Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine Medac (capecitabine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCapecitabine Medac
Kodiċi ATCL01BC06
Sustanzacapecitabine
Manifatturmedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Capecitabine medac 150 mg pilloli miksijin b’rita

Capecitabine medac 300 mg pilloli miksijin b’rita

Capecitabine medac 500 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Capecitabine medac 150 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg capecitabine.

Capecitabine medac 300 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 300 mg capecitabine.

Capecitabine medac 500 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 500 mg capecitabine.

Eċċipjenti b’effett magħruf

Capecitabine medac 150 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 7 mg anhydrous lactose.

Capecitabine medac 300 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 15 mg anhydrous lactose.

Capecitabine medac 500 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 25 mg anhydrous lactose.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Capecitabine medac 150 mg pilloli miksijin b’rita

Il-pilloli miksijin b’rita huma pilloli ta’ lewn aħmar fl-isfar ċar, ta’ forma oblunga, bikonvessi, b’tul ta’ 11.4 mm u wisgħa ta’ 5.3 mm, imnaqqxa bin-numru ‘150’ fuq naħa waħda u lixxi fuq in-naħa l-oħra.

Capecitabine medac 300 mg pilloli miksijin b’rita

Il-pilloli miksijin b’rita huma pilloli bojod għal offwajt, ta’ forma oblunga, bikonvessi, b’tul ta’ 14.6 mm u wisgħa ta’ 6.7 mm, imnaqqxa bin-numru ‘300’ fuq naħa u lixxi fuq in-naħa l-oħra.

Capecitabine medac 500 mg pilloli miksijin b’rita

Il-pilloli miksijin b’rita huma pilloli ta’ lewn isfar fl-aħmar, ta’ forma oblunga, bikonvessi, b’tul ta’

15.9mm u wisgħa ta’ 8.4 mm, imnaqqxa bin-numru ‘500’ fuq naħa u lixxi fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Capecitabine medac huwa indikat:

għall-kura awżiljarja ta’ pazjenti wara kirurġija ta’ kanċer tal-kolon ta’ stadju III (stadju ta’ Dukes C) (ara sezzjoni 5.1).

għall-kura ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum (ara sezzjoni 5.1).

bħala kura primarja ta’ kanċer avvanzat fl-istonku f’taħlita ma’ programm ta’ kura ibbażat fuq il-platinu (ara sezzjoni 5.1).

flimkien ma’ docetaxel (ara sezzjoni 5.1) għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew metastatiku wara l-falliment ta’ kemjoterapija ċitotossika. It-terapija preċedenti kellha tinkludi anthracycline.

bħala kura li tittieħed waħidha għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew metastatiku wara l-falliment ta’ taxanes u ta’ kors ta’ kemjoterapija li jkun fih anthracycline, jew għal dawk il-pazjenti li għalihom ma jistax jitkompla l-użu ta’ anthracycline.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Capecitabine medac għandu jiġi preskritt biss minn tobba kkwalifikati b’esperjenza fl-użu ta’ prodotti mediċinali antineoplastiċi. Sorveljanza bir-reqqa matul l-ewwel ċiklu ta’ kura huwa rrakkomandat għall-pazjenti kollha.

Il-kura għandha titwaqqaf jekk tiġi osservata progressjoni tal-marda jew tossiċità li mhix ittollerata. Kalkulazzjonijiet tad-doża stàndard jew doża mnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem għad-dożi tal-bidu ta’ Capecitabine medac ta’ 1,250 mg/m² u 1,000 mg/m² huma pprovduti f’tabelli 1 u 2 rispettivament.

Pożoloġija

Pożoloġija rakkomandata (ara sezzjoni 5.1):

Monoterapija

Kanċer tal-kolon, tal-kolorektum u tas-sider

Mogħti bħala monoterapija, d-doża rakkomandata tal-bidu ta’ capecitabine fil-kura awżiljarja tal- kanċer tal-kolon, fil-kura ta’ kanċer tal-kolorektum li mmetastatizza jew ta’ kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew li mmetastatizza hija ta’ 1,250 mg/m² mogħtija darbtejn kuljum (fil-għodu u fil-għaxija; ekwivalenti għal doża totali ta’ kuljum ta’ 2,500 mg/m²) għal 14-il ġurnata segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem. Kura awżiljarja f’pazjenti b’kanċer tal-kolon ta’ stadju III hija rakkomandata għal total ta’ 6 xhur.

Terapija kombinata

Kanċer tal-kolon, kolorektum u tal-istonku

F’terapija kombinata, id-doża rrakkomandata tal-bidu ta’ capecitabine għandha titnaqqas għal 800 – 1,000 mg/m² meta mogħti darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem, jew għal 625 mg/m² darbtejn kuljum meta mogħti b’mod kontinwu (ara sezzjoni 5.1). Għall-kombinazzjoni ma’ irinotecan, id-doża tal-bidu rrakkomandata hija ta’ 800 mg/ m² meta jingħata darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem ikkombinat ma’ irinotecan 200 mg/m² f’jum 1. L-inklużjoni ta’ bevacizumab f’kors ta’ taħlita ma kellu l-ebda effett fuq id-doża tal-bidu ta’ capecitabine. Medikazzjoni minn qabel biex tinżamm idratazzjoni u effett kontra r-rimettar skont is-sommarju tal-karattersitiċi tal-prodott ta’ cisplatin għandha tinbeda qabel l-għotja ta’ cisplatin għall-pazjenti li qed jirċievu taħlita ta’ capecitabine flimkien ma’ cisplatin. Għall-pazjenti li qed jirċievu t-taħlita ta’ capecitabine flimkien ma’ oxaliplatin huwa rrakkomandat medikazzjoni minn qabel b’anti-emetiċi skont is-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott ta’ oxaliplatin. Kura awżiljarja f’pazjenti b’kanċer tal-kolon ta’ stadju III hija rrakkomandata għal tul ta’ 6 xhur.

Kanċer tas-sider

F’taħlita ma’ docetaxel, id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ capecitabine fil-kura ta’ kanċer metastatiku tas-sider hija ta’ 1,250 mg/m² darbtejn kuljum għal 14-il jum segwita minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem, flimkien ma’ 75 mg/m² docetaxel mogħti bħala infużjoni fil-vini fuq perjodu ta’ siegħa kull 3 ġimgħat. Medikazzjoni minn qabel b’corticosteroid orali bħal dexamethasone skont is-

sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott ta’ docetaxel għandu jinbeda qabel l-għotja ta’ docetaxel għall- pazjenti li qed jirċievu taħlita ta’ capecitabine flimkien ma’ docetaxel.

Kalkulazzjonijiet tad-doża ta’ Capecitabine medac

Tabella 1 Kalkulazzjonijiet għad-doża stàndard jew imnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem, għad-doża tal-bidu ta’ capecitabine ta’ 1,250 mg/m²

 

 

Livell ta’ doża ta’ 1,250 mg/m² (darbtejn kuljum)

 

 

Doża kollha

Numru ta’ pilloli ta’ 150 mg,

Doża mnaqqsa

Doża mnaqqsa

 

 

pilloli ta’ 300 mg u/jew pilloli

(75 %)

(50 %)

 

 

ta’ 500 mg kull għotja (kull

 

 

 

1,250 mg/m²

għotja għandha tingħata

950 mg/m²

625 mg/m²

 

 

filgħodu u filgħaxija)

 

 

Erja

Doża kull

150 mg

300 mg

500 mg

Doża kull għotja

Doża kull

tas-superfiċje

għotja (mg)

 

 

 

(mg)

għotja (mg)

tal-ġisem (m²)

 

 

 

 

 

 

≤ 1.26

1,500

-

-

1,150

1.27 - 1.38

1,650

-

1,300

1.39 - 1.52

1,800

-

1,450

1.53 - 1.66

2,000

-

-

1,500

1,000

1.67 - 1.78

2,150

-

1,650

1,000

1.79 - 1.92

2,300

-

1,800

1,150

1.93 - 2.06

2,500

-

-

1,950

1,300

2.07 - 2.18

2,650

-

2,000

1 300

≥ 2.19

2,800

-

2,150

1,450

Tabella 2 Kalkulazzjonijiet għad-doża standard u mnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem għad-doża tal-bidu ta’ capecitabine ta’ 1,000 mg/m²

 

 

Livell ta’ doża ta’ 1,000 mg/m² (darbtejn kuljum)

 

 

Doża kollha

Numru ta’ pilloli ta’ 150 mg,

Doża

 

Doża mnaqqsa

 

 

pilloli ta’ 300 mg u/jew pilloli

mnaqqsa

 

(50 %)

 

 

ta’ 500 mg kull għotja (kull

(75 %)

 

 

 

1,000 mg/m²

għotja għandha tingħata

 

 

 

 

 

filgħodu u filgħaxija)

750 mg/m²

 

500 mg/m²

Erja

Doża kull

150 mg

300 mg

500 mg

Doża kull

 

Doża kull għotja

tas-superfiċje

għotja (mg)

 

 

 

għotja (mg)

 

(mg)

tal-ġisem (m²)

 

 

 

 

 

 

 

≤ 1.26

1,150

-

 

1.27 - 1.38

1,300

-

1,000

 

1.39 - 1.52

1,450

1,100

 

1.53 - 1.66

1,600

-

1,200

 

1.67 - 1.78

1,750

1,300

 

1.79 - 1.92

1,800

-

1,400

 

1.93 - 2.06

2,000

-

-

1,500

 

1,000

2.07 - 2.18

2,150

-

1,600

 

1,050

≥ 2.19

2,300

-

1,750

 

1,100

Aġġustamenti tal-pożoloġija waqt il-kura

Ġenerali

It-tossiċità kkawżata meta jittieħed capecitabine tista’ tiġi kkurata b’kura sintomatiku u/jew tibdil fid- doża (interruzzjoni tal-kura jew tnaqqis fid-doża). La darba d-doża tiġi mnaqqsa, m’għandhiex tiġi miżjuda aktar tard. Għal dawk it-tossiċitajiet ikkunsidrati mit-tabib li qed jikkura bħala mhux probabbli li jsiru serji jew ta’ periklu għall-ħajja, e.ż. alopeċja, tibdil fit-togħma, tibdil fid-dwiefer, il- kura tista’ titkompla bl-istess doża mingħajr tnaqqis jew interruzzjoni. Pazjenti li qed jieħdu Capecitabine għandhom jiġu nfurmati dwar il-ħtieġa li titwaqqaf il-kura minnufiħ jekk tidher tossiċità

moderata jew severa. Dożi ta’ Capecitabine maqbużin minħabba t-tossiċità m’għandhomx jiġu sostitwiti. Dawn li ġejjin huma l-modifikazzjonijiet fid-doża rakkomandati f’każ ta’ tossiċità.

Tabella 3 Skeda tat-tnaqqis fid-doża ta’ capecitabine (ċiklu ta’ 3 ġimgħat jew kura kontinwa)

Gradi ta’ tossiċità*

Tibdiliet fid-doża f’ċiklu ta’ kura

Aġġustament fid-doża għaċ-

 

 

 

ċiklu/doża li jmiss

 

 

 

(% tad-doża tal-bidu)

Grad 1

Żomm il-livell tad-doża

Żomm il-livell tad-doża

 

 

 

 

Grad 2

 

-L-ewwel dehra

Interrompi sakemm riżolta għal

100 %

 

-It-tieni dehra

grad 0 - 1

75 %

 

-It-tielet dehra

 

50 %

 

-Ir-raba’ dehra

Waqqaf il-kura għal kollox

Mhux applikabbli

Grad 3

 

 

 

 

 

 

 

-L-ewwel dehra

Interrompi sakemm riżolta għal

75 %

 

-It-tieni dehra

grad 0 - 1

50 %

 

-It-tielet dehra

Waqqaf il-kura għal kollox

Mhux applikabbli

Grad 4

 

 

 

 

 

 

 

-L-ewwel dehra

Waqqaf għal kollox

50 %

 

 

jew

 

 

 

Jekk it-tabib huwa tal-fehma li

 

 

 

huwa fl-aħjar interess tal-pazjent li

 

 

 

jkompli, interrompi sakemm riżolta

 

 

 

għal grad 0 - 1

 

 

-It-tieni dehra

Waqqaf il-kura għal kollox

Mhux applikabbli

*Skont il-Kriterji Komuni tat-Tossiċità (verżjoni 1) tal-Grupp ta’ Provi Kliniċi tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer tal-Kanada (NCIC CTG), jew il-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi (CTCAE) tal- Programm ta’ Valutazzjoni tat-Terapija tal-Kanċer, Istitut Nazzjonali tal-Kanċer tal-Istati Uniti, verżjoni 4.0. Għas-sindromu tal-idejn-saqajn (HFS - hand-foot syndrome) u iperbilirubinimja, ara sezzjoni 4.4.

Ematoloġija

Pazjenti b’għadd ta’ newtrofili fil-linja bażi ta’ < 1.5 x 109/L u/jew b’għadd ta’ tromboċiti ta’

< 100 x 109/L m’għandhomx jiġu kkurati b’capecitabine. Jekk valutazzjonijiet tal-laboratorju mhux ipprogrammati waqt ċiklu ta’ kura juru li l-għadd tan-newtrofili waqa’ taħt 1.0 x 109/L jew jekk l- għadd tal-plejtlits jaqa’ taħt 75 x 109/L, kura b’capecitabine għandha titwaqqaf.

Modifikazzjonijiet fid-doża għat-tossiċità meta capecitabine jintuża bħala ċiklu ta’ 3 ġimgħat f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra

Modifikazzjonijiet fid-doża għat-tossiċità meta capecitabine jintuża bħala ċiklu ta’ 3 ġimgħat f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra għandhom isiru skont Tabella 3 fuq għal capecitabine u skont is- sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott xieraq tal-prodott(i) mediċinali l-oħra.

Fil-bidu taċ-ċiklu tal-kura, jekk ikun indikat dewmien fil-kura għal capecitabine jew għall-prodott(i) mediċinali l-oħra, l-għotja tat-terapija kollha għandha tiġi ttardjata sakemm jintlaħqu il-ħtiġijiet għal bidu mill-ġdid tal-prodotti mediċinali kollha.

Waqt ċiklu ta’ kura għal dawk it-tossiċitajiet ikkunsidrati mit-tabib li qed jikkura li mhux relatati ma’ capecitabine, capecitabine għandu jitkompla u d-doża tal-prodott mediċinali l-ieħor għandha tiġi aġġustata skont it-Tagħrif xieraq ta’ kif Tippreskrivi.

Jekk il-prodott(i) mediċinali l-oħra ser ikollhom jiġu mwaqqfa għal kollox, kura b’capecitabine tista’ titkompla meta jintlaħqu l-ħtiġijiet għal bidu mill-ġdid ta’ capecitabine.

Dan il-parir jgħodd għall-indikazjonijiet kollha u għall-popolazzjonijiet speċjali kollha.

Modifikazzjonijiet fid-doża għal tossiċitajiet meta capecitabine jintuża kontinwament f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra

Modifikazzjonijiet fid-doża għal tossiċitajiet meta capecitabine jintuża kontinwament f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra għandhom isiru skont tabella 3 fuq għal capecitabine u skont is-sommarju tal- karatteristiċi tal-prodott xieraq għall-prodott(i) mediċinali l-oħra.

Aġġustamenti fil-pożoloġija għall-popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx informazzjoni biżżejjed dwar is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied biex tipprovdi rakkomandazzjoni dwar l-aġġustament fid-doża. M’hemmx tagħrif dwar indeboliment tal-fwied minħabba ċirrosi jew epatite.

Indeboliment tal-kliewi

Capecitabine huwa kontraindikat f’pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina taħt it-30 ml/min [Cockcroft u Gault] fil-linja bażi). L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina ta’ 30 - 50 ml/min fil-linja bażi) hija ikbar meta mqabba mal-populazzjoni totali. F’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi fil-linja bażi, tnaqqis fid-doża ta’ 75 % għal doża tal-bidu ta’ 1,250 mg/m² huwa rakkomandat. F’pazjenti b’ indeboliment moderat tal-kliewi fil-linja bażi, m’hemm bżonn tal-ebda tnaqqis fid-doża għad-doża tal- bidu ta’ 1,000 mg/m². F’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina ta’

51 - 80 ml/min fil-linja bażi) mhux rakkomandat li jsir l-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu. Sorveljanza bir-reqqa u interruzzjoni fil-pront tal-kura huwa rakkomandat f’każ li l-pazjent isofri minn episodju avvers ta’ grad 2, 3 jew 4 waqt il-kura u d-dożi li jmissu għandhom jiġu aġġustati kif indikat f’Tabella 3 aktar ’l fuq. Jekk waqt il-kura t-tneħħija tal-kreatinina kkalkulata tonqos għall-valur ta’ inqas minn 30 ml/min, Capecitabine medac għandu jitwaqqaf. Dawn ir-rakkomandazzjonijiet dwar l- aġġustament tad-doża għall-indeboliment fil-kliewi japplikaw kemm għal kura li tittieħed waħidha u kif ukoll f’użu flimkien ma’ mediċini oħra (ara wkoll Sezzjoni “Anzjani” aktar ’l isfel).

Anzjani

Waqt monoterapija b’capecitabine, mhux meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu. Madankollu, reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 li huma relatati mal-kura kienu aktar frekwenti f’pazjenti li għandhom ≥ 60 sena meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar.

Meta capecitabine ntuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, pazjenti anzjani (≥ 65 sena) kellhom esperjenza akbar ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina (ADRs - adverse drug reactions), ta’ grad 3 u grad 4, inkluż dawk li wasslu għat-twaqqif, meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar. Sorveljanza bir-reqqa ta’ pazjenti li għandhom ≥ 60 sena huwa rakkomandat.

-Flimkien ma’ docetaxel: inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 li huma relatati mal-kura u ta’ reazzjonijiet avversi serji li huma relatati mal-kura ġew osservati f’pazjenti li għandhom 60 sena jew aktar (ara sezzjoni 5.1). Għall-pazjenti li għandhom 60 sena jew aktar, tnaqqis fid-doża tal-bidu ta’ capecitabine għal 75 % (950 mg/m² darbtejn kuljum) huwa rakkomandat. Jekk l-ebda tossiċità ma tiġi osservata f’pazjenti li għandhom ≥ 60 sena kkurati b’doża tal-bidu ta’ capecitabine imnaqqsa flimkien ma’ docetaxel, id-doża ta’ capecitabine tista’ tiġi miżjuda b’kawtela għal 1,250 mg/m² darbtejn kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

Fil-popolazzjoni pedjatrika Capecitabine medac m’għandux użu rilevanti fl-indikazzjonijiet tal-kanċer tal-kolon, tal-kolorektum, tal-istonku u tas-sider.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Capecitabine medac pilloli għandhom jinbelgħu mal-ilma fi żmien 30 minuta wara ikla.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Passat mediku ta’ reazzjonijiet serji u mhux mistennija għat-terapija bi fluoropyrimidine,

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1, jew għal fluorouracil,

F’pazjenti b’nuqqas totali magħruf ta’ attività ta’ dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) (ara sezzjoni 4.4),

Waqt it-tqala u t-treddigħ,

F’pazjenti b’lewkopenja, newtropenja, jew tromboċitopenja severa,

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied,

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina taħt 30 ml/min),

Kura b’sorivudine jew u bl-analogi relatati kimikament miegħu, bħal brivudine (ara sezzjoni 4.5),

Jekk jeżistu kontraindikazzjonijiet għal xi wieħed mill-prodotti mediċinali fil-programm ta’ taħlita, dak il-prodott mediċinali m’għandux jintuża.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tossiċitajiet li jillimitaw id-doża

Tossiċitajiet li jillimitaw id-doża jinkludu dijarea, uġigħ addominali, tqalligħ, stomatite u s-sindromu tal-idejn u s-saqajn (HFS, reazzjoni tal-ġilda fl-idejn u fis-saqajn, eritrodisasteżija palmari-plantari). Il- biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi huma riversibbli u ma jeħtieġux interruzzjoni permanenti tat- terapija, għalkemm jista’ jkun hemm bżonn li xi dożi jiġu miżmuma jew imnaqqsa.

Dijarea

Pazjenti b’dijarea serja għandhom jiġu osservati b’attenzjoni u mogħtija sostituzzjoni ta’ fluwidu u elettroliti jekk jiġu deidratati. Tista’ tintuża kura stàndard kontra d-dijarea (eż. loperamide). Dijarea ta’ grad NCIC CTC 2 hija definita bħala żjieda ta’ 4 sa 6 ħmieġ/kuljum jew ħmieġ bil-lejl, dijarea ta’ grad 3 bħala żjieda ta’ 7 sa 9 ħmieġ/kuljum jew inkontinenza u assorbiment imnaqqas. Dijarea ta’

grad 4 hija żjieda ta’ ≥ 10 ħmieġ/kuljum jew dijarea b’ħafna demm jew il-bżonn ta’ appoġġ parenterali. Għandu jsir tnaqqis fid-doża skont il-bżonn (ara sezzjoni 4.2).

Deidratazzjoni

Id-deidratazzjoni għandha tiġi evitata jew ikkoreġuta mill-bidu. Pazjenti bl-anoreksja, astenja, tqalligħ, rimettar jew dijarea jistgħu jsiru deidratati malajr. Deidratazzjoni tista’ tikkawża insuffiċjenza akuta tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi kompromessa eżistenti minn qabel jew meta capecitabine jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali magħrufa li huma nefrotossiċi. Insuffiċjenza akuta tal-kliewi sekondarja għal deidratazzjoni tista’ tkun potenzjalment fatali. Jekk isseħħ deidratazzjoni ta’ grad 2 (jew ogħla), il-kura b’capecitabine għandha titwaqqaf minnufih u d- deidratazzjoni kkoreġuta. Il-kura m’għandhiex terġa tinbeda qabel il-pazjent jiġi idratat mill-ġdid u fatturi ta’ kawża jiġu kkoreġuti jew ikkontrollati. Modifikazzjonijiet tad-doża applikati għandhom jiġu applikati għall-avvenniment avvers li kkawżha, skont il-ħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Sindromu tal-idejn u s-saqajn

HFS magħruf ukoll bħala reazzjoni tal-ġilda tal-idejn u s-saqajn jew eritrodisasteżija palmari-plantari jew eritema akrali kkaġunata mill-kemjoterapija.

HFS ta’ grad 1 huwa definit bħala tnemnim, disestesja/parestesja, tingiż, nefħa mingħajr uġigħ jew eritema tal-idejn u/jew tas-saqajn u/jew skumdità li ma ttellifx l-attivitajiet normali tal-pazjent.

HFS ta’ Grad 2 huwa eritema bl-uġigħ u nefħa tal-idejn u/jew tas-saqajn u/jew skumdità li taffettwa l- attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum tal-pazjent.

HFS ta’ Grad 3 huwa tqaxxir mxarrab tal-ġilda, ulċerazzjoni, nfafet u uġigħ serju tal-idejn u/jew tas- saqajn u/jew skumdità serja li ġġiegħel il-pazjent li ma jibqax kapaċi jaħdem jew li jagħmel l- attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum. HFS persistenti jew severa (Grad 2 u aktar) eventwalment tista’ twassal għal telf ta’ marki tas-swaba li jista’ jkollu impatt fuq l-identifikazzjoni tal-pazjent. Jekk isseħħ HFS ta’ grad 2 jew 3, l-għoti ta’ capecitabine għandu jiġi interrott sakemm ir-reazzjoni tieqaf jew tnaqqas fl-intensità għal grad 1. Wara HFS ta’ grad 3, id-dożi ta’ capecitabine li jmissu għandhom jiġu mnaqqsa. Meta capecitabine u cisplatin jintużaw flimkien, l-użu ta’ vitamina B6 (pyridoxine) mhux rakkomandat għall-kura profilattika sintomatika jew sekondarja ta’ HFS, minħabba rapporti ppublikati

li hija tista’ tnaqqas l-effikaċja ta’ cisplatin. Hemm xi evidenza li dexpanthenol huwa effettiv għall- profilassi ta’ HFS f’pazjenti kkurati b’capecitabine.

Kardjotossiċità

Il-kardjotossiċità ġiet assoċjata mat-terapija b’fluoropyrimidine, inkluż infart mijokardijaku, anġina, disritmija, xokk kardjoġeniku, mewt għal għarrieda u bidliet elettrokardjografiċi (inkluż każijiet rari ħafna ta’ titwil ta’ QT). Dawn ir-reazzjonijiet avversi jistgħu jkunu aktar komuni f’pazjenti li għandhom passat ta’ mard tal-arterji tal-koronarja. Arritmija kardijaka (inkluż fibrillazzjoni ventrikolari, torsade de pointes u bradikardija), anġina pectoris, infart mijokardijaku, insuffiċjenza tal- qalb u kardjomijopatija ġew irrapportati f’pazjenti li qed jieħdu capecitabine. Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti li għandhom passat ta’ mard kardijaku sinifikanti, arritmija u anġina pectoris (ara sezzjoni 4.8).

Ipo- jew iperkalċimja

Ipo- jew iperkalċimja ġew irrapportati waqt il-kura b’capecitabine. Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti li diġa għandhom ipo- jew iperkalċimja (ara sezzjoni 4.8).

Mard tas-sistema nervuża ċentrali jew periferali

Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti b’mard fis-sistema nervuża ċentrali jew periferali eż. metastasi fil- moħħ jew newropatija (ara sezzjoni 4.8).

Dijabete mellitus jew disturbi fl-elettroliti

Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti b’dijabete mellitus jew disturbi fl-elettroliti, għax dawn jistgħu jiggravaw waqt il-kura b’capecitabine.

Antikoagulazzjoni b’derivattiv ta’ coumarin

Fi studju dwar l-interazzjoni waqt l-għoti ta’ doża waħda ta’ warfarin, kien hemm żjieda sinifikattiva fil-medja tal-AUC (+57 %) ta’ S-warfarin. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu interazzjoni, x’aktarx minħabba l-impedizzjoni minn capecitabine tas-sistema tal-isoenżimi taċ-ċitokromju P450 2C9. Pazjenti li qed jieħdu capecitabine u terapija ta’ antikoagulazzjoni b’derivattiv tal-coumarin mill-ħalq flimkien għandu jkollhom r-respons antikoagulanti tagħhom (Proporzjon Normalizzat Internazzjonali [INR - International Normalised Ratio] jew ħin protrombin) osservat b’attenzjoni kbira u d-doża antikoagulanti mibdula skont ir-riżultat (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment tal-fwied

Fin-nuqqas ta’ informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied, l-użu ta’ capecitabine għandu jiġi osservat b’attenzjoni f’pazjenti li l-fwied tagħhom ma jaħdimx normali b’mod ħafif għal moderat, mingħajr ma jingħata każ tal-preżenza jew in-nuqqas ta’ metastasi tal-fwied. L-għoti ta’ capecitabine għandu jiġi interrott f’każ li sseħħ żjieda fil-livelli ta’ bilirubin ta’

>3.0 x ULN relatata mal-kura jew żjieda fil-livell ta’ aminotransferases tal-fwied (ALT, AST) ta’

>2.5 x ULN relatata mal-kura. Il-kura b’capecitabine li tittieħed waħidha tista’ titkompla meta l- bilirubin jonqos għal ≤ 3.0 x ULN jew l-aminotransferases epatiċi jitnaqqsu għal ≤ 2.5 x ULN.

Indeboliment tal-kliewi

Reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal- kreatinina 30 - 50 ml/min) iseħħu aktar ta’ spiss meta mqabbla mal-popolazzjoni totali (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Defiċjenza ta’ Dihydropyrimidine dehydrogenase

B’mod rari, tossiċità severa, mhux mistennija, (eż. stomatite, dijarea, infjammazzjoni tal-mukuża, newtropenija u newrotossiċità) assoċjati ma’ 5-fluorouracil (5-FU) kienet attribwita għal nuqqas ta’ attività ta’ DPD.

Pazjenti b’attività baxxa jew assenti ta’ DPD, enzima involuta fid-degradazzjoni ta’ fluorouracil, għandhom riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi severi, ta’ periklu għall-ħajja, jew fatali kkawżati minn fluorouracil. Għalkemm defiċjenza ta’ DPD ma tistax tiġi definita b’mod preċiż, huwa magħruf li pazjenti b’ċerti mutazzjonijiet omozigotiċi jew ċerti mutazzjonijiet eterozigotiċi komposti fil-lok tal- ġene DPYD, li jistgħu jikkawżaw nuqqas totali jew kważi totali tal-attività tal-enzima DPD (kif

determinat minn analiżi tal-laboratorju), għandhom l-ogħla riskju ta’ tossiċità ta’ periklu għall-ħajja jew fatali u m’għandhomx jiġu kkurati b’capecitabine (ara sezzjoni 4.3). L-ebda doża ma ġiet ippruvata bħala sikura għall-pazjenti b’nuqqas totali tal-attività ta’ DPD.

Għal pazjenti b’defiċjenza parzjali ta’ DPD (bħal dawk b’mutazzjonijiet eterozigotiċi fil-ġene DPYD) u fejn il-benefiċċji ta’ capecitabine huma meqjusa li jiżbqu r-riskji (b’konsiderazzjoni tal-adegwatezza ta’ kors kimoterapewtiku alternattiv li ma fihx fluoropyrimidine), dawn il-pazjenti għandhom jiġu kkurati b’attenzjoni kbira ħafna u monitoraġġ frekwenti b’aġġustament tad-doża skont it-tossiċità. M’hemmx biżżejjed dejta biex tiġi rakkomandata doża speċifika f’pazjenti b’attività parzjali ta’ DPD kif imkejla permezz ta’ test speċifiku.

F’pazjenti b’defiċjenza mhux magħrufa ta’ DPD ikkurat b’capecitabine, jista’ jkun hemm tossiċitajiet ta’ periklu għall-ħajja li jidrhu bħala doża eċċessiva akuta (ara sezzjoni 4.9). F’każ ta’ tossiċità akuta ta’ grad 2-4, il-kura għandha titwaqqaf immedjatament sakemm it-tossiċità osservata tgħaddi. Twaqqif permanenti għandu jiġi kkunsidrat ibbażat fuq valutazzjoni klinika tal-bidu, tul u severità tat- tossiċitajiet osservati.

Komplikazzjonijiet oftalmoloġiċi

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-komplikazzjonijiet oftalmoloġiċi bħal keratite u disturbi fil-kornea, speċjalment jekk dawn ikollhom storja preċedenti ta’ disturbi fl-għajnejn. Kura ta’ disturbi fl-għajnejn għandha tinbeda kif klinikament xieraq.

Reazzjonijiet severi fil-ġilda

Capecitabine jista’ jikkawża reazzjonijiet severi fil-ġilda bħas-sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi tossika tal-epidermide. Capecitabine għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti li jkollhom reazzjoni severa tal-ġilda waqt il-kura.

Eċċipjenti

Peress li dan il-prodott mediċinali fih lactose anidru bħala eċċipjent, pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra

Sottostrati taċ-ċitokromu P-450 2C9 (CYP2C9)

Minbarra b’warfarin, ma saru l-ebda studji formali ta’ interazzjoni bejn capecitabine u sottostrati oħra ta’ CYP2C9. Għandu jkun hemm attenzjoni meta capecitabine jingħata flimkien ma’ sottostrati ta’ 2C9 (eż., phenytoin). Ara wkoll interazzjoni ma’ sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm derivati minn coumarin taħt, u sezzjoni 4.4.

Antikoagulanti derivattivi tacoumarin

Bdil fil-parametri tal-koagulazzjoni u/jew fil-fsada ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qed jieħdu capecitabine waqt kura b’antikoagulanti derivattivi ta’ coumarin, bħal warfarin u phenprocoumon. Dawn ir-reazzjonijiet seħħew f’temp ta’ diversi ġranet u sa diversi xhur wara l-bidu tat-terapija b’capecitabine u, fi ftit każijiet, fi żmien xahar wara li capecitabine twaqqaf.

Fi studju kliniku farmakokinetiku dwar l-interazzjonijiet, wara doża waħda ta’ 20 mg ta’ warfarin, il- kura b’capecitabine żiedet l-AUC ta’ S-warfarin b’57 % b’żjieda ta’ 91 % fil-valur tal-INR. Billi l- metaboliżmu ta’ R-warfarin ma kienx affettwat, dawn ir-riżultati jindikaw li capecitabine jnaqqas l-attività ta’ isoenżima 2C9, iżda m’għandu l-ebda effect fuq l-isoenżimi 1A2 u 3A4. Pazjenti li qed jieħdu antikoagulanti derivattiv ta’ coumarin flimkien ma’ capecitabine, għandhom jiġu osservati regolarment għal tibdil fil-parametri tal-koagulazzjoni tagħhom (PT jew INR) u d-doża tal-antikoagulanti aġġustata kif suppost.

Phenytoin

Żjieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ phenytoin fil-plażma li tirriżulta f’sintomi ta’ intossikazzjoni ta’ phenytoin f’każijiet individwali, ġew irrapportati waqt l-użu ta’ capecitabine flimkien ma’ phenytoin. Pazjenti li qed jieħdu phenytoin flimkien ma’ capecitabine għandhom jiġu osservati regolarment għal żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’phenytoin fil-plażma.

Folinic acid/folic acid

Studju ta’ taħlita b’capecitabine u folinic acid indika li folinic acid m’għandu l-ebda effett maġġuri fuq il-farmakokinetika ta’ capecitabine u l-metaboliti tiegħu. Madankollu, folinic acid għandu effett fuq il- farmakodinamika ta’ capecitabine u t-tossiċità tiegħu tista’ tiġi msaħħa minn folinic acid: id-doża massima tollerata (MTD) ta’ capecitabine waħdu bl-użu ta’ kors intermittenti huwa ta’ 3,000 mg/m² kuljum filwaqt li l-MTD hija biss ta’ 2,000 mg/ m² kuljum meta capecitabine jittieħed flimkien ma’ folinic acid (30 mg meħud mill-ħalq darbtejn kuljum). It-tossiċità msaħħa tista’ tkun rilevanti meta wieħed jaqleb minn 5-FU/LV għall-kors b’capecitabine. Dan jista’ jkun rilevanti wkoll b’supplimentazzjoni ta’ folic acid għal defiċjenza ta’ folate minħabba x-xebħ bejn folinic acid u folic acid.

Sorivudine u analogi

Ġiet deskritta interazzjoni ta’ sinifikanza klinika bejn sorivudine u 5-FU, li rriżultat mill-impedizzjoni ta’ DPD minn sorivudine. Din l-interazzjoni, li twassal għal żjieda fit-tossiċità ta’ fluoropyrimidine, hija potenzjalment fatali. Għalhekk, capecitabine ma jistax jingħata flimkien ma’ sorivudine jew mal- analogi relatati kimikament miegħu, bħal brivudine (ara sezzjoni 4.3). Għandu jkun hemm tal-inqas perijodu ta' stennija ta' 4 ġimgħat bejn it-tmiem tal-kura b’sorivudine jew bl-analogi relatati b’mod kimiku miegħu bħal brivudine u l-bidu tat-terapija b’capecitabine.

Antaċidi

L-effett ta’ antaċidi li fihom aluminium hydroxide u magnesium hydroxide fuq il-farmakokinetika ta’ capecitabine kien investigat. Kien hemma żjieda żgħira fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ capecitabine u metabolit wieħed 5’-deoxy-5-fluorocytidine (5’-DFCR); ma kien hemm l-ebda effett fuq il-3 metaboliti maġġuri: 5’-deoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR), 5-FU u α-fluoro-β-alanine (FBAL).

Allopurinol

Interazzjonijiet ma’ allopurinol ġew osservati għal 5-FU; bi tnaqqis possibbli tal-effikaċja ta’ 5-FU. L- użu ta’ allopurinol flimkien ma’ capecitabine għandu jiġi evitat.

Interferon alfa

L-MTD ta’ capecitabine kienet ta’ 2,000 mg/m² kuljum meta meħud flimkien ma’ interferon alfa-2a (3 MIU/m² kuljum) imqabbla ma’ 3,000 mg/m² kuljum meta capecitabine jintuża waħdu.

Radjuterapija

L-MTD ta’ capecitabine waħdu bl-użu ta’ kors intermittenti hija ta’ 3,000 mg/m² kuljum, filwaqt, meta kkombinat ma’ radjuterapija għall-kanċer fir-rektum, l-MTD ta’ capecitabine hija 2,000 mg/m² kuljum bl-użu ta’ programm kontinwu jew mogħti kuljum mit-Tnejn sal-Ġimgħa waqt kors ta’ sitt ġimgħat ta’ radjuterapija.

Oxaliplatin

L-ebda differenzi ta’ sinifikanza klinika fl-espożizzjoni għal capecitabine jew għall-metaboliti tiegħu, platinum ħieles jew platinum totali ma dehru meta capecitabine ingħata f’taħlita ma’ oxaliplatin jew f’taħlita ma’ oxaliplatin u bevacizumab.

Bevacizumab

Ma kien hemm l-ebda effett ta’ sinifikanza klinika ta’ bevacizumab fuq il-parametri farmakokinetiċi ta’ capecitabine jew tal-metaboliti tiegħu fil-preżenza ta’ oxaliplatin.

Interazzjoni mal-ikel

Fil-provi kliniċi kollha, il-pazjenti kienu mitluba biex jieħdu capecitabine fi żmien 30 minuta wara l- ikel. Billi t-tagħrif kurrenti dwar is-sigurtà u l-effikaċja hu bbażat fuq l-għoti ma’ ikel, huwa rakkomandat li capecitabine jingħata mal-ikel. L-għoti mal-ikel inaqqas ir-rata tal-assorbiment ta’ capecitabine (ara sezzjoni 5.2).

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal waqt li jkunu qed jirċievu kura b’capecitabine. Jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li tkun qed tieħu capecitabine, għandu jiġi spjegat ir-riskju possibbli għall-fetu. Waqt il-kura għandu jintuża metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni.

Tqala

M’hemmx studji dwar nisa tqal li qed jużaw capecitabine; madankollu, wieħed għandu jassumi li capecitabine jista’ jikkawża ħsara lill-fetu jekk tingħata lil nisa tqal. Fi studji dwar it-tossiċità riproduttiva fl-annimali, l-għoti ta’ capecitabine kkawża mewt tal-embriju u teratoġeniċità. Dawn is- sejbiet huma l-effetti mistennija tad-derivattivi ta’ fluoropyrimidine. Capecitabine m’għandux jingħata waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk capecitabine jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. Fi ġrieden li kienu qed jreddgħu, ammonti konsiderevoli ta’ capecitabine u l-metaboliti tiegħu nstabu fil-ħalib. It-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt l-kura b’capecitabine.

Fertilità

M’hemm l-ebda dejta dwar capecitabine u l-impatt tiegħu fuq il-fertilità. L-istudji pivitali dwar capecitabine inkludew nisa li jista’ jkollhom it-tfal u rġiel biss jekk dawn qablu li jużaw metodu aċċettabbli ta’ kontroll tat-tqala sabiex jevitaw tqala matul l-istudju u għal perjodu raġonevoli wara dan.

Fi studji fuq l-annimali kienu osservati effetti fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Capecitabine għandu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem maġni. Capecitabine jista’ jikkawża sturdament, għeja u tqalligħ.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil globali ta’ sigurtà ta’ capecitabine huwa bbażat fuq tagħrif minn aktar minn 3,000 pazjent ikkurati b’capecitabine bħala monoterapija jew capecitabine f’taħlita ma’ korsijiet differenti ta’ kimoterapija f’indikazzjonijiet multipli. Il-profili ta’ sigurtà ta’ monoterapija ta’ capecitabine għall- popolazzjonijiet ta’ kanċer metastatiku tas-sider, kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum u ta’ kura awżiljarja f’kanċer tal-kolon huma komparabbli. Ara sezzjoni 5.1 għad-dettalji tal-istudji maġġuri, inkluż id-disinji tal-istudju u r-riżultati maġġuri tal-effikaċja.

L-aktar ADRs relatati mal-kura rrapportati b’mod frekwenti u/jew ta’ rilevanza klinika kienu disturbi gastro-intestinali (speċjalment dijarea, tqalligħ, rimettar, uġigħ addominali, stomatite), HFS (eritrodisasteżija palmari-plantari), għeja, astenja, anoreksja, kardjotossiċità, disfunzjoni renali miżjuda f’dawk b’funzjoni renali kompromessa minn qabel, u trombożi/emboliżmu.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

ADRs ikkunsidrati mill-investigatur bħala possibbilment, probabbilment jew remotament relatati mal- għoti ta’ capecitabine huma mniżżla f’tabella 4 għal capecitabine mogħti bħala monoterapija u

f’tabella 5 għal capecitabine mogħti flimkien ma’ korsijiet ta’ kimoterapija differenti f’indikazzjonijiet multipli. Il-kategoriji li ġejjin huma wżati biex jikklassifikaw l-ADRs skont il-frekwenza: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-ADRs għandhom jitniżżlu skont is-serjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Monoterapija b’capecitabine

Tabella 4 telenka l-ADRs assoċjati mal-użu ta’ capecitabine bħala monoterapija bbażati fuq analiżi globali ta’ tagħrif dwar is-sigurtà minn tliet studji maġġuri li kienu jinkludu aktar minn 1,900 pazjent (studji M66001, SO14695, u SO14796). L-ADRs huma miżjuda mal-ġrupp ta’ frekwenza xieraq skont l-inċidenza totali mill-analiżi globali.

Tabella 4 Sommarju tal-ADRs relatati rrapportati f’pazjenti kkurati b’monoterapija ta’ capecitabine

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari/Rari ħafna

ġisem

ħafna

Kull grad

Severi u/jew ta’

(Esperjenza ta’

 

Kull grad

wara t-tqegħid fis-

 

 

periklu għall-ħajja

suq)

 

 

 

(grad 3 - 4) jew

 

 

 

 

ikkunsidrati

 

 

 

 

rilevanti

 

 

 

 

medikament

 

Infezzjonijiet u

-

Infezzjoni virali

Sepsis, Infezzjoni

-

infestazzjonijiet

 

tal-Herpes,

fl-apparat tal-

 

 

 

Nasofarinġite,

awrina,

 

 

 

Infezzjoni fl-

Ċellulite, Tonsillite,

 

 

 

apparat

Farinġite,

 

 

 

respiratorju

Kandidajasi orali,

 

 

 

t’isfel

Influwenza,

 

 

 

 

Gastroenterite,

 

 

 

 

Infezzjoni mill-

 

 

 

 

moffa, Infezzjoni,

 

 

 

 

Axxess f’sinna

 

Neoplażmi

-

-

Lipoma

-

beninni, malinni

 

 

 

 

u dawk mhux

 

 

 

 

speċifikati

 

 

 

 

Disturbi tad-

-

Newtropenija,

Newtropenija bid-

-

demm u tas-

 

Anemija

deni, Panċitopenija,

 

sistema

 

 

Granuloċitopenija,

 

limfatika

 

 

Tromboċitopenija,

 

 

 

 

Lewkopenija,

 

 

 

 

Anemija emolitika,

 

 

 

 

INR miżjud/Ħin ta’

 

 

 

 

Prothrombin

 

 

 

 

imtawwal

 

Disturbi fis-

-

-

Sensittività

-

sistema immuni

 

 

eċċessiva

 

Disturbi

Anoreksja

Deidratazzjoni,

Dijabete,

-

fil-metaboliżmu

 

Tnaqqis fil-piż

Ipokalimja, Disturbi

 

u n-nutrizzjoni

 

 

fl-aptit, Nutrizzjoni

 

 

 

 

ħażina,

 

 

 

 

Ipertrigliċeridemija

 

Disturbi

-

Nuqqas ta’ rqad,

Stat ta’ konfużjoni,

-

psikjatriċi

 

Depressjoni

Attakk ta’ paniku,

 

 

 

 

Burdata depressa,

 

 

 

 

Tnaqqis fil-libido

 

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari/Rari ħafna

ġisem

ħafna

Kull grad

Severi u/jew ta’

(Esperjenza ta’

 

Kull grad

wara t-tqegħid fis-

 

 

periklu għall-ħajja

suq)

 

 

 

(grad 3 - 4) jew

 

 

 

 

ikkunsidrati

 

 

 

 

rilevanti

 

 

 

 

medikament

 

Disturbi fis-

-

Uġigħ ta’ ras,

Afasja, Nuqqas tal-

Lewkoenċefalopatija

sistema nervuża

 

Letarġija,

memorja, Ataxja,

tossika (rari ħafna)

 

 

Sturdament,

Sinkope, Disturbi

 

 

 

Parasteżija,

fil-bilanċ, Disturbi

 

 

 

Disgewsja

fis-sensi,

 

 

 

 

Newropatija

 

 

 

 

periferali

 

Disturbi fl-

-

Żjieda fid-

Tnaqqis fl-akutezza

Stenożi tal-kanal tad-

għajnejn

 

dmugħ,

tal-vista, Diplopja

dmugħ (rari),

 

 

Konġuntivite,

 

Disturbi fil-kornea

 

 

Irritazzjoni fl-

 

(rari), Keratite (rari),

 

 

għajnejn

 

Keratite ttikkjata

 

 

 

 

(rari)

Disturbi fil-

-

-

Vertigo,

-

widnejn u fis-

 

 

Uġigħ fil-widnejn

 

sistema

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

-

-

Anġina instabbli,

Fibrillazzjoni tal-

 

 

 

Anġina pectoris,

ventrikolu (rari),

 

 

 

Iskemija

Titwil ta’ QT (rari),

 

 

 

mijokardjali,

Torsade de pointes

 

 

 

Fibrillazzjoni

(rari), Bradikardija

 

 

 

atrijali, Arritmija,

(rari), Vażospażmu

 

 

 

Takikardija,

(rari)

 

 

 

Takikardija tas-

 

 

 

 

sinus,

 

 

 

 

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi

-

Tromboflebite

Trombożi fil-vini l-

-

vaskulari

 

 

kbar, Ipertensjoni,

 

 

 

 

Petekje, Fwawar,

 

 

 

 

Kesħa fil-periferi

 

Disturbi

-

Qtugħ ta’ nifs,

Emboliżmu

-

respiratorji,

 

Epistassi,

pulmonari,

 

toraċiċi u

 

Sogħla,

Pnewmotorax,

 

medjastinali

 

Rinorreja

Emoptisi, Ażżma,

 

 

 

 

Qtugħ ta’ nifs mal-

 

 

 

 

eżerċizzju

 

Disturbi gastro-

Dijarea,

Fsada gastro-

Sadd intestinali,

-

intestinali

Rimettar,

intestinali,

Axxite, Enterite,

 

 

Tqalligħ,

Stitikezza,

Gastrite, Disfaġija,

 

 

Stomatite,

Uġigħ fil-parti

Uġigħ fil-parti

 

 

Uġigħ

ta’ fuq tal-

t’isfel tal-addome,

 

 

addominali

addome,

Osofaġite, Skumdità

 

 

 

Dispepsja, Gass,

addominali, Marda

 

 

 

Ħalq xott

ta’ rifluss gastro-

 

 

 

 

osofaġali,

 

 

 

 

Kolite, Demm fl-

 

 

 

 

ippurgar

 

Sistema tal-

Komuni

Komuni

Mhux komuni

Rari/Rari ħafna

ġisem

ħafna

Kull grad

Severi u/jew ta’

(Esperjenza ta’

 

Kull grad

wara t-tqegħid fis-

 

 

periklu għall-ħajja

suq)

 

 

 

 

(grad 3 - 4) jew

 

 

 

 

 

ikkunsidrati

 

 

 

 

 

 

rilevanti

 

 

 

 

 

 

medikament

 

 

 

Disturbi fil-

-

Iperbilirubinemi

Suffejra

 

Insuffiċjenza

tal-

fwied u

 

ja,

 

 

fwied (rari),

Epatite

fil-marrara

 

Anormalitajiet

 

 

kolestatika (rari)

 

 

fit-test tal-

 

 

 

 

 

 

funzjoni tal-

 

 

 

 

 

 

fwied

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

Sindromu

Raxx, Alopeċja,

Nuffata, Ulċeri fil-

Lupus erythematosus

ġilda u fit-

eritrodisasteżija

Eritema, Ġilda

ġilda, Raxx,

 

tal-ġilda (rari),

 

tessuti ta’ taħt

palmari-

xotta, Ħakk,

Urtikarja, Reazzjoni

Reazzjonijiet severi

il-ġilda

plantari**

Iperpigmentazzj

ta’ fotosensittività,

fil-ġilda bħas-

 

 

 

oni tal-ġilda,

Eritema tal-idejn,

 

Sindrome ta’

 

 

 

Raxx makulari,

Nefħa fil-wiċċ,

 

Stevens-Johnson u

 

 

Tqaxxir tal-

Purpura, Sindrome

Nekrolisi tossika tal-

 

 

ġilda, Dermatite,

ta’ tifkira tar-

 

Epidermide (rari

 

 

Disturbi fil-

radjazzjoni

 

ħafna) (ara

 

 

 

pigmentazzjoni,

 

 

sezzjoni 4.4.)

 

 

 

Disturbi fid-

 

 

 

 

 

 

dwiefer

 

 

 

 

Disturbi

-

Uġigħ fl-

Nefħa fil-ġogi,

 

-

 

muskolu-

 

estremitajiet,

Uġigħ fl-għadam,

 

 

skeletriċi u tat-

 

Uġigħ fid-dahar,

Uġigħ fil-wiċċ,

 

 

 

tessuti konnettivi

 

Artralġja

Egħbusija muskolu-

 

 

 

 

 

skeletrali, Dgħjufija

 

 

 

 

 

muskolari

 

 

 

Disturbi fil-

-

-

Idronefrożi,

 

-

 

kliewi u fis-

 

 

Inkontinenza tal-

 

 

 

sistema urinarja

 

 

awrina, Ematurja,

 

 

 

 

 

Nokturja,

 

 

 

 

 

 

Żjieda tal-kreatinina

 

 

 

 

 

fid-demm

 

 

 

Disturbi fis-

-

-

Emorraġija

fil-

-

 

sistema

 

 

vaġina

 

 

 

riproduttiva u

 

 

 

 

 

 

fis-sider

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Għeja, Astenja

Deni, Edima

Edima,

 

-

 

ġenerali u

 

periferali,

Tertir, Marda bħall-

 

 

kondizzjonijiet

 

Tħossok ma

influwenza,

 

 

 

ta' mnejn

 

tiflaħx, Uġigħ

Rogħda, Żjieda tat-

 

 

jingħata

 

fis-sider

temperatura tal-

 

 

 

 

 

 

ġisem

 

 

 

**Abbażi tal-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, sindrome ta’ eritrodisasteżija palmari-plantari persistenti jew severa eventwalment tista’ twassal għal telf tal-marki tas-swaba (ara sezzjoni 4.4)

Capecitabine f’terapija ta’ taħlita

Tabella 5 telenka l-ADRs assoċjati mal-użu ta’ capecitabine f’taħlita ma’ korsijiet ta’ kimoterapija differenti f’indikazzjonijiet multipli ibbażati fuq tagħrif dwar is-sigurtà minn akar minn 3,000 pazjent. L-ADRs huma miżjuda mal-grupp ta’ frekwenza xieraq (Komuni ħafna jew Komuni) skont l-ogħla inċidenza osservata f’xi wieħed mill-provi kliniċi maġġuri u huma miżjuda biss meta huma kienu

osservati minbarra dawk li dehru b’monoterapija ta’ capecitabine jew li dehru fi grupp ta’ frekwenza aktar għolja meta mqabbel ma’ monoterapija ta’ capecitabine (ara tabella 4). ADRs mhux komuni rrapportati għal capecitabine f’terapija kombinata huma konsistenti mal-ADRs irrapportati għall- monterapija b’capecitabine jew irrapportati għall-monoterapija bil-prodott mediċinali kkombinat (fil- letteratura u/jew sommarju tal-karatterisitiċi tal-prodott rispettiv).

Xi ADRs huma reazzjonijiet osservati b’mod komuni bil-prodott mediċinali kkombinat (e.ż. newropatija periferali tas-sensi ma’ docetaxel jew oxaliplatin, pressjoni għolja osservata ma’ bevacizumab); iżda rkadar ikkawżat minn terapija ta’ capecitabine ma jistax jiġi eskluż.

Tabella 5 Sommarju tal-ADRs relatati rrapportati f’pazjenti kkurati b’capecitabine f’kura ta’ taħlita li kienu osservati minbarra dawk li dehru b’monoterapija ta’ capecitabine jew li dehru fi grupp ta’ frekwenza aktar għolja meta mqabbel ma’ monoterapija ta’ capecitabine

Sistema tal-ġisem

Komuni ħafna

Komuni

Rari/Rari ħafna

 

Kull grad

Kull grad

(Esperjenza ta’ wara

 

t-tqegħid fis-suq)

Infezzjonijiet u

-

Herpes zoster,

-

infestazzjonijiet

 

Infezzjoni fl-apparat

 

 

 

tal-awrina,

 

 

 

Kandidajasi orali,

 

 

 

Infezzjoni fl-apparat

 

 

 

repiratorju ta’ fuq,

 

 

 

Rinite, Influwenza,

 

 

 

+Infezzjoni, Herpes

 

 

 

orali

 

Disturbi tad-demm u

+Newtropenija,

Depressjoni tal-

-

tas-sistema limfatika

+Lewkopenija,

mudullun,

 

 

+Anemija, +Deni

+Newtropenija bid-

 

 

newtropeniku,

deni

 

 

Tromboċitopenija

 

 

Disturbi fis-sistema

-

Sensittività eċċessiva

-

immuni

 

 

 

Disturbi

Tnaqqis fl-aptit

Ipokalimja,

-

fil-metaboliżmu u

 

Iponatrimja,

 

n-nutrizzjoni

 

Ipomagnesimja,

 

 

 

Ipokalċimja,

 

 

 

Ipergliċemija

 

Disturbi psikjatriċi

-

Disturbi fl-irqad,

-

 

 

Ansjetà

 

Disturbi fis-sistema

Parasteżija,

Newrotossiċità,

-

nervuża

Disasteżija,

Tregħid, Nevralġija,

 

 

Newropatija periferali,

Reazzjoni ta’

 

 

Newropatija sensorjali

sensittività eċċessiva,

 

 

periferali, Disgewżja,

Ipoestesija

 

 

Uġigħ ta’ ras

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Żjieda fid-dmugħ

Disturbi fil-vista,

-

 

 

Għajn tinħass xotta,

 

 

 

Uġigħ fl-għajn,

 

 

 

Indeboliment fil-vista,

 

 

 

Vista mċajpra

 

Disturbi fil-widnejn u

-

Tinnitus, Ipoakusis

-

fis-sistema labirintika

 

 

 

Disturbi fil-qalb

-

Fibrillazzjoni atrijali,

-

 

 

Iskemija/infart

 

 

 

kardijaku

 

Disturbi vaskulari

Edima fir-riġlejn,

Fwawar, Pressjoni

-

 

Pressjoni għolja,

baxxa, Kriżi

 

Sistema tal-ġisem

Komuni ħafna

Komuni

Rari/Rari ħafna

 

Kull grad

Kull grad

(Esperjenza ta’ wara

 

t-tqegħid fis-suq)

 

+Emboliżmu u

ipertensiva, Fwawar,

 

 

trombożi

Infjammazzjoni fil-

 

 

 

vini

 

Disturbi respiratorji,

Uġigħ fil-griżmejn,

Sulluzzu, Uġigħ

-

toraċiċi u medjastinali

Disasteżija tal-farinġi

faringolarinġali,

 

 

 

Disfonija

 

Disturbi gastro-

Stitikezza, Dispepsja

Emorraġija fl-apparat

-

intestinali

 

gastro-intestinali ta’

 

 

 

fuq, Ulċerazzjoni fil-

 

 

 

ħalq, Gastrite,

 

 

 

Distensjoni

 

 

 

addominali, marda tar-

 

 

 

rifluss gastro-

 

 

 

osofagali, Uġigħ fil-

 

 

 

ħalq, Disfaġija,

 

 

 

Emorraġija mir-

 

 

 

rektum, Uġigħ fil-parti

 

 

 

t’isfel tal-addome,

 

 

 

Disestesija orali,

 

 

 

parestesija orali,

 

 

 

Ipoestesija, Skomdu

 

 

 

addominali

 

Disturbi fil-fwied u fil-

-

Funzjoni epatika mhux

-

marrara

 

normali

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Alopeċja, Disturb fid-

Iperidrosi, Raxx

-

tessuti ta’ taħt il-ġilda

dwiefer

b’eritema, Urtikarja,

 

 

 

Tgħereq ħafna matul

 

 

 

il-lejl

 

Disturbi muskolu-

Mijalġja, Artralġja,

Uġigħ fix-xedaq,

-

skeletriċi u tat-tessuti

Uġigħ fl-estremitajiet

Spażmi fil-muskoli,

 

konnettivi

 

Trismus,

 

 

 

Indebboliment

 

 

 

muskolari

 

Disturbi fil-kliewi u

-

Ematurja, Proteina fl-

Insuffiċjenza akuta tal-

fis-sistema urinarja

 

awrina, Tnaqqis fit-

kliewi sekondarja għal

 

 

tneħħija tal-kreatinina

deidratazzjoni (rari)

 

 

mill-kliewi, Disurja

 

Disturbi ġenerali u

Deni, Debbulizza,

Infjammazzjoni fil-

-

kondizzjonijiet ta'

+Letarġija, Intolleranza

mukoża, Uġigħ fid-

 

mnejn jingħata

għat-temperatura

dirgħajn jew/u fir-

 

 

 

riġlejn, Uġigħ, Rogħda

 

 

 

ta’ bard, Uġigħ fis-

 

 

 

sider, Marda bħall-

 

 

 

infulwenza, +Deni,

 

 

 

Reazzjoni relatata mal-

 

 

 

infużjoni, Reazzjoni

 

 

 

fis-sit tal-injezzjoni,

 

 

 

Uġigħ fis-sit tal-

 

 

 

infużjoni, Uġigħ fis-sit

 

 

 

tal-injezzjoni

 

Korriment,

-

Kontużjoni

-

avvelenament u

 

 

 

komplikazzjonijiet ta’

 

 

 

xi proċedura

 

 

 

+Għal kull terminu, l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat fuq ADRs ta’ kull grad. Għal termini mmarkati b’“+”, l- għadd tal-frekwenza kien ibbażat fuq ADRs ta’ grad 3-4. L-ADRs huma miżjuda skont l-ogħla inċidenza osservata f’wieħed mill-provi ta’ taħlita maġġuri.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

HFS (ara sezzjoni 4.4)

Għad-doża ta’ 1,250 mg/m² capecitabine darbtejn kuljum fi ġranet 1 sa 14 kull 3 ġimgħat, kienet osservata frekwenza ta’ HFS ta’ kull grad ta’ 53 % sa 60 % fil-provi ta’ monoterapija b’capecitabine (inkluż studji b’terapija awżiljarja f’kanċer tal-kolon, kura ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum, u kura tal-kanċer tas-sider) u kienet osservata frekwenza ta’ 63 % fil-grupp ta’ capecitabine/docetaxel għall-kura ta’ kanċer metastatiku tas-sider. Għad-doża ta’ 1,000 mg/m² capecitabine darbtejn kuljum fi ġranet 1 sa 14 kull 3 ġimgħat, kienet osservata frekwenza ta’ HFS ta’ kull grad ta’ 22 % sa 30 % f’terapija kombinata ta’ capecitabine.

Meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4,700 pazjent kkurati b’capecitabine bħala monoterapija jew capecitabine flimkien ma’ korsijiet ta’ kimoterapiji differenti f’indikazzjonijiet multipli (kanċer tal-kolon, tal-kolorektum, tal-istonku u tas-sider) wriet li HFS (kull grad) seħħet f’2,066 (43 %) pazjent wara ħin medjan ta’ 239 [95 % CI 201, 288] ġurnata wara l-bidu tal-kura b’capecitabine. Fl-istudji kollha kombinati, l-kovarjanti li ġejjin kienu assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ HFS: żjieda fid-doża (grammi) tal-bidu ta’ capecitabine, tnaqqis fid-doża kumulattiva ta’ capecitabine (0.1*kg), żjieda fl-intensità tad-doża relattiva fl-ewwel sitt ġimgħat, żjieda fit-tul ta’ kura taħt studju (ġimgħat), żjieda fl-età (b’żjidiet ta’ 10 snin), sess femminili, u Grupp tal-Onkoloġija tal-Kooperattiva tal-Lvant (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) performance status fil-linja bażi tajjeb (0 kontra ≥ 1).

Dijarea (ara sezzjoni 4.4)

Capecitabine jista’ jinduċi l-okkorrenza ta’ dijarea, li kienet osservata f’sa 50 % tal-pazjenti.

Ir-riżultati ta’ meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4,700 pazjent kkurati b’capecitabine wrew li fl-istudji kollha kombinati, l-kovarjanti li ġejjin kienu assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ dijarea: żjieda fid-doża (grammi) tal-bidu ta’ capecitabine, żjieda fit-tul ta’ kura taħt studju (ġimgħat), żjieda fl-età (b’żjidiet ta’ 10 snin), u sess femminili. Il-kovarjanti li ġejjin kienu assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ tnaqqis fir-riskju ta’ żvilupp ta’ dijarea: żjieda fid-doża kumulattiva ta’ capecitabine (0.1*kg) u żjieda fl-intensità tad- doża relattiva fl-ewwel sitt ġimgħat.

Kardjotossiċità (ara sezzjoni 4.4)

Barra mill-ADRs deskritti f’Tabelli 4 u 5, ibbażat fuq analiżi globali minn tagħrif dwar is-sigurtà klinika minn 7 provi kliniċi li kienu jinkludu 949 pazjent (2 provi kliniċi ta’ fażi III u 5 ta’ fażi II f’kanċer metastatiku tal-kolorektum u kanċer metastatiku tas-sider), l-ADRs li ġejjin, b’inċidenza ta’ inqas minn 0.1 %, kienu assoċjati mal-użu ta’ capecitabine bħala monoterapija: kardjomijopatija, insuffiċjenza kardijaka, mewt f’daqqa, u ekstrasistoli ventrikulari.

Enċefalopatija

Barra mill-ADRs deskritti fit-Tabelli 4 u 5, u bbażat fuq analiżi globali minn tagħrif kliniku dwar is- sigurtà minn 7 provi kliniċi, enċefalopatija wkoll kienet assoċjata mal-użu ta’ capecitabine bħala monoterapija b’inċidenza ta’ inqas minn 0.1 %.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani (ara sezzjoni 4.2)

Analiżi ta’ tagħrif dwar is-sigurtà f’pazjenti b’età ta’ ≥ 60 sena kkurati b’monoterapija ta’ capecitabine u analiżi ta’ pazjenti kkurati b’terapija mħalta ta’ capecitabine flimkien ma’ docetaxel uriet żjieda fl- inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 u 4 u ta’ reazzjonijiet avversi serji relatati mal-kura meta mqabbla ma’ pazjenti b’età ta’ < 60 sena. Barra dan, pazjenti b’età ta’ ≥ 60 sena kkurati b’capecitabine

flimkien ma’ docetaxel kellhom irtirar aktar kmieni mill-kura minħabba reazzjonijiet avversi meta mqabbla ma’ pazjenti b’età ta’ < 60 sena.

Ir-riżultati ta’ meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4,700 pazjent kkurati b’capecitabine wrew li fl-istudji kollha kombinati, żjieda fl-età (b’żjidiet ta’ 10 snin) kienet assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ HFS u dijarea u ma’ riskju mnaqqas ta’ żvilupp ta’ newtropenija.

Sess

Ir-riżultati ta’ meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4,700 pazjent kkurati b’capecitabine wrew li fl-istudji kollha kombinati, sess femminili kien assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ HFS u dijarea u ma’ riskju mnaqqas ta’ żvilupp ta’ newtropenija.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4, u 5.2)

Analiżi ta’ tagħrif dwar is-sigurtà f’pazjenti kkurati b’monoterapija ta’ capecitabine (kanċer tal-kolon u tar-rektum) u b’indeboliment tal-kliewi fil-linja bażi, uriet żjieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 u 4 relatati mal-kura meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni renali normali (36 % f’pazjenti mingħajr indeboliment tal-kliewi n = 268, vs. 41 % f’indeboliment ħafif n = 257 u 54 % f’indeboliment moderat n = 59, rispettivament) (ara sezzjoni 5.2). Pazjenti b’indeboliment moderat fil- funzjoni renali wrew żjieda fir-rata ta’ tnaqqis fid-doża (44 %) vs. 33 % u 32 % f’pazjenti bl-ebda indeboliment jew indeboliment ħafif tal-kliewi, u żjieda ta’ rtirar kmieni mill-kura (rtirar ta’ 21 % waqt l-ewwel żewġ ċikli) vs. 5 % u 8 % f’pazjenti bl-ebda indeboliment jew indeboliment moderat tal- kliewi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Is-sintomi ta’ doża eċċessiva akuta jinkludu tqalligħ, rimettar, dijarea, mukożite, irritazzjoni gastro- intestinali u fsada, u depressjoni tal-mudullun. L-immaniġġjar mediku ta’ doża eċċessiva għandu jinkludi interventi mediċi u terapewtiċi tas-soltu u li huma maħsuba biex jikkoreġu is-sintomi kliniċi preżenti u biex jevitaw il-kumplikazzjoniet possibbli tagħhom.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Analogi tal-pyrimidine, sustanzi antineoplastiċi Kodiċi ATC: L01BC06

Capecitabine huwa fluoropyrimidine carbamate mhux ċitotossiku, li jiffunzjona bħala prekursur mogħti mill-ħalq tal-parti tal-molekola ċitotossika 5-FU). Capecitabine huwa attivat permezz ta’ diversi passi enżimatiċi (ara sezzjoni 5.2). L-enżima involuta fil-bidla finali għal 5-FU, thymidine phosphorylase (ThyPase), tinstab f’tessuti bit-tumur, iżda wkoll f’tessuti normali, għalkemm is-soltu fl-livell aktar baxx. F’mudelli tax-xenograft ta’ kanċer uman, capecitabine wera effett sinerġistiku meta jittieħed flimkien ma’ docetaxel, li jista’ jkun relatat maż-żjieda ta’ ThyPase minn docetaxel.

Hemm evidenza li l-metaboliżmu ta’ 5-FU fis-sensiela ta’ reazzjonijiet anaboliċi jwaqqaf ir-reazzjoni tal-methylation ta’ deoxyuridylic acid għal thymidylic acid, u b’hekk jinterferixxi mas-sintesi ta’ deoxyribonucleic acid (DNA). L-inkorporazzjoni ta’ 5-FU twassal wkoll għall-inibizzjoni tas-sintesi ta’ ribonucleic acid (RNA) u tal-proteini. Billi DNA u RNA huma essenzjali għad-diviżjoni u l-

iżvilupp taċ-ċelluli, l-effett tal-5-FU jista’ jkun li joħloq defiċjenza ta’ thymidine li tikkawża żvilupp żbilanċjat u l-mewt taċ-ċellula. L-effetti ta’ nuqqas ta’ DNA u RNA jidhru l-aktar fuq dawk iċ-ċelluli li jipproliferaw l-iżjed malajr u li jimmetabolizzaw 5-FU b’rata aktar mgħaġġla.

Kanċer fil-kolon u kanċer fil-kolon u fir-rektum

Monoterapija b’capecitabine f’kanċer awżiljarju tal-kolon

Tagħrif minn prova klinika multiċentrali ta’ fażi III, b’pazjenti magħżula b’mod każwali b’kanċer fil- kolon fi stadju III (Dukes Ċ) u b’kontrolli jissapportja l-użu ta’ capecitabine għall-kura awżiljarja ta’ pazjenti b’kanċer tal-kolon (Studju XACT; M66001). F’din il-prova, 1,987 pazjent kienu magħżula b’mod każwali għall-kura b’capecitabine (1,250 mg/m² darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ ġimgħa u mogħti bħala ċikli ta’ 3 ġimgħat għal 24 ġimgħa) jew 5-FU u leucovorin (program ta’ Mayo Clinic: 20 mg/m² leucovorin fil-vini segwit minn 425 mg/m² 5-FU bolus fil-vini, mill-ewwel sal-ħames jum, kull 28 jum għal 24 ġimgħa). Capecitabine kien mill-inqas ekwivalenti għal 5-FU/LV fil-vini fis-sopravvivenza bla marda fil-protokoll għal kull popolazzjoni (hazard ratio 0.92; 95 % CI 0.80-1.06). Fil-popolazzjonijiet magħżula b’mod każwali kollha, testijiet għad-differenza ta’ capecitabine vs 5-FU/LV fis-sopravivenza bla marda u fis-sopravivenza globali wrew hazard ratios ta’ 0.88 (95 % CI 0.77 – 1.01; p = 0.068) u 0.86 (95 % CI 0.74 – 1.01; p = 0.060), rispettivament. Il-medjan tal-vista ta’ wara fil-ħin tal-analiżi kien 6.9 snin. F’analiżi Cox multivarjat, ippjanat minn qabel, kienet dimostrata is-superjorità ta’ capecitabine meta mqabbel ma’ 5-FU/LV bħala bolus. Il-fatturi li ġejjin kienu speċifikati minn qabel fil-pjan ta’ analiżi statistika għall- inklużjoni fil-mudell: età, ħin mill-kirurġija sal-għażla każwali, sess, livelli ta’ antiġen karċinoembrijoniku (CEA - carcinoembryonic antigen) fil-linja bażi, glandoli limfatiċi fil-linja bażi, u pajjiż. Fil-popolazzjoni li ntgħażlet kollha b’mod każwali, capecitabine ntwera li huwa superjuri għal 5-FU/LV għal sopravivenza mingħajr il-marda (hazard ratio 0.849; 95 % CI 0.739 - 0.976; p = 0.0212), kif ukoll għal sopravivenza totali (hazard ratio 0.828; 95 % CI 0.705 - 0.971; p = 0.0203).

Terapija ta’ taħlita f’kanċer awżiljarju tal-kolon

Tagħrif minn prova klinika multiċentrali, ta’ fażi 3 f’pazjenti b’kanċer tal-kolon ta’ stadju III (Dukes Ċ) li ntgħażlu b’mod każwali u b’kontrolli jsostni l-użu ta’ capecitabine flimkien ma’ oxaliplatin (XELOX) għall-kura awżiljarja ta’ pazjenti b’kanċer tal-kolon (studju NO16968). F’din il-prova, 944 pazjent kienu randomised għal ċikli ta’ 3 ġimgħat għal 24 ġimgħa b’capecitabine (1,000 mg/m² darbtejn kuljum għall-ġimagħtejn segwit b’perijodu ta’ mistrieħ ta’ ġimgħa) flimkien ma’ oxaliplatin (130 mg/m² infużjoni fil-vini fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel ġurnata kull 3 ġimgħat); 942 pazjent kienu magħżula b’mod każwali għall-bolus 5-FU u leucovorin. Fl-analiżi primarja għal DFS fil- popolazzjoni ITT, XELOX intwera li huwa superjuri b’mod sinifikanti għal 5-FU/LV (HR= 0.80, 95 % CI=[0.69; 0.93]; p = 0.0045). Ir-rata ta’ DFS ta’ 3 snin kienet 71 % għal XELOX kontra 67 % għal 5-FU/LV. L-analiżi għall-mira sekondarja ta’ RFS issostni dawn ir-riżultati b’HR ta’ 0.78 (95 %

CI=[0.67; 0.92]; p = 0.0024) għal XELOX kontra 5-FU/LV. XELOX wera tendenza lejn OS superjuri b’HR ta’ 0.87 (95 % CI=[0.72; 1.05]; p = 0.1486) li tirriżulta fi tnaqqis ta’ 13 % fir-riskju ta’ mewt. Ir- rata ta’ OS ta’ 5 snin kienet 78 % għal XELOX kontra 74 % għal 5-FU/LV. It-tagħrif tal-effikaċja huwa bbażat fuq medjan ta’ żmien ta’ osservazzjoni ta’ 59 xahar għal OS u 57 xahar għal DFS. Fil- popolazzjoni ITT, ir-rata ta’ rtirar minħabba avvenimenti avversi kienet ogħla fil-grupp ta’ terapija kombinata XELOX (21 %) meta mqabbla ma’ dik tal-grupp ta’ 5-FU/LV bħala monoterapija (9 %).

Monoterapija b’capecitabine f’kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum

Informazzjoni minn żewġ provi kliniċi kkontrollati ta’ fażi 3 iddisinjati b’mod identiku, multicentrali u b’għażla każwali (SO14695; SO14796), jissapportjaw l-użu ta’ capecitabine għall-kura primarja ta’ kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum. F’dawn il-provi, 603 pazjenti kienu magħżula b’mod każwali għall-kura b’capecitabine (1,250 mg/m² darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwiti minn perjodu ta’ ġimgħa ta’ waqfien tal-kura u mogħtija bħala ċikli ta’ 3 ġimgħat). 604 pazjenti ġew magħżula b’mod każwali b’5-FU u leucovorin (kors ta’ Mayo: 20 mg/m² leucovorin fil-vini segwit minn 425 mg/m² 5-FU bolus fil-vini, mill-ewwel sal-ħames jum, kull 28 jum). Ir-rati oġġettivi tar- respons totali fil-popolazzjoni magħżula b’mod każwali kollha (valutazzjoni investigattiva) kienu ta’ 25.7 % (capecitabine) vs. 16.7 % (kors ta’ Mayo); p < 0.0002. Iż-żmien medju għall-progressjoni kien ta’ 140 jum (capecitabine) vs. 144 jum (kors ta’ Mayo). Is-sopravivenza medja kienet ta’ 392 jum (capecitabine) vs. 391 jum (kors ta’ Mayo). Bħalissa, l-ebda informazzjoni komparattiva ma hi

disponibbli dwar monoterapija b’capecitabine f’kanċer tal-kolon u tar-rektum f’paragun mal-ewwel għażla ta’ kura ta’ mediċini li jittieħdu flimkien.

Terapija ta’ taħlita għall-kura preferita ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum

Tagħrif minn studju kliniku multiċentrali, b’pazjenti magħżula b’mod każwali u b’kontrolli ta’ fażi III (NO16966) isostni l-użu ta’ capecitabine f’taħlita ma’ oxaliplatin jew f’taħlita ma’ oxaliplatin u bevacizumab għall-kura preferita ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum. L-istudju kien fih żewġ partijiet: il-parti tal-bidu b’żewġ gruppi fejn 634 pazjent kienu randomised għal żewġ gruppi ta’ kura differenti, inkluż XELOX jew FOLFOX-4, u l-parti ta’ 2 x 2 fatturi ta’ wara fejn 1,401 pazjent kienu magħżula b’mod każwali għal erba’ gruppi ta’ kura differenti, inkluż XELOX flimkien ma’ plaċebo, FOLFOX-4 flimkien ma’ plaċebo, XELOX flimkien ma’ bevacizumab, u FOLFOX-4 flimkien ma’ bevacizumab. Ara tabella 6 għall-korsijiet ta’ kura.

Tabella 6 Korsijiet ta’ kura fl-istudju NO16966 (mCRC)

 

Kura

Doża tal-Bidu

Skeda

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oxaliplatin

85 mg/m² fil-vini

Oxaliplatin fl-Ewwel Ġurnata, kull

jew

 

2 hr

ġimagħtejn

FOLFOX-4 +

Leucovorin

200 mg/m² fil-vini

Leucovorin fl-Ewwel u fit-Tieni Ġurnata,

Bevacizumab

 

2 hr

kull ġimagħtejn

 

5-Fluorouracil

400 mg/m² fil-vini

Bolus/injezzjoni fil-vini ta’ 5-fluorouracil,

 

kull wieħed fl-Ewwel u fit-Tieni Ġurnata,

 

 

bolus, segwit minn

 

 

kull ġimagħtejn

 

 

600 mg/ m² fil-vini

 

 

 

 

 

22 hr

 

 

 

 

 

 

Plaċebo jew

5 mg/kg fil-vini

Fl-Ewwel Ġurnata, qabel FOLFOX-4, kull

 

Bevacizumab

30 - 90 mins

ġimagħtejn

XELOX

Oxaliplatin

130 mg/m² fil-vini

Oxaliplatin fl-Ewwel Ġurnata, kull

jew

 

2 hr

3 ġimgħat

XELOX+

capecitabine

1,000 mg/m² mill-

capecitabine mill-ħalq darbtejn kuljum

Bevacizumab

 

ħalq darbtejn

għall-ġimagħtejn (segwit minn ġimgħa

 

 

kuljum

waħda mingħajr kura)

 

 

 

 

 

Plaċebo jew

7.5 mg/kg fil-vini

Fl-Ewwel Ġurnata, qabel XELOX, kull

 

Bevacizumab

30 - 90 mins

3 ġimgħat

5-Fluorouracil: Injezzjoni bolus fil-vini immedjatament wara leucovorin

F’paragun globali ntwera li l-gruppi li fihom XELOX ma kienux inferjuri meta mqabbla ma’ gruppi li fihom FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression-free survival) fil-popolazzjoni ta’ pazjenti eliġibbli u tal-popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati (ara tabella 7). Ir- riżultati jindikaw li XELOX huwa ekwivalenti għal FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza globali (ara tabella 7). Paragun ta’ XELOX u bevacizumab kontra FOLFOX-4 u bevacizumab kien analiżi esploratorju speċifikat minn qabel. F’dan il-paragun ta’ sottogrupp ta’ kura, XELOX u bevacizumab kien simili meta mqabbel ma’ FOLFOX-4 u bevacizumab f’termini ta’ PFS (hazard ratio 1.01; 97.5 % CI 0.84 - 1.22). Il-medjan tal-vista ta’ wara fil-ħin tal-analiżi primarja fil-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata kien ta’ sena punt ħamsa; tagħrif minn analiżi wara sena oħra ta’ visti ta’ wara huwa nkluż ukoll f’tabella 7. Madankollu, l-analiżi tal-PFS wara l-kura ma kkonfermax ir-riżultati tal-analiżi ġenerali tal-PFS u tal-OS: il-hazard ratio ta’ XELOX kontra FOLFOX-4 kien ta’ 1.24 b’97.5 % CI 1.07 - 1.44. Għalkemm analiżi tas-sensittività juri li differenza fl-iskeda tal-kors u fil-ħinijiet tal-istima tat-tumur ikollhom impatt fuq l-analiżi tal-PFS wara l-kura, ma nstabitx spjegazzjoni kompleta għal dan ir-riżultat.

Tabella 7 Riżultati importanti tal-effikaċja għall-analiżi ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ studju NO16966

ANALIŻI PRIMARJA

XELOX/ XELOX+P/

XELOX+BV

(EPP*: N = 967; ITT**: N = 1,017)

FOLFOX-4/

FOLFOX-4+P /FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N = 1,017)

Popolazzjoni

Ħin medjan sal-avveniment (ġranet)

HR (97.5 % CI)

Parametru:

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

EPP

 

 

1.05 (0.94; 1.18)

ITT

 

 

1.04 (0.93; 1.16)

Parametru:

Sopravivenza globali

 

 

 

EPP

 

 

0.97 (0.84; 1.14)

ITT

 

 

0.96 (0.83; 1.12)

 

SENA OĦRA

TA’ VISTI TA’ WARA

 

Popolazzjoni

Ħin medjan sal-avveniment (Ġranet)

HR (97.5 % CI)

Parametru:

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

 

EPP

 

 

1.02 (0.92; 1.14)

ITT

 

 

1.01 (0.91; 1.12)

Parametru:

Sopravivenza globali

 

 

 

EPP

 

 

1.00 (0.88; 1.13)

ITT

 

 

0.99 (0.88; 1.12)

*EPP=popolazzjoni ta’ pazjenti eliġibbli; **ITT=popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati

Fi studju randomised u kkontrollat ta’ fażi III (CAIRO), kien studjat l-effett tal-użu ta’ capecitabine b’doża tal-bidu ta’ 1,000 mg/m² għal ġimagħtejn kull 3 ġimgħat flimkien ma’ irinotecan għall-kura primarja ta’ pazjenti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum. 820 pazjent kienu randomised biex jirċievu kura sekwenzjali (n = 410) jew kura kkombinata (n = 410). Kura sekwenzjali ikkonsistiet minn capecitabine (1,250 mg/m² darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata) bħala kura primarja, irinotecan

(350 mg/m² fl-ewwel ġurnata) bħala kura sekondarja, u taħlita ta’ capecitabine (1,000 mg/m² darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata) ma’ oxaliplatin (130 mg/m² fl-ewwel ġurnata) bħala kura terzjarja. Kura kombinata ikkonsistiet minn capecitabine (1,000 mg/m² darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata) flimkien ma’ irinotecan (250 mg/m² fl-ewwel ġurnata) (XELIRI) bħala kura primarja u capecitabine

(1,000 mg/m² darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata) u oxaliplatin (130 mg/m² fl-ewwel ġurnata) bħala kura sekondarja. Iċ-ċikli kollha ta’ kura ingħataw f’intervalli ta’ 3 ġimgħat. Fil-kura primarja il- medjan tal-PFS fil-popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati kien ta’ 5.8 xhur (CI ta’ 95 % 5.1 –- 6.2 xhur) għall-monoterapija b’capecitabine u 7.8 xhur (CI ta’ 95 % 7.0 - 8.3 xhur; p = 0.0002) għal XELIRI. Madankollu dan kien assoċjat ma’ inċidenza akbar ta’ tossiċità gastro-intestinali u newtropenija waqt kura primarja b’XELIRI (26 % u 11 % għall XELIRI u capecitabine bħala kura primarja rispettivament).

XELIRI ġie mqabbel ma’ 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) fi tliet studji randomised f’pazjenti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum. Il-korsijiet ta’ XELIRI kienu jinkludu capecitabine 1,000 mg/m² darbtejn kuljum fi ġranet 1 sa 14 ta’ ċiklu ta’ 3 ġimgħat flimkien ma’ irinotecan 250 mg/m² f’jum 1. Fl-akbar studju (BICC-C), il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu open label FOLFIRI (n = 144), 5-FU bħala bolus (mIFL) (n = 145) jew XELIRI (n = 141) u barra dan kienu randomised biex jirċievu kura double-blind b’celecoxib jew plaċebo. PFS medjana kienet ta’ 7.6 xhur għal FOLFIRI, 5.9 xhur għal mIFL (p = 0.004 għall-paragun ma’ FOLFIRI), u 5.8 xhur għal XELIRI (p = 0.015). OS medjana kienet ta’ 23.1 xhur għal FOLFIRI, 17.6 xhur għal mIFL (p = 0.09), u 18.9 xhur għal XELIRI

(p = 0.27). Pazjenti kkurati b’XELIRI kellhom tossiċità gastro-intestinali eċċessiva meta mqabbla ma’ FOLFIRI (dijarea 48 % u 14 % għal XELIRI u FOLFIRI rispettivament.

Fl-istudju EORTC il-pazjent kienu randomised biex jirċievu open label FOLFIRI (n = 41) jew XELIRI (n = 44) b’randomisation addizzjonali għal kura double-blind b’celecoxib jew plaċebo. Iż-żmien medjan ta’ PFS u ta’ sopravivenza globali (OS - overall survival) kienu iqsar għal XELIRI kontra FOLFIRI (PFS ta’ 5.9 kontra 9.6 xhur u OS ta’ 14.8 kontra 19.9 xhur), u barra dan kienu rrappurtati

rati eċċessivi ta’ dijarea f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-kors ta’ XELIRI (41 % XELIRI, 5.1 % FOLFIRI).

Fl-istudju ppubblikat minn Skof et al, il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu FOLFIRI jew XELIRI. Ir-rata ta’ rispons globali kienet ta’ 49 % fil-grupp ta’ XELIRI u ta’ 48 % fil-grupp ta’ FOLFIRI (p = 0.76). Fl-aħħar tal-kura, 37 % tal-pazjenti fil-grupp ta’ XELIRI u 26 % tal-pazjenti fil- grupp ta’ FOLFIRI kienu mingħajr evidenza tal-marda (p = 0.56). It-tossiċità kienet simili bejn il-kuri bl-eċċezzjoni ta’ newtropenija li kienet irrappurtata b’mod aktar komuni f’pazjenti kkurati b’FOLFIRI.

Montagnani et al użaw ir-riżultati mit-tliet studji ta’ fuq biex jipprovdu analiżi globali tal-istudji randomised li qabblu korsijiet ta’ kura ta’ FOLFIRI u XELIRI fil-kura ta’ mCRC. Tnaqqis sinifikanti fir-riskju ta’ progressjoni kien assoċjat ma’ FOLFIRI (HR, 0.76; CI ta’ 95 %, 0.62-0.95; P < 0.01), riżultat parzjalment ikkawżat minn tolleranza baxxa għall-korsijiet ta’ XELIRI użati.

Dejta minn studju kliniku randomised (Souglakos et al, 2012) li qabbel FOLFIRI + bevacizumab ma’ XELIRI + bevacizumab ma wriet l-ebda differenzi sinifikanti fil-PFS jew OS bejn il-kuri. Il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu FOLFIRI flimkien ma’ bevacizumab (Grupp-A, n = 167) jew XELIRI flimkien ma’ bevacizumab (Grupp-B , n = 166). Għall-Grupp B, il-kors ta’ XELIRI uża capecitabine 1,000 mg/m² darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata + irinotecan 250 mg/m² fl-ewwel ġurnata. Il-PFS medjana kienet ta’ 10.0 u 8.9 xhur; p = 0.64, is-sopravivenza globali kienet ta’ 25.7 u 27.5 xhur;

p = 0.55 u r-rati ta’ rispons kienu ta’ 45.5 u 39.8 %; p = 0.32 għal FOLFIRI-Bev u XELIRI-Bev, rispettivament. Pazjenti kkurati b’XELIRI + bevacizumab irrappurtaw inċidenza ogħla b’mod sinifikanti ta’ dijarea, newtropenija bid-deni u reazzjonijiet tal-ġilda tal-idejn u tas-saqajn minn pazjenti kkurati b’FOLFIRI + bevacizumab b’żieda sinifikanti fid-dewmien tal-kura, tnaqqis fid-doża u twaqqif tal-kura.

Dejta minn studju ta’ fażi II, b’aktar minn ċentru wieħed, randomised u kkontrollat (AIO KRK 0604) issostni l-użu ta’ capecitabine b’doża tal-bidu ta’ 800 mg/m² għal ġimagħtejn kull 3 ġimgħat flimkien ma’ irinotecan u bevacizumab għall-kura primarja ta’ pazjenti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum.

120 pazjent kienu randomised għall-kors modifikat ta’ XELIRI b’capecitabine (800 mg/m² darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwit minn perjodu mingħajr kura ta’ 7 ijiem), irinotecan (200 mg/m² bħala infużjoni ta’ 30 minuta f’jum 1 kull 3 ġimgħat), u bevacizumab (7.5 mg/kg bħala infużjoni ta’ 30 sa 90 minuta f’jum 1 kull 3 ġimgħat); 127 pazjent kienu randomised għall-kura b’capecitabine

(1,000 mg/m² darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwit minn perjodu mingħajr kura ta’ 7 ijiem), oxaliplatin (130 mg/m² bħala infużjoni ta’ sagħtejn f’jum 1 kull 3 ġimgħat), u bevacizumab (7.5 mg/kg bħala infużjoni ta’ 30 sa 90 minuta f’jum 1 kull 3 ġimgħat). Wara tul medju ta’ seġwitu għall- popolazzjoni tal-istudju ta’ 26.2 xhur, risponsi għall-kura kienu kif hawn taħt:

Tabella 8 Riżultati ewlenin tal-effikaċja għall-istudju AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

 

XELIRI

Proporzjon ta’ periklu

 

 

 

modifikat + bevacizumab

CI ta’ 95 %

 

(ITT: N = 127)

 

(ITT: N = 120)

Valur p

Sopravivenza mingħajr progressjoni wara 6 xhur

 

 

ITT

76 %

 

84 %

-

CI ta’ 95 %

69 - 84 %

 

77 - 90 %

 

 

Sopravivenza mingħajr progressjoni medjana

 

 

ITT

10.4 xhur

 

12.1 xhur

0.93

CI ta’ 95 %

9.0 - 12.0

 

10.8 - 13.2

0.82 - 1.07

 

 

 

 

P = 0.30

Sopravivenza globali medjana

 

 

ITT

24.4 xhur

 

25.5 xhur

0.90

CI ta’ 95 %

19.3 - 30.7

 

 

0.68 - 1.19

 

 

 

21.0 - 31.0

P = 0.45

Terapija ta’ taħlita fil-kura tat-tieni linja ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum

Tagħrif minn studju kliniku b’ħafna ċentri, b’għażla każwali ta’ pazjenti u kontrolli ta’ fażi III (NO16967) isostni l-użu ta’ capecitabine f’taħlita ma’ oxaliplatin għall-kura tat-tieni linja ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum. F’din il-prova, 627 pazjent b’karċinoma metastatika tal-kolorektum li

rċevew kura minn qabel b’irinotecan flimkien ma’ kors ta’ fluoropyrimidine bħala kura primarja kienu magħżula każwalment għall-kura b’XELOX jew FOLFOX-4. Għall-iskeda ta’ dożaġġ ta’ XELOX u FOLFOX-4 (mingħajr iż-żjieda ta’ plaċebo jew bevacizumab), irreferi għal tabella 6. Intwera li XELOX ma kienx inferjuri għal FOLFOX-4 f’termini ta’ PFS fil-popolazzjoni skont protokoll u fil- popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati (ara tabella 9). Ir-riżultati jindikaw li XELOX huwa ekwivalenti għal FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza globali (ara tabella 9). Il-medjan tal-vista ta’ wara fil-ħin tal-analiżi primarja fil-popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati kien ta’ 2.1 sena; tagħrif minn analiżi wara 6 xhur oħra ta’ visti ta’ wara wkoll huma inklużi f’tabella 9.

Tabella 9 Riżultati importanti tal-effikaċja għall-analiżi ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ studju NO16967

ANALIŻI PRIMARJA

 

XELOX

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N = 251; ITT**:

 

(PPP*: N = 252; ITT**:

 

 

N = 313)

 

N = 314)

 

Popolazzjoni

Ħin medjan sal-

avveniment (ġranet)

HR (95 % CI)

Parametru:

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

PPP

 

1.03 (0.87; 1.24)

ITT

 

0.97 (0.83; 1.14)

Parameter:

Sopravivenza globali

 

 

 

PPP

 

1.07 (0.88; 1.31)

ITT

 

1.03 (0.87; 1.23)

 

6 XHUR OĦRA TA’

VISTI TA’ WARA

 

Popolazzjoni

Ħin medjan sal-avveniment (ġranet)

HR (95 % CI)

Parametru:

Sopravivenza mingħajr progressjoni

 

PPP

 

1.04 (0.87; 1.24)

ITT

 

0.97 (0.83; 1.14)

Parametru:

Sopravivenza globali

 

 

 

PPP

1.05 (0.88; 1.27)

ITT

1.02 (0.86; 1.21)

*PPP=popolazzjoni skont il-protokoll; **ITT= popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati.

Kanċer avvanzat tal-istonku

Tagħrif minn prova klinika ta’ fażi III multiċentrali,f’pazjenti b’kanċer avvanzat tal-istonku li ntgħażlu b’mod każwali u b’kontrolli jissapportja l-użu ta’ capecitabine għall-kura primarja ta’ kanċer avvanzat tal-istonku (ML 17,032). F’din il-prova, 160 pazjent kienu magħżula b’mod każwali għall kura b’capecitabine (1,000 mg/m² darbtejn kuljum għall-ġimagħtejn segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’

7 tijiem) u cisplatin (80 mg/m² bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn kull 3 ġimgħat). Total ta’

156 pazjent kienu magħżula każwalmentgħall-kura b’5-FU (800 mg/m² kuljum, infużjoni kontinwa fl- ewwel sal-ħames jum kull 3 ġimgħat) u cisplatin (80 mg/m² bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl- ewwel jum, kull 3 ġimgħat). Capecitabine f’taħlita ma’ cisplatin ma’ kienx inferjuri għal 5-FU f’taħlita ma’ cisplatin f’termini ta’ PFS f’analiżi skont il-protokoll (hazard ratio 0.81; 95 % CI 0.63 - 1.04). Il- medjan tal-PFS kien ta’ 5.6 xhur (capecitabine + cisplatin) versus 5.0 xhur (5-FU + cisplatin). Il- hazard ratio għat-tul tas-sopravivenza (sopravivenza totali) kien simili għall-hazard ratio tal-PFS (hazard ratio 0.85; 95 % CI 0.64 - 1.13). Il-medjan tat-tul tas-sopravivenza kien ta’ 10.5 xhur (capecitabine + cisplatin) versus 9.3 xhur (5-FU + cisplatin).

Tagħrif minn studju ta’ fazi III b’pazjenti li ntgħażlu b’mod każwali u multiċentrali li qabbel capecitabine ma' 5-FU u oxaliplatin ma’ cisplatin f’pazjenti b’kanċer avvanzat tal-istonku jissapportja l-użu ta’ capecitabine bħala kura primarja ta’ kanċer avvanzat tal-istonku (REAL-2). F’dan l-istudju, 1,002 pazjent kienu magħżula każwalment f’disinn fattorjali ta’ 2 x 2 għal wieħed minn dawn l-erba’ gruppi li ġejjin.

-ECF: epirubicin (50 mg/ m² bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), cisplatin (60 mg/m² mogħti bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat) u 5-FU (200 mg/m² mogħti kuljum bħala infużjoni kontinwa permezz ta’ linja ċentrali).

-ECX: epirubicin (50 mg/m² bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), cisplatin (60 mg/m² mogħti bħala infużjoni fuq sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), u capecitabine (625 mg/m² darbtejn kuljum b’mod kontinwu).

-EOF: epirubicin (50 mg/m² bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), oxaliplatin (130 mg/m² mogħti bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), u 5-FU

(200 mg/m² mogħti kuljum bħala infużjoni kontinwa permezz ta’ linja ċentrali).

-EOX: epirubicin (50 mg/m² bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), oxaliplatin (130 mg/m² mogħti bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), u capecitabine (625 mg/m² darbtejn kuljum b’mod kontinwu).

L-analiżi ta’ effikaċja primarja f’popolazzjoni skont il-protokoll wriet nuqqas ta’ inferjorità fis- sopravivenza globali għal capecitabine vs korsijiet ibbażati fuq 5-FU (hazard ratio 0.86; 95 % CI

0.8 - 0.99) u għal oxaliplatin vs korsijiet ibbażati fuq cisplatin (hazard ratio 0.92; 95 % CI 0.80 - 1.1). Il-medjan tas-sopravivenza globali kien ta’ 10.9 xhur f’korsijiet bbażati fuq capecitabine u 9.6 xhur f’korsijiet bbażati fuq 5-FU. Il-medjan tas-sopravvivenza globali kien ta’ 10.0 xhur f’korsijiet bbażati fuq cisplatin u 10.4 xhur f’korsijiet bbażati fuq oxaliplatin.

Capecitabine ntuża wkoll f’taħlita ma’ oxaliplatin għall-kura ta’ kanċer avvanzat tal-istonku. Studji b’monoterapija ta’ capecitabine jindikaw li capecitabine għandu attività f’kanċer avvanzat tal-istonku.

Kanċer tal-kolon, tal-kolorektum u kanċer avvanzat tal-istonku: meta-analiżi

Meta-analiżi ta’ sitt provi kliniċi (studji SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) isostnu is-sostituzzjoni ta’ 5-FU minn capecitabine f’kura waħedha u ta’ taħlita f’kanċer gastro- intestinali. L-analiżi globali tinkludi 3,097 pazjent ikkurati b’korsijiet li fihom capecitabine u

3,074 pazjent ikkurati b’korsijiet li fihom 5-FU. Iż-żmien medjan ta’ sopravivenza globali kien 703 ijiem (95 % CI: 671; 745) f’pazjenti kkurati b’korsijiet li fihom capecitabine u 683 jum (95 % CI: 646; 715) f’pazjenti kkurati b’korsijiet li fihom 5-FU. Il-hazard ratio għas-sopravivenza globali kien 0.94 (95 % CI: 0.89; 1.00, p = 0.0489) u jindika li korsijiet li fihom capecitabine mhumiex inferjuri għall- korsijiet li fihom 5-FU.

Kanċer tas-sider

Terapija kombinata b’capecitabine u docetaxel f’kanċer avvanzat lokalment jew metastatiku tas-sider

Tagħrif minn prova klinika waħda kkontrollata, multiċentrali u b’għażliet każwali ta’ fażi III, tissapportja l-uża ta’ capecitabine flimkien ma’ docetaxel għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider avvanzat lokalment jew metastatiku wara l-falliment ta’ kemjoterapija ċitotossika, li tinkludi anthracycline. F’din il-prova, 255 pazjent ġew magħżula b’mod każwali għall-kura b’capecitabine (1,250 mg/m² darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwit minn perijodu ta’ ġimgħa ta’ waqfien tal-kura, u docetaxel 75 mg/m² bħala infużjoni fil-vini fuq medda ta’ siegħa kull 3 ġimgħat). 256 pazjent kienu magħżula b’mod każwali għall-kura b’docetaxel waħdu (100 mg/ m² bħala infużjoni ġol-vini fuq medda ta’ siegħa kull 3 ġimgħat). Is-sopravivenza kienet ogħla fil-grupp ta’ kura kombinata b’capecitabine u docetaxel (p = 0.0126). Is-sopravivenza medja kienet ta’ 442 jum

(capecitabine + docetaxel) vs. 352 jum (docetaxel waħdu). Ir-rati oġġettivi tar-respons totali fil- popolazzjoni li ġiet magħżula każwalment (valutazzjoni investigattiva) kienu ta’ 41.6 % (capecitabine + docetaxel) vs. 29.7 % (docetaxel waħdu); p = 0.0058. Iż-żmien għall-progressjoni tal- marda kien superjuri fil-grupp ta’ kura kombinata b’capecitabine u docetaxel (p < 0.0001). Iż-żmien medju għall-progressjoni kien ta’ 186 jum (capecitabine + docetaxel) vs. 128 jum (docetaxel waħdu).

Monoterapija b’capecitabine wara falliment ta’ taxanes, kemjoterapija li fiha anthracycline, u għal dawk li terapija b’anthracycline mhix indikata

Tagħrif minn żewġ provi kliniċi, multicentre ta’ fażi II jissapportjaw l-użu ta’ monoterapija ta’ capecitabine għall-kura ta’ pazjenti wara l-falliment ta’ taxanes u kors ta’ kemjoterapija li fiha anthracycline jew għal dawk il-pazjenti li għalihom kura b’anthracycline mhix indikata. F’dawn il- provi, total ta’ 236 pazjent kienu kkurati b’capecitabine (1,250 mg/m² darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwiti minn perijodu ta’ waqfien tal-kura ta’ ġimgħa). Ir-rati oġġettivi tar-respons totali

(valutazzjoni investigattiva) kienu ta’ 20 % (l-ewwel prova) u ta’ 25 % (it-tieni prova). Iż-żmien medjan għall-progressjoni kien ta’ 93 u 98 jum. Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 384 u 373 jum.

Indikazzjonijet kollha

Meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4,700 pazjent kkurati b’capecitabine bħala monoterapija jew capecitabine flimkien ma’ korsijiet ta’ kimoterapiji differenti f’indikazzjonijiet multipli (kanċer tal-kolon, tal-kolorektum, tal-istonku u tas-sider) wriet li pazjenti fuq capecitabine li żviluppaw HFS kellhom sopravivenża totali itwal meta mqabbel ma’ pazjenti li ma żviluppawx HFS: sopravivenza totali medjana 1,100 ġurnata (95 % CI 1,007;1,200) vs 691 ġurnata (95 % CI 638; 754) b’proporzjon ta’ periklu ta’ 0.61 (95 % CI 0.56; 0.66).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’capecitabine f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’adenokarċinoma tal-kolon u r-rektum, adenokarċinoma tal-istonku u karċinoma tas-sider (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-farmakokinetika ta’ capecitabine ġiet ikkalkulata fuq firxa ta’ doża ta’ 502 - 3,514 mg/m²/kuljum. Il- parametri ta’ capecitabine, 5'-DFCR) u 5-DFUR) mkejla fl-ewwel u fl-14-il jum kienu jixxiebħu. L- AUC ta’ 5-FU kienet 30 %-35 % ogħla fl-14-il jum. Tnaqqis fid-doża ta’ capecitabine tnaqqas l- espożizzjoni sistematika għal 5-FU aktar minn proporzjonali mad-doża, minħabba farmakokinetika mhux linejari għall-metabolit attiv.

Assorbiment

Wara l-għoti orali, capecitabine jiġi assorbit malajr u b’mod estensiv, segwit minn bidla estensiva għall-metaboliti, 5'-DFCR u 5'-DFUR. L-għoti ma’ l-ikel inaqqas ir-rata tal-assorbiment ta’ capecitabine iżda jirriżulta biss f’effett minuri fuq l-AUC ta’ 5'-DFUR, u fuq l-AUC tal-metabolit sussegwenti 5-FU. B’doża ta’ 1,250 mg/m² fl-14-il jum bl-għoti wara t-teħid tal-ikel, il- konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax f’µg/ml) ta’ capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU u FBAL kienu ta’ 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 u 5.46 rispettivament. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi

fil-plażma (Tmax f’siegħat) kienu ta’ 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 u 3.34. Il-valuri ta’ AUC0-∞ f’ μg•h/ml kienu ta’ 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 u 36.3.

Distribuzzjoni

Studji in vitro dwar il-plażma umana wrew li capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR u 5-FU huma 54 %, 10 %, 62 % u 10 % mwaħħla mal-proteini, prinċipalment mal-albumina.

Bijotrasformazzjoni

Capecitabine huwa immetabolizzat l-ewwel minn carboxylesterase epatika għal 5'-DFCR, li wara huwa mibdul fi 5'-DFUR minn cytidine deaminase, li jinsab prinċipalment fil-fwied u fit-tessuti bit- tumur. Wara sseħħ aktar attivazzjoni katalitika ta’ 5'-DFUR minn ThyPase. L-enżimi involuti fl- attivazzjoni katalitika jinstabu f’tessuti tat-tumur iżda wkoll f’tessuti normali, għalkemm is-soltu f’livelli aktar baxxi. Il-biotrasformazzjoni enżimatika sekwenzjali ta’ capecitabine għal 5-FU twassal għal konċentrazzjonijiet ogħla f’tessuti tat-tumur. Fil-każ ta’ tumuri tal-kolon u tar-rektum, il-biċċa l- kbira tal-produzzjoni ta’ 5-FU tidher li hija lokalizzata f’ċelluli stromali tat-tumur. Wara l-għoti ta’ capecitabine mill-ħalq lill-pazjenti b’kanċer tal-kolon u tar-rektum, il-proporzjon tal-konċentrazzjoni ta’ 5-FU f’tumuri tal-kolon u tar-rektum għal tessuti fil-qrib kienet ta’ 3.2 (li kienet tvarja minn 0.9 għal 8.0). Il-proporzjon ta’ konċentrazzjoni ta’ 5-FU fit-tumur għal plażma kienet ta’ 21.4 (li kienet tvarja minn 3.9 għal 59.9, n = 8) filwaqt li l-proporzjon f’tessuti f’saħħithom għal plażma kienet

ta’ 8.9 (li kienet tvarja minn 3.0 għal 25.8, n = 8). L-attività ta’ ThyPase kienet imkejla u nstabet li kienet 4 darbiet iżjed f’tumur primarju tal-kolon u tar-rektum milli f’tessut normali fil-qrib. Skont studji immuno-istokimikali, jidher li l-biċċa l-kbira ta’ ThyPase jinstab f’ċelluli stromali tat-tumur.

5-FU jkompli jiġi kkatabolizzat mill-enżima DPD għal dihydro-5-fluorouracil (FUH2) li huwa ħafna inqas tossiku. Dihydropyrimidinase jkisser iċ-ċirku ta’ pyrimidine biex jipproduċi 5-fluoro-ureidopropionic acid (FUPA). Finalment, β-ureido-propionase jkisser FUPA għal FBAL li jitneħħa fl-awrina. L-attività ta’ DPD hija l-pass li jillimita r-rata. Defiċjenza ta’ DPD tista’ twassal għal żjieda fit-tossicità ta’ capacitabine (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Eliminazzjoni

Il-half-life tal-eliminazzjoni (t1/2 f’siegħat) ta’ capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU u FBAL kienu ta’ 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 u 3.23 rispettivament. Capecitabine u l-metaboliti tiegħu huma mneħħijin mill-ġisem l-aktar fl-awrina; 95.5 % tad-doża ta’ capecitabine mogħtija huwa rkuprat fl-awrina. It- tneħħija fil-ħmieġ hija minima (2.6 %). Il-metabolit maġġuri mneħħi mill-ġisem fl-awrina huwa FBAL, li jirrappreżenta 57 % tad-doża mogħtija. Madwar 3 % tad-doża mogħtija titneħħa mill-ġisem fl-awrina mhix mibdula.

Terapija kombinata

Studji ta’ fażi I biex jivvalutaw l-effett ta’ capecitabine fuq il-farmakokinetika ta’ docetaxel jew ta’ paclitaxel u viċeversa ma wrew l-ebda effett minn capecitabine fuq il-farmakokinetika ta’ docetaxel jew ta’ paclitaxel (Cmax u AUC) u l-ebda effett minn docetaxel jew paclitaxel fuq il-farmakokinetika ta’ 5’-DFUR.

Farmakokinetiċi f’popolazzjonijiet speċjali

Analiżi farmakokinetika fuq il-popolazzjoni kienet magħmula wara l-kura b’capecitabine

f’505 pazjenti b’kanċer tal-kolon u tar-rektum li ngħataw doża ta’ 1,250 mg/m² darbtejn kuljum. Is- sess, il-preżenza jew in-nuqqas ta’ metastasi fil-fwied fil-linja bażi, Karnofsky Performance Status, bilirubin totali, albumina fis-serum, aspartate-aminotransferase (ASAT) u alanine-aminotransferase (ALAT) ma kellhom l-ebda effett statistikament sinifikattiv fuq il-farmakokinetika ta’ 5'-DFUR, 5-FU u FBAL.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied minħabba metastasi fil-fwied

Skont studju farmakokinetiku f’pazjenti bil-kanċer, b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat minħabba metastasi fil-fwied, il-biodisponibiltà ta’ capecitabine u l-espożizzjoni għal 5-FU jistgħu jiżdiedu meta mqabbla ma’ pazjenti bl-ebda indeboliment tal-fwied. M’hemm l-ebda informazzjoni farmakokinetika fuq pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Ibbażat fuq studju tal-farmakokinetika f’pazjenti bil-kanċer b’indeboliment tal-kliewi ħafif għal sever, m’hemm l-ebda evidenza ta’ effett tat-tneħħija tal-kreatinina fuq il-farmakokinetika tal-mediċina intatta u ta’ 5-FU. It-tneħħija tal-kreatinina instabet li tinfluwenza l-espożizzjoni sistematika għal 5’-DFUR (żjieda ta’ 35 % fl-AUC meta t-tneħħija tal-kreatinina tonqos b’50 %) u għal FBAL (żjieda ta’ 114 % fl-AUC meta t-tneħħija tal-kreatinina tonqos b’50 %). FBAL huwa metabolit mingħajr attività kontra l-proliferazzjoni.

Anzjani

Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni, li kienet tinkludi pazjenti b’firxa wiesa’ ta’ etajiet (minn 27 sa 86 sena) u li kienet tinkludi 234 (46 %) pazjent li kellhom iżjed minn 65 sena jew kellhom 65 sena, l-età m’għandha l-ebda influwenza fuq il-farmakokinetika ta’ 5'-DFUR u 5-FU. L- AUC ta’ FBAL żdiedet mal-età (20 % żjieda fl-età tirriżulta f’żjieda ta’ 15 % fl-AUC ta’ FBAL). Din iż-żjieda aktarx li hija minħabba tibdil fil-funzjoni renali.

Fatturi etniċi

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ 825 mg/m² capecitabine darbtejn kuljum għal 14-il jum, pazjenti Ġappuniżi (n = 18) kellhom Cmax għal capecitabine madwar 36 % inqas u AUC 24 % inqas minn pazjenti Kawkasi (n = 22). Pazjenti Ġappuniżi kellhom ukoll Cmax għal FBAL 25 % inqas u AUC 34 % inqas minn pazjenti Kawkasi. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn id-differenzi mhijiex magħrufa. L-ebda differenzi sinifikanti ma seħħew fl-espożizzjoni għal metaboliti oħra (5'-DFCR, 5'-DFUR, u 5-FU).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji dwar it-tossiċità ta’ dożi ripetuti, l-għoti kuljum ta’ capecitabine mill-ħalq lil xadini cynomolgus u ġrieden, ipproduċew effetti tossiċi fuq is-sistema gastrointestinali, limfatika u emopoetika, tipika għal fluoropyrimidines. Dawn it-tossiċitajiet kienu riversibbli. Tossiċità tal-ġilda, karatterizzata minn tibdil deġenerattiv/rigressiv, kienet osservata b’capecitabine. Capecitabine kien nieqes minn tossiċitajiet epatiċi u tas-CNS. Tossiċità kardjovaskulari (eż. titwil tal-intervall tal-QT u PR) setgħet tiġi osservata f’xadini cynomolgus wara l-għoti fil-vini (100 mg/kg) iżda mhux wara dożi ripetuti mill-ħalq (1,379 mg/m²/kuljum).

Studju ta’ sentejn dwar il-karċinoġeniċità fil-ġrieden ma pproduċa l-ebda evidenza ta’ karċinoġeniċità minn capecitabine.

Waqt studji standard dwar il-fertilità, indeboliment fil-fertilità ġiet osservata fi ġrieden femminili li kienu qed jingħataw capecitabine; madankollu, dan l-effett kien riversibbli wara perjodu mingħajr mediċina. Barra minn hekk, waqt studju ta’ 13-il ġimgħa, tibdil atrofiku u deġenerattiv seħħ f’organi riproduttivi ta’ ġrieden maskili; madankollu dawn l-effetti kienu riversibbli wara perjodu mingħajr mediċina (ara sezzjoni 4.6).

Fi studji dwar l-embrijutossiċità u t-teratoġeniċità fil-ġrieden, kienu osservati żidiet fl-assorbiment tal- fetu u fit-teratoġeniċità relatati mad-doża. F’xadini, l-abort u l-mewt tal-embriju kienu osservati meta ntużaw dożi qawwija, iżda ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ teratoġeniċità.

Capecitabine ma kienx mutaġeniku in vitro għall-batterji (test ta’ Ames) jew għal ċelluli mammiferi (analiżi ta’ tibdil fil-ġeni tal-ħamster Ċiniż V79/HPRT). Madankollu, bħall-analogi ta’ nucleoside oħra (i.e., 5-FU), capecitabine kien klastoġeniku f’limfoċiti umani (in vitro) u seħħet xejra pożittiva f’testijiet fuq il-mikronukleu tal-mudullun tal-ġrieden (in vivo).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Anhydrous lactose

Microcrystalline cellulose (E 460)

Croscarmellose sodium (E468)

Hypromellose (E464)

Magnesium stearate (E572)

Il-kisja tal-pillola

Capecitabine medac 150 mg pilloli miksija b’rita

Hypromellose (E464)

Talc

Titanium dioxide (E 171)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide isfar (E172)

Capecitabine medac 300 mg pilloli miksija b’rita

Hypromellose (E464)

Talc

Titanium dioxide (E171)

Capecitabine medac 500 mg pilloli miksija b’rita

Hypromellose (E464)

Talc

Titanium dioxide (E171)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide isfar (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Aluminju/folji tal-aluminju 3 snin

Folji tal-PVC/PVdC/Aluminju 3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aluminju/folji tal-aluminju

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

Folji tal-PVC/PVdC/Aluminju

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30 °C.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-Aluminju/aluminju jew tal-PVC/PVdC/Aluminju.

Daqsijiet tal-pakkett: 28, 30, 56, 60, 84, 112 jew 120 pillola miksijin b’rita. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/12/802/001-014

EU/1/12/802/015-028

EU/1/12/802/029-042

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta' Novembru 2012

Data tal-aħħar tiġdid:

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati