Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Agħżel il-lingwa tas-sit

Capecitabine SUN (capecitabine) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCapecitabine SUN
Kodiċi ATCL01BC06
Sustanzacapecitabine
ManifatturSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Pillola miksija b’rita.

1. ISEM

IL-PRODOTT MEDIĊINALI
Capecitabine SUN pilloli 150 mg miksija b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg ta’ capecitabine.
Eċċipjent(i) b' effett magħruf:
Kull pillola miksija b’rita fiha 20.69 mg anhydrous lactose. Għal-lista kompluta ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Capecitabine SUN 150 mg pillola miksija b’rita hija pillola ta’ lewnawtorizzataħmar fl-isfar ċar, ibbużżata fuq iż-żewġ naħat, ta’ forma ovali,11.5 mm x 5.7 mm, bil-marka ‘150’ fuq naħa waħda u lixxi fuq in-naħa

l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

 

 

ħadux

 

 

 

 

m’g

Capecitabine huwa indikat għall-kura awżiljarja ta’ pazjenti wara kirurġija ta’ kanċer tal-kolon ta’

 

 

 

li

 

stadju III (stadu ta’ Dukes’ C) (ara sezzjoni 5.1).

 

 

 

inali

 

 

Capecitabine huwa indikat għall-kura ta’ k nċer metastatiku tal-kolorektum (ara sezzjoni 5.1).

 

ċ

 

 

medi

 

 

 

Capecitabine huwa indikat bħala kura primarja ta’ kanċer avvanzat fl-istonku f’taħlita ma’ programm

ta’ kura ibbażat fuq il-platinu (ara s

zzjoni 5.1).

 

Capecitabine flimkienProdottma’ docetaxel (ara sezzjoni 5.1) huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew metastatiku wara l-falliment ta’ kemjoterapija ċitotossika. It-terapija preċedenti kellha tinkludi anthracycline. Capecitabine huwa wkoll indikat bħala kura li tittieħed waħidha għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew metastatiku wara l-falliment ta’ taxanes u ta’ kors ta’ kemjoterapija li jkun fih anthracycline, jew għal dawk il-pazjenti li għalihom ma jistax jitkompla l-użu ta’ anthracycline.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Capecitabine għandu jiġi preskritt biss minn tobba kkwalifikati b’esperjenza fl-użu ta’ prodotti mediċinali anti-neoplastiċi. Sorveljanza bir-reqqa matul l-ewwel ċiklu ta’ kura huwa rrakkomandat għall-pazjenti kollha.

Il-kura għandha titwaqqaf jekk tiġi osservata progressjoni tal-marda jew tossiċità li mhix ittollerata. Kalkulazzjonijiet tad-doża stàndard jew doża mnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem għad-dożi tal-bidu ta’ capecitabine ta’ 1250 mg/m2 u 1000 mg/m2 hma pprovduti f’tabelli 1 u 2 rispettivament.

Pożoloġija

Pożoloġija rakkomandata (ara sezzjoni 5.1):

Monoterapija

Kanċer tal-kolon, tal-kolorektum u tas-sider

Mogħti bħala monoterapija, d-doża rakkomandata tal-bidu ta’ capecitabine fil-kura awżiljarja tal- kanċer tal-kolon, fil-kura ta’ kanċer tal-kolorektum li mmetastatizza jew ta’ kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew li mmetastatizza hija ta’ 1250 mg/m2 mogħtija darbtejn kuljum (fil-għodu u fil-għaxija; ekwivalenti għal doża totali ta’ kuljum ta’ 2500 mg/m2) għal 14-il ġurnata segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem. Kura awżiljarja f’pazjenti b’kanċer tal-kolon ta’ stadju III hija rakkomandata għal total ta’ 6 xhur.

Terapija kombinata

Kanċer tal-kolon, kolorektum u ta’ l-istonku

F’terapija kombinata, id-doża rrakkomandata tal-bidu ta’ capecitabine għandha titnaqqas għal

800 - 1000 mg/m2 meta mogħti darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem, jew għal 625 mg/m2 darbtejn kuljum meta mogħti b’mod kontinwu (ara sezzjoni 5.1). Għall-kombinazzjoni ma’ irinotecan, id-doża tal-bidu rrakkomandata hija ta’ 800 mg/m2 meta jingħata darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem ikkombinat ma’ irinotecan 200 mg/m2 f’jum 1. L-inklużjoni ta’ bevacizumab f’kors ta’ kombinazzjoni ma kellha l- ebda effett fuq id-doża tal-bidu ta’ capecitabine. Medikazzjoni minn qabel biex tinżamm idratazzjoni u

effett kontra r-rimettar skont is-sommarju tal-karattersitiċi tal-prodott ta’ cisplatin għandha tinbeda

Kanċer tas-sider

awtorizzat

qabel l-għotja ta’ cisplatin għall-pazjenti li qed jirċievu taħlita ta’ capecitabine flimkien ma’ cisplatin. Għall-pazjenti li qed jirċievu t-taħlita ta’ capecitabine flimkien ma’ oxaliplatin huwa rrakkomandat medikazzjoni minn qabel b’anti-emetiċi skont is-sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott ta’ oxaliplatin. Kura awżiljarja f’pazjenti b’kanċer tal-kolon ta’ stadju III hija rrakkomandata għal tul ta’ 6 xhur.

F’taħlita ma’ docetaxel, id-doża tal-bidu rakkomandata ta’aduxcapecitabine fil-kura ta’ kanċer metastatiku

tas-sider hija ta’ 1250 mg/m2 darbtejn kuljum għal 14-il jum segwita minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem, flimkien ma’ 75 mg/m2 docetaxel mogħti b ħala infużjoni fil-vini fuq perjodu ta’ siegħa

kull 3 ġimgħat. Medikazzjoni minn qabel b’corticosteroid orali bħal dexamethasone skont is-

sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott ta’ docetaxel għandu jinbeda qabel l-għotja ta’ docetaxel għall-

 

 

 

 

 

 

li

 

 

pazjenti li qed jirċievu taħlita ta’ capecitabine f

mkienm’gma’ docetaxel.

 

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

Kalkulazzjonijiet tad-doża ta’ capecitabine

 

 

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

Tabella 1

 

 

medi

 

 

 

 

 

Kalkulazzjonijiet għad-doża stàndard jew imnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal-

 

ġisem, għad-doża tal-bidu ta’ capecitabine ta’ 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

Livell ta’ doża ta’ 1250 mg/m2 (darbtejn kuljum)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prodott

 

(kull għotja għandha

Doża mnaqqsa

Doża mnaqqsa

 

 

Doża kollha

Numru ta’ pilloli ta’

 

 

1250 mg/m2

150 mg u/jew pilloli

(75%)

(50%)

 

 

 

 

ta’ 500 mg kull għotja

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

 

 

tingħata filgħodu u

 

 

 

 

 

 

 

filgħaxija)

 

 

Erja tas-

 

Doża kull għotja

150 mg

 

500 mg

Doża kull għotja

Doża kull għotja

Superfiċje tal-

(mg)

 

 

 

 

 

(mg)

(mg)

Ġisem (m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤1.26

 

 

-

 

 

1.27 - 1.38

 

 

 

 

1.39 - 1.52

 

 

 

 

1.53 - 1.66

 

 

-

 

 

1.67 - 1.78

 

 

 

 

1.79 - 1.92

 

 

 

 

1.93 - 2.06

 

 

-

 

 

2.07 - 2.18

 

 

 

 

≥2.19

 

 

 

 

Tabella 2 Kalkulazzjonijiet għad-doża stàndard jew imnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal- ġisem, għad-doża tal-bidu ta’ capecitabine ta’ 1000 mg/m2

 

 

Livell ta’ doża ta’ 1000 mg/m2 (darbtejn kuljum)

 

Doża kollha

Numru ta’ pilloli ta’

Doża mnaqqsa

Doża mnaqqsa

 

1000 mg/m2

150 mg u/jew pilloli

 

(75%)

(50%)

 

 

ta’ 500 mg kull għotja

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

(kull għotja għandha

 

 

 

 

 

tingħata filgħodu u

 

 

 

 

 

 

filgħaxija)

 

 

 

 

Erja tas-

Doża kull għotja

150 mg

500 mg

 

Doża kull għotja

Doża kull għotja

Superfiċje tal-

(mg)

 

 

 

 

(mg)

(mg)

Ġisem (m2)

 

 

 

 

 

 

 

≤1.26

 

 

1.27 - 1.38

 

 

1.39 - 1.52

 

 

1.53 - 1.66

 

 

1.67 - 1.78

 

 

1.79 - 1.92

 

 

1.93 - 2.06

-

 

 

2.07 - 2.18

 

 

≥2.19

 

awtorizzat

Aġġustamenti tal-pożoloġija waqt il-kura

 

adux

 

 

Ġenerali

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

It-tossiċità kkawżata meta jittieħed capecitabine tista’ tiġi kkurata b’kura sintomatiku u/jew tibdil fid-

doża (interruzzjoni tal-kura jew tnaqqis fid-doża). Lam’gdarba d-doża tiġi mnaqqsa, m’għandhiex tiġi

 

 

 

 

 

li

 

 

 

 

 

 

inali

 

 

miżjuda aktar tard. Għal dawk it-tossiċitajiet

kkunsidrati mit-tabib li qed jikkura bħala mhux

probabbli li jsiru serji jew ta’ periklu għall-ħ

jja, e.ż. alopeċja, tibdil fit-togħma, tibdil fid-dwiefer, il-

kura tista’ titkompla bl-istess doża mingħajr tnaqqis jew interruzzjoni. Pazjenti li qed jieħdu

 

 

 

 

medi

 

 

 

capecitabine għandhom jiġu nfurmati ċdwar il-ħtieġa li titwaqqaf il-kura minnufiħ jekk tidher tossiċità

moderata jew severa. Dożi ta’ cap citabine maqbużin minħabba t-tossiċità m’għandhomx jiġu

sostitwiti. Dawn li ġejjin huma l- odifikazzjonijiet fid-doża rakkomandati f’każ ta’ tossiċità:

Tabella 3

Prodott

 

 

(% tad-doża tal-bidu)

Skeda tat-tnaqqis fid-doża ta’ capecitabine (ciklu ta’ 3 ġimgħat jew kura kontinwa)

 

Gradi ta’ tossiċità

Tibdiliet fid-doża f’ċiklu ta’ kura

Aġġustament fid-doża għaċ-

 

 

*

 

 

 

 

ċiklu/doża li jmiss

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad 1

 

 

Żomm il-livell tad-doża

Żomm il-livell tad-doża

Grad 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-L-ewwel dehra

Interrompi sakemm riżolta għal grad

100%

 

 

 

 

 

 

 

-It-tieni dehra

 

 

 

 

75%

 

-It-tielet dehra

 

 

 

 

50%

 

-Ir-raba’ dehra

 

 

Waqqaf il-kura għal kollox

Ma jgħoddx f’dan il-każ

 

Grad 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-L-ewwel dehra

Interrompi sakemm riżolta għal grad

75%

 

 

 

 

 

 

 

-It-tieni dehra

 

 

 

 

50%

 

-It-tielet dehra

 

 

Waqqaf il-kura għal kollox

Ma jgħoddx f’dan il-każ

 

Grad 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gradi ta’ tossiċità

Tibdiliet fid-doża f’ċiklu ta’ kura

Aġġustament fid-doża għaċ-

*

 

ċiklu/doża li jmiss

 

 

(% tad-doża tal-bidu)

-L-ewwel dehra

Waqqaf għal kollox

50%

 

jew

 

 

Jekk it-tabib huwa tal-fehma li huwa

 

 

fl-aħjar interess tal-pazjent li jkompli,

 

 

interrompi sakemm riżolta għal grad

 

 

 

-It-tieni dehra

Waqqaf il-kura għal kollox

Ma jgħoddx f’dan il-każ

*Skont il-Kriterji Komuni tat-Tossiċità (verżjoni 1) tal-Grupp ta’ Provi Kliniċi ta’ l-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer tal-Kanada (NCIC CTG), jew Il-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi (CTCAE) versjoni 3.0 tal-Programm ta’ Valutazzjoni tat-Terapija tal-Kanċer, Istitut Nazzjonali tal-Kanċer ta’ l-Istati Uniti, verżjoni 4.0. Għas-sindrome ta’ l- idejnsaqajn u iperbilirubinimja, ara sezzjoni 4.4.

Ematoloġija

Pazjenti b’għadd ta’ newtrofili fil-linja bażi ta’ <1.5 x 109/L u/jew b’għadd ta’ tromboċiti ta’ <100 x 109/L m’għandhomx jiġu kkurati b’capecitabine. Jekk valutazzjonijiet tal-laboratorju mhux ipprogrammati waqt ċiklu ta’ kura juru li l-għadd tan-newtrofili waqa’ taħt 1.0 x 109/L jew jekk l- għadd tal-plejtlits jaqa’ taħt 75 x 109/L, kura b’capecitabine għandha titwaqqaf.

Modifikazzjonijiet fid-doża għat-tossiċità meta capecitabine jintuża bħala ċiklu ta’ 3 ġimgħat f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra

Modifikazzjonijiet fid-doża għat-tossiċità meta capecitabine jintuża bħala ċiklu ta’ 3 ġimgħat f’taħlita

 

 

 

 

awtorizzat

ma’ prodotti mediċinali oħra għandhom isiru skont Tabella 3 fuq għal capecitabine u skont is-

sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott xieraq għall-prodott(i) mediċinali l-oħra.

 

 

 

adux

 

Fil-bidu taċ-ċiklu tal-kura, jekk ikun indikat dewmien filħ-kura għal capecitabine jew għall-prodott(i)

mediċinali l-oħra, l-għotja tat-terapija kollha għandha tiġi ttardjata sakemm jintlaħqu il-ħtiġijiet għal

bidu mill-ġdid tal-prodotti mediċinali kollha.

li

m’g

 

 

 

 

 

Waqt ċiklu ta’ kura għal dawk it-tossiċitajiet ikkunsidrati mit-tabib li qed jikkura li mhux relatati ma’

capecitabine, capecitabine għandu jitkompla u d-doża tal-prodott mediċinali l-ieħor għandha tiġi

aġġustata skont it-Tagħrif xieraq ta’ k f Tippreskrivi.inali

 

 

ċ

 

 

 

 

Jekk il-prodott(i) mediċinali l-medioħra ser ikollhom jiġu mwaqqfa għal kollox, kura b’capecitabine tista’

titkompla meta jintlaħquProdottl-ħ iġijiet għal bidu mill-ġdid ta’ capecitabine.

Dan il-parir jgħodd għall-indikazjonijiet kollha u għall-popolazzjonijiet speċjali kollha.

Modifikazzjonijiet fid-doża għal tossiċitajiet meta capecitabine jintuża kontinwament f’taħlita ma’

prodotti mediċinali oħra

Modifikazzjonijiet fid-doża għal tossiċitajiet meta capecitabine jintuża kontinwament f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra għandhom isiru skont tabella 3 fuq għal capecitabine u skont is-sommarju tal- karatteristiċi tal-prodott xieraq għall-prodott(i) mediċinali l-oħra.

Aġġustamenti fil-pożoloġija għall-popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx informazzjoni biżżejjed dwar is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied biex tipprovdi rakkomandazzjoni dwar l-aġġustament fid-doża. M’hemmx tagħrif dwar indeboliment tal-fwied minħabba ċirrosi jew epatite.

Indeboliment tal-kliewi

Capecitabine huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina taħt it-30 ml/min [Cockcroft u Gault] fil-linja bażi). L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ 30-50 ml/min fil-linja bażi) hija ikbar meta mqabba mal-populazzjoni totali. F’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi fil-linja

bażi, tnaqqis fid-doża ta’ 75% għal doża tal-bidu ta’ 1250 mg/m2 huwa rakkomandat. F’pazjenti b’ indeboliment moderat tal-kliewi fil-linja bażi, m’hemm bżonn ta’ l-ebda tnaqqis fid-doża għad-doża tal-bidu ta’ 1000 mg/m2. F’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ 51- 80 ml/min fil-linja bażi) mhux rakkomandat li jsir l-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu. Sorveljanza bir-reqqa u interruzzjoni fil-pront tal-kura huwa rakkomandat f’każ li l-pazjent isofri minn episodju avvers ta’ grad 2, 3 jew 4 waqt il-kura u d-dożi li jmissu għandhom jiġu aġġustati kif indikat f’tabella 3 aktar ’l fuq. Jekk waqt il-kura t-tneħħija tal-krejatinina kkalkulata tonqos għall-valur ta’ inqas minn 30 mL/min, capecitabine għandu jitwaqqaf. Dawn ir-rakkomandazzjonijiet dwar l-aġġustament tad- doża għall-indeboliment fil-kliewi japplikaw kemm għal kura li tittieħed waħidha u kif ukoll f’użu flimkien ma’ mediċini oħra (ara wkoll Sezzjoni “Anzjani” aktar ’l isfel).

Anzjani

Waqt monoterapija b’capecitabine, mhux meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu. Madankollu, reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 li huma relatati mal-kura kienu aktar frekwenti f’pazjenti li għandhom ≥ 60 sena meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar.

Meta capecitabine ntuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, pazjenti anzjani (≥65 sena) kellhom esperjenza akbar ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina ta’ grad 3 u grad 4, inkluż dawk li wasslu

għat-twaqqif, meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar. Sorveljanza bir-reqqa ta’ pazjenti li għandhom ≥

60 sena huwa rakkomandat.

 

awtorizzat

 

 

-

Flimkien ma’ docetaxel: inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 li huma

 

relatati mal-kura u ta’ reazzjonijiet avversi serji li huma relatati mal-kura ġew osservati

 

f’pazjenti li għandhom 60 sena jew aktar (ara sezzjoni 5.1). Għall-pazjenti li għandhom 60 sena

 

jew aktar, tnaqqis fid-doża tal-bidu ta’ capecitabine għal 75% (950 mg/m2 darbtejn kuljum)

 

huwa rakkomandat. Jekk l-ebda tossiċità ma tiġi osservata f’p zjenti li għandhom ≥ 60 sena

 

 

adux

 

 

kkurati b’doża tal-bidu ta’ capecitabine mnaqqsa flimkien ma’ docetaxel, id-doża ta’

 

capecitabine tista’ tiġi miżjuda b’kawtela għal 1250 mg/m2 darbtejn kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

ħ

 

tal-kolon, tal-kolorektum, tal-istonku u tas-sider.

m’g

li

 

M’hemm l-ebda użu relevanti ta’ capecitabine fil-popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni ta’ kanċer

Metodu ta’ kif għandu jingħata

 

 

Il-pilloli Capecitabine SUN għandhom j belgħu mal-ilma fi żmien 30 minuta wara ikla.

 

 

 

inali

 

 

ċ

4.3

Kontraindikazzjonijiet

medi

 

-

 

 

Sensitività eċċessiva għas-sustanza(i) attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati

 

fis-sezzjoni 6.1, jew għal fluorouracil.

-

Passat mediku ta’ reazzjonijiet serji u mhux mistennija għat-terapija bi fluoropyrimidine.

-

F’pazjenti b’defiċjenza magħrufa ta’ dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) (ara

-

sezzjoni 4.4)Prodott.

 

 

Waqt it-tqala u t-treddigħ.

 

-

F’pazjenti b’lewkopenja, newtropenja, jew tromboċitopenja severa.

-

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied.

-

F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina taħt 30 ml/min).

-

Kura b’sorivudine jew u bl-analogi relatati kimikament miegħu, bħal brivudine (ara

 

sezzjoni 4.5).

 

 

-

Jekk jeżistu kontra-indikazzjonijiet għal xi wieħed mill-prodotti mediċinali fil-programm

 

ta’taħlita, dak il-prodott mediċinali m’għandux jintuża.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tossiċitajiet li jillimitaw id-doża jinkludu dijarea, uġigħ addominali, tqalligħ, stomatite u s-sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn (reazzjoni tal-ġilda fl-idejn u fis-saqajn, eritrodisasteżija palmari-plantari). Il- biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi huma riversibbli u ma jeħtieġux interruzzjoni permanenti tat- terapija, għalkemm jista’ jkun hemm bżonn li xi dożi jiġu miżmuma jew imnaqqsa.

Dijarea. Pazjenti b’dijarea serja għandhom jiġu osservati b’attenzjoni u mogħtija sostituzzjoni ta’ fluwidu u elettroliti jekk jiġu deidratati. Tista’ tintuża kura stàndard kontra d-dijarea (eż. loperamide). Dijarea ta’ grad NCIC CTC 2 hija definita bħala żjieda ta’ 4 sa 6 ħmieġ/kuljum jew ħmieġ bil-lejl, dijarea ta’ grad 3 bħala żjieda ta’ 7 sa 9 ħmieġ/kuljum jew inkontinenza u assorbiment imnaqqas. Dijarea ta’ grad 4 hija żjieda ta’ ≥10 ħmieġ/kuljum jew dijarea b’ħafna demm jew il-bżonn ta’ appoġġ parenterali. Għandu jsir tnaqqis fid-doża skont il-bżonn (ara sezzjoni 4.2).

Deidratazzjoni. Id-deidratazzjoni għandha tiġi evitata jew ikkoreġuta mill-bidu. Pazjenti bl-anoreksja, astenja, tqalligħ, rimettar jew dijarea jistgħu jsiru deidratati malajr. Deidratazzjoni tista’ tikkawża insuffiċjenza akuta tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi kompromessa eżistenti minn qabel jew meta capecitabine jingħata flimkien ma’ mediċini magħrufa li huma nefrotossiċi. Insuffiċjenza akuta tal-kliewi sekondarja għal deidratazzjoni tista’ tkun potenzjalment fatali. Jekk isseħħ deidratazzjoni ta’ grad 2 (jew ogħla), il-kura b’capecitabine għandha titwaqqaf minnufih u d- deidratazzjoni kkoreġuta. Il-kura m’għandhiex terġa tinbeda qabel il-pazjent jiġi idratat mill-ġdid u fatturi ta’ kawża jiġu kkoreġuti jew ikkontrollati. Modifikazzjonijiet tad-doża applikati għandhom jiġu applikati għall-avvenniment avvers li kkawżha, skont il-ħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn (magħruf ukoll bħala reazzjoni tal-ġilda ta’ l-idejn u s-saqajn jew

Sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn ta’ Grad 2 huwa eritema bl-uġigħ uawtorizzatnefħa ta’ l-idejn u/jew tas-saqajn u/jew skumdità li taffettwa l-attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum tal-pazjent.

eritrodisasteżija palmari-plantari jew eritema akrali kkaġunata mill-kemjoterapij ). Sindrome ta’ l-

idejn u s-saqajn ta’ grad 1 huwa definit bħala tnemnim, disestesja/parestesja, tingiż, nefħa mingħajr

uġigħ jew eritema ta’ l-idejn u/jew tas-saqajn u/jew skumdità li ma ttellifx l-attivitajiet normali tal- pazjent.

jew li jagħmel l-attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum. Jekk isseħaduxsindrome ta’ l-idejn u s-saqajn ta’ grad 2 jew 3, l-għoti ta’ capecitabine għandu jiġi interrott sakemm ir-reazzjoni tieqaf jew tnaqqas fl-intensità

Sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn ta’ Grad 3 huwa tqaxxir mxarrab tal-ġilda, ulċerazzjoni, nfafet u uġigħ

serju ta’ l-idejn u/jew tas-saqajn u/jew skumdità serja li ġġiegħel il-pazjent li ma jibqax kapaċi jaħdem

għal grad 1. Wara sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn ta’m’ggrad 3, id-dożi ta’ capecitabine li jmissu għandhom jiġu mnaqqsa. Meta capecitabine u clisplatin jintużaw flimkien, l-użu ta’ vitamina B6 (pyridoxine) mhux rakkomandat għall-kura profilattika sintomatika jew sekondarja ts-sindrome ta’ l-

idejn u s-saqajn, minħabba rapporti ppublik ti li hija tista’ tnaqqas l-effikaċja ta’ cisplatin. Hemm xi

evidenza li dexpanthenol huwa effettiv għall-profilassi tas-sindrome tal-idejn u s-saqajn f’pazjenti

 

inali

kkurati b’ capecitabine.

ċ

 

Kardjotossiċità. Il-kardjotossiċità ġiet assoċjata mat-terapija b’fluoropyrimidine, inkluż infart

 

medi

mijokardijaku, anġina, disri mija, xokk kardjoġeniku, mewt għal għarrieda u bidliet

Prodott

 

elettrokardjografiċi (inkluż każijiet rari ħafna ta’ titwil ta’ QT). Dawn ir-reazzjonijiet avversi jistgħu jkunu aktar komuni f’pazjenti li għandhom passat ta’ mard ta’ l-arterji tal-koronarja. Arritmija kardijaka (inkluż fib illazzjoni ventrikolari, torsade de pointes u bradikardija), anġina pectoris, infart mijokardijaku, insuffiċjenza tal-qalb u kardjomijopatija ġew irrapportati f’pazjenti li qed jieħdu capecitabine. Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti li għandhom passat ta’ mard kardijaku sinifikanti, arritmija u anġina pectoris (ara sezzjoni 4.8).

Ipo- jew iperkalċimja. Ipo- jew iperkalċimja ġew irrapportati waqt il-kura b’capecitabine. Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti li diġa għandhom ipo- jew iperkalċimja (ara sezzjoni 4.8).

Mard tas-sistema nervuża ċentrali jew periferali. Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti b’mard fis- sistema nervuża ċentrali jew periferali eż. metastasi fil-moħħ jew newropatija (ara sezzjoni 4.8).

Dijabete mellitus jew disturbi fl-elettroliti. Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti b’dijabete mellitus jew disturbi fl-elettroliti, għax dawn jistgħu jiggravaw waqt il-kura b’capecitabine.

Antikoagulazzjoni b’derivattiv ta’ coumarin. Fi studju dwar l-interazzjoni tal-mediċina waqt l-għoti ta’ doża waħda ta’ warfarin, kien hemm żjieda sinifikattiva fil-medja ta’ l-AUC (+57%) ta’ S-warfarin. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu interazzjoni, x’aktarx minħabba l-impedizzjoni minn capecitabine tas- sistema ta’ l-isoenżimi taċ-ċitokromju P450 2C9. Pazjenti li qed jieħdu capecitabine u terapija ta’ antikoagulazzjoni b’derivattiv tal-coumarin mill-ħalq flimkien għandu jkollhom r-respons

antikoagulanti tagħhom (INR jew ħin protrombin) osservat b’attenzjoni kbira u d-doża antikoagulanti mibdula skont ir-riżultat (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment tal-fwied. Fin-nuqqas ta’ informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied, l-użu ta’ capecitabine għandu jiġi osservat b’attenzjoni f’pazjenti li l-fwied tagħhom ma jaħdimx normali b’mod ħafif għal moderat, mingħajr ma jingħata każ tal-preżenza jew in-nuqqas ta’ metastasi tal-fwied. L-għoti ta’ capecitabine għandu jiġi interrott f’każ li sseħħ żjieda fil- livelli ta’ bilirubin ta’ >3.0 x ULN relatata mal-kura jew żjieda fil-livell ta’ aminotransferases tal- fwied (ALT, AST) ta’ > 2.5 x ULN relatata mal-kura. Il-kura b’capecitabine li tittieħed waħidha tista’ titkompla meta l-bilirubin jonqos għal ≤ 3.0 x ULN jew l-aminotransferases epatiċi jitnaqqsu għal

≤ 2.5 x ULN.

Indeboliment tal-kliewi. Reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 f’pazjenti b’indeboliment moderat tal- kliewi (tneħħija tal-krejatinina 30-50 ml/min) iseħħu aktar ta’ spiss meta mqabbla mal-popolazzjoni totali (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Defiċjenza ta’ DPD. B’mod rari, tossiċità severa, mhux mistennija, (eż. stomatite, dijarea,

newtropenija u newrotossiċità) assoċjati ma’ 5-FU kienet attribwita għal nuqqas ta’ attività ta’ DPD. Għalhekk rabta ma’ livelli mnaqqsa ta’ DPD u żieda li tista’ tkun fataliawtorizzatta’ effetti tossiċi ta’ 5-FU ma tistgħax tiġi eskluża.

Pazjenti b’defiċjenza magħrufa ta’ DPD m’għandhomx jiġu kkurati b’capecitabine (ara sezzjoni 4.3). F’pazjenti b’defiċjenza mhux magħrufa ta’ DPD ikkurat b’capecitabine, jista’ jkun hemm tossiċitajiet ta’ periklu għall-ħajja li jidrhu bħala doża eċċessiva akuta (ara sezzjoni 4.9). F’każ ta’ tossiċità akuta ta’ grad 2-4, il-kura għandha titwaqqaf immedjatament sakemm it-tossiċità osservata tgħaddi. Twaqqif permanenti għandu jiġi kkunsidrat ibbażat fuq valutazzjoni klinika tal-bidu, tul u severità tat-tossiċitajiet osservati.

ħadux Komplikazzjonijiet oftalmoloġiċi. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-

komplikazzjonijiet oftalmoloġiċi bħal keratite u disturbi fil-kornea, speċjalment jekk dawn ikollhom

storja preċedenti ta’ disturbi fl-għajnejn. Kura ta’ disturbim’g

fl-għajnejn għandha tinbeda kif klinikament

xieraq.

li

 

 

 

Reazzjonijiet severi fil-ġilda. Capecitab e jista’ jikkawża reazzjonijiet severi fil-ġilda bħas-sindrome

 

inali

ċ

ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi tossika tal-epidermide. Capecitabine għandu jitwaqqaf b’mod

permanenti f’pazjenti li jkollhom r azzjoni severa tal-ġilda waqt il-kura.

medi

 

Prodotteċċipjent, pazjenti bi assorbiment ħażin

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra

Sottostrati taċ-ċitokromu P-450 2C9: Minbarra b’warfarin, ma saru l-ebda studji formali ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra bejn capecitabine u sottostrati oħra ta’ CYP2C9. Għandu jkun hemm attenzjoni meta capecitabine jingħata flimkien ma’ sottostrati ta’ 2C9 (eż., phenytoin). Ara wkoll interazzjoni ma’ sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm derivati minn coumarin taħt, u

sezzjoni 4.4.

Sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm derivati minn coumarin: bdil fil-parametri talkoagulazzjoni u/jew fil-fsada ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qed jieħdu capecitabine waqt kura b’sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm derivati minn coumarin, bħal warfarin u phenprocoumon. Dawn ir- reazzjonijiet seħħew f’temp ta’ diversi ġranet u sa diversi xhur wara l-bidu tat-terapija b’capecitabine u, fi ftit każijiet, fi żmien xahar wara li capecitabine twaqqaf. Fi studju kliniku farmakokinetiku dwar

l-interazzjonijiet, wara doża waħda ta’ 20 mg ta’ warfarin, il-kura b’capecitabine żiedet l-AUC ta’ S- warfarin b’57% b’żjieda ta’ 91% fil-valur ta’ l-INR. Billi lmetaboliżmu ta’ R-warfarin ma kienx affettwat, dawn ir-riżultati jindikaw li capecitabine jnaqqas lattività ta’ isoenżima 2C9, iżda m’għandu l-ebda effect fuq l-isoenżimi 1A2 u 3A4. Pazjenti li qed jieħdu sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad- demm derivati minn coumarin flimkien ma’ capecitabine, għandhom jiġu osservati regolarment għal tibdil fil-parametri tal-koagulazzjoni tagħhom (PT jew INR) u d-doża tas-sustanzi kontra il- koagulazzjoni tad-demm għandha tiġi aġġustata kif suppost.

Phenytoin: żjieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ phenytoin fil-plażma li tirriżulta f’sintomi ta’ intossikazzjoni ta’ phenytoin f’każijiet individwali, ġew irrapportati waqt l-użu ta’ capecitabine flimkien ma’ phenytoin. Pazjenti li qed jieħdu phenytoin flimkien ma’ capecitabine għandhom jiġu osservati regolarment għal żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’phenytoin fil-plażma.

Folinic acid/folic acid: studju ta’ taħlita b’capecitabine u folinic acid indika li folinic acid m’għandu l- ebda effett maġġuri fuq il-farmakokinetika ta’ capecitabine u l-metaboliti tiegħu. Madankollu, folinic acid għandu effett fuq il-farmakodinamika ta’ capecitabine u t-tossiċità tiegħu tista’ tiġi msaħħa minn folinic acid: id-doża massima tollerata (MTD) ta’ capecitabine waħdu bl-użu ta’ kors intermittenti

tkun rilevanti meta wieħed jaqleb minn 5-FU/LV għall-kors b’capecitabine. Dan jista’ jkun rilevanti

huwa ta’ 3000 mg/m2 kuljum filwaqt li l-MTD hija biss ta’ 2000 mg/ m2 kuljum meta capecitabine jittieħed flimkien ma’ folinic acid (30 mg meħud mill-ħalq darbtejnawtorizzatkuljum). It-tossiċità msaħħa tista’

wkoll b’supplimentazzjoni ta’ folic acid għal defiċjenza ta’ folate minħabba x-xebħ bejn folinic acid u folic acid.

Sorivudine u analogi: ġiet deskritta interazzjoni ta’ sinifikanza klinika bejn sorivudine u 5-FU, li rriżultat mill-impedizzjoni ta’ dihydropyrimidine dehydrogenaseaduxminn sorivudine. Din l-interazzjoni, li twassal għal żjieda fit-tossiċità ta’ fluoropyrimidine, hija potenzjalment fatali. Għalhekk, capecitabine ma jistax jingħata flimkien ma’ sorivudineħjew ma’ l-analogi relatati kimikament miegħu,

bħal brivudine (ara sezzjoni 4.3). Għandu jkun hemm ta' l-inqas perijodu ta' stennija ta' 4 ġimgħat bejn it-tmiem tal-kura b’sorivudine jew bl-analogi relatati b’mod kimiku miegħu bħal brivudine u l-bidu

tat-terapija ta’ capecitabine.

inali

li

m’g

 

Antaċidi: l-effett ta’ antaċidi li fihom aluminium hydroxide u magnesium hydroxide fuq il-

farmakokinetika ta’ capecitabine kien investigat. Kien hemma żjieda żgħira fil-konċentrazzjonijiet fil-

ċ

 

 

medi

 

 

plażma ta’ capecitabine u metabolit w eħed (5’-DFCR); ma kien hemm l-ebda effett fuq il-3 metaboliti

maġġuri (5’-DFUR, 5-FU u FBAL).

 

 

Prodott2

 

Allopurinol: interazzjonijiet ma’ allopurinol ġew osservati għal 5-FU; bi tnaqqis possibbli ta’ l-

effikaċja ta’ 5-FU. L-użu ta’ allopurinol flimkien ma’ capecitabine għandu jiġi evitat.

Interferon alfa: l-MTD ta’ capecitabine kienet ta’ 2000 mg/m2 kuljum meta meħud flimkien ma’

interferon alfa-2a (3 MIU/m kuljum) imqabbla ma’ 3000 mg/m

 

kuljum meta capecitabine jintuża

waħdu.

 

 

Radjuterapija: l-MTD ta’ capecitabine waħdu bl-użu ta’ kors intermittenti hija ta’ 3000 mg/m2 kuljum, filwaqt, meta kkombinat ma’ radjuterapija għall-kanċer fir-rektum, l-MTD ta’ capecitabine hija

2000 mg/m2 kuljum bl-użu ta’ programm kontinwu jew mogħti kuljum mit-Tnejn sal-Ġimgħa waqt kors ta’ sitt ġimgħat ta’ radjuterapija.

Oxaliplatin: l-ebda differenzi ta’ sinifikanza klinika fl-espożizzjoni għal capecitabine jew għall- metaboliti tiegħu, platinum ħieles jew platinum totali ma dehru meta capecitabine ingħata f’taħlita ma’ oxaliplatin jew f’taħlita ma’ oxaliplatin u bevacizumab.

Bevacizumab: ma kien hemm l-ebda effett ta’ sinifikanza klinika ta’ bevacizumab fuq il-parametri farmakokinetiċi ta’ capecitabine jew tal-metaboliti tiegħu fil-preżenza ta’ oxaliplatin.

Interazzjoni ma’ l-ikel

Fil-provi kliniċi kollha, il-pazjenti kienu mitluba biex jieħdu capecitabine fi żmien 30 minuta wara l- ikel. Billi t-tagħrif kurrenti dwar is-sigurtà u l-effikaċja hu bbażat fuq l-għoti ma’ ikel, huwa rakkomandat li capecitabine jingħata ma’ l-ikel. L-għoti ma’ l-ikel inaqqas ir-rata ta’ l-assorbiment ta’ capecitabine (ara sezzjoni 5.2).

4.6 Fertilità, tqala u Treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal waqt li qed jirċievu kura b’capecitabine. Jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li tkun qed tieħu capecitabine, għandu jiġi spjegat ir-riskju possibbli għall-fetu. Waqt il-kura għandu jintuża metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni.

Tqala

M’hemmx studji dwar nisa tqal li qed jużaw capecitabine; madankollu, wieħed għandu jassumi li capecitabine jista’ jikkawża ħsara lill-fetu jekk tingħata lil nisa tqal. Fi studji dwar it-tossiċità riproduttiva fl-annimali, l-għoti ta’ capecitabine kkawża mewt ta’ l-embriju u teratoġeniċità. Dawn is-

sejbiet huma l-effetti mistennija tad-derivattivi ta’ fluoropyrimidine. capecitabine m’għandux jingħata

għandu jitwaqqaf waqt l-kura b’capecitabine.

awtorizzat

waqt it-tqala.

 

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk capecitabine joħroġx fil-ħalib tas-sider uman. Fi ġrieden li kienu qed jreddgħu, ammonti konsiderevoli ta’ capecitabine u l-metaboliti tiegħu nstabu fil-ħalib. It-treddigħ

Fertilità

 

adux

 

ħ

M’hemm l-ebda dejta dwar capecitabine u l-impatt tieg u fuq il-fertilità. L-istudji pivitali dwar

dan.

m’g

 

capecitabine inkludew nisa li jista’ jkollhom it-tfal u rġiel biss jekk dawn qablu li jużaw metodu

aċċettabbli ta’ kontroll tat-tqala sabiex jevitaw tqala atul l-istudju u għal perjodu raġonevoli wara

inalili Fi studji fuq l-annimali kienu osservati effetti fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u ċtħaddem magni

Capecitabine għandu effett żgħir j w moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem maġni. Capecitabine

jista’ jikkawża sturdament, għeja u tqalligħ.

 

medi

4.8 Effetti mhux mixtieqa

 

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

 

Prodott

 

Il-profil globali ta’ sigurtà ta’ capecitabine huwa bbażat fuq tagħrif minn aktar minn 3000 pazjent ikkurati b’capecitabine bħala monoterapija jew capecitabine f’taħlita ma’ korsijiet differenti ta’ kimoterapija f’indikazzjonijiet multipli. Il-profili ta’ sigurtà ta’ monoterapija ta’ capecitabine għall- popolazzjonijiet ta’ kanċer metastatiku tas-sider, kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum u ta’ kura awżiljarja f’kanċer tal-kolon huma komparabbli. Ara sezzjoni 5.1 għad-dettalji ta’ l-istudji maġġuri, inkluż id-disinji ta’ l-istudju u r-riżultati maġġuri ta’ l-effikaċja.

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs) relatati mal-kura rrapportati b’mod frekwenti u/jew ta’ rilevanza klinika kienu disturbi gastro-intestinali (speċjalment dijarea, tqalligħ, rimettar, uġigħ addominali, stomatite), s-sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn (eritrodisasteżija palmari-plantari), għeja, astenja, anoreksja, kardjotossiċità, disfunzjoni renali miżjuda f’dawk b’funzjoni renali kompromessa minn qabel, u trombożi/emboliżmu.

Sommarju f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

ADRs ikkunsidrati mill-investigatur bħala possibbilment, probabbilment jew remotament relatati ma’ l-għoti ta’ capecitabine huma mniżżla f’tabella 4 għal capecitabine mogħti bħala monoterapija u f’tabella 5 għal capecitabine mogħti flimkien ma’ korsijiet ta’ kimoterapija differenti f’indikazzjonijiet multipli. Il-kategoriji li ġejjin huma wżati biex jikklassifikaw l-ADRs skont il-frekwenza: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-ADRs għandhom jitniżżlu skont isserjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Monoterapija b’capecitabine

Tabella 4 telenka l-ADRs assoċjati ma’ l-użu ta’ capecitabine bħala monoterapija ibbażati fuq analiżi globali ta’ tagħrif dwar is-sigurtà minn tliet studji maġġuri li kienu jinkludu aktar minn 1900 pazjent (studji M66001, SO14695, u SO14796). L-ADRs huma miżjuda mal-ġrupp ta’ frekwenza xieraq skont l-inċidenza totali mill-analiżi globali.

Tabella 4 Sommarju ta’ l-ADRs relatati rrapportati f’pazjenti kkurati b’monoterapija ta’ capecitabine

Sistema tal-

Komuni Ħafna

 

Komuni

 

Mhux Komuni

Rari/Rari Ħafna

Ġisem

Kull grad

 

 

Kull grad

 

Severi u/jew ta’ periklu

(Esperjenza ta’ wara

 

 

 

 

t-Tqegħid fis-Suq)

 

 

 

 

 

 

 

għall-ħajja (grad 3-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

jew ikkunsidrati

 

 

 

 

 

 

 

 

rilevanti medikament

 

Infezzjonijiet u

-

 

Infezzjoni virali ta’

Sepsis,

awtorizzat

 

infestazzjonijiet

 

 

l-Herpes,

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni fl-apparat ta’

 

 

 

 

Nasofarinġite,

 

l-awrina,

 

 

 

 

 

Infezzjoni fl-

 

Ċellulite,

 

 

 

 

 

apparat respiratorju

Tonsillite,adux

 

 

 

 

 

t’isfel

 

m’g

ħ

 

 

 

 

 

 

Farinġite,

 

 

 

 

 

 

 

li

Kandidajasi orali,

 

 

 

 

 

 

Influwenza,

 

 

 

 

 

inali

 

Gastroenterite,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni mill-moffa,

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni,

 

 

 

 

 

 

 

Axxess f’sinna

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

 

Neoplażmi

-

 

-

 

 

 

Lipoma

 

 

beninni,

 

medi

 

 

 

 

 

 

malinni u dawk

Prodott

 

 

 

 

 

 

mhux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

speċifikati

 

 

 

 

 

 

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

 

 

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

-

 

Newtropenija,

 

Newtropenija bid-deni,

 

demm u tas-

 

 

Anemija

 

 

Panċitopenija,

 

sistema

 

 

 

 

 

 

Granuloċitopenija,

 

limfatika

 

 

 

 

 

 

Tromboċitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

Lewkopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemija emolitika,

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon Normalizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

Internazzjonali (INR)

 

 

 

 

 

 

 

 

miżjud/Ħin ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

Prothrombin imtawwal

 

Disturbi fis-

-

 

-

 

 

 

Sensittività eċċessiva

 

sistema immuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

Anoreksja

 

Deidratazzjoni,

 

Dijabete,

 

 

metaboliżmu u

 

 

Tnaqqis fil-piż

 

Ipokalimja,

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Disturbi fl-aptit,

 

 

 

 

 

 

 

 

Nutrizzjoni ħażina,

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipertrigliċeridemija

 

Disturbi

-

 

Nuqqas ta’ rqad,

Stat ta’ konfużjoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema tal-

Komuni Ħafna

 

Komuni

 

Mhux Komuni

Rari/Rari Ħafna

Ġisem

Kull grad

 

 

Kull grad

 

Severi u/jew ta’ periklu

(Esperjenza ta’ wara

 

 

 

 

t-Tqegħid fis-Suq)

 

 

 

 

 

 

 

għall-ħajja (grad 3-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

jew ikkunsidrati

 

 

 

 

 

 

 

 

rilevanti medikament

 

psikjatriċi

 

 

Depressjoni

 

Attakk ta’ paniku,

 

 

 

 

 

 

 

 

Burdata depressa,

 

 

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fil-libido

 

Disturbi fis-

-

 

Uġigħ ta’ ras,

 

Afasja,

Lewkoenċefalopatija

sistema

 

 

Letarġija,

 

 

Nuqqas tal-memorja,

tossika (rari ħafna)

nervuża

 

 

Sturdament,

 

Ataxja,

 

 

 

 

Parasteżija,

 

 

Sinkope,

 

 

 

 

Disgewsja

 

 

Disturbi fil-bilanċ,

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sensi,

 

 

 

 

 

 

 

 

Newropatija periferali

 

Disturbi fl-

-

 

Żjieda fid-dmugħ,

Tnaqqis fl-akutezza tal-

Stenożi tal-kanal tad-

għajnejn

 

 

Konġuntivite,

 

vista,

dmugħ (rari), Disturbi

 

 

 

Irritazzjoni

 

 

Diplopja

fil-kornea (rari),

 

 

 

flgħajnejn

 

 

 

Keratite (rari), Keratite

 

 

 

 

 

 

 

 

ttikkjata (rari)

Disturbi fil-

-

 

-

 

 

 

Vertigo,

 

widnejn u fis-

 

 

 

 

 

 

Uġigħ fil-widnejn

 

sistema

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

labirintika

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

-

 

-

 

 

 

Anġina instabbli,

Fibrillazzjoni tal-

qalb

 

 

 

 

 

 

Anġina pectoris,

ventrikolu (rari), Titwil

 

 

 

 

 

 

 

Iskemija mijokardjali,

ta’ QT (rari), Torsade

 

 

 

 

 

 

 

Fibrillazzjoni atrijali,

de pointes (rari),

 

 

 

 

 

 

 

adux

Bradikardija (rari),

 

 

 

 

 

 

m’g

ħArritmija,

 

 

 

 

 

 

Takikardija,

Vażospażmu (rari)

 

 

 

 

 

li

Takikardija tas-sinus,

 

 

 

 

 

 

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi

-

 

Trombof ebite

 

Trombożi fil-vini l-kbar,

 

vaskulari

 

 

 

inali

 

 

Ipertensjoni,

 

 

 

 

 

 

 

Petekje,

 

 

 

 

ċ

 

 

Fwawar,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kesħa fil-periferi

 

Disturbi

-

 

Qtugħ ta’ nifs,

 

Emboliżmu pulmonari,

 

respiratorji,

Prodott

medi

 

 

 

Pnewmotorax,

 

 

Epistassi,

 

 

 

toraċiċi u

 

Sogħla,

 

 

Emoptisi,

 

medjastinali

 

Rinorreja

 

 

Ażżma,

 

 

 

 

 

 

 

Qtugħ ta’ nifs ma’ l-

 

 

 

 

 

 

 

eżerċizzju

 

Disturbi

Dijarea,

 

Fsada gastro-

 

Sadd intestinali,

 

gastro-

Rimettar,

 

intestinali,

 

 

Axxite,

 

intestinali

Tqalligħ,

 

Stitikezza,

 

 

Enterite,

 

 

Stomatite,

 

Uġigħ fil-parti ta’

Gastrite,

 

 

Uġigħ

 

fuq ta’ l-addome,

Disfaġija,

 

 

addominali

 

Dispepsja,

 

 

Uġigħ fil-parti t’isfel ta’

 

 

 

 

Gass,

 

 

l-addome,

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

Osofaġite,

 

 

 

 

 

 

 

 

Skumdità addominali,

 

 

 

 

 

 

 

 

Marda ta’ rifluss gastro-

 

 

 

 

 

 

 

 

osofaġali,

 

 

 

 

 

 

 

 

Kolite,

 

 

 

 

 

 

 

 

Demm fl-ippurgar

 

Disturbi fil-

-

 

Iperbilirubinemija,

Suffejra

Insuffiċjenza tal-fwied

fwied u fil-

 

 

Anormalitajiet fit-

 

(rari), Epatite

marrara

 

 

test tal-funzjoni tal-

 

kolestatika (rari)

 

 

 

fwied

 

 

 

 

Capecitabine f’terapija ta’ taħlita

Sistema tal-

Komuni Ħafna

 

 

Komuni

 

Mhux Komuni

Rari/Rari Ħafna

Ġisem

Kull grad

 

 

 

Kull grad

 

Severi u/jew ta’ periklu

(Esperjenza ta’ wara

 

 

 

 

 

t-Tqegħid fis-Suq)

 

 

 

 

 

 

 

 

għall-ħajja (grad 3-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jew ikkunsidrati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rilevanti medikament

 

Disturbi fil-

Sindrome ta’

 

Raxx,

 

 

Nuffata, Ulċeri filġilda,

Lupus erythematosus

ġilda u fit-

eritrodisasteżija

Alopeċja,

 

 

Raxx,

 

tal-ġilda (rari),

tessuti ta’ taħt

palmari-plantari

Eritema,

 

 

Uritkarja,

 

Reazzjonijiet severi fil-

il-ġilda

 

 

Ġilda xotta,

 

Reazzjoni ta’

ġilda bħas-Sindrome

 

 

 

Ħakk,

 

 

fotosensittività,

ta’ Stevens-Johnson u

 

 

 

Iperpigmentazzjoni

Eritema ta’ l-idejn,

Nekrolisi tossika tal-

 

 

 

tal-ġilda,

 

 

Nefħa fil-wiċċ,

Epidermide (rari ħafna)

 

 

 

Raxx makulari,

 

Purpura, Sindrome ta’

(ara sezzjoni 4.4.)

 

 

 

Tqaxxir tal-ġilda,

tifkira tar-radjazzjoni

 

 

 

 

Dermatite,

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

 

 

 

 

 

pigmentazzjoni,

 

 

 

 

 

 

Disturbi fid-dwiefer

 

 

 

Disturbi

-

 

Uġigħ fl-

 

 

Nefħa fil-ġogi,

 

muskolu-

 

 

estremitajiet,

 

Uġigħ fl-għadam,

 

skeletrali u tal-

 

 

Uġigħ fid-dahar,

Uġigħ fil-wiċċ,

 

connective

 

 

Artralġja

 

 

Egħbusija muskolu-

 

tissue

 

 

 

 

 

 

 

skeletrali,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dgħjufija muskolari

 

Disturbi fil-

-

 

-

 

 

 

 

Idronefrożi,

 

kliewi u fis-

 

 

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

Inkontinenza ta’ l-

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

awrina,

 

 

urinarja

 

 

 

 

 

 

 

Em turja,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

m’g

ħNokturja,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żjieda tal-krejatinina fid-

 

 

 

 

 

 

 

 

demm

 

 

Disturbi fis-

-

 

-

 

inali

li

 

Emorraġija fil-vaġina

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

riproduttiva u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fis-sider

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Għeja,

 

 

ċ

 

 

Edima,

 

 

 

Deni,

 

 

 

 

ġenerali u

Astenja

 

Edima periferali,

Tertir,

 

 

kondizzjonijiet

 

 

Tħossok ma tiflaħx,

Marda bħal l-influwenza,

 

ta' mnejn

Prodott

medi

 

 

 

Rogħda,

 

 

 

Uġigħ fis-sider

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

 

Żjieda tat-temperatura

 

 

 

 

 

 

 

 

tal-ġisem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella 5 telenka l-ADRs assoċjati ma’ l-użu ta’ capecitabine f’taħlita ma’ korsijiet ta’ kimoterapija differenti f’indikazzjonijiet multipli ibbażati fuq tagħrif dwar is-sigurtà minn akar minn 3000 pazjent. L-ADRs huma miżjuda mal-grupp ta’ frekwenza xieraq (Komuni ħafna jew Komuni) skont l-ogħla inċidenza osservata f’xi wieħed mill-provi kliniċi maġġuri u huma miżjuda biss meta huma kienu osservati minbarra dawk li dehru b’monoterapija ta’ capecitabine jew li dehru fi grupp ta’ frekwenza aktar għolja meta mqabbel ma’ monoterapija ta’ capecitabine (ara tabella 4). ADRs mhux komuni rrapportati għal capecitabine f’terapija kombinata huma konsistenti ma’ l-ADRs irrapportati għall- monterapija b’capecitabine jew irrapportati għall-monoterapija bil-prodott mediċinali kkombinat (fil-letteratura u/jew sommarju tal-karatterisitiċi tal-prodott rispettiv).

Xi ADRs huma reazzjonijiet osservati b’mod komuni bil-prodott mediċinali kkombinat (eż. newropatija periferali tas-sensi ma’ docetaxel jew oxaliplatin, pressjoni għolja osservata ma’ bevacizumab); iżda rkadar ikkawżat minn terapija ta’ capecitabine ma jistax jiġi eskluż.

Tabella 5 Sommarju ta’ l-ADRs relatati rrapportati f’pazjenti kkurati b’capecitabine f’kura ta’ taħlita li kienu osservati minbarra dawk li dehru b’monoterapija ta’ capecitabine jew li dehru fi grupp ta’ frekwenza aktar għolja meta mqabbel ma’ monoterapija ta’ capecitabine

Sistema tal-Ġisem

Komuni Ħafna

 

 

Komuni

Rari/Rari Ħafna

 

 

Kull grad

 

 

 

Kull grad

(Esperjenza ta’ wara

 

 

 

 

 

t-Tqegħid fis-Suq)

Infezzjonijiet u

 

-

 

Herpes zoster, Infezzjoni fl-apparat

 

infestazzjonijiet

 

 

 

ta’ l-awrina, Kandidajasi orali,

 

 

 

 

 

Infezzjoni fl-apparat repiratorju ta’

 

 

 

 

 

fuq, Rinite, Influwenza, +Infezzjoni,

 

 

 

 

 

Herpes orali

 

 

Disturbi tad-demm

+Newtropenija,

 

Depressjoni tal-mudullun,

 

u tas-sistema

 

+Lewkopenija, +Anemija,

+Newtropenija bid-deni

 

limfatika

 

+Deni newtropeniku,

 

 

 

 

 

 

 

Tromboċitopenija

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

-

 

Sensittività eċċessiva

 

sistema immuni

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Tnaqqis fl-aptit

 

Ipokalimja, Iponatrimja,

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

Ipomagnesimja, Ipokalċimja,

 

nutrizzjoni

 

 

 

Ipergliċemija

 

 

Disturbi psikjatriċi

-

 

Disturbi fl-irqad, Ansjetà

 

Disturbi fis-

 

Parasteżija, Disasteżija,

Newrotossiċità, Tregħid,

 

sistema nervuża

 

Newropatija periferali,

Nevralġija, Reazzjoni ta’

 

 

 

Newropatija sensorjali

sensittività eċċessiv , Ipoestesija

 

 

 

periferali,Disgewżja,

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

 

 

Disturbi fl-

 

Żjieda fid-dmugħ

 

Disturbi fil-vista, Għajn tinħass

 

għajnejn

 

 

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

xotta, Uġigħ fl-għajn, Indeboliment

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

 

 

 

fil-vista, Vista mċajpra

 

Disturbi fil-

 

-

 

Tinnitus,

 

 

 

widnejn u fis-

 

 

 

 

m’g

 

 

 

 

 

 

Ipoakusis

 

 

 

sistema labirintika

 

 

li

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

-

inali

Fibrillazzjoni atrijali,

 

 

 

 

Iskemija/infart kardijaku

 

Disturbi vaskulari

 

ċ

Fwawar, Pressjoni baxxa, Kriżi

 

 

Edima fir-riġlejn,

 

 

 

 

Pressjoni għolja,

 

ipertensiva, Fwawar,

 

 

 

 

+Emboliż u u trombożi

Infjammazzjoni fil-vini

 

 

 

medi

 

 

 

Disturbi

 

Uġigħ fil-griżmejn,

 

Sulluzzu, Uġigħ faringolarinġali,

 

respiratorji,

 

Disas eżija tal-farinġi

Disfonija

 

 

 

toraċiċi u

 

 

 

 

 

 

 

 

medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

 

Stitikezza, Dispepsja

Emorraġija fl-apparat gastro-

 

intestinali

 

Prodott

 

intestinali ta’ fuq,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ulċerazzjoni fil-ħalq, Gastrite,

 

 

 

 

 

Distensjoni addominali, marda tar-

 

 

 

 

 

rifluss gastro-osofagali, Uġigħ fil-

 

 

 

 

 

ħalq, Disfaġija, Emorraġija mir-

 

 

 

 

 

rektum, Uġigħ fil-parti t’isfel ta’ l-

 

 

 

 

 

addome, Disestesija orali,

 

 

 

 

 

parestesija orali, Ipoestesija,

 

 

 

 

 

Skomdu addominali

 

 

Disturbi fil-fwied u

-

 

Funzjoni epatika mhux normali

 

fil-marrara

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Alopeċja, Disturb fid-

Iperidrosi, Raxx b’eritema,

 

fit-tessuti ta’ taħt

 

dwiefer

 

Urtikarja, Tgħereq ħafna matul il-

 

il-ġilda

 

 

 

lejl

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

Mijalġja, Artralġja,

 

Uġigħ fix-xedaq, Spażmi fil-

 

skeletrali u tal-

 

Uġigħ fl-estremitajiet

muskoli, Trismus, Indebboliment

 

connective tissue

 

 

 

muskolari

 

 

 

 

Sistema tal-Ġisem

Komuni Ħafna

 

 

Komuni

Rari/Rari Ħafna

 

 

Kull grad

 

 

Kull grad

(Esperjenza ta’ wara

 

 

 

 

t-Tqegħid fis-Suq)

 

Disturbi fil-kliewi

-

 

Ematurja, Proteina fl-awrina,

Insuffiċjenza akuta tal-

 

u fis-sistema

 

 

Tnaqqis fit-tneħħija tal-krejatinina

kliewi sekondarja għal

 

urinarja

 

 

mill-kliewi, Disurja

 

deidratazzjoni (rari)

 

Disturbi ġenerali u

Deni, Debbulizza,

 

Infjammazzjoni fil-mukoża, Uġigħ

 

 

kondizzjonijiet ta'

+Letarġija, Intolleranza

 

fid-dirgħajn jew/u fir-riġlejn,

 

 

mnejn jingħata

għat-temperatura

 

Uġigħ, Rogħda ta’ bard, Uġigħ fis-

 

 

 

 

 

sider, Marda bħall-infulwenza,

 

 

 

 

 

+Deni, Reazzjoni relatata ma’ l-

 

 

 

 

 

infużjoni, Reazzjoni fis-sit ta’ l-

 

 

 

 

 

injezzjoni, Uġigħ fis-sit ta’ l-

 

 

 

 

 

infużjoni, Uġigħ fis-sit ta’ l-

 

 

 

 

 

injezzjoni

 

 

 

 

Korriment,

-

 

Kontużjoni

 

 

 

 

avvelenament u

 

 

 

 

 

 

 

komplikazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

+

ta’ xi proċedura

 

 

 

 

awtorizzat

 

Għal kull terminu, l

-għadd tal-frekwenza kien ibbażat fuq ADRs ta’ kull grad. Għal termini mmarkati

b’“+”, l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat fuq ADRs ta’ grad 3-4. L-ADRs huma miżjuda skont l-

ogħla inċidenza osservata f’wieħed mill-provi ta’ taħlita maġġuri.

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

 

adux

 

 

Sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn (ara sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

 

Għad-doża ta’ 1250 mg/m2 capecitabine darbtejn kuljum fi ġranet 1 sa 14 kull 3 ġimgħat, kienet osservata frekwenza ta’ HFS ta’ kull grad ta’ 53% sa 60%ħfil-provi ta’ monoterapija b’capecitabine (inkluż studji b’terapija awżiljarja f’kanċer tal-kolon, kura ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum, u kura tal-kanċer tas-sider) u kienet osservata frekwenza ta’ 63% fil-grupp ta’ capecitabine/docetaxel

għall-kura ta’ kanċer metastatiku tas-sider. Għad-doża ta’ 1000 mg/m2 capecitabine darbtejn kuljum fi

 

 

m’g

ta’ HFS ta’ kull grad ta’ 22% sa 30%

ġranet 1 sa 14 kull 3 ġimgħat, kienet osservata frekwenzali

f’terapija kombinata ta’ capecitabine.

inali

 

 

 

Meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrifċ

minn aktar minn 4700 pazjent kkurati b’capecitabine

bħala monoterapija jew capecitabine flimkien ma’ korsijiet ta’ kimoterapiji differenti f’indikazzjonijiet

multipli (kanċer tal-kolon, tal-kolorektum,medi ta’ l-istonku u tas-sider) wriet li HFS (kull grad) seħħet f’2066 (43%) pazjent wara ħin medjan ta’ 239 [95% CI 201, 288] ġurnata wara l-bidu tal-kura b’capecitabine. Fl-istudjiProdottk llha kombinati, l-kovarjanti li ġejjin kienu assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ HFS: żjieda fid-doża (grammi) tal-bidu ta’ capecitabine, tnaqqis fid-doża kumulattiva ta’ capecitabine (0.1*kg), żjieda fl-intensità tad-doża relattiva fl-ewwel sitt ġimgħat, żjieda fit-tul ta’ kura taħt studju (ġimgħat), żjieda fl-età (b’żjidiet ta’ 10 snin), sess femminili, u ECOG performance status fil-linja bażi tajjeb (0 kontra ≥1).

Dijarea (ara sezzjoni 4.4)

Capecitabine jista’ jinduċi l-okkorrenza ta’ dijarea, li kienet osservata f’sa 50% tal-pazjenti.

Ir-riżultati ta’ meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4700 pazjent kkurati b’capecitabine wrew li fl-istudji kollha kombinati, l-kovarjanti li ġejjin kienu assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ dijarea: żjieda fid-doża (grammi) tal-bidu ta’ capecitabine, żjieda fit-tul ta’ kura taħt studju (ġimgħat), żjieda fl-età (b’żjidiet ta’ 10 snin), u sess femminili. Il-kovarjanti li ġejjin kienu assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ tnaqqis fir-riskju ta’ żvilupp ta’ dijarea: żjieda fid-doża kumulattiva ta’ capecitabine (0.1*) u żjieda fl-intensità tad-doża relattiva fl-ewwel sitt ġimgħat.

Kardjotossiċità (ara sezzjoni 4.4)

Barra mill-ADRs deskritti f’tabelli 4 u 5, ibbażat fuq analiżi globali minn tagħrif dwar is-sigurtà klinika minn 7 provi kliniċi li kienu jinkludu 949 pazjent (2 provi kliniċi ta’ fażi III u 5 ta’ fażi II

f’kanċer metastatiku tal-kolorektum u kanċer metastatiku tas-sider), l-ADRs li ġejjin, b’inċidenza ta’ inqas minn 0.1%, kienu assoċjati ma’ l-użu ta’ capecitabine bħala monoterapija: kardjomijopatija, insuffiċjenza kardijaka, mewt f’daqqa, u ekstrasistoli ventrikulari.

Enċefalopatija

Barra mill-ADRs deskritti fit-tabelli 4 u 5, u bbażat fuq analiżi globali minn tagħrif kliniku dwar is- sigurtà minn 7 provi kliniċi, enċefalopatija wkoll kienet assoċjata ma’ l-użu ta’ capecitabine bħala monoterapija b’inċidenza ta’ inqas minn 0.1%.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjan (ara sezzjoni 4.2)

Analiżi ta’ tagħrif dwar is-sigurtà f’pazjenti b’età ta’ ≥ 60 sena kkurati b’monoterapija ta’ capecitabine u analiżi ta’ pazjenti kkurati b’terapija mħalta ta’ capecitabine flimkien ma’ docetaxel uriet żjieda fl- inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 u 4 u ta’ reazzjonijiet avversi serji relatati mal-kura meta mqabbla ma’ pazjenti b’età ta’ < 60 sena. Barra dan, pazjenti b’età ta’ ≥ 60 sena kkurati b’capecitabine flimkien ma’ docetaxel kellhom irtirar aktar kmieni mill-kura minħabba reazzjonijiet avversi meta mqabbla ma’ pazjenti b’età ta’ < 60 sena.

Sess

awtorizzat

Ir-riżultati ta’ meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4700 pazjent kkurati b’capecitabine wrew li fl-istudji kollha kombinati, żjieda fl-età (b’żjidiet ta’ 10 snin) kienet assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ HFS u dijarea u ma’ riskju mnaqqas ta’ żvilupp ta’ newtropenija.

Ir-riżultati ta’ meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4700 pazjent kkurati

b’capecitabine wrew li fl-istudji kollha kombinati, sess femminili kien assoċjati b’mod statistikament

 

 

 

adux

 

 

ħ

sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ HFS u dijarea u ma’ riskju mnaqqas ta’ żvilupp ta’

newtropenija.

li

m’g

 

 

 

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2, 4.4, u 5.2)

Analiżi ta’ tagħrif dwar is-sigurtà f’pazjentiinalikkurati b’monoterapija ta’ capecitabine (kanċer tal-kolon u tar-rektum) u b’indeboliment tal-kliewiċ fil-linja bażi, uriet żjieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 u 4 relatati malmedi-kura meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni renali normali (36% f’pazjenti mingħajr indeboliment tal-kliewi n=268, vs. 41% f’indeboliment ħafif n=257 u 54%

f’indeboliment moderat n=59, rispettivament) (ara sezzjoni 5.2). Pazjenti b’indeboliment moderat fil-

funzjoni renali wrewProdottżjieda fir-rata ta’ tnaqqis fid-doża (44%) vs. 33% u 32% f’pazjenti bl-ebda indeboliment jew indeboliment ħafif tal-kliewi, u żjieda ta’ rtirar kmieni mill-kura (rtirar ta’ 21% waqt

l-ewwel żewġ ċikli) vs. 5% u 8% f’pazjenti bl-ebda indeboliment jew indeboliment moderat tal-kliewi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9Doża eċċessiva

Is-sintomi ta’ doża eċċessiva akuta jinkludu tqalligħ, rimettar, dijarea, mukożite, irritazzjoni gastro- intestinali u fsada, u depressjoni tal-mudullun. L-immaniġġjar mediku ta’ doża eċċessiva għandu jinkludi interventi mediċi u terapewtiċi tas-soltu u li huma maħsuba biex jikkoreġu is-sintomi kliniċi preżenti u biex jevitaw il-kumplikazzjoniet possibbli tagħhom.

Kanċer fil-kolon u kanċer fil-kolon u fir-rektum

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antineoplastiċi, anti-metaboliti, analogi ta’ pyrimidine, Kodiċi ATC: L01BC06

Capecitabine huwa fluoropyrimidine carbamate mhux ċitotossiku, li jiffunzjona bħala prekursur mogħti mill-ħalq tal-parti tal-molekola ċitotossika 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabine huwa attivat permezz ta’ diversi passi enżimatiċi (ara sezzjoni 5.2). L-enżima involuta fil-bidla finali għal 5-FU, thymidine phosphorylase (ThyPase), tinstab f’tessuti bit-tumur, iżda wkoll f’tessuti normali, għalkemm is-soltu fl-livell aktar baxx. F’mudelli tax-xenograft ta’ kanċer uman, capecitabine wera effett sinerġistiku meta jittieħed flimkien ma’ docetaxel, li jista’ jkun relatat maż-żjieda ta’ thymidine phosphorylase minn docetaxel.

Hemm evidenza li l-metaboliżmu ta’ 5-FU fis-sensiela ta’ reazzjonijiet anaboliċi jwaqqaf ir-reazzjoni tal-methylation ta’ deoxyuridylic acid għal thymidylic acid, u b’hekk jinterferixxi mas-sintesi ta’

deoxyribonucleic acid (DNA). L-inkorporazzjoni ta’ 5-FU twassal wkoll għall-inibizzjoni tas-sintesi ta’ l-RNA u tal-proteini. Billi DNA u RNA huma essenzjali għad-diviżjoniawtorizzatu l-iżvilupp taċ-ċelluli, l-

effett tal-5-FU jista’ jkun li joħloq defiċjenza ta’ thymidine li tikkawża żvilupp żbilanċjat u l-mewt taċ-ċellula. L-effetti ta’ nuqqas ta’ DNA u RNA jidhru l-aktar fuq dawk iċ-ċelluli li jipproliferaw l- iżjed malajr u li jimmetabolizzaw 5-FU b’rata aktar mgħaġġla.

Monoterapija b’capecitabine f’kanċer awżiljarju tal-kolonadux

Tagħrif minn prova klinika ta’ fażi III multicentre, randomisedħ kkontrollata f’pazjenti b’kanċer fil- kolon ta’ stadju III (Dukes’ C) jissapportja l-użu ta’m’gcapecitabine għall-kura awżiljarja ta’ pazjenti b’kanċer tal-kolon (Studju XACT; M66001). F’din il-prova, 1987 pazjent kienu randomised għall- kura b’capecitabine (1250 mg/m2 darbtejn kuljumligħal ġimagħtejn segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ ġimgħa u mogħti bħala ċikli ta’ 3 ġimgħatinaligħal 24 ġimgħa) jew 5-FU u leucovorin (program ta’ Mayo Clinic: 20 mg/m2 leucovorin IV segwit minn 425 mg/m2 5-FU IV bolus, mill-ewwel sal-ħames jum, kull 28 jum għal 24 ġimgħa). Capecitabċ e kien mill-inqas ekwivalenti għal 5-FU/LV IV fis- sopravvivenza bla marda fil-protokollmedigħal kull popolazzjoni (hazard ratio 0.92; 95% CI 0.80-1.06). Fil-popolazzjonijiet randomised kollha, testijiet għad-differenza ta’ capecitabine vs 5-FU/LV fis-

sopravivenza bla marda u fis-sopravivenza globali wrew hazard ratios ta’ 0.88 (95% CI 0.77 – 1.01;

p = 0.068) u 0.86 (95%ProdottCI 0.74 - 1.01; p = 0.060), rispettivament. Il-medjan tal-vista ta’ wara fil-ħin ta’ l-analiżi kien 6.9 snin. F’analiżi Cox multivarjat, ippjanat minn qabel, kienet dimostrata is-

superjorità ta’ capecitabine meta mqabbel ma’ 5-FU/LV bħala bolus. Il-fatturi li ġejjin kienu speċifikati minn qabel fil-pjan ta’ analiżi statistika għall-inklużjoni fil-mudell: età, ħin mill-kirurġija sar-randomisation, sess, livelli ta’ CEA fil-linja bażi, glandoli limfatiċi fil-linja bażi, u pajjiż. Fil- popolazzjoni randomised kompletament, capecitabine ntwera li huwa superjuri għal 5-FU/LV għal sopravivenza mingħajr il-marda (hazard ratio 0.849; 95% CI 0.739 – 0.976; p = 0.0212), kif ukoll għal sopravivenza totali (hazard ratio 0.828; 95% CI 0.705 - 0.971; p = 0.0203).

Terapija ta’ taħlita f’kanċer awżiljarju tal-kolon

Tagħrif minn prova klinika multicentre, randomised u kkontrollata ta’ fażi 3 f’pazjenti b’kanċer tal- kolon ta’ stadju III (Dukes’ C) jsostni l-użu ta’ capecitabine flimkien ma’ oxaliplatin (XELOX) għall- kura awżiljarja ta’ pazjenti b’kanċer tal-kolon (studju NO16968). F’din il-prova, 944 pazjent kienu randomised għal ċikli ta’ 3 ġimgħat għal 24 ġimgħa b’capecitabine (1000 mg/m2 darbtejn kuljum għall-ġimagħtejn segwit b’perijodu ta’ mistrieħ ta’ ġimgħa) flimkien ma’ oxaliplatin (130 mg/m2 infużjoni fil-vini fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel ġurnata kull 3 ġimgħat); 942 pazjent kienu randomized għall-bolus 5-FU u leucovorin. Fl-analiżi primarja għal DFS fil-popolazzjoni ITT, XELOX intwera li huwa superjuri b’mod sinifikanti għal 5-FU/LV (HR=0.80, 95% CI=[0.69; 0.93]; p=0.0045). Ir-rata ta’ DFS ta’ 3 snin kienet 71% għal XELOX kontra 67% għal 5-FU/LV. L-analiżi għall-mira sekondarja ta’ RFS issostni dawn ir-riżultati b’HR ta’ 0.78 (95% CI=[0.67; 0.92]; p=0.0024) għal XELOX kontra 5-FU/LV. XELOX wera tendenza lejn OS superjuri b’HR ta’ 0.87

(95% CI=[0.72; 1.05]; p=0.1486) li tirriżulta fi tnaqqis ta’ 13% fir-riskju ta’ mewt. Ir-rata ta’ OS ta’ 5 snin kienet 78% għal XELOX kontra 74% għal 5-FU/LV. It-tagħrif ta’ l-effikaċja huwa bbażat fuq medjan ta’ żmien ta’ osservazzjoni ta’ 59 xahar għal OS u 57 xahar għal DFS. Fil-popolazzjoni ITT, ir-rata ta’ rtirar minħabba avvenimenti avversi kienet ogħla fil-grupp ta’ terapija kombinata XELOX (21%) meta mqabbla ma’ dik tal-grupp ta’ 5-FU/LV bħala monoterapija (9%).

Monoterapija b’capecitabine f’kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum

Informazzjoni minn żewġ provi kliniċi kkontrollati ta’ fażi 3 iddisinjati b’mod identiku, multicentre u randomised (SO14695; SO14796), jissapportjaw l-użu ta’ capecitabine għall-kura primarja ta’ kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum. F’dawn il-provi, 603 pazjenti kienu randomised għall-kura b’capecitabine (1250 mg/m2 darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwiti minn perjodu ta’ ġimgħa ta’ waqfien tal-kura u mogħtija bħala ċikli ta’ 3 ġimgħat). 604 pazjenti ġew randomised għall-kura b’5-FU u leucovorin (kors ta’ Mayo: 20 mg/m2 leucovorin IV segwit minn 425 mg/m2 5-FU IV bolus, mill-ewwel sal-ħames jum, kull 28 jum). Ir-rati oġġettivi tar-respons totali fil-popolazzjoni randomised kollha (valutazzjoni investigattiva) kienu ta’ 25.7% (capecitabine) vs. 16.7% (kors ta’ Mayo); p < 0.0002. Iż-żmien medju għall-progressjoni kien ta’ 140 jum (capecitabine) vs. 144 jum

(kors ta’ Mayo). Is-sopravivenza medja kienet ta’ 392 jum (capecitabine) vs. 391 jum (kors ta’ Mayo). Bħalissa, l-ebda informazzjoni komparattiva ma hi disponibbli dwar monoterapija b’capecitabine f’kanċer tal-kolon u tar-rektum f’paragun ma’ l-ewwel għażla ta’ kura ta’ mediċini li jittieħdu flimkien.

Tagħrif minn studju kliniku multicentre, randomised, ikkontrollat ta’awtorizzatfażi III (NO16966) isostni l-użu ta’ capecitabine f’taħlita ma’ oxaliplatin jew f’taħlita ma’ oxaliplatin u bevacizumab għall-kura

Terapija ta’ taħlita għall-kura preferita ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum

preferita ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum. L-istudju kien fih żewġ partijiet: il-parti tal-bidu

b’żewġ gruppi fejn 634 pazjent kienu randomised għal żewġ gruppi ta’ kura differenti, inkluż XELOX

flimkien ma’ bevacizumab, u FOLFOX-4 flimkien a’ bevacizumab. Ara tabella 6 għall-korsijiet ta’

jew FOLFOX-4, u l-parti ta’ 2x2 fatturi ta’ wara fejn 1401 p zjent kienu randomised għal erba’ gruppi

 

 

adux

 

ħ

ta’ kura differenti, inkluż XELOX flimkien ma’ plaċebo, FOLFOX-4 flimkien ma’ plaċebo, XELOX

kura.

m’g

 

 

 

 

 

 

 

inali

li

 

Tabella 6

 

 

 

 

 

 

 

Korsijiet ta’ kura fl-istudju NO16966 (mCRC)

 

 

 

Kura

 

ċ

 

Skeda

 

 

 

 

 

Doża tal-Bidu

FOLFOX-4

 

 

medi

 

85 mg/m IV 2 hr

Oxaliplatin fl-Ewwel Ġurnata, kull

 

Oxaliplatin

 

 

jew

 

 

 

 

 

 

 

 

ġimagħtejn

FOLFOX-4 +

 

Leucovorin

 

 

200 mg/m2 IV 2 hr

Leucovorin fl-Ewwel u fit-Tieni

Bevacizumab

 

Prodott

 

 

 

IV 22 hr

u fit-Tieni Ġurnata, kull ġimagħtejn

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġurnata, kull ġimagħtejn

 

 

5-Flu uracil

 

 

400 mg/m2 IV bolus,

Bolus/injezzjoni IV ta’

 

 

 

 

 

 

segwit minn 600 mg/ m2

5-fluorouracil, kull wieħed fl-Ewwel

 

 

Plaċebo jew

 

 

5 mg/kg IV 30-90 mins

Fl-Ewwel Ġurnata, qabel

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

FOLFOX-4, kull ġimagħtejn

XELOX

 

Oxaliplatin

 

 

130 mg/m2 IV 2 hr

Oxaliplatin Ġurnata, kull 3 ġimgħat

jew

 

Capecitabine

 

 

1000 mg/m2 mill-ħalq

Capecitabine mill-ħalq darbtejn

XELOX+

 

 

 

 

 

darbtejn kuljum

kuljum għall-ġimagħtejn (segwit

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

minn ġimgħa waħda mingħajr kura)

 

 

Plaċebo jew

 

 

7.5 mg/kg IV

Fl-Ewwel Ġurnata, qabel XELOX,

 

 

Bevacizumab

 

 

30-90 mins

kull 3 ġimgħat

5-Fluorouracil:

 

Injezzjoni bolus IV

immedjatament wara leucovorin

F’paragun globali ntwera li l-gruppi li fihom XELOX ma kienux inferjuri meta mqabbla ma’ gruppi li fihom FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni fil-popolazzjoni ta’ pazjenti eliġibbli u tal-popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati (ara tabella 7). Ir-riżultati jindikaw li XELOX huwa ekwivalenti għal FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza globali (ara tabella 7). Paragun ta’ XELOX u bevacizumab kontra FOLFOX-4 u bevacizumab kien analiżi esploratorju speċifikat minn qabel. F’dan il-paragun ta’ sottogrupp ta’ kura, XELOX u bevacizumab kien simili meta mqabbel ma’

FOLFOX-4 u bevacizumab f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni (hazard ratio 1.01; 97.5% CI 0.84 - 1.22). Il-medjan tal-vista ta’ wara fil-ħin tal-analiżi primarja fil-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata kien ta’ sena punt ħamsa; tagħrif minn analiżi wara sena oħra ta’ visti ta’ wara huwa nkluż ukoll f’tabella 7. Madankollu, l-analiżi tal-PFS wara l-kura ma kkonfermax ir-riżultati ta’ l-analiżi ġenerali tal-PFS u tal-OS: il-hazard ratio ta’ XELOX kontra FOLFOX-4 kien ta’ 1.24 b’97.5% CI 1.07 - 1.44. Għalkemm analiżi tas-sensittività juri li differenza fl-iskeda tal-kors u fil-ħinijiet ta’ l- istima tat-tumur ikollhom impatt fuq l-analiżi tal-PFS wara l-kura, ma nstabitx spjegazzjoni kompleta għal dan ir-riżultat.

Tabella 7 Riżultati importanti ta’ l-effikaċja għall-analiżi ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ studju NO16966

ANALIŻI PRIMARJA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

 

 

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

 

 

 

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

Popolazzjoni

Ħin Medjan sa l-Avveniment (Ġranet)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(97.5% CI)

 

 

Parametru: Sopravivenza mingħajr Progressjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

awtorizzat

1.05 (0.94; 1.18)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

(97.5% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

1.04 (0.93; 1.16)

 

 

 

 

 

Parametru: Sopravivenza Globali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

 

0.97 (0.84; 1.14)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

0.96 (0.83; 1.12)

 

 

 

 

 

 

SENA OĦRA TA’ VISTI TA’ WARA

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni

Ħin Medjan sa l-Avveniment (Ġranet)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

Parametru: Sopravivenza mingħajr Progrssjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

 

1.02 (0.92; 1.14)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

ħ

 

1.01 (0.91; 1.12)

 

 

 

 

 

Parametru: Sopravivenza Globali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

m’g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

 

 

 

1.00 (0.88; 1.13)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

0.99 (0.88; 1.12)

 

 

 

 

 

 

 

 

li

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*EPP=popolazzjoni

ta’ pazjenti eliġibbli; **ITT=popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fi studju randomised u kkontrollat ta’ fażi III (CAIRO), kien studjat l-effett tal-użu ta’ capecitabine

 

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

b’doża tal-bidu ta’ 1000 mg/m2 għal ġimagħtejn kull 3 ġimgħat flimkien ma’ irinotecan għall-kura

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

primarja ta’ pazjenti b’kanċer metastat ku tal-kolorektum. 820 pazjent kienu randomised biex jirċievu

kura sekwenzjali (n=410) jew kura kkombinata (n=410). Kura sekwenzjali ikkonsistiet minn

 

capecitabine (1250 mg/m2 darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata) bħala kura primarja, irinotecan

Prodott

darbtejn

(350 mg/m2 fl-ewwel ġurna a) bħala kura sekondarja, u taħlita ta’ capecitabine (1000 mg/m2

kuljum għal 14-il ġurnata) ma’ oxaliplatin (130 mg/m2 fl-ewwel ġurnata) bħala kura terzjarja. Kura kombinata ikkonsistiet minn capecitabine (1000 mg/m2 darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata) flimkien ma’ irinotecan (250 mg/m2 fl-ewwel ġurnata) (XELIRI) bħala kura primarja u capecitabine

(1000 mg/m darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata) u oxaliplatin (130 mg/m fl-ewwel ġurnata) bħala kura sekondarja. Iċ-ċikli kollha ta’ kura ingħataw f’intervalli ta’ 3 ġimgħat. Fil-kura primarja il- medjan tas-sopravivenza mingħajr progessjoni fil-popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati kien ta’ 5.8 xhur (CI ta’ 95% 5.1 - 6.2 xhur) għall-monoterapija b’capecitabine u 7.8 xhur (CI ta’ 95% 7.0 - 8.3 xhur; p=0.0002) għal XELIRI. Madankollu dan kien assoċjat ma’ inċidenza akbar ta’ tossiċità gastro- intestinali u newtropenija waqt kura primarja b’XELIRI (26% u 11% għall XELIRI u capecitabine bħala kura primarja rispettivament).

XELIRI ġie mqabbel ma’ 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) fi tliet studji randomised f’pazjenti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum. Il-korsijiet ta’ XELIRI kienu jinkludu capecitabine 1000 mg/m2 darbtejn kuljum fi ġranet 1 sa 14 ta’ ċiklu ta’ tliet ġimgħat flimkien ma’ irinotecan 250 mg/m2 f’jum 1. Fl-akbar studju (BICC-C), il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu open label FOLFIRI (n=144), 5-FU bħala bolus (mIFL) (n=145) jew XELIRI (n=141) u barra dan kienu randomised biex jirċievu kura double- blind b’celecoxib jew plaċebo. PFS medjana kienet ta’ 7.6 xhur għal FOLFIRI, 5.9 xhur għal mIFL (p=0.004 għall-paragun ma’ FOLFIRI), u 5.8 xhur għal XELIRI (p=0.015). OS medjana kienet ta’ 23.1 xhur għal FOLFIRI, 17.6 xhur għal mIFL (p=0.09), u 18.9 xhur għal XELIRI (p=0.27). Pazjenti

kkurati b’XELIRI kellhom tossiċità gastro-intestinali eċċessiva meta mqabbla ma’ FOLFIRI (dijarea 48% u 14% għal XELIRI u FOLFIRI rispettivament.

Fl-istudju EORTC il-pazjent kienu randomised biex jirċievu open label FOLFIRI (n=41) jew XELIRI (n=44) b’randomisation addizzjonali għal kura double-blind b’celecoxib jew plaċebo. Iż-żmien medjan ta’ PFS u ta’ sopravivenza globali (OS - overall survival) kienu iqsar għal XELIRI kontra FOLFIRI (PFS ta’ 5.9 kontra 9.6 xhur u OS ta’ 14.8 kontra 19.9 xhur), u barra dan kienu rrappurtati rati eċċessivi ta’ dijarea f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-kors ta’ XELIRI (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI).

Fl-istudju ppubblikat minn Skof et al, il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu FOLFIRI jew XELIRI. Ir-rata ta’ rispons globali kienet ta’ 49% fil-grupp ta’ XELIRI u ta’ 48% fil-grupp ta’ FOLFIRI (p=0.76). Fl-aħħar tal-kura, 37% tal-pazjenti fil-grupp ta’ XELIRI u 26% tal-pazjenti fil- grupp ta’ FOLFIRI kienu mingħajr evidenza tal-marda (p=0.56). It-tossiċità kienet simili bejn il-kuri bl-eċċezzjoni ta’ newtropenija li kienet irrappurtata b’mod aktar komuni f’pazjenti kkurati b’FOLFIRI.

Montagnani et al użaw ir-riżultati mit-tliet studji ta’ fuq biex jipprovdu analiżi globali tal-istudji randomised li qabblu korsijiet ta’ kura ta’ FOLFIRI u XELIRI fil-kura ta’ mCRC. Tnaqqis sinifikanti

fir-riskju ta’ progressjoni kien assoċjat ma’ FOLFIRI (HR, 0.76; CI ta’ 95%, 0.62-0.95; P <0.01), riżultat parzjalment ikkawżat minn tolleranza baxxa għall-korsijiet ta’ XELIRI uż ti.

kienu randomised biex jirċievu FOLFIRI flimkien ma’ bevacizumabawtorizzat(Grupp-A, n= 167) jew XELIRI flimkien ma’ bevacizumab (Grupp-B , n=166). Għall-Grupp B, il-kors ta’ XELIRI uża capecitabine

Dejta minn studju kliniku randomised (Souglakos et al, 2012) li qabbel FOLFIRI + bevacizumab ma’

XELIRI + bevacizumab ma wriet l-ebda differenzi sinifikanti fil-PFS jew OS bejn il-kuri. Il-pazjenti

1000 mg/m2 darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata + irinotecanadux250 mg/m2 fl-ewwel ġurnata. Is- sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression-free survival) medjana kienet ta’ 10.0 u 8.9

xhur; p=0.64, is-sopravivenza globali kienet ta’ 25.7 u 27.5 xhur; p=0.55 u r-rati ta’ rispons kienu ta’

 

 

ħ

 

45.5 u 39.8%; p=0.32 għal FOLFIRI-Bev u XELIRI-Bev, rispettivament. Pazjenti kkurati b’XELIRI +

bevacizumab irrappurtaw inċidenza ogħla b’mod sinifikanti ta’ dijarea, newtropenija bid-deni u

 

 

li

 

reazzjonijiet tal-ġilda tal-idejn u tas-saqajn minn pazjentim’g kkurati b’FOLFIRI + bevacizumab b’żieda

sinifikanti fid-dewmien tal-kura, tnaqqis fid-doża u twaqqif tal-kura.

 

inali

 

 

Dejta minn studju ta’ fażi II, b’aktar m nn ċentru wieħed, randomised u kkontrollat (AIO KRK 0604)

ċ

medi

 

 

issostni l-użu ta’ capecitabine b’doża tal-bidu ta’ 800 mg/m

għal ġimagħtejn kull 3 ġimgħat flimkien

ma’ irinotecan u bevacizumab għall-kura primarja ta’ pazjenti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum.

120 pazjent kienu randomised għall-kors modifikat ta’ XELIRI b’capecitabine (800 mg/m2

darbtejn

Prodott

 

kuljum għal ġimagħtejn segwit minn perjodu mingħajr kura ta’ 7 ijiem), irinotecan (200 mg/m bħala infużjoni ta’ 30 minuta f’jum 1 kull 3 ġimgħat), u bevacizumab (7.5 mg/kg bħala infużjoni ta’ 30 sa 90 minuta f’jum 1 kull 3 ġimgħat); 127 pazjent kienu randomised għall-kura b’capecitabine (1000 mg/m2 darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwit minn perjodu mingħajr kura ta’ 7 ijiem), oxaliplatin

(130 mg/m bħala infużjoni ta’ sagħtejn f’jum 1 kull 3 ġimgħat), u bevacizumab (7.5 mg/kg bħala infużjoni ta’ 30 sa 90 minuta f’jum 1 kull 3 ġimgħat). Wara tul medju ta’ seġwitu għall-popolazzjoni tal-istudju ta’ 26.2 xhur, risponsi għall-kura kienu kif jidher f’tabella 8

Tabella 8

Riżultati ewlenin tal-effikaċja għall-istudju AIO KRK

 

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI modifikat +

 

Proporzjon ta’ periklu

 

 

bevacizumab

 

CI ta’ 95%

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

 

Valur p

Sopravivenza mingħajr progressjoni wara 6 xhur

 

 

 

ITT

76%

84%

 

-

CI ta’ 95%

69 - 84%

77 - 90%

 

 

 

Sopravivenza mingħajr progressjoni medjana

 

 

 

ITT

10.4 xhur

12.1 xhur

 

0.93

CI ta’ 95%

9.0 - 12.0

10.8 - 13.2

 

0.82 - 1.07

 

 

 

 

P=0.30

Sopravivenza globali medjana

 

 

 

ITT

24.4 xhur

25.5 xhur

 

0.90

CI ta’ 95%

19.3 - 30.7

 

 

0.68 - 1.19

 

 

21.0 - 31.0

 

P=0.45

Terapija ta’ taħlita fil-kura tat-tieni linja ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum

Tagħrif minn studju kliniku b’ħafna ċentri, randomised, ikkontrollat ta’ fażi III (NO16967) isostni l- użu ta’ capecitabine f’taħlita ma’ oxaliplatin għall-kura tat-tieni linjaawtorizzatta’ kanċer metastatiku tal- kolorektum. F’din il-prova, 627 pazjent b’karċinoma metastatika tal-kolorektum li rċevew kura minn

qabel b’irinotecan flimkien ma’ kors ta’ fluoropyrimidine bħala kura prima ja kienu randomised għall- kura b’XELOX jew FOLFOX-4. Għall-iskeda ta’ dożaġġ ta’ XELOX u FOLFOX-4 (mingħajr iż- żjieda ta’ plaċebo jew bevacizumab), irreferi għal tabella 6. Intwera li XELOX ma kienx inferjuri għal FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni fil-popolazzjoni skont protokoll u fil- popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati (ara tabella 9). Ir-riż ltati jindikaw li XELOX huwa

ekwivalenti għal FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza glob li (ara tabella 9). Il-medjan tal-vista ta’

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

 

wara fil-ħin ta’ l-analiżi primarja fil-popolazzjoni b’intenzjoniaduxli jiġu kkurati kien ta’ 2.1 sena; tagħrif

 

 

 

 

 

 

m’g

 

 

 

 

minn analiżi wara 6 xhur oħra ta’ visti ta’ wara wkoll huma inklużi f”tabella 9.

Tabella 9

 

 

li

 

 

 

 

 

Riżultati importanti ta’ l-effikaċja għall-analiżi ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ studju

 

 

NO16967

inali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANALIŻI PRIMARJA

 

 

 

 

 

 

XELOX

ċ

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Popolazzjoni

Ħin Medjan sa l-Avveniment (Ġranet)

 

HR

 

 

 

medi

 

 

 

 

(95% CI)

 

Parametru: Sopravivenza mingħajr Progressjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT

Prodott 363

 

 

 

 

1.03 (0.87; 1.23)

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1.03 (0.87; 1.24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0.97 (0.83; 1.14)

 

 

 

Parameter: Sopravivenza globali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1.07 (0.88; 1.31)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6 XHUR OĦRA TA’ VISTI TA’ WARA

 

 

 

 

 

Popolazzjoni

Ħin Medjan sa l-Avveniment (Ġranet)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

Parametru: Sopravivenza mingħajr Progrssjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1.04 (0.87; 1.24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0.97 (0.83; 1.14)

 

 

 

Parametru: Sopravivenza Globali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1.05 (0.88; 1.27)

 

 

 

ITT

 

 

 

1.02 (0.86; 1.21)

 

 

*PPP=popolazzjoni skont il-protokoll; **ITT= popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati

Kanċer avvanzat ta’ l-istonku

Tagħrif minn prova klinika ta’ fażi III multicentre, randomised u kkontrollata f’pazjenti b’kanċer avvanzat ta’ l-istonku jissapportja l-użu ta’ capecitabine għall-kura primarja ta’ kanċer avvanzat ta’ l- istonku (ML 17032). F’din il-prova, 160 pazjent kienu randomised għall kura b’capecitabine

(1000 mg/m2 darbtejn kuljum għall-ġimagħtejn segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ 7 tijiem) u cisplatin (80 mg/m2 bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn kull 3 ġimgħat). Total ta’ 156 pazjent kienu randomised għall-kura b’5-FU (800 mg/m2 kuljum, infużjoni kontinwa fl-ewwel sal-ħames jum kull

3 ġimgħat) u cisplatin (80 mg/m2 bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel jum, kull

3 ġimgħat). Capecitabine f’taħlita ma’ cisplatin ma’ kienx inferjuri għal 5-FU f’taħlita ma’ cisplatin f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni f’analiżi skont il-protokoll (hazard ratio 0.81; 95% CI

0.63- 1.04). Il-medjan tas-sopravivenza mingħajr progressjoni kien ta’ 5.6 xhur (capecitabine + cisplatin) versus 5.0 xhur (5-FU + cisplatin). Il-hazard ratio għat-tul tas-sopravivenza (sopravivenza totali) kien simili għall-hazard ratio tas-sopravivenza mingħajr progressjoni (hazard ratio 0.85; 95% CI

0.64- 1.13). Il-medjan tat-tul tas-sopravivenza kien ta’ 10.5 xhur (capecitabine + cisplatin) versus

9.3 xhur (5-FU + cisplatin).

Tagħrif minn studju ta’ fazi III randomised u multicentre li qabbel capecitabine ma' 5-FU u oxaliplatin ma’ cisplatin f’pazjenti b’kanċer avvanzat ta’ l-istonku jissapportja l-użu ta’ capecitabine bħala kura primarja ta’ kanċer avvanzat ta’ l-istonku (REAL-2). F’dan l-istudju, 1002 pazjent kienu randomised f’disinn fattorjali ta’ 2x2 għal wieħed minn dawn l-erba’ gruppi li ġejjin:

-

ECF: epirubicin (50 mg/ m2 bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), cisplatin (60 mg/m2

 

mogħti bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat) u 5-FU (200 mg/m2

 

mogħti kuljum bħala infużjoni kontinwa permezz ta’ linja ċentrali).

-

ECX: epirubicin (50 mg/m2 bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), cisplatin (60 mg/m2

-

EOX: epirubicin (50 mg/m2 bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 awtorizzatġimgħat), oxaliplatin (130 mg/m2

 

mogħti bħala infużjoni fuq sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), u capecit bine (625 mg/m2

 

darbtejn kuljum b’mod kontinwu).

 

-

EOF: epirubicin (50 mg/m2 bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), oxaliplatin (130 mg/m2

 

mogħti bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), u 5-FU

 

(200 mg/m2 mogħti kuljum bħala infużjoni kontinwa permezz ta’ linja ċentrali).

 

 

adux

 

mogħti bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel j m kull 3 ġimgħat), u capecitabine

 

(625 mg/m2 darbtejn kuljum b’mod kontinwu).

ħ

 

 

L-analiżi ta’ effikaċja primarja f’popolazzjoni skont il-protokoll wriet nuqqas ta’ inferjorità fis-

sopravivenza globali għal capecitabine vs korsijiet ibbażati fuq 5-FU (hazard ratio 0.86; 95% CI

 

li

 

0.8 - 0.99) u għal oxaliplatin vs korsijiet ibbażati fuqm’gcisplatin (hazard ratio 0.92; 95% CI 0.80 - 1.1).

Il-medjan tas-sopravivenza globali kien ta’ 10.9 xhur f’korsijiet bbażati fuq capecitabine u 9.6 xhur

 

inali

f’korsijiet bbażati fuq 5-FU. Il-medjan tas-sopravvivenza globali kien ta’ 10.0 xhur f’korsijiet bbażati

fuq cisplatin u 10.4 xhur f’korsijiet bbażati fuq oxaliplatin.

ċ

medi

 

Capecitabine intuża wkoll f’taħlita ma’ oxaliplatin għall-kura ta’ kanċer avvanzat ta’ l-istonku. Studji b’monoterapija ta’ capecitabine jindikaw li capecitabine għandu attività f’kanċer avanzat ta’ l-istonku.

Kanċer tal-kolon, talProdott-kol rektum u kanċer avvanzat ta’ l-istonku: meta-analiżi

Meta-analiżi ta’ sitt pr vi kliniċi (studji SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) isostnu is-sostituzzjoni ta’ 5-FU minn capecitabine f’kura waħedha u ta’ taħlita f’kanċer gastro- intestinali. L-analiżi globali tinkludi 3097 pazjent ikkurati b’korsijiet li fihom capecitabine u

3074 pazjent ikkurati b’korsijiet li fihom 5-FU. Iż-żmien Medjan ta’ sopravivenza globali kien

703 ijiem (95% CI: 671; 745) f’pazjenti kkurati b’korsijiet li fihom capecitabine u 683 jum (95% CI: 646; 715) f’pazjenti kkurati b’korsijiet li fihom 5-FU. Il-hazard ratio għas-sopravivenza globali kien 0.94 (95% CI: 0.89; 1.00, p=0.0489) u jindika li korsijiet li fihom capecitabine imhumiex inferjuri għall-korsijiet li fihom 5-FU.

Kanċer tas-sider

Terapija kombinata b’capecitabine u docetaxel f’kanċer avvanzat lokalment jew metastatiku tas-sider

Tagħrif minn prova klinika waħda kkontrollata, multicentre u randomised ta’ fażi III, tissapportja l-uża ta’ capecitabine flimkien ma’ docetaxel għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider avvanzat lokalment jew metastatiku wara l-falliment ta’ kemjoterapija ċitotossika, li tinkludi anthracycline. F’din il-prova, 255 pazjent ġew randomised għall-kura b’capecitabine (1250 mg/m2 darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwit minn perijodu ta’ ġimgħa ta’ waqfien tal-kura, u docetaxel 75 mg/m2 bħala infużjoni fil-vini fuq medda ta’ siegħa kull 3 ġimgħat). 256 pazjent kienu randomised għall-kura b’docetaxel waħdu

(100 mg/ m2 bħala infużjoni ġol-vini fuq medda ta’ siegħa kull 3 ġimgħat). Is-sopravivenza kienet

ogħla fil-grupp ta’ kura kombinata b’capecitabine u docetaxel (p=0.0126). Is-sopravivenza medja kienet ta’ 442 jum (capecitabine + docetaxel) vs. 352 jum (docetaxel waħdu). Ir-rati oġġettivi tar- respons totali fil-popolazzjoni li ġiet randomised (valutazzjoni investigattiva) kienu ta’ 41.6% (capecitabine + docetaxel) vs. 29.7% (docetaxel waħdu); p = 0.0058. Iż-żmien għall-progressjoni tal- marda kien superjuri fil-grupp ta’ kura kombinata b’capecitabine u docetaxel (p<0.0001). Iż-żmien medju għall-progressjoni kien ta’ 186 jum (capecitabine + docetaxel) vs. 128 jum (docetaxel waħdu).

Monoterapija b’capecitabine wara falliment ta’ taxanes, kemjoterapija li fiha anthracycline, u għal dawk li terapija b’anthracycline mhix indikata

Tagħrif minn żewġ provi kliniċi, multicentre ta’ fażi II jissapportjaw l-użu ta’ monoterapija ta’ capecitabine għall-kura ta’ pazjenti wara l-falliment ta’ taxanes u kors ta’ kemjoterapija li fiha anthracycline jew għal dawk il-pazjenti li għalihom kura b’anthracycline mhix indikata. F’dawn il- provi, total ta’ 236 pazjent kienu kkurati b’capecitabine (1250 mg/m2 darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwiti minn perijodu ta’ waqfien tal-kura ta’ ġimgħa). Ir-rati oġġettivi tar-respons totali (valutazzjoni investigattiva) kienu ta’ 20% (l-ewwel prova) u ta’ 25% (it-tieni prova). Iż-żmien medjan għall- progressjoni kien ta’ 93 u 98 jum. Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 384 u 373 jum.

Indikazzjonijet kollha

ma’ pazjenti li ma żviluppawx HFS: sopravivenza totali medjana 1100awtorizzatġurnata (95% CI 1007;1200) vs 691 ġurnata (95% CI 638; 754) b’proporzjon ta’ periklu ta’ 0.61 (95% CI 0.56; 0.66).

Meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4700 pazjent kkur ti b’capecitabine bħala monoterapija jew capecitabine flimkien ma’ korsijiet ta’ kimoterapiji differenti f’indikazzjonijiet multipli (kanċer tal-kolon, tal-kolorektum, ta’ l-istonku u tas-sider) wriet li pazjenti fuq capecitabine li

żviluppaw is-sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn (HFS) kellhom sopravivenża tali itwal meta mqabbel

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’

 

 

adux

 

 

ħ

 

il-prodott mediċinali ta’ referenza li fih capecitabine f kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika

f’adenokarċinoma tal-kolon u r-rektum, adenokarċinoma tal-istonku u karċinoma tas-sider (ara

 

m’g

 

 

sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatr ku).

 

 

 

li

 

 

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

inali

 

 

 

 

ċ

 

medi

 

 

 

Il-farmakokinetika ta’ capecitabine ġ et ikkalkulata fuq firxa ta’ doża ta’ 502-3514 mg/m /kuljum. Il-

parametri ta’ capecitabine, 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) u 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR)

mkejla fl-ewwel u fl-14-il jum kienu jixxiebħu. L-AUC ta’ 5-FU kienet 30%-35% ogħla fl-14-il jum. Tnaqqis fid-doża ta’Prodottcapeci abine tnaqqas l-espożizzjoni sistematika għal 5-FU aktar minn proporzjonali mad-doża, minħabba farmakokinetika mhux linejari għall-metabolit attiv.

Assorbiment

Wara l-għoti orali, capecitabine jiġi assorbit malajr u b’mod estensiv, segwit minn bidla estensiva għall-metaboliti, 5'-DFCR u 5'-DFUR. L-għoti ma’ l-ikel inaqqas ir-rata ta’ l-assorbiment ta’ capecitabine iżda jirriżulta biss f’effett minuri fuq l-AUC ta’ 5'-DFUR, u fuq l-AUC tal-metabolit sussegwenti 5-FU. B’doża ta’ 1250 mg/m2 fl-14-il jum bl-għoti wara t-teħid ta’ l-ikel, il- konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax f’μg/ml) ta’ capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU u FBAL kienu ta’ 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 u 5.46 rispettivament. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Tmax f’siegħat) kienu ta’ 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 u 3.34. Il-valuri ta’ AUC0-∞ f’μg•h/ml kienu ta’ 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 u 36.3.

Distribuzzjoni

Studji in vitro dwar il-plażma umana wrew li capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR u 5-FU huma 54%, 10%, 62% u 10% mwaħħla mal-proteini, prinċipalment ma’ l-albumina.

Bijotransformazzjoni

Capecitabine huwa immetabolizzat l-ewwel minn carboxylesterase epatika għal 5'-DFCR, li wara huwa mibdul fi 5'-DFUR minn cytidine deaminase, li jinsab prinċipalment fil-fwied u fit-tessuti bit- tumur. Wara sseħħ aktar attivazzjoni katalitika ta’ 5'-DFUR minn thymidine phosphorylase (ThyPase).

L-enżimi involuti fl-attivazzjoni katalitika jinstabu f’tessuti tat-tumur iżda wkoll f’tessuti normali, għalkemm is-soltu f’livelli aktar baxxi. Il-biotrasformazzjoni enżimatika sekwenzjali ta’ capecitabine għal 5-FU twassal għal konċentrazzjonijiet ogħla f’tessuti tat-tumur. Fil-każ ta’ tumuri tal-kolon u tar- rektum, il-biċċa l-kbira tal-produzzjoni ta’ 5-FU tidher li hija lokalizzata f’ċelluli stromali tat-tumur. Wara l-għoti ta’ capecitabine mill-ħalq lill-pazjenti b’kanċer tal-kolon u tar-rektum, il-proporzjon tal- konċentrazzjoni ta’ 5-FU f’tumuri tal-kolon u tar-rektum għal tessuti fil-qrib kienet ta’ 3.2 (li kienet tvarja minn 0.9 għal 8.0). Il-proporzjon ta’ konċentrazzjoni ta’ 5-FU fit-tumur għal plażma kienet ta’ 21.4 (li kienet tvarja minn 3.9 għal 59.9, n=8) filwaqt li l-proporzjon f’tessuti f’saħħithom għal plażma kienet ta’ 8.9 (li kienet tvarja minn 3.0 għal 25.8, n=8). L-attività ta’ thymidine phosphorylase kienet imkejla u nstabet li kienet 4 darbiet iżjed f’tumur primarju tal-kolon u tar-rektum milli f’tessut normali fil-qrib. Skond studji immuno-istokimikali, jidher li l-biċċa l-kbira ta’ thymidine phosphorylase jinstab f’ċelluli stromali tat-tumur.

5-FU jkompli jiġi kkatabolizzat mill-enżima dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) għal dihydro-5-fluorouracil (FUH2) li huwa ħafna inqas tossiku. Dihydropyrimidinase jkisser iċ-ċirku ta’ pyrimidine biex jipproduċi 5-fluoro-ureidopropionic acid (FUPA). Finalment, β-ureido-propionase jkisser FUPA għal α-fluoro-β-alanine (FBAL) li jitneħħa fl-awrina. L-attività ta’ dihydropyrimidine

dehydrogenase (DPD) hija l-pass li jillimita r-rata. Defiċjenza ta’ DPD tista’ twassal għal żjieda fit-

tossicità ta’ capacitabine (ara sezzjoni 4.3 u 4.4).

awtorizzat

 

Eliminazzjoni

Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni (t1/2 f’siegħat) ta’ capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU u FBAL kienu ta’ 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 u 3.23 rispettivament. Capecitabine u l-metaboliti tiegħu huma mneħħijin

mill-ġisem l-aktar fl-awrina; 95.5% tad-doża ta’ capecitabine mogħtija huwa rkuprat fl-awrina. It- tneħħija fil-ħmieġ hija minima (2.6%). Il-metabolit maġġuri mneħħi mill-ġisem fl-awrina huwa FBAL, li jirrappreżenta 57% tad-doża mogħtija. Madwar 3% tad-doża mogħtija titneħħa mill-ġisem fl-

awrina bħala capecitabine mhix mibdula.

adux

 

 

ħ

Terapija kombinata

 

Studji ta’ fażi I biex jivvalutaw l-effett ta’ capec tabinem’gfuq il-farmakokinetika ta’ docetaxel jew ta’

 

li

paclitaxel u viċeversa ma wrew l-ebda effett m nn capecitabine fuq il-farmakokinetika ta’ docetaxel

ta’ 5’-DFUR.

inali

jew ta’ paclitaxel (Cmax u AUC) u l-ebda effett minn docetaxel jew paclitaxel fuq il-farmakokinetika

 

ċ

 

medi

Farmakokinetiċi f’popolazzjoniji t speċjali

 

Analiżi farmakokinetika fuq il-popolazzjoni kienet magħmula wara l-kura b’capecitabine

Prodott

 

 

f’505 pazjenti b’kanċer tal-kolon u tar-rektum li ngħataw doża ta’ 1250 mg/m darbtejn kuljum. Is- sess, il-preżenza jew in-nuqqas ta’ metastasi fil-fwied fil-linja bażi, Karnofsky Performance Status, bilirubin totali, albumina fis-serum, ASAT u ALAT ma kellhom l-ebda effett statistikament sinifikattiv fuq il-fa makokinetika ta’ 5'-DFUR, 5-FU u FBAL.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied minħabba metastasi fil-fwied: Skont studju farmakokinetiku f’pazjenti bil-kanċer, b’indeboliment tal-fwied ħafif għal moderat minħabba metastasi fil-fwied, il- biodisponibiltà ta’ capecitabine u l-espożizzjoni għal 5-FU jistgħu jiżdiedu meta mqabbla ma’ pazjenti bl-ebda indeboliment tal-fwied. M’hemm l-ebda informazzjoni farmakokinetika fuq pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied.

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi: Ibbażat fuq studju tal-farmakokinetika f’pazjenti bil-kanċer b’indeboliment tal-kliewi ħafif għal sever, m’hemm l-ebda evidenza ta’ effett tat-tneħħija tal- krejatinina fuq il-farmakokinetika tal-mediċina intatta u ta’ 5-FU. It-tneħħija tal-krejatinina instabet li tinfluwenza l-espożizzjoni sistematika għal 5’-DFUR (żjieda ta’ 35% fl-AUC meta t-tneħħija tal- krejatinina tonqos b’50%) u għal FBAL (żjieda ta’ 114% fl-AUC meta t-tneħħija tal-krejatinina tonqos b’50%). FBAL huwa metabolit mingħajr attività kontra l-proliferazzjoni.

Anzjani: Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni, li kienet tinkludi pazjenti b’firxa wiesa’ ta’ etajiet (minn 27 sa 86 sena) u li kienet tinkludi 234 (46%) pazjent li kellhom iżjed minn 65 sena jew kellhom 65 sena, l-età m’għandha l-ebda influwenza fuq il-farmakokinetika ta’ 5'-DFUR

u 5-FU. L-AUC ta’ FBAL żdiedet ma’ l-età (20% żjieda fl-età tirriżulta f’żjieda ta’ 15% fl-AUC ta’ FBAL). Din iż-żjieda aktarx li hija minħabba tibdil fil-funzjoni renali.

Fatturi etniċi: Wara l-għoti mill-ħalq ta’ 825 mg/m2 capecitabine darbtejn kuljum għal 14-il jum, pazjenti Ġappuniżi (n=18) kellhom Cmax għal capecitabine madwar 36% inqas u AUC 24% inqas minn pazjenti Kawkasi (n=22). Pazjenti Ġappuniżi kellhom ukoll Cmax għal FBAL 25% inqas u AUC 34% inqas minn pazjenti Kawkasi. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn id-differenzi mhijiex magħrufa. L- ebda differenzi sinifikanti ma seħħew fl-espożizzjoni għal metaboliti oħra (5'-DFCR, 5'-DFUR, u 5-FU).

5.3 Tagħrif ta’ qabel

l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji dwar it-tossiċità ta’ dożi ripetuti, l-għoti kuljum ta’ capecitabine mill-ħalq lil xadini cynomolgus u ġrieden, ipproduċew effetti tossiċi fuq is-sistema gastrointestinali, limfatika u emopoetika, tipika għal fluoropyrimidines. Dawn it-tossiċitajiet kienu riversibbli. Tossiċità tal-ġilda, karatterizzata minn tibdil deġenerattiv/rigressiv, kienet osservata b’capecitabine. Capecitabine kien nieqes minn tossiċitajiet epatiċi u tas-CNS. Tossiċità kardjovaskulari (eż. titwil ta’ l-intervall tal-QT u

PR) setgħet tiġi osservata f’xadini cynomolgus wara l-għoti fil-vini (100 mg/kg) iżda mhux wara dożi ripetuti mill-ħalq (1379 mg/m2/kuljum).

Studju ta’ sentejn dwar il-karċinoġeniċità fil-ġrieden ma pproduċa lawtorizzat-ebda evidenza ta’ karċinoġeniċità minn capecitabine.

Waqt studji stàndard dwar il-fertilità, indeboliment fil-fertilità ġiet osservata fi ġrieden femminili li kienu qed jingħataw capecitabine; madankollu, dan l-effett kien riversibbli wara perjodu mingħajr

mediċina. Barra minn hekk, waqt studju ta’ 13-il ġimgħa, tib il atrofiku u deġenerattiv seħħ f’organi

riproduttivi ta’ ġrieden maskili; madankollu dawn l-effetti kienu riversibbli wara perjodu mingħajr

 

 

adux

mediċina (ara sezzjoni 4.6)..

 

ħ

Fi studji dwar l-embrijutossiċità u t-teratoġeniċfilm’g-ġrieden, kienu osservati żidiet fl-assorbiment tal-

 

 

li

fetu u fit-teratoġeniċità relatati mad-doża. F’xadini, l-abort u l-mewt ta’ l-embriju kienu osservati meta

ntużaw dożi qawwija, iżda ma kien hemm -ebda evidenza ta’ teratoġeniċità.

 

ċinali

 

Capecitabine ma kienx mutaġeniku in v tro għall-batterji (test ta’ Ames) jew għal ċelluli mammiferi

(analiżi ta’ tibdil fil-ġeni tal-ħamstmedir Ċiniż V79/HPRT). Madankollu, bħall-analogi ta’ nucleoside oħra

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

(i.e., 5-FU), capecitabine kien klastoġeniku f’limfoċiti umani (in vitro) u seħħet xejra pożittiva f’testijiet fuq il-mikronukleuProdottal-mudullun tal-ġrieden (in vivo).

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola: talc (E553b) anhydrous lactose

croscarmellose sodium (E468) hypromellose (E464) microcrystalline cellulose (E460) magnesium stearate (E572)

Il-kisja tal-pillola: hypromellose (E464) titanium dioxide (E171) lactose monohydrate macrogol

iron oxide isfar (E172) u iron oxide aħmar (E172).

6.2 Inkompatibbiltajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb

il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali

għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5 In-natura

tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fiħ

Folja tal-Alu/Alu li fiha 10 pilloli miksijin b’rita. Kull kaxxa tal-kartun fiha 60 pillola miksija b’rita

(6 folji ta’ 10 pilloli)

 

 

 

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

 

 

 

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦIDawtorizzatFIS-SUQ

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

 

 

adux

Polarisavenue 87

 

ħ

 

m’g

 

2132 JH Hoofddorp

 

 

 

 

 

L-Olanda

li

 

 

 

 

 

8. NUMRU(I)

TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

 

 

inali

 

ċ

EU/1/13/831/001

medi

 

 

 

9. DATA

TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

10. DATA TA’

ProdottREVIŻJONI TAT-TESTData tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 Ġunju 2013

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Pillola miksija b’rita.
1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI
Capecitabine SUN pilloli 500 mg miksija b’rita.
2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA
Kull pillola miksija b’rita fiha 500 mg capecitabine.
Eċċipjent(i) b’effett magħruf:
Kull pillola miksija b’rita fiha 68.95 mg anhydrous lactose. Għal-lista kompluta ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.
3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Capecitabine SUN 500 mg pillola miksija b’rita hija pillola ta’ lewnawtorizzataħmar fl-isfar, ibbużżata fuq iż- żewġ naħat, ta’ forma ovali,17.5 mm x 8.7 mm, bil-marka ‘500’ fuq naħa waħda u lixxi fuq in-naħa l-

oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

ħadux

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

 

 

li

m’g

Capecitabine huwa indikat għall-kura awżiljarja ta’ pazjenti wara kirurġija ta’ kanċer tal-kolon ta’

 

 

inali

 

 

stadju III (stadu ta’ Dukes’ C) (ara sezzjoni 5.1).

 

 

ċ

 

 

Capecitabine huwa indikat għall-kura ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum (ara sezzjoni 5.1).

 

medi

 

 

 

Capecitabine huwa indikat bħala kura primarja ta’ kanċer avvanzat fl-istonku f’taħlita ma’ programm

ta’ kura ibbażat fuq il-platinu (ara sezzjoni 5.1).

 

Prodott

 

 

 

 

Capecitabine flimkien ma’ docetaxel (ara sezzjoni 5.1) huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew metastatiku wara l-falliment ta’ kemjoterapija ċitotossika. It-terapija preċedenti kellha tinkludi anthracycline. capecitabine huwa wkoll indikat bħala kura li tittieħed waħidha għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew metastatiku wara l-falliment ta’ taxanes u ta’ kors ta’ kemjoterapija li jkun fih anthracycline, jew għal dawk il-pazjenti li għalihom ma jistax jitkompla l-użu ta’ anthracycline.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Capecitabine għandu jiġi preskritt biss minn tobba kkwalifikati b’esperjenza fl-użu ta’ prodotti mediċinali anti-neoplastiċi. Sorveljanza bir-reqqa matul l-ewwel ċiklu ta’ kura huwa rrakkomandat għall-pazjenti kollha.

Il-kura għandha titwaqqaf jekk tiġi osservata progressjoni tal-marda jew tossiċità li mhix ittollerata. Kalkulazzjonijiet tad-doża stàndard jew doża mnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal-ġisem għad-dożi tal-bidu ta’ capecitabine ta’ 1250 mg/m2 u 1000 mg/m2 hma pprovduti f’tabelli 1 u 2 rispettivament.

Pożoloġija

Pożoloġija rakkomandata (ara sezzjoni 5.1):

Monoterapija

Kanċer tal-kolon, tal-kolorektum u tas-sider

Mogħti bħala monoterapija, d-doża rakkomandata tal-bidu ta’ capecitabine fil-kura awżiljarja tal- kanċer tal-kolon, fil-kura ta’ kanċer tal-kolorektum li mmetastatizza jew ta’ kanċer tas-sider lokalment avvanzat jew li mmetastatizza hija ta’ 1250 mg/m2 mogħtija darbtejn kuljum (fil-għodu u fil-għaxija; ekwivalenti għal doża totali ta’ kuljum ta’ 2500 mg/m2) għal 14-il ġurnata segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem. Kura awżiljarja f’pazjenti b’kanċer tal-kolon ta’ stadju III hija rakkomandata għal total ta’ 6 xhur.

Terapija kombinata

Kanċer tal-kolon, kolorektum u ta’ l-istonku

F’terapija kombinata, id-doża rrakkomandata tal-bidu ta’ capecitabine għandha titnaqqas għal

800 - 1000 mg/m2 meta mogħti darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem, jew għal 625 mg/m2 darbtejn kuljum meta mogħti b’mod kontinwu (ara sezzjoni 5.1). Għall-kombinazzjoni ma’ irinotecan, id-doża tal-bidu rrakkomandata hija ta’ 800 mg/m2 meta jingħata darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem ikkombinat ma’ irinotecan 200 mg/m2 f’jum 1. L-inklużjoni ta’ bevacizumab f’kors ta’ kombinazzjoni ma kellha l- ebda effett fuq id-doża tal-bidu ta’ capecitabine. Medikazzjoni minn qabel biex tinżamm idratazzjoni u effett kontra r-rimettar skont is-sommarju tal-karattersitiċi tal-prodott ta’ cisplatin għandha tinbeda qabel l-għotja ta’ cisplatin għall-pazjenti li qed jirċievu taħlita ta’ capecitabine flimkien ma’ cisplatin. Għall-pazjenti li qed jirċievu t-taħlita ta’ capecitabine flimkien ma’ oxaliplatin huwa rrakkomandat

medikazzjoni minn qabel b’anti-emetiċi skont is-sommarju tal-karatteris iċi tal-prodott ta’ oxaliplatin.

Kura awżiljarja f’pazjenti b’kanċer tal-kolon ta’ stadju III hija rrakkomandata għal tul ta’ 6 xhur.

Kanċer tas-sider

adux

awtorizzat

 

F’taħlita ma’ docetaxel, id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ capecitabine fil-kura ta’ kanċer metastatiku

ħ

 

tas-sider hija ta’ 1250 mg/m2 darbtejn kuljum għal 14-il jum segwita minn perjodu ta’ waqfien ta’ sebat ijiem, flimkien ma’ 75 mg/m docetaxel mogħti bħala infużjoni fil-vini fuq perjodu ta’ siegħa kull 3 ġimgħat. Medikazzjoni minn qabel b’corticosteroid orali bħal dexamethasone skont is-

 

 

 

 

 

li

 

 

sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott ta’ docetaxelm’ggħandu jinbeda qabel l-għotja ta’ docetaxel għall-

pazjenti li qed jirċievu taħlita ta’ capecitabine fl mkien ma’ docetaxel.

 

Kalkulazzjonijiet tad-doża ta’ capecitabinalie

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

Tabella 1

 

 

medi

 

 

 

Kalkulazzjonijiet għad-doża stàndard jew imnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal-

 

ġisem, għad-doża tal-bidu ta’ capecitabine ta’ 1250 mg/m2

 

 

 

Prodott

 

ta’ 500 mg kull għotja

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

 

Livell ta’ doża ta’ 1250 mg/m (darbtejn kuljum)

 

 

D ża kollha

Numru ta’ pilloli ta’

Doża mnaqqsa

Doża mnaqqsa

 

 

1250 mg/m2

150 mg u/jew pilloli

(75%)

(50%)

 

 

 

 

(kull għotja għandha

 

 

 

 

 

 

tingħata filgħodu u

 

 

 

 

 

 

filgħaxija)

 

 

Erja tas-

 

Doża kull għotja

150 mg

 

500 mg

Doża kull għotja

Doża kull għotja

Superfiċje tal-

 

(mg)

 

 

 

 

(mg)

(mg)

Ġisem (m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

≤1.26

 

 

-

 

1.27 - 1.38

 

 

 

1.39 - 1.52

 

 

 

1.53 - 1.66

 

 

-

 

1.67 - 1.78

 

 

 

1.79 - 1.92

 

 

 

1.93 - 2.06

 

 

-

 

2.07 - 2.18

 

 

 

≥2.19

 

 

 

Tabella 2 Kalkulazzjonijiet għad-doża stàndard jew imnaqqsa skont l-erja tas-superfiċje tal- ġisem, għad-doża tal-bidu ta’ capecitabine ta’ 1000 mg/m2

Livell ta’ doża ta’ 1000 mg/m2 (darbtejn kuljum)

 

Doża kollha

Numru ta’ pilloli ta’

Doża mnaqqsa

Doża mnaqqsa

 

1000 mg/m2

150 mg u/jew pilloli

 

(75%)

(50%)

 

 

ta’ 500 mg kull għotja

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

(kull għotja għandha

 

 

 

 

 

tingħata filgħodu u

 

 

 

 

 

filgħaxija)

 

 

 

 

Erja tas-

Doża kull għotja

150 mg

500 mg

Doża kull għotja

Doża kull għotja (mg)

Superfiċje tal-

(mg)

 

 

 

(mg)

 

 

Ġisem (m2)

 

 

 

 

 

 

 

≤1.26

 

 

1.27 - 1.38

 

 

1.39 - 1.52

 

 

1.53 - 1.66

 

 

1.67 - 1.78

 

 

1.79 - 1.92

 

 

1.93 - 2.06

-

 

 

2.07 - 2.18

 

 

≥2.19

 

awtorizzat

Aġġustamenti tal-pożoloġija waqt il-kura

 

adux

 

 

Ġenerali

 

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

It-tossiċità kkawżata meta jittieħed capecitabine tista’ tiġi kkurata b’kura sintomatiku u/jew tibdil fid-

doża (interruzzjoni tal-kura jew tnaqqis fid-doża). Lam’gdarba d-doża tiġi mnaqqsa, m’għandhiex tiġi

 

 

 

 

 

li

 

 

 

 

 

 

inali

 

 

miżjuda aktar tard. Għal dawk it-tossiċitajiet

kkunsidrati mit-tabib li qed jikkura bħala mhux

probabbli li jsiru serji jew ta’ periklu għall-ħ

jja, e.ż. alopeċja, tibdil fit-togħma, tibdil fid-dwiefer, il-

kura tista’ titkompla bl-istess doża mingħajr tnaqqis jew interruzzjoni. Pazjenti li qed jieħdu

 

 

 

 

medi

 

 

 

capecitabine għandhom jiġu nfurmati ċdwar il-ħtieġa li titwaqqaf il-kura minnufiħ jekk tidher tossiċità

moderata jew severa. Dożi ta’ cap citabine maqbużin minħabba t-tossiċità m’għandhomx jiġu

sostitwiti. Dawn li ġejjin huma l- odifikazzjonijiet fid-doża rakkomandati f’każ ta’ tossiċità:

Tabella 3

Prodott

 

 

(% tad-doża tal-bidu)

Skeda tat-tnaqqis fid-doża ta’ capecitabine (ciklu ta’ 3 ġimgħat jew kura kontinwa)

 

Gradi ta’ tossiċità*

Tibdiliet fid-doża f’ċiklu ta’ kura

Aġġustament fid-doża għaċ-

 

 

 

 

 

 

 

ċiklu/doża li jmiss

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad 1

 

 

Żomm il-livell tad-doża

Żomm il-livell tad-doża

Grad 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-L-ewwel dehra

Interrompi sakemm riżolta għal grad

100%

 

 

 

 

 

 

 

-It-tieni dehra

 

 

 

 

75%

 

 

 

 

 

 

 

 

-It-tielet dehra

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

-Ir-raba’ dehra

 

 

Waqqaf il-kura għal kollox

Ma jgħoddx f’dan il-każ

Grad 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-L-ewwel dehra

Interrompi sakemm riżolta għal grad

75%

 

 

 

 

 

 

 

-It-tieni dehra

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gradi ta’ tossiċità*

Tibdiliet fid-doża f’ċiklu ta’ kura

Aġġustament fid-doża għaċ-

 

 

ċiklu/doża li jmiss

 

 

(% tad-doża tal-bidu)

-It-tielet dehra

Waqqaf il-kura għal kollox

Ma jgħoddx f’dan il-każ

• Grad 4

 

 

-L-ewwel dehra

Waqqaf għal kollox

50%

 

jew

 

 

Jekk it-tabib huwa tal-fehma li huwa

 

 

fl-aħjar interess tal-pazjent li jkompli,

 

 

interrompi sakemm riżolta għal grad

 

 

 

-It-tieni dehra

Waqqaf il-kura għal kollox

Ma jgħoddx f’dan il-każ

* Skont il-Kriterji Komuni tat-Tossiċità (verżjoni 1) tal-Grupp ta’ Provi Kliniċi ta’ l-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer tal-Kanada (NCIC CTG), jew Il-Kriterji ta’ Terminoloġija Komuni għall-Avvenimenti Avversi (CTCAE) versjoni 3.0 tal-Programm ta’ Valutazzjoni tat-Terapija tal-Kanċer, Istitut Nazzjonali tal-Kanċer ta’ l-Istati Uniti, verżjoni 4.0. Għas-sindrome ta’ l- idejnsaqajn u iperbilirubinimja, ara sezzjoni 4.4.

Ematoloġija

Pazjenti b’għadd ta’ newtrofili fil-linja bażi ta’ <1.5 x 109/L u/jew b’għadd ta’ tromboċiti ta’

Modifikazzjonijiet fid-doża għat-tossiċità meta capecitabine jintużaawtorizzatbħala ċiklu ta’ 3 ġimgħat f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra

<100 x 109/L m’għandhomx jiġu kkurati b’capecitabine. Jekk valutazzjonijiet l-l boratorju mhux

ipprogrammati waqt ċiklu ta’ kura juru li l-għadd tan-newtrofili waqa’ taħt 1.0 x 109/L jew jekk l- għadd tal-plejtlits jaqa’ taħt 75 x 109/L, kura b’capecitabine għandha titwaqqaf.

Modifikazzjonijiet fid-doża għat-tossiċità meta capecitabineaduxjint ża bħala ċiklu ta’ 3 ġimgħat f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra għandhom isiru skont Tabella 3 fuq għal capecitabine u skont issommarju tal-karatteristiċi tal-prodott xieraq għall-prodott(i)ħ mediċinali l-oħra.

Jekk il-prodott(i) mediċinali l-oħra ser ikollhom jiġu mwaqqfa għal kollox, kura b’capecitabine tista’ titkompla meta jintlaħqu l-ħtiġijiet għal bidu mill-ġdid ta’ capecitabine.

Fil-bidu taċ-ċiklu tal-kura, jekk ikun indikat dew ien fil-kura għal capecitabine jew għall-prodott(i)

m’g

mediċinali l-oħra, l-għotja tat-terapija kollha għandhali

tiġi ttardjata sakemm jintlaħqu il-ħtiġijiet għal

bidu mill-ġdid tal-prodotti mediċinali kollha.

 

Waqt ċiklu ta’ kura għal dawk it-toss tajietinaliikkunsidrati mit-tabib li qed jikkura li mhux relatati ma’

ċ

 

capecitabine, capecitabine għandu jitkompla u d-doża tal-prodott mediċinali l-ieħor għandha tiġi

aġġustata skont it-Tagħrif xieraq ta’ kif Tippreskrivi.

 

medi

 

Prodott

 

Dan il-parir jgħodd għall-indikazjonijiet kollha u għall-popolazzjonijiet speċjali kollha.

Modifikazzjonijiet fid-doża għal tossiċitajiet meta capecitabine jintuża kontinwament f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra

Modifikazzjonijiet fid-doża għal tossiċitajiet meta capecitabine jintuża kontinwament f’taħlita ma’ prodotti mediċinali oħra għandhom isiru skont tabella 3 fuq għal capecitabine u skont is-sommarju tal- karatteristiċi tal-prodott xieraq għall-prodott(i) mediċinali l-oħra.

Aġġustamenti fil-pożoloġija għall-popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-fwied

M’hemmx informazzjoni biżżejjed dwar is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied biex tipprovdi rakkomandazzjoni dwar l-aġġustament fid-doża. M’hemmx tagħrif dwar indeboliment tal-fwied minħabba ċirrosi jew epatite.

Indeboliment tal-kliewi

Capecitabine huwa kontra-indikat f’pazjenti b’indeboliment serju tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina taħt it-30 ml/min [Cockcroft u Gault] fil-linja bażi). L-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew

4.3 Kontraindikazzjonijiet

4 f’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’ 30-50 ml/min fil-linja bażi) hija ikbar meta mqabba mal-populazzjoni totali. F’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi fil-linja bażi, tnaqqis fid-doża ta’ 75% għal doża tal-bidu ta’ 1250 mg/m2 huwa rakkomandat. F’pazjenti b’ indeboliment moderat tal-kliewi fil-linja bażi, m’hemm bżonn ta’ l-ebda tnaqqis fid-doża għad-doża tal-bidu ta’ 1000 mg/m2. F’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina ta’

51-80 ml/min fil-linja bażi) mhux rakkomandat li jsir l-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu. Sorveljanza bir-reqqa u interruzzjoni fil-pront tal-kura huwa rakkomandat f’każ li l-pazjent isofri minn episodju avvers ta’ grad 2, 3 jew 4 waqt il-kura u d-dożi li jmissu għandhom jiġu aġġustati kif indikat f’tabella 3 aktar ’l fuq. Jekk waqt il-kura t-tneħħija tal-krejatinina kkalkulata tonqos għall-valur ta’ inqas minn 30 mL/min, capecitabine għandu jitwaqqaf. Dawn ir-rakkomandazzjonijiet dwar l- aġġustament tad-doża għall-indeboliment fil-kliewi japplikaw kemm għal kura li tittieħed waħidha u kif ukoll f’użu flimkien ma’ mediċini oħra (ara wkoll Sezzjoni “Anzjani” aktar ’l isfel).

Anzjani

Waqt monoterapija b’capecitabine, mhux meħtieġ l-ebda aġġustament fid-doża tal-bidu. Madankollu, reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 li huma relatati mal-kura kienu aktar frekwenti f’pazjenti li għandhom ≥ 60 sena meta mqabbla ma’ pazjenti iżgħar.

Meta capecitabine ntuża flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra, pazjenti anzjani (≥65 sena) kellhom

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

esperjenza akbar ta’ reazzjonijiet avversi għall-mediċina ta’ grad 3 u grad 4, inkluż dawk li wasslu

għat-twaqqif, meta mqabbel ma’ pazjenti iżgħar. Sorveljanza bir-reqqa ta’ pa jenti li għandhom

≥ 60 sena huwa rakkomandat.

 

 

 

 

 

-

Flimkien ma’ docetaxel: inċidenza ogħla ta’ reazzjonijiet avversi a’ grad 3 jew 4 li huma

 

relatati mal-kura u ta’ reazzjonijiet avversi serji li huma relatati mal-kura ġew osservati

 

f’pazjenti li għandhom 60 sena jew aktar (ara sezzjoni 5.1). Għ ll-pazjenti li għandhom 60 sena

 

 

 

 

adux

 

 

jew aktar, tnaqqis fid-doża tal-bidu ta’ capecitabine għal 75% (950 mg/m2 darbtejn kuljum)

 

huwa rakkomandat. Jekk l-ebda tossiċità ma tiġi osservata f’pazjenti li għandhom ≥ 60 sena

 

 

 

ħ

 

 

kkurati b’doża tal-bidu ta’ capecitabine mnaqqsa flimkien ma’ docetaxel, id-doża ta’

 

capecitabine tista’ tiġi miżjuda b’kawtela għal 1250 mg/m darbtejn kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika

inali

m’g

 

 

 

M’hemm l-ebda użu relevanti ta’ capecitabine fli-popolazzjoni pedjatrika fl-indikazzjoni ta’ kanċer

tal-kolon, tal-kolorektum, tal-istonku u tas-sider.

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

Metodu ta’ kif għandu jingħata

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-pilloli Capecitabine SUN għandhom jinbelgħu mal-ilma fi żmien 30 minuta wara ikla.

-Sensitività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fissezzjoni 6.1, jew għal fluorouracil.

-Passat mediku ta’ reazzjonijiet serji u mhux mistennija għat-terapija bi fluoropyrimidine.

-F’pazjenti b’defiċjenza magħrufa ta’ dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) (ara sezzjoni 4.4).

-Waqt it-tqala u t-treddigħ.

-F’pazjenti b’lewkopenja, newtropenja, jew tromboċitopenja severa.

-F’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied.

-F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-krejatinina taħt 30 ml/min).

-Kura b’sorivudine jew u bl-analogi relatati kimikament miegħu, bħal brivudine (ara sezzjoni 4.5).

-Jekk jeżistu kontra-indikazzjonijiet għal xi wieħed mill-prodotti mediċinali fil-programm ta’ taħlita, dak il-prodott mediċinali m’għandux jintuża.Prodott

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Tossiċitajiet li jillimitaw id-doża jinkludu dijarea, uġigħ addominali, tqalligħ, stomatite u s-sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn (reazzjoni tal-ġilda fl-idejn u fis-saqajn, eritrodisasteżija palmari-plantari). Il-

biċċa l-kbira tar-reazzjonijiet avversi huma riversibbli u ma jeħtieġux interruzzjoni permanenti tat- terapija, għalkemm jista’ jkun hemm bżonn li xi dożi jiġu miżmuma jew imnaqqsa.

Dijarea. Pazjenti b’dijarea serja għandhom jiġu osservati b’attenzjoni u mogħtija sostituzzjoni ta’ fluwidu u elettroliti jekk jiġu deidratati. Tista’ tintuża kura stàndard kontra d-dijarea (eż. loperamide). Dijarea ta’ grad NCIC CTC 2 hija definita bħala żjieda ta’ 4 sa 6 ħmieġ/kuljum jew ħmieġ bil-lejl, dijarea ta’ grad 3 bħala żjieda ta’ 7 sa 9 ħmieġ/kuljum jew inkontinenza u assorbiment imnaqqas. Dijarea ta’ grad 4 hija żjieda ta’ ≥10 ħmieġ/kuljum jew dijarea b’ħafna demm jew il-bżonn ta’ appoġġ parenterali. Għandu jsir tnaqqis fid-doża skont il-bżonn (ara sezzjoni 4.2).

Deidratazzjoni. Id-deidratazzjoni għandha tiġi evitata jew ikkoreġuta mill-bidu. Pazjenti bl-anoreksja, astenja, tqalligħ, rimettar jew dijarea jistgħu jsiru deidratati malajr. Deidratazzjoni tista’ tikkawża insuffiċjenza akuta tal-kliewi, speċjalment f’pazjenti b’funzjoni tal-kliewi kompromessa eżistenti minn qabel jew meta capecitabine jingħata flimkien ma’ mediċini magħrufa li huma nefrotossiċi. Insuffiċjenza akuta tal-kliewi sekondarja għal deidratazzjoni tista’ tkun potenzjalment fatali. Jekk isseħħ deidratazzjoni ta’ grad 2 (jew ogħla), il-kura b’capecitabine għandha titwaqqaf minnufih u d- deidratazzjoni kkoreġuta. Il-kura m’għandhiex terġa tinbeda qabel il-pazjent jiġi idratat mill-ġdid u fatturi ta’ kawża jiġu kkoreġuti jew ikkontrollati. Modifikazzjonijiet tad-doża applikati għandhom jiġu applikati għall-avvenniment avvers li kkawżha, skont il-ħtieġa (ara sezzjoni 4.2).

Sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn (magħruf ukoll bħala reazzjoni tal-ġilda ta’ l-idejn u s-saqajn jew eritrodisasteżija palmari-plantari jew eritema akrali kkaġunata mill-kemj terapija). Sindrome ta’ l- idejn u s-saqajn ta’ grad 1 huwa definit bħala tnemnim, disestesja/parestesja, tingiż, nefħa mingħajr

uġigħ jew eritema ta’ l-idejn u/jew tas-saqajn u/jew skumdità li ma ttellifx l-attivitajiet normali tal-

pazjent.

adux

awtorizzat

 

Sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn ta’ Grad 2 huwa eritema bl-uġigħ nefħa ta’ l-idejn u/jew tas-saqajn

u/jew skumdità li taffettwa l-attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum t l-pazjent.

 

ħ

 

Sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn ta’ Grad 3 huwa tqaxxir mxarrab tal-ġilda, ulċerazzjoni, nfafet u uġigħ

serju ta’ l-idejn u/jew tas-saqajn u/jew skumdità serja li ġġiegħel il-pazjent li ma jibqax kapaċi jaħdem

jew li jagħmel l-attivitajiet tal-ħajja ta’ kuljum. Jekkm’gisseħħ sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn ta’ grad 2

 

 

li

jew 3, l-għoti ta’ capecitabine għandu jiġi interrott sakemm ir-reazzjoni tieqaf jew tnaqqas fl-intensità

għal grad 1. Wara sindrome ta’ l-idejn u s-s q jn ta’ grad 3, id-dożi ta’ capecitabine li jmissu

għandhom jiġu mnaqqsa. Meta capecitab e u cisplatin jintużaw flimkien, l-użu ta’ vitamina B6

 

inali

 

ċ

 

(pyridoxine) mhux rakkomandat għall-kura profilattika sintomatika jew sekondarja ts-sindrome ta’ l-

medi

 

 

idejn u s-saqajn, minħabba rapporti ppublikati li hija tista’ tnaqqas l-effikaċja ta’ cisplatin. . Hemm xi evidenza li dexpanthenol huwa effettiv għall-profilassi tas-sindrome tal-idejn u s-saqajn f’pazjenti kkurati b’capecitabine.Prodott

Kardjotossiċità. Il-kar j tossiċità ġiet assoċjata mat-terapija b’fluoropyrimidine, inkluż infart mijokardijaku, anġina, disritmija, xokk kardjoġeniku, mewt għal għarrieda u bidliet elettrokardjografiċi (inkluż każijiet rari ħafna ta’ titwil ta’ QT). Dawn ir-reazzjonijiet avversi jistgħu jkunu aktar komuni f’pazjenti li għandhom passat ta’ mard ta’ l-arterji tal-koronarja. Arritmija kardijaka (inkluż fibrillazzjoni ventrikolari, torsade de pointes u bradikardija), anġina pectoris, infart mijokardijaku, insuffiċjenza tal-qalb u kardjomijopatija ġew irrapportati f’pazjenti li qed jieħdu capecitabine. Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti li għandhom passat ta’ mard kardijaku sinifikanti, arritmija u anġina pectoris (ara sezzjoni 4.8).

Ipo- jew iperkalċimja. Ipo- jew iperkalċimja ġew irrapportati waqt il-kura b’capecitabine. Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti li diġa għandhom ipo- jew iperkalċimja (ara sezzjoni 4.8).

Mard tas-sistema nervuża ċentrali jew periferali. Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti b’mard fis- sistema nervuża ċentrali jew periferali eż. metastasi fil-moħħ jew newropatija (ara sezzjoni 4.8).

Dijabete mellitus jew disturbi fl-elettroliti. Trid tingħata attenzjoni lill-pazjenti b’dijabete mellitus jew disturbi fl-elettroliti, għax dawn jistgħu jiggravaw waqt il-kura b’capecitabine.

Antikoagulazzjoni b’derivattiv ta’ coumarin. Fi studju dwar l-interazzjoni tal-mediċina waqt l-għoti ta’ doża waħda ta’ warfarin, kien hemm żjieda sinifikattiva fil-medja ta’ l-AUC (+57%) ta’ S-warfarin. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu interazzjoni, x’aktarx minħabba l-impedizzjoni minn capecitabine tas- sistema ta’ l-isoenżimi taċ-ċitokromju P450 2C9. Pazjenti li qed jieħdu capecitabine u terapija ta’ antikoagulazzjoni b’derivattiv tal-coumarin mill-ħalq flimkien għandu jkollhom r-respons antikoagulanti tagħhom (INR jew ħin protrombin) osservat b’attenzjoni kbira u d-doża antikoagulanti mibdula skont ir-riżultat (ara sezzjoni 4.5).

Indeboliment tal-fwied. Fin-nuqqas ta’ informazzjoni dwar is-sigurtà u l-effikaċja f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied, l-użu ta’ capecitabine għandu jiġi osservat b’attenzjoni f’pazjenti li l-fwied tagħhom ma jaħdimx normali b’mod ħafif għal moderat, mingħajr ma jingħata każ tal-preżenza jew in-nuqqas ta’ metastasi tal-fwied. L-għoti ta’ capecitabine għandu jiġi interrott f’każ li sseħħ żjieda fil- livelli ta’ bilirubin ta’ >3.0 x ULN relatata mal-kura jew żjieda fil-livell ta’ aminotransferases tal- fwied (ALT, AST) ta’ > 2.5 x ULN relatata mal-kura. Il-kura b’capecitabine li tittieħed waħidha tista’ titkompla meta l-bilirubin jonqos għal ≤ 3.0 x ULN jew l-aminotransferases epatiċi jitnaqqsu għal

≤ 2.5 x ULN.

Indeboliment tal-kliewi. Reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 jew 4 f’pazjenti b’indeboliment moderat tal- kliewi (tneħħija tal-krejatinina 30-50 ml/min) iseħħu aktar ta’ spiss meta mqabbla mal-popolazzjoni totali (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Defiċjenza ta’ DPD. B’mod rari, tossiċità severa, mhux mistennija, (eż. s matite, dijarea, newtropenija u newrotossiċità) assoċjati ma’ 5-FU kienet attribwita għal nuqqas ta’ attività ta’ DPD.

Għalhekk rabta ma’ livelli mnaqqsa ta’ DPD u żieda li tista’ tkun f li ta’ effetti tossiċi ta’ 5-FU ma

tistgħax tiġi eskluża.

adux

awtorizzat

 

Pazjenti b’defiċjenza magħrufa ta’ DPD m’għandhomx jiġu kkurati b’capecitabine (ara sezzjoni 4.3). F’pazjenti b’defiċjenza mhux magħrufa ta’ DPD ikkuratħb’c pecitabine, jista’ jkun hemm tossiċitajiet

ta’ periklu għall-ħajja li jidrhu bħala doża eċċessiva akuta (ara sezzjoni 4.9). F’każ ta’ tossiċità akuta

ta’ grad 2-4, il-kura għandha titwaqqaf immedjata ent sakemm it-tossiċità osservata tgħaddi. Twaqqif

 

 

 

li

klinika tal-bidu, tul u severità

permanenti għandu jiġi kkunsidrat ibbażat fuq va utazzjonim’g

tattossiċitajiet osservati.

 

inali

 

 

 

 

 

 

Komplikazzjonijiet oftalmoloġiċi. Il-pazje ti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni għall-

 

ċ

 

 

 

medi

 

 

 

komplikazzjonijiet oftalmoloġiċi bħal keratite u disturbi fil-kornea, speċjalment jekk dawn ikollhom

storja preċedenti ta’ disturbi fl-għajn jn. Kura ta’ disturbi fl-għajnejn għandha tinbeda kif klinikament xieraq.

permanenti f’pazjenti li jkollhom reazzjoni severa tal-ġilda waqt il-kura.

Reazzjonijiet severiProdottfil-ġilda. Capecitabine jista’ jikkawża reazzjonijiet severi fil-ġilda bħas-sindrome ta’ Stevens-Johnson u nekrolisi tossika tal-epidermide. Capecitabine għandu jitwaqqaf b’mod

Sustanzi mhux attivi. Peress li dan il-prodott mediċinali fih lactose anidru bħala eċċipjent, pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss fl-adulti.

Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra

Sottostrati taċ-ċitokromu P-450 2C9: Minbarra b’warfarin, ma saru l-ebda studji formali ta’ interazzjoni bejn mediċina u oħra bejn capecitabine u sottostrati oħra ta’ CYP2C9. Għandu jkun hemm attenzjoni meta capecitabine jingħata flimkien ma’ sottostrati ta’ 2C9 (eż., phenytoin). Ara wkoll interazzjoni ma’ sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm derivati minn coumarin taħt, u

sezzjoni 4.4.

Sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm derivati minn coumarin: bdil fil-parametri talkoagulazzjoni u/jew fil-fsada ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qed jieħdu capecitabine waqt kura b’sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad-demm derivati minn coumarin, bħal warfarin u phenprocoumon. Dawn ir- reazzjonijiet seħħew f’temp ta’ diversi ġranet u sa diversi xhur wara l-bidu tat-terapija b’capecitabine u, fi ftit każijiet, fi żmien xahar wara li capecitabine twaqqaf. Fi studju kliniku farmakokinetiku dwar l-interazzjonijiet, wara doża waħda ta’ 20 mg ta’ warfarin, il-kura b’capecitabine żiedet l-AUC ta’ S- warfarin b’57% b’żjieda ta’ 91% fil-valur ta’ l-INR. Billi lmetaboliżmu ta’ R-warfarin ma kienx affettwat, dawn ir-riżultati jindikaw li capecitabine jnaqqas lattività ta’ isoenżima 2C9, iżda m’għandu l-ebda effect fuq l-isoenżimi 1A2 u 3A4. Pazjenti li qed jieħdu sustanzi kontra il-koagulazzjoni tad- demm derivati minn coumarin flimkien ma’ capecitabine, għandhom jiġu osservati regolarment għal tibdil fil-parametri tal-koagulazzjoni tagħhom (PT jew INR) u d-doża tas-sustanzi kontra il- koagulazzjoni tad-demm għandha tiġi aġġustata kif suppost.

Phenytoin: żjieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ phenytoin fil-plażma li tirriżulta f’sintomi ta’ intossikazzjoni ta’ phenytoin f’każijiet individwali, ġew irrapportati waqt l-użu ta’ capecitabine flimkien ma’ phenytoin. Pazjenti li qed jieħdu phenytoin flimkien ma’ capecitabine għandhom jiġu osservati regolarment għal żidiet fil-konċentrazzjonijiet ta’phenytoin fil-plażma.

Folinic acid/folic acid: studju ta’ taħlita b’capecitabine u folinic acidawtorizzatindika li folinic acid m’għandu l- ebda effett maġġuri fuq il-farmakokinetika ta’ capecitabine u l-metaboliti tiegħu. Madankollu, folinic

acid għandu effett fuq il-farmakodinamika ta’ capecitabine u t-tossiċità tiegħu tista’ tiġi msaħħa minn folinic acid: id-doża massima tollerata (MTD) ta’ capecitabine waħdu bl-użu ta’ kors intermittenti huwa ta’ 3000 mg/m2 kuljum filwaqt li l-MTD hija biss ta’ 2000 mg/ m2 kuljum meta capecitabine jittieħed flimkien ma’ folinic acid (30 mg meħud mill-ħalq darbtejn kuljum). It-tossiċità msaħħa tista’ tkun rilevanti meta wieħed jaqleb minn 5-FU/LV għall-kors b’capecitabine. Dan jista’ jkun rilevanti wkoll b’supplimentazzjoni ta’ folic acid għal defiċjenza ta’ folate minħabba x-xebħ bejn folinic acid u

folic acid.

adux

 

 

ħ

 

Sorivudine u analogi: ġiet deskritta interazzjoni ta’ sinifikanza klinika bejn sorivudine u 5-FU, li

rriżultat mill-impedizzjoni ta’ dihydropyrimidine dehydrogenasem’g

minn sorivudine. Din l-interazzjoni,

 

li

 

li twassal għal żjieda fit-tossiċità ta’ fluoropyrinalimidine, hija potenzjalment fatali. Għalhekk,

capecitabine ma jistax jingħata flimkien m ’ sorivudine jew ma’ l-analogi relatati kimikament miegħu,

bħal brivudine (ara sezzjoni 4.3). Għandu jkun hemm ta' l-inqas perijodu ta' stennija ta' 4 ġimgħat bejn

 

ċ

 

medi

it-tmiem tal-kura b’sorivudine jew bl-analogi relatati b’mod kimiku miegħu bħal brivudine u l-bidu

tat-terapija ta’ capecitabine.

 

Prodott

 

Antaċidi: l-effett ta’ antaċidi li fihom aluminium hydroxide u magnesium hydroxide fuq il- farmakokinetika ta’ capecitabine kien investigat. Kien hemma żjieda żgħira fil-konċentrazzjonijiet fil- plażma ta’ capecitabine u metabolit wieħed (5’-DFCR); ma kien hemm l-ebda effett fuq il-3 metaboliti maġġuri (5’-DFUR, 5-FU u FBAL).

Allopurinol: interazzjonijiet ma’ allopurinol ġew osservati għal 5-FU; bi tnaqqis possibbli ta’ l- effikaċja ta’ 5-FU. L-użu ta’ allopurinol flimkien ma’ capecitabine għandu jiġi evitat.

Interferon alfa: l-MTD ta’ capecitabine kienet ta’ 2000 mg/m2 kuljum meta meħud flimkien ma’ interferon alfa-2a (3 MIU/m2 kuljum) imqabbla ma’ 3000 mg/m2 kuljum meta capecitabine jintuża waħdu.

Radjuterapija: l-MTD ta’ capecitabine waħdu bl-użu ta’ kors intermittenti hija ta’ 3000 mg/m2 kuljum, filwaqt, meta kkombinat ma’ radjuterapija għall-kanċer fir-rektum, l-MTD ta’ capecitabine hija

2000 mg/m2 kuljum bl-użu ta’ programm kontinwu jew mogħti kuljum mit-Tnejn sal-Ġimgħa waqt kors ta’ sitt ġimgħat ta’ radjuterapija.

Oxaliplatin: l-ebda differenzi ta’ sinifikanza klinika fl-espożizzjoni għal capecitabine jew għall- metaboliti tiegħu, platinum ħieles jew platinum totali ma dehru meta capecitabine ingħata f’taħlita ma’ oxaliplatin jew f’taħlita ma’ oxaliplatin u bevacizumab.

Bevacizumab: ma kien hemm l-ebda effett ta’ sinifikanza klinika ta’ bevacizumab fuq il-parametri farmakokinetiċi ta’ capecitabine jew tal-metaboliti tiegħu fil-preżenza ta’ oxaliplatin.

Interazzjoni ma’ l-ikel

Fil-provi kliniċi kollha, il-pazjenti kienu mitluba biex jieħdu capecitabine fi żmien 30 minuta wara l- ikel. Billi t-tagħrif kurrenti dwar is-sigurtà u l-effikaċja hu bbażat fuq l-għoti ma’ ikel, huwa rakkomandat li capecitabine jingħata ma’ l-ikel. L-għoti ma’ l-ikel inaqqas ir-rata ta’ l-assorbiment ta’ capecitabine (ara sezzjoni 5.2).

4.6 Fertilità, tqala u Treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal/Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jingħataw parir biex jevitaw li joħorġu tqal waqt li qed jirċievu kura b’capecitabine. Jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li tkun qed tieħu capecitabine, għandu jiġi spjegat ir-riskju possibbli għall-fetu. Waqt il-kura għandu jintuża metodu effettiv ta’ kontraċezzjoni.

Tqala

M’hemmx studji dwar nisa tqal li qed jużaw capecitabine; madankollu, wieħed għandu jassumi li capecitabine jista’ jikkawża ħsara lill-fetu jekk tingħata lil nisa tqalawtorizzat. Fi studji dw it-tossiċità Treddigħ

riproduttiva fl-annimali, l-għoti ta’ capecitabine kkawża mewt ta’ l-embriju u teratoġeniċità. Dawn is-

sejbiet huma l-effetti mistennija tad-derivattivi ta’ fluoropyrimidine. Capecitabine m’għandux jingħata waqt it-tqala.

Mhuwiex magħruf jekk capecitabine joħroġx fil-ħalib tas-sider man. Fi ġrieden li kienu qed

jreddgħu, ammonti konsiderevoli ta’ capecitabine u l-metaboliti tiegħu nstabu fil-ħalib. It-treddigħ

 

 

ħ

għandu jitwaqqaf waqt l-kura b’capecitabine.

adux

Fertilità

 

li

M’hemm l-ebda dejta dwar capecitabine u l-impattm’gtiegħu fuq il-fertilità. L-istudji pivitali dwar

dan.

inali

capecitabine inkludew nisa li jista’ jkollhom

t-tfal u rġiel biss jekk dawn qablu li jużaw metodu

aċċettabbli ta’ kontroll tat-tqala sabiex jevit w tqala matul l-istudju u għal perjodu raġonevoli wara

ċ Fi studji fuq l-annimali kienu osservatimedieffetti fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Capecitabine għanduProdotteffett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem maġni. Capecitabine jista’ jikkawża sturdament, għeja u tqalligħ.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-profil globali ta’ sigurtà ta’ capecitabine huwa bbażat fuq tagħrif minn aktar minn 3000 pazjent ikkurati b’capecitabine bħala monoterapija jew capecitabine f’taħlita ma’ korsijiet differenti ta’ kimoterapija f’indikazzjonijiet multipli. Il-profili ta’ sigurtà ta’ monoterapija ta’ capecitabine għall- popolazzjonijiet ta’ kanċer metastatiku tas-sider, kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum u ta’ kura awżiljarja f’kanċer tal-kolon huma komparabbli. Ara sezzjoni 5.1 għad-dettalji ta’ l-istudji maġġuri, inkluż id-disinji ta’ l-istudju u r-riżultati maġġuri ta’ l-effikaċja.

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs) relatati mal-kura rrapportati b’mod frekwenti u/jew ta’ rilevanza klinika kienu disturbi gastro-intestinali (speċjalment dijarea, tqalligħ, rimettar, uġigħ addominali, stomatite), s-sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn (eritrodisasteżija palmari-plantari), għeja, astenja, anoreksja, kardjotossiċità, disfunzjoni renali miżjuda f’dawk b’funzjoni renali kompromessa minn qabel, u trombożi/emboliżmu.

Sommarju f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

ADRs ikkunsidrati mill-investigatur bħala possibbilment, probabbilment jew remotament relatati ma’ l-għoti ta’ capecitabine huma mniżżla f’tabella 4 għal capecitabine mogħti bħala monoterapija u f’tabella 5 għal capecitabine mogħti flimkien ma’ korsijiet ta’ kimoterapija differenti f’indikazzjonijiet multipli. Il-kategoriji li ġejjin huma wżati biex jikklassifikaw l-ADRs skont il-frekwenza: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000), rari ħafna (<1/10,000). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-ADRs għandhom jitniżżlu skont isserjetà tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Monoterapija b’capecitabine

Tabella 4 telenka l-ADRs assoċjati ma’ l-użu ta’ capecitabine bħala monoterapija ibbażati fuq analiżi globali ta’ tagħrif dwar is-sigurtà minn tliet studji maġġuri li kienu jinkludu aktar minn 1900 pazjent (studji M66001, SO14695, u SO14796). L-ADRs huma miżjuda mal-ġrupp ta’ frekwenza xieraq skont l-inċidenza totali mill-analiżi globali.

Tabella 4

Sommarju ta’ l-ADRs relatati rrapportati f’pazjenti kkurati b’monoterapija ta’

 

 

capecitabine

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sistema tal-

 

Komuni

Komuni

 

 

 

Mhux Komuni

Rari/Rari Ħafna

 

Ġisem

 

Ħafna

 

Kull grad

 

 

Severi u/jew a’ periklu

(Esperjenza ta’ wara

 

 

 

 

 

 

 

t-Tqegħid fis-Suq)

 

 

 

Kull grad

 

 

 

 

 

għall-ħajja (grad 3-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jew ikkunsidrati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rilevanti medikament

 

 

Infezzjonijiet u

 

-

 

Infezzjoni virali ta’ l-

 

Sepsis,

 

 

infestazzjonijiet

 

 

Herpes,

 

 

ħ

Infezzjoni fl-apparat ta’

 

 

 

 

 

 

Nasofarinġite,

m’g

aduxl-awrina,

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni fl-apparat

 

 

Ċellulite,

 

 

 

 

 

 

respiratorju t’isfel

 

 

Tonsillite,

 

 

 

 

 

 

 

li

 

 

 

Farinġite,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

Kandidajasi orali,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Influwenza,

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

Gastroenterite,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infezzjoni mill-moffa,

 

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

Infezzjoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Axxess f’sinna

 

 

Neoplażmi

 

-

-

 

 

 

 

Lipoma

 

 

polipi)

 

Prodott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beninni, malinni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u dawk mhux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

speċifikati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(inklużi ċesti u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

-

 

Newtropenija,

 

 

 

Newtropenija bid-deni,

 

 

demm u tas-

 

 

 

Anemija

 

 

 

 

Panċitopenija,

 

 

sistema limfatika

 

 

 

 

 

 

 

Granuloċitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tromboċitopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lewkopenija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemija emolitika,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Proporzjon Normalizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Internazzjonali (INR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

miżjud/Ħin ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prothrombin imtawwal

 

 

Disturbi fis-

 

-

 

-

 

 

 

 

Sensittività eċċessiva

 

 

sistema immuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Anoreksja

 

Deidratazzjoni,

 

 

 

Dijabete,

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

Tnaqqis fil-piż

 

 

 

Ipokalimja,

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fl-aptit,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nutrizzjoni ħażina,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipertrigliċeridemija

 

Sistema tal-

Komuni

 

Komuni

 

Mhux Komuni

Rari/Rari Ħafna

Ġisem

Ħafna

 

 

Kull grad

Severi u/jew ta’ periklu

(Esperjenza ta’ wara

 

 

 

 

t-Tqegħid fis-Suq)

 

Kull grad

 

 

 

 

għall-ħajja (grad 3-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

jew ikkunsidrati

 

 

 

 

 

 

 

 

rilevanti medikament

 

Disturbi

-

 

Nuqqas ta’ rqad,

Stat ta’ konfużjoni,

 

psikjatriċi

 

 

Depressjoni

 

Attakk ta’ paniku,

 

 

 

 

 

 

 

 

Burdata depressa,

 

 

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fil-libido

 

Disturbi fis-

-

 

Uġigħ ta’ ras,

 

Afasja,

 

Lewkoenċefalopatija

sistema nervuża

 

 

Letarġija,

 

 

Nuqqas tal-memorja,

tossika (rari ħafna)

 

 

 

Sturdament,

 

Ataxja,

 

 

 

 

 

Parasteżija,

 

 

Sinkope,

 

 

 

 

Disgewsja

 

 

Disturbi fil-bilanċ,

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sensi,

 

 

 

 

 

 

 

 

Newropatija periferali

 

Disturbi fl-

-

 

Żjieda fid-dmugħ,

Tnaqqis fl-akutezza tal-

Stenożi tal-kanal tad-

għajnejn

 

 

Konġuntivite,

 

vista,

 

dmugħ (rari), Disturbi

 

 

 

Irritazzjoni fl-

 

Diplopja

fil-kornea (rari),

 

 

 

għajnejn

 

 

 

 

Keratite (rari), Keratite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ttikkjata (rari)

Disturbi fil-

-

 

-

 

 

 

Vertigo,

 

 

widnejn u fis-

 

 

 

 

 

 

Uġigħ fil-widnejn

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

labirintika

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-qalb

-

 

-

 

 

 

Anġina instabbli,

Fibrillazzjoni tal-

 

 

 

 

 

 

 

Anġina pectoris,

ventrikolu (rari), Titwil

 

 

 

 

 

 

 

Iskemija mijokardjali,

ta’ QT (rari), Torsade

 

 

 

 

 

 

 

adux

 

de pointes (rari),

 

 

 

 

 

 

ħFibrillazzjoni atrijali,

 

 

 

 

 

 

m’g

Arritmija,

Bradikardija (rari),

 

 

 

 

 

li

Takikardija,

Vażospażmu (rari)

 

 

 

 

 

Takikardija tas-sinus,

 

 

 

 

 

 

 

 

Palpitazzjonijiet

 

Disturbi

-

 

Tromboflebite

 

Trombożi fil-vini l-kbar,

 

vaskulari

 

 

 

inali

 

 

Ipertensjoni,

 

 

 

 

ċ

 

 

Petekje,

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fwawar,

 

 

 

 

 

 

 

Kesħa fil-periferi

 

Disturbi

-

 

Qtugħ ta’ nifs,

 

Emboliżmu pulmonari,

 

respiratorji,

Prodott

 

Epistassi,

 

 

Pnewmotorax,

 

toraċiċi u

 

Sogħla,

 

 

Emoptisi,

 

medjastinali

 

Rinorreja

 

 

Ażżma,

 

 

 

 

 

 

 

 

Qtugħ ta’ nifs ma’ l-

 

 

 

 

 

 

 

eżerċizzju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-

Dijarea,

 

Fsada gastro-

 

Sadd intestinali,

 

intestinali

Rimettar,

 

intestinali, Stitikezza,

Axxite,

 

 

 

Tqalligħ,

 

Uġigħ fil-parti ta’ fuq

Enterite,

 

 

 

Stomatite,

 

ta’ l-addome,

 

Gastrite,

 

 

 

Uġigħ

 

Dispepsja,

 

 

Disfaġija,

 

 

addominali

 

Gass,

 

 

Uġigħ fil-parti t’isfel ta’

 

 

 

 

Ħalq xott

 

 

l-addome,

 

 

 

 

 

 

 

 

Osofaġite,

 

 

 

 

 

 

 

 

Skumdità addominali,

 

 

 

 

 

 

 

 

Marda ta’ rifluss gastro-

 

 

 

 

 

 

 

 

osofaġali,

 

 

 

 

 

 

 

 

Kolite,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Demm fl-ippurgar

 

Disturbi fil-fwied

-

 

Iperbilirubinemija,

Suffejra

 

Insuffiċjenza tal-fwied

u fil-marrara

 

 

Anormalitajiet fit-test

 

 

(rari), Epatite

 

 

 

tal-funzjoni tal-fwied

 

 

kolestatika (rari)

Capecitabine f’terapija ta’ taħlita

Sistema tal-

 

Komuni

 

 

Komuni

 

 

Mhux Komuni

Rari/Rari Ħafna

Ġisem

 

Ħafna

 

 

 

Kull grad

 

Severi u/jew ta’ periklu

(Esperjenza ta’ wara

 

 

 

 

 

 

 

t-Tqegħid fis-Suq)

 

 

Kull grad

 

 

 

 

 

 

għall-ħajja (grad 3-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jew ikkunsidrati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rilevanti medikament

 

Disturbi fil-ġilda

 

Sindrome ta’

Raxx,

 

 

 

Nuffata, Ulċeri filġilda,

Lupus erythematosus

u fit-tessuti ta’

 

eritrodisasteżij

Alopeċja,

 

 

 

Raxx,

 

tal-ġilda (rari),

taħt il-ġilda

 

a palmari-

 

Eritema,

 

 

 

Uritkarja,

Reazzjonijiet severi fil-

 

 

plantari

 

Ġilda xotta,

 

 

Reazzjoni ta’

ġilda bħas-Sindrome

 

 

 

 

Ħakk,

 

 

 

fotosensittività,

ta’ Stevens-Johnson u

 

 

 

 

Iperpigmentazzjoni

 

Eritema ta’ l-idejn,

Nekrolisi tossika tal-

 

 

 

 

tal-ġilda,

 

 

 

Nefħa fil-wiċċ,

Epidermide (rari ħafna)

 

 

 

 

Raxx makulari,

 

 

Purpura, Sindrome ta’

(ara sezzjoni 4.4.)

 

 

 

 

Tqaxxir tal-ġilda,

 

tifkira tar-radjazzjoni

 

 

 

 

 

Dermatite,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pigmentazzjoni,

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fid-dwiefer

 

 

 

 

Disturbi

 

-

 

Uġigħ fl-

 

 

 

Nefħa fil-ġogi,

 

muskolu-

 

 

 

estremitajiet,

 

 

Uġigħ fl-għadam,

 

skeletrali u tal-

 

 

 

Uġigħ fid-dahar,

 

Uġigħ fil-wiċċ,

 

connective tissue

 

 

 

Artralġja

 

 

 

Egħbusija muskolu-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skeletrali,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dgħjufija muskolari

 

Disturbi fil-

 

-

 

-

 

 

 

 

 

Idronefrożi,

 

kliewi u fis-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inkontinenza ta’ l-

 

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

awrina,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ematurja,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħNokturja,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

m’g

Żjieda tal-krejatinina fid-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

demm

 

 

Disturbi fis-

 

-

 

-

 

inali

li

 

 

Emorraġija fil-vaġina

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

riproduttiva u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fis-sider

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali

 

Għeja,

 

 

ċ

 

 

 

Edima,

 

 

 

 

Deni,

 

 

 

 

 

u kondizzjonijiet

 

Astenja

 

Edima periferali,

 

Tertir,

 

 

ta' mnejn

 

 

 

Tħossok ma tiflaħx,

 

Marda bħal l-influwenza,

 

jingħata

 

Prodott

medi

 

 

 

 

Rogħda,

 

 

 

 

Uġigħ fis-sider

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Żjieda tat-temperatura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tal-ġisem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella 5 telenka l-ADRs assoċjati ma’ l-użu ta’ capecitabine f’taħlita ma’ korsijiet ta’ kimoterapija differenti f’indikazzjonijiet multipli ibbażati fuq tagħrif dwar is-sigurtà minn akar minn 3000 pazjent. L-ADRs huma miżjuda mal-grupp ta’ frekwenza xieraq (Komuni ħafna jew Komuni) skont l-ogħla inċidenza osservata f’xi wieħed mill-provi kliniċi maġġuri u huma miżjuda biss meta huma kienu osservati minbarra dawk li dehru b’monoterapija ta’ capecitabine jew li dehru fi grupp ta’ frekwenza aktar għolja meta mqabbel ma’ monoterapija ta’ capecitabine (ara tabella 4). ADRs mhux komuni rrapportati għal capecitabine f’terapija kombinata huma konsistenti ma’ l-ADRs irrapportati għall- monterapija b’capecitabine jew irrapportati għall-monoterapija bil-prodott mediċinali kkombinat (fil-letteratura u/jew sommarju tal-karatterisitiċi tal-prodott rispettiv).

Xi ADRs huma reazzjonijiet osservati b’mod komuni bil-prodott mediċinali kkombinat (eż. newropatija periferali tas-sensi ma’ docetaxel jew oxaliplatin, pressjoni għolja osservata ma’ bevacizumab); iżda rkadar ikkawżat minn terapija ta’ capecitabine ma jistax jiġi eskluż.

Tabella 5 Sommarju ta’ l-ADRs relatati rrapportati f’pazjenti kkurati b’capecitabine f’kura ta’ taħlita li kienu osservati minbarra dawk li dehru b’monoterapija ta’ capecitabine jew li dehru fi grupp ta’ frekwenza aktar għolja meta mqabbel ma’ monoterapija ta’ capecitabine

Sistema tal-Ġisem

 

Komuni Ħafna

 

 

 

 

Komuni

 

 

 

 

Kull grad

 

 

 

Kull grad

 

Infezzjonijiet u

 

-

 

 

 

 

Herpes zoster, Infezzjoni fl-

 

infestazzjonijiet

 

 

 

 

 

 

apparat ta’ l-awrina, Kandidajasi

 

 

 

 

 

 

 

 

orali, Infezzjoni fl-apparat

 

 

 

 

 

 

 

 

repiratorju ta’ fuq, Rinite,

 

 

 

 

 

 

 

 

Influwenza, +Infezzjoni, Herpes

 

 

 

 

 

 

 

 

orali

 

 

 

Disturbi tad-demm u

+Newtropenija,

 

 

Depressjoni tal-mudullun,

 

tas-sistema limfatika

+Lewkopenija, +Anemija,

 

+Newtropenija bid-deni

 

 

 

+Deni newtropeniku,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tromboċitopenija

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

-

 

 

 

 

Sensittività eċċessiva

 

immuni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu

Tnaqqis fl-aptit

 

 

Ipokalimja, Iponatrimja,

 

u n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

Ipomagnesimja, Ipokalċimja,

 

 

 

 

 

 

 

 

Ipergliċemija

 

 

Disturbi psikjatriċi

-

 

 

 

 

Disturbi fl-irqad, Ansjetà

 

Disturbi fis-sistema

Parasteżija, Disasteżija,

 

Newrotossiċità, Tregħid,

 

nervuża

 

Newropatija periferali,

 

Nevralġija, Re zzjoni ta’

 

 

 

Newropatija sensorjali

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

sensittività eċċessiva, Ipoestesija

 

 

 

periferali, Disgewżja,

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

Uġigħ ta’ ras

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

Żjieda fid-dmugħ

 

 

Disturbi fil-vista, Għajn tinħass

 

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

xotta, Uġigħ fl-għajn,

 

 

 

 

 

 

 

 

Indeboliment fil-vista, Vista

 

 

 

 

 

 

li

m’g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mċajpra

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

-

 

 

 

 

Tinnitus,

 

 

 

fis-sistema labirintika

 

 

 

 

 

Ipoakusis

 

 

 

Disturbi fil-qalb

 

-

 

inali

 

 

Fibrillazzjoni atrijali,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

Iskemija/infart kardijaku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Edima fir-riġlejn, Pressjoni

Fwawar, Pressjoni baxxa, Kriżi

 

 

 

għolja, +Emboliżmu u

 

 

ipertensiva, Fwawar,

 

 

 

trombożimedi

 

 

 

Infjammazzjoni fil-vini

 

Disturbi respiratorji,

Uġigħ fil-griżmejn,

 

 

Sulluzzu, Uġigħ faringolarinġali,

 

toraċiċi u medjastinali

Disasteżija tal-farinġi

 

 

Disfonija

 

 

 

Disturbi gastro-

 

Stitikezza, Dispepsja

 

 

Emorraġija fl-apparat gastro-

 

intestinali

Prodott

 

 

 

 

intestinali ta’ fuq,

 

 

 

 

 

 

Ulċerazzjoni fil-ħalq, Gastrite,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Distensjoni addominali, marda

 

 

 

 

 

 

 

 

tar-rifluss gastro-osofagali, Uġigħ

 

 

 

 

 

 

 

 

fil-ħalq, Disfaġija, Emorraġija

 

 

 

 

 

 

 

 

mir-rektum, Uġigħ fil-parti t’isfel

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’ l-addome, Disestesija orali,

 

 

 

 

 

 

 

 

parestesija orali, Ipoestesija,

 

 

 

 

 

 

 

 

Skomdu addominali

 

Disturbi fil-fwied u fil-

-

 

 

 

 

Funzjoni epatika mhux normali

 

marrara

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-

Alopeċja, Disturb fid-

 

 

Iperidrosi, Raxx b’eritema,

 

tessuti ta’ taħt il-ġilda

dwiefer

 

 

 

Urtikarja, Tgħereq ħafna matul il-

 

 

 

 

 

 

 

 

lejl

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

Mijalġja, Artralġja, Uġigħ

Uġigħ fix-xedaq, Spażmi fil-

 

skeletrali u tal-

 

fl-estremitajiet

 

 

 

muskoli, Trismus, Indebboliment

 

connective tissue

 

 

 

 

 

 

muskolari

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u fis-

-

 

 

 

 

Ematurja, Proteina fl-awrina,

Insuffiċjenza

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

Tnaqqis fit-tneħħija tal-krejatinina

akuta tal-kliewi

Sistema tal-Ġisem

Komuni Ħafna

Komuni

 

 

Kull grad

Kull grad

 

 

 

mill-kliewi, Disurja

sekondarja għal

 

 

 

deidratazzjoni

 

 

 

(rari)

Disturbi ġenerali u

Deni, Debbulizza,

Infjammazzjoni fil-mukoża,

 

kondizzjonijiet ta' mnejn

+Letarġija, Intolleranza

Uġigħ fid-dirgħajn jew/u fir-

 

jingħata

għat-temperatura

riġlejn, Uġigħ, Rogħda ta’ bard,

 

 

 

Uġigħ fis-sider, Marda bħall-

 

 

 

infulwenza, +Deni, Reazzjoni

 

 

 

relatata ma’ l-infużjoni, Reazzjoni

 

 

 

fis-sit ta’ l-injezzjoni, Uġigħ fis-

 

 

 

sit ta’ l-infużjoni, Uġigħ fis-sit ta’

 

 

 

l-injezzjoni

 

Korriment,

-

Kontużjoni

 

avvelenament u

 

 

 

komplikazzjonijiet ta’ xi

 

 

 

proċedura

 

awtorizzat

 

+Għal kull terminu, l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat fuq ADRs ta’ kull grad. Għal termini mmarkati b’“+”, l-għadd tal-frekwenza kien ibbażat fuq ADRs ta’ grad 3-4. L-ADRs huma miżjuda skont l- ogħla inċidenza osservata f’wieħed mill-provi ta’ taħlita maġġuri.

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn (ara sezzjoni 4.4)

adux

 

Għad-doża ta’ 1250 mg/m2 capecitabine darbtejn kuljum fi ġranet 1 sa 14 kull 3 ġimgħat, kienet osservata frekwenza ta’ HFS ta’ kull grad ta’ 53% sa 60%ħfil-provi ta’ monoterapija b’capecitabine (inkluż studji b’terapija awżiljarja f’kanċer tal-kolon, kura ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum, u kura tal-kanċer tas-sider) u kienet osservata frekwenza ta’ 63% fil-grupp ta’ capecitabine/docetaxel

għall-kura ta’ kanċer metastatiku tas-sider. Għad-doża ta’ 1000 mg/m2 capecitabine darbtejn kuljum fi

 

 

m’g

ta’ HFS ta’ kull grad ta’ 22% sa 30%

ġranet 1 sa 14 kull 3 ġimgħat, kienet osservata frekwenzali

f’terapija kombinata ta’ capecitabine.

inali

 

 

 

Meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrifċ

minn aktar minn 4700 pazjent kkurati b’capecitabine

bħala monoterapija jew capecitabine flimkien ma’ korsijiet ta’ kimoterapiji differenti f’indikazzjonijiet

multipli (kanċer tal-kolon, tal-kolorektum,medi ta’ l-istonku u tas-sider) wriet li HFS (kull grad) seħħet f’2066 (43%) pazjent wara ħin medjan ta’ 239 [95% CI 201, 288] ġurnata wara l-bidu tal-kura b’capecitabine. Fl-istudjiProdottk llha kombinati, l-kovarjanti li ġejjin kienu assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ HFS: żjieda fid-doża (grammi) tal-bidu ta’ capecitabine, tnaqqis fid-doża kumulattiva ta’ capecitabine (0.1*kg), żjieda fl-intensità tad-doża relattiva fl-ewwel sitt ġimgħat, żjieda fit-tul ta’ kura taħt studju (ġimgħat), żjieda fl-età (b’żjidiet ta’ 10 snin), sess femminili, u ECOG performance status fil-linja bażi tajjeb (0 kontra ≥1).

Dijarea (ara sezzjoni 4.4)

Capecitabine jista’ jinduċi l-okkorrenza ta’ dijarea, li kienet osservata f’sa 50% tal-pazjenti.

Ir-riżultati ta’ meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4700 pazjent kkurati b’capecitabine wrew li fl-istudji kollha kombinati, l-kovarjanti li ġejjin kienu assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ dijarea: żjieda fid-doża (grammi) tal-bidu ta’ capecitabine, żjieda fit-tul ta’ kura taħt studju (ġimgħat), żjieda fl-età (b’żjidiet ta’ 10 snin), u sess femminili. Il-kovarjanti li ġejjin kienu assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ tnaqqis fir-riskju ta’ żvilupp ta’ dijarea: żjieda fid-doża kumulattiva ta’ capecitabine (0.1*) u żjieda fl-intensità tad-doża relattiva fl-ewwel sitt ġimgħat.

Kardjotossiċità (ara sezzjoni 4.4)

Barra mill-ADRs deskritti f’tabelli 4 u 5, ibbażat fuq analiżi globali minn tagħrif dwar is-sigurtà klinika minn 7 provi kliniċi li kienu jinkludu 949 pazjent (2 provi kliniċi ta’ fażi III u 5 ta’ fażi II

f’kanċer metastatiku tal-kolorektum u kanċer metastatiku tas-sider), l-ADRs li ġejjin, b’inċidenza ta’ inqas minn 0.1%, kienu assoċjati ma’ l-użu ta’ capecitabine bħala monoterapija: kardjomijopatija, insuffiċjenza kardijaka, mewt f’daqqa, u ekstrasistoli ventrikulari.

Enċefalopatija

Barra mill-ADRs deskritti fit-tabelli 4 u 5, u bbażat fuq analiżi globali minn tagħrif kliniku dwar is- sigurtà minn 7 provi kliniċi, enċefalopatija wkoll kienet assoċjata ma’ l-użu ta’ capecitabine bħala monoterapija b’inċidenza ta’ inqas minn 0.1%.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjan (ara sezzjoni 4.2)

Analiżi ta’ tagħrif dwar is-sigurtà f’pazjenti b’età ta’ ≥ 60 sena kkurati b’monoterapija ta’ capecitabine u analiżi ta’ pazjenti kkurati b’terapija mħalta ta’ capecitabine flimkien ma’ docetaxel uriet żjieda fl- inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 u 4 u ta’ reazzjonijiet avversi serji relatati mal-kura meta mqabbla ma’ pazjenti b’età ta’ < 60 sena. Barra dan, pazjenti b’età ta’ ≥ 60 sena kkurati b’capecitabine flimkien ma’ docetaxel kellhom irtirar aktar kmieni mill-kura minħabba reazzjonijiet avversi meta mqabbla ma’ pazjenti b’età ta’ < 60 sena.

Sess

awtorizzat

Ir-riżultati ta’ meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4700 pazjent kkurati b’capecitabine wrew li fl-istudji kollha kombinati, żjieda fl-età (b’żjidiet ta’ 10 snin) kienet assoċjati b’mod statistikament sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ HFS u dijarea u ma’ riskju mnaqqas ta’ żvilupp ta’ newtropenija.

Ir-riżultati ta’ meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4700 pazjent kkurati

b’capecitabine wrew li fl-istudji kollha kombinati, sess femminili kien assoċjati b’mod statistikament

 

 

 

adux

 

 

ħ

sinifikanti ma’ żjieda fir-riskju ta’ żvilupp ta’ HFS u dijarea u ma’ riskju mnaqqas ta’ żvilupp ta’

newtropenija.

li

m’g

 

 

 

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2, 4.4, u 5.2)

Analiżi ta’ tagħrif dwar is-sigurtà f’pazjentiinalikkurati b’monoterapija ta’ capecitabine (kanċer tal-kolon u tar-rektum) u b’indeboliment tal-kliewiċ fil-linja bażi, uriet żjieda fl-inċidenza ta’ reazzjonijiet avversi ta’ grad 3 u 4 relatati malmedi-kura meta mqabbla ma’ pazjenti b’funzjoni renali normali (36% f’pazjenti mingħajr indeboliment tal-kliewi n=268, vs. 41% f’indeboliment ħafif n=257 u 54%

f’indeboliment moderat n=59, rispettivament) (ara sezzjoni 5.2). Pazjenti b’indeboliment moderat fil-

funzjoni renali wrewProdottżjieda fir-rata ta’ tnaqqis fid-doża (44%) vs. 33% u 32% f’pazjenti bl-ebda indeboliment jew indeboliment ħafif tal-kliewi, u żjieda ta’ rtirar kmieni mill-kura (rtirar ta’ 21% waqt

l-ewwel żewġ ċikli) vs. 5% u 8% f’pazjenti bl-ebda indeboliment jew indeboliment moderat tal-kliewi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9Doża eċċessiva

Is-sintomi ta’ doża eċċessiva akuta jinkludu tqalligħ, rimettar, dijarea, mukożite, irritazzjoni gastro- intestinali u fsada, u depressjoni tal-mudullun. L-immaniġġjar mediku ta’ doża eċċessiva għandu jinkludi interventi mediċi u terapewtiċi tas-soltu u li huma maħsuba biex jikkoreġu is-sintomi kliniċi preżenti u biex jevitaw il-kumplikazzjoniet possibbli tagħhom.

Kanċer fil-kolon u kanċer fil-kolon u fir-rektum

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi antineoplastiċi, anti-metaboliti, analogi ta’ pyrimidine, Kodiċi ATC: L01BC06

Capecitabine huwa fluoropyrimidine carbamate mhux ċitotossiku, li jiffunzjona bħala prekursur mogħti mill-ħalq tal-parti tal-molekola ċitotossika 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabine huwa attivat permezz ta’ diversi passi enżimatiċi (ara sezzjoni 5.2). L-enżima involuta fil-bidla finali għal 5-FU, thymidine phosphorylase (ThyPase), tinstab f’tessuti bit-tumur, iżda wkoll f’tessuti normali, għalkemm is-soltu fl-livell aktar baxx. F’mudelli tax-xenograft ta’ kanċer uman, capecitabine wera effett sinerġistiku meta jittieħed flimkien ma’ docetaxel, li jista’ jkun relatat maż-żjieda ta’ thymidine phosphorylase minn docetaxel.

Hemm evidenza li l-metaboliżmu ta’ 5-FU fis-sensiela ta’ reazzjonijiet anaboliċi jwaqqaf ir-reazzjoni tal-methylation ta’ deoxyuridylic acid għal thymidylic acid, u b’hekk jinterferixxi mas-sintesi ta’

deoxyribonucleic acid (DNA). L-inkorporazzjoni ta’ 5-FU twassal wkoll għall-inibizzjoni tas-sintesi ta’ l-RNA u tal-proteini. Billi DNA u RNA huma essenzjali għad-diviżjoniawtorizzatu l-iżvilupp taċ-ċelluli, l-

effett tal-5-FU jista’ jkun li joħloq defiċjenza ta’ thymidine li tikkawża żvilupp żbilanċjat u l-mewt taċ-ċellula. L-effetti ta’ nuqqas ta’ DNA u RNA jidhru l-aktar fuq dawk iċ-ċelluli li jipproliferaw l- iżjed malajr u li jimmetabolizzaw 5-FU b’rata aktar mgħaġġla.

Monoterapija b’capecitabine f’kanċer awżiljarju tal-kolonadux

Tagħrif minn prova klinika ta’ fażi III multicentre, randomisedħ kkontrollata f’pazjenti b’kanċer fil- kolon ta’ stadju III (Dukes’ C) jissapportja l-użu ta’m’gcapecitabine għall-kura awżiljarja ta’ pazjenti b’kanċer tal-kolon (Studju XACT; M66001). F’din il-prova, 1987 pazjent kienu randomised għall- kura b’capecitabine (1250 mg/m2 darbtejn kuljumligħal ġimagħtejn segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ ġimgħa u mogħti bħala ċikli ta’ 3 ġimgħatinaligħal 24 ġimgħa) jew 5-FU u leucovorin (program ta’ Mayo Clinic: 20 mg/m2 leucovorin IV segwit minn 425 mg/m2 5-FU IV bolus, mill-ewwel sal-ħames jum, kull 28 jum għal 24 ġimgħa). Capecitabċ e kien mill-inqas ekwivalenti għal 5-FU/LV IV fis- sopravvivenza bla marda fil-protokollmedigħal kull popolazzjoni (hazard ratio 0.92; 95% CI 0.80-1.06). Fil-popolazzjonijiet randomised kollha, testijiet għad-differenza ta’ capecitabine vs 5-FU/LV fis-

sopravivenza bla marda u fis-sopravivenza globali wrew hazard ratios ta’ 0.88 (95% CI 0.77 - 1.01; p

= 0.068) u 0.86 (95%ProdottCI 0.74 - 1.01; p = 0.060), rispettivament. Il-medjan tal-vista ta’ wara fil-ħin ta’ l-analiżi kien 6.9 snin. F’analiżi Cox multivarjat, ippjanat minn qabel, kienet dimostrata is-superjorità

ta’ capecitabine meta mqabbel ma’ 5-FU/LV bħala bolus. Il-fatturi li ġejjin kienu speċifikati minn qabel fil-pjan ta’ analiżi statistika għall-inklużjoni fil-mudell: età, ħin mill-kirurġija sar-randomisation, sess, livelli ta’ CEA fil-linja bażi, glandoli limfatiċi fil-linja bażi, u pajjiż. Fil-popolazzjoni randomised kompletament, capecitabine ntwera li huwa superjuri għal 5-FU/LV għal sopravivenza mingħajr il-marda (hazard ratio 0.849; 95% CI 0.739 - 0.976; p = 0.0212), kif ukoll għal sopravivenza totali (hazard ratio 0.828; 95% CI 0.705 - 0.971; p = 0.0203).

Terapija ta’ taħlita f’kanċer awżiljarju tal-kolon

Tagħrif minn prova klinika multicentre, randomised u kkontrollata ta’ fażi 3 f’pazjenti b’kanċer tal- kolon ta’ stadju III (Dukes’ C) jsostni l-użu ta’ capecitabine flimkien ma’ oxaliplatin (XELOX) għall- kura awżiljarja ta’ pazjenti b’kanċer tal-kolon (studju NO16968). F’din il-prova, 944 pazjent kienu randomised għal ċikli ta’ 3 ġimgħat għal 24 ġimgħa b’capecitabine (1000 mg/m2 darbtejn kuljum għall-ġimagħtejn segwit b’perijodu ta’ mistrieħ ta’ ġimgħa) flimkien ma’ oxaliplatin (130 mg/m2 infużjoni fil-vini fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel ġurnata kull 3 ġimgħat); 942 pazjent kienu randomised għall-bolus 5-FU u leucovorin. Fl-analiżi primarja għal DFS fil-popolazzjoni ITT, XELOX intwera li huwa superjuri b’mod sinifikanti għal 5-FU/LV (HR=0.80, 95% CI=[0.69; 0.93]; p=0.0045). Ir-rata ta’ DFS ta’ 3 snin kienet 71% għal XELOX kontra 67% għal 5-FU/LV. L-analiżi għall-mira sekondarja ta’ RFS issostni dawn ir-riżultati b’HR ta’ 0.78 (95% CI=[0.67; 0.92]; p=0.0024) għal XELOX kontra 5-FU/LV. XELOX wera tendenza lejn OS superjuri b’HR ta’ 0.87

(95% CI=[0.72; 1.05]; p=0.1486) li tirriżulta fi tnaqqis ta’ 13% fir-riskju ta’ mewt. Ir-rata ta’ OS ta’ 5 snin kienet 78% għal XELOX kontra 74% għal 5-FU/LV. It-tagħrif ta’ l-effikaċja huwa bbażat fuq medjan ta’ żmien ta’ osservazzjoni ta’ 59 xahar għal OS u 57 xahar għal DFS. Fil-popolazzjoni ITT, ir-rata ta’ rtirar minħabba avvenimenti avversi kienet ogħla fil-grupp ta’ terapija kombinata XELOX (21%) meta mqabbla ma’ dik tal-grupp ta’ 5-FU/LV bħala monoterapija (9%).

Monoterapija b’capecitabine f’kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum

Informazzjoni minn żewġ provi kliniċi kkontrollati ta’ fażi 3 iddisinjati b’mod identiku, multicentre u randomised (SO14695; SO14796), jissapportjaw l-użu ta’ capecitabine għall-kura primarja ta’ kanċer metastatiku tal-kolon u tar-rektum. F’dawn il-provi, 603 pazjenti kienu randomised għall-kura b’capecitabine (1250 mg/m2 darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwiti minn perjodu ta’ ġimgħa ta’ waqfien tal-kura u mogħtija bħala ċikli ta’ 3 ġimgħat). 604 pazjenti ġew randomised għall-kura b’5-FU u leucovorin (kors ta’ Mayo: 20 mg/m2 leucovorin IV segwit minn 425 mg/m2 5-FU IV bolus, mill-ewwel sal-ħames jum, kull 28 jum). Ir-rati oġġettivi tar-respons totali fil-popolazzjoni randomised kollha (valutazzjoni investigattiva) kienu ta’ 25.7% (capecitabine) vs. 16.7% (kors ta’ Mayo); p < 0.0002. Iż-żmien medju għall-progressjoni kien ta’ 140 jum (capecitabine) vs. 144 jum

(kors ta’ Mayo). Is-sopravivenza medja kienet ta’ 392 jum (capecitabine) vs. 391 jum (kors ta’ Mayo). Bħalissa, l-ebda informazzjoni komparattiva ma hi disponibbli dwar monoterapija b’capecitabine f’kanċer tal-kolon u tar-rektum f’paragun ma’ l-ewwel għażla ta’ kura ta’ mediċini li jittieħdu flimkien.

Tagħrif minn studju kliniku multicentre, randomised, ikkontrollat ta’awtorizzatfażi III (NO16966) isostni l-użu ta’ capecitabine f’taħlita ma’ oxaliplatin jew f’taħlita ma’ oxaliplatin u bevacizumab għall-kura

Terapija ta’ taħlita għall-kura preferita ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum

preferita ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum. L-istudju kien fih żewġ partijiet: il-parti tal-bidu

b’żewġ gruppi fejn 634 pazjent kienu randomised għal żewġ gruppi ta’ kura differenti, inkluż XELOX

flimkien ma’ bevacizumab, u FOLFOX-4 flimkien a’ bevacizumab. Ara tabella 6, għall korsijiet ta’

jew FOLFOX-4, u l-parti ta’ 2x2 fatturi ta’ wara fejn 1401 p zjent kienu randomised għal erba’ gruppi

 

 

adux

 

ħ

ta’ kura differenti, inkluż XELOX flimkien ma’ plaċebo, FOLFOX-4 flimkien ma’ plaċebo, XELOX

kura.

m’g

 

 

 

 

 

 

 

inali

li

 

Tabella 6

 

 

 

 

 

 

 

Korsijiet ta’ kura fl-istudju NO16966 (mCRC)

 

 

 

Kura

 

ċ

 

Skeda

 

 

 

 

 

Doża tal-Bidu

FOLFOX-4

 

 

medi

 

85 mg/m IV 2 hr

Oxaliplatin fl-Ewwel Ġurnata, kull

 

Oxaliplatin

 

 

jew

 

 

 

 

 

 

 

 

ġimagħtejn

FOLFOX-4 +

 

Leucovorin

 

 

200 mg/m2 IV 2 hr

Leucovorin fl-Ewwel u fit-Tieni

Bevacizumab

 

Prodott

 

 

 

IV 22 hr

u fit-Tieni Ġurnata, kull ġimagħtejn

 

 

 

 

 

 

 

 

Ġurnata, kull ġimagħtejn

 

 

5-Flu uracil

 

 

400 mg/m2 IV bolus,

Bolus/injezzjoni IV ta’

 

 

 

 

 

 

segwit minn 600 mg/ m2

5-fluorouracil, kull wieħed fl-Ewwel

 

 

Plaċebo jew

 

 

5 mg/kg IV 30-90 mins

Fl-Ewwel Ġurnata, qabel

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

FOLFOX-4, kull ġimagħtejn

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

Oxaliplatin

 

 

130 mg/m2 IV 2 hr

Oxaliplatin Ġurnata, kull 3 ġimgħat

jew

 

Capecitabine

 

 

1000 mg/m2 mill-ħalq

Capecitabine mill-ħalq darbtejn

XELOX+

 

 

 

 

 

darbtejn kuljum

kuljum għall-ġimagħtejn (segwit

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

minn ġimgħa waħda mingħajr kura)

 

 

Plaċebo jew

 

 

7.5 mg/kg IV

Fl-Ewwel Ġurnata, qabel XELOX,

 

 

Bevacizumab

 

 

30-90 mins

kull 3 ġimgħat

5-Fluorouracil:

 

Injezzjoni bolus IV

immedjatament wara leucovorin

F’paragun globali ntwera li l-gruppi li fihom XELOX ma kienux inferjuri meta mqabbla ma’ gruppi li fihom FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni fil-popolazzjoni ta’ pazjenti eliġibbli u tal-popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati (ara tabella 7). Ir-riżultati jindikaw li XELOX huwa ekwivalenti għal FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza globali (ara tabella 7). Paragun ta’ XELOX u bevacizumab kontra FOLFOX-4 u bevacizumab kien analiżi esploratorju speċifikat minn qabel. F’dan il-paragun ta’ sottogrupp ta’ kura, XELOX u bevacizumab kien simili meta mqabbel ma’

FOLFOX-4 u bevacizumab f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni (hazard ratio 1.01; 97.5% CI 0.84 - 1.22). Il-medjan tal-vista ta’ wara fil-ħin tal-analiżi primarja fil-popolazzjoni b’intenzjoni li tiġi kkurata kien ta’ sena punt ħamsa; tagħrif minn analiżi wara sena oħra ta’ visti ta’ wara huwa nkluż ukoll f’tabella 7. Madankollu, l-analiżi tal-PFS wara l-kura ma kkonfermax ir-riżultati ta’ l-analiżi ġenerali tal-PFS u tal-OS: il-hazard ratio ta’ XELOX kontra FOLFOX-4 kien ta’ 1.24 b’97.5% CI 1.07 - 1.44. Għalkemm analiżi tas-sensittività juri li differenza fl-iskeda tal-kors u fil-ħinijiet ta’ l- istima tat-tumur ikollhom impatt fuq l-analiżi tal-PFS wara l-kura, ma nstabitx spjegazzjoni kompleta għal dan ir-riżultat.

Tabella 7 Riżultati importanti ta’ l-effikaċja għall-analiżi ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ studju NO16966

ANALIŻI PRIMARJA

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Popolazzjoni

Ħin Medjan sa l-Avveniment (Ġranet)

 

HR

 

 

 

 

 

 

(97.5% CI)

Parametru: Sopravivenza mingħajr Progressjoni

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1.05 (0.94; 1.18)

 

ITT

 

 

1.04 (0.93; 1.16)

 

Parametru: Sopravivenza Globali

 

 

 

 

 

EPP

 

 

0.97 (0.84; 1.14)

 

ITT

 

 

0.96 (0.83; 1.12)

 

 

SENA OĦRA TA’ VISTI TA’ WARA

 

 

 

Popolazzjoni

Ħin Medjan sa l-Avveniment (Ġranet)

awtorizzat

HR

 

 

 

 

 

(97.5% CI)

Parametru: Sopravivenza mingħajr Progrssjoni

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1.02 (0.92; 1.14)

 

ITT

 

 

1.01 (0.91; 1.12)

 

Parametru: Sopravivenza Globali

adux

 

 

 

EPP

ħ

1.00 (0.88; 1.13)

 

ITT

 

0.99 (0.88; 1.12)

 

 

*EPP=popolazzjoni ta’ pazjenti eliġibbli; **ITT=popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati

 

 

li

m’g

Fi studju randomised u kkontrollat ta’ fażi III (CAIRO), kien studjat l-effett tal-użu ta’ capecitabine

b’doża tal-bidu ta’ 1000 mg/m2 għal ġimagħtejninali kull 3 ġimgħat flimkien ma’ irinotecan għall-kura primarja ta’ pazjenti b’kanċer metastatikuċ tal-kolorektum. 820 pazjent kienu randomised biex jirċievu

kura sekwenzjali (n=410) jew kura kkombinata (n=410). Kura sekwenzjali ikkonsistiet minn

capecitabine (1250 mg/m2 darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata) bħala kura primarja, irinotecan

(350 mg/m2 fl-ewwel ġurnata) bħala kura sekondarja, u taħlita ta’ capecitabine (1000 mg/m2

darbtejn

medi

fl-ewwel ġurnata) bħala kura terzjarja. Kura

kuljum għal 14-il ġurnata) ma’ oxaliplatin (130 mg/m2

kombinata ikkonsistietProdottminn capecitabine (1000 mg/m2 darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata) flimkien ma’ irinotecan (250 mg/m2 fl-ewwel ġurnata) (XELIRI) bħala kura primarja u capecitabine

(1000 mg/m2 darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata) u oxaliplatin (130 mg/m2 fl-ewwel ġurnata) bħala kura sekondarja. Iċ-ċikli kollha ta’ kura ingħataw f’intervalli ta’ 3 ġimgħat. Fil-kura primarja il- medjan tas-sopravivenza mingħajr progessjoni fil-popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati kien ta’ 5.8 xhur (CI ta’ 95% 5.1 - 6.2 xhur) għall-monoterapija b’capecitabine u 7.8 xhur (CI ta’ 95% 7.0 - 8.3 xhur; p=0.0002) għal XELIRI. Madankollu dan kien assoċjat ma’ inċidenza akbar ta’ tossiċità gastro- intestinali u newtropenija waqt kura primarja b’XELIRI (26% u 11% għall XELIRI u capecitabine bħala kura primarja rispettivament).

XELIRI ġie mqabbel ma’ 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) fi tliet studji randomised f’pazjenti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum. Il-korsijiet ta’ XELIRI kienu jinkludu capecitabine 1000 mg/m2 darbtejn kuljum fi ġranet 1 sa 14 ta’ ċiklu ta’ tliet ġimgħat flimkien ma’ irinotecan 250 mg/m2 f’jum 1. Fl-akbar studju (BICC-C), il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu open label FOLFIRI (n=144), 5-FU bħala bolus (mIFL) (n=145) jew XELIRI (n=141) u barra dan kienu randomised biex jirċievu kura double- blind b’celecoxib jew plaċebo. PFS medjana kienet ta’ 7.6 xhur għal FOLFIRI, 5.9 xhur għal mIFL (p=0.004 għall-paragun ma’ FOLFIRI), u 5.8 xhur għal XELIRI (p=0.015). OS medjana kienet ta’ 23.1 xhur għal FOLFIRI, 17.6 xhur għal mIFL (p=0.09), u 18.9 xhur għal XELIRI (p=0.27). Pazjenti kkurati b’XELIRI kellhom tossiċità gastro-intestinali eċċessiva meta mqabbla ma’ FOLFIRI (dijarea 48% u 14% għal XELIRI u FOLFIRI rispettivament.

Fl-istudju EORTC il-pazjent kienu randomised biex jirċievu open label FOLFIRI (n=41) jew XELIRI (n=44) b’randomisation addizzjonali għal kura double-blind b’celecoxib jew plaċebo. Iż-żmien medjan ta’ PFS u ta’ sopravivenza globali (OS - overall survival) kienu iqsar għal XELIRI kontra FOLFIRI (PFS ta’ 5.9 kontra 9.6 xhur u OS ta’ 14.8 kontra 19.9 xhur), u barra dan kienu rrappurtati rati eċċessivi ta’ dijarea f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-kors ta’ XELIRI (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI).

Fl-istudju ppubblikat minn Skof et al, il-pazjenti kienu randomised biex jirċievu FOLFIRI jew XELIRI. Ir-rata ta’ rispons globali kienet ta’ 49% fil-grupp ta’ XELIRI u ta’ 48% fil-grupp ta’ FOLFIRI (p=0.76). Fl-aħħar tal-kura, 37% tal-pazjenti fil-grupp ta’ XELIRI u 26% tal-pazjenti fil- grupp ta’ FOLFIRI kienu mingħajr evidenza tal-marda (p=0.56). It-tossiċità kienet simili bejn il-kuri bl-eċċezzjoni ta’ newtropenija li kienet irrappurtata b’mod aktar komuni f’pazjenti kkurati b’FOLFIRI.

Montagnani et al użaw ir-riżultati mit-tliet studji ta’ fuq biex jipprovdu analiżi globali tal-istudji randomised li qabblu korsijiet ta’ kura ta’ FOLFIRI u XELIRI fil-kura ta’ mCRC. Tnaqqis sinifikanti fir-riskju ta’ progressjoni kien assoċjat ma’ FOLFIRI (HR, 0.76; CI ta’ 95%, 0.62-0.95; P <0.01), riżultat parzjalment ikkawżat minn tolleranza baxxa għall-korsijiet ta’ XELIRI użati.

XELIRI + bevacizumab ma wriet l-ebda differenzi sinifikanti fil-PFS jew OS bejn il-kuri. Il-pazjenti

Dejta minn studju kliniku randomised (Souglakos et al, 2012) li qabbelawtorizzatFOLFIRI + bevacizumab ma’

kienu randomised biex jirċievu FOLFIRI flimkien ma’ bevacizumab (Grupp-A, n= 167) jew XELIRI

flimkien ma’ bevacizumab (Grupp-B , n=166). Għall-Grupp B, il-kors a’ XELIRI uża capecitabine 1000 mg/m2 darbtejn kuljum għal 14-il ġurnata + irinotecan 250 mg/m2 fl-ewwel ġurnata. Is-

sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression-free surviv l) medjana kienet ta’ 10.0 u 8.9

xhur; p=0.64, is-sopravivenza globali kienet ta’ 25.7 u 27.5 xh r; p=0.55 u r-rati ta’ rispons kienu ta’

45.5 u 39.8%; p=0.32 għal FOLFIRI-Bev u XELIRI-Bev, rispettivament. Pazjenti kkurati b’XELIRI +

 

 

ħ

bevacizumab irrappurtaw inċidenza ogħla b’mod sinifikantiaduxta’ dijarea, newtropenija bid-deni u

 

 

m’g

reazzjonijiet tal-ġilda tal-idejn u tas-saqajn minn pazjenti kkurati b’FOLFIRI + bevacizumab b’żieda

sinifikanti fid-dewmien tal-kura, tnaqqis fid-doża u twaqqif tal-kura.

 

li

 

Dejta minn studju ta’ fażi II, b’aktar minn ċentru wieħed, randomised u kkontrollat (AIO KRK 0604)

inali

 

 

issostni l-użu ta’ capecitabine b’doża tal-bidu ta’ 800 mg/m2 għal ġimagħtejn kull 3 ġimgħat flimkien

ma’ irinotecan u bevacizumab għall-kura primarja ta’ pazjenti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum.

ċ

medi

 

120 pazjent kienu randomised għall-kors modifikat ta’ XELIRI b’capecitabine (800 mg/m

darbtejn

kuljum għal ġimagħtejn segwit minn perjodu mingħajr kura ta’ 7 ijiem), irinotecan (200 mg/m2 bħala

darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwit minn perjodu mingħajr kura ta’ 7 ijiem), oxaliplatin (130 mg/m2 bħala infużj ni ta’ sagħtejn f’jum 1 kull 3 ġimgħat), u bevacizumab (7.5 mg/kg bħala

infużjoni ta’ 30 minuta f’jum 1 kull 3 ġimgħat), u bevacizumab (7.5 mg/kg bħala infużjoni ta’ 30 sa 90 minuta f’jum 1 kullProdott3 ġimgħa ); 127 pazjent kienu randomised għall-kura b’capecitabine (1000 mg/m

infużjoni ta’ 30 sa 90 minuta f’jum 1 kull 3 ġimgħat). Wara tul medju ta’ seġwitu għall-popolazzjoni tal-istudju ta’ 26.2 xhur, risponsi għall-kura kienu kif jidher f’tabella 8

Tabella 8

Riżultati ewlenin tal-effikaċja għall-istudju AIO KRK

 

 

XELOX + bevacizumab

 

XELIRI modifikat +

 

Proporzjon ta’ periklu

 

 

 

bevacizumab

 

CI ta’ 95%

 

(ITT: N=127)

 

(ITT: N= 120)

 

Valur p

Sopravivenza mingħajr progressjoni wara 6 xhur

 

 

 

ITT

76%

 

84%

 

-

CI ta’ 95%

69 - 84%

 

77 - 90%

 

 

 

 

Sopravivenza mingħajr progressjoni medjana

 

 

 

ITT

10.4 xhur

 

12.1 xhur

 

0.93

CI ta’ 95%

9.0 - 12.0

 

10.8 - 13.2

 

0.82 - 1.07

 

 

 

 

 

P=0.30

Sopravivenza globali medjana

 

 

 

ITT

24.4 xhur

 

25.5 xhur

 

0.90

CI ta’ 95%

19.3 - 30.7

 

 

 

0.68 - 1.19

 

 

 

21.0 - 31.0

 

P=0.45

 

 

 

 

Terapija ta’ taħlita fil-kura tat-tieni linja ta’ kanċer metastatiku tal-kolorektum

Tagħrif minn studju kliniku b’ħafna ċentri, randomised, ikkontrollat ta’ fażi III (NO16967) isostni l- użu ta’ capecitabine f’taħlita ma’ oxaliplatin għall-kura tat-tieni linja ta’ kanċer metastatiku tal- kolorektum. F’din il-prova, 627 pazjent b’karċinoma metastatika tal-kolorektum li rċevew kura minn qabel b’irinotecan flimkien ma’ kors ta’ fluoropyrimidine bħala kura primarja kienu randomised għall- kura b’XELOX jew FOLFOX-4. Għall-iskeda ta’ dożaġġ ta’ XELOX u FOLFOX-4 (mingħajr iż- żjieda ta’ plaċebo jew bevacizumab), irreferi għal tabella 6. Intwera li XELOX ma kienx inferjuri għal FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni fil-popolazzjoni skont protokoll u fil- popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati (ara tabella 9). Ir-riżultati jindikaw li XELOX huwa ekwivalenti għal FOLFOX-4 f’termini ta’ sopravivenza globali (ara tabella 9). Il-medjan tal-vista ta’ wara fil-ħin ta’ l-analiżi primarja fil-popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati kien ta’ 2.1 sena; tagħrif minn analiżi wara 6 xhur oħra ta’ visti ta’ wara wkoll huma inklużi f”tabella 9.

Tabella 9 Riżultati importanti ta’ l-effikaċja għall-analiżi ta’ nuqqas ta’ inferjorità ta’ studju NO16967

ANALIŻI PRIMARJA

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

 

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

Popolazzjoni

 

 

Ħin Medjan sa l-Avveniment (Ġranet)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

Parametru: Sopravivenza mingħajr Progressjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.03 (0.87; 1.24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.97 (0.83; 1.14)

 

 

 

 

Parameter: Sopravivenza globali

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.07 (0.88; 1.31)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.03 (0.87; 1.23)

 

 

 

 

 

 

 

6 XHUR OĦRA TA’ VISTI TA’ WARA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

Popolazzjoni

 

 

Ħin Medjan sa l-Avveniment (Ġranet)

 

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametru: Sopravivenza mingħajr Progrssjoni

 

 

m’g

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

li

 

 

 

1.04 (0.87; 1.24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

0.97 (0.83; 1.14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametru: Sopravivenza Globali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

1.05 (0.88; 1.27)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

 

1.02 (0.86; 1.21)

 

 

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*PPP=popolazzjoni skont il-protokoll; **ITT= popolazzjoni b’intenzjoni li jiġu kkurati

 

 

 

Kanċer avvanzat ta’ l-istonku

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tagħrif minn prova klinika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a’ fażi III multicentre, randomised u kkontrollata f’pazjenti b’kanċer

 

 

 

Prodott2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

avvanzat ta’ l-istonku jissapportja l-użu ta’ capecitabine għall-kura primarja ta’ kanċer avvanzat ta’ l- istonku (ML 17032). F’din il-prova, 160 pazjent kienu randomised għall kura b’capecitabine

(1000 mg/m2 darbtejn kuljum għall-ġimagħtejn segwit minn perjodu ta’ waqfien ta’ 7 tijiem) u cisplatin (80 mg/m bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn kull 3 ġimgħat). Total ta’ 156 pazjent kienu randomised għall-kura b’5-FU (800 mg/m2 kuljum, infużjoni kontinwa fl-ewwel sal-ħames jum kull

3 ġimgħat) u cisplatin (80 mg/m2 bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel jum, kull

3 ġimgħat). Capecitabine f’taħlita ma’ cisplatin ma’ kienx inferjuri għal 5-FU f’taħlita ma’ cisplatin f’termini ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni f’analiżi skont il-protokoll (hazard ratio 0.81; 95% CI

0.63- 1.04). Il-medjan tas-sopravivenza mingħajr progressjoni kien ta’ 5.6 xhur (capecitabine + cisplatin) versus 5.0 xhur (5-FU + cisplatin). Il-hazard ratio għat-tul tas-sopravivenza (sopravivenza totali) kien simili għall-hazard ratio tas-sopravivenza mingħajr progressjoni (hazard ratio 0.85; 95% CI

0.64- 1.13). Il-medjan tat-tul tas-sopravivenza kien ta’ 10.5 xhur (capecitabine + cisplatin) versus

9.3 xhur (5-FU + cisplatin).

Tagħrif minn studju ta’ fazi III randomised u multicentre li qabbel capecitabine ma' 5-FU u oxaliplatin ma’ cisplatin f’pazjenti b’kanċer avvanzat ta’ l-istonku jissapportja l-użu ta’ capecitabine bħala kura primarja ta’ kanċer avvanzat ta’ l-istonku (REAL-2). F’dan l-istudju, 1002 pazjent kienu randomised f’disinn fattorjali ta’ 2x2 għal wieħed minn dawn l-erba’ gruppi li ġejjin:

-ECF: epirubicin (50 mg/ m2 bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), cisplatin (60 mg/m2 mogħti bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat) u 5-FU (200 mg/m2 mogħti kuljum bħala infużjoni kontinwa permezz ta’ linja ċentrali).

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), cisplatin (60 mg/m2 mogħti bħala infużjoni fuq sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), u capecitabine (625 mg/m2 darbtejn kuljum b’mod kontinwu).

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), oxaliplatin (130 mg/m2 mogħti bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), u 5-FU

(200 mg/m2 mogħti kuljum bħala infużjoni kontinwa permezz ta’ linja ċentrali).

-EOX: epirubicin (50 mg/m2 bħala bolus fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), oxaliplatin (130 mg/m2 mogħti bħala infużjoni fuq medda ta’ sagħtejn fl-ewwel jum kull 3 ġimgħat), u capecitabine (625 mg/m2 darbtejn kuljum b’mod kontinwu).

L-analiżi ta’ effikaċja primarja f’popolazzjoni skont il-protokoll wriet nuqqas ta’ inferjorità fis- sopravivenza globali għal capecitabine vs korsijiet ibbażati fuq 5-FU (hazard ratio 0.86; 95% CI 0.8 - 0.99) u għal oxaliplatin vs korsijiet ibbażati fuq cisplatin (hazard ratio 0.92; 95% CI 0.80 - 1.1). Il-medjan tas-sopravivenza globali kien ta’ 10.9 xhur f’korsijiet bbażati fuq capecitabine u 9.6 xhur

f’korsijiet bbażati fuq 5-FU. Il-medjan tas-sopravvivenza globali kien ta’ 10.0 xhur f’korsijiet bbażati

fuq cisplatin u 10.4 xhur f’korsijiet bbażati fuq oxaliplatin.

awtorizzat

 

Capecitabine intuża wkoll f’taħlita ma’ oxaliplatin għall-kura ta’ kanċer avvanzat ta’ l-istonku. Studji b’monoterapija ta’ capecitabine jindikaw li capecitabine għandu attivi à f’kanċer avanzat ta’ l-istonku.

Kanċer tal-kolon, tal-kolorektum u kanċer avvanzat ta’ l-istonku: meta-analiżi

Meta-analiżi ta’ sitt provi kliniċi (studji SO14695, SO14796,aduxM66001, NO16966, NO16967, M17032) isostnu is-sostituzzjoni ta’ 5-FU minn capecitabine f’kura waħedha u ta’ taħlita f’kanċer gastro- intestinali. L-analiżi globali tinkludi 3097 pazjent ikkuratiħb’korsijiet li fihom capecitabine u

3074 pazjent ikkurati b’korsijiet li fihom 5-FU. Iż-żmien Medjan ta’ sopravivenza globali kien

646; 715) f’pazjenti kkurati b’korsijiet li fihom 5-FU.m’gIl-hazard ratio għas-sopravivenza globali kien

 

li

0.94 (95% CI: 0.89; 1.00, p=0.0489) u jindika korsijiet li fihom capecitabine mhumiex inferjuri

għall-korsijiet li fihom 5-FU.

inali

 

Kanċer tas-sider

ċ

703 ijiem (95% CI: 671; 745) f’pazjenti kkurati b’korsijiet li fihom capecitabine u 683 jum (95% CI:

Terapija kombinata b’capecitabinemediu docetaxel f’kanċer avvanzat lokalment jew metastatiku tas-sider

Tagħrif minn provaProdottklinika waħda kkontrollata, multicentre u randomised ta’ fażi III, tissapportja l-uża ta’ capecitabine flimkien ma’ docetaxel għall-kura ta’ pazjenti b’kanċer tas-sider avvanzat lokalment jew metastatiku wara l-falliment ta’ kemjoterapija ċitotossika, li tinkludi anthracycline. F’din il-prova, 255 pazjent ġew randomised għall-kura b’capecitabine (1250 mg/m2 darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwit minn perijodu ta’ ġimgħa ta’ waqfien tal-kura, u docetaxel 75 mg/m2 bħala infużjoni fil-vini fuq medda ta’ siegħa kull 3 ġimgħat). 256 pazjent kienu randomised għall-kura b’docetaxel waħdu

(100 mg/ m2 bħala infużjoni ġol-vini fuq medda ta’ siegħa kull 3 ġimgħat). Is-sopravivenza kienet ogħla fil-grupp ta’ kura kombinata b’capecitabine u docetaxel (p=0.0126). Is-sopravivenza medja kienet ta’ 442 jum (capecitabine + docetaxel) vs. 352 jum (docetaxel waħdu). Ir-rati oġġettivi tar- respons totali fil-popolazzjoni li ġiet randomised (valutazzjoni investigattiva) kienu ta’ 41.6% (capecitabine + docetaxel) vs. 29.7% (docetaxel waħdu); p = 0.0058. Iż-żmien għall-progressjoni tal- marda kien superjuri fil-grupp ta’ kura kombinata b’capecitabine u docetaxel (p<0.0001). Iż-żmien medju għall-progressjoni kien ta’ 186 jum (capecitabine + docetaxel) vs. 128 jum (docetaxel waħdu).

Monoterapija b’capecitabine wara falliment ta’ taxanes, kemjoterapija li fiha anthracycline, u għal dawk li terapija b’anthracycline mhix indikata

Tagħrif minn żewġ provi kliniċi, multicentre ta’ fażi II jissapportjaw l-użu ta’ monoterapija ta’ capecitabine għall-kura ta’ pazjenti wara l-falliment ta’ taxanes u kors ta’ kemjoterapija li fiha anthracycline jew għal dawk il-pazjenti li għalihom kura b’anthracycline mhix indikata. F’dawn il- provi, total ta’ 236 pazjent kienu kkurati b’capecitabine (1250 mg/m2 darbtejn kuljum għal ġimagħtejn segwiti minn perijodu ta’ waqfien tal-kura ta’ ġimgħa). Ir-rati oġġettivi tar-respons totali (valutazzjoni

investigattiva) kienu ta’ 20% (l-ewwel prova) u ta’ 25% (it-tieni prova). Iż-żmien medjan għall- progressjoni kien ta’ 93 u 98 jum. Is-sopravivenza medjana kienet ta’ 384 u 373 jum.

Indikazzjonijet kollha

Meta-analiżi ta’ 14-il prova klinika b’tagħrif minn aktar minn 4700 pazjent kkurati b’capecitabine bħala monoterapija jew capecitabine flimkien ma’ korsijiet ta’ kimoterapiji differenti f’indikazzjonijiet multipli (kanċer tal-kolon, tal-kolorektum, ta’ l-istonku u tas-sider) wriet li pazjenti fuq capecitabine li żviluppaw is-sindrome ta’ l-idejn u s-saqajn (HFS) kellhom sopravivenża totali itwal meta mqabbel ma’ pazjenti li ma żviluppawx HFS: sopravivenza totali medjana 1100 ġurnata (95% CI 1007; 1200) vs 691 ġurnata (95% CI 638; 754) b’proporzjon ta’ periklu ta’ 0.61 (95% CI 0.56; 0.66).

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jigu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’ il-prodott mediċinali ta’ referenza li fih capecitabine f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika f’adenokarċinoma tal-kolon u r-rektum, adenokarċinoma tal-istonku u karċinoma tas-sider (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

mkejla fl-ewwel u fl-14-il jum kienu jixxiebħu. L-AUC ta’ 5-FU kienetawtorizzat30%-35% ogħla fl-14-il jum. Tnaqqis fid-doża ta’ capecitabine tnaqqas l-espożizzjoni sistematika għal 5-FU aktar minn

Il-farmakokinetika ta’ capecitabine ġiet ikkalkulata fuq firxa ta’ doża ta’ 502-3514 mg/m2/kuljum. Il-

parametri ta’ capecitabine, 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) u 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR)

proporzjonali mad-doża, minħabba farmakokinetika mhux linejari għ ll-metabolit attiv.

Assorbiment

 

Wara l-għoti orali, capecitabine jiġi assorbit malajr u b’mod estensiv, segwit minn bidla estensiva

 

adux

 

ħ

għall-metaboliti, 5'-DFCR u 5'-DFUR. L-għoti ma’ l-ikel inaqqas ir-rata ta’ l-assorbiment ta’

capecitabine iżda jirriżulta biss f’effett minuri fuq l-AUC ta’ 5'-DFUR, u fuq l-AUC tal-metabolit

sussegwenti 5-FU. B’doża ta’ 1250 mg/m2 fl-14-

m’gjum bl-għoti wara t-teħid ta’ l-ikel, il-

li

 

konċentrazzjonijiet massimi fil-plażma (Cmax f’μg/ml) ta’ capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU u

FBAL kienu ta’ 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 u 5.46 rispettivament. Il-ħin għall-konċentrazzjonijiet massimi

fil-plażma (Tmax f’siegħat) kienu ta’ 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 u 3.34. Il-valuri ta’ AUC0-∞ f’μg•h/ml

 

 

inali

 

ċ

kienu ta’ 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 u 36.3.

 

Distribuzzjoni

medi

 

 

 

Studji in vitro dwar il-plażma umana wrew li capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR u 5-FU huma 54%,

10%, 62% u 10% mwaħħla mal-proteini, prinċipalment ma’ l-albumina.

BijotransformazzioniProdott

Capecitabine huwa immetabolizzat l-ewwel minn carboxylesterase epatika għal 5'-DFCR, li wara huwa mibdul fi 5'-DFUR minn cytidine deaminase, li jinsab prinċipalment fil-fwied u fit-tessuti bit- tumur. Wara sseħħ aktar attivazzjoni katalitika ta’ 5'-DFUR minn thymidine phosphorylase (ThyPase). L-enżimi involuti fl-attivazzjoni katalitika jinstabu f’tessuti tat-tumur iżda wkoll f’tessuti normali, għalkemm is-soltu f’livelli aktar baxxi. Il-biotrasformazzjoni enżimatika sekwenzjali ta’ capecitabine għal 5-FU twassal għal konċentrazzjonijiet ogħla f’tessuti tat-tumur. Fil-każ ta’ tumuri tal-kolon u tar- rektum, il-biċċa l-kbira tal-produzzjoni ta’ 5-FU tidher li hija lokalizzata f’ċelluli stromali tat-tumur. Wara l-għoti ta’ capecitabine mill-ħalq lill-pazjenti b’kanċer tal-kolon u tar-rektum, il-proporzjon tal- konċentrazzjoni ta’ 5-FU f’tumuri tal-kolon u tar-rektum għal tessuti fil-qrib kienet ta’ 3.2 (li kienet tvarja minn 0.9 għal 8.0). Il-proporzjon ta’ konċentrazzjoni ta’ 5-FU fit-tumur għal plażma kienet ta’ 21.4 (li kienet tvarja minn 3.9 għal 59.9, n=8) filwaqt li l-proporzjon f’tessuti f’saħħithom għal plażma kienet ta’ 8.9 (li kienet tvarja minn 3.0 għal 25.8, n=8). L-attività ta’ thymidine phosphorylase kienet imkejla u nstabet li kienet 4 darbiet iżjed f’tumur primarju tal-kolon u tar-rektum milli f’tessut normali fil-qrib. Skond studji immuno-istokimikali, jidher li l-biċċa l-kbira ta’ thymidine phosphorylase jinstab f’ċelluli stromali tat-tumur.

5-FU jkompli jiġi kkatabolizzat mill-enżima dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) għal dihydro-5-fluorouracil (FUH2) li huwa ħafna inqas tossiku. Dihydropyrimidinase jkisser iċ-ċirku ta’ pyrimidine biex jipproduċi 5-fluoro-ureidopropionic acid (FUPA). Finalment, β-ureido-propionase jkisser FUPA għal α-fluoro-β-alanine (FBAL) li jitneħħa fl-awrina. L-attività ta’ dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) hija l-pass li jillimita r-rata. Defiċjenza ta’ DPD tista’ twassal għal żjieda fit- tossicità ta’ capacitabine (ara sezzjoni 4.3 u 4.4).

Eliminazzjoni

Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni (t1/2 f’siegħat) ta’ capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU u FBAL kienu ta’ 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 u 3.23 rispettivament. Capecitabine u l-metaboliti tiegħu huma mneħħijin mill-ġisem l-aktar fl-awrina; 95.5% tad-doża ta’ capecitabine mogħtija huwa rkuprat fl-awrina. It- tneħħija fil-ħmieġ hija minima (2.6%). Il-metabolit maġġuri mneħħi mill-ġisem fl-awrina huwa FBAL, li jirrappreżenta 57% tad-doża mogħtija. Madwar 3% tad-doża mogħtija titneħħa mill-ġisem fl- awrina bħala capecitabine mhix mibdula.

Terapija kombinata

Studji ta’ fażi I biex jivvalutaw l-effett ta’ capecitabine fuq il-farmakokinetika ta’ docetaxel jew ta’ paclitaxel u viċeversa ma wrew l-ebda effett minn capecitabine fuq il-farmakokinetika ta’ docetaxel jew ta’ paclitaxel (Cmax u AUC) u l-ebda effett minn docetaxel jew paclitaxel fuq il-farmakokinetika ta’ 5’-DFUR.

Farmakokinetiċi f’popolazzjonijiet speċjali

Analiżi farmakokinetika fuq il-popolazzjoni kienet magħmula wara l-kura b’capecitabine

 

f’505 pazjenti b’kanċer tal-kolon u tar-rektum li ngħataw doża ta’ 1250awtorizzatmg/m darbtejn kuljum. Is-

sess, il-preżenza jew in-nuqqas ta’ metastasi fil-fwied fil-linja bażi, Karnofsky Performance Status,

bilirubin totali, albumina fis-serum, ASAT u ALAT ma kellhom l-ebda effett statistikament

sinifikattiv fuq il-farmakokinetika ta’ 5'-DFUR, 5-FU u FBAL.

 

adux

 

ħ

 

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied minħabba metastasi fil-fwied: Skont studju farmakokinetiku

f’pazjenti bil-kanċer, b’indeboliment tal-fwied ħaf m’gf għal moderat minħabba metastasi fil-fwied, il-

 

 

li

biodisponibiltà ta’ capecitabine u l-espożizzjoni għal 5-FU jistgħu jiżdiedu meta mqabbla ma’ pazjenti

bl-ebda indeboliment tal-fwied. M’hemm -ebda informazzjoni farmakokinetika fuq pazjenti

b’indeboliment sever tal-fwied.

inali

 

 

ċ

 

medi

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi: Ibbażat fuq studju tal-farmakokinetika f’pazjenti bil-kanċer

b’indeboliment tal-kliewi ħafif għal sever, m’hemm l-ebda evidenza ta’ effett tat-tneħħija tal-

Prodott

 

 

krejatinina fuq il-farmakokine ika tal-mediċina intatta u ta’ 5-FU. It-tneħħija tal-krejatinina instabet li tinfluwenza l-espożizzjoni sistematika għal 5’-DFUR (żjieda ta’ 35% fl-AUC meta t-tneħħija tal- krejatinina tonqos b’50%) u għal FBAL (żjieda ta’ 114% fl-AUC meta t-tneħħija tal-krejatinina tonqos b’50%). FBAL huwa metabolit mingħajr attività kontra l-proliferazzjoni.

Anzjani: Ibbażat fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni, li kienet tinkludi pazjenti b’firxa wiesa’ ta’ etajiet (minn 27 sa 86 sena) u li kienet tinkludi 234 (46%) pazjent li kellhom iżjed minn 65 sena jew kellhom 65 sena, l-età m’għandha l-ebda influwenza fuq il-farmakokinetika ta’ 5'-DFUR u 5-FU. L-AUC ta’ FBAL żdiedet ma’ l-età (20% żjieda fl-età tirriżulta f’żjieda ta’ 15% fl-AUC ta’ FBAL). Din iż-żjieda aktarx li hija minħabba tibdil fil-funzjoni renali.

Fatturi etniċi: Wara l-għoti mill-ħalq ta’ 825 mg/m2 capecitabine darbtejn kuljum għal 14-il jum, pazjenti Ġappuniżi (n=18) kellhom Cmax għal capecitabine madwar 36% inqas u AUC 24% inqas minn pazjenti Kawkasi (n=22). Pazjenti Ġappuniżi kellhom ukoll Cmax għal FBAL 25% inqas u AUC 34% inqas minn pazjenti Kawkasi. Ir-rilevanza klinika ta’ dawn id-differenzi mhijiex magħrufa. L-ebda differenzi sinifikanti ma seħħew fl-espożizzjoni għal metaboliti oħra (5'-DFCR, 5'-DFUR, u 5-FU).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Fi studji dwar it-tossiċità ta’ dożi ripetuti, l-għoti kuljum ta’ capecitabine mill-ħalq lil xadini cynomolgus u ġrieden, ipproduċew effetti tossiċi fuq is-sistema gastrointestinali, limfatika u

emopoetika, tipika għal fluoropyrimidines. Dawn it-tossiċitajiet kienu riversibbli. Tossiċità tal-ġilda, karatterizzata minn tibdil deġenerattiv/rigressiv, kienet osservata b’capecitabine. Capecitabine kien nieqes minn tossiċitajiet epatiċi u tas-CNS. Tossiċità kardjovaskulari (eż. titwil ta’ l-intervall tal-QT u PR) setgħet tiġi osservata f’xadini cynomolgus wara l-għoti fil-vini (100 mg/kg) iżda mhux wara dożi ripetuti mill-ħalq (1379 mg/m2/kuljum).

Studju ta’ sentejn dwar il-karċinoġeniċità fil-ġrieden ma pproduċa l-ebda evidenza ta’ karċinoġeniċità minn capecitabine.

Waqt studji stàndard dwar il-fertilità, indeboliment fil-fertilità ġiet osservata fi ġrieden femminili li kienu qed jingħataw capecitabine; madankollu, dan l-effett kien riversibbli wara perjodu mingħajr mediċina. Barra minn hekk, waqt studju ta’ 13-il ġimgħa, tibdil atrofiku u deġenerattiv seħħ f’organi riproduttivi ta’ ġrieden maskili; madankollu dawn l-effetti kienu riversibbli wara perjodu mingħajr mediċina (ara sezzjoni 4.6).

Fi studji dwar l-embrijutossiċità u t-teratoġeniċità fil-ġrieden, kienu osservati żidiet fl-assorbiment tal-

fetu u fit-teratoġeniċità relatati mad-doża. F’xadini, l-abort u l-mewt ta’ l-embriju kienu osservati meta ntużaw dożi qawwija, iżda ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ teratoġeniċità.

 

 

 

 

 

 

adux

awtorizzat

6.

TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.1

Lista ta’ eċċipjenti

 

 

 

ħ

 

 

 

 

m’g

 

 

Il-qalba tal-pillola:

 

 

li

 

 

talc (E553b)

 

inali

 

 

 

 

 

 

 

 

anhydrous lactose

 

 

 

 

 

croscarmellose sodium (E468)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hypromellose (E464)

ċ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

microcrystalline cellulose (E460)

 

 

 

 

 

magnesium stearate (E572)

medi

 

 

 

 

 

Capecitabine ma kienx mutaġeniku in vitro għall-batterji (test ta’ Ames) jew għal ċelluli mammiferi (analiżi ta’ tibdil fil-ġeni tal-ħamster Ċiniż V79/HPRT). Madankollu, bħall-analogi ta’ nucleoside oħra (i.e., 5-FU), capecitabine kien klastoġeniku f’limfoċiti umani (in vitro) u seħħet xejra pożittiva f’testijiet fuq il-mikronukleu tal-mudullun tal-ġrieden (in vivo).

Il-kisja tal-pillola: Prodott hypromellose (E464)

titanium dioxide (E171) lactose monohydrate macrogol

iron oxide isfar (E172) u iron oxide aħmar (E172).

6.2Inkompatibbiltajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 25°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fiħ

Folja tal-Alu/Alu li fiha 10 pilloli miksijin b’rita. Kull kaxxa tal-kartun fiha 120 pillola miksija b’rita (12-il folja ta’ 10 pilloli)

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR

TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

L-Olanda

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/831/002

awtorizzat

 

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 Ġunju 2013

adux

 

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

 

ħ

li

 

 

 

 

 

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott med ċm’gnali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

inali

 

 

 

ċ

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati