Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCelsentri
Kodiċi ATCJ05AX09
Sustanzamaraviroc
ManifatturViiV Healthcare UK Limited  

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

CELSENTRI 25 mg pilloli miksijin b’rita

CELSENTRI 75 mg pilloli miksijin b’rita

CELSENTRI 150 mg pilloli miksijin b’rita

CELSENTRI 300 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

CELSENTRI 25 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 25 mg ta’ maraviroc.

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola miksija b’rita ta’ 25 mg fiha 0.14 mg ta’ leċitina tas-sojja.

CELSENTRI 75 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 75 mg ta’ maraviroc.

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola miksija b’rita ta’ 75 mg fiha 0.42 mg ta’ leċitina tas-sojja.

CELSENTRI 150 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 150 mg ta’ maraviroc.

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola miksija b’rita ta’ 150 mg fiha 0.84 mg ta’ leċitina tas-sojja.

CELSENTRI 300 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha 300 mg ta’ maraviroc.

Eċċipjent b’effett magħruf: kull pillola miksija b’rita ta’ 300 mg fiha 1.68 mg ta’ leċitina tas-sojja.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

CELSENTRI 25 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli blu konvessi miż-żewġ naħat b’forma ovali, b’dimensjonijiet ta’ madwar 4.6 mm x 8.0 mm miksijin b’rita mnaqqxa b’ “MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli blu konvessi miż-żewġ naħat b’forma ovali, b’dimensjonijiet ta’ madwar 6.74 mm x 12 mm miksijin b’rita mnaqqxa b’ “MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli blu konvessi miż-żewġ naħat b’forma ovali, b’dimensjonijiet ta’ madwar 8.56 mm x 15.5 mm miksijin b’rita mnaqqxa b’ “MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg pilloli miksijin b’rita

Pilloli blu konvessi miż-żewġ naħat b’forma ovali, b’dimensjonijiet ta’ madwar 10.5 mm x 19.0 mm miksijin b’rita mnaqqxa b’ “MVC 300”.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

CELSENTRI, flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra antiretrovirali, huwa indikat għal adulti b’esperjenza ta’ kura, adolexxenti u tfal ta’ sentejn jew aktar u li jiżnu tal-inqas 10 kg infettati b’HIV- 1 CCR5-tropiku biss preżenti f’ammont li jista’ jiġi osservat (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib esperjenzat fil-ġestjoni ta’ infezzjoni tal-HIV.

Pożoloġija

Qabel ma jittieħed CELSENTRI, għandu jiġi kkonfermat li nstab biss HIV-1 CCR5-tropiku (i.e. CXCR4 jew virus tropiku doppju/mħallat ma jinstabux) b’metodu adegwatament validat u sensittiv li jinnota l-preżenza tal-virus minn fuq kampjun ta’ demm meħud frisk. L-analiżi Monogram Trofile intużat fl-istudji kliniċi ta’ CELSENTRI (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). It-tropiżmu virali ma jistax jiġi mbassar b’sigurtà bl-istorja tal-kura u mill-assessjar ta’ kampjuni merfugħa.

Bħalissa ma hemm l-ebda tgħarif fuq l-użu mill-ġdid ta’ CELSENTRI f’pazjenti, li bħalissa għandhom biss HIV-1 CCR5-tropiku preżenti f’ammont li jista’ jiġi osservat, iżda li għandhom storja ta’ falliment fuq CELSENTRI (jew antagonisti oħra ta’ CCR5) b’CXCR4 jew virus tropiku doppju/imħallat. Ma hemm l-ebda tagħrif fuq il-bidla minn prodott mediċinali ieħor ta’ klassi antiretrovali oħra għal CELSENTRI f’pazjenti mgħakksin viroloġikament. Għażliet oħra ta’ kura għandhom jiġu kkusidrati.

Adulti

Id-doża rakkomandata ta’ CELSENTRI hi 150 mg (b’inibitur potenti ta’ CYP3A bi jew mingħajr induttur potenti ta’ CYP3A), 300 mg (mingħajr inibituri jew indutturi potenti ta’ CYP3A) jew 600 mg darbtejn kuljum (b’induttur potenti ta’ CYP3A mingħajr inibitur potenti ta’ CYP3A) skont interazzjonijiet ma’ terapija antiretrovirali konkomitanti u prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 4.5).

Tfal minn sentejn u li jiżnu tal-inqas 10 kg

Id-doża rakkomandata ta’ CELSENTRI għandha tkun ibbażata fuq il-piż tal-ġisem (kg) u m’għandhiex taqbeż id-doża rakkomandata għall-adulti. Jekk wild ma jkunx jista’ jibla’ b’mod affidabbli l-pilloli CELSENTRI, għandha tiġi preskritta s-soluzzjoni orali (20 mg għal kull mL) (irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal CELSENTRI soluzzjoni orali).

Id-doża rakkomandata ta’ CELSENTRI tvarja skont l-interazzjonijiet ma’ terapija antiretrovirali konkomimtanti u prodotti mediċinali oħra. Irreferi għas-sezzjoni 4.5 għal dożaġġ għall-adulti korrispondenti.

Ħafna mediċini għandhom effett profond fuq l-esponiment ta’ maraviroc minħabba interazzjonijiet mediċinali. Qabel tiddeċiedi dwar id-doża ta’ CELSENTRI skont il-piż, jekk jogħġbok irreferi għal tabella 2 f’sezzjoni 4.5 sabiex tiddetermina b’attenzjoni d-doża għall-adulti korrispondenti. Id-doża pedjatrika korrispondenti mbagħad tista’ tinkiseb minn tabella 1 hawn taħt. Jekk xorta jkollok dubji, ikkuntattja spiżjar għal parir.

Tabella 1 Reġimen tad-dożaġġ rakkomandat fi tfal ta’ sentejn jew aktar u li jiżnu tal-inqas 10 kg

Dożaġġ

Medikazzjonijiet

Doża ta’ CELSENTRI fi tfal abbażi l-piż

 

 

 

 

10 sa

20 sa

30 sa

tal-inqas

għall-adulti*

Konkomitanti

inqas minn

inqas minn

inqas minn

 

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI ma’

 

 

 

 

 

prodotti li huma

 

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg

inibituri potenti

50 mg

darbtejn

ta’ CYP3A (bi

darbtejn

darbtejn

darbtejn

darbtejn kuljum

kuljum

jew mingħajr

kuljum

kuljum

kuljum

 

 

induttur ta’

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI ma’

 

 

 

 

 

prodotti li

 

 

300 mg

300 mg

300 mg

mhumiex inibituri

Hemm nuqqas ta’ dejta li

darbtejn

potenti ta’

darbtejn

darbtejn

tappoġġja dawn id-dożi

kuljum

CYP3A jew

kuljum

kuljum

 

 

 

indutturi potenti

 

 

 

 

 

ta’ CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI ma’

Hemm nuqqas ta’ dejta li tappoġġja dawn id-dożi u CELSENTRI

600 mg

prodotti li huma

mhux rakkomandat fi tfal li jieħdu prodotti mediċinali li

indutturi ta’

darbtejn

jinteraġixxu fl-istess ħin li l-adulti jkunu jeħtieġu doża ta’ 600 mg

CYP3A (mingħajr

kuljum

inibitur potenti ta’

darbtejn kuljum.

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

* Abbażi ta’ Interazzjonijiet mediċinali (irreferi għas-sezzjoni 4.5)

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Hemm esperjenza limitata f’pazjenti ta’ >65 sena (ara sezzjoni 5.2), għaldaqstant CELSENTRI għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti adulti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ <80 mL/min, u li jkunu qegħdin jirċievu wkoll inibituri qawwija ta’ CYP3A4, l-intervall tad-doża ta’ maraviroc għandu jiġi aġġustat għal 150 mg darba kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Eżempji ta’ sustanzi/terapiji b’attività ta’ inibizzjoni qawwija ta’ CYP3A4 bħal din huma:

inibituri tal-protease msaħħa b’ritonavir (għajr tipranavir/ritonavir),

cobicistat,

itraconazole, voriconazole, clarithromycin u telithromycin,

telaprevir u boceprevir.

CELSENTRI għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti adulti b’indeboliment sever tal-kliewi (CLcr <30 mL/min) li jkunu qed jingħataw inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

M’hemm l-ebda dejta disponibbli biex tiġi rakkomandata doża speċifika f’pazjenti pedjatriċi b’indeboliment tal-fwied. Għalhekk, CELSENTRI għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-fwied

Tagħrif disponibbli f’pazjenti adulti b’indeboliment tal-fwied huwa limitat u m’hemm l-ebda dejta disponibbli biex tiġi rakkomandata doża speċifika għal pazjenti pedjatriċi. Għaldaqstant, CELSENTRI għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Pazjenti pedjatriċi (tfal iżgħar minn sentejn jew li jiżnu inqas minn 10 kg)

Is-sigurtà u effikaċja ta’ CELSENTRI fi tfal iżgħar minn sentejn jew li jiżnu inqas minn 10 kg ma ġewx determinati s’issa (ara sezzjoni 5.2). Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

CELSENTRI jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għall-karawett jew għas-sojja jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Filwaqt li trażżin virali effettiv b’terapija antiretrovirali ntwera li jnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont linji gwida nazzjonali sabiex tiġi pprevenuta trasmissjoni.

Marda tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ maraviroc ma ġewx studjati speċifikament f’pazjenti li għandhom disturbi primarji sinifikanti fil-fwied.

Każijiet ta’ tossiċità fil-fwied u insuffiċjenza tal-fwied b’fatturi allerġiċi kienu rrapportati f’assoċjazzjoni ma’ maraviroc. Barra minn hekk, ġiet osservata żieda fir-reazzjonijiet avversi tal-fwied b’maraviroc waqt studji fuq individwi b’infezzjoni tal-HIV, li ħadu kura qabel, għalkemm ma kien hemm l-ebda żieda ġenerali ta’ anormalitajiet ACTG tal-Grad 3/4 minn riżultati ta’ testijiet tal- funzjoni tal-fwied (ara sezzjoni 4.8).

Rapporti ta’ disturbi fil-fwied u fil-marrara ma kinux komuni f’pazjenti li qatt ma’ ħadu trattament qabel u kienu bilanċjati bejn grupp ta’ kura u ieħor (ara sezzjoni 4.8). Pazjenti bi fwied li diġà ma jaħdimx normali, inklużi dawk b’epatite kronika attiva, jista’ jkollhom frekwenza ogħla ta’ anormalitajiet tal-funzjoni tal-fwied waqt terapija antiretrovirali kkombinata u għandhom jkunu mmonitorjati skont il-prattika standard.

Twaqqif ta’ maraviroc għandu jkun ikkunsidrat sew f’kwalunkwe pazjent b’sinjali jew sintomi ta’ epatite akuta, partikolarment jekk tkun issuspettata sensittività eċċessiva relatata ma’ mediċina, jew ma’ żieda ta’ transaminases tal-fwied flimkien ma’ raxx jew sintomi sistemiċi oħra li jistgħu jkunu ta’ sensittività eċċessiva (eż. raxx bil-ħakk, esinofilja jew IgE elevat).

Minħabba li hemm dejta limitata ħafna f’pazjenti li jkollhom infezzjoni tal-epatite B/Ċ wkoll, kawtela speċjali għandha tittieħed meta wieħed jikkura dawn il-pazjenti b’CELSENTRI. F’każ ta’ terapija antiretrovirali konkomitanti għall-epatite B u/jew Ċ, jekk jogħġbok irreferi wkoll għall-informazzjoni rilevanti tal-prodott ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Hemm esperjenza limitata f’pazjenti li għandhom funzjoni tal-fwied imnaqqsa, għalhekk maraviroc għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2 u 5.2).

Reazzjonijiet severi tal-ġilda u ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż avvenimenti severi u b’potenzjal ta’ periklu għall-ħajja ġew irrappurtati f’pazjenti li jieħdu maraviroc, fil-biċċa l-kbira tal-każijiet flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra assoċjati ma’ dawn ir-reazzjonijiet. Dawn ir-reazzjonijiet inkludew raxx, deni, u xi kultant ħsara fl-organi u insuffiċjenza epatika. Waqqaf maraviroc u s-sustanzi suspetti oħrajn immedjatament jekk jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet severi tal-ġilda jew ta’ sensittività eċċessiva. L-istat kliniku u l-kimika rilevanti tad-demm għandhom jiġu mmonitorjati u għandha tinbeda terapija sintomatika xierqa.

Sigurtà kardjovaskulari

Jeżisti tagħrif limitat fuq l-użu ta’ maraviroc f’pazjenti b’mard kardjovaskulari serju għalhekk attenzjoni speċjali għandha tintwera meta dawn il-pazjenti jkunu kkurati b’maraviroc . Fl-istudji pivotali fuq pazjenti esperjenzati bil-kura, avvenimenti ta’ mard koronarju tal-qalb kienu aktar komuni f’pazjenti ttrattati b’maraviroc milli bil-plaċebo (11 waqt 609 PY vs 0 waqt 111 PY ta’ segwitu). Avvenimenti bħal dawn seħħew bl-istess mod ta’ rata baxxa ma’ maraviroc u l-kontroll (efavirenz) f’pazjenti li qatt ma’ ħadu kura qabel.

Pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem

Meta maraviroc ngħata fi studji fuq voluntiera b’saħħithom f’dożi ogħla mid-doża rakkomandata, każijiet ta’ pressjoni baxxa sintomatika relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem dehru bi frekwenza akbar minn bil-plaċebo. Għandha tintuża kawtela meta maraviroc jingħata lil pazjenti li jkunu fuq prodotti mediċinali li jingħataw fl-istess ħin magħrufa li jbaxxu l-pressjoni tad-demm. Maraviroc għandu wkoll jintuża b’kawtela fuq pazjenti b’insuffiċjenza renali severa, li jkollhom fatturi ta’ riskju għal, jew li jkollhom storja ta’ pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem. Pazjenti b’ko-morbiditajiet kardjovaskulari jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ reazzjonijiet kardjovaskulari avversi minħabba pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem.

Indeboliment tal-kliewi

Pazjenti b’insuffiċjenza renali severa li jkunu qegħdin jieħdu inibituri qawwija ta’ CYP3A jew inibituri mqawwija tal-protease (PIs) flimkien ma’ maraviroc , għandhom riskju akbar li tonqos il- pressjoni marbuta mal-pożizzjoni tal-ġisem. F’dawn il-pazjenti, dan ir-riskju jiġri minħabba żieda potenzjali fil-konċentrazzjonijiet massimi ta’ maraviroc meta maraviroc jingħata fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A jew PIs mqawwija.

Sindrome tar-rikostituzzjoni immuni

F’pazjenti infettati bl-HIV li jkollhom defiċjenza immuni severa fiż-żmien li tinbeda terapija antiretrovirali kkombinata (CART), tista’ tiżviluppa reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunistiċi bla sintomi jew residwi u tikkawża kondizzjonijiet kliniċi serji, jew aggravament tas- sintomi. Ġeneralment, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta’ CART. Eżempji rilevanti huma cytomegalovirus retinitis, infezzjonijiet mikobatteriċi ġeneralizzati u/jew fokali, u pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jiroveci (preċedentament magħruf bħala Pneumocystis carinii). Kwalunkwe sintomi infjammatorji għandhom jiġu valutati u tinbeda kura meta tkun meħtieġa. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl- isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Tropiżmu

Maraviroc għandu jittieħed bħala parti minn skeda ta’ taħlita ta’ mediċini antiretrovirali. Bħal kull mediċina antiretrovirali oħra, maraviroc l-aħjar li jittieħed ma’ mediċini antiretrovirali oħra li l-virus tal-pazjent ikun sensittiv għalihom (ara sezzjoni 5.1).

Maraviroc għandu jintuża biss meta jinstab HIV-1 CCR5-tropiku (i.e. CXCR4 jew virus tropiku doppju/mħallat ma jinstabux) kif stabbilit b’metodu adegwatament sensittiv u validat li jinnota l-

preżenza tal-virus (ara sezzjonijiet 4.1, 4.2 u 5.1). L-analiżi Monogram Trofile intużat fl-istudji kliniċi ta’ maraviroc (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). It-tropiżmu virali ma jistax jiġi mbassar bl-istorja tal-kura u mill-assessjar ta’ kampjuni merfugħa.

Biż-żmien jiġri bdil fit-tropiżmu virali f’pazjenti infettati bl-HIV-1. Għalhekk hemm il-bżonn li tinbeda t-terapija ftit wara li jsir test ta’ tropiżmu.

Sfond ta’ reżistenza għal klassijiet antiretrovirali oħra intwera li kien jixxiebah fil-virus tropiku CXCR4 tal-populazzjoni virali minuri li l-preżenza tiegħu ma kinitx ġiet innutata qabel, daqs dak li nstab fil-virus tropiku CCR5.

Mhux rakkomandat li maraviroc jiġi użat f’pazjenti li qatt ma kienu ħadu kura qabel, meta tara r- riżultati ta’ studju kliniku f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.1).

Aġġustament tad-doża

It-tobba għandhom jiżguraw li jsir aġġustament xieraq fid-doża ta’ maraviroc meta maraviroc jingħata ma’ inibituri u/jew indutturi potenti ta’ CYP3A4 billi l-konċentrazzjonijiet ta’ maraviroc u l-effetti terapewtiċi tiegħu jistgħu jiġu affettwati (ara sezzjoni 4.2 u 4.5). Jekk jogħġbok irreferi wkoll għas- Sommarju rispettiv tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra użati flimkien miegħu.

Osteonekrożi

Għalkemm l-etjoloġija hija meqjusa li għandha aktar minn fattur wieħed (inkluż użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum tal-alkoħol, immunosuppressjoni qawwija, indiċi tal-piż tal-ġisem ogħla), każijiet ta’ osteonekrożi ġew irrapportati b’mod patikolari f’pazjenti bil-marda tal-HIV fi stat avvanzat u/jew esponiment għat-terapija ta’ kombinazzjoni antiretrovirali (CART) għal perjodu ta’ żmien twil. Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk jesperjenzaw uġigħ fil-ġogi, ebusija fil-ġogi jew diffikultà fil-movimenti.

Effett potenzjali fuq l-immunità

Antagonisti ta’ CCR5 jistgħu potenzjalment ifixklu r-reazzjoni ta’ immunità għal ċerti infezzjonijiet. Dan għandu jiġi kkunsidrat meta jiġu kkurati infezzjonijiet bħal tuberkulożi attiva u infezzjonijiet fungali invażivi. Il-frekwenza ta’ infezzjonijiet relatati mal-AIDS kienet tixxiebah fil-ferghat ta’ maraviroc u placebo fl-istudji pivotali.

Leċitina tas-sojja

CELSENTRI fih il-leċitina tas-sojja. Jekk pazjent huwa allerġiku għal karawett jew għas-sojja, CELSENTRI ma għandux jintuża.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Maraviroc hu sottostrat taċ-ċitokromu P450 CYP3A4. L-amministrazzjoni ta’ maraviroc ma’ prodotti mediċinali li jinduċu CYP3A4 tista’ tnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ maraviroc u tnaqqas l-effetti terapewtiċi tiegħu. L-amministrazzjoni ta’ maraviroc ma’ prodotti mediċinali li jimpedixxu CYP3A4 tista’ żżid il-konċentrazzjonijiet ta’ maraviroc fil-plasma. Huwa rakkomandat aġġustament fid-doża ta’ maraviroc meta maraviroc jiġi amministrat ma’ inibituri u/jew indutturi potenti ta’ CYP3A4. Aktar dettalji dwar prodotti mediċinali amministrati fl-istess ħin huma pprovduti hawn isfel (ara Tabella 2).

L-istudji fil-mikrosomi tal-fwied uman u fis-sistemi tal-enzimi rikombinanti wrew li maraviroc ma jinibixxi l-ebda waħda mill-enzimi P450 prinċipali f’konċentrazzjonijiet kliniċi rilevanti (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 u CYP3A4). Maraviroc ma kellux effett kliniku rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ midazolam, il-kontraċettivi orali ethinylestradiol u levonorgestrel, jew il-proporzjon 6β-hydroxycortisol/cortisol fl-awrina, li ma jissuġġerixxi l-ebda inibizzjoni jew

induzzjoni ta’ CYP3A4 in vivo. F’espożizzjoni ogħla ta’ maraviroc, inibizzjoni potenzjali ta’ CYP2D6 ma tistax tiġi eskluża. Fuq il-bażi tat-tagħrif in vitro u kliniku, il-potenzjal li maraviroc jaffettwa l- farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali amministrati miegħu hu baxx.

It-tneħħija mill-kliewi tirrappreżenta madwar 23% tat-tneħħija totali ta’ maraviroc meta maraviroc jingħata mingħajr inibituri CYP3A4. Billi huma involuti kemm proċessi attivi kif ukoll passivi, jeżisti l-potenzjal ta’ kompetizzjoni għat-tneħħija ma’ sustanzi attivi oħra li jitneħħew mill-kliewi. Madankollu, l-amministrazzjoni ta’ maraviroc ma’ tenofovir (sottostrat tal-eliminazzjoni mill-kliewi) u cotrimoxazole (fih trimethoprim, inibitur tat-trasport renali ta’ katjoni), ma wriet l-ebda effett fuq il- farmakokinetika ta’ maraviroc. Barra minn hekk, l-amministrazzjoni ta’ maraviroc ma’ lamivudine/zidovudine ma wriet ebda effett ta’ maraviroc fuq il-farmakokinetika ta’ lamivudine (imneħħi prinċipalment mill-kliewi) jew ta’ zidovudine (metaboliżmu mhux P450 u tneħħija mill- kliewi). Maraviroc jinibixxi l-glikoproteina P in vitro (IC50 huwa ta’ 183 μM). Madankollu, maraviroc ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ digoxin b’mod sinifikani in vivo. Ma jistax jiġi eskluż li maraviroc jista’ jżid l-esponiment għas-sustrat tal-glikoproteina P dabigatran etexilate.

Tabella 2: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża għall-adultia ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq livelli tas-sustanza

Rakkommandazzjonijiet dwar

il-klassi terapewtika (doża

attiva

l-amministrazzjoni ma’

ta’ CELSENTRI użata fl-

Bdil ġeometriku medju jekk

mediċini oħra fl-adulti

istudju)

mhux indikat mod ieħor

 

MEDIĊINI KONTRA L-

INFEZZJONIJIET

 

Mediċini Antiretrovirali

 

 

Enhancers Farmakokinetiċi

 

 

Cobicistat

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Id-doża ta’ CELSENTRI

 

 

għandha titnaqqas għal 150 mg

 

Cobicistat huwa inibitur qawwi

darbtejn kuljum meta jingħata

 

ta’ CYP3A.

fl-istess ħin ma’ terapija li fiha

 

 

cobicistat.

Inibituri ta’ Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptase (NRTIs)

Lamivudine 150 mg BID

Lamivudine AUC12: ↔ 1.13

La kien hemm u mhux mistenni

(maraviroc 300 mg BID)

Lamivudine Cmax: ↔ 1.16

li jkun hemm effett sinifikanti.

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

maraviroc ma tkejlux, l-ebda

kulljum u NRTIs jistgħu jiġu

 

effett mhu mistenni.

amministrati flimkien mingħajr

Tenofovir 300 mg QD

Maraviroc AUC12: ↔ 1.03

ebda aġġustament fid-doża.

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↔ 1.03

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

tenofovir ma tkejlux, l-ebda

 

 

effett mhu mistenni.

 

Zidovudine 300 mg BID

Zidovudine AUC12: ↔ 0.98

 

(maraviroc 300 mg BID)

Zidovudine Cmax: ↔ 0.92

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

maraviroc ma tkejlux, l-ebda

 

 

effett mhu mistenni.

 

Inibituri ta’ Integrase

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2.86

Elvitegravir bħala sustanza

150/100mg QD

(2.33-3.51)

unika huwa indikat biss

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↑ 2.15

f’kombinazzjoni ma’ ċerti PIs

 

(1.71-2.69)

imsaħħa b’ritonavir.

 

Maraviroc C12: ↑ 4.23

 

 

(3.47-5.16)

Elvitegravir fih innifsu

 

Elvitegravir AUC24: ↔ 1.07

mhuwiex mistenni li jaffettwa l-

 

esponiment għal maraviroc

 

 

(0.96-1.18)

b’mod klinikament rilevanti u l-

 

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1.01

effett osservat huwa attribwit

 

 

(0.89-1.15)

għal ritonavir.

 

 

Elvitegravir C24: ↔ 1.09

Għalhekk, id-doża ta’

 

 

(0.95-1.26)

 

 

 

CELSENTRI għandha tiġi

 

 

 

modifikata skont ir-

 

 

 

rakkomandazzjoni għall-għoti

 

 

 

fl-istess ħin mal-kombinazzjoni

 

 

 

rispettiva ta’ PI/ritonavir (ara

 

 

 

‘Inibituri tal-Protease tal-HIV’).

Raltegravir 400 mg BID

 

Maraviroc AUC12: ↓ 0.86

Ma kienx hemm interazzjonijiet

(maraviroc 300 mg BID)

 

Maraviroc Cmax: ↓ 0.79

klinikament sinifikanti.

 

 

 

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

 

Raltegravir AUC12: ↓ 0.63

kuljum u raltegravir jistgħu jiġu

 

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0.67

amministrati flimkien mingħajr

 

 

Raltegravir C12: ↓ 0.72

ebda aġġustament fid-doża.

Inibituri ta’ Non-Nucleoside

Reverse Transcriptase (NNRTIs)

 

Efavirenz 600 mg QD

 

Maraviroc AUC12: ↓ 0.55

Id-doża ta’ CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

 

Maraviroc Cmax : ↓ 0.49

għandha tiżdied għal 600 mg

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

darbtejn kuljum meta mogħtija

 

 

efavirenz ma tkejlux, l-ebda

ma’ efavirenz mingħajr il-

 

 

effett mhu mistenni.

preżenza ta’ inibitur qawwi ta’

 

 

 

CYP3A4. Meta mogħti ma’

 

 

 

efavirenz fil-preżenza ta’ PI, ara

 

 

 

r-rakkomandazzjoni separata

 

 

 

hawn taħt.

Etravirine 200 mg BID

 

Maraviroc AUC12: ↓ 0.47

Etravirine huwa approvat biss

(maraviroc 300 mg BID)

 

Maraviroc Cmax: ↓ 0.40

għall-użu ma’ inibituri tal-

 

 

 

protease rinforzati. Għall-

 

 

Etravirine AUC12: ↔ 1.06

kombinazzjoni ma’ etravirine +

 

 

Etravirine Cmax: ↔ 1.05

PI, ara hawn taħt.

 

 

Etravirine C12: ↔ 1.08

 

Nevirapine 200 mg BID

 

Maraviroc AUC12: ↔ mqabbla

Meta tqabbel ma’ esponiment

(maraviroc 300 mg Doża

 

ma’ kontrolli li saru fil-passat

f’kontrolli li saru fil-passat

Singola)

 

Maraviroc Cmax: ↑ mqabbla ma’

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

 

kontrolli li saru fil-passat

kuljum u nevirapine jistgħu jiġu

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

mgħotija flimkien mingħajr

 

 

nevirapine ma tkejlux, l-ebda

ebda aġġustament fid-doża .

 

 

effett mhu mistenni.

 

Inibituri tal-Protease ta’ HCV

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 3.02 (2.53,

Maraviroc 150 mg darbtejn

800 mg TID

3.59)

kuljum meta jingħata flimkien

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↑ 3.33 (2.54, 4.36)

ma’ boceprevir

 

Maraviroc C12: ↑ 2.78 (2.40-3.23)

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

Boceprevir mhumiex probabbli li

 

 

jiġu affettwati mill-għoti flimkien

 

 

ma’ maraviroc (abbażi ta’ dejta

 

 

storika u l-passaġġ ta’

 

 

eliminazzjoni ta’ bocepravir).

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 9.49 (7.94,

Maraviroc 150 mg darbtejn

750 mg TID

11.34)

kuljum meta jingħata flimkien

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↑ 7.81 (5.92,

ma’ telaprevir

 

10.32)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 10.17

 

 

(8.73-11.85)

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

Telaprevir mhumiex probabbli li

 

 

jiġu affettwati mill-għoti flimkien

 

 

ma’ maraviroc (abbażi ta’ dejta

 

 

storika u l-passaġġ ta’

 

 

eliminazzjoni ta’ telaprevir).

 

Inibituri tal-Protease tal-

HIV(PIs)

 

Atazanavir 400 mg QD

 

Maraviroc AUC12 ↑ 3.57

Id-doża ta’ CELSENTRI

(maraviroc 300 mg BID)

 

Maraviroc Cmax: ↑ 2.09

għandha tkun imnaqqsa għal

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

150 mg darbtejn kuljum meta

 

 

Atazanavir ma tkejlux, l-ebda

jkun mogħti flimkien ma’ PI;

 

 

effett mhu mistenni.

ħlief meta jkun mogħti flimkien

 

 

 

ma’ tipranavir/ritonavir fejn id-

Atazanavir/ritonavir

 

Maraviroc AUC12 ↑ 4.88

doża ta’ CELSENTRI għandha

300 mg/100 mg QD

 

Maraviroc Cmax: ↑ 2.67

tkun 300 mg BID.

(maraviroc 300 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

 

atazanavir/ritonavir ma tkejlux,

 

 

 

l-ebda effett mhu mistenni.

 

Lopinavir/ritonavir

 

Maraviroc AUC12 ↑ 3.95

 

400 mg/100 mg BID

 

Maraviroc Cmax: ↑ 1.97

 

(maraviroc 300 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

 

lopinavir/ritonavir ma tkejlux, l-

 

 

 

ebda effett mhu mistenni.

 

Saquinavir/ritonavir

 

Maraviroc AUC12 ↑ 9.77

 

1000 mg/100 mg BID

 

Maraviroc Cmax: ↑ 4.78

 

(maraviroc 100 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

 

saquinavir/ritonavir ma tkejlux,

 

 

 

l-ebda effett mhu mistenni.

 

Darunavir/ritonavir

 

Maraviroc AUC12 ↑ 4.05

 

600 mg/100 mg BID

 

Maraviroc Cmax: ↑ 2.29

 

(maraviroc 150 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

 

darunavir/ritonavir kienu

 

 

 

konsistenti mat-tgħarif li nġabar

 

 

 

fil-passat

 

Nelfinavir

 

Hemm tagħrif limitat fuq l-użu

 

 

 

ma’ nelfinavir. Nelfinavir hu

 

 

 

inibitur qawwi ta’ CYP3A4

 

 

 

għalhekk hu mistenni li jżid il-

 

 

 

konċentrazzjonijiet ta’

 

 

 

maraviroc.

 

Indinavir

 

Hemm tagħrif limitat fuq l-użu

 

 

 

ma’ indinavir. Indinavir hu

 

 

 

inibitur qawwi ta’ CYP3A4.

 

 

 

Analiżi PK tal-popolazzjoni fil-

 

 

 

fażi 3 jindikaw li tnaqqis fid-

 

 

 

doża ta’ maraviroc meta jingħata

 

 

 

ma’ indinavir, jagħti esponiment

 

 

 

xieraq għal maraviroc.

 

Tipranavir/ritonavir

 

Maraviroc AUC12 ↔ 1.02

 

500 mg/200 mg BID

 

Maraviroc Cmax: ↔ 0.86

 

(maraviroc 150 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

Tipranavir/ritonavir kienu

 

 

konsistenti mad-dejta li nġabret

 

 

fil-passat.

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2.49

Użu flimkien mhux

700 mg/100 mg BID

Maraviroc Cmax: ↑ 1.52

irrakkomandat. Tnaqqis

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc C12: ↑ 4.74

sinifikanti osservat f’Cmin ta’

 

Amprenavir AUC12: ↓ 0.65

amprenavir jista’ jwassal għal

 

falliment viroloġiku fil-pazjenti

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0.66

 

 

Amprenavir C12: ↓ 0.64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0.66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0.61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0.86

 

 

 

 

NNRTI + PI

 

 

Efavirenz 600 mg QD +

Maraviroc AUC12: ↑ 2.53

Id-doża ta’ CELSENTRI

lopinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1.25

għandha tkun imnaqqsa għal

400mg/100 mg BID

Il-konċentrazzjonijiet ta’

150 mg darbtejn kuljum meta

(maraviroc 300 mg BID)

efavirenz, lopinavir/ritonavir ma

dan ikun mgħoti ma’ efavirenz

 

tkejlux, l-ebda effett mhu

u PI (għajr tipranavir/ritonavir

 

mistenni.

fejn id-doża għandha tkun ta’

Efavirenz 600 mg QD +

Maraviroc AUC12: ↑ 5.00

600 mg darbtejn kuljum).

saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2.26

Użu ta’ CELSENTRI flimkien

1000 mg/100 mg BID

Il-konċentrazzjonijiet ta’

(maraviroc 100 mg BID)

efavirenz, saquinavir/ritonavir

ma’ fosamprenavir/ritonavir

 

ma tkejlux, l-ebda effett mhu

mhux irrakkomandat.

 

mistenni.

 

Efavirenz u

Ma kinux studjati. Fuq l-

 

atazanavir/ritonivir jew

inibizzjoni b’atazanavir/ritonavir

 

darunavir/ritonavir

jew darunavir/ritonavir fin-

 

 

nuqqas ta’ efanvirenz, żieda fl-

 

 

esponiment hi mistennija.

 

Etravirine u

Maraviroc AUC12: ↑ 3.10

Id-doża ta’ CELSENTRI

darunavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1.77

għandha tkun imnaqqsa għal

(maraviroc 150 mg BID)

Etravirine AUC12: ↔ 1.00

150 mg darbtejn kuljum meta

 

dan ikun mgħoti ma’ etravirine

 

Etravirine Cmax: ↔ 1.08

u PI.

 

Etravirine C12: ↓ 0.81

Użu ta’ CELSENTRI flimkien

 

Darunavir AUC12: ↓ 0.86

 

ma’ fosamprenavir/ritonavir

 

Darunavir Cmax: ↔ 0.96

mhux irrakkomandat.

 

Darunavir C12: ↓ 0.77

 

 

Ritonavir AUC12: ↔ 0.93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1.02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0.74

 

Etravirine u

Ma kinux studjati. Hija

 

lopinavir/ritonavir,

mistennija żieda fl-esponiment,

 

saquinavir/ritonavir jew

skont il-grad ta’ inibizzjoni minn

 

atazanavir/ritonavir

lopinavir/ritonavir,

 

 

saquinavir/ritonavir jew

 

 

atazanavir/ritonavir fin-nuqqas

 

 

ta’ etravirine.

 

ANTIBIJOTIĊI

 

 

Sulphamethoxazole/

Maraviroc AUC12: ↔ 1.11

CELSENTRI 300 mg darbtejn

Trimethoprim

Maraviroc Cmax: ↔ 1.19

kuljum u

800 mg/160 mg BID

Il-konċentrazzjonijiet ta’

sulphamethoxazole/trimethopri

(maraviroc 300 mg BID)

sulphamethoxazole/trimethoprim

m jistgħu jingħataw flimkien

 

ma tkejlux, l-ebda effett mhu

mingħajr ebda aġġustament fid-

 

mistenni.

doża.

Rifampicin 600 mg QD

Maraviroc AUC: ↓ 0.37

Id-doża ta’ CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↓ 0.34

għandha tkun miżjuda għal

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

600 mg darbtejn kuljum meta

 

Rifampicin ma tkejlux, l-ebda

jkun mgħoti flimkien ma

 

effett mhu mistenni.

rifampicin, mingħajr il-preżenza

 

 

ta’ inibitur qawwi ta’ CYP3A4.

 

 

Dan l-aġġustament fid-doża ma

 

 

ġiex studjat f’pazjenti b’HIV.

 

 

Ara wkoll sezzjoni 4.4.

Rifampicin + efavirenz

Il-kombinazzjoni ma’ żewġ

L-użu ta’ CELSENTRI flimkien

 

indutturi ma kinetx studjata.

ma’ rifampicin+efavirenz mhux

 

Jista’ jkun hemm riskju ta’

rakkomandat.

 

livelli anqas milli mixtieqa

 

 

flimkien ma riskju ta’ nuqqas ta’

 

 

rispons viroloġiku u żvilupp ta’

 

 

reżistenza.

 

 

 

 

Rifabutin + PI

Ma kinux studjati. Rifabutin hu

Id-doża ta’ CELSENTRI

 

kkunsidrat bħala induttur aktar

għandha tkun imnaqqsa għal

 

dgħajjef minn rifampicin. Meta

150 mg darbtejn kuljum meta

 

rifabutin jingħata ma’ inibituri

dan ikun mgħoti ma’ rifabutin u

 

ta’ Protease li huma inibituri

PI (għajr ma’

 

qawwija ta’ CYP3A4, hu

tipranavir/ritonavir fejn id-doża

 

mistenni li finalment ikun hemm

għandha tkun ta’ 300 mg

 

effett inibitorju fuq maraviroc.

darbtejn kuljum). Ara wkoll

 

 

sezzjoni 4.4.

 

 

Użu ta’ CELSENTRI flimkien

 

 

ma’ fosamprenavir/ritonavir

 

 

mhux irrakkomandat.

Clarithromycin,

Ma kinux studjati, madanakollu

Id-doża ta’ CELSENTRI

Telithromycin

t-tnejn huma inibituri qawwija

għandha titnaqqas għal 150 mg

 

ta’ CYP3A4 u għalhekk

darbtejn kuljum meta mogħtija

 

mistennija li jżidu l-

ma’ clarithromycin u

 

konċentrazzjonijiet ta’

telithromycin.

 

maraviroc.

 

ANTIKONVULSANTI

 

 

Carbamezepine,

Ma kinux studjati, iżda dawn

Id-doża ta’ CELSENTRI

Phenobarbital,

huma indutturi potenti ta’

għandha tiżdied għal 600 mg

Phenytoin

CYP3A u mistennija li jnaqqsu

darbtejn kuljum meta mogħtija

 

l-konċentrazzjonijiet ta’

ma’ carbamezepine,

 

maraviroc.

phenobarbital jew phenytoin fin-

 

 

nuqqas ta’ inibitur potenti ta’

 

 

CYP3A.

ANTIFUNGALI

 

 

Ketoconazole 400 mg QD

Maraviroc AUCtau: ↑ 5.00

Id-doża ta’ CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↑ 3.38

għandha titnaqqas għal 150 mg

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

darbtejn kuljum meta mogħtija

 

ketoconazole ma tkejlux, l-ebda

ma’ ketoconazole.

 

effett mhu mistenni

 

Itraconazole

Ma kienx studjat. Itraconazole

Id-doża ta’ CELSENTRI

 

huwa inibitur qawwi ta’

għandha titnaqqas għal 150 mg

 

CYP3A4 u huwa mistenni li jżid

darbtejn kuljum meta mogħtija

 

l-esponiment ta’ maraviroc.

ma’ itraconazole.

 

Fluconazole

Fluconazole, huwa kkunsidrat

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

bħala inibitur moderat ta’

kuljum għandu jkun mgħoti

 

CYP3A4. Studji PK tal-

b’kawtela meta dan jingħata

 

popolazzjoni jindikaw li ma

flimkien ma’ fluconazole.

 

hemmx bżonn aġġustament fid-

 

 

 

 

 

doża ta’ maraviroc.

 

 

 

 

ANTIVIRALI

 

 

 

 

 

Sustanzi HCV

Pegylated interferon u ribavirin

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

ma kinux studjati, l-ebda

kuljum u pegylated interferon

 

interazzjoni mhija mistennija.

jew ribavirin jistgħu jiġu

 

 

mgħotija flimkien mingħajr

 

 

ebda aġġustament tad-doża.

ABBUŻ TA’ DROGA

 

 

 

 

 

Methadone

Ma kienx studjat, l-ebda

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

interazzjoni mhija mistennija.

kuljum u methadone jistgħu jiġu

 

 

mgħotija flimkien mingħajr

 

 

ebda aġġustament tad-doża.

Buprenorphine

Ma kienx studjat, l-ebda

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

interazzjoni mhija mistennija.

kuljum u buprenorphine jistgħu

 

 

jiġu mgħotija flimkien mingħajr

 

 

ebda aġġustament tad-doża.

PRODOTTI MEDIĊINALI

LI JNAQQSU IL-LIPIDI FID-DEMM

 

 

 

Statins

Ma kienx studjat, l-ebda

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

interazzjoni mhija mistennija.

kuljum

u statins jistgħu jiġu

 

 

mgħotija flimkien mingħajr

 

 

ebda aġġustament tad-doża.

ANTIARRITMIĊI

 

 

 

 

 

Digoxin 0.25 mg

Digoxin. AUCt: ↔ 1.00

CELSENTRI 300 mg

darbtejn

Doża Waħda (maraviroc

Digoxin. Cmax: ↔ 1.04

kuljum

u

digoxin

jistgħu

300 mg BID)

Il-konċentrazzjonijiet ta’

jingħataw

flimkien

mingħajr

 

maraviroc ma tkejlux, ma hija

aġġustament fid-doża.

 

 

mistennija l-ebda interazzjoni.

L-effett ta’ maraviroc fuq

 

 

 

 

digoxin bid-doża ta’ 600 mg

 

 

BID ma ġiex studjat.

 

KONTRAĊETTIVI ORALI

 

 

 

 

 

Ethinylestradiol 30 mcg QD

Ethinylestradiol. AUCt: ↔ 1.00

CELSENTRI 300 mg darbtejn

(maraviroc 100 mg BID)

Ethinylestradiol. Cmax: ↔ 0.99

kuljum u ethinylestradiol jistgħu

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

jiġu mgħotija flimkien mingħajr

 

maraviroc ma kinux imkejla, l-

ebda aġġustament tad-doża.

 

ebda interazzjoni mhija

 

 

 

 

 

mistennija.

 

 

 

 

Levonorgestrel 150 mcg

Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0.98

CELSENTRI 300 mg darbtejn

QD

Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1.01

kuljum u levonorgestrel jistgħu

(maraviroc 100 mg BID)

Il-konċentrazzjonijiet ta’

jiġu mgħotija flimkien mingħajr

 

maraviroc ma kinux imkejla, l-

ebda aġġustament tad-doża.

 

ebda interazzjoni mhija

 

 

 

 

 

mistennija.

 

 

 

 

SEDATTIVI

 

 

 

 

 

Benzodiazepines

 

 

 

 

 

Midazolam 7.5 mg doża

Midazolam. AUC: ↔ 1.18

CELSENTRI 300 mg darbtejn

waħda

Midazolam. Cmax: ↔ 1.21

kuljum u midazolam jistgħu

(maraviroc 300 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

jiġu mgħotija flimkien mingħajr

 

 

maraviroc ma kinux imkejla, l-

ebda aġġustament tad-doża.

 

 

ebda interazzjoni mhija

 

 

 

mistennija

 

PRODOTTI TAL-ĦXEJJEX

 

 

 

St John’s Wort

Il-konċentrazzjoni ta’ maraviroc

Użu fl-istess żmien ta’

(Hypericum Perforatum)

mistennija li tonqos

maraviroc u St. John's Wort jew

 

 

sostanzjalment meta dan ikun

prodotti li jkun fihom St. John's

 

 

mgħoti flimkien ma’ St. John’s

Wort mhux rakkomandat.

 

 

Wort u dan jista’ jirriżulta

 

 

 

f’livelli sub-ottimali ta’

 

 

 

maraviroc, u hekk jwassal għal

 

 

 

telf fir-rispons viroloġiku u

 

 

 

possibilment reżistenza għal

 

 

 

maraviroc.

 

a Irreferi għal Tabella 1 għal rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ pedjatriku ta’ maraviroc meta mogħtija flimkien ma’ terapija antiretrovirali jew prodotti mediċinali oħra.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’maraviroc f’nisa tqal. L-effett ta’maraviroc fit-tqala tal-bniedem mhux magћruf. Studji fl-annimali wrew tossiċità riproduttiva f’esponimenti għolja. Attività farmakoloġika primarja (affinità għar-riċettur CCR5) kienet limitata fl-ispeċi li ġew studjati (ara sezzjoni 5.3). Maraviroc għandu jintuża biss waqt it-tqala jekk il-benefiċċju mistenni jiġġustifika r- riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk maraviroc jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta tossikoloġika fl- annimali wriet li kien hemm eliminazzjoni estensiva ta’ maravoric fil-ħalib. L-attività farmakoloġika primarja (affinità għar-riċettur CCR5) kienet limitata fl-ispeċi li ġew studjati (ara sezzjoni 5.3). Ir- riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

Huwa rrakkomandat li l-ommijiet infettati bl-HIV m'għandhomx ireddgħu lit-trabi tagħhom, taħt l- ebda ċirkostanza, biex ma jgħaddulhomx l-HIV.

Fertilità

M’hemmx dejta dwar l-effetti ta’ Maraviroc fuq il-fertilità tal-bniedem. Fil-firien, ma kien hemm l- ebda effetti avversi fuq il-fertilità maskili jew femminili (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Maraviroc m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom jiġu avżati li ġie rrappurtat sturdament waqt il-kura b’maraviroc. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l-istatus kliniku tal-pazjent u l-profil ta’ reazzjonijet avversi ta’ maraviroc meta tiġi kkunsidrata l-ħila tal-pazjent biex isuq, jirkeb rota jew iħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Adulti

L-evalwazzjoni tar-reazzjonijiet avversi b’rabta mal-kura hija bbażata fuq informazzjoni miġbura minn żewġ studji ta’ Fażi 2b/3 f’pazjenti adulti b’esperjenza ta’ kura (MOTIVATE 1 u MOTIVATE

2) u studju wieħed f’pazjenti li qatt ma’ ħadu kura qabel (MERIT) infettati bl-HIV-1 CCR5-tropiku (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

L-aktar reazzjonijiet avversi rrapportati ta’ sikwit li seħħew fl-istudji ta’ Fażi 2b/3 kienu dardir, dijarea, għeja u wġigħ ta’ ras. Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu komuni (≥1/100 sa <1/10). Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC) u l-frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L- effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). Ir-reazzjonijiet avversi u anormalitajiet tal-laboratorju li huma murija hawn taħt mhumiex aġġustati skont l-esponiment.

Tabella 3: Reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq

Sistema ta’ Klassifika ta’ l-

Reazzjoni avversa

Frekwenza

Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Pnewmonja, kandidjasi esofaġali

mhux komuni

Neoplażmi beninni, malinni u

Kanċer fil-kanal li jwassal il-bili mill-fwied

rari

dawk mhux speċifikati (inklużi

għall-musrana, limfoma kbira mifruxataċ-

 

ċesti u polipi)

ċelluli B, marda ta’ Hodgkin, metastasi għal

 

 

ġol-għadam, metastasi għal ġol-fwied,

 

 

metastasi għal ġol-peritonew, kanċer

 

 

nasofarinġali, kanċer esofaġali

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Anemija

komuni

limfatika

Panċitopenija, granuloċitopenija

rari

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Anoressija

komuni

nutrizzjoni

 

 

Disturbi psikjatriċi

Depressjoni, nuqqas ta’ rqad

komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

Aċċessjonijiet u disturbi tal-aċċessjonijiet

mhux komuni

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Anġina pectoris

rari

Disturbi vaskulari

Pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-

mhux komuni

 

ġisem (ara sezzjoni 4.4)

 

Disturbi gastro-intestinali

Uġigħ addominali, gass addominali, dardir

komuni

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

Żieda fl-alanine aminotransferase, żieda fl-

komuni

 

aspartate aminotransferase

 

 

Iperbilirubinimja, żieda fil-gamma-

mhux komuni

 

glutamyltransferase

 

 

Epatite tossika, insuffiċjenza tal-fwied,

rari

 

ċirrożi tal-fwied, żieda fl-alkaline

 

 

phosphatase tad-demm

 

 

Insuffiċjenza tal-fwied b’fatturi allerġiċi

rari ħafna

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Raxx

komuni

taħt il-ġilda

Is-sindrome ta’ Stevens-Johnson / Nekrolisi

rari / mhux

 

tossika tal-epidermide

magħruf

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

Mijożite, żieda fil-creatine

mhux komuni

tessuti konnettivi

phosphokinase fid-demm

 

 

Atrofija tal-muskoli

rari

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Insuffiċjenza tal-kliewi, proteinurja

mhux komuni

urinarja

 

 

Disturbi ġenerali u

Astenja

komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Kienu rrappurtati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ttardjati, normalment fi żmien 2-6 ġimgħat wara l-bidu tat-terapija, inklużi raxx, deni, esinofilja u reazzjonijiet tal-fwied (ara wkoll sezzjoni 4.4). Reazzjonijiet tal-ġilda u tal-fwied jistgħu jseħħu bħala avvenimenti singoli jew flimkien.

F’pazjenti infettati bl-HIV li jkollhom defiċjenza immuni severa fil-mument tal-bidu ta’ terapija antiretrovirali kkombinata (CART), tista’ tiżviluppa reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet opportunistiċi bla sintomi jew residwi. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrosi, speċjalment f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju rikonoxxuti b’mod ġenerali, mard avanzat tal-HIV jew esponiment fuq perijodu ta’ żmien twil għal terapija antiretrovirali kombinata (CART). Il-frekwenza ta’ dan mhux magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Ġew irrapportati każijiet ta’ sinkope ikkawżati minn pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem.

Anormalitajiet tal-laboratorju

Tabella 4 turi l-inċidenza ≥1% ta’ anormalitajiet ta’ Grad 3-4 (kriterji ACTG) ibbażata fuq iċ-ċaqliq massimu fil-valuri tat-test fil-laboratorju mingħajr ma jitqiesu l-valuri bażiċi.

Tabella 4: Inċidenza ≥1% ta’ anormalitajiet ta’ grad 3-4 (kriterji ACTG) ibbażata fuq iċ-ċaqliq massimu fil-valuri tat-test fil-laboratorju mingħajr ma jitqiesu l-istudji tal-linja bażi (MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2 (analiżi miġbura, sa 48 ġimgħa)

 

 

Maraviroc 300 mg

OBT

Parametru tal-laboratorju

Limitu

darbtejn kuljum

waħedha

 

 

+ OBT

N =207*

 

 

N =421*

 

 

(%)

(%)

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Aspartate aminotransferase

>5.0x ULN

4.8

2.9

Alanine aminotransferase

>5.0x ULN

2.6

3.4

Bilirubin Totali

>5.0x ULN

5.5

5.3

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Amylase

>2.0x ULN

5.7

5.8

Lipase

>2.0x ULN

4.9

6.3

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

Għadd assolut ta’ newtrofils

<750/mm3

4.3

1.9

ULN: Limitu ta’ Fuq tan-Normal

 

 

 

OBT: L-Aħjar Terapija fl-Isfond

 

 

 

* Perċentwali bbażati fuq il-pazjenti totali evalwati għal kull parametru tal-laboratorju

L-istudji MOTIVATE ġew estiżi aktar mis-96 ġimgħa, b’fażi ta’ osservazzjoni estiża għal 5 snin sabiex tiġi vvalutata s-sigurtà fit-tul ta’ maraviroc. Is-Sigurtà Fit-Tul/ Punti ta’ Tmiem Magħżula (LTS/SE) inkludew mewta, avvenimenti li jiddefinixxu l-AIDS, indeboliment tal-fwied, infart Mijokardijaku/iskemja kardijaka, malinni, rabdomijoliżi u avvenimenti infettużi serji oħrajn b’kura b’maraviroc. L-inċidenza ta’ dawn il-punti ta’ tmiem magħżula għal individwi fuq maraviroc f’din il- fażi ta’ osservazzjoni kienet konsistenti mal-inċidenza li dehret f’punti ta’ tmiem aktar kmieni fl- istudji.

F’pazjenti li qatt ma’ ħadu kura qabel, l-inċidenza ta’ anormalitajiet tal-laboratorju ta’ grad 3 u 4 blu żu ta’ kriterji ACTG, kienet simili fost il-gruppi ta’ kura ta’ maraviroc u efavirenz.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi f’pazjenti pedjatriċi huwa bbażat fuq dejta dwar is-sigurtà ta’ 48 Ġimgħa minn studju A4001031 li fih 103 pazjenti esperjenzati bil-kura infettati bl-HIV-1 li

kellhom bejn sentejn u 18-il sena rċivew maraviroc darbtejn kuljum bl-aħjar terapija fl-isfond (OBT, optimised background therapy). B’mod ġenerali, il-profil tas-sigurtà f’pazjenti pedjatriċi kien simili għal dak osservat fi studji kliniċi fl-adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

L-ogħla doża mogħtija fl-istudji kliniċi kienet 1200 mg. Ir-reazzjoni avversa li tillimita d-doża kienet pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem.

Titwil ta’ l-intervall QT ġie muri fil-klieb u x-xadini b’konċentrazzjonijiet fil-plasma ta’ 6 u 12-il darba aktar, rispettivament, minn dawk mistennija fil-bniedem bid-doża massima rakkomandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum. Madankollu, ma deher l-ebda titwil klinikament sinifikanti fil-QT meta mqabbel ma’ OBT waħdu fl-istudji kliniċi ta’ Fażi 3 bl-użu tad-doża rakkomandata ta’ maraviroc jew fi studju farmakokinetiku speċifku biex jiġi evalwat il-potenzjal ta’ maraviroc li jtawwal l-intervall QT.

Immaniġġjar

M’hemmx antidotu speċifiku għal doża eċċessiva b’maraviroc. Il-kura ta’ doża eċċessiva għandu jikkonsisti f’miżuri ġenerali ta’ sostenn fosthom iż-żamma tal-pazjent f’pożizzjoni wiċċu ’l fuq, valutazzjoni bir-reqqa tas-sinjali vitali tal-pazjent, il-pressjoni tad-demm u ECG.

Jekk tkun indikata, l-eliminazzjoni ta’ maraviroc attiv mhux assorbit għandha tinkiseb permezz ta’ emesi jew ħasil tal-istonku. Jista’ jiġi amministrat ukoll faħam attivat biex jgħin fit-tneħħija tas- sustanza attiva mhux assorbita. Billi maraviroc jeħel moderatament mal-proteini tad-demm, dijalisi tista’ tkun utli fit-tneħħija ta’ din il-mediċina. Immaniġġjar addizzjonali għandu jkun kif irrakkomandat miċ-ċentru nazzjonali tal-veleni, fejn disponibbli.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku, antivirali oħra, Kodiċi ATC: J05AX09

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Maraviroc jifforma parti minn klassi terapewtika msejħa antagonisti ta’ CCR5. Maraviroc jeħel b’mod selettiv mar-riċettur tal-chemokine uman CCR5, u hekk jimpedixxi lill-HIV-1 CCR5-tropiku milli jidħol fiċ-ċelloli.

Attività antivirali in vitro

Maraviroc ma għandu ebda attività antivirali in vitro kontra virusis li jistgħu jużaw CXCR4 bħala l- ko-riċettur tad-dħul tagħhom (virus tropiku doppju jew CXCR4-tropiku, flimkien issir referenza għalihom bħala virus ‘li juża CXCR4’ hawn taħt). Il-valur EC90 aġġustat skont is-serum, fi 43 isolat kliniku primarju, kien 0.57 (0.06 – 10.7) ng/mL mingħajr ebda bdil sinifikanti bejn is-sotto-tipi

differenti studjati. L-attività antivirali ta’ maraviroc kontra l-HIV-2 għadha ma ġietx evalwata. Għal aktar dettalji jekk jogħġbok irreferi għal http://www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.

Meta ntuża ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra f’kultura ta’ ċelluli t-taħlita ta’ maraviroc ma kinetx antagonista għal medda ta’ NRTIs, NNRTIs, PIs u l-inibitur tal-fużjoni tal-HIV enfuvirtide.

Reżistenza

Li l-virus jevita maraviroc jista’ jseħħ permezz ta’ 2 rotot: l-għażla tal-virus li jista’ juża CXCR4 bħala l-ko-riċettur ta’ dħul tiegħu (virus li juża CXCR4) jew l-għażla ta’ virus li jibqa’ juża biss CCR5 (virus tropiku CCR5).

In vitro

Il-varjanti ta’ HIV-1 b’suxxettibilità mnaqqsa għal maraviroc ġew magħżula in vitro, wara passaġġ konsekuttiv ta’ żewġ virusis CCR5-tropiċi (0 razza tal-laboratorju, 2 iżolati kliniċi). Il-virusis reżistenti għal maraviroc baqgħu CCR5-tropiċi u ma kien hemm l-ebda qalba minn virus CCR5- tropiku għal virus li juża CXCR4.

Reżistenza fenotipika

Il-kurvi tar-rispons mal-konċentrazzjoni għall-virusis reżistenti għal maraviroc kienu kkaratterizzati fenotipikament minn kurvi li ma laħqux inibizzjoni 100% f’analiżi tal-mediċina fejn intużaw dilwizzjonijiet konsekuttivi ta’ maraviroc. Id-drabi ta’ bidla tradizzjonali fl-IC50/IC90 ma kinitx parametru utli biex titkejjel ir-reżistenza fenotipika, minħabba li xi kultant, dawk il-valuri ma nbidlux minkejja li s-senittività tnaqqset b’mod sinjifikanti.

Reżistenza ġenotipika

Instab li l-mutazzjonijiet jakkumulaw fil-glikoproteina envelop gp120 (il-proteina virali li tingħaqad mal-ko-riċettur CCR5). Il-pożizzjoni ta’ dawn il-mutazzjonijiet ma kinitx konsistenti bejn iżolati differenti. Għaldaqstant, ir-relevanza ta’ dawn il-mutazzjonijiet għas-suxxettibilità ta’ maraviroc f’virusis oħra mhijiex magħrufa.

Cross-resistance in vitro:

Iżolati kliniċi tal-HIV-1 li kienu reżistenti għal inibituri ta’ reverse transcriptase analogi għal nucleoside (NRTI), għal inibituri ta’ reverse transcriptase mhux analogi għal nucleoside (NNRTI), għal inibituri tal-protease (PI) u għal enfuvirtide kienu kollha suxxettibli għal maraviroc f’kulturi taċ- ċelluli. Virusis reżistenti għall-maraviroc li ħarġu in vitro baqgħu sensittivi għal inibitur tal-fużjoni enfuvirtide u għall-inibitur tal-protease saquinavir.

In vivo

Pazjenti esperjenzati bil-kura

Fl-istudji ewlenin (MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2), 7.6% tal-pazjenti kellhom bidla fir-riżultat tat- tropiżmu minn CCR5-tropiku għal CXCR4-tropiku jew tropiku doppju/imħallat bejn meta sar l-eżami u l-linja bażi (perjodu ta’ 4-6 ġimgħat).

Falliment ma’ virus li juża CXCR4

Virus li juża CXCR4 kien misjub fil-punt meta t-terapija ma ħadmitx f’madwar 60% tal-individwi li fihom falliet il-kura b’maraviroc, mqabbel ma’ 6% tal-individwi li fihom ma ħadmitx il-kura fil-grupp kkurat b’OBT biss. Sabiex ikun investigat l-oriġini tal-virus li juża CXCR4 li ħareġ waqt it-trattament, analiżi klonali ddettaljata saret fuq virus minn 20 individwu rappreżentattiv (16-il individwu mill- grupp tal-fergħa ta’ maraviroc u 4 individwi mill-fergħa ta’ kura b’OBT biss) li fihom il-virus li juża CXCR4 instab fil-punt meta t-terapija ma ħadmitx. Din l-analiżi wriet li l-virus CXCR4 ħareġ minn depożitu tal-virus li juża CXCR4 pre-eżistenti, li ma kienx instab fil-linja bażi iktar milli minħabba mutazzjoni ta’ virus tropiku CCR5 li kien preżenti fil-linja bażi. Analiżi ta’ tropiżmu wara li terapija ta’ maraviroc ma ħadmitx meta kien hemm virus li juża CXCR4 f’pazjenti bil-virus CCR5 fil-linja bażi, uriet li l-popolazzjoni tal-virus marret lura għal tropiżmu CCR5 fi 33 minn 36 pazjent b’iktar minn 35 ġurnata ta’ follow-up.

Fil-punt meta t-terapija meta kien hemm virus li juża CXCR4 ma ħadmitx, il-mudell ta’ reżistenza għal mediċini antiretrovirali oħra tidher simili għal dik tal-popolazzjoni CCR5-tropiku fil-linja bażi. Għal din ir-raġuni meta tingħażel l-iskeda ta’ kura, wieħed għandu jassumi li l-virusis li jagħmlu parti minn dik il-popolazzjoni ta’ virusis li jużaw CXCR4 li ma kinux ġew misjuba qabel (i.e. il- popolazzjoni virali minuri) għandhom l-istess mudell ta’ reżistenza bħal dik tal-popolazzjoni ta’ CCR5-tropiku.

Falliment bil-virus tropiku CCR5

Reżistenza fenotipika: F’pazjenti b’virus tat-tip CCR5-tropiku fil-punt meta l-kura b’Cmaraviroc matkunx ħadmet, 22 pazjent minn 58, urew virus b’sensittività mnaqqsa għal maraviroc. Fil-bqija tal- pazjenti, 36, ma kienx hemm evidenza ta’ virus b’sensittività mnaqqsa, kif identifikat b’analiżi viroloġika esploratorja fuq grupp rappreżentattiv ta’ pazjenti. Il-grupp tal-aħħar kellu markaturi li jikkorrelataw ma’ nuqqas ta’ kif tkun segwita t-terapija (livelli baxxi u varjabbli ta’ mediċina u spiss, punteġġ ikkalkulat ta’ sensitività residwa għolja ta’ OBT). F’pazjenti li fallew il-kura b’virus R5 biss, maraviroc jista’ xorta waħda jkun ikkunsidrat attiv jekk il-perċentwal massimu ta’ inibizzjoni (MPI) huwa ≥95% (Analiżi Phenosense Entry). Attività residwa ta’ virusis in vivo b’valuri MPI <95% ma ġietx stabbilita.

Reżistenza ġenotipika

Mutazzjonijiet speċifiċi (V3-loop) bħalissa ma jistgħux ikunu suġġeriti minħabba varjabilità għolja tas-sekwenza V3, u n-numru żgħir ta’ kampjuni analizzati.

Popolazzjoni pedjatrika

Fl-analiżi ta’ Ġimgħa 48 (N=103), ġie identifikat virus mhux CCR5 tropiku f’5/23 (22 %) individwi fil-falliment viroloġiku. Individwu addizzjonali wieħed kellu virus CCR5 tropiku b’suxxettibbiltà mnaqqsa għal maraviroc fil-falliment viroloġiku, għalkemm dan ma nżammx fl-aħħar tal-kura. Individwi b’falliment viroloġiku ġeneralment dehru li kellhom konformità baxxa għal kemm maraviroc kif ukoll l-elementi antiretrovirali tal-isfond tar-reġimens tagħhom. B’mod ġenerali, il- mekkaniżmi ta’ reżistenza għal maraviroc osservati f’din il-popolazzjoni pedjatrika li ħadet il-kura qabel kienu simili għal dawk osservati fil-popolazzjonijiet tal-adulti.

Riżultati kliniċi

Studji fuq Pazjenti CCR5-tropiċi li Diġà ħadu l-Kura Qabel

L-effikaċja klinika ta’ maraviroc (flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra) fuq il-livelli ta’ HIV RNA fil-plasma u l-għadd taċ-ċelloli CD4+ ġew investigati f’żewġ studji ewlenin, double blind, multicentriċi, randomized (MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2, n=1076) f’pazjenti infettati bil-virus tal- HIV-1 CCR5 tropiku kif stabbilit bl-Analiżi Monogram Trofile.

Il-pazjenti li kienu eleġibbli għal dawn l-istudji kellhom esponiment preċedenti għal mill-inqas 3 klassijiet ta’ prodotti mediċinali antiretrovirali [≥1 inibituri ta’ reverse transcriptase li huma nucleoside (NRTI), ≥ inibituri ta’ reverse transcriptase li mhumiex nucleoside (NNRTI), ≥2 inibituri tal-protease (PI), u/jew enfurvirtide] jew reżistenza dokumentata għal mill-anqas membru wieħed ta’ kull klassi. Il- pazjenti ġew magħżula fi proporzjon ta’ 2:2:1 għal maraviroc 300 mg darba kuljum (ekwivalenza tad- doża) darba kuljum, darbtejn kuljum jew plaċebo f’kombinazzjoni ma’ sfond ottimizzat magħmul minn 3 sa 6 prodotti mediċinali antiretrovirali (eskluża doża baxxa ta’ ritonavir). L-OBT intgħażel fuq il-bażi tal-istorja ta’ kura preċedenti tal-pazjent u kejl ta’ reżistenza virali ġenotipika u fenotipika fil- linja bażi

Tabella 5: Karatteristiċi demografiċi u tal-linja bażi tal-pazjenti (studji miġburin MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2)

 

Maraviroc 300 mg

OBT

Karatteristiċi Demografiċi u tal-linja Bażi

darbtejn kuljum

waħdu

 

+ OBT

 

 

N = 426

N = 209

 

 

Età (snin)

46.3

45.7

(Medda, snin)

21-73

29-72

Sess maskil

89.7%

88.5%

Razza (Bajda/Sewda/Oħra)

85.2% / 12% / 2.8%

85.2% / 12.4% / 2.4%

Linja Bażi Medja ta’ HIV-1 RNA (log10

4.85

4.86

kopji/mL)

 

 

Linja Bażi Medjana tal-Għadd taċ-Ċelloli CD4+

166.8

171.3

(ċelloli/mm3)

(2.0-820.0)

(1.0-675.0)

(medda, ċelloli/mm3)

 

 

Screening tat-Tagħbija Virali

179 (42.0%)

84 (40.2%)

>100,000 kopja/mL

 

 

Linja Bażi tal-Għadd taċ-Ċelloli CD4+

250 (58.7%)

118 (56.5%)

≤200 ċellola/mm3

 

 

Numru (Perċentwal) ta’ pazjenti b’punteġġ

102 (23.9%)

51 (24.4%)

GSS:

138 (32.4%)

53 (25.4%)

80 (18.8%)

41 (19.6%)

104 (24.4%)

59 (28.2%)

≥3

 

 

Analiżi ta’ reżistenza GeneSeq

 

 

Numru limitat ta’ pazjenti ta’ etniċità oħra differenti minn Kawkasiċi kienu inklużi fl-istudji kliniċi ewlenin, għalhekk it-tagħrif disponibbli għal dawn il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti huwa limitat.

Iż-żieda medja fl-għadd taċ-ċelloli CD4+ mil-linja bażi f’pazjenti li fallew il-kura b’bidla fir-riżultat tat-tropiżmu għal tropiku doppju/imħallat jew CXCR4, fil-grupp ta’ maraviroc 300 mg darbtejn kuljum + OBT (+56 ċelloli/mm3) kienet ikbar minn dik li dehret f’pazjenti li fallew kura b’OBT waħdu (+13.8 ċelloli/mm3) kien x’kien it-tropiżmu.

Tabella 6: Riżultati tal-Effikaċja f’ġimgħa 48 (studji miġbura MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2)

Riżultati

Maraviroc

OBT

Differenza fil-Kura1

 

300 mg

waħdu

(Intervall ta’

 

darbtejn kuljum

 

kunfidenza2)

 

+ OBT

 

 

 

N=426

N=209

 

HIV-1 RNA

 

 

 

Bidla medja mil-linja bażi

-1.837

-0.785

-1.055

(log10 kopji/mL)

 

 

(-1.327, -0.783)

Perċentwal ta’ pazjenti b’HIV-1

 

 

 

RNA <400 kopja/mL

56.1%

22.5%

Proporzjon ta’

 

 

 

probabbiltà: 4.76

 

 

 

(3.24, 7.00)

Perċentwal ta’ pazjenti b’HIV-1

 

 

 

RNA <50 kopja/mL

45.5%

16.7%)

Proporzjon ta’

 

 

 

probabbiltà: 4.49

 

 

 

(2.96, 6.83)

Għadd ta’ ċelloli CD4+

 

 

 

Bidla medja mil-linja bażi

122.78

59.17

63.13

(ċelloli/uL3)

 

 

(44.28, 81.99) 2

1valur p < 0.0001

2Għat-tragwardi finali kollha tal-effikaċja l-intervalli ta’ kunfidenza kienu 95%, ħlief għall-Bidla fl- HIV-1 RNA mil-linja bażi li kienet 97.5%

F’analiżi retrospettiva tal-istudji MOTIVATE b’assaġġ aktar sensittiv għall-iskrinjar ta’ tropiżmu (Trofile ES), ir-rati ta’ rispons (<50 kopja/mL fil-ġimgħa 48) f’pazjenti b’virus CCR5-tropiku biss mikxuf fil-linja bażi kienu 48.2% f’dawk ikkurati b’maraviroc + OBT (n=328), u 16.3% f’dawk ikkurati b’OBT waħdu (n=178).

Maraviroc 300 mg darbtejn kuljum + OBT kien aqwa minn OBT waħdu fis-sottogruppi ta’ pazjenti kollha analizzati (ara Tabella 7). Pazjenti b’livell baxx ħafna ta’ CD4+ fil-linja bażi (i.e.

<50 ċellula/uL) kellhom riżultat inqas favorevoli. Dan is-sottogrupp għandu grad għoli ta’ markaturi pronjostici ħżiena, i.e. reżistenza estensiva u linja bażi ta’ tagħbija virali għolja. Madanakollu, xorta intwera benefiċċju sinifikanti tal-kura b’maraviroc meta mqabbel ma’ OBT waħdu (ara Tabella 7).

Tabella 7: Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu <50 kopja/mL f’Ġimgħa 48 skont is-sottogrupp (Studji miġbura MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2)

 

HIV-1 RNA <50 kopja/mL

Sottogruppi

Maraviroc 300 mg

OBT

darbtejn kuljum+ OBT

waħdu

 

N=426

N=209

 

 

Skrinjar HIV-1 RNA (kopji/mL):

 

 

<100,000

58.4%

26.0%

≥100,000

34.7%

9.5%

Linja Bażi ta’ CD4+(ċelluli/uL):

 

 

<50

16.5%

2.6%

50-100

36.4%

12.0%

101-200

56.7%

21.8%

201-350

57.8%

21.0%

≥350

72.9%

38.5%

Numru ta’ ARV attivi f’OBT1,2:

 

 

32.7%

2.0%

44.5%

7.4%

58.2%

31.7%

≥3

62%

38.6%

1Ibbażati fuq punteġġ GSS.

Studji fuq Pazjenti Mhux CCR5-tropiċi Esperjenzati bil-Kura

Studju A4001029 kien studju esploratorju magħmul f’pazjenti infettati b’CXCR4 HIV-1 doppju/mħallat jew tropiku b’disinn simili għall-istudji MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2. F’dan l- istudju, la s-superjorità u lanqas in-nuqqas ta’ inferjorità għal OBT waħdu ma ntwerew għalkemm ma kien hemm ebda riżultat avvers fuq it-tagħbija virali jew l-għadd taċ-ċelloli CD4+.

Studji fuq Pazjenti li Qatt Ma Ħadu Kura Qabel

L-istudju randomised u double-blinded (MERIT), qabbel maraviroc ma’ efavirenz, it-tnejn mgħotija flimkien ma’ zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Wara 48 ġimgħa ta’ kura, maraviroc ma laħaqx non-inferjorità ma’ efavirenz għat-tragward finali ta’ HIV-1 RNA < 50 kopja/mL (65.3 vs. 69.3 % rispettivament, limitu ta’ kunfidenza l-aktar baxx ta’ -11.9%). Aktar pazjenti li kienu qed jiġu kkurati b’maraviroc waqqfu l-kura minħabba nuqqas ta’ effikaċja (43 vs.15) u fost dawn il-pazjenti, dawk li żviluppaw reżistenza għal NRTI (primarjament għal-lamivudine) kienu l-aktar il-pazjenti li ħadu maraviroc. Inqas pazjenti waqqfu l-kura b’maraviroc minħabba reazzjonijiet avversi (15 vs.49).

Studji fuq pazjenti koinfettati bil-virus tal-epatite B u/jew l-epatite Ċ

Is-sigurtà epatika ta’ maraviroc flimkien ma’ aġenti antiretrovirali oħra fl-invidwidi infettati bl-HIV-1 b’HIV RNA <50 kopja/mL, koinfettati bil-Virus tal-Epatite Ċ u jew tal-Epatite B ġiet evalwata fi studju multiċentriku, randomized, double blind, ikkontrollat mill-plaċebo. 70 individwu (Child Pugh Klassi A, n=64; Child Pugh Klassi B, n=6) ġew randomizzati għall-grupp ta’ maraviroc u 67 indivdwu (Child Pugh Klassi A, n=59; Child Pugh Klassi B, n=8) ġew randomizzati għall-grupp tal-plaċebo.

L-objettiv ewlieni vvaluta l-inċidenza ta’ anormalitajiet ALT ta’ Grad 3 u 4 (>5x tal-aktar limitu tan- normal (ULN) jekk il-linja bażi tkun ALT ≤ ULN; jew >3.5x tal-linja bażi jekk il-linja bażi tkun ALT > ULN) f’Ġimgħa 48. Individwu wieħed f’kull fergħa ta’ kura ssodisfa t-tragward finali primarju sa Ġimgħa 48 (f’Ġimgħa 8 għall-plaċebo u f’Ġimgħa 36 għall-fergħa ta’ maraviroc).

Studji fuq Pazjenti pedjatriċi Esperjenzati bil-Kura CCR5-tropiċi

Studju A4001031 huwa prova open-label multiċentrika f’pazjenti pedjatriċi (li għandhom sentejn sa inqas minn 18-il sena) infettati bl-HIV-1 CCR5-tropika, determinati mill-analiżi Trofile ta’ sensittività mtejba. L-individwi kienu meħtieġa li jkollhom HIV-1 RNA ikbar minn 1,000 kopja għal kull mL waqt l-Iskrinjar.

L-individwi kollha (n = 103) irċivew maraviroc darbtejn kuljum u OBT. Id-dożaġġ ta’ maraviroc ġie bbażat fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem u d-dożi ġew aġġustati abbażi ta’ jekk l-individwu kienx qed jirċievi inibituri u/jew indutturi potenti ta’ CYP3A.

F’pazjenti pedjatriċi b’test ta’ tropiżmu li rnexxa, ġie identifikat virus imħallat doppju/CXCR4-tropiku f’madwar 40 % tal-kampjuni tal-iskrinjar (madwar 30 % fi tfal ta’ bejn sentejn u 6 snin, u madwar

45 % f’dawk li għandhom bejn 12 u 18-il sena), li jenfasizza l-importanza tal-ittestjar ta’ tropiżmu anki fil-popolazzjoni pedjatrika.

Il-popolazzjoni kienet 52 % nisa u 69 % suwed, b’età medja ta’ 10 snin (medda: sentejn sa 17-il sena). Fil-linja bażi, il-medja tal-HIV 1 RNA fil-plażma kienet ta 4.3 log10 kopji/mL (medda 2.4 sa 6.2 log10 kopji għal kull mL),u l-medja tal-għadd ta’ ċelloli CD4+ kienet ta’ 551 ċellola/mm3 (medda 1 sa

1654 ċellola/mm3) u l-medja ta’ CD4+ % kienet ta’ 21 % (medda 0 % sa 42 %).

Wara 48 ġimgħa, l-użu ta' analiżi nieqsa, ta' qlib jew ta' waqfien tfisser falliment, 48 % tal-individwi kkurati b'maraviroc u OBT kisbu HIV-RNA fil-plażma ta’ inqas minn 48 kopja/mL u 65 % tal- individwi kisbu HIV-1 RNA fil-plażma ta’ inqas minn 400 kopja għal kull mL. Iż-żieda medja tal- għadd taċ-ċelloli CD4+ (perċentwal) mil-linja bażi għal Ġimgħa 48 kienet ta’ 247 ċellola/mm3 (5 %).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment:

L-assorbiment ta’ maraviroc huwa varjabbli b’aktar minn quċċata waħda. L-ogħla konċentrazzjonijiet medjani ta’ maraviroc fil-plasma jintlaħqu sagħtejn (medda 0.5-4 sigħat) wara l-amministrazzoni ta’ dożi orali singoli ta’ pillola kummerċjali ta’ 300 mg mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il- farmakokinetika ta’ maraviroc orali mhijiex proporzjonali mad-doża fuq il-medda tad-doża. Il- biodisponibilità assoluta ta’ doża ta’ 100 mg hi 23% u hija mistennija li tkun 33% bi 300 mg. Maraviroc hu sottostrat għat-trasportatur ta’ effluss P-glikoproteina.

L-amministrazzjoni ta’ pillola ta’ 300 mg ma’ kolazzjon b’kontenut għoli ta’ xaħam naqqas is-Cmax u l-AUC ta’ maraviroc bi 33% u l-amministrazzjoni ta’ 75 mg ta’ soluzzjoni orali ma’ kolazzjoni b’kontenut għoli ta’ xaħam naqqas maraviroc u AUC b’73 % f’voluntiera adulti b’saħħithom. L-istudji bil-pilloli wrew effett fuq l-ikel imnaqqas b’dożi ogħla.

Ma kienx hemm restrizzjonijiet tal-ikel fl-istudji fl-adulti (bl-użu ta’ formulazzjonijiet ta’ pilloli) jew fl-istudju pedjatriku (bl-użu ta’ kemm formulazzjonijiet ta’ pilloli kif ukoll ta’ soluzzjonijiet orali). Ir- riżultati ma indikawx xi effikaċja rilevanti jew tħassib dwar is-sigurtà relatat ma’ jew kondizzjonijiet tad-dożaġġ ta’ wara li wieħed ikun kiel jew ta’ sawm. Għalhekk, maraviroc pilloli u soluzzjoni orali jistgħu jittieħdu mal-ikel jew waħidhom fid-dożi rakkomandati fl-adulti, fl-adoloxxenti u fit-tfal li jkollhom sentejn jew aktar u li jiżnu tal-inqas 10 kg (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Maraviroc jintrabat (madwar 76%) mal-proteini tal-plasma umana, u juri affinità moderata għall- albumin u l-glikoproteina tal-aċidu alpha-1. Il-volum tad-distribuzzjoni ta’ maraviroc hu madwar 194 L.

Bijotrasformazzjoni

Studji fil-bnedmin u studji in vitro li wżaw mikrosomi tal-fwied uman u enzimi espressi wrew li maraviroc jiġi metabolizzat prinċipalment mis-sistema taċ-ċitokromu P450 għal metaboliti li huma essenzjalment inattivi kontra l-HIV-1. L-istudji in vitro jindikaw li CYP3A4 hija l-enzima prinċipali responsabbli għall-metaboliżmu ta’ maraviroc. L-istudji in vitro jindikaw ukoll li l-enzimi polimorfiċi CYP2C9, CYP2D6 u CYP2C19 ma jikkontribwixxux b’mod sinifikanti għall-metaboliżmu ta’ maraviroc.

Maraviroc hu l-akbar komponent li jiċċirkola (madwar 42% radjuattività) wara doża orali waħda ta’ 300 mg. L-aktar metabolit sinifikanti li jiċċirkola fil-bniedem hu ammina sekondarja (madwar 22% radjuattività) iffurmata b’N-dealkylation. Dan il-metabolit polari m’għandu l-ebda attività farmakoloġika sinifikanti. Metaboliti oħrajn huma prodotti ta’ mono-ossidazzjoni u huma biss komponenti minuri tar-radjuattività fil-plasma.

Eliminazzjoni

Ġie mwettaq studju dwar il-bilanċ tal-massa/eskrezzjoni billi ntużat doża waħda ta’ 300 mg ta’ maraviroc tikkettat b’14C. Madwar 20% tar-radjutikketta kien irkuprat fl-awrina u 76% kien irkuprat fl-ippurgar fuq perjodu ta’ 168 siegħa. Maraviroc kien il-komponent prinċipali preżenti fl-awrina (medja ta’ 8% tad-doża) u fl-ippurgar (medja ta’ 25% tad-doża). Il-bqija tneħħa bħala metaboliti. Wara għoti ġol-vini (30 mg), il-half-life ta’ maraviroc kienet 13.2 siegħa, 22% tad-doża tneħħiet mhux mibdula fl-awrina u l-valuri tat-tneħħija totali u tat-tneħħija mill-kliewi kienu 44.0 L/siegħa u

10.17 L/siegħa rispettivament.

Popolazzjonijet tal-pazjenti speċjali:

Popolazzjoni pedjatrika:

Ġew evalwati farmakokinetiċi intensivi ta’ maraviroc f’50 pazjent pedjatriku infettati bl-HIV-1, CCR5-tropiċi, esperjenzati bil-kura li kellhom bejn sentejn u 18-il sena (piż 10.0 sa 57.6kg) fl-istadju għat-tfittxija tad-doża tal-prova klinika A4001031. Id-dożi ngħataw mal-ikel fi ġranet ta’ evalwazzjoni farmakokinetika intensiva u ottimizzati biex jiksbu konċentrazzjoni medja fuq l-intervall tad-dożaġġ

(Cavg) ta’ aktar minn 100 ng/mL; minflok, maraviroc ingħata mal-ikel jew mingħajr ikel. Id-doża inizjali ta’ maraviroc kienet skalata mid-dożi tal-adulti bl-użu ta’ erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA,

body surface area) ta’ 1.73m2 għat-tfal u faxex ibbażati fuq il-BSA (m2) għall-adoloxxenti. Barra minn hekk, id-dożaġġ kien ibbażat fuq jekk l-individwi kinux qed jirċievu inibituri potenti ta’ CYP3A (38/50), indutturi potenti ta’ CYP3A (2/50) jew prodotti mediċinali konkomitanti oħra li mhumiex inibituri potenti ta’ CYP3A jew indutturi potenti ta’ CYP3A (10/50) bħala parti minn OBT. Ġew evalwati farmakokinetiċi skarsi fl-individwi kollha inkluż is-47 individwu addizzjonali li kienu qed jirċievu inibituri potenti ta’ CYP3A li ma ħadux sehem fl-istadju għat-tfittxija tad-doża. L-impatt ta’ inibituri u/jew indutturi potenti ta’ CYP3A fuq il-parametri farmakokinetiċi ta’ maraviroc f’pazjenti pedjatriċi kien simili għal dak osservat fl-adulti.

Faxex ibbażati fuq il-BSA (m2) ġie immodifikati għal faxex ibbażati fuq il-piż (kg) sabiex id-dożaġġ jiġi ssimplifikat u biex jitnaqqsu l-iżbalji fid-dożaġġ (ara sezzjoni 4.2). L-użu ta’ dożi bbażati fuq il- piż (kg) fi tfal u adoloxxenti infettati bl-HIV-1 esperjenzati bil-kura rriżulta f’esponimenti ta’ maraviroc simili għal dawk osservati fl-adulti esperjenzati bil-kura li rċivew dożi rakkomandati b’medikazzjonijiet konkomitanti. Il-farmakokinetika ta’ maraviroc f’pazjenti pedjatriċi ta’ taħt is- sentejn ma ġietx stabbilita (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani

L-analiżi tal-popolazzjoni tal-istudji ta’ Fażi 1/2a u Fażi 3 (età ta’ 16-65 sena) saret u ma ġie osservat l-ebda effett tal-età (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ 300 mg ta’ maraviroc tqabblet fi studju li sar bejn individwi li għandhom indeboliment serju tal-kliewi (CLcr < 30 mL/min, n=6) u mard renali tal-aħħar stadju (ESRD), u voluntiera b’saħħithom (n=6). L-AUCinf (CV%) ġeometrika medja ta’ maraviroc kienet kif ġej: voluntiera b’saħħithom (funzjoni renali normali) 1348.4 ng siegħa/mL (61%); indeboliment renali sever 4367.7 ng siegħa/mL (52%); ESRD (doża mogħtija wara d-dijalisi) 2677.4 ng siegħa/mL (40%); u ESRD (doża mogħtija qabel id-dijalisi) 2805.5 ng siegħa/mL (45%). Is-C max (CV%) kienet 335.6 ng/mL (87%) fil-voluntiera b’saħħithom (funzjoni renali normali); 801.2 ng/mL (56%) f’dawk b’indeboliment renali sever; 576.7 ng/mL (51%) f’ESRD (doża mogħtija wara d-dijalisi) u

478.5 ng/mL (38%) f’ESRD (doża mogħtija qabel id-dijalisi). Id-dijalisi kellha effett minimu fuq esponiment f’individwi bil-ESRD. Esponimenti osservati f’individwi b’indeboliment renali sever u ESRD kienu fil-medda osservata fi studji ta’ doża waħda ta’ maraviroc 300 mg li saru fuq pazjenti b’saħħithom bil-funzjoni renali normali. Għalhekk, ma kienx hemm bżonn aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi li qed jirċievu maraviroc mingħajr inibitur potenti ta’ CYP3A4 (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.5).

Barra minn hekk, l-istudju qabbel il-farmakokinetika ta’ doża multipla ta’ maraviroc flimkien ma’ saquinavir/ritonavir 1000/100 mg BID (inibitur potenti ta’ CYP3A4) għal 7 ijiem bejn individwi li

għandhom indeboliment tal-kliewi ħafif (CLcr >50 u 80 mL/min, n=6) u indeboliment tal-kliewi

moderat (CLcr 30 u 50 mL/min, n=6), ma’ voluntiera b’saħħithom (n=6). L-individwi rċivew 150 mg ta’ maraviroc bi frekwenza ta’ doża differenti (voluntiera b’saħħithom – kull 12-il siegħa; indeboliment tal-kliewi ħafif – kull 24 siegħa; indeboliment tal-kliewi moderat – kull 48 siegħa). Il- konċentrazzjoni medja (Cavg) ta’ maraviroc fuq 24 siegħa kienet ta’ 445.1 ng/mL, 338.3 ng/mL, u 223.7 ng/mL għal individwi b’funzjoni renali normali, b’indeboliment tal-kliewi ħafif u b’indeboliment tal-kliewi moderat, rispettivament. Is-Cavg ta’ maraviroc minn 24-48 siegħa għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat, kien baxx (Cavg: 32.8 ng/mL). Għalhekk, frekwenzi ta’ għoti tad-doża itwal minn 24 siegħa f’individwi b’indeboliment tal-kliewi, jista’ jirriżulta f’esponimenti inadegwati bejn 24-48 siegħa.

Aġġustament fid-doża huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi li qegħdin jirċievu maraviroc flimkien ma’ inibituri potenti ta’ CYP3A4 (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4 u 4.5).

Indeboliment tal-fwied

Maraviroc huwa metabolizzat primarjament u eliminat mill-fwied. Studju qabbel il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ 300 mg ta’ maraviroc f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh Klassi A, n=8), u moderat (Child-Pugh Klassi B, n=8) meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom (n=8). Il- proporzjonijiet ġeometriċi medji għal Cmax u AUClast kienu 11% u 25% ogħla rispettivament għal individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, u 32% u 46% ogħla rispettivament għal individwi b’indeboliment tal-fwied moderat meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni tal-fwied normali. L-effetti ta’ indeboliment moderat tal-fwied jista’ jkun stmat anqas milli veru hu minħabba informazzjoni limitata fuq pazjenti b’kapaċità metabolika mnaqqsa u tneħħija renali għolja aktar f’dawn l-individwi. Għaldaqstant dawn ir-riżultati għandhom jiġu interpretati b’kawtela. Il-farmakokinetika ta’ maraviroc ma ġietx studjata f’suġġetti b’indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Razza

Ma ġiet osservata l-ebda differenza relevanti bejn suġġetti Kawkasiċi, Asjatiċi u Suwed. Il- farmakokinetika f’razez oħrajn ma ġietx evalwata.

Sess tal-persuna

Ma ġew osservati l-ebda differenzi relevanti fil-farmakokinetika.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-attività farmakoloġika primarja (l-affinità tar-riċettur CCR5) kienet preżenti fix-xadina (okkupazzjoni ta’ 100% tar-riċettur) u limitata fil-ġurdien, fil-far, fil-fenek u fil-kelb. Fil-ġrieden u fil- bnedmin li ma għandhomx riċetturi CCR5 permezz ta’ tneħħija ġenetika, ma ġew irrappurtati ebda konsegwenzi avversi sinjifikanti.

Studji in vitro u in vivo wrew li maraviroc għandu l-potenzjali li jżid l-intervall ta’ QTc f’dożi supraterapewtiċi mingħajr evidenza ta’ arrhythmia.

Studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fil-firien, identifikaw il-fwied bħala l-organu ewlieni fil- mira għal tossiċità (żiediet fit-transaminases, iperplażja tal-kanal li jwassal il-bili mill-fwied għall- musrana, u nekrożi).

Maraviroc ġie evalwat għar-riskju ta’ kanċer bi studju ta’ 6 xhur fuq ġrieden transġeniċi u studju ta’ 24 xahar fuq il-firien. Fil-ġrieden, ebda żieda statistikament sinjifikanti fl-inċidenza ta’ xi tip ta’ tumur ma ġiet irrapportata b’esponiment sistemiku fil-medda ta’ 7 sa 39 darba l-esponiment uman (kejl tal- AUC 0-24 siegħa ta’ mediċina mhux marbuta) bid-doża massima rakkomandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum. Fil-firien, l-amministrazzjoni ta’ maraviroc b’esponiment sistemiku ta’ 21 darba aktar mill- esponiment fuq il-bniedem ipproduċiet adenomi fit-tirojde, assoċjati ma’ bidliet adattivi tal-fwied. Dawn ir-riżultati huma meqjusa ta’ relevanza baxxa għall-bniedem. Barra minn hekk, kolanġiokarċinomi (2/60 raġel b’900 mg/kg) u kolanġioma (1/60 mara b’500 mg/kg) kienu rappurtati fl-istudju tal-ġrieden b’esponiment sistemiku mill-anqas 15-il darba l-esponiment ħieles mistenni fil- bniedem.

Maraviroc ma kienx mutaġeniku jew ġenotossiku f’għadd ta’ analiżi in vitro u in vivo li kienu jinkludu mutazzjoni batterika bil-kontra, aberrazzjoni ta’ kromosomi f’limfoċiti umani u mikronukleju tal- mudullun tal-għadam tal-firien.

Maraviroc ma indebolixxiex it-tgħammir jew il-fertilità tal-firien irġiel jew nisa, u ma affettwax l- isperma ta’ firien irġiel ikkurati b’sa 1000 mg/kg. L-esponiment b’din id-doża kien jikkorrispondi għal 39 darba l-AUC klinika ħielsa stmata għal doża ta’ 300 mg darbtejn kuljum.

Saru studji fuq il-firien u l-fniek dwar l-iżvilupp tal-embriju u tal-fetu b’dożi sa 39 u 34 darba l-AUC klinika ħielsa stmata għal doża ta’ 300 mg darbtejn kuljum. Fil-fenek, f’dożi tossiċi għall-omm, 7 feti kellhom anomaliji esterni u fetu wieħed b’doża tan-nofs ta’ 75 mg/kg.

Saru studji fuq il-firien dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid b’dożi sa 27 darba l-AUC klinika ħielsa stmata għal doża ta’ 300 mg darbtejn kuljum. Ġiet innutata żieda żgħira fl-attività motorja tal- firien irġiel b’doża għolja kemm fil-ftim kif ukoll bħala adulti, filwaqt li ma dehru ebda effetti fin-nisa. Parametri oħra tal-iżvilupp ta’ dawn il-frieħ, fosthom il-fertilità u l-kapaċità riproduttiva, ma kinux affettwati mill-għoti ta’ maraviroc lill-omm.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola

Cellulose, microcrystalline

Calcium hydrogen phosphate, anhydrous

Sodium starch glycolate

Magnesium stearate

Kisja tar-rita

Poly (vinyl alcohol)

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 3350

Talc

Leċitina tas-sojja

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2Inkompatibbiltajiet Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

5 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali ma jeħtieġx kondizzjonijiet speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

CELSENTRI 25 mg pilloli miksijin b’rita

Fliexken magħmulin minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE – high density polyethylene) b’għatu tal-polypropylene reżistenti għat-tfal (CR – child resistant) u siġill ta’ fojl tal-aluminju/ polyethylene b’induzzjoni termika li fih 120 pillola miksija b’rita.

CELSENTRI 75 mg pilloli miksijin b’rita

Fliexken magħmulin minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene reżistenti għat-tfal (CR) u siġill ta’ fojl tal-aluminju/ polyethylene b’induzzjoni termika li fihom 120 pillola miksija b’rita.

CELSENTRI 150 mg pilloli miksijin b’rita

Fliexken magħmulin minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene reżistenti għat-tfal (CR) u siġill ta’ fojl tal-aluminju/ polyethylene b’induzzjoni termika li fihom 180 pillola miksija b’rita.

Folji tal-polyvinyl chloride (PVC) b’fojl ta’ l-aluminju fuq wara f’kaxxa li tesa’ 30, 60, 90 pillola miksijin b’rita u pakketti multipli li fihom 180 (2 pakketti ta’ 90) pillola miksijin b’rita.

CELSENTRI 300 mg pilloli miksijin b’rita

Fliexken magħmulin minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene reżistenti għat-tfal (CR) u siġill ta’ fojl tal-aluminju/ polyethylene b’induzzjoni termika li fihom 180 pillola miksija b’rita.

Folji tal-polyvinyl chloride (PVC) b’fojl ta’ l-aluminju fuq wara f’kaxxa li tesa’ 30, 60, 90 pillola miksijin b’rita u pakketti multipli li fihom 180 (2 pakketti ta’ 90) pillola miksijin b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

CELSENTRI 25 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/07/418/001 (180 pillola)

EU/1/07/418/002 (30 pillola)

EU/1/07/418/003 (60 pillola)

EU/1/07/418/004 (90 pillola)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 pillola - pakkett multiplu)

CELSENTRI 300 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/07/418/006 (180 pillola)

EU/1/07/418/007 (30 pillola)

EU/1/07/418/008 (60 pillola)

EU/1/07/418/009 (90 pillola)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 pillola - pakkett multiplu)

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 ta’ Settembru 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Lulju 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

CELSENTRI 20 mg/ml soluzzjoni orali

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull ml ta’ soluzzjoni orali fih 20 mg maraviroc.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni orali.

Soluzzjoni ċara, bla kulur, orali.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

CELSENTRI, flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra antiretrovirali, huwa indikat għal adulti b’esperjenza ta’ kura, adoloxxenti u tfal ta’ sentejn jew aktar u li jiżnu tal-inqas 10 kg infettati bl-HIV- 1 CCR5-tropiku biss preżenti f’ammont li jista’ jiġi osservat (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija għandha tinbeda minn tabib esperjenzat fil-ġestjoni ta’ infezzjoni tal-HIV.

Pożoloġija

Qabel ma jittieħed CELSENTRI, għandu jiġi kkonfermat li nstab biss HIV-1 CCR5-tropiku (i.e. CXCR4 jew virus tropiku doppju/imħallat ma jinstabux) b’metodu adegwatament validat u sensittiv li jinnota l-preżenza tal-virus minn fuq kampjun ta’ demm meħud frisk. L-analiżi Monogram Trofile intużat fl-istudji kliniċi ta’ CELSENTRI (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1). It-tropiżmu virali ma jistax jiġi mbassar b’sigurtà bl-istorja tal-kura u mill-assessjar ta’ kampjuni merfugħa.

Bħalissa ma hemm l-ebda tgħarif fuq l-użu mill-ġdid ta’ CELSENTRI f’pazjenti, li bħalissa għandhom biss HIV-1 CCR5-tropiku preżenti f’ammont li jista’ jiġi osservat, iżda li għandhom storja ta’ falliment fuq CELSENTRI (jew antagonisti oħra ta’ CCR5) b’CXCR4 jew virus tropiku doppju/imħallat. Ma hemm l-ebda tagħrif fuq il-bidla minn prodott mediċinali ieħor ta’ klassi antiretrovali oħra għal CELSENTRI f’pazjenti mgħakksin viroloġikament. Għażliet oħra ta’ kura għandhom jiġu kkusidrati.

Adulti

Id-doża rakkomandata ta’ CELSENTRI hi 150 mg (b’inibitur potenti ta’ CYP3A bi jew mingħajr induttur potenti ta’ CYP3A), 300 mg (b’inibituri jew indutturi potenti ta’ CYP3A) jew 600 mg darbtejn kuljum (b’induttur potenti ta’ CYP3A mingħajr inibitur potenti ta’ CYP3A) skont interazzjonijiet ma’ terapija antiretrovirali fl-istess ħin u prodotti mediċinali oħra (ara sezzjoni 4.5).

Tfal minn sentejn u li jiżnu tal-inqas 10 kg

Id-doża rakkomandata ta’ CELSENTRI għandha tiġi bbażata fuq il-piż tal-ġisem (kg) u m’għandhiex taqbeż id-doża rakkomandata għall-adulti. Jekk wild ma jkunx jista’ jibla’ b’mod affidabbli l-pilloli CELSENTRI, għandha tiġi preskritta s-soluzzjoni orali CELSENTRI (20 mg għal kull mL).

Id-doża rakkomandata ta’ CELSENTRI tvarja skont l-interazzjonijiet ma’ terapija antiretrovirali fl- istess ħin u prodotti mediċinali oħra. Irreferi għas-sezzjoni 4.5 għal dożaġġ għall-adulti korrispondenti.

Ħafna mediċini għandhom effett profound fuq l-esponiment ta’ maraviroc minħabba interazzjonijiet mediċinali. Qabel tiddeċiedi dwar id-doża ta’ CELSENTRI skont il-piż, jekk jogħġbok irreferi għal tabella 2 f’sezzjoni 4.5 sabiex tiddetermina b’attenzjoni d-doża għall-adulti korrispondenti. Id-doża pedjatrika korrispondenti mbagħad tista’ tinkiseb minn tabella 1 hawn taħt. Jekk xorta jkollok dubji, ikkuntattja spiżjar għal parir.

Tabella 1 Reġimen tad-dożaġġ rakkomandat fi tfal ta’ sentejn jew aktar u li jiżnu tal-inqas 10 kg

Dożaġġ

Medikazzjonijiet

Doża ta’ CELSENTRI fi trfal abbażi tal-piż

 

 

 

 

10 sa

20 sa

30 sa

tal-inqas

għall-adulti*

fl-Istess Ħin

inqas minn

inqas minn

inqas minn

 

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI ma’

 

 

 

 

 

prodotti li huma

 

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg

inibituri potenti

50 mg

darbtejn

ta’ CYP3A (bi

darbtejn

darbtejn

darbtejn

darbtejn kuljum

kuljum

jew mingħajr

kuljum

kuljum

kuljum

 

 

induttur ta’

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI ma’

 

 

 

 

 

prodotti li

 

 

300 mg

300 mg

300 mg

mhumiex inibituri

Hemm nuqqas ta’ dejta li

darbtejn

potenti ta’

darbtejn

darbtejn

tappoġġja dawn id-dożi

kuljum

CYP3A jew

kuljum

kuljum

 

 

 

indutturi potenti

 

 

 

 

 

ta’ CYP3A

 

 

 

 

 

CELSENTRI ma’

Hemm nuqqas ta’ dejta li tappoġġja dawn id-dożi u CELSENTRI

600 mg

prodotti li huma

mhux rakkomandat fi tfal li jieħdu prodotti mediċinali li

indutturi ta’

darbtejn

jinteraġixxu fl-istess ħin li l-adulti jkunu jeħtieġu doża ta’ 600 mg

CYP3A (mingħajr

kuljum

inibitur potenti ta’

darbtejn kuljum.

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

* Abbażi ta’ interazzjonijiet mediċinali (irreferi għas-sezzjoni 4.5)

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

Hemm esperjenza limitata f’pazjenti ta’ >65 sena (ara sezzjoni 5.2), għaldaqstant CELSENTRI għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti adulti bi tneħħija tal-kreatinina ta’ <80 mL/min, u li jkunu qegħdin jirċievu wkoll inibituri qawwija ta’ CYP3A4, l-intervall tad-doża ta’ maraviroc għandu jiġi aġġustat għal 150 mg darba kuljum (ara sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Eżempji ta’ sustanzi/terapiji b’attività ta’ inibizzjoni qawwija ta’ CYP3A4 bħal din huma:

inibituri tal-protease msaħħa b’ritonavir (għajr tipranavir/ritonavir),

cobicistat,

itraconazole, voriconazole, clarithromycin u telithromycin,

telaprevir u boceprevir.

CELSENTRI għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti adulti b’indeboliment sever tal-kliewi (CLcr <30 mL/min) li jkunu qed jingħataw inibituri qawwija ta’ CYP3A4 (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

M’hemm l-ebda dejta disponibbli biex tiġi rakkomandata doża speċifika f’pazjenti pedjatriċi b’indeboliment tal-fwied. Għalhekk, CELSENTRI għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment tal-fwied

Tagħrif disponibbli f’pazjenti adulti b’indeboliment tal-fwied huwa limitat u m’hemm l-ebda dejta disponibbli biex tiġi rakkomandata doża speċifika għal pazjenti pedjatriċi. Għaldaqstant CELSENTRI għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 4.4 u 5.2).

Pazjenti pedjatriċi (tfal iżgħar minn sentejn u li jiżnu inqas minn 10 kg)

Is-sigurtà u effikaċja ta’ CELSENTRI fi tfal iżgħar minn sentejn jew li jiżnu inqas minn 10 kg ma ġewx determinati (ara sezzjoni 5.2). Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Użu orali.

CELSENTRI jista’ jittieħed mal-ikel jew mingħajr ikel.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għall-karawett jew għas-sojja jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

Filwaqt li trażżin virali effettiv b’terapija antiretrovirali ntwera li jnaqqas b’mod sostanzjali r-riskju ta’ trasmissjoni sesswali, riskju residwu ma jistax jiġi eskluż. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet skont linji gwida nazzjonali sabiex tiġi pprevenuta trasmissjoni.

Marda tal-fwied

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ maraviroc ma ġewx studjati speċifikament f’pazjenti li għandhom disturbi primarji sinifikanti fil-fwied.

Każijiet ta’ tossiċità fil-fwied u insuffiċjenza tal-fwied b’fatturi allerġiċi kienu rrapportati f’assoċjazzjoni ma’ maraviroc. Barra minn hekk, ġiet osservata żieda fir-reazzjonijiet avversi tal-fwied b’maraviroc waqt studji fuq individwi b’infezzjoni tal-HIV, li ħadu kura qabel, għalkemm ma kien hemm l-ebda żieda ġenerali ta’ anormalitajiet ACTG tal-Grad 3/4 minn riżultati ta’ testijiet tal- funzjoni tal-fwied (ara sezzjoni 4.8). Rapporti ta’ disturbi fil-fwied u fil-marrara ma kinux komuni f’pazjenti li qatt ma’ ħadu trattament qabel u kienu bilanċjati bejn grupp ta’ kura u ieħor (ara

sezzjoni 4.8). Pazjenti bi fwied li diġà ma jaħdimx normali, inklużi dawk b’epatite kronika attiva, jista’ jkollhom frekwenza ogħla ta’ anormalitajiet tal-funzjoni tal-fwied waqt terapija antiretrovirali kkombinata u għandhom jkunu mmonitorjati skont il-prattika standard.

Twaqqif ta’ maraviroc għandu jkun ikkunsidrat sew f’kwalunkwe pazjent b’sinjali jew sintomi ta’ epatite akuta, partikolarment jekk tkun issuspettata sensittività eċċessiva relatata ma’ mediċina, jew ma’ żieda ta’ transaminases tal-fwied flimkien ma’ raxx jew sintomi sistemiċi oħra li jistgħu jkunu ta’ sensittività eċċessiva (eż. raxx bil-ħakk, esinofilja jew IgE elevat).

Hemm dejta limitata ħafna f’pazjenti li jkollhom koinfezzjoni tal-virus tal-epatite B u/jew Ċ (ara sezzjoni 5.1). Kawtela speċjali għandha tittieħed meta wieħed jikkura dawn il-pazjenti b’CELSENTRI. F’każ ta’ terapija antiretrovirali konkomitanti għall-epatite B u/jew Ċ, jekk jogħġbok irreferi għall-informazzjoni rilevanti tal-prodott ta’ dawn il-prodotti mediċinali.

Hemm esperjenza limitata f’pazjenti li għandhom funzjoni tal-fwied imnaqqsa, għalhekk maraviroc għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Reazzjonijiet severi tal-ġilda u ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva inkluż avvenimenti severi u b’potenzjal ta’ periklu għall-ħajja ġew irrappurtati f’pazjenti li jieħdu maraviroc, fil-biċċa l-kbira tal-każijiet flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra assoċjati ma’ dawn ir-reazzjonijiet. Dawn ir-reazzjonijiet inkludew raxx, deni, u xi kultant ħsara fl-organi u insuffiċjenza epatika. Waqqaf maraviroc u s-sustanzi suspetti oħrajn immedjatament jekk jiżviluppaw sinjali jew sintomi ta’ reazzjonijiet severi tal-ġilda jew ta’ sensittività eċċessiva. L-istat kliniku u l-kimika rilevanti tad-demm għandhom jiġu mmonitorjati u għandha tinbeda terapija sintomatika xierqa.

Sigurtà kardjovaskulari

Jeżisti tagħrif limitat fuq l-użu ta’ maraviroc f’pazjenti b’mard kardjovaskulari serju għalhekk attenzjoni speċjali għandha tintwera meta dawn il-pazjenti jkunu kkurati b’maraviroc . Fl-istudji pivotali fuq pazjenti esperjenzati bil-kura, avvenimenti ta’ mard koronarju tal-qalb kienu aktar komuni f’pazjenti ttrattati b’maraviroc milli bil-plaċebo (11 waqt 609 PY vs 0 waqt 111 PY ta’ segwitu). Avvenimenti bħal dawn seħħew bl-istess mod ta’ rata baxxa ma’ maraviroc u l-kontroll (efavirenz) f’pazjenti li qatt ma’ ħadu kura qabel.

Pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem

Meta maraviroc ngħata fi studji fuq voluntiera b’saħħithom f’dożi ogħla mid-doża rakkomandata, każijiet ta’ pressjoni baxxa sintomatika relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem dehru bi frekwenza akbar minn bil-plaċebo. Għandha tintuża kawtela meta maraviroc jingħata lil pazjenti li jkunu fuq prodotti mediċinali li jingħataw fl-istess ħin magħrufa li jbaxxu l-pressjoni tad-demm. Maraviroc għandu wkoll jintuża b’kawtela fuq pazjenti b’insuffiċjenza renali severa, li jkollhom fatturi ta’ riskju għal, jew li jkollhom storja ta’ pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem. Pazjenti b’ko-morbiditajiet kardjovaskulari jistgħu jkunu f’riskju akbar ta’ reazzjonijiet kardjovaskulari avversi minħabba pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem.

Indeboliment tal-kliewi

Pazjenti b’insuffiċjenza renali severa li jkunu qegħdin jieħdu inibituri qawwija ta’ CYP3A jew inibituri mqawwija tal-protease (PIs) flimkien ma’ maraviroc , għandhom riskju akbar li tonqos il- pressjoni marbuta mal-pożizzjoni tal-ġisem. F’dawn il-pazjenti, dan ir-riskju jiġri minħabba żieda potenzjali fil-konċentrazzjonijiet massimi ta’ maraviroc meta maraviroc jingħata fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A jew PIs mqawwija.

Sindrome tar-rikostituzzjoni immuni

F’pazjenti infettati bl-HIV li jkollhom defiċjenza immuni severa fiż-żmien li tinbeda terapija antiretrovirali kkombinata (CART), tista’ tiżviluppa reazzjoni infjammatorja għal patoġeni opportunistiċi bla sintomi jew residwi u tikkawża kondizzjonijiet kliniċi serji, jew aggravament tas- sintomi. Ġeneralment, reazzjonijiet bħal dawn ġew osservati fl-ewwel ftit ġimgħat jew xhur mill-bidu ta’ CART. Eżempji rilevanti huma cytomegalovirus retinitis, infezzjonijiet mikobatteriċi ġeneralizzati u/jew fokali, u pnewmonja kkawżata minn Pneumocystis jiroveci (preċedentament magħruf bħala Pneumocystis carinii). Kwalunkwe sintomi infjammatorji għandhom jiġu valutati u tinbeda kura meta tkun meħtieġa. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll li jseħħu fl- isfond ta’ attivazzjoni mill-ġdid immuni; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura.

Tropiżmu

Maraviroc għandu jittieħed bħala parti minn skeda ta’ taħlita ta’ mediċini antiretrovirali. Bħal kull mediċina antiretrovirali oħra, maraviroc l-aħjar li jittieħed ma’ mediċini antiretrovirali oħra li l-virus tal-pazjent ikun sensittiv għalihom (ara sezzjoni 5.1).

Maraviroc għandu jintuża biss meta jinstab HIV-1 CCR5-tropiku (i.e. CXCR4 jew virus tropiku doppju/mħallat ma jinstabux) kif stabbilit b’metodu adegwatament sensittiv u validat li jinnota l- preżenza tal-virus (ara sezzjonijiet 4.1, 4.2 u 5.1). L-analiżi Monogram Trofile intużat fl-istudji kliniċi ta’ maraviroc. It-tropiżmu virali ma jistax jiġi mbassar bl-istorja tal-kura u mill-assessjar ta’ kampjuni merfugħa.

Biż-żmien jiġri bdil fit-tropiżmu virali f’pazjenti infettati bl-HIV-1. Għalhekk hemm il-bżonn li tinbeda t-terapija ftit wara li jsir test ta’ tropiżmu.

Sfond ta’ reżistenza għal klassijiet antiretrovirali oħra intwera li kien jixxiebah fil-virus tropiku CXCR4 tal-populazzjoni virali minuri li l-preżenza tiegħu ma kinitx ġiet innutata qabel, daqs dak li nstab fil-virus tropiku CCR5.

Mhux rakkomandat li maraviroc jiġi użat f’pazjenti li qatt ma kienu ħadu kura qabel, meta tara r- riżultati ta’ studju kliniku f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 5.1).

Aġġustament tad-doża

It-tobba għandhom jiżguraw li jsir aġġustament xieraq fid-doża ta’ maraviroc meta maraviroc jingħata ma’ inibituri u/jew indutturi potenti ta’ CYP3A4 billi l-konċentrazzjonijiet ta’ maraviroc u l-effetti terapewtiċi tiegħu jistgħu jiġu affettwati (ara sezzjoni 4.2 u 4.5). Jekk jogħġbok irreferi wkoll għas- Sommarju rispettiv tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra użati flimkien miegħu.

Osteonekrożi

Għalkemm l-etjoloġija hija meqjusa li għandha aktar minn fattur wieħed (inkluż użu ta’ kortikosterojdi, il-konsum tal-alkoħol, immunosuppressjoni qawwija, indiċi tal-piż tal-ġisem ogħla), każijiet ta’ osteonekrożi ġew irrapportati b’mod patikolari f’pazjenti bil-marda tal-HIV fi stat avvanzat u/jew esponiment għat-terapija ta’ kombinazzjoni antiretrovirali (CART) għal perjodu ta’ żmien twil. Il-pazjenti għandhom jingħataw il-parir li jfittxu parir mediku jekk jesperjenzaw uġigħ fil-ġogi, ebusija fil-ġogi jew diffikultà fil-movimenti.

Effett potenzjali fuq l-immunità

Antagonisti ta’ CCR5 jistgħu potenzjalment ifixklu r-reazzjoni ta’ immunità għal ċerti infezzjonijiet. Dan għandu jiġi kkunsidrat meta jiġu kkurati infezzjonijiet bħal tuberkulożi attiva u infezzjonijiet fungali invażivi. Il-frekwenza ta’ infezzjonijiet relatati mal-AIDS kienet tixxiebah fil-ferghat ta’ maraviroc u placebo fl-istudji pivotali.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Maraviroc hu sottostrat taċ-ċitokromu P450 CYP3A4. L-amministrazzjoni ta’ maraviroc ma’ prodotti mediċinali li jinduċu CYP3A4 tista’ tnaqqas il-konċentrazzjonijiet ta’ maraviroc u tnaqqas l-effetti terapewtiċi tiegħu. L-amministrazzjoni ta’ maraviroc ma’ prodotti mediċinali li jimpedixxu CYP3A4 tista’ żżid il-konċentrazzjonijiet ta’ maraviroc fil-plasma. Huwa rakkomandat aġġustament fid-doża ta’ maraviroc meta maraviroc jiġi amministrat ma’ inibituri u/jew indutturi potenti ta’ CYP3A4. Aktar dettalji dwar prodotti mediċinali amministrati fl-istess ħin huma pprovduti hawn isfel (ara Tabella 2).

L-istudji fil-mikrosomi tal-fwied uman u fis-sistemi tal-enzimi rikombinanti wrew li maraviroc ma jinibixxi l-ebda waħda mill-enzimi P450 prinċipali f’konċentrazzjonijiet kliniċi rilevanti (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 u CYP3A4). Maraviroc ma kellux effett kliniku rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ midazolam, il-kontraċettivi orali ethinylestradiol u levonorgestrel,

jew il-proporzjon 6β-hydroxycortisol/cortisol fl-awrina, li ma jissuġġerixxi l-ebda inibizzjoni jew induzzjoni ta’ CYP3A4 in vivo. F’espożizzjoni ogħla ta’ maraviroc, inibizzjoni potenzjali ta’ CYP2D6 ma tistax tiġi eskluża. Fuq il-bażi tat-tagħrif in vitro u kliniku, il-potenzjal li maraviroc jaffettwa l- farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali amministrati miegħu hu baxx.

It-tneħħija mill-kliewi tirrappreżenta madwar 23 % tat-tneħħija totali ta’ maraviroc meta maraviroc jingħata mingħajr inibituri CYP3A4. Billi huma involuti kemm proċessi attivi kif ukoll passivi, jeżisti l-potenzjal ta’ kompetizzjoni għat-tneħħija ma’ sustanzi attivi oħra li jitneħħew mill-kliewi. Madankollu, l-amministrazzjoni ta’ maraviroc ma’ tenofovir (sottostrat tal-eliminazzjoni mill-kliewi) u cotrimoxazole (fih trimethoprim, inibitur tat-trasport renali ta’ katjoni), ma wriet l-ebda effett fuq il- farmakokinetika ta’ maraviroc. Barra minn hekk, l-amministrazzjoni ta’ maraviroc ma’ lamivudine/zidovudine ma wriet ebda effett ta’ maraviroc fuq il-farmakokinetika ta’ lamivudine (imneħħi prinċipalment mill-kliewi) jew ta’ zidovudine (metaboliżmu mhux P450 u tneħħija mill- kliewi). Maraviroc jinibixxi l-glikoproteina P in vitro (IC50 huwa ta’ 183 μM). Madankollu, maraviroc ma jaffettwax il-farmakokinetika ta’ digoxin b’mod sinifikani in vivo. Ma jistax jiġi eskluż li maraviroc jista’ jżid l-esponiment għas-sustrat tal-glikoproteina P dabigatran etexilate.

Tabella 2: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża għall-adultia ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodott mediċinali skont

Effetti fuq livelli tas-sustanza

Rakkommandazzjonijiet dwar

il-klassi terapewtika (doża

attiva

l-amministrazzjoni ma’

ta’ CELSENTRI użata fl-

Bdil ġeometriku medju jekk

mediċini oħra fl-adulti

istudju)

mhux indikat mod ieħor

 

MEDIĊINI KONTRA L-

INFEZZJONIJIET

 

Mediċini Antiretrovirali

 

 

Enhancers Farmakokinetiċi

 

 

Cobicistat

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Id-doża ta’ CELSENTRI

 

 

għandha titnaqqas għal 150 mg

 

Cobicistat huwa inibitur qawwi

darbtejn kuljum meta jingħata

 

ta’ CYP3A.

fl-istess ħin ma’ terapija li fiha

 

 

cobicistat.

Inibituri ta’ Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptase (NRTIs)

Lamivudine 150 mg BID

Lamivudine AUC12: ↔ 1.13

La kien hemm u mhux mistenni

(maraviroc 300 mg BID)

Lamivudine Cmax: ↔ 1.16

li jkun hemm effett sinifikanti.

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

maraviroc ma tkejlux, l-ebda

kulljum u NRTIs jistgħu jiġu

 

effett mhu mistenni.

amministrati flimkien mingħajr

Tenofovir 300 mg QD

Maraviroc AUC12: ↔ 1.03

ebda aġġustament fid-doża.

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↔ 1.03

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

tenofovir ma tkejlux, l-ebda

 

 

effett mhu mistenni.

 

Zidovudine 300 mg BID

Zidovudine AUC12: ↔ 0.98

 

(maraviroc 300 mg BID)

Zidovudine Cmax: ↔ 0.92

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

maraviroc ma tkejlux, l-ebda

 

 

effett mhu mistenni.

 

Inibituri ta’ Integrase

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2.86

Elvitegravir bħala sustanza

150/100mg QD

(2.33-3.51)

unika huwa indikat biss

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↑ 2.15

f’kombinazzjoni ma’ ċerti PIs

 

(1.71-2.69)

imsaħħa b’ritonavir.

 

Maraviroc C12: ↑ 4.23

 

 

(3.47-5.16)

Elvitegravir fih innifsu

 

 

mhuwiex mistenni li jaffettwa l-

 

 

Elvitegravir AUC24: ↔ 1.07

esponiment għal maraviroc

 

 

(0.96-1.18)

b’mod klinikament rilevanti u l-

 

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1.01

effett osservat huwa attribwit

 

 

(0.89-1.15)

għal ritonavir.

 

 

Elvitegravir C24: ↔ 1.09

Għalhekk, id-doża ta’

 

 

(0.95-1.26)

 

 

 

CELSENTRI għandha tiġi

 

 

 

modifikata skont ir-

 

 

 

rakkomandazzjoni għall-għoti

 

 

 

fl-istess ħin mal-kombinazzjoni

 

 

 

rispettiva ta’ PI/ritonavir (ara

 

 

 

‘Inibituri tal-Protease tal-HIV’).

Raltegravir 400 mg BID

 

Maraviroc AUC12: ↓ 0.86

Ma kienx hemm interazzjonijiet

(maraviroc 300 mg BID)

 

Maraviroc Cmax: ↓ 0.79

klinikament sinifikanti.

 

 

 

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

 

Raltegravir AUC12: ↓ 0.63

kuljum u raltegravir jistgħu jiġu

 

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0.67

amministrati flimkien mingħajr

 

 

Raltegravir C12: ↓ 0.72

ebda aġġustament fid-doża.

Inibituri ta’ Non-Nucleoside

Reverse Transcriptase (NNRTIs)

 

Efavirenz 600 mg QD

 

Maraviroc AUC12: ↓ 0.55

Id-doża ta’ CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

 

Maraviroc Cmax : ↓ 0.49

għandha tiżdied għal 600 mg

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

darbtejn kuljum meta mogħtija

 

 

efavirenz ma tkejlux, l-ebda

ma’ efavirenz mingħajr il-

 

 

effett mhu mistenni.

preżenza ta’ inibitur qawwi ta’

 

 

 

CYP3A4. Meta mogħti ma’

 

 

 

efavirenz fil-preżenza ta’ PI, ara

 

 

 

r-rakkomandazzjoni separata

 

 

 

hawn taħt.

Etravirine 200 mg BID

 

Maraviroc AUC12: ↓ 0.47

Etravirine huwa approvat biss

(maraviroc 300 mg BID)

 

Maraviroc Cmax: ↓ 0.40

għall-użu ma’ inibituri tal-

 

 

 

protease rinforzati. Għall-

 

 

Etravirine AUC12: ↔ 1.06

kombinazzjoni ma’ etravirine +

 

 

Etravirine Cmax: ↔ 1.05

PI, ara hawn taħt.

 

 

Etravirine C12: ↔ 1.08

 

Nevirapine 200 mg BID

 

Maraviroc AUC12: ↔ mqabbla

Meta tqabbel ma’ esponiment

(maraviroc 300 mg Doża

 

ma’ kontrolli li saru fil-passat

f’kontrolli li saru fil-passat

Singola)

 

Maraviroc Cmax: ↑ mqabbla ma’

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

 

kontrolli li saru fil-passat

kuljum u nevirapine jistgħu jiġu

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

mgħotija flimkien mingħajr

 

 

nevirapine ma tkejlux, l-ebda

ebda aġġustament fid-doża .

 

 

effett mhu mistenni.

 

Inibituri tal-Protease ta’ HCV

 

Boceprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 3.02 (2.53,

Maraviroc 150 mg darbtejn

800 mg TID

3.59)

kuljum meta jingħata flimkien

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↑ 3.33 (2.54, 4.36)

ma’ boceprevir

 

Maraviroc C12: ↑ 2.78 (2.40-3.23)

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

Boceprevir mhumiex probabbli li

 

 

jiġu affettwati mill-għoti flimkien

 

 

ma’ maraviroc (abbażi ta’ dejta

 

 

storika u l-passaġġ ta’

 

 

eliminazzjoni ta’ bocepravir).

 

Telaprevir

Maraviroc AUC12 ↑ 9.49 (7.94,

Maraviroc 150 mg darbtejn

750 mg TID

11.34)

kuljum meta jingħata flimkien

(maraviroc 150 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↑ 7.81 (5.92,

ma’ telaprevir

 

10.32)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 10.17

 

 

(8.73-11.85)

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

Telaprevir mhumiex probabbli li

 

 

jiġu affettwati mill-għoti flimkien

 

 

ma’ maraviroc (abbażi ta’ dejta

 

 

storika u l-passaġġ ta’

 

 

eliminazzjoni ta’ telaprevir).

 

Inibituri tal-Protease tal-

HIV(PIs)

 

Atazanavir 400 mg QD

 

Maraviroc AUC12 ↑ 3.57

Id-doża ta’ CELSENTRI

(maraviroc 300 mg BID)

 

Maraviroc Cmax: ↑ 2.09

għandha tkun imnaqqsa għal

 

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

150 mg darbtejn kuljum meta

 

 

Atazanavir ma tkejlux, l-ebda

jkun mogħti flimkien ma’ PI;

 

 

effett mhu mistenni.

ħlief meta jkun mogħti flimkien

 

 

 

ma’ tipranavir/ritonavir fejn id-

Atazanavir/ritonavir

 

Maraviroc AUC12 ↑ 4.88

doża ta’ CELSENTRI għandha

300 mg/100 mg QD

 

Maraviroc Cmax: ↑ 2.67

tkun 300 mg BID.

(maraviroc 300 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

 

atazanavir/ritonavir ma tkejlux,

 

 

 

l-ebda effett mhu mistenni.

 

Lopinavir/ritonavir

 

Maraviroc AUC12 ↑ 3.95

 

400 mg/100 mg BID

 

Maraviroc Cmax: ↑ 1.97

 

(maraviroc 300 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

 

lopinavir/ritonavir ma tkejlux, l-

 

 

 

ebda effett mhu mistenni.

 

Saquinavir/ritonavir

 

Maraviroc AUC12 ↑ 9.77

 

1000 mg/100 mg BID

 

Maraviroc Cmax: ↑ 4.78

 

(maraviroc 100 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

 

saquinavir/ritonavir ma tkejlux,

 

 

 

l-ebda effett mhu mistenni.

 

Darunavir/ritonavir

 

Maraviroc AUC12 ↑ 4.05

 

600 mg/100 mg BID

 

Maraviroc Cmax: ↑ 2.29

 

(maraviroc 150 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

 

darunavir/ritonavir kienu

 

 

 

konsistenti mat-tgħarif li nġabar

 

 

 

fil-passat

 

Nelfinavir

 

Hemm tagħrif limitat fuq l-użu

 

 

 

ma’ nelfinavir. Nelfinavir hu

 

 

 

inibitur qawwi ta’ CYP3A4

 

 

 

għalhekk hu mistenni li jżid il-

 

 

 

konċentrazzjonijiet ta’

 

 

 

maraviroc.

 

Indinavir

 

Hemm tagħrif limitat fuq l-użu

 

 

 

ma’ indinavir. Indinavir hu

 

 

 

inibitur qawwi ta’ CYP3A4.

 

 

 

Analiżi PK tal-popolazzjoni fil-

 

 

 

fażi 3 jindikaw li tnaqqis fid-

 

 

 

doża ta’ maraviroc meta jingħata

 

 

 

ma’ indinavir, jagħti esponiment

 

 

 

xieraq għal maraviroc.

 

Tipranavir/ritonavir

 

Maraviroc AUC12 ↔ 1.02

 

500 mg/200 mg BID

 

Maraviroc Cmax: ↔ 0.86

 

(maraviroc 150 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

Tipranavir/ritonavir kienu

 

 

konsistenti mad-dejta li nġabret

 

 

fil-passat.

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2.49

Użu flimkien mhux

700 mg/100 mg BID

Maraviroc Cmax: ↑ 1.52

irrakkomandat. Tnaqqis

(maraviroc 300 mg BID)

Maraviroc C12: ↑ 4.74

sinifikanti osservat f’Cmin ta’

 

Amprenavir AUC12: ↓ 0.65

amprenavir jista’ jwassal għal

 

falliment viroloġiku fil-pazjenti

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0.66

 

 

Amprenavir C12: ↓ 0.64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0.66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0.61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0.86

 

 

 

 

NNRTI + PI

 

 

Efavirenz 600 mg QD +

Maraviroc AUC12: ↑ 2.53

Id-doża ta’ CELSENTRI

lopinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1.25

għandha tkun imnaqqsa għal

400mg/100 mg BID

Il-konċentrazzjonijiet ta’

150 mg darbtejn kuljum meta

(maraviroc 300 mg BID)

efavirenz, lopinavir/ritonavir ma

dan ikun mgħoti ma’ efavirenz

 

tkejlux, l-ebda effett mhu

u PI (għajr tipranavir/ritonavir

 

mistenni.

fejn id-doża għandha tkun ta’

Efavirenz 600 mg QD +

Maraviroc AUC12: ↑ 5.00

600 mg darbtejn kuljum).

saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2.26

Użu ta’ CELSENTRI flimkien

1000 mg/100 mg BID

Il-konċentrazzjonijiet ta’

(maraviroc 100 mg BID)

efavirenz, saquinavir/ritonavir

ma’ fosamprenavir/ritonavir

 

ma tkejlux, l-ebda effett mhu

mhux irrakkomandat.

 

mistenni.

 

Efavirenz u

Ma kinux studjati. Fuq l-

 

atazanavir/ritonivir jew

inibizzjoni b’atazanavir/ritonavir

 

darunavir/ritonavir

jew darunavir/ritonavir fin-

 

 

nuqqas ta’ efanvirenz, żieda fl-

 

 

esponiment hi mistennija.

 

Etravirine u

Maraviroc AUC12: ↑ 3.10

Id-doża ta’ CELSENTRI

darunavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1.77

għandha tkun imnaqqsa għal

(maraviroc 150 mg BID)

Etravirine AUC12: ↔ 1.00

150 mg darbtejn kuljum meta

 

dan ikun mgħoti ma’ etravirine

 

Etravirine Cmax: ↔ 1.08

u PI.

 

Etravirine C12: ↓ 0.81

Użu ta’ CELSENTRI flimkien

 

Darunavir AUC12: ↓ 0.86

 

ma’ fosamprenavir/ritonavir

 

Darunavir Cmax: ↔ 0.96

mhux irrakkomandat.

 

Darunavir C12: ↓ 0.77

 

 

Ritonavir AUC12: ↔ 0.93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1.02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0.74

 

Etravirine u

Ma kinux studjati. Hija

 

lopinavir/ritonavir,

mistennija żieda fl-esponiment,

 

saquinavir/ritonavir jew

skont il-grad ta’ inibizzjoni minn

 

atazanavir/ritonavir

lopinavir/ritonavir,

 

 

saquinavir/ritonavir jew

 

 

atazanavir/ritonavir fin-nuqqas

 

 

ta’ etravirine.

 

ANTIBIJOTIĊI

 

 

Sulphamethoxazole/

Maraviroc AUC12: ↔ 1.11

CELSENTRI 300 mg darbtejn

Trimethoprim

Maraviroc Cmax: ↔ 1.19

kuljum u

800 mg/160 mg BID

Il-konċentrazzjonijiet ta’

sulphamethoxazole/trimethopri

(maraviroc 300 mg BID)

sulphamethoxazole/trimethoprim

m jistgħu jingħataw flimkien

 

ma tkejlux, l-ebda effett mhu

mingħajr ebda aġġustament fid-

 

mistenni.

doża.

Rifampicin 600 mg QD

Maraviroc AUC: ↓ 0.37

Id-doża ta’ CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↓ 0.34

għandha tkun miżjuda għal

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

600 mg darbtejn kuljum meta

 

Rifampicin ma tkejlux, l-ebda

jkun mgħoti flimkien ma

 

effett mhu mistenni.

rifampicin, mingħajr il-preżenza

 

 

ta’ inibitur qawwi ta’ CYP3A4.

 

 

Dan l-aġġustament fid-doża ma

 

 

ġiex studjat f’pazjenti b’HIV.

 

 

Ara wkoll sezzjoni 4.4.

Rifampicin + efavirenz

Il-kombinazzjoni ma’ żewġ

L-użu ta’ CELSENTRI flimkien

 

indutturi ma kinetx studjata.

ma’ rifampicin+efavirenz mhux

 

Jista’ jkun hemm riskju ta’

rakkomandat.

 

livelli anqas milli mixtieqa

 

 

flimkien ma riskju ta’ nuqqas ta’

 

 

rispons viroloġiku u żvilupp ta’

 

 

reżistenza.

 

 

 

 

Rifabutin + PI

Ma kinux studjati. Rifabutin hu

Id-doża ta’ CELSENTRI

 

kkunsidrat bħala induttur aktar

għandha tkun imnaqqsa għal

 

dgħajjef minn rifampicin. Meta

150 mg darbtejn kuljum meta

 

rifabutin jingħata ma’ inibituri

dan ikun mgħoti ma’ rifabutin u

 

ta’ Protease li huma inibituri

PI (għajr ma’

 

qawwija ta’ CYP3A4, hu

tipranavir/ritonavir fejn id-doża

 

mistenni li finalment ikun hemm

għandha tkun ta’ 300 mg

 

effett inibitorju fuq maraviroc.

darbtejn kuljum). Ara wkoll

 

 

sezzjoni 4.4.

 

 

Użu ta’ CELSENTRI flimkien

 

 

ma’ fosamprenavir/ritonavir

 

 

mhux irrakkomandat.

Clarithromycin,

Ma kinux studjati, madanakollu

Id-doża ta’ CELSENTRI

Telithromycin

t-tnejn huma inibituri qawwija

għandha titnaqqas għal 150 mg

 

ta’ CYP3A4 u għalhekk

darbtejn kuljum meta mogħtija

 

mistennija li jżidu l-

ma’ clarithromycin u

 

konċentrazzjonijiet ta’

telithromycin.

 

maraviroc.

 

ANTIKONVULSANTI

 

 

Carbamezepine,

Ma kinux studjati, iżda dawn

Id-doża ta’ CELSENTRI

Phenobarbital,

huma indutturi potenti ta’

għandha tiżdied għal 600 mg

Phenytoin

CYP3A u mistennija li jnaqqsu

darbtejn kuljum meta mogħtija

 

l-konċentrazzjonijiet ta’

ma’ carbamezepine,

 

maraviroc.

Phenobarbital jew phenytoin

 

 

fin-nuqqas ta’ inibitur potenti ta’

 

 

CYP3A.

ANTIFUNGALI

 

 

Ketoconazole 400 mg QD

Maraviroc AUCtau: ↑ 5.00

Id-doża ta’ CELSENTRI

(maraviroc 100 mg BID)

Maraviroc Cmax: ↑ 3.38

għandha titnaqqas għal 150 mg

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

darbtejn kuljum meta mogħtija

 

ketoconazole ma tkejlux, l-ebda

ma’ ketoconazole.

 

effett mhu mistenni

 

Itraconazole

Ma kienx studjat. Itraconazole

Id-doża ta’ CELSENTRI

 

huwa inibitur qawwi ta’

għandha titnaqqas għal 150 mg

 

CYP3A4 u huwa mistenni li jżid

darbtejn kuljum meta mogħtija

 

l-esponiment ta’ maraviroc.

ma’ itraconazole.

 

Fluconazole

Fluconazole, huwa kkunsidrat

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

bħala inibitur moderat ta’

kuljum għandu jkun mgħoti

 

CYP3A4. Studji PK tal-

b’kawtela meta dan jingħata

 

popolazzjoni jindikaw li ma

flimkien ma’ fluconazole.

 

hemmx bżonn aġġustament fid-

 

 

 

 

 

doża ta’ maraviroc.

 

 

 

 

ANTIVIRALI

 

 

 

 

 

Sustanzi HCV

Pegylated interferon u ribavirin

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

ma kinux studjati, l-ebda

kuljum u pegylated interferon

 

interazzjoni mhija mistennija.

jew ribavirin jistgħu jiġu

 

 

mgħotija flimkien mingħajr

 

 

ebda aġġustament tad-doża.

ABBUŻ TA’ DROGA

 

 

 

 

 

Methadone

Ma kienx studjat, l-ebda

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

interazzjoni mhija mistennija.

kuljum u methadone jistgħu jiġu

 

 

mgħotija flimkien mingħajr

 

 

ebda aġġustament tad-doża.

Buprenorphine

Ma kienx studjat, l-ebda

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

interazzjoni mhija mistennija.

kuljum u buprenorphine jistgħu

 

 

jiġu mgħotija flimkien mingħajr

 

 

ebda aġġustament tad-doża.

PRODOTTI MEDIĊINALI

LI JNAQQSU IL-LIPIDI FID-DEMM

 

 

 

Statins

Ma kienx studjat, l-ebda

CELSENTRI 300 mg darbtejn

 

interazzjoni mhija mistennija.

kuljum

u statins jistgħu jiġu

 

 

mgħotija flimkien mingħajr

 

 

ebda aġġustament tad-doża.

ANTIARRITMIĊI

 

 

 

 

 

Digoxin 0.25 mg

Digoxin. AUCt: ↔ 1.00

CELSENTRI 300 mg

darbtejn

Doża Waħda (maraviroc

Digoxin. Cmax: ↔ 1.04

kuljum

u

digoxin

jistgħu

300 mg BID)

Il-konċentrazzjonijiet ta’

jingħataw

flimkien

mingħajr

 

maraviroc ma tkejlux, ma hija

aġġustament fid-doża.

 

 

mistennija l-ebda interazzjoni.

L-effett ta’ maraviroc fuq

 

 

 

 

digoxin bid-doża ta’ 600 mg

 

 

BID ma ġiex studjat.

 

KONTRAĊETTIVI ORALI

 

 

 

 

 

Ethinylestradiol 30 mcg QD

Ethinylestradiol. AUCt: ↔ 1.00

CELSENTRI 300 mg darbtejn

(maraviroc 100 mg BID)

Ethinylestradiol. Cmax: ↔ 0.99

kuljum u ethinylestradiol jistgħu

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

jiġu mgħotija flimkien mingħajr

 

maraviroc ma kinux imkejla, l-

ebda aġġustament tad-doża.

 

ebda interazzjoni mhija

 

 

 

 

 

mistennija.

 

 

 

 

Levonorgestrel 150 mcg

Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0.98

CELSENTRI 300 mg darbtejn

QD

Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1.01

kuljum u levonorgestrel jistgħu

(maraviroc 100 mg BID)

Il-konċentrazzjonijiet ta’

jiġu mgħotija flimkien mingħajr

 

maraviroc ma kinux imkejla, l-

ebda aġġustament tad-doża.

 

ebda interazzjoni mhija

 

 

 

 

 

mistennija.

 

 

 

 

SEDATTIVI

 

 

 

 

 

Benzodiazepines

 

 

 

 

 

Midazolam 7.5 mg doża

Midazolam. AUC: ↔ 1.18

CELSENTRI 300 mg darbtejn

waħda

Midazolam. Cmax: ↔ 1.21

kuljum u midazolam jistgħu

(maraviroc 300 mg BID)

 

Il-konċentrazzjonijiet ta’

jiġu mgħotija flimkien mingħajr

 

 

maraviroc ma kinux imkejla, l-

ebda aġġustament tad-doża.

 

 

ebda interazzjoni mhija

 

 

 

mistennija

 

PRODOTTI TAL-ĦXEJJEX

 

 

 

St John’s Wort

Il-konċentrazzjoni ta’ maraviroc

Użu fl-istess żmien ta’

(Hypericum Perforatum)

mistennija li tonqos

maraviroc u St. John's Wort jew

 

 

sostanzjalment meta dan ikun

prodotti li jkun fihom St. John's

 

 

mgħoti flimkien ma’ St. John’s

Wort mhux rakkomandat.

 

 

Wort u dan jista’ jirriżulta

 

 

 

f’livelli sub-ottimali ta’

 

 

 

maraviroc, u hekk jwassal għal

 

 

 

telf fir-rispons viroloġiku u

 

 

 

possibilment reżistenza għal

 

 

 

maraviroc.

 

a Irreferi għal Tabella 1 għal rakkomandazzjonijiet tad-dożaġġ pedjatriku ta’ maraviroc meta mogħtija flimkien ma’ terapija antiretrovirali jew prodotti mediċinali oħra.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Hemm dejta limitata dwar l-użu ta’maraviroc f’nisa tqal. L-effett ta’maraviroc fit-tqala tal-bniedem mhux magћruf. Studji fl-annimali wrew tossiċità riproduttiva f’esponimenti għolja. Attività farmakoloġika primarja (affinità għar-riċettur CCR5) kienet limitata fl-ispeċi li ġew studjati (ara sezzjoni 5.3). Maraviroc għandu jintuża biss waqt it-tqala jekk il-benefiċċju mistenni jiġġustifika r- riskju potenzjali għall-fetu.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk maraviroc jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta tossikoloġika fl- annimali uriet li kien hemm eliminazzjoni estensiva ta’ maravoric fil-ħalib. L-attività farmakoloġika primarja (affinità għar-riċettur CCR5) kienet limitata fl-ispeċi li ġew studjati (ara sezzjoni 5.3). Ir- riskju gћat-trabi tat-twelid mhux eskluż.

Huwa rrakkomandat li l-ommijiet infettati bl-HIV m'għandhomx ireddgħu lit-trabi tagħhom, taħt l- ebda ċirkostanza, biex ma jgħaddulhomx l-HIV.

Fertilità

M’hemmx dejta dwar l-effetti ta’ Maraviroc fuq il-fertilità tal-bniedem. Fil-firien, ma kien hemm l- ebda effetti avversi fuq il-fertilità maskili jew femminili (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Maraviroc m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Madankollu, il-pazjenti għandhom jiġu avżati li ġie rrappurtat sturdament waqt il-kura b’maraviroc. Wieħed għandu jżomm f’moħħu l-istatus kliniku tal-pazjent u l-profil ta’ reazzjonijet avversi ta’ maraviroc meta tiġi kkunsidrata l-ħila tal-pazjent biex isuq, jirkeb rota jew iħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Adulti

L-evalwazzjoni tar-reazzjonijiet avversi b’rabta mal-kura hija bbażata fuq informazzjoni miġbura minn żewġ studji ta’ Fażi 2b/3 f’pazjenti adulti b’esperjenza ta’ kura (MOTIVATE 1 u MOTIVATE

2) u studju wieħed f’pazjenti li qatt ma’ ħadu kura qabel (MERIT) infettati bl-HIV-1 CCR5-tropiku (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

L-aktar reazzjonijiet avversi rrapportati ta’ sikwit li seħħew fl-istudji ta’ Fażi 2b/3 kienu dardir, dijarea, għeja u wġigħ ta’ ras. Dawn ir-reazzjonijiet avversi kienu komuni (≥1/100 sa <1/10).

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi huma elenkati skont is-sistema tal-klassifika tal-organi (SOC) u l-frekwenza. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjetà tagħhom. L- effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji. Il-frekwenzi huma definiti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-dejta disponibbli). Ir-reazzjonijiet avversi u anormalitajiet tal-laboratorju li huma murija hawn taħt mhumiex aġġustati skont l-esponiment.

Tabella 3: Reazzjonijiet avversi osservati fi provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq

Sistema ta’ Klassifika ta’ l-

Reazzjoni avversa

Frekwenza

Organi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Pnewmonja, kandidjasi esofaġali

mhux komuni

Neoplażmi beninni, malinni u

Kanċer fil-kanal li jwassal il-bili mill-fwied

rari

dawk mhux speċifikati (inklużi

għall-musrana, limfoma kbira mifruxataċ-

 

ċesti u polipi)

ċelluli B, marda ta’ Hodgkin, metastasi għal

 

 

ġol-għadam, metastasi għal ġol-fwied,

 

 

metastasi għal ġol-peritonew, kanċer

 

 

nasofarinġali, kanċer esofaġali

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Anemija

komuni

limfatika

Panċitopenija, granuloċitopenija

rari

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

Anoressija

komuni

nutrizzjoni

 

 

Disturbi psikjatriċi

Depressjoni, nuqqas ta’ rqad

komuni

Disturbi fis-sistema nervuża

Aċċessjonijiet u disturbi tal-aċċessjonijiet

mhux komuni

 

 

 

Disturbi fil-qalb

Anġina pectoris

rari

Disturbi vaskulari

Pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-

mhux komuni

 

ġisem (ara sezzjoni 4.4)

 

Disturbi gastro-intestinali

Uġigħ addominali, gass addominali, dardir

komuni

Disturbi fil-fwied u fil-marrara*

Żieda fl-alanine aminotransferase, żieda fl-

komuni

 

aspartate aminotransferase

 

 

Iperbilirubinimja, żieda fil-gamma-

mhux komuni

 

glutamyltransferase

 

 

Epatite tossika, insuffiċjenza tal-fwied,

rari

 

ċirrożi tal-fwied, żieda fl-alkaline

 

 

phosphatase tad-demm

 

 

Insuffiċjenza tal-fwied b’fatturi allerġiċi

rari ħafna

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Raxx

komuni

taħt il-ġilda

Is-sindrome ta’ Stevens-Johnson / Nekrolisi

rari / mhux

 

tossika tal-epidermide

magħruf

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-

Mijożite, żieda fil-creatine

mhux komuni

tessuti konnettivi

phosphokinase fid-demm

 

 

Atrofija tal-muskoli

rari

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema

Insuffiċjenza tal-kliewi, proteinurja

mhux komuni

urinarja

 

 

Disturbi ġenerali u

Astenja

komuni

kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Kienu rrappurtati reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ttardjati, normalment fi żmien 2-6 ġimgħat wara l-bidu tat-terapija, inklużi raxx, deni, esinofilja u reazzjonijiet tal-fwied (ara wkoll sezzjoni 4.4). Reazzjonijiet tal-ġilda u tal-fwied jistgħu jseħħu bħala avvenimenti singoli jew flimkien.

F’pazjenti infettati bl-HIV li jkollhom defiċjenza immuni severa fil-mument tal-bidu ta’ terapija antiretrovirali kkombinata (CART), tista’ tiżviluppa reazzjoni infjammatorja għal infezzjonijiet opportunistiċi bla sintomi jew residwi. Disturbi awtoimmuni (bħall-marda ta’ Graves) ġew irrappurtati wkoll; madankollu, iż-żmien irrappurtat sal-bidu hu iktar varjabbli u dawn l-avvenimenti jistgħu jseħħu ħafna xhur wara l-bidu tal-kura (ara sezzjoni 4.4).

Kienu rrappurtati każijiet ta’ osteonekrosi, speċjalment f’pazjenti b’fatturi ta’ riskju rikonoxxuti b’mod ġenerali, mard avanzat tal-HIV jew esponiment fuq perijodu ta’ żmien twil għal terapija antiretrovirali kombinata (CART). Il-frekwenza ta’ dan mhux magħrufa (ara sezzjoni 4.4).

Ġew irrapportati każijiet ta’ sinkope ikkawżati minn pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem.

Anormalitajiet tal-laboratorju

Tabella 4 turi l-inċidenza ≥1 % ta’ anormalitajiet ta’ Grad 3-4 (kriterji ACTG) ibbażata fuq iċ-ċaqliq massimu fil-valuri tat-test fil-laboratorju mingħajr ma jitqiesu l-valuri bażiċi.

Tabella 4: Inċidenza ≥1 % ta’ anormalitajiet ta’ grad 3-4 (kriterji ACTG) ibbażata fuq iċ-ċaqliq massimu fil-valuri tat-test fil-laboratorju mingħajr ma jitqiesu l-istudji tal-linja bażi (MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2 (analiżi miġbura, sa 48 ġimgħa)

 

 

Maraviroc 300 mg

OBT

Parametru tal-laboratorju

Limitu

darbtejn kuljum

waħedha

 

 

+ OBT

N =207*

 

 

N =421*

 

 

(%)

(%)

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

 

 

 

Aspartate aminotransferase

>5.0x ULN

4.8

2.9

Alanine aminotransferase

>5.0x ULN

2.6

3.4

Bilirubin Totali

>5.0x ULN

5.5

5.3

Disturbi gastro-intestinali

 

 

 

Amylase

>2.0x ULN

5.7

5.8

Lipase

>2.0x ULN

4.9

6.3

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

Għadd assolut ta’ newtrofils

<750/mm3

4.3

1.9

ULN: Limitu ta’ Fuq tan-Normal

 

 

 

OBT: L-Aħjar Terapija fl-Isfond

 

 

 

* Perċentwali bbażati fuq il-pazjenti totali evalwati għal kull parametru tal-laboratorju

L-istudji MOTIVATE ġew estiżi aktar mis-96 ġimgħa, b’fażi ta’ osservazzjoni estiża għal 5 snin sabiex tiġi vvalutata s-sigurtà fit-tul ta’ maraviroc. Is-Sigurtà Fit-Tul/ Punti ta’ Tmiem Magħżula (LTS/SE) inkludew mewta, avvenimenti li jiddefinixxu l-AIDS, indeboliment tal-fwied, infart Mijokardijaku/iskemja kardijaka, malinni, rabdomijoliżi u avvenimenti infettużi serji oħrajn b’kura b’maraviroc. L-inċidenza ta’ dawn il-punti ta’ tmiem magħżula għal individwi fuq maraviroc f’din il- fażi ta’ osservazzjoni kienet konsistenti mal-inċidenza li dehret f’punti ta’ tmiem aktar kmieni fl- istudji.

F’pazjenti li qatt ma’ ħadu kura qabel, l-inċidenza ta’ anormalitajiet tal-laboratorju ta’ grad 3 u 4 blu żu ta’ kriterji ACTG, kienet simili fost il-gruppi ta’ kura ta’ maraviroc u efavirenz.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-profil ta’ reazzjonijiet avversi f’pazjenti pedjatriċi huwa bbażat fuq dejta dwar is-sigurtà ta’ 48 Ġimgħa minn studju A4001031 li fih 103 pazjenti esperjenzati bil-kura infettati bl-HIV-1 li

kellhom bejn sentejn u 18-il sena rċivew maraviroc darbtejn kuljum bl-aħjar terapija fl-isfond (OBT, optimised background therapy). B’mod ġenerali, il-profil tas-sigurtà f’pazjenti pedjatriċi kieen simili għal dak osservat fi studji kliniċi fl-adulti.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

L-ogħla doża mogħtija fl-istudji kliniċi kienet 1,200 mg. Ir-reazzjoni avversa li tillimita d-doża kienet pressjoni baxxa relatata mal-pożizzjoni tal-ġisem.

Titwil ta’ l-intervall QT ġie muri fil-klieb u x-xadini b’konċentrazzjonijiet fil-plasma ta’ 6 u 12-il darba aktar, rispettivament, minn dawk mistennija fil-bniedem bid-doża massima rakkomandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum. Madankollu, ma deher l-ebda titwil klinikament sinifikanti fil-QT meta mqabbel ma’ OBT waħdu fl-istudji kliniċi ta’ Fażi 3 bl-użu tad-doża rakkomandata ta’ maraviroc jew fi studju farmakokinetiku speċifku biex jiġi evalwat il-potenzjal ta’ maraviroc li jtawwal l-intervall QT.

Immaniġġjar

M’hemmx antidotu speċifiku għal doża eċċessiva b’maraviroc. Il-kura ta’ doża eċċessiva għandu jikkonsisti f’miżuri ġenerali ta’ sostenn fosthom iż-żamma tal-pazjent f’pożizzjoni wiċċu ’l fuq, valutazzjoni bir-reqqa tas-sinjali vitali tal-pazjent, il-pressjoni tad-demm u ECG.

Jekk tkun indikata, l-eliminazzjoni ta’ maraviroc attiv mhux assorbit għandha tinkiseb permezz ta’ emesi jew ħasil tal-istonku. Jista’ jiġi amministrat ukoll faħam attivat biex jgħin fit-tneħħija tas- sustanza attiva mhux assorbita. Billi maraviroc jeħel moderatament mal-proteini tad-demm, dijalisi tista’ tkun utli fit-tneħħija ta’ din il-mediċina. Immaniġġjar addizzjonali għandu jkun kif irrakkomandat miċ-ċentru nazzjonali tal-veleni, fejn disponibbli.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali għal użu sistemiku, antivirali oħra, Kodiċi ATC: J05AX09

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Maraviroc jifforma parti minn klassi terapewtika msejħa antagonisti ta’ CCR5. Maraviroc jeħel b’mod selettiv mar-riċettur tal-chemokine uman CCR5, u hekk jimpedixxi lill-HIV-1 CCR5-tropiku milli jidħol fiċ-ċelloli.

Attività antivirali in vitro

Maraviroc ma għandu ebda attività antivirali in vitro kontra virusis li jistgħu jużaw CXCR4 bħala l- ko-riċettur tad-dħul tagħhom (virus tropiku doppju jew CXCR4-tropiku, flimkien issir referenza għalihom bħala virus ‘li juża CXCR4’ hawn taħt). Il-valur EC90 aġġustat skont is-serum, fi 43 isolat kliniku primarju, kien 0.57 (0.06 – 10.7) ng/mL mingħajr ebda bdil sinifikanti bejn is-sotto-tipi differenti studjati. L-attività antivirali ta’ maraviroc kontra l-HIV-2 għadha ma ġietx evalwata. Għal aktar dettalji jekk jogħġbok irreferi għal http://www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.

Meta ntuża ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra f’kultura ta’ ċelluli t-taħlita ta’ maraviroc ma kinetx antagonista għal medda ta’ NRTIs, NNRTIs, PIs u l-inibitur tal-fużjoni tal-HIV enfuvirtide.

Reżistenza

Li l-virus jevita maraviroc jista’ jseħħ permezz ta’ 2 rotot: l-għażla tal-virus li jista’ juża CXCR4 bħala l-ko-riċettur ta’ dħul tiegħu (virus li juża CXCR4) jew l-għażla ta’ virus li jibqa’ juża biss CCR5 (virus tropiku CCR5).

In vitro

Il-varjanti ta’ HIV-1 b’suxxettibilità mnaqqsa għal maraviroc ġew magħżula in vitro, wara passaġġ konsekuttiv ta’ żewġ virusis CCR5-tropiċi (0 razza tal-laboratorju, 2 iżolati kliniċi). Il-virusis reżistenti għal maraviroc baqgħu CCR5-tropiċi u ma kien hemm l-ebda qalba minn virus CCR5- tropiku għal virus li juża CXCR4.

Reżistenza fenotipika

Il-kurvi tar-rispons mal-konċentrazzjoni għall-virusis reżistenti għal maraviroc kienu kkaratterizzati fenotipikament minn kurvi li ma laħqux inibizzjoni 100% f’analiżi tal-mediċina fejn intużaw dilwizzjonijiet konsekuttivi ta’ maraviroc. Id-drabi ta’ bidla tradizzjonali fl-IC50/IC90 ma kinitx parametru utli biex titkejjel ir-reżistenza fenotipika, minħabba li xi kultant, dawk il-valuri ma nbidlux minkejja li s-senittività tnaqqset b’mod sinjifikanti.

Reżistenza ġenotipika

Instab li l-mutazzjonijiet jakkumulaw fil-glikoproteina envelop gp120 (il-proteina virali li tingħaqad mal-ko-riċettur CCR5). Il-pożizzjoni ta’ dawn il-mutazzjonijiet ma kinitx konsistenti bejn iżolati differenti. Għaldaqstant, ir-relevanza ta’ dawn il-mutazzjonijiet għas-suxxettibilità ta’ maraviroc f’virusis oħra mhijiex magħrufa.

Cross-resistance in vitro

Iżolati kliniċi tal-HIV-1 li kienu reżistenti għal inibituri ta’ reverse transcriptase analogi għal nucleoside (NRTI), għal inibituri ta’ reverse transcriptase mhux analogi għal nucleoside (NNRTI), għal inibituri tal-protease (PI) u għal enfuvirtide kienu kollha suxxettibli għal maraviroc f’kulturi taċ- ċelluli. Virusis reżistenti għall-maraviroc li ħarġu in vitro baqgħu sensittivi għal inibitur tal-fużjoni enfuvirtide u għall-inibitur tal-protease saquinavir.

In vivo

Pazjenti esperjenzati bil-kura

Fl-istudji ewlenin (MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2), 7.6% tal-pazjenti kellhom bidla fir-riżultat tat- tropiżmu minn CCR5-tropiku għal CXCR4-tropiku jew tropiku doppju/imħallat bejn meta sar l-eżami u l-linja bażi (perjodu ta’ 4-6 ġimgħat).

Falliment ma’ virus li juża CXCR4

Virus li juża CXCR4 kien misjub fil-punt meta t-terapija ma ħadmitx f’madwar 60% tal-individwi li fihom falliet il-kura b’maraviroc, mqabbel ma’ 6% tal-individwi li fihom ma ħadmitx il-kura fil-grupp kkurat b’OBT biss. Sabiex ikun investigat l-oriġini tal-virus li juża CXCR4 li ħareġ waqt it-trattament, analiżi klonali ddettaljata saret fuq virus minn 20 individwu rappreżentattiv (16-il individwu mill- grupp tal-fergħa ta’ maraviroc u 4 individwi mill-fergħa ta’ kura b’OBT biss) li fihom il-virus li juża CXCR4 instab fil-punt meta t-terapija ma ħadmitx. Din l-analiżi wriet li l-virus CXCR4 ħareġ minn depożitu tal-virus li juża CXCR4 pre-eżistenti, li ma kienx instab fil-linja bażi iktar milli minħabba mutazzjoni ta’ virus tropiku CCR5 li kien preżenti fil-linja bażi. Analiżi ta’ tropiżmu wara li terapija ta’ maraviroc ma ħadmitx meta kien hemm virus li juża CXCR4 f’pazjenti bil-virus CCR5 fil-linja bażi, uriet li l-popolazzjoni tal-virus marret lura għal tropiżmu CCR5 fi 33 minn 36 pazjent b’iktar minn 35 ġurnata ta’ follow-up.

Fil-punt meta t-terapija meta kien hemm virus li juża CXCR4 ma ħadmitx, il-mudell ta’ reżistenza għal mediċini antiretrovirali oħra tidher simili għal dik tal-popolazzjoni CCR5-tropiku fil-linja bażi. Għal din ir-raġuni meta tingħażel l-iskeda ta’ kura, wieħed għandu jassumi li l-virusis li jagħmlu parti minn dik il-popolazzjoni ta’ virusis li jużaw CXCR4 li ma kinux ġew misjuba qabel (i.e. il- popolazzjoni virali minuri) għandhom l-istess mudell ta’ reżistenza bħal dik tal-popolazzjoni ta’ CCR5-tropiku.

Falliment bil-virus tropiku CCR5

Reżistenza fenotipika: F’pazjenti b’virus tat-tip CCR5-tropiku fil-punt meta l-kura b’Cmaraviroc matkunx ħadmet, 22 pazjent minn 58, urew virus b’sensittività mnaqqsa għal maraviroc. Fil-bqija tal- pazjenti, 36, ma kienx hemm evidenza ta’ virus b’sensittività mnaqqsa, kif identifikat b’analiżi

viroloġika esploratorja fuq grupp rappreżentattiv ta’ pazjenti. Il-grupp tal-aħħar kellu markaturi li jikkorrelataw ma’ nuqqas ta’ kif tkun segwita t-terapija (livelli baxxi u varjabbli ta’ mediċina u spiss, punteġġ ikkalkulat ta’ sensitività residwa għolja ta’ OBT). F’pazjenti li fallew il-kura b’virus R5 biss, maraviroc jista’ xorta waħda jkun ikkunsidrat attiv jekk il-perċentwal massimu ta’ inibizzjoni (MPI) huwa ≥95% (Analiżi Phenosense Entry). Attività residwa ta’ virusis in vivo b’valuri MPI <95% ma ġietx stabbilita.

Reżistenza ġenotipika

Mutazzjonijiet speċifiċi (V3-loop) bħalissa ma jistgħux ikunu suġġeriti minħabba varjabilità għolja tas-sekwenza V3, u n-numru żgħir ta’ kampjuni analizzati.

Popolazzjoni pedjatrika

Fl-analiżi ta’ 48 Ġimgħa (N=103), ġie identifikat virus mhux CCR5 tropiku f’5/23 (22 %) individwu fil-falliment viroloġiku. Individwu addizzjonali wieħed kellu virus CCR5 tropiku b’suxxettibbiltà mnaqqsa għal maraviroc fil-falliment viroloġiku, għalkemm dan ma nżammx fl-aħħar tal-kura. Individwi b’falliment viroloġiku ġeneralment dehru li kellhom konformità baxxa għal kemm maraviroc kif ukoll l-elementi antiretrovirali tal-isfond tar-reġimens tagħhom. B’mod ġenerali, il- mekkaniżmi ta’ reżistenza għal maraviroc osservati f’din il-popolazzjoni pedjatrika li ħadet il-kura qabel kienu simili għal dawk osservati fil-popolazzjonijiet tal-adulti.

Riżultati kliniċi

Studji fuq Pazjenti CCR5-tropiċi li Diġà ħadu l-Kura Qabel:

L-effikaċja klinika ta’ maraviroc (flimkien ma’ prodotti mediċinali antiretrovirali oħra) fuq il-livelli ta’ HIV RNA fil-plasma u l-għadd taċ-ċelloli CD4+ ġew investigati f’żewġ studji ewlenin, double blind, multicentriċi, randomized (MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2, n=1076) f’pazjenti infettati bil-virus tal- HIV-1 CCR5 tropiku kif stabbilit bl-Analiżi Monogram Trofile.

Il-pazjenti li kienu eleġibbli għal dawn l-istudji kellhom esponiment preċedenti għal mill-inqas 3 klassijiet ta’ prodotti mediċinali antiretrovirali [≥1 inibituri ta’ reverse transcriptase li huma nucleoside (NRTI), ≥ inibituri ta’ reverse transcriptase li mhumiex nucleoside (NNRTI), ≥2 inibituri tal-protease (PI), u/jew enfurvirtide] jew reżistenza dokumentata għal mill-anqas membru wieħed ta’ kull klassi. Il- pazjenti ġew magħżula fi proporzjon ta’ 2:2:1 għal maraviroc 300 mg darba kuljum (ekwivalenza tad- doża) darba kuljum, darbtejn kuljum jew plaċebo f’kombinazzjoni ma’ sfond ottimizzat magħmul minn 3 sa 6 prodotti mediċinali antiretrovirali (eskluża doża baxxa ta’ ritonavir). L-OBT intgħażel fuq il-bażi tal-istorja ta’ kura preċedenti tal-pazjent u kejl ta’ reżistenza virali ġenotipika u fenotipika fil- linja bażi

Tabella 5: Karatteristiċi demografiċi u tal-linja bażi tal-pazjenti (studji miġburin MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2)

 

Maraviroc 300 mg

OBT

Karatteristiċi Demografiċi u tal-linja Bażi

darbtejn kuljum

waħdu

 

+ OBT

 

 

N = 426

N = 209

 

 

Età (snin)

46.3

45.7

(Medda, snin)

21-73

29-72

Sess maskil

89.7%

88.5%

Razza (Bajda/Sewda/Oħra)

85.2% / 12% / 2.8%

85.2% / 12.4% / 2.4%

Linja Bażi Medja ta’ HIV-1 RNA (log10

4.85

4.86

kopji/mL)

 

 

Linja Bażi Medjana tal-Għadd taċ-Ċelloli CD4+

166.8

171.3

(ċelloli/mm3)

(2.0-820.0)

(1.0-675.0)

(medda, ċelloli/mm3)

 

 

Screening tat-Tagħbija Virali

179 (42.0%)

84 (40.2%)

>100,000 kopja/mL

 

 

Linja Bażi tal-Għadd taċ-Ċelloli CD4+

250 (58.7%)

118 (56.5%)

≤200 ċellola/mm3

 

 

Numru (Perċentwal) ta’ pazjenti b’punteġġ

102 (23.9%)

51 (24.4%)

GSS:

138 (32.4%)

53 (25.4%)

80 (18.8%)

41 (19.6%)

104 (24.4%)

59 (28.2%)

≥3

 

 

Analiżi ta’ reżistenza GeneSeq

 

 

Numru limitat ta’ pazjenti ta’ etniċità oħra differenti minn Kawkasiċi kienu inklużi fl-istudji kliniċi ewlenin, għalhekk it-tagħrif disponibbli għal dawn il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti huwa limitat.

Iż-żieda medja fl-għadd taċ-ċelloli CD4+ mil-linja bażi f’pazjenti li fallew il-kura b’bidla fir-riżultat tat-tropiżmu għal tropiku doppju/imħallat jew CXCR4, fil-grupp ta’ maraviroc 300 mg darbtejn kuljum + OBT (+56 ċelloli/mm3) kienet ikbar minn dik li dehret f’pazjenti li fallew kura b’OBT waħdu (+13.8 ċelloli/mm3) kien x’kien it-tropiżmu.

Tabella 6: Riżultati tal-Effikaċja f’ġimgħa 48 (studji miġbura MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2)

Riżultati

Maraviroc

OBT

Differenza fil-Kura1

 

300 mg

waħdu

(Intervall ta’

 

darbtejn kuljum

 

kunfidenza2)

 

+ OBT

 

 

 

N=426

N=209

 

HIV-1 RNA

 

 

 

Bidla medja mil-linja bażi

-1.837

-0.785

-1.055

(log10 kopji/mL)

 

 

(-1.327, -0.783)

Perċentwal ta’ pazjenti b’HIV-1

 

 

 

RNA <400 kopja/mL

56.1%

22.5%

Proporzjon ta’

 

 

 

probabbiltà: 4.76

 

 

 

(3.24, 7.00)

Perċentwal ta’ pazjenti b’HIV-1

 

 

 

RNA <50 kopja/mL

45.5%

16.7%)

Proporzjon ta’

 

 

 

probabbiltà: 4.49

 

 

 

(2.96, 6.83)

Għadd ta’ ċelloli CD4+

 

 

 

Bidla medja mil-linja bażi

122.78

59.17

63.13

(ċelloli/uL3)

 

 

(44.28, 81.99) 2

1valur p < 0.0001

2Għat-tragwardi finali kollha tal-effikaċja l-intervalli ta’ kunfidenza kienu 95%, ħlief għall-Bidla fl- HIV-1 RNA mil-linja bażi li kienet 97.5%

F’analiżi retrospettiva tal-istudji MOTIVATE b’assaġġ aktar sensittiv għall-iskrinjar ta’ tropiżmu (Trofile ES), ir-rati ta’ rispons (<50 kopja/mL fil-ġimgħa 48) f’pazjenti b’virus CCR5-tropiku biss mikxuf fil-linja bażi kienu 48.2% f’dawk ikkurati b’maraviroc + OBT (n=328), u 16.3% f’dawk ikkurati b’OBT waħdu (n=178).

Maraviroc 300 mg darbtejn kuljum + OBT kien aqwa minn OBT waħdu fis-sottogruppi ta’ pazjenti kollha analizzati (ara Tabella 7). Pazjenti b’livell baxx ħafna ta’ CD4+ fil-linja bażi (i.e.

<50 ċellula/uL) kellhom riżultat inqas favorevoli. Dan is-sottogrupp għandu grad għoli ta’ markaturi pronjostici ħżiena, i.e. reżistenza estensiva u linja bażi ta’ tagħbija virali għolja. Madanakollu, xorta intwera benefiċċju sinifikanti tal-kura b’maraviroc meta mqabbel ma’ OBT waħdu (ara Tabella 7).

Tabella 7: Proporzjon ta’ pazjenti li kisbu <50 kopja/mL f’Ġimgħa 48 skont is-sottogrupp (Studji miġbura MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2)

 

 

HIV-1 RNA <50 kopja/mL

Sottogruppi

 

Maraviroc 300 mg

OBT

 

darbtejn kuljum+ OBT

waħdu

 

 

N=426

N=209

 

 

 

Skrinjar HIV-1 RNA (kopji/mL):

 

 

 

<100,000

 

58.4%

26.0%

≥100,000

 

34.7%

9.5%

Linja Bażi ta’ CD4+(ċelluli/uL):

<50

 

 

50-100

 

16.5%

2.6%

101-200

 

36.4%

12.0%

201-350

 

56.7%

21.8%

≥350

 

57.8%

21.0%

 

 

72.9%

38.5%

Numru ta’ ARV attivi f’OBT1,2:

 

 

 

 

32.7%

2.0%

44.5%

7.4%

58.2%

31.7%

≥3

62%

38.6%

1Ibbażati fuq punteġġ GSS.

Studji fuq Pazjenti Mhux CCR5-tropiċi Esperjenzati bil-Kura

Studju A4001029 kien studju esploratorju magħmul f’pazjenti infettati b’CXCR4 HIV-1 doppju/mħallat jew tropiku b’disinn simili għall-istudji MOTIVATE 1 u MOTIVATE 2. F’dan l- istudju, la s-superjorità u lanqas in-nuqqas ta’ inferjorità għal OBT waħdu ma ntwerew għalkemm ma kien hemm ebda riżultat avvers fuq it-tagħbija virali jew l-għadd taċ-ċelloli CD4+.

Studji fuq Pazjenti li Qatt Ma Ħadu Kura Qabel

L-istudju randomised u double-blinded (MERIT), qabbel maraviroc ma’ efavirenz, it-tnejn mgħotija flimkien ma’ zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Wara 48 ġimgħa ta’ kura, maraviroc ma laħaqx non-inferjorità ma’ efavirenz għat-tragward finali ta’ HIV-1 RNA < 50 kopja/mL (65.3 vs. 69.3 % rispettivament, limitu ta’ kunfidenza l-aktar baxx ta’ -11.9%). Aktar pazjenti li kienu qed jiġu kkurati b’maraviroc waqqfu l-kura minħabba nuqqas ta’ effikaċja (43 vs.15) u fost dawn il-pazjenti, dawk li żviluppaw reżistenza għal NRTI (primarjament għal-lamivudine) kienu l-aktar il-pazjenti li ħadu maraviroc. Inqas pazjenti waqqfu l-kura b’maraviroc minħabba reazzjonijiet avversi (15 vs.49).

Studji fuq Pazjenti koinfettati bil-virus tal-epatite B u/jew l-epatite Ċ

Is-sigurtà epatika ta’ maraviroc flimkien ma’ aġenti antiretrovirali oħra fl-invidwidi infettati bl-HIV-1 b’HIV RNA <50 kopja/mL, koinfettati bil-Virus tal-Epatite Ċ u jew tal-Epatite B ġiet evalwata fi studju multiċentriku, randomized, double blind, ikkontrollat mill-plaċebo. 70 individwu (Child Pugh Klassi A, n=64; Child Pugh Klassi B, n=6) ġew randomizzati għall-grupp ta’ maraviroc u 67 indivdwu (Child Pugh Klassi A, n=59; Child Pugh Klassi B, n=8) ġew randomizzati għall-grupp tal-plaċebo.

L-objettiv ewlieni vvaluta l-inċidenza ta’ anormalitajiet ALT ta’ Grad 3 u 4 (>5x tal-aktar limitu tan- normal (ULN) jekk il-linja bażi tkun ALT ≤ ULN; jew >3.5x tal-linja bażi jekk il-linja bażi tkun ALT > ULN) f’Ġimgħa 48. Individwu wieħed f’kull fergħa ta’ kura ssodisfa t-tragward finali primarju sa Ġimgħa 48 (f’Ġimgħa 8 għall-plaċebo u f’Ġimgħa 36 għall-fergħa ta’ maraviroc).

Studji fuq Pazjenti pedjatriċi Esperjenzati bil-Kura CCR5-tropiċi

Studju A4001031 huwa prova open-label multiċentrika f’pazjenti pedjatriċi (li għandhom sentejn sa inqas minn 18-il sena) infettati bl-HIV-1 CCR5-tropika, determinati mill-assaġġ Trofile ta’ sensittività mtejba. L-individwi kienu meħtieġa li jkollhom HIV-1 RNA ikbar minn 1,000 kopja għal kull mL waqt l-Iskrinjar.

L-individwi kollha (n = 103) irċivew maraviroc darbtejn kuljum u OBT. Id-dożaġġ ta’ maraviroc kien ibbażat fuq l-erja tas-superfiċje tal-ġisem u d-dożi ġew aġġustati abbażi ta’ jekk l-individwu kienx qed jirċievi inibituri u/jew indutturi potenti ta’ CYP3A.

F’pazjenti pedjatriċi b’test ta’ tropiżmu li rnexxa, ġie identifikat virus imħallat doppju/CXCR4-tropiku f’madwar 40 % tal-kampjuni tal-iskrinjar (madwar 30 % fi tfal ta’ bejn sentejn u 6 snin, u madwar

45 % f’dawk li għandhom bejn 12 u 18-il sena), li jenfasizza l-importanza tal-ittestjar ta’ tropiżmu anki fil-popolazzjoni pedjatrika.

Il-popolazzjoni kienet 52 % nisa u 69 % suwed, b’età medja ta’ 10 snin (medda: sentejn sa 17-il sena). Fil-linja bażi, il-medja tal-HIV 1 RNA fil-plażma kienet ta 4.3 log10 kopji/mL (medda 2.4 sa 6.2 log10 kopji għal kull mL),u l-medja tal-għadd ta’ ċelloli CD4+ kienet ta’ 551 ċellola/mm3 (medda 1 sa

1654 ċellola/mm3) u l-medja ta’ CD4+ % kienet ta’ 21 % (medda 0 % sa 42 %).

Wara 48 ġimgħa, l-użu ta' analiżi nieqsa, ta' qlib jew ta' waqfien tfisser falliment, 48 % tal-individwi kkurati b'maraviroc u OBT kisbu HIV-RNA fil-plażma ta’ inqas minn 48 kopja/mL u 65 % tal- individwi kisbu HIV-1 RNA fil-plażma ta’ inqas minn 400 kopja għal kull mL. Iż-żieda medja tal- għadd taċ-ċelloli CD4+ (perċentwal) mil-linja bażi għal Ġimgħa 48 kienet ta’ 247 ċellola/mm3 (5 %).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

L-assorbiment ta’ maraviroc huwa varjabbli b’aktar minn quċċata waħda. L-ogħla konċentrazzjonijiet medjani ta’ maraviroc fil-plasma jintlaħqu sagħtejn (medda 0.5-4 sigħat) wara l-amministrazzoni ta’ dożi orali singoli ta’ pillola kummerċjali ta’ 300 mg mogħtija lil voluntiera b’saħħithom. Il- farmakokinetika ta’ maraviroc orali mhijiex proporzjonali mad-doża fuq il-medda tad-doża. Il- biodisponibilità assoluta ta’ doża ta’ 100 mg hi 23% u hija mistennija li tkun 33% bi 300 mg. Maraviroc hu sottostrat għat-trasportatur ta’ effluss P-glikoproteina.

L-amministrazzjoni ta’ pillola ta’ 300 mg ma’ kolazzjon b’kontenut għoli ta’ xaħam naqqas is-Cmax u l-AUC ta’ maraviroc bi 33% u l-amministrazzjoni ta’ 75 mg ta’ soluzzjoni orali ma’ kolazzjoni b’kontenut għoli ta’ xaħam naqqas maraviroc u AUC b’73 % f’voluntiera adulti b’saħħithom. L-istudji bil-pilloli wrew effett fuq l-ikel imnaqqas b’dożi ogħla.

Ma kienx hemm restrizzjonijiet tal-ikel fl-istudji fl-adulti (bl-użu ta’ formulazzjonijiet ta’ pilloli) jew fl-istudju pedjatriku (bl-użu ta’ kemm formulazzjonijiet ta’ pilloli kif ukoll ta’ soluzzjonijiet orali). Ir- riżultati ma indikawx xi effikaċja rilevanti jew tħassib dwar is-sigurtà relatat ma’ jew kondizzjonijiet tad-dożaġġ ta’ wara li wieħed ikun kiel jew ta’ sawm. Għalhekk, maraviroc pilloli u soluzzjoni orali jistgħu jittieħdu mal-ikel jew waħidhom fid-dożi rakkomandati fl-adulti, fl-adoloxxenti u fit-tfal li jkollhom sentejn jew aktar u li jiżnu tal-inqas 10 kg (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Maraviroc jintrabat (madwar 76 %) mal-proteini tal-plasma umana, u juri affinità moderata għall- albumin u l-glikoproteina tal-aċidu alpha-1. Il-volum tad-distribuzzjoni ta’ maraviroc hu madwar 194 L.

Bijotrasformazzjoni

Studji fil-bnedmin u studji in vitro li wżaw mikrosomi tal-fwied uman u enzimi espressi wrew li maraviroc jiġi metabolizzat prinċipalment mis-sistema taċ-ċitokromu P450 għal metaboliti li huma essenzjalment inattivi kontra l-HIV-1. L-istudji in vitro jindikaw li CYP3A4 hija l-enzima prinċipali responsabbli għall-metaboliżmu ta’ maraviroc. L-istudji in vitro jindikaw ukoll li l-enzimi polimorfiċi CYP2C9, CYP2D6 u CYP2C19 ma jikkontribwixxux b’mod sinifikanti għall-metaboliżmu ta’ maraviroc.

Maraviroc hu l-akbar komponent li jiċċirkola (madwar 42 % radjuattività) wara doża orali waħda ta’ 300 mg. L-aktar metabolit sinifikanti li jiċċirkola fil-bniedem hu ammina sekondarja (madwar 22 % radjuattività) iffurmata b’N-dealkylation. Dan il-metabolit polari m’għandu l-ebda attività farmakoloġika sinifikanti. Metaboliti oħrajn huma prodotti ta’ mono-ossidazzjoni u huma biss komponenti minuri tar-radjuattività fil-plasma.

Eliminazzjoni

Ġie mwettaq studju dwar il-bilanċ tal-massa/eskrezzjoni billi ntużat doża waħda ta’ 300 mg ta’ maraviroc tikkettat b’14C. Madwar 20 % tar-radjutikketta kien irkuprat fl-awrina u 76 % kien irkuprat fl-ippurgar fuq perjodu ta’ 168 siegħa. Maraviroc kien il-komponent prinċipali preżenti fl-awrina (medja ta’ 8 % tad-doża) u fl-ippurgar (medja ta’ 25 % tad-doża). Il-bqija tneħħa bħala metaboliti. Wara għoti ġol-vini (30 mg), il-half-life ta’ maraviroc kienet 13.2 siegħa, 22 % tad-doża tneħħiet mhux mibdula fl-awrina u l-valuri tat-tneħħija totali u tat-tneħħija mill-kliewi kienu 44.0 L/siegħa u 10.17 L/siegħa rispettivament.

Popolazzjonijet tal-pazjenti speċjali:

Popolazzjoni pedjatrika

Ġew evalwati farmakokinetiċi intensivi ta’ maraviroc f’50 pazjent pedjatriku infettati bl-HIV-1, CCR5-tropiċi, esperjenzati bil-kura li kellhom bejn sentejn u 18-il sena (piż 10.0 sa 57.6kg) fl-istadju għat-tfittxija tad-doża tal-prova klinika A4001031. Id-dożi ngħataw mal-ikel fi ġranet ta’ evalwazzjoni farmakokinetika intensiva u ottimizzati biex jiksbu konċentrazzjoni medja fuq l-intervall tad-dożaġġ

(Cavg) ta’ aktar minn 100 ng/mL; minflok, maraviroc ingħata mal-ikel jew mingħajr ikel. Id-doża inizjali ta’ maraviroc kienet skalata mid-dożi tal-adulti bl-użu ta’ erja tas-superfiċje tal-ġisem (BSA,

body surface area) ta’ 1.73m2 għat-tfal u faxex ibbażati fuq il-BSA (m2) għall-adoloxxenti. Barra minn hekk, id-dożaġġ kien ibbażat fuq jekk l-individwi kinux qed jirċievu inibituri potenti ta’ CYP3A (38/50), indutturi potenti ta’ CYP3A (2/50) jew prodotti mediċinali konkomitanti oħra li mhumiex inibituri potenti ta’ CYP3A jew indutturi potenti ta’ CYP3A (10/50) bħala parti minn OBT. Ġew evalwati farmakokinetiċi skarsi fl-individwi kollha inkluż is-47 individwu addizzjonali li kienu qed jirċievu inibituri potenti ta’ CYP3A li ma ħadux sehem fl-istadju għat-tfittxija tad-doża. L-impatt ta’ inibituri u/jew indutturi potenti ta’ CYP3A fuq il-parametri farmakokinetiċi ta’ maraviroc f’pazjenti pedjatriċi kien simili għal dak osservat fl-adulti.

Faxex ibbażati fuq il-BSA (m2) ġie immodifikati għal faxex ibbażati fuq il-piż (kg) sabiex id-dożaġġ jiġi ssimplifikat u biex jitnaqqsu l-iżbalji fid-dożaġġ (ara sezzjoni 4.2). L-użu ta’ dożi bbażati fuq il- piż (kg) fi tfal u adoloxxenti infettati bl-HIV-1 esperjenzati bil-kura rriżulta f’esponimenti ta’ maraviroc simili għal dawk osservati fl-adulti esperjenzati bil-kura li rċivew dożi rakkomandati b’medikazzjonijiet konkomitanti. Il-farmakokinetika ta’ maraviroc f’pazjenti pedjatriċi ta’ taħt is- sentejn ma ġietx stabbilita (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani

L-analiżi tal-popolazzjoni tal-istudji ta’ Fażi 1/2a u Fażi 3 (età ta’ 16-65 sena) saret u ma ġie osservat l-ebda effett tal-età (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ 300 mg ta’ maraviroc tqabblet fi studju li sar bejn individwi li għandhom indeboliment serju tal-kliewi (CLcr < 30 mL/min, n=6) u mard renali tal-aħħar stadju (ESRD), u voluntiera b’saħħithom (n=6). L-AUCinf (CV%) ġeometrika medja ta’ maraviroc kienet kif ġej: voluntiera b’saħħithom (funzjoni renali normali) 1348.4 ng siegħa/mL (61%); indeboliment renali sever 4367.7 ng siegħa/mL (52%); ESRD (doża mogħtija wara d-dijalisi) 2677.4 ng siegħa/mL (40%); u ESRD (doża mogħtija qabel id-dijalisi) 2805.5 ng siegħa/mL (45%). Is-C max (CV%) kienet 335.6 ng/mL (87%) fil-voluntiera b’saħħithom (funzjoni renali normali); 801.2 ng/mL (56%) f’dawk b’indeboliment renali sever; 576.7 ng/mL (51%) f’ESRD (doża mogħtija wara d-dijalisi) u

478.5 ng/mL (38%) f’ESRD (doża mogħtija qabel id-dijalisi). Id-dijalisi kellha effett minimu fuq esponiment f’individwi bil-ESRD. Esponimenti osservati f’individwi b’indeboliment renali sever u ESRD kienu fil-medda osservata fi studji ta’ doża waħda ta’ maraviroc 300 mg li saru fuq pazjenti b’saħħithom bil-funzjoni renali normali. Għalhekk, ma kienx hemm bżonn aġġustament fid-doża f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi li qed jirċievu maraviroc mingħajr inibitur potenti ta’ CYP3A4 (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 4.5).

Barra minn hekk, l-istudju qabbel il-farmakokinetika ta’ doża multipla ta’ maraviroc flimkien ma’ saquinavir/ritonavir 1000/100 mg BID (inibitur potenti ta’ CYP3A4) għal 7 ijiem bejn individwi li

għandhom indeboliment tal-kliewi ħafif (CLcr >50 u 80 mL/min, n=6) u indeboliment tal-kliewi

moderat (CLcr 30 u 50 mL/min, n=6), ma’ voluntiera b’saħħithom (n=6). L-individwi rċivew 150 mg ta’ maraviroc bi frekwenza ta’ doża differenti (voluntiera b’saħħithom – kull 12-il siegħa; indeboliment tal-kliewi ħafif – kull 24 siegħa; indeboliment tal-kliewi moderat – kull 48 siegħa). Il- konċentrazzjoni medja (Cavg) ta’ maraviroc fuq 24 siegħa kienet ta’ 445.1 ng/mL, 338.3 ng/mL, u 223.7 ng/mL għal individwi b’funzjoni renali normali, b’indeboliment tal-kliewi ħafif u b’indeboliment tal-kliewi moderat, rispettivament. Is-Cavg ta’ maraviroc minn 24-48 siegħa għal pazjenti b’indeboliment tal-kliewi moderat, kien baxx (Cavg: 32.8 ng/mL). Għalhekk, frekwenzi ta’ għoti tad-doża itwal minn 24 siegħa f’individwi b’indeboliment tal-kliewi, jista’ jirriżulta f’esponimenti inadegwati bejn 24-48 siegħa.

Aġġustament fid-doża huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi li qegħdin jirċievu maraviroc flimkien ma’ inibituri potenti ta’ CYP3A4 (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4 u 4.5).

Indeboliment tal-fwied

Maraviroc huwa metabolizzat primarjament u eliminat mill-fwied. Studju qabbel il-farmakokinetika ta’ doża waħda ta’ 300 mg ta’ maraviroc f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh Klassi A, n=8), u moderat (Child-Pugh Klassi B, n=8) meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom (n=8). Il- proporzjonijiet ġeometriċi medji għal Cmax u AUClast kienu 11% u 25% ogħla rispettivament għal individwi b’indeboliment tal-fwied ħafif, u 32% u 46% ogħla rispettivament għal individwi b’indeboliment tal-fwied moderat meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni tal-fwied normali. L-effetti ta’ indeboliment moderat tal-fwied jista’ jkun stmat anqas milli veru hu minħabba informazzjoni limitata fuq pazjenti b’kapaċità metabolika mnaqqsa u tneħħija renali għolja aktar f’dawn l-individwi. Għaldaqstant dawn ir-riżultati għandhom jiġu interpretati b’kawtela. Il-farmakokinetika ta’ maraviroc ma ġietx studjata f’suġġetti b’indeboliment tal-fwied sever (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Razza

Ma ġiet osservata l-ebda differenza relevanti bejn suġġetti Kawkasiċi, Asjatiċi u Suwed. Il- farmakokinetika f’razez oħrajn ma ġietx evalwata.

Sess tal-persuna

Ma ġew osservati l-ebda differenzi relevanti fil-farmakokinetika.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

L-attività farmakoloġika primarja (l-affinità tar-riċettur CCR5) kienet preżenti fix-xadina (okkupazzjoni ta’ 100 % tar-riċettur) u limitata fil-ġurdien, fil-far, fil-fenek u fil-kelb. Fil-ġrieden u fil- bnedmin li ma għandhomx riċetturi CCR5 permezz ta’ tneħħija ġenetika, ma ġew irrappurtati ebda konsegwenzi avversi sinjifikanti.

Studji in vitro u in vivo wrew li maraviroc għandu l-potenzjali li jżid l-intervall ta’ QTc f’dożi supraterapewtiċi mingħajr evidenza ta’ arrhythmia.

Studji dwar l-effett tossiku minn dożi ripetuti fil-firien, identifikaw il-fwied bħala l-organu ewlieni fil- mira għal tossiċità (żiediet fit-transaminases, iperplażja tal-kanal li jwassal il-bili mill-fwied għall- musrana, u nekrożi).

Maraviroc ġie evalwat għar-riskju ta’ kanċer bi studju ta’ 6 xhur fuq ġrieden transġeniċi u studju ta’ 24 xahar fuq il-firien. Fil-ġrieden, ebda żieda statistikament sinjifikanti fl-inċidenza ta’ xi tip ta’ tumur ma ġiet irrapportata b’esponiment sistemiku fil-medda ta’ 7 sa 39 darba l-esponiment uman (kejl tal- AUC 0-24 siegħa ta’ mediċina mhux marbuta) bid-doża massima rakkomandata ta’ 300 mg darbtejn kuljum. Fil-firien, l-amministrazzjoni ta’ maraviroc b’esponiment sistemiku ta’ 21 darba aktar mill- esponiment fuq il-bniedem ipproduċiet adenomi fit-tirojde, assoċjati ma’ bidliet adattivi tal-fwied. Dawn ir-riżultati huma meqjusa ta’ relevanza baxxa għall-bniedem. Barra minn hekk, kolanġiokarċinomi (2/60 raġel b’900 mg/kg) u kolanġioma (1/60 mara b’500 mg/kg) kienu rappurtati fl-istudju tal-ġrieden b’esponiment sistemiku mill-anqas 15-il darba l-esponiment ħieles mistenni fil- bniedem.

Maraviroc ma kienx mutaġeniku jew ġenotossiku f’għadd ta’ analiżi in vitro u in vivo li kienu jinkludu mutazzjoni batterika bil-kontra, aberrazzjoni ta’ kromosomi f’limfoċiti umani u mikronukleju tal- mudullun tal-għadam tal-firien.

Maraviroc ma indebolixxiex it-tgħammir jew il-fertilità tal-firien irġiel jew nisa, u ma affettwax l- isperma ta’ firien irġiel ikkurati b’sa 1000 mg/kg. L-esponiment b’din id-doża kien jikkorrispondi għal 39 darba l-AUC klinika ħielsa stmata għal doża ta’ 300 mg darbtejn kuljum.

Saru studji fuq il-firien u l-fniek dwar l-iżvilupp tal-embriju u tal-fetu b’dożi sa 39 u 34 darba l-AUC klinika ħielsa stmata għal doża ta’ 300 mg darbtejn kuljum. Fil-fenek, f’dożi tossiċi għall-omm, 7 feti kellhom anomaliji esterni u fetu wieħed b’doża tan-nofs ta’ 75 mg/kg.

Saru studji fuq il-firien dwar l-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid b’dożi sa 27 darba l-AUC klinika ħielsa stmata għal doża ta’ 300 mg darbtejn kuljum. Ġiet innutata żieda żgħira fl-attività motorja tal- firien irġiel b’doża għolja kemm fil-ftim kif ukoll bħala adulti, filwaqt li ma dehru ebda effetti fin-nisa. Parametri oħra tal-iżvilupp ta’ dawn il-frieħ, fosthom il-fertilità u l-kapaċità riproduttiva, ma kinux affettwati mill-għoti ta’ maraviroc lill-omm.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Aċidu ċitriku (anhydrous)

Sodium citrate dihydrate

Sucralose

Sodium benzoate

Aromatizzant tal-frawli

Ilma purifikat

6.2Inkompatibbiltajiet Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

Wara li jinfetaħ għall-ewwel darba: 60 jum

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt 30 C. Armi 60 jum wara li jinfetaħ għall-ewwel darba. Id-data ta’ meta għandha tintrema s-soluzzjoni orali għandha tkun miktuba fuq il-kartuna fl-ispazju pprovdut. Id-data għandha tkun miktuba kif il-flixkun jinfetaħ biex jintuża għall-ewwel darba.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun magħmul minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene reżistenti għat-tfal (CR) li fih 230 mL maraviroc 20 mg/mL soluzzjoni. Il-pakkett jinkludi wkoll pressa elastomerika termoplastika fl-adapter tal-flixkun, u applikatur orali ta’ 10 ml ta’ bettija tal- polypropylene (bi gradwazzjonijiet ta’ mL) u planġer tal- polyethylene.

CELSENTRI 75 mg pilloli miksijin b’rita

Fliexken magħmulin minn polyethylene ta’ densità għolja (HDPE) b’għatu tal-polypropylene reżistenti għat-tfal (CR) u siġill ta’ fojl tal-aluminju/ polyethylene b’induzzjoni termika li fihom 120 pillola miksija b’rita.

L-applikatur orali jiġi pprovdut għal kejl eżatt tad-doża preskritta tas-soluzzjoni orali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/418/013

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 18 ta’ Settembru 2007

Data tal-aħħar tiġdid: 20 ta’ Lulju 2012

11.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati