Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cervarix (human papillomavirus1 type 16 L1 protein...) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J07BM02

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCervarix
Kodiċi ATCJ07BM02
Sustanzahuman papillomavirus1 type 16 L1 protein / human papillomavirus type 18 L1 protein
ManifatturGlaxoSmithKline Biologicals S.A.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Cervarix, suspensjoni għall-injezzjoni

Vaċċin tal-Papillomavirus Uman [Tipi 16, 18] (Rikombinanti, imsaħħaħ, adsorbit)

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Doża waħda (0.5 ml) ikun fiha:

Papillomavirus Uman1

tat-tip 16 LI2,3,4

20 mikrogrammi

Papillomavirus Uman1

tat-tip 18 LI2,3,4

20 mikrogrammi

1Papillomavirus Uman = HPV

 

2imsaħħaħ b’AS04 li fih:

 

3-O-desacyl-4’- monophosphoryl lipid A (MPL)3

50 mikrogrammi

3adsorbit fuq aluminium hydroxide, idratat, (Al(OH)3)

total ta’ 0.5 milligrammi Al3+

4Proteina L1 f’għamla ta’ partiċelli mhux infettivi qishom virus (VLP’s) prodotta bl-użu ta’ teknoloġija rikombinanti ta’ DNA bl-użu ta’ sistema ta’ espressjoni Baculovirus li tuża ċelluli Hi-5 Rix4446 derivati minn Trichoplusia ni.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara s-sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Suspensjoni għall-injezzjoni.

Suspensjoni bajda mdardra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Cervarix huwa vaċċin li għandu jintuża minn 9 snin ’l fuq għall-prevenzjoni ta’ leżjonijiet ano-ġenitali

(tal-għonq tal-utru, tal-vulva, tal-vaġina u anali) fi stadju ta’ qabel il-kanċer u għall-kankrijiet fl-għonq ta’ l-utru u anali li l-kawża tiegħu hija relatata ma’ ċerti tipi onkoġeniċi tal-Papillomavirus Uman (HPV). Ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1 għal tagħrif importanti dwar dejta li ssostni din l-indikazzjoni.

Cervarix għandu jintuża skond ir-rakkomandazzjonijiet uffiċjali disponibbli.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

L-iskeda tat-tilqim tiddependi fuq l-età tal-persuna.

Età fil-ħin tal-ewwel injezzjoni

Tilqimu l-skeda

 

 

9 sa u inkluż 14-il sena*

Żewġ dożi kull waħda ta’ 0.5 ml. It-tieni doża mogħtija

bejn 5 u 13-il xahar wara l-ewwel doża

 

 

 

Minn 15-il sena ’l fuq

Tliet dożi kull waħda ta’ 0.5 ml ma’ 0, 1, 6 xhur**

*Jekk it-tieni doża tal-vaċċin tingħata qabel il-5 xahar wara l-ewwel doża, tielet doża dejjem għandha tingħata.

**Jekk tkun meħtieġa flessibbiltà fl-iskeda tat-tilqim, it-tieni doża tista’ tingħata bejn xahar u xahrejn u nofs wara l-ewwel doża u t-tielet doża bejn 5 xhur u 12-il xahar wara l-ewwel doża.

Il-ħtieġa ta’ doża booster ma ġietx stabbilita (ara s-sezzjoni 5.1).

Hu rrakkomandat li suġġetti li jirċievu l-ewwel doża ta’ Cervarix jispiċċaw il-kors ta’ tilqim b'Cervarix (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika (tfal < l-età ta’ 9 snin)

Cervarix m’huwiex rakkomandat għall-użu fi tfal taħt id-9 snin minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni fuq is-sigurtà u l-immunoġeniċità f’din l-età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Cervarix qiegħed għal injezzjoni fil-muskoli fir-reġjun tad-deltojde (ara wkoll is-sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Cervarix m’għandu qatt jingħata fil-vini jew fil-ġilda. M’hemm l-ebda dejta dwar l-għoti ta’ Cervarix taħt il-ġilda.

Jekk Ceravarix għandu jingħata fl-istess ħin ma’ vaċċin injettabbli ieħor, il-vaċċini dejjem għandhom jingħataw minn siti ta’ injezzjoni differenti (ara sezzjoni 4.5).

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Bħal fil-każ ta’ kull vaċċin għall-injezzjoni, kura medika u sorveljanza kif suppost għandhom dejjem ikunu disponibbli fil-każ ta’ xi reazzjoni anafilattika rari wara li jingħata l-vaċċin.

Wara jew anke qabel xi tilqim jista' jkun hemm sinkope (ħass ħażin), speċjalment fl-adoloxxenti bħala rispons psikoġeniku għal-labra ta’ l-injezzjoni. Dan jista’ jiġri flimkien ma’ ħafna sinjali newroloġiċi oħra bħal disturbi transitorji fil-vista, paresteżija u ċaqliq toniku-kloniku tar-riġlejn waqt l-irkupru. Huwa importanti li jkun hemm proċeduri biex jiġu evitati inċidenti waqt ħass ħażin.

L-għoti ta’ Cervarix għandu jiġi pospost f’persuni li jkunu qed ibatu minn xi mard akut b’deni qawwi. Madankollu, meta jkun hemm xi infezzjoni żgħira, bħal xi riħ, dan m’għandux ikun kontra- indikazzjoni għat-tilqima.

Il-vaċċin m’għandu qatt jingħata fil-vini jew fil-ġilda. M’hemm l-ebda dejta dwar l-għoti ta’ Cervarix taħt il-ġilda.

Bħall-vaċċini l-oħra kollha li jingħataw ġol-muskoli, Cervarix għandu jingħata b’attenzjoni lil individwi bi tromboċitopenija jew b’xi problema ta’ koagulazzjoni għax jista’ jkun hemm ħruġ ta’ demm wara li jingħata ġol-muskoli f’suġġetti bħal dawn.

Bħal fil-każ ta’ kull vaċċin, rispons ta’ immunita` protettiva jista’ ma jirriżultax f’kull min jingħata l-vaċċin.

Cervarix jipproteġi biss kontra l-mard li huwa kkawżat minn HPV ta’ tipi 16 u 18 u sa ċertu punt kontra mard ikkawżat minn ċerti tipi ta’ HPV onkoġeniċi oħra relatati magħhom (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk għandhom jitkomplew jintużaw prekawzjonijiet xierqa kontra mard li jixtered sesswalment.

Il-vaċċin qiegħed għal użu profilattiku biss u m’għandu l-ebda effett fuq infezzjonijiet attivi ta’ HPV jew mard kliniku stabbilit. Il-vaċċin ma ntweriex li għandu effett terapewtiku. Għalhekk il-vaċċin m'huwiex indikat għall-kura tal-kanċer tal-għonq ta' l-utru jew neoplażja ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju tal-għonq tal-utru (CIN). Ukoll m’huwiex intenzjonat li jwaqqaf il-progressjoni ta’ leżjonijiet stabbiliti oħra relatati ma’ HPV jew infezzjonijiet eżistenti b’tipi ta’ HPV li huma fil-vaċċin jew mhumiex (ara sezzjoni5.1 “ Effikaċja f’nisa b’evidenza ta’ infezzjoni ta’ HPV-16 jew HPV-18 meta ddaħħlu fl- istudju.”).

It-tilqim m’huwiex sostitut għal eżami ta’ rutina tal-għonq tal-utru. Minħabba li l-ebda tilqima ma hija effettiva 100% u Cervarix ma jipprovdix protezzjoni kontra kull tip ta’ HPV, jew kontra infezzjonijiet b’HPV li jeżistu diġà l-eżami ta’ rutina tal-għonq tal-utru jibqa’ importanti b’mod kritiku u għandu jsegwi r-rakkomandazzjonijiet lokali.

It-tul tal-prevenzjoni ma ġiex stabbilit kompletament. Għadu ma ġiex stabbilit iż-żmien adatt u l- bżonn ta’ doża(i) booster.

Ħlief għal individwi infettati bil-virus tal-immunodefiċjenza umana (HIV) mingħajr ebda sintomu li għalihom id-dejta disponibbli dwar l-immunoġeniċità hija limitata (ara sezzjoni 5.1), ma jeżistix tagħrif dwar l-użu ta’ Cervarix f’suġġetti b’indeboliment tar-rispons immunitarju bħal pazjenti fuq kura immunosoppressiva. Bħal b’vaċċini oħra, jista’ ma jkunx hemm rispons immunitarju tajjeb biżżejjed f’dawn l-individwi.

Ma hemmx informazzjoni fuq is-sigurtà, l-immunoġeniċità jew l-effikaċja biex issostni is- sostituzzjoni ta’ Cervarix b’vaċċini oħra ta' HPV.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fl-istudji kliniċi kollha kienu esklużi individwi li kienu ingħataw immunoglobulins jew prodotti magħmula mid-demm fit-3 xhur ta’ qabel l-ewwel vaċċin.

Użu ma’ vaċċini oħra

Cervarix jista’ jingħata flimkien ma’ vaċċin booster li fih taħlita ta’ difterite (d), tetnu (T) u sogħla konvulsiva [aċellulari] (pa) flimkien ma jew mingħajr poljomelite inattivat (IPV), (vaċċini dTpa, dTpa-IPV), mingħajr ma jkun hemm indħil klinikament rilevanti mar-rispons ta’ l-antikorp għal xi komponent ta’ xi wieħed miż-żewġ vaċċini. Meta Cervarix ingħata xahar wara dTpa-IPV kien hemm tendenza għal livell imnaqqas ta’ GMTs ta’ anti-HPV-16 u anti-HPV-18 meta mqabbel mat-teħid ta’ Cervarix waħdu. Mhux magħruf kemm din l-osservazzjoni hija klinikament rilevanti.

Cervarix jista’ jingħata flimkien ma’ vaċċin li fih taħlita tal-epatite A (inattivat) u l-epatite B (rDNA)

(Twinrix) jew ma’ vaċċin tal-epatite B (rDNA) (Engerix B).

It-teħid ta’ Cervarix fl-istess ħin ma’ Twinrix ma wera l-ebda indħil klinikament rilevanti mar-rispons tal-antikorp għal-antiġeni tal-HPV u l-epatite A. Il-medja ġeometrika tal-konċentrazzjonijiet tal- antikorpi anti-HBs kienet aktar baxxa b’mod sinifikanti meta l-vaċċini ngħataw flimkien, imma mhux magħruf kemm din l-osservazzjoni hija klinikament rilevanti peress li r-rati ta’ seroprotezzjoni ma

ġewx affettwati. Il-proporzjon ta’ individwi li laħqu anti-HBs ≥ 10mIU/ml kien 98.3% għal vaċċinazzjoni fl-istess ħin u 100% għal Twinrix mogħti waħdu. Riżultati jixxiebhu kienu osservati

meta Cervarix ingħata flimkien ma’ Engerix B b’97.9% tal-individwi jilħqu anti-HBs ≥ 10mIU/ml meta mqabbel ma’ 100% għal Engerix B mogħti waħdu.

Jekk Cervarix ikun ser jingħata fl-istess ħin ma’ vaċċin ieħor li jingħata b’injezzjoni, il-vaċċini għandhom dejjem jingħataw f’sit ta’ injezzjoni differenti.

Użu ma’ kontraċettiv ormonali

Fi studji kliniċi, madwar 60% ta’ nisa li jkunu ħadu Cervarix użaw kontraċettivi ta’ l-ormoni. M’hemmx evidenza li l-użu ta’ kontraċettivi ta’ l-ormoni għandu xi impatt fuq l-effikaċja ta’ Cervarix.

Użu ma’ ma mediċini immunosoppressivi sistemiċi

Ara sezzjoni 4.4.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għadhom ma sarux studji speċifiċi fuq nisa fit-tqala. Dejta fuq nisa tqal miġbura bħala parti mir- reġistri tat-tqala, minn studji epidemijoloġiċi u minn espożizzjoni involontarja waqt provi kliniċi mhijiex biżżejjed biex tinstilet konklużjoni dwar jekk tilqima b’Cervarix taffettwax ir-riskju ta’ eżiti avversi fit-tqala inkluż abort spontanju.

Madankollu, matul il-programm ta’ żvilupp kliniku, kienu irrapurtati total ta' 10,476 tqala fosthom 5,387 f'nisa li kienu ingħataw Cervarix. Kollox ma kollox, il-popolazzjoni ta' suġġetti tqal li esperjenzaw riżultati speċifiċi (eż., trabi normali, trabi mhux normali li jinkludu anomaliji konġenitali, twelid qabel iż-żmien u abort spontanju) kienu simili bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura.

Studji fl-annimali ma jindikawx xi effetti ħżiena diretti jew indiretti f’dawk li huma fertilita`, tqala, żvilupp ta’ l-embriju/fetu, proċess tat-twelid jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa preferibbli li l-użu ta’ Cervarix jiġi evitat waqt it-tqala. Nisa li huma tqal jew li qed jippruvaw joħorġu tqal, huma avżati biex jipposponu jew jinterrompu l- vaċċinazzjoni sa wara li tintemm it-tqala.

Treddigħ

Għadu ma ġiex evalwat fi studji kliniċi l-effett fuq trabi li jerdgħu meta l-ommjiet jingħataw Cervarix.

Waqt li mara tkun qed tredda’ Cervarix għandu jintuża biss meta l-vantaġġi mistennija jkunu akbar mir-riskji involuti.

Fertilità

Mhux disponibbli dejta dwar il-fertilità

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, xi effetti msemmija taħt is-sezzjoni 4.8 “Effetti mhux mixtieqa” jistgħu jaffettwaw b’mod temporanju l-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Fi studji kliniċi, li irreġistraw bniet u nisa minn 10 snin sa 72 sena (li minnhom 79.2% kellhom bejn l- 10 u l-25 fiż-żmien tar-reġistrazzjoni), Cervarix ingħata lil 16,142 mara filwaqt li 13, 811 ingħataw kontroll. Dawn in-nisa ġew segwiti għal eventi avversi serji matul il-perjodu kollu ta’ studju. F-sub- grupp sekondarju ta’ suġġetti definit minn qabel (Cervarix = 8, 130 kontra kontroll = 5,786) eventi avversi ġew segwiti għal 30 ġurnata wara kull tilqima. F’żewġ studji kliniċi li rreġistraw irġiel minn

10 snin sa 18-il sena, 2,617-il raġel irċevew Cervarix u ġew segwiti b’sorveljanza tas-sigurtà attiva.

L-aktar reazzjoni avversa komuni osservata wara li ngħata l-vaċċin kienet ta’ uġigħ fis-sit fejn tingħata l-injezzjoni li seħħ wara 78% tad-dożi kollha. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn ir-rerazzjonijiet kienu ta’ qawwa ħafifa sa moderata u mhux fit-tul.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi kkunsidrati li huma possibilment relatati mal-vaċċinazzjoni ġew kategorizzati skond il-frekwenza.

Il-frekwenzi huma rappurtati bħala:

Komuni ħafna (≥1/10)

Komuni (≥1/100 sa <1/10)

Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi

Organi

 

 

Provi kliniċi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-apparat tan-nifs

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

 

Mhux komuni

Sturdamenti

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Sintomi gastro-intestinali inklużi dardir,

 

 

remettar, dijareja u wġigħ addominali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Ħakk/prurite, raxx, urtikarja

taħt il-ġilda

Komuni ħafna

Majalġja

Disturbi muskulo-skeltriċi u tat-

tessuti konnettivi

Komuni

Artralġja

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

Reazzjonijiet fis-sit tat-tilqima, inkluż uġigħ,

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

ħmura u nefħa; għeja

jingħata

Komuni

Deni (≥38°C)

 

Mhux komuni

Reazzjonijiet oħra fis-sit tat-tilqima bħal

 

 

ebusija, paraestesija lokali

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux

Limfadenopatija

limfatika

magħrufa*

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux

Reazzjonijiet allerġiċi (inklużi reazzjonijiet

 

magħrufa *

anafilattiċi u dawk li jixbħu r-reazzjonijiet

 

 

anafilattiċi), anġjoedema

Disturbi fis-sistema nervuża

Mhux

Sinkope jew rispons vasovagal għall-injezzjoni,

 

magħrufa *

xi kultant flimkien ma’ moviment toniku-

 

 

kloniku (ara sezzjoni 4.4).

*Minħabba li dawn l-avvenimenti kienu rrapportati b’mod spontanju, mhuwiex possibbli li jkun hemm stima dwar il-frekwenza tagħhom b’mod affidabbli.

Fil-provi kliniċi ġie osservat profil ta’ sigurtà simili f’suġġetti b’infezzjoni ta’ HPV kurrenti jew passata meta mqabbla ma suġġetti negattivi għal HPV DNA onkoġeniku jew seroneggativi għal antibodies għal HPV-16 u HPV-18.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma ġie rappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Vaccini, Vaċċini għal Papillomavirus, kodiċi ATC: J07BM02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cervarix hu vaċċin awżiljat, rikombinanti mhux infettiv magħmul mill-partiċelli qishom virus (VLPs) ippurifikati ħafna tal-proteina maġġuri capsid L1 tat-tipi onkoġeniċi HPV 16 u 18. Billi l-VLPs ma fihom ebda DNA virali, ma jistgħux jinfettaw ċelluli, jirriproduċu jew jikkaġunaw mard. Studji fuq annimali wrew li l-effikaċja tal-vaċċini VLP L1 hi fil-parti l-kbira megħjuna bl-iżvilupp ta’ rispons immunitarju bil-produzzjoni tal-antikorpi.

HPV-16 u HPV-18 huma stmati li huma responsabbli għal bejn wieħed u ieħor 70% ta’ kanċer fl- għonq tal-utru, 90% ta’ kanċer anali, 70% ta’ neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju tal- vulva u tal-vaġina marbuta ma’ HPV u 78% ta’ neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju anali relatata ma’ HPV (AIN 2/3). Tipi onkoġeniċi oħra ta’ HPV jistgħu wkoll jikkawżaw kanċer ano-

ġenitali (madwar 30%). HPV-45, -31 u -33 huma l-aktar 3 tipi komuni ta’ HPV li mhumiex fil-vaċċin identifikati f’karċinoma taċ-ċelluli squamous tal-għonq tal-utru(12.1%) u adenokarċinoma (8.5%).

Il-frażi “leżjonijiet ano-ġenitali fi stadju ta’ qabel il-kanċer” f’sezzjoni 4.1 tikkorrispondi għal Neoplażja ta’ grad għoli Ġewwa ċ-ċellula tal-Epitelju tal-Għonq tal-Utru (CIN2/3), neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju tal-vulva (VIN2/3), neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal- epitelju tal-vaġina (VaIN2/3) u neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju anali (AIN 2/3).

Studji kliniċi

Effikaċja klinika f’nisa b’età minn 15 sa 25 sena

L-effikaċja ta’ Cervarix ġiet assessjata f’żewġ studji tal-Fażijiet II u III randomised, double-blind, u kontrollati (HPV-001/007 and HPV-008) li kienu jinkludu total ta’ 19,778 nisa ta’ bejn il- 15 u l- 25 sena.

Fl-istudju f’Fażi II (studju 001/007) kienu irreġistrati biss nisa li:

-Kellhom riżultat negattiv għat-test għal HPV DNA onkoġeniku ta’ tipi 16, 18, 31, 33, 35, 39,

45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 u 68

-Kienu seronegattivi għal HPV-16 u HPV-18 u

-Kellhom ċitoloġija normali.

L-endpoint ta’ effikaċja primarja kien il-frekwenza ta’ infezzjoni b’HPV-16 u/jew HPV-18. Infezzjoni persistenti wara tnax il-xahar kienet evalwata bħala endpoint ta’ effikaċja ieħor.

Fl-istudju f’Fażi III (studju 008) ġew irreġistrati nisa mingħajr pre-screening għal preżenza ta’ infezzjoni b’HPV i.e bla ma kienu meqjusa ċ-ċitoloġija ta’ linja bażi u s-seroloġija ta’ HPV u l-istatus ta’ DNA.

L-endpoint ta’ effikaċja primarja kien CIN2+ assoċjat ma’ HPV-16 u/jew HPV-18 (HPV-16/18).

Neoplażja Ġewwa ċ-ċellula tal-Epitelju tal-Għonq tal-Utru (CIN) tal-gradi 2 u 3 (CIN2/3) u adenokarċinoma tal-għonq tal-utru in situ (AIS) intużaw fil-provi kliniċi bħala sostituti ta’ markaturi għall-kanċer tal-għonq tal-utru.

L-endpoints sekondarji kienu jinkludu infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 12-il xahar.

Infezzjoni persistenti li ddum għal mill-anqas 6 xhur intweriet li kienet ukoll markatur ta’ sostituzzjoni rilevanti għall-kanċer tal-għonq tal-utru f’nisa b’età minn 15 sa 25 sena.

Effikaċja profilattika kontra infezzjoni b’HPV-16/18 f’popolazzjoni mingħajr esperjenza ta’ tipi HPV onkoġeniċi.

Nisa (N=1,113) kienu vaċċinati fi studju 001 u evalwati għall–effikaċja sa xahar 27. Grupp sekondarju ta’ nisa (N=776) vaċċinati fi studju 001 ġie segwit fi studu 007 sa 6.4 snin

(approssimattivament 77 xahar) wara l-ewwel doża (medja ta’ follow-up ta’ 5.9 snin). Kien hemm 5 każi ta’ infezzjoni b’HPV-16/18 wara 12 il-xahar (4 HPV-16, 1 HPV-18) fil-grupp ta’ kontroll u każ 1 ta' HPV-16 fil-grupp tal-vaċċin fi studju 001. Fi studju 007 l-effikaċja ta' Cervarix kontra infezzjoni persistenti ta’ 12 il-xahar b'HPV-16/18 kienet ta’ 100% (95% CI: 80.5; 100). Kien hemm sittax il-każ ta’ infezzjoni persistenti b’HPV-16, u ħames każijiet ta’ infezzjoni persistenti b’HPV-18, kollha fil- grupp ta’ kontroll.

Fl-istudju HPV-023, individwi mill-koort Brażiljan (N = 437) ta’ studju 001/007 kienu segwiti għal medja ta’ 8.9 snin (devjazzjoni standard 0.4 snin) wara l-ewwel doża. Fl-aħħar tal-istudju, ma kienx hemm każijiet ta’ infezzjoni jew leżjonijiet istopatoloġiċi assoċjati ma’ HPV-16 jew HPV-18 fil-grupp tal-vaċċin fi studju HPV-023. Fil-grupp tal-plaċebo, kien hemm 4 każijiet ta’ infezzjoni persistenti ta’ 6 xhur u każ 1 ta’ infezzjoni persistenti ta’ 12-il xahar. L-istudju ma kienx maħsub biex juri differenza bejn il-grupp tal-vaċċin u l-grupp tal-plaċebo għal dawn ir-riżultati tat-tmiem.

Effikaċja profilattika kontra HPV-16/18 f’nisa inġenwi għal HPV-16 u/jew HPV-18

Fl-istudju HPV-008, l-analiżijiet primarji tal-effikaċja saru fuq il-grupp Skont il-Protokoll (il-grupp ATP (According sa Protocol): jiġbor fiħ nisa li rċivew 3 dożi tat-tilqima u kienu negattivi għad-DNA u seronegattivi fix-xahar 0 u negattivi għad-DNA fix-xahar 6 għat-tip ta’ HPV ikkunsidrat fl-analiżi).

Dan il-grupp kien jiġbor fih nisa b’ċitoloġija normali jew ta’ grad baxx fil-linja bażi u eskluda biss nisa li kellhom ċitoloġija ta’ grad għoli (0.5% tal-popolazzjoni totali). L-għadd tal-każijiet għall-grupp ATP beda fil-Jum 1 wara t-tielet doża tat-tilqima.

Globalment, 74% tan-nisa li ddaħħlu fl-istudju kienu inġenwi kemm għal HPV-16 kif ukoll għal HPV- 18 (i.e. negattivi għad-DNAu seronegattivi meta ddaħħlu fl-istudju).

Saru żewġ analiżi tal-istudju HPV-008: analiżi attivata minn avveniment saret darba fejn mill-inqas 36 każ ta’ CIN2+ assoċjati ma’ HPV-16/18 ġew miżjuda mal-grupp ta’ ATP u f’analiżi fl-aħħar tal- istudju.

L-effikaċja tat-tilqima kontra l-endpoint primarju CIN2+ fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 1. F’analiżi supplimentari, l-effikaċja ta’ Cervarix ġiet stmata kontra CIN3+ marbuta ma’ HPV-16/18.

Tabella 1: L-effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru assoċjati ma’

HPV-16/18 (grupp ATP)

 

 

Grupp ATP(1)

Endpoint HPV-16/18

 

 

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju (3)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95% CI)

 

(N = 7338)

(N = 7305)

 

 

n(2)

n

 

CIN2+

94.9% (87.7;98.4)

CIN3+

91.7% (66.6;99.1)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi nisa li rċevew 3 dożi tat-tilqima, kienu negattivi għad-DNA u seronegattivi f’xahar 0 u negattivi għad-DNA f’xahar 6 għat-tipi ta’ HPV rilevanti (HPV-16 jew HPV-18)

(2) inkluż 3 każijiet ta’ CIN2+ u 2 każijiet ta’ CIN3+ fejn fil-leżjoni kien identifikat tip onkoġeniku ieħor ta’ HPV, flimkien ma’ HPV-16 jew HPV-18. Dawn il-każijiet twarrbu mill-analiżi ta’ assenjazzjoni tat-tip ta’ HPV (ara taħt it-Tabella).

(3) medja ta’ segwitu ta’ 40 xahar wara doża 3

Fl-analiżi attivata minn avveniment l-effikaċja kienet 92.9% (96.1% CI:79.9;98.3) kontra CIN2+ u 80% (96.1% CI: 0.3;98.1) kontra CIN3+. Barra minn hekk, intweriet effikaċja tat-tilqima statistikament sinifikanti kontra CIN2+ assoċjata b’mod individwali ma’ HPV-16 u HPV-18.

Aktar investigazzjoni tal-każijiet b’ħafna tipi ta’ HPV ikkunsidrat it-tipi ta’ HPV osservati bir- Reazzjoni tal-Katina tal-Polimerase (PCR) f’mill-anqas waħda miż-żewġ kampjuni ta’ ċitoloġija preċedenti, flimkien mat-tipi osservati fil-leżjoni biex tiddistingwi it-tip(i) ta’ HPV li x’aktarx huwa/huma responsabbli għall-leżjoni (assenjazzjoni tat-tip ta’ HPV). Din l-analiżi post-hoc warrbet dawk il-każijiet (fil-grupp tat-tilqima u fil-grupp ta’ kontroll) li ma kinux ikkunsidrati li l-kawża tagħhom hija marbuta ma’ infezzjoni ta’ HPV-16 jew HPV-18 akkwiżiti waqt il-prova.

Fuq bażi tal-analiżi post-hoc tal-assenjazzjoni tat-tip ta’ HPV, kien hemm każ wieħed ta’ CIN2+ fil- grupp tat-tilqima versus 92 każ fil-grupp ta’ kontroll (Effikaċja 98.9% (95% CI: 93.8; 100)) u l-ebda każ ta’ CIN3+ fil-grupp tat-tilqima versus 22 każ fil-grupp ta’ kontroll (Effikaċja 100% (95% CI: 81.8;

100)) fl-analiżi fl-aħħar tal-istudju.

Fl-analiżi attivata minn avveniment, l-effikaċja tat-tilqima kontra CIN1 marbut ma’ HPV 16/18 osservat fil-grupp ta’ ATP kienet ta’ 94.1% (96.1% CI: 83.4;98.5). L-effikaċja tat-tilqima kontra CIN1+ marbut ma’ HPV 16/18 osservat fil-grupp ATP kienet ta’ 91.7% (96.1% CI: 82.4;96.7). Fl- analiżi fl-aħħar tal-istudju, l-effikaċja tat-tilqima kontra CIN1 marbut ma’ HPV 16/18 osservata fil- grupp ATP kienet ta’ 92.8% (95% CI: 87.1;96.4).

Fl-analiżi mat-tmiem tal-istudju, kien hemm 2 każijiet ta’ VIN2+ jew VaIN2+ fil-grupp tal-vaċċin u 7 każijiet fil-grupp ta’ kontroll tal-koorti ATP assoċjati ma’ HPV-16 jew HPV-18. L-istudju ma kellux is-setgħa li juri d-differenza bejn il-vaċċin u l-grupp ta’ kontroll għal dawn l-endpoints.

L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi (infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 12-il xahar) marbuta ma’ HPV-16/18 osservata fil-grupp ATP fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 2.

Tabella 2: L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi marbuta ma’ HPV-16/18 (grupp ATP)

Endpoint HPV-16/18

 

Grupp ATP(1)

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(2)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja

 

(N = 7338)

(N = 7305)

(95% CI)

 

n/N

n/N

 

Infezzjoni persistenti

35/7182

588/7137

94.3%

għal 6 xhur

 

 

(92.0;96.1)

Infezzjoni persistenti

26/7082

354/7038

92.9%

għal 12-il xahar

 

 

(89.4;95.4)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi nisa li rċevew 3 dożi tat-tilqima, kienu negattivi għad-DNA u seronegattivi f’xahar 0 u negattivi għad-DNA f’xahar 6 għat-tip ta’ HPV rilevanti (HPV-16 jew HPV-18)

(2) medja ta’ segwitu ta’ 40 xahar wara doża 3

Ir-riżultati tal-effikaċja fl-analiżi attivata minn avveniment kienu 94.3% (96.1% CI:91.5;96.3) kontra infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 91.4% (96.1% CI: 89.4;95.4) kontra infezzjoni persistenti għal 12- il xahar.

Effikaċja kontra HPV-16/18 f’nisa b’evidenza ta’ infezzjoni b’HPV-16 jew HPV-18 meta ddaħħlu fl- istudju.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ protezzjoni mill-mard ikkawżat minn tipi ta’ HPV li l-individwi kienu pożittivi għad-DNA tal-HPV tagħhom meta ddaħħlu fl-istudju. Madankollu, individwi li kienu diġà infettati (pożittivi għad-DNA ta’HPV) b’wieħed mit-tipi marbuta mal-vaċċin qabel it-tilqim kienu protetti minn mard kliniku ikkawżat mit-tipi l-oħra ta’ HPV tat-tilqima.

Effikaċja kontra tipi 16 u 18 ta’ HPV f’nisa b’infezzjoni jew mard preċedenti u mingħajru.

Il-Grupp Totali Mlaqqam (Total Vaccinated Cohort (TVC)) kien jiġbor fih l-individwi kollha li rċivew mill-anqas doża waħda tat-tilqima, irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV tagħhom, ċitoloġija u stat tas-serum fil-linja bażi. Dan il-grupp kien jiġbor fih nisa b’infezzjoni kurrenti jew mingħajrha u/jew infezzjoni b’HPV fil-passat jew mingħajrha.

L-għadd tal-każijiet għal TVC beda fl-ewwel jum wara l-ewwel doża.

L-istimi ta’ effikaċja huma aktar baxxi f’TVC minħabba li dan il-grupp jinkludi nisa li kellhom infezzjonijiet/leżjonijiet minn qabel, li mhumiex mistennija jiġu affettwati minn Cervarix. TVC jista’ jqarreb il-popolazzjoni ġenerali ta’ nisa fil-medda ta’ etajiet bejn 15-25 sena.

L-effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru marbuta ma’ HPV-16/18 osservata f’TVC fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 3.

Tabella 3: L-effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru marbuta ma’ HPV-16/18 (TVC)

Endpoint

 

TVC(1)

 

HPV-

 

 

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(2)

16/18

 

 

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95% CI)

 

 

(N = 8694)

(N = 8708)

 

 

n

n

 

CIN2+

60.7% (49.6;69.5)

CIN3+

45.7% (22.9;62.2)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) TVC: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċevew mill-anqas doża waħda tat-tilqima) irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV, ċitoloġija u l-istat tas-serum fil-linja bażi.

Dan il-grupp jinkludi nisa li kellhom infezzjonijiet/leżjonijiet minn qabel

(2) medja ta’ segwitu ta’ 44 xahar wara l-ewwel doża

L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi (infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 12-il xahar) marbuta ma’ HPV-16/18 osservata f’TVC fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 4.

Tabella 4: L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi marbuta ma’ HPV-16/18 (TVC)

Endpoint HPV-

 

TVC(1)

 

16/18

 

 

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(2)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95% CI)

 

 

 

 

 

n/N

n/N

 

Infezzjoni

504/8863

1227/8870

60.9% (56.6;64.8)

persistenti għal 6

 

 

 

xhur

 

 

 

Infezzjoni

335/8648

767/8671

57.5% (51.7;62.8)

persistenti għal

 

 

 

12-il xahar

 

 

 

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċivew mill-anqas doża waħda tat-tilqima) irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV, ċitoloġija u l-istat tas-serum fil-linja bażi.

(2) medja ta’ segwitu ta’ 44 xahar wara l-ewwel doża

Impatt globali tal-vaċċin fuq il-piż ta’mard tal-għonq tal-utru b’HPV

Fl-istudju HPV-008, l-inċidenza ta’ leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru tqabblu bejn il-grupp tal-plaċebo u l-grupp tat-tilqima irrispettivament mit-tip ta’ DNA ta’ HPV fil-leżjoni. Fil-gruppi TVC u TVC inġenwi l-effikaċja tat-tilqima inweriet kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru fl- aħħar tal-istudju (Tabella 5).

Il-grupp TVC inġenwi huwa sottosett ta’ TVC li jiġbor fiħ nisa b’ċitloloġija normali, li kienu negattivi għad-DNA ta’ HPV għal 14-il tip onkoġeniku ta’ HPV u seronegattivi għal HPV-16 u HPV-18 fil- linja bażi.

Tabella 5: Effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru irrispettivament mit-tip ta’ DNA ta’ HPV fil-leżjoni

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(3)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95%

 

N

Każijiet

N

Każijiet

CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

Ġodda għal

64.9% (52.7;74.2)

TVC (1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

33.1% (22.2;42.6)

CIN3+

 

 

 

 

 

Ġodda għal

93.2% (78.9;98.7)

TVC (1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

45.6% (28.8;58.7)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp

(1)Ġodda għal TVC: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċevew mill- anqas doża waħda tat-tilqima) li kellhom ċitoloġija normali, kienu negattivi għad-DNA ta’ HPV għal 14-il tip onkoġeniku ta’ HPV u seronegattivi għal HPV-16 u HPV-18 fil-linja bażi.

(2)TVC: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċevew mill-anqas doża waħda tat-tilqima) irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV, ċitoloġija u l-istat tas-serum fil-linja bażi.

(3)medja ta’ segwitu ta’ 44 xahar wara l-ewwel doża

Fl-analiżi fl-aħħar tal-istudju, Cervarix naqqas proċeduri definittivi ta’ terapija għall-għonq tal-utru (fosthom il-proċedura ta’ loop electrosurgical excision [LEEP], cold-knife Cone, u proċeduri bil- lejżer) b’70.2% (95% CI: 57.8;79.3) f’dawk ġodda għal TVC u b’33.2% (95% CI: 20.8;43.7) f’TVC.

Effikaċja protettiva inkroċjata

L-effikaċja inkroċjata ta’ Cervarix kontra endpoints istopatoloġiċi u viroloġiċi (infezzjoni persistenti) kienet evalwata fl-istudju HPV-008 fi 12-il tip onkoġeniku ta’ HPV li mhumiex fit-tilqima. L-istudju ma sarx b’mod li jistma l-effikaċja kontra mard ikkawżat mit-tip ta’ HPV individwali. L-analiżi kontra l-endpoint primarju kienet mfixkla b’ħafna infezzjonijiet fil-leżjonijiet CIN2+. B’kuntrast ma’ endpoints istopatoloġiċi, endpoints viroloġiċi huma anqas imfixkla b’infezzjonijiet multipli.

HPV-31, 33 u 45 urew protezzjoni inkroċjata konsistenti għall-endpoints ta’ infezzjoni persistenti għal

6 xhur u CIN2+ fil-gruppi kollha tal-istudju.

L-effikaċja tat-tilqima fl-aħħar tal-istudju kontra infezzjoni persistenti għal 6 xhur u CIN2+ marbuta ma’ tipi individwali ta’ HPV onkoġeniċi li mhumiex fit-tilqima hija ppeżentata f’Tabella 6 (grupp ATP).

Tabella 6: L-effikaċja tat-tilqima għal tipi ta’ HPV onkoġeniċi li mhumiex fit-tilqima

ATP(1)

Tip ta’

Infezzjoni persistenti għal 6 xhur

 

CIN2+

 

HPV

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja

Cervari

Kontroll

 

% Effikaċja

 

 

 

(95% CI)

x

 

 

(95% CI)

 

n

n

 

n

n

 

 

Tipi marbuta

ma’ HPV-16 (speċi A9)

 

 

 

 

 

HPV-31

76.8%

 

87.5%

 

 

 

(69.0;82.9)

 

 

 

(68.3;96.1)

HPV-33

44.8%

 

68.3%

 

 

 

(24.6;59.9)

 

 

 

(39.7;84.4)

HPV-35

-19.8%

 

62.5%

 

 

 

(<0;17.2)

 

 

 

(<0;93.6)

HPV-52

8.3%

 

27.6%

 

 

 

(<0;21.0)

 

 

 

(<0;59.1)

HPV-58

-18.3%

 

28.5%

 

 

 

(<0;7.7)

 

 

 

(<0;65.7)

Tipi marbuta

ma’ HPV-18 (speċi A7)

 

 

 

 

 

HPV-39

4.8%

 

74.9%

 

 

 

(<0;23.1)

 

 

 

(22.3;93.9)

HPV-45

73.6%

 

81.9%

 

 

 

(58.1;83.9)

 

 

 

(17.0;98.1)

HPV-59

-7.5%

 

80.0%

 

 

 

(<0;23.8)

 

 

 

(<0;99.6)

HPV-68

2.6%

 

26.8%

 

 

 

(<0;21.9)

 

 

 

(<0;69.6)

Tipi oħra

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

16.6%

 

54.4%

 

 

 

(3.6;27.9)

 

 

 

(22.0;74.2)

HPV-56

-5.3%

 

46.1%

 

 

 

(<0;13.1)

 

 

 

(<0;81.8)

HPV-66

2.3%

 

56.4%

 

 

 

(<0;19.6)

 

 

 

(<0;84.8)

n= numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi nisa li rċevew 3 dożi tat-tilqima, u kienu negattivi għad-DNA f’xahar 0 u f’xahar 6 għat-tip ta’ HPV rilevanti.

Ġew ikkalkulati l-limiti tal-intervall ta’ kunfidenza madwar l-effikaċja tat-tilqima. Meta jiġi nkluż il- valur żero, i.e. meta l-limitu l-aktar baxx ta’ CI ikun <0, l-effikaċja mhux ikkunsidrata bħala statisitkament sinifikanti.

L-effikaċja kontra CIN3 intweriet biss għal HPV-31 u ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ protezzjoni kontra AIS għall-ebda tip ta’ HPV.

Effikaċja klinika f’nisa b’età minn 26 sena ’l fuq

L-effikaċja ta’ Cervarix ġiet evalwata fi prova klinika double-blind, randomised ta’ Fażi III (HPV- 015) li kienet tinkludi total ta’ 5778 mara b’età minn 26 sa 72 sena (medjana: 37.0 sena). L-istudju twettaq fl-Amerika ta’ Fuq, l-Amerika Latina, l-Asja tal-Paċifiku u l-Ewropa. Saret analiżi finali fil- konklużjoni tal-istudju, 7 snin wara l-1el vaċċinazzjoni.

L-endpoint primarju kien taħlita ta’ endpoint viroloġiku u istopatoloġiku: infezzjoni ta’ persistenza ta’ 6 xhur relatata ma’ HPV 16/18 u/jew CIN1+. L-analiżi primarji tal-effikaċja saru fuq il-ko-orti ATP għall-effikaċja u t-TVC li kienu jinkludu sottosett ta’ massimu ta’ 15 % ta’ nisa bi storja ta’ infezzjoni jew marda assoċjata ma’ HPV (definita bħala żewġ smears anormali jew aktar f’sekwenza, kolposkopija anormali, jew bijopsija jew kura tal-għonq tal-utru wara sejbiet anormali fl-ismear jew fil-kolposkopija). L-inklużjoni ta’ dan is-sottosett ippermettiet valutazzjoni tal-effikaċja profilattika

f’popolazzjoni li hi maħsuba li tirrifletti ambjent tad-dinja reali, peress li n-nisa adulti huma l-grupp ta’ età li ġeneralment ikun immirat għal eżami tal-għonq tal-utru.

Effikaċja tal-vaċċin fil-konklużjoni tal-istudju hija miġbura fil-qosor fit-tabella li ġejja.

M’hemm l-ebda evidenza jekk il-prevenzjoni ta’ infezzjoni persistenzi li ddum għal tal-inqas 6 xhur hijiex markatur ta’ sostituzzjoni rilevanti għall-prevenzjoni tal-kanċer tal-għonq tal-utru f’nisa b’età ta’ 26 sena jew aktar.

Tabella 7 – L-effikaċja tat-tilqim fil-konklużjoni tal-istudju fi studju HPV-015

Endpoint

 

ATP(1)

 

 

TVC(2)

 

 

Cervari

Kontroll

% Effikaċja

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja

 

x

 

 

 

(96.2 % CI)

 

 

 

(96.2 % CI)

 

n/N

n/N

 

n/N

n/N

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI u/jew

7/1852

71/1818

90.5 %

 

93/2768

209/2778

56.8 %

CIN1+

 

 

(78.6; 96.5)

 

 

 

(43.8; 67.0)

6M PI

6/1815

67/1786

91.4 %

 

74/2762

180/2775

60 %

 

 

 

(79.4; 97.1)

 

 

 

(46.4; 70.4)

CIN2+

1/1852

6/1818

83.7 %

 

33/2733

51/2735

35.8 %

 

 

 

(<0; 99.7)

 

 

 

(<0; 61.0)

ASC-US+

3/1852

47/1818

93.8 %

 

38/2727

114/2732

67.3 %

 

 

 

(79.9; 98.9)

 

 

 

(51.4; 78.5)

6M PI

3/851

13/837

78%

 

42/1211

65/1192

38.7%

f’individwi

 

 

(15.0; 96.4)

 

 

 

(6.3; 60.4)

seropożittivi

 

 

 

 

 

 

 

fil-linja bażi

 

 

 

 

 

 

 

biss

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effikaċja protettiva inkroċjata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

65.8 %

 

51/2762

71/2775

29 %

6MPI

 

 

(24.9; 85.8)

 

 

 

(<0; 52.5)

HPV-45

9/2106

30/2088

70.7 %

 

22/2762

60/2775

63.9 %

6MPI

 

 

(34.2; 88.4)

 

 

 

(38.6; 79.6)

HPV-31

5/2117

23/2127

78.4 %

 

34/2727

55/2732

38.7 %

ASC-US+

 

 

(39.1; 94.1)

 

 

 

(2.0; 62.3)

HPV-45

5/2150

23/2125

78.7 %

 

13/2727

38/2732

66.1 %

ASC-US+

 

 

(40.1; 94.1)

 

 

 

(32.7; 84.1)

N = numru ta’ individwi f’kull grupp

n = numru ta’ individwi li rrappurtaw tal-inqas avveniment wieħed f’kull grupp 6M PI = Infezzjoni persistenti ta’ 6 xhur

CI = Intervall ta’ Kunfidenza

ASC-US = Ċelluli Atipiċi ta’ Sinifikat Mhux Determinat (ċitoloġija anormali)

(1)3 dożi tal-vaċċin, negattivi u seronegattivi għad-DNA f’xahar 0 (sakemm mhux speċifikat) u negattivi għad- DNA f’xahar 6 għat-tip ta’ HPV rilevanti (HPV-16 u/jew HPV-18)

(2)tal-inqas doża waħda ta’ vaċċin, irrispettiv mid-DNA ta’ HPV u l-istat tas-serum f’xahar 0. Tinkludi 15 % tal-

individwi bi storja preċedenti ta’ marda/infezzjoni ta’ HPV

L-effikaċja kontra ≥ASC-US (ċitoloġija anormali) assoċjata ma’ tipi mhux tal-vaċċin onkoġeniċi kienet ta’ 37.2 % (96.2 % CI [21.3; 50.1]) (ATP).

L-effikaċja kontra CIN1+ irrispettivament mit-tip ta’ HPV osservat fil-leżjoni kienet ta’ 22.9 % (96.2 % CI [4.8; 37.7]) (TVC).

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ protezzjoni minn mard ikkawżat minn HPV f’individwi b’età ta’ 25 sena u aktar li kienu pożittivi għad-DNA u/jew b’ċitoloġija anromali mad-dħul fl-istudju.

Immunoġeniċità

Rispons immuni għal Cervarix wara l-kors primarju ta’ tilqim

L-ebda livell minimu ta’ anti-korpi assoċjat mal-protezzjoni kontra CIN ta’ grad 2 jew 3 jew kontra infezzjoni persistenti assoċjata ma' tipi ta' HPV tal-vaċċin ma gew identifikati għall-vaċċini ta' HPV.

Ir-rispons ta’ anti-korpi għal HPV-16 u HPV-18 ġie mkejjel b’ELISA diretta speċifika għat-tip (verżjoni 2, Metodoloġija MedImmune, immodifikata minn GSK) li wera li kkorrelata ma’ l-analiżi ta’ newtralizzazzjoni ibbażata fuq pseudovirion (PBNA).

L-immunoġeneċità ikkawżata minn tliet dożi ta’ Cervarix ġiet evalwata f’5,465 suġġetti nisa mill-eta` ta’ 9 snin sa 55 sena u aktar minn 800 individwu raġel mill-età ta’ 10 snin sa 18-il sena.

Fi provi kliniċi, aktar minn 99% ta’ suġġetti li għall-bidu kienu seronegattivi ġew serokonvertiti kemm għall-HPV tip 16 u kemm għall-HPV tip 18 xahar wara t-tielet doża. IgG Geometric Mean Titres

(GMT) ikkawżati mill-vaċċin kienu ogħla minn titres osservati f’nisa li qabel kienu infettati iżda li nħelsu mill-infezzjoni HPV (infezzjoni naturali). Suġġetti li għall-bidu kienu seropożittivi u seronegattivi waslu biex kellhom titres bħal dawk wara l-vaċċinazzjoni.

Persistenza tar-Rispons Immuni għal Cervarix

L-istudju 001/007, li inkluda nisa minn 15 sa 25 sena fiż-żmien tal-vaċċinazzjoni, evalwa r-rispons ta’ l-immunità kontra HPV-16 u HPV-18 sa 76 xahar wara l-għoti tal-ewwel doża tal-vaċċin. Fl-istudju 023 (sottosett tal-istudju 001/007), ir-rispons immuni kompla jiġi evalwat sa 113 xahar. 92 individwu fil-grupp tal-vaċċin kellhom dejta ta’ immunoġeniċità fl-intervall [M107-M113] wara l-ewwel doża tal-vaċċin fejn l-individwi komplew jiġu segwiti għal medjan ta’ 8.9 snin. Minn dawn l-individwi, 100% (95% CI: 96.1;100) baqgħu seropożittivi għal HPV-16 u HPV-18 fl-analiżi ELISA.

IgG GMTs ikkawżati mill-vaċċin kemm għall-HPV-16 kif ukoll għall-HPV-18 laħqu l-ogħla livelli tagħhom fis-seba’ xahar u mbagħad bdew jonqsu sa ma laħqu plateau mit-18-il xahar sal-intervall [M107-M113] fejn il-GMTs b’ELISA kemm għall-HPV-16 kif ukoll għall-HPV-18 li kienu għadhom mill-inqas 10 darbiet aktar mill-GMTs b’ELISA osservati f’nisa li fiequ minn infezzjoni naturali b’HPV.

Fl-istudju HPV-008, l-immunoġeneċità sax-xahar 48 kienet tixbah lir-rispons osservat fl-istudju 001. Profil kinetiku jixxiebah kien osservat bl-antikorpi li jinnewtralizzaw.

Fi studju kliniku ieħor (studju 014) li sar f’nisa ta’ bejn is-15 u l-55 sena, is-suġġetti kollha serokkonvertew għaż-żewġ tipi ta’ HPV 16 u 18 wara t-tielet doża (fis-7 xahar). Madankollu, il-GMT kienu anqas f’nisa ta’ il-fuq minn 25 sena. 470 individwu (142 b’età ta’ 15-25 sena, 172 b’età ta’ 26- 45 sena u 156 b’età ta’ 46-55 sena) li lestew l-istudju HPV-014 u li rċevew l-iskeda ta’ 3 dożi kienu segwiti għal massimu ta’ 10 snin fl-istudju ta’ estensjoni HPV-060. Għaxar snin wara l-għoti tal- ewwel doża, 100 % tal-individwi fil-grupp ta’ 15-25 sena, 99.2 % fil-grupp ta’ 26-45 sena u 96.3 % fil-grupp ta’ 46-55 sena xorta kienu seropożittivi għal HPV-16, u 99.2 %, 93.7 % u 83.8 % għal HPV- 18, rispettivament. Fil-gruppi ta’ età kollha, il-GMTs baqgħu tal-inqas 5 sa 32 darba għal HPV-16 u 3 sa 14-il darba għal HPV-18 fuq dawk misjuba fin-nisa li nħelsu minn infezzjoni naturali għaż-żewġ antiġens.

Evidenza ta’ Rispons Anamnestiku (Memorja Immuni)

Fl-istudju 024 (sottosett tal-istudju 001/007), doża ta’ Cervarix mogħtija biex teżamina l-immunità ingħatat lil 65 persuna f’intervall medju ta’ 6.8 snin wara l-għoti tal-ewwel doża tat-tilqima. Rispons anamnesiku immuni għal HPV-16 u HPV-18 (permezz ta’ ELISA) kien osservat ġimgħa u xahar wara li ngħatat id-doża biex teżamina l-immunità, GMTs xahar wara li ngħatat id-doża biex teżamina l- immunità kienu aktar minn dawk ossevati xahar wara t-tilqim primarju ta’ 3 dożi.

Tnaqqis tad-differenza fl-effikaċja ta’ Cervarix minn nisa żgħażagħ sa adolexxenti

F’analiżi miġbura (HPV-029,-30 & -48), 99.7% u 100% ta’ nisa b’età ta’ 9 snin kellhom serokonverżjoni għal tipi ta’ HPV 16 u 18, rispettivament wara t-tielet doża (fis-7 xahar) b’GMTs mill-inqas 1.4 darbiet u 2.4 darbiet ogħla meta mqabbla ma’ nisa b’età ta’ 10-14-il sena u 15 sa 25 sena, rispettivament.

F’żewġ provi kliniċi (HPV-012 & -013) li saru fuq bniet ta’ bejn l-10 snin sa 14-il sena, is-suġġetti kollha ġew serokonvertiti kemm għall-HPV-16 u kemm għall-HPV-18 wara t-tielet doża (fis-seba’ xahar) b’GMTs mill-inqas darbtejn ogħla meta mqabbla ma’ nisa mill-eta` ta’ 15 sa 25 sena.

Fil-provi kliniċi (HPV-070 u HPV-048) imwettqa fuq bniet ta’ bejn 9 u 14-il sena li rċevew skeda f’żewġ dożi (0, 6 xhur jew 0, 12-il xahar) u nisa żgħażagħ ta’ bejn 15-25 sena li rċevew Cervarix skont l-iskeda standard ta’ 0, 1, 6 xhur, il-persuni kollha kellhom serokonverżjoni kemm għall-HPV tat-tip 16 kif ukoll għall-HPV tat-tip 18, xahar wieħed wara t-tieni doża. Ir-rispons immunitarju wara 2 dożi fi bniet ta’ bejn 9 u 14-il sena ma kienx inferjuri għar-rispons wara 3 dożi f’nisa ta’ bejn 15 u 25 sena.

Fuq il-bażi ta’ din id-dejta dwar l-immunoġeniċità, l-effikaċja ta’ Cervarix hija inferita mill-etajiet ta’ 9 sa 14-il sena.

Tul tar-rispons immuni f’nisa b’età minn 26 sena ’l fuq

Fl-istudju ta’ Fażi III (HPV-015) f’nisa b’età minn 26 sena ’l fuq, l-individwi kollha li kellhom serokonverżjoni xahar wara t-tielet doża. Fil-punt ta’ żmien ta’ 84 xahar, jiġifieri 78 xahar wara li tlesta l-kors ta’ tilqim kollu, 99.3 % u 95.9 % tan-nisa li fil-bidu kienu seronegattivi baqgħu seropożittivi għall-antikorpi kontra HPV-16 u HPV-18, rispettivament. In-nisa kollha li fil-bidu kienu seropożittivi baqgħu seropożittivi għaż-żewġ antikorpi kontra HPV-16 u HPV-18.

It-titers tal-antikorpi laħqu l-quċċata f’xahar 7 u wara naqsu b’mod gradwali sa xahar 18 u stabbilizzaw sa ma laħqu stat fiss sa xahar 84.

Immunoġeniċità f’irġiel b’età minn 10 snin sa 18-il sena

L-immunoġeniċità fl-irġiel ġiet ivvalutata f’2 provi kliniċi HPV-011 (N=173) u HPV-040 (N=556). Id-data uriet immunoġeniċità komparabbli fl-irġiel u fin-nisa. Fi studju HPV-011, is-suġġetti kollha kellhom serokonverżjoni kemm għal HPV-16 kif ukoll 18 u l-livelli ta’ GMT ma kinux inferjuri għal dawk osservati fin-nisa ta’ bejn 15 sa 25 sena fi studju HPV-012.

Estrapolazzjoni tal-effikaċja klinika kontra l-leżjonijiet u kanċer anali

Ma twettaq l-ebda studju tal-effikaċja b’Ceravarix kontra l-leżjonijiet anali fi stadju ta’ qabel il-kanċer. Madankollu, studji mwettqa fi bniet ta’ 9 sa 14-il sena (studju HPV-071) u f’nisa ta’ 18 sa 45 sena (studju HPV-010) urew b’mod konsistenti rispons immuni ogħla b’Ceravarix milli bil-komparatur li għalih id-dejta tal-effikaċja kontra l-leżjonijiet anali fi stadju ta’ qabel il-kanċer hija konklussiva u uriet protezzjoni.

Immunoġeniċità f’nisa infettati bl-HIV

Fl-istudju HPV-020, li sar fl-Afrika ta’ Isfel, 22 individwu mhux infettati bl-HIV u 42 infettati bl-HIV (stadju kliniku 1 tad-WHO; koorti ta’ ATP għall-immunoġeniċità) irċevew Cervarix. L-individwi kollha kienu seropożittivi fl-analiżi ELISA kemm għal HPV 16 kif ukoll għal HPV 18 xahar wara t- tielet doża (f'Xahar 7) u s-seropożittività għal HPV 16 u 18 inżammet sa Xahar 12. Il-GMTs dehru li kienu aktar baxxi fil-grupp infettat bl-HIV (intervall ta’ kunfidenza li ma jikkoinċidix ta’ 95%). Ir- rilevanza klinika ta’ din l-osservazzjoni mhijiex magħrufa. L-antikorpi funzjonali ma kinux iddeterminati. Ma teżisti l-ebda informazzjoni dwar il-protezzjoni kontra infezzjoni persistenti jew leżjonijiet pre-kanċeroġeni fost nisa infettati bl-HIV.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Mhux applikabbli.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut u minn dożi ripetuti, tolleranza lokali, fertilità, effett tossiku fuq l-embriju/fetu u wara t-twelid (sa tmiem il-perjodu tat-treddigħ), ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Informazzjoni seroloġika turi transfer ta’ anti-korpi anti-HPV-16 u anti-HPV-18 mill-ħalib waqt il- perjodu ta’ treddigħ fil-firien. Madankollu, m’huwiex magħruf jekk l-anti-korpi li jistimula il-vaċċin joħorġux fil-ħalib tas-sider uman.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium chloride (NaC1)

Sodium dihydrogen phosphate dihydrate (NaH2PO4.2 H2O)

Ilma għall-injezzjonijiet

Dwar sustanzi li jsaħħu (adjuvants), ara sezzjoni 2.

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

Cervarix għandu jingħata mill-aktar fis possibbli wara li jitneħħa mill-friġġ.

Madankollu, l-istabilità intweriet sa 3 ijiem meta maħżun barra mill-friġġ f’temperaturi bejn 8˚C u 25˚C jew sa ġurnata f’temperaturi bejn 25˚C u 37˚C. Jekk ma jintużax fl-aħħar ta’ dan il-perjodu il- vaċċin għandu jintrema.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°Ċ – 8°Ċ).

Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali biex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

0.5 ml suspensjoni f’kunjett (tip I tal-ħġieġ) għal doża 1 b’tapp (butyl rubber).

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 1, 10 u 100 kunjett.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Depożitu fin abjad b’likwidu ċar u bla kulur jgħum fil-wiċċ jista’ jidher waqt li l-kunjett ikun maħżun. Dan ma jfissirx li qed jitħassar.

Il-kontenut tal-kunjett għandu jiġi ċċekkjat viżwalment kemm qabel u wara li jitħawwad għal xi partiċelli barranin u/jew xi dehra fiżika mhux normali qabel ma’ jingħata.

Jekk tkun osservata xi waħda minn dawn, il-vaċċin għandu jintrema.

Ħawwad il-vaċċin sew qabel tużah.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Il-Belġju

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/419/001

EU/1/07/419/002

EU/1/07/419/003

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL- AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Settembru 2007.

Data tal-aħħar tiġdid: 17 Settembru 2012

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Cervarix, suspensjoni għall-injezzjoni, b’ħafna dozi

Vaċċin tal-Papillomavirus Uman [Tipi 16, 18] (Rikombinanti, imsaħħaħ, adsorbit)

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Doża waħda (0.5 ml) ikun fiha:

Papillomavirus Uman1

tat-tip 16 LI2,3,4

20 mikrogrammi

Papillomavirus Uman1

tat-tip 18 LI2,3,4

20 mikrogrammi

1Papillomavirus Uman = HPV

 

2imsaħħaħ b’AS04 li fih:

 

3-O-desacyl-4’- monophosphoryl lipid A (MPL)3

50 mikrogrammi

3adsorbit fuq aluminium hydroxide, idratat, (Al(OH)3)

total ta’ 0.5 milligrammi Al3+

4Proteina L1 f’għamla ta’ partiċelli mhux infettivi qishom virus (VLP’s) prodotta bl-użu ta’ teknoloġija rikombinanti ta’ DNA bl-użu ta’ sistema ta’ espressjoni Baculovirus li tuża ċelluli Hi-5 Rix4446 derivati minn Trichoplusia ni.

Dan huwa kontenitur b’ħafna dożi. Ara sezzjoni 6.5 għan-numru ta’ dożi f’kull kunjett.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara s-sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Suspensjoni għall-injezzjoni.

Suspensjoni bajda mdardra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Cervarix huwa vaċċin li għandu jintuża minn 9 snin ’l fuq għall-prevenzjoni ta’ leżjonijiet ano-ġenitali

(tal-għonq tal-utru, tal-vulva u tal-vaġina) fi stadju ta’ qabel il-kanċer u għall-kanċer u anali fl-għonq ta’ l-utru li l-kawża tiegħu hija relatata ma’ ċerti tipi onkoġeniċi tal-Papillomavirus Uman (HPV). Ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1 għal tagħrif importanti dwar dejta li ssostni din l-indikazzjoni.

Cervarix għandu jintuża skond ir-rakkomandazzjonijiet uffiċjali disponibbli.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

L-iskeda tat-tilqim tiddependi fuq l-età tal-persuna.

Età fil-ħin tal-ewwel injezzjoni

Tilqim u l-skeda

 

 

 

 

9 sa u inkluż 14-il sena*

Żewġ dożi kull waħda ta’ 0.5 ml. It-tieni doża mogħtija

 

bejn 5 u 13-il xahar wara l-ewwel doża

 

 

 

 

 

 

Minn 15-il sena ’l fuq

Tliet dożi kull waħda ta’ 0.5 ml ma’ 0, 1, 6 xhur**

 

*Jekk it-tieni doża tal-vaċċin tingħata qabel

il-5 xahar wara l-ewwel doża, tielet doża dejjem għandha

 

tingħata.

 

 

**Jekk tkun meħtieġa flessibbiltà fl-iskeda tat-tilqim, it-tieni doża tista’ tingħata bejn xahar u xahrejn u nofs wara l-ewwel doża u t-tielet doża bejn 5 xhur u 12-il xahar wara l-ewwel doża.

Il-ħtieġa ta’ doża booster ma ġietx stabbilita (ara s-sezzjoni 5.1).

Hu rrakkomandat li suġġetti li jirċievu l-ewwel doża ta’ Cervarix jispiċċaw il-kors ta’ tilqim b'Cervarix (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika (tfal < l-età ta’ 9 snin)

Cervarix m’huwiex rakkomandat għall-użu fi bniet taħt id-9 snin minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni fuq is-sigurtà u l-immunoġeniċità f’din l-età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Cervarix qiegħed għal injezzjoni fil-muskoli fir-reġjun tad-deltojde (ara wkoll is-sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Cervarix m’għandu qatt jingħata fil-vini jew fil-ġilda. M’hemm l-ebda dejta dwar l-għoti ta’ Cervarix taħt il-ġilda.

Jekk Ceravarix għandu jingħata fl-istess ħin ma’ vaċċin injettabbli ieħor, il-vaċċini dejjem għandhom jingħataw minn siti ta’ injezzjoni differenti (ara sezzjoni 4.5).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Bħal fil-każ ta’ kull vaċċin għall-injezzjoni, kura medika u sorveljanza kif suppost għandhom dejjem ikunu disponibbli fil-każ ta’ xi reazzjoni anafilattika rari wara li jingħata l-vaċċin.

Wara jew anke qabel xi tilqim jista' jkun hemm sinkope (ħass ħażin), speċjalment fl-adoloxxenti bħala rispons psikoġeniku għal-labra ta’ l-injezzjoni. Dan jista’ jiġri flimkien ma’ ħafna sinjali newroloġiċi oħra bħal disturbi transitorji fil-vista, paresteżija u ċaqliq toniku-kloniku tar-riġlejn waqt l-irkupru. Huwa importanti li jkun hemm proċeduri biex jiġu evitati inċidenti waqt ħass ħażin.

L-għoti ta’ Cervarix għandu jiġi pospost f’persuni li jkunu qed ibatu minn xi mard akut b’deni qawwi. Madankollu, meta jkun hemm xi infezzjoni żgħira, bħal xi riħ, dan m’għandux ikun kontra- indikazzjoni għat-tilqima.

Il-vaċċin m’għandu qatt jingħata fil-vini jew fil-ġilda. M’hemm l-ebda dejta dwar l-għoti ta’ Cervarix taħt il-ġilda.

Bħall-vaċċini l-oħra kollha li jingħataw ġol-muskoli, Cervarix għandu jingħata b’attenzjoni lil individwi bi tromboċitopenija jew b’xi problema ta’ koagulazzjoni għax jista’ jkun hemm ħruġ ta’ demm wara li jingħata ġol-muskoli f’suġġetti bħal dawn.

Bħal fil-każ ta’ kull vaċċin, rispons ta’ immunita` protettiva jista’ ma jirriżultax f’kull min jingħata l-vaċċin.

Cervarix jipproteġi biss kontra l-mard li huwa kkawżat minn HPV ta’ tipi 16 u 18 u sa ċertu punt kontra mard ikkawżat minn ċerti tipi ta’ HPV onkoġeniċi oħra relatati magħhom (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk għandhom jitkomplew jintużaw prekawzjonijiet xierqa kontra mard li jixtered sesswalment.

Il-vaċċin qiegħed għal użu profilattiku biss u m’għandu l-ebda effett fuq infezzjonijiet attivi ta’ HPV jew mard kliniku stabbilit. Il-vaċċin ma ntweriex li għandu effett terapewtiku. Għalhekk il-vaċċin m'huwiex indikat għall-kura tal-kanċer tal-għonq ta' l-utru jew neoplażja ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju tal-għonq tal-utru (CIN). Ukoll m’huwiex intenzjonat li jwaqqaf il-progressjoni ta’ leżjonijiet stabbiliti oħra relatati ma’ HPV jew infezzjonijiet eżistenti b’tipi ta’ HPV li huma fil-vaċċin jew mhumiex (ara sezzjoni5.1 “ Effikaċja f’nisa b’evidenza ta’ infezzjoni ta’ HPV-16 jew HPV-18 meta ddaħħlu fl- istudju.”).

It-tilqim m’huwiex sostitut għal eżami ta’ rutina tal-għonq tal-utru. Minħabba li l-ebda tilqima ma hija effettiva 100% u Cervarix ma jipprovdix protezzjoni kontra kull tip ta’ HPV, jew kontra infezzjonijiet b’HPV li jeżistu diġà l-eżami ta’ rutina tal-għonq tal-utru jibqa’ importanti b’mod kritiku u għandu jsegwi r-rakkomandazzjonijiet lokali.

It-tul tal-prevenzjoni ma ġiex stabbilit kompletament. Għadu ma ġiex stabbilit iż-żmien adatt u l- bżonn ta’ doża(i) booster.

Ħlief għal individwi infettati bil-virus tal-immunodefiċjenza umana (HIV) mingħajr ebda sintomu li għalihom id-dejta disponibbli dwar l-immunoġeniċità hija limitata (ara sezzjoni 5.1), ma jeżistix tagħrif dwar l-użu ta’ Cervarix f’suġġetti b’indeboliment tar-rispons immunitarju bħal pazjenti fuq kura immunosoppressiva. Bħal b’vaċċini oħra, jista’ ma jkunx hemm rispons immunitarju tajjeb biżżejjed f’dawn l-individwi.

Ma hemmx informazzjoni fuq is-sigurtà, l-immunoġeniċità jew l-effikaċja biex issostni is- sostituzzjoni ta’ Cervarix b’vaċċini oħra ta' HPV.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fl-istudji kliniċi kollha kienu esklużi individwi li kienu ingħataw immunoglobulins jew prodotti magħmula mid-demm fit-3 xhur ta’ qabel l-ewwel vaċċin.

Użu ma’ vaċċini oħra

Cervarix jista’ jingħata flimkien ma’ vaċċin booster li fih taħlita ta’ difterite (d), tetnu (T) u sogħla konvulsiva [aċellulari] (pa) flimkien ma jew mingħajr poljomelite inattivat (IPV), (vaċċini dTpa, dTpa-IPV), mingħajr ma jkun hemm indħil klinikament rilevanti mar-rispons ta’ l-antikorp għal xi komponent ta’ xi wieħed miż-żewġ vaċċini. Meta Cervarix ingħata xahar wara dTpa-IPV kien hemm tendenza għal livell imnaqqas ta’ GMTs ta’ anti-HPV-16 u anti-HPV-18 meta mqabbel mat-teħid ta’ Cervarix waħdu. Mhux magħruf kemm din l-osservazzjoni hija klinikament rilevanti.

Cervarix jista’ jingħata flimkien ma’ vaċċin li fih taħlita tal-epatite A (inattivat) u l-epatite B (rDNA)

(Twinrix) jew ma’ vaċċin tal-epatite B (rDNA) (Engerix B).

It-teħid ta’ Cervarix fl-istess ħin ma’ Twinrix ma wera l-ebda indħil klinikament rilevanti mar-rispons tal-antikorp għal-antiġeni tal-HPV u l-epatite A. Il-medja ġeometrika tal-konċentrazzjonijiet tal- antikorpi anti-HBs kienet aktar baxxa b’mod sinifikanti meta l-vaċċini ngħataw flimkien, imma mhux magħruf kemm din l-osservazzjoni hija klinikament rilevanti peress li r-rati ta’ seroprotezzjoni ma

ġewx affettwati. Il-proporzjon ta’ individwi li laħqu anti-HBs ≥ 10mIU/ml kien 98.3% għal vaċċinazzjoni fl-istess ħin u 100% għal Twinrix mogħti waħdu. Riżultati jixxiebhu kienu osservati

meta Cervarix ingħata flimkien ma’ Engerix B b’97.9% tal-individwi jilħqu anti-HBs ≥ 10mIU/ml meta mqabbel ma’ 100% għal Engerix B mogħti waħdu.

Jekk Cervarix ikun ser jingħata fl-istess ħin ma’ vaċċin ieħor li jingħata b’injezzjoni, il-vaċċini għandhom dejjem jingħataw f’sit ta’ injezzjoni differenti.

Użu ma’ kontraċettiv ormonali

Fi studji kliniċi, madwar 60% ta’ nisa li jkunu ħadu Cervarix użaw kontraċettivi ta’ l-ormoni. M’hemmx evidenza li l-użu ta’ kontraċettivi ta’ l-ormoni għandu xi impatt fuq l-effikaċja ta’ Cervarix.

Użu ma’ ma mediċini immunosoppressivi sistemiċi

Ara sezzjoni 4.4.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għadhom ma sarux studji speċifiċi fuq nisa fit-tqala. Dejta fuq nisa tqal miġbura bħala parti mir- reġistri tat-tqala, minn studji epidemijoloġiċi u minn espożizzjoni involontarja waqt provi kliniċi mhijiex biżżejjed biex tinstilet konklużjoni dwar jekk tilqima b’Cervarix taffettwax ir-riskju ta’ eżiti avversi fit-tqala inkluż abort spontanju.

Madankollu, matul il-programm ta’ żvilupp kliniku, kienu irrapurtati total ta' 10,476 tqala fosthom 5,387 f'nisa li kienu ingħataw Cervarix. Kollox ma kollox, il-popolazzjoni ta' suġġetti tqal li esperjenzaw riżultati speċifiċi (eż., trabi normali, trabi mhux normali li jinkludu anomaliji konġenitali, twelid qabel iż-żmien u abort spontanju) kienu simili bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura.

Studji fl-annimali ma jindikawx xi effetti ħżiena diretti jew indiretti f’dawk li huma fertilita`, tqala, żvilupp ta’ l-embriju/fetu, proċess tat-twelid jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa preferibbli li l-użu ta’ Cervarix jiġi evitat waqt it-tqala. Nisa li huma tqal jew li qed jippruvaw joħorġu tqal, huma avżati biex jipposponu jew jinterrompu l- vaċċinazzjoni sa wara li tintemm it-tqala.

Treddigħ

Għadu ma ġiex evalwat fi studji kliniċi l-effett fuq trabi li jerdgħu meta l-ommjiet jingħataw Cervarix.

Waqt li mara tkun qed tredda’ Cervarix għandu jintuża biss meta l-vantaġġi mistennija jkunu akbar mir-riskji involuti.

Fertilità

Mhux disponibbli dejta dwar il-fertilità

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, xi effetti msemmija taħt is-sezzjoni 4.8 “Effetti mhux mixtieqa” jistgħu jaffettwaw b’mod temporanju l-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Fi studji kliniċi, li irreġistraw bniet u nisa minn 10 snin sa 72 sena (li minnhom 79.2% kellhom bejn l- 10 u l-25 fiż-żmien tar-reġistrazzjoni), Cervarix ingħata lil 16,142-il mara filwaqt li 13, 811 ingħataw kontroll. Dawn in-nisa ġew segwiti għal eventi avversi serji matul il-perjodu kollu ta’ studju. F-sub- grupp sekondarju ta’ suġġetti definit minn qabel (Cervarix = 8, 130 kontra kontroll = 5,786) eventi avversi ġew segwiti għal 30 ġurnata wara kull tilqima. F’żewġ studji kliniċi li rreġistraw irġiel minn

10 snin sa 18-il sena, 2,617-il raġel irċevew Cervarix u ġew segwiti b’sorveljanza tas-sigurtà attiva.

L-aktar reazzjoni avversa komuni osservata wara li ngħata l-vaċċin kienet ta’ uġigħ fis-sit fejn tingħata l-injezzjoni li seħħ wara 78% tad-dożi kollha. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn ir-rerazzjonijiet kienu ta’ qawwa ħafifa sa moderata u mhux fit-tul.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi kkunsidrati li huma possibilment relatati mal-vaċċinazzjoni ġew kategorizzati skond il-frekwenza.

Il-frekwenzi huma rappurtati bħala:

Komuni ħafna (≥1/10)

Komuni (≥1/100 sa <1/10)

Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi

Organi

 

 

Provi kliniċi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Mhux komuni

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-apparat tan-nifs

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

 

Mhux komuni

Sturdamenti

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

Sintomi gastro-intestinali inklużi dardir,

 

 

remettar, dijareja u wġigħ addominali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni

Ħakk/prurite, raxx, urtikarja

taħt il-ġilda

 

 

Disturbi muskulo-skeltriċi u tat-

Komuni ħafna

Majalġja

tessuti konnettivi

Komuni

Artralġja

Disturbi ġenerali u

Komuni ħafna

Reazzjonijiet fis-sit tat-tilqima, inkluż uġigħ,

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

ħmura u nefħa; għeja

jingħata

Komuni

Deni (≥38°C)

 

Mhux komuni

Reazzjonijiet oħra fis-sit tat-tilqima bħal

 

 

ebusija, paraestesija lokali

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux

Limfadenopatija

limfatika

magħrufa*

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux

Reazzjonijiet allerġiċi (inklużi reazzjonijiet

 

magħrufa *

anafilattiċi u dawk li jixbħu r-reazzjonijiet

 

 

anafilattiċi), anġjoedema

Disturbi fis-sistema nervuża

Mhux

Sinkope jew rispons vasovagal għall-injezzjoni,

 

magħrufa *

xi kultant flimkien ma’ moviment toniku-

 

 

kloniku (ara sezzjoni 4.4).

*Minħabba li dawn l-avvenimenti kienu rrapportati b’mod spontanju, mhuwiex possibbli li jkun hemm stima dwar il-frekwenza tagħhom b’mod affidabbli

Fil-provi kliniċi ġie osservat profil ta’ sigurtà simili f’suġġetti b’infezzjoni ta’ HPV kurrenti jew passata meta mqabbla ma suġġetti negattivi għal HPV DNA onkoġeniku jew seroneggativi għal antibodies għal HPV-16 u HPV-18.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal- prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma ġie rappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Vaccini, Vaċċini għal Papillomavirus, kodiċi ATC: J07BM02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cervarix hu vaċċin awżiljat, rikombinanti mhux infettiv magħmul mill-partiċelli qishom virus (VLPs) ippurifikati ħafna tal-proteina maġġuri capsid L1 tat-tipi onkoġeniċi HPV 16 u 18. Billi l-VLPs ma fihom ebda DNA virali, ma jistgħux jinfettaw ċelluli, jirriproduċu jew jikkaġunaw mard. Studji fuq annimali wrew li l-effikaċja tal-vaċċini VLP L1 hi fil-parti l-kbira megħjuna bl-iżvilupp ta’ rispons immunitarju bil-produzzjoni tal-antikorpi.

HPV-16 u HPV-18 huma stmati li huma responsabbli għal bejn wieħed u ieħor 70% ta’ kanċer fl- għonq tal-utru, 90% ta’ kanċer anali, 70% ta’ neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju tal- vulva u tal-vaġina marbuta ma’ HPV u 78% ta’ neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju anali relatata ma’ HPV (AIN 2/3).

Tipi onkoġeniċi oħra ta’ HPV jistgħu wkoll jikkawżaw kanċer ano-ġenitali (madwar 30%). HPV-45, - 31 u -33 huma l-aktar 3 tipi komuni ta’ HPV li mhumiex fil-vaċċin identifikati f’karċinoma taċ-ċelluli squamous tal-għonq tal-utru(12.1%) u adenokarċinoma (8.5%).

Il-frażi “leżjonijiet ano-ġenitali fi stadju ta’ qabel il-kanċer” f’sezzjoni 4.1 tikkorrispondi għal Neoplażja ta’ grad għoli Ġewwa ċ-ċellula tal-Epitelju tal-Għonq tal-Utru (CIN2/3), neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju tal-vulva (VIN2/3), neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal- epitelju tal-vaġina (VaIN2/3) u neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju anali (AIN 2/3).

Studji kliniċi

Effikaċja klinika f’nisa b’età minn 15 sa 25 sena

L-effikaċja ta’ Cervarix ġiet assessjata f’żewġ studji tal-Fażijiet II u III randomised, double-blind, u kontrollati (HPV-001/007 and HPV-008) li kienu jinkludu total ta’ 19,778 nisa ta’ bejn il- 15 u l- 25 sena.

Fl-istudju f’Fażi II (studju 001/007) kienu irreġistrati biss nisa li:

-Kellhom riżultat negattiv għat-test għal HPV DNA onkoġeniku ta’ tipi 16, 18, 31, 33, 35, 39,

45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 u 68

-Kienu seronegattivi għal HPV-16 u HPV-18 u

-Kellhom ċitoloġija normali.

L-endpoint ta’ effikaċja primarja kien il-frekwenza ta’ infezzjoni b’HPV-16 u/jew HPV-18. Infezzjoni persistenti wara tnax il-xahar kienet evalwata bħala endpoint ta’ effikaċja ieħor.

Fl-istudju f’Fażi III (studju 008) ġew irreġistrati nisa mingħajr pre-screening għal preżenza ta’ infezzjoni b’HPV i.e bla ma kienu meqjusa ċ-ċitoloġija ta’ linja bażi u s-seroloġija ta’ HPV u l-istatus ta’ DNA.

L-endpoint ta’ effikaċja primarja kien CIN2+ assoċjat ma’ HPV-16 u/jew HPV-18 (HPV-16/18).

Neoplażja Ġewwa ċ-ċellula tal-Epitelju tal-Għonq tal-Utru (CIN) tal-gradi 2 u 3 (CIN2/3) u adenokarċinoma tal-għonq tal-utru in situ (AIS) intużaw fil-provi kliniċi bħala sostituti ta’ markaturi għall-kanċer tal-għonq tal-utru.

L-endpoints sekondarji kienu jinkludu infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 12-il xahar.

Infezzjoni persistenti li ddum għal mill-anqas 6 xhur intweriet li kienet ukoll markatur ta’ sostituzzjoni rilevanti għall-kanċer tal-għonq tal-utru f’nisa b’età minn 15 sa 25 sena.

Effikaċja profilattika kontra infezzjoni b’HPV-16/18 f’popolazzjoni mingħajr esperjenza ta’ tipi HPV onkoġeniċi.

Nisa (N=1,113) kienu vaċċinati fi studju 001 u evalwati għall–effikaċja sa xahar 27. Grupp sekondarju ta’ nisa (N=776) vaċċinati fi studju 001 ġie segwit fi studu 007 sa 6.4 snin

(approssimattivament 77 xahar) wara l-ewwel doża (medja ta’ follow-up ta’ 5.9 snin). Kien hemm 5 każi ta’ infezzjoni b’HPV-16/18 wara 12 il-xahar (4 HPV-16, 1 HPV-18) fil-grupp ta’ kontroll u każ 1 ta' HPV-16 fil-grupp tal-vaċċin fi studju 001. Fi studju 007 l-effikaċja ta' Cervarix kontra infezzjoni persistenti ta’ 12 il-xahar b'HPV-16/18 kienet ta’ 100% (95% CI: 80.5; 100). Kien hemm sittax il-każ ta’ infezzjoni persistenti b’HPV-16, u ħames każijiet ta’ infezzjoni persistenti b’HPV-18, kollha fil- grupp ta’ kontroll.

Fl-istudju HPV-023, individwi mill-koort Brażiljan (N = 437) ta’ studju 001/007 kienu segwiti għal medja ta’ 8.9 snin (devjazzjoni standard 0.4 snin) wara l-ewwel doża. Fl-aħħar tal-istudju, ma kienx hemm każijiet ta’ infezzjoni jew leżjonijiet istopatoloġiċi assoċjati ma’ HPV-16 jew HPV-18 fil-grupp tal-vaċċin fi studju HPV-023. Fil-grupp tal-plaċebo, kien hemm 4 każijiet ta’ infezzjoni persistenti ta’ 6 xhur u każ 1 ta’ infezzjoni persistenti ta’ 12-il xahar. L-istudju ma kienx maħsub biex juri differenza bejn il-grupp tal-vaċċin u l-grupp tal-plaċebo għal dawn ir-riżultati tat-tmiem.

Effikaċja profilattika kontra HPV-16/18 f’nisa inġenwi għal HPV-16 u/jew HPV-18

Fl-istudju HPV-008, l-analiżijiet primarji tal-effikaċja saru fuq il-grupp Skont il-Protokoll (il-grupp ATP (According sa Protocol): jiġbor fiħ nisa li rċivew 3 dożi tat-tilqima u kienu negattivi għad-DNA u seronegattivi fix-xahar 0 u negattivi għad-DNA fix-xahar 6 għat-tip ta’ HPV ikkunsidrat fl-analiżi).

Dan il-grupp kien jiġbor fih nisa b’ċitoloġija normali jew ta’ grad baxx fil-linja bażi u eskluda biss nisa li kellhom ċitoloġija ta’ grad għoli (0.5% tal-popolazzjoni totali). L-għadd tal-każijiet għall-grupp ATP beda fil-Jum 1 wara t-tielet doża tat-tilqima.

Globalment, 74% tan-nisa li ddaħħlu fl-istudju kienu inġenwi kemm għal HPV-16 kif ukoll għal HPV- 18 (i.e. negattivi għad-DNAu seronegattivi meta ddaħħlu fl-istudju).

Saru żewġ analiżi tal-istudju HPV-008: analiżi attivata minn avveniment saret darba fejn mill-inqas 36 każ ta’ CIN2+ assoċjati ma’ HPV-16/18 ġew miżjuda mal-grupp ta’ ATP u f’analiżi fl-aħħar tal- istudju.

L-effikaċja tat-tilqima kontra l-endpoint primarju CIN2+ fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 1. F’analiżi supplimentari, l-effikaċja ta’ Cervarix ġiet stmata kontra CIN3+ marbuta ma’

HPV-16/18.

Tabella 1: L-effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru assoċjati ma’

HPV-16/18 (grupp ATP)

 

 

Grupp ATP(1)

Endpoint HPV-16/18

 

 

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju (3)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95% CI)

 

(N = 7338)

(N = 7305)

 

 

n(2)

n

 

CIN2+

94.9% (87.7;98.4)

CIN3+

91.7% (66.6;99.1)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi nisa li rċevew 3 dożi tat-tilqima, kienu negattivi għad-DNA u seronegattivi f’xahar 0 u negattivi għad-DNA f’xahar 6 għat-tipi ta’ HPV rilevanti (HPV-16 jew HPV-18)

(2) inkluż 3 każijiet ta’ CIN2+ u 2 każijiet ta’ CIN3+ fejn fil-leżjoni kien identifikat tip onkoġeniku ieħor ta’ HPV, flimkien ma’ HPV-16 jew HPV-18. Dawn il-każijiet twarrbu mill-analiżi ta’ assenjazzjoni tat-tip ta’ HPV (ara taħt it-Tabella).

(3) medja ta’ segwitu ta’ 40 xahar wara doża 3

Fl-analiżi attivata minn avveniment l-effikaċja kienet 92.9% (96.1% CI:79.9;98.3) kontra CIN2+ u 80% (96.1% CI: 0.3;98.1) kontra CIN3+. Barra minn hekk, intweriet effikaċja tat-tilqima statistikament sinifikanti kontra CIN2+ assoċjata b’mod individwali ma’ HPV-16 u HPV-18.

Aktar investigazzjoni tal-każijiet b’ħafna tipi ta’ HPV ikkunsidrat it-tipi ta’ HPV osservati bir- Reazzjoni tal-Katina tal-Polimerase (PCR) f’mill-anqas waħda miż-żewġ kampjuni ta’ ċitoloġija preċedenti, flimkien mat-tipi osservati fil-leżjoni biex tiddistingwi it-tip(i) ta’ HPV li x’aktarx huwa/huma responsabbli għall-leżjoni (assenjazzjoni tat-tip ta’ HPV). Din l-analiżi post-hoc warrbet dawk il-każijiet (fil-grupp tat-tilqima u fil-grupp ta’ kontroll) li ma kinux ikkunsidrati li l-kawża tagħhom hija marbuta ma’ infezzjoni ta’ HPV-16 jew HPV-18 akkwiżiti waqt il-prova.

Fuq bażi tal-analiżi post-hoc tal-assenjazzjoni tat-tip ta’ HPV, kien hemm każ wieħed ta’ CIN2+ fil- grupp tat-tilqima versus 92 każ fil-grupp ta’ kontroll (Effikaċja 98.9% (95% CI: 93.8; 100)) u l-ebda każ ta’ CIN3+ fil-grupp tat-tilqima versus 22 każ fil-grupp ta’ kontroll (Effikaċja 100% (95% CI: 81.8;

100)) fl-analiżi fl-aħħar tal-istudju.

Fl-analiżi attivata minn avveniment, l-effikaċja tat-tilqima kontra CIN1 marbut ma’ HPV 16/18 osservat fil-grupp ta’ ATP kienet ta’ 94.1% (96.1% CI: 83.4;98.5). L-effikaċja tat-tilqima kontra CIN1+ marbut ma’ HPV 16/18 osservat fil-grupp ATP kienet ta’ 91.7% (96.1% CI: 82.4;96.7). Fl- analiżi fl-aħħar tal-istudju, l-effikaċja tat-tilqima kontra CIN1 marbut ma’ HPV 16/18 osservata fil- grupp ATP kienet ta’ 92.8% (95% CI: 87.1;96.4).

Fl-analiżi mat-tmiem tal-istudju, kien hemm 2 każijiet ta’ VIN2+ jew VaIN2+ fil-grupp tal-vaċċin u 7 każijiet fil-grupp ta’ kontroll tal-koorti ATP assoċjati ma’ HPV-16 jew HPV-18. L-istudju ma kellux is-setgħa li juri d-differenza bejn il-vaċċin u l-grupp ta’ kontroll għal dawn l-endpoints.

L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi (infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 12-il xahar) marbuta ma’ HPV-16/18 osservata fil-grupp ATP fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 2.

Tabella 2: L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi marbuta ma’ HPV-16/18 (grupp ATP)

Endpoint HPV-16/18

 

Grupp ATP(1)

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(2)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja

 

(N = 7338)

(N = 7305)

(95% CI)

 

n/N

n/N

 

Infezzjoni persistenti

35/7182

588/7137

94.3%

għal 6 xhur

 

 

(92.0;96.1)

Infezzjoni persistenti

26/7082

354/7038

92.9%

għal 12-il xahar

 

 

(89.4;95.4)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi nisa li rċevew 3 dożi tat-tilqima, kienu negattivi għad-DNA u seronegattivi f’xahar 0 u negattivi għad-DNA f’xahar 6 għat-tip ta’ HPV rilevanti (HPV-16 jew HPV-18)

(2) medja ta’ segwitu ta’ 40 xahar wara doża 3

Ir-riżultati tal-effikaċja fl-analiżi attivata minn avveniment kienu 94.3% (96.1% CI:91.5;96.3) kontra infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 91.4% (96.1% CI: 89.4;95.4) kontra infezzjoni persistenti għal 12- il xahar.

Effikaċja kontra HPV-16/18 f’nisa b’evidenza ta’ infezzjoni b’HPV-16 jew HPV-18 meta ddaħħlu fl- istudju.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ protezzjoni mill-mard ikkawżat minn tipi ta’ HPV li l-individwi kienu pożittivi għad-DNA tal-HPV tagħhom meta ddaħħlu fl-istudju. Madankollu, individwi li kienu diġà infettati (pożittivi għad-DNA ta’HPV) b’wieħed mit-tipi marbuta mal-vaċċin qabel it-tilqim kienu protetti minn mard kliniku ikkawżat mit-tipi l-oħra ta’ HPV tat-tilqima.

Effikaċja kontra tipi 16 u 18 ta’ HPV f’nisa b’infezzjoni jew mard preċedenti u mingħajru.

Il-Grupp Totali Mlaqqam (Total Vaccinated Cohort (TVC)) kien jiġbor fih l-individwi kollha li rċivew mill-anqas doża waħda tat-tilqima, irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV tagħhom, ċitoloġija u stat tas-serum fil-linja bażi. Dan il-grupp kien jiġbor fih nisa b’infezzjoni kurrenti jew mingħajrha u/jew infezzjoni b’HPV fil-passat jew mingħajrha.

L-għadd tal-każijiet għal TVC beda fl-ewwel jum wara l-ewwel doża.

L-istimi ta’ effikaċja huma aktar baxxi f’TVC minħabba li dan il-grupp jinkludi nisa li kellhom infezzjonijiet/leżjonijiet minn qabel, li mhumiex mistennija jiġu affettwati minn Cervarix.

TVC jista’ jqarreb il-popolazzjoni ġenerali ta’ nisa fil-medda ta’ etajiet bejn 15-25 sena.

L-effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru marbuta ma’ HPV-16/18 osservata f’TVC fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 3.

Tabella 3: L-effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru marbuta ma’ HPV-16/18 (TVC)

Endpoint

 

TVC(1)

 

HPV-

 

 

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(2)

16/18

 

 

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95% CI)

 

 

(N = 8694)

(N = 8708)

 

 

n

n

 

CIN2+

60.7% (49.6;69.5)

CIN3+

45.7% (22.9;62.2)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) TVC: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċevew mill-anqas doża waħda tat-tilqima) irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV, ċitoloġija u l-istat tas-serum fil-linja bażi.

Dan il-grupp jinkludi nisa li kellhom infezzjonijiet/leżjonijiet minn qabel

(2) medja ta’ segwitu ta’ 44 xahar wara l-ewwel doża

L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi (infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 12-il xahar) marbuta ma’ HPV-16/18 osservata f’TVC fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 4.

Tabella 4: L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi marbuta ma’ HPV-16/18 (TVC)

Endpoint HPV-

 

TVC(1)

 

16/18

 

 

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(2)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95% CI)

 

 

 

 

 

n/N

n/N

 

Infezzjoni

504/8863

1227/8870

60.9% (56.6;64.8)

persistenti għal 6

 

 

 

xhur

 

 

 

Infezzjoni

335/8648

767/8671

57.5% (51.7;62.8)

persistenti għal

 

 

 

12-il xahar

 

 

 

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċivew mill-anqas doża waħda tat-tilqima) irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV, ċitoloġija u l-istat tas-serum fil-linja bażi.

(2) medja ta’ segwitu ta’ 44 xahar wara l-ewwel doża

Impatt globali tal-vaċċin fuq il-piż ta’mard tal-għonq tal-utru b’HPV

Fl-istudju HPV-008, l-inċidenza ta’ leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru tqabblu bejn il-grupp tal-plaċebo u l-grupp tat-tilqima irrispettivament mit-tip ta’ DNA ta’ HPV fil-leżjoni. Fil-gruppi TVC u TVC inġenwi l-effikaċja tat-tilqima inweriet kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru fl- aħħar tal-istudju (Tabella 5).

Il-grupp TVC inġenwi huwa sottosett ta’ TVC li jiġbor fiħ nisa b’ċitloloġija normali, li kienu negattivi għad-DNA ta’ HPV għal 14-il tip onkoġeniku ta’ HPV u seronegattivi għal HPV-16 u HPV-18 fil- linja bażi.

Tabella 5: Effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru irrispettivament mit-tip ta’ DNA ta’ HPV fil-leżjoni

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(3)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95%

 

N

Każijiet

N

Każijiet

CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

Ġodda għal

64.9% (52.7;74.2)

TVC (1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

33.1% (22.2;42.6)

CIN3+

 

 

 

 

 

Ġodda għal

93.2% (78.9;98.7)

TVC (1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

45.6% (28.8;58.7)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp

(1)

Ġodda għal TVC: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċevew mill-

 

anqas doża waħda tat-tilqima) li kellhom ċitoloġija normali, kienu

 

negattivi għad-DNA ta’ HPV għal 14-il tip onkoġeniku ta’ HPV u

(2)

seronegattivi għal HPV-16 u HPV-18 fil-linja bażi.

TVC: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċevew mill-anqas doża

 

waħda tat-tilqima) irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV, ċitoloġija

(3)

u l-istat tas-serum fil-linja bażi.

medja ta’ segwitu ta’ 44 xahar wara l-ewwel doża

Fl-analiżi fl-aħħar tal-istudju, Cervarix naqqas proċeduri definittivi ta’ terapija għall-għonq tal-utru (fosthom il-proċedura ta’ loop electrosurgical excision [LEEP], cold-knife Cone, u proċeduri bil- lejżer) b’70.2% (95% CI: 57.8;79.3) f’dawk ġodda għal TVC u b’33.2% (95% CI: 20.8;43.7) f’TVC.

Effikaċja protettiva inkroċjata

L-effikaċja inkroċjata ta’ Cervarix kontra endpoints istopatoloġiċi u viroloġiċi (infezzjoni persistenti) kienet evalwata fl-istudju HPV-008 fi 12-il tip onkoġeniku ta’ HPV li mhumiex fit-tilqima. L-istudju ma sarx b’mod li jistma l-effikaċja kontra mard ikkawżat mit-tip ta’ HPV individwali. L-analiżi kontra l-endpoint primarju kienet mfixkla b’ħafna infezzjonijiet fil-leżjonijiet CIN2+. B’kuntrast ma’ endpoints istopatoloġiċi, endpoints viroloġiċi huma anqas imfixkla b’infezzjonijiet multipli.

HPV-31, 33 u 45 urew protezzjoni inkroċjata konsistenti għall-endpoints ta’ infezzjoni persistenti għal

6 xhur u CIN2+ fil-gruppi kollha tal-istudju.

L-effikaċja tat-tilqima fl-aħħar tal-istudju kontra infezzjoni persistenti għal 6 xhur u CIN2+ marbuta ma’ tipi individwali ta’ HPV onkoġeniċi li mhumiex fit-tilqima hija ppeżentata f’Tabella 6 (grupp

ATP).

Tabella 6: L-effikaċja tat-tilqima għal tipi ta’ HPV onkoġeniċi li mhumiex fit-tilqima

ATP(1)

Tip ta’

Infezzjoni persistenti għal 6 xhur

 

CIN2+

 

HPV

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja

Cervari

Kontroll

 

% Effikaċja

 

 

 

(95% CI)

x

 

 

(95% CI)

 

n

n

 

n

n

 

 

Tipi marbuta

ma’ HPV-16 (speċi A9)

 

 

 

 

 

HPV-31

76.8%

 

87.5%

 

 

 

(69.0;82.9)

 

 

 

(68.3;96.1)

HPV-33

44.8%

 

68.3%

 

 

 

(24.6;59.9)

 

 

 

(39.7;84.4)

HPV-35

-19.8%

 

62.5%

 

 

 

(<0;17.2)

 

 

 

(<0;93.6)

HPV-52

8.3%

 

27.6%

 

 

 

(<0;21.0)

 

 

 

(<0;59.1)

HPV-58

-18.3%

 

28.5%

 

 

 

(<0;7.7)

 

 

 

(<0;65.7)

Tipi marbuta

ma’ HPV-18 (speċi A7)

 

 

 

 

 

HPV-39

4.8%

 

74.9%

 

 

 

(<0;23.1)

 

 

 

(22.3;93.9)

HPV-45

73.6%

 

81.9%

 

 

 

(58.1;83.9)

 

 

 

(17.0;98.1)

HPV-59

-7.5%

 

80.0%

 

 

 

(<0;23.8)

 

 

 

(<0;99.6)

HPV-68

2.6%

 

26.8%

 

 

 

(<0;21.9)

 

 

 

(<0;69.6)

Tipi oħra

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

16.6%

 

54.4%

 

 

 

(3.6;27.9)

 

 

 

(22.0;74.2)

HPV-56

-5.3%

 

46.1%

 

 

 

(<0;13.1)

 

 

 

(<0;81.8)

HPV-66

2.3%

 

56.4%

 

 

 

(<0;19.6)

 

 

 

(<0;84.8)

n= numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi nisa li rċevew 3 dożi tat-tilqima, u kienu negattivi għad-DNA f’xahar 0 u f’xahar 6 għat-tip ta’ HPV rilevanti.

Ġew ikkalkulati l-limiti tal-intervall ta’ kunfidenza madwar l-effikaċja tat-tilqima. Meta jiġi nkluż il- valur żero, i.e. meta l-limitu l-aktar baxx ta’ CI ikun <0, l-effikaċja mhux ikkunsidrata bħala statisitkament sinifikanti.

L-effikaċja kontra CIN3 intweriet biss għal HPV-31 u ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ protezzjoni kontra AIS għall-ebda tip ta’ HPV.

Effikaċja klinika f’nisa b’età minn 26 sena ’l fuq

L-effikaċja ta’ Cervarix ġiet evalwata fi prova klinika double-blind, randomised ta’ Fażi III (HPV- 015) li kienet tinkludi total ta’ 5778 mara b’età minn 26 sa 72 sena (medjana: 37.0 sena). L-istudju twettaq fl-Amerika ta’ Fuq, l-Amerika Latina, l-Asja tal-Paċifiku u l-Ewropa. Saret analiżi finali fil- konklużjoni tal-istudju, 7 snin wara l-1el vaċċinazzjoni.

L-endpoint primarju kien taħlita ta’ endpoint viroloġiku u istopatoloġiku: infezzjoni ta’ persistenza ta’

6 xhur relatata ma’ HPV 16/18 u/jew CIN1+. L-analiżi primarji tal-effikaċja saru fuq il-ko-orti ATP għall-effikaċja u t-TVC li kienu jinkludu sottosett ta’ massimu ta’ 15 % ta’ nisa bi storja ta’ infezzjoni jew marda assoċjata ma’ HPV (definita bħala żewġ smears anormali jew aktar f’sekwenza, kolposkopija anormali, jew bijopsija jew kura tal-għonq tal-utru wara sejbiet anormali fl-ismear jew fil-kolposkopija). L-inklużjoni ta’ dan is-sottosett ippermettiet valutazzjoni tal-effikaċja profilattika

f’popolazzjoni li hi maħsuba li tirrifletti ambjent tad-dinja reali, peress li n-nisa adulti huma l-grupp ta’ età li ġeneralment ikun immirat għal eżami tal-għonq tal-utru.

Effikaċja tal-vaċċin fil-konklużjoni tal-istudju hija miġbura fil-qosor fit-tabella li ġejja.

M’hemm l-ebda evidenza jekk il-prevenzjoni ta’ infezzjoni persistenzi li ddum għal tal-inqas 6 xhur hijiex markatur ta’ sostituzzjoni rilevanti għall-prevenzjoni tal-kanċer tal-għonq tal-utru f’nisa b’età ta’ 26 sena jew aktar.

Tabella 7 – L-effikaċja tat-tilqim fil-konklużjoni tal-istudju fi studju HPV-015

Endpoint

 

ATP(1)

 

 

TVC(2)

 

 

Cervari

Kontroll

% Effikaċja

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja

 

x

 

 

 

(96.2 % CI)

 

 

 

(96.2 % CI)

 

n/N

n/N

 

n/N

n/N

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI u/jew

7/1852

71/1818

90.5 %

 

93/2768

209/2778

56.8 %

CIN1+

 

 

(78.6; 96.5)

 

 

 

(43.8; 67.0)

6M PI

6/1815

67/1786

91.4 %

 

74/2762

180/2775

60 %

 

 

 

(79.4; 97.1)

 

 

 

(46.4; 70.4)

CIN2+

1/1852

6/1818

83.7 %

 

33/2733

51/2735

35.8 %

 

 

 

(<0; 99.7)

 

 

 

(<0; 61.0)

ASC-US+

3/1852

47/1818

93.8 %

 

38/2727

114/2732

67.3 %

 

 

 

(79.9; 98.9)

 

 

 

(51.4; 78.5)

6M PI

3/851

13/837

78%

 

42/1211

65/1192

38.7%

f’individwi

 

 

(15.0; 96.4)

 

 

 

(6.3; 60.4)

seropożittivi

 

 

 

 

 

 

 

fil-linja bażi

 

 

 

 

 

 

 

biss

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effikaċja protettiva inkroċjata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

65.8 %

 

51/2762

71/2775

29 %

6MPI

 

 

(24.9; 85.8)

 

 

 

(<0; 52.5)

HPV-45

9/2106

30/2088

70.7 %

 

22/2762

60/2775

63.9 %

6MPI

 

 

(34.2; 88.4)

 

 

 

(38.6; 79.6)

HPV-31

5/2117

23/2127

78.4 %

 

34/2727

55/2732

38.7 %

ASC-US+

 

 

(39.1; 94.1)

 

 

 

(2.0; 62.3)

HPV-45

5/2150

23/2125

78.7 %

 

13/2727

38/2732

66.1 %

ASC-US+

 

 

(40.1; 94.1)

 

 

 

(32.7; 84.1)

N = numru ta’ individwi f’kull grupp

n = numru ta’ individwi li rrappurtaw tal-inqas avveniment wieħed f’kull grupp 6M PI = Infezzjoni persistenti ta’ 6 xhur

CI = Intervall ta’ Kunfidenza

ASC-US = Ċelluli Atipiċi ta’ Sinifikat Mhux Determinat (ċitoloġija anormali)

(1)3 dożi tal-vaċċin, negattivi u seronegattivi għad-DNA f’xahar 0 (sakemm mhux speċifikat) u negattivi għad- DNA f’xahar 6 għat-tip ta’ HPV rilevanti (HPV-16 u/jew HPV-18)

(2)tal-inqas doża waħda ta’ vaċċin, irrispettiv mid-DNA ta’ HPV u l-istat tas-serum f’xahar 0. Tinkludi 15 % tal-

individwi bi storja preċedenti ta’ marda/infezzjoni ta’ HPV

L-effikaċja kontra ≥ASC-US (ċitoloġija anormali) assoċjata ma’ tipi mhux tal-vaċċin onkoġeniċi kienet ta’ 37.2 % (96.2 % CI [21.3; 50.1]) (ATP).

L-effikaċja kontra CIN1+ irrispettivament mit-tip ta’ HPV osservat fil-leżjoni kienet ta’ 22.9 % (96.2 % CI [4.8; 37.7]) (TVC).

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ protezzjoni minn mard ikkawżat minn HPV f’individwi b’età ta’ 25 sena u aktar li kienu pożittivi għad-DNA u/jew b’ċitoloġija anromali mad-dħul fl-istudju.

Immunoġeniċità

Rispons immuni għal Cervarix wara l-kors primarju ta’ tilqim

L-ebda livell minimu ta’ anti-korpi assoċjat mal-protezzjoni kontra CIN ta’ grad 2 jew 3 jew kontra infezzjoni persistenti assoċjata ma' tipi ta' HPV tal-vaċċin ma gew identifikati għall-vaċċini ta' HPV.

Ir-rispons ta’ anti-korpi għal HPV-16 u HPV-18 ġie mkejjel b’ELISA diretta speċifika għat-tip (verżjoni 2, Metodoloġija MedImmune, immodifikata minn GSK) li wera li kkorrelata ma’ l-analiżi ta’ newtralizzazzjoni ibbażata fuq pseudovirion (PBNA).

L-immunoġeneċitàimmunoġeneċità ikkawżata minn tliet dożi ta’ Cervarix ġiet evalwata f’5,465 suġġetti nisa mill-eta` ta’ 9 snin sa 55 sena u aktar minn 800 individwu raġel mill-età ta’ 10 snin sa 18- il sena.

Fi provi kliniċi, aktar minn 99% ta’ suġġetti li għall-bidu kienu seronegattivi ġew serokonvertiti kemm għall-HPV tip 16 u kemm għall-HPV tip 18 xahar wara t-tielet doża. IgG Geometric Mean Titres

(GMT) ikkawżati mill-vaċċin kienu ogħla minn titres osservati f’nisa li qabel kienu infettati iżda li nħelsu mill-infezzjoni HPV (infezzjoni naturali). Suġġetti li għall-bidu kienu seropożittivi u seronegattivi waslu biex kellhom titres bħal dawk wara l-vaċċinazzjoni.

Persistenza tar-Rispons Immuni għal Cervarix

L-istudju 001/007, li inkluda nisa minn 15 sa 25 sena fiż-żmien tal-vaċċinazzjoni, evalwa r-rispons ta’ l-immunità kontra HPV-16 u HPV-18 sa 76 xahar wara l-għoti tal-ewwel doża tal-vaċċin. Fl-istudju 023 (sottosett tal-istudju 001/007), ir-rispons immuni kompla jiġi evalwat sa 113 xahar. 92 individwu fil-grupp tal-vaċċin kellhom dejta ta’ immunoġeniċità fl-intervall [M107-M113] wara l-ewwel doża tal-vaċċin fejn l-individwi komplew jiġu segwiti għal medjan ta’ 8.9 snin. Minn dawn l-individwi, 100% (95% CI: 96.1;100) baqgħu seropożittivi għal HPV-16 u HPV-18 fl-analiżi ELISA.

IgG GMTs ikkawżati mill-vaċċin kemm għall-HPV-16 kif ukoll għall-HPV-18 laħqu l-ogħla livelli tagħhom fis-seba’ xahar u mbagħad bdew jonqsu sa ma laħqu plateau mit-18-il xahar sal-intervall [M107-M113] fejn il-GMTs b’ELISA kemm għall-HPV-16 kif ukoll għall-HPV-18 li kienu għadhom mill-inqas 10 darbiet aktar mill-GMTs b’ELISA osservati f’nisa li fiequ minn infezzjoni naturali b’HPV.

Fl-istudju HPV-008, l-immunoġeneċità sax-xahar 48 kienet tixbah lir-rispons osservat fl-istudju 001. Profil kinetiku jixxiebah kien osservat bl-antikorpi li jinnewtralizzaw.

Fi studju kliniku ieħor (studju 014) li sar f’nisa ta’ bejn is-15 u l-55 sena, is-suġġetti kollha serokkonvertew għaż-żewġ tipi ta’ HPV 16 u 18 wara t-tielet doża (fis-7 xahar). Madankollu, il-GMT kienu anqas f’nisa ta’ il-fuq minn 25 sena. 470 individwu (142 b’età ta’ 15-25 sena, 172 b’età ta’ 26- 45 sena u 156 b’età ta’ 46-55 sena) li lestew l-istudju HPV-014 u li rċevew l-iskeda ta’ 3 dożi kienu segwiti għal massimu ta’ 10 snin fl-istudju ta’ estensjoni HPV-060. Għaxar snin wara l-għoti tal- ewwel doża, 100 % tal-individwi fil-grupp ta’ 15-25 sena, 99.2 % fil-grupp ta’ 26-45 sena u 96.3 % fil-grupp ta’ 46-55 sena xorta kienu seropożittivi għal HPV-16, u 99.2 %, 93.7 % u 83.8 % għal HPV- 18, rispettivament. Fil-gruppi ta’ età kollha, il-GMTs baqgħu tal-inqas 5 sa 32 darba għal HPV-16 u 3 sa 14-il darba għal HPV-18 fuq dawk misjuba fin-nisa li nħelsu minn infezzjoni naturali għaż-żewġ antiġens.

Evidenza ta’ Rispons Anamnestiku (Memorja Immuni)

Fl-istudju 024 (sottosett tal-istudju 001/007), doża ta’ Cervarix mogħtija biex teżamina l-immunità ingħatat lil 65 persuna f’intervall medju ta’ 6.8 snin wara l-għoti tal-ewwel doża tat-tilqima. Rispons anamnesiku immuni għal HPV-16 u HPV-18 (permezz ta’ ELISA) kien osservat ġimgħa u xahar wara li ngħatat id-doża biex teżamina l-immunità, GMTs xahar wara li ngħatat id-doża biex teżamina l- immunità kienu aktar minn dawk ossevati xahar wara t-tilqim primarju ta’ 3 dożi.

Tnaqqis tad-differenza fl-effikaċja ta’ Cervarix minn nisa żgħażagħ sa adolexxenti

F’analiżi miġbura (HPV-029,-30 & -48), 99.7% u 100% ta’ nisa b’età ta’ 9 snin kellhom serokonverżjoni għal tipi ta’ HPV 16 u 18, rispettivament wara t-tielet doża (fis-7 xahar) b’GMTs

mill-inqas 1.4 darbiet u 2.4 darbiet ogħla meta mqabbla ma’ nisa b’età ta’ 10-14-il sena u 15 sa 25 sena, rispettivament.

F’żewġ provi kliniċi (HPV-012 & -013) li saru fuq bniet ta’ bejn l-10 snin sa 14-il sena, is-suġġetti kollha ġew serokonvertiti kemm għall-HPV-16 u kemm għall-HPV-18 wara t-tielet doża (fis-seba’ xahar) b’GMTs mill-inqas darbtejn ogħla meta mqabbla ma’ nisa mill-eta` ta’ 15 sa 25 sena.

Fil-provi kliniċi (HPV-070 u HPV-048) imwettqa fuq bniet ta’ bejn 9 u 14-il sena li rċevew skeda f’żewġ dożi (0, 6 xhur jew 0, 12-il xahar) u nisa żgħażagħ ta’ bejn 15-25 sena li rċevew Cervarix skont l-iskeda standard ta’ 0, 1, 6 xhur, il-persuni kollha kellhom serokonverżjoni kemm għall-HPV tat-tip 16 kif ukoll għall-HPV tat-tip 18, xahar wieħed wara t-tieni doża. Ir-rispons immunitarju wara 2 dożi fi bniet ta’ bejn 9 u 14-il sena ma kienx inferjuri għar-rispons wara 3 dożi f’nisa ta’ bejn 15 u 25 sena.

Fuq il-bażi ta’ din id-dejta dwar l-immunoġeniċità, l-effikaċja ta’ Cervarix hija inferita mill-etajiet ta’ 9 sa 14-il sena.

Tul tar-rispons immuni f’nisa b’età minn 26 sena ’l fuq

Fl-istudju ta’ Fażi III (HPV-015) f’nisa b’età minn 26 sena ’l fuq, l-individwi kollha kellhom serokonverżjoni xahar wara t-tielet doża. Fil-punt ta’ żmien ta’ 84 xahar, jiġifieri 78 xahar wara li tlesta l-kors ta’ tilqim kollu, 99.3 % u 95.9 % tan-nisa li fil-bidu kienu seronegattivi baqgħu seropożittivi għall-antikorpi kontra HPV-16 u HPV-18, rispettivament. In-nisa kollha li fil-bidu kienu seropożittivi baqgħu seropożittivi għaż-żewġ antikorpi kontra HPV-16 u HPV-18.

It-titers tal-antikorpi laħqu l-quċċata f’xahar 7 u wara naqsu b’mod gradwali sa xahar 18 u stabbilizzaw sa ma laħqu stat fiss sa xahar 84.

Immunoġeniċità f’irġiel b’età minn 10 snin sa 18-il sena

L-immunoġeniċità fl-irġiel ġiet ivvalutata f’2 provi kliniċi HPV-011 (N=173) u HPV-040 (N=556). Id-dejta wriet immunoġeniċità komparabbli fl-irġiel u fin-nisa. Fi studju HPV-011, is-suġġetti kollha kellhom serokonverżjoni kemm għal HPV-16 kif ukoll 18 u l-livelli ta’ GMT ma kinux inferjuri għal dawk osservati fin-nisa ta’ bejn 15 sa 25 sena fi studju HPV-012.

Tnaqqis fid-differenza tal-effikaċja klinika kontra l-leżjonijiet u kanċer anali

Ma twettaq l-ebda studju tal-effikaċja b’Ceravarix kontra l-leżjonijiet anali fi stadju ta’ qabel il-kanċer. Madankollu, studji mwettqa fi bniet ta’ 9 sa 14-il sena (studju HPV-071) u f’nisa ta’ 18 sa 45 sena (studju HPV-010) urew b’mod konsistenti rispons immuni ogħla b’Ceravarix milli bil-komparatur li għalih id-dejta tal-effikaċja kontra l-leżjonijiet anali fi stadju ta’ qabel il-kanċer hija konklussiva u uriet protezzjoni.

Immunoġeniċità f’nisa infettati bl-HIV

Fl-istudju HPV-020, li sar fl-Afrika ta’ Isfel, 22 individwu mhux infettati bl-HIV u 42 infettati bl-HIV (stadju kliniku 1 tad-WHO; koorti ta’ ATP għall-immunoġeniċità) irċevew Cervarix. L-individwi kollha kienu seropożittivi fl-analiżi ELISA kemm għal HPV 16 kif ukoll għal HPV 18 xahar wara t- tielet doża (f'Xahar 7) u s-seropożittività għal HPV 16 u 18 inżammet sa Xahar 12. Il-GMTs dehru li kienu aktar baxxi fil-grupp infettat bl-HIV (intervall ta’ kunfidenza li ma jikkoinċidix ta’ 95%). Ir- rilevanza klinika ta’ din l-osservazzjoni mhijiex magħrufa. L-antikorpi funzjonali ma kinux iddeterminati. Ma teżisti l-ebda informazzjoni dwar il-protezzjoni kontra infezzjoni persistenti jew leżjonijiet pre-kanċeroġeni fost nisa infettati bl-HIV.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Mhux applikabbli.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut u minn dożi ripetuti, tolleranza lokali, fertilità, effett tossiku fuq l-embriju/fetu u wara t-twelid (sa tmiem il-perjodu tat-treddigħ), ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Informazzjoni seroloġika turi transfer ta’ anti-korpi anti-HPV-16 u anti-HPV-18 mill-ħalib waqt il- perjodu ta’ treddigħ fil-firien. Madankollu, m’huwiex magħruf jekk l-anti-korpi li jistimula il-vaċċin joħorġux fil-ħalib tas-sider uman.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium chloride (NaC1)

Sodium dihydrogen phosphate dihydrate (NaH2PO4.2 H2O)

Ilma għall-injezzjonijiet

Dwar sustanzi li jsaħħu (adjuvants), ara sezzjoni 2.

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

Cervarix għandu jingħata mill-aktar fis possibbli wara li jitneħħa mill-friġġ.

Madankollul-istabilità intweriet sa 3 ijiem meta maħżun barra mill-friġġ f’temperaturi bejn 8˚C u 25˚C jew sa ġurnata f’temperaturi bejn 25˚C u 37˚C. Jekk ma jintużax fl-aħħar ta’ dan il-perjodu il-vaċċin għandu jintrema.

Huwa rakkomandat li jintuża immedjatament kif jinfetah. Jekk ma jintużax immedjatament, il-vaċċin għandu jinħażen fi friġġ (2°Ċ – 8°Ċ). Jekk ma jintużax fi żmien 6 sigħat għandu jintrema.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°Ċ – 8°Ċ).

Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali biex tilqa’ mid-dawl.

Għall-ħażna wara li jinfetah għall-ewwel darba, ara sezzjoni 6.3.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

1 ml suspensjoni f’kunjett (tip I tal-ħġieġ) għal 2 dożi b’tapp (butyl rubber ).

Daqsijiet tal-pakkett ta’ 1, 10 u 100 kunjett.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Depożitu fin abjad b’likwidu ċar u bla kulur jgħum fil-wiċċ jista’ jidher waqt li l-kunjett ikun maħżun.

Dan ma jfissirx li qed jitħassar.

Il-kontenut tal-kunjett għandu jiġi ċċekkjat viżwalment kemm qabel u wara li jitħawwad għal xi partiċelli barranin u/jew xi dehra fiżika mhux normali qabel ma’ jingħata.

Jekk tkun osservata xi waħda minn dawn, il-vaċċin għandu jintrema.

Ħawwad il-vaċċin sew qabel tużah.

Meta jintuża kontenitur b’ħafna dożi, kull doża ta’ 0.5 ml għandha tinġibed b’labra u siringa sterilizzati; għandhom jittieħdu prekawzjonijiet biex ma jkunx hemm kontaminazzjoni tal-kontenut.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Il-Belġju

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/419/010

EU/1/07/419/011

EU/1/07/419/012

9. DATA

TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL- AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Settembru 2007.

Data tal-aħħar tiġdid: 17 Settembru 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Cervarix, suspensjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest.

Vaċċin tal-Papillomavirus Uman [Tipi 16 u 18] (Rikombinanti, imsaħħaħ, adsorbit)

2.GĦAMLA KWANTITATTIVA U KWANTITATTIVA

Doża waħda (0.5 ml) ikun fiha:

Papillomavirus Uman1

tat-tip 16 LI2,3,4

20 mikrogrammi

Papillomavirus Uman1

tat-tip 18 LI2,3,4

20 mikrogrammi

1Papillomavirus Uman = HPV

 

2imsaħħaħ b’AS04 li fih:

 

3-O-desacyl-4’- monophosphoryl lipid A (MPL)3

50 mikrogrammi

3adsorbit fuq aluminium hydroxide idratat, (Al(OH)3)

total ta’ 0.5 milligrammi Al3+

4Proteina L1 f’għamla ta’ partiċelli mhux infettivi qieshom virus (VLP’s) prodotta bl-użu ta’ teknoloġija rikombinanti ta’ DNA bl-użu ta’ sistema ta’ espressjoni Baculovirus li tuża ċelluli Hi-5 Rix4446 derivati minn Trichoplusia ni.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara s-sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Suspensjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest.

Suspensjoni bajda mdardra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Cervarix huwa vaċċin li għandu jintuża minn 9 snin ’l fuq għall-prevenzjoni ta’ leżjonijiet ano-ġenitali

(tal-għonq tal-utru, tal-vulva, tal-vaġina u anali) fi stadju ta’ qabel il-kanċer u għall-kanċer fl-għonq ta’ l-utru u anali li l-kawża tiegħu hija relatata ma’ ċerti tipi onkoġeniċi tal-Papillomavirus Uman (HPV). Ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1 għal tagħrif importanti dwar dejta li ssostni din l-indikazzjoni.

Cervarix għandu jintuża skond ir-rakkomandazzjonijiet uffiċjali disponibbli.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

L-iskeda tat-tilqim tiddependi fuq l-età tal-persuna.

Età fil-ħin tal-ewwel injezzjoni

Tilqim u l-skeda

 

 

9 sa u inkluż 14-il sena*

Żewġ dożi kull waħda ta’ 0.5 ml. It-tieni doża mogħtija

bejn 5 u 13-il xahar wara l-ewwel doża

 

 

 

Minn 15-il sena ’l fuq

Tliet dożi kull waħda ta’ 0.5 ml ma’ 0, 1, 6 xhur**

*Jekk fit-tieni doża tal-vaċċin tingħata qabel il-5 xahar wara l-ewwel doża, tielet doża dejjem għandha tingħata.

**Jekk tkun meħtieġa flessibbiltà fl-iskeda tat-tilqim, it-tieni doża tista’ tingħata bejn xahar u xahrejn u nofs wara l-ewwel doża u t-tielet doża bejn 5 xhur u 12-il xahar wara l-ewwel doża.

Il-ħtieġa ta’ doża booster ma ġietx stabbilita (ara s-sezzjoni 5.1).

Hu rrakkomandat li suġġetti li jirċievu l-ewwel doża ta’ Cervarix jispiċċaw il-kors ta’ tilqim b'Cervarix (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni pedjatrika (tfal < l-età ta’ 9 snin)

Cervarix m’huwiex rakkomandat għall-użu fi bniet taħt id-9 snin minħabba n-nuqqas ta’ informazzjoni fuq is-sigurtà u l-immunoġeniċità f’din l-età.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Cervarix qiegħed għal injezzjoni fil-muskoli fir-reġjun tad-deltojde (ara wkoll is-sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Cervarix m’għandu qatt jingħata fil-vini jew fil-ġilda. M’hemm l-ebda data dwar l-għoti ta’ Cervarix taħt il-ġilda.

Jekk Ceravarix għandu jingħata fl-istess ħin ma’ vaċċin injettabbli ieħor, il-vaċċini dejjem għandhom jingħataw minn siti ta’ injezzjoni differenti (ara sezzjoni 4.5).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Bħal fil-każ ta’ kull vaċċin għall-injezzjoni, kura medika u sorveljanza kif suppost għandhom dejjem ikunu disponibbli fil-każ ta’ xi reazzjoni anafilattika rari wara li jingħata l-vaċċin.

Wara jew anke qabel xi tilqim jista' jkun hemm sinkope (ħass ħażin), speċjalment fl-adoloxxenti bħala rispons psikoġeniku għal-labra ta’ l-injezzjoni. Dan jista’ jiġri flimkien ma’ ħafna sinjali newroloġiċi oħra bħal disturbi transitorji fil-vista, paresteżija u ċaqliq toniku-kloniku tar-riġlejn waqt l-irkupru. Huwa importanti li jkun hemm proċeduri biex jiġu evitati inċidenti waqt ħass ħażin.

L-għoti ta’ Cervarix għandu jiġi pospost f’persuni li jkunu qed ibatu minn xi mard akut b’deni qawwi. Madankollu, meta jkun hemm xi infezzjoni żgħira, bħal xi riħ, dan m’għandux ikun kontra- indikazzjoni għat-tilqima.

Il-vaċċin m’għandu qatt jingħata fil-vini jew fil-ġilda. M’hemm l-ebda data dwar l-għoti ta’ Cervarix taħt il-ġilda.

Bħall-vaċċini l-oħra kollha li jingħataw ġol-muskoli, Cervarix għandu jingħata b’attenzjoni lil individwi bi tromboċitopenija jew b’xi problema ta’ koagulazzjoni għax jista’ jkun hemm ħruġ ta’ demm wara li jingħata ġol-muskoli f’suġġetti bħal dawn.

Bħal fil-każ ta’ kull vaċċin, rispons ta’ immunita` protettiva jista’ ma jirriżultax f’kull min jingħata l-vaċċin.

Cervarix jipproteġi biss kontra l-mard li huwa kkawżat minn HPV ta’ tipi 16 u 18 u sa ċertu punt kontra mard ikkawżat minn ċerti tipi ta’ HPV onkoġeniċi oħra relatati magħhom (ara sezzjoni 5.1). Għalhekk għandhom jitkomplew jintużaw prekawzjonijiet xierqa kontra mard li jixtered sesswalment.

Il-vaċċin qiegħed għal użu profilattiku biss u m’għandu l-ebda effett fuq infezzjonijiet attivi ta’ HPV jew mard kliniku stabbilit. Il-vaċċin ma ntweriex li għandu effett terapewtiku. Għalhekk il-vaċċin m'huwiex indikat għall-kura tal-kanċer tal-għonq ta' l-utru jew neoplażja ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju tal-għonq tal-utru (CIN). Ukoll m’huwiex intenzjonat li jwaqqaf il-progressjoni ta’ leżjonijiet stabbiliti oħra relatati ma’ HPV jew infezzjonijiet eżistenti b’tipi ta’ HPV li huma fil-vaċċin jew mhumiex (ara sezzjoni5.1 “ Effikaċja f’nisa b’evidenza ta’ infezzjoni ta’ HPV-16 jew HPV-18 meta ddaħħlu fl- istudju.”).

It-tilqim m’huwiex sostitut għal eżami ta’ rutina tal-għonq tal-utru. Minħabba li l-ebda tilqima ma hija effettiva 100% u Cervarix ma jipprovdix protezzjoni kontra kull tip ta’ HPV, jew kontra infezzjonijiet b’HPV li jeżistu diġà l-eżami ta’ rutina tal-għonq tal-utru jibqa’ importanti b’mod kritiku u għandu jsegwi r-rakkomandazzjonijiet lokali.

It-tul tal-prevenzjoni ma ġiex stabbilit kompletament. Għadu ma ġiex stabbilit iż-żmien adatt u l- bżonn ta’ doża(i) booster.

Ħlief għal individwi infettati bil-virus tal-immunodefiċjenza umana (HIV) mingħajr ebda sintomu li għalihom id-dejta disponibbli dwar l-immunoġeniċità hija limitata (ara sezzjoni 5.1), ma jeżistix tagħrif dwar l-użu ta’ Cervarix f’suġġetti b’indeboliment tar-rispons immunitarju bħal pazjenti fuq kura immunosoppressiva. Bħal b’vaċċini oħra, jista’ ma jkunx hemm rispons immunitarju tajjeb biżżejjed f’dawn l-individwi.

Ma hemmx informazzjoni fuq is-sigurtà, l-immunoġeniċità jew l-effikaċja biex issostni is- sostituzzjoni ta’ Cervarix b’vaċċini oħra ta' HPV.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Fl-istudji kliniċi kollha kienu esklużi individwi li kienu ingħataw immunoglobulins jew prodotti magħmula mid-demm fit-3 xhur ta’ qabel l-ewwel vaċċin.

Użu ma’ vaċċini oħra

Cervarix jista’ jingħata flimkien ma’ vaċċin booster li fih taħlita ta’ difterite (d), tetnu (T) u sogħla konvulsiva [aċellulari] (pa) flimkien ma jew mingħajr poljomelite inattivat (IPV), (vaċċini dTpa, dTpa-IPV), mingħajr ma jkun hemm indħil klinikament rilevanti mar-rispons ta’ l-antikorp għal xi komponent ta’ xi wieħed miż-żewġ vaċċini. Meta Cervarix ingħata xahar wara dTpa-IPV kien hemm tendenza għal livell imnaqqas ta’ GMTs ta’ anti-HPV-16 u anti-HPV-18 meta mqabbel mat-teħid ta’ Cervarix waħdu. Mhux magħruf kemm din l-osservazzjoni hija klinikament rilevanti.

Cervarix jista’ jingħata flimkien ma’ vaċċin li fih taħlita tal-epatite A (inattivat) u l-epatite B (rDNA)

(Twinrix) jew ma’ vaċċin tal-epatite B (rDNA) (Engerix B).

It-teħid ta’ Cervarix fl-istess ħin ma’ Twinrix ma wera l-ebda indħil klinikament rilevanti mar-rispons tal-antikorp għal-antiġeni tal-HPV u l-epatite A. Il-medja ġeometrika tal-konċentrazzjonijiet tal- antikorpi anti-HBs kienet aktar baxxa b’mod sinifikanti meta l-vaċċini ngħataw flimkien, imma mhux magħruf kemm din l-osservazzjoni hija klinikament rilevanti peress li r-rati ta’ seroprotezzjoni ma

ġewx affettwati. Il-proporzjon ta’ individwi li laħqu anti-HBs ≥ 10mIU/ml kien 98.3% għal vaċċinazzjoni fl-istess ħin u 100% għal Twinrix mogħti waħdu. Riżultati jixxiebhu kienu osservati

meta Cervarix ingħata flimkien ma’ Engerix B b’97.9% tal-individwi jilħqu anti-HBs ≥ 10mIU/ml meta mqabbel ma’ 100% għal Engerix B mogħti waħdu.

Jekk Cervarix ikun ser jingħata fl-istess ħin ma’ vaċċin ieħor li jingħata b’injezzjoni, il-vaċċini għandhom dejjem jingħataw f’sit ta’ injezzjoni differenti.

Użu ma’ kontraċettiv ormonali

Fi studji kliniċi, madwar 60% ta’ nisa li jkunu ħadu Cervarix użaw kontraċettivi ta’ l-ormoni. M’hemmx evidenza li l-użu ta’ kontraċettivi ta’ l-ormoni għandu xi impatt fuq l-effikaċja ta’ Cervarix.

Użu ma’ ma mediċini immunosoppressivi sistemiċi

Ara sezzjoni 4.4.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Għadhom ma sarux studji speċifiċi fuq nisa fit-tqala. Dejta fuq nisa tqal miġbura bħala parti mir- reġistri tat-tqala, minn studji epidemijoloġiċi u minn espożizzjoni involontarja waqt provi kliniċi mhijiex biżżejjed biex tinstilet konklużjoni dwar jekk tilqima b’Cervarix taffettwax ir-riskju ta’ eżiti avversi fit-tqala inkluż abort spontanju.

Madankollu, matul il-programm ta’ żvilupp kliniku, kienu irrapurtati total ta' 10,476 tqala fosthom 5,387 f'nisa li kienu ingħataw Cervarix. Kollox ma kollox, il-popolazzjoni ta' suġġetti tqal li esperjenzaw riżultati speċifiċi (eż., trabi normali, trabi mhux normali li jinkludu anomaliji konġenitali, twelid qabel iż-żmien u abort spontanju) kienu simili bejn iż-żewġ gruppi ta’ kura.

Studji fl-annimali ma jindikawx xi effetti ħżiena diretti jew indiretti f’dawk li huma fertilita`, tqala, żvilupp ta’ l-embriju/fetu, proċess tat-twelid jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Bħala miżura ta’ prekawzjoni, huwa preferibbli li l-użu ta’ Cervarix jiġi evitat waqt it-tqala. Nisa li huma tqal jew li qed jippruvaw joħorġu tqal, huma avżati biex jipposponu jew jinterrompu l- vaċċinazzjoni sa wara li tintemm it-tqala.

Treddigħ

Għadu ma ġiex evalwat fi studji kliniċi l-effett fuq trabi li jerdgħu meta l-ommjiet jingħataw Cervarix.

Waqt li mara tkun qed tredda’ Cervarix għandu jintuża biss meta l-vantaġġi mistennija jkunu akbar mir-riskji involuti.

Fertilità

Mhux disponibbli dejta dwar il-fertilità

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ma sarux studji dwar l-effetti fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Madankollu, xi effetti msemmija taħt is-sezzjoni 4.8 “Effetti mhux mixtieqa” jistgħu jaffettwaw b’mod temporanju l-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Fi studji kliniċi, li irreġistraw bniet u nisa minn 10 snin sa 72 sena (li minnhom 79.2% kellhom bejn l- 10 u l-25 fiż-żmien tar-reġistrazzjoni), Cervarix ingħata lil 16,142-il mara filwaqt li 13, 811 ingħataw kontroll. Dawn is-suġġetti ġew segwiti għal eventi avversi serji matul il-perjodu kollu ta’ studju. F- sub-grupp sekondarju ta’ suġġetti definit minn qabel (Cervarix = 8, 130 kontra kontroll = 5,786) eventi avversi ġew segwiti għal 30 ġurnata wara kull tilqima. F’żewġ studji kliniċi li rreġistraw irġiel minn 10 snin sa 18-il sena, 2,617-il raġel irċevew Cervarix u ġew segwiti b’sorveljanza tas-sigurtà attiva.

L-aktar reazzjoni avversa komuni osservata wara li ngħata l-vaċċin kienet ta’ uġigħ fis-sit fejn tingħata l-injezzjoni li seħħ wara 78% tad-dożi kollha. Il-biċċa l-kbira ta’ dawn ir-rerazzjonijiet kienu ta’ qawwa ħafifa sa moderata u mhux fit-tul.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi kkunsidrati li huma possibilment relatati mal-vaċċinazzjoni ġew kategorizzati skond il-frekwenza.

Il-frekwenzi huma rappurtati bħala:

Komuni ħafna (≥1/10)

Komuni (≥1/100 sa <1/10)

Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100)

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet avversi

Organi

 

 

Provi kliniċi

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

 

Mhux komuni

Infezzjoni fin-naħa ta’ fuq tal-apparat tan-nifs

Disturbi fis-sistema nervuża

 

Komuni ħafna

Uġigħ ta’ ras

 

 

Mhux komuni

Sturdamenti

Disturbi gastro-intestinali

 

Komuni

Sintomi gastro-intestinali inklużi dardir,

 

 

 

remettar, dijareja u wġigħ addominali

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

 

Komuni

Ħakk/prurite, raxx, urtikarja

taħt il-ġilda

 

 

 

Disturbi muskulo-skeltriċi u tat-

 

Komuni ħafna

Majalġja

tessuti konnettivi

 

Komuni

Artralġja

Disturbi ġenerali u

 

Komuni ħafna

Reazzjonijiet fis-sit tat-tilqima, inkluż uġigħ,

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

 

ħmura u nefħa; għeja

jingħata

 

Komuni

Deni (≥38°C)

 

 

Mhux komuni

Reazzjonijiet oħra fis-sit tat-tilqima bħal

Esperjenza ta’ wara t-tqegħid fi

 

s-suq

ebusija, paraestesija lokali

 

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux

Limfadenopatija

limfatika

magħrufa*

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux

Reazzjonijiet allerġiċi (inklużi reazzjonijiet

 

 

magħrufa *

anafilattiċi u dawk li jixbħu r-reazzjonijiet

 

 

 

anafilattiċi), anġjoedema

Disturbi fis-sistema nervuża

Mhux

Sinkope jew rispons vasovagal għall-injezzjoni,

 

 

magħrufa *

xi kultant flimkien ma’ moviment toniku-

 

 

 

kloniku (ara sezzjoni 4.4).

*Minħabba li dawn l-avvenimenti kienu rrapportati b’mod spontanju, mhuwiex possibbli li jkun hemm stima dwar il-frekwenza tagħhom b’mod affidabbli

Fil-provi kliniċi ġie osservat profil ta’ sigurtà simili f’suġġetti b’infezzjoni ta’ HPV kurrenti jew passata meta mqabbla ma suġġetti negattivi għal HPV DNA onkoġeniku jew seroneggativi għal antibodies għal HPV-16 u HPV-18.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ma ġie rappurtat l-ebda każ ta’ doża eċċessiva.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Vaccini, Vaċċini għal Papillomavirus, kodiċi ATC: J07BM02

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cervarix hu vaċċin awżiljat, rikombinanti mhux infettiv magħmul mill-partiċelli qishom virus (VLPs) ippurifikati ħafna tal-proteina maġġuri capsid L1 tat-tipi onkoġeniċi HPV 16 u 18. Billi l-VLPs ma fihom ebda DNA virali, ma jistgħux jinfettaw ċelluli, jirriproduċu jew jikkaġunaw mard. Studji fuq annimali wrew li l-effikaċja tal-vaċċini VLP L1 hi fil-parti l-kbira megħjuna bl-iżvilupp ta’ rispons immunitarju bil-produzzjoni tal-antikorpi.

HPV-16 u HPV-18 huma stmati li huma responsabbli għal bejn wieħed u ieħor 70% ta’ kanċer fl- għonq tal-utru, 90% ta’ kanċer anali, 70% ta’ neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju tal- vulva u tal-vaġina marbuta ma’ HPV u 78% ta’ neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju anali relatata ma’ HPV (AIN 2/3).

Tipi onkoġeniċi oħra ta’ HPV jistgħu wkoll jikkawżaw kanċer ano-ġenitali (madwar 30%). HPV-45, - 31 u -33 huma l-aktar 3 tipi komuni ta’ HPV li mhumiex fil-vaċċin identifikati f’karċinoma taċ-ċelluli squamous tal-għonq tal-utru(12.1%) u adenokarċinoma (8.5%).

Il-frażi “leżjonijiet ano-ġenitalifi stadju ta’ qabel il-kanċer” f’sezzjoni 4.1 tikkorrispondi għal Neoplażja ta’ grad għoli Ġewwa ċ-ċellula tal-Epitelju tal-Għonq tal-Utru (CIN2/3), neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju tal-vulva (VIN2/3), neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal- epitelju tal-vaġina (VaIN2/3) u neoplażja ta’ grad għoli ġewwa ċ-ċellula tal-epitelju anali (AIN 2/3).

Studji kliniċi

Effikaċja klinika f’nisa b’età minn 15 sa 25 sena

L-effikaċja ta’ Cervarix ġiet assessjata f’żewġ studji tal-Fażijiet II u III randomised, double-blind, u kontrollati (HPV-001/007 and HPV-008) li kienu jinkludu total ta’ 19,778 nisa ta’ bejn il- 15 u l- 25 sena.

Fl-istudju f’Fażi II (studju 001/007) kienu irreġistrati biss nisa li:

-Kellhom riżultat negattiv għat-test għal HPV DNA onkoġeniku ta’ tipi 16, 18, 31, 33, 35, 39,

45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 u 68

-Kienu seronegattivi għal HPV-16 u HPV-18 u

-Kellhom ċitoloġija normali.

L-endpoint ta’ effikaċja primarja kien il-frekwenza ta’ infezzjoni b’HPV-16 u/jew HPV-18. Infezzjoni persistenti wara tnax il-xahar kienet evalwata bħala endpoint ta’ effikaċja ieħor.

Fl-istudju f’Fażi III (studju 008) ġew irreġistrati nisa mingħajr pre-screening għal preżenza ta’ infezzjoni b’HPV i.e bla ma kienu meqjusa ċ-ċitoloġija ta’ linja bażi u s-seroloġija ta’ HPV u l-istatus ta’ DNA.

L-endpoint ta’ effikaċja primarja kien CIN2+ assoċjat ma’ HPV-16 u/jew HPV-18 (HPV-16/18).

Neoplażja Ġewwa ċ-ċellula tal-Epitelju tal-Għonq tal-Utru (CIN) tal-gradi 2 u 3 (CIN2/3) u adenokarċinoma tal-għonq tal-utru in situ (AIS) intużaw fil-provi kliniċi bħala sostituti ta’ markaturi għall-kanċer tal-għonq tal-utru.

L-endpoints sekondarji kienu jinkludu infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 12-il xahar.

Infezzjoni persistenti li ddum għal mill-anqas 6 xhur intweriet li kienet ukoll markatur ta’ sostituzzjoni rilevanti għall-kanċer tal-għonq tal-utru f’nisa b’età minn 15 sa 25 sena.

Effikaċja profilattika kontra infezzjoni b’HPV-16/18 f’popolazzjoni mingħajr esperjenza ta’ tipi HPV onkoġeniċi.

Nisa (N=1,113) kienu vaċċinati fi studju 001 u evalwati għall–effikaċja sa xahar 27. Grupp sekondarju ta’ nisa (N=776) vaċċinati fi studju 001 ġie segwit fi studu 007 sa 6.4 snin (approssimattivament 77 xahar) wara l-ewwel doża (medja ta’ follow-up ta’ 5.9 snin). Kien hemm 5 każi ta’ infezzjoni b’HPV-16/18 wara 12 il-xahar (4 HPV-16, 1 HPV-18) fil-grupp ta’ kontroll u każ 1 ta' HPV-16 fil-grupp tal-vaċċin fi studju 001. Fi studju 007 l-effikaċja ta' Cervarix kontra infezzjoni persistenti ta’ 12 il-xahar b'HPV-16/18 kienet ta’ 100% (95% CI: 80.5; 100). Kien hemm sittax il-każ ta’ infezzjoni persistenti b’HPV-16, u ħames każijiet ta’ infezzjoni persistenti b’HPV-18, kollha fil- grupp ta’ kontroll.

Fl-istudju HPV-023, individwi mill-koort Brażiljan (N = 437) ta’ studju 001/007 kienu segwiti għal medja ta’ 8.9 snin (devjazzjoni standard 0.4 snin) wara l-ewwel doża. Fl-aħħar tal-istudju, ma kienx hemm każijiet ta’ infezzjoni jew leżjonijiet istopatoloġiċi assoċjati ma’ HPV-16 jew HPV-18 fil-grupp tal-vaċċin fi studju HPV-023. Fil-grupp tal-plaċebo, kien hemm 4 każijiet ta’ infezzjoni persistenti ta’ 6 xhur u każ 1 ta’ infezzjoni persistenti ta’ 12-il xahar. L-istudju ma kienx maħsub biex juri differenza bejn il-grupp tal-vaċċin u l-grupp tal-plaċebo għal dawn ir-riżultati tat-tmiem.

Effikaċja profilattika kontra HPV-16/18 f’nisa inġenwi għal HPV-16 u/jew HPV-18

Fl-istudju HPV-008, l-analiżijiet primarji tal-effikaċja saru fuq il-grupp Skont il-Protokoll (il-grupp ATP (According sa Protocol): jiġbor fiħ nisa li rċivew 3 dożi tat-tilqima u kienu negattivi għad-DNA u seronegattivi fix-xahar 0 u negattivi għad-DNA fix-xahar 6 għat-tip ta’ HPV ikkunsidrat fl-analiżi).

Dan il-grupp kien jiġbor fih nisa b’ċitoloġija normali jew ta’ grad baxx fil-linja bażi u eskluda biss nisa li kellhom ċitoloġija ta’ grad għoli (0.5% tal-popolazzjoni totali). L-għadd tal-każijiet għall-grupp ATP beda fil-Jum 1 wara t-tielet doża tat-tilqima.

Globalment, 74% tan-nisa li ddaħħlu fl-istudju kienu inġenwi kemm għal HPV-16 kif ukoll għal HPV- 18 (i.e. negattivi għad-DNAu seronegattivi meta ddaħħlu fl-istudju).

Saru żewġ analiżi tal-istudju HPV-008: analiżi attivata minn avveniment saret darba fejn mill-inqas 36 każ ta’ CIN2+ assoċjati ma’ HPV-16/18 ġew miżjuda mal-grupp ta’ ATP u f’analiżi fl-aħħar tal- istudju.

L-effikaċja tat-tilqima kontra l-endpoint primarju CIN2+ fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 1. F’analiżi supplimentari, l-effikaċja ta’ Cervarix ġiet stmata kontra CIN3+ marbuta ma’

HPV-16/18.

Tabella 1: L-effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru assoċjati ma’

HPV-16/18 (grupp ATP)

 

 

Grupp ATP(1)

Endpoint HPV-16/18

 

 

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju (3)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95% CI)

 

(N = 7338)

(N = 7305)

 

 

n(2)

n

 

CIN2+

94.9% (87.7;98.4)

CIN3+

91.7% (66.6;99.1)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi nisa li rċevew 3 dożi tat-tilqima, kienu negattivi għad-DNA u seronegattivi f’xahar 0 u negattivi għad-DNA f’xahar 6 għat-tipi ta’ HPV rilevanti (HPV-16 jew HPV-18)

(2) inkluż 3 każijiet ta’ CIN2+ u 2 każijiet ta’ CIN3+ fejn fil-leżjoni kien identifikat tip onkoġeniku ieħor ta’ HPV, flimkien ma’ HPV-16 jew HPV-18. Dawn il-każijiet twarrbu mill-analiżi ta’ assenjazzjoni tat-tip ta’ HPV (ara taħt it-Tabella).

(3) medja ta’ segwitu ta’ 40 xahar wara doża 3

Fl-analiżi attivata minn avveniment l-effikaċja kienet 92.9% (96.1% CI:79.9;98.3) kontra CIN2+ u 80% (96.1% CI: 0.3;98.1) kontra CIN3+. Barra minn hekk, intweriet effikaċja tat-tilqima statistikament sinifikanti kontra CIN2+ assoċjata b’mod individwali ma’ HPV-16 u HPV-18.

Aktar investigazzjoni tal-każijiet b’ħafna tipi ta’ HPV ikkunsidrat it-tipi ta’ HPV osservati bir- Reazzjoni tal-Katina tal-Polimerase (PCR) f’mill-anqas waħda miż-żewġ kampjuni ta’ ċitoloġija preċedenti, flimkien mat-tipi osservati fil-leżjoni biex tiddistingwi it-tip(i) ta’ HPV li x’aktarx huwa/huma responsabbli għall-leżjoni (assenjazzjoni tat-tip ta’ HPV). Din l-analiżi post-hoc warrbet dawk il-każijiet (fil-grupp tat-tilqima u fil-grupp ta’ kontroll) li ma kinux ikkunsidrati li l-kawża tagħhom hija marbuta ma’ infezzjoni ta’ HPV-16 jew HPV-18 akkwiżiti waqt il-prova.

Fuq bażi tal-analiżi post-hoc tal-assenjazzjoni tat-tip ta’ HPV, kien hemm każ wieħed ta’ CIN2+ fil- grupp tat-tilqima versus 92 każ fil-grupp ta’ kontroll (Effikaċja 98.9% (95% CI: 93.8; 100)) u l-ebda każ ta’ CIN3+ fil-grupp tat-tilqima versus 22 każ fil-grupp ta’ kontroll (Effikaċja 100% (95% CI: 81.8;

100)) fl-analiżi fl-aħħar tal-istudju.

Fl-analiżi attivata minn avveniment, l-effikaċja tat-tilqima kontra CIN1 marbut ma’ HPV 16/18 osservat fil-grupp ta’ ATP kienet ta’ 94.1% (96.1% CI: 83.4;98.5). L-effikaċja tat-tilqima kontra CIN1+ marbut ma’ HPV 16/18 osservat fil-grupp ATP kienet ta’ 91.7% (96.1% CI: 82.4;96.7). Fl- analiżi fl-aħħar tal-istudju, l-effikaċja tat-tilqima kontra CIN1 marbut ma’ HPV 16/18 osservata fil- grupp ATP kienet ta’ 92.8% (95% CI: 87.1;96.4).

Fl-analiżi mat-tmiem tal-istudju, kien hemm 2 każijiet ta’ VIN2+ jew VaIN2+ fil-grupp tal-vaċċin u 7 każijiet fil-grupp ta’ kontroll tal-koorti ATP assoċjati ma’ HPV-16 jew HPV-18. L-istudju ma kellux is-setgħa li juri d-differenza bejn il-vaċċin u l-grupp ta’ kontroll għal dawn l-endpoints.

L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi (infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 12-il xahar) marbuta ma’ HPV-16/18 osservata fil-grupp ATP fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 2.

Tabella 2: L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi marbuta ma’ HPV-16/18 (grupp ATP)

Endpoint HPV-16/18

 

Grupp ATP(1)

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(2)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja

 

(N = 7338)

(N = 7305)

(95% CI)

 

n/N

n/N

 

Infezzjoni persistenti

35/7182

588/7137

94.3%

għal 6 xhur

 

 

(92.0;96.1)

Infezzjoni persistenti

26/7082

354/7038

92.9%

għal 12-il xahar

 

 

(89.4;95.4)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi nisa li rċevew 3 dożi tat-tilqima, kienu negattivi għad-DNA u seronegattivi f’xahar 0 u negattivi għad-DNA f’xahar 6 għat-tip ta’ HPV rilevanti (HPV-16 jew HPV-18)

(2) medja ta’ segwitu ta’ 40 xahar wara doża 3

Ir-riżultati tal-effikaċja fl-analiżi attivata minn avveniment kienu 94.3% (96.1% CI:91.5;96.3) kontra infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 91.4% (96.1% CI: 89.4;95.4) kontra infezzjoni persistenti għal 12- il xahar.

Effikaċja kontra HPV-16/18 f’nisa b’evidenza ta’ infezzjoni b’HPV-16 jew HPV-18 meta ddaħħlu fl- istudju.

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ protezzjoni mill-mard ikkawżat minn tipi ta’ HPV li l-individwi kienu pożittivi għad-DNA tal-HPV tagħhom meta ddaħħlu fl-istudju. Madankollu, individwi li kienu diġà infettati (pożittivi għad-DNA ta’HPV) b’wieħed mit-tipi marbuta mal-vaċċin qabel it-tilqim kienu protetti minn mard kliniku ikkawżat mit-tipi l-oħra ta’ HPV tat-tilqima.

Effikaċja kontra tipi 16 u 18 ta’ HPV f’nisa b’infezzjoni jew mard preċedenti u mingħajru.

Il-Grupp Totali Mlaqqam (Total Vaccinated Cohort (TVC)) kien jiġbor fih l-individwi kollha li rċivew mill-anqas doża waħda tat-tilqima, irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV tagħhom, ċitoloġija u stat tas-serum fil-linja bażi. Dan il-grupp kien jiġbor fih nisa b’infezzjoni kurrenti jew mingħajrha u/jew infezzjoni b’HPV fil-passat jew mingħajrha.

L-għadd tal-każijiet għal TVC beda fl-ewwel jum wara l-ewwel doża.

L-istimi ta’ effikaċja huma aktar baxxi f’TVC minħabba li dan il-grupp jinkludi nisa li kellhom infezzjonijiet/leżjonijiet minn qabel, li mhumiex mistennija jiġu affettwati minn Cervarix.

TVC jista’ jqarreb il-popolazzjoni ġenerali ta’ nisa fil-medda ta’ etajiet bejn 15-25 sena.

L-effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru marbuta ma’ HPV-16/18 osservata f’TVC fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 3.

Tabella 3: L-effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru marbuta ma’ HPV-16/18 (TVC)

Endpoint

 

TVC(1)

 

HPV-

 

 

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(2)

16/18

 

 

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95% CI)

 

 

(N = 8694)

(N = 8708)

 

 

n

n

 

CIN2+

60.7% (49.6;69.5)

CIN3+

45.7% (22.9;62.2)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) TVC: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċevew mill-anqas doża waħda tat-tilqima) irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV, ċitoloġija u l-istat tas-serum fil-linja bażi.

Dan il-grupp jinkludi nisa li kellhom infezzjonijiet/leżjonijiet minn qabel

(2) medja ta’ segwitu ta’ 44 xahar wara l-ewwel doża

L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi (infezzjoni persistenti għal 6 xhur u 12-il xahar) marbuta ma’ HPV-16/18 osservata f’TVC fl-aħħar tal-istudju hija ppreżentata f’Tabella 4.

Tabella 4: L-effikaċja tat-tilqima kontra endpoints viroloġiċi marbuta ma’ HPV-16/18 (TVC)

Endpoint HPV-

 

TVC(1)

 

16/18

 

 

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(2)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95% CI)

 

 

 

 

 

n/N

n/N

 

Infezzjoni

504/8863

1227/8870

60.9% (56.6;64.8)

persistenti għal 6

 

 

 

xhur

 

 

 

Infezzjoni

335/8648

767/8671

57.5% (51.7;62.8)

persistenti għal

 

 

 

12-il xahar

 

 

 

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp n = numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċivew mill-anqas doża waħda tat-tilqima) irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV, ċitoloġija u l-istat tas-serum fil-linja bażi.

(2) medja ta’ segwitu ta’ 44 xahar wara l-ewwel doża

Impatt globali tal-vaċċin fuq il-piż ta’mard tal-għonq tal-utru b’HPV

Fl-istudju HPV-008, l-inċidenza ta’ leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru tqabblu bejn il-grupp tal-plaċebo u l-grupp tat-tilqima irrispettivament mit-tip ta’ DNA ta’ HPV fil-leżjoni. Fil-gruppi TVC u TVC inġenwi l-effikaċja tat-tilqima inweriet kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru fl- aħħar tal-istudju (Tabella 5).

Il-grupp TVC inġenwi huwa sottosett ta’ TVC li jiġbor fiħ nisa b’ċitloloġija normali, li kienu negattivi għad-DNA ta’ HPV għal 14-il tip onkoġeniku ta’ HPV u seronegattivi għal HPV-16 u HPV-18 fil- linja bażi.

Tabella 5: Effikaċja tat-tilqima kontra leżjonijiet ta’ grad għoli fl-għonq tal-utru irrispettivament mit-tip ta’ DNA ta’ HPV fil-leżjoni

 

 

Analiżi fl-aħħar tal-istudju(3)

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja (95%

 

N

Każijiet

N

Każijiet

CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

Ġodda għal

64.9% (52.7;74.2)

TVC (1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

33.1% (22.2;42.6)

CIN3+

 

 

 

 

 

Ġodda għal

93.2% (78.9;98.7)

TVC (1)

 

 

 

 

 

TVC(2)

45.6% (28.8;58.7)

N = numru ta’ individwi inklużi f’kull grupp

(1)

Ġodda għal TVC: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċevew mill-

 

anqas doża waħda tat-tilqima) li kellhom ċitoloġija normali, kienu

 

negattivi għad-DNA ta’ HPV għal 14-il tip onkoġeniku ta’ HPV u

(2)

seronegattivi għal HPV-16 u HPV-18 fil-linja bażi.

TVC: jinkludi l-individwi li tlaqqmu kollha (li rċevew mill-anqas doża

 

waħda tat-tilqima) irrispettivament mill-istat tad-DNA ta’ HPV, ċitoloġija

(3)

u l-istat tas-serum fil-linja bażi.

medja ta’ segwitu ta’ 44 xahar wara l-ewwel doża

Fl-analiżi fl-aħħar tal-istudju, Cervarix naqqas proċeduri definittivi ta’ terapija għall-għonq tal-utru (fosthom il-proċedura ta’ loop electrosurgical excision [LEEP], cold-knife Cone, u proċeduri bil- lejżer) b’70.2% (95% CI: 57.8;79.3) f’dawk ġodda għal TVC u b’33.2% (95% CI: 20.8;43.7) f’TVC.

Effikaċja protettiva inkroċjata

L-effikaċja inkroċjata ta’ Cervarix kontra endpoints istopatoloġiċi u viroloġiċi (infezzjoni persistenti) kienet evalwata fl-istudju HPV-008 fi 12-il tip onkoġeniku ta’ HPV li mhumiex fit-tilqima. L-istudju ma sarx b’mod li jistma l-effikaċja kontra mard ikkawżat mit-tip ta’ HPV individwali. L-analiżi kontra l-endpoint primarju kienet mfixkla b’ħafna infezzjonijiet fil-leżjonijiet CIN2+. B’kuntrast ma’ endpoints istopatoloġiċi, endpoints viroloġiċi huma anqas imfixkla b’infezzjonijiet multipli.

HPV-31, 33 u 45 urew protezzjoni inkroċjata konsistenti għall-endpoints ta’ infezzjoni persistenti għal

6 xhur u CIN2+ fil-gruppi kollha tal-istudju.

L-effikaċja tat-tilqima fl-aħħar tal-istudju kontra infezzjoni persistenti għal 6 xhur u CIN2+ marbuta ma’ tipi individwali ta’ HPV onkoġeniċi li mhumiex fit-tilqima hija ppeżentata f’Tabella 6 (grupp

ATP).

Tabella 6: L-effikaċja tat-tilqima għal tipi ta’ HPV onkoġeniċi li mhumiex fit-tilqima

ATP(1)

Tip ta’

Infezzjoni persistenti għal 6 xhur

 

CIN2+

 

HPV

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja

Cervari

Kontroll

 

% Effikaċja

 

 

 

(95% CI)

x

 

 

(95% CI)

 

n

n

 

n

n

 

 

Tipi marbuta

ma’ HPV-16 (speċi A9)

 

 

 

 

 

HPV-31

76.8%

 

87.5%

 

 

 

(69.0;82.9)

 

 

 

(68.3;96.1)

HPV-33

44.8%

 

68.3%

 

 

 

(24.6;59.9)

 

 

 

(39.7;84.4)

HPV-35

-19.8%

 

62.5%

 

 

 

(<0;17.2)

 

 

 

(<0;93.6)

HPV-52

8.3%

 

27.6%

 

 

 

(<0;21.0)

 

 

 

(<0;59.1)

HPV-58

-18.3%

 

28.5%

 

 

 

(<0;7.7)

 

 

 

(<0;65.7)

Tipi marbuta

ma’ HPV-18 (speċi A7)

 

 

 

 

 

HPV-39

4.8%

 

74.9%

 

 

 

(<0;23.1)

 

 

 

(22.3;93.9)

HPV-45

73.6%

 

81.9%

 

 

 

(58.1;83.9)

 

 

 

(17.0;98.1)

HPV-59

-7.5%

 

80.0%

 

 

 

(<0;23.8)

 

 

 

(<0;99.6)

HPV-68

2.6%

 

26.8%

 

 

 

(<0;21.9)

 

 

 

(<0;69.6)

Tipi oħra

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

16.6%

 

54.4%

 

 

 

(3.6;27.9)

 

 

 

(22.0;74.2)

HPV-56

-5.3%

 

46.1%

 

 

 

(<0;13.1)

 

 

 

(<0;81.8)

HPV-66

2.3%

 

56.4%

 

 

 

(<0;19.6)

 

 

 

(<0;84.8)

n= numru ta’ każijiet

(1) ATP: jinkludi nisa li rċevew 3 dożi tat-tilqima, u kienu negattivi għad-DNA f’xahar 0 u f’xahar 6 għat-tip ta’ HPV rilevanti.

Ġew ikkalkulati l-limiti tal-intervall ta’ kunfidenza madwar l-effikaċja tat-tilqima. Meta jiġi nkluż il- valur żero, i.e. meta l-limitu l-aktar baxx ta’ CI ikun <0, l-effikaċja mhux ikkunsidrata bħala statisitkament sinifikanti.

L-effikaċja kontra CIN3 intweriet biss għal HPV-31 u ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ protezzjoni kontra AIS għall-ebda tip ta’ HPV.

Effikaċja klinika f’nisa b’età minn 26 sena ’l fuq

L-effikaċja ta’ Cervarix ġiet evalwata fi prova klinika double-blind, randomised ta’ Fażi III (HPV- 015) li kienet tinkludi total ta’ 5778 mara b’età minn 26 sa 72 sena (medjana: 37.0 sena). L-istudju twettaq fl-Amerika ta’ Fuq, l-Amerika Latina, l-Asja tal-Paċifiku u l-Ewropa. Saret analiżi finali fil- konklużjoni tal-istudju, 7 snin wara l-1el vaċċinazzjoni.

L-endpoint primarju kien taħlita ta’ endpoint viroloġiku u istopatoloġiku: infezzjoni ta’ persistenza ta’

6 xhur relatata ma’ HPV 16/18 u/jew CIN1+. L-analiżi primarji tal-effikaċja saru fuq il-ko-orti ATP għall-effikaċja u t-TVC li kienu jinkludu sottosett ta’ massimu ta’ 15 % ta’ nisa bi storja ta’ infezzjoni jew marda assoċjata ma’ HPV (definita bħala żewġ smears anormali jew aktar f’sekwenza, kolposkopija anormali, jew bijopsija jew kura tal-għonq tal-utru wara sejbiet anormali fl-ismear jew fil-kolposkopija). L-inklużjoni ta’ dan is-sottosett ippermettiet valutazzjoni tal-effikaċja profilattika

f’popolazzjoni li hi maħsuba li tirrifletti ambjent tad-dinja reali, peress li n-nisa adulti huma l-grupp ta’ età li ġeneralment ikun immirat għal eżami tal-għonq tal-utru.

Effikaċja tal-vaċċin fil-konklużjoni tal-istudju hija miġbura fil-qosor fit-tabella li ġejja.

M’hemm l-ebda evidenza jekk il-prevenzjoni ta’ infezzjoni persistenzi li ddum għal tal-inqas 6 xhur hijiex markatur ta’ sostituzzjoni rilevanti għall-prevenzjoni tal-kanċer tal-għonq tal-utru f’nisa b’età ta’ 26 sena jew aktar.

Tabella 7 – L-effikaċja tat-tilqim fil-konklużjoni tal-istudju fi studju HPV-015

Endpoint

 

ATP(1)

 

 

TVC(2)

 

 

Cervari

Kontroll

% Effikaċja

 

Cervarix

Kontroll

% Effikaċja

 

x

 

 

 

(96.2 % CI)

 

 

 

(96.2 % CI)

 

n/N

n/N

 

n/N

n/N

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6M PI u/jew

7/1852

71/1818

90.5 %

 

93/2768

209/2778

56.8 %

CIN1+

 

 

(78.6; 96.5)

 

 

 

(43.8; 67.0)

6M PI

6/1815

67/1786

91.4 %

 

74/2762

180/2775

60 %

 

 

 

(79.4; 97.1)

 

 

 

(46.4; 70.4)

CIN2+

1/1852

6/1818

83.7 %

 

33/2733

51/2735

35.8 %

 

 

 

(<0; 99.7)

 

 

 

(<0; 61.0)

ASC-US+

3/1852

47/1818

93.8 %

 

38/2727

114/2732

67.3 %

 

 

 

(79.9; 98.9)

 

 

 

(51.4; 78.5)

6M PI

3/851

13/837

78%

 

42/1211

65/1192

38.7%

f’individwi

 

 

(15.0; 96.4)

 

 

 

(6.3; 60.4)

seropożittivi

 

 

 

 

 

 

 

fil-linja bażi

 

 

 

 

 

 

 

biss

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effikaċja protettiva inkroċjata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

65.8 %

 

51/2762

71/2775

29 %

6MPI

 

 

(24.9; 85.8)

 

 

 

(<0; 52.5)

HPV-45

9/2106

30/2088

70.7 %

 

22/2762

60/2775

63.9 %

6MPI

 

 

(34.2; 88.4)

 

 

 

(38.6; 79.6)

HPV-31

5/2117

23/2127

78.4 %

 

34/2727

55/2732

38.7 %

ASC-US+

 

 

(39.1; 94.1)

 

 

 

(2.0; 62.3)

HPV-45

5/2150

23/2125

78.7 %

 

13/2727

38/2732

66.1 %

ASC-US+

 

 

(40.1; 94.1)

 

 

 

(32.7; 84.1)

N = numru ta’ individwi f’kull grupp

n = numru ta’ individwi li rrappurtaw tal-inqas avveniment wieħed f’kull grupp 6M PI = Infezzjoni persistenti ta’ 6 xhur

CI = Intervall ta’ Kunfidenza

ASC-US = Ċelluli Atipiċi ta’ Sinifikat Mhux Determinat (ċitoloġija anormali)

(1) 3 dożi tal-vaċċin, negattivi u seronegattivi għad-DNA f’xahar 0 (sakemm mhux speċifikat) u negattivi għad-

DNA f’xahar 6 għat-tip ta’ HPV rilevanti (HPV-16 u/jew HPV-18)

(2) tal-inqas doża waħda ta’ vaċċin, irrispettiv mid-DNA ta’ HPV u l-istat tas-serum f’xahar 0. Tinkludi 15 % tal- individwi bi storja preċedenti ta’ marda/infezzjoni ta’ HPV

L-effikaċja kontra ≥ASC-US (ċitoloġija anormali) assoċjata ma’ tipi mhux tal-vaċċin onkoġeniċi kienet ta’ 37.2 % (96.2 % CI [21.3; 50.1]) (ATP).

L-effikaċja kontra CIN1+ irrispettivament mit-tip ta’ HPV osservat fil-leżjoni kienet ta’ 22.9 % (96.2 % CI [4.8; 37.7]) (TVC).

Ma kien hemm l-ebda evidenza ta’ protezzjoni minn mard ikkawżat minn HPV f’individwi b’età ta’ 25 sena u aktar li kienu pożittivi għad-DNA u/jew b’ċitoloġija anromali mad-dħul fl-istudju.

Immunoġeniċità

Rispons immuni għal Cervarix wara l-kors primarju ta’ tilqim

L-ebda livell minimu ta’ anti-korpi assoċjat mal-protezzjoni kontra CIN ta’ grad 2 jew 3 jew kontra infezzjoni persistenti assoċjata ma' tipi ta' HPV tal-vaċċin ma gew identifikati għall-vaċċini ta' HPV.

Ir-rispons ta’ anti-korpi għal HPV-16 u HPV-18 ġie mkejjel b’ELISA diretta speċifika għat-tip

(verżjoni 2, Metodoloġija MedImmune, immodifikata minn GSK) li wera li kkorrelata ma’ l-analiżi ta’ newtralizzazzjoni ibbażata fuq pseudovirion (PBNA).

L-immunoġeneċità ikkawżata minn tliet dożi ta’ Cervarix ġiet evalwata f’5,465 suġġetti nisa mill-eta` ta’ 9 snin sa 55 sena u aktar minn 800 individwu raġel mill-età ta’ 10 snin sa 18-il sena.

Fi provi kliniċi, aktar minn 99% ta’ suġġetti li għall-bidu kienu seronegattivi ġew serokonvertiti kemm għall-HPV tip 16 u kemm għall-HPV tip 18 xahar wara t-tielet doża. IgG Geometric Mean Titres

(GMT) ikkawżati mill-vaċċin kienu ogħla minn titres osservati f’nisa li qabel kienu infettati iżda li nħelsu mill-infezzjoni HPV (infezzjoni naturali). Suġġetti li għall-bidu kienu seropożittivi u seronegattivi waslu biex kellhom titres bħal dawk wara l-vaċċinazzjoni.

Persistenza tar-Rispons Immuni għal Cervarix

L-istudju 001/007, li inkluda nisa minn 15 sa 25 sena fiż-żmien tal-vaċċinazzjoni, evalwa r-rispons ta’ l-immunità kontra HPV-16 u HPV-18 sa 76 xahar wara l-għoti tal-ewwel doża tal-vaċċin. Fl-istudju 023 (sottosett tal-istudju 001/007), ir-rispons immuni kompla jiġi evalwat sa 113 xahar. 92 individwu fil-grupp tal-vaċċin kellhom dejta ta’ immunoġeniċità fl-intervall [M107-M113] wara l-ewwel doża tal-vaċċin fejn l-individwi komplew jiġu segwiti għal medjan ta’ 8.9 snin. Minn dawn l-individwi, 100% (95% CI: 96.1;100) baqgħu seropożittivi għal HPV-16 u HPV-18 fl-analiżi ELISA.

IgG GMTs ikkawżati mill-vaċċin kemm għall-HPV-16 kif ukoll għall-HPV-18 laħqu l-ogħla livelli tagħhom fis-seba’ xahar u mbagħad bdew jonqsu sa ma laħqu plateau mit-18-il xahar sal-intervall [M107-M113] fejn il-GMTs b’ELISA kemm għall-HPV-16 kif ukoll għall-HPV-18 li kienu għadhom mill-inqas 10 darbiet aktar mill-GMTs b’ELISA osservati f’nisa li fiequ minn infezzjoni naturali b’HPV.

Fl-istudju HPV-008, l-immunoġeneċità sax-xahar 48 kienet tixbah lir-rispons osservat fl-istudju 001. Profil kinetiku jixxiebah kien osservat bl-antikorpi li jinnewtralizzaw.

Fi studju kliniku ieħor (studju 014) li sar f’nisa ta’ bejn is-15 u l-55 sena, is-suġġetti kollha serokkonvertew għaż-żewġ tipi ta’ HPV 16 u 18 wara t-tielet doża (fis-7 xahar). Madankollu, il-GMT kienu anqas f’nisa ta’ il-fuq minn 25 sena. 470 individwu (142 b’età ta’ 15-25 sena, 172 b’età ta’ 26- 45 sena u 156 b’età ta’ 46-55 sena) li lestew l-istudju HPV-014 u li rċevew l-iskeda ta’ 3 dożi kienu segwiti għal massimu ta’ 10 snin fl-istudju ta’ estensjoni HPV-060. Għaxar snin wara l-għoti tal- ewwel doża, 100 % tal-individwi fil-grupp ta’ 15-25 sena, 99.2 % fil-grupp ta’ 26-45 sena u 96.3 % fil-grupp ta’ 46-55 sena xorta kienu seropożittivi għal HPV-16, u 99.2 %, 93.7 % u 83.8 % għal HPV- 18, rispettivament. Fil-gruppi ta’ età kollha, il-GMTs baqgħu tal-inqas 5 sa 32 darba għal HPV-16 u 3 sa 14-il darba għal HPV-18 fuq dawk misjuba fin-nisa li nħelsu minn infezzjoni naturali għaż-żewġ antiġens.

Evidenza ta’ Rispons Anamnestiku (Memorja Immuni)

Fl-istudju 024 (sottosett tal-istudju 001/007), doża ta’ Cervarix mogħtija biex teżamina l-immunità ingħatat lil 65 persuna f’intervall medju ta’ 6.8 snin wara l-għoti tal-ewwel doża tat-tilqima. Rispons anamnesiku immuni għal HPV-16 u HPV-18 (permezz ta’ ELISA) kien osservat ġimgħa u xahar wara li ngħatat id-doża biex teżamina l-immunità, GMTs xahar wara li ngħatat id-doża biex teżamina l- immunità kienu aktar minn dawk ossevati xahar wara t-tilqim primarju ta’ 3 dożi.

Tnaqqis tad-differenza fl-effikaċja ta’ Cervarix minn nisa żgħażagħ sa adolexxenti

F’analiżi miġbura (HPV-029,-30 & -48), 99.7% u 100% ta’ nisa b’età ta’ 9 snin kellhom serokonverżjoni għal tipi ta’ HPV 16 u 18, rispettivament wara t-tielet doża (fis-7 xahar) b’GMTs

mill-inqas 1.4 darbiet u 2.4 darbiet ogħla meta mqabbla ma’ nisa b’età ta’ 10-14-il sena u 15 sa 25 sena, rispettivament.

F’żewġ provi kliniċi (HPV-012 & -013) li saru fuq bniet ta’ bejn l-10 snin sa 14-il sena, is-suġġetti kollha ġew serokonvertiti kemm għall-HPV-16 u kemm għall-HPV-18 wara t-tielet doża (fis-seba’ xahar) b’GMTs mill-inqas darbtejn ogħla meta mqabbla ma’ nisa mill-eta` ta’ 15 sa 25 sena.

Fil-provi kliniċi (HPV-070 u HPV-048) imwettqa fuq bniet ta’ bejn 9 u 14-il sena li rċevew skeda f’żewġ dożi (0, 6 xhur jew 0, 12-il xahar) u nisa żgħażagħ ta’ bejn 15-25 sena li rċevew Cervarix skont l-iskeda standard ta’ 0, 1, 6 xhur, il-persuni kollha kellhom serokonverżjoni kemm għall-HPV tat-tip

16 kif ukoll għall-HPV tat-tip 18, xahar wieħed wara t-tieni doża. Ir-rispons immunitarju wara 2 dożi fi bniet ta’ bejn 9 u 14-il sena ma kienx inferjuri għar-rispons wara 3 dożi f’nisa ta’ bejn 15 u 25 sena.

Fuq il-bażi ta’ din id-dejta dwar l-immunoġeniċità, l-effikaċja ta’ Cervarix hija inferita mill-etajiet ta’ 9 sa 14-il sena.

Tul tar-rispons immuni f’nisa b’età minn 26 sena ’l fuq

Fl-istudju ta’ Fażi III (HPV-015) f’nisa b’età minn 26 sena ’l fuq, l-individwi kollha kellhom serokonverżjoni xahar wara t-tielet doża. Fil-punt ta’ żmien ta’ 84 xahar, jiġifieri 78 xahar wara li tlesta l-kors ta’ tilqim kollu, 99.3 % u 95.9 % tan-nisa li fil-bidu kienu seronegattivi baqgħu seropożittivi għall-antikorpi kontra HPV-16 u HPV-18, rispettivament. In-nisa kollha li fil-bidu kienu seropożittivi baqgħu seropożittivi għaż-żewġ antikorpi kontra HPV-16 u HPV-18.

It-titers tal-antikorpi laħqu l-quċċata f’xahar 7 u wara naqsu b’mod gradwali sa xahar 18 u stabbilizzaw sa ma laħqu stat fiss sa xahar 84.

Immunoġeniċità f’irġiel b’età minn 10 snin sa 18-il sena

L-immunoġeniċità fl-irġiel ġiet ivvalutata f’2 provi kliniċi HPV-011 (N=173) u HPV-040 (N=556). Id-data uriet immunoġeniċità komparabbli fl-irġiel u fin-nisa. Fi studju HPV-011, is-suġġetti kollha kellhom serokonverżjoni kemm għal HPV-16 kif ukoll 18 u l-livelli ta’ GMT ma kinux inferjuri għal dawk osservati fin-nisa ta’ bejn 15 sa 25 sena fi studju HPV-012.

Tnaqqis fid-differenza tal-effikaċja klinika kontra l-leżjonijiet u kanċer anali

Ma twettaq l-ebda studju tal-effikaċja b’Ceravarix kontra l-leżjonijiet anali fi stadju ta’ qabel il-kanċer. Madankollu, studji mwettqa fi bniet ta’ 9 sa 14-il sena (studju HPV-071) u f’nisa ta’ 18 sa 45 sena (studju HPV-010) urew b’mod konsistenti rispons immuni ogħla b’Ceravarix milli bil-komparatur li għalih id-dejta tal-effikaċja kontra l-leżjonijiet anali fi stadju ta’ qabel il-kanċer hija konklussiva u uriet protezzjoni.

Immunoġeniċità f’nisa infettati bl-HIV

Fl-istudju HPV-020, li sar fl-Afrika ta’ Isfel, 22 individwu mhux infettati bl-HIV u 42 infettati bl-HIV (stadju kliniku 1 tad-WHO; koorti ta’ ATP għall-immunoġeniċità) irċevew Cervarix. L-individwi kollha kienu seropożittivi fl-analiżi ELISA kemm għal HPV 16 kif ukoll għal HPV 18 xahar wara t- tielet doża (f'Xahar 7) u s-seropożittività għal HPV 16 u 18 inżammet sa Xahar 12. Il-GMTs dehru li kienu aktar baxxi fil-grupp infettat bl-HIV (intervall ta’ kunfidenza li ma jikkoinċidix ta’ 95%). Ir- rilevanza klinika ta’ din l-osservazzjoni mhijiex magħrufa. L-antikorpi funzjonali ma kinux iddeterminati. Ma teżisti l-ebda informazzjoni dwar il-protezzjoni kontra infezzjoni persistenti jew leżjonijiet pre-kanċeroġeni fost nisa infettati bl-HIV.

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Mhux applikabbli.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku akut u minn dożi ripetuti, tolleranza lokali, fertilità, effett tossiku fuq l-embriju/fetu u wara t-twelid (sa tmiem il-perjodu tat-treddigħ), ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin.

Informazzjoni seroloġika turi transfer ta’ anti-korpi anti-HPV-16 u anti-HPV-18 mill-ħalib waqt il- perjodu ta’ treddigħ fil-firien. Madankollu, m’huwiex magħruf jekk l-anti-korpi li jistimula il-vaċċin joħorġux fil-ħalib tas-sider uman.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Sodium chloride (NaC1)

Sodium dihydrogen phosphate dihydrate (NaH2PO4.2 H2O)

Ilma għall-injezzjonijiet

Dwar sustanzi li jsaħħu (adjuvants), ara sezzjoni 2.

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

4 snin

Cervarix għandu jingħata mill-aktar fis possibbli wara li jitneħħa mill-friġġ.

Madankollu, l-istabilità intweriet sa 3 ijiem meta maħżun barra mill-friġġ f’temperaturi bejn 8˚C u 25˚C jew sa ġurnata f’temperaturi bejn 25˚C u 37˚C. Jekk ma jintużax fl-aħħar ta’ dan il-perjodu il- vaċċin għandu jintrema.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2°Ċ – 8°Ċ).

Tagħmlux fil-friża.

Aħżen fil-pakkett oriġinali biex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

0.5 ml suspensjoni f’siringa mimlija għal-lest (tip I tal-ħġieġ) b’tapp plunger (butyl rubber) bil-labra jew mingħajrha.

Daqsijiet tal-pakkett ta’ siringa mimlija għal-lest 1 u 10 siringi mimlija għal-lest bil-labra jew mingħajrha.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Depożitu fin abjad b’likwidu ċar u bla kulur jgħum fil-wiċċ jista’ jidher waqt li s-siringa tkun fil- ħażna. Dan ma jfissirx li l-mediċina qed titħassar.

Il-kontenut tas-siringa għandu jiġi ċċekkjat viżwalment kemm qabel u wara li jitħawwad għal xi partiċelli barranin u/jew xi dehra fiżika mhux normali qabel ma’ jingħata.

Jekk xi waħda minn dawn tkun osservata, il-vaċċin għandu jintrema.

Ħawwad il-vaċċin sew qabel tużah.

Struzzjonijiet għall-użu tal-vaċċin preżentat f’siringa mimlija għal-lest

1.Waqt li qiegħed iżżomm it-tubu

ċilindriku tas-siringaf’id waħda (ara li

 

ma żżommx il-planġer tas-siringa),

 

ħoll it-tapp tas-siringa billi ddawwru

Planġer tas-siringa

dawran xellugi.

 

 

 

Tapp tas-siringa

 

 

Tubu ċilindriku tas-siringa

2.

Biex twaħħal il-labra mas-siringa,

 

dawwar il-labra dawran lemini ġos-siringa sakemm tħossha tissakkar.

3. Aqla’ l-għatu protettiv tal-labra, li xi drabi jista’ jkun naqra iebes

Għatu protettiv tal-labra

4. Għati l-vaċċin.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Il-Belġju

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/07/419/004

EU/1/07/419/005

EU/1/07/419/006

EU/1/07/419/007

EU/1/07/419/008

EU/1/07/419/009

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL- AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 20 ta’ Settembru 2007.

Data tal-aħħar tiġdid: 17 Settembru 2012

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati