Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCaelyx
Kodiċi ATCL01DB
Sustanzadoxorubicin hydrochloride
ManifatturJanssen-Cilag International N.V.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Caelyx 2 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

1 ml ta’ Caelyx fih 2 mg doxorubicin hydrochloride b'formulazzjoni ta' liposoma pegilata.

Caelyx, formulazzjoni ta’ liposoma, huwa doxorubicin hydrochloride enkapsulat f'liposomi li għandhom methoxypolyethylene glycol marbut fil-wiċċ tagħhom (methoxypolyethylene glycol, MPEG). Dan il-proċess huwa magħruf bħala pegilazzjoni u jħares il-liposomi milli jinqabdu mis- sistema ta' fagoċiti mononukleari (mononuclear phagocyte system, MPS) u dan iżid fil-ħin ta' ċirkolazzjoni fid-demm.

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

Is-suspensjoni hija sterili, jgħaddi d-dawl minnha u ta’ kulur aħmar.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Caelyx huwa indikat għal:

-Monoterapija għal pazjenti b'kanċer tas-sider metastatiku, meta jkun hemm riskju kardijaku akbar.

-Trattament għall-kanċer avvanzat tal-ovarji f'nisa li jkunu fallew l-kura preferita bi programm ta’ kura kemoterapewtika bbażata fuq il-platinum.

-Flimkien ma’ bortezomib għat-trattament ta’ majeloma multipla progressiva f’pazjenti li rcievew mill-anqas terapija waħda qabel u li diġà kellhom trapjant jew ma jistax ikollhom trapjant tal-mudullun.

-Trattament ta' sarkoma ta' Kaposi (Kaposi’s sarcoma, KS) relatata mal-AIDS f'pazjenti b'għadd ta’ CD4 baxx (< 200 CD4 limfoċiti/mm3) u b'mard mukokutaneju jew vixxerali estensiv. Caelyx jista' jintuża bħala l-kura kimoterapewtika preferita, jew bħala kemoterapija tal-kura tat-tieni preferenza f'pazjenti b’AIDS-KS b'mard li baqa' jinfirex, jew f’pazjenti intolleranti għal, kimoterapija sistemika kkombinata li ngħatat qabel li fiha mill-inqas tnejn mis-sustanzi li ġejjin: alkaloid vinka, bleomycin, u doxorubicin standard (jew anthracycline ieħor).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Caelyx għandu jingħata biss taħt superviżjoni minn onkologu kwalifikat speċjaliżżat fl-għoti ta' sustanzi ċitotossiċi.

Caelyx għandu karatteristiċi farmakokinetiċi uniċi u m'għandux jingħata bħala sostitut ta' formulazzjonijiet oħra ta' doxorubicin hydrochloride.

Pożoloġija

Kanċer tas-sider/Kanċer tal-ovarju

Caelyx jingħata fil-vina b'doża ta' 50 mg/m2 darba kull 4 ġimgħat sakemm il-marda ma tibqax tipprogressa u sakemm il-pazjent jibqa' jittollera t-trattament.

Majeloma multipla

Caelyx jingħata b’30 mg/m2 f’jum 4 tar-reġimen ta’ 3 ġimgħat b’bortezomib bħala infużjoni ta’ siegħa mogħtija eżattament wara l-infużjoni ta’ bortezomib. Il-programm ta’ kura ta’ bortezomib jikkonsisti f’1.3 mg/m2 f’jiem 1, 4, 8, u 11 kull 3 ġimgħat. Id-doża għandha tiġi ripetuta sakemm il- pazjent ikollu rispons b’mod sodisfaċenti u jkun jiflaħ għall-kura. Jum 4 tad-dożaġġi taż-żewġ prodotti mediċinali jista’ jkun ittardjat sa 48 siegħa hekk kif ikun meħtieġ mill-lat mediku. Id-dożi ta’ bortezomib għandhom ikunu mill-anqas 72 siegħa ‘l bogħod minn xulxin.

KS relatata mal-AIDS

Caelyx jingħata fil-vina b'doża ta' 20 mg/m2 kull żewġ jew tlett ġimgħat. Evita intervalli iqsar minn 10 ijiem peress li wieħed ma jistax jeskludi li jseħħ kumulu tal-prodott mediċinali u żjieda fit-tossiċità. It-trattament tal-pazjenti għal xahrejn jew tlett xhur huwa rrakkomandat biex jinkiseb rispons terapewtiku. Kompli bit-trattament kif ikun jeħtieġ biex jinżamm ir-rispons terapewtiku.

Għall-pazjenti kollha

Jekk il-pazjent ikollu sintomi jew sinjali ta' reazzjoni għall-infużjoni bikrin (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.8), waqqaf l-infużjoni immedjatament, agħti premedikamenti xierqa (anti-istaminiċi u/jew kortikosterojdi li jaħdmu fuq żmien qasir) u erġa' ibda t-trattament b'rata mnaqqsa.

Linji gwida għal modifikazzjoni tad-doża ta’ Caelyx

Biex timmaniġġja każijiet avversi bħal ma hi l-palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE), stomatite jew tossiċità ematoloġika, id-doża tista' titnaqqas jew tiġi ttardjata. Linji gwida għat-tibdil tad-dożaġġ ta ’Caelyx minħabba dawn l-effetti mhux mixtieqa jinstabu fit-tabelli hawn taħt. Il-gradazzjoni ta' tossiċità f'dawn it-tabelli hija bbażata fuq il-Kriterja tat-Tossiċità tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

It-tabelli għal PPE (Tabella 1) u għal stomatite (Tabella 2) jagħtu l-iskeda segwita għal tibdil fid-doża f'provi kliniċi fit-trattament ta' pazjenti b'kanċer tas-sider jew tal-ovarji (tibdil taċ-ċiklu ta' trattament ta' 4 ġimgħat): jekk dawn it-tossiċitajiet iseħħu f'pazjenti bil-KS relatata mal-AIDS, iċ-ċiklu ta’ 2 jew 3 ġimgħat rakkomandat jista' jinbidel b'mod simili.

It-tabella għal tossiċità ematoloġika (Tabella 3) tagħti l-iskeda segwita għal tibdil fid-doża f'provi kliniċi fit-trattament ta' pazjenti b'kanċer tas-sider jew tal-ovarji biss. It-tibdil tad-dożaġġ għal pazjenti b'AIDS-KS jitfisser f'sezzjoni 4.8.

Tabella 1.

Palmar – Plantar eritrodisestesija

 

 

 

Ġimgħa wara d-doża ta’ Caelyx ta' qabel

Grad ta' tossiċità bl-

Ġimgħa 4

Ġimgħa 5

Ġimgħa 6

istimi kurrenti

 

 

 

Grad 1

 

Erġa’ agħti d-doża

Erġa’ agħti d-doża

Naqqas id-doża

(ħmura tal-ġilda

sakemm

sakemm

b'25 %; erġa' lura

ħafifa, nefħa, jew

il-pazjent ma jkunx

il-pazjent ma jkunx

għal intervalli ta'

deskwamazzjoni li ma

ġarrab qabel tossiċità

ġarrab qabel tossiċità

4 ġimgħat.

tfixkilx l-attivitajiet ta'

tal-ġilda ta' grad 3

tal-ġilda ta' grad 3

 

kuljum)

 

jew 4, f'liema każ

jew 4, f'liema każ

 

 

 

stenna ġimgħa oħra.

stenna ġimgħa oħra.

 

Grad 2

 

Stenna Ġimgħa

Stenna Ġimgħa

Naqqas id-doża

(ħmura tal-ġilda,

Oħra

Oħra

b'25 %; erġa' lura

deskwamazzjoni, jew

 

 

għal intervalli ta'

nefha li tfixkel, iżda li

 

 

4 ġimgħat.

ma żżommx

 

 

 

mill-attivitajiet

 

 

 

normali; nfafet żgħar,

 

 

 

ulċerazzjonijiet ta'

 

 

 

anqas minn 2 ċm

 

 

 

fid-dijametru)

 

 

 

Grad 3

 

Stenna Ġimgħa

Stenna Ġimgħa

Aqta' l-pazjent

(infafet, ulċerazzjoni,

Oħra

Oħra

mit-trattament

jew nefha li tfixkel

 

 

 

il-mixi jew

 

 

 

l-attivitajiet normali ta'

 

 

 

kuljum; ma tistax

 

 

 

tilbes il-ħwejjeġ

 

 

 

tas-soltu)

 

 

 

 

Grad 4

 

Stenna Ġimgħa

Stenna Ġimgħa

Aqta' l-pazjent

(proċess lokalizzat jew

Oħra

Oħra

mit-trattament

mifrux li jikkawża

 

 

 

kumplikazzjonijiet

 

 

 

infettivi jew li jwassal

 

 

 

il-pazjent fis-sodda

 

 

 

jew fi sptar)

 

 

 

Tabella 2.

Stomatite

 

 

 

 

Ġimgħa wara d-doża ta’ Caelyx ta' qabel

Grad ta' tossiċità bl-

Ġimgħa 4

Ġimgħa 5

Ġimgħa 6

istima kurrenti

 

 

 

Grad 1

 

Erġa’ agħti d-doża

Erġa’ agħti d-doża

Naqqas id-doża

(ulċeri li ma

sakemm

sakemm

b'25 %; erġa' lura

jweġġgħux, ħmura tal-

il-pazjent ma jkunx

il-pazjent ma jkunx

għal intervalli ta'

ġilda, jew selħa ħafifa)

ġarrab qabel

ġarrab qabel

4 ġimgħat jew aqta'

 

 

stomatite ta' grad 3

stomatite ta’ grad 3

l-pazjent

 

 

jew 4 f'liema każ

jew 4 f'liema każ

mit-trattament skont

 

 

stenna ġimgħa oħra

stenna ġimgħa oħra

l-istima tat-tabib

Grad 2

 

Stenna Ġimgħa

Stenna Ġimgħa

Naqqas id-doża

(ħmura tal-ġilda bl-

Oħra

Oħra

b'25 %; erġa' lura

uġigħ, edima, jew

 

 

għal intervalli ta'

ulċeri, iżda tista'

 

 

4 ġimgħat jew aqta'

tiekol)

 

 

 

l-pazjent

 

 

 

 

mit-trattament skont

 

 

 

 

l-istima tat-tabib

Grad 3

 

Stenna Ġimgħa

Stenna Ġimgħa

Aqta' l-pazjent

(ħmura tal-ġilda bl-

Oħra

Oħra

mit-trattament

uġigħ, edima, jew

 

 

 

ulċeri, u ma tistax

 

 

 

tiekol)

 

 

 

 

Grad 4

 

Stenna Ġimgħa

Stenna Ġimgħa

Aqta' l-pazjent

(teħtieġ appoġġ

Oħra

Oħra

mit-trattament

parenterali jew

 

 

 

enterali)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella 3. Tossiċità ematoloġika (ANC jew plejtlets) – Immaniġjar ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider jew tal-ovarji

GRAD

ANC

PLEJTLETS

TIBDIL

Grad 1

1,500 – 1,900

75,000 – 150,000

Erġa' ibda t-trattament mingħajr

 

 

 

tnaqqis tad-doża.

Grad 2

1,000 – < 1,500

50,000 – < 75,000

Stenna sakemm ANC 1,500 u

 

 

 

plejtlets 75,000; erġa' ddoża

 

 

 

mingħajr tnaqqis tad-doża.

Grad 3

500 – < 1,000

25,000 – < 50,000

Stenna sakemm ANC 1,500 u

 

 

 

plejtlets 75,000; erġa' ddoża

 

 

 

mingħajr tnaqqis tad-doża

Grad 4

< 500

< 25,000

Stenna sakemm ANC 1,500 u

 

 

 

plejtlets 75,000; naqqas id-doża

 

 

 

b'25 % jew kompli bid-doża sħiħa u

 

 

 

appoġġ tal-fattur tat-tkabbir.

Għall-pazjenti b’majeloma multipla kkurati b’Caelyx flimkien ma’ bortezomib li jkollhom PPE jew stomatite, id-doża ta’ Caelyx għandha tkun mibdula hekk kif spjegat f’Tabelli 1 u 2 hawn fuq rispettivament. Tabella 4 hawn taħt tipprovdi l-iskeda li tiġi segwita għal bidliet fid-dożi oħrajn fil-prova klinika fil-kura ta’ pazjenti b’majeloma multipla li jkunu qed jirċievu terapija b’taħlita ta’ Caelyx u bortezomib. Għal informazzjoni aktar dettaljata dwar id-dożi ta’ bortezomib u aġġustamenti tad-dożaġġi, ara l-SPC ta’ bortezomib.

Tabella 4. Aġġustamenti tad-dożaġġi għal terapija kombinata b’Caelyx + Bortezomib – pazjenti b’majeloma multipla

Stat tal-pazjent

Caelyx

Bortezomib

Deni ≥ 38C u

Tiddożax dan iċ-ċiklu jekk

Naqqas id-doża li jmiss

ANC < 1,000/mm3

qabel ir-4 jum; jekk wara ir-

b’25 %.

 

4 jum, naqqas id-doża li jmiss

 

 

b’25 %.

 

F’kwalunkwe jum tal-għotja

Tiddożax dan iċ-ċiklu jekk

Tiddożax; jekk 2 dożi jew

tal-mediċina wara Jum 1 ta’

qabel ir-4 jum; jekk wara ir-

aktar ma jingħatawx f’ċiklu,

kull ċiklu:

4 jum, naqqas id-doża li jmiss

naqqas id-doża b’25 %

Għadd tal-plejtlets

b’25 % fiċ-ċikli li jmiss jekk

fiċ-ċikli li jkun imiss.

< 25,000/mm3

bortezomib ikun imnaqqas

 

Emoglobina < 8 g/dl

minħabba tossiċità

 

ANC < 500/mm3

ematoloġika.*

 

Tossiċità mhux ematoloġika

Tiddożax sakemm jirkupra

Tiddożax sakemm jirkupra

mhux relatata mal-mediċina ta’

għal grad < 2 u naqqas id-doża

għal grad < 2 u naqqas

Grad 3 jew 4

b’25 % għad-dożi kollha

id-doża b’25 % għad-dożi

 

sussegwenti.

kollha sussegwenti.

Uġigħ newropatiku jew

L-ebda tibdil fid-dożaġġi.

Ara l-SKP għal bortezomib.

newropatija periferali

 

 

*għal aktar informazzjoni dwar l-aġġustamenti fid-dożi u dożaġġi ta’ bortezomib, ara l-SKP ta’ bortezomib

Indeboliment Epatiku

Il-farmakokinetika ta’ Caelyx ippruvata f'numru żgħir ta' pazjenti b'livelli ta' bilirubin totali għolja ma kinitx differenti minn dik f'pazjenti b'bilirubin totali normali; madankollu sakemm ma tinkisibx aktar esperjenza, id-dożaġġ f'pazjenti li jbatu minn funzjoni epatika indebolita għandu jitnaqqas skont l-esperjenza miksuba mill-programmi ta' provi kliniċi tas-sider jew tal-ovarji kif ġej: fil-bidu tat-terapija, jekk il-bilirubin ikun bejn 1.2 - 3.0 mg/dl, l-ewwel doża titnaqqas b'25 %. Jekk il-bilirubin ikun > 3.0 mg/dl, l-ewwel doża titnaqqas b'50 %. Jekk il-pazjent jittollera l-ewwel doża mingħajr żjieda ta' bilirubin fis-serum jew ta' enzimi tal-fwied, id-doża għaċ-ċiklu 2 tista' tiżdied għall-livell ta' dożaġġ li jmiss, jiġifieri, jekk imnaqqas b'25 % għall-ewwel doża, jiżdied għad-doża sħiħa għaċ-ċiklu 2, jekk imnaqqsa b'50 % għall-ewwel doża, jiżdied sa 75 % tad-doża sħiħa għaċ-ċiklu 2. Id-dożaġġ jista' jiżdied sad-dożaġġ sħiħ għaċ-ċikli ta' wara jekk ikun ittollerat. Caelyx jista' jingħata lil pazjenti b'metastasi fil-fwied u li għandhom żieda ta' bilirubin u enzimi tal-fwied 4 darbiet l-ogħla limitu tal-medda normali. Qabel jingħata Caelyx, irid jitqies il-funzjoni tal-fwied billi jintużaw it-testijiet kliniċi konvenzjonali tal-laboratorju bħalma huma ALT/AST, alkaline phosphotase u bilirubin.

Indeboliment Renali

Peress illi doxorubicin jiġi metabolizzat fil-fwied u jitneħħa mill-ġisem mal-bajl, m'għandux ikun meħtieġ tibdil fid-doża. Informazzjoni farmakokinetika tal-popolazzjoni (fil-medda ta' tneħħija ta’ kreatinina ittestjata ta' 30-156 ml/min) turi li t-tneħħija ta’Caelyx mhix affettwata mit-tħaddim tal-kliewi. M’hemmx informazzjoni dwar pazjenti bi tneħħija tal-kreatinina ta' anqas minn 30 ml/min.

Pazjenti b’AIDS-KS minħabba li tkun tneħħitilhom il-milsa

Peress illi mhemmx esperjenza ta' pazjenti li tkun tneħħitilhom il-milsa t-trattament b’Caelyx mhux rakkomandat.

Popolazzjoni pedjatrika

L-esperjenza fit-tfal hija limitata. Caelyx mhux rakkomandat fi tfal taħt it-18-il sena.

Anzjani

Analiżi bbażata fuq popolazzjoni turi li fil-medda ttestjata (21–75 sena) l-età ma tibdilx il-farmakokinetiċi ta’ Caelyx.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Caelyx jiġi amministrat bħala infużjoni intravenuża. Għal aktar struzzjonijiet u prekawzjonijiet speċjali dwar kif tiġestixxi ara sezzjoni 6.6.

Tagħtix Caelyx bħala injezzjoni bolus jew bħala soluzzjoni mhix dilwita. Huwa rakkomandat li l-pajp tal-infużjoni ta’ Caelyx jitqabbad mill-port tal-ġenb ta' infużjoni fil-vina ta' 5 % (50 mg/ml) glucose biex tiġi dilwita aktar u biex jonqos ir-riskju ta' trombożi u ta' emorraġija f’xi tessuti. L-infużjoni tista' tingħata minn vina periferali. Tużax flimkien ma' filtri tal-pajp tad-dripp. Caelyx m'għandux jingħata ġol-muskoli jew fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda (ara sezzjoni 6.6).

Għal dożi < 90 mg: ħallat Caelyx ma' 250 ml 5 % (50 mg/ml) soluzzjoni tal-glucose għall-infużjoni. Għal dożi 90 mg: ħallat Caelyx ma' 500 ml 5 % (50 mg/ml) soluzzjoni tal-glucose għall-infużjoni.

Kanċer tas-sider/Kanċer fl-utru/Majeloma multipla

Biex jonqsu r-riskji ta' reazzjonijiet mill-infużjoni, l-ewwel doża tingħata b'rata mhux akbar minn 1 mg/minuta. Jekk ma jkunx jidher li hemm reazzjoni għall-infuzjoni, l-infużjonijiet b’Caelyx li jingħataw wara din jistgħu jingħataw fuq medda ta' 60 minuta.

F'dawk il-pazjenti li jkollhom reazzjoni għall-infużjoni, il-metodu ta' infużjoni għandu jinbidel kif ġej: 5 % tad-doża kollha għandha tiġi infuża bil-mod fl-ewwel 15-il minuta. Jekk din tkun tollerata mingħajr reazzjoni, ir-rata ta' infużjoni tista' tiġi rduppjata għall-15-il minuta ta' wara. Jekk dan ikun tollerat, l-infużjoni tista' titlesta fis-siegħa li jkun imiss bi żmien totali tal-infużjoni ta' 90 minuta.

KS relatata mal-AIDS

Id-doża ta’Caelyx titħallat f'250 ml 5 % (50 mg/ml) soluzzjoni tal-glucose għall-infużjoni u tingħata bħala infużjoni fil-vina fuq medda ta' 30 minuta.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

Caelyx m'għandux jintuża għat-trattament ta' AIDS-KS li jista' jiġi ttrattat b’mod effettiv b'terapija lokali jew sistematika ta’ alfa-interferon.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Minħabba d-differenza fil-profili farmakokinetiċi u l-iskedi tad-dożi, Caelyx m’għandux joqgħod jinbidel ma’ formulazzjonijiet oħra ta’ doxyrubicin hydrochloride.

Tossiċità kardijaka

Huwa rakkomandat li l-pazjenti kollha li jkunu qed jieħdu Caelyx isirilhom monitoraġġ tal-ECG frekwenti u ta' rutina. Tibdil temporanju ta' l-ECG bħal iċċattjar tat-T-wave, dipressjoni tas-segment S- T u arritmiji beninni mhumiex meqjusa bħala sinjali li bilfors għandha titwaqqaf it-terapija b’Caelyx. Madankollu tnaqqis tal-QRS complex jitqies li hu iżjed indikattiv ta' tossiċità kardijaka. Jekk isseħħ

din il-bidla, għandu jiġi kkunsidrat it-test l-iżjed definittiv għad-dannu mijokardijaku b’anthracycline jiġifieri bijopsija endomijokardika.

Metodi iżjed speċifiċi għall-evalwazzjoni u monitoraġġ tat-tħaddim tal-qalb meta mqabbla mal-ECG huma l-kejl tal-frazzjoni tal-ħruġ ventrikolari tax-xellug permezz ta' ekokardjografija jew preferibbilment permezz ta' Anġografija Multigated (Multigated Angiography,MUGA). Dawn il-metodi għandhom jintużaw bħala rutina qabel ma tinbeda t-terapija b’Caelyx u jerġgħu jsiru perijodikament waqt it-trattament. L-evalwazzjoni tat-tħaddim ventrikolari tax-xellug titqies bħala mandatorja qabel kull għotja addizzjonali ta’ Caelyx li taqbeż id-doża kumulattiva tul il-ħajja ta' anthracycline ta' 450 mg/m2.

It-testijiet u l-metodi ta' evalwazzjoni msemmija hawn fuq rigward il-monitoraġġ tat-tħaddim tal-qalb waqt it-terapija b'anthracycline għandhom isiru fl-ordni li ġej: monitoraġġ ECG, kejl tal-frazzjoni tal- ħruġ ventrikolari tax-xellug, bijopsija endomijokardika. Jekk xi test juri dannu lill-qalb li jista’ jkun marbut mat-terapija b’Caelyx, il-benefiċċju li titkompla t-terapija għandu jitqies bir-reqqa f'konfront mar-riskju ta' dannu mijokardijaku.

F'pazjenti b'mard tal-qalb li jeħtieġu trattament, agħti Caelyx biss meta l-benefiċċju jegħleb ir-riskju lill-pazjent.

Oqgħod attent għal pazjenti bi tħaddim tal-qalb indebolit li jkunu qed jieħdu Caelyx.

Meta jkun hemm suspett ta' kardjomijopatija, jiġifieri l-frazzjoni ta' ħruġ ventrikolari tax-xellug ikun naqas sostanzjalment meta mqabbel mal-valuri ta' qabel it-trattament u/jew meta l-frazzjoni tal-ħruġ ventrikolari tax-xellug ikun anqas minn valur pronjostikament rilevanti (eż., < 45 %), bijopsija endimijokardika tista' tiġi kkunsidrata u l-benefiċċju ta' tkomplija tat-terapija għandu jitqies bir-reqqa fil-konfront mar-riskju ta' żvilupp ta' dannu irreversibli fil-qalb.

Insuffiċjenza tal-qalb konġestiva minħabba kardjomijopatija tista' sseħħ għall-għarrieda, mingħajr tibdil fl-ECG minn qabel u jista’ jseħħ ukoll wara bosta ġimgħat li tkun intemmet it-terapija.

Wieħed għandu joqgħod attent rigward pazjenti li jkunu ngħataw anthracyclines oħra. Id-doża totali ta' doxorubicin hydrochloride għandha tinkludi wkoll kull terapija preċedenti (jew konkomitanti) li fiha sustanzi kardjotossiċi bħalma huma anthracyclines/anthraquinones jew eż., 5-fluorouracil. Il- kardjotossiċità tista' sseħħ ukoll f'dożi kumulattivi ta' anthracycline ta' anqas minn 450 mg/m2 f'pazjenti li jkunu ħadu l-irradjazzjoni medjastinali jew dawk li jkunu qegħdin jieħdu wkoll terapija b’cyclophosphamide.

Il-profil ta' sigurtà kardijaka għall-iskeda ta' dożaġġ irrakkomandata kemm għall-kanċer tas-sider kemm għal dak tal-ovarji (50 mg/m2) hu simili għall-profil ta' 20 mg/m2 f'pazjenti bl-AIDS-KS (ara sezzjoni 4.8)

Majelosoppressjoni

Ħafna pazjenti trattati b’Caelyx ikollhom linja bażika ta’ majelosoppressjoni minħabba fatturi bħalma huma mard tal-HIV pre-eżistenti jew għadd kbir ta' mediċini li jittieħdu b’mod konkomitanti jew ittieħdu qabel jew tumuri li jinvolvu l-mudullun. Fil-prova ewlenija f'pazjenti b'kanċer ovarju li ħadu trattament b'doża ta' 50 mg/m2, il-majelosoppressjoni kienet ġeneralment ħafifa jew moderata, reversibbli u ma kinetx marbuta ma' episodji ta' infezzjoni newtropenika jew sepsis. Barra minn dan, fi prova klinika bil-kontrolli ta’Caelyx vs. topotecan, l-inċidenza ta' sepsis relatata mat-trattament kienet sostanzjalment anqas fil-pazjent b'kanċer tal-ovarju ttrattati b’Caelyx meta mqabbla mal-kategorija ta' pazjenti li ngħataw trattament b’topotecan. Inċidenza baxxa simili ta' majelosoppressjoni nstabet f'pazjenti b'kanċer tas-sider metastatiku li ngħataw Caelyx bħala l-kura preferita fi prova klinika . B'kuntrast mal-esperjenza f'pazjenti li jbatu minn kanċer tas-sider jew tal-ovarji, il-majelosoppressjoni tidher li hija effett avvers li jillimita d-doża f'pazjenti bl-AIDS-KS (ara sezzjoni 4.8). Minħabba l- potenzjal ta' soppressjoni tal-mudullun, l-għadd perijodiku taċ-ċelluli tad-demm għandu jsir ta' spiss waqt it-trattament b’Caelyx, u tal-anqas qabel kull doża ta' Caelyx.

Majelosoppressjoni gravi u persistenti, tista' twassal għal superinfezzjoni jew fsada.

Fi studji kliniċi bil-kontrolli f'pazjenti b’ AIDS-KS mqabbla ma' oħrajn ittrattati bi programm ta’ kura li jikkonsisti minn bleomycin/vincristine, l-infezzjonijiet opportunistiċi dehru li kienu iżjed frekwenti bit-trattament b’Caelyx. Il-pazjenti u t-tobba għandhom ikunu konxji ta' din l-inċidenza ogħla u jieħdu l-passi meħtieġa.

Malinni ematoloġiċi sekondarji

Bħal ma jiġri b'sustanzi antineoplastiċi oħra li jagħmlu ħsara fid-DNA, ġew rappurtati lewċemiji majelodiċi sekondarji akuti u majelojdisplażji f'pazjenti li jkunu ħadu trattament ikkombinat ma’ doxorubicin. Għalhekk, kwalunkwe pazjent li jkun qed jingħata doxorubicin għandu jinżamm taħt superviżjoni ematoloġika.

Neoplażmi orali sekondarji

Każijiet rari ħafna ta’ kanċer orali sekondarju ġew rapportati f’pazjenti b’esponiment fit-tul (aktar minn sena) għal Caelyx jew dawk li rċevew doża kumulattiva ta’ Caelyx akbar minn 720 mg/m2. Każijiet ta’ kanċer orali sekondarju kienu dijanjostikati kemm waqt il-kura b’Caelyx, u sa 6 snin wara l-aħħar doża. Pazjenti għandhom jiġu eżaminati f’intervalli regolari għall-preżenza ta’ ulċerazzjoni orali jew għal skonfort orali li jista’ jkun indikattiv ta’ kanċer orali sekondarju.

Reazzjonijiet marbuta mal-infużjoni

Reazzjonijiet serji marbuta mal-infużjoni u li xi kultant jistgħu jkunu ta’ theddida għal ħajja, li huma kkaratteriżżati minn reazzjonijiet bħal tal-allerġiji jew ta' anafilattojdiċi, b'sintomi li fosthom insibu l- ażma, fwawar, raxx b’urtikarja, uġigħ fis-sider, deni, pressjoni għolja, takikardja, ħakk, għaraq, qtugħ ta' nifs, edima fil-wiċċ, dehxiet, uġigħ fid-dahar, tagħfis fis-sider u fil-griżmejn u/jew pressjoni baxxa jistgħu jseħħu f'temp ta' minuti minn meta tinbeda l-infużjoni b’Caelyx. Rari ħafna, konvulsjonijiet kienu relatati ma’ reazzjonijiet tal-infużjoni (ara sezzjoni 4.8). Il-waqfien tal-infużjoni għal xi ħin is- soltu tirriżolvi dawn is-sintomi mingħajr terapija oħra. Madankollu għandu jkun hemm lesti għall-użu immedjat il-mediċini għat-trattament ta' dawn is-sintomi (eż. anti-istaminiċi, kortikosterojdi, adrenalina u mediċini kontra l-konvulsjonijiet) kif ukoll tagħmir ta' emerġenza. Fil-biċċa l-kbira tal- pazjenti t-trattament jista' jerġa jinbeda wara li s-sintomi kollha jkunu għebu, mingħajr ma jerġgħu jseħħu. Ir-reazzjonijiet għall-infużjoni rari jseħħu wara l-ewwel ċiklu ta' trattament. Biex jitnaqqas kemm jista' jkun ir-riskju ta' reazzjonijiet għall-infużjoni l-ewwel doża għandha tingħata b'rata ta' mhux aktar minn 1 mg/minuta (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti dijabetiċi

Jekk jogħġbok innota illi kull kunjett ta' Caelyx ikun fih s-sucrose u li d-doża tingħata f'soluzzjoni ta' 5 % (50 mg/ml) glucose għall-infużjoni.

Għal każijiet avversi komuni li jeħtieġu tibdil fid-doża jew twaqqif ara sezzjoni 4.8.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma sarux studji formali dwar interazzjoni ma’ prodotti mediċinali b’Caelyx, għalkemm provi ta' kombinament tal-fażi II ma' sustanzi kimoterapewtiċi konvenzjonali twettqu f'pazjenti b'forom ta’ malinni ġinekoloġi. Oqgħod attent meta jintuża flimkien ma' prodotti mediċinali magħrufa li ma jaqblux ma’doxorubicin hydrochloride standard. Bħal preparazzjonijiet b’doxorubicin hydrochloride oħra, Caelyx jista' jippotenzja t-tossiċità ta' terapiji kontra l-kanċer oħrajn. Fi provi kliniċi f'pazjenti li kellhom tumuri solidi (fosthom fis-sider u ovarji) li ngħataw fl-istess żmien cyclophosphamide jew taxanes, ma rriżultawx tossiċitajiet oħra ġodda. F'pazjenti b’AIDS ġie rrappurtat li kien hemm tħarrix ta’ ċistite emorraġika indotta minn cyclophosphamide u żjieda fl-epatotossiċità ta’ 6-mercatopurine meta jintuża doxorubicin hydrochloride standard. Kawtela għandha tiġi eżerċitata meta jingħataw sustanzi ċitotossiċi oħra, speċjalment sustanzi majelotossiċi, fl-istess żmien.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Huwa maħsub li doxorubicin hydrochloride jikkawża difetti gravi tat-twelid meta jingħata waqt it-tqala. Għalhekk Caelyx m'għandux jintuża waqt it-tqala sakemm mhux meħtieġ.

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jitwissew biex jevitaw it-tqala waqt li huma jew seħibhom ikunu qed jieħdu Caelyx u fis-sitt xhur wara li jtemmu t-terapija b’Caelyx (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk Caelyx jiġix eliminat mal-ħalib tas-sider. Minħabba li ħafna prodotti mediċinali, li jinkludu anthracyclines, jiġu eliminati mal-ħalib tas-sider u minħabba li jista' jkun hemm effetti avversi serji fit-trabi li jkunu qed jitreddgħu, l-ommijiet għandhom jieqfu milli jreddgħu qabel ma jibdew it-trattament b’Caelyx. Esperti tas-saħħa jirrakkomandaw illi nisa infettati bl-HIV ma jreddgħux lill-uliedhom f'kwalunkwe ċirkostanza biex ma jgħaddulhomx l-infezzjoni tal-HIV.

Fertilità

L-effett ta’ doxorubicin hydrochloride fuq il-fertilità tal-bniedem ma ġiex evalwat (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Caelyx m’għandu l-ebda effett, jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, fl-istudji kliniċi li saru s'issa, l-istrudament u n-ngħas ġew assoċjati mal-użu ta’ Caelyx b'mod mhux frekwenti (< 5 %). Pazjenti li jbatu minn dawn l-effetti għandhom jevitaw li jsuqu jew li jħaddmu magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

L-effett mhux mixtieq l-iżjed komuni li ġie rrappurtat fil-provi kliniċi tas-sider/ovarji (50 mg/m2 kull 4 ġimgħat) kien palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE). L-inċidenza globali ta' PPE rrappurtata kienet ta' 44.0 % - 46.1 %. Fil-biċċa l-kbira dawn l-effetti kienu ħfief, b'17 % - 19.5 % tal-każi rappurtati gravi (grad 3). L-inċidenza rappurtata ta' każijiet li jheddu l-ħajja (grad 4) kien < 1 %. B'mod mhux frekwenti l-PPE wasslet għall-waqfien permanenti tat-trattament (3.7 % - 7.0 %). Il-PPE hija kkaratteriżżata minn msiemer li jweġġgħu bi dbajja' ħomor fil-ġilda. F'pazjenti li jġarrbu dan l-effett, narawh iseħħ ġeneralment wara żewġ ċikli jew tlieta ta' trattament. Iseħħ titjib is-soltu wara ġimgħa jew ħmistax, u f'xi każi jista’ jdum sa 4 ġimgħat jew iżjed sakemm igħib għal kollox. Għall-profilassi u t-trattament tal-PPE jintużaw pyridoxine b'doża ta 50 – 150 mg kuljum u kortikosterojdi, madankollu dawn it-terapiji ma ġewx evalwati fi provi ta’ fażi III. Strateġiji oħra biex wieħed jagħti trattament jew jevita l-PPE huma li l-idejn u s-saqajn jinżammu bierda billi jixxarbu bl- ilma kiesaħ (ħasil, banjijiet, għum), li jiġu evitati sħanat/misħun żejjed u li jinżammu ħielsa (ma jintlibsux peduni, ingwanti jew żraben issikkati). Il-PPE jidher li hi marbuta primarjament mal-iskeda tad-dożaġġ u tista' titaffa billi jittawwal l-intervall tad-dożaġġ b’1 - 2 ġimgħat (ara sezzjoni 4.2). Madankollu dan l-effett jista' jkun gravi f'xi pazjenti u jista' jkun jeħtieġ waqfien tat-trattament. Stomatite/mukożite u dardir ġew rappurtati komunement minn popolazzjonijiet ta' pazjenti b'kanċer tas-sider/ovarji waqt li fil-Programm AIDS-KS (20 mg/m2 kull ħmistax) l-effett mhux mixtieq l-iżjed komuni kien il-majelosoppressjoni (prinċipalment lewkopenija) (ara AIDS-KS). PPE kienet irrappurtata f’16 % tal-pazjenti b’majeloma multipla ikkurati b’terapija kombinata ta’ Caelyx flimkien ma’ bortezomib. PPE ta’ Grad 3 kienet irrappurtata f’5 % tal-pazjenti. L-ebda PPE ta’ grad 4 ma kien irrappurtat. L-aktar każijiet avversi frekwenti li kienu rrappurtati (relatati mal-mediċina u ħarġu mal- kura) bit-terapija kombinata (Caelyx + bortezomib) kienu dardir (40 %), dijarea (35 %), newtropenija (33 %), tromboċitopenija (29 %), remettar (28 %), għeja (27 %), u stitikezza (22 %).

Programm ta’ Kanċer Tas-Sider

509 pazjent b'kanċer tas-sider avvanzat li ma kinux ingħataw kemoterapija preċedenti għall-mard metastatiku, ngħataw trattament b’Caelyx (n=254) b'doża ta' 50 mg/m2 kull 4 ġimgħat, jew

doxorubicin (n=255) b'doża ta' 60 mg/m2 kull 3 ġimgħat, fi prova klinika ta’ fażi III (197-328). L-effetti mhux mixtieqa komuni li ġejjin ġew irrappurtati iżjed spiss b’doxorubicin milli b’Caelyx: dardir (53 % vs 37 %; grad 3/4 5 % vs 3 %), rimettar (31 % vs 19 %; grad 3/4 4 % vs anqas minn

1 %), alopeċja (66 % vs 20 %), alopeċja b’mod evidenti (54 % vs 7 %) u newtropenja (10 % vs 4 % grad 3/4 8 % vs 2 %).

Il-mukożite (23 % vs 13 %; grad 3/4 4 % vs 2 %) u stomatite (22 % vs 15 %; grad 3/4 5 % vs 2 %) ġew irrappurtati iżjed spiss b’Caelyx milli b’doxorubicin. It-tul ta’ żmien medju tal-każijiet l-iżjed komuni u gravi (grad 3/4) għaż-żewġ kategoriji kien ta' 30 jum jew anqas. Ara Tabella 5 għall-lista sħiħa ta' effetti mhux mixtieqa rappurtati f' 5 % tal-pazjenti ttrattati b’Caelyx.

L-inċidenza ta' effetti ematoloġiċi li huma ta’ theddida għal ħajja (grad 4) kienet ta’ < 1.0 % u sepsis ġie rrappurtat f'1 % tal-pazjenti. Appoġġ tal-fattur tal-iżviluppr jew appoġġ ta' trasfużjoni kien meħtieġ f'5.1 % u 5.5 % tal-pazjenti rispettivament (ara sezzjoni 4.2).

Anormalitajiet ta' laboratorju klinikament sinifikanti (gradi 3 u 4) f'dan il-grupp kienu baxxi, bil-bilirubin totali, AST u ALT għoljin rappurtati f'2.4 %, 1.6 % u < 1 % tal-pazjenti rispettivament. L-ebda żieda klinikament sinifikanti ta' kreatinina fis-serum ma ġiet irrappurtata.

Tabella 5. Effetti mhux mixtieqa relatati mat-trattament rappurtati fi provi kliniċi ta' kanċer tas-sider (50 mg/m2 kull 4 ġimgħat) (pazjenti trattati b’Caelyx) skond is-severità, sistema MedDRA tal-klassi tal-organi tal-ġisem u terminu preferut

Komuni ħafna (1/10); Komuni (1/100, < 1/10); Mhux komuni (1/1,000, < 1/100)

CIOMS III

Każijiet avversi skont

Kanċer tas-sider

Kanċer tas-sider

Kanċer tas-sider

is-sistema tal-ġisem

Severitajiet kollha

n=404

 

n=254

n=254

(1-5 %)

 

( 5 %)

( 5 %)

mhux rapurtat qabel fi

 

 

 

provi kliniċi

Infezzjonijiet u

Farinġite

 

Follikulite, infezzjoni

infestazzjonijiet

 

Komuni

 

 

tal-moffa, qsim tax-

 

 

 

xofftejn (mhux bl-erpe),

 

 

 

infezzjoni tas-sistema

 

 

 

respiratorja tal-parti ta’

 

 

Farinġite

fuq

Mhux komuni

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

 

 

tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni

Lewkopenija, anemija,

Lewkopenija, anemija

Tromboċitopenija

 

newtropenija,

 

 

 

tromboċitopenija

 

 

Mhux komuni

 

Newtropenija

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna

Anoressija

 

 

Komuni

 

Anoressija

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

nervuża

 

 

 

Komuni

Parasteżija

Parasteżija

Newropatija periferika

Mhux komuni

Ngħas

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

Komun

 

 

Dmugħ, viżjoni mċajpra

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Komuni

 

 

Arritmiji ventrikolari

Disturbi respiratorji,

 

 

 

toraċiċi u medjastinali

 

 

 

Komuni

 

 

Epistassi

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

gastrointestinali

 

 

 

Komuni ħafna

Dardir, stomatite,

 

 

 

rimettar

 

 

 

Uġigħ addominali,

Uġigħ addominali,

Uġigħ fil-ħalq

Komuni

stitikezza, dijarea,

dijarea, dardir, stomatite

 

 

dispepsja, ulċeri fil-ħalq

 

 

 

 

Ulċeri fil-ħalq,

 

Mhux komuni

 

stitikezza, rimettar

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

 

 

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Komuni ħafna

PPE*, alopeċja, raxx

PPE*

 

Komuni

Ġilda xotta, il-ġilda

Raxx

Raxx b’infafet u

 

titlef il-kulur, lewn tal-

 

materja, dermatite, raxx

 

ġilda anormali, ħmura

 

bi ħmura, mard tad-

 

 

 

dwiefer, ġilda bil-qxur

Mhux komuni

 

Lewn tal-ġilda mhux

 

 

 

normali, ħmura

 

Disturbi muskolu-

 

 

 

skeletriċi u tat-tessut

 

 

 

konnettiv

 

 

 

Komuni

 

 

Bugħawwieġ, uġigħ fl-

 

 

 

għadam, uġigħ

 

 

 

muskolu-skeletriku

Disturbi fis-sistema

 

 

 

riproduttiva u fis-sider

 

 

 

Komuni

 

 

Uġigħ tas-sider

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

 

 

 

kondizzjonijiet ta'

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

Komuni ħafna

Astenja, għeja, mard

 

 

 

tar-rita mukożali NOS

 

 

Komuni

Dgħufija, deni, uġigħ

Astenja, mard tar-rita

Edima, edema fir-riġlejn

 

 

 

mukożali, NOS

 

Mhux komuni

 

Għeja, dgħufija, uġigħ

 

 

 

 

*palmar-plantar eritrodisestesija (Sindrome tal-id u tas-sieq).

Programm tal-Kanċer tal-ovarji

512-il pazjenta b'kanċer tal-ovarji (sottosett ta’ 876 pazjenta b'tumuri solidi) ġew ittrattati b’Caelyx b'doża ta' 50 mg/m2 fi provi kliniċi. Ara Tabella 6 għall-effetti mhux mixtieqa rrappurtati f'pazjenti ttrattati b’Caelyx.

Tabella 6. Effetti mhux mixtieqa relatati mat-trattament rappurtati fi provi kliniċi tal-kanċer ovarju (50 mg/m2 kull 4 ġimgħat) (pazjenti ttrattati b’Caelyx)

skont is-severità, sistema tal-klassi tal-organi MedDRA u terminu preferut

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100, < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000, < 1/100)

CIOMS III

Każijiet avversi

Kanċer ovarju

Kanċer ovarju

skont is-sistema tal-

Severitajiet kollha

n=512

n=512

ġisem

n=512

( 5 %)

(1-5%)

 

( 5 % )

 

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

Farinġite

 

Infezzjoni, monilijażi

infestazzjonijiet

 

Komuni

 

 

orali, herpes zoster,

 

 

 

infezzjoni fis-sistema

 

 

 

tal-awrina

Mhux komuni

 

Farinġite

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

 

 

 

u tas-sistema

 

 

 

limfatika

 

 

 

Komuni ħafna

Lewkopenija, anemija,

Newtropenija

 

 

newtropenija,

 

 

 

tromboċitopenija

 

 

Komuni

 

Lewkopenija, anemija,

Anemija ipokromika

 

 

tromboċitopenija

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

immuni

 

 

 

Komuni

 

 

Reazzjoni allerġika

Disturbi fil-

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna

Anoressija

 

 

Komuni

 

 

Disidratazzjoni,

 

 

 

kakeksja

Mhux Komuni

 

Anoressija

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

Komuni

 

 

Ansjetà, dipressjoni,

 

 

 

 

 

 

nuqqas ta’ rqad

Disturbi fis-sistema

 

 

 

nervuża

 

 

 

Komuni

Parasteżija, ngħas

 

Uġigħ ta’ ras,

 

 

 

sturdament,

Mhux komuni

 

Parasteżija, ngħas

newropatija, ipertonija

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Konġunktivite

Komuni

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Komuni

 

 

Disturb kardjovaskulari

Disturbi vaskulari

 

 

 

Komuni

 

 

Vażodilatazzjoni

Disturbi

 

 

 

respiratorji,

 

 

 

toraċiċi u

 

 

 

medjastinali

 

 

 

Komuni

 

 

Qtugħ ta’ nifs, sogħla

 

 

 

aktar frekwenti

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

gastrointestinali

 

 

 

Komuni ħafna

Stitikezza, dijarea,

 

 

 

dardir, stomatite,

 

 

 

rimettar

 

 

Komuni

Uġigħ addominali,

Dardir, stomatite,

Ulċeri fil-ħalq,

 

dispepsja, ulċeri fil-ħalq

rimettar, uġigħ

esofagite, dardir u

 

 

addominali, dijarea

rimettar, gastrite,

 

 

 

disfaġja, ħalq xott, gass

 

 

 

fl-istonku, ġenġivite,

 

 

 

perverżjoni tat-togħma

Mhux komuni

 

Stitikezza, dispepsja,

 

 

 

ulċeri fil-ħalq

 

Disturbi fil-ġilda u

 

 

 

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

 

 

ġilda

 

 

 

Komuni ħafna

PPE*, alopeċja, raxx

PPE*

 

Komuni

Ġilda xotta, il-ġilda

Alopeċja, raxx

Raxx b’infafet u

 

titlef il-kulur

 

materja, ħakk,

 

 

 

dermatite bi tqaxxir,

 

 

 

mard tal-ġilda, raxx

 

 

 

makulopapulari,

 

 

 

għaraq, akne, ulċera tal-

 

 

 

ġilda

Disturbi muskolu-

 

 

 

skeletriku u tat-

 

 

 

tessut konnettiv

 

 

 

Komuni

 

 

Uġigħ fid-dahar,

 

 

 

majalġja

Disturbi fil-kliewi u

 

 

 

fis-sistema urinarja

 

 

 

Komuni

 

 

Tbati biex tgħaddi l-

 

 

 

awrina

Disturbi fis-sistema

 

 

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

sider

 

 

 

Komuni

 

 

Vaġinite

Disturbi ġenerali u

 

 

 

kondizzjonijiet ta'

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

Komuni ħafna

Astenja, mard tar-rita

 

 

 

mukożali

 

 

Komuni

Deni, uġigħ

Astenja, mard tar-rita

Dehxiet, uġigħ tas-

 

 

mukożali, uġigħ

sider, ħass ħażin, edima

 

 

 

periferali

Mhux komuni

 

Deni

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

Komuni

 

 

Telf fil-piż

 

 

 

 

*palmar-plantar eritrodisestesija (Sindrome ta’l-Id u tal-pala tas-Sieq).

Majelosoppressjoni kienet fil-biċċa l-kbira ħafifa jew moderata u manevġevoli. Sepsis relatata mal-lewkopenja dehret b’mod mhux frekwenti (< 1 %). Support b’fattur tal-iżvilupp kien meħtieġ b’mod mhux frekwenti (< 5 %) u support b’trasfużjoni kien meħtieġ f’madwar 15 % tal-pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

F'sottosett ta’ 410 pazjenta b'kanċer tal-ovarji, l-abnormalitajiet tal-laboratorju klinikament sinifikanti li seħħu fi provi kliniċi b’Caelyx kienu jinkludu żieda ta' bilirubin totali (ġeneralment f'pazjenti b'metastasi fil-fwied) (5 %) u żjieda fil-livelli ta’ kreatinina fis-serum (5 %). Żidiet fl-AST kienu rrappurati anqas frekwenti (< 1 %).

Pazjenti b'tumuri solidi: fi grupp akbar ta' 929 pazjent b'tumuri solidi (fosthom kanċer tas-sider u ovarju) il-biċċa l-kbira ttrattati b'doża ta' 50 mg/m2 kull 4 ġimgħat, il-profil ta' sigurtà u inċidenza ta' effetti mhux mixtieqa jistgħu jitqabblu ma' dawk ta' pazjenti ttrattati fi provi kliniċi ewlenien dwar kanċer tas-sider u tal-ovarji.

Programm ta’ majeloma multipla

Mis-646 pazjent b’majeloma multipla li rċevew mill-anqas terapija waħda minn qabel, 318-il pazjent kienu ikkurati b’terapija kombinata b’Caelyx 30 mg/m2 bħala infużjoni ġol-vina ta’ siegħa mogħtija f’jum 4 wara bortezomib li jingħata b’1.3 mg/m2 f’jiem 1, 4, 8, u 11, kull tlett ġimgħat jew b’monoterapija b’bortezomib fi prova klinika ta’ fażi III. Ara Tabella 7 għall-effetti avversi rrappurtati f’≥ 5 % tal-pazjenti kkurati b’terapija kombinata b’Caelyx ma’ bortezomib.

Newtropenija, tromboċitopenija, u anemija kienu l-każijiet ematoloġiċi rrapurtati bl-aktar mod frekwenti kemm b’terapija kombinata b’Caelyx ma’ bortezomib kif ukoll b’monoterapija b’bortezomib. L-inċidenza ta’ newtropenija ta’ grad 3 u 4 kienet ogħla fil-grupp b’terapija kombinata milli fil-grupp b’monoterapija (28 % vs. 14 %). L-inċidenza ta’ tromboċitopenija ta’ grad 3 u 4 kienet ogħla fil-grupp b’terapija kombinata milli fil-grupp b’monoterapija (22 % vs. 14 %). L-inċidenza ta’ anemija kienet simili fiż-żewġ gruppi ta’ kura (7 % vs. 5 %).

Stomatite kienet irrappurtata b’mod aktar frekwenti fil-grupp b’terapija kombinata (16 %) milli fil-grupp b’monoterapija (3 %), u fil-parti l-kbira, l-każijiet kellhom severità ta’ grad 2 jew anqas. Stomatite ta’ grad 3 kienet irrappurtata f’2 % tal-pazjenti fil-grupp b’terapija kombinata. L-ebda stomatite ta’ grad 4 ma kienet irrappurtata.

Dardir u rimettar kienu rrappurtati b’mod aktar frekwenti fil-grupp b’terapija kombinata (40 % u

28 %) milli fil-grupp b’monoterapija (32 % u 15 %) u kienu l-aktar ta’ grad 1 u 2 fis-severità tagħhom.

Twaqqif tal-kura ta’ wieħed jew iż-żewġ sustanzi minħabba każijiet avversi dehret f’38 % tal-pazjenti. Każijiet avversi komuni li wasslu għat-twaqqif tal-kura b’bortezomib u Caelyx kienu jinkludu PPE, nevralġja, newropatija periferali, newropatija sensorjali periferali, tromboċitopenija, tnaqqis fil- frazzjoni tal-ħruġ, u għeja.

Tabella 7. Effetti mhux mixtieqa relatati mal-kura rrappurtati fil-prova klinika b’majeloma multipla (Caelyx 30 mg/m2 f’kombinazzjoni ma’ bortezomib kull 3 ġimgħat) skont is-severità, klassi tas-sistema tal-organi MedDRA u terminu preferut

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100, < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000, < 1/100)

CIOMS III

Każijiet avversi skont

Is-severitajiet kollha

Gradi 3/4**

Is-severitajiet kollha

is-sistema tal-ġisem

n=318

N=318

n=318

 

( 5 %)

( 5 % )

(1-5 %)

 

 

 

 

Infezzjonijiet u

 

 

 

infestazzjonijiet

 

 

 

Komuni

Herpes simplex, herpes

Herpes zoster

Pulmonite, nażofarinġite,

 

zoster

 

infezzjoni fil-passaġġ

 

 

 

respiratorju ta’ fuq,

 

 

 

kandidijażi orali

Disturbi tad-demm u

 

 

 

tas-sistema limfatika

 

 

 

Komuni ħafna

Anemija, newtropenija,

Newtropenija,

 

 

tromboċitopenija

tromboċitopenija

 

Komuni

Lewkopenija

Anemija,

Newtropenija bid-deni,

 

 

lewkopenija

limfopenija

Disturbi fil-

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

Komuni ħafna

Anoressija

 

 

Komuni

Nuqqas t’aptit

Anoressija

Deidrazzjoni, ipokalimja,

 

 

 

iperkalimja,

 

 

 

ipomagneżimja,

 

 

 

iponatrimja, ipokalċemija

Mhux komuni

 

Nuqqas t’aptit

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

Komuni

Nuqqas ta’ rqad

 

Ansjetà

Disturbi fis-sistema

 

 

 

nervuża

 

 

 

Komuni ħafna

Newropatija sensorjali

 

 

 

periferali, nevralġja,

 

 

 

uġigħ ta’ ras

 

 

Komuni

Newropatija periferali,

Nevralġja,

Letarġija, ipoesteżija,

 

newropatija, parasteżija,

newropatija

sinkope, disesteżija

 

polinewropatija,

periferali,

 

 

sturdament, tibdil fit-

newropatija

 

 

togħma

 

 

Mhux komuni

 

Uġigħ ta’ ras,

 

 

 

newropatija

 

 

 

sensorjali periferali,

 

 

 

parasteżija,

 

 

 

sturdament

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

 

Komuni

 

 

Konġunktivite

Disturbi vaskulari

 

 

 

Komuni

 

 

Pressjoni baxxa, pressjoni

 

 

 

baxxa ortostatika, fwawar,

 

 

 

pressjoni għolja, flebite

Disturbi respiratorji,

 

 

 

toraċiċi u

 

 

 

medjastinali

 

 

 

Komuni

Qtugħ ta’ nifs

 

Sogħla, epistassi, qtugħ ta’

 

 

 

nifs bl-isforz

Mhux komuni

 

Qtugħ ta’ nifs

 

Disturbi

 

 

 

gastrointestinali

 

 

 

Komuni ħafna

Dardir, dijarea, rimettar,

 

 

 

stitikezza, stomatite

 

 

Komuni

Uġigħ fl-addome,

Dardir, dijarea,

Uġigħ fil-parti ta’ fuq tal-

 

dispepsja

rimettar, stomatite

addome, ulċeri fil-ħalq,

 

 

 

ħalq xott, uġigħ meta

 

 

 

tibla’, stomatite bi dbabar

Mhux komuni

 

Stitikezza, uġigħ fl-

 

 

 

addome, dispepsja

 

Disturbi fil-ġilda u

 

 

 

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

 

 

ġilda

 

 

 

Komuni ħafna

PPE*, raxx

 

 

Komuni

Ġilda xotta

PPE*

Ħakk, raxx papulari,

 

 

 

dermatite allerġika, ħmura,

 

 

 

iperpigmentazzjoni tal-

 

 

 

ġilda, ponot ħomor,

 

 

 

alopeċja, eruzzjoni tal-

 

 

 

mediċina

Mux komuni

 

Raxx

 

Disturbi muskolu-

 

 

 

skeletriċi u tat-tessut

 

 

 

konnettiv

 

 

 

Komuni

Uġigħ fl-estremitajiet

 

Artralġja, mijalġja, spasmi

 

 

 

fil-muskoli, dgħjufija fil-

 

 

 

muskoli, uġigħ

 

 

 

muskoluskeletriku, uġigħ

 

 

 

muskoluskeletriku fis-

 

 

 

sider

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

sider

 

 

 

Komuni

 

 

Ħmura fit-testikoli

Disturbi ġenerali u

 

 

 

kondizzjonijiet ta'

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

Komuni ħafna

Astenja, għeja, deni

 

 

Komuni

 

Astenja, għeja

Edema periferali, dehxiet,

 

 

 

mard bħal influwenza,

 

 

 

tħossok ma tiflaħx,

 

 

 

ipertermija

Mhux komuni

 

Deni

 

Investigazzjonijiet

 

 

 

Komuni

Tnaqqis tal-piż

 

Żieda ta’ aspartate

 

 

 

aminotransferase, tnaqqis

 

 

 

fil-frazzjoni tal-ħruġ, żieda

 

 

 

tal-kreatinina fid-demm,

 

 

 

żieda tal-alanine

 

 

 

aminotransferase

*Palmar-plantar eritrodisestesija (Sindrome tal-Id-Sieq).

**Każijiet avversi ta’ Grad 3/4 huma bbażati fuq it-termini tal-każijiet avversi tas-severitajiet kollha b’inċidenza globali ta’ > 5 % (ara l-każijiet avversi elenkati fl-ewwel kolonna).

Programm ta’ KS relatat ma’ AIDS

Studji kliniċi fuq pazjenti b‘AIDS-KS ittrattati b'20 mg/m2 ta’Caelyx juru li l-majelosoppressjoni kien l-effett mhux mixtieq l-iżjed frekwenti meqjuż li kien relatat ma’Caelyx li seħħ l-aktar (madwar, nofs il-pazjenti).

Lewkopenja hija l-effett mhux mixtieq l-iżjed frekwenti li ġarrbet din il-popolazzjoni b’Caelyx; newtropenja, anemija u trombocitopenja ġew osservati. Dawn l-effetti jistgħu jseħħu fil-parti bikrija tat-trattament. It-tossiċità ematoloġika tista' tinħtieġ tnaqqis fid-doża jew waqfien jew tlajjar

tat-terapija. Waqqaf it-trattament b’Caelyx temporanjament f'pazjenti meta l-għadd ta’ ANC

<1,000/mm3 u/jew l-għadd tal-plejtlets ikun < 50,000/mm3 . Il-G-CSF (jew GM-CSF) jista’ jingħata bħala terapija konkomitanti biex jinżamm l-għadd taċ-ċelluli fid-demm meta l-għadd tal-ANC

<1,000/mm3 fiċ-ċikli sussegwenti. It-tossiċità ematoloġika għal pazjenti b'kanċer tal-ovarji hija anqas gravi milli f'dawk bl-AIDS-KS (ara t-taqsima dwar pazjenti b'kanċer tal-ovarji hawn fuq).

Fl-istudji kliniċi dwar Caelyx, effetti respiratorji mhux mixtieqa seħħew b’mod komuni u jistgħu jkunu relatati ma’ infezzjonijiet opportunistiċi (opportunistic infections, OI’s) fil-popolazzjoni ta’ pazjenti bl-AIDS. Infezzjonijiet opportunistiċi huma osservati f’pazjenti b’KS wara li jingħataw Caelyx, u ta’ spiss jidhru f’pazjenti b’immunodefiċjenza kkaġunata minħabba HIV. L-iżjed OI’s frekwenti fl-istudji kliniċi kienu; kandidijażi, ċitomegalovirus, Herpes simplex, pulmonite b’Pneumocystis carinii u mycobacterium avium complex.

Tabella 8. Effetti mhux mixtieqa osservati f’pazjenti b’SK relatat ma’ AIDS skont kategoriji ta’ frekwenza ta’ CIOMS III

Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100, < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1,000, < 1/100)

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

komuni

monilijażi orali

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

komuni ħafna

newtropenija, anemija, lewkopenija

komuni

tromboċitopenija

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

komuni

anoreksja

Disturbi psikjatriċi

 

mhux komuni

konfużjoni

Disturbi fis-sistema nervuża

 

komuni

sturdament

mhux komuni

paresteżija

Disturbi fl-għajnejn

 

komuni

retinite

Disturbi vaskulari

 

komuni

twessiegħ tal-vażi

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

komuni

qtugħ ta’ nifs

Disturbi gastrointestinali

 

komuni ħafna

dardir

komuni

dijarea, stomatite, rimettar, ulċeri fil-ħalq, uġigħ

 

addominali, glossite, stitikezza, tqallih u rimettar

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

komuni

alopeċja, raxx

mhux komuni

eritrodisestesija ta’ palmar-plantar (PPE –

 

palmar-plantar erythrodysesthesia)

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

komuni

astenja, deni, reazzjonijiet akuti tal-infużjoni

Investigazzjonijiet

 

komuni

tnaqqis fil-piż tal-ġisem

Effetti mhux mixtieqa oħrajn li kienu innutati b’mod anqas frekwenti (< 5 %) kienu jinkludu reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inklużi reazzjonijiet anafilattiċi. Wara li tqiegħed fis-suq, f’din il-popolazzjoni kienu rappurtat każijiet rari ta’ bżieżaq bil-materja fil-ġilda.

Anormalitajiet frekwenti tal-laboratorju klinikament sinifikanti ( 5 %) li seħħew kienu jinkludu żidiet f’alkaline phosphatase; AST u bilirubin li kienu meqjusa relatati mal-marda primarja u mhux ma’ Caelyx. Tnaqqis ta’ emoglobulina u plejtlets kien rappurtat b'mod anqas frekwenti (< 5 %). Sepsis relatata mal-lewkopenija ġiet innutata rarament (< 1 %). Xi wħud minn dawn l-abnormalitajiet setgħu kienu relatati mal-infezzjoni HIV sottostanti u mhux ma’Caelyx.

Il-pazjenti kollha

100 mid-929 pazjent (10.8 %) b'tumuri solidi ġew deskritti bħala li kellhom reazzjonijiet assoċjati ma' l-infużjoni waqt it-trattament b’Caelyx skond it-terminoloġija Costart li ġejja: reazzjoni allerġika, reazzjoni anafilattojda, ażma, edima fil-wiċċ, pressjoni baxxa, vażodilatazzjoni, urtikarja, uġigħ fid-dahar, uġigħ fis-sider, dehxiet, deni, pressjoni għolja, takikardja, dispepsja, tqallih, sturdament, qtugħ ta’ nifs, farinġite, raxx, ħakk, għaraq, reazzjoni fil-post mnejn tingħata l-injezzjoni u interazzjoni ma’ prodotti mediċinali. Waqfien permanenti tat-trattament ġie rrappurtat b'mod rari b'rata ta' 2 %. Inċidenza simili ta' reazzjonijiet għall-infużjoni (12.4 %) u waqfien tat-trattament (1.5 %) kienu nnotati fil-programm ta' kanċer tas-sider. F’pazjenti b’majeloma multipla li kienu qed jirċievu Caelyx ma’ bortezomib, reazzjonijiet assoċjati mal-infużjoni kienu rrappurtati b’rata ta’ 3 %. F'pazjenti b’AIDS-KS, reazzjonijiet marbuta mal-infużjoni kienu kkaratterizzati minn fawriet, qtugħ ta' nifs, edima fil-wiċċ, uġigħ ta' ras, dehxiet, uġigħ fid-dahar, tagħfis fis-sider u l-griżmejn u/jew pressjoni baxxa u jistgħu jseħħu b'rata ta' bejn 5 % u 10 %. Rari ħafna, konvulżjonijiet kienu osservati b’mod li kienu relatati mar-reazzjonijiet għall-infużjoni. Fil-pazjenti kollha, dawn seħħew primarjament waqt l- ewwel infużjoni. Il-waqfien temporanju tal-infużjoni s-soltu jirrisolvi dawn is-sintomi mingħajr terapija oħra. Fi kważi l-pazjenti kollha, it-trattament b’Caelyx jista' jerġa’ jitkompla wara li jkunu għebu s-sintomi kollha mingħajr ma jerġgħu jseħħu. Ir-reazzjonijiet għall-infużjoni rari li jseħħu wara l-ewwel ċiklu ta' trattament b’Caelyx (ara sezzjoni 4.2).

Majelosoppressjoni assoċjata ma’ anemija, tromboċitopenija, lewkopenija, u rarament, newtropenija bid-deni, kienu rappurtati f’pazjenti trattati b’Caelyx.

Stomatite ġiet irrapurtata f'pazjenti li kienu qed jieħdu trattament kontinwu b’doxorubicin hydrochloride konvenzjonali u ġiet rappurtata spiss f'pazjenti li kienu qed jieħdu Caelyx. Dan ma fixkilx lill-pazjenti li spiċċaw it-terapija u l-ebda tibdil fid-dożaġġ ma jkun meħtieġ ġeneralment, sakemm l-istomatite ma tkunx qed taffettwa l-kapaċità tal-pazjent li jiekol. F'dan il-każ, l-intervall bejn id-dożi jista' jittawwal b'1-2 ġimgħat jew id-doża titnaqqas (ara sezzjoni 4.2).

Inċidenza ogħla ta' insuffiċjenza tal-qalb konġestiva hi marbuta mat-terapija b’doxorubicin f' dożi kumulattivi tul il-ħajja ta' > 450 mg/m2 jew f'dożi aktar baxxi f'pazjenti b'fatturi ta' riskju kardijaku. Bijopsiji endomijokardiċi f’disa' minn għaxar pazjenti li kienu qegħdin jieħdu dożi kumulattivi ta' Caelyx akbar minn 460 mg/m2 ma wrew l-ebda prova ta' kardjomijopatija minħabba anthracycline. Id- doża rakkomandata ta' Caelyx għal pazjenti b’AIDS-KS hi ta' 20 mg/m2 kull ħmistax jew tlett ġimgħat. Id-doża kumulattiva li biha l-kardjotossiċità ssir problema għal dawn il-pazjenti bl-AIDS-KS

(> 400 mg/m2) tkun teħtieġ aktar minn 20 kors ta' terapija b’Caelyx fuq 40 sa 60 ġimgħa.

Barra minn dan saru bijopsiji endomijokardijaċi fi 8 pazjenti b'tumuri solidi b'dożi kumulattivi ta' anthracycline ta' 509 mg/m2 – 1,680 mg/m2. Il-medda ta' livelli ta' kardjotossiċità Billingham kienu ta’ gradi 0 - 1.5. Dawn il-punteġġi fil-gradazzjoni huma konsistenti ma’ nuqqas ta' tossiċità kardijaka jew tossiċità kardijaka ħafifa.

Fil-prova ewlenija ta’ fażi III versus doxorubicin, 58/509 (11.4 %) individwi magħżula b’mod każwali (10 ttrattati b’Caelyx b'doża ta' 50 mg/m2/kull 4 ġimgħat versus 48 ittrattati b’doxorubicin b'doża ta' 60 mg/m2/kull 3 ġimgħat) laħqu l-kriterji skond il-protokoll għall-kardjotossiċità waqt it-trattament u/jew wara t-trattament. Il-kardjotossiċità ġiet deskritta bħala tnaqqis ta' 20 punt jew iżjed mill-linja bażika jekk l-LVEF baqa' fil-medda normali jew tnaqqas b' 10 punti jew aktar jekk l-LVEF sar anormali (anqas mill-limitu l-iżjed baxx tan-normali). L-ebda wieħed mill-10 pazjenti ttrattati b’Caelyx li kellhom kardjotossiċità skont il-kriterji LVEF ma żviluppa sinjali jew sintomi ta' CHF. B'kuntrast ma' dan, 10 mit-48 individwu b’doxorubicin li kellhom kardjotossiċità skont il-kriterji LVEF żviluppaw ukoll sinjali u sintomi ta' CHF.

F'pazjenti b'tumuri solidi, fosthom sottogrupp ta' pazjenti b'kanċer tas-sider jew tal-ovarji, ittrattati b'doża ta' 50 mg/m2/ċiklu b'dożi ta' anthracycline kumulattivi għall-ħajjithom sa 1,532 mg/m2, l- inċidenza ta' disfunzjoni kardijaka klinikament sinifikanti kienet baxxa. Mill-418-il pazjent ittrattati b’Caelyx 50 mg/m2/ċiklu u li kellhom kejl ta' linja bażika ta' frazzjoni tal-ħruġ ventrikolari tax-xellug (LVEF) u almenu kejl wieħed ta' wara l-kura mkejjel b'skan MUGA, 88 pazjent kellhom doża kumulattiva ta' anthracycline ta' > 400 mg/m2, livell ta' esponiment assoċjat ma' riskju akbar ta' tossiċità kardjovaskolari b’doxorubicin konvenzjonali. 13 biss minn dawn it-88 pazjent (15 %) kellhom mill-anqas tibdil wieħed klinikament sinifikanti fil-valur tal-LVEF tagħhom, definit bħala valur LVEF anqas minn 45 % jew tnaqqis ta' mill-anqas 20 punt mill-linja bażika. Barra minn dan pazjent 1 biss (doża kumulattiva ta' anthracycline ta' 944 mg/m2), waqqaf it-trattament minħabba sintomi kliniċi ta' insuffiċjenza tal-qalb konġestiva.

Bħalma jiġri b'sustanzi antineoplastiċi oħra li jagħmlu ħsara lid-DNA, ġew irrappurtati lewċemiji majelojdiċi sekondarji akuti u majelojdisplażiji f'pazjenti li kienu ngħataw trattament kombinat b’doxorubicin. Għalhekk kwalunkwe pazjent ittrattat b’doxorubicin għandu jinżamm taħt superviżjoni ematoloġika.

Għalkemm in-nekrożi lokali wara ekstravażazzjoni ġiet irrappurtat rarament ħafna, Caelyx jitqies bħala irritanti. Studji fl-annimali juru illi l-għoti ta' doxorubicin hydrochloride bħala formulazzjoni liposomali jnaqqas il-potenzjal għal ġrieħi ta’ ekstravażazzjoni. Jekk iseħħu xi sinjali jew sintomi ta' ekstravażazzjoni (eż. tingiż, ħmura) waqqaf l-infużjoni immedjatament u erġa' ibda ġo vina oħra. It- tqegħid ta' silġ fil-post ta’ ekstravażazzjoni għal madwar 30 minuta jista' jgħin biex itaffi r-reazzjoni fil-post. Caelyx m'għandux jingħata b'rotta intramuskolari jew taħt it-tessuti tal-ġilda.

Tiġdid ta' reazzjoni fil-ġilda minħabba radjoterapija preċedenti rari seħħet bl-użu ta’Caelyx.

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

Reazzjonijiet avversi għall-mediċina identifikati matul l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’Caelyx ġew deskritti f’Tabella 9. Il-frekwenzi huma provduti skont il-konvenzjoni li ġejja:

Komuni ħafna

1/10

Komuni

1/100 u < 1/10

Mhux komuni

1/1,000 u < 1/100

Rari

1/10,000, < 1/1,000

Rari ħafna

< 1/10,000 li jinkludu rapport iżolati

Tabella 9. Reazzjonijiet avversi għall-mediċina identifikati waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’Caelyx

Neoplażmi beninni, malinni u dawk mhux speċifikati (li jinkludu ċesti u polipi)

rari ħafna

neoplażmi orali sekondarji1

Disturbi vaskulari

 

mhux komuni

tromboemoliżmu venuż, li jinkludi

 

tromboplebite, trombosi venuża u emboliżmu

 

pulmonari

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda

 

rari ħafna

eritema multiforme, sindromu ta’ Stevens

 

Johnson u nekrolisi epidermali tossika

1Każijiet ta’ kanċer orali sekondarju ġew rapportati f’pazjenti b’esponiment fuq perjodu ta’ żmien twil (aktar minn sena) għal Caelyx jew dawk li rċevew doża kumulattiva ta’ aktar minn 720 mg/m2 ta’ Caelyx (ara sezzjoni 4.4).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Doża eċċessiva akuta b’doxorubicin hydrochloride żżid l-effetti tossiċi ta’ mukożite, lewkopenija u tromboċitopenija. It-trattament ta' doża eċċessiva akuta ta' pazjent gravement majelosoppress tikkonsisti fit-teħid l-isptar, antibijotiċi, trasfużjonijiet ta' plejtlets u granuloċiti u trattament sintomatiku tal-mukożite.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi ċitotossiċi (anthracyclines u sustanzi relatati) Kodiċi ATC: L01DB01.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Is-sustanza attiva ta’Caelyx hija doxorubicin hydrochloride, antibijotiku anthracycline ċitotossiku li jiġi minn Streptomyces peucetius var. caesius. Il-mekkaniżmu preċiż tal-attività antitumurali ta’ doxorubicin mhux magħruf. B’mod ġenerali huwa maħsub illi l-impediment tad-DNA, RNA u tas- sinteżi ta’ proteini huma responsabbli għall-biċċa l-kbira tal-effetti ċitotossiċi. Dan probabliment huwa ir-riżultat tal-interkalar ta' anthracycline bejn il-pari ta’ bażijiet ħdejn xulxin tal-elika doppja tad-DNA u b'hekk iżommu milli tissepara biex titkattar.

Effikaċja klinika u sigurtà

Studju każwali ta’fażi III ta’ Caelyx versus doxorubicin f'pazjenti b'kanċer tas-sider metastatiku tlesta f'509 pazjent. Il-mira stabbilita skont il-protokoll biex jintwera li Caelyx mhux inferjuri għal doxorubicin ntlaħqet, il-proporzjon ta' riskju (Hazard ratio, HR) għal sopravivenza minn progressjoni tal-marda (progression free survival, PFS) kien 1.00 (95 % CI għal HR=0.82 - 1.22). It-trattament HR għall-PFS meta rranġat għall-varjanti mbassra kien konsistenti ma' PFS għall-popolazzjoni ITT.

L-analiżi primarja ta' kardjotossiċità wriet li r-riskju li jiiżviluppa każ kardijaku bħala funzjoni ta’ doża kumulattiva ta' anthracycline kien iżjed baxx b'mod sinifikanti meta jintuża Caelyx milli doxorubicin (PR=3.16, p < 0.001). F'dożi kumulattivi ogħla minn 450 mg/m2 ma seħħewx każijiet kardijaċi b’Caelyx.

Studju komparattiv ta’ fażi III ta’ Caelyx versus topotecan f'pazjenti b'kanċer tal-ovarji epitiljali wara li falliet il-kura preferita, kemoterapija bażata fuq il-platinum kienet tlestiet f'474 pazjent. Kien hemm benefiċċju fis-sopravivenza ġenerali (OS) għall-pazjenti trattati b’Caelyx fuq dawk b’topotecan kif jidher mill-proporzjon ta’ periklu (HR) ta’ 1.216 (95 % CI; 1.000; 1.478), p=0.050. Ir-rati ta’ sopravivenza f’etajiet ta’ sena, 2 u 3 snin kienu 56.3 %, 34.7 % u 20.2 % rispettivament fuq Caelyx, imqabbla ma’ 54.0 %, 23.6 % u 13.2 % fuq topotecan.

Għas-sottogrupp ta’ pazjenti li kellhom marda sensittiva għall-platinum, id-differenza kienet akbar: HR ta’ 1.432 (95 % CI; 1.066; 1.923), p=0.017. Ir-rati ta’ sopravivenza f’etajiet ta’ sena, 2 u 3 snin kienu 74.1 %, 51.2 % u 28.4 % rispettivament fuq Caelyx, imqabbla ma’ 66.2 %, 31.0 % u 17.5 % fuq topotecan.

It-trattamenti kienu simili fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’marda refrattorja tal-platinum: HR ta’ 1.069 (95 % CI; 0.823; 1.387), p=0.618. Ir-rati ta’ sopravivenza f’etajiet ta’ sena, 2 u 3 snin kienu ta’ 41.5 %, 21.1 % u 13.8 % rispettivament b’Caelyx, imqabbla ma’ 43.2 %, 17.2 % u 9.5 % fuq topotecan.

Studju multiċentriku, open-label, bi gruppi paralleli, każwali ta’ fażi III li qabbel is-sigurtà u l- effikaċja tat-terapija kombinata b’Caelyx u bortezomib ma’ monoterapija b’bortezomib f’pazjenti b’majeloma multipla li rċevew mill-anqas terapija 1 minn qabel u li ma avvanzawx filwaqt li kienu qed jirċievu terapija bbażata fuq anthracycline, sar f’646 pazjenti. Kien hemm titjib sinifikanti fil-punt aħħari primarju għaż-żmien biex avvanza (time to progression, TTP) għall-pazjenti kkurati bit-

terapija kombinata b’Caelyx u bortezomib meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati b’monoterapija b’bortezomib hekk kif indikat b’riskju mnaqqas (risk reduction, RR) ta’ 35 % (95 % CI: 21-47 %),

p < 0.0001, ibbażat fuq 407 każ ta’ TTP. It-TTP medjan kien 6.9 xhur għall-pazjenti fuq monoterapija b’bortezomib meta mqabbel ma’ 8.9 xhur għall-pazjenti fuq terapija kombinata b’Caelyx u bortezomib. Analiżi interim definita mill-protokol (ibbażata fuq 294 każ ta’ TTP) ikkawżat waqfien kmieni tal- istudju għall-effikaċja. Din l-analiżi interim uriet tnaqqis fir-riskju TTP ta’ 45 % (95 % CI: 29-57 %), p < 0.0001. It-TTP medjan kien 6.5 xhur għall-pazjenti fuq monoterapija b’bortezomib meta mqabbel ma’ 9.3 xhur għall-pazjenti fuq terapija kombinata b’Caelyx u bortezomib. Dawn ir-riżultati, għalkemm mhux maturi, kienu jikkostitwixxu l-analiżi finali definita mill-protokol. L-analiżi finali għal sopravivenza globali (overall survival, OS) li saret wara sussegwirsi medjan ta’ 8.6 snin ma’

wriet ebda differenza sinifikanti fl-OS bejn iż-żewġ gruppi ta’ trattament. L-OS medjan kien ta’ 30.8 xhur (95% CI; 25.2-36.5 xhur) għal pazjenti li qegħdin fuq monoterapija ta’ bortezomib u 33.0 xahar (95% CI; 28.9-37.1 xhur) għal pazjenti fuq terapija kkombinata ta’ Caelyx flimkien ma’ bortezomib.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Caelyx huwa formulazzjoni liposomali pegilata li ddum tiċċirkola ta' doxorubicin hydrochloride. Il- liposomi pegilati fihom segmenti mlaqqma fil-wiċċ tal-hydrophilic polymer methoxypolyethylene glycol (MPEG). Dawn il-kategoriji ta' MPEG linejari joħorġu mill-wiċċ tal-liposoma biex joħolqu kisja protettiva li tnaqqas l-interazzjonijiet bejn il-membrana b’żewġ saffi ta’ lipidi u l-komponenti tal- plażma. Dan jippermetti lil-liposomi ta’Caelyx li jiċċirkolaw għal perijodi twal fid-demm. Il-liposomi pegilati huma żgħar biżżejjed (dijametru medju madwar 100 nm) biex jgħaddu sħaħ (barra mill-vini) minn vini tad-demm difettużi li jkunu jissupplixxu lit-tumuri. Ix-xhieda ta' penetrazzjoni ta' liposomi pegilati mill-vini tad-demm u d-dħul tagħhom u akkumulu fit-tumuri intwerew fi ġrieden b'tumuri C-26 karċinoma tal-kolon u fi ġrieden transġeniċi b'leżjonijiet bħall-KS. Il-liposomi pegilati għandhom ukoll matriċi lipida ta' permeabilità baxxa u sistema interna ta' baffer akweju li jaħdmu flimkien biex iżommu doxorubicin hydrochloride enkapsulat fil-ħin ta' residenza tal-liposoma fiċ- ċirkolazzjoni.

Il-famakokinetiċi tal-plażma fil-bniedem ta’Caelyx tvarja b'mod sinifikanti minn dik rappurtata fil- letteratura għall-preparati ta’doxorubicin hydrochloride standard. F'dożi iżjed baxxi (10 mg/m2 – 20 mg/m2) Caelyx wera farmakokinetika linejari. Fil-medda ta' dożaġġ ta' 10 mg/m2 – 60 mg/m2

Caelyx wera farmakokinetiċi mhux-linejari. Doxorubicin hydrochloride standard wera distribuzzjoni estensiva fit-tessut (volum ta' distribuzzjoni: 700 sa 1,000 l/m2) u tneħħija ta’ eliminazzjoni mgħaġġla mill-ġisem (24 sa 73 l/h/m2). B'kuntrast ma' dan, il-profil farmakokinetiku ta’Caelyx juri li Caelyx jinżamm prinċipalment fil-volum ta' fluwidu vaskolari u li t-tneħħija ta’ doxorubicin mid-demm tiddependi mit-trasportatur tal-liposoma. Doxorubicin isir disponibbli wara li l-liposomi joħorġu mill- vini u jidħlu fil-kompartiment tat-tessut.

F'dożi ekwivalenti, il-konċentrazzjoni fil- plażma u valuri AUC ta’ Caelyx li jirrappreżentaw prinċipalment doxorubicin hydrochloride liposomali pegilat (fihom 90 % sa 95 % ta’ doxorubicin imkejjel) huma ogħla b'mod sinifikanti minn dawk li jintlaħqu bil-preparazzjonijiet doxorubicin hydrochloride standard.

Caelyx m'għandux jinbidel bħala ekwivalenti ma' formulazzjonijiet oħra ta' doxorubicin hydrochloride.

Farmakokinetiċi tal-popolazzjoni

Il-farmakokinetiċi ta’Caelyx ġew evalwati f'120 pazjent minn 10 provi kliniċi differenti bl-użu tal- approċċ farmakokinetiku tal-popolazzjoni. Il-farmakokinetiċi ta’Caelyx fuq medda ta' dożaġġ ta'

10 mg/m2 – 60 mg/m2 ġiet deskritta l-aħjar permezz ta' mudell mhux linejari ta' żewġ kumpartimenti b'input ta' ordni zero u eliminazzjoni Michaelis-Menten. It-tneħħija medja intrinsika ta’Caelyx kienet ta' 0.030 l/h/m2 (medda 0.008 sa 0.152 l/h/m2) u l-volum ta' distribuzzjoni ċentrali medju kien ta' 1.93 l/m2 (medda 0.96 - 3.85 l/m2) li tqarrab il-volum tal-plażma. Il-half-life apparenti kien ta' bejn 24 – 231 siegħa, b'medja ta' 73.9 siegħa.

Pazjenti b'kanċer tas-sider

Il-farmakokinetiċi ta’ Caelyx stabbiliti fi 18-il pazjent b'karċinoma tas-sider kienu jixbhu lil dawk il- farmakokinetiċi stabbiliti f'popolazzjoni akbar ta' 120 pazjent b'diversi tipi ta' kanċer. It-tneħħija intrinsika medja kienet ta' 0.016 l/h/m2 (medda 0.008 - 0.027 l/h/m2), il-volum ċentrali medju ta' distribuzzjoni kien ta' 1.46 l/m2 (medda 1.10 - 1.64 l/m2). Il-medja tal-half-life apparenti kienet ta' 71.5 siegħa (medda 45.2 - 98.5 siegħa).

Pazjenti b'kanċer ovarju

Il-farmakokinetiċi ta’ Caelyx stabbiliti fi 11-il pazjent b'karċinoma ovarja kienu jixbhu il- farmakokinetiċi stabbiliti f'popolazzjoni akbar ta' 120 pazjent b'diversi tipi ta' kanċer. It-tneħħija intrinsika medja kienet ta' 0.021 l/h/m2 (medda 0.009 - 0.041 l/h/m2), il-volum ċentrali medju ta' distribuzzjoni kien ta' 1.95 l/m2 (medda 1.67 - 2.40 l/m2). Il-medja tal-half-life apparenti kienet ta' 75 siegħa (medda 36.1 - 125 siegħa).

Pazjenti b’KS relatat ma’ AIDS

Il-farmakokinetiċi tal-plażma ta’Caelyx ġew evalwati fi 23 pazjent bi KS li ngħataw dożi ta’ darba ta' 20 mg/m2 mogħtija b'infużjoni ta' 30 minuta. Il-parametri farmakokinetiċi ta’ Caelyx (primarjament jirrappreżentaw doxorubicin hydrochlorinated liposomali pegilat u livelli baxxi ta' doxorubicin hydrochlorinated mhux enkapsulati) li ġew innotati wara l-użu ta' dożi ta' 20 mg/m2 qed jiġu ppreżentati f'Tabella 10.

Tabella 10. Parametri farmakokinetiċi f'pazjenti bl-AIDS-KS ttrattati b’Caelyx

Medja + errur standard

Parametru

20 mg/m2 (n=23)

 

 

 

Konċentrament ta' plażma massimu* (µg/ml)

8.34

0.49

Tneħħija mill-plażma (l/h/m2)

0.041

0.004

Volum ta' distribuzzjoni (l/m2)

2.72 0.120

AUC (µg/ml h)

590.00 58.7

1 half-life (sigħat)

5.2

1.4

2 half-life(sigħat)

55.0 4.8

*Imkejjel fl-aħħar ta' infużjoni ta' 30 minuta

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji ta' dożi ripetuti li saru fuq annimali, il-profil ta' tossiċità ta’ Caelyx jidher li jixbah lil dak rappurtat fil-bniedem f'pazjenti li jingħataw infużjonijiet ta' doxorubicin hydrochloride standard fit-tul. Fil-każ ta’ Caelyx, l-enkapsular ta’ doxorubicin hydrochloride f'liposomi pegilati jwassal biex dawn l-effetti jkollhom qawwiet differenti kif ġej:

Kardjotossiċità

Studji fil-fniek urew illi l-kardjotossiċità ta’Caelyx hi mnaqqsa meta mqabbla ma' taħlitiet konvenzjonali ta' doxorubicin hydrochloride.

Tossiċità fil-ġilda

Fi studji li saru wara li ngħataw dożi ripetuti ta’ Caelyx lil firien u lill-klieb, ġew innutati f'dożaġġ klinikament rilevanti, infjammazzjonijiet serji fil-ġilda u formazzjoni ta' ulċeri. Fl-istudju fil-klieb, l- okkorrenza u l-gravità ta' dawn il-ġrieħi tnaqqset billi tbaxxiet id-doża jew billi ttawlu l-intervalli bejn id-dożi. Ġrieħi fil-ġida bħal dawn, li huma deskritti bħala palmar-plantar erythrodysesthesia ġew innutati wkoll f'pazjenti wara infużjonijiet fil-vina fit-tul (ara sezzjoni 4.8).

Rispons anafilattojdi

Waqt studji ta' tossikoloġija ta' dożi ripetuti fil-klieb, ripons akut ikkaratteriżat minn pressjoni baxxa, riti mukożi pallidi, salivazzjoni, emeżi u perijodi ta' iperattività segwiti minn attività mnaqqsa u letarġija ġew innutati wara l-użu ta’ liposomi pegilati (plaċebo). Rispons simili iżda anqas gravi ġiet innutata wkoll fi klieb ittrattati b’Caelyx u doxorubicin standard.

Ir-rispons ta' pressjoni baxxa kien anqas fid-daqs meta ngħata trattament qabel b’antistamini. Madankollu r-rispons ma kienx ta’ theddida għall-ħajja u l-klieb irkupraw malajr wara li twaqqaf it- trattament.

Tossiċità ta’ mnejn jingħata

Studji ta' tolleranza fit-tessuti ta’ taħt il-ġilda juru li Caelyx, kuntrarjament għal doxorubicin hydrochloride standard, jikkawża ftit aktar irritazzjoni ħafifa lokali jew ħsara fit-tessut wara possibilità li jkun ħareġ mill-vini.

Mutaġeniċità u karċinoġeniċità

Għalkemm ma sarux studji b’Caelyx, doxorubicin hydrochloride, is-sustanza farmakoloġikament attiva f’Caelyx, hi mutaġenika u karċinoġenika. Liposomi plaċebo pegilati mhumiex mutaġeniċi u lanqas ġenotossiċi.

Tossiċità tas-sistema riproduttiva

Caelyx wassal għal atrofija ħafifa jew moderata tal-ovarji u tat-testikoli fil-ġrieden wara doża waħda ta' 36 mg/kg. Tnaqqis ta' piż testikolari u tnaqqis fil-produzzjoni ta' sperma seħħew fil-firien wara dożi ripetuti ta’ ≥ 0.25 mg/kg/jum u deġenerazzjoni tat-tubi li jġorri l-isperma u tnaqqis sostanzjali fil- produzzjoni ta' sperma ġew innutati fil-klieb wara dożi ripetuti ta' 1 mg/kg/jum (ara sezzjoni 4.6).

Nefrotossiċità

Studju wera li Caelyx mogħti bħala doża ta’ darba minn ġol vina ta’ ’l fuq mid-doppju tad-doża klinika jwassal għal tossiċità renali ta’ xadini. Tossiċità renali ġiet osservata anki b’dożi aktar baxxi mogħtija f’darba ta’ doxorubicin HCl fil-firien u fniek. Peress li evalwazzjoni tad-dejtabejż ta’ sigurtà ta’ wara t-tqegħid fis-suq għal Caelyx f’pazjenti ma wriex nefrotossiċità sinifikanti attribwita għal Caelyx, dawn ir-riżultati fix-xadini jista’ jkun li ma jkollhomx rilevanza għall-istima tar-riskju fil- pazjenti.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

-(2-[1,2-distearoyl -sn-glycero (3)phosphooxy]ethylcarbamoyl)- -methoxypoly (oxyethylen)- 40 sodium salt (MPEG-DSPE)

soy phosphatidylcholine (HSPC) idroġenat b’mod sħiħ kolesterolammonium sulphate

sucrose histidine

ilma għall-injezzjonijiet hydrochloric acid sodium hydroxide.

6.2Inkompatabbiltajiet

Dan il-prodott mediċinali m'għandux jitħallat ma' prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f' sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

20 xahar

Wara li jiġi dilwit:

-L-istabilità kimika u fiżika waqt l-użu ġiet ippruvata għal 24 siegħa f'temperatura ta' bejn 2°C sa 8°C.

-Mill-lat mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża minnufih. Jekk ma jintużax minnufih, il-kundizzjonijiet u ż-żmien tal-ħażna waqt l-użu, huma responsabbiltà ta' min jużah u m'għandhomx ikunu iżjed minn 24 siegħa f'temperatura ta’ 2°C sa 8°C.

-Kunjetti mhux użati għall-kollox għandhom jintremew.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C sa 8°C).

Tagħmlux fil-friża.

Għall-kundizzjonijiet ta’ ħażna tal-prodott mediċinali dilwit, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjetti tal-ħġieġ Tip I, kull wieħed b'tapp tal-bromobutyl griż silikonizzat, u siġill tal-aluminju, b'volum li jista' jintuża ta' 10 ml (20 mg) jew 25 ml (50 mg).

Caelyx jinbiegħ bħala pakkett ta' kunjett wieħed jew ta' għaxar kunjetti.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Tużax materjal li juri ħjiel ta' preċipitazzjoni jew partikolat ieħor.

Wieħed irid joqgħod attent hu u juża s-soluzzjoni ta’ Caelyx. L-użu tal-ingwanti hu meħtieġ. Jekk Caelyx imiss il-ġilda jew il-mukoża, aħsel sew u minnufih b’ilma u sapun. Caelyx għandu jintuża u jintrema skont il-mod kif isir bil-prodotti mediċinali kontra l-kanċer l-oħrajn b’mod konformi mar- rekwiżiti lokali.

Stabilixxi d-doża ta' Caelyx li għandha tingħata (bbażata fuq id-doża rakkomandata u l-erja tas-superfiċje tal-ġisem tal-pazjent). Iġbed il-volum xieraq ta' Caelyx f'siringa sterili. Għandha tintuża teknika asettika bl-iżjed mod strett peress illi f’Caelyx m’hemmx sustanzi preżervattivi jew batterjostatiċi. Id-doża xierqa ta' Caelyx għandha tiġi dilwita f'5 % (50 mg/ml) soluzzjoni glucose għall-infużjoni qabel ma tingħata. Għal dożi < 90 mg iddilwixxi Caelyx f'250 ml u għal dożi ≥ 90 mg, iddilwixxi Caelyx f'500 ml. Dan jista' jiġi infuż fuq medda ta' 60 jew 90 minuta kif spjegat f' 4.2.

L-użu ta' dilwent ieħor minflok 5 % (50 mg/ml) soluzzjoni glucose għall-infużjoni jew il-preżenza ta' sustanzi batterjostatiċi bħalma hu benzyl alcohol jista' jwassal għall-preċipitazzjoni ta’Caelyx.

Huwa rrakkomandat li l-pajp ta' infużjoni ta’Caelyx jitqabbad mill-port tal-ġenb tal-infużjoni għal ġol vina ta' 5 % (50 mg/ml) glucose. L-infużjoni tista' ssir minn vina periferali. Tużax ma’ filtri tal-pajp tad-dripp.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Il-Belġju

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta' Ġunju 1996

Data tal-aħħar tiġdid: 19 ta’ Mejju 2006

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati