Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

CellCept (mycophenolate mofetil) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AA06

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCellCept
Kodiċi ATCL04AA06
Sustanzamycophenolate mofetil
ManifatturRoche Registration Ltd.

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

CellCept 250 mg kapsuli.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 250 mg mycophenolate mofetil.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsuli, iebsin.

Kapsuli CellCept: oblung, blu/kannella, ttimbrati bl-iswed b’"CellCept 250" fuq l-għatu tal-kapsula u l-isem “Roche” fuq il-parti l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

CellCept huwa ndikat f’taħlita ma' ciclosporin u kortikosterojdi għall-profilassi ta’ tiċħid akut tat- trapjant f'pazjenti li rċevew trapjant alloġeniku renali, tal-qalb, jew tal-fwied.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b'CellCept għandha tinbeda u titkompla, minn speċjalisti tat-trapjanti bi kwalifikazzjoni xierqa.

Pożoloġija

Użu fi trapjanti tal-kliewi

Adulti

CellCept mill-ħalq għandu jinbeda 72 siegħa wara li jkun sar it-trapjant. Id-doża rakkomandata f'pazjenti bi trapjant tal-kliewi hija ta' 1 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika b’età minn 2 sa 18-il sena

Id-doża rakkomandata ta' mycophenolate mofetil hija ta' 600 mg/m2 mogħtija mill-ħalq darbtejn kuljum (sa massimu ta’ 2 g kuljum). Il-kapsuli CellCept għandhom jiġu preskritti biss lill-pazjenti li ġisimhom huwa ta’ erja ta’ mill-inqas 1.25 m2. Pazjenti li ġisimhom huwa ta’ erja ta’ bejn 1.25 u 1.5 m2 jistgħu jiġu preskritti kapsuli CellCept f’doża ta’ 750 mg darbtejn kuljum (doża ta’ 1.5 g kuljum). Pazjenti li ġisimhom huwa ta’ erja ta’ aktar minn 1.5 m2 jistgħu jiġu preskritti kapsuli CellCept f’doża ta' 1 g darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum). Peress li xi reazzjonijiet avversi jseħħu

b’iktar frekwenza f’pazjenti ta' din l-età (ara sezzjoni 4.8) meta mqabbla ma’ adulti, jista’ jkun hemm bżonn li jew titwaqqaf il-mediċina għal ftit żmien jew titnaqqas id-doża; dawn ikollhom bżonn jieħdu f’kunsiderazzjoni fatturi kliniċi rilevanti inkluż s-severità tar-reazzjoni.

Popolazzjoni pedjatrika < sentejn

Hemm tagħrif ta’ sigurtà u effikaċja limitat fi tfal taħt l-età ta’ sentejn. Dan mhuwiex suffiċjenti biex isiru rakkomandazzjonijiet tad-doża u għalhekk użu f’dan il-grupp ta’ età mhuwiex rakkomandat.

Użu fi trapjant tal-qalb

Adulti

CellCept mill-ħalq għandu jinbeda sa 5 ijiem wara li jkun sar it-trapjant. Id-doża rakkomandata f’pazjenti bi trapjant tal-qalb hija ta' 1.5 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif disponnibli dwar pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-qalb.

Użu fi trapjanti tal-fwied

Adulti

CellCept IV għandu jiġi mogħti għall-ewwel erbat ijiem wara t-trapjant tal-fwied, u wara CellCept mill-ħalq għandu jinbeda malajr kemm jista’ jkun, hekk kif jiġi ttollerat. Id-doża rakkomandata f'pazjent bi trapjant tal-fwied hija ta' 1.5 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif disponnibli dwar pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-fwied.

Użu f’popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Id-doża rakkomandata ta' 1 g mogħtija darbtejn kuljum għall-pazjenti bi trapjant renali u 1.5 g darbtejn kuljum għall-pazjenti bi trapjanti tal-qalb jew tal-fwied hija xieraq għall-anzjani.

Indeboliment renali

F’pazjenti bi trapjant tal-kliewi b’indeboliment kroniku, sever renali (rata ta' filtrazzjoni tal- glomerulus < 25 mL/min/1.73 m2), wara l-perijodu immedjat ta’ wara t-trapjant, dożi aktar minn 1 g mogħtija darbtejn kuljum għandhom jiġu evitati. Dawn il-pazjenti għandhom ukoll jiġu ssorveljati b’reqqa. M'hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f'pazjenti, li l-kliewi tagħhom idumu biex jibdew jaħdmu wara l-operazzjoni (ara sezzjoni 5.2). M’hemmx tagħrif disponibbli dwar pazjenti bi trapjant tal-qalb jew epatiku b’indeboliment kroniku sever tal-kliewi.

Indeboliment sever tal-fwied

M'hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f'pazjenti bi trapjant renali b’mard parenkimali sever tal- fwied. M’hemmx tagħrif dwar pazjenti bi trapjant tal-qalb b’mard parenkimali sever tal-fwied.

Kura waqt episodji ta’ tiċħid

Mycophenolic acid (MPA) huwa l-metabolit attiv ta’ mycophenolate mofetil. Tiċħid ta’ trapjant renali ma jwassalx għall-bidliet fil-farmakokinetika ta' MPA; tnaqqis fid-dożaġġ jew waqfien ta’ CellCept mhux meħtieġ. M’hemmx bażi għal aġġustament tad-doża ta’ CellCept wara tiċħid ta’ trapjant tal-qalb. Tagħrif farmakokinetiku waqt tiċħid ta’ trapjant epatiku mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għoti mill-ħalq

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali.

Peress li mycophenolate mofetil wera effetti teratoġeniċi fil-firien u l-fniek, kapsuli CellCept m’għandhomx jinfetħu jew jitfarrku biex jiġi evitat teħid man-nifs jew kuntatt dirett mal-ġilda jew ma’ membrani mukużi tat-trab li jinsab fil-kapsuli CellCept. Jekk iseħħ kuntatt bħal dan, aħsel sew bis- sapun u l-ilma; laħlaħ l-għajnejn b’ilma naturali.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

CellCept m’għandux jingħata lil pazjenti b’sensittività eċċessiva għal mycophenolate mofetil, mycophenolic acid jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1. Kienu osservati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal CellCept (ara sezzjoni 4.8).

CellCept m’għandux jingħata lil nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna (ara sezzjoni 4.6).

Trattament b’CellCept m’għandux jinbeda f’nisa li jistgħu joħorġu tqal mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.6).

CellCept m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx disponibbli trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant (ara sezzjoni 4.6).

CellCept m’għandux jingħata lil nisa li jkunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Neoplażmi

Pazjenti li qegħdin jirċievu programm ta’ dożaġġ immunosoppressiv li jinvolvi taħlitiet ta’ prodotti mediċinali, inkluż CellCept, huma f'riskju akbar li jiżviluppaw limfoma jew tumuri malinni oħra, speċjalment dak tal-ġilda (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju jidher li huwa marbut mal-qawwa u t-tul tal- immunosoppressjoni, aktar milli mal-użu ta’ xi sustanza speċifika.

Bħala parir ġenerali, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ kanċer tal-ġilda, esposizzjoni għax-xemx u dawl UV għandu jkun limitat permezz ta’ ilbies protettiv u bl-użu ta’ sunscreen b’fattur ta’ protezzjoni għoli.

Infezzjonijiet

Pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, inkluż CellCept, huma f’riskju akbar għall-infezzjonijiet opportunistiċi (mill-batterja, moffa, virus u protożoa), infezzjonijiet fatali u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Infezzjonijiet bħal dawn jinkludu attivazzjoni mill-ġdid ta’ virusis mhux attivi, bħal attivazzjoni mill- ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ u infezzjonijiet ikkawżati minn poliomavirusis (nefropatija assoċjata mal-virus BK, lewkoenċefalopatija multifokali progressiva PML assoċjata mal-virus JC). Każijiet ta’ epatite kkawżati minn attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ kienu rrappurtati f’pazjenti ġarriera kkurati b’immunosoppressanti. Dawn l-infezzjonijiet ħafna drabi huma relatati ma’ esponiment immunosoppressiv totali għoli u jistgħu jwasslu għall-kundizzjonijiet serji jew fatali li t-tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjosi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni tal-fwied li qed tiddeterjora jew b’sintomi newroloġiċi.

Kien hemm rapporti ta’ ipogammaglobulinimja assoċjata ma’ infezzjonijiet rikorrenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. F’xi wħud minn dawn il-każijiet bidla minn CellCept għal immunosoppressant alternattiv irriżultat li l-livelli ta’ IgG fis-serum reġgħu lura għan-normal. Pazjenti fuq CellCept li jiżviluppaw infezzjonijiet rikorrenti għandu jkollhom l- immunoglobulini fis-serum tagħhom imkejla. F’każijiet ta’ ipogammaglobulinimja sostnuta ta’ rilevanza klinika, għandha tiġi kkunsidrata azzjoni klinika xierqa b’konsiderazzjoni tal-effetti ċitostatiċi potenti li mycophenolic acid għandu fuq limfoċiti T u B.

Kien hemm rapporti ppubblikati ta’ bronkjektasi f’adulti u tfal li rċevew CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. F’xi wħud minn dawn il-każijiet bidla minn CellCept għal immunosoppressant ieħor wasslet għal titjib fis-sintomi respiratorji. Ir-riskju ta’ bronkjektasi jista’ jkun marbut ma’ ipogammaglobulinimja jew ma’ effett dirett fuq il-pulmun. Kien hemm ukoll rapporti iżolati ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun u fibrożi pulmonari, li wħud minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Huwa rakkomandat li pazjenti li jiżviluppaw sintomi pulmonari persistenti, bħal sogħla u qtugħ ta’ nifs, jiġu investigati.

Demm u sistema immuni

Pazjenti li qed jirċievu CellCept għandhom jiġu sorveljati għal newtropenija, li tista’ tkun relatata ma’ CellCept innifsu, mediċini fl-istess waqt, infezzjonijiet virali jew xi taħlita ta’ dawn il-kawżi. Pazjenti li qed jieħdu CellCept għandhom jagħmlu test tal-għadd komplut taċ-ċelluli tad-demm kull ġimgħa waqt l-ewwel xahar, darbtejn fix-xahar fit-tieni u t-tielet xahar u wara darba fix-xahar matul l-ewwel sena ta’ kura. Jekk tiżvilluppa newtropenija, (għadd assolut ta’ newtrofili < 1.3 x 10³/µl), jista’ jkun xieraq li CellCept titwaqqaf għal xi żmien, jew għall-kollox.

F’pazjenti kkurati b’CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kienu irrappurtati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (PRCA - pure red cell aplasia). Il-mekkaniżmu ta’ PRCA ikkawżata minn mycophenolate mofetil mhux magħruf. PRCA tista’ tfieq bi tnaqqis fid-doża jew twaqqif tat- terapija ta’ CellCept. F’pazjenti li rċevew trapjant, bidliet fit-terapija ta’ CellCept għandhom isiru biss taħt superviżjoni xierqa sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ tiċħid tal-organu trapjantat (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti li jkunu qed jirċievu CellCept għandhom jiġu avżati biex jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe evidenza ta’ infezzjoni, tbenġil mhux mistenni, fsada jew xi manifestazzjoni oħra ta’ depressjoni tal-mudullun.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li waqt il-kura b'CellCept, it-tilqim jista’ jkun anqas effettiv u l-użu ta’ tilqim b organiżmu ħaj attenwat għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5). Tilqim kontra l-influwenza jista' jkun utli. It-tobba għandhom jirreferu għall-linji gwida nazzjonali għat-tilqima kontra l- influwenza.

Gastro-intestinali

CellCept kien assoċjat ma’ inċidenza għola ta’ effetti avversi fuq is-sistema diġestiva, inklużi każijiet mhux frekwenti ta’ ulċerazzjoni fl-apparat gastro-intestinali, emorraġija u perforazzjoni. CellCept għandu jingħata b'kawtela f'pazjenti b’mard attiv serju tas-sistema diġestiva.

CellCept huwa inibitur ta’ IMPDH (inosine monophosphate dehydrogenase). Għalhekk għandu jiġi evitat f’pazjenti b’nuqqas ereditarju, rari ta' hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT) bħas-sindrome Lesch-Nyhan u Kelley-Seegmiller.

Interazzjonijiet

Għandu jkun hemm kawtela meta tibdel terapija kombinata minn korsijiet li fihom immunosoppressanti li jinterferixxu mar-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA eż. ciclosporin, għall-oħrajn li m’għandhomx dan l-effett eż. sirolimus, belatacept, jew viċe versa, peress li dan jista’ jwassal għal tibdil fl-esponiment għal MPA. Mediċini ta’ klassijiet oħra li jinterferixxu maċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA eż. cholestyramine għandhom jintużaw b’attenzjoni minħabba l-potenzjal tagħhom li jnaqqsu l- livelli fil-plażma u l-effikaċja ta’ CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Huwa rakkomandat li CellCept ma jingħatax flimkien ma’ azathioprine, għaliex għoti fl-istess waqt bħal dan ma ġiex studjat.

Il-proporzjon tar-riskju u l-benefiċju ta’ mycophenolate mofetil f’taħlita ma’ tacrolimus jew sirolimus ma ġiex stabbilit (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani jista’ jkollhom riskju akbar ta’ avvenimenti avversi bħal ċertu infezzjonijiet (inkluż marda ta’ invażjoni ta’ cytomegalovirus fit-tessut) u possibbilment emorraġija gastro-intestinali u edima pulmonari, meta mqabbla ma’ individwi iżgħar (ara sezzjoni 4.8).

Effetti teratoġeniċi

Mycophenolate huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin. Wara esponiment għal MMF waqt it-tqala kienu rrappurtati abort spontanju (rata ta’ 45-49%) u malformazzjonijiet konġenitali (rata stmata ta’ 23- 27%). Għalhekk CellCept huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunux disponibbli trattamenti alternattivi xierqa biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it- tfal għandhom jingħataw parir dwar ir-riskji u għandhom isegwu r-rakkomandazzjonijiet ipprovduti fis-sezzjoni 4.6. (eż. metodi ta’ kontraċezzjoni, ittestjar għat-tqala) qabel, matul u wara terapija b’CellCept. It-tobba għandhom jiżguraw li nisa u rġiel li jieħdu mycophenolate jifhmu r-riskju ta’ ħsara lit-tarbija, il-ħtieġa ta’ kontraċezzjoni effettiva, u l-ħtieġa li jikkonsultaw lit-tabib tagħhom b’mod immedjat jekk ikun hemm possibbiltà ta’ tqala.

Kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.6)

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’CellCept, waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il- metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’CellCept huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ CellCept.

Materjal edukattiv

Sabiex jgħin lill-pazjenti sabiex jevitaw esponiment tal-fetu għal mycophenolate u biex jipprovdi informazzjoni importanti addizzjonali dwar is-sigurtà, id-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq se jipprovdi materjal edukattiv għall-professjonisti fil-kura tas-saħħa. Il-materjal edukattiv se jsaħħaħ it-twissijiet dwar it-teratoġeniċità ta’ mycophenolate, jipprovdi parir dwar kontraċezzjoni qabel tinbeda t-terapija u gwida dwar il-ħtieġa ta’ testijiet tat-tqala. Informazzjoni sħiħa għall-pazjent dwar ir-riskju teratoġeniku u miżuri ta’ prevenzjoni tat-tqala għandhom jingħataw mit-tabib lil nisa li jistgħu joħorġu tqal u, kif xieraq, lill-pazjenti rġiel.

Prekawzjonijiet addizzjonali

Il-pazjenti m’għandhomx jagħtu demm matul it-terapija jew għal mill-inqas 6 ġimgħat wara li jitwaqqaf mycophenolate. Irġiel m’għandhomx jagħtu semen matul it-terapija jew għal 90 ġurnata wara li jitwaqqaf mycophenolate.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Aciclovir

Livelli ogħla ta' konċentrazzjonijiet ta’ Aciclovir fil-plażma kienu osservati meta mycophenolate mofetil kien mogħti flimkien ma' aciclovir meta mqabbel mal-għotja ta’ aciclovir waħdu. It-tibdil fil- farmakokinetika ta’ MPAG (il-phenolic glucuronide ta’ MPA) kien minimu (MPAG żdied bi 8 %) u mhuwiex ikkunsidrat bħala klinikament rilevanti. Peress li fil-preżenza ta’ indeboliment renali l- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' MPAG u ta’ aciclovir jiżdiedu, hemm il-potenzjal li mycophenolate mofetil u aciclovir, jew il-prodrugs tiegħu eż. valaciclovir, jikkompetu għat-tneħħija mit-tubi tal- kliewi u dan iwassal għal aktar żieda fil-konċentrazzjoni taż-żewġ sustanzi.

Antaċidi u inibituri tal-pompa tal-protoni (PPIs)

Tnaqqis fl-esponiment għal MPA kien osservat meta antaċidi, bħal magnesium u aluminium hydroxides, u PPIs, inkluż lansoprazol u pantoprazol, ingħataw flimkien ma’ CellCept. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ rifjut ta’ trapjant jew ir-rati ta’ telf ta’ trapjant bejn pazjenti fuq CellCept li jieħdu PPIs vs. pazjenti fuq CellCept li ma kienux qed jieħdu PPIs, ma kienux osservati differenzi sinifikanti. Din id-dejta issostni estrapolazzjoni ta’ din is-sejba għall-antaċidi kollha peress li t-tnaqqis fl-

esponiment meta CellCept ingħata flimkien ma’ magnesium u aluminium hydroxides huwa ferm inqas minn meta CellCept ingħata flimkien ma’ PPIs.

Cholestyramine

Wara l-għotja ta’ doża waħda ta' 1.5 g ta' mycophenolate mofetil lil individwi normali f'saħħithom li kienu kkuratati minn qabel b’4 g tliet darbiet kuljum ta’ cholestyramine għal erbat ijiem, kien hemm tnaqqis ta’ 40 % fl-AUC ta’ MPA (ara sezzjoni 4.4 u sezzjoni 5.2). Għandu jkun hemm kawtela waqt l-għotja flimkien minħabba l-potenzjal li tonqos l-effikaċja ta’ CellCept.

Prodotti mediċinali li jinterferixxu maċ-ċirkolazzjoni enterepatika

Għandu jkun hemm kawtela b’mediċini li jinterferixxu maċ-ċirkolazzjoni enterepatika minħabba l- potenzjal tagħhom li jnaqqsu l-effikaċja ta’ CellCept.

Ciclosporin A

Il-farmakokinetika ta' ciclosporin A (CsA) mhix affetwata minn mycophenolate mofetil. B’kuntrast, jekk il-kura fl-istess ħin ta’ ciclosporin titwaqqaf, għandha tkun mistennija żieda ta’

madwar 30% fl-AUC ta’ MPA. CsA jinterferixxi mar-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA, u jwassal għal tnaqqis ta’ 30-50% fl-esponimenti għal MPA f’pazjenti bi trapjant renali ttrattati b’CellCept u CsA meta mqabbla ma’ pazjenti li jkunu qed jirċievu sirolimus jew belatacept u dożi simili ta’ CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.4). Bil-maqlub, għandhom ikunu mistennija bidliet fl-esponimenti għal MPA meta pazjenti jinqalbu minn CsA għal wieħed mill-immunosoppressanti li ma jinterferixxix maċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA.

Telmisartan

Għoti flimkien ta’ telmisartan u CellCept wassal għal tnaqqis ta’ madwar 30% fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPA. Telmisartan ibiddel l-eliminazzjoni ta’ MPA billi jtejjeb l-espressjoni ta’ PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), li mbagħad iwassal għal titjib fl-espressjoni u l- attività ta’ UGT1A9. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ rifjut ta’ trapjant, ir-rati ta’ telf ta’ trapjant jew il- profili ta’ avvennimenti avversi bejn pazjenti fuq CellCept flimkien mal-medikazzjoni telmisartan u mingħajrha, ma kienu osservati l-ebda konsegwenzi kliniċi tal-interazzjoni farmakokinetika bejn mediċina u oħra.

Ganciclovir

Ibbażat fuq riżultati ta’ studju b’għotja ta’ doża waħda ta’ dożi rakkomandata ta’ mycophenolate orali u ganciclovir IV u l-effetti magħrufa ta’ indeboliment renali fuq il-farmakokinetika ta’ CellCept (ara sezzjoni 4.2) u ganciclovir, huwa mbassar li l-għotja flimkien ta’ dawn is-sustanzi (li jikkompetu għall-mekkaniżmi ta’ sekrezzjoni tubulari mill-kliewi) tirriżulta f’żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPAG u ganciclovir. Mhux mistennija bidla sostanzjali fil-farmakokinetika ta' MPA u mhux meħtieġa bidla fid-doża ta' CellCept. F'pazjenti b’indeboliment renali li qed jingħataw CellCept flimkien ma’ ganciclovir jew il-prodrugs tiegħu, eż. valganciclovir, għandhom jiġu osservati d-dożi rakkomandati għal ganciclovir u l-pazjenti għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa.

Kontraċettivi orali

Il-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ kontraċettivi orali ma kienux affetwati bl-għotja flimkien ta' CellCept (ara wkoll sezzjoni 5.2).

Rifampicin

F’pazjenti li mhux qed jieħdu wkoll ciclosporin, l-għotja ta’ CellCept flimkien ma’ rifampicin wasslet għal tnaqqis ta’ 18% sa 70% fl-esponiment għal MPA (AUC0-12h). Għalhekk huwa rakkomandat li l- livelli ta’ esponiment għal MPA jiġu sorveljati u li d-dożi ta’ CellCept jiġu aġġustati kif meħtieġ biex tinżamm effikaċja klinika meta rifampicin jingħata fl-istess waqt.

Sevelamer

Tnaqqis f’Cmax u fl-AUC (0-12h) ta’ MPA bi 30% u 25%, rispettivament, kien osservat meta CellCept ingħata flimkien ma’ sevelamer mingħajr l-ebda konsegwenzi kliniċi (i.e tiċħid tat-trapjant). Madanakollu huwa rakkomandat li CellCept jiġi amministrat mill-anqas siegħa qabel jew tliet sigħat

wara t-teħid ta’ sevelamer biex jitnaqqas l-impatt fuq l-assorbiment ta’ MPA. M’hemmx tagħrif dwar CellCept flimkien ma’ phosphate binders għajr sevelamer.

Trimethoprim/sulphamethoxazole

Ma ġie osservat l-ebda effett fuq il-biodisponibiltà ta’ MPA.

Norfloxacin u metronidazole

F’voluntiera f’saħħithom, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni sinifikanti meta CellCept ingħata flimkien ma’ norfloxacin jew metronidazole separatament. Madanakollu, norfloxacin u metronidazole flimkien naqqsu l-esponiment għal MPA b’madwar 30 % wara doża waħda ta’ CellCept.

Ciprofloxacin u amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid

Tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPA ta’ qabel id-doża (konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi) ta’ madwar 50% kienu irrappurtati f’pazjenti li rċevew trapjant tal-kliewi fil-ġranet eżatt wara l-bidu ta’ ciprofloxacin jew amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid orali. Dan l-effett kellu tendenza li jonqos hekk kif jitkompla l-użu tal-antibijotiku u li jieqaf fi żmien ftit ġranet mit-twaqqif tal-antibijotiku. Il- bidla fil-livell ta’ qabel id-doża tista’ ma tirrappreżentax b’mod preċiż il-bidliet fl-esponiment globali għal MPA. Għalhekk, fin-nuqqas ta’ evidenza klinika ta’ disfunzjoni tal-organu trapjantat, bidla fid- doża ta’ CellCept normalment m’għandhiex tkun neċessarja. Madankollu, waqt it-taħlita u eżatt wara kura b’antibijotiċi għandha ssir sorveljanza klinika mill-viċin.

Tacrolimus

F’pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied li nbdew fuq CellCept u tacrolimus, l-AUC u Cmax ta’ MPA, l- metabolit attiv ta’ CellCept, ma kienux affettwati b’mod sinifikanti mill-għotja fl-istess waqt ta’ tacrolimus. B’kuntrast, kien hemm żieda ta’ madwar 20 % fl-AUC ta’ tacrolimus meta dożi multipli ta' CellCept (1.5 g BID) ingħataw lil pazjenti bi trapjant tal-fwied li kienu qed jieħdu tacrolimus. Iżda, f’pazjenti bi trapjant renali, il-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus ma dehrietx li nbidlet minn CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet oħrajn

L-għotja flimkien ta’ probenecid u mycophenolate mofetil lil xadini żiedet l-AUC fil-plażma ta’ MPAG bi tliet darbiet. Għalhekk, sustanzi oħra li huma magħrufa li jgħaddu minn tneħħija tubulari renali, jistgħu jikkompetu ma’ MPAG u b’hekk jgħollu l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ MPAG jew tas-sustanza l-oħra li tkun qed tgħaddi minn sekrezzjoni tubulari.

Vaċċini b'mikrobi ħajjin

Vaċċini b’mikrobi ħajjin m’għandhomx jingħataw lil pazjenti b'indeboliment fir-rispons immuni. Ir- rispons tal-antikorpi għal tilqim ieħor jista’ jkun imnaqqas (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Tqala u Treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

CellCept huwa kontraindikat f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna.

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’CellCept, waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il- metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’

jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’CellCept huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ CellCept.

Tqala

CellCept huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx hemm trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. It-trattament m’għandux jinbeda mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala negattiv biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it-tqala.

Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it-tfal għandhom ikunu konxji tar-riskju akbar ta’ telf tat-tqala u malformazzjonijiet konġenitali fil-bidu tat-trattament u għandhom jingħataw parir dwar il-prevenzjoni u l-ippjanar tat-tqala.

Qabel ma jinbeda trattament b’CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jagħmlu test tat-tqala sabiex jiġi eskluż esponiment mhux intenzjonat tal-embriju għal mycophenolate. Huma rakkomandati żewġ testijiet tas-serum jew tal-awrina b’sensittività ta’ mill-inqas 25 mIU/mL; it-tieni test għandu jitwettaq 8 - 10 ijiem wara l-ewwel wieħed u eżatt qabel ma jinbeda mycophenolate mofetil. Testijiet tat-tqala għandhom jiġu ripetuti kif meħtieġ klinikament (eż. wara kwalunkwe rapport ta’ waqfien tal- kontraċezzjoni). Ir-riżultati tat-testijiet kollha tat-tqala għandhom jiġu diskussi mal-pazjenta. F’każ ta’ tqala l-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jgħarrfu lit-tabib tagħhom mill-aktar fis possibbli.

Mycophenolate huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin, b’żieda fir-riskju ta’ aborti spontanji u malformazzjonijiet konġenitali f’każ ta’ esponiment waqt it-tqala;

Aborti spontanji kienu irrappurtati f’45 sa 49% ta’ nisa tqal esposti għal mycophenolate mofetil, imqabbel ma’ rata rappurtata ta’ bejn 12 u 33% f’pazjenti bi trapjant ta’ organi solidi ttrattati b’immunosoppressanti oħra minbarra mycophenolate mofetil.

Abbażi ta’ rapporti mil-letteratura, malformazzjonijiet seħħew fi 23 sa 27% ta’ twelid ħaj f’nisa esposti għal mycophenolate mofetil waqt it-tqala (imqabbla ma’ 2 sa 3 % ta’ twelid ħaj fil- popolazzjoni ġenerali u madwar 4 sa 5% ta’ twelid ħaj f’riċevituri ta’ trapjant ta’ organi solidi kkurati b’immunosoppressanti minbarra mycophenolate mofetil).

Malformazzjonijiet konġenitali, inkluż rapporti ta’ malformazzjonijiet multipli, kienu osservati wara t- tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra waqt it-tqala. Il-malformazzjonijiet li ġejjin kienu rrappurtati l-aktar frekwenti:

Anormalitajiet tal-widnejn (eż. widna ta’ barra/tan-nofs iffurmata b’mod mhux normali jew nieqsa), atreżja tal-kanal estern tas-smigħ;

Mard konġenitali tal-qalb bħal difetti fis-septum tal-atriju u tal-ventriklu;

Malformazzjonijiet fil-wiċċ bħal xoffa mixquqa, palat mixquq, mikrognatija u iperteloriżmu tal- orbiti;

Anormalitajiet tal-għajnejn (eż. koloboma);

Malformazzjonijiet tas-swaba (eż. swaba żejda, swaba mwaħħla flimkien);

Malformazzjonijiet tat-trakea u tal-esofagu (eż. atreżja tal-esofagu);

Malformazzjonijiet fis-sistema nervuża bħal spina bifida;

Anormalitajiet fil-kliewi.

Barra minn hekk kien hemm rapporti iżolati tal-malformazzjonijiet li ġejjin:

Mikroftalmija;

ċesta konġenitali fil-choroid plexus;

aġenesi tas-septum pellucidum;

aġenesi tan-nerv tax-xamm.

Studji fuq il-bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Intwera li mycophenolate mofetil joħroġ fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu. Mhuwiex magħruf jekk din is-sustanza toħroġx fil-ħalib tas-sider uman. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti avversi serji għal mycophenolate mofetil fi trabi li jkunu qed jingħataw il-ħalib tas-sider, CellCept huwa kontraindikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma saru l-ebda studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-profil farmakodinamiku u r-rapporti ta’ reazzjonijiet avversi, jindikaw li effett mhux probabbli.

4.8Effetti mhux mixtieqa

L-effetti mhux mixtieqa segwenti jkopru reazzjonijiet avversi minn provi kliniċi Ir-reazzjonijiet avversi prinċipali assoċjati mal-għotja ta’ CellCept flimkien ma' ciclosporin u

kortikosterojdi jinkludu dijarea, lewkopenija, sepsis u rimettar u hemm evidenza ta’ frekwenza aktar għolja ta’ ċertu tipi ta’ infezzjonijiet (ara sezzjoni 4.4).

Tumuri malinni

Pazjenti li qed jingħataw programmi ta’ dożaġġ immunosoppressivi li jinvolvu taħlitiet ta’ prodotti mediċinali nkluż CellCept, huma f'riskju akbar li jiżviluppaw limfomi u tipi oħra ta' tumuri malinni, speċjalment tal-ġilda (ara sezzjoni 4.4). Fi provi kliniċi kkontrollati, b’pazjenti bi trapjant renali (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u epatiku li ġew segwiti għal minn tal-anqas sena, żviluppa mard limfoproliferattiv jew limfoma f'0.6 % tal-pazjenti li kienu qed jingħataw CellCept (2 g jew 3 g kuljum) flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. Carċinoma mhux melanoma tal-ġilda seħħet f’3.6 % tal-pazjenti; tipi oħra ta' tumuri malinni seħħew f'1.1 % tal-pazjenti. Tagħrif ta’ tliet snin dwar is- sigurtá f’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u tal-qalb, ma żvelax bidliet mhux mistennija fl-inċidenza tat- tumuri malinni meta mqabbla mat-tagħrif tal-istudju ta' sena. Pazjenti bi trapjant tal-fwied baqgħu taħt osservazzjoni għal mill-inqas sena iżda inqas minn tliet snin.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Il-pazjenti li jirċievu trapjant kollha huma f'riskju akbar ta' infezzjonijiet opportunistiċi; ir-riskju jiżdied bl-għotja totali tal-immunosoppressiv (ara sezzjoni 4.4). L-iktar infezzjonijiet opportunistiċi komuni f'pazjenti fuq CellCept (2 g jew 3 g kuljum) flimkien ma' immunosoppressanti oħra fi provi kliniċi kkontrollati f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u tal-fwied li ġew osservati għal mill-inqas sena kienu candida mukokutanja, viremija/sindrome b’CMV u Herpes simplex. Il- proporzjon ta' pazjenti b’viremija/sindrome b’CMV kien ta’ 13.5 %.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju kliniku fuq 92 pazjent pedjatriku b’età minn sentenjn sa 18-il sena li ngħataw mycophenolate mofetil 600 mg/m2 mill-ħalq darbtejn kuljum, instab li t-tip u l-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti adulti li ngħataw 1 g ta' CellCept darbtejn kuljum. Madankollu r-reazzjonijiet avversi relatati mal-kura li ġejjin kienu aktar komuni fil- popolazzjoni pedjatrika, speċjalment tfal taħt l-età ta’ sitt snin, meta mqabbla ma’ adulti: dijarea, sepsis, lewkopenija, anemija u infezzjoni.

Anzjani

Ġeneralment, pazjenti anzjani (≥ 65 sena) jistgħu jkunu f'riskju akbar ta' reazzjonijiet avversi minħabba immunosoppressjoni. Pazjenti anzjani li qed jirċievu CellCept bħala parti minn kors immunosoppressiv kombinat, jistgħu jkunu f'riskju akbar ta' ċertu infezzjonijiet (inkluż mard b’cytomegalovirus invasiv fit-tessut) u possibilment emorraġija gastro-intestinali u edima fil-pulmun meta mqabbla ma' individwi iżgħar.

Reazzjonijiet avversi oħra

Reazzjonijiet avversi, possibilment jew probabilment relatati ma' CellCept, irrappurtati f’ ≥1/10 u f’ ≥1/100 sa < 1/10 tal-pazjenti kkurati b’CellCept fil-provi kliniċi kkontrollati f’pazjenti bi trapjant

renali (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u tal-fwied huma mniżżla fit-tabella taħt:

Reazzjonijiet avversi, Possibilment jew Probabilment Relatati ma' CellCept, irrappurtati F’pazjenti Kkurati B’CellCept Fi provi Kliniċi Tal-Kliewi, Tal-Qalb u Tal-Fwied Meta Użat Flimkien Ma’ Ciclosporin U Kortikosterojdi:

Fis-sistema tal-klassifika tal-organi, effetti mhux mixtieqa huma mniżżla taħt it-titli ta’ frekwenza, blu żu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mit-tagħrif disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Sepsis, kandidajażi gastro-intestinali, infezzjoni

 

 

fl-apparat tal-awina, herpes simplex, herpes

 

 

zoster

 

Komuni

Pnewmonja, influwenza,infezzjoni fl-apparat

 

 

respiratorju, monolijażi respiratorja, infezzjoni

 

 

gastro-intestinali, kandidajażi, gastroenterite,

 

 

infezzjoni, bronkite, farinġite, sinożite,

 

 

infezzjoni tal-ġilda mill-moffa, kandida tal-

 

 

ġilda, kandidajażi tal-vaġina, rinite

Neoplażmi beninni, malinni u

Komuni ħafna

-

dawk mhux speċifikati (inkluż

Komuni

Kanċer fil-ġilda, neoplażma beninna tal-ġilda

ċesti u polipi)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni ħafna

Lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

limfatika

Komuni

Panċitopenija, lewkoċitożi

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni ħafna

-

nutrizzjoni

Komuni

Aċidożi, iperkalimja, ipokalimja, ipergliċemija,

 

 

ipomagnesimja, ipokalċimja, iperkoleserolimja,

 

 

iperlipidimja, ipofosfatimja, iperurikimja, gotta,

 

 

anoressija

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Aġitazzjoni, stat konfuż, depressjoni, ansjetà,

 

 

ħsibijiet mhux normali, nuqqas ta’ rqad

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Konvulżjoni, ipertonija, rogħda, ħedla ta’

 

 

ngħas, sindrome mijasteniku, sturdament, uġigħ

 

 

ta’ ras, parasteżija, disġeusja

Disturbi fil-qalb

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Takikardija

Disturbi vaskulari

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Pressjoni baxxa, pressjoni għolja,

 

 

vażodilatazzjoni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni ħafna

-

medjastinali

Komuni

Effużjoni fil-plewra, qtugħ ta’ nifs, sogħla

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Rimettar, uġigħ fl-addome, dijarea, tqalligħ

 

Komuni

Emorraġija gastro-intestinali, peritonite, ileus,

 

 

kolite, ulċera gastrika, ulċera fid-duwodenu,

 

 

gastrite, osofaġite, stomatite, stitikezza,

 

 

dispepsja, gass, tifwiq

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Epatite, suffejra, iperbilirubinimja

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina

 

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni ħafna

-

taħt il-ġilda

Komuni

Ipertrofija tal-ġilda, raxx, akne, alopeċja

Disturbi muskolu-skeletrali u

Komuni ħafna

-

tat-tessut konnettiv

Common

Artralġja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni ħafna

-

urinarja

Komuni

Indeboliment renali

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

-

kondizzjonijiet ta' mnejn

Komuni

Edima, deni, tertir, uġigħ, tħossok ma tiflaħx,

jingħata

 

astenja

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Żieda tal-enżima epatika, żieda fil-krejatinina

 

 

fid-demm, żieda tal-lactate dehydrogenase fid-

 

 

demm, żieda fil-urea fid-demm, żieda tal-

 

 

alkaline phosphatase fid-demm, tnaqqis fil-piż

Nota: 501 (2 g ta' CellCept kuljum), 289 (3 g ta' CellCept kuljum) u 277 (2 g IV / 3 g mill-ħalq ta' CellCept kuljum) pazjent kienu kkurati fl-istudji ta’ fażi III għall-prevenzjoni ta’ tiċħid ta' trapjant tal-kliewi, tal-qalb u tal-fwied, rispettivament.

L-effetti mhux mixtieqa li ġejjin ikopru reazzjonijiet avversi minn esperjenza wara t-tqegħid fis-suq

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati b’CellCept wara t-tqegħid fis-suq, kienu simili għal dawk li dehru, fl-istudji kkontrollati bi trapjant tal-kliewi, tal-qalb u tal-fwied. Reazzjonijiet avversi oħrajn irrappurtati wara t-tqegħid fis-suq huma deskritti hawn taħt bil-frekwenzi rrappurtati fil-parentesi, jekk magħrufa.

Gastro-intestinali

Iperplasija tal-ħanek (≥1/100 sa <1/10), kolite (inkluż kolite b’cytomegalovirus), (≥1/100 sa <1/10), pankreatite, (≥1/100 sa <1/10) u atrofija tal-villi fl-imsaren.

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet serji li jipperikolaw il-ħajja inkluż meninġite, endokardite, tuberkulożi, u infezzjonijiet atipiċi kkawżati minn mycobacteria. Każijiet ta’ newropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML - progressive multifocal leucoencephalopathy) assoċjata mal-virus JC, kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, inkluż CellCept. Kienu rrapportati agranuloċitożi (≥1/1000 sa <1/100) u newtropenija; għalhekk hija rakkomandata osservazzjoni regolari ta’ pazjenti li qed jirċievu CellCept (ara sezzjoni 4.4). Kien hemm rapporti ta’ anemija aplastika u depressjoni tal-mudullun f’pazjenti kkurati b’CellCept, li wħud minnhom kienu fatali.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

F’pazjenti kkurati b’CellCept kienu irrappurtati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (PRCA) (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti kkurati b’CellCept kienu osservati każijiet iżolati ta’ morfoloġija mhux normali ta’ newtrofili, inkluż l-anomalija miksuba ta’ Pelger-Huet. Dawn il-bidliet mhux assoċjati ma’ funzjoni indebolita tan-newtrofili. F’investigazzjonijiet ematoloġiċi, dawn il-bidliet jistgħu jissuġġerixxu ‘bidla lejn ix-xellug’ fil-maturità tan-newtrofili, u f’pazjenti immunosoppressi, bħal dawk li qed jirċievu CellCept, dan jista’ jiġi nterpretat b’mod żbaljat bħala sinjal ta’ infezzjoni.

Sensittività eċċessiva

Kienu rrappurtati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż edima anġjonewrotika u reazzjoni anafilattika.

Kondizzjonijiet ta’ waqt it-tqala, il-ħlas u wara l-ħlas

Każijiet ta’ abort spontanju kienu irrappurtati f’pazjenti esposti għal mycophenolate mofetil, il-biċċa l- kbira fl-ewwel trimester, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi konġenitali

Malformazzjonijiet konġenitali kienu osservati wara t-tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

F’pazjenti kkurati b’CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kien hemm rapporti iżolati ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun u ta’ fibrożi pulmonari, li wħud minnhom kienu fatali. Kien hemm ukoll rapporti ta’ bronkjektasi fi tfal u adulti (frekwenza mhux magħrufa).

Disturbi fis-sistema immuni

Ipogammaglobulinimja kienet irrappurtata f’pazjenti li kienu qed jirċievu CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra (frekwenza mhux magħrufa).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Rapporti ta’ dożi eċċessivi b’mycophenolate mofetil waslu minn provi kliniċi u waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fuq is-suq. F’ħafna minn dawn il-każijiet, ma kienux irrappurtati avveniment avversi. F’dawk il-każijiet ta’ doża eċċessiva fejn kienu rrappurtati avvenimenti avversi, l-avvenimenti jaqgħu fi ħdan il-profil tas-sigurtà magħruf tal-prodott mediċinali.

Huwa mistenni li doża eċċessiva ta’ mycophenolate mofetil tista’ possibilment twassal għal soppressjoni żejda tas-sistema mmuni u żieda fis-suxxettibilità għall-infezzjonijiet u soppressjoni tal- mudullun (ara sezzjoni 4.4). Jekk tiżviluppa newtropenija, id-dożaġġ b’CellCept għandu jitwaqqaf jew id-doża titnaqqas (ara sezzjoni 4.4).

L-emodijalisi mhuwiex mistenni li jneħħi ammonti klinikament sinifikanti ta’ MPA jew ta’ MPAG. Sekwestranti tal-aċidi tal-bili, bħal cholestyramine, jistgħu jneħħu MPA billi jnaqqsu r-riċiklaġġ enterepatiku tal-mediċina (ara sezzjoni 5.2).

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi immunosoppressivi, Kodiċi ATC: L04AA06.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mycophenolate mofetil huwa l-ester 2-morpholinoethyl ta’ MPA. MPA huwa impeditur qawwi, selettiv, mhux kompetittiv u riversibli ta’ inosine monophosphate dehydrogenase, u għalhekk jimpedixxi r-rotta de novo tas-sintesi ta’ guanosine nucleotide mingħajr inkorporazzjoni fid-DNA. Minħabba li limfoċiti T- u B- jiddependu kritikament fuq is-sintesi tal-purines de novo għall- proliferazzjoni tagħhom, waqt li tipi oħra ta' ċelluli jistgħu jutilizzaw ir-rotot ta' salvataġġ, MPA għandu effetti ċitostatiċi aktar qawwija fuq il-limfoċiti milli fuq ċelluli oħrajn.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għotja mill-ħalq, mycophenolate mofetil jgħaddi minn assorbiment rapidu u estensiv u metaboliżmu pre-sistemiku komplut għall-metabolit attiv, MPA. Kif intwera bis-suppressjoni tatti ċħid akut wara trapjant renali, l-attività immunosoppressanti ta’ CellCept hija ikkorrelata mal- konċentrazzjoni ta’ MPA. Il-biodisponibilità medja ta’ mycophenolate mofetil li jittieħed mill-ħalq, ibbażata fuq l-AUC tal-MPA, hija ta' 94 % meta mqabbel ma’ mycophenolate mofetil IV. L-ikel ma kellu l-ebda effet fuq il-vastità tal-assorbiment (AUC ta’ MPA) ta’ Mycophenolate mofetil meta

mogħti f’dożi ta’ 1.5 g BID lil pazjenti bi trapjanti renali. Iżda, Cmax ta’ MPA tnaqqas b’40 % fil- preżenza tal-ikel. Mycophenolate mofetil ma jistax jitkejjel sistematikament fil-plażma wara li

jittieħed mill-ħalq.

Distribuzzjoni

Bħala riżultat tar-riċiklaġġ enterepatiku, żidiet sekondarji fil-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ MPA normalment huma osservati f’madwar 6 – 12-il siegħa wara li tingħata d-doża. Tnaqqis fl-AUC ta’ MPA ta’ madwar 40 % huwa assoċjat ma’ amministrazzjoni flimkien ma’ cholestyramine (4 g TID), li jindika li hemm ammont sinifikanti ta’ riċiklaġġ enterepatiku.

F’konċentrazzjonijiet li huma klinikament rilevanti MPA huwa 97 % maqgħud mal-albumina tal- plażma.

Bijotrasformazzjoni

MPA huwa metabolizzat l-aktar minn glucuronyl transferase (isoforma UGT1A9) biex jifforma il- glucuronide fenoliku mhux attiv ta’ MPA (MPAG). In vivo, MPAG jiġi mibdul mill-ġdid għal MPA ħieles permezz tar-riċiklaġġ enterepatiku. Jiġi ffurmat ukoll acylglucuronide (AcMPAG) minuri. AcMPAG huwa farmakoloġikament attiv. u huwa ssuspettat li huwa responsabbli għal xi wħud mill- effetti sekondarji ta’ MMF (dijarea, lewkopenija).

Eliminazzjoni

Ammont negliġibbli tas-sustanza jitneħħa fl-awrina bħala MPA (< 1 % tad-doża). Għoti mill-ħalq ta’ mycophenolate mofetil radjutikketjat iwassal għal irkupru komplut tad-doża amministrata bi 93 % tad- doża amministrata rkuprata fl-awrina u 6 % irkuprata fl-ippurgar. Il-maġġoranza (madwar 87 %) tad- doża amministrata hija mneħħija fl-awrina bħala MPAG.

F’konċentrazzjonijiet li jintużaw klinikament, MPA u MPAG ma jitneħħewx bl-emodijalisi. Iżda, f’konċentrazzjonijiet ta’ MPAG għoljin fil-plażma (> 100 µg/mL), jitneħħew ammonti żgħar ta’ MPAG. Billi jinterferixxu mar-riċiklaġġ enterepatiku tal-mediċina, sekwestranti tal-aċidi biljari bħal cholestyramine, inaqqsu l-AUC ta’ MPA (ara sezzjoni 4.9).

Id-dispożizzjoni ta’ MPA tiddependi fuq diversi trasportaturi. Polipeptidi li jġorru anjoni organiċi (OATPs - organic anion-transporting polypeptides) u proteina assoċjata ma’ reżistenza għal diversi mediċini 2 (MRP2- multidrug resistance-associated protein 2) huma involuti fid-dispożizzjoni ta’ MPA; isoformi ta’ OATP, MRP2 u proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP- breast cancer resistance protein) huma trasportaturi assoċjati mat-tneħħija biljari ta’ glucuronides. Proteina ta’ reżistenza għal diversi mediċini 1 (MDR1 - multidrug resistance protein 1) ukoll hija kapaċi ġġorr MPA, iżda l-kontribut tagħha jidher li huwa limitat għall-proċess ta’ assorbiment. Fil-kliewi MPA u l- metaboliti tiegħu jinteraġixxu b’mod qawwi ma’ trasportaturi ta’ anjoni organiċi fil-kliewi.

Fil-perijodu bikri ta’ wara t-trapjant (< 40 ġurnata wara t-trapjant), pazjenti bi trapjant renali, tal-qalb u epatiku kellhom medja tal-AUC ta’ MPA madwar 30 % aktar baxxa u Cmax madwar 40 % aktar baxxa meta mqabbel mal-perijodu tard ta’ wara t-trapjant (3 - 6 xhur wara t-trapjant).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Fi studju ta’ doża waħda (6 individwi/grupp), il-medja tal-AUC fil-plażma ta’ MPA osservata f’persuni b’indeboliment kroniku renali sever (rata ta’ filtrazzjoni glomerulari < 25 mL/min/1.73 m2),

kienu 28 – 75 % ogħla meta mqabbla ma’ medja osservati f’individwi normali f’saħħithom jew individwi b’indeboliment renali ta’ gradi inqas gravi. Iżda il-medja tal-AUC ta’ doża waħda ta’ MPAG kienet 3 – 6 darbiet ogħla f’individwi b’indeboliment renali sever milli f’persuni b’indeboliment renali ħafif jew f’persuni normali f’saħħithom, kosistenti mal-eliminazzjoni renali magħrufa ta’ MPAG. Ma sarx studju ta’ dożi multipli ta' mycophenolate mofetil f’pazjenti b'indeboliment renali kroniku sever. Ma hemm l-ebda tagħrif disponibbli għal pazjenti bi trapjant tal- qalb jew epatiku b’indeboliment renali kroniku sever.

Funzjoni ttardjata ta’ trapjant renali:

F’pazjenti li l-kliewi tagħhom idumu biex jibdew jaħdmu wara li jsir it-trapjant, l-AUC medja ta’ MPA (0-12-il siegħa) kienet simili għal dik osservata f’pazjenti wara t-trapjant mingħajr dewmien sal- funzjoni tat-trapjant. L-AUC medja fil-plażma ta’ MPAG (0-12-il siegħa) kienet darbtejn sa tliet darbiet ogħla minn f’pazjenti wara t-trapjant mingħajr dewmien sal-funzjoni tat-trapjant. Jista’ jkun hemm żieda għal ftit żmien fil-frazzjoni ħielsa u l-konċentrazzjoni ta’ MPA fil-plażma f’pazjenti b’dewmien sal-funzjoni tat-trapjant. Ma jidhirx li huwa meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ CellCept.

Indeboliment epatiku

Il-proċessi ta’ glucoronidation epatika ta’ MPA relattivament ma kienux affettwati mill-marda epatika parenkimali f’voluntiera b’ċirrożi alkoħolika. Effetti ta’ mard epatiku fuq dan il-proċess probabilment jiddependu mil-marda partikolari. Iżda, mard epatiku bi ħsara predominanti tal-biljari, bħal ċirrożi biljari primarja, jistgħu juru effett differenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Parametri farmakokinetiċi kienu evalwati f’49 pazjent pedjatriku bi trapjant renali (età ta’ 2 sa 18-il sena) li ngħataw 600 mg/m2 ta' mycophenolate mofetil mill-ħalq darbtejn kuljum. Din id-doża laħqet valuri fl-AUC ta’ MPA simili għal dawk osservati f’pazjenti adulti bi trapjant renali li jirċievu doża ta’ CellCept ta’ 1 g bid fil-perijodu bikri jew tard wara t-trapjant. Il-valuri tal-AUC ta’ MPA fil-gruppi ta' età differenti kienu simili fil-perijodu bikri u tard wara t-trapjant.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ CellCept fl-anzjani (≥ 65 sena) ma kinitx evalwata formalment.

Persuni li jieħdu kontraċettivi orali

Il-farmakokinetika ta’ kontraċettivi orali ma ġewx affettwati bl-għotja flimkien ta’ CellCept (ara ukoll sezzjoni 4.5). Studju tal-għotja ta’ CellCept (1 g bid) flimkien ma’ kontraċettivi orali kombinati li fihom ethinylestradiol (0.02 mg sa 0.04 mg) u levonorgestrel (0.05 mg sa 0.15 mg), desogestrel

(0.15 mg) jew gestodene (0.05 mg sa 0.10 mg) li sar fuq 18-il mara mingħajr trapjant (u li ma kienux qed jieħdu immunosoppressanti oħrajn) fuq medda ta’ 3 ċikli menstruwali konsekuttivi ma wera l- ebda influwenza klinikament rilevanti ta’ CellCept fuq l-azzjoni ta’ soppressjoni tal-ovulazzjoni tal- kontraċettivi orali. Il-livelli fis-serum ta’ LH, FSH u proġesterone ma kinux affettwati sinifikament.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-medicina

F’mudelli esperimentali, mycophenolate mofetil ma kienx tumuroġeniku. L-ogħla doża eżaminata fl- istudji dwar il-karċinoġeniċità fuq l-annimali wasslet għal esponimenti madwar 2 – 3 darbiet ogħla mill-esponimenti sistemiċi (AUC jew Cmax) li kienu osservati f’pazjenti bi trapjant renali fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum u 1.3 – 2 darbiet l-eponimenti sistemiċi (AUC jew Cmax) osservati f’pazjenti bi trapjant tal-qalb fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum.

Żewġ analiżi tal-ġenotossiċità (analiżi ta’ limfoma tal-ġurdien in vitro u t-test tal-mikronukleju tal- mudullun tal-ġurdien in vivo) urew li mycophenolate mofetil għandu potenzjal li jikkawża aberrazzjonijiet fil-kromosomi. Dawn l-effetti jistgħu jkunu relatati mal-mod ta’ azzjoni farmakodinamika, i.e. impediment tas-sintesi tan-nucleotida f’ċelluli sensittivi. Testijiet oħrajn in vitro għas-sejba ta’ mutazzjoni tal-ġeni ma wrewx attività ġenotossika.

Mycophenolate mofetil ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien maskili f’dożi mill-ħalq sa

20 mg/kg/jum. L-esponiment sistemiku f’din id-doża jirrappreżenta 2 – 3 darbiet l-esponiment kliniku

fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum f’pazjenti bi trapjant renali u 1.3 – 2 darbiet l- esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum f’pazjenti bi trapjant tal-qalb. Fi studju dwar il-fertilità u r-riproduzzjoni femminili li sar fuq il-firien, dożi li ttieħdu mill-ħalq ta’ 4.5 mg/kg/jum wasslu għal malformazzjonijiet (inklużi anoftalmja, agnatja, u idroċefalu) fl-ewwel

ġenerazzjoni ta’ frieħ fin-nuqqas ta’ tossiċità għall-omm. L-esponiment sistemiku b’din id-doża kienet madwar 0.5 darbiet ogħla mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum f’pazjenti bi trapjant renali u madwar 0.3 darbiet l-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum f’pazjenti bi trapjant tal-qalb. Ma kienu evidenti l-ebda effetti fuq il-fertilità jew parametri reproduttivi fl-ommijiet jew fil-ġenerazzjoni ta’ wara.

Fi studji dwar it-teratoġeniċità fil-firien u fil-fniek, resorbiment tal-fetu u malformazzjonijiet seħħew fil-firien f’dożi ta’ 6 mg/kg/jum (inklużi anoftalmja, agnatja, u idroċefalu) u fil-fniek f’dożi ta’

90 mg/kg/jum (inklużi anomaliji kardjovaskulari u renali bħal per eżempju ectopia cordis u kliewi ektopiċi, u ftuq umbilikali u fid-dijaframma), fin-nuqqas ta’ tossiċità materna. L-esponimenti sistematiku f’dawn il-livelli huwa kważi ekwivalenti għal jew inqas minn 0.5 darbiet l-esponiment kliniku bid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum f’pazjenti bi trapjant renali u madwar 0.3 darbiet l-esponiment kliniku bid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum f’pazjenti bi trapjant tal- qalb (ara sezzjoni 4.6).

Is-sistemi ematopoetiċi u tal-limfojdi kienu l-organi ewlenin affettwati fi studji tat-tossikoloġija li twettqu b’mycophenolate mofetil fil-far, ġurdien, kelb u xadina. Dawn l-effetti seħħew f’livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew inqas mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata ta’ 2 g/jum għal riċevituri ta’ trapjant renali. Effetti gastro-intestinali kienu osservati fil-kelb f’livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew inqas mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata. Kienu osservati ukoll effetti gastro-intestinali u renali konsisteni ma’ deidrazzjoni fix-xadina fl-ogħla doża (livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew ogħla mill-esponiment kliniku). Il-profil ta’ tossiċità mhux klinika ta’ mycophenolate mofetil jidher li huwa konsistenti mal-avvenimenti avversi osservati fi provi kliniċi umani li issa jipprovdu tagħrif ta' sigurtà ta' rilevanza akbar għall- popolazzjoni ta’ pazjenti (ara s-sezzjoni 4.8).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Kapsuli CellCept pregelatinised maize starch croscarmellose sodium polyvidone (K-90) magnesium stearate.

Il-qoxra tal-kapsula gelatin

indigo carmine (E132) iron oxide isfar (E172) iron oxide aħmar (E172) titanium dioxide (E171) iron oxide iswed (E172) potassium hydroxide shellac.

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C. Aħżen fil-pakkett oriġinali, sabiex tilqa’ mill-umdità.

6.5In-naturatal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fiħ

CellCept 250 mg kapsuli:

kartuna 1 fiha 100 kapsula (f’paketti tal-folja ta’ 10)

 

kartuna 1 fiha 300 kapsula (f’paketti tal-folja ta’ 10)

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/96/005/001 CellCept

(100 kapsula)

EU/1/96/005/003 CellCept

(300 kapsula)

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 14 ta’ Frar 1996

Data ta' l-aktar tiġdid reċenti: 14 ta' Frar 2006

10.DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kunjett fih l-ekwivalenti ta' 500 mg mycophenolate mofetil (bħala melħ tal-hydrochloride).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

CellCept 500 mg trab għal konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni irid jiġi rikostitwit u dilwit aktar ma' infusjoni ta’ 5 % glukosju għal ġol-vini qabel ma jingħata lill-pazjent (ara sezzjoni 6.6).

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni huwa ndikat f’taħlita ma' ciclosporin u kortikosterojdi għall-profilassi ta’ tiċħid akut tat-trapjant f'pazjenti li rċevew trapjant alloġeniku renali jew epatiku.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b'CellCept għandha tinbeda u titkompla, minn speċjalisti tat-trapjanti bi kwalifikazzjoni xierqa.

ATTENZJONI: CELLCEPT SOLUZZJONI I.V. M’GĦANDHIEX TINGĦATA PERMEZZ TA' INJEZZJONI BOLUS JEW MGĦAĠĠLA FIL-VINI.

Pożoloġija

CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni huwa forma alternattiva ta’ dożaġġ għall-forom orali ta’ CellCept, (kapsuli, pilloli jew trab għal suspensjoni orali), li jista’ jingħata sa 14-il ġurnata. Id-doża tal-bidu ta' CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni għandha tingħata fi żmien 24 siegħa wara t-trapjant.

Trapjanti renali

Id-doża rakkomandata f’pazjenti bi trapjant renali hija ta' 1 g darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum).

Trapjanti epatiku

Id-doża rakkomandata għall-infużjoni ta’ CellCept f’pazjenti bi trapjant epatiku hija ta' 1 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum). CellCept IV għandu jitkompla għall-ewwel erbat ijiem wara t- trapjant, u wara CellCept orali għandu jinbeda malajr kemm jista’ jkun, hekk kif jiġi ttollerat. Id-doża rakkomandata ta’ CellCept orali f'pazjent bi trapjant tal-fwied hija ta' 1.5 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Użu f’popolazzjonijiet speċjali

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ CellCept għall-infużjoni għadhom ma ġewx stabbiliti f’pazjenti pedjatriċi. Mhux disponibbli tagħrif farmakokinetiku b’CellCept għall-infużjoni għall-pazjenti pedjatriċi bi

trapjant renali. Mhux disponibbli tagħrif farmakokinetiku għall-pazjenti pedjatriċi wara trapjant renali.

Anzjani

Id-doża rakkomandata ta' 1 g mogħtija darbtejn kuljum għall-pazjenti bi trapjant renali jew tal-fwied hija xierqa għall-anzjani.

Indeboliment renali

F’pazjenti bi trapjant tal-kliewi b’indeboliment kroniku, sever renali (rata ta' filtrazzjoni tal- glomerulus < 25 mL/min/1.73 m2), wara l-perijodu immedjat ta’ wara t-trapjant, dożi aktar minn 1 g mogħtija darbtejn kuljum għandhom jiġu evitati. Dawn il-pazjenti għandhom ukoll jiġu ssorveljati b’reqqa. M'hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f'pazjenti, li l-kliewi tagħhom idumu biex jibdew jaħdmu wara l-operazzjoni (ara sezzjoni 5.2). M’hemmx tagħrif disponibbli dwar pazjenti bi trapjant epatiku b’indeboliment kroniku sever tal-kliewi.

Indeboliment sever tal-fwied

M'hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f'pazjenti bi trapjant renali b’mard parenkimali sever tal- fwied.

Kura waqt episodji ta’ tiċħid

Mycophenolic acid (MPA) huwa l-metabolit attiv ta’ mycophenolate mofetil. Tiċħid ta’ trapjant renali ma jwassalx għall-bidliet fil-farmakokinetika ta' MPA; tnaqqis fid-dożaġġ jew waqfien ta’ CellCept mhux meħtieġ. Tagħrif farmakokinetiku waqt tiċħid ta’ trapjant epatiku mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Wara r-rikostituzzjoni għall-konċentrazzjoni ta’ 6 mg/mL, CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni għandu jingħata permezz ta’ infużjoni bil-mod fil-vini fuq perjodu ta’ sagħtejn minn vina periferali jew ċentrali (ara sezzjoni 6.6).

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali.

Peress li mycophenolate mofetil wera effetti teratoġeniċi fil-firien u l-fniek, evita kuntatt dirett mat- trab niexef jew mas-soluzzjonijiet ippreparati ta’ CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni mal-ġilda jew ma’ membrani mukużi. Jekk iseħħ kuntatt bħal dan, aħsel sew bis-sapun u l-ilma; laħlaħ l-għajnejn b’ilma naturali.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

CellCept m’għandux jingħata lil pazjenti b’sensittività eċċessiva għal mycophenolate mofetil, mycophenolic acid jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1. Kienu osservati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal CellCept (ara sezzjoni 4.8). CellCept

500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni huwa kontra-indikat f’pazjenti li huma allerġiċi għal polysorbate 80.

CellCept m’għandux jingħata lil nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna (ara sezzjoni 4.6).

Trattament b’CellCept m’għandux jinbeda f’nisa li jistgħu joħorġu tqal mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.6).

CellCept m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx disponibbli trattament xieraq alternattiv biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant (ara sezzjoni 4.6).

CellCept m’għandux jingħata lil nisa li jkunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Neoplażmi

Pazjenti li qegħdin jirċievu programm ta’ dożaġġ immunosoppressiv li jinvolvi taħlitiet ta’ prodotti mediċinali, inkluż CellCept, huma f'riskju akbar li jiżviluppaw limfoma jew tumuri malinni oħra, speċjalment dak tal-ġilda (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju jidher li huwa marbut mal-qawwa u t-tul tal- immunosoppressjoni, aktar milli mal-użu ta’ xi sustanza speċifika. Bħala parir ġenerali, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ kanċer tal-ġilda, esposizzjoni għax-xemx u dawl UV għandu jkun limitat permezz ta’ ilbies protettiv u bl-użu ta’ sunscreen b’fattur ta’ protezzjoni għoli.

Infezzjonijiet

Pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, inkluż CellCept, huma f’riskju akbar għall-infezzjonijiet opportunistiċi (mill-batterja, moffa, virus u protożoa), infezzjonijiet fatali u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Infezzjonijiet bħal dawn jinkludu attivazzjoni mill-ġdid ta’ virusis mhux attivi, bħal attivazzjoni mill- ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ u infezzjonijiet ikkawżati minn poliomavirusis (nefropatija assoċjata mal-virus BK, lewkoenċefalopatija multifokali progressiva PML assoċjata mal-virus JC). Każijiet ta’ epatite kkawżati minn attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ kienu rrappurtati f’pazjenti ġarriera kkurati b’immunosoppressanti. Dawn l-infezzjonijiet ħafna drabi huma relatati ma’ esponiment immunosoppressiv totali għoli u jistgħu jwasslu għall-kundizzjonijiet serji jew fatali li t-tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjosi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni tal-fwied li qed tiddeterjora jew b’sintomi newroloġiċi.

Kien hemm rapporti ta’ ipogammaglobulinimja assoċjata ma’ infezzjonijiet rikorrenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. F’xi wħud minn dawn il-każijiet bidla minn CellCept għal immunosoppressant alternattiv irriżultat li l-livelli ta’ IgG fis-serum reġgħu lura għan-normal. Pazjenti fuq CellCept li jiżviluppaw infezzjonijiet rikorrenti għandu jkollhom l- immunoglobulini fis-serum tagħhom imkejla. F’każijiet ta’ ipogammaglobulinimja sostnuta ta’ rilevanza klinika, għandha tiġi kkunsidrata azzjoni klinika xierqa b’konsiderazzjoni tal-effetti ċitostatiċi potenti li mycophenolic acid għandu fuq limfoċiti T u B.

Kien hemm rapporti ppubblikati ta’ bronkjektasi f’adulti u tfal li rċevew CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. F’xi wħud minn dawn il-każijiet bidla minn CellCept għal immunosoppressant ieħor wasslet għal titjib fis-sintomi respiratorji. Ir-riskju ta’ bronkjektasi jista’ jkun marbut ma’ ipogammaglobulinimja jew ma’ effett dirett fuq il-pulmun. Kien hemm ukoll rapporti iżolati ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun u fibrożi pulmonari, li wħud minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Huwa rakkomandat li pazjenti li jiżviluppaw sintomi pulmonari persistenti, bħal sogħla u qtugħ ta’ nifs, jiġu investigati.

Demm u sistema immuni

Pazjenti li qed jirċievu CellCept għandhom jiġu sorveljati għal newtropenija, li tista’ tkun relatata ma’ CellCept innifsu, mediċini fl-istess waqt, infezzjonijiet virali jew xi taħlita ta’ dawn il-kawżi. Pazjenti li qed jieħdu CellCept għandhom jagħmlu test tal-għadd komplut taċ-ċelluli tad-demm kull ġimgħa waqt l-ewwel xahar, darbtejn fix-xahar fit-tieni u t-tielet xahar u wara darba fix-xahar matul l-ewwel sena ta’ kura. Jekk tiżvilluppa newtropenija, (għadd assolut ta’ newtrofili < 1.3 x 10³/µl), jista’ jkun xieraq li CellCept titwaqqaf għal xi żmien, jew għall-kollox.

F’pazjenti kkurati b’CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kienu irrappurtati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (PRCA - pure red cell aplasia). Il-mekkaniżmu ta’ PRCA ikkawżata minn mycophenolate mofetil mhux magħruf. PRCA tista’ tfieq bi tnaqqis fid-doża jew twaqqif tat- terapija ta’ CellCept. F’pazjenti li rċevew trapjant, bidliet fit-terapija ta’ CellCept għandhom isiru biss taħt superviżjoni xierqa sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ tiċħid tal-organu trapjantat (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti li jkunu qed jirċievu CellCept għandhom jiġu avżati biex jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe evidenza ta’ infezzjoni, tbenġil mhux mistenni, fsada jew xi manifestazzjoni oħra ta’ depressjoni tal-mudullun.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li waqt il-kura b'CellCept, it-tilqim jista’ jkun anqas effettiv u l-użu ta’ tilqim b organiżmu ħaj attenwat għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5). Tilqim kontra l-influwenza jista' jkun utli. It-tobba għandhom jirreferu għall-linji gwida nazzjonali għat-tilqima kontra l- influwenza.

Gastro-intestinali

CellCept kien assoċjat ma’ inċidenza għola ta’ effetti avversi fuq is-sistema diġestiva, inklużi każijiet mhux frekwenti ta’ ulċerazzjoni fl-apparat gastro-intestinali, emorraġija u perforazzjoni. CellCept għandu jingħata b'kawtela f'pazjenti b’mard attiv serju tas-sistema diġestiva.

CellCept huwa inibitur ta’ IMPDH (inosine monophosphate dehydrogenase). Għalhekk għandu jiġi evitat f’pazjenti b’nuqqas ereditarju, rari ta' hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT) bħas-sindrome Lesch-Nyhan u Kelley-Seegmiller.

Interazzjonijiet

Għandu jkun hemm kawtela meta tibdel terapija kombinata minn korsijiet li fihom immunosoppressanti li jinterferixxu mar-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA eż. ciclosporin, għall-oħrajn li m’għandhomx dan l-effett eż. sirolimus, belatacept, jew viċe versa, peress li dan jista’ jwassal għal tibdil fl-esponiment għal MPA. Mediċini ta’ klassijiet oħra li jinterferixxu maċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA eż. cholestyramine għandhom jintużaw b’attenzjoni minħabba l-potenzjal tagħhom li jnaqqsu l- livelli fil-plażma u l-effikaċja ta’ CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.5). Wara l-għoti ta’ CellCept fil-vini huwa antiċipat xi ammont ta’ riċiklaġġ enterepatiku.

Huwa rakkomandat li CellCept ma jingħatax flimkien ma’ azathioprine, għaliex għoti fl-istess waqt bħal dan ma ġiex studjat.

Il-proporzjon tar-riskju u l-benefiċju ta’ mycophenolate mofetil f’taħlita ma’ tacrolimus jew sirolimus ma ġiex stabbilit (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani jista’ jkollhom riskju akbar ta’ avvenimenti avversi bħal ċertu infezzjonijiet (inkluż marda ta’ invażjoni ta’ cytomegalovirus fit-tessut) u possibbilment emorraġija gastro-intestinali u edima pulmonari, meta mqabbla ma’ individwi iżgħar (ara sezzjoni 4.8).

Effetti teratoġeniċi

Mycophenolate huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin. Wara esponiment għal MMF waqt it-tqala kienu rrappurtati abort spontanju (rata ta’ 45-49%) u malformazzjonijiet konġenitali (rata stmata ta’ 23- 27%). Għalhekk CellCept huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunux disponibbli trattamenti alternattivi xierqa biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it- tfal għandhom jingħataw parir dwar ir-riskji u għandhom isegwu r-rakkomandazzjonijiet ipprovduti fis-sezzjoni 4.6 (eż. metodi ta’ kontraċezzjoni, ittestjar għat-tqala) qabel, matul u wara terapija b’CellCept. It-tobba għandhom jiżguraw li nisa u rġiel li jieħdu mycophenolate jifhmu r-riskju ta’ ħsara lit-tarbija, il-ħtieġa ta’ kontraċezzjoni effettiva, u l-ħtieġa li jikkonsultaw lit-tabib tagħhom b’mod immedjat jekk ikun hemm possibbiltà ta’ tqala.

Kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.6)

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’CellCept,

waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il- metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’CellCept huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ CellCept.

Materjal edukattiv

Sabiex jgħin lill-pazjenti sabiex jevitaw esponiment tal-fetu għal mycophenolate u biex jipprovdi informazzjoni importanti addizzjonali dwar is-sigurtà, id-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq se jipprovdi materjal edukattiv għall-professjonisti fil-kura tas-saħħa. Il-materjal edukattiv se jsaħħaħ it-twissijiet dwar it-teratoġeniċità ta’ mycophenolate, jipprovdi parir dwar kontraċezzjoni qabel tinbeda t-terapija u gwida dwar il-ħtieġa ta’ testijiet tat-tqala. Informazzjoni sħiħa għall-pazjent dwar ir-riskju teratoġeniku u miżuri ta’ prevenzjoni tat-tqala għandhom jingħataw mit-tabib lil nisa li jistgħu joħorġu tqal u, kif xieraq, lill-pazjenti rġiel.

Prekawzjonijiet addizzjonali

Il-pazjenti m’għandhomx jagħtu demm matul it-terapija jew għal mill-inqas 6 ġimgħat wara li jitwaqqaf mycophenolate. Irġiel m’għandhomx jagħtu semen matul it-terapija jew għal 90 ġurnata wara li jitwaqqaf mycophenolate.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Aciclovir

Livelli ogħla ta' konċentrazzjonijiet ta’ Aciclovir fil-plażma kienu osservati meta mycophenolate mofetil kien mogħti flimkien ma' aciclovir meta mqabbel mal-għotja ta’ aciclovir waħdu. It-tibdil fil- farmakokinetika ta’ MPAG (il-phenolic glucuronide ta’ MPA) kien minimu (MPAG żdied bi 8 %) u mhuwiex ikkunsidrat bħala klinikament rilevanti. Peress li fil-preżenza ta’ indeboliment renali l- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' MPAG u ta’ aciclovir jiżdiedu, hemm il-potenzjal li mycophenolate mofetil u aciclovir, jew il-prodrugs tiegħu eż. valaciclovir, jikkompetu għat-tneħħija mit-tubi tal- kliewi u dan iwassal għal aktar żieda fil-konċentrazzjoni taż-żewġ sustanzi.

Cholestyramine

Wara l-għotja orali ta’ doża waħda ta' 1.5 g ta' mycophenolate mofetil lil individwi normali f'saħħithom li kienu kkuratati minn qabel b’4 g tliet darbiet kuljum ta’ cholestyramine għal erbat ijiem, kien hemm tnaqqis ta’ 40 % fl-AUC ta’ MPA (ara sezzjoni 4.4 u sezzjoni 5.2). Għandu jkun hemm kawtela waqt l-għotja flimkien minħabba l-potenzjal li tonqos l-effikaċja ta’ CellCept.

Prodotti mediċinali li jinterferixxu maċ-ċirkolazzjoni enterepatika

Għandu jkun hemm kawtela b’mediċini li jinterferixxu maċ-ċirkolazzjoni enterepatika minħabba l- potenzjal tagħhom li jnaqqsu l-effikaċja ta’ CellCept.

Ciclosporin A

Il-farmakokinetika ta' ciclosporin A (CsA) mhix affetwata minn mycophenolate mofetil. B’kuntrast, jekk il-kura fl-istess ħin ta’ ciclosporin titwaqqaf, għandha tkun mistennija żieda ta’

madwar 30% fl-AUC ta’ MPA. CsA jinterferixxi mar-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA, u jwassal għal tnaqqis ta’ 30-50% fl-esponimenti għal MPA f’pazjenti bi trapjant renali ttrattati b’CellCept u CsA meta mqabbla ma’ pazjenti li jkunu qed jirċievu sirolimus jew belatacept u dożi simili ta’ CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.4). Bil-maqlub, għandhom ikunu mistennija bidliet fl-esponimenti għal MPA meta pazjenti jinqalbu minn CsA għal wieħed mill-immunosoppressanti li ma jinterferixxix maċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA.

Telmisartan

Għoti flimkien ta’ telmisartan u CellCept wassal għal tnaqqis ta’ madwar 30% fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPA. Telmisartan ibiddel l-eliminazzjoni ta’ MPA billi jtejjeb l-espressjoni ta’ PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), li mbagħad iwassal għal titjib fl-espressjoni u l- attività ta’ UGT1A9. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ rifjut ta’ trapjant, ir-rati ta’ telf ta’ trapjant jew il- profili ta’ avvennimenti avversi bejn pazjenti fuq CellCept flimkien mal-medikazzjoni telmisartan u mingħajrha, ma kienu osservati l-ebda konsegwenzi kliniċi tal-interazzjoni farmakokinetika bejn mediċina u oħra.

Ganciclovir

Ibbażat fuq riżultati ta’ studju b’għotja ta’ doża waħda ta’ dożi rakkomandata ta’ mycophenolate orali u ganciclovir IV u l-effetti magħrufa ta’ indeboliment renali fuq il-farmakokinetika ta’ CellCept (ara sezzjoni 4.2) u ganciclovir, huwa mbassar li l-għotja flimkien ta’ dawn is-sustanzi (li jikkompetu għall-mekkaniżmi ta’ sekrezzjoni tubulari mill-kliewi) tirriżulta f’żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPAG u ganciclovir. Mhux mistennija bidla sostanzjali fil-farmakokinetika ta' MPA u mhux meħtieġa bidla fid-doża ta' CellCept. F'pazjenti b’indeboliment renali li qed jingħataw CellCept flimkien ma’ ganciclovir jew il-prodrugs tiegħu, eż. valganciclovir, għandhom jiġu osservati d-dożi rakkomandati għal ganciclovir u l-pazjenti għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa.

Kontraċettivi orali

Il-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ kontraċettivi orali ma kienux affetwati bl-għotja flimkien ta' CellCept (ara wkoll sezzjoni 5.2).

Rifampicin

F’pazjenti li mhux qed jieħdu wkoll ciclosporin, l-għotja ta’ CellCept flimkien ma’ rifampicin wasslet għal tnaqqis ta’ 18% sa 70% fl-esponiment għal MPA (AUC0-12h). Għalhekk huwa rakkomandat li l- livelli ta’ esponiment għal MPA jiġu sorveljati u li d-dożi ta’ CellCept jiġu aġġustati kif meħtieġ biex tinżamm effikaċja klinika meta rifampicin jingħata fl-istess waqt.

Sevelamer

Tnaqqis f’Cmax u fl-AUC (0-12h) ta’ MPA bi 30% u 25%, rispettivament, kien osservat meta CellCept ingħata flimkien ma’ sevelamer mingħajr l-ebda konsegwenzi kliniċi (i.e tiċħid tat-trapjant). Madanakollu huwa rakkomandat li CellCept jiġi amministrat mill-anqas siegħa qabel jew tliet sigħat wara t-teħid ta’ sevelamer biex jitnaqqas l-impatt fuq l-assorbiment ta’ MPA. M’hemmx tagħrif dwar CellCept flimkien ma’ phosphate binders għajr sevelamer.

Trimethoprim/sulphamethoxazole

Ma ġie osservat l-ebda effett fuq il-biodisponibiltà ta’ MPA.

Norfloxacin u metronidazole

F’voluntiera f’saħħithom, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni sinifikanti meta CellCept ingħata flimkien ma’ norfloxacin jew metronidazole separatament. Madanakollu, norfloxacin u metronidazole flimkien naqqsu l-esponiment għal MPA b’madwar 30 % wara doża waħda ta’ CellCept.

Ciprofloxacin u amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid

Tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPA ta’ qabel id-doża (konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi) ta’ madwar 50% kienu irrappurtati f’pazjenti li rċevew trapjant tal-kliewi fil-ġranet eżatt wara l-bidu ta’ ciprofloxacin jew amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid orali. Dan l-effett kellu tendenza li jonqos hekk kif jitkompla l-użu tal-antibijotiku u li jieqaf fi żmien ftit ġranet mit-twaqqif tal-antibijotiku. Il- bidla fil-livell ta’ qabel id-doża tista’ ma tirrappreżentax b’mod preċiż il-bidliet fl-esponiment globali għal MPA. Għalhekk, fin-nuqqas ta’ evidenza klinika ta’ disfunzjoni tal-organu trapjantat, bidla fid- doża ta’ CellCept normalment m’għandhiex tkun neċessarja. Madankollu, waqt it-taħlita u eżatt wara kura b’antibijotiċi għandha ssir sorveljanza klinika mill-viċin.

Tacrolimus

F’pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied li nbdew fuq CellCept u tacrolimus, l-AUC u Cmax ta’ MPA, l- metabolit attiv ta’ CellCept, ma kienux affettwati b’mod sinifikanti mill-għotja fl-istess waqt ta’ tacrolimus. B’kuntrast, kien hemm żieda ta’ madwar 20 % fl-AUC ta’ tacrolimus meta dożi multipli ta' CellCept (1.5 g BID) ingħataw lil pazjenti bi trapjant tal-fwied li kienu qed jieħdu tacrolimus. Iżda, f’pazjenti bi trapjant renali, il-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus ma dehrietx li nbidlet minn CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet oħrajn

L-għotja flimkien ta’ probenecid u mycophenolate mofetil lil xadini żiedet l-AUC fil-plażma ta’ MPAG bi tliet darbiet. Għalhekk, sustanzi oħra li huma magħrufa li jgħaddu minn tneħħija tubulari renali, jistgħu jikkompetu ma’ MPAG u b’hekk jgħollu l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ MPAG jew tas-sustanza l-oħra li tkun qed tgħaddi minn sekrezzjoni tubulari.

Vaċċini b'mikrobi ħajjin

Vaċċini b’mikrobi ħajjin m’għandhomx jingħataw lil pazjenti b'indeboliment fir-rispons immuni. Ir- rispons tal-antikorpi għal tilqim ieħor jista’ jkun imnaqqas (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Tqala u Treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

CellCept huwa kontraindikat f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna.

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’CellCept, waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il- metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’CellCept huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ CellCept.

Tqala

CellCept huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx hemm trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. It-trattament m’għandux jinbeda mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala negattiv biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it-tqala.

Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it-tfal għandhom ikunu konxji tar-riskju akbar ta’ telf tat-tqala u malformazzjonijiet konġenitali fil-bidu tat-trattament u għandhom jingħataw parir dwar il-prevenzjoni u l-ippjanar tat-tqala.

Qabel ma jinbeda trattament b’CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jagħmlu test tat-tqala sabiex jiġi eskluż esponiment mhux intenzjonat tal-embriju għal mycophenolate. Huma rakkomandati żewġ testijiet tas-serum jew tal-awrina b’sensittività ta’ mill-inqas 25 mIU/mL; it-tieni test għandu jitwettaq 8 - 10 ijiem wara l-ewwel wieħed u eżatt qabel ma jinbeda mycophenolate mofetil. Testijiet tat-tqala għandhom jiġu ripetuti kif meħtieġ klinikament (eż. wara kwalunkwe rapport ta’ waqfien tal- kontraċezzjoni). Ir-riżultati tat-testijiet kollha tat-tqala għandhom jiġu diskussi mal-pazjenta. F’każ ta’ tqala l-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jgħarrfu lit-tabib tagħhom mill-aktar fis possibbli.

Mycophenolate huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin, b’żieda fir-riskju ta’ aborti spontanji u malformazzjonijiet konġenitali f’każ ta’ esponiment waqt it-tqala;

Aborti spontanji kienu irrappurtati f’45 sa 49% ta’ nisa tqal esposti għal mycophenolate mofetil, imqabbel ma’ rata rappurtata ta’ bejn 12 u 33% f’pazjenti bi trapjant ta’ organi solidi ttrattati b’immunosoppressanti oħra minbarra mycophenolate mofetil.

Abbażi ta’ rapporti mil-letteratura, malformazzjonijiet seħħew fi 23 sa 27% ta’ twelid ħaj f’nisa esposti għal mycophenolate mofetil waqt it-tqala (imqabbla ma’ 2 sa 3 % ta’ twelid ħaj fil- popolazzjoni ġenerali u madwar 4 sa 5% ta’ twelid ħaj f’riċevituri ta’ trapjant ta’ organi solidi kkurati b’immunosoppressanti minbarra mycophenolate mofetil).

Malformazzjonijiet konġenitali, inkluż rapporti ta’ malformazzjonijiet multipli, kienu osservati wara t- tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra waqt it-tqala. Il-malformazzjonijiet li ġejjin kienu rrappurtati l-aktar frekwenti:

Anormalitajiet tal-widnejn (eż. widna ta’ barra/tan-nofs iffurmata b’mod mhux normali jew nieqsa), atreżja tal-kanal estern tas-smigħ;

Mard konġenitali tal-qalb bħal difetti fis-septum tal-atriju u tal-ventriklu;

Malformazzjonijiet fil-wiċċ bħal xoffa mixquqa, palat mixquq, mikrognatija u iperteloriżmu tal- orbiti;

Anormalitajiet tal-għajnejn (eż. koloboma);

Malformazzjonijiet tas-swaba (eż. swaba żejda, swaba mwaħħla flimkien);

Malformazzjonijiet tat-trakea u tal-esofagu (eż. atreżja tal-esofagu);

Malformazzjonijiet fis-sistema nervuża bħal spina bifida;

Anormalitajiet fil-kliewi.

Barra minn hekk kien hemm rapporti iżolati tal-malformazzjonijiet li ġejjin:

Mikroftalmija;

ċesta konġenitali fil-choroid plexus;

aġenesi tas-septum pellucidum;

aġenesi tan-nerv tax-xamm.

Studji fuq il-bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Intwera li mycophenolate mofetil joħroġ fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu. Mhuwiex magħruf jekk din is-sustanza toħroġx fil-ħalib tas-sider uman. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti avversi serji għal mycophenolate mofetil fi trabi li jkunu qed jingħataw il-ħalib tas-sider, CellCept huwa kontraindikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma saru l-ebda studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-profil farmakodinamiku u r-rapporti ta’ reazzjonijiet avversi, jindikaw li effett mhux probabbli.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

L-effetti mhux mixtieqa segwenti jkopru reazzjonijiet avversi minn provi kliniċi Ir-reazzjonijiet avversi prinċipali assoċjati mal-għotja ta’ CellCept flimkien ma' ciclosporin u

kortikosterojdi jinkludu dijarea, lewkopenija, sepsis u rimettar u hemm evidenza ta’ frekwenza aktar għolja ta’ ċertu tipi ta’ infezzjonijiet (ara sezzjoni 4.4). Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi assoċjati mal- għotja ta’ CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni intwera li huwa simili għal dak osservat wara amministrazzjoni orali.

Tumuri malinni

Pazjenti li qed jingħataw programmi ta’ dożaġġ immunosoppressivi li jinvolvu taħlitiet ta’ prodotti mediċinali nkluż CellCept, huma f'riskju akbar li jiżviluppaw limfomi u tipi oħra ta' tumuri malinni, speċjalment tal-ġilda (ara sezzjoni 4.4). Fi provi kliniċi kkontrollati, b’pazjenti bi trapjant renali (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u epatiku li ġew segwiti għal minn tal-anqas sena, żviluppa mard limfoproliferattiv jew limfoma f'0.6 % tal-pazjenti li kienu qed jingħataw CellCept (2 g jew 3 g kuljum) flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. Carċinoma mhux melanoma tal-ġilda seħħet f’3.6 % tal-pazjenti; tipi oħra ta' tumuri malinni seħħew f'1.1 % tal-pazjenti. Tagħrif ta’ tliet snin dwar is- sigurtá f’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u tal-qalb, ma żvelax bidliet mhux mistennija fl-inċidenza tat- tumuri malinni meta mqabbla mat-tagħrif tal-istudju ta' sena. Pazjenti bi trapjant tal-fwied baqgħu taħt osservazzjoni għal mill-inqas sena iżda inqas minn tliet snin.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Il-pazjenti li jirċievu trapjant kollha huma f'riskju akbar ta' infezzjonijiet opportunistiċi; ir-riskju jiżdied bl-għotja totali tal-immunosoppressiv (ara sezzjoni 4.4). L-iktar infezzjonijiet opportunistiċi komuni f'pazjenti fuq CellCept (2 g jew 3 g kuljum) flimkien ma' immunosoppressanti oħra fi provi kliniċi kkontrollati f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u tal-fwied li ġew osservati għal mill-inqas sena kienu candida mukokutanja, viremija/sindrome b’CMV u Herpes simplex. Il- proporzjon ta' pazjenti b’viremija/sindrome b’CMV kien ta’ 13.5 %.

Anzjani

Ġeneralment, pazjenti anzjani (65 sena) jistgħu jkunu f'riskju akbar ta' reazzjonijiet avversi minħabba immunosoppressjoni. Pazjenti anzjani li qed jirċievu CellCept bħala parti minn kors immunosoppressiv kombinat, jistgħu jkunu f'riskju akbar ta' ċertu infezzjonijiet (inkluż mard b’cytomegalovirus invasiv fit-tessut) u possibilment emorraġija gastro-intestinali u edima fil-pulmun meta mqabbla ma' individwi iżgħar.

Reazzjonijiet avversi oħra

It-tagħrif li ġej jirreferi għall-esperjenza ta’ sigurtà b’CellCept orali f’pazjenti bi trapjant renali. Tagħrif f’pazjenti bi trapjant epatiku huwa bbażat fuq dożaġġ ta’ CellCept fil-vini sa 14-il ġurnata segwit b’dożaġġ orali. Reazzjonijiet avversi, possibilment jew probabilment relatati ma' CellCept irrappurtati f’ 1/10 u f’ 1/100 sa <1/10 tal-pazjenti kkurati b’CellCept fil-provi kliniċi kkontrollati f’pazjenti bi trapjant renali (tagħrif ta’ 2 g) u tal-fwied huma mniżżla fit-tabella taħt:

Reazzjonijiet avversi, Possibilment jew Probabilment Relatati ma' CellCept, irrappurtati F’pazjenti Kkurati B’CellCept Fi provi Kliniċi Tal-Kliewi u Tal-Fwied Meta Użat Flimkien Ma’ Ciclosporin U Kortikosterojdi:

Fis-sistema tal-klassifika tal-organi, effetti mhux mixtieqa huma mniżżla taħt it-titli ta’ frekwenza, blu żu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mit-tagħrif disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Sepsis, kandidajażi gastro-intestinali, infezzjoni

 

 

fl-apparat tal-awina, herpes simplex, herpes

 

 

zoster

 

Komuni

Pnewmonja, influwenza,infezzjoni fl-apparat

 

 

respiratorju, monolijażi respiratorja, infezzjoni

 

 

gastro-intestinali, kandidajażi, gastroenterite,

 

 

infezzjoni, bronkite, farinġite, sinożite,

 

 

infezzjoni tal-ġilda mill-moffa, kandida tal-

 

 

ġilda, kandidajażi tal-vaġina, rinite

Neoplażmi beninni, malinni u

Komuni ħafna

-

dawk mhux speċifikati (inkluż

Komuni

Kanċer fil-ġilda, neoplażma beninna tal-ġilda

ċesti u polipi)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni ħafna

Lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

limfatika

Komuni

Panċitopenija, lewkoċitożi

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni ħafna

-

nutrizzjoni

Komuni

Aċidożi, iperkalimja, ipokalimja, ipergliċemija,

 

 

ipomagnesimja, ipokalċimja, iperkoleserolimja,

 

 

iperlipidimja, ipofosfatimja, anoressija

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Depressjoni, ħsibijiet mhux normali, nuqqas ta’

 

 

rqad

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Konvulżjoni, ipertonija, rogħda, ħedla ta’

 

 

ngħas, uġigħ ta’ ras, parasteżija

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Takikardija

Disturbi vaskulari

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Pressjoni baxxa, pressjoni għolja

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni ħafna

-

medjastinali

Komuni

Effużjoni fil-plewra, qtugħ ta’ nifs, sogħla

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Rimettar, uġigħ fl-addome, dijarea, tqalligħ

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina

 

 

 

 

Komuni

Emorraġija gastro-intestinali, peritonite, ileus,

 

 

kolite, ulċera gastrika, ulċera fid-duwodenu,

 

 

gastrite, osofaġite, stomatite, stitikezza,

 

 

dispepsja, gass

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Epatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni ħafna

-

taħt il-ġilda

Komuni

Raxx, akne, alopeċja

Disturbi muskolu-skeletrali u

Komuni ħafna

-

tat-tessut konnettiv

Common

Artralġja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni ħafna

-

urinarja

Komuni

Indeboliment renali

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

-

kondizzjonijiet ta' mnejn

Komuni

Edima, deni, tertir, uġigħ, tħossok ma tiflaħx,

jingħata

 

astenja

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Żieda tal-enżima epatika, żieda fil-krejatinina

 

 

fid-demm, żieda tal-lactate dehydrogenase fid-

 

 

demm, żieda tal-alkaline phosphatase fid-

 

 

demm, tnaqqis fil-piż

Nota: 501 (2 g ta' CellCept kuljum) u 277 (2 g IV/ 3 g mill-ħalq ta' CellCept kuljum) pazjent kienu kkurati fl-istudji ta’ fażi III għall-prevenzjoni ta’ tiċħid ta' trapjant tal-kliewi jew tal-fwied rispettivament.

Reazzjonijiet avversi kkawżati minn infużjoni fil-vini periferali kienu flebite u trombożi, li t-tnejn kienu osservati f’4 % tal-pazjenti kkurati b’CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni.

L-effetti mhux mixtieqa li ġejjin ikopru reazzjonijiet avversi minn esperjenza wara t-tqegħid fis-suq

Reazzjonijiet avversi rrappurtati b’CellCept wara t-tqegħid fis-suq, kienu simili għal dawk li dehru, fl- istudji kkontrollati bi trapjant tal-kliewi u tal-fwied. Reazzjonijiet avversi oħrajn irrappurtati b’CellCept waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq huma deskritti hawn taħt bil-frekwenzi rrappurtati fil-parentesi, jekk magħrufa.

Gastro-intestinali

Iperplasija tal-ħanek (≥1/100 sa <1/10), kolite (inkluż kolite b’cytomegalovirus), (≥1/100 sa <1/10), pankreatite, (≥1/100 sa <1/10) u atrofija tal-villi fl-imsaren.

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet serji li jipperikolaw il-ħajja inkluż meninġite, endokardite, tuberkulożi, u infezzjonijiet atipiċi kkawżati minn mycobacteria. Każijiet ta’ newropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML - progressive multifocal leucoencephalopathy) assoċjata mal-virus JC, kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, inkluż CellCept. Kienu rrapportati agranuloċitożi (≥1/1000 sa <1/100) u newtropenija; għalhekk hija rakkomandata osservazzjoni regolari ta’ pazjenti li qed jirċievu CellCept (ara sezzjoni 4.4). Kien hemm rapporti ta’ anemija aplastika u depressjoni tal-mudullun f’pazjenti kkurati b’CellCept, li wħud minnhom kienu fatali.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

F’pazjenti kkurati b’CellCept kienu irrappurtati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (PRCA) (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti kkurati b’CellCept kienu osservati każijiet iżolati ta’ morfoloġija mhux normali ta’ newtrofili, inkluż l-anomalija miksuba ta’ Pelger-Huet. Dawn il-bidliet mhux assoċjati ma’ funzjoni indebolita tan-newtrofili. F’investigazzjonijiet ematoloġiċi, dawn il-bidliet jistgħu jissuġġerixxu ‘bidla

lejn ix-xellug’ fil-maturità tan-newtrofili, u f’pazjenti immunosoppressi, bħal dawk li qed jirċievu CellCept, dan jista’ jiġi nterpretat b’mod żbaljat bħala sinjal ta’ infezzjoni.

Sensittività eċċessiva

Kienu rrappurtati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż edima anġjonewrotika u reazzjoni anafilattika.

Kondizzjonijiet ta’ waqt it-tqala, il-ħlas u wara l-ħlas

Każijiet ta’ abort spontanju kienu irrappurtati f’pazjenti esposti għal mycophenolate mofetil, il-biċċa l- kbira fl-ewwel trimester, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi konġenitali

Malformazzjonijiet konġenitali kienu osservati wara t-tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

F’pazjenti kkurati b’CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kien hemm rapporti iżolati ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun u ta’ fibrożi pulmonari, li wħud minnhom kienu fatali. Kien hemm ukoll rapporti ta’ bronkjektasi fi tfal u adulti (frekwenza mhux magħrufa).

Disturbi fis-sistema immuni

Ipogammaglobulinimja kienet irrappurtata f’pazjenti li kienu qed jirċievu CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra (frekwenza mhux magħrufa).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Rapporti ta’ dożi eċċessivi b’mycophenolate mofetil waslu minn provi kliniċi u waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fuq is-suq. F’ħafna minn dawn il-każijiet, ma kienux irrappurtati avveniment avversi. F’dawk il-każijiet ta’ doża eċċessiva fejn kienu rrappurtati avvenimenti avversi, l-avvenimenti jaqgħu fi ħdan il-profil tas-sigurtà magħruf tal-prodott mediċinali.

Huwa mistenni li doża eċċessiva ta’ mycophenolate mofetil tista’ possibilment twassal għal soppressjoni żejda tas-sistema mmuni u żieda fis-suxxettibilità għall-infezzjonijiet u soppressjoni tal- mudullun (ara sezzjoni 4.4). Jekk tiżviluppa newtropenija, id-dożaġġ b’CellCept għandu jitwaqqaf jew id-doża titnaqqas (ara sezzjoni 4.4).

L-emodijalisi mhuwiex mistenni li jneħħi ammonti klinikament sinifikanti ta’ MPA jew ta’ MPAG. Sekwestranti tal-aċidi tal-bili, bħal cholestyramine, jistgħu jneħħu MPA billi jnaqqsu r-riċiklaġġ enterepatiku tal-mediċina (ara sezzjoni 5.2).

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi immunosoppressivi, Kodiċi ATC: L04AA06.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mycophenolate mofetil huwa l-ester 2-morpholinoethyl ta’ MPA. MPA huwa impeditur qawwi, selettiv, mhux kompetittiv u riversibli ta’ inosine monophosphate dehydrogenase, u għalhekk jimpedixxi r-rotta de novo tas-sintesi ta’ guanosine nucleotide mingħajr inkorporazzjoni fid-DNA.

Minħabba li limfoċiti T- u B- jiddependu kritikament fuq is-sintesi tal-purines de novo għall- proliferazzjoni tagħhom, waqt li tipi oħra ta' ċelluli jistgħu jutilizzaw ir-rotot ta' salvataġġ, MPA għandu effetti ċitostatiċi aktar qawwija fuq il-limfoċiti milli fuq ċelluli oħrajn.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Distribuzzjoni

Wara għotja fil-vini, mycophenolate mofetil jgħaddi minn metaboliżmu rapidu u komplut għall- metabolit attiv, MPA. Is-sustanza oriġinali mycophenolate mofetil tista’ titkejjel sistematikament waqt infużjoni fil-vini. F’konċentrazzjonijiet li huma klinikament relevanti MPA huwa 97 % maqgħud mal- albumina tal-plażma

Bħala riżultat tar-riċiklaġġ enterepatiku, żidiet sekondarji fil-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ MPA normalment huma osservati f’madwar 6 – 12-il siegħa wara li tingħata d-doża. Tnaqqis fl-AUC ta’ MPA ta’ madwar 40 % huwa assoċjat ma’ amministrazzjoni flimkien ma’ cholestyramine (4 g TID), li jindika li hemm ammont sinifikanti ta’ riċiklaġġ enterepatiku.

Bijotrasformazzjoni

MPA huwa metabolizzat l-aktar minn glucuronyl transferase (isoforma UGT1A9) biex jifforma il- glucuronide fenoliku mhux attiv ta’ MPA (MPAG). In vivo, MPAG jiġi mibdul mill-ġdid għal MPA ħieles permezz tar-riċiklaġġ enterepatiku. Jiġi ffurmat ukoll acylglucuronide (AcMPAG) minuri. AcMPAG huwa farmakoloġikament attiv. u huwa ssuspettat li huwa responsabbli għal xi wħud mill- effetti sekondarji ta’ MMF (dijarea, lewkopenija).

Eliminazzjoni

Ammont negliġibbli tas-sustanza jitneħħa fl-awrina bħala MPA (< 1 % tad-doża). Għoti mill-ħalq ta’ mycophenolate mofetil radjutikketjat iwassal għal irkupru komplut tad-doża amministrata bi 93 % tad- doża amministrata rkuprata fl-awrina u 6 % irkuprata fl-ippurgar. Il-maġġoranza (madwar 87 %) tad- doża amministrata hija mneħħija fl-awrina bħala MPAG.

F’konċentrazzjonijiet li jintużaw klinikament, MPA u MPAG ma jitneħħewx bl-emodijalisi. Iżda, f’konċentrazzjonijiet ta’ MPAG għoljin fil-plażma (> 100 µg/mL), jitneħħew ammonti żgħar ta’ MPAG. Billi jinterferixxu mar-riċiklaġġ enterepatiku tal-mediċina, sekwestranti tal-aċidi biljari bħal cholestyramine, inaqqsu l-AUC ta’ MPA (ara sezzjoni 4.9).

Id-dispożizzjoni ta’ MPA tiddependi fuq diversi trasportaturi. Polipeptidi li jġorru anjoni organiċi (OATPs - organic anion-transporting polypeptides) u proteina assoċjata ma’ reżistenza għal diversi mediċini 2 (MRP2- multidrug resistance-associated protein 2) huma involuti fid-dispożizzjoni ta’ MPA; isoformi ta’ OATP, MRP2 u proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP- breast cancer resistance protein) huma trasportaturi assoċjati mat-tneħħija biljari ta’ glucuronides. Proteina ta’ reżistenza għal diversi mediċini 1 (MDR1 - multidrug resistance protein 1) ukoll hija kapaċi ġġorr MPA, iżda l-kontribut tagħha jidher li huwa limitat għall-proċess ta’ assorbiment. Fil-kliewi MPA u l- metaboliti tiegħu jinteraġixxu b’mod qawwi ma’ trasportaturi ta’ anjoni organiċi fil-kliewi.

Fil-perijodu bikri ta’ wara t-trapjant (< 40 ġurnata wara t-trapjant), pazjenti bi trapjant renali, tal-qalb u epatiku kellhom medja tal-AUC ta’ MPA madwar 30 % aktar baxxa u Cmax madwar 40 % aktar baxxa meta mqabbel mal-perijodu tard ta’ wara t-trapjant (3 - 6 xhur wara t-trapjant).

Ekwivalenza ma’ forom ta’ dożaġġ orali

Il-valuri tal-AUC ta’ MPA miksuba wara l-amministrazzjoni ta’ 1 g BID ta’ CellCept fil-vini lil pazjenti bi trapjant renali fil-fażi bikrija ta’ wara t-trapjant huma simili għal dawk osservati wara 1 g BID ta’ CellCept mill-ħalq. F’pazjenti bi trapjant epatiku, l-amministrazzjoni ta’ 1 g BID ta’ CellCept fil-vini segwit minn 1.5 g BID CellCept mill-ħalq wassal għal valuri tal-AUC ta’ MPA simili għal dawk li nstabu f’pazjenti bi trapjant renali li ġew amministrati 1 g CellCept BID.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Fi studju ta’ doża waħda (6 individwi/grupp), il-medja tal-AUC fil-plażma ta’ MPA osservata f’persuni b’indeboliment kroniku renali sever (rata ta’ filtrazzjoni glomerulari < 25 mL/min/1.73 m2), kienu 28 – 75 % ogħla meta mqabbla ma’ medja osservati f’individwi normali f’saħħithom jew individwi b’indeboliment renali ta’ gradi inqas gravi. Iżda il-medja tal-AUC ta’ doża waħda ta’ MPAG kienet 3 – 6 darbiet ogħla f’individwi b’indeboliment renali sever milli f’persuni b’indeboliment renali ħafif jew f’persuni normali f’saħħithom, kosistenti mal-eliminazzjoni renali magħrufa ta’ MPAG. Ma sarx studju ta’ dożi multipli ta' mycophenolate mofetil f’pazjenti b'indeboliment renali kroniku sever. Ma hemm l-ebda tagħrif disponibbli għal pazjenti bi trapjant epatiku b’indeboliment renali kroniku sever.

Funzjoni ttardjata ta’ trapjant renali

F’pazjenti li l-kliewi tagħhom idumu biex jibdew jaħdmu wara li jsir it-trapjant, l-AUC medja ta’ MPA (0-12-il siegħa) kienet simili għal dik osservata f’pazjenti wara t-trapjant mingħajr dewmien sal- funzjoni tat-trapjant. L-AUC medja fil-plażma ta’ MPAG (0-12-il siegħa) kienet darbtejn sa tliet darbiet ogħla minn f’pazjenti wara t-trapjant mingħajr dewmien sal-funzjoni tat-trapjant. Jista’ jkun hemm żieda għal ftit żmien fil-frazzjoni ħielsa u l-konċentrazzjoni ta’ MPA fil-plażma f’pazjenti b’dewmien sal-funzjoni tat-trapjant. Ma jidhirx li huwa meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ CellCept.

Indeboliment epatiku

Il-proċessi ta’ glucoronidation epatika ta’ MPA relattivament ma kienux affettwati mill-marda epatika parenkimali f’voluntiera b’ċirrożi alkoħolika. Effetti ta’ mard epatiku fuq dan il-proċess probabilment jiddependu mill-marda partikolari. Iżda, mard epatiku bi ħsara predominanti tal-biljari, bħal ċirrożi biljari primarja, jistgħu juru effett differenti.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ CellCept fl-anzjani (≥ 65 sena) ma kinitx evalwata formalment.

Persuni li jieħdu kontraċettivi orali

Il-farmakokinetika ta’ kontraċettivi orali ma ġewx affettwati bl-għotja flimkien ta’ CellCept (ara ukoll sezzjoni 4.5). Studju tal-għotja ta’ CellCept (1 g bid) flimkien ma’ kontraċettivi orali kombinati li fihom ethinylestradiol (0.02 mg sa 0.04 mg) u levonorgestrel (0.05 mg sa 0.15 mg), desogestrel

(0.15 mg) jew gestodene (0.05 mg sa 0.10 mg) li sar fuq 18-il mara mingħajr trapjant (u li ma kienux qed jieħdu immunosoppressanti oħrajn) fuq medda ta’ 3 ċikli menstruwali konsekuttivi ma wera l- ebda influwenza klinikament rilevanti ta’ CellCept fuq l-azzjoni ta’ soppressjoni tal-ovulazzjoni tal- kontraċettivi orali. Il-livelli fis-serum ta’ LH, FSH u proġesterone ma kinux affettwati sinifikament.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-medicina

F’mudelli esperimentali, mycophenolate mofetil ma kienx tumuroġeniku. L-ogħla doża eżaminata fl- istudji dwar il-karċinoġeniċità fuq l-annimali wasslet għal esponimenti madwar 2 – 3 darbiet ogħla mill-esponimenti sistemiċi (AUC jew Cmax) li kienu osservati f’pazjenti bi trapjant renali fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum.

Żewġ analiżi tal-ġenotossiċità (analiżi ta’ limfoma tal-ġurdien in vitro u t-test tal-mikronukleju tal- mudullun tal-ġurdien in vivo) urew li mycophenolate mofetil għandu potenzjal li jikkawża aberrazzjonijiet fil-kromosomi. Dawn l-effetti jistgħu jkunu relatati mal-mod ta’ azzjoni farmakodinamika, i.e. impediment tas-sintesi tan-nucleotida f’ċelluli sensittivi. Testijiet oħrajn in vitro għas-sejba ta’ mutazzjoni tal-ġeni ma wrewx attività ġenotossika.

Mycophenolate mofetil ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien maskili f’dożi mill-ħalq sa

20 mg/kg/jum. L-esponiment sistemiku f’din id-doża jirrappreżenta 2 – 3 darbiet l-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum. Fi studju dwar il-fertilità u r-riproduzzjoni femminili li sar fuq il-firien, dożi li ttieħdu mill-ħalq ta’ 4.5 mg/kg/jum wasslu għal malformazzjonijiet (inklużi anoftalmja, agnatja, u idroċefalu) fl-ewwel ġenerazzjoni ta’ frieħ fin-nuqqas ta’ tossiċità għall-omm.

L-esponiment sistemiku b’din id-doża kienet madwar 0.5 darbiet ogħla mill-esponiment kliniku fid- doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum. Ma kienu evidenti l-ebda effetti fuq il-fertilità jew parametri reproduttivi fl-ommijiet jew fil-ġenerazzjoni ta’ wara.

Fi studji dwar it-teratoġeniċità fil-firien u fil-fniek, resorbiment tal-fetu u malformazzjonijiet seħħew fil-firien f’dożi ta’ 6 mg/kg/jum (inklużi anoftalmja, agnatja, u idroċefalu) u fil-fniek f’dożi ta’

90 mg/kg/jum (inklużi anomaliji kardjovaskulari u renali bħal per eżempju ectopia cordis u kliewi ektopiċi, u ftuq umbilikali u fid-dijaframma), fin-nuqqas ta’ tossiċità materna. L-esponimenti sistematiku f’dawn il-livelli huwa kważi ekwivalenti għal jew inqas minn 0.5 darbiet l-esponiment kliniku bid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum (ara sezzjoni 4.6).

Is-sistemi ematopoetiċi u tal-limfojdi kienu l-organi ewlenin affettwati fi studji tat-tossikoloġija li twettqu b’mycophenolate mofetil fil-far, ġurdien, kelb u xadina. Dawn l-effetti seħħew f’livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew inqas mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata ta’ 2 g/jum. Effetti gastro-intestinali kienu osservati fil-kelb f’livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew inqas mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata. Kienu osservati ukoll effetti gastro- intestinali u renali konsisteni ma’ deidrazzjoni fix-xadina fl-ogħla doża (livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew ogħla mill-esponiment kliniku). Il-profil ta’ tossiċità mhux klinika ta’ mycophenolate mofetil jidher li huwa konsistenti mal-avvenimenti avversi osservati fi provi kliniċi umani li issa jipprovdu tagħrif ta' sigurtà ta' rilevanza akbar għall-popolazzjoni ta’ pazjenti (ara s- sezzjoni 4.8).

6 TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta' sustanzi mhux attivi

CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni: polysorbate 80

citric acid hydrochloric acid sodium chloride

6.2 Inkompatibilitajiet

Soluzzjoni ta’ CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni m’għandux jitħallat jew jingħata fl-istess ħin mill-istess kateter, ma' prodotti mediċinali oħra li jingħataw fil-vini jew taħlitiet oħra għall-infużjoni.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni: 3 snin.

Is-soluzzjoni rikostitwita u s-soluzzjoni għall-infużjoni: Jekk is-soluzzjoni għall-infużjoni ma tkunx ippreparata eżatt qabel ma tingħata, il-bidu tal-għotja tas-soluzzjoni għall-infużjoni għandu jkun sa tliet sigħat wara r-rikostituzzjoni u d-dilwazzjoni tal-prodott mediċinali.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni: Taħżinx f'temperatura 'l fuq minn 30°C.

Is-soluzzjoni rikostitwita u s-soluzzjoni għall-infużjoni: Aħżen f'temperatura ta' 15 - 30°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fiħ

Kunjetti ta’ ħġieġ trasparenti tat-tip I ta' 20 mL b'tapp griż tal-lasktu butyl u b’siġilli tal-aluminju b’għotjien flip-off tal-plastik. CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni huwa disponibbli f'pakketti ta' 4 kunjetti.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Preparazzjoni tas-Soluzzjoni għall-Infużjoni (6 mg/mL)

CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni ma fihx preservattiv kontra l- mikrobi; għalhekk ir-rikostituzzjoni u d-dilwazzjoni tal-prodott trid issir f’kundizzjonijiet assettiċi.

CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni għandu jiġi ppreparat f’żewġ stadji: l-ewwel stadju huwa r-rikostituzzjoni ma’ infużjoni għal ġol-vini ta’ 5 % glukosju u t-tieni stadju huwa d-dilwazzjoni ma’ infużjoni għal ġol-vini ta’ 5 % glukosju. Deskrizzjoni dettaljata tal- preparrazzjoni qed tingħata taħt:

L-ewwel Stadju

a.Jintużaw żewġ kunjetti ta' CellCept 500 mg trab għall-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni għall-preparazzjoni ta’ kull doża ta’ 1 g. Irrikostitwixxi l-kontenut ta’ kull kunjett billi tinjetta 14 mL ta’ infużjoni għal ġol-vini ta’ 5 % glukosju.

b.Ħawwad il-kunjett bil-mod biex il-prodott mediċinali jinħall u jagħti soluzzjoni kemmxejn safranija.

ċ.

Spezzjona s-soluzzjoni li tirriżulta għal xi frak u telf fil-kulur qabel ma tkompli bid-dilwazzjoni.

 

Armi l-kunjett jekk tinnota xi frak jew bidla fil-kulur.

It-Tieni Stadju

a.Iddilwa aktar il-kontenut taż-żewġ kunjetti rikostitwiti (madwar 2 x 15 mL) f’140 mL ta’ infużjoni għal ġol-vini ta’ 5 % glukosju. Il-konċentrazzjoni finali tas-soluzzjoni hija 6 mg/mL mycophenolate mofetil.

b.Spezzjona s-soluzzjoni għall-infużjoni għal xi frak u telf fil-kulur. Armi s-soluzzjoni għall- infużjoni jekk tinnota xi frak jew bidla fil-kulur.

Jekk is-soluzzjoni għall-infużjoni ma tiġix ippreparata eżatt qabel ma tingħata, l-bidu tal- amministrazzjoni tas-soluzzjoni għall-infużjoni għandu jkun sa 3 sigħat mir-rikostituzzjoni u dilwazzjoni tal-prodott mediċinali. Żomm is-soluzzjonijiet f'temperatura ta' 15 - 30°C.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/96/005/005 CellCept

(4 kunjetti)

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 14 ta’ Frar 1996

Data ta' l-aktar tiġdid reċenti: 14 ta' Frar 2006

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

CellCept 1 g/5 ml trab għal suspensjoni orali.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull flixkun fih 35 g mycophenolate mofetil f'110 g trab għal suspensjoni orali. 5 mL tas-suspensjoni rikostitwita fiha 1 g ta' mycophenolate mofetil.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal suspensjoni orali.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

CellCept 1 g/5 ml trab għal suspensjoni orali huwa ndikat f’taħlita ma' ciclosporin u kortikosterojdi għall-profilassi ta’ tiċħid akut tat-trapjant f'pazjenti li rċevew trapjant alloġeniku renali, tal-qalb, jew tal-fwied.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b'CellCept għandha tinbeda u titkompla, minn speċjalisti tat-trapjanti bi kwalifikazzjoni xierqa.

Pożoloġija

Użu fi trapjanti renali

Adulti

CellCept 1 g/5 ml trab għal suspensjoni orali għandu jinbeda 72 siegħa wara li jkun sar it-trapjant. Id- doża rakkomandata f'pazjenti bi trapjant tal-kliewi hija ta' 1 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum), i.e. 5 mL ta’ suspensjoni orali darbtejn kuljum.

Popolazzjoni pedjatrika b’età minn 2 sa 18-il sena

Id-doża rakkomandata ta' CellCept 1 g/5 ml trab għal suspensjoni orali hija ta' 600 mg/m2 mogħtija darbtejn kuljum (sa massimu ta’ 2 g/10 mL ta’ suspensjoni orali kuljum). Peress li xi reazzjonijiet avversi jseħħu b’iktar frekwenza f’pazjenti ta' din l-età (ara sezzjoni 4.8) meta mqabbla ma’ adulti, jista’ jkun hemm bżonn li jew titwaqqaf il-mediċina għal ftit żmien jew titnaqqas id-doża; dawn ikollhom bżonn jieħdu f’kunsiderazzjoni fatturi kliniċi rilevanti inkluż s-severità tar-reazzjoni.

Popolazzjoni pedjatrika < sentejn

Hemm tagħrif ta’ sigurtà u effikaċja limitat fi tfal taħt l-età ta’ sentejn. Dan mhuwiex suffiċjenti biex isiru rakkomandazzjonijiet tad-doża u għalhekk użu f’dan il-grupp ta’ età mhuwiex rakkomandat.

Użu fi trapjant tal-qalb

Adulti

CellCept mill-ħalq għandu jinbeda sa 5 ijiem wara li jkun sar it-trapjant. Id-doża rakkomandata f’pazjenti bi trapjant tal-qalb hija ta' 1.5 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif disponnibli dwar pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-qalb.

Użu fi trapjanti tal-fwied

Adulti

CellCept IV għandu jiġi mogħti għall-ewwel erbat ijiem wara t-trapjant tal-fwied, u wara CellCept mill-ħalq għandu jinbeda malajr kemm jista’ jkun, hekk kif jiġi ttollerat. Id-doża rakkomandata f'pazjent bi trapjant tal-fwied hija ta' 1.5 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif disponnibli dwar pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-fwied.

Użu f’popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Id-doża rakkomandata ta' 1 g mogħtija darbtejn kuljum għall-pazjenti bi trapjant renali u 1.5 g darbtejn kuljum għall-pazjenti bi trapjanti tal-qalb jew tal-fwied hija xieraq għall-anzjani.

Indeboliment renali

F’pazjenti bi trapjant tal-kliewi b’indeboliment kroniku, sever renali (rata ta' filtrazzjoni tal- glomerulus < 25 mL/min/1.73 m2), wara l-perijodu immedjat ta’ wara t-trapjant, dożi aktar minn 1 g mogħtija darbtejn kuljum għandhom jiġu evitati. Dawn il-pazjenti għandhom ukoll jiġu ssorveljati b’reqqa. M'hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f'pazjenti, li l-kliewi tagħhom idumu biex jibdew jaħdmu wara l-operazzjoni (ara sezzjoni 5.2). M’hemmx tagħrif disponibbli dwar pazjenti bi trapjant tal-qalb jew epatiku b’indeboliment kroniku sever tal-kliewi.

Indeboliment sever tal-fwied

M'hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f'pazjenti bi trapjant renali b’mard parenkimali sever tal- fwied. M’hemmx tagħrif dwar pazjenti bi trapjant tal-qalb b’mard parenkimali sever tal-fwied.

Kura waqt episodji ta’ tiċħid

Mycophenolic acid (MPA) huwa l-metabolit attiv ta’ mycophenolate mofetil. Tiċħid ta’ trapjant renali ma jwassalx għall-bidliet fil-farmakokinetika ta' MPA; tnaqqis fid-dożaġġ jew waqfien ta’ CellCept mhux meħtieġ. M’hemmx bażi għal aġġustament tad-doża ta’ CellCept wara tiċħid ta’ trapjant tal-qalb. Tagħrif farmakokinetiku waqt tiċħid ta’ trapjant epatiku mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għoti mill-ħalq

Nota

Jekk meħtieġ CellCept 1 g/5 ml trab għal suspensjoni orali jista’ jingħata permezz ta’ tubu nażogastriku b’daqs minimu ta’ 8 French (dijametru interjuri ta’ mill-anqas 1.7 mm).

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali.

Peress li mycophenolate mofetil wera effetti teratoġeniċi fil-firien u l-fniek, evita teħid man-nifs jew kuntatt dirett mal-ġilda jew ma’ membrani mukużi tat-trab niexef kif ukoll kuntatt dirett tas- suspensjoni rikostitwita mal-ġilda. Jekk iseħħ kuntatt bħal dan, aħsel sew bis-sapun u l-ilma; laħlaħ l- għajnejn b’ilma naturali.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

CellCept m’għandux jingħata lil pazjenti b’sensittività eċċessiva għal mycophenolate mofetil, mycophenolic acid jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1. Kienu osservati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal CellCept (ara sezzjoni 4.8).

CellCept m’għandux jingħata lil nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna (ara sezzjoni 4.6).

Trattament b’CellCept m’għandux jinbeda f’nisa li jistgħu joħorġu tqal mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.6).

CellCept m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx disponibbli trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant (ara sezzjoni 4.6).

CellCept m’għandux jingħata lil nisa li jkunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Neoplażmi

Pazjenti li qegħdin jirċievu programm ta’ dożaġġ immunosoppressiv li jinvolvi taħlitiet ta’ prodotti mediċinali, inkluż CellCept, huma f'riskju akbar li jiżviluppaw limfoma jew tumuri malinni oħra, speċjalment dak tal-ġilda (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju jidher li huwa marbut mal-qawwa u t-tul tal- immunosoppressjoni, aktar milli mal-użu ta’ xi sustanza speċifika. Bħala parir ġenerali, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ kanċer tal-ġilda, esposizzjoni għax-xemx u dawl UV għandu jkun limitat permezz ta’ ilbies protettiv u bl-użu ta’ sunscreen b’fattur ta’ protezzjoni għoli.

Infezzjonijiet

Pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, inkluż CellCept, huma f’riskju akbar għall-infezzjonijiet opportunistiċi (mill-batterja, moffa, virus u protożoa), infezzjonijiet fatali u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Infezzjonijiet bħal dawn jinkludu attivazzjoni mill-ġdid ta’ virusis mhux attivi, bħal attivazzjoni mill- ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ u infezzjonijiet ikkawżati minn poliomavirusis (nefropatija assoċjata mal-virus BK, lewkoenċefalopatija multifokali progressiva PML assoċjata mal-virus JC). Każijiet ta’ epatite kkawżati minn attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ kienu rrappurtati f’pazjenti ġarriera kkurati b’immunosoppressanti. Dawn l-infezzjonijiet ħafna drabi huma relatati ma’ esponiment immunosoppressiv totali għoli u jistgħu jwasslu għall-kundizzjonijiet serji jew fatali li t-tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjosi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni tal-fwied li qed tiddeterjora jew b’sintomi newroloġiċi.

Kien hemm rapporti ta’ ipogammaglobulinimja assoċjata ma’ infezzjonijiet rikorrenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. F’xi wħud minn dawn il-każijiet bidla minn CellCept għal immunosoppressant alternattiv irriżultat li l-livelli ta’ IgG fis-serum reġgħu lura għan-normal. Pazjenti fuq CellCept li jiżviluppaw infezzjonijiet rikorrenti għandu jkollhom l- immunoglobulini fis-serum tagħhom imkejla. F’każijiet ta’ ipogammaglobulinimja sostnuta ta’ rilevanza klinika, għandha tiġi kkunsidrata azzjoni klinika xierqa b’konsiderazzjoni tal-effetti ċitostatiċi potenti li mycophenolic acid għandu fuq limfoċiti T u B.

Kien hemm rapporti ppubblikati ta’ bronkjektasi f’adulti u tfal li rċevew CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. F’xi wħud minn dawn il-każijiet bidla minn CellCept għal immunosoppressant ieħor wasslet għal titjib fis-sintomi respiratorji. Ir-riskju ta’ bronkjektasi jista’ jkun marbut ma’ ipogammaglobulinimja jew ma’ effett dirett fuq il-pulmun. Kien hemm ukoll rapporti iżolati ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun u fibrożi pulmonari, li wħud minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Huwa rakkomandat li pazjenti li jiżviluppaw sintomi pulmonari persistenti, bħal sogħla u qtugħ ta’ nifs, jiġu investigati.

Demm u sistema immuni

Pazjenti li qed jirċievu CellCept għandhom jiġu sorveljati għal newtropenija, li tista’ tkun relatata ma’ CellCept innifsu, mediċini fl-istess waqt, infezzjonijiet virali jew xi taħlita ta’ dawn il-kawżi. Pazjenti li qed jieħdu CellCept għandhom jagħmlu test tal-għadd komplut taċ-ċelluli tad-demm kull ġimgħa waqt l-ewwel xahar, darbtejn fix-xahar fit-tieni u t-tielet xahar u wara darba fix-xahar matul l-ewwel sena ta’ kura. Jekk tiżvilluppa newtropenija, (għadd assolut ta’ newtrofili < 1.3 x 10³/µl), jista’ jkun xieraq li CellCept titwaqqaf għal xi żmien, jew għall-kollox.

F’pazjenti kkurati b’CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kienu irrappurtati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (PRCA - pure red cell aplasia). Il-mekkaniżmu ta’ PRCA ikkawżata minn mycophenolate mofetil mhux magħruf. PRCA tista’ tfieq bi tnaqqis fid-doża jew twaqqif tat- terapija ta’ CellCept. F’pazjenti li rċevew trapjant, bidliet fit-terapija ta’ CellCept għandhom isiru biss taħt superviżjoni xierqa sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ tiċħid tal-organu trapjantat (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti li jkunu qed jirċievu CellCept għandhom jiġu avżati biex jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe evidenza ta’ infezzjoni, tbenġil mhux mistenni, fsada jew xi manifestazzjoni oħra ta’ depressjoni tal-mudullun.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li waqt il-kura b'CellCept, it-tilqim jista’ jkun anqas effettiv u l-użu ta’ tilqim b organiżmu ħaj attenwat għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5). Tilqim kontra l-influwenza jista' jkun utli. It-tobba għandhom jirreferu għall-linji gwida nazzjonali għat-tilqima kontra l- influwenza.

Gastro-intestinali

CellCept kien assoċjat ma’ inċidenza għola ta’ effetti avversi fuq is-sistema diġestiva, inklużi każijiet mhux frekwenti ta’ ulċerazzjoni fl-apparat gastro-intestinali, emorraġija u perforazzjoni. CellCept għandu jingħata b'kawtela f'pazjenti b’mard attiv serju tas-sistema diġestiva.

CellCept huwa inibitur ta’ IMPDH (inosine monophosphate dehydrogenase). Għalhekk għandu jiġi evitat f’pazjenti b’nuqqas ereditarju, rari ta' hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT) bħas-sindrome Lesch-Nyhan u Kelley-Seegmiller.

Interazzjonijiet

Għandu jkun hemm kawtela meta tibdel terapija kombinata minn korsijiet li fihom immunosoppressanti li jinterferixxu mar-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA eż. ciclosporin, għall-oħrajn li m’għandhomx dan l-effett eż. sirolimus, belatacept, jew viċe versa, peress li dan jista’ jwassal għal tibdil fl-esponiment għal MPA. Mediċini ta’ klassijiet oħra li jinterferixxu maċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA eż. cholestyramine għandhom jintużaw b’attenzjoni minħabba l-potenzjal tagħhom li jnaqqsu l- livelli fil-plażma u l-effikaċja ta’ CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Huwa rakkomandat li CellCept ma jingħatax flimkien ma’ azathioprine, għaliex għoti fl-istess waqt bħal dan ma ġiex studjat.

CellCept 1 g/5 ml trab għal suspensjoni orali fih aspartame. Għalhekk għandhu jkun hemm attenzjoni jekk CellCept 1 g/5 ml trab għal suspensjoni orali jiġi amministrat lil pazjenti b’phenylketonuria (ara sezzjoni 6.1)

Il-proporzjon tar-riskju u l-benefiċju ta’ mycophenolate mofetil f’taħlita ma’ tacrolimus jew sirolimus ma ġiex stabbilit (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Dan il-prodott mediċinali fih sorbitol. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani jista’ jkollhom riskju akbar ta’ avvenimenti avversi bħal ċertu infezzjonijiet (inkluż marda ta’ invażjoni ta’ cytomegalovirus fit-tessut) u possibbilment emorraġija gastro-intestinali u edima pulmonari, meta mqabbla ma’ individwi iżgħar (ara sezzjoni 4.8).

Effetti teratoġeniċi

Mycophenolate huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin. Wara esponiment għal MMF waqt it-tqala kienu rrappurtati abort spontanju (rata ta’ 45-49%) u malformazzjonijiet konġenitali (rata stmata ta’ 23- 27%). Għalhekk CellCept huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunux disponibbli trattamenti alternattivi xierqa biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it- tfal għandhom jingħataw parir dwar ir-riskji u għandhom isegwu r-rakkomandazzjonijiet ipprovduti fis-sezzjoni 4.6. (eż. metodi ta’ kontraċezzjoni, ittestjar għat-tqala) qabel, matul u wara terapija b’CellCept. It-tobba għandhom jiżguraw li nisa u rġiel li jieħdu mycophenolate jifhmu r-riskju ta’ ħsara lit-tarbija, il-ħtieġa ta’ kontraċezzjoni effettiva, u l-ħtieġa li jikkonsultaw lit-tabib tagħhom b’mod immedjat jekk ikun hemm possibbiltà ta’ tqala.

Kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.6)

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’CellCept, waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il- metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’CellCept huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ CellCept.

Materjal edukattiv

Sabiex jgħin lill-pazjenti sabiex jevitaw esponiment tal-fetu għal mycophenolate u biex jipprovdi informazzjoni importanti addizzjonali dwar is-sigurtà, id-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq se jipprovdi materjal edukattiv għall-professjonisti fil-kura tas-saħħa. Il-materjal edukattiv se jsaħħaħ it-twissijiet dwar it-teratoġeniċità ta’ mycophenolate, jipprovdi parir dwar kontraċezzjoni qabel tinbeda t-terapija u gwida dwar il-ħtieġa ta’ testijiet tat-tqala. Informazzjoni sħiħa għall-pazjent dwar ir-riskju teratoġeniku u miżuri ta’ prevenzjoni tat-tqala għandhom jingħataw mit-tabib lil nisa li jistgħu joħorġu tqal u, kif xieraq, lill-pazjenti rġiel.

Prekawzjonijiet addizzjonali

Il-pazjenti m’għandhomx jagħtu demm matul it-terapija jew għal mill-inqas 6 ġimgħat wara li jitwaqqaf mycophenolate. Irġiel m’għandhomx jagħtu semen matul it-terapija jew għal 90 ġurnata wara li jitwaqqaf mycophenolate.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Aciclovir

Livelli ogħla ta' konċentrazzjonijiet ta’ Aciclovir fil-plażma kienu osservati meta mycophenolate mofetil kien mogħti flimkien ma' aciclovir meta mqabbel mal-għotja ta’ aciclovir waħdu. It-tibdil fil- farmakokinetika ta’ MPAG (il-phenolic glucuronide ta’ MPA) kien minimu (MPAG żdied bi 8 %) u mhuwiex ikkunsidrat bħala klinikament rilevanti. Peress li fil-preżenza ta’ indeboliment renali l- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' MPAG u ta’ aciclovir jiżdiedu, hemm il-potenzjal li mycophenolate mofetil u aciclovir, jew il-prodrugs tiegħu eż. valaciclovir, jikkompetu għat-tneħħija mit-tubi tal- kliewi u dan iwassal għal aktar żieda fil-konċentrazzjoni taż-żewġ sustanzi.

Antaċidi u inibituri tal-pompa tal-protoni (PPIs)

Tnaqqis fl-esponiment għal MPA kien osservat meta antaċidi, bħal magnesium u aluminium hydroxides, u PPIs, inkluż lansoprazol u pantoprazol, ingħataw flimkien ma’ CellCept. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ rifjut ta’ trapjant jew ir-rati ta’ telf ta’ trapjant bejn pazjenti fuq CellCept li jieħdu PPIs vs. pazjenti fuq CellCept li ma kienux qed jieħdu PPIs, ma kienux osservati differenzi sinifikanti. Din id-dejta issostni estrapolazzjoni ta’ din is-sejba għall-antaċidi kollha peress li t-tnaqqis fl- esponiment meta CellCept ingħata flimkien ma’ magnesium u aluminium hydroxides huwa ferm inqas minn meta CellCept ingħata flimkien ma’ PPIs.

Cholestyramine

Wara l-għotja ta’ doża waħda ta' 1.5 g ta' mycophenolate mofetil lil individwi normali f'saħħithom li kienu kkuratati minn qabel b’4 g tliet darbiet kuljum ta’ cholestyramine għal erbat ijiem, kien hemm tnaqqis ta’ 40 % fl-AUC ta’ MPA (ara sezzjoni 4.4 u sezzjoni 5.2). Għandu jkun hemm kawtela waqt l-għotja flimkien minħabba l-potenzjal li tonqos l-effikaċja ta’ CellCept.

Prodotti mediċinali li jinterferixxu maċ-ċirkolazzjoni enterepatika

Għandu jkun hemm kawtela b’mediċini li jinterferixxu maċ-ċirkolazzjoni enterepatika minħabba l- potenzjal tagħhom li jnaqqsu l-effikaċja ta’ CellCept.

Ciclosporin A

Il-farmakokinetika ta' ciclosporin A (CsA) mhix affetwata minn mycophenolate mofetil. B’kuntrast, jekk il-kura fl-istess ħin ta’ ciclosporin titwaqqaf, għandha tkun mistennija żieda ta’

madwar 30% fl-AUC ta’ MPA. CsA jinterferixxi mar-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA, u jwassal għal tnaqqis ta’ 30-50% fl-esponimenti għal MPA f’pazjenti bi trapjant renali ttrattati b’CellCept u CsA meta mqabbla ma’ pazjenti li jkunu qed jirċievu sirolimus jew belatacept u dożi simili ta’ CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.4). Bil-maqlub, għandhom ikunu mistennija bidliet fl-esponimenti għal MPA meta pazjenti jinqalbu minn CsA għal wieħed mill-immunosoppressanti li ma jinterferixxix maċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA.

Telmisartan

Għoti flimkien ta’ telmisartan u CellCept wassal għal tnaqqis ta’ madwar 30% fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPA. Telmisartan ibiddel l-eliminazzjoni ta’ MPA billi jtejjeb l-espressjoni ta’ PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), li mbagħad iwassal għal titjib fl-espressjoni u l- attività ta’ UGT1A9. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ rifjut ta’ trapjant, ir-rati ta’ telf ta’ trapjant jew il- profili ta’ avvennimenti avversi bejn pazjenti fuq CellCept flimkien mal-medikazzjoni telmisartan u mingħajrha, ma kienu osservati l-ebda konsegwenzi kliniċi tal-interazzjoni farmakokinetika bejn mediċina u oħra.

Ganciclovir

Ibbażat fuq riżultati ta’ studju b’għotja ta’ doża waħda ta’ dożi rakkomandata ta’ mycophenolate orali u ganciclovir IV u l-effetti magħrufa ta’ indeboliment renali fuq il-farmakokinetika ta’ CellCept (ara sezzjoni 4.2) u ganciclovir, huwa mbassar li l-għotja flimkien ta’ dawn is-sustanzi (li jikkompetu għall-mekkaniżmi ta’ sekrezzjoni tubulari mill-kliewi) tirriżulta f’żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPAG u ganciclovir. Mhux mistennija bidla sostanzjali fil-farmakokinetika ta' MPA u mhux meħtieġa bidla fid-doża ta' CellCept. F'pazjenti b’indeboliment renali li qed jingħataw CellCept flimkien ma’ ganciclovir jew il-prodrugs tiegħu, eż. valganciclovir, għandhom jiġu osservati d-dożi rakkomandati għal ganciclovir u l-pazjenti għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa.

Kontraċettivi orali

Il-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ kontraċettivi orali ma kienux affetwati bl-għotja flimkien ta' CellCept (ara wkoll sezzjoni 5.2).

Rifampicin

F’pazjenti li mhux qed jieħdu wkoll ciclosporin, l-għotja ta’ CellCept flimkien ma’ rifampicin wasslet għal tnaqqis ta’ 18% sa 70% fl-esponiment għal MPA (AUC0-12h). Għalhekk huwa rakkomandat li l- livelli ta’ esponiment għal MPA jiġu sorveljati u li d-dożi ta’ CellCept jiġu aġġustati kif meħtieġ biex tinżamm effikaċja klinika meta rifampicin jingħata fl-istess waqt.

Sevelamer

Tnaqqis f’Cmax u fl-AUC (0-12h) ta’ MPA bi 30% u 25%, rispettivament, kien osservat meta CellCept ingħata flimkien ma’ sevelamer mingħajr l-ebda konsegwenzi kliniċi (i.e tiċħid tat-trapjant). Madanakollu huwa rakkomandat li CellCept jiġi amministrat mill-anqas siegħa qabel jew tliet sigħat wara t-teħid ta’ sevelamer biex jitnaqqas l-impatt fuq l-assorbiment ta’ MPA. M’hemmx tagħrif dwar CellCept flimkien ma’ phosphate binders għajr sevelamer.

Trimethoprim/sulphamethoxazole

Ma ġie osservat l-ebda effett fuq il-biodisponibiltà ta’ MPA.

Norfloxacin u metronidazole

F’voluntiera f’saħħithom, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni sinifikanti meta CellCept ingħata flimkien ma’ norfloxacin jew metronidazole separatament. Madanakollu, norfloxacin u metronidazole flimkien naqqsu l-esponiment għal MPA b’madwar 30 % wara doża waħda ta’ CellCept.

Ciprofloxacin u amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid

Tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPA ta’ qabel id-doża (konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi) ta’ madwar 50% kienu irrappurtati f’pazjenti li rċevew trapjant tal-kliewi fil-ġranet eżatt wara l-bidu ta’ ciprofloxacin jew amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid orali. Dan l-effett kellu tendenza li jonqos hekk kif jitkompla l-użu tal-antibijotiku u li jieqaf fi żmien ftit ġranet mit-twaqqif tal-antibijotiku. Il- bidla fil-livell ta’ qabel id-doża tista’ ma tirrappreżentax b’mod preċiż il-bidliet fl-esponiment globali għal MPA. Għalhekk, fin-nuqqas ta’ evidenza klinika ta’ disfunzjoni tal-organu trapjantat, bidla fid- doża ta’ CellCept normalment m’għandhiex tkun neċessarja. Madankollu, waqt it-taħlita u eżatt wara kura b’antibijotiċi għandha ssir sorveljanza klinika mill-viċin.

Tacrolimus

F’pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied li nbdew fuq CellCept u tacrolimus, l-AUC u Cmax ta’ MPA, l- metabolit attiv ta’ CellCept, ma kienux affettwati b’mod sinifikanti mill-għotja fl-istess waqt ta’ tacrolimus. B’kuntrast, kien hemm żieda ta’ madwar 20 % fl-AUC ta’ tacrolimus meta dożi multipli ta' CellCept (1.5 g BID) ingħataw lil pazjenti bi trapjant tal-fwied li kienu qed jieħdu tacrolimus. Iżda, f’pazjenti bi trapjant renali, il-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus ma dehrietx li nbidlet minn CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet oħrajn

L-għotja flimkien ta’ probenecid u mycophenolate mofetil lil xadini żiedet l-AUC fil-plażma ta’ MPAG bi tliet darbiet. Għalhekk, sustanzi oħra li huma magħrufa li jgħaddu minn tneħħija tubulari renali, jistgħu jikkompetu ma’ MPAG u b’hekk jgħollu l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ MPAG jew tas-sustanza l-oħra li tkun qed tgħaddi minn sekrezzjoni tubulari.

Vaċċini b'mikrobi ħajjin

Vaċċini b’mikrobi ħajjin m’għandhomx jingħataw lil pazjenti b'indeboliment fir-rispons immuni. Ir- rispons tal-antikorpi għal tilqim ieħor jista’ jkun imnaqqas (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Tqala u Treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

CellCept huwa kontraindikat f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna.

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’CellCept,

waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il- metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’CellCept huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ CellCept.

Tqala

CellCept huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx hemm trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. It-trattament m’għandux jinbeda mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala negattiv biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it-tqala.

Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it-tfal għandhom ikunu konxji tar-riskju akbar ta’ telf tat-tqala u malformazzjonijiet konġenitali fil-bidu tat-trattament u għandhom jingħataw parir dwar il-prevenzjoni u l-ippjanar tat-tqala.

Qabel ma jinbeda trattament b’CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jagħmlu test tat-tqala sabiex jiġi eskluż esponiment mhux intenzjonat tal-embriju għal mycophenolate. Huma rakkomandati żewġ testijiet tas-serum jew tal-awrina b’sensittività ta’ mill-inqas 25 mIU/mL; it-tieni test għandu jitwettaq 8 - 10 ijiem wara l-ewwel wieħed u eżatt qabel ma jinbeda mycophenolate mofetil. Testijiet tat-tqala għandhom jiġu ripetuti kif meħtieġ klinikament (eż. wara kwalunkwe rapport ta’ waqfien tal- kontraċezzjoni). Ir-riżultati tat-testijiet kollha tat-tqala għandhom jiġu diskussi mal-pazjenta. F’każ ta’ tqala l-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jgħarrfu lit-tabib tagħhom mill-aktar fis possibbli.

Mycophenolate huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin, b’żieda fir-riskju ta’ aborti spontanji u malformazzjonijiet konġenitali f’każ ta’ esponiment waqt it-tqala;

Aborti spontanji kienu irrappurtati f’45 sa 49% ta’ nisa tqal esposti għal mycophenolate mofetil, imqabbel ma’ rata rappurtata ta’ bejn 12 u 33% f’pazjenti bi trapjant ta’ organi solidi ttrattati b’immunosoppressanti oħra minbarra mycophenolate mofetil.

Abbażi ta’ rapporti mil-letteratura, malformazzjonijiet seħħew fi 23 sa 27% ta’ twelid ħaj f’nisa esposti għal mycophenolate mofetil waqt it-tqala (imqabbla ma’ 2 sa 3 % ta’ twelid ħaj fil- popolazzjoni ġenerali u madwar 4 sa 5% ta’ twelid ħaj f’riċevituri ta’ trapjant ta’ organi solidi kkurati b’immunosoppressanti minbarra mycophenolate mofetil).

Malformazzjonijiet konġenitali, inkluż rapporti ta’ malformazzjonijiet multipli, kienu osservati wara t- tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra waqt it-tqala. Il-malformazzjonijiet li ġejjin kienu rrappurtati l-aktar frekwenti:

Anormalitajiet tal-widnejn (eż. widna ta’ barra/tan-nofs iffurmata b’mod mhux normali jew nieqsa), atreżja tal-kanal estern tas-smigħ;

Mard konġenitali tal-qalb bħal difetti fis-septum tal-atriju u tal-ventriklu;

Malformazzjonijiet fil-wiċċ bħal xoffa mixquqa, palat mixquq, mikrognatija u iperteloriżmu tal- orbiti;

Anormalitajiet tal-għajnejn (eż. koloboma);

Malformazzjonijiet tas-swaba (eż. swaba żejda, swaba mwaħħla flimkien);

Malformazzjonijiet tat-trakea u tal-esofagu (eż. atreżja tal-esofagu);

Malformazzjonijiet fis-sistema nervuża bħal spina bifida;

Anormalitajiet fil-kliewi.

Barra minn hekk kien hemm rapporti iżolati tal-malformazzjonijiet li ġejjin:

Mikroftalmija;

ċesta konġenitali fil-choroid plexus;

aġenesi tas-septum pellucidum;

aġenesi tan-nerv tax-xamm.

Studji fuq il-bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Intwera li mycophenolate mofetil joħroġ fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu. Mhuwiex magħruf jekk din is-sustanza toħroġx fil-ħalib tas-sider uman. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti avversi serji għal mycophenolate mofetil fi trabi li jkunu qed jingħataw il-ħalib tas-sider, CellCept huwa kontraindikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma saru l-ebda studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-profil farmakodinamiku u r-rapporti ta’ reazzjonijiet avversi, jindikaw li effett mhux probabbli.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

L-effetti mhux mixtieqa segwenti jkopru reazzjonijiet avversi minn provi kliniċi Ir-reazzjonijiet avversi prinċipali assoċjati mal-għotja ta’ CellCept flimkien ma' ciclosporin u

kortikosterojdi jinkludu dijarea, lewkopenija, sepsis u rimettar u hemm evidenza ta’ frekwenza aktar għolja ta’ ċertu tipi ta’ infezzjonijiet (ara sezzjoni 4.4).

Tumuri malinni

Pazjenti li qed jingħataw programmi ta’ dożaġġ immunosoppressivi li jinvolvu taħlitiet ta’ prodotti mediċinali nkluż CellCept, huma f'riskju akbar li jiżviluppaw limfomi u tipi oħra ta' tumuri malinni, speċjalment tal-ġilda (ara sezzjoni 4.4). Fi provi kliniċi kkontrollati, b’pazjenti bi trapjant renali (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u epatiku li ġew segwiti għal minn tal-anqas sena, żviluppa mard limfoproliferattiv jew limfoma f'0.6 % tal-pazjenti li kienu qed jingħataw CellCept (2 g jew 3 g kuljum) flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. Carċinoma mhux melanoma tal-ġilda seħħet f’3.6 % tal-pazjenti; tipi oħra ta' tumuri malinni seħħew f'1.1 % tal-pazjenti. Tagħrif ta’ tliet snin dwar is- sigurtá f’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u tal-qalb, ma żvelax bidliet mhux mistennija fl-inċidenza tat- tumuri malinni meta mqabbla mat-tagħrif tal-istudju ta' sena. Pazjenti bi trapjant tal-fwied baqgħu taħt osservazzjoni għal mill-inqas sena iżda inqas minn tliet snin.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Il-pazjenti li jirċievu trapjant kollha huma f'riskju akbar ta' infezzjonijiet opportunistiċi; ir-riskju jiżdied bl-għotja totali tal-immunosoppressiv (ara sezzjoni 4.4). L-iktar infezzjonijiet opportunistiċi komuni f'pazjenti fuq CellCept (2 g jew 3 g kuljum) flimkien ma' immunosoppressanti oħra fi provi kliniċi kkontrollati f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u tal-fwied li ġew osservati għal mill-inqas sena kienu candida mukokutanja, viremija/sindrome b’CMV u Herpes simplex. Il- proporzjon ta' pazjenti b’viremija/sindrome b’CMV kien ta’ 13.5 %.

Popolazzjoni pedjatrika

Fi studju kliniku fuq 92 pazjent pedjatriku b’età minn sentenjn sa 18-il sena li ngħataw mycophenolate mofetil 600 mg/m2 mill-ħalq darbtejn kuljum, instab li t-tip u l-frekwenza tar-reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti adulti li ngħataw 1 g ta' CellCept darbtejn kuljum. Madankollu r-reazzjonijiet avversi relatati mal-kura li ġejjin kienu aktar komuni fil- popolazzjoni pedjatrika, speċjalment tfal taħt l-età ta’ sitt snin, meta mqabbla ma’ adulti: dijarea, sepsis, lewkopenija, anemija u infezzjoni.

Anzjani

Ġeneralment, pazjenti anzjani (≥ 65 sena) jistgħu jkunu f'riskju akbar ta' reazzjonijiet avversi minħabba immunosoppressjoni. Pazjenti anzjani li qed jirċievu CellCept bħala parti minn kors immunosoppressiv kombinat, jistgħu jkunu f'riskju akbar ta' ċertu infezzjonijiet (inkluż mard b’cytomegalovirus invasiv fit-tessut) u possibilment emorraġija gastro-intestinali u edima fil-pulmun

meta mqabbla ma' individwi iżgħar.

Reazzjonijiet avversi oħra

Reazzjonijiet avversi, possibilment jew probabilment relatati ma' CellCept, irrappurtati f’ ≥1/10 u f’ ≥1/100 sa < 1/10 tal-pazjenti kkurati b’CellCept fil-provi kliniċi kkontrollati f’pazjenti bi trapjant renali (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u tal-fwied huma mniżżla fit-tabella taħt:

Reazzjonijiet avversi, Possibilment jew Probabilment Relatati ma' CellCept, irrappurtati F’pazjenti Kkurati B’CellCept Fi provi Kliniċi Tal-Kliewi, Tal-Qalb u Tal-Fwied Meta Użat Flimkien Ma’ Ciclosporin U Kortikosterojdi:

Fis-sistema tal-klassifika tal-organi, effetti mhux mixtieqa huma mniżżla taħt it-titli ta’ frekwenza, blu żu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mit-tagħrif disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Sepsis, kandidajażi gastro-intestinali, infezzjoni

 

 

fl-apparat tal-awina, herpes simplex, herpes

 

 

zoster

 

Komuni

Pnewmonja, influwenza,infezzjoni fl-apparat

 

 

respiratorju, monolijażi respiratorja, infezzjoni

 

 

gastro-intestinali, kandidajażi, gastroenterite,

 

 

infezzjoni, bronkite, farinġite, sinożite,

 

 

infezzjoni tal-ġilda mill-moffa, kandida tal-

 

 

ġilda, kandidajażi tal-vaġina, rinite

Neoplażmi beninni, malinni u

Komuni ħafna

-

dawk mhux speċifikati (inkluż

Komuni

Kanċer fil-ġilda, neoplażma beninna tal-ġilda

ċesti u polipi)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni ħafna

Lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

limfatika

Komuni

Panċitopenija, lewkoċitożi

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni ħafna

-

nutrizzjoni

Komuni

Aċidożi, iperkalimja, ipokalimja, ipergliċemija,

 

 

ipomagnesimja, ipokalċimja, iperkoleserolimja,

 

 

iperlipidimja, ipofosfatimja, iperurikimja, gotta,

 

 

anoressija

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Aġitazzjoni, stat konfuż, depressjoni, ansjetà,

 

 

ħsibijiet mhux normali, nuqqas ta’ rqad

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Konvulżjoni, ipertonija, rogħda, ħedla ta’

 

 

ngħas, sindrome mijasteniku, sturdament, uġigħ

 

 

ta’ ras, parasteżija, disġeusja

Disturbi fil-qalb

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Takikardija

Disturbi vaskulari

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Pressjoni baxxa, pressjoni għolja,

 

 

vażodilatazzjoni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni ħafna

-

medjastinali

Komuni

Effużjoni fil-plewra, qtugħ ta’ nifs, sogħla

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Rimettar, uġigħ fl-addome, dijarea, tqalligħ

 

Komuni

Emorraġija gastro-intestinali, peritonite, ileus,

 

 

kolite, ulċera gastrika, ulċera fid-duwodenu,

 

 

gastrite, osofaġite, stomatite, stitikezza,

 

 

dispepsja, gass, tifwiq

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Epatite, suffejra, iperbilirubinimja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni ħafna

-

taħt il-ġilda

Komuni

Ipertrofija tal-ġilda, raxx, akne, alopeċja

Disturbi muskolu-skeletrali u

Komuni ħafna

-

tat-tessut konnettiv

Common

Artralġja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni ħafna

-

urinarja

Komuni

Indeboliment renali

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

-

kondizzjonijiet ta' mnejn

Komuni

Edima, deni, tertir, uġigħ, tħossok ma tiflaħx,

jingħata

 

astenja

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Żieda tal-enżima epatika, żieda fil-krejatinina

 

 

fid-demm, żieda tal-lactate dehydrogenase fid-

 

 

demm, żieda fil-urea fid-demm, żieda tal-

 

 

alkaline phosphatase fid-demm, tnaqqis fil-piż

Nota: 501 (2 g ta' CellCept kuljum), 289 (3 g ta' CellCept kuljum) u 277 (2 g IV / 3 g mill-ħalq ta' CellCept kuljum) pazjent kienu kkurati fl-istudji ta’ fażi III għall-prevenzjoni ta’ tiċħid ta' trapjant tal-kliewi, tal-qalb u tal-fwied, rispettivament.

L-effetti mhux mixtieqa li ġejjin ikopru reazzjonijiet avversi minn esperjenza wara t-tqegħid fis-suq

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati b’CellCept wara t-tqegħid fis-suq, kienu simili għal dawk li dehru, fl-istudji kkontrollati bi trapjant tal-kliewi, tal-qalb u tal-fwied. Reazzjonijiet avversi oħrajn irrappurtati wara t-tqegħid fis-suq huma deskritti hawn taħt bil-frekwenzi rrappurtati fil-parentesi, jekk magħrufa.

Gastro-intestinali

Iperplasija tal-ħanek (≥1/100 sa <1/10), kolite (inkluż kolite b’cytomegalovirus), (≥1/100 sa <1/10), pankreatite, (≥1/100 sa <1/10) u atrofija tal-villi fl-imsaren.

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet serji li jipperikolaw il-ħajja inkluż meninġite, endokardite, tuberkulożi, u infezzjonijiet atipiċi kkawżati minn mycobacteria. Każijiet ta’ newropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML - progressive multifocal leucoencephalopathy) assoċjata mal-virus JC, kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, inkluż CellCept. Kienu rrapportati agranuloċitożi (≥1/1000 sa <1/100) u newtropenija; għalhekk hija rakkomandata osservazzjoni regolari ta’ pazjenti li qed jirċievu CellCept (ara sezzjoni 4.4). Kien hemm rapporti ta’ anemija aplastika u depressjoni tal-mudullun f’pazjenti kkurati b’CellCept, li wħud minnhom kienu fatali.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

F’pazjenti kkurati b’CellCept kienu irrappurtati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (PRCA) (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti kkurati b’CellCept kienu osservati każijiet iżolati ta’ morfoloġija mhux normali ta’ newtrofili, inkluż l-anomalija miksuba ta’ Pelger-Huet. Dawn il-bidliet mhux assoċjati ma’ funzjoni indebolita tan-newtrofili. F’investigazzjonijiet ematoloġiċi, dawn il-bidliet jistgħu jissuġġerixxu ‘bidla lejn ix-xellug’ fil-maturità tan-newtrofili, u f’pazjenti immunosoppressi, bħal dawk li qed jirċievu CellCept, dan jista’ jiġi nterpretat b’mod żbaljat bħala sinjal ta’ infezzjoni.

Sensittività eċċessiva

Kienu rrappurtati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż edima anġjonewrotika u reazzjoni anafilattika.

Kondizzjonijiet ta’ waqt it-tqala, il-ħlas u wara l-ħlas

Każijiet ta’ abort spontanju kienu irrappurtati f’pazjenti esposti għal mycophenolate mofetil, il-biċċa l- kbira fl-ewwel trimester, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi konġenitali

Malformazzjonijiet konġenitali kienu osservati wara t-tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

F’pazjenti kkurati b’CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kien hemm rapporti iżolati ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun u ta’ fibrożi pulmonari, li wħud minnhom kienu fatali. Kien hemm ukoll rapporti ta’ bronkjektasi fi tfal u adulti (frekwenza mhux magħrufa).

Disturbi fis-sistema immuni

Ipogammaglobulinimja kienet irrappurtata f’pazjenti li kienu qed jirċievu CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra (frekwenza mhux magħrufa).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Rapporti ta’ dożi eċċessivi b’mycophenolate mofetil waslu minn provi kliniċi u waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fuq is-suq. F’ħafna minn dawn il-każijiet, ma kienux irrappurtati avveniment avversi. F’dawk il-każijiet ta’ doża eċċessiva fejn kienu rrappurtati avvenimenti avversi, l-avvenimenti jaqgħu fi ħdan il-profil tas-sigurtà magħruf tal-prodott mediċinali.

Huwa mistenni li doża eċċessiva ta’ mycophenolate mofetil tista’ possibilment twassal għal soppressjoni żejda tas-sistema mmuni u żieda fis-suxxettibilità għall-infezzjonijiet u soppressjoni tal- mudullun (ara sezzjoni 4.4). Jekk tiżviluppa newtropenija, id-dożaġġ b’CellCept għandu jitwaqqaf jew id-doża titnaqqas (ara sezzjoni 4.4).

L-emodijalisi mhuwiex mistenni li jneħħi ammonti klinikament sinifikanti ta’ MPA jew ta’ MPAG. Sekwestranti tal-aċidi tal-bili, bħal cholestyramine, jistgħu jneħħu MPA billi jnaqqsu r-riċiklaġġ enterepatiku tal-mediċina (ara sezzjoni 5.2).

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi immunosoppressivi, Kodiċi ATC: L04AA06.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mycophenolate mofetil huwa l-ester 2-morpholinoethyl ta’ MPA. MPA huwa impeditur qawwi, selettiv, mhux kompetittiv u riversibli ta’ inosine monophosphate dehydrogenase, u għalhekk jimpedixxi r-rotta de novo tas-sintesi ta’ guanosine nucleotide mingħajr inkorporazzjoni fid-DNA. Minħabba li limfoċiti T- u B- jiddependu kritikament fuq is-sintesi tal-purines de novo għall- proliferazzjoni tagħhom, waqt li tipi oħra ta' ċelluli jistgħu jutilizzaw ir-rotot ta' salvataġġ, MPA għandu effetti ċitostatiċi aktar qawwija fuq il-limfoċiti milli fuq ċelluli oħrajn.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għotja mill-ħalq, mycophenolate mofetil jgħaddi minn assorbiment rapidu u estensiv u metaboliżmu pre-sistemiku komplut għall-metabolit attiv, MPA. Kif intwera bis-suppressjoni tatti ċħid akut wara trapjant renali, l-attività immunosoppressanti ta’ CellCept hija ikkorrelata mal- konċentrazzjoni ta’ MPA. Il-biodisponibilità medja ta’ mycophenolate mofetil li jittieħed mill-ħalq, ibbażata fuq l-AUC tal-MPA, hija ta' 94 % meta mqabbel ma’ mycophenolate mofetil IV. L-ikel ma kellu l-ebda effet fuq il-vastità tal-assorbiment (AUC ta’ MPA) ta’ Mycophenolate mofetil meta

mogħti f’dożi ta’ 1.5 g BID lil pazjenti bi trapjanti renali. Iżda, Cmax ta’ MPA tnaqqas b’40 % fil- preżenza tal-ikel. Mycophenolate mofetil ma jistax jitkejjel sistematikament fil-plażma wara li

jittieħed mill-ħalq.

Distribuzzjoni

Bħala riżultat tar-riċiklaġġ enterepatiku, żidiet sekondarji fil-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ MPA normalment huma osservati f’madwar 6 – 12-il siegħa wara li tingħata d-doża. Tnaqqis fl-AUC ta’ MPA ta’ madwar 40 % huwa assoċjat ma’ amministrazzjoni flimkien ma’ cholestyramine (4 g TID), li jindika li hemm ammont sinifikanti ta’ riċiklaġġ enterepatiku.

F’konċentrazzjonijiet li huma klinikament rilevanti MPA huwa 97 % maqgħud mal-albumina tal- plażma.

Bijotrasformazzjoni

MPA huwa metabolizzat l-aktar minn glucuronyl transferase (isoforma UGT1A9) biex jifforma il- glucuronide fenoliku mhux attiv ta’ MPA (MPAG). In vivo, MPAG jiġi mibdul mill-ġdid għal MPA ħieles permezz tar-riċiklaġġ enterepatiku. Jiġi ffurmat ukoll acylglucuronide (AcMPAG) minuri. AcMPAG huwa farmakoloġikament attiv. u huwa ssuspettat li huwa responsabbli għal xi wħud mill- effetti sekondarji ta’ MMF (dijarea, lewkopenija).

Eliminazzjoni

Ammont negliġibbli tas-sustanza jitneħħa fl-awrina bħala MPA (< 1 % tad-doża). Għoti mill-ħalq ta’ mycophenolate mofetil radjutikketjat iwassal għal irkupru komplut tad-doża amministrata bi 93 % tad- doża amministrata rkuprata fl-awrina u 6 % irkuprata fl-ippurgar. Il-maġġoranza (madwar 87 %) tad- doża amministrata hija mneħħija fl-awrina bħala MPAG.

F’konċentrazzjonijiet li jintużaw klinikament, MPA u MPAG ma jitneħħewx bl-emodijalisi. Iżda, f’konċentrazzjonijiet ta’ MPAG għoljin fil-plażma (> 100 µg/mL), jitneħħew ammonti żgħar ta’ MPAG. Billi jinterferixxu mar-riċiklaġġ enterepatiku tal-mediċina, sekwestranti tal-aċidi biljari bħal cholestyramine, inaqqsu l-AUC ta’ MPA (ara sezzjoni 4.9).

Id-dispożizzjoni ta’ MPA tiddependi fuq diversi trasportaturi. Polipeptidi li jġorru anjoni organiċi (OATPs - organic anion-transporting polypeptides) u proteina assoċjata ma’ reżistenza għal diversi mediċini 2 (MRP2- multidrug resistance-associated protein 2) huma involuti fid-dispożizzjoni ta’ MPA; isoformi ta’ OATP, MRP2 u proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP- breast cancer resistance protein) huma trasportaturi assoċjati mat-tneħħija biljari ta’ glucuronides. Proteina ta’ reżistenza għal diversi mediċini 1 (MDR1 - multidrug resistance protein 1) ukoll hija kapaċi ġġorr MPA, iżda l-kontribut tagħha jidher li huwa limitat għall-proċess ta’ assorbiment. Fil-kliewi MPA u l- metaboliti tiegħu jinteraġixxu b’mod qawwi ma’ trasportaturi ta’ anjoni organiċi fil-kliewi.

Fil-perijodu bikri ta’ wara t-trapjant (< 40 ġurnata wara t-trapjant), pazjenti bi trapjant renali, tal-qalb u epatiku kellhom medja tal-AUC ta’ MPA madwar 30 % aktar baxxa u Cmax madwar 40 % aktar baxxa meta mqabbel mal-perijodu tard ta’ wara t-trapjant (3 - 6 xhur wara t-trapjant).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Fi studju ta’ doża waħda (6 individwi/grupp), il-medja tal-AUC fil-plażma ta’ MPA osservata f’persuni b’indeboliment kroniku renali sever (rata ta’ filtrazzjoni glomerulari < 25 mL/min/1.73 m2), kienu 28 – 75 % ogħla meta mqabbla ma’ medja osservati f’individwi normali f’saħħithom jew individwi b’indeboliment renali ta’ gradi inqas gravi. Iżda il-medja tal-AUC ta’ doża waħda ta’ MPAG kienet 3 – 6 darbiet ogħla f’individwi b’indeboliment renali sever milli f’persuni b’indeboliment renali ħafif jew f’persuni normali f’saħħithom, kosistenti mal-eliminazzjoni renali magħrufa ta’ MPAG. Ma sarx studju ta’ dożi multipli ta' mycophenolate mofetil f’pazjenti b'indeboliment renali kroniku sever. Ma hemm l-ebda tagħrif disponibbli għal pazjenti bi trapjant tal- qalb jew epatiku b’indeboliment renali kroniku sever.

Funzjoni ttardjata ta’ trapjant renali:

F’pazjenti li l-kliewi tagħhom idumu biex jibdew jaħdmu wara li jsir it-trapjant, l-AUC medja ta’ MPA (0-12-il siegħa) kienet simili għal dik osservata f’pazjenti wara t-trapjant mingħajr dewmien sal- funzjoni tat-trapjant. L-AUC medja fil-plażma ta’ MPAG (0-12-il siegħa) kienet darbtejn sa tliet darbiet ogħla minn f’pazjenti wara t-trapjant mingħajr dewmien sal-funzjoni tat-trapjant. Jista’ jkun hemm żieda għal ftit żmien fil-frazzjoni ħielsa u l-konċentrazzjoni ta’ MPA fil-plażma f’pazjenti b’dewmien sal-funzjoni tat-trapjant. Ma jidhirx li huwa meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ CellCept.

Indeboliment epatiku

Il-proċessi ta’ glucoronidation epatika ta’ MPA relattivament ma kienux affettwati mill-marda epatika parenkimali f’voluntiera b’ċirrożi alkoħolika. Effetti ta’ mard epatiku fuq dan il-proċess probabilment jiddependu mil-marda partikolari. Iżda, mard epatiku bi ħsara predominanti tal-biljari, bħal ċirrożi biljari primarja, jistgħu juru effett differenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Parametri farmakokinetiċi kienu evalwati f’49 pazjent pedjatriku bi trapjant renali (età ta’ 2 sa 18-il sena) li ngħataw 600 mg/m2 ta' mycophenolate mofetil mill-ħalq darbtejn kuljum. Din id-doża laħqet valuri fl-AUC ta’ MPA simili għal dawk osservati f’pazjenti adulti bi trapjant renali li jirċievu doża ta’ CellCept ta’ 1 g bid fil-perijodu bikri jew tard wara t-trapjant. Il-valuri tal-AUC ta’ MPA fil-gruppi ta' età differenti kienu simili fil-perijodu bikri u tard wara t-trapjant.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ CellCept fl-anzjani (≥ 65 sena) ma kinitx evalwata formalment.

Persuni li jieħdu kontraċettivi orali

Il-farmakokinetika ta’ kontraċettivi orali ma ġewx affettwati bl-għotja flimkien ta’ CellCept (ara ukoll sezzjoni 4.5). Studju tal-għotja ta’ CellCept (1 g bid) flimkien ma’ kontraċettivi orali kombinati li fihom ethinylestradiol (0.02 mg sa 0.04 mg) u levonorgestrel (0.05 mg sa 0.15 mg), desogestrel

(0.15 mg) jew gestodene (0.05 mg sa 0.10 mg) li sar fuq 18-il mara mingħajr trapjant (u li ma kienux qed jieħdu immunosoppressanti oħrajn) fuq medda ta’ 3 ċikli menstruwali konsekuttivi ma wera l- ebda influwenza klinikament rilevanti ta’ CellCept fuq l-azzjoni ta’ soppressjoni tal-ovulazzjoni tal- kontraċettivi orali. Il-livelli fis-serum ta’ LH, FSH u proġesterone ma kinux affettwati sinifikament.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-medicina

F’mudelli esperimentali, mycophenolate mofetil ma kienx tumuroġeniku. L-ogħla doża eżaminata fl- istudji dwar il-karċinoġeniċità fuq l-annimali wasslet għal esponimenti madwar 2 – 3 darbiet ogħla mill-esponimenti sistemiċi (AUC jew Cmax) li kienu osservati f’pazjenti bi trapjant renali fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum u 1.3 – 2 darbiet l-eponimenti sistemiċi (AUC jew Cmax) osservati f’pazjenti bi trapjant tal-qalb fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum.

Żewġ analiżi tal-ġenotossiċità (analiżi ta’ limfoma tal-ġurdien in vitro u t-test tal-mikronukleju tal- mudullun tal-ġurdien in vivo) urew li mycophenolate mofetil għandu potenzjal li jikkawża aberrazzjonijiet fil-kromosomi. Dawn l-effetti jistgħu jkunu relatati mal-mod ta’ azzjoni

farmakodinamika, i.e. impediment tas-sintesi tan-nucleotida f’ċelluli sensittivi. Testijiet oħrajn in vitro għas-sejba ta’ mutazzjoni tal-ġeni ma wrewx attività ġenotossika.

Mycophenolate mofetil ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien maskili f’dożi mill-ħalq sa

20 mg/kg/jum. L-esponiment sistemiku f’din id-doża jirrappreżenta 2 – 3 darbiet l-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum f’pazjenti bi trapjant renali u 1.3 – 2 darbiet l- esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum f’pazjenti bi trapjant tal-qalb. Fi studju dwar il-fertilità u r-riproduzzjoni femminili li sar fuq il-firien, dożi li ttieħdu mill-ħalq ta’

4.5 mg/kg/jum wasslu għal malformazzjonijiet (inklużi anoftalmja, agnatja, u idroċefalu) fl-ewwel ġenerazzjoni ta’ frieħ fin-nuqqas ta’ tossiċità għall-omm. L-esponiment sistemiku b’din id-doża kienet madwar 0.5 darbiet ogħla mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum f’pazjenti bi trapjant renali u madwar 0.3 darbiet l-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum f’pazjenti bi trapjant tal-qalb. Ma kienu evidenti l-ebda effetti fuq il-fertilità jew parametri reproduttivi fl-ommijiet jew fil-ġenerazzjoni ta’ wara.

Fi studji dwar it-teratoġeniċità fil-firien u fil-fniek, resorbiment tal-fetu u malformazzjonijiet seħħew fil-firien f’dożi ta’ 6 mg/kg/jum (inklużi anoftalmja, agnatja, u idroċefalu) u fil-fniek f’dożi ta’

90 mg/kg/jum (inklużi anomaliji kardjovaskulari u renali bħal per eżempju ectopia cordis u kliewi ektopiċi, u ftuq umbilikali u fid-dijaframma), fin-nuqqas ta’ tossiċità materna. L-esponimenti sistematiku f’dawn il-livelli huwa kważi ekwivalenti għal jew inqas minn 0.5 darbiet l-esponiment kliniku bid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum f’pazjenti bi trapjant renali u madwar 0.3 darbiet l-esponiment kliniku bid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum f’pazjenti bi trapjant tal- qalb (ara sezzjoni 4.6).

Is-sistemi ematopoetiċi u tal-limfojdi kienu l-organi ewlenin affettwati fi studji tat-tossikoloġija li twettqu b’mycophenolate mofetil fil-far, ġurdien, kelb u xadina. Dawn l-effetti seħħew f’livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew inqas mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata ta’ 2 g/jum għal riċevituri ta’ trapjant renali. Effetti gastro-intestinali kienu osservati fil-kelb f’livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew inqas mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata. Kienu osservati ukoll effetti gastro-intestinali u renali konsisteni ma’ deidrazzjoni fix-xadina fl-ogħla doża (livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew ogħla mill-esponiment kliniku). Il-profil ta’ tossiċità mhux klinika ta’ mycophenolate mofetil jidher li huwa konsistenti mal-avvenimenti avversi osservati fi provi kliniċi umani li issa jipprovdu tagħrif ta' sigurtà ta' rilevanza akbar għall- popolazzjoni ta’ pazjenti (ara s-sezzjoni 4.8).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

CellCept 1 g/5 ml trab għal suspensjoni orali sorbitol

silica

colloidal anhydrous sodium citrate soybean lecithin

togħma ta’ frott imħallat xanthan gum aspartame* (E951)

methyl parahydroxybenzoate (E218) citric acid, anhydrous.

*fih phenylalanine ekwivalenti għal 2.78 mg/5 mL ta' suspensjoni.

6.2 Inkompatibilitajiet

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Iż-żmien kemm idum tajjeb it-trab għal suspensjoni orali huwa sentejn.

Iż-żmien kemm iddum tajba s-suspensjoni rikostitwita huwa xahrejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Trab għal suspensjoni orali u s-suspensjoni rikostitwita: Taħżinx f'temperatura ’l fuq minn 30 °C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fiħ

Kull flixkun fih 35 g mycophenolate mofetil f’110 g ta’ trab għal suspensjoni orali. Meta rikostitwit, il-volum tas-suspensjoni huwa 175 mL, u jipprovdi volum li jista’ jintuża ta’ 160 - 165 mL. 5 mL ta’ suspensjoni rikostitwita fihom 1 g ta’ mycophenolate mofetil.

Hemm ipprovdut ukoll adattatur tal-flixkun u 2 dispensers orali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Huwa rakkomandat li CellCept 1 g/5 mL trab għal suspensjoni orali jiġi rikostitwit mill-ispiżjar qabel ma jingħata lill-pazjent.

Preparazzjoni tas-suspensjoni

1.Tektek il-flixkun magħluq diversi drabi biex it-trab ma jibqax magħqud.

2.Kejjel 94 mL ta’ ilma ppurifikat f’ċilindru ggradwat.

3.Żid madwar nofs l-ammont totali ta’ ilma ppurifikat mal-flixkun u ħawwad sew il-flixkun magħluq għal madwar minuta.

4.Żid il-kumplament tal-ilma u ħawwad sew il-flixkun magħluq għal madwar minuta.

5.Neħħi it-tapp reżistenti għat-tfal u imbotta l-adattur tal-flixkun fl-għonq tal-flixkun.

6.Agħlaq sew il-flixkun bit-tapp reżistenti għat-tfal. Dan jassigura li l-adattur tal-flixkun jitqiegħed f’postu fil-flixkun u li l-għatu huwa reżistenti għat-tfal.

7.Ikteb id-data ta’ meta tiskadi s-suspensjoni rikostitwita fuq it-tiketta tal-flixkun. (Is-suspensjoni rikostitwita iddum tajba għal xahrejn)

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/96/005/006 CellCept

(flixkun ta’ 110 g)

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 14 ta’ Frar 1996

Data ta' l-aktar tiġdid reċenti: 14 ta' Frar 2006

10. DATA TA' META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

CellCept 500 mg pilloli miksija b’rita.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA-

Kull pillola fiha 500 mg mycophenolate mofetil.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pilloli miksija b’rita.

Pilloli CellCept: kulur vjola fl-aħmar ċar, tawwalin, imnaqqxa b’"CellCept 500" fuq naħa u l-isem “ROCHE” fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikażzjonijiet terapewtici

CellCept huwa ndikat f’taħlita ma' ciclosporin u kortikosterojdi għall-profilassi ta’ tiċħid akut tat- trapjant f'pazjenti li rċevew trapjant alloġeniku renali, tal-qalb, jew tal-fwied.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b'CellCept għandha tinbeda u titkompla, minn speċjalisti tat-trapjanti bi kwalifikazzjoni xierqa.

Pożoloġija

Użu fi trapjanti tal-kliewi

Adulti

CellCept mill-ħalq għandu jinbeda 72 siegħa wara li jkun sar it-trapjant. Id-doża rakkomandata f'pazjenti bi trapjant tal-kliewi hija ta' 1 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika b’età minn 2 sa 18-il sena

Id-doża rakkomandata ta' mycophenolate mofetil hija ta' 600 mg/m2 mogħtija mill-ħalq darbtejn kuljum (sa massimu ta’ 2 g kuljum). Il-pilloli CellCept għandhom jiġu preskritti biss lill-pazjenti li ġisimhom huwa ta’ erja ta’ aktar minn 1.5 m2 f’doża ta' 1 g darbtejn kuljum (doża ta’ 2 g kuljum). Peress li xi reazzjonijiet avversi jseħħu b’iktar frekwenza f’pazjenti ta' din l-età (ara sezzjoni 4.8) meta mqabbla ma’ adulti, jista’ jkun hemm bżonn li jew titwaqqaf il-mediċina għal ftit żmien jew titnaqqas id-doża; dawn ikollhom bżonn jieħdu f’kunsiderazzjoni fatturi kliniċi rilevanti inkluż s-severità tar- reazzjoni.

Popolazzjoni pedjatrika < sentejn

Hemm tagħrif ta’ sigurtà u effikaċja limitat fi tfal taħt l-età ta’ sentejn. Dan mhuwiex suffiċjenti biex isiru rakkomandazzjonijiet tad-doża u għalhekk użu f’dan il-grupp ta’ età mhuwiex rakkomandat.

Użu fi trapjant tal-qalb

Adulti

CellCept mill-ħalq għandu jinbeda sa 5 ijiem wara li jkun sar it-trapjant. Id-doża rakkomandata f’pazjenti bi trapjant tal-qalb hija ta' 1.5 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif disponnibli dwar pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-qalb.

Użu fi trapjanti tal-fwied

Adulti

CellCept IV għandu jiġi mogħti għall-ewwel erbat ijiem wara t-trapjant tal-fwied, u wara CellCept mill-ħalq għandu jinbeda malajr kemm jista’ jkun, hekk kif jiġi ttollerat. Id-doża rakkomandata f'pazjent bi trapjant tal-fwied hija ta' 1.5 g mogħtija darbtejn kuljum (doża ta’ 3 g kuljum).

Popolazzjoni pedjatrika

M’hemmx tagħrif disponnibli dwar pazjenti pedjatriċi bi trapjant tal-fwied.

Użu f’popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Id-doża rakkomandata ta' 1 g mogħtija darbtejn kuljum għall-pazjenti bi trapjant renali u 1.5 g darbtejn kuljum għall-pazjenti bi trapjanti tal-qalb jew tal-fwied hija xieraq għall-anzjani.

Indeboliment renali

F’pazjenti bi trapjant tal-kliewi b’indeboliment kroniku, sever renali (rata ta' filtrazzjoni tal- glomerulus < 25 mL/min/1.73 m2), wara l-perijodu immedjat ta’ wara t-trapjant, dożi aktar minn 1 g mogħtija darbtejn kuljum għandhom jiġu evitati. Dawn il-pazjenti għandhom ukoll jiġu ssorveljati b’reqqa. M'hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f'pazjenti, li l-kliewi tagħhom idumu biex jibdew jaħdmu wara l-operazzjoni (ara sezzjoni 5.2). M’hemmx tagħrif disponibbli dwar pazjenti bi trapjant tal-qalb jew epatiku b’indeboliment kroniku sever tal-kliewi.

Indeboliment sever tal-fwied

M'hemmx bżonn ta’ aġġustament fid-doża f'pazjenti bi trapjant renali b’mard parenkimali sever tal- fwied. M’hemmx tagħrif dwar pazjenti bi trapjant tal-qalb b’mard parenkimali sever tal-fwied.

Kura waqt episodji ta’ tiċħid

Mycophenolic acid (MPA) huwa l-metabolit attiv ta’ mycophenolate mofetil. Tiċħid ta’ trapjant renali ma jwassalx għall-bidliet fil-farmakokinetika ta' MPA; tnaqqis fid-dożaġġ jew waqfien ta’ CellCept mhux meħtieġ. M’hemmx bażi għal aġġustament tad-doża ta’ CellCept wara tiċħid ta’ trapjant tal-qalb. Tagħrif farmakokinetiku waqt tiċħid ta’ trapjant epatiku mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għoti mill-ħalq

Prekawzjonijiet li għandhom jittieħdu qabel tmiss il-prodott mediċinali jew qabel tagћti l-prodott mediċinali.

Peress li mycophenolate mofetil wera effetti teratoġeniċi fil-firien u l-fniek, pilloli CellCept m’għandhomx jitfarrku.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

CellCept m’għandux jingħata lil pazjenti b’sensittività eċċessiva għal mycophenolate mofetil, mycophenolic acid jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1. Kienu osservati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal CellCept (ara sezzjoni 4.8).

CellCept m’għandux jingħata lil nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna (ara sezzjoni 4.6).

Trattament b’CellCept m’għandux jinbeda f’nisa li jistgħu joħorġu tqal mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it- tqala (ara sezzjoni 4.6).

CellCept m’għandux jintuża waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx disponibbli trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant (ara sezzjoni 4.6).

CellCept m’għandux jingħata lil nisa li jkunu qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.6).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Neoplażmi

Pazjenti li qegħdin jirċievu programm ta’ dożaġġ immunosoppressiv li jinvolvi taħlitiet ta’ prodotti mediċinali, inkluż CellCept, huma f'riskju akbar li jiżviluppaw limfoma jew tumuri malinni oħra, speċjalment dak tal-ġilda (ara sezzjoni 4.8). Ir-riskju jidher li huwa marbut mal-qawwa u t-tul tal- immunosoppressjoni, aktar milli mal-użu ta’ xi sustanza speċifika. Bħala parir ġenerali, sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ kanċer tal-ġilda, esposizzjoni għax-xemx u dawl UV għandu jkun limitat permezz ta’ ilbies protettiv u bl-użu ta’ sunscreen b’fattur ta’ protezzjoni għoli.

Infezzjonijiet

Pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, inkluż CellCept, huma f’riskju akbar għall-infezzjonijiet opportunistiċi (mill-batterja, moffa, virus u protożoa), infezzjonijiet fatali u sepsis (ara sezzjoni 4.8). Infezzjonijiet bħal dawn jinkludu attivazzjoni mill-ġdid ta’ virusis mhux attivi, bħal attivazzjoni mill- ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ u infezzjonijiet ikkawżati minn poliomavirusis (nefropatija assoċjata mal-virus BK, lewkoenċefalopatija multifokali progressiva PML assoċjata mal-virus JC). Każijiet ta’ epatite kkawżati minn attivazzjoni mill-ġdid tal-epatite B jew tal-epatite Ċ kienu rrappurtati f’pazjenti ġarriera kkurati b’immunosoppressanti. Dawn l-infezzjonijiet ħafna drabi huma relatati ma’ esponiment immunosoppressiv totali għoli u jistgħu jwasslu għall-kundizzjonijiet serji jew fatali li t-tobba għandhom jikkunsidraw fid-dijanjosi differenzjali f’pazjenti immunosoppressi b’funzjoni tal-fwied li qed tiddeterjora jew b’sintomi newroloġiċi.

Kien hemm rapporti ta’ ipogammaglobulinimja assoċjata ma’ infezzjonijiet rikorrenti f’pazjenti li kienu qed jirċievu CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. F’xi wħud minn dawn il-każijiet bidla minn CellCept għal immunosoppressant alternattiv irriżultat li l-livelli ta’ IgG fis-serum reġgħu lura għan-normal. Pazjenti fuq CellCept li jiżviluppaw infezzjonijiet rikorrenti għandu jkollhom l- immunoglobulini fis-serum tagħhom imkejla. F’każijiet ta’ ipogammaglobulinimja sostnuta ta’ rilevanza klinika, għandha tiġi kkunsidrata azzjoni klinika xierqa b’konsiderazzjoni tal-effetti ċitostatiċi potenti li mycophenolic acid għandu fuq limfoċiti T u B.

Kien hemm rapporti ppubblikati ta’ bronkjektasi f’adulti u tfal li rċevew CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. F’xi wħud minn dawn il-każijiet bidla minn CellCept għal immunosoppressant ieħor wasslet għal titjib fis-sintomi respiratorji. Ir-riskju ta’ bronkjektasi jista’ jkun marbut ma’ ipogammaglobulinimja jew ma’ effett dirett fuq il-pulmun. Kien hemm ukoll rapporti iżolati ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun u fibrożi pulmonari, li wħud minnhom kienu fatali (ara sezzjoni 4.8). Huwa rakkomandat li pazjenti li jiżviluppaw sintomi pulmonari persistenti, bħal sogħla u qtugħ ta’ nifs, jiġu investigati.

Demm u sistema immuni

Pazjenti li qed jirċievu CellCept għandhom jiġu sorveljati għal newtropenija, li tista’ tkun relatata ma’ CellCept innifsu, mediċini fl-istess waqt, infezzjonijiet virali jew xi taħlita ta’ dawn il-kawżi. Pazjenti li qed jieħdu CellCept għandhom jagħmlu test tal-għadd komplut taċ-ċelluli tad-demm kull ġimgħa

waqt l-ewwel xahar, darbtejn fix-xahar fit-tieni u t-tielet xahar u wara darba fix-xahar matul l-ewwel sena ta’ kura. Jekk tiżvilluppa newtropenija, (għadd assolut ta’ newtrofili < 1.3 x 10³/µl), jista’ jkun xieraq li CellCept titwaqqaf għal xi żmien, jew għall-kollox.

F’pazjenti kkurati b’CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kienu irrappurtati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (PRCA - pure red cell aplasia). Il-mekkaniżmu ta’ PRCA ikkawżata minn mycophenolate mofetil mhux magħruf. PRCA tista’ tfieq bi tnaqqis fid-doża jew twaqqif tat- terapija ta’ CellCept. F’pazjenti li rċevew trapjant, bidliet fit-terapija ta’ CellCept għandhom isiru biss taħt superviżjoni xierqa sabiex jitnaqqas ir-riskju ta’ tiċħid tal-organu trapjantat (ara sezzjoni 4.8).

Pazjenti li jkunu qed jirċievu CellCept għandhom jiġu avżati biex jirrappurtaw immedjatament kwalunkwe evidenza ta’ infezzjoni, tbenġil mhux mistenni, fsada jew xi manifestazzjoni oħra ta’ depressjoni tal-mudullun.

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati li waqt il-kura b'CellCept, it-tilqim jista’ jkun anqas effettiv u l-użu ta’ tilqim b organiżmu ħaj attenwat għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5). Tilqim kontra l-influwenza jista' jkun utli. It-tobba għandhom jirreferu għall-linji gwida nazzjonali għat-tilqima kontra l- influwenza.

Gastro-intestinali

CellCept kien assoċjat ma’ inċidenza għola ta’ effetti avversi fuq is-sistema diġestiva, inklużi każijiet mhux frekwenti ta’ ulċerazzjoni fl-apparat gastro-intestinali, emorraġija u perforazzjoni. CellCept għandu jingħata b'kawtela f'pazjenti b’mard attiv serju tas-sistema diġestiva.

CellCept huwa inibitur ta’ IMPDH (inosine monophosphate dehydrogenase). Għalhekk għandu jiġi evitat f’pazjenti b’nuqqas ereditarju, rari ta' hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase (HGPRT) bħas-sindrome Lesch-Nyhan u Kelley-Seegmiller.

Interazzjonijiet

Għandu jkun hemm kawtela meta tibdel terapija kombinata minn korsijiet li fihom immunosoppressanti li jinterferixxu mar-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA eż. ciclosporin, għall-oħrajn li m’għandhomx dan l-effett eż. sirolimus, belatacept, jew viċe versa, peress li dan jista’ jwassal għal tibdil fl-esponiment għal MPA. Mediċini ta’ klassijiet oħra li jinterferixxu maċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA eż. cholestyramine għandhom jintużaw b’attenzjoni minħabba l-potenzjal tagħhom li jnaqqsu l- livelli fil-plażma u l-effikaċja ta’ CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Huwa rakkomandat li CellCept ma jingħatax flimkien ma’ azathioprine, għaliex għoti fl-istess waqt bħal dan ma ġiex studjat.

Il-proporzjon tar-riskju u l-benefiċju ta’ mycophenolate mofetil f’taħlita ma’ tacrolimus jew sirolimus ma ġiex stabbilit (ara wkoll sezzjoni 4.5).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani jista’ jkollhom riskju akbar ta’ avvenimenti avversi bħal ċertu infezzjonijiet (inkluż marda ta’ invażjoni ta’ cytomegalovirus fit-tessut) u possibbilment emorraġija gastro-intestinali u edima pulmonari, meta mqabbla ma’ individwi iżgħar (ara sezzjoni 4.8).

Effetti teratoġeniċi

Mycophenolate huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin. Wara esponiment għal MMF waqt it-tqala kienu rrappurtati abort spontanju (rata ta’ 45-49%) u malformazzjonijiet konġenitali (rata stmata ta’ 23- 27%). Għalhekk CellCept huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunux disponibbli trattamenti alternattivi xierqa biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it- tfal għandhom jingħataw parir dwar ir-riskji u għandhom isegwu r-rakkomandazzjonijiet ipprovduti fis-sezzjoni 4.6. (eż. metodi ta’ kontraċezzjoni, ittestjar għat-tqala) qabel, matul u wara terapija

b’CellCept. It-tobba għandhom jiżguraw li nisa u rġiel li jieħdu mycophenolate jifhmu r-riskju ta’ ħsara lit-tarbija, il-ħtieġa ta’ kontraċezzjoni effettiva, u l-ħtieġa li jikkonsultaw lit-tabib tagħhom b’mod immedjat jekk ikun hemm possibbiltà ta’ tqala.

Kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.6)

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’CellCept, waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il- metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’CellCept huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ CellCept.

Materjal edukattiv

Sabiex jgħin lill-pazjenti sabiex jevitaw esponiment tal-fetu għal mycophenolate u biex jipprovdi informazzjoni importanti addizzjonali dwar is-sigurtà, id-Detentur tal-Awtorizzazzjoni għat-Tqegħid fis-Suq se jipprovdi materjal edukattiv għall-professjonisti fil-kura tas-saħħa. Il-materjal edukattiv se jsaħħaħ it-twissijiet dwar it-teratoġeniċità ta’ mycophenolate, jipprovdi parir dwar kontraċezzjoni qabel tinbeda t-terapija u gwida dwar il-ħtieġa ta’ testijiet tat-tqala. Informazzjoni sħiħa għall-pazjent dwar ir-riskju teratoġeniku u miżuri ta’ prevenzjoni tat-tqala għandhom jingħataw mit-tabib lil nisa li jistgħu joħorġu tqal u, kif xieraq, lill-pazjenti rġiel.

Prekawzjonijiet addizzjonali

Il-pazjenti m’għandhomx jagħtu demm matul it-terapija jew għal mill-inqas 6 ġimgħat wara li jitwaqqaf mycophenolate. Irġiel m’għandhomx jagħtu semen matul it-terapija jew għal 90 ġurnata wara li jitwaqqaf mycophenolate.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Aciclovir

Livelli ogħla ta' konċentrazzjonijiet ta’ Aciclovir fil-plażma kienu osservati meta mycophenolate mofetil kien mogħti flimkien ma' aciclovir meta mqabbel mal-għotja ta’ aciclovir waħdu. It-tibdil fil- farmakokinetika ta’ MPAG (il-phenolic glucuronide ta’ MPA) kien minimu (MPAG żdied bi 8 %) u mhuwiex ikkunsidrat bħala klinikament rilevanti. Peress li fil-preżenza ta’ indeboliment renali l- konċentrazzjonijiet fil-plażma ta' MPAG u ta’ aciclovir jiżdiedu, hemm il-potenzjal li mycophenolate mofetil u aciclovir, jew il-prodrugs tiegħu eż. valaciclovir, jikkompetu għat-tneħħija mit-tubi tal- kliewi u dan iwassal għal aktar żieda fil-konċentrazzjoni taż-żewġ sustanzi.

Antaċidi u inibituri tal-pompa tal-protoni (PPIs)

Tnaqqis fl-esponiment għal MPA kien osservat meta antaċidi, bħal magnesium u aluminium hydroxides, u PPIs, inkluż lansoprazol u pantoprazol, ingħataw flimkien ma’ CellCept. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ rifjut ta’ trapjant jew ir-rati ta’ telf ta’ trapjant bejn pazjenti fuq CellCept li jieħdu PPIs vs. pazjenti fuq CellCept li ma kienux qed jieħdu PPIs, ma kienux osservati differenzi sinifikanti. Din id-dejta issostni estrapolazzjoni ta’ din is-sejba għall-antaċidi kollha peress li t-tnaqqis fl- esponiment meta CellCept ingħata flimkien ma’ magnesium u aluminium hydroxides huwa ferm inqas minn meta CellCept ingħata flimkien ma’ PPIs.

Cholestyramine

Wara l-għotja ta’ doża waħda ta' 1.5 g ta' mycophenolate mofetil lil individwi normali f'saħħithom li kienu kkuratati minn qabel b’4 g tliet darbiet kuljum ta’ cholestyramine għal erbat ijiem, kien hemm tnaqqis ta’ 40 % fl-AUC ta’ MPA (ara sezzjoni 4.4 u sezzjoni 5.2). Għandu jkun hemm kawtela waqt l-għotja flimkien minħabba l-potenzjal li tonqos l-effikaċja ta’ CellCept.

Prodotti mediċinali li jinterferixxu maċ-ċirkolazzjoni enterepatika

Għandu jkun hemm kawtela b’mediċini li jinterferixxu maċ-ċirkolazzjoni enterepatika minħabba l- potenzjal tagħhom li jnaqqsu l-effikaċja ta’ CellCept.

Ciclosporin A

Il-farmakokinetika ta' ciclosporin A (CsA) mhix affetwata minn mycophenolate mofetil. B’kuntrast, jekk il-kura fl-istess ħin ta’ ciclosporin titwaqqaf, għandha tkun mistennija żieda ta’

madwar 30% fl-AUC ta’ MPA. CsA jinterferixxi mar-riċiklaġġ enterepatiku ta’ MPA, u jwassal għal tnaqqis ta’ 30-50% fl-esponimenti għal MPA f’pazjenti bi trapjant renali ttrattati b’CellCept u CsA meta mqabbla ma’ pazjenti li jkunu qed jirċievu sirolimus jew belatacept u dożi simili ta’ CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.4). Bil-maqlub, għandhom ikunu mistennija bidliet fl-esponimenti għal MPA meta pazjenti jinqalbu minn CsA għal wieħed mill-immunosoppressanti li ma jinterferixxix maċ-ċiklu enterepatiku ta’ MPA.

Telmisartan

Għoti flimkien ta’ telmisartan u CellCept wassal għal tnaqqis ta’ madwar 30% fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPA. Telmisartan ibiddel l-eliminazzjoni ta’ MPA billi jtejjeb l-espressjoni ta’ PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), li mbagħad iwassal għal titjib fl-espressjoni u l- attività ta’ UGT1A9. Meta wieħed iqabbel ir-rati ta’ rifjut ta’ trapjant, ir-rati ta’ telf ta’ trapjant jew il- profili ta’ avvennimenti avversi bejn pazjenti fuq CellCept flimkien mal-medikazzjoni telmisartan u mingħajrha, ma kienu osservati l-ebda konsegwenzi kliniċi tal-interazzjoni farmakokinetika bejn mediċina u oħra.

Ganciclovir

Ibbażat fuq riżultati ta’ studju b’għotja ta’ doża waħda ta’ dożi rakkomandata ta’ mycophenolate orali u ganciclovir IV u l-effetti magħrufa ta’ indeboliment renali fuq il-farmakokinetika ta’ CellCept (ara sezzjoni 4.2) u ganciclovir, huwa mbassar li l-għotja flimkien ta’ dawn is-sustanzi (li jikkompetu għall-mekkaniżmi ta’ sekrezzjoni tubulari mill-kliewi) tirriżulta f’żieda fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPAG u ganciclovir. Mhux mistennija bidla sostanzjali fil-farmakokinetika ta' MPA u mhux meħtieġa bidla fid-doża ta' CellCept. F'pazjenti b’indeboliment renali li qed jingħataw CellCept flimkien ma’ ganciclovir jew il-prodrugs tiegħu, eż. valganciclovir, għandhom jiġu osservati d-dożi rakkomandati għal ganciclovir u l-pazjenti għandhom jiġu sorveljati bir-reqqa.

Kontraċettivi orali

Il-farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ kontraċettivi orali ma kienux affetwati bl-għotja flimkien ta' CellCept (ara wkoll sezzjoni 5.2).

Rifampicin

F’pazjenti li mhux qed jieħdu wkoll ciclosporin, l-għotja ta’ CellCept flimkien ma’ rifampicin wasslet għal tnaqqis ta’ 18% sa 70% fl-esponiment għal MPA (AUC0-12h). Għalhekk huwa rakkomandat li l- livelli ta’ esponiment għal MPA jiġu sorveljati u li d-dożi ta’ CellCept jiġu aġġustati kif meħtieġ biex tinżamm effikaċja klinika meta rifampicin jingħata fl-istess waqt.

Sevelamer

Tnaqqis f’Cmax u fl-AUC (0-12h) ta’ MPA bi 30% u 25%, rispettivament, kien osservat meta CellCept ingħata flimkien ma’ sevelamer mingħajr l-ebda konsegwenzi kliniċi (i.e tiċħid tat-trapjant). Madanakollu huwa rakkomandat li CellCept jiġi amministrat mill-anqas siegħa qabel jew tliet sigħat wara t-teħid ta’ sevelamer biex jitnaqqas l-impatt fuq l-assorbiment ta’ MPA. M’hemmx tagħrif dwar CellCept flimkien ma’ phosphate binders għajr sevelamer.

Trimethoprim/sulphamethoxazole

Ma ġie osservat l-ebda effett fuq il-biodisponibiltà ta’ MPA.

Norfloxacin u metronidazole

F’voluntiera f’saħħithom, ma kienet osservata l-ebda interazzjoni sinifikanti meta CellCept ingħata flimkien ma’ norfloxacin jew metronidazole separatament. Madanakollu, norfloxacin u metronidazole flimkien naqqsu l-esponiment għal MPA b’madwar 30 % wara doża waħda ta’ CellCept.

Ciprofloxacin u amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid

Tnaqqis fil-konċentrazzjonijiet ta’ MPA ta’ qabel id-doża (konċentrazzjonijiet l-aktar baxxi) ta’ madwar 50% kienu irrappurtati f’pazjenti li rċevew trapjant tal-kliewi fil-ġranet eżatt wara l-bidu ta’ ciprofloxacin jew amoxicillin flimkien ma’ clavulanic acid orali. Dan l-effett kellu tendenza li jonqos hekk kif jitkompla l-użu tal-antibijotiku u li jieqaf fi żmien ftit ġranet mit-twaqqif tal-antibijotiku. Il- bidla fil-livell ta’ qabel id-doża tista’ ma tirrappreżentax b’mod preċiż il-bidliet fl-esponiment globali għal MPA. Għalhekk, fin-nuqqas ta’ evidenza klinika ta’ disfunzjoni tal-organu trapjantat, bidla fid- doża ta’ CellCept normalment m’għandhiex tkun neċessarja. Madankollu, waqt it-taħlita u eżatt wara kura b’antibijotiċi għandha ssir sorveljanza klinika mill-viċin.

Tacrolimus

F’pazjenti li rċevew trapjant tal-fwied li nbdew fuq CellCept u tacrolimus, l-AUC u Cmax ta’ MPA, l- metabolit attiv ta’ CellCept, ma kienux affettwati b’mod sinifikanti mill-għotja fl-istess waqt ta’ tacrolimus. B’kuntrast, kien hemm żieda ta’ madwar 20 % fl-AUC ta’ tacrolimus meta dożi multipli ta' CellCept (1.5 g BID) ingħataw lil pazjenti bi trapjant tal-fwied li kienu qed jieħdu tacrolimus. Iżda, f’pazjenti bi trapjant renali, il-konċentrazzjoni ta’ tacrolimus ma dehrietx li nbidlet minn CellCept (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet oħrajn

L-għotja flimkien ta’ probenecid u mycophenolate mofetil lil xadini żiedet l-AUC fil-plażma ta’ MPAG bi tliet darbiet. Għalhekk, sustanzi oħra li huma magħrufa li jgħaddu minn tneħħija tubulari renali, jistgħu jikkompetu ma’ MPAG u b’hekk jgħollu l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ MPAG jew tas-sustanza l-oħra li tkun qed tgħaddi minn sekrezzjoni tubulari.

Vaċċini b'mikrobi ħajjin

Vaċċini b’mikrobi ħajjin m’għandhomx jingħataw lil pazjenti b'indeboliment fir-rispons immuni. Ir- rispons tal-antikorpi għal tilqim ieħor jista’ jkun imnaqqas (ara wkoll sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6 Tqala u Treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

CellCept huwa kontraindikat f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li ma jkunux qed jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna.

Minħabba l-potenzjal ġenotossiku u teratoġeniku ta’ CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw żewġ forom affidabbli ta’ kontraċezzjoni fl-istess waqt qabel ma tinbeda terapija b’CellCept, waqt it-terapija u għal sitt ġimgħat wara li titwaqqaf it-terapija; sakemm l-astinenza ma tkunx il- metodu magħżul ta’ kontraċezzjoni (ara sezzjoni 4.5).

Irġiel attivi sesswalment huma rakkomandati sabiex jużaw kondoms waqt it-trattament u għal mill- inqas 90 jum wara l-waqfien tat-trattament. Użu ta’ kondoms japplika kemm għall-irġiel li jista’ jkollhom it-tfal kif ukoll għal dawk li għamlu vasektomija, peress li r-riskji assoċjati mat-trasferiment ta’ fluwidu seminali japplikaw ukoll għall-irġiel li għamlu vasektomija. Barra dan, sieħba nisa ta’ pazjenti rġiel ittrattati b’CellCept huma rakkomandati sabiex jużaw kontraċezzjoni effettiva ħafna waqt it-trattament u għal total ta’ 90 jum wara l-aħħar doża ta’ CellCept.

Tqala

CellCept huwa kontraindikat waqt it-tqala ħlief jekk ma jkunx hemm trattament alternattiv xieraq biex jiġi evitat rifjut tat-trapjant. It-trattament m’għandux jinbeda mingħajr ma jiġi pprovdut riżultat ta’ test tat-tqala negattiv biex jiġi żgurat li ma jintużax b’mod mhux intenzjonat waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti nisa u rġiel li jista’ jkollhom it-tfal għandhom ikunu konxji tar-riskju akbar ta’ telf tat-tqala u malformazzjonijiet konġenitali fil-bidu tat-trattament u għandhom jingħataw parir dwar il-prevenzjoni u l-ippjanar tat-tqala.

Qabel ma jinbeda trattament b’CellCept, nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jagħmlu test tat-tqala sabiex jiġi eskluż esponiment mhux intenzjonat tal-embriju għal mycophenolate. Huma rakkomandati żewġ testijiet tas-serum jew tal-awrina b’sensittività ta’ mill-inqas 25 mIU/mL; it-tieni test għandu jitwettaq 8 - 10 ijiem wara l-ewwel wieħed u eżatt qabel ma jinbeda mycophenolate mofetil. Testijiet tat-tqala għandhom jiġu ripetuti kif meħtieġ klinikament (eż. wara kwalunkwe rapport ta’ waqfien tal- kontraċezzjoni). Ir-riżultati tat-testijiet kollha tat-tqala għandhom jiġu diskussi mal-pazjenta. F’każ ta’ tqala l-pazjenti għandhom jingħataw parir biex jgħarrfu lit-tabib tagħhom mill-aktar fis possibbli.

Mycophenolate huwa teratoġen qawwi fil-bnedmin, b’żieda fir-riskju ta’ aborti spontanji u malformazzjonijiet konġenitali f’każ ta’ esponiment waqt it-tqala;

Aborti spontanji kienu irrappurtati f’45 sa 49% ta’ nisa tqal esposti għal mycophenolate mofetil, imqabbel ma’ rata rappurtata ta’ bejn 12 u 33% f’pazjenti bi trapjant ta’ organi solidi ttrattati b’immunosoppressanti oħra minbarra mycophenolate mofetil.

Abbażi ta’ rapporti mil-letteratura, malformazzjonijiet seħħew fi 23 sa 27% ta’ twelid ħaj f’nisa esposti għal mycophenolate mofetil waqt it-tqala (imqabbla ma’ 2 sa 3 % ta’ twelid ħaj fil- popolazzjoni ġenerali u madwar 4 sa 5% ta’ twelid ħaj f’riċevituri ta’ trapjant ta’ organi solidi kkurati b’immunosoppressanti minbarra mycophenolate mofetil).

Malformazzjonijiet konġenitali, inkluż rapporti ta’ malformazzjonijiet multipli, kienu osservati wara t- tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra waqt it-tqala. Il-malformazzjonijiet li ġejjin kienu rrappurtati l-aktar frekwenti:

Anormalitajiet tal-widnejn (eż. widna ta’ barra/tan-nofs iffurmata b’mod mhux normali jew nieqsa), atreżja tal-kanal estern tas-smigħ;

Mard konġenitali tal-qalb bħal difetti fis-septum tal-atriju u tal-ventriklu;

Malformazzjonijiet fil-wiċċ bħal xoffa mixquqa, palat mixquq, mikrognatija u iperteloriżmu tal- orbiti;

Anormalitajiet tal-għajnejn (eż. koloboma);

Malformazzjonijiet tas-swaba (eż. swaba żejda, swaba mwaħħla flimkien);

Malformazzjonijiet tat-trakea u tal-esofagu (eż. atreżja tal-esofagu);

Malformazzjonijiet fis-sistema nervuża bħal spina bifida;

Anormalitajiet fil-kliewi.

Barra minn hekk kien hemm rapporti iżolati tal-malformazzjonijiet li ġejjin:

Mikroftalmija;

ċesta konġenitali fil-choroid plexus;

aġenesi tas-septum pellucidum;

aġenesi tan-nerv tax-xamm.

Studji fuq il-bhejjem urew ħsara fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Intwera li mycophenolate mofetil joħroġ fil-ħalib ta’ firien li qed ireddgħu. Mhuwiex magħruf jekk din is-sustanza toħroġx fil-ħalib tas-sider uman. Minħabba l-potenzjal ta’ effetti avversi serji għal

mycophenolate mofetil fi trabi li jkunu qed jingħataw il-ħalib tas-sider, CellCept huwa kontraindikat f’nisa li qed ireddgħu (ara sezzjoni 4.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma saru l-ebda studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-profil farmakodinamiku u r-rapporti ta’ reazzjonijiet avversi, jindikaw li effett mhux probabbli.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

L-effetti mhux mixtieqa segwenti jkopru reazzjonijiet avversi minn provi kliniċi Ir-reazzjonijiet avversi prinċipali assoċjati mal-għotja ta’ CellCept flimkien ma' ciclosporin u

kortikosterojdi jinkludu dijarea, lewkopenija, sepsis u rimettar u hemm evidenza ta’ frekwenza aktar għolja ta’ ċertu tipi ta’ infezzjonijiet (ara sezzjoni 4.4).

Tumuri malinni

Pazjenti li qed jingħataw programmi ta’ dożaġġ immunosoppressivi li jinvolvu taħlitiet ta’ prodotti mediċinali nkluż CellCept, huma f'riskju akbar li jiżviluppaw limfomi u tipi oħra ta' tumuri malinni, speċjalment tal-ġilda (ara sezzjoni 4.4). Fi provi kliniċi kkontrollati, b’pazjenti bi trapjant renali (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u epatiku li ġew segwiti għal minn tal-anqas sena, żviluppa mard limfoproliferattiv jew limfoma f'0.6 % tal-pazjenti li kienu qed jingħataw CellCept (2 g jew 3 g kuljum) flimkien ma’ immunosoppressanti oħra. Carċinoma mhux melanoma tal-ġilda seħħet f’3.6 % tal-pazjenti; tipi oħra ta' tumuri malinni seħħew f'1.1 % tal-pazjenti. Tagħrif ta’ tliet snin dwar is- sigurtá f’pazjenti bi trapjanti tal-kliewi u tal-qalb, ma żvelax bidliet mhux mistennija fl-inċidenza tat- tumuri malinni meta mqabbla mat-tagħrif tal-istudju ta' sena. Pazjenti bi trapjant tal-fwied baqgħu taħt osservazzjoni għal mill-inqas sena iżda inqas minn tliet snin.

Infezzjonijiet opportunistiċi

Il-pazjenti li jirċievu trapjant kollha huma f'riskju akbar ta' infezzjonijiet opportunistiċi; ir-riskju jiżdied bl-għotja totali tal-immunosoppressiv (ara sezzjoni 4.4). L-iktar infezzjonijiet opportunistiċi komuni f'pazjenti fuq CellCept (2 g jew 3 g kuljum) flimkien ma' immunosoppressanti oħra fi provi kliniċi kkontrollati f’pazjenti bi trapjant tal-kliewi (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u tal-fwied li ġew osservati għal mill-inqas sena kienu candida mukokutanja, viremija/sindrome b’CMV u Herpes simplex. Il- proporzjon ta' pazjenti b’viremija/sindrome b’CMV kien ta’ 13.5 %.

Popolazzjoni pedjatrikaFi studju kliniku fuq 92 pazjent pedjatriku b’età minn sentenjn sa 18-il sena li ngħataw mycophenolate mofetil 600 mg/m2 mill-ħalq darbtejn kuljum, instab li t-tip u l-frekwenza tar- reazzjonijiet avversi ġeneralment kienu simili għal dawk osservati f’pazjenti adulti li ngħataw 1 g ta' CellCept darbtejn kuljum. Madankollu r-reazzjonijiet avversi relatati mal-kura li ġejjin kienu aktar komuni fil-popolazzjoni pedjatrika, speċjalment tfal taħt l-età ta’ sitt snin, meta mqabbla ma’ adulti: dijarea, sepsis, lewkopenija, anemija u infezzjoni.

Anzjani

Ġeneralment, pazjenti anzjani (≥ 65 sena) jistgħu jkunu f'riskju akbar ta' reazzjonijiet avversi minħabba immunosoppressjoni. Pazjenti anzjani li qed jirċievu CellCept bħala parti minn kors immunosoppressiv kombinat, jistgħu jkunu f'riskju akbar ta' ċertu infezzjonijiet (inkluż mard b’cytomegalovirus invasiv fit-tessut) u possibilment emorraġija gastro-intestinali u edima fil-pulmun meta mqabbla ma' individwi iżgħar.

Reazzjonijiet avversi oħra

Reazzjonijiet avversi, possibilment jew probabilment relatati ma' CellCept, irrappurtati f’ 1/10 u f’ 1/100 sa < 1/10 tal-pazjenti kkurati b’CellCept fil-provi kliniċi kkontrollati f’pazjenti bi trapjant renali (tagħrif ta’ 2 g), tal-qalb u tal-fwied huma mniżżla fit-tabella taħt:

Reazzjonijiet avversi, Possibilment jew Probabilment Relatati ma' CellCept, irrappurtati F’pazjenti Kkurati B’CellCept Fi provi Kliniċi Tal-Kliewi, Tal-Qalb u Tal-Fwied Meta Użat Flimkien Ma’ Ciclosporin U Kortikosterojdi:

Fis-sistema tal-klassifika tal-organi, effetti mhux mixtieqa huma mniżżla taħt it-titli ta’ frekwenza, blu żu tal-kategoriji li ġejjin: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mit-tagħrif disponibbli). F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta’ tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Sepsis, kandidajażi gastro-intestinali, infezzjoni

 

 

fl-apparat tal-awina, herpes simplex, herpes

 

 

zoster

 

Komuni

Pnewmonja, influwenza,infezzjoni fl-apparat

 

 

respiratorju, monolijażi respiratorja, infezzjoni

 

 

gastro-intestinali, kandidajażi, gastroenterite,

 

 

infezzjoni, bronkite, farinġite, sinożite,

 

 

infezzjoni tal-ġilda mill-moffa, kandida tal-

 

 

ġilda, kandidajażi tal-vaġina, rinite

Neoplażmi beninni, malinni u

Komuni ħafna

-

dawk mhux speċifikati (inkluż

Komuni

Kanċer fil-ġilda, neoplażma beninna tal-ġilda

ċesti u polipi)

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Komuni ħafna

Lewkopenija, tromboċitopenija, anemija

limfatika

Komuni

Panċitopenija, lewkoċitożi

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Komuni ħafna

-

nutrizzjoni

Komuni

Aċidożi, iperkalimja, ipokalimja, ipergliċemija,

 

 

ipomagnesimja, ipokalċimja, iperkoleserolimja,

 

 

iperlipidimja, ipofosfatimja, iperurikimja, gotta,

 

 

anoressija

Disturbi psikjatriċi

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Aġitazzjoni, stat konfuż, depressjoni, ansjetà,

 

 

ħsibijiet mhux normali, nuqqas ta’ rqad

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Konvulżjoni, ipertonija, rogħda, ħedla ta’

 

 

ngħas, sindrome mijasteniku, sturdament, uġigħ

 

 

ta’ ras, parasteżija, disġeusja

Disturbi fil-qalb

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Takikardija

Disturbi vaskulari

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Pressjoni baxxa, pressjoni għolja,

 

 

vażodilatazzjoni

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Komuni ħafna

-

medjastinali

Komuni

Effużjoni fil-plewra, qtugħ ta’ nifs, sogħla

Sistema tal-klassifika tal-organi

Reazzjonijiet avversi tal-mediċina

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Rimettar, uġigħ fl-addome, dijarea, tqalligħ

 

Komuni

Emorraġija gastro-intestinali, peritonite, ileus,

 

 

kolite, ulċera gastrika, ulċera fid-duwodenu,

 

 

gastrite, osofaġite, stomatite, stitikezza,

 

 

dispepsja, gass, tifwiq

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Epatite, suffejra, iperbilirubinimja

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni ħafna

-

taħt il-ġilda

Komuni

Ipertrofija tal-ġilda, raxx, akne, alopeċja

Disturbi muskolu-skeletrali u

Komuni ħafna

-

tat-tessut konnettiv

Common

Artralġja

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Komuni ħafna

-

urinarja

Komuni

Indeboliment renali

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

-

kondizzjonijiet ta' mnejn

Komuni

Edima, deni, tertir, uġigħ, tħossok ma tiflaħx,

jingħata

 

astenja

Investigazzjonijiet

Komuni ħafna

-

 

Komuni

Żieda tal-enżima epatika, żieda fil-krejatinina

 

 

fid-demm, żieda tal-lactate dehydrogenase fid-

 

 

demm, żieda fil-urea fid-demm, żieda tal-

 

 

alkaline phosphatase fid-demm, tnaqqis fil-piż

Nota: 501 (2 g ta' CellCept kuljum), 289 (3 g ta' CellCept kuljum) u 277 (2 g IV / 3 g mill-ħalq ta' CellCept kuljum) pazjent kienu kkurati fl-istudji ta’ fażi III għall-prevenzjoni ta’ tiċħid ta' trapjant tal-kliewi, tal-qalb u tal-fwied, rispettivament.

L-effetti mhux mixtieqa li ġejjin ikopru reazzjonijiet avversi minn esperjenza wara t-tqegħid fis-suq

It-tipi ta’ reazzjonijiet avversi rrappurtati b’CellCept wara t-tqegħid fis-suq, kienu simili għal dawk li dehru, fl-istudji kkontrollati bi trapjant tal-kliewi, tal-qalb u tal-fwied. Reazzjonijiet avversi oħrajn irrappurtati wara t-tqegħid fis-suq huma deskritti hawn taħt bil-frekwenzi rrappurtati fil-parentesi, jekk magħrufa.

Gastro-intestinali

Iperplasija tal-ħanek (≥1/100 sa <1/10), kolite (inkluż kolite b’cytomegalovirus), (≥1/100 sa <1/10), pankreatite, (≥1/100 sa <1/10) u atrofija tal-villi fl-imsaren.

Infezzjonijiet

Infezzjonijiet serji li jipperikolaw il-ħajja inkluż meninġite, endokardite, tuberkulożi, u infezzjonijiet atipiċi kkawżati minn mycobacteria. Każijiet ta’ newropatija assoċjata mal-virus BK, kif ukoll każijiet ta’ lewkoenċefalopatija multifokali progressiva (PML - progressive multifocal leucoencephalopathy) assoċjata mal-virus JC, kienu rrappurtati f’pazjenti kkurati b’immunosoppressanti, inkluż CellCept. Kienu rrapportati agranuloċitożi (≥1/1000 sa <1/100) u newtropenija; għalhekk hija rakkomandata osservazzjoni regolari ta’ pazjenti li qed jirċievu CellCept (ara sezzjoni 4.4). Kien hemm rapporti ta’ anemija aplastika u depressjoni tal-mudullun f’pazjenti kkurati b’CellCept, li wħud minnhom kienu fatali.

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

F’pazjenti kkurati b’CellCept kienu irrappurtati każijiet ta’ aplasija pura taċ-ċelluli ħomor (PRCA) (ara sezzjoni 4.4).

F’pazjenti kkurati b’CellCept kienu osservati każijiet iżolati ta’ morfoloġija mhux normali ta’ newtrofili, inkluż l-anomalija miksuba ta’ Pelger-Huet. Dawn il-bidliet mhux assoċjati ma’ funzjoni indebolita tan-newtrofili. F’investigazzjonijiet ematoloġiċi, dawn il-bidliet jistgħu jissuġġerixxu ‘bidla lejn ix-xellug’ fil-maturità tan-newtrofili, u f’pazjenti immunosoppressi, bħal dawk li qed jirċievu CellCept, dan jista’ jiġi nterpretat b’mod żbaljat bħala sinjal ta’ infezzjoni.

Sensittività eċċessiva

Kienu rrappurtati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż edima anġjonewrotika u reazzjoni anafilattika.

Kondizzjonijiet ta’ waqt it-tqala, il-ħlas u wara l-ħlas

Każijiet ta’ abort spontanju kienu irrappurtati f’pazjenti esposti għal mycophenolate mofetil, il-biċċa l- kbira fl-ewwel trimester, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi konġenitali

Malformazzjonijiet konġenitali kienu osservati wara t-tqegħid fis-suq fi tfal ta’ pazjenti esposti għal CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra, ara sezzjoni 4.6.

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

F’pazjenti kkurati b’CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra kien hemm rapporti iżolati ta’ mard tal-interstizju tal-pulmun u ta’ fibrożi pulmonari, li wħud minnhom kienu fatali. Kien hemm ukoll rapporti ta’ bronkjektasi fi tfal u adulti (frekwenza mhux magħrufa).

Disturbi fis-sistema immuni

Ipogammaglobulinimja kienet irrappurtata f’pazjenti li kienu qed jirċievu CellCept flimkien ma’ immunosoppressanti oħra (frekwenza mhux magħrufa).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Rapporti ta’ dożi eċċessivi b’mycophenolate mofetil waslu minn provi kliniċi u waqt l-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fuq is-suq. F’ħafna minn dawn il-każijiet, ma kienux irrappurtati avveniment avversi. F’dawk il-każijiet ta’ doża eċċessiva fejn kienu rrappurtati avvenimenti avversi, l-avvenimenti jaqgħu fi ħdan il-profil tas-sigurtà magħruf tal-prodott mediċinali.

Huwa mistenni li doża eċċessiva ta’ mycophenolate mofetil tista’ possibilment twassal għal soppressjoni żejda tas-sistema mmuni u żieda fis-suxxettibilità għall-infezzjonijiet u soppressjoni tal- mudullun (ara sezzjoni 4.4). Jekk tiżviluppa newtropenija, id-dożaġġ b’CellCept għandu jitwaqqaf jew id-doża titnaqqas (ara sezzjoni 4.4).

L-emodijalisi mhuwiex mistenni li jneħħi ammonti klinikament sinifikanti ta’ MPA jew ta’ MPAG. Sekwestranti tal-aċidi tal-bili, bħal cholestyramine, jistgħu jneħħu MPA billi jnaqqsu r-riċiklaġġ enterepatiku tal-mediċina (ara sezzjoni 5.2).

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: sustanzi immunosoppressivi, Kodiċi ATC: L04AA06.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Mycophenolate mofetil huwa l-ester 2-morpholinoethyl ta’ MPA. MPA huwa impeditur qawwi, selettiv, mhux kompetittiv u riversibli ta’ inosine monophosphate dehydrogenase, u għalhekk jimpedixxi r-rotta de novo tas-sintesi ta’ guanosine nucleotide mingħajr inkorporazzjoni fid-DNA. Minħabba li limfoċiti T- u B- jiddependu kritikament fuq is-sintesi tal-purines de novo għall- proliferazzjoni tagħhom, waqt li tipi oħra ta' ċelluli jistgħu jutilizzaw ir-rotot ta' salvataġġ, MPA għandu effetti ċitostatiċi aktar qawwija fuq il-limfoċiti milli fuq ċelluli oħrajn.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara għotja mill-ħalq, mycophenolate mofetil jgħaddi minn assorbiment rapidu u estensiv u metaboliżmu pre-sistemiku komplut għall-metabolit attiv, MPA. Kif intwera bis-suppressjoni tatti ċħid akut wara trapjant renali, l-attività immunosoppressanti ta’ CellCept hija ikkorrelata mal- konċentrazzjoni ta’ MPA. Il-biodisponibilità medja ta’ mycophenolate mofetil li jittieħed mill-ħalq, ibbażata fuq l-AUC tal-MPA, hija ta' 94 % meta mqabbel ma’ mycophenolate mofetil IV. L-ikel ma kellu l-ebda effet fuq il-vastità tal-assorbiment (AUC ta’ MPA) ta’ Mycophenolate mofetil meta

mogħti f’dożi ta’ 1.5 g BID lil pazjenti bi trapjanti renali. Iżda, Cmax ta’ MPA tnaqqas b’40 % fil- preżenza tal-ikel. Mycophenolate mofetil ma jistax jitkejjel sistematikament fil-plażma wara li

jittieħed mill-ħalq.

Distribuzzjoni

Bħala riżultat tar-riċiklaġġ enterepatiku, żidiet sekondarji fil-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ MPA normalment huma osservati f’madwar 6 – 12-il siegħa wara li tingħata d-doża. Tnaqqis fl-AUC ta’ MPA ta’ madwar 40 % huwa assoċjat ma’ amministrazzjoni flimkien ma’ cholestyramine (4 g TID), li jindika li hemm ammont sinifikanti ta’ riċiklaġġ enterepatiku.

F’konċentrazzjonijiet li huma klinikament rilevanti MPA huwa 97 % maqgħud mal-albumina tal- plażma.

Bijotrasformazzjoni

MPA huwa metabolizzat l-aktar minn glucuronyl transferase (isoforma UGT1A9) biex jifforma il- glucuronide fenoliku mhux attiv ta’ MPA (MPAG). In vivo, MPAG jiġi mibdul mill-ġdid għal MPA ħieles permezz tar-riċiklaġġ enterepatiku. Jiġi ffurmat ukoll acylglucuronide (AcMPAG) minuri. AcMPAG huwa farmakoloġikament attiv. u huwa ssuspettat li huwa responsabbli għal xi wħud mill- effetti sekondarji ta’ MMF (dijarea, lewkopenija).

Eliminazzjoni

Ammont negliġibbli tas-sustanza jitneħħa fl-awrina bħala MPA (< 1 % tad-doża). Għoti mill-ħalq ta’ mycophenolate mofetil radjutikketjat iwassal għal irkupru komplut tad-doża amministrata bi 93 % tad- doża amministrata rkuprata fl-awrina u 6 % irkuprata fl-ippurgar. Il-maġġoranza (madwar 87 %) tad- doża amministrata hija mneħħija fl-awrina bħala MPAG.

F’konċentrazzjonijiet li jintużaw klinikament, MPA u MPAG ma jitneħħewx bl-emodijalisi. Iżda, f’konċentrazzjonijiet ta’ MPAG għoljin fil-plażma (> 100 µg/mL), jitneħħew ammonti żgħar ta’ MPAG. Billi jinterferixxu mar-riċiklaġġ enterepatiku tal-mediċina, sekwestranti tal-aċidi biljari bħal cholestyramine, inaqqsu l-AUC ta’ MPA (ara sezzjoni 4.9).

Id-dispożizzjoni ta’ MPA tiddependi fuq diversi trasportaturi. Polipeptidi li jġorru anjoni organiċi (OATPs - organic anion-transporting polypeptides) u proteina assoċjata ma’ reżistenza għal diversi mediċini 2 (MRP2- multidrug resistance-associated protein 2) huma involuti fid-dispożizzjoni ta’ MPA; isoformi ta’ OATP, MRP2 u proteina ta’ reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP- breast cancer resistance protein) huma trasportaturi assoċjati mat-tneħħija biljari ta’ glucuronides. Proteina ta’ reżistenza għal diversi mediċini 1 (MDR1 - multidrug resistance protein 1) ukoll hija kapaċi ġġorr MPA, iżda l-kontribut tagħha jidher li huwa limitat għall-proċess ta’ assorbiment. Fil-kliewi MPA u l- metaboliti tiegħu jinteraġixxu b’mod qawwi ma’ trasportaturi ta’ anjoni organiċi fil-kliewi.

Fil-perijodu bikri ta’ wara t-trapjant (< 40 ġurnata wara t-trapjant), pazjenti bi trapjant renali, tal-qalb u epatiku kellhom medja tal-AUC ta’ MPA madwar 30 % aktar baxxa u Cmax madwar 40 % aktar baxxa meta mqabbel mal-perijodu tard ta’ wara t-trapjant (3 - 6 xhur wara t-trapjant).

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment renali

Fi studju ta’ doża waħda (6 individwi/grupp), il-medja tal-AUC fil-plażma ta’ MPA osservata f’persuni b’indeboliment kroniku renali sever (rata ta’ filtrazzjoni glomerulari < 25 mL/min/1.73 m2), kienu 28 – 75 % ogħla meta mqabbla ma’ medja osservati f’individwi normali f’saħħithom jew individwi b’indeboliment renali ta’ gradi inqas gravi. Iżda il-medja tal-AUC ta’ doża waħda ta’ MPAG kienet 3 – 6 darbiet ogħla f’individwi b’indeboliment renali sever milli f’persuni b’indeboliment renali ħafif jew f’persuni normali f’saħħithom, kosistenti mal-eliminazzjoni renali magħrufa ta’ MPAG. Ma sarx studju ta’ dożi multipli ta' mycophenolate mofetil f’pazjenti b'indeboliment renali kroniku sever. Ma hemm l-ebda tagħrif disponibbli għal pazjenti bi trapjant tal- qalb jew epatiku b’indeboliment renali kroniku sever.

Funzjoni ttardjata ta’ trapjant renali

F’pazjenti li l-kliewi tagħhom idumu biex jibdew jaħdmu wara li jsir it-trapjant, l-AUC medja ta’ MPA (0-12-il siegħa) kienet simili għal dik osservata f’pazjenti wara t-trapjant mingħajr dewmien sal- funzjoni tat-trapjant. L-AUC medja fil-plażma ta’ MPAG (0-12-il siegħa) kienet darbtejn sa tliet darbiet ogħla minn f’pazjenti wara t-trapjant mingħajr dewmien sal-funzjoni tat-trapjant. Jista’ jkun hemm żieda għal ftit żmien fil-frazzjoni ħielsa u l-konċentrazzjoni ta’ MPA fil-plażma f’pazjenti b’dewmien sal-funzjoni tat-trapjant. Ma jidhirx li huwa meħtieġ aġġustament fid-doża ta’ CellCept.

Indeboliment epatiku

Il-proċessi ta’ glucoronidation epatika ta’ MPA relattivament ma kienux affettwati mill-marda epatika parenkimali f’voluntiera b’ċirrożi alkoħolika. Effetti ta’ mard epatiku fuq dan il-proċess probabilment jiddependu mil-marda partikolari. Iżda, mard epatiku bi ħsara predominanti tal-biljari, bħal ċirrożi biljari primarja, jistgħu juru effett differenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Parametri farmakokinetiċi kienu evalwati f’49 pazjent pedjatriku bi trapjant renali (età ta’ 2 sa 18-il sena) li ngħataw 600 mg/m2 ta' mycophenolate mofetil mill-ħalq darbtejn kuljum. Din id-doża laħqet valuri fl-AUC ta’ MPA simili għal dawk osservati f’pazjenti adulti bi trapjant renali li jirċievu doża ta’ CellCept ta’ 1 g bid fil-perijodu bikri jew tard wara t-trapjant. Il-valuri tal-AUC ta’ MPA fil-gruppi ta' età differenti kienu simili fil-perijodu bikri u tard wara t-trapjant.

Anzjani

Il-farmakokinetika ta’ CellCept fl-anzjani (≥ 65 sena) ma kinitx evalwata formalment.

Persuni li jieħdu kontraċettivi orali

Il-farmakokinetika ta’ kontraċettivi orali ma ġewx affettwati bl-għotja flimkien ta’ CellCept (ara ukoll sezzjoni 4.5). Studju tal-għotja ta’ CellCept (1 g bid) flimkien ma’ kontraċettivi orali kombinati li fihom ethinylestradiol (0.02 mg sa 0.04 mg) u levonorgestrel (0.05 mg sa 0.15 mg), desogestrel

(0.15 mg) jew gestodene (0.05 mg sa 0.10 mg) li sar fuq 18-il mara mingħajr trapjant (u li ma kienux qed jieħdu immunosoppressanti oħrajn) fuq medda ta’ 3 ċikli menstruwali konsekuttivi ma wera l- ebda influwenza klinikament rilevanti ta’ CellCept fuq l-azzjoni ta’ soppressjoni tal-ovulazzjoni tal- kontraċettivi orali. Il-livelli fis-serum ta’ LH, FSH u proġesterone ma kinux affettwati sinifikament.

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-medicina

F’mudelli esperimentali, mycophenolate mofetil ma kienx tumuroġeniku. L-ogħla doża eżaminata fl- istudji dwar il-karċinoġeniċità fuq l-annimali wasslet għal esponimenti madwar 2 – 3 darbiet ogħla mill-esponimenti sistemiċi (AUC jew Cmax) li kienu osservati f’pazjenti bi trapjant renali fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum u 1.3 – 2 darbiet l-eponimenti sistemiċi (AUC jew Cmax) osservati f’pazjenti bi trapjant tal-qalb fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum.

Żewġ analiżi tal-ġenotossiċità (analiżi ta’ limfoma tal-ġurdien in vitro u t-test tal-mikronukleju tal- mudullun tal-ġurdien in vivo) urew li mycophenolate mofetil għandu potenzjal li jikkawża aberrazzjonijiet fil-kromosomi. Dawn l-effetti jistgħu jkunu relatati mal-mod ta’ azzjoni

farmakodinamika, i.e. impediment tas-sintesi tan-nucleotida f’ċelluli sensittivi. Testijiet oħrajn in vitro għas-sejba ta’ mutazzjoni tal-ġeni ma wrewx attività ġenotossika.

Mycophenolate mofetil ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità ta’ firien maskili f’dożi mill-ħalq sa

20 mg/kg/jum. L-esponiment sistemiku f’din id-doża jirrappreżenta 2 – 3 darbiet l-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum f’pazjenti bi trapjant renali u 1.3 – 2 darbiet l- esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum f’pazjenti bi trapjant tal-qalb. Fi studju dwar il-fertilità u r-riproduzzjoni femminili li sar fuq il-firien, dożi li ttieħdu mill-ħalq ta’

4.5 mg/kg/jum wasslu għal malformazzjonijiet (inklużi anoftalmja, agnatja, u idroċefalu) fl-ewwel ġenerazzjoni ta’ frieħ fin-nuqqas ta’ tossiċità għall-omm. L-esponiment sistemiku b’din id-doża kienet madwar 0.5 darbiet ogħla mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum f’pazjenti bi trapjant renali u madwar 0.3 darbiet l-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum f’pazjenti bi trapjant tal-qalb. Ma kienu evidenti l-ebda effetti fuq il-fertilità jew parametri reproduttivi fl-ommijiet jew fil-ġenerazzjoni ta’ wara.

Fi studji dwar it-teratoġeniċità fil-firien u fil-fniek, resorbiment tal-fetu u malformazzjonijiet seħħew fil-firien f’dożi ta’ 6 mg/kg/jum (inklużi anoftalmja, agnatja, u idroċefalu) u fil-fniek f’dożi ta’

90 mg/kg/jum (inklużi anomaliji kardjovaskulari u renali bħal per eżempju ectopia cordis u kliewi ektopiċi, u ftuq umbilikali u fid-dijaframma), fin-nuqqas ta’ tossiċità materna. L-esponimenti sistematiku f’dawn il-livelli huwa kważi ekwivalenti għal jew inqas minn 0.5 darbiet l-esponiment kliniku bid-doża rakkomandata klinikament ta’ 2 g/jum f’pazjenti bi trapjant renali u madwar 0.3 darbiet l-esponiment kliniku bid-doża rakkomandata klinikament ta’ 3 g/jum f’pazjenti bi trapjant tal- qalb (ara sezzjoni 4.6).

Is-sistemi ematopoetiċi u tal-limfojdi kienu l-organi ewlenin affettwati fi studji tat-tossikoloġija li twettqu b’mycophenolate mofetil fil-far, ġurdien, kelb u xadina. Dawn l-effetti seħħew f’livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew inqas mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata ta’ 2 g/jum għal riċevituri ta’ trapjant renali. Effetti gastro-intestinali kienu osservati fil-kelb f’livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew inqas mill-esponiment kliniku fid-doża rakkomandata. Kienu osservati ukoll effetti gastro-intestinali u renali konsisteni ma’ deidrazzjoni fix-xadina fl-ogħla doża (livelli ta’ esponiment sistemiku ekwivalenti għal jew ogħla mill-esponiment kliniku). Il-profil ta’ tossiċità mhux klinika ta’ mycophenolate mofetil jidher li huwa konsistenti mal-avvenimenti avversi osservati fi provi kliniċi umani li issa jipprovdu tagħrif ta' sigurtà ta' rilevanza akbar għall- popolazzjoni ta’ pazjenti (ara s-sezzjoni 4.8).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Pilloli CellCept microcrystalline cellulose polyvidone (K-90) croscamellose sodium magnesium stearate.

Ir-rita tal-pillola hydroxypropyl methylcellulose hydroxypropyl cellulose titanium dioxide (E171) polyethylene glycol 400

indigo carmine aluminium lake (E132) iron oxide aħmar(E172)

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f'dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Taħżinx f’temperatura ’l fuq minn 30°C. Żomm il-folja fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fiħ

CellCept 500 mg pilloli miksija b’rita:

kartuna 1 fiha 50 pillola (f’paketti tal-folja ta’ 10)

 

kartuna 1 fiha 150 pillola (f’paketti tal-folja ta’ 10)

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/96/005/002 CellCept

(50 pillola)

EU/1/96/005/004 CellCept

(150 pillola)

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizzazzjoni: 14 ta’ Frar 1996

Data ta' l-aktar tiġdid reċenti: 14 ta' Frar 2006

10. DATA TA' META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati