Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caprelsa (vandetanib) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XE

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCaprelsa
Kodiċi ATCL01XE
Sustanzavandetanib
ManifatturGenzyme Europe BV

Dan il-prodott mediċinali huwa soġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara s-sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Caprelsa 100 mg pilloli miksija b’rita

Caprelsa 300 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Caprelsa 100 mg pilloli

Kull pillola miksija b’rita fiha 100 mg vandetanib.

Caprelsa 300 mg pilloli

Kull pillola miksija b’rita fiha 300 mg vandetanib.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Caprelsa 100 mg pilloli

Il-pillola Caprelsa 100 mg hija pillola bajda miksija b’ rita, tonda, konvessa miż-żewġ naħat b’‘Z 100’, imnaqqxa fuq naħa waħda.

Caprelsa 300 mg pilloli

Il-pillola Caprelsa 300 mg hija pillola bajda miksija b’ rita, ovali, konvessa miż-żewġ naħat b’‘Z 300’, imnaqqxa fuq naħa waħda.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Caprelsa hija indikata għall-kura ta’ kanċer tat-tirojde medullari (MTC) sintomatiku u aggressiv, f’pazjenti fejn il-marda tkun metastatika jew tkun avvanzat lokalment u ma tistax tiġi operata.

Caprelsa hija indikata fl-adulti, fit-tfal u fl-adolexxenti mill-età ta’ 5 snin ’il fuq.

Pazjenti fejn ma jkunx magħruf jekk għandhomx il-mutazzjoni Irranġata mill-ġdid waqt it- Transfezzjoni (RET) jew ikun negattiv, il-fatt li jista’ jkun hemm anqas benefiċċju għandu jitqies qabel id-deċiżjoni dwar il-kura individwali (ara tagħrif importanti f’sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura għandha tinbeda u tkun taħt is-superviżjoni ta’ tabib b’esperjenza fil-kura ta’ MTC u fl-użu ta’ prodotti mediċinali kontra l-kanċer u b’esperjenza fl-evalwar tal-elettrokardjogramma (ECG).

Għandha tingħata provista waħda biss għal kull riċetta. Għal aktar provista, hija meħtieġa riċetta

ġdida.

Jekk tinqabeż doża, għandha tittieħed hekk kif jiftakar il-pazjent. Jekk ikun jonqos anqas minn

12-il siegħa għad-doża li jmiss, il-pazjent m’għandux jieħu d-doża li qabeż. Il-pazjenti m’għandhomx jieħdu doża doppja (żewġ dożi fl-istess ħin) biex ipattu għal doża li jkunu nsew.

Pazjenti kkurati b’ Caprelsa għandhom jingħataw il-kard tal-alert għall-pazjent u jkunu nfurmati dwar ir-riskji ta’ Caprelsa (ara l-fuljett ta’ tagħrif).

Pożoloġija għal MTC fpazjenti adulti

Il-doża rakkomandata hija pillola waħda ta’ 300 mg darba kuljum, li tittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel bejn wieħed u ieħor fl-istess ħin tal-ġurnata.

Tibdil fid-doża f’pazjenti adulti b’MTC

L-intervall QTc għandu jiġi evalwat bir-reqqa qabel ma tinbeda t-terapija. F’każ ta’ kriterju tat- terminoloġija komuni għal-każijiet avversi (CTCAE) ta’ grad 3 jew tossiċità aktar qawwija jew titwil tal-intervall QTc tal-elettrokardjogramma (ECG) , id-dożaġġ b’vandetanib għandu jitwaqqaf għal- lanqas temporanjament u jerġa jinbeda b’doża aktar baxxa meta tkun għaddiet it-tossiċità għal CTCAE ta’ grad 1 (ara sezzjoni 4.4). Id-doża ta’ 300 mg kuljum tista’ titnaqqas għal 200 mg (żewġ pilloli ta’ 100 mg), u imbagħad għal 100 mg jekk ikun meħtieġ. Il-pazjent għandu jiġi monitorat kif xieraq. Minħabba l-half-life ta’ dsatax-il ġurnata, reazzjonijiet avversi li jinkludu titwil tal-intervall QTc jistgħa ma’ jirrisolvux malajr (ara sezzjoni 4.4).

Pożoloġija f’pazjenti pedjatriċi b’MTC

Id-dożaġġ f’pazjenti pedjatriċi għandu jsir skont il-BSA f’mg/m2. Pazjenti pedjatriċi ttrattati b’Caprelsa u l-persuni li qed jgħinu ’l pazjenti għandhom jingħata gwida ta’ dożaġġ u mal-ewwel riċetta jiġu mgħarrfa dwar id-doża korretta li għandha tingħata, kif ukoll dwar kull aġġustament fid- doża sussegwenti.Skedi rrakkomandati ta’ dożaġġ u aġġustamenti fid-doża huma ppreżentati f’Tabella

1.

Tabella 1:Nomogramm ta’ dożaġġ għal Pazjenti Pedjatriċi b’MTC

BSA (m2)

Doża tal-bidu

Żieda fid-doża (mg)b meta

Tnaqqis fid-doża (mg) c

 

(mg)a

tkun ittollerata sew wara

 

 

 

8 ġimgħat bid-doża tal-bidu

 

 

 

 

 

0.7 - <0.9

100 ġurnata iva u

100 kuljum

-

 

ġurnata le

 

 

0.9 - <1.2

100 kuljum

Skeda ta’ 7 ijiem:

100 ġurnata iva u

 

 

100-200-100-200-100-

ġurnata le

 

 

200-100

 

1.2 - <1.6

Skeda ta’ 7 ijiem:

200 kuljum

100 kuljum

 

100-200-100-200-

 

 

 

100-200-100

 

 

≥ 1.6

200 kuljum

300 kuljum

Skeda ta’ 7 ijiem:

 

 

 

100-200-100-200-100-

 

 

 

200-100

aId-doża tal-bidu hija d-doża li biha għandu jinbeda t-trattament

bDożi ta’ vandetanib aktar ogħla minn 150 mg/m2 ma ntużawx fi studji kliniċi f’pazjenti pedjatriċi

cPazjenti b’reazzjoni avversa fejn ikun hemm bżonn ta’ tnaqqis fid-doża għandhom jieqfu jieħdu vandetanib għal mill-inqas

ġimgħa. Id-dożaġġ jista’ jerġa’ jinbeda b’doża mnaqqsa minn meta wieħed ikun irkupra kompletament mir-reazzjonijiet avversi

Aġġustamenti fid-doża f’pazjenti pedjatriċi b’MTC

F’każ ta’ CTCAE ta’ grad 3 jew ta’ tossiċità aktar qawwija jew ikun hemm titwil fl-intervall QTc tal-ECG, id-dożaġġ b’vandetanib għandu mill-inqas jitwaqqaf b’mod temporanju u jerġa’ jinbeda b’doża mnaqqsa meta tkun għaddiet it-tossiċità jew tjiebet għal CTCAE ta’ grad 1.

Pazjenti li qegħdin fuq id-doża tal-bidu (a f’Tabella 1), għandhom jerġgħu jinbdew fuq id-doża mnaqqsa (c f’Tabella 1).

Pazjenti li qegħdin fuq id-doża miżjuda (b f’Tabella 1), għandhom jerġgħu jinbdew fuq id-doża tal-bidu (a f’Tabella 1). Jekk iseħħ avveniment ieħor takriterju tat-terminoloġija komuni għal- każijiet avversi (CTCAE) ta’ grad 3 jew tossiċità aktar qawwija jew ikun hemm titwil tal-

intervall QTc tal-ECG, id-dożaġġ b’Caprelsa għandu mill-inqas jitwaqqaf b’mod temporanju u jerġa’ jinbeda b’doża mnaqqsa (c f’Tabella 1) meta tkun għaddiet it-tossiċità jew tjiebet għal

CTCAE ta’ grad 1.

Jekk jerġa’ jseħħ avveniment ieħor ta’ CTCAE ta’ grad 3 jew ta’ tossiċità aktar qawwija jew ikun hemm titwil fl-intervall QTc tal-ECG, id-dożaġġ b’vandetanib għandu jitwaqqaf b’mod permanenti.

Il-pazjent għandu jiġi segwit b’mod xieraq. Minħabba l-half-life ta’ 19-il ġurnata, ir-reazzjonijiet avversi inkluż it-titwil tal-intervall QTc jistgħu ma jgħaddux malajr (ara sezzjoni 4.4).

Tul ta’ żmien

Vandetanib jista’ jingħata sakemm il-marda tibqa’ tavvanza jew sakemm il-benefiċċji tat-tkomplija tat-trattament ma jkunux akbar mir-riskji tagħha u wieħed irid jikkunsidra s-severità tal-avvenimenti avversi (ara sezzjoni 4.8) fir-rigward tal-ammont ta’ stabilizzazzjoni klinika tal-istat tat-tumur.

Popolazzjonijiet speċjali ta’ pazjenti

Popolazzjoni pedjatrika

Caprelsa m’għandux jingħata lit-tfal taħt il-5 snin. Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Caprelsa fit-tfal taħt il- 5 snin ma ġewx stabbiliti. L-ebda tagħrif mhu disponibbli.

M’hemm ebda esperjenza f’pazjenti pedjatriċi taħt id-9 snin b’MTC ereditarja (ara sezzjoni 5.1). Pazjenti bejn 5-18-il sena għandhom jiġu ddożati skont in-nomogramm ta’ Tabella 1. Dożi ta’

Vandetanib ogħla minn 150 mg/m2 ma ntużawx f’studji kliniċi f’pazjenti pedjatriċi.

Anzjani

Mhux meħtieġ tibdil fid-doża tal-bidu għall-pazjenti anzjani. Hemm dejta klinika limitata b’vandetanib f’pazjenti b’MTC li jkollhom 75 sena jew aktar.

Indeboliment tal-kliewi f’pazjenti adulti b’MTC

Studju farmakokinetiku f’voluntiera b’indeboliment ħafif, moderat u sever wera esponiment għal vandetanib wara doża waħda jiżdied sa’ 1.5-, 1.6-il darba u darbtejn rispettivament f’pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat (creatinine clearance >30 sa <50 ml/min) u sever (clearance taħt it-30 ml/min) mil-linja bażi tal-indeboliment renali (ara sezzjoni 5.2). Dejta klinika ma tissuġġerixxi li l- ebda tibdil fid-doża tal-bidu ma hi meħtieġa f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi ħafif. Hemm dejta limitata b’300 mg f’pazjenti b’indeboliment renali moderat: id-doża meħtieġa sabiex titniżżel għal 200 mg f’5 minn 6 pazjenti. Id-doża tal-bidu għandha titnaqqas għall-200 mg f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat; madankollu is-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx stabbiliti b’200 mg

(ara sezzjoni 4.4). Vandetanib mhux rakkomandat għall-użu f’ pazjenti b’indeboliment qawwi tal- kliewi minħabba li hemm dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment qawwi tal-kliewi u s-sigurta u l- effikaċja ma’ ġewx stabbiliti.

Indeboliment tal-kliewi f’pazjenti pedjatriċi b’MTC

M’hemm ebda esperjenza bl-użu ta’ vandetanib f’pazjenti pedjatriċi b’indeboliment tal-kliewi. Meta wieħed jikkunsidra t-tagħrif disponibbli f’pazjenti adulti b’indeboliment tal-kliewi:

Mhu rrakkomandat ebda tibdil fid-doża tal-bidu f’pazjenti pedjatriċi b’indeboliment ħafif tal- kliewi

Id-doża mnaqqsa kif speċifikat f’Tabella 1 tista’ tintuża f’pazjenti pedjatriċi b’indeboliment moderat tal-kliewi.Ikun hemm bżonn li l-pazjenti jiġu segwiti b’mod individwali mill- ispeċjalista, speċjalment f’pazjenti pedjatriċi b’BSA baxx.

Vandetanib mhuwiex irrakkomandat f’pazjenti pedjatriċi b’indeboliment sever tal-kliewi.

Indeboliment tal-fwied

Vandetanib mhux rrakkomandat għall-użu f’pazjenti adulti u pedjatriċi b’indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum aktar minn 1.5 l-ogħla limitu tal-marġni ta’ riferenza (ULRR), dan il-kriterju ma japplikax għal pazjenti b’Gilbert’s Disease- u alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST),jew alkaline phosphatase (ALP) aktar minn 2.5 darbiet l-ULRR, jew akbar minn 5.0 darbiet l-ULRR jekk l-ispeċjalista huwa tal-fehma li dan għandu x’jaqsam ma’ metastasi fil-fwied), tan-normali), peress li hemm dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied, u s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx stabbiliti (ara sezzjoni 4.4).

Dejta farmakokinetika minn voluntiera, tindika li mhux meħtieġ tibdil fid-doża tal-bidu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat jew sever (ara sezzjoni 5.2).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-pazjenti li jbatu biex jibilgħu, il-pilloli vandetanib jistgħu jiġu maħlula f’nofs tazza ilma tax- xorb mingħajr gass. M’għandhomx jintużaw likwidi oħrajn. Il-pillola għandha titpoġġa fl-ilma, mingħajr ma tfarrakha, tħawwadha sakemm tinħall (madwar 10 minuti) u d-dispersjoni li tifforma tinxtorob mill-ewwel. Kwalunkwe frak li jibqa għandu jitħallat ma nofs tazza ilma u jinxtorob. Il- likwidu jista’ jingħata wkoll permezz ta’ tubi nażogastriċi jew tal-gastrostomija.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Sindrome ta’ QTc twila konġenitali

Pazjenti b’intervall QTc itwal minn 480 msec

L-użu ta’ vandetanib flimkien mal-prodotti mediċinali li ġejjin magħrufin ukoll li jtawwlu l- intervall QTc u/jew jikkawżaw Torsades de pointes: Arsenic cisapride, erythromycin intravenous (IV), toremifene, mizolastine, moxifloxacin, anti-arritmijaċi tal-klassi IA u III (ara sezzjoni 4.5).

Treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Minħabba r-riskji assoċjati, huwa importanti li l-kura b’vandetanib tkun limitata f’pazenti li għandhom bżonn vera tal-kura, jiġifieri b’avvanz tal-kors tal-marda sintomatiku u aggressiv. Marda sintomatika waħidha jew marda li tavvanza waħidha mhux biżżejjed sabiex tinbeda l-kura b’vandetanib.

Rata tal-bidla tal-livelli tal-biomarkaturi bħal calcitonin (CTN) u/jew atiġen karċinoembrijoniku

(CEA) kif ukoll ir-rata tal-bidla fil-volum tat-tumur waqt l-istennija taħt osservazzjoni tista’ tgħin tidentifika mhux biss il-pazjenti li jkollhom bżonn tal-kura iżda wkoll l-aħjar mument sabiex tibeda l- kura b’vandetanib.

Titwil tal-QTc u Torsades de Pointes

B’doża ta’ 300 mg vandetanib huwa assoċjat ma’ titwil sostanzjali tal-intervall QTc u dipendenti mal- konċentrazzjoni (medja 28 msec, medjan 35 msec). L-ewwel titwil tal-QTc seħhew fil-parti l-kbira fl- ewwel 3 xhur tal-kura, iżda komplew iseħħu għall-ewwel wara dan iż-żmien. Il-half life ta’ vandetanib (19-il jum) jgħamel dan it-titwil tal-intervall tal-QTc problematiku b’mod partikolari (ara

sezzjoni 4.8). B’doża ta’ 300 mg kull jum fl-MTC, titwil tal-QTc tal-ECG il fuq minn 500 msec deher fl-istudju tal-fażi III fi 11% tal-pazjenti. It-titwil tal-QTc fl-elettrokardjogramma jidher li jiddependi mid-doża. Torsades de pointes u takikardija ventrikolari kienu rrappurtati b’mod mhux komuni f’pazjenti mogħtija 300 mg kuljum. Ir-riskju ta’ Torsades jista’ jikber f’pazjenti bi żbilanċ fl-elettroliti (ara sezzjoni 4.8).

Kura b’vandetanib m’għandhiex tinbeda f’pazjenti li jkollhom intervall ikkoreġut QTc fl- elettrokardjogramma akbar minn 480 msec. Vandetanib m’għandux jingħata lill-pazjenti li fil-passat kellhom Torsades de pointes. Vandetanib ma kienx studjat f’pazjenti b’arritmiji ventrikulari jew infart mijokardijaku reċenti.

Għandhom jinkisbu elettrokardjogramma, u l-livelli ta’ potassium, calcium, magnesium u ormon li jistimula t-tirojde (TSH) fis-serum mal-linja bażi, ma’ ġimgħa, 3, 6 ġimgħat u 12-il ġimgħa wara li tkun bdiet il-kura u perjodikament kull 3 xhur għal mill-anqas sena wara. Din l-iskeda għandha tapplika għall-perijodu wara li titnaqqas id-doża minħabba titwil tal-QTc u wara li titwaqqaf id-doża għal aktar minn ġimgħatejn. Elettrokardjogrammi u testijiet tad-demm għandhom jinkisbu wkoll hekk kif ikun indikat b’mod kliniku minn hemm ‘il quddiem. Monitoraġġ ta’ ECG tal-intervall QTc għandhom jitkomplew b’mod frekwenti.

Il-livell ta’ potassium fis-serum magnesium fis-serum u calcium fis-serum għandhom jinżammu fil- medda normali sabiex jitnaqqas ir-riskju tat-titwil tal-QTc tal-elettrokardjogramma. Aktar monitoraġġ tal-QTc, elettroliti u funzjoni renali huwa meħtieġ l-aktar f’każ ta’ dijarea, żieda fid- dijarea/deidratazzjoni, żbilanċ fl-elettroliti u/jew funzjoni renali indebolita. Jekk il-QTc jiżdied b’mod sostanzjali iżda jibqa taħt 500 msec, il-parir tal-kardjologu għandu jinkiseb.

L-għotja ta’ vandetanib ma’ mediċini magħrufin li jtawwlu l-intervall QTc tal-elettrokardjogramma hija kontra-indikata jew mhux rakkomandata (ara sezzjoni 4.3 u 4.5).

L-użu ta’ vandetanib ma’ ondansetron mhux rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Pazjenti li jiżviluppaw valur wieħed tal-intervall QTc fl-elettrokardjogramma ta’ mill-anqas

≥550 msec għandhom jieqfu jieħdu vandetanib. Id-dożaġġi jistgħu jerġgħu jinbdew b’doża mnaqqsa wara li jkun ġie konfermat li t-titwil tal-intervall QTc fl-elettrokardjogramma jkun reġa’ ġie lura għal-livell ta’ qabel il-kura u jkun tranġa l-iżbilanċ fl-elettroliti li seta’ kien hemm.

Sindrome ta’ enċefalopatija posterjuri riversibbli, PRES (sindrome lewkoenċefalopatika posterjuri riversibli-RPLS)

PRES hija sindrome ta’ edema vażoġenika fis-sottokortiċi vażoġenika dijanjostikata permezz ta’ MRI tal-moħħ, dehret b’mod mhux frekwenti bil-kura b’vandetanib flimkien mal-kimoterapija. PRES deher ukoll f’pazjenti li kienu qed jirċievu vandetanib bħala monoterapija. Din is-sindrome għandha tkun ikkonsidrata fi kwalunkwe pazjent li jkollu aċċessjonijiet , uġigħ ta’ ras, disturbi tal-vista, konfużjoni jew funzjoni mentali alterata. MRI tal-moħħ għandu jsir fi kwalunkwe pazjent li jkollu aċċessjonijiet, konfużjoni jew stat mentali alterat.

Stat irranġat mill-ġdid waqt it-transfezzjoni (RET)

Pazjenti mingħajr mutazzjoni RET jista’ jkollhom tnaqqis fil-benefiċċju mill-kura b’vandetanib u l-bilanċ benefiċċju/riskju f’dan il-grupp ta’ pazjenti jista’ għalhekk ikun differenti minn dak tal-grupp b’mutazzjonijiet RET. Għall-pazjenti li jista’ jkollhom stat RET negattiv, il-fatt li l- benefiċċju jista’ jkun aktar baxx għandu jitqies qabel jittieħdu deċiżjonijiet dwar il-kura individwali u l-użu ta’ vandetanib għandu jiġi ikkonsidrat minħabba r-riskji relatati mal-kura. Għalhekk, testijiet dwar il-mutazzjoni RET huma rakkomandati. Meta jkun qed jiġi stabbilit l- istat tal-mutazzjoni RET, kampjuni tat-tessuti għandhom jinkisbu jekk jista’ jkun fiż-żmien meta tkun qed tinbeda l-kura minflok fiż-żmien meta tkun qed issir id-dijanjosi (ara sezzjonijiet 4.1 u 5.1).

Reazzjonijiet tal-ġilda

Raxx u reazzjonijiet oħra tal-ġilda inklużi reazzjonijiet ta’ fotosensittività u sindrome palmar-plantar eritrodajestiżja dehru f’pazjenti li irċievew vandetanib.

Reazzjonijiet tal-ġilda ħfief għal moderati jistgħu jiġu maniġġati b’kura sintomatika, jew bi tnaqqis jew twaqqif tad-doża. Għal reazzjonijiet aktar severi tal-ġilda (bħal sindrome ta’ Stevens-Johnson), huwa rrakkomandat li l-pazjent ifittex parir urġenti.

Għandha ssir attenzjoni għall-esponiment għax-xemx billi jintlibes ilbies protettiv u/jew ilqugħ mix- xemx minħabba li jista’ jkun hemm reazzjonijiet ta’ fototossiċità assoċjati mal-kura b’vandetanib.

Dijarea

Id-dijarea hija sintomu relatat mal-marda kif ukoll effett mhux mixtieq ta’ andetanib. Sustanzi kontra d-dijarea li jintużaw is-soltu huma rakkomandati għall-kura ta’ dijarea. L-elettroliti fis-serum u l-QTc u elettroliti fis-serum għandhom jiġu monitorjati b’mod aktar frekwenti. Jekk tiżviluppa dijarea severa (CTCAE grad 3-4), vandetanib għandu jitwaqqaf sakemm d-dijarea tonqos. Meta tkun naqset, kura b’vandetanib għandha terġa tinbeda b’doża mnaqqsa (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.8).

Emorraġija

Għandha ssir kawtela meta jingħata vandetanib lill-pazjenti b’metastasi fil-moħħ, minħabba li emorraġiaj fil-kranju kienet irrappurtata.

Insuffiċjenza tal-qalb

Insuffiċjenza tal-qalb dehret f’pazjenti li rċievew vandetanib. Twaqqif temporanju jew permanenti tat- terapija jista’ jkun meħtieġ f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb. Jista’ jkun li ma tgħaddix bit-twaqqif ta’ vandetanib. Xi każijiet wasslu għal-mewt.

Pressjoni għolja

Pressjoni għolja, inkluża kriżi ta’ pressjoni għolja, dehret f’pazjenti ikkurati b’vandetanib. Il-pazjenti għandhom jiġu monitorjati għall-pressjoni għolja u ikkontrollati kif ikun xieraq. Jekk il-pressjoni tad- demm għolja ma tkunx tista’ tiġi kkontrollata b’kontroll mediku, vandetanib m’għandux jerġa jinbeda sakemm il-pressjoni tad-demm tiġi kkontrollata b’mod mediku. Jista’ jkun meħtieġ li titbaxxa d-doża

(ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti b’indeboliment renali

Vandetamib mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti adulti u pedjatriċi b’indeboliment renali sever jew moderat peress li hemm dejta limitata, u s-sigurtà u l-effikaċja ma ġewx stabbiliti. (ara sezzjoni 4.2, 5.1 u 5.2).

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Vandetanib mhux rakkomandat għall-użu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum aktar minn 1.5 l-ogħla limitu tan-normali), peress li hemm dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment tal- fwied, u s-sigurtà u l-effiċja ma ġewx stabbiliti. Dejta farmakokinetika minn voluntiera, tindika li mhux meħtieġ tibdil fid-doża tal-bidu f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif, moderat jew sever (ara sezzjoni 4.2 u 5.2).

Żiediet tal-alanine aminotransferase

Żiediet tal-alanine aminotransferase iseħħu b’mod komuni f’pazjenti li jkunu qed jingħataw kura b’vandetanib. Il-parti l-kbira taż-żiediet isolvu ruħhom waqt li titkompla l-kura, oħrajn normalment isolvu ruħhom wara li titwaqqaf it-terapija għal 1-2 ġimgħat. Monitoraġġ perjodiku tal-alanine aminotransferase huwa rakkomandat.

Mard interstizzju tal-pulmun

Mard Interstizzju tal-Pulmun (ILD) deher f’pazjenti li kienu qed jirċievu vandetanib u xi każijiet wasslu għall-mewt. Jekk ikun hemm pazjent b’sintomi respiratorji bħal qtugħ ta’ nifs, sogħla u deni, vandetanib għandu jitwaqqaf u tinbeda investigazzjoni minnufih. Jekk jiġi konfermat ILD, vandetanib għandu jitwaqqaf b’mod permanenti u l-pazjent jingħata kura xierqa.

Indutturi ta’ CYP3A4

L-użu fl-istess ħin ta’ vandetanib ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 (bħal rifampicin, St John’s Wort, carbamazepine, phenobarbital) għandhom jiġu evitati (ara sezzjoni 4.5).

CTN anqas minn 500 pg/ml

Il-benefiċċju ta’ vandetanib f’pazjenti b’livell ta’ CTN anqas minn 500 pg/ml ma ġiex stabbilit għalhekk l-użu f’pazjenti b’calcitonin < 500 pg/ml għandu jiġi meqjus b’kawtela minħabba r-riskji relatati mal-kura ta’ vantetanib.

Il-Kartuna ta’ Twissija tal-Pazjent

Dawk kollha li jiktbu riċetti għal Caprelsa għandhom ikunu familjari mal-Informazzjoni għat- Tabib u l-Linji Gwida dwar l-Immaniġġjar. Min jikteb ir-riċetta għandu jiddiskuti it-terapija b’Caprelsa mal-pazjent. Il-pazjent ser jingħata Kartuna ta’ Twissija tal-Pazjent ma’ kull riċetta.

Popolazzjoni pedjatrika

Skont il-qies tat-tul li ttieħdu f’kull vista, it-tfal u l-adolexxenti kollha f’studju pedjatriku wrew

żvilupp linjari waqt li kienu qed jirċievu vandetanib. Madankollu, f’pazjenti pedjatriċi, tagħrif ta’ sigurtà fit-tul mhuwiex disponibbli.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

L-effett ta’ vandetanib fuq prodotti mediċinali oħra

F’individwi b’saħħithom, l-espożizzjoni għal midazolam (substrat ta’ CYP3A4) ma ġietx affettwata meta ngħata ma’ doża unika ta’ 800 mg vandetanib.

Vandetanib huwa inibitur tat-trasportatur tal-cation organiku 2 (OCT2). F’individwi b’saħħithom li għandhom tip naturali (wild type) għall-OCT2, l-AUC(0-t) u s-Cmax għal metformin (substrat ta’ OCT2) żdiedu b’74% u b’50%, rispettivament u t-tneħħija ta’ metformin mill-kliewi tnaqqset bi 52 % meta ngħata flimkien ma’ vandetanib. Huwa rakkomandat monitoraġġ kliniku u/jew fil-laboratorju xieraq għall-pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu metformin u vandetanib fl-istess ħin, u dawn il-pazjenti jista’ jkollhom bżonn doża aktar baxxa ta’ metformin.

F’individwi b’saħħithom, l-AUC(0-t) u s-Cmax ta’ digoxin (substrat tal-glikoproteina-P (P-gp)) żdiedu bi

23 % u b’29 % rispettivament, meta ngħataw flimkien minħabba l-inibizzjoni tal-P-gp b’vandetanib. Barra minn hekk, l-effett bradikardijaku ta’ digoxin jista’ jżid ir-riskju ta’ titwil fl-intervall QTc ta’ vandetanib u Torsade de Pointes. Għalhekk, huwa rakkomandat monitoraġġ kliniku (eż. ECG) u/jew fil-laboratorju xieraq għall-pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu digoxin u vandetanib fl-istess ħin, u dawn il-pazjenti jista’ jkollhom bżonn ta’ doża aktar baxxa ta’ digoxin. (Għall-monitoraġġ ta’ vandetanib, ara sezzjoni 4.2 Pożoloġija u Metodu ta’ kif għandu jingħata u sezzjoni 4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu).

Fir-rigward ta’ substrati oħra tal-P-gp bħal dabigatran, huwa rakkomandat monitoraġġ kliniku meta dawn jingħataw flimkien ma’ vandetanib.

L-effett ta’ prodotti mediċinali oħra fuq vandetanib

F’individwi b’saħħithom, ma dehret l-ebda interazzjoni klinikament sinifikanti bejn vandetanib (doża waħda ta’ 300mg) u l-inibitur qawwi ta’ CYP3A4, itraconazole (dożi ripetuti ta’ 200mg darba kuljum). F’irġiel b’saħħithom, l-espożizzjoni għal vandetanib tnaqqset b’40% meta ngħata flimkien mal-induttur CYP3A4 qawwi, rifampicin. L-għoti ta’ vandetanib ma’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 għandu jiġi evitat.

F’individwi b’saħħithom, is-Cmax ta’ vandetanib tnaqqset bi 15 % filwaqt li l-AUC(0-t) għal vandetanib ma ġietx affettwata meta ngħata flimkien ma’ omeprazole. La s-Cmax u lanqas l-AUC (0-t) ta’ vandetanib ma ġew affettwati meta ngħata flimkien ma’ ranitidine. Għalhekk, ma hija meħtieġa l-ebda bidla fid-doża ta’ vandetanib meta dan jingħata flimkien ma’ omeprazole jew ranitidine.

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

L-eskrezzjoni mill-marrara ta’ vandetanib mhux mibdul huwa wieħed mill-mezzi ta’ eskrezzjoni ta’ vandetanib. Vandetanib mhuwiex sottostrat ta l-proteina 2 resistenti għal ħafna mediċini (MRP2), glikoproteina-p (P-gp) jew proteina resistenti tal-kanċer tas-sider (BCRP ).

Mediċini magħrufin li jtawwlu l-intervall QTc

Vandetanib intwera li jtawwal l-intervall QTc tal-ECG. Torsades de pointes kien irrappurtat b’mod mhux frekwenti. Għalhekk, l-użu ta’ vandetanib ma’ mediċini magħrufin li jtawwlu l-intervall QT u/jew li jikkawżaw Torsades de pointes huwa jew kontraindikat jew mhuwiex rakkomandat skont jekk ikunx hemm terapiji alternattivi.

Taħlit kontraindikat (ara sezzjoni 4.3): Cisapride, erythromycin minn ġol-vina (IV), toremifene, mizolastine, moxifloxacin, arsenic, anti-arritmijaċi Klassi IA u III.

Taħlit mhux rakkomandat: Methadone, haloperidol, amisulpride, chlorpromazine, sulpiride, zuclopenthixol, halofantrine, pentamidine u lumefantrine.

Jekk ma jkunx hemm terapija oħra xierqa, it-taħlita ta’ mediċini mhux rakkomandati ma’ vandetanib jista’ jsir b’monitoraġġ tal-intervall QTc tal-elettrokardjogramma, evalwazzjoni tal-elettroliti u aktar kontroll meta tibda jew taggrava d-dijarea.

Riżultati ta’ studju dwar interazzjoni farmakodinamika u farmakokinetika indikaw li l-għotja ma’ ondansetron f’pazjenti b’saħħithom deher li kellha ftit effett fuq il-farmakokinetika ta’ vandetanib, iżda kellha effett addizzjonali fuq it-titwil tal-intervall QT b’madwar 10 ms. Għalhekk, l-użu ta’ ondansetron ma’ vandetanib mhuwiex rakkomandat. Jekk ondansetron jingħata ma’ vandetanib, l- elettroliti fis-serum u ECGs għandhom jiġu monitorati aktar bir-reqqa u maniġġar aggressiv ta’ kwalunkwe anormalitajiet huwa meħtieġ.

Antagonisti tal-vitamina K

Minħabba riskju trombotiku akbar f’pazjenti b’kanċer, l-użu ta’ antikoagulanti huwa frekwenti. Meta wieħed iqis li hemm varjabilità għolja bejn l-individwi għar-rispons bl-antikoagulanti, u l-possibilità li jkun hemm interazzjoni bejn antagonisti tal-vitamina K u kimoterapija, huwa rakkomandat li l- frekwenza tal-monitoraġġ tal-INR (Proporzjon Internazzjonali Normalizzat), jekk ikun deċiż li l- pazjenti jingħataw kura b’antagonisti tal-vitamina K.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt it-terapija u għal mill- anqas erba’ xhur wara l-aħħar doża.

Tqala

Hemm ammont limitat ta’ dejta dwar l-użu ta’ vandetanib waqt it-tqala. Kif mistenni mill-azzjonijiet farmakoloġiċi tiegħu, vandetanib intwera li għandu effetti sinifikanti fuq l-istadji kollha tar- riproduzzjoni femminili fil-firien (ara sezzjoni 5.3).

Jekk vandetanib jintuża waqt it-tqala, jew jekk il-pazjenta toħroġ tqila waqt li tkun qed tirċievi vandetanib, għandha tqies ir-riskju li jista’ jkun hemm għal-fetu jew ir-riskju li tista’ tintilef it-tqala. Il-kura għandha titkompla biss f’nisa waqt it-tqala jekk il-benefiċċju li jista’ jkollu għall-omm jegħleb ir-riskju li jista’ jkun hemm għall-fetu.

Treddigħ

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ vandetanib f’nisa li qed ireddgħu. Vandetanib u/jew il-metaboli tiegħu joħroġ mal-ħalib tal-firien u jinstab fil-frieħ wara li ngħataw dożi lill-firien li kienu qed ireddgħu (ara sezzjoni 5.3).

It-treddigħ huwa kontra-indikat waqt li tkun qed tirċievi terapija b’vandetanib.

Fertilità

Fil-firien, vandetanib ma kellux effett fuq il-fertilità maskili iżda l-fertilità femminili kienet indebolita (ara sezzjoni 5.3).

L-effetti fuq ir-riproduzzjoni f’pazjenti pedjatriċi ttrattati b’vandetanib mhumiex magħrufa.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti ta’ vandetanib fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, għeja u vista mċajpra kienu irrappurtati u dawk il-pazjenti li jkollhom dawn is-sintomi għandhom joqgħodu attenti meta jkunu qed isuqu jew iħaddmu magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju globali tar-reazzjonijiet avversi

L-aktar reazzjonijiet avversi rrappurtati komuni kienu dijarea, raxx, dardir, pressjoni għolja u uġigħ ta’ ras.

Reazzjonijiet avversi waqt il-provi kliniċi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin kienu identifikati fi studji kliniċi b’pazjenti li kienu qed jirċievu vandetanib għall-kura ta’ kanċer tat-tirojde mudullari . Il-frekwenza tagħhom qed tidher f’Tabella 2, reazzjonijiet avversi permezz tal-Kunsill għall-Organizzazzjonijiet Internazzjonali tax-Xjenzi Mediċini (CIOMS III) elenkati permezz tas-Sistema tal-Klassi tal-Organi (SOC) MedDRA u fil-livell tat- termini preferit u wara permezz tal-klassifika tal-frekwenza. Il-frekwenzi ta’ kemm seħħew l-effetti mhux mixtieqa huma definiti bħala: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥ 1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (< 1/10,000): u mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mid-dejta disponibbli). Din is-sezzjoni tinkludi biss dejta miksuba minn studji li temmew fejn l-esponiment tal-pazjent ikun magħruf.

Tabella 2: Reazzjonijiet avversi u l-klassi tas-sistema tal-organi

Klassi tas-Sistema

Komuni ħafna

Komuni

Mhux komuni

tal-Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

Nażofarinġite bronkite,

Pnewmonja, sepsi,

Appendiċite,

infestazzjonijiet

infezzjonijiet fil-

influwenza, ċestite,

infezzjoni bi

 

passaġġ respiratorju,

sinusite, larinġite,

stafilokokki,

 

infezzjonijiet fil-

follikulite, musmar,

divertikulite,

 

passaġġ tal-awrina

infezzjoni tal-fungu,

ċellulite, axxess fil-

 

 

pajilonefrite

qafas tal-addome

Disturbi

 

Ipotirojdiżmu

 

endokrinarji

 

 

 

Disturbi fil-

Jonqos l-aptit,

Ipokalimja, iperkalċemija,

Malnutrizzjoni

metaboliżmu u n-

ipokalċimja

ipergliċemija,

 

nutrizzjoni

 

deidratazzjoni, iponatremija

 

Disturbi psikjatriċi

Insomnja, dipressjoni

Ansjetà

 

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ ras,

Tregħid, tħeddil, telf mis-

Aċċessjoni, klonus,

nervuża

parestesija, disestesija,

sensi, disturbi tal-bilanċ,

edema fil-moħħ

 

sturdament

disgewżja

 

Disturbi fl-għajnejn

Vista mċajpra, bidla fl-

Indeboliment tal-vista, Halo

Katarretti, disturbi fl-

 

istruttura tal-korneja

vision, fotopsja, glawkoma,

akkomodazzjoni

 

(inklużi depożiti fil-

konġunktivite,għajnejn

 

 

korneja u opaċità tal-

xotti, keratopatija

 

 

korneja)

 

 

Disturbi fil-qalb

Titwil tal-interval QT

 

Insuffiċjenza tal-

 

tal-ECG (*) (**)

 

qalb, Insuffiċjenza

 

 

 

akuta tal-qalb,

 

 

 

disturbi fir-rata u r-

 

 

 

ritmu, disturbi fil-

 

 

 

konduzzjoni

 

 

 

kardijaka, arritmija

 

 

 

ventrikulari u arrest

 

 

 

kardijaku

Disturbi vaskulari

Pressjoni għolja

Kriżi ipertensiva,

 

 

 

kundizzjonijiet iskemiċi

 

 

 

ċerebrovaskulari

 

Disturbi

 

Epistassi, emoptisi,

Insuffiċjenza

respiratorji, toraċiċi

 

pnewmonite

respiratorja,

u medjastinali

 

 

aspirazzjoni fil-

 

 

 

pulmun

Disturbi gastro-

Uġigħ fl-addome,

Kolite, ħalq xott, stomatite,

Pankrejatite,

intestinali

dijarea, dardir, rimettar,

disfaġja, stitikezza, gastrite,

peritonite, ilejus,

 

dispepsja

emorraġija gastrotintestinali

perforazzjoni fl-

 

 

 

imsaren,

 

 

 

inkontinenza tal-

 

 

 

ippurgar

Disturbi fil-fwied u

 

Kolelitijasi

 

fil-marrara

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u

Reazzjoni ta’

Sindrome palmar-plantar

Dermatite bulluż

fit-tessuti ta’ taħt il-

fotosensittività, raxx u

eritrodajestisja, alopeċja

 

ġilda

reazzjonijiet oħra tal-

 

 

 

ġilda (inkluż akne, ġilda

 

 

 

xotta, dermatite, ħakk),

 

 

 

disturbi tad-dwiefer

 

 

Disturbi fil-kliewi u

Protejnurja, nefrolitijażi

Disurja, ematurja,

Kromaturja, anurja

fis-sistema urinarja

 

insuffiċjenza renali,

 

 

 

pollakjurja, urġenza biex

 

 

 

tgħaddi l-awrina

 

Disturbi ġenerali u

Astenja, għeja, uġigħ,

Deni

Fejqan indebolit

kondizzjonijiet ta'

edema

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

Investigazzjonijiet

Titwil tal-interval QTc

Jiżdiedu l-ALT u l-AST fis-

Tiżdied l-

 

tal-ECG

serum, jonqos il-piż, tiżdied

emoglobina, jiżdied

 

 

il-krejatinina fid-demm

l-amylase fis-serum

 

 

 

 

*13.4% tal-pazjenti fuq vandetanib kellhom QTc (ta’ Bazett) ≥ 500 ms meta mqabbel ma’ 1.0% tal-pazjenti fuq plaċebo. It-titwil tal-QTcF kien > 20 ms f’aktar minn 91% tal-pazjenti, > 60 ms f’35%, > 100 ms f’1.7%. Tmienja fil-mija tal-pazjenti kellhom tnaqqis tad-doża minħabba titwil tal-QTc.

**inklużi żewġ imwiet f’pazjenti b’QTc > 550 ms (wieħed minħabba sepsi u ieħorminħabba insuffiċjenza tal- qalb)

Episodji bħal Torsades de pointes, Sindrome ta’ Stevens-Johnson, eritema multiforme, mard fl- interstizju tal-pulmun (xi kultant fatali) u PRES(RPLS)seħħew f’pazjenti ikkurati b’monoterapija b’vandetanib. Huwa mistenni li dawn ikunu reazzjonijiet avversi mhux komuni f’pazjenti li jkunu qed jirċievu vandetanib għal kanċer tat-tirojde medullari.

Episodji okulari bħal vista mċajpra huma komuni f’pazjenti li jirċievu vandetanib għal MTC.. Ezamijiet bix-xaqq tal-lampa skedati żvelaw opaċitajiet tal-kornea (keratopatiji vortiċi) f’pazjenti

ikkurati; madankollu, eżamijiet bix-xaqq tal-lampa ta’ rutina mhumhiex meħtieġa għall-pazjenti li jkunu qed jirċievu vandetanib.

Waqt esponimenti ta’ tul differenti, il-livelli ta’ emoglobina medjana f’pazjenti ikkurati b’vandetanib kienu misżjuda b’ 0.5-15 g/dl meta mqabbla mal-linja bażi.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

Popolazzjoni pedjatrika

Tagħrif minn prova klinika pedjatrika b’vandetanib f’MTC (ara sezzjoni 5.1) miksub waqt l-iżvilupp tal-mediċina huwa limitat għal 16-il pazjent b’etajiet minn 9 snin sa 17-il sena b’karċinoma ereditarja medullari tat-tirojde (L-istudju IRUSZACT0098). Għalkemm id-daqs tal-istudju huwa żgħir peress li l-MTC hija rari fit-tfal, huwa kkunsidrat rappreżentattiv tal-popolazzjoni fil-mira. Il-konklużjonijiet dwar is-sigurtà f’dan l-istudju huma konsistenti mal-profil ta’ sigurtà ta’ vandetanib f’pazjenti adulti b’MTC. Tagħrif dwar is-sigurtà fit-tul f’pazjenti pedjatriċi mhuwiex disponibbli.

4.9Doża eċċessiva

M’hemmx kura speċifika f’każ ta’ doża eċċessiva b’vandetanib u s-sintomi li jista’ jkun hemm b’doża eċċessiva ma ġewx stabbiliti. Żieda fil-frekwenza u qawwa ta’ xi reazzjonijiet avversi, bħal raxx, dijarea, u pressjoni għolja dehret b’ħafna dożi ta’ 300 mg u aktar fi studji bvoluntiera b’saħħithom u f’pazjenti. Minbarra hekk il-possibilità ta’ titwil tal-QTc u Torsade de pointes għandha titqies. Ma ntużawx dożi ta’ vandetanib ogħla minn 150 mg/m2 f’studji kliniċi f’pazjenti pedjatriċi.

Reazzjonijiet avversi assoċjati ma’ doża eċċessiva għandhom jiġu ikkurati b’mod sintomatiku; b’mod partikolari, dijarea severa għandha tiġi ikkontrollata kif ikun xieraq. F’każ ta’ doża eċċessiva, aktar dożi ta’ vandetanib għandhom jitwaqqfu, u jittieħdu miżuri biex ikun aċċertat li każ avvers ma seħħx, eż ECG fi żmien 24 siegħa biex jinstab titwil tal-QTc. Ir-reazzjonijiet avversi assoċjati ma' doża eċċessiva jistgħu jiddewmu minħabba l-half-life twila ta' vandetanib (ara sezzjoni 5.2).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, Kodiċi ATC: L01XE12

Mekkaniżmu ta’ azzjoni u effetti farmakodinamiċi

Vandetanib huwa inibitur qawwi tar-riċettur 2 tal-fattur tat-tkabbir tal-endotilju vaskulari (VEGFR-2 magħruf ukoll bħala riċettur li fih id-dominju tad-dħul kajnejż [KDR]), riċettur tal-fattur ta’ tkabbir tal-epitilju (EGFR) u kajnejżis tat-tajrosin Irranġati mill-Ġdid waqt it-Tansfezzjoni (RET). Vandetanib huwa wkoll inibitur sub-mikromolari tal-kajnejż tat-tajrosin tar-riċettur 3 tal-endotilju.

Vandetanib jinibixxi l-migrazzjoni stimulata mill-VEGF fl-endotilju, il-proliferazzjoni u s- sopravivenza u l-formazzjoni ta’ vini ġodda f’mudelli in vitro tal-anġjoġenesi. Minbarra hekk, vandetanib jinibixxi r-riċettur tal-kajnejż tat-tajrosin EGF stimulat mill-fattur ta’ tkabbir tal-epidermidi

(EGF) fiċ-ċelluli tat-tumur u fiċ-ċelluli tal-endotilju. Vandetanib jinibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli u s-soppravivenza taċ-ċelluli in vitro. Vandetanib jinibixxi wkoll il-forom RET kemm dawk it-tipi slavaġ kif ukoll il-maġġoranza ta’ forom mutati u attivati, u jinibixxi b’mod sinifikanti il- proliferazzjoni ta’ tumuri tal-medulla tat-tirojde (MTC) f’linji ta’ ċelluli in vitro.

L-għotja ta’ vandetanib in vivo naqqset l-anġjoġenesi li kienet ġejja miċ-ċelluli tat-tumur, il- permjabilità tal-vini tat-tumur u d-densità tal-vini rqaq, u inibixxa t-tkabbir tat-tumur u l-metastasi f’mudelli ta’ ksenografts tal-bniedem ta’ kanċer tal-pulmun fi ġrieden li ma kellhomx it-tajmus. Vandetanib ikkawża l-inibizzjoni wkoll ta’ tumuri ta’ ksenografts tal-MTC in vivo.

Il-mekkaniżmu eżatt ta’ kif jaħdem vandetanib f’MTC lokalment avvanzata jew metastatika mhux magħruf.

Effikaċja klinika fl-adulti

Dejta klinika mill-kanċer tat-tirojde medullari (MTC)

Studju randomized, double blind, kontrollat bi plaċebo (Studju 58) sar sabiex juri s-sigurtà u l- effikaċja ta’ vandetanib 300 mg kontra l-plaċebo. Dan l-istudju inkluda 331 pazjent b’MTC li jkun infirex jew li jkun avvanzat lokalment li ma jistax jitneħħa b’operazzjoni. Il-pazjenti li kellhom CTN

≥ 500 pg/mL biss (unitajiet konvenzjonali) jew ≥ 146.3 pmol/L (unitajiet internazzjonali standard) iddaħħlu fl-istudju. Mill-pazjenti li ddaħħlu fl-istudju 10 pazjenti fuq vandetanib u 4 fuq plaċebo (4% tal-pazjenti kollha) kellhom punteġġ tal-istat ta’ prestazzjoni tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO PS) ta’ ≥ 2 u 28 (12.1%) b’vandetanib u 10 (10.1%) bil-plaċebo kellhom indeboliment kardijaku. Indeboliment kardjiaku kien definit bħala dawk il-pazjenti li kellhom anormalità kardijaka minn qabel.

L-għan ewlieni ta’ dan l-istudju kien biex juri titjib fis-soppravivenza mingħajr avvanz (PFS) b’vandetanib meta mqabbla ma’ plaċebo. L-għanijiet sekondarji kienu evalwati fuq ir-rata ta’ rispons oġġettiv globali (ORR), rata tal-kontroll tal-marda (DCR) definita bħala, rispons parzjali (PR) jew rispons komplet (CR) jew marda stabbli (SD) li ddum mill-anqas 24 ġimgħa, tul tar-rispons (DOR),

żmien sabiex l-uġigħ imur għall-agħar ibbażat fuq l-Inventarju Tal-Uġigħ li ma Jdumx (BPI) skala tal- agħar uġigħ u soppravivenza globali (OS). Il-mira ewlenija (PFS), ORR u DCR kienu ibbażati fuq reviżjoni indipendenti magħmula bl-għama, ċentralizzata tad-dejta bl-immaġni. Ir-rispons bijokimiku b’vandetanib imqabbel mal-plaċebo hekk kif imkejjel b’CTN u CEA kienu evalwati wkoll bħala għanijiet sekondarji.

Il-pazjenti kienu ikkurati b’vandetanib jew plaċebo sakemm laħqu l-oġġettiv tal-avvanz tal-marda.

Meta jintlaħaq l-oġġettiv tal-progressjoni tal-marda ibbażat fuq l-istima tal-investiagtur, il-pazjenti kienu mwaqqfa mill-kura tal-istudju blinded u mogħtija l-għażla li jirċievu vandetanib open-label. Tmienja u għoxrin minn 231 pazjent (12.1%) fuq vandetanib u 3 mid-99 (3.0%) fuq plaċebo ma komplewx il-kura minħabba xi episodju avvers. Erbatax minn 28 pazjent (50%) li waqqfu vandetanib minħabba episodju avvers (AE) komplew mingħajr ma naqqsu d-doża.

Ir-riżultat tal-analiżi ewlenija tal-PFS wera titjib statistikament sinifikanti fil-PFS għall-pazjenti randomized fuq vandetanib mqabbla mal-plaċebo (Proporzjon tal-Periklu (HR) = 0.46; 95% Intervall tal-Konfidenza (CI) = 0.31-0.69; p=0.0001).

Il-medjan tal-PFS għall-pazjenti randomized fuq vandetanib ma ntlaħaqx; madankollu ibbażat fuq l- imudellar statistiku tad-dejta li dehret sat-43 perċentwali, il-medjan PFS huwa mbassar li jkun 30.5 xhur b’intervall tal-konfidenza ta’ 95% 25.5 sa 36.5 xhur. Il-medjan PFS għall-pazjenti randomized fuq plaċebo kien 19.3 xhur. Mat-12-il xahar, il-proporzjon tal-pazjenti ħajjin u mingħajr avvanz tal-marda kien 192 (83%) tal-pazjenti randomized fuq vandetanib u 63 (63%) għall-pazjenti randomized fuq plaċebo. Għal vandetanib, totali ta’ 73 (32%) tal-pazjenti kienu avvanzaw; 64 (28%) bil-kriterji tal-evalwazzjoni skont ir-rispons f’tumuri solidi (RECIST) u 9 (4%) b’mewt mingħajr avvanz tal-marda. Il-158 pazjent li baqa’ (68%) kienu ċensurati fl-analiżi tal-PFS. Għall-plaċebo, totali ta’ 51 (51%) tal-pazjenti kienu avvanzaw; 46 (46%) bl-avvanz RECIST u 5 (5%) b’mewt mingħajr progressjoni. Id-49 pazjent li baqa’ (49%) kienu ċensurati fl-analiżi tal-PFS.

Figura 1. Plott Kaplan Meier tal-PFS

Xhur

n-vandetanib

n-plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

____ vandetanib 300 mg, ------ plaċebo, y-axis=PFS, x-axis=ħin f’xhur, n-vandetanib=numru ta’ pazjenti li għandhom riskju -vandetanib, n-plaċebo= numru ta’ pazjenti li għandhom riskju -placebo

HR = 0.46, 95%CI (0.36-0.69),p = 0.0001

PFS

N

PFS medjan

HR

95% CI

Valur-p

Vandetanib 300 mg

73/231

Mhux milħuq

 

 

 

 

(32%)

(imbassar

 

 

 

 

 

30.5 xhur)

0.46

0.31, 0.69

0.0001

Plaċebo

51/100

19.3 xhur

 

 

 

 

(51%)

 

 

 

 

Fiż-żmien meta saret l-analiżi ewlenija tal-PFS, 48 (15%) tal-pazjenti kienu mietu, u ma kienx hemm differenza sinifikanti fis-soppravivenza globali bejn il-gruppi ta’ kura (HR = 0.89; 99.98% CI = 0.28 –

2.85; p=0.712). Fiż-żmien meta saret din l-analiżi, 32 pazjent (14%) fil-fergħa fuq vandetanib u 16-il pazjent (16%) fil-fergħa fuq plaċebo kienu mietu.

Tabella 3: Sommarju ta’ sejbiet oħra dwar l-effikaċja fi studju 58

ORRa

N

Rata ta’

ORb

95% CI

Valur-p

 

 

 

rispons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vandetanib 300 mg

104/231

45%

5.48

2.99, 10.79

< 0.0001

 

Plaċebo

13/100

13%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DCRa

N

Rata ta’

b

95% CI

Valur-p

 

 

 

rispons

OR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vandetanib 300 mg

200/231

87%

2.64

1.48, 4.69

0.001

 

Plaċebo

71/100

71%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispons CTN

N

Rata ta’

ORb

95% CI

Valur-p

 

 

 

 

 

 

rispons

 

 

 

 

Vandetanib 300 mg

160/231

69%

72.9

26.2, 303.2

< 0.0001

Plaċebo

3/100

3%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rispons CEA

N

Rata ta’

ORb

95% CI

Valur-p

 

 

rispons

 

 

 

Vandetanib 300 mg

119/231

52%

52.0

16.0, 320.3

< 0.0001

Plaċebo

2/100

2%

 

 

 

aRata ta’ rispons globali = kompleta + rispons parzjali. Rata tal-kontroll tal-marda = rata ta’ rispons + marda stabbli f’24 ġimgħa. Analiżi Intent-to-treat (ITT) tinkludi pazjenti li rċievew vanetanib open-label qabel ma avvanzat skont il-qari ċentrali.

bOR=Proporzjon Odds. Valur > 1 jiffavorixxi vandetanib. L-analiżi saret bl-użu ta’ mudell ta’ regressjoni loġistika bil-kura bħala l-uniku fattur.

N=Numru ta’ episodji/ numru ta’ pazjenti randomised;

Vantaġġ ta’ sinifikat statistiku deher għal vandetanib għal-fini sekondarja taż-żmien sabiex l-ugigħ imur għal-agħar (miksub bħala fini kompositu permezz tal-punteġġ tal-agħar uġigħ mill-BPI u l-użu ta’ analġesiku opjojd irrappurtat mill-pazjent) (vandetanib 49%, placebo 57%, HR 0.61, 97.5%CI 0.43-0.87, p< 0.006: 8 vs. 3 xhur) Ma dehrux differenzi statistikament sinifikanti għal fini esploratorju ta’ dijarea (irrappurtata bħala frekwenza tal-ippurgar).

Stat tal-mutazzjoni RET fi studju 58

Fi studju 58, it-test tal-mutazzjoni RET sar permezz ta’ reazzjoni tal-katina tal-polymerase (PCR) ibbażat fuq essej tas-Sistema ta’ Mutazzjoni Rifrettorja Amplifikata (ARMS) għall-mutazzjoni M918T, u sekwenzar dirett tad-DNA għall-mutazzjonijiet fl-exons 10, 11, 13, 14, 15 u 16 (sit tal- mutazzjoni M918T) fuq il-pazjenti sporadiċi kollha fejn DNA kien disponibbli (297/298).

Madankollu, l-istat RET ma setgħax jiġi testjat f’proporzjon kbir tal-popolazzjoni (l-aktar minħabba li ma kienx hemm riżultati għal sekwenzar dirett tad-DNA) u r-rata ta’ rispons kienet xi ftit aktar baxxa fil-pazjenti bi stat ta’RET mhux magħruf meta mqabbel mal-istat ta’ mutazzjoni RET pożittiv: 51.8% vs. 35.9% rispettivament. Fit-tqabbil blinded ta’ vandetanib vs. plaċebo, 2 pazjenti biss li kienu magħrufin li huma RET negattivi fis-6 eksons kollha irċievew vandetanib u ebda minnhom ma wera rispons.

Saret analiżi wara li ntemm l-istudju tas-sottogrupp tal-istat RET negattiv ibbażat fuq l-assenza tal- mutazzjoni M918T tal-istudju pivitali 58. Pazjent kien meqjus li għandu mutazzjoni RET jekk il- mutazzjoni M918T permezz tal-essej ARMS fi kwalunkwe ekson kien preżenti fit-tumur. Fil-fatt 79 pazjent kienu identifikati bl-assenza ta’ mutazzjoni M918T u l-ebda mutazzjoni RET ma kienet identifikata fis-6 eksons ittestjati iżda f’71 minn dawn il-pazjenti is-sekwenzar tas-6 eksons ma kienx komplet. Il-mutazzjoni M918T hija l-aktar mutazzjoni frekwenti li dehret f’pazjenti b’MTC sporadiku; madankollu ma jistax jiġi eskluż li xi pazjenti li kienu RET negattivi għall-mutazzjoni M918T setgħu kienu pożittivi għall-mutazzjoni fuq eksons oħrajn.

Ir-riżultati skont l-istat RET (definizzjoni pożittiv, mhux magħruf u mutazzjoni RET negattiva) qed jiġu preżentati f’Tabella 4.

Tabella 4: Sommarju tas-sejbiet dwar l-effikaċja f’segment tal-pazjenti skont l-istat ta’ mutazzjoni RET

 

Pazjenti b’mutazzjoni RET

Pazjenti mingħajr

 

dokumentata

mutazzjoni M918T

 

(n=187)

u mutazzjonijiet

 

 

oħra mhux testjati

 

 

jew negattivi

 

 

(n=79)*

 

 

 

Rata ta’ rispons

52%

35%

eoġġettiva (fergħa

 

 

vandetanib)

 

 

 

 

 

Fini dwar l-effikaċja

0.45 (0.26, 0.78)

0.57 (0.29, 1.13)

PFS HR (95%) intervall

 

 

tal-konfidenza

 

 

*L-istat tal-mutazzjoni RET kien miksub fil-ħin tad-dijanjosi fil-maġġoranza tal-pazjenti u jista’ jkun li nbidel minn dak iż-żmien.

L-effikaċja klinika f’pazjenti pedjatriċi:

Studju b’fergħa waħda, ta’ fażi I/II, b’ċentru wieħed u open-label(L-istudju IRUSZACT0098) evalwa l-attività ta’ vandetanib f’16-il pazjent b’MTC ereditarju lokalment avvanzat mhux operabbli jew metastatiku . Il-karatteristiċi tal-pazjenti mad-dħul tagħhom fl-istudju kienu dawn li ġejjin: età medja 14.2 ta’ sena (tvarja minn 9-17-il sena), 50% nisa, 50% irġiel, 93.8% Bojod, 26.7% Ispaniċi u 6.3% kienu Suwed. Qabel l-istudju, l-parti l-kbira tal-pazjenti (81.3%) għaddew minn operazzjoni fejn b’mod parzjali jew totali tneħħiet it-tirojde. Id-doża fil-bidu ta’ vandetanib kienet ta’ 100mg/m2/jum għall-pazjenti kollha ħlief għal wieħed li beda fuq 150mg/m2/day. Wara li kienu ttolleraw sew l-ewwel 1 jew 2 ċikli ta’ terapija (ċiklu 1 = 28 ġurnata), il-pazjenti li kien fadal baqgħu fuq 100 mg/m2 ta’ trattament. Ir-riżultat ewlieni ta’ effikaċja kien ORR skont RECIST v 1.0. Ir-rata oġġettiva ta’ rispons li ġiet osservata kienet ta’ 43.8%, li kollha kemm huma kienu rispons parzjali. 31.3% tal-pazjenti kellhom mard stabbli għal mill-inqas 8 ġimgħat.Ir-Rata ta’ Kontroll tal-Marda inkluż l-aħjar rispons jew Mard Stabbli >24 ġimgħa kienet ta’ 75.0%. F’dan l-istudju ma kien hemm ebda esperjenza b’Caprelsa f’pazjenti b’etajiet minn 5-8 snin.

Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt dik li tissejjaħ skema ta’ ‘approvazzjoni kondizzjonali’. Dan ifisser li għad trid tingħata aktar evidenza dwar dan il-prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini (EMA) ser tirrevedi l-informazzjoni l-ġdida dwar dan il-prodott mediċinali gћallinqas darba fis-sena u ser taġġorna dan is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott, skont il-bżonn.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara l-għotja orali ta’ vandetanib, l-assorbiment iseħħ bil-mod bl-ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma normalment jintlaħqu f’medja ta’ 6 sigħat, b’medda bejn 4-10 sigħat, wara d-doża. Vandetanib jakkumula madwar 8-darbiet b’ħafna dożaġġi bi stat fiss jinkiseb minn madwar xahrejn.

Distribuzzjoni

Vandetanib jintrabat mal-albumina fis-serum tal-bniedem u glikoproteina-aċida-1-alfa bl-irbit mal- proteina in vitro jkun madwar 90%. F’kampjuni ta’ plażma ex vivo minn pazjenti b’kanċer tal- kolon/rektum b’esponiment fi stat fiss wara 300 mg darba kuljum, il-medja tal-perċentwali tal-irbit mal-proteina kien 93.7% (medda minn 92.2 sa 95.7 %). Il-farmakokinetika ta’ vandetanib b’doża ta’ 300 mg f’pazjenti MTC hija karatterizzata b’volum ta’ distribuzzjoni ta’ madwar 7450 L.

Bijotrasformazzjoni

Wara dożaġġi orali ta’ 14C-vandetanib, vandetanib mhux mibdul u l-metaboli vandetanib N-oxide u N-desmethyl vandetanib instabu fil-plażma, awrina u purgar. Konjugat glukuronajd deher bħala metabolu minuri fil-purgar biss. N-desmethyl vandetanib jiġi mgħamul l-aktar minn CYP3A4, u vandetanib-N-oxide minn enzimi monooxygenase li jkun fihom il-flavin (FM01 u FMO3). N-desmethyl vandetanib u vandetanib-N-oxide jiċċirkolaw f’konċentrazzjonijiet ta’ madwar 11% u 1.4% ta’ dawk ta’ vandetanib.

Eliminazzjoni

Il-farmakokinetika ta’ vandetanib b’doża ta’ 300 mg f’pazjenti MTC hija karatterizzata bi tneħħija ta’ madwar 13.2 l/siegħa u half-life fil-plażma ta’ madwar 19-il jum. F’perijodu ta’ 21 jum ta’ kollezzjoni wara doża waħda ta’ 14C-vandetanib, madwar 69% kienu irkuprati b’44% fil-purgar u 25% fl-awrina. Eskrezzjoni tad-doża kienet bil-mod u aktar eskrezzjoni wara 21 jum tkun mistennija skont il-half-life fil-plażma.

Popolazzjonijiet speċjali Indeboliment tal-kliewi

Studju farmakokinetiku b’doża waħda f’voluntiera indika li l-esponiment għal vandetanib għola ftit (sa’ 1.5,1.6 u 2) f’individwi b’indeboliment renali ħafif ,moderat u sever rispettivament meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni renali normali (ara sezzjoni 4.2, 4.4 u 4.5).

Indeboliment tal-fwied

Studju farmakokinetiku b’doża waħda f’voluntiera b’saħħithom indika li l-indeboliment tal-fwied ma effettwax l-esponiment għal vandetanib. Hemm dejta limitata f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (bilirubin fis-serum akbar minn 1.5-il darba l-ogħla limitu tan-normali (ara sezzjoni 4.2 u 4.4).

Effett tal-ikel

L-esponiment għal vandetanib mhux influwenzat mill-ikel.

Il-farmakokinetika fil-popolazzjoni pedjatrika

Il-parametri farmakokinetiċi ta’ vandetanib f’pazjenti pedjatriċi b’MTC b’etajiet minn 9-17-il sena kienu simili għal dawk fl-adulti. L-espożizzjoni ta’ vandetanib fit-tfal b’etajiet minn 5-8 snin b’indikazzjonijiet relatati ma’ glioma kienet komparabbli ma’ pazjenti b’MTC b’etajiet minn 9-18-il sena. Dożaġġ b’100mg/m2/jum fil-pożoloġija indikata (il-funzjoni ta’ BSA) fil-pedjatrija tforni espożizzjoni simili għal dak milħuq fl-adulti b’300 mg kuljum.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Vandetanib ma wera l-ebda potenzjal mutaġeniku jew klastoġeniku.

Fi studji b’dożi ripetuti li damu sa’ 9 xhur, l-effetti li dehru kienu jinkludu emeżi, telf fil-piż tal-ġisem u dijarea fil-klieb u displażja fiz-zona fizejali fi klieb żgħar u firien bi pjastrini ta’ tkabbir miftuħin.

Fil-firien, effetti fuq is-snien, kliewi u l-ġilda kienu innutati. Dawn is-sejbiet li seħħew b’konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ rilevanza klinika, kienu fil-parti l-kbira riversibbli fi żmien 4 ġimgħat minn meta twaqqfu d-dożaġġi u kienu relatati mal-inibizzjoni tar-riċettur tal-fattur ta’ tkabbir tal-endotiju vaskulari (VEGFR) jew EGFR.

Effetti li dehru fi studji oħrajn kienu jinkludu inibizzjoni tal-ġene relatat mal-ether-à-go-go (hERG) kurrenti u titwil tal-intervall QTc fil-klieb. Żieda fil-pressjoni sistolika u dijastolika tad-demm dehret fil-firien u l-klieb. Fil-ġrieden, vandetanib intwera li jittardja iżda ma jwaqqafx il-fejqan tal-feriti. Vandetanib wera wkoll potenzjal fototossiku f’essej ċitotossiku in vitro. F’mudell b’annimal tal-fejqan tal-feriti, ġrieden mogħtija dożi b’vandetanib kellhom is-saħħa ta’ biex tinqasam il-ġilda mnaqqsa meta mqabbla mal-kontrolli. Dan jindika li vandetanib jittardja iżda ma jwaqqafx il-fejqan tal-feriti. L- intervall xieraq bejn it-twaqqif ta’ vandetanib u operazzjoni elettiva li jkollha sseħħ wara meħtieġ biex jiġu evitati r-riskji ta’ tixkil tal-fejqan tal-ferita ma ġiex stabbilit. Fi studji kliniċi, numru żgħir ta’

pazjenti kellhom operazzjoni waqt li kienu qed jirċievu vandetanib u ma kienx hemm komplikazzjonijiet fil-fejqan tal-feriti irrappurtati.

Tossikoloġija riproduttiva

Vandetanib ma kellux effett fuq il-fertilità tal-firien maskili. Fi studju dwar il-fertilità femminili, kien hemm tendenza li ċ-ċiklu estruż jiġi irregolari, tnaqqis żgħir fl-inċidenza tat-tqala u żieda fit-telf tal- impjantazzjoni. Fi studju tossikoloġiku b’dożi ripetuti fil-firien, kien hemm tnaqqis fin-numru ta’ corpora lutea fl-ovarji tal-firien li ngħataw vandetanib għal xahar.

Fil-firien, it-tossiċità fl-embriju u fil-fetu kienet evidenti bħala telf tal-fetu, ittardjar fl-iżvilupp tal-fetu, anormalitajiet fil-vini tal-qalb u ossifikazzjoni prekoċi f’xi għadam tal-kranju. Fi studju fuq l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, b’dożi li jikkawżaw tossiċità fl-omm waqt il-ġestazzjoni u/jew treddigħ, vandetanib żied it-telf ta’ qabel it-twelid u naqqas it-tkabbir tal-frieh wara t-twelid.

Vandetanib ħareġ fil-ħalib tal-far u insab fil-plażma tal-frieħ wara dożaġġi lill-frieħ li kienu qed ireddgħu.

Kanċeroġeniċità

Vandetarib ma wera ebda potenzjal karċinoġeniku fi studju transġeniku tal-kanċeroġeniċità fil-

ġrieden.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Calcium hydrogen phosphate dihydrate

Microcrystalline cellulose

Crospovidone,

Povidone (K 29-32)

Magnesium stearate

Kisja b’rita

Hypromellose

Macrogol (300)

Titanium dioxide (E171)

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’il fuq 30°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji tal-PVC/PVDC/Alu, issiġillati b’folja ta’ aluminium kull waħda jkun fiha 30 pillola miksija b’rita.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/11/749/001

EU/1/11/749/002

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 17 ta’ Frar 2012

Data tal-aħħar tiġdid: 16 ta’ Diċembru 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati