Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ceplene (histamine dihydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L03AX14

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCeplene
Kodiċi ATCL03AX14
Sustanzahistamine dihydrochloride
ManifatturMeda AB

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Ceplene 0.5 mg/0.5 mL soluzzjoni għall-injezzjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kunjett ta’ 0.5 ml tas-soluzzjoni fiha 0.5 mg ta’ histamine dihydrochloride.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni.

Soluzzjoni ċara, bla kulur u akkwea.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Ceplene huwa indikat bħala terapija ta' manteniment għall-pazjenti adulti li jbatu minn lewċemija mjelojde akuta (AML - acute myeloid leukaemia) fl-ewwel remissjoni ttrattata fl-istess ħin b'interleukin-2 (IL-2). L-effikaċja ta' Ceplene ma ntwerietx bis-sħiħ f'pazjenti ta' età ikbar minn 60 sena.

4.2Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Terapija ta’ manteniment ta’ Ceplene għandha tingħata wara t-tmiem ta’ terapija ta’ konsolidament f’pazjenti kkurati wkoll b’IL-2 taħt is-sorveljanza ta’ tabib b’esperjenza fil-ġestjoni ta’ lewkimja mjelojde akuta.

Pożoloġija

Għall-istruzzjonijiet ta' dożaġġ għal Ceplene li jingħata flimkien ma' IL-2, ara l-pożoloġija hawn taħt.

Interleukin-2 (IL-2)

IL-2 jingħata darbtejn kuljum bħala injezzjoni taħt il-ġilda minn minuta sa 3 minuti qabel l-għoti ta' Ceplene; kull doża ta' IL-2 hija 16 400 IU/kg (1µg/kg).

Interleukin-2 (IL-2) huwa disponibbli b’mod kummerċjali bħala IL-2 rikombinanti; aldesleukin. It- tqassim u struzzjonijiet dwar il-ħażna taħt huma speċifiċi għal aldesleukin.

Istruzzjonijiet għat-tqassim ta’ IL-2 (aldesleukin)

IL-2 (aldesleukin) għandu jiġi rikostitwit, dilwit u mqassam b’mod asettiku f’siringi ta’ tuberculin magħmula minn polypropylene u magħluqa b’tapp mill-ispiżerija bbażat fuq il-piż tal-pazjent

individwali (ara t-tabella tal-għoti għal aldesleukin taħt) fid-doża rrakkomandata ta’ 16 400 IU/kg (1 μg/kg). Tista’ tiġi pprovduta provvista sa ġimagħtejn ta’ siringi mimlija għal-lest u magħluqa b’tapp ta’ tuberculin lill-pazjenti għall-għoti d-dar, b’istruzzjonijiet li s-siringi għandhom jinħażnu fi friġġ f’temperatura ta’ 2°C - 8°C qabel l-għoti.

Studji wrew stabbilità u sterilità kimika ta’ aldesleukin dilwit (imqassam f’siringi ta’ tuberkulin magħmula minn polypropylene u magħluqa b’tapp) sa tliet ġimgħat meta ippreparat f’ambjent asettiku ikkontrollat u maħżun fi friġġ f’temperatura ta’ 2°C - 8°C.

NOTA: Tqassim ta’ aldesleukin għandu jitwettaq taħt kondizzjonijiet asettiċi kkontrollati.

Tqassim ta’ IL-2 (Aldesleukin) dilwit għal kull pazjent

IL-2 (aldesleukin) dilwit jiġi miġbud b’mod asettiku f’siringi ta’ tuberculin magħmula minn polypropylene u magħluqa b’tapp għal kull pazjent f’doża ta’ 1 µg/kg, b’volum ta’ dożaġġ stàndard minimu ta’ 0.25 mL (50 ug) u doża massima ta’ 0.5 mL (100 ug). Volumi ta’ dożaġġ ibbażati fuq il- piż tal-pazjent huma pprovduti f’Tabella 1 taħt. Din it-tabella tipprovdi wkoll il-volum meħtieġ jekk jiġi preskritt tnaqqis fid-doża ta’ 20%.

Tabella 1: Tabella għall-għoti ta’ IL-2 (aldesleukin)

 

 

Volum tal-

Volum tal-

Piż tal-pazjent

Dożaġġ stàndard

injezzjoni bi

injezzjoni *

(kg)

(µg)

tnaqqis ta’ 20%

(mL)

 

 

fid-doża (mL)**

 

 

 

≤50

0.25

0.20

>50 sa ≤60

0.30

0.25

>60 sa ≤70

0.35

0.30

>70 sa ≤80

0.40

0.30

>80 sa ≤90

0.45

0.35

>90 sa ≤100

0.50

0.40

>100

0.50

0.40

*Volum tal-injezzjoni jiġi mnaqqas/miżjud lejn l-eqreb 0.05 mL

** Volumi tal-injezzjoni bbażati fuq tnaqqis ta’ 20% jiġu mnaqqsa/miżjuda u għalhekk tnaqqis fid-doża attwali tvarja minn 15% -25%

Ceplene

Soluzzjoni ta' 0.5 mL hija biżżejjed għal doża waħda (ara sezzjoni 6.6).

Ceplene jingħata minn minuta sa 3 minuti wara kull injezzjoni ta' IL-2. Kull doża ta' 0.5 mL ta’ Ceplene tiġi injettata bil-mod, fuq perjodu minn 5 sa 15-il minuta.

Ċikli ta' trattament

Ceplene u IL-2 jingħataw għal 10 ċikli ta' trattament: kull ċiklu jikkonsisti minn perjodu ta' trattament ta' 21 jum (3 ġimgħat) segwiti minn perjodu mingħajr trattament ta' tliet ġimgħat jew sitt ġimgħat. Għaċ-ċikli 1-3, kull ċiklu jikkonsisti minn 3 ġimgħat trattament, segwit minn perjodu mingħajr trattament ta' 3 ġimgħat. Għaċ-ċikli 4-10, kull ċiklu jikkonsisti minn 3 ġimgħat ta' trattament, segwiti minn perjodu mingħajr trattament ta' 6 ġimgħat.

Ir-reġim tad-dożaġġ irrakkomandat huwa ppreżentat fit-Tabelli 2 u 3.

Tabella 2: Għaċ-ċikli ta' trattament b'Ceplene u IL-2

Ġimgħa numru (ġ)*

Trattament*

Ċiklu 1

Ċiklu 2

Ċiklu 3

 

ġ.1 sa ġ.3

ġ.7 sa ġ.9

ġ.13 sa ġ.15

IL-2 16 400 IU/kg segwit b'0.5 mL Ceplene.

(Jiem 1-21)

(Jiem 1-21)

(Jiem 1-21)

Darbtejn kuljum.

ġ. 4 sa ġ.6

ġ.10 sa ġ.12

ġ.16 sa ġ.18

Mingħajr trattament (3 ġimgħat)

*ara modifika tad-doża għall-proviżjoni għall-modifika tad-doża u l-iskeda tad-dożaġġ

Tabella 3: Għal ċikli ta' trattament b'Ceplene u IL-2, l-istess bħal għat-Tabella 2 hawn fuq, bl- eċċezzjoni ta' numru ta' ċikli u tul ta' żmien ta' perjodi ta' mistrieħ

 

 

Ġimgħa numru (ġ)*

 

 

Trattament*

 

 

 

Ċikli

 

 

 

 

 

ġ.19

ġ. 28

ġ.37

ġ.46

ġ. 55

ġ.64

ġ.73

IL-2 16 400 IU/kg segwit

sa

sa

sa

sa

sa

sa

sa

b'0.5 mL Ceplene. Darbtejn

ġ.21

ġ.30

ġ.39

ġ.48

ġ.57

ġ.66

ġ.75

kuljum.

ġ.22

ġ.31

ġ.40

ġ.49

ġ.58

ġ.67

ġ.76

Mingħajr trattament

sa

sa

sa

sa

sa

sa

sa

(6 ġimgħat)

ġ.27

ġ.36

ġ.45

ġ.54

ġ.63

ġ.72

ġ.81

 

*ara modifika tad-doża għad-dispożizzjonijiet għall-modifika tad-doża u tal-programm tad- dożaġġ

Modifika tad-doża

Il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati għar-reazzjonijiet sintomatiċi avversi u bidliet tal-laboratorju mistennija assoċjati ma' dan it-trattament. Dożi ta' Ceplene u IL-2 għandhom ikunu modifikati kif meħtieġ abbażi tat-tolleranza individwali għat-trattament tal-pazjent. Huwa rakkomandat li modifiki tad-doża jkunu indirizzati kmieni waqt it-trattament. It-tnaqqis fid-doża jista' jkun temporanju jew permanenti.

Jekk iseħħu tossiċitajiet relatati ma' Ceplene (bħalma huma ipotensjoni, uġigħ ta' ras), il-ħin għall- injezzjoni jista' jiżdied minn 5 minuti sa tul massimu ta' 15-il minuta.

Għall-pazjenti li qegħdin jesperjenzaw episodju ta' tossiċità ta' grad 1

L-ebda tibdil fir-rakkomandazzjonijiet tad-doża ħlief għal tossiċità newroloġika ta' grad 1 u dermatite tossika ġeneralizzata ta' grad 1. Għar-rakkomandazzjonijiet fid-doża għal dawn l-episodji tossiċi ta' grad 1 irreferi għas-sezzjonijiet rilevanti hawn taħt:

Għall-pazjenti li qegħdin jesperjenzaw tossiċità newroloġika minn grad 1 sa 4

-għal tossiċità minn grad 1 sa 3, it-trattament għandu jieqaf sakemm jinkiseb episodju ta' tossiċità ta' grad 0. It-trattament għandu jerġa' jinbeda bi tnaqqis fid-doża ta' 20% kemm għal Ceplene kif ukoll għal IL-2.

-għandu jiġi kkunsidrat waqfien tat-trattament, għal tossiċità ta' grad 4.

Għall-pazjenti li qegħdin jesperjenzaw dermatite tossika ġeneralizzata minn grad 1 sa 4

-għal tossiċità ta' grad 1, it-trattament għandu jiġi ttardjat bi 48 siegħa jew sakemm jirrisolvu s-sintomi kollha. It-trattament għandu mbagħad jitkompla bl-użu ta' doża sħiħa ta' Ceplene, iżda bi tnaqqis tad-doża ta' IL-2 b'20%.

-għal tossiċità ta' grad 2, id-doża ta' IL-2 għandha titnaqqas b'50% u tiżdied għal doża sħiħa jekk is-sintomi ma jerġgħux jitfaċċaw. Id-dożi ta' Ceplene u IL-2 għandhom ikunu separati b'intervall ta' ħin ta' 60 minuta, li għandu jinżamm matul it-trattament.

-għal tossiċità ta' grad 3 u 4, it-trattament għandu jieqaf u ma jerġax jinbeda sakemm jirrisolvu l-episodji. It-trattament għandu jitkompla biss wara kunsiderazzjoni tar-riskju – benefiċċju għall-pazjent.

Għal pazjenti li qegħdin jesperjenzaw tossiċità ta' grad 2 (inklużi funzjoni kardijaka, renali, epatika)

-it-trattament għandu jieqaf sakemm l-episodju jirritorna għal grad 1

-il-perjodu tal-injezzjoni tad-doża ta' Ceplene għandu jittawwal sa massimu ta' 15-il minuta.

-għal tossiċitajiet kardijaċi, epatiċi jew renali, id-doża għandha titnaqqas b'20% kemm għal Ceplene kif ukoll għal IL-2.

Għal pazjenti li qegħdin jesperjenzaw tossiċitajiet ta' grad 3 u 4 (inklużi ipotensjoni, aritmija)

-it-trattament għandu jieqaf sakemm l-episodju jkun ġie solvut. Ittardjar massimu ta' ċiklu wieħed ta' trattament jista' jiġi kkunsidrat għar-riżoluzzjoni ta' episodji ta' grad 3 u 4.

Għall-ipotensjoni persistenti, l-uġigħ ta' ras, l-aritmija, it-tossiċitajiet kardijaċi, epatiċi u renali

-il-perjodu tal-injezzjoni tad-doża ta' Ceplene għandu jittawwal sa massimu ta' 15-il minuta.

-l-ammont tad-doża kemm ta' Ceplene u kemm ta' IL-2 għandha titnaqqas b'20%.

Deni

-IL-2 jista' jiġi sospiż għal 24 siegħa u mbagħad jerġa' jinbeda f'livell ta' tnaqqis ta' 20% tad-doża.

Għadd anormali ta' WBC

-id-doża ta' IL-2 tista' titnaqqas b'20% għall-kumplament taż-żmien tal-kors ta' trattament u jekk jerġgħu jseħħu għadd ta' WBC anormali waqt iċ-ċiklu li jmiss, huwa rrakkomandat tnaqqis permanenti ta' IL-2.

Dermatite tossika lokalizzata

-it-trattament għandu jieqaf sakemm is-sintomi jkunu ġew solvuti. It-trattament jista' jinbeda bl-għoti ta' Ceplene fid-doża sħiħa u IL-2 f'50%.

Popolazzjonijiet speċjali

Insuffiċjenza renali

Pazjenti b'insuffiċjenza renali jistgħu jkunu iktar sensittivi għall-effetti ta' Ceplene li jbaxxu l- pressjoni tad-demm. Għalkemm il-grad ta' insuffiċjenza renali m'għandu l-ebda effett li jidher fuq id- dispożizzjoni farmakokinetika ta' Ceplene, meta Ceplene tingħata lil pazjenti b'insuffiċjenza renali severa, dan għandu jsir b'kawtela. Madankollu, l-ebda tnaqqis tad-doża ma huwa normalment meħtieġ f'pazjenti b'insuffiċjenza renali.

Insuffiċjenza epatika

Ceplene għandu jintuża b'kawtela f'pazjenti b'insuffiċjenza epatika minn moderata għal severa (ara sezzjoni 5.2). Il-livelli ta' Ceplene fil-plażma huma ogħla f'pazjenti b'insuffiċjenza epatika moderata u severa, u dawn il-gruppi ta' pazjenti għandhom it-tendenza li jesperjenzaw iktar takikardija u pressjoni tad-demm iktar baxxa wara dożaġġ b'Ceplene milli pazjenti b'funzjoni tal-fwied normali jew affettwata b'mod ħafif. Madankollu, il-livelli ta' mediċini fil-plażma ma kinux ta' tbassir għal effetti avversi, u l-effetti ma kkorrelatawx mill-qrib mal-esponiment għall-mediċina. Normalment mhuwiex meħtieġ tnaqqis fid-doża f'pazjenti b'insuffiċjenza epatika, iżda għandha tintuża l-kawtela f'dawn il- pazjenti.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Ceplene fi tfal taħt l-età ta' 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Ceplene huwa għal użu taħt il-ġilda biss.

Minuta sa 3 minuti wara li jintemm l-għoti taħt il-ġilda ta' IL-2, Ceplene għandu jingħata bil-mod b'injezzjoni taħt il-ġilda f'rata li ma taqbiżx 0.1 mL (0.1 ml ta’ histamine dihydrochloride) kull minuta. Il-ħin normalment meħtieġ biex tingħata doża ta' 0.5 mL ta’ Ceplene huwa ta' 5 minuti. Biex tnaqqas reazzjonijiet avversi potenzjali, iż-żmien tal-għoti jista' jittawwal b'massimu ta' 15-il minuta, ara hawn taħt. Ceplene jista' jingħata permezz ta' siringa bil-pompa għal infużjoni ambulatorja jew permezz ta' injezzjoni taħt il-ġilda manwali kkontrollata permezz ta' timer.

L-ewwel doża ta' Ceplene u IL-2 fl-ewwel jum tal-bidu tal-ewwel ċiklu ta' trattament għandha tingħata fi klinika taħt sorveljanza diretta ta' tabib. Monitoraġġ tal-pazjent fl-ewwel jum għandha tinkludi sinjali vitali, inklużi l-polz, il-pressjoni tad-demm u r-rata respiratorja. Jekk il-pazjent jesperjenza bidla sinifikanti fis-sinjali vitali, it-tabib għandu jevalwa l-istatus tal-pazjent u jkompli jissorvelja s-sinjali vitali; dawn il-pazjenti għandhom ikunu sorveljati waqt trattamenti sussegwenti.

Injezzjonijiet sussegwenti ta' Ceplene jistgħu jingħataw, mill-pazjent innifsu li juri li jifhem tajjeb il- prekawzjonijiet meħtieġa u li juri kapaċità adegwata li jagħti injezzjoni hu stess.

L-injezzjonijiet għandhom preferibbilment jingħataw f'sitwazzjoni sorveljata fil-preżenza ta' membru tal-familja adult, ħabib, jew xi ħaddieħor li jagħti t-trattament li huwa kapaċi jirreaġixxi b'mod adegwat jekk iseħħu sinjali jew sintomi ta' ipotensjoni.

Iż-żoni ppreferuti tal-injezzjoni huma l-koxxtejn u l-addome. Ceplene ma għandu jiġi injettat fl-istess

żona anatomika bħalma jkun ġie injettat IL-2.

Id-dożaġġ ta' darbtejn kuljum ta' IL-2 u Ceplene għandu jkun separat permezz ta' intervall minimu ta' 6 sigħat. Il-pazjenti għandhom jibqgħu mistrieħa għal 20 minuta wara injezzjoni ta' Ceplene.

Għal struzzjonijiet fuq ir-rikostituzzjoni u d-dilwizzjoni ta’ Interleukin-2 (aldesleukin) qabel l- amministrazzjoni, ara sezzjoni 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Pazjenti b'funzjoni kardijaka kompromessa b’mod sinifikanti, eż. NYHA Klassi III/IV.

Pazjenti li qegħdin jirċievu terapija sistemika bi sterojdi, klonidina (clonidine) u mediċini li jimblokkaw H2.

Pazjenti li rċievew trapjant alloġenu ta' ċelloli staminali.

Waqt it-tqala.

Waqt it-treddigħ.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ceplene għandu jingħata minn minuta sa 3 minuti wara għoti ta' IL-2, u mhux b'mod konkomittanti. Injezzjoni taħt il-ġilda rapida jew injezzjoni ġewwa spazju vaskulari tista' tirriżulta f'ipotensjoni severa, takikardija, jew sinkope.

It-trattament b'Ceplene flimkien ma' IL-2 għandu jingħata bil-kawtela f'pazjenti b'funzjoni kardijaka mhux ikkompensata tajjeb. Pazjenti b'mard kardijaku għandhom jiġu evalwati għal frazzjoni ta' tfigħ

'il barra (ejection fraction) ventrikolari u l-funzjoni parjetali (wall function) permezz ta' ekokardjografija jew test ta' stress bil-mediċina nukleari u mbagħad ittrattati b'kawtela.

Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati waqt it-trattament għal kumplikazzjonijiet kliniċi possibbli minħabba ipotensjoni jew ipovolemija. Ceplene għandu jingħata fi klinika taħt sorveljanza ta' tabib f'jum 1 taċ-ċiklu ta' trattament inizjali. Sorveljanza tal-pazjent fl-ewwel jum għandha tinkludi sinjali vitali, inklużi polz, pressjoni tad-demm u rata respiratorja.

Għandha ssir sorveljanza waqt jiem ta' trattament jew ċikli ta' trattament sussegwenti sakemm il- pazjent ikompli jesperjenza bidliet sinifikattivi fis-sinjali vitali waqt l-għoti ta' Ceplene. Jekk ikunu osservati ipotensjoni jew sintomi relatati f'ċikli ta' trattament sussegwenti, għandu jinbeda tnaqqis fid- doża u jekk meħtieġ, tingħata fi sptar sakemm ir-reazzjonijiet jagħtu lok għal għoti mid-dar.

Għandha tintuża l-kawtela għall-pazjenti b'xi waħda minn dawn li ġejjin: mard sintomatiku tal-arterji periferali, ulċera peptika jew tal-esofagu bi storja ta' fsada passata jew preżenti, nefropatija klinikament sinifikattiva jew puplesija fi żmien l-aħħar 12-il xahar. Fejn approprjat, għandu jiġi kkunsidrat li tiġi pprovduta trattament konkomittanti b'inibitur tal-pompa protonika.

Pazjenti b'infezzjoni klinikament sinifikanti li teħtieġ l-użu ta' antibijotiċi, antifungali, jew antivirali, jew li temmew terapija preċedenti kontra l-infezzjoni fi żmien 14-il jum mill-bidu tat-trattament għandhom ikunu ttrattati bil-kawtela sakemm l-antibijotiċi jew l-antivirali ma kinux biss għal skopijiet ta' profilassi.

Pazjenti bi storja preċedenti ta' mard awtoimmunitarju (inkluż lupus sistemiku, marda infjammatorja intestinali, psorijażi u artrite rewmatojde) għandhom ikunu ttrattati b'kawtela.

Hija rrakkomandata sorveljanza ta' riżultati ta' testijiet tal-laboratorju inklużi testijiet standard ematoloġiċi u ematokimiċi.

Pazjenti li qegħdin jirċievu l-prodotti mediċinali li ġejjin għandhom jiġu ttrattati bil-kawtela (ara sezzjoni 4.5):

-Imblokkaturi Beta jew mediċini antipertensivi oħrajn.

-Mediċini li jimbokkaw H1 u newrolettiċi (antipsikotiċi) b'karatteristiċi li jimblokkaw ir-riċetturi H1.

-Antidepressivi triċikliċi li jista' jkollhom karatteristiċi li jimblokkaw riċetturi H1 u H2.

-Inibituri ta’ monoamine oxidase u aġenti kontra l-malarja u antitripanosomiċi.

-Mediċini imblokkaturi newromuskolari, analġeżiċi narkotiċi, u diversi mezzi ta' kuntrast.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Waqt li l-pożoloġija hija differenti, meta Ceplene jintuża flimkien ma' IL-2, it-tobba għandhom jirreferu wkoll għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott (SmPC - Summary of Product Characteristics) għal IL-2 u josservaw l-interazzjonijiet tal-prodott mediku rispettiv.

Antagonisti tar-riċetturi H2 bi strutturi imidazole simili għall-istamina, pereżempju, ċimetidina (cimetidine), sterojdi sistemiċi u klonidina, ma għandhomx jintużaw waqt trattament b'Ceplene (ara sezzjoni 4.3).

Imblokkaturi Beta u antipertensivi oħrajn għandhom jintużaw b'kawtela waqt trattament b'Ceplene. Għoti komkomitanti ta' prodotti mediċinali b'effetti ta' kardjotossiċità jew li jbaxxu l-pressjoni tad- demm jistgħu jżidu t-tossiċità ta' Ceplene.

Antistaminiċi li jimblokkaw ir-riċettur H1 jew newrolettiċi (antipsikotiċi) b'karatteristiċi li jimblokkaw ir-riċetturi H1 li jistgħu jnaqqsu l-effikaċja ta' Ceplene għandhom jiġu evitati.

Antidepressivi triċikliċi jistgħu jkollhom karatteristiċi li jimblokkaw ir-riċetturi H1 u H2 u għandhom jiġu evitati.

Inibituri ta’ monoamine oxidase u sustanzi attivi kontra l-malarja u antitripanosomiċi jistgħu jbiddlu l- metaboliżmu ta' Ceplene u għandhom jiġu evitati (ara sezzjoni 4.4).

Ġie nnotat li aġenti imblokkaturi newromuskolari, analġeżiċi narkotiċi, u diversi mezzi ta' kuntrast jistgħu jinduċu t-tnixxija ta' istamina endoġena; għaldaqstant f'pazjenti li qegħdin isirulhom proċeduri dijanjostiċi jew kirurġiċi, l-effett addittiv tat-trattament b'Ceplene għandu jkun ikkunsidrat qabel il- proċedura (ara sezzjoni 4.4).

4.6Fertilità, tqala u Treddigħ

Kontraċezzjoni fl-irġiel u n-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal u rġiel attivi sesswalment għandhom jużaw metodi effettivi ta’ kontraċezzjoni waqt il-kura b’Ceplene u IL-2.

Tqala

L-ebda dejta ma hija disponibbli fuq każijiet ta' tqala esposti għal Ceplene. Studji fl-annimali juru tossiċità riproduttiva biss f'dożi maternotossiċi, u ma jindikawx effetti ta' ħsara diretta fir-rigward tat- tqala, żvilupp embrijonali, fetali, ħlas jew żvilupp ta' wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3). Ceplene flimkien ma' IL-2 ma għandhiex tintuża waqt it-tqala.

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk l-istamina hijiex eliminata fil-ħalib tas-sider tal-bniedem. L-eskrezzjoni tal- istamina fil-ħalib ma ġietx studjata fl-annimali, iżda f'dożi maternotossiċi fil-firien, il-frieħ urew xi ftit tossiċità waqt treddigħ bikri (ara sezzjoni 5.3). Waqt it-treddigħ, Ceplene ma għandux jintuża flimkien ma' IL-2.

Għal tagħrif fuq tqala u treddigħ b'IL-2 irreferi għall-SmPC ta' IL-2.

Fertilità

M’hemmx dejta klinika dwar l-effetti ta’ Ceplene fuq il-fertilità. Studji fuq l-annimali ma wrew l-ebda effetti avversi fuq il-fertilità minbarra tnaqqis żgħir fl-implantazzjoni u fil-feti vijabbli (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ceplene għandu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. L-għoti ta' Ceplene jista' jikkaġuna ipotensjoni u jista' jirriżulta fi sturdament, ras mhux f'sikkitha u vista mċajpra. Il- pazjenti ma għandhomx isuqu jew iħaddmu magni sa tal-anqas siegħa wara li jirċievu Ceplene.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Lewkimja mjelojde akuta

Reazzjonijiet avversi li kienu tal-inqas possibbilment relatati mat-trattament b'IL-2 u Ceplene kienu rrapportati kważi fil-pazjenti kollha fi studji dwar AML.

L-iktar effetti avversi komuni esperjenzati minn 30% jew iktar ta' pazjenti li kienu qegħdin jirċievu

IL-2 u Ceplene (elenkati f'ordni ta' frekwenza li tonqos) kienu: fwawar, uġigħ ta' ras, għeja, granuloma fis-sit tal-injezzjoni, piressija u eritema fis-sit tal-injezzjoni.

Ir-reazzjonijiet avversi kkunsidrati tal-inqas possibbilment relatati ma' trattament b'IL-2 f'doża baxxa ma' Ceplene fi studji AML (n=280 għall-fergħa tat-trattament IL-2 u Ceplene) huma elenkati hawn taħt skont is-sistema ta' klassifikazzjoni tal-organi tal-ġisem, klassi u frekwenza. F'kull sezzjoni ta' frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skont is-severità tagħhom. Għal kull grupp ta' frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa l-aktar serji jitniżżlu qabel dawk inqas serji. Il-frekwenzi huma ddefiniti bħala komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni

(≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000) u rari ħafna (< 1/10,000). L-ADRs identifikati biss waqt sorveljanza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, u li għalihom il-frekwenza ma tistax tiġi stmata, huma mniżżla taħt “mhux magħruf”.

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

komuni ħafna

komuni

Disturbi tad-demm u tas-

esinofilja, tromboċitopenija

lewkopenija,

sistema limfatika

 

newtropenija

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

infezzjonijiet fl-apparat

pulmonite

 

respiratorju ta’ fuq

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

 

anoreksja

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

insomnija

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

uġigħ ta’ ras, sturdament,

 

 

disġewżja

 

Disturbi fil-qalb

takikardija

palpitazzjonijiet

 

 

 

Disturbi vaskulari

fwawar, pressjoni baxxa

 

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Sogħla, qtugħ ta’ nifs

konġestjoni tal-imnieħer

medjastinali

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

tqalligħ, dispepsja, dijarea

rimettar, uġigħ fil-parti ta’ fuq

 

 

tal-addome, ħalq jinħass xott,

 

 

gastrite, nefħa addominali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

raxx

eritema, għaraq eċċessiv,

taħt il-ġilda

 

għaraq bil-lejl, ħakk

 

 

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u

artralġja, mijalġja

uġigħ fl-estremitajiet, uġigħ ta’

tat-tessuti konnettivi

 

dahar

 

 

 

Disturbi ġenerali u

granuloma fis-sit tal-injezzjoni,

urtikarja fis-sit tal-injezzjoni,

kondizzjonijiet ta’ mnejn

għeja, deni, eritema fis-sit tal-

tbenġil fis-sit tal-injezzjoni,

jingħata

injezzjoni, sensazzjoni ta’

raxx fis-sit tal-injezzjoni, nefħa

 

sħana, reazzjoni fis-sit tal-

fis-sit tal-injezzjoni, astenja,

 

injezzjoni, ħakk fis-sit tal-

uġigħ fis-sider

 

injezzjoni, marda li tixbaħ lill-

 

 

influwenza, tkexkix ta’ bard,

 

 

infjammazzjoni fis-sit tal-

 

 

injezzjoni, uġigħ fis-sit tal-

 

 

injezzjoni

 

Studji onkoloġiċi (tumuri avvanzati) oħrajn

Ceplene u doża baxxa ta' IL-2 ġew investigati fi studji kliniċi oħrajn f'dożi differenti (1.0 mg ta’ histamine dihydrochloride darbtejn kuljum) u b'reġim ta' dożi differenti ta' doża baxxa ta' IL-2 u

interferon-alfa. Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin, mhux elenkati hawn fuq, kienu għall-inqas possibbilment relatati mal-mediċina tal-istudju:

Klassi tas-Sistemi u tal-Organi

komuni ħafna (≥ 1/10)

komuni (≥ 1/100 sa < 1/10)

Disturbi tad-demm u tas-

 

anemija

sistema limfatika

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

ipotirojdiżmu

endokrinarja

 

 

 

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-

tnaqqis fl-aptit

deidratazzjoni

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

ansjetà

depressjoni

 

 

 

Disturbi fis-sistema nervuża

 

parasteżija

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u fis-

 

vertigo

sistema labirintika

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

fwawar ta’ sħana

 

 

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

 

tħarħir

medjastinali

 

 

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

 

stitikezza, nefħa addominali,

 

 

stomatite

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

ġilda xotta

 

taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

telqa, edima periferali

fibrożi fis-sit tal-injezzjoni,

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

uġigħ

jingħata

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

tnaqqis fil-piż

 

 

 

 

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Għoti ta' Ceplene jew IL-2 permezz ta' infużjoni rapida jew ġewwa l-ispazji vaskulari, f'dożi ogħla minn dawk approvati, jista' jesaġera l-effetti avversi assoċjati ma' Ceplene.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Immunostimulanti, immunostimulanti oħra, Kodiċi ATC: L03AX14.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ceplene/IL-2 huwa immunoterapija li jimmira li jinduċi qerda immuno-medjata ta' ċelloli residwi tal- lewċemija mjelojde u permezz ta' dan jimpedixxi rikaduta tal-lewċemija. Ir-rwol ta' Ceplene huwa li jipproteġi l-linfoċiti, b'mod partikolari ċelloli NK u ċelloli T, li huma responsabbli għall-qerda immuno-medjata ta' ċelloli lewċemiċi residwi. Ir-rwol ta' IL-2 huwa li jippromovi l-funzjonijiet ta'

ċelloli NK u ċelloli T billi jattiva l-proprjetajiet antilewċemiċi ta' dawn iċ-ċelloli u billi jespandi dawn il-popolazzjonijiet ta' ċelloli billi jinduċi proliferazzjoni taċ-ċiklu taċ-ċellola.

Effetti farmakodinamiċi

Il-mekkaniżmu li bih Ceplene itejjeb il-funzjoni antilewċemika tal-linfoċiti f'AML mhuwiex kompletament stabbilit; huwa kkunsidrat li jsir permezz ta' inibizzjoni ta' speċijiet reattivi tal-ossiġenu (ROS jew "radikali liberi tal-ossiġenu"), li huma sintetizzati mill-monoċiti/makrofaġi u granuloċiti. Ir- ROS huma magħrufin li jillimitaw l-effetti antilewċemiċi ta' attivaturi ta' linfoċiti bħalma huwa IL-2, billi jikkawżaw disfunzjoni u mewt permezz ta' apoptożi f'ċelloli NK u ċelloli T. Ceplene jinibixxi NAPDH oxidase li tagħti bidu għall-formazzjoni u r-rilaxx ta' ROS mill-fagoċiti. Billi jinibixxi l- funzjoni ta’ oxidase u jnaqqas il-produzzjoni tar-ROS, Ceplene jipproteġi ċ-ċelloli NK u ċ-ċelloli T attivati minn IL-2 mill-inibizzjoni indotta mir-radikali liberi mill-ossiġenu u mill-apoptożi. L-għoti ta'

Ceplene flimkien ma’ IL-2 għaldaqstant jimmira għall-ottimizzazzjoni tal-funzjonijiet antilewċemiċi ta' ċelloli NK u ċelloli T.

Effikaċja klinika u sigurtà

Twettqu żewġ studji kliniċi biex jevalwaw l-użu ta' Ceplene fil-manteniment ta' remissjoni f'pazjenti adulti b'AML. L-istudju AML-1 kien wieħed esploratorju, li daħħal 39 pazjenti b'AML f'remissjoni biex jiddetermina d-doża u jekk Ceplene jistax jingħata flimkien ma' IL-2. Ir-riżultati ta' dan l-istudju pilota ntużaw biex ifasslu u jimplimentaw prova tal-fażi 3 multinazzjonali. Il-prova tal-fażi 3 randomizzata (0201) qabblet it-trattament b'Ceplene+IL-2 ma' ebda trattament f'261 pazjent fl-ewwel remissjoni (CR1) u 59 pazjent oħra f'remissjoni wara rikaduta sussegwenti (CR>1). Għal pazjenti CR1, it-tul ta' żmien medjan ta' sopravivenza mingħajr lewċemija żdied minn 291 jum (9.7 xhur) għal

450 jum (15-il xahar) wara Ceplene/IL-2 meta mqabbal ma' ebda trattament ta' manteniment (ITT, p=0.01. n=261). In-numru ta' pazjenti CR1 li baqgħu mingħajr lewċemija għal 3 snin kien ta' 40% wara Ceplene+IL-2 meta mqabbel 26% f'pazjenti li ma kinux qegħdin jirċievu dan it-trattament (p=0.01).

Dan il-prodott mediċinali kien awtorizzat taħt ‘ċirkustanzi eċċezzjonali’. Dan ifisser li minħabba li l- marda hija rari ma kienx possibbli li tinkiseb informazzjoni kompluta dwar dan il-prodott mediċinali.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ser tirrevedi kull tip ta’ informazzjoni ġdida li toħroġ kull sena u ser taġġorna dan is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott, skont il-bżonn.

Popolazzjoni pedjatrika

Ceplene huwa indikat għall-użu fl-adulti. M’hemmx dejta disponibbli dwar il-proprjetajiet farmakodinamiċi fi tfal b’età inqas minn 18-il sena.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

L-istamina hija assorbita rapidament wara injezzjoni taħt il-ġilda. Il-konċentrazzjoni massima fil- plażma tintlaħaq f'madwar 10 minuti wara t-tmiem ta' infużjoni taħt il-ġilda. Konċentrazzjonijiet ta' istamina u PK huma ferm varjabbli matul l-istudji, kif ukoll fi gruppi ta' voluntiera normali u pazjenti.

Distribuzzjoni

Il-pazjenti wrew grad ogħla ta’ varjabbilità rigward l-esponiment sistemiku kif imqabbel ma’ individwi f’saħħithom. L-esponiment sistemiku totali ta’ Ceplene kien akbar f’pazjenti milli f’individwi f’saħħithom. Madankollu, din id-differenza ma kinitx statistikament sinifikanti.

Mhux magħruf jekk histamine jgħaddix mill-plaċenta.

Bijotrasformazzjoni/Eliminazzjoni

Histamine huwa eliminat permezz ta’ metaboliżmu fil-kliewi, fwied u tessuti oħrajn. L-enzimi ewlenin involuti fil-metaboliżmu ta’ histamine huma HNMT (histamine-N-methyltransferase) u DAO (diamine-oxidase). Fil-biċca l-kbira l-metaboliti huma mneħħija fl-awrina. Fil-pazjenti, il-half-life medja kienet ta’ 0.75 sa 1.5 sigħat.

Ma hemm l-ebda effett sinifikanti relatat mal-età jew piż fuq il-proprjetajiet farmakokinetiċi tal- istamina. Ir-rata ta' eliminazzjoni ta' Ceplene hija kważi darbtejn ogħla fin-nisa li tirriżulta f'esponiment sistemiku ferm ogħla milli fl-irġiel.

Insuffiċjenza renali

Il-farmakokinetika tal-istamina hija simili f'voluntiera f'saħħithom b'funzjoni renali normali meta mqabbla ma' voluntiera b'insuffiċjenza renali, ħafifa, moderata, jew severa. F'suġġetti b'insuffiċjenza renali gravi, kien hemm tnaqqis fil-pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika f'konċentrazzjoniet tal- plażma li ma kkaġunaw l-ebda tnaqqis apprezzabbli fil-pressjoni tad-demm f'suġġetti oħrajn. Għalhekk, suġġetti b'insuffiċjenza renali gravi jistgħu jkunu iktar sensittivi għall-effetti ta' tnaqqis fil- pressjoni tad-demm tal-istamina mogħtija eżoġenament milli suġġetti b'funzjoni renali normali jew suġġetti b'insuffiċjenza renali minn ħafifa għal moderata. Għalkemm il-grad ta' insuffiċjenza renali kellu ftit effett fuq id-dispożizzjoni PK tal-istamina, għandha tintuża l-kawtela fl-għoti tal-istamina lill-pazjenti b'insuffiċjenza renali gravi.

Insuffiċjenza epatika

Sar studju biex ikejjel il-PK tal-istamina f'voluntiera normali meta mqabbla ma' pazjenti b'insuffiċjenza epatika ħafifa, moderata jew gravi. Ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fil- parametri ta' sigurtà jew fil-farmakodinamika. Konċentrazzjonijiet tal-istamina fil-plażma kienu ferm varjabbli u kienu konsiderevolment ogħla fi gruppi ta' pazjenti b'insuffiċjenza epatika ħafifa, moderata jew gravi (medjani 10 u 5 darbiet il-voluntiera normali, rispettivament). Il-pazjenti bil-gradi kollha ta' insuffiċjenza epatika jista' jkollhom takikardija jew ipotensjoni għal 30-60 minuta wara għoti ta'

Ceplene+IL-2.

5.3Tagħrif prekliniku tas-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin abbażi ta' studji konvenzjonali ta' tossiċità ta' doża ripetuta, tolleranza lokali u ġenotossiċità. Effetti fi studji mhux kliniċi kienu osservati f'esponimenti kkunsidrati suffiċjentement f'eċċess tal-esponiment massimu tal-bniedem, li jindikaw ftit rilevanza għal użu kliniku. Ma sar l-ebda studju tal-karċinoġeniċità fuq Ceplene.

Histamine dihydrochloride ma kienx teratoġeniku fil-firien jew fniek f'dożi li jirriżultaw f'esponimenti diversi mitt darba ikbar mill-esponiment kliniku. F'firien nisa ddożati qabel it-tgħammir sa jum 7 tal- ġestazzjoni, instab xi tnaqqis żgħir ta' impjanti u feti vijabbli, iżda mingħajr xi doża-reazzjoni u fi ħdan il-medda ta' dejta storika ta' kontroll. Fl-istudju ta' żvilupp matul u wara t-twelid, dożi għoljin ta' histamine dihydrochloride ikkaġunaw tossiċità materna, u l-frieħ urew tossiċità waqt it-treddigħ (inqas frieħ ħajjin f'jum 21 meta mqabblin ma' treddigħ f'jum 4) iżda mhux wara li jinfatmu.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Klorur tas-sodju

Idrossidu tas-sodju (għal aġġustament tal-pH)

Aċidu idrokloriku (għal aġġustament tal-pH)

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta' studji tal-kompatibbilità dan il-prodott mediċinali ma għandux jitħallat ma' prodotti mediċinali oħrajn, dilwenti jew soluzzjonijiet tal-infużjoni.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjetti mhux miftuħin

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Ceplene

Tiffriżax.

Interleukin-2 (IL-2; aldesleukin)

IL-2 (aldesleukin) dilwit imqassam f’siringi ta’ tuberkulin magħmula minn polypropylene u magħluqa b’tapp għandu jiġu maħżun fi friġġ (2°C – 8°C).

6.5Natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Kunjetti tal-ħġieġ tat-tip I ta' 2 mL, b'tapp ta' lastiku bromobutil u siġill ta' fuqu tal-aluminju li jinqala', li fih 0.5 mL soluzzjoni (0.70 mL inkluża l-parti mfawra).

Kull pakkett fih 14-il kunjett.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Ceplene

Il-kunjetti fihom 0.70 mL ta’ soluzzjoni (inkluża l-parti mfawra) biex tiffaċilita l-estrazzjoni ta' doża singola ta' 0.5 mL.

Il-pazjenti għandhom jingħataw siringi b'tappijiet ta' polypropylene u jiġu mgħallma kif jiġbdu 0.5 ml soluzzjoni għal ġewwa siringa.

Is-soluzzjoni għandha tiġi spezzjonata viżwalment għall-materjal partikolat u għal tindis fil-kulur qabel l-għoti. Is-soluzzjoni għandha tkun ċara u bla kulur.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa' wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

Interleukin-2 (IL-2; aldesleukin)

IL-2 dilwit imqassam f’siringi ta’ tuberkulin magħmula minn polypropylene u magħluqa b’tapp għandu jiġi ppreparat mill-ispiżerija f’ambjent asettiku kkontrollat u maħżun fi friġġ f’temperatura ta’

2°C - 8°C.

Rikostituzzjoni tal-bidu

Kull kunjett ta’ aldesleukin (1.3 mg / kunjett) huwa rikostitwit b’mod asettiku b’1.2 mL ta’ ilma għall- injezzjonijiet (ara l-SmPC ta’ aldesleukin disponibbli b’mod kummerċjali). Immira d-dilwent lejn il-

ġenb tal-kunjett biex tevita li tifforma ragħwa eċċessiva. Dawwar bil-mod biex tiffaċilita li t-trab jinħall għal kollox. TĦAWWADX il-kunjett waqt il-proċess kollu ta’ rikostituzzjoni. Is-soluzzjoni li tirriżulta fiha 22 x 106 IU (1,300 µg) ta’ aldesleukin f’kull 1.2 mL.

Dilwizzjoni sussegwenti għal 200 g/ml

Wara l-kontenut kollu tal-kunjett rikostitwit (1.2 ml) jiġi dilwit għal darb’oħra b’mod asettiku b’5.3 mL ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ dextrose 5% w/v sa volum totali ta’ 6.5 ml li jipprovdi konċentrazzjoni finali ta’ 200 μg/mL (3.3 x 106 IU/mL) ta’ IL-2 (aldesleukin).

Meta rikostitwit u dilwit, l-istabbilità ta’ IL-2 (aldesleukin) dilwit f’siringi ta’ tuberkulin magħmula minn polypropylene u magħluqa b’tapp intweriet sa 21 ġurnata meta maħżun f’temperaturi ta’ friġġ

(2°C - 8°C).

Jekk jogħġbok ara sezzjoni 4.2 għall-istruzzjonijiet ta’ tqassim ta’ IL-2.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Meda AB

Box 906

SE 170 09 Solna

L-Isvezja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/477/001

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni:

07/10/2008

Data tal-aħħar tiġdid:

26/08/2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati