejqan adegwat tal- ferita. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti b’komplikazzjonijiet fil-fejqan tal-feriti li jeħtieġu intervent mediku.

Pressjoni għolja

Pressjoni għolja ġiet osservata b’cabozantinib. Il-pressjoni għandha tiġi kkontrollata tajjeb qabel ma jinbeda cabozantinib. Matul it-trattament b’cabozantinib, il-pazjenti kollha għandhom jiġu mmonitorjati għal pressjoni għolja u trattati kif meħtieġ b’terapija standard kontra l-pressjoni għolja. F’każ ta’ pressjoni għolja persisteni minkejja l-użu ta’ mediċini ta’ kontra l-pressjoni għolja, id-doża ta’ cabozantinib għandha titnaqqas. Cabozantinib għandu jitwaqqaf jekk il-pressjoni għolja tkun severa u persistenti minkejja terapija kontra l-pressjoni għolja u tnaqqis fid-doża ta’ cabozantinib. F’każ ta’ kriżi ipertensiva, cabozantinib għandu jitwaqqaf.

Sindrome ta’ eritrodisasteżija palmari-plantari

Is-sindrome ta’ eritrodisasteżija palmari-plantari (PPES - palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome) ġiet osservata b’cabozantinib. Meta PPES tkun severa, għandu jiġi kkunsidrat interruzzjoni tat-trattament b’cabozantinib. Cabozantinib għandu jerġa’ jinbeda b’doża aktar baxxa meta PPES jitjieb għal grad 1.

Proteina fl-awrina

Proteina fl-awrina ġiet osservata b’cabozantinib. Il-proteina fl-awrina għandha tiġi mmonitorjata b’mod regolari waqt it-trattament b’cabozantinib. Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw sindrome nefrotiku.

Sindrome ta’ Lewkoenċefalopatija Riversibbli Posterjuri

Is-Sindrome ta’ Lewkoenċefalopatija Riversibbli Posterjuri (RPLS - Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome), magħrufa wkoll bħala s-Sindrome ta’ Enċefalopatija Posterjuri Riversibbli

(PRES - Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome), ġiet osservata b’cabozantinib. Din is-sindrome għandha tiġi kkunsidrata fi kwalunkwe pazjent li jkollu sintomi multipli, inklużi aċċessjonijiet, uġigħ ta’ ras, disturbi fil-vista, konfużjoni jew funzjoni mentali mibdula. It-trattament b’Cabozantinib għandu jitwaqqaf f’pazjenti b’RPLS.

Titwil tal-intervall QT

Cabozantinib għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti bi storja ta’ titwil tal-intervall QT, pazjenti li jkunu qed jieħdu antiarritmiċi, jew pazjenti b’mard tal-qalb, bradikardija, jew disturbi fl-elettroliti relevanti eżistenti minn qabel. Meta jintuża cabozantinib, għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ kull tant żmien waqt it-trattament permezz ta’ ECGs u l-elettroliti (calcium, potassium, u magnesium fis-serum).

Indutturi u inibituri ta’ CYP3A4

Cabozantinib huwa sottostrat ta’ CYP3A4. L-għoti ta’ cabozantinib flimkien mal-inibitur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole wassal għal żieda fl-esponiment għal cabozantinib fil-plażma. Kawtela hija meħtieġa meta cabozantinib jingħata ma’ sustanzi li huma inibituri qawwija ta’ CYP3A4. L-għoti ta’ cabozantinib flimkien mal-induttur qawwi ta’ CYP3A4 rifampicin wassal għal tnaqqis fl-esponiment għal cabozantinib fil-plażma. Għalhekk, għoti kroniku ta’ sustanzi li huma indutturi qawwija ta’ CYP3A4 ma’ cabozantinib għandu jiġi evitat (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.5).

Sottostrati tal-glikoproteina P

Cabozantinib kien inibitur (IC50 = 7.0 μM) iżda mhux sottostrat, ta’ attivitajiet ta’ ġarr tal-glikoproteina P (P- gp - P-glycoprotein) f’sistema ta’ assaġġ b’żewġ direzzjonijiet bl-użu ta’ ċelluli MDCK-MDR1. Għalhekk, cabozantinib jista’ jkollu l-potenzjal li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati ta’ P-gp mogħtija fl-istess waqt. Individwi għandhom jiġu mwissija dwar it-teħid ta’ sottostrat ta’ P-gp (eż. fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilate, digoxin, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) waqt li jkunu qed jirċievu cabozantinib (ara sezzjoni 4.5).

Inibituri ta’ MRP2

L-għoti ta’ inibituri ta’ MRP2 jista’ jwassal għal żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ cabozantinib fil-plażma. Għalhekk, l-użu fl-istess waqt ta’ inibituri ta’ MRP2 (eż. cyclosporine, efavirenz, emtricitabine) għandu jiġi kkunsidrat b’kawtela (ara sezzjoni 4.5).

Twissijiet relatati mal-eċċipjenti

Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq cabozantinib

Inibituri u indutturi ta’ CYP3A4

L-għoti tal-inibitur qawwi ta’ CYP3A4 ketoconazole (400 mg kuljum għal 27 jum) lil voluntiera f’saħħithom naqqas it-tneħħija ta’ cabozantinib (b’29%) u żied l-esponiment għal doża waħda ta’ cabozantinib fil-plażma (AUC) bi 38%. Għalhekk l-għoti ta’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (eż., ritonavir, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, meraq tal-grejpfrut) flimkien ma’ cabozantinub għandu jsir b’kawtela.

L-għoti tal-induttur qawwi ta’ CYP3A4 rifampicin (600 mg kuljum għal 31 jum) lil voluntiera f’saħħithom żied it-tneħħija ta’ cabozantinib (b’4.3 darbiet) u naqqas l-esponiment għal doża waħda ta’ cabozantinib fil- plażma (AUC) b’77%. Għalhekk, l-għoti kroniku ta’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (eż., phenytoin, carbamazepine, rifampicin, phenobarbital jew taħlitiet mill-ħxejjex li fihom St. John’s Wort [Hypericum perforatum]) flimkien ma’ cabozantinib għandu jiġi evitat.

Sustanzi li jimmodifikaw l-pH tal-istonku

L-għoti tal-inibitur tal-pompa tal-protoni (PPI - proton pump inhibitor) esomeprazole (40 mg kuljum għal

6 ijiem) flimkien ma’ doża waħda ta’ 100 mg cabozantinib lil voluntiera f’saħħithom ma wassalx għal effett klinikament sinifikanti fuq l-esponiment għal cabozantinib fil-plażma (AUC). Mhux indikat aġġustament fid- doża meta sustanzi li jimmodifikaw il-pH tal-istonku (jiġifieri, PPIs, antagonisti tar-riċettur H2, u antaċidi) jingħataw flimkien ma’ cabozantinib.

Inibituri ta’ MRP2

Data in vitro turi li cabozantinib huwa sottostrat ta’ MRP2. Għalhekk, l-għoti ta’ inibituri ta’ MRP2 jista’ jwassal għal żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’ cabozantinib fil-plażma.

Sustanzi li jissekwestraw l-imluħa tal-bila

Sustanzi li jissekwestraw l-imluħa tal-bila bħal cholestyramine u cholestagel jistgħu jirreaġixxu ma’ cabozantinib u jistgħu jħallu impatt fuq l-assorbiment (jew l-assorbiment mill-ġdid) li jwassal għal esponiment potenzjalment imnaqqas (ara sezzjoni 5.2). Is-sinifikat kliniku ta’ dawn l-interazzjonijiet potenzjali mhux magħruf.

Effett ta’ cabozantinib fuq prodotti mediċinali oħra

L-effett ta’ cabozantinib fuq il-farmakokinetika ta’ sterojdi kontraċettivi ma ġiex investigat. Peress li effett kontraċettiv mhux mibdul ma jistax jiġi garantit, huwa rakkomandat metodu ta’ kontraċezzjoni addizzjonali, bħal metodu ta’ barriera.

Sottostrati tal-glikoproteina P

Cabozantinib kien inibitur (IC50 = 7.0 μM), iżda mhux sottostrat, ta’ attivitajiet ta’ ġarr ta’ P-gp f’sistema ta’ assaġġ b’żewġ direzzjonijiet bl-użu ta’ ċelluli MDCK-MDR1. Għalhekk, cabozantinib jista’ jkollu l- potenzjal li jżid il-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sottostrati ta’ P-gp mogħtija fl-istess waqt. Individwi għandhom jiġu mwissija dwar it-teħid ta’ sottostrat ta’ P-gp (eż., fexofenadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilate, digoxin, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) waqt li jkunu qed jirċievu cabozantinib.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jingħataw parir sabiex jevitaw it-tqala waqt li jkunu qed jieħdu cabozantinib. Sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel li jkunu qed jieħdu cabozantinib ukoll għandhom jevitaw li joħorġu tqal. Metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni għandhom jintużaw minn pazjenti rġiel u nisa u s-sieħba tagħhom waqt it-terapija u għal tal-anqas 4 xhur wara li tintemm it-terapija. Peress li kontraċettivi orali jistgħu ma jkunux ikkunsidrati bħala “metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni”, għandhom jintużaw flimkien ma’ metodu ieħor, bħal metodu ta’ barriera (ara sezzjoni 4.5).

Tqala

M’hemmx studji fuq nisa tqal li kienu qed jużaw cabozantinib. Studji fl-annimali wrew effetti fuq l-embrijuni u l-feti u effetti teratoġeniċi (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf. Cabozantinib m’għandux jintuża’ waqt it-tqala sakemm il-kondizzjoni klinika tal-mara ma tkunx teħtieġ trattament b’cabozantinib.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk cabozantinib u/jew il-metaboliti tiegħu jiġux eliminati fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Minħabba l-ħsara potenzjali għat-tarbija, l-ommijiet għandhom iwaqqfu t-treddigħ waqt trattament b’cabozantinib, u għal tal-anqas 4 xhur wara li jtemmu t-terapija.

Fertilità

Mhemmx data dwar il-fertilità umana. Abbażi ta’ sejbiet mhux kliniċi dwar is-sigurtà, il-fertilità fl-irġiel u n- nisa tista’ tkun kompromessa permezz ta’ trattament b’cabozantinib (ara sezzjoni 5.3). Kemm l-irġiel kif ukoll in-nisa għandhom jingħataw parir biex ifittxu parir u jikkonsidraw il-preservazzjoni tal-fertilità qabel it- trattament.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Cabozantinib għandu effett żgħir fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Reazzjonijiet avversi bħal għeja u dgħjufija ġew assoċjati ma’ cabozantinib. Għalhekk, kawtela għandha tiġi rakkomandata meta ssuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi serji komuni assoċjati ma’ cabozantinib huma wġigħ addominali (3%), effużjoni fil-plewra (3%), dijarea (2%), u dardir (2%). L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti ta’ kwalunkwe grad (esperjenzati f’tal-anqas 25% tal-pazjenti) kienu jinkludu dijarea (74%), għeja (56%), dardir (50%), tnaqqis fl-aptit (46%), is-sindrome ta’ eritrodisasteżija palmari-plantari (PPES - palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome) (42%), pressjoni għolja (37%), rimettar (32%), tnaqqis fil-piż (31%), u stitikezza (25%).

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati f’Tabella 2 skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi ta’ MedDRA u kategoriji ta’ frekwenza. Il-frekwenzi huma bbażati fuq il-gradi kollha u huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100). F’kull kategorija ta’ frekwenza, ir- reazzjonijiet avversi huma ppreżentati skond is-serjetà tagħhom, bl-aktar serji l-ewwel.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’cabozantinib

Klassi tas-Sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux Komuni

tal-Organi MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

axxess

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u

anemija

 

 

tas-sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

ipotirojdiżmu

 

 

endokrinarja

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

tnaqqis fl-aptit,

deidratazzjoni

 

metaboliżmu u n-

ipofosfatimija,

 

 

nutrizzjoni

ipoalbuminimja,

 

 

 

ipomagnesimja,

 

 

 

iponatrimija, ipokalimja,

 

 

 

iperkalimja, ipokalċimija,

 

 

 

iperbilirubinimja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

disgewżja, uġigħ ta’ ras,

 

konvulżjoni

nervuża

sturdament

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

 

żanżin fil-widnejn

 

fis-sistema labirintika

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

pressjoni għolja

emboliżmu pulmonari

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

disfonja, qtugħ ta’ nifs,

 

 

toraċiċi u medjastinali

sogħla

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

dijarea, dardir, rimettar,

uġigħ fin-naħa ta’ fuq

fistula anali, pankreatite

intestinali

stomatite, stitikezza,

tal-addome, marda ta’

 

 

uġigħ addominali,

rifluss gastroesofagali,

 

 

dispepsja

murliti

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-

 

 

epatite kolestatika

marrara

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

sindrome ta’

ħakk, alopeċja

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

eritrodisasteżija palmari-

 

 

 

plantari, raxx, ġilda xotta

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

uġigħ fl-estremitajiet,

 

osteonekrosi tax-xedaq

skeletriċi u tat-tessuti

spażmi fil-muskoli,

 

 

konnettivi

artralġja

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

proteina fl-awrina

 

 

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

għeja, infjammazzjoni tal-

edima periferali

 

kondizzjonijiet ta’

mukuża, astenja

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

 

Klassi tas-Sistemi u

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux Komuni

tal-Organi MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

tnaqqis fil-piż, żieda ta’

 

 

 

ALT, AST, u ALP fis-

 

 

 

serum, żieda fil-

 

 

 

krejatinina, żieda ta’

 

 

 

trigliċeridi, ipergliċemija,

 

 

 

ipogliċemija, limfopenija,

 

 

 

newtropenija,

 

 

 

tromboċitopenija, żieda

 

 

 

ta’ GGT, żieda ta’

 

 

 

amylase, żieda ta’

 

 

 

kolesterol fid-demm,

 

 

 

żieda ta’ lipase

 

 

 

 

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Data għar-reazzjonijiet li ġejjin hija bbażata fuq pazjenti li rċevew Cabometyx 60 mg qd po fl-istudju pivitali dwar RCC (sezzjoni 5.1).

Perforazzjoni gastrointestinali (GI - Gastrointestinal)

Perforazzjonijiet GI kienu rrappurtati f’0.9% tal-pazjenti b’RCC ittrattati b’cabozantinib (3/331). L- avvenimenti kienu ta’ Grad 2 jew 3. Iż-żmien medjan sal-bidu kien ta’ 10.0 ġimgħat. Perforazzjonijiet fatali seħħew fil-programm kliniku dwar cabozantinib.

Fistuli

Fistuli kienu rrappurtati f’1.2% (4/331) tal-pazjenti ttrattati b’cabozantinib, u kienu jinkludu fistuli anali f’0.6% (2/331) tal-pazjenti ttrattati b’cabozantinib. Avveniment wieħed kien ta’ Grad 3; il-kumplament kienu ta’ Grad 2. Iż-żmien medjan sal-bidu kien ta’ 30.3 ġimgħat.

Emorraġija

L-inċidenza ta’ avvenimenti ta’ emorraġija severa (Grad ≥ 3) kienet ta’ 2.1% fil-pazjenti b’RCC ittrattati b’cabozantinib (7/331). Iż-żmien medjan sal-bidu kien ta’ 20.9 ġimgħat. Emorraġiji fatali seħħew fil- programm kliniku dwar cabozantinib.

Sindrome ta’ Lewkoenċefalopatija Riversibbli Posterjuri (RPLS - Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome)

F’dan l-istudju ma kien irrappurtat l-ebda każ ta’ RPLS, iżda RPLS ġiet irrappurtata fi studji kliniċi oħra.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali.

Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

M’hemm l-ebda trattament speċifiku għal doża eċċessiva ta’ cabozantinib u sintomi possibbli ta’ doża eċċessiva ma ġewx stabbiliti.

F’każ ta’ suspett ta’ doża eċċessiva, cabozantinib għandu jitwaqqaf u għandha tinbeda kura ta’ appoġġ. Parametri metaboliċi kliniċi tal-laboratorju għandhom jiġu monitorjati tal-anqas kull ġimgħa jew kif klinikament xieraq sabiex jiġu mistħarrġa xejriet possibbli ta’ bidla. Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ doża eċċessiva għandhom jiġu ttrattati skont is-sintomi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanza antineoplastika, inibitur ta’ protein kinase, Kodiċi ATC: L01XE26.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cabozantinib huwa molekula żgħira li tnibixxi riċetturi tyrosine kinases (RTKs - receptor tyrosine kinases) multipli implikati fit-tkabbir tat-tumur u anġjoġenesi, immudellar mill-ġdid patoloġiku tal-għadam, reżistenza għall-mediċini, u progressjoni metastatika tal-kanċer. Cabozantinib kien evalwat għall-attività inibitorja tiegħu kontra varjetà ta’ kinases u kien identifikat bħala inibitur ta’ MET (proteina tar-riċettur tal- fattur tat-tkabbir tal-epatoċiti) u tar-riċetturi ta’ VEGF (fattur tat-tkabbir tal-endotelju vaskulari). Barra minn hekk, cabozantinib jinibixxi tyrosine kinases oħra inkluż ir-riċettur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, ir-riċettur tal-fattur taċ-ċelluli staminali (KIT), TRKB, tyrosine kinase-3 li jixbħu lil Fms (FLT3 -

Fms-like tyrosine kinase-3), u TIE-2.

Effetti farmakodinamiċi

Cabozantinib wera inibizzjoni tat-tkabbir tat-tumur, regressjoni tat-tumur, u/jew inibizzjoni ta’ metastasis proporzjonali mad-doża f’firxa wiesgħa ta’ mudelli ta’ tumuri pre-kliniċi.

Elettrofiżjoloġija kardijaka

Żieda mill-linja bażi fl-intervall QT ikkoreġut minn Fridericia (QTcF - corrected QT interval by Fridericia) ta’ 10 – 15 ms f’Jum 29 (iżda mhux f’Jum 1) wara l-bidu tat-trattament b’cabozantinib (b’doża ta’

140 mg qd) kienet osservata fi studju kliniku kkontrollat f’pazjenti b’kanċer tal-medulla tat-tirojde. Dan l- effett ma kienx assoċjat ma’ bidla fil-morfoloġija tal-forma tal-mewġa kardijaka jew ma’ ritmi ġodda. L-ebda individwu ttrattat b’cabozantinib f’dan l-istudju, u l-ebda individwu ttrattat b’cabozantinib fl-istudju RCC (b’doża ta’ 60 mg) ma kellu QTcF ikkonfermat ta’ >500 ms.

Effikaċja klinika u sigurtà

Dejta klinika f’karċinoma taċ-ċellula renali

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ CABOMETYX kienu evalwati fi studju ta’ Fażi 3 randomised, open-label u b’aktar minn ċentru wieħed. Pazjenti (N=658) b’RCC avanzata b’komponent ta’ ċelluli ċari li kienu rċevew minn qabel mill-inqas inibitur ta’ tyrosine kinase tar-riċettur ta’ VEGF (VEGFR TKI - VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor) wieħed kienu randomised (1:1) biex jirċievu CABOMETYX (N=330) jew everolimus (N=328). Il-pazjenti setgħu kienu rċevew terapiji oħra minn qabel, inklużi ċitokini, u antikorpi li jimmiraw VEGF, ir-riċettur tal-mewt ipprogrammata 1 (PD-1programmed death 1), jew il-ligandi tiegħu. Pazjenti b’metastasi fil-moħħ ittrattat kienu permessi. Sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - Progression-free survival) kienet evalwata minn kumitat ta’ analiżi radjoloġika indipendenti u blinded, u l- analiżi primarja saret fost l-ewwel 375 individwu randomised. Il-punti finali sekondarji tal-effikaċja kienu r- rata ta’ rispons oġġettiv (ORR - objective response rate) u s-sopravivenza globali (OS - overall survival). Valutazzjonijiet tat-tumuri twettqu kull 8 ġimgħat għall-ewwel 12-il xahar, u wara dan kull 12-il ġimgħa.

Il-karatteristiċi demografiċi u tal-marda fil-linja bażi kienu simili bejn il-gruppi ta’ CABOMETYX u everolimus. Il-maġġoranza tal-pazjenti kienu rġiel (75%), b’età medjana ta’ 62 sena. Wieħed u sebgħin (71%) fil-mija irċevew VEGFR TKI wieħed biss minn qabel; 41% tal-pazjenti rċevew sunitinib bħala l-uniku VEGFR TKI tagħhom minn qabel. Skont il-kriterji taċ-Ċentru tal-Kanċer Memorial Sloan Kettering għall- kategorija ta’ riskju pronjostiku, 46% kienu favorevoli (0 fatturi tar-riskju), 42% kienu intermedji (fattur ta’ riskju 1), u 13% kienu batuti (2 jew 3 fatturi ta’ riskju). Erbgħa u ħamsin (54%) fil-mija tal-pazjenti kellhom 3 jew aktar organi b’marda metastatika, inklużi l-pulmun (63%), glandoli limfatiċi (62%), fwied (29%), u għadam (22%). It-tul medjan tat-trattament kien ta’ 7.6 xhur (firxa 0.3 - 20.5) għall-pazjenti li rċevew

CABOMETYX u 4.4 xhur (firxa 0.21 - 18.9) għall-pazjenti li rċevew everolimus.

Titjib statistikament sinifikanti f’PFS intwera għal CABOMETYX meta mqabbel ma’ everolimus (Figura 1 u Tabella 3). Analiżi interim ippjanata ta’ OS twettqet fil-ħin tal-analiżi ta’ PFS u ma ntlaħaqx il-konfini

interim għal sinifikanza statistika (HR=0.68 [0.51, 0.90], p=0.006). F’analiżi interim sussegwenti mhux ippjanata ta’ OS, titjib statistikament sinifikanti intwera għall-pazjenti randomised għal CABOMETYX meta mqabbel ma’ everolimus (medjan ta’ 21.4 xhur kontra 16.5 xhur; HR=0.66 [0.53, 0.83], p=0.0003; Figura 2).

Analiżi esploratorja ta’ PFS u OS fil-popolazzjoni ITT uriet ukoll riżultati konsistenti favur CABOMETYX meta mqabbel ma’ everolimus tul sottogruppi differenti skont l-età (<65 kontra ≥65, sess, grupp ta’ riskju MSKCC (favorevoli, intermedju, batut), stat ta’ ECOG (0 kontra 1), żmien mid-dijanjosi sa randomisation (<sena kontra ≥sena), l-istat MET tat-tumur (għoli kontra baxx kontra mhux magħruf), metastasi fl-għadam (nuqqas kontra preżenza), metastasi fil-vixxri (nuqqas kontra preżenza), metastasi fil-vixxri u fl-għadma (nuqqas kontra preżenza), numru ta’ VEGFR-TKIs minn qabel (1 kontra ≥2), tul tal-ewwel VEGFR-TKI (≤6 xhur kontra >6 xhur).

Sejbiet tar-rata ta’ rispons oġġettiv huma miġbura fil-qosor fit-tabella 4.

Figura 1: Kurva Kaplan Meier għas-sopravivenza mingħajr progressjoni minn kumitat ta’ analiżi radjoloġika indipendenti (l-ewwel 375 randomised)

mingħajr

rvuSiv a l

1 .0

0 .9

Sopravivenzata’

fr-irorf e e Progressjoni

0 .8

0 .7

 

 

 

 

0 .6

 

 

0 .5

Probabbiltà

ilitybaborPo

0 .4

0 .3

 

 

 

 

0 .2

 

 

0 .1

 

 

0 .0

 

Numru f’riskju:

 

No. at Risk

 

CABOMETYX

Everolimusli

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

MXhuro n th s

 

 

 

Tabella 3: Sommarju ta’ sejbiet ta’ PFS minn kumitat ta’ analiżi radjoloġika indipendenti

 

 

Popolazzjoni ta’ analiżi Primarja

Popolazzjoni b’Intenzjoni Li Tiġi

 

 

tal-PFS

Ttrattata

Punt Finali

 

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

PFS medjana (CI

 

7.4 (5.6, 9.1)

3.8 (3.7, 5.4)

7.4 (6.6, 9.1)

3.9 (3.7, 5.1)

ta’ 95%), xhur

 

 

 

 

 

HR (CI ta’ 95%),

 

0.58 (0.45, 0.74), p<0.0001

0.51 (0.41, 0.62), p<0.0001

valur p1

 

 

 

 

 

1 test log-rank stratifikat

 

 

 

 

Figura 2: Kurva Kaplan-Meier tas-sopravivenza globali

 

1 .0

Globali ivvr a l

0 .9

0 .8

 

Sopravivenza raevOfo ll S u

0 .7

0 .6

 

 

0 .5

Probabbiltàta’ baborPility

0 .4

0 .3

 

 

0 .2

 

0 .1

 

0 .0

 

Numru f’riskju:

 

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C A B O M E T Y X

 

 

 

 

 

 

 

 

E v e ro lim u s

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

XhurM o n th s

 

 

 

 

 

Tabella 4: Sommarju ta’ sejbiet tar-ORR skont kumitat ta’ analiżi radjoloġika indipendenti (IRC - independent review committee) u analiżi tal-investigatur

 

Analiżi Primarja ta’ ORR ta’

ORR skont Analiżi tal-

 

Popolazzjoni b’Intenzjoni Li Tiġi

investigatur ta’ Popolazzjoni

 

Ttrattata (IRC)

b’Intenzjoni Li Tiġi Ttrattata

Punt Finali

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

ORR (rispons

17% (13%, 22%)

3% (2%, 6%)

24% (19%, 29%)

4% (2%, 7%)

parzjali biss) (CI ta’

 

 

 

 

95%)

 

 

 

 

valur p1

p<0.0001

p< 0.0001

Rispons Parzjali

17%

3%

24%

4%

Żmien medjan sal-

1.91 (1.6, 11.0)

2.14 (1.9, 9.2)

1.91 (1.3, 9.8)

3.50 (1.8, 5.6)

Ewwel Rispons,

 

 

 

 

xhur (CI ta’ 95%)

 

 

 

 

Marda Stabbli

65%

62%

63%

63%

bħala l-Aħjar

 

 

 

 

Rispons

 

 

 

 

Marda Progressiva

12%

27%

9%

27%

bħala l-Aħjar

 

 

 

 

Rispons

 

 

 

 

1 test chi-squared

 

 

 

 

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’CABOMETYX f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fit-trattament ta’ karċinoma tal-kliewi u tal-pelvi renali (minbarra nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarkoma taċ-ċelluli ċari, nefroma mesoblastika,

karċinoma tal-medulla tal-kliewi u tumur rhabdoid tal-kliewi) (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l- użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għoti mill-ħalq ta’ cabozantinib, konċentrazzjonijiet massimi ta’ cabozantinib fil-plażma jintlaħqu sagħtejn sa 3 sigħat wara d-doża. Il-profili tal-ħin tal-konċentrazzjoni fil-plażma juru quċċata ta’ assorbiment oħra madwar 24 siegħa wara l-għoti, li tissuġġerixxi li cabozantinib jista’ jgħaddi minn riċirkolazzjoni enteroepatika.

Dożaġġ ripetut kuljum ta’ cabozantinib b’doża ta’ 140 mg għal 19-il jum wassal għal akkumulazzjoni medja ta’ cabozantinib ta’ madwar 4 sa 5 darbiet (abbażi tal-AUC) meta mqabbel ma’ għoti ta’ doża waħda; stat fiss jintlaħaq f’madwar Jum 15.

F’voluntiera f’saħħithom li ngħataw doża orali waħda ta’ 140 mg cabozantinib, ikla b’ħafna xaħam żiedet il- valuri ta’ Cmax u tal-AUC b’mod moderat (41% u 57%, rispettivament) meta mqabbel ma’ kondizzjonijiet ta’ sawm. M’hemmx tagħrif dwar l-effett preċiż tal-ikel meta jittieħed siegħa wara l-għoti ta’ cabozantinib.

Ma setgħetx tintwera bijoekwivalenza bejn il-formulazzjonijiet tal-kapsula u tal-pillola ta’ cabozantinib wara doża waħda ta’ 140 mg f’individwi f’saħħithom. Kienet osservata żieda ta’ 19% f’Cmax tal-formulazzjoni tal- pillola (CABOMETYX) meta mqabbla mal-formulazzjoni tal-kapsula (COMETRIQ). Kienet osservata differenza ta’ anqas minn 10% fl-AUC bejn il-formulazzjonijiet tal-pillola (CABOMETYX) u tal-kapsula

(COMETRIQ) ta’ cabozantinib.

Distribuzzjoni

Cabozantinib huwa marbut ħafna mal-proteini in vitro fil-plażma umana (≥ 99.7%). Abbażi tal-mudell tal- farmakokinetika tal-popolazzjoni (PK - population-pharmacokinetic), il-volum ta’ distribuzzjoni (Vz - volume of distribution) huwa madwar 319 L (SE: ± 2.7%). L-irbit mal-proteini ma nbidilx f’individwi b’indeboliment ħafif jew moderat fil-funzjoni tal-kliewi jew tal-fwied.

Bijotrasformazzjoni

Cabozantinib kien metabolizzat in vivo. Erba’ metaboliti kienu preżenti fil-plażma b’esponimenti (AUC) akbar minn 10% tas-sustanza oriġinali: XL184-N-oxide, sustanza li tifforma mill-qsim ta’ XL184 amide, XL184 monohydroxy sulfate, u s-sulfat li jifforma mill-qsim ta’6-desmethyl amide. Żewġ metaboliti mhux konjugati (XL184-N-oxide u sustanza li tifforma mill-qsim ta’ XL184 amide), li għandhom <1% tal-qawwa ta’ inibizzjoni ta’ kinase fil-mira ta’ cabozantinib oriġinali, kull wieħed jirrappreżenta <10% ta’ esponiment totali relatat mal-mediċina fil-plażma.

Cabozantinib huwa sottostrat għall-metaboliżmu ta’ CYP3A4 in vitro, bħala antikorp newtralizzanti għall- formazzjoni tal-metabolit XL184 N-oxide inibit minn CYP3A4 b’>80% f’inkubazzjoni ta’ mikrosomi tal- fwied uman (HLM - human liver microsomal) katalizzata minn NADPH; b’kuntrast, antikorpi newtralizzanti għal CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 u CYP2E1 ma kellhom l-ebda effett fuq il-formazzjoni ta’ metaboliti ta’ cabozantinib. Antikorp newtralizzanti ta’ CYP2C9 wera effett minimu fuq il- formazzjoni ta’ metaboliti ta’ cabozintinib (jiġifieri, tnaqqis ta’ <20%).

Eliminazzjoni

F’analiżi PK tal-popolazzjoni ta’ cabozantinib bl-użu ta’ data miġbura minn 318-il pazjent b’RCC u 63 voluntiera normali f’saħħithom wara għoti mill-ħalq ta’ dożi ta’ 60 mg, 40 mg, u 20 mg, il-half-life terminal ta’ cabozantinib fil-plażma hija madwar 99 siegħa. It-tneħħija medja (CL/F) fi stat fiss kienet stmata bħala 2.2 L/siegħa. F’perjodu ta’ ġbir ta’ 48 ġurnata wara doża singola ta’ 14C-cabozantinib f’voluntiera f’saħħithom, madwar 81% tar-radjuattività totali mogħtija kienet irkuprata b’54% fl-ippurgar u 27% fl- awrina.

Il-farmakokinetika f’popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Indeboliment tal-kliewi

Riżultati minn studju fuq pazjenti b’indeboliment tal-kliewi jindikaw li l-proporzjonijiet ta’ geometric LS mean għal cabozantinib fil-plażma, Cmax u AUC0-inf kienu 19% u 30% ogħla, għal individwi b’indeboliment

ħafif tal-kliewi (CI ta’ 90% għal Cmax 91.60% sa 155.51%; AUC0-inf 98.79% sa 171.26%) u 2% u 6-7% ogħla (CI ta’ 90% għal Cmax 78.64% sa 133.52%; AUC0-inf 79.61% sa 140.11%), għal individwi b’indeboliment moderat tal-kliewi meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni tal-kliewi normali. Pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi ma ġewx studjati.

Indeboliment tal-fwied

Riżultat minn studju fuq pazjenti b’indeboliment tal-fwied jindika li l-esponiment (AUC0-inf) żdied b’81% u 63% f’individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif u moderat, rispettivament (CI ta’ 90% għal AUC0-inf: 121.44% sa 270.34% għal ħafif u 107.37% sa 246.67% għal moderat). Pazjenti b’indeboliment sever tal- fwied ma ġewx studjati.

Razza

Analiżi PK tal-popolazzjoni ma identifikatx differenzi klinikament rilevanti fil-PK ta’ cabozantinib bbażi tar- razza.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Reazzjonijiet avversi li ma kinux osservati fi studji kliniċi, iżda dehru fl-annimali f’livelli ta’ esponiment simili għal-livelli ta’ esponiment kliniku u b’rilevanza possibbli għall-użu kliniku kienu kif ġej:

Fi studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fil-firien u l-klieb li damu sa 6 xhur, organi mmirati għat- tossiċità kienu l-passaġġ GI, il-mudullun, tessuti limfojdi, il-kliewi, tessuti adrenali u tal-passaġġ riproduttiv. Il-livell bl-ebda effett avvers osservat (NOAEL - no observed adverse effect level) għal dawn is-sejbiet kien inqas mil-livelli ta’ esponiment kliniku uman bid-doża terapewtika maħsuba.

Cabozantinib ma wera l-ebda potenzjal mutaġeniku jew klastoġeniku f’sensiela standard ta’ analiżi ġenotossiċi. Cabozantinib ma kienx karċinoġeniku fil-mudell tal-ġurdien rasH2 b’esponiment kemmxejn ogħla mill-esponiment terapewtiku maħsub fil-bniedem.

Studji dwar il-fertilità fil-firien urew fertilità mnaqqsa fl-irġiel u n-nisa. Barra minn hekk, ipospermatoġenesi ġiet osservata fi klieb irġiel f’livelli ta’ esponiment inqas mil-livelli ta’ esponiment kliniku fil-bniedem bid- doża terapewtika maħsuba.

Studji dwar l-iżvilupp tal-embrijuni u l-feti twettqu fil-firien u l-fniek. Fil-firien, cabozantinib ikkaġuna telf wara l-impjantazzjoni, edima fil-fetu, palat/xoffa maqsuma, aplasja dermali u denb mgħawweġ jew rudimentali. Fil-fniek, cabozantinib ipproduċa bidliet fit-tessut l-artab tal-fetu (daqs tal-milsa mnaqqas, lobu intermedjarju tal-pulmun żgħir jew nieqes) u żieda fl-inċidenza totali ta’ formazzjonijiet difettużi fil-feti. NOAEL għal sejbiet ta’ tossiċità fl-embrijuni u l-feti u sejbiet teratoġeniċi kienu inqas mil-livelli ta’ esponiment kliniku għal bniedem bid-doża terapewtika maħsuba.

Firien frieħ (komparabbli ma’ popolazzjoni pedjatrika ta’ >sentejn) li ngħataw cabozantinib urew żieda fil- parametri ta’ WBC, tnaqqis fl-ematopoesi, sistema riproduttiva tal-mara pubixxenti/immatura (mingħajr dewmien fil-ftuħ tal-vaġina), anormalitajiet fis-snien, kontenut u densità imnaqqsa ta’ minerali fl-għadam, pigmentazzjoni fil-fwied u iperplasja limfojda tal-glandoli limfatiċi. Sejbiet fl-utru/ovarji u tnaqqis fl- ematopoesi dehru li huma temporanji, filwaqt li l-effetti fuq il-parametri tal-għadam u l-pigmentazzjoni fil- fwied kienu sostnuti. Firien frieħ (komparabbli ma’ popolazzjoni pedjatrika ta’ <sentejn) urew sejbiet simili relatati mat-trattament, iżda deheru li huma aktar sensittivi għal tossiċità relatata ma’ cabozantinib f’livelli ta’ doża komparabbli.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Kontenut tal-pillola

Microcrystalline cellulose

Anhydrous lactose

Hydroxypropyl cellulose

Croscarmellose sodium

Colloidal anhydrous silica

Magnesium stearate

Kisja b’rita

Hypromellose 2910

Titanium dioxide (E171)

Triacetin

Iron oxide isfar (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folja tal-PVC/PCTFE b’kisja push-through tal-fojl tal-aluminju li fiha 7 pilloli miksija b’rita. Kull kartuna fiha 4 folji bi 28 pillola miksija b’rita.

Flixkun tal-HDPE b’għatu tal-polypropylene li ma jinfetaħx mit-tfal u tliet kontenituri żgħar ta’ dessikant silica gel. Kull flixkun fih 30 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

CABOMETYX 20 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg pilloli miksija b’rita

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati