Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Champix (varenicline) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N07BA03

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaChampix
Kodiċi ATCN07BA03
Sustanzavarenicline
ManifatturPfizer Limited

1.ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

CHAMPIX 0.5 mg pilloli miksijin b'rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b'rita fiha 0.5 mg ta' varenicline (bħala tartrat).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b'rita ta’ 4 mm x 8 mm

Pilloli bojod bikonvessi forma ta' kapsula bi “Pfizer” imnaqqax fuq naħa u “CHX 0.5” fuq in-naħa l- oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

CHAMPIX huwa indikat għat-twaqqif tat-tipjip f'persuni adulti.

4.2Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata hi 1 mg varenicline darbtejn kuljum wara ġimgħa titrazzjoni kif ġej:

Jum 1

- 3:

0.5 mg darba kuljum

Jum 4

- 7:

0.5 mg darbtejn kuljum

Jum 8

- Tmiem tal-kura:

1 mg darbtejn kuljum

Il-pazjent għandu jiffissa data meta għandu jieqaf mit-tipjip. Id-dożi ta' CHAMPIX normalment għandhom jinbdew minn ġimgħa jew tnejn qabel din id-data (ara sezzjoni 5.1). Il-pazjenti għandhom jiġu kkurati b'CHAMPIX għal 12-il ġimgħa.

Fil-każ tal-pazjenti li jkunu qatgħu b'suċċess it-tipjip fit-tmiem tat-12 -il ġimgħa, jista' jiġi kkunsidrat kors addizzjonali ta' 12-il ġimgħa kura b'CHAMPIX b'doża ta' 1 mg darbtejn kuljum għall- manteniment tal-astinenza (ara sezzjoni 5.1).

Approwċ gradwali għall-waqfien mit-tipjip b’CHAMPIX għandu jiġi kkunsidrat għal pazjenti li mhumiex kapaċi jew ma jkunux iridu jieqfu f’daqqa. Il-pazjenti għandhom inaqqsu t-tipjip matul l- ewwel 12-il ġimgħa ta’ kura u jieqfu sat-tmiem ta’ dak il-perijodu ta’ kura. Il-pazjenti għandhom imbagħad ikomplu jieħdu CHAMPIX għal 12-il ġimgħa oħra għal total ta’ 24 ġimgħa ta’ kura (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti li jkunu motivati biex jieqfu jpejpu u li ma rnexxielhomx jieqfu jpejpu matul terapija b’CHAMPIX fil-passat, jew li rkadew wara l-kura, jistgħu jibbenefikaw minn tentattiv ieħor li jaqtgħu s-sigaretti b’CHAMPIX (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti li ma jistgħux jittolleraw reazzjonijiet avversi ta' CHAMPIX jista' jkollhom id-doża mnaqqsa b'mod temporanju jew permanenti għal 0.5 mg darbtejn kuljum.

Fit-terapija għal waqfien mit-tipjip, ir-riskju ta' rikaduta għat-tipjip huwa għoli fil-perijodu immedjatament wara t-tmiem tal-kura. Fil-każ ta' pazjenti b'riskju għoli ta' rikaduta, jista' jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża għal pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2). Billi l-pazjenti anzjani huma aktar probabbli li jkollhom funzjoni tal-kliewi mnaqqsa, min jordna l-mediċina għandu jikkunsidra l-istat tal-kliewi ta' pazjent anzjan.

Indeboliment tal-kliewi

M'hemmx bżonn aġġustament fid-doża għal pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif (clearance stmata

tal-kreatinina > 50 ml/min u 80 ml/min) għal moderat (clearance stmata tal-kreatinina 30 ml/min u 50 ml/min).

Għall-pazjenti b'indeboliment moderat tal-kliewi li jesperjenzaw reazzjonijiet avversi li ma jkunux tollerabbli, id-doża tista' titnaqqas għal 1 mg darba kuljum.

Għall-pazjenti b'indeboliment akut tal-kliewi (clearance stmata tal-kreatinina < 30 ml/min), id-doża rakkomandata ta' CHAMPIX hi 1 mg darba kuljum. Id-doża għandha tibda b'0.5 mg darba kuljum għall-ewwel 3 ijiem u mbagħad tiżdied għal 1 mg darba kuljum. Fuq il-bażi ta' esperjenza klinika insuffiċjenti b'CHAMPIX f'pazjenti b'mard tal-kliewi ta' l-aħħar stadju, mhix rakkomandata kura f'din il-popolazzjoni ta' pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża għal pazjenti b'indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Użu fit-tfal

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ CHAMPIX fit-tfal jew l-adoloxxenti ta' taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

CHAMPIX huwa għal użu orali u l-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ bl-ilma.

CHAMPIX jista’ jittieħed ma’ l-ikel jew waħdu.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva gћas-sustanza attiva jew gћal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Effett tal-waqfien mit-tipjip

Il-bidliet fiżjoloġiċi li jirriżultaw minn waqfien mit-tipjip, bi jew mingħajr kura b'CHAMPIX, jistgħu jibdlu l-farmakokinetiċi jew il-farmakodinamiċi ta' xi prodotti mediċinali, li għalihom jista' jkun meħtieġ aġġustament fid-doża (eżempji jinkludu t-theophylline, il-warfarin u l-insulina). Billi t-tipjip jinduċi CYP1A2, waqfien mit-tipjip jista' jirriżulta f'żieda fil-livelli tas-sottostrati ta' CYP1A2 fil- plasma.

Sintomi newropsikjatriċi

Bdil fl-imġiba jew ħsieb, psikosi, bdil fil-burdati, attitudni aggressiva, dipressjoni, ideat u atteġġjamenti ta’ suwiċidju u attentati ta’ suwiċidju, ġew irrappurtati f’pazjenti li jkunu qed jippruvaw jieqfu jpejpu b’CHAMPIX waqt sorveljanza tal-prodott wara t-tqegħid fis-suq.

Studju kbir li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, attiv u kkontrollat mill-plaċebo twettaq sabiex iqabbel ir-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi serji f’pazjenti li għandhom u li m’għandhomx storja ta’ disturbi psikjatriċi kkurati għal twaqqif mit-tipjip b’varenicline, bupropion, gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy) (NRT) jew plaċebo. Il-punt tat-tmiem tas-sigurtà primarja kien kompost ta’ avvenimenti newropsikjatriċi avversi li ġew irrapportati fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis suq.

L-użu ta’ varenicline f’pazjenti bi jew mingħajr storja ta’ disturbi psikjatriċi ma kienx assoċjat ma’ riskju miżjud ta’ avvenimenti avversi newropsikjatriċi serji fil-punt tat-tmiem primarju kompost meta mqabbel mal-plaċebo (Ara sezzjoni 5.1 Tagħrif farmakodinamiku – Studju f’Individwi bi jew mingħajr Storja ta’ Disturbi Psikjatriċi).

Burdati dipressivi, li rarament jinkludu ideat ta’ suwiċidju u attentati ta’ suwiċidju, jistgħu jkunu sintomu ta’ twaqqif tan-nikotina.

L-ispeċjalisti kliniċi għandhom ikunu konxji li jista’ jkun hemm sintomi newropsikjatriċi serji f’pazjenti li jkunu qed jippruvaw jieqfu jpejpu bil-kura jew mingħajrha. Jekk iseħħu sintomi newropsikjatriċi serji waqt kura b’varenicline, il-pazjenti għandhom iwaqqfu varenicline minnufih u għandhom jikkuntattjaw lil professjonista tal-kura tas-saħħa għal evalwazzjoni mill-ġdid tal-kura.

Storja ta’ disturbi psikjatriċi

Il-waqfien mit-tipjip, bi jew mingħajr il-farmakoterapija ġie assoċjat mal-aggravament ta’ mard psikjatriku preżenti (eż. depressjoni)

Studji dwar il-waqfien mit-tipjip b’CHAMPIX ipprovdew dejta f’pazjenti bi storja ta’ disturbi psikjatriċi (ara sezzjoni 5.1).

Fi prova klinika tal-waqfien mit-tipjip, avvenimenti avversi newropsikjatriċi kienu rrapportati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti bi storja ta’ disturbi psikjatriċi meta mqabbla ma’ dawk mingħajr storja ta’ disturbi psikjatriċi, irrispettivament mill-kura (ara sezzjoni 5.1).

Għandha tingħata attenzjoni lill-pazjenti bi storja ta’ mard psikjatriku fil-passat. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu avżati bix-xieraq.

Aċċessjonijiet

Fi provi kliniċi u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis suq f’pazjenti ttrattati b’CHAMPIX, kien hemm rapporti ta’ aċċessjonijiet f’pazjenti li kellhom jew qatt ma kellhom aċċessjonijiet qabel. CHAMPIX għandu jintuża bil-galbu f’pazjenti li kellhom aċċessjonijiet qabel jew kundizzjonijiet oħra li potenzjalment jistgħu jżidu ċ-ċans ta’ aċċessjonijiet.

Twaqqif tal-kura

Fit-tmiem tal-kura, it-twaqqif ta' CHAMPIX ġie assoċjat ma' żieda fl-irritabilita', xenqa ta' tipjip, depressjoni, u/jew nuqqas ta' rqad f'sa 3% tal-pazjenti. Min jordna l-mediċina għandu jinforma lill- pazjent f'dak ir-rigward u jiddiskuti jew jikkunsidra l-ħtieġa li titnaqqas id-doża.

Episodji kardjovaskulari

Il-pazjenti li qed jieħdu CHAMPIX għandhom ikunu avżati biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom jekk ikollhom sintomi kardjovaskulari ġodda jew sintomi kardjovaskulari li marru għall-agħar. Il-pazjenti għandhom iffittxu għajnuna medika immedjatament jekk ikollhom sinjali jew sintomi ta’ infart mijokardijaku jew puplesija (ara sezzjoni 5.1).

Reazzjonijiet ta’ sensittivita’ eċċessiva

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar reazzjonijiet ta’ sensittivita’ eċċessiva, li jinkludu anġjoedema f’pazjenti ttrattati b’varenicline. Sinjali kliniċi nkludew nefħa fil-wiċċ, ħalq (lsien, xofftejn u ħniek), għonq (griżmejn u larinġi) u l-idejn u s-saqajn. Rari kien hemm rapporti ta’

anġjoedema b’riskju ta’ fatalita’ li kellha bżonn attenzjoni medika urġenti minħabba li kien hemm diffikulta’ serja fis-sistema respiratorja. Pazjenti li jesperjenzaw dawn is-sintomi għandhom iwaqqfu t-trattament b’varenicline u jikkuntattjaw professjonijsta tas-saħħa immedjatament.

Reazzjonijiet tal-ġilda

Kien hemm ukoll rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ reazzjonijiet rari imma severi tal-ġilda, li jinkludu sindromu Stevens-Johnson Syndrome u Erythema Multiforme f’pazjenti li wżaw varenicline. Minħabba li dawn ir-reazzjonijiet tal-ġilda huma ta’ riskju għas-saħħa, pazjenti għandhom iwaqqfu t- trattament ma l-ewwel sinjal ta’ raxx fil-ġilda jew reazzjoni oħra fil-ġilda, u jikkuntattjaw professjionista tas-saħħa immedjatament.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan

il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Fuq il-bażi tal-karatteristiċi ta' varenicline u l-esperjenza klinika sa issa, CHAMPIX m'għandux interazzjonijiet kliniċi importanti ma' mediċini oħra. Mhux rakkomandat aġġustament fid-doża ta' CHAMPIX jew tal-prodotti mediċinali mogħtija miegħu elenkati hawn taħt.

Studji in vitro jindikaw li varenicline mhux probabbli li jibdel il-farmakokinetiċi ta' komposti li jiġu metabolizzati primarjament minn enzimi taċ-ċitokromu P450.

Barra minn hekk, billi l-metaboliżmu ta' varenicline jirrappreżenta anqas minn 10% tal-clearance tiegħu, sustanzi attivi magħrufa li jaffettwaw is-sistema taċ-ċitokromu P450 mhumiex probabbli li jbiddlu l-farmakokinetiċi ta' varenicline (ara sezzjoni 5.2) u għalhekk m'għandux ikun meħtieġ aġġustament fid-doża ta' CHAMPIX.

Studji in vitro juru li varenicline ma jinibixxix il-proteini tat-trasport renali uman f'konċentrazzjonijiet terapewtiċi. Għalhekk, sustanzi attivi li jiġu eliminati permezz ta' sekrezzjoni renali (p.e. metformin - ara taħt) mhumiex probabbli li jiġu affettwati b'varenicline.

Metformin

Varenicline ma affettwax il-farmakokinetiċi ta' metformin. Metformin ma kellux effett fuq il- farmakokinetiċi ta' varenicline.

Cimetidine

L-amministrazzjoni ta' cimetidine ma' varenicline żiedet l-espożizzjoni sistemika ta' varenicline b'20% minħabba tnaqqis fil-clearance renali ta' varenicline. Mhux rakkomandat aġġustament fid-doża bbażat fuq l-amministrazzjoni konkomitanti ta' cimetidine f'pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali jew f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat. F'pazjenti b'indeboliment akut tal-kliewi, l-użu f'daqqa ta' cimetidine u varenicline għandu jiġu evitat.

Digoxin

Varenicline ma bidilx il-farmakokinetiċi fissi ta' digoxin.

Warfarin

Varenicline ma bidilx il-farmakokinetiċi ta' warfarin. Varenicline ma affettwax il-ħin li jieħu d-demm biex jagħqad (INR). Il-waqfien mit-tipjip innifsu jista' jwassal għal bidliet fil-farmakokinetiċi ta' warfarin (ara sezzjoni 4.4).

Alkoħol

Hemm tagħrif kliniku limitat dwar kwalunkwe interazzjoni potenzjali bejn l-alkoħol u varenicline. Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ żieda fl-effetti intossikanti tal-alkoħol f’pazjenti kkurati b’varenicline. Relazzjoni kawżali bejn dawn l-avvenimenti u l-użu ta’ varenicline ma ġietx stabbilita.

Użu ma' terapiji oħra għal waqfien mit-tipjip

Bupropion

Varenicline ma biddilx il-farmakokinetiċi fissi ta' bupropion.

Terapija ta' sostituzzjoni tan-nikotina (NRT)

Meta varenicline u NRT transdermali ngħataw flimkien lil persuni li jpejpu għal tnax-il ġurnata, kien hemm tnaqqis statistiku sinifikanti fil-pressjoni sistolika medja tad-demm (medja 2.6 mmHg) imkejla fl-aħħar jum ta' l-istudju. F'dan l-istudju, l-inċidenza tad-dardir, uġigħ ta' ras, rimettar, sturdament, dispepsja, u għeja kienet akbar għall-kombinazzjoni milli għan-NRT waħedha.

Is-sigurta' u l-effikaċja ta' CHAMPIX ma' terapiji oħra għal waqfien mit-tipjip ma ġewx studjati.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ammont moderat ta’ dejta dwar l-użu waqt it-tqala juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ varenicline (ara sezzjoni 5.1).

Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bћala prekawzjoni hu preferribbli li ma jintuzax varenicline waqt it-tqala (ara sezzjoni 5.1).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk varenicline jitneħħiex fil-ħalib uman. L-istudji fuq l-annimali jissuġġerixxu li varenicline jitneħħa fil-ħalib uman. Deċiżjoni dwar jekk it-treddigħ jissoktax/jitwaqqaf jew jekk it- terapija b'CHAMPIX tissoktax/titwaqqaf għandha tittieħed billi jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat- treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija b'CHAMPIX għall-mara.

Fertilità

M’ hemm l-ebda tagħrif kliniku dwar l-effetti ta’ varenicline fuq il-fertilità.

Tagħrif mhux kliniku,bbażat fuq studji standard tal-fertilità ta’ ġrieden maskili u feminili, ma wera l- ebda periklu għall-bnedmin (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

CHAMPIX jista' jkollu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

CHAMPIX jista' jikkawża sturdament u ngħas u għalhekk jista' jaffettwa l-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti huma mogħtija parir biex ma jsuqux, ma jħaddmux makkinarju kumpless u ma jinvolvux ruħhom f'attivitajiet oħra li jistgħu jkunu perikolużi sakemm ikun magħruf jekk dan il- prodott mediċinali jaffettwax il-ħila tagħhom biex iwettqu dawn l-attivitajiet.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-waqfien mit-tipjip bi jew mingħajr kura huwa assoċjat ma' diversi sintomi. Pereżempju, burdata disforika jew depressa; nuqqas ta' rqad, irritabilita', frustrazzjoni jew rabja; ansjeta'; diffikulta' biex

tikkonċentra; irrekwitezza; ritmu tal-qalb imnaqqas; żieda fl-aptit jew żieda fil-piż ġew irrapportati f'pazjenti li ppruvaw jaqtgħu t-tipjip. Ma sar l-ebda tentattiv fit-tfassil jew fl-analiżi ta' l-istudji b'CHAMPIX biex issir distinzjoni bejn reazzjonijiet avversi marbuta mal-kura bil-mediċina taħt studju jew dawk possibbilment assoċjati mat-twaqqif tan-nikotina. Ir-reazzjonijiet avversi tal- mediċina huma bbażati fuq evalwazzjoni tad-dejta minn studji ta’ fażi 2-3 ta’ qabel it-tqegħid fis-suq u aġġornati skont id-dejta miġbura minn 18-il studju ta’ qabel u ta’ wara t-tqegħid fis-suq ikkontrollati bi plaċebo, inklużi madwar 5,000 pazjent ikkurati b’varenicline.

Fil-pazjenti kkurati bid-doża rakkomandata ta' 1mg darbtejn kuljum wara perijodu ta' titrazzjoni inizjali, l-episodju avvers li ġie rrapportat l-aktar kien id-dardir (28.6%). Fil-maġġoranza tal-każijiet id-dardir seħħ kmieni fil-perijodu ta' kura, kien ta' severita' ħafifa għal moderata u rari wassal għal twaqqif tal-kura.

Sommarju ttabulat tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi kollha fit-tabella ta' hawn taħt, li seħħew b'inċidenza akbar mill-plaċebo huma elenkati bis-sistema tal-klassifika ta' l-organi u l-frekwenza (≥1/10), komuni (≥1/100 to <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 to <1/100) u rari (≥1/10,000 to <1/1,000). F'kull sezzjoni ta' frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont kemm huma serji. L-effetti li huma l-aktar serji huma mniżżlin l-ewwel, segwiti minn dawk inqas serji.

Sistema tal-

Reazzjonijiet Avversi għall-Mediċina

Klassifika ta' l-

 

Organi

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Rinofarinġite

Komuni

Bronkite, sinożite

Mhux komuni

Infezzjoni fungali, infezzjoni virali

Disturbi fid-demm u fis-sistema limfatika

Rari

Tnaqqis fl-għadd tal-plejlits

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Żieda fil-piż, żieda fl-aptit, nuqqas t’aptit

Mhux komuni

Ipergliċemija

Rari

Dijabete mellitus, polydipsia

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni ħafna

Ħolm mhux normali, nuqqas ta' rqad

Mhux komuni

Ideat ta’ suwiċidju, aggressjoni, reazzjoni ta' paniku, ħsieb mhux

 

normali, irrekwitezza, tibdil fil-burdata, dipressjoni*, ansjeta’*,

 

alluċinazzjonijiet*, żieda fil-libido, tnaqqis fil-libido

Rari

Psikożi, ħmar il-lejl, attitudni mhux normali, disforja, bradyfrenija

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta' ras

Komuni

Ngħas, sturdament, togħma ħażina

Mhux komuni

Aċċessjoni, tregħid, letarġija, ipoestesija

Rari

Aċċident ċerebrovaskulari, ipertonja, dysarthria, koordinazzjoni mhux

 

normali, hypoġewsja, disturb fir-ritmu ċirkadjani tal-irqad

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Konġuntivite, uġigħ fl-għajnejn

Rari

Skotoma, tifi tal-kulur tal-isklera, midrijasi, fotofobija, mijopija, żieda

 

fid-dmugħ

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux komuni

Żanżin tal-widnejn

Sistema tal-

Reazzjonijiet Avversi għall-Mediċina

Klassifika ta' l-

 

Organi

 

Disturbi tal-qalb

 

Mhux komuni

Infart mijokardijaku (attakk tal-qalb), anġina pectoris, takikardija,

Rari

palpitazzjonijiet, żieda fir-ritmu tal-qalb Fibrillazzjoni ta' l-atriji,

 

depressjoni fis-segment ST fuq l-elektrokardjogramma, tnaqqis fil-wisa'

Disturbi vaskulari

tat-T wave fuq l-elektrokardjogramma,

 

Mhux komuni

Pressjoni tad-demm aktar għolja, fawra

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

Dispnea, sogħla

Mhux komuni

Infjammazzjoni tal-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju, konġestjoni tal-

 

apparat respiratorju, disfonja, rinite allerġika, irritazzjoni tal-gerżuma,

 

konġestjoni tas-sinus, sindromu tas-sogħla fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ

 

tan-nifs, imħat

Rari

Uġigħ fil-larinġi, inħir

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dardir

Komuni

Marda tar-rifluss gastro-esofagali, rimettar, stitikezza, dijarea,

 

distensjoni addominali, uġigħ addominali, uġigħ fis-snien, dispepsja,

 

gass fl-istonku, ħalq xott

Mhux komuni

Haematochezia, gastrite, bidla fil-mudell tal-ippurgar tiegħek, tifwiq,

 

aphthous stomatitis, uġigħ fil-ħanek

Rari

Ematemesi, purgar mhux normali, ilsien miksi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Komuni

Raxx, ħakk

Mhux komuni

Eritema, akne, iperidrosi, tagħriq bil-lejl

Rari

Reazzjonijiet severi fil-ġilda, li jinkludu sindrome Stevens Johnson u

 

Erythema Multiforme, anġjoedema

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

Komuni

Artralġja, uġigħ fil-muskoli, uġigħ fid-dahar

Mhux komuni

Spażmi fil-muskoli, uġigħ fil-muskoli u fl-għadam tas-sider

Rari

Ebusija tal-ġogi, kostokondrite

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Pollakijurja, notturja

Rari

Glikosurja, polijurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni

Mestrwazzjoni esaġerata

Rari

Tnixxija vaġinali, disfunzjoni sesswali

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Uġigħ fis-sider, għeja

Mhux komuni

Diqa fis-sider, mard bħall-influwenza, deni, astenja, telqa

Rari

Sensazzjoni ta' kesħa, ċesta

Stħarriġ

 

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali

Rari

Analiżi tas-semen mhux normali, żieda fil-proteina reattiva Ċ, tnaqqis

tal-kalċju fid-demm

* Il-frekwenzi huma stmati fuq studju koorti ta’ osservazzjoni wara t-tqegħid fis-suq

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ebda każi ta' doża eċċessiva ma ġew irrapportati fil-provi kliniċi ta' qabel it-tqegħid fis-suq.

F'każ ta' doża eċċessiva, għandhom jiddaħħlu miżuri standard ta' sostenn kif ikun meħtieġ.

Varenicline ġie muri li jiġi dijalizzat f'pazjenti b'mard tal-kliewi ta' l-aħħar stadju (ara sezzjoni 5.2), madankollu, m'hemmx esperjenza ta' dijaliżi wara doża eċċessiva.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Grupp farmakoterapewtiku: Mediċini oħra li jaħdmu fuq is-sistema nervuża;

Mediċini użati f’disturbi vizzjużi; Mediċini użati fid-dipendenza fuq in-nikotina, Kodiċi ATC: N07BA03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Varenicline jaqbad b'affinita' u selettivita' kbira mar-riċevituri nikotiniċi newronali ta' l-aċetilkolina α4β2, fejn jaġixxi bħala agonista parzjali - kompost li għandu kemm attivita' agonista, b'effikaċja intrinsika aktar baxxa min-nikotina, u attivitajiet antagonisti fil-preżenza tan-nikotina.

L-istudji ta' l-elettrofiżjoloġija in vitro u l-istudji newrokimiċi in vivo urew li varenicline jaqbad mar- riċevituri nikotiniċi newronali ta' l-aċetilkolina α4β2 u jistimula attivita' medjata mir-riċevituri, iżda f'miżura sostanzjalment aktar baxxa min-nikotina. In-nikotina tikkompeti għall-istess post ta' tqabbid tan-nAChR α4β2 li għalih varinicline għandu affinita' akbar. Għalhekk, varenicline jista' jimblokka b'mod effettiv il-kapaċita' tan-nikotina li tattiva kompletament ir-riċevituri α4β2 u s-sistema mesolimbika tad-dopamine,il-mekkaniżmu newronali fil-bażi tar-rinforz u l-gratifikazzjoni li wieħed iħoss meta jpejjep. Varenicline hu selettiv ħafna u jaqbad b'mod aktar b'saħħtu mas-sottotip tar- riċettur α4β2 (Ki=0.15 nM) milli ma' riċevituri nikotiniċi oħra komuni (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki= 620 nM, α1βγδ Ki= 3,400 nM), jew ma' riċevituri u trasportaturi mhux nikotiniċi (Ki > 1μM, ħlief għar- riċevituri 5-HT3: Ki=350 nM).

Effetti farmakodinamiċi

L-effikaċja ta' CHAMPIX fil-waqfien mit-tipjip hija riżultat ta' l-attivita' agonista pazjali ta' varenicline fir-riċevitur nikotiniku α4β2 fejn it-tqabbid tiegħu jipproduċi effett suffiċjenti biex itaffi s- sintomi tax-xenqa u l-irtirar (attivita' agonista), waqt li fl-istess ħin jirriżulta fi tnaqqis ta' l-effetti gratifikanti u ta' rinforz billi ma jħallix lin-nikotina taqbad mar-riċevituri α4β2 (attivita' antagonista).

Effikaċja u sigurtà klinika

It-terapiji għal waqfien mit-tipjip huma aktar probabbli li jirnexxu għal pazjenti li jkunu mmotivati biex jaqtgħu t-tipjip u li jkunu pprovduti b’parir u b’appoġġ xieraq.

L-effikaċja ta' CHAMPIX fil-waqfien mit-tipjip ġiet murija fi 3 provi kliniċi li kienu jinvolvu fumaturi kroniċi tas-sigarretti ( 10 sigarretti kuljum). Elfejn sitt mija u dsatax (2619)-il pazjent irċevew CHAMPIX 1 mg BID (titrati matul l-ewwel ġimgħa), 669 pazjent irċevew bupropion 150 mg BID (ukoll titrati) u 684 pazjent irċevew il-plaċebo.

Studji kliniċi komparattivi

Żewġ provi kliniċi double-blind identiċi qabblu b'mod prospettiv l-effikaċja ta' CHAMPIX (1 mg darbtejn kuljum), bupropion mogħti bil-mod (150 mg darbtejn kuljum) u l-plaċebo fil-waqfien mit- tipjip. F'dawn l-istudji li damu 52 ġimgħa, il-pazjenti rċevew kura għal 12-il ġimgħa, segwiti minn fażi ta' 40 ġimgħa mingħajr kura.

Il-mira ewlenija taż-żewġ studji kien ir-rata ta' waqfien kontinwu ta' 4 ġimgħat (4W-CQR) mid-9 sat- 12-il ġimgħa, ikkonfermata mil-livell tal-monossidu karboniku (CO). Il-mira ewlenija għal CHAMPIX wera superjorita' statistika fil-konfront ta' bupropion u l-plaċebo.

Wara l-fażi ta' 40 ġimgħa mingħajr kura, mira sekondarja importanti għaż-żewġ studji kienet ir-Rata ta' Astinenza Kontinwa (CA) fit-52 ġimgħa. Il-CA ġiet definita bħala l-proporzjoni tal-pazjenti kkurati kollha li ma pejpux (lanqas nifs wieħed ta' sigarrett) minn Ġimgħa 9 sa Ġimgħa 52 u li ma kellhomx kejl ta' CO minfuħ 'il barra ta' > 10 ppm.

Il-4W-CQR (ġimgħa 9 sa ġimgħa 12) u r-rata tal-CA (ġimgħa 9 sa ġimgħa 52) minn studju 1 u 2 huma inklużi fit-tabella li ġejja:

 

Studju 1 (n=1022)

Studju 2 (n=1023)

 

4W CQR

CA Wk 9-52

4W CQR

CA Wk 9-52

CHAMPIX

44.4%

22.1%

44.0%

23.0%

Bupropion

29.5%

16.4%

30.0%

15.0%

Plaċebo

17.7%

8.4%

17.7%

10.3%

Odds ratio

3.91

3.13

3.85

2.66

CHAMPIX vs plaċebo

p < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.0001

Odds ratio

1.96

1.45

1.89

1.72

CHAMPIX vs bupropion

p < 0.0001

p = 0.0640

p < 0.0001

p = 0.0062

Pazjenti li rrapportaw effetti tax-xenqa, irtirar u rinforz tat-tipjip

Fiż-żewġ Studji 1 u 2 matul il-kura attiva, ix-xenqa u l-irtirar tnaqqsu b'mod sinifikanti fil-pazjenti magħżula b'mod każwali għal CHAMPIX meta mqabbel mal-plaċebo. CHAMPIX naqqas ukoll b'mod sinifikanti l-effetti rinforzanti tat-tipjip li jistgħu jipperpetwaw il-komportament tat-tipjip f'pazjenti li jpejpu waqt il-kura meta mqabbel mal-plaċebo. L-effett ta' varenicline fuq l-effetti tax-xenqa, l-irtirar u r-rinforz tat-tipjip ma kinux imkejla waqt il-fażi ta' wara fuq perijodu fit-tul mingħajr kura.

Studju dwar iż-żamma ta' l-astinenza

It-tielet studju evalwa l-vantaġġ ta' 12-il ġimgħa addizzjonali ta' terapija b'CHAMPIX fuq iż-żamma ta' l-astinenza. Il-pazjenti f'dan l-istudju (n=1,927) ngħataw CHAMPIX open-label f'doża ta' 1 mg darbtejn kuljum għal 12-il ġimgħa. Il-pazjenti li waqfu jpejpu sa Ġimgħa 12 imbagħad ġew magħżula b'mod każwali biex jiċievu jew CHAMPIX (1 mg darbtejn kuljum) jew plaċebo għal 12-il ġimgħa oħra għal tul totali ta' l-istudju ta' 52 ġimgħa.

Il-mira ewlenija ta' l-istudju kienet ir-rata ta' l-astinenza kontinwa kkonfermata mill-CO minn ġimgħa 24 sa ġimgħa 24 fil-fażi ta' kura double-blind. Mira sekondarja importanti kienet ir-rata ta' l-astinenza kontinwa għal ġimgħa 13 sa ġimgħa 52.

Dan l-istudju wera s-siwi ta' 12-il ġimgħa addizzjonali ta' kura b'CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum għall-manteniment tal-waqfien mit-tipjip meta mqabbel mal-plaċebo; is-superjorita' fil-konfront tal- plaċebo għall-CA nżammet sa ġimgħa 52. Ir-riżultati prinċipali huma miġbura fil-qosor fit-tabella li ġejja:

Rata ta’ Astinenza Kontinwa f’Individwi Kkurati bi Champix meta mqabbla ma’ Plaċebo

 

CHAMPIX

Plaċebo

Differenza

Odds ratio

 

n=602

n=604

(95% CI)

(95% CI)

CA* wk 13-24

70.6%

49.8%

20.8%

2.47

 

 

 

(15.4%, 26.2%)

(1.95, 3.15)

CA* wk 13-52

44.0%

37.1%

6.9% (1.4%,

1.35

 

 

 

12.5%)

(1.07, 1.70)

*CA: Rata ta’ Astinenza Kontinwa

 

 

 

Bħalissa teżisti esperjenza klinika limitata dwar l-użu ta' CHAMPIX fost nies suwed biex tkun tista' tiġi stabbilita l-effikaċja klinika.

Data flessibli ta’ waqfien mit-tipjip bejn l-ewwel u l-ħames ġimgħa

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ varenicline ġiet evalwata f’persuni li jpejpu li kellhom il-flessibilità biex jaqtgħu it-tipjip bejn l-ewwel u l-ħames ġimgħa tal-kura. F’dan l-istudju ta’ 24 ġimgħa, pazjenti ngħataw kura għal 12-il ġimgħa segwiti minn 12-il ġimgħa mingħajr kura. Is-CQR tal-erba’ ġimgħat (ġimgħa 9 sa ġimgħa 12) għal varenicline u l-plaċebo kienet ta’ 53.9% u 19.4%, rispettivament (differenza = 34.5, 95% CI: 27.0% - 42.0%) u s-CA ta’ ġimgħa 9-24 kienet ta’ 35.2% (varenicline) vs 12.7% (plaċebo) (differenza = 22.5%, 95% CI: 15.8% - 29.1%). Pazjenti li ma jridux jew mhumiex kapaċi jistabbilixxu data biex jiefqu ipejpu fi żmien ġimgħa sa ġimgħatejn, jistgħu jibdew il-kura u mbagħad jagħżlu huma stess id-data li jridu jieqfu jpejpu fi żmien 5 ġimgħat.

Studju f’individwi kkurati mill-ġdid b’CHAMPIX:

CHAMPIX ġie evalwat fi studju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, li sar b’CHAMPIX fuq 494 pazjent li kienu għamlu tentattiv fil-passat biex jieqfu jpejpu, u jew ma rnexxielhomx jaqtgħu s- sigaretti jew reġgħu bdew ipejpu wara l-kura. Ġew esklużi individwi li kellhom avveniment avvers ta’ ċertu importanza matul kura fil-passat. L-individwi ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 għal CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum (N=249) jew plaċebo (N=245) għal 12-il ġimgħa ta’ kura u ġew segwiti għal sa 40 ġimgħa wara l-kura. Pazjenti inklużi f’dan l-istudju kienu ħadu CHAMPIX għal tentattiv fil-passat biex jieqfu jpejpu (għal tul totali ta’ mill-inqas ġimagħtejn ta’ kura), mill-inqas tliet xhur qabel ma daħlu fl-istudju, u li kienu jpejpu għal mill-inqas erba’ ġimgħat.

Pazjenti kkurati b’CHAMPIX kellhom rata superjuri ta’ astinenza kkonfermata ta’ CO matul ġimgħat 9 sa 12 u minn ġimgħat 9 sa 52 meta mqabbla ma’ individwi kkurati bi plaċebo Ir-riżultati ewlenin huma ppreżentati fil-qosor fit-tabella li ġejja:

Rata ta’ Astinenza Kontinwa f’Individwi Kkurati bi Champix meta mqabbla ma’ Plaċebo

 

CHAMPIX

Plaċebo

Proporzjon tal-probabilità (95%

 

n=249

n=245

CI)

 

 

 

valur p

CA* ġimgħa 9-12

45.0%

11.8%

7.08 (4.34, 11.55),

 

 

 

p<0.0001

CA* ġimgħa 9-52

20.1%

3.3%

9.00 (3.97, 20.41),

 

 

 

p<0.0001

*CA: Rata ta’ Astinenza Kontinwa

 

 

Approwċ gradwali għall-waqfien mit-tipjip

CHAMPIX ġie evalwat fi studju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo li dam 52 ġimgħa, li sar fuq 1,510 individwi li ma kinux kapaċi jew li ma ridux jieqfu jpejpu fi żmien erba’ ġimgħat, iżda li riedu gradwalment inaqqsu t-tipjip tagħhom fuq perijodu ta’ 12-il ġimgħa qabel ma jieqfu jpejpu għal kollox. L-individwi ntgħażlu b’mod każwali jew għal CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum (n=760) jew għal plaċebo (n=750) għal 24 ġimgħa u ġew segwiti wara l-kura sa ġimgħa 52. L-individwi ngħataw parir biex inaqqsu n-numru ta’ sigaretti li kienu jpejpu b’mill-inqas 50 fil-mija sat-tmiem tal-ewwel erba’ ġimgħat tal-kura, segwit minn tnaqqis addizzjonali ta’ 50 fil-mija mir-raba’ ġimgħa sat-tmien ġimgħa ta’ kura, bil-għan li tintlaħaq astinenza totali sat-12-il ġimgħa. Wara l-fażi ta’ tnaqqis inizjali ta’ 12-il ġimgħa, l-individwi komplew il-kura għal 12-il ġimgħa oħra. Individwi kkurati b’CHAMPIX kellhom Rata ta’ Astinenza Kontinwa ogħla b’mod sinifikanti meta mqabbla mal-plaċebo; ir-riżultati ewlenin qed jintwerew fil-qosor fit-tabella li ġejja:

Rata ta’ Astinenza Kontinwa f’Individwi Kkurati bi Champix meta mqabbla ma’ Plaċebo

 

CHAMPIX

Plaċebo

Proporzjon tal-probabilità (95%

 

n=760

(n=750)

CI),

 

 

 

valur p

CA* ġimgħa 15-

32.1%

6.9%

8.74 (6.09, 12.53),

 

 

p<0.0001

CA* ġimgħa 21-

27.0%

9.9%

4.02 (2.94, 5.50),

 

 

p<0.0001

*CA: Rata ta’ Astinenza Kontinwa

Il-profil tas-sigurtà ta’ CHAMPIX f’dan l-istudju kien konsistenti mal-istudji ta’ qabel it-tqegħid fis- suq.

Pazjenti b’mard tal-qalb

CHAMPIX kien evalwat fi studju randomizzat, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo f’suġġetti li għandhom mard tal-qalb stabbli (bil-pressjoni għolja jew le) li kienu dijanjostikati għal aktar minn xahrejn. Suġġetti magħżula bl-addoċċ ingħataw CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum (n=353) jew plaċebo (n=350) għal 12-il ġimgħa, li mbagħad kienu osservati għal 40 ġimgħa wara t-trattament. Is- CQR wara erba’ ġimgħat fuq varenicline u l-plaċebo kienet 47.3% u 14.3%, rispettivament, u s-CA ta’ ġimgħa 9-52 kienet 19.8% (varenicline) vs 7.4% (plaċebo).

Imwiet u avvenimenti kardjovaskulari serji ġew iġġudikati minn kumitat li ma kienux jafu liema suġġetti qed jieħdu Champix jew il-plaċebo. L-avvenimenti aġġudikati li ġejjin seħħew bi frekwenza ta’ ≥ 1% fi kwalunkwe grupp tat-trattament waqt il-kura (jew fil-perijodu ta’ 30 jum wara t- trattament): infart mijokardijaku mhux fatali (1.1% vs 0.3% għal Champix u plaċebo, rispettivament), u dħul fl-isptar minħabba anġina pectoris (0.6% vs 1.1%). Matul l-osservazzjoni sa 52 ġimgħa fejn ma kienx qed jingħata trattament, l-avvenimenti aġġudikati kienu jinkludu ħtieġa għal rivaskularizzazzjoni koronarja (2.0% vs 0.6%), dħul fl-isptar minħabba anġina pectoris (1.7% vs 1.1%), u dijanjosi ġdida ta’ mard vaskulari periferali (PVD) jew dħul fl-isptar għal proċedura PVD (1.4% vs 0.6%). Uħud mill-pazjenti li kienu jeħtieġu rivaskularizzazzjoni koronarja għaddew mill- proċedura bħala parti mill-immaniġjar ta’ MI mhux fatali u dħul fl-isptar minħabba anġina. Kien hemm mewt kardjovaskulari f’0.3% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu Champix u f’0.6% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu l-plaċebo matul l-istudju ta’ 52 ġimgħa.

Meta-analiżi ta’ 15-il prova klinika fejn it-trattament dam ≥ 12-il ġimgħa, li kienet tinkludi 7002 pazjenti (4190 CHAMPIX, 2812 plaċebo), saret sabiex is-sigurtà kardjovaskulari ta’ CHAMPIX tkun eżaminata sistematikament. L-istudju f’pazjenti b’mard kardjovaskulari stabbli deskritt hawn fuq kien inkluż fil-meta-analiżi.

L-analiżi ta’ sigurtà kardjovaskulari ewlenija kienet tinkludi l-okkorrenza u l-ħin tal-punt tat-tmiem kompost tal-Avvenimenti Avversi Kardjovaskulari Maġġuri (MACE), definita bħala mewt kardjovaskulari, MI mhux fatali, u puplesija mhux fatali. Dawn l-avvenimenti inklużi fil-punt tat- tmiem kienu deċiżi mill-kumitat indipendenti li ma kellu l-ebda tagħrif. Ġeneralment, kien hemm numru żgħir ta’ MACE fil-provi inklużi fil-meta-analiżi (CHAMPIX 7 [0.17%]). Kien hemm ukoll numru żgħir ta’ MACE sa 30 ġurnata wara t-trattament (CHAMPIX 13 [0.31%]; plaċebo 6 [0.21%]).

Il-meta-analiżi wriet li l-esponiment ta’ CHAMPIX irriżulta f’medda ta’ periklu għal MACE ta’ 2.83 (intervall ta’ konfidenza ta’ 95% minn 0.76 sa 10.55, p=0.12) għal pazjenti waqt it-trattament u 1.95 (intervall ta’ konfidenza ta’ 95% minn 0.79 sa 4.82, p=0.15) għal pazjenti sa 30 ġurnata wara t- trattament. Dawn huma ekwivalenti għal żieda stimata ta’ 6.5 avvenimenti MACE u 6.3 avvenimenti MACE f’kull 1,000 sena ta’ esponiment ta’ pazjenti, rispettivament għall-esponiment. Il-medda ta’ periklu għal MACE kienet ogħla f’pazjenti li jpejpu b’fatturi ta’ riskji kardjovaskulari oħra meta mqabbla mal-pazjenti li jpejpu mingħajr fatturi ta’ riskji kardjovaskulari oħra. Kien hemm rati simili ta’ mwiet minn kull kawża (CHAMPIX 6 [0.14%]; plaċebo 7 – [0.25%] u mewt b’attakk tal-qalb (CHAMPIX 2 [0.05%]; plaċebo 2 [0.07%]) f’dawk li kienu qed jieħdu CHAMPIX meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jieħdu il-plaċebo.

Studju dwar il-valutazzjoni tas-sigurtà kardjovaskulari f’pazjenti bi u mingħajr storja ta’ disturb psikjatriku

Is-sigurtà kardjovaskulari (CV, cardiovascular) ta’ CHAMPIX kienet evalwata fl-Istudju f’Individwi bi u mingħajr Storja ta’ Disturb Psikjatriku (studju prinċipali; ara sezzjoni 5.1 - Sigurtà Newropsikjatrika) u fl-estensjoni ta’ mingħajr kura tiegħu, l-Istudju dwar il-Valutazzjoni tas-Sigurtà Kardjovaskulari, li rreġistra 4595 minn 6293-il pazjent li lestew l-istudju prinċipali (N=8058) u li segwihom sa ġimgħa 52. Mill-pazjenti kollha kkurati fl-istudju prinċipali, 1749 (21.7 %) kellhom riskju CV medju u 644 (8.0 %) kellhom riskju CV għoli, kif definit mill-punteġġ ta’ Framingham.

Il-punt tat-tmiem CV primarju kien iż-żmien għal avveniment avversi kardjovaskulari maġġuri (MACE, major adverse cardiovascular event), iddefinit bħala mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali jew puplesija mhux fatali waqt il-kura. Imwiet u avvenimenti kardjovaskulari ġew iġġudikati minn kumitat indipendenti li ma kienx jaf liema individwi kienu qed jieħdu CHAMPIX jew il-plaċebo.

It-tabella li ġejja turi l-inċidenza ta’ MACE u Proporzjonijiet ta’ Riskju vs plaċebo għall-gruppi kollha waqt il-kura, u kumulattivi għall-kura flimkien ma’ 30 jum u sal-aħħar tal-istudju.

 

 

CHAMPIX

Bupropion

NRT

Plaċebo

 

 

N=2016

N=2006

N=2022

N=2014

Waqt il-kura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MACE, n (%)

 

1 (0.05)

2 (0.10)

1 (0.05)

4 (0.20)

Proporzjon ta’

 

0.29 (0.05, 1.68)

0.50 (0.10, 2.50)

0.29 (0.05, 1.70)

 

Riskju (95 % CI) vs

 

 

 

 

 

plaċebo

 

 

 

 

 

Waqt il-kura flimkien ma’ 30 jum

 

 

 

MACE, n (%)

 

1 (0.05)

2 (0.10)

2 (0.10)

4 (0.20)

Proporzjon ta’

 

0.29 (0.05, 1.70)

0.51 (0.10, 2.51)

0.50 (0.10, 2.48)

 

Riskju (95 % CI) vs

 

 

 

 

 

plaċebo

 

 

 

 

 

Sal-aħħar tal-istudju

 

 

 

 

MACE, n (%)

 

3 (0.15)

9 (0.45)

6 (0.30)

8 (0.40)

Proporzjon ta’

 

0.39 (0.12, 1.27)

1.09 (0.42, 2.83)

0.75 (0.26, 2.13)

 

Riskju (95 % CI) vs

 

 

 

 

 

plaċebo

 

 

 

 

 

L-użu ta’ CHAMPIX, bupropion u NRT ma kienx assoċjat ma’ riskju miżjud ta’ AEs CV f’persuni li jpejpu kkurati sa 12-il ġimgħa u segwiti sa sena meta mqabbel mal-plaċebo, għalkemm minħabba n- numru relattivament baxx ta’ avvenimenti ġenerali, ma tistax tiġi eskluża għal kollox assoċjazzjoni.

Pazjenti b’mard pulmonari ostruttiv kroniku (COPD) minn ħafif għal moderat

Prova klinika randomised double-blind ikkontrollata bil-plaċebo wriet l-effikaċja u s-sigurta’ ta’ CHAMPIX (1 mg darbtejn kuljum) għat-twaqqif tat-tipjip f’pazjenti b’COPD minn ħafif għal moderat. F’dan l-istudju li dam 52 ġimgħa, il-pazjenti ngħataw kura għal 12-il ġimgħa, segwiti minn perijodu ta' 40 ġimgħa mingħajr kura. Il-mira ewlenija ta’ dan l-studju kienet ir-rata ta' waqfien kontinwu ta' 4 ġimgħat (4W-CQR) mid-9 sat-12-il ġimgħa, ikkonfermata mil-livell tal-monossidu karboniku (CO). Mira sekondarja importanti ta’ dan l-istudju kienet ir-Rata ta' Astinenza Kontinwa (CA) mid-9 sat-52- il ġimgħa. Il-profil tas-sigurtà ta’ varenicline kien komparabbli ma’ dak li kien irrapurtat fi provi oħra fil-popolazzjoni ġenerali, inkluża s-sigurtà pulmonari. Ir-riżultati tal-4W-CQR (ġimgħa 9 sa ġimgħa 12) u r-rata tal-CA (ġimgħa 9 sa ġimgħa 52) huma inklużi fit-tabella li ġejja:

 

4W CQR

CA Wk 9-52

 

 

 

CHAMPIX, (n = 248)

42.3%

18.5%

Plaċebo, (n = 251)

8.8%

5.6%

 

 

 

Odds ratio

8.40

4.04

(CHAMPIX vs Plaċebo)

p < 0.0001

p < 0.0001

Studju f’suġġetti bi storja ta’ disturb dipressiv maġġuri:

L-effikaċja ta’ varenicline kienet ikkonfermata fi studju randomizzat, double-blind, ikkontrollat bil- plaċebo li sar f’525 suġġett bi storja ta’ dipressjoni maġġuri fl-aħħar sentejn jew li bħalissa qegħdin fuq trattament stabbli. Ir-rati ta’ twaqqif f’din il-popolazzjoni kienu simili għal dawk irrappurtati fil- popolazzjoni ġenerali. Ir-rata ta’ astinenza kontinwa bejn id-9 u t-12 il-ġimgħa kienet ta’ 35.9% fil- grupp li qed jingħata trattament b’varenicline meta mqabbla ma’ 15.6% fil-grupp li qed jingħata l- plaċebo (OR 3.35 (95% CI 2.16-5.21)). Bejn id-9 u t-52 ġimgħa, r-rata ta’ astinenza kontinwa kienet ta’ 20.3% fil-grupp li qed jingħata trattament b’varenicline meta mqabbla ma’ 10.4% fil-grupp li qed jingħata l-plaċebo (OR 2.36 (95% CI 1.40-3.98)). L-iktar avvenimenti avversi komuni (≥ 10%) f’suġġetti li kienu qed jieħdu varenicline kienu dardir (27.0% vs. 10.4% fuq plaċebo), uġigħ ta’ ras (16.8% vs. 11.2%), ħolm mhux normali (11.3% vs. 8.2%), nuqqas ta’ rqad (10.9% vs 4.8%) u irritabilità (10.9% vs. 8.2%). Ma kien hemm l-ebda differenza fl-iskali psikjatriċi bejn il-grupp li qed jingħata varenicline u dak li qed jingħata l-plaċebo u ma hemm l-ebda sinjal li d-dipressjoni, jew sintomi psikjatriċi oħra, marru għal-agħar f’xi grupp tat-trattament.

Studju f’suġġetti bi skizofrenija stabbli jew b’disturb skizoaffettiv:

Is-sigurtà u t-tollerabilità ta’ varenicline kienu evalwati fi studju double-blind f’128 persuna li jpejpu bi skizofrenija stabbli jew b’disturb skizoaffettiv, li qed jieħdu medikazzjoni għal kontra l-psikożi. Għal kull żewġ suġġetti magħżula bl-addoċċ li ngħataw varenicline (1 mg darbtejn kuljum), suġġett wieħed ingħata il-plaċebo, għal 12-il ġimgħa segwiti minn 12-il ġimgħa oħra mingħajr mediċina.

L-aktar avvenimenti avversi komuni fis-suġġetti li qed jieħdu varenicline kienu dardir (23.8% vs. 14.0% li qed jieħdu l-plaċebo), uġigħ ta’ ras (10.7% vs. 18.6% li qed jieħdu l-plaċebo) u rimettar (10.7% vs. 9.3% li qed jieħdu l-plaċebo). Fost l-avvenimenti avversi newropsikjatriċi li kienu rrapurtati, nuqqas ta’ rqad kien l-uniku avveniment rrapurtat fiż-żewġ gruppi tat-trattament b’≥ 5% tas-suġġetti b’rata aktar għolja fil-grupp li qed jieħu varenicline meta mqabbla mal-plaċebo (9.5% vs. 4.7%).

B’mod ġenerali, ma kien hemm l-ebda sinjal li l-iskizofrenija marret għal-agħar fl-ebda grupp tat- trattament kif mkejjla mill-iskali psikjatriċi u ma kien hemm l-ebda tibdil ġenerali f’sinjali extrapiramidali. Kien hemm proporzjon akbar ta’ suġġetti li rrapurtaw ħsibijiet jew mġieba ta’ suwiċidju qabel ma bdew jagħmlu parti mill-istudju (storja tal-ħajja) u wara t-tmiem tal-perijodu tat- trattament attiv (f’jiem 33-85 wara l-aħħar doża tal-kura) fil-grupp li qed jieħu varenicline meta mqabbel mal-grupp li qed jieħu l-plaċebo. Matul il-perijodu ta’ trattament attiv, l-inċidenza ta’ avvenimenti relatati mas-suwiċidju kienet simili fis-suġġetti ttrattati b’varenicline u dawk ittrattati bil- plaċebo (11% vs 9.3, rispettivament). Meta mqabbel mal-fażi ta’ wara t-trattament, il-perċentaġġ tas- suġġetti li kellhom avvenimenti relatati mas-suwiċidju fil-fażi tat-trattament attiv, ma nbidilx fil-grupp ta’ varenicline; fil-grupp tal-plaċebo, dan il-perċentaġġ kien aktar baxx fil-fażi ta’ wara t-trattament. Għalkemm ma kien hemm l-ebda suwiċidju li kien komplut, kien hemm tentattiv wieħed ta’ suwiċidju f’suġġett ittrattat b’varenicline li l-istorja tal-ħajja tiegħu tinkludi diversi tentattivi simili. Id-dejta disponibbli minn dan l-istudju wieħed fuq il-waqfien tat-tipjip hija limitata u mhix biżżejjed biex ikun permess li wieħed jasal għal konklużjonijiet definittivi dwar is-sigurtà f'pazjenti bi skizofrenja jew b’disturb skizoaffettiv.

Studju ta’ Sigurtà Newropsikjatrika f’Individwi bi u mingħajr Storja ta’ Disturbi Psikjatriċi:

Varenicline kien evalwat fi studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, attiv u kkontrollat mill-plaċebo li inkluda individwi bi storja ta’ disturbi psikjatriċi (koorti psikjatriku, N=4074) u individwi mingħajr storja ta’ disturbi psikjatriċi (koorti mhux psikjatriku, N=3984).

Individwi fl-età ta’ 18-75 sena, li jpejpu 10 sigaretti jew aktar kuljum intgħażlu b’mod każwali 1:1:1:1 għal varenicline 1 mg BID, bupropion SR 150 mg BID, gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan- nikotina (NRT, nicotine replacement therapy) (NRT) 21 mg/jum bi tnaqqis għax-xejn jew plaċebo għal perjodu ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa; dawn imbagħad kienu segwiti għal 12-il ġimgħa oħra wara l- kura.

Il-punt tat-tmiem primarju ta’ sigurtà kien kompost mill-avvenimenti avversi newropsikjatriċi (NPS) li ġejjin: avvenimenti severi ta’ ansjetà, depressjoni, sensazzjoni anormali, jew ostilità, u/jew avvenimenti moderati jew severi ta’ aġitazzjoni, aggressjoni, delużjonijiet, alluċinazzjonijiet, ideat ta’ omiċidju, manija, paranojja, psikożi, ideat suwiċidali, imġiba suwiċidali jew twettiq ta’ suwiċidju.

It-tabella li ġejja turi r-rati tal-punt tat-tmiem primarju tal-avveniment avvers tal-NPS kompost permezz tal-grupp tal-kura u d-differenzi tar-riskju (RDs) (95% CI) meta mqabbel mal-plaċebo fil- koorti mhux psikjatriku.

Barra minn hekk, it-tabella turi l-punt tat-tmiem tal-avveniment avvers tal-NPS kompost ta’ intensità severa:

 

 

Koorti Mhux Psikjatriku

 

 

 

N=3984

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

Numru ta’ Pazjenti Kkurati

 

Punt Tat-tmiemPrimarju

13 (1.3)

22 (2.2)

 

25 (2.5)

24 (2.4)

tal-AE NPS Kompost,

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

RD (95% CI) vs Plaċebo

-1.28

-0.08

 

-0.21

 

 

(-2.40, -0.15)

(-1.37, 1.21)

 

(-1.54,1.12)

 

Punt tat-tmiemtal-AE NPS

 

 

 

 

 

Kompost ta’ intensità severa

1 (0.1)

4 (0.4)

 

3 (0.3)

5 (0.5)

n (%)

 

 

 

 

 

AE, avveniment avvers; NRT= Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Fil-koorti mhux psikjatriku, ir-rati ta’ avvenimenti fil-punt tat-tmiem kompost kienu baxxi fil-gruppi tal-kura kollha u kienu simili jew aktar baxxi għal kull waħda mill-kuri attivi meta mqabbla mal- plaċebo. L-użu ta’ varenicline, bupropion u NRT fil-koorti mhux psikjatriku ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti avversi NPS fil-punt tat-tmiem primarju kompost meta mqabbel mal- plaċebo (95% CIs kienu aktar baxxi minn jew inkludew iż-żero).

Fil-koorti mhux psikjatriku, il-perċentwal ta’ individwi b’ideat u/jew imġiba suwiċidali abbażi tal- Iskala tal-Klassifika tas-Severità tas-Suwiċidju ta’ Columbia (Columbia-Suicide Severity Rating Scale - C-SSRS) kien simili bejn il-gruppi ta’ varenicline u l-plaċebo waqt il-kura u fis-segwitu mhux tal- kura, kif muri fit-tabella li ġejja:

 

 

Koorti mhux psikjatriku

 

 

 

N=3984

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

 

N=990

N=989

 

N=1006

N=999

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Waqt il-kura

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew imġiba

7 (0.7)

4 (0.4)

 

3 (0.3)

7 (0.7)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

 

1 (0.1)

1 (0.1)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

7 (0.7)

4 (0.4)

 

3 (0.3)

6 (0.6)

Waqt is-segwitu

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew imġiba

3 (0.4)

2 (0.2)

 

3 (0.4)

4 (0.5)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

1 (0.1)

 

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

3 (0.4)

2 (0.2)

 

3 (0.4)

4 (0.5)

NRT=Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina

Twettaq suwiċidju wieħed, li seħħ waqt il-kura f’individwu kkurat bil-plaċebo fil-koorti mhux psikjatriku.

It-tabella li ġejja turi r-rati tal-punt tat-tmiem primarju tal-avveniment avvers tal-NPS kompost permezz tal-grupp tal-kura u l-RDs (95% CI) meta mqabbel mal-plaċebo fil-koorti psikjatriku. Il- komponenti individwali tal-punt tat-tmiem huma murija wkoll.

Barraminhekk, it-tabella turi l-punt tat-tmiem tal-AE NPS kompost ta’ intensità severa:

 

 

 

Koorti Psikjatriku

 

 

 

 

 

 

 

N=4074

 

 

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

Numru ta’ Pazjenti

 

 

 

 

Kkurati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt Tat-tmiem Primarju

67 (6.5)

68 (6.7)

 

53 (5.2)

50 (4.9)

tal-AE NPS Kompost,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RD (95% CI) vs Plaċebo

1.59

 

1.78

 

 

0.37

 

 

 

(-0.42, 3.59)

(-0.24, 3.81)

 

(-1.53, 2.26)

 

 

Komponenti tal-Punt Tat-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tmiemPrimarju tal-AE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NPS Kompost n (%):

(0.5)

(0.4)

 

 

 

 

 

Ansjetàa

 

(0.6)

(0.2)

Depressjonia

(0.6)

(0.4)

 

(0.7)

(0.6)

Tħossok anormalia

 

(0.1)

 

 

 

Ostilitàa

 

 

 

 

 

Aġitazzjonib

(2.4)

(2.9)

 

(2.1)

(2.2)

Aggressjonib

(1.4)

(0.9)

 

(0.7)

(0.8)

Delużjonijietb

(0.1)

(0.1)

 

(0.1)

 

Alluċinazzjonijietb

(0.5)

(0.4)

 

(0.2)

(0.2)

Ideat ta’ omiċidjub

 

 

 

 

 

Manijab

(0.7)

(0.9)

 

(0.3)

(0.6)

Panikub

(0.7)

(1.6)

 

(1.3)

(0.7)

Paranojjab

(0.1)

 

 

 

(0.2)

Psikożib

(0.4)

(0.2)

 

(0.3)

(0.1)

Imġiba suwiċidalib

(0.1)

(0.1)

 

 

(0.1)

Ideat suwiċidalib

(0.5)

(0.2)

 

(0.3)

(0.2)

Suwiċidju kompletb

 

 

 

 

 

Punt tat-tmiem tal-AE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NPS kompost ta’ intensità

14 (1.4)

14 (1.4)

 

14 (1.4)

13 (1.3)

severa n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AE, avveniment avvers event; aGrad = intensità severa AE; bGrad = intensità moderata u severa AE; NRT=Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Kien hemm aktar avvenimenti rrapportati f’pazjenti fil-koorti psikjatriku f’kull grupp tal-kura meta mqabbel mal-koorti mhux psikjatriku u l-inċidenza ta’ avvenimenti fil-punt tat-tmiem kompost kien ogħla għal kull waħda mill-kuri attivi meta mqabbla mal-plaċebo. L-użu ta’ varenicline, bupropion u NRT fil-koorti psikjatriku ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti avversi NPS fil-punt tat-tmiem primarju kompost meta mqabbel mal-plaċebo (95% CIs inkludew iż-żero).

Fil-koorti psikjatriku, il-perċentwal ta’ individwi b’ideat u/jew imġiba suwiċidali abbażi tal-Iskala tal- Klassifika tas-Severità tas-Suwiċidju ta’ Columbia (C-SSRS) kien simili bejn il-gruppi ta’ varenicline u l-plaċebo waqt il-kura u fis-segwitu mhux tal-kura, kif muri fit-tabella li ġejja:

 

 

Koorti Psikjatriku

 

 

 

N=4074

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

 

N=1026

N=1017

 

N=1016

N=1015

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Waqt il-kura

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew

27 ( 2.7)

15 ( 1.5)

 

20 (2.0)

25 ( 2.5)

imġiba suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

1 (0.1)

 

2 (0.2)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

27 ( 2.7)

15 ( 1.5)

 

20 (2.0)

25 ( 2.5)

Waqt is-segwitu

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew

14 (1.7)

4 (0.5)

 

9 (1.1)

11 (1.4)

imġiba suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

1 (0.1)

 

1 (0.1)

1 (0.1)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

14 (1.7)

4 (0.5)

 

9 (1.1)

11 (1.4)

NRT=Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Fil-koorti psikjatriku ma ġiex irrapportat li twettqu suwiċidji.

L-aktar avvenimenti avversi rrapportati b’mod komuni f’individwi kkurati b’varenicline kienu simili għal dawk osservati fi studji ta’ qabel it-tqegħid fis-suq. Fiż-żewġ koorti, individwi kkurati b’varenicline urew superjorità statistika ta’ astinenza kkonfermata mis-CO waqt il-ġimgħat 9 sa 12 u 9 sa 24 meta mqabbla ma’ individwi kkurati b’bupropion, gareż tan-nikotina u l-plaċebo (jekk jogħġbok ara t-tabella ta’ hawn taħt).

Ir-riżultati ewlenin tal-effikaċja huma miġbura fil-qosor fit-tabella li ġejja:

 

Koorti Mhux Psikjatriku

Koorti Psikjatriku

CA 9-12 n/N (%)

 

 

 

Varenicline

382/1005 (38.0%)

301/1032

(29.2%)

Bupropion

261/1001 (26.1%)

199/1033

(19.3%)

NRT

267/1013 (26.4%)

209/1025

(20.4%)

Plaċebo

138/1009 (13.7%)

117/1026

(11.4%)

Tqabbil bejn kura u oħra: Proporzjon ta’ probabbiltà (95% CI), valur p

 

Varenicline vs Plaċebo

4.00 (3.20, 5.00), P<0.0001

3.24 (2.56, 4.11), P<0.0001

Bupropion vs Plaċebo

2.26 (1.80, 2.85), P<0.0001

1.87 (1.46, 2.39), P<0.0001

NRT vs Plaċebo

2.30 (1.83, 2.90), P<0.0001

2.00 (1.56, 2.55), P<0.0001

Varenicline vs Bupropion

1.77 (1.46, 2.14), P<0.0001

1.74 (1.41, 2.14), P<0.0001

Varenicline vs NRT

1.74 (1.43, 2.10), P<0.0001

1.62 (1.32, 1.99), P<0.0001

CA 9-24 n/N (%)

 

 

 

Varenicline

256/1005 (25.5%)

189/1032

(18.3%)

Bupropion

188/1001 (18.8%)

142/1033

(13.7%)

NRT

187/1013 (18.5%)

133/1025

(13.0%)

Plaċebo

106/1009 (10.5%)

85/1026

(8.3%)

 

Koorti Mhux Psikjatriku

Koorti Psikjatriku

Tqabbil bejn kura u oħra: Proporzjon ta’ probabbiltà (95% CI), valur p

Varenicline vs Plaċebo

2.99 (2.33, 3.83), P<0.0001

2.50 (1.90, 3.29), P<0.0001

Bupropion vs Plaċebo

2.00 (1.54, 2.59), P<0.0001

1.77 (1.33, 2.36), P<0.0001

NRT vs Plaċebo

1.96 (1.51, 2.54), P<0.0001

1.65 (1.24, 2.20), P=0.0007

Varenicline vs Bupropion

1.49 (1.20, 1.85), P=0.0003

1.41 (1.11, 1.79), P=0.0047

Varenicline vs NRT

1.52 (1.23, 1.89), P=0.0001

1.51 (1.19, 1.93), P=0.0008

CA = rata kontinwa ta’ astinenza; CI = intervall ta’ kunfidenza; NRT= Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Meta-analiżi tas-Sigurtà Newropsikjatrika u Studji ta’ Osservazzjoni: Analiżijiet ta’ dejta minn provi kliniċi ma wrewx evidenza ta’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi b’varenicline meta mqabbel ma’ plaċebo. Barra minn hekk, l-istudji ta’ osservazzjoni indipendenti ma appoġġjawx żieda fir-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi serji f’pazjenti kkurati b’varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti li ġew ordnati kura b’terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT) jew bupropion.

It-twaqqif tal-kura

Ir-rata tat-twaqqif tal-kura minħabba reazzjonijiet avversi kienet ta’ 11.4% għal varenicline mqabbla ma’ 9.7% għall-plaċebo. F’dan il-grupp, ir-rati tat-twaqqif għall-iktar reazzjonijiet avversi komuni f’pazjenti kkurati b’varenicline huma kif ġej: dardir (2.7% vs 0.6% għall-plaċebo), uġigħ ta’ ras (0.6% vs 1.0% għall-plaċebo), insomnja (1.3% vs 1.2% għall-plaċebo), u ħolm anormali (0.2% vs 0.2% għall-plaċebo).

Analiżijiet tal-Provi Kliniċi:

Twettqet meta-analiżi ta’ 5 provi kkontrollati bi plaċebo, double blind, randomizzati, li jinkludu 1907 pazjenti (1130 varenicline, 777 plaċebo), biex jiġu vvalutati l-ħsibijiet u l-imġiba suwiċidjali kif irrapportat fuq l-Iskala ta’ Klassifikazzjoni tas-Severità tas-Suwiċidji ta’ Columbia (Columbia-Suicide Severity Rating Scale - C-SSRS). Din il-meta-analiżi kienet tinkludi prova waħda (N=127) f’pazjenti bi storja ta’ skiżofrenja jew disturb skiżoaffettiv u prova oħra (N=525) f’pazjenti bi storja ta’ dipressjoni. Ir-riżultati ma wrew l-ebda żieda fl-inċidenza ta’ ħsibijiet u mġiba suwiċidjali f’pazjenti kkurati b’varenciline meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo, kif muri fit-tabella ta’ hawn taħt. Minn 55 pazjent li rrapportaw ħsibijiet jew imġiba suwiċidjali, 48 (24 varenicline, 24 plaċebo) kienu miż-żewġ provi li kienu rreġistraw għalihom pazjenti bi storja ta’ skiżofrenja jew disturb skiżoaffettiv, jew ta’ dipressjoni. Ftit pazjenti rrapportaw dawn l-avvenimenti fit-tliet provi l-oħrajn (4 varenicline, 3 plaċebo).

Numru ta’ Pazjenti u Proporzjon ta’ Riskju għal Ħsibijiet u/jew Imġiba Suwiċidjali Rrapportati fuq C-SSRS minn Meta-Analiżi ta’ 5 Ħames Provi Kliniċi Li Jqabblu Varenicline ma’ Plaċebo:

 

Varenicline

Plaċebo

 

(N=1130)

(N=777)

Pazjenti bi ħsibijiet u/jew imġiba suwiċidjali* [n (%)]**

28 (2.5)

27 (3.5)

 

 

 

Espożizzjoni għall-pazjent - snin

Proporzjon ta’ Riskju # (RR; 95% CI)

0.79 (0.46, 1.36)

*Minn dawn, pazjent wieħed f’kull fergħa ta’ kura rrapporta mġiba suwiċidjali

**Pazjenti b’avvenimenti sa 30 jum wara l-kura; % mhumiex ponderati mill-istudju

# RR tar-rati ta’ inċidenza għal kull 100 sena tal-pazjent.

Twettqet meta-analiżi ta’ 18-il prova klinika, randomizzata, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo biex tiġi evalwata s-sigurtà newropsikjatrika ta’ varenicline. Dawn il-provi jinkludu l-5 provi deskritti hawn fuq li użaw is-C-SSRS, u total ta’ 8521 pazjent (5072 varenicline, 3449 plaċebo), li wħud minnhom kellhom kundizzjonijiet psikjatriċi. Ir-riżultati wrew inċidenza simili ta’ avvenimenti newropsikjatriċi avversi kkombinati, minbarra disturbi fl-irqad, f’pazjenti kkurati b’varenicline meta

mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo, bi proporzjon ta’ riskju (RR) ta’ 1.01 (95% CI: 0.89-1.15). Id-dejta miġbura minn dawn it-18-il prova wriet rata ta’ inċidenza simili ta’ kategoriji individwali ta’ avvenimenti psikjatriċi f’pazjenti kkurati b’varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo. It-tabella ta’ hawn taħt tiddeskrivi l-kategoriji l-aktar frekwenti (1%) irrapportati ta’ avvenimenti avversi relatati mas-sigurtà psikjatrika minbarra disturbi fl-irqad.

Avvenimenti Psikjatriċi Avversi li Seħħew f’≥ 1% tal-Pazjenti minn Dejta Miġbura minn 18- il Prova Klinika:

 

Varenicline

Plaċebo

 

(N=5072)

(N=3449)

Disturbi u sintomi ta’ ansjetà

253 (5.0)

206 (6.0)

Disturbi b’burdati ta’ dwejjaq u disturbi oħra

179 (3.5)

108 (3.1)

Disturbi fil-burdata u disturbi oħra NEC*

116 (2.3)

53 (1.5)

* NEC = Mhux Ikklassifikati x’Imkien Ieħor

Għadd (perċentwali) jikkorrispondi għan-numru ta’ pazjenti li jirrapportaw l-avveniment

Studji ta’ Osservazzjoni

Erba’ studji ta’ osservazzjoni, li kull wieħed minnhom jinkludi 10,000 sa 30,000 utent ta’ varenicline fl-analiżijiet aġġustati, qabblu r-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi serji, inkluż dħul fl-isptar minħabba avvenimenti newropsikjatriċi u ħsara fatali u mhux fatali fuq l-individwu nnifsu, f’pazjenti kkurati b’varenciline meta mqabbla ma’ pazjenti li ġew ordnati NRT jew buproprion. L-istudji kollha kienu studji ta’ koorti retrospettivi u inkludew pazjenti bi storja psikjatrika jew mingħajrha. L-istudji kollha użaw metodi ta’ statistika biex jikkontrollaw il-fatturi ta’ tfixkil, inkluż preskrizzjoni preferenzjali ta’ varenicline lill-pazjenti aktar b’saħħithom, għalkemm hemm il-possibbiltà ta’ tfixkil residwu.

Tnejn mill-istudji ma sabu ebda differenza fir-riskju ta’ kura fl-isptar minħabba avvenimenti newropsikjatriċi bejn l-utenti ta’ varenicline u l-utenti ta’ gareż tan-nikotina (Proporzjon ta’ Periklu [HR] 1.14; 95% Intervall ta’ Kunfidenza [CI]: 0.56–2.34 fl-ewwel studju, u 0.76; 95% CI: 0.40-1.46 fit-tieni studju). Il-ħila li jiġu skoperti differenzi f’dawn iż-żewġ studji kienet limitata. It-tielet studju ma rrapporta ebda differenza fir-riskju ta’ avvenimenti avversi psikjatriċi matul żjara f’dipartiment tal-emerġenza jew dħul l-isptar għal kura bejn l-utenti ta’ varenicline u l-utenti ta’ bupropion (HR 0.85; 95% CI: 0.55-1.30). Abbażi ta’ rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq, bupropion jista’ jkun assoċjat ma’ avvenimenti newropsikjatriċi avversi.

Ir-raba’ studju ma wera ebda evidenza ta’ riskju ogħla ta’ ħsara fatali u mhux fatali fuq l-individwu nnifsu (HR ta’ 0.88; 95% CI: 0.52-1.49) f’pazjenti li ġew ordnati varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti li ġew ordnati NRT. Rari kien osservat suwiċidju matul it-tliet xhur wara li l-pazjenti bdew kwalunkwe kura b’mediċina (żewġ każijiet f’31,260 utent ta’ varenicline u sitt każijiet f’81,545 utent ta’ NRT).

Studju Koorti dwar it-Tqala

Studju koorti bbażat fuq il-popolazzjoni qabbel trabi esposti għal CHAMPIX in utero (N=335) ma’ trabi mwielda minn ommijiet li pejpu waqt it-tqala (N=78,412) u trabi mwielda minn ommijiet li ma jpejpux (N=806,438). F’dan l-istudju, it-trabi esposti għal CHAMPIX in utero meta mqabbla ma’ trabi mwielda minn ommijiet li pejpu waqt it-tqala kellhom rati aktar baxxi ta’ malformazzjonijiet konġenitali (3.6% vs 4.3%), twelid mejjet (0.3% vs 0.5%), twelid qabel iż-żmien (7.5% vs 7.9%), li kienu żgħar għall-età ta’ ġestazzjoni (12.5% vs 17.1%), u qsim qabel iż-żmien tal-membrana (3.6% vs 5.4%).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-konċentrazzjonijiet massimi ta' varenicline fil-plasma ġeneralment iseħħu 3-4 sigħat wara li jingħata mill-ħalq. Wara l-amministrazzjoni orali ta' dożi multipli lil voluntiera b'saħħithom, kondizzjonijiet stabbli kienu miksuba fi żmien 4 ijiem. L-assorbiment wara amministrazzoni orali huwa prattikament komplet u d-disponibilita' sistemika hija għolja. Il-bijodisponibilita' orali ta' varenicline mhix affettwata mill-ikel jew mill-ħin li tingħata d-doża.

Distribuzzjoni

Varenicline jitqassam fit-tessuti, inkluż il-moħħ. Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni kien bħala medja 415-il litru (%CV=50) fl-istat stabbli. It-tqabbid ta' varenicline mal-proteini tal-plasma hu baxx (< 20%) u indipendenti kemm mill-eta' kif ukoll mill-funzjoni tal-kliewi. Fl-annimali gerriema, varenicline jiġi trasferit minn ġol-plaċenta u joħroġ fil-ħalib.

Bijotrasformazzjoni

Varenicline jiġi sottopost għal metaboliżmu minimu bi 92% tad-doża jitneħħa mhux modifikat fl- awrina u anqas minn 10% jitneħħa bħala metaboliti. Il-metaboliti minuri fl-awrina jinkludu varenicline N-carbamoylglucuronide u hydroxyvarenicline. Fiċ-ċirkolazzjoni, varenicline jiġbor 91% tal-materjal relatat mal-mediċina. Il-metaboliti minuri fiċ-ċirkolazzjoni jinkludu varenicline N- carbamoylglucuronide u N-glucosylvarenicline.

L-istudji in vitro juru li varenicline ma jinibixxix l-enzimi taċ-ċitokromu P450 (IC50> 6,400 ng/ml). L-enzimi P450 ittestjati għall-inibizzjoni kienu: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, u 3A4/5. Barra minn hekk, fl-epatoċiti umani in vitro, varenicline ġie muri li ma jinduċix l-attivita' ta' l-enzimi 1A2 u 3A4 taċ-ċitokromu P450. Għalhekk, varenicline mhux probabbli li jbiddel il-farmakokinetika ta' komposti li jiġu mmetabolizzati prinċipalment minn enzimi taċ-ċitokromu P450.

Eliminazzjoni

Il-half life ta' l-eliminazzjoni ta' varenicline hi bejn wieħed u ieħor 24 siegħa. L-eliminazzjoni ta' varenicline mill-kliewi ssir prinċipalment permezz ta' filtrazzjoni glomerulari flimkien ma' sekrezzjoni tubulari attiva permezz tat-trasportatur katjoniku organiku, OCT2. (ara sezzjoni 4.5).

Lineari/Mhux lineari

Varenicline jippreżenta kinetiċi lineari meta jingħata bħala doża waħda (0.1 sa 3 mg) jew f'dożi ripetuti minn 1 sa 3 mg/ġurnata.

Farmakokinetiċi f'popolazzjonijiet speċjali ta' pazjenti

M'hemmx differenzi klinikament sinifikanti fil-farmakokinetiċi ta' varenicline b'rabta ma' l-eta', ir- razza, is-sess tal-persuna, l-abitudni tat-tipjip jew l-użu ta' prodotti mediċinali konkomitanti, kif muri fi studji speċifiċi ta' farmakokinetika u f'analiżi farmakokinetiċi tal-popolazzjoni.

Indeboliment tal-fwied

Minħabba n-nuqqas ta' metaboliżmu epatiku sinifikanti, il-farmakokinetiċi ta' varenicline ma għandhomx jiġu affettwati f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied. (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta' varenicline ma kinux modifikati f'pazjenti b'indeboliment ħafif tal-kliewi (clearance stmata tal-kreatinina > 50 ml/min u 80 ml/min). F'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi moderat (clearance stmat tal-kreatinina 30 ml/min u 50 ml/min), l-espożizzjoni għal varenicline żdiedet b'darba u nofs meta mqabbla ma' pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali (clearance stmata tal- kreatinina > 80 ml/min). F'pazjenti b'indeboliment sever tal-kliewi (clearance stmata tal-kreatinina < 30 ml/min), l-espożizzjoni għal varenicline żdiedet bi 2.1 drabi. F'pazjenti li kienu fl-aħħar stadju tal- mard tal-kliewi (ESRD), varenicline ġie mneħħi b'mod effiċjenti permezz ta' ħemodijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti anzjani

Il-farmakokinetika ta' varenicline f'pazjenti anzjani b'funzjoni tal-kliewi normali (eta' 65-75 sena) hi simili għal dik ta' pazjenti adulti iżgħar (ara sezzjoni 4.2). Għal pazjenti anzjani b'funzjoni tal-kliewi mnaqqsa jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.2.

Popolazzjoni Pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta' varenicline f’ dożi singli u multipli, ġew investigati f’pazjenti pedjatriċi li għandhom bejn 12 u 17 -il sena, u kienu bejn wieħed u ieħor proporzjonali għad-doża, bejn dożi ta' 0.5 mg u 2 mg kulljum kif ġew studjati. L-espożizzjoni sistemika, waqt stat stabbli f’pazjenti adoloxxenti li l-piż tagħhom >55 kg, kif valutata bl-AUC (0-24), kienet komparabbli ma dik osservata meta ngħataw l-istess dożi fil-popolazzjoni adulta. Meta inagħtaw 0.5 mg darbtejn kuljum, l- espożizzjoni tal-ġurnata fi stat stabbli kienet, b’medja ogħla (bejn wieħed u ieħor b’ 40%) f’pazjenti adoloxxenti li l-piż tagħhom ≤ 55 kg meta mqabbla ma dik innutata fil-popolazzjoni adulta. L- effikaċja u s-sigurtà ma ġietx murija f’ popolazzjoni pedjatrika taħt it-18 –il sena u ma jistax ikun hemm l-ebda rakkomandazzjoni ta’ pożoloġija (ara sezzjoni 4.2).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Informazzjoni mhux klinika ma turi l-ebda periklu speċjali għall-bniedem fuq il-bażi ta' studji konvenzjonali ta' sigurta' farmakoloġika, tossiċita' b'dożi ripetuti, ġenotossiċita', fertilita' u żvilupp ta' l-embriju u l-fetu. Fil-firien irġiel li ngħataw dożi ta' varenicline għal sentejn, kien hemm żieda relatata mad-doża fl-inċidenza ta' ibernoma (tumur tax-xaħam kannella). Fil-frieħ ta' firien tqal ikkurati b'varenicline kien hemm tnaqqis fil-fertilita' u żidiet fir-rispons ta' ħasda għall-ħoss (ara sezzjoni 4.6). Dawn l-effetti ġew osservati biss f'espożizzjonijiet meqjusa suffiċjentement akbar mill- espożizzjoni massima fil-bniedem u b'hekk għandhom rilevanza skarsa għall-użu kliniku. Informazzjoni mhux klinika tindika li varenicline għandu kwalitajiet rinforzanti għalkemm anqas qawwija min-nikotina. Fl-istudji kliniċi fuq il-bniedem, varenicline wera potenzjal baxx ta' abbuż.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta' sustanzi mhux attivi

Qalba tal-pilloli

Cellulose, Microcrystalline

Calcium Hydrogen Phosphate Anhydrous

Croscarmellose Sodium

Silica, colloidal anhydrous

Magnesium Stearate

Kisja tar-rita

Hypromellose

Titanium Dioxide (E171)

Macrogol 400

Triacetin

6.2Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f'dan il-każ.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Fliexken: Sentejn.

Folji: 3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Folji: Aħżen f’temperatura taħt 30°C

Flixkun tal-HDPE: Dan il-prodott mediċinali ma jeħtieġx kondizzjonijiet speċjali għall-ħażna.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta' dak li hemm ġo fih

Pakketti ta' manteniment

Folji tal-PCTFE / PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 28 x 0.5 mg pillola miksija b'rita f'pakkett sekondarju tal-kartun issiġillat bis-sħana.

Folji tal-PCTFE / PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 56 x 0.5 mg pillola miksija b'rita f'pakkett sekondarju tal-kartun issiġillat bis-sħana.

Folji tal- PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 28 x 0.5 mg pillola miksija b'rita f'pakkett sekondarju tal-kartun issiġillat bis-sħana.

Folji tal- PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 56 x 0.5 mg pillola miksija b'rita f'pakkett sekondarju tal-kartun issiġillat bis-sħana.

Flixkun magħmul minn politin ta' densita' għolja (HDPE) b'għeluq tal-polipropelin reżistenti għat-tfal u induction seal magħmul minn folja ta' l-aluminju / politin li fih 56 x 0.5 mg pillola miksija b'rita.

Jista' jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/360/001

EU/1/06/360/006

EU/1/06/360/007

EU/1/06/360/017

EU/1/06/360/018

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta’ Settembru 2006

Data tal-aħħar tiġdid: 29 ta’ Ġunju 2016

10.DATA TA' META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il- Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

CHAMPIX 1 mg pilloli miksijin b'rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b'rita fiha 1 mg ta' varenicline (bħala tartrat).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b'rita ta’ 5 mm x 10 mm

Pilloli ta' lewn ikħal ċar, bikonvessi, forma ta' kapsula, bi “Pfizer” imnaqqxa fuq naħa u “CHX 1.0” fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

CHAMPIX huwa indikat għat-twaqqif tat-tipjip f'persuni adulti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rrakkomandata hi 1 mg varenicline darbtejn kuljum wara ġimgħa titrazzjoni kif ġej:

Jum 1

- 3:

0.5 mg darba kuljum

Jum 4

- 7:

0.5 mg darbtejn kuljum

Jum 8

- Tmiem tal-kura:

1 mg darbtejn kuljum

Il-pazjent għandu jiffissa data meta għandu jieqaf mit-tipjip. Id-dożi ta' CHAMPIX normalment għandhom jinbdew minn ġimgħa jew tnejn qabel din id-data (ara sezzjoni 5.1). Il-pazjenti għandhom jiġu kkurati b'CHAMPIX għal 12-il ġimgħa.

Fil-każ tal-pazjenti li jkunu qatgħu b'suċċess it-tipjip fit-tmiem tat-12 -il ġimgħa, jista' jiġi kkunsidrat kors addizzjonali ta' 12-il ġimgħa kura b'CHAMPIX b'doża ta' 1 mg darbtejn kuljum għall- manteniment tal-astinenza (ara sezzjoni 5.1).

Approwċ gradwali għall-waqfien mit-tipjip b’CHAMPIX għandu jiġi kkunsidrat għal pazjenti li mhumiex kapaċi jew ma jkunux iridu jieqfu f’daqqa. Il-pazjenti għandhom inaqqsu t-tipjip matul l- ewwel 12-il ġimgħa ta’ kura u jieqfu sat-tmiem ta’ dak il-perijodu ta’ kura. Il-pazjenti għandhom imbagħad ikomplu jieħdu CHAMPIX għal 12-il ġimgħa oħra għal total ta’ 24 ġimgħa ta’ kura (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti li jkunu motivati biex jieqfu jpejpu u li ma rnexxielhomx jieqfu jpejpu matul terapija b’CHAMPIX fil-passat, jew li rkadew wara l-kura, jistgħu jibbenefikaw minn tentattiv ieħor li jaqtgħu s-sigaretti b’CHAMPIX (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti li ma jistgħux jittolleraw reazzjonijiet avversi ta' CHAMPIX jista' jkollhom id-doża mnaqqsa b'mod temporanju jew permanenti għal 0.5 mg darbtejn kuljum.

Fit-terapija għal waqfien mit-tipjip, ir-riskju ta' rikaduta għat-tipjip huwa għoli fil-perijodu immedjatament wara t-tmiem tal-kura. Fil-każ ta' pazjenti b'riskju għoli ta' rikaduta, jista' jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża għal pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2). Billi l-pazjenti anzjani huma aktar probabbli li jkollhom funzjoni tal-kliewi mnaqqsa, min jordna l-mediċina għandu jikkunsidra l-istat tal-kliewi ta' pazjent anzjan.

Indeboliment tal-kliewi

M'hemmx bżonn aġġustament fid-doża għal pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif (tneħħija stmata

tal-kreatinina > 50 ml/min u 80 ml/min) għal moderat (tneħħija stmata tal-kreatinina 30 ml/min u 50 ml/min).

Għall-pazjenti b'indeboliment moderat tal-kliewi li jesperjenzaw reazzjonijiet avversi li ma jkunux tollerabbli, id-doża tista' titnaqqas għal 1 mg darba kuljum.

Għall-pazjenti b'indeboliment akut tal-kliewi (tneħħija stmata tal-kreatinina < 30 ml/min), id-doża rakkomandata ta' CHAMPIX hi 1 mg darba kuljum. Id-doża għandha tibda b'0.5 mg darba kuljum għall-ewwel 3 ijiem u mbagħad tiżdied għal 1 mg darba kuljum. Fuq il-bażi ta' esperjenza klinika insuffiċjenti b'CHAMPIX f'pazjenti b'mard tal-kliewi ta' l-aħħar stadju, mhix rakkomandata kura f'din il-popolazzjoni ta' pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża għal pazjenti b'indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Użu fit-tfal

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ CHAMPIX fit-tfal jew l-adoloxxenti ta' taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

CHAMPIX huwa għal użu orali u l-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ bl-ilma. CHAMPIX jista’ jittieħed ma’ l-ikel jew waħdu.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva gћas-sustanza attiva jew gћal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Effett tal-waqfien mit-tipjip

Il-bidliet fiżjoloġiċi li jirriżultaw minn waqfien mit-tipjip, bi jew mingħajr kura b'CHAMPIX, jistgħu jibdlu l-farmakokinetiċi jew il-farmakodinamiċi ta' xi prodotti mediċinali, li għalihom jista' jkun meħtieġ aġġustament fid-doża (eżempji jinkludu t-theophylline, il-warfarin u l-insulina). Billi t-tipjip jinduċi CYP1A2, waqfien mit-tipjip jista' jirriżulta f'żieda fil-livelli tas-sottostrati ta' CYP1A2 fil- plasma.

Sintomi newropsikjatriċi

Bdil fl-imġiba jew ħsieb, psikosi, bdil fil-burdati, attitudni aggressiva, dipressjoni, ideat u atteġġjamenti ta’ suwiċidju u attentati ta’ suwiċidju, ġew irrappurtati f’pazjenti li jkunu qed jippruvaw jieqfu jpejpu b’CHAMPIX waqt sorveljanza tal-prodott wara t-tqegħid fis-suq.

Studju kbir li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, attiv u kkontrollat mill-plaċebo twettaq sabiex iqabbel ir-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi serji f’pazjenti li għandhom u li m’għandhomx storja ta’ disturbi psikjatriċi kkurati għal twaqqif mit-tipjip b’varenicline, bupropion, gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy) (NRT) jew plaċebo. Il-punt tat-tmiem tas-sigurtà primarja kien kompost ta’ avvenimenti newropsikjatriċi avversi li ġew irrapportati fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis suq.

L-użu ta’ varenicline f’pazjenti bi jew mingħajr storja ta’ disturbi psikjatriċi ma kienx assoċjat ma’ riskju miżjud ta’ avvenimenti avversi newropsikjatriċi serji fil-punt tat-tmiem primarju kompost meta mqabbel mal-plaċebo (Ara sezzjoni 5.1 Tagħrif farmakodinamiku – Studju f’Individwi bi jew mingħajr Storja ta’ Disturbi Psikjatriċi).

Burdati dipressivi, li rarament jinkludu ideat ta’ suwiċidju u attentati ta’ suwiċidju, jistgħu jkunu sintomu ta’ twaqqif tan-nikotina.

L-ispeċjalisti kliniċi għandhom ikunu konxji li jista’ jkun hemm sintomi newropsikjatriċi serji f’pazjenti li jkunu qed jippruvaw jieqfu jpejpu bil-kura jew mingħajrha. Jekk iseħħu sintomi newropsikjatriċi serji waqt kura b’varenicline, il-pazjenti għandhom iwaqqfu varenicline minnufih u għandhom jikkuntattjaw lil professjonista tal-kura tas-saħħa għal evalwazzjoni mill-ġdid tal-kura.

Storja ta’ disturbi psikjatriċi

Il-waqfien mit-tipjip, bi jew mingħajr il-farmakoterapija ġie assoċjat mal-aggravament ta’ mard psikjatriku preżenti (eż. depressjoni)

Studji dwar il-waqfien mit-tipjip b’CHAMPIX ipprovdew dejta f’pazjenti bi storja ta’ disturbi psikjatriċi (ara sezzjoni 5.1).

Fi prova klinika tal-waqfien mit-tipjip, avvenimenti avversi newropsikjatriċi kienu rrapportati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti bi storja ta’ disturbi psikjatriċi meta mqabbla ma’ dawk mingħajr storja ta’ disturbi psikjatriċi, irrispettivament mill-kura (ara sezzjoni 5.1).

Għandha tingħata attenzjoni lill-pazjenti bi storja ta’ mard psikjatriku fil-passat. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu avżati bix-xieraq.

Aċċessjonijiet

Fi provi kliniċi u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis suq f’pazjenti ttrattati b’CHAMPIX, kien hemm rapporti ta’ aċċessjonijiet f’pazjenti li kellhom jew qatt ma kellhom aċċessjonijiet qabel. CHAMPIX għandu jintuża bil-galbu f’pazjenti li kellhom aċċessjonijiet qabel jew kundizzjonijiet oħra li potenzjalment jistgħu jżidu ċ-ċans ta’ aċċessjonijiet.

Twaqqif tal-kura

Fit-tmiem tal-kura, it-twaqqif ta' CHAMPIX ġie assoċjat ma' żieda fl-irritabilita', xenqa ta' tipjip, depressjoni, u/jew nuqqas ta' rqad f'sa 3% tal-pazjenti. Min jordna l-mediċina għandu jinforma lill- pazjent f'dak ir-rigward u jiddiskuti jew jikkunsidra l-ħtieġa li titnaqqas id-doża.

Episodji kardjovaskulari

Il-pazjenti li qed jieħdu CHAMPIX għandhom ikunu avżati biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom jekk ikollhom sintomi kardjovaskulari ġodda jew sintomi kardjovaskulari li marru għall-agħar. Il-pazjenti għandhom iffittxu għajnuna medika immedjatament jekk ikollhom sinjali jew sintomi ta’ infart mijokardijaku jew puplesija (ara sezjoni 5.1).

Reazzjonijiet ta’ sensittivita’ eċċessiva

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar reazzjonijiet ta’ sensittivita’ eċċessiva, li jinkludu anġjoedema f’pazjenti ttrattati b’varenicline. Sinjali kliniċi nkludew nefħa fil-wiċċ, ħalq (lsien, xofftejn u ħniek), għonq (griżmejn u larinġi) u l-idejn u s-saqajn. Rari kien hemm rapporti ta’

anġjoedema b’riskju ta’ fatalita’ li kellha bżonn attenzjoni medika urġenti minħabba li kien hemm diffikulta’ serja fis-sistema respiratorja. Pazjenti li jesperjenzaw dawn is-sintomi għandhom iwaqqfu t-trattament b’varenicline u jikkuntattjaw professjonijsta tas-saħħa immedjatament.

Reazzjonijiet tal-ġilda

Kien hemm ukoll rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ reazzjonijiet rari imma severi tal-ġilda, li jinkludu sindromu Stevens-Johnson Syndrome u Erythema Multiforme f’pazjenti li wżaw varenicline. Minħabba li dawn ir-reazzjonijiet tal-ġilda huma ta’ riskju għas-saħħa, pazjenti għandhom iwaqqfu t- trattament ma l-ewwel sinjal ta’ raxx fil-ġilda jew reazzjoni fil-ġilda, u jikkuntattjaw professjonista tas-saħħa immedjatament.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Fuq il-bażi tal-karatteristiċi ta' varenicline u l-esperjenza klinika sa issa, CHAMPIX m'għandux interazzjonijiet kliniċi importanti ma' mediċini oħra. Mhux irrakkomandat aġġustament fid-doża ta' CHAMPIX jew tal-prodotti mediċinali mogħtija miegħu elenkati hawn taħt.

Studji in vitro jindikaw li varenicline mhux probabbli li jibdel il-farmakokinetiċi ta' komposti li jiġu metabolizzati primarjament minn enzimi taċ-ċitokromu P450.

Barra minn hekk, billi l-metaboliżmu ta' varenicline jirrappreżenta anqas minn 10% ta' l-eliminazzjoni tiegħu, sustanzi attivi magħrufa li jaffettwaw is-sistema taċ-ċitokromu P450 mhumiex probabbli li jbiddlu l-farmakokinetiċi ta' varenicline (ara sezzjoni 5.2) u għalhekk m'għandux ikun meħtieġ aġġustament fid-doża ta' CHAMPIX.

Studji in vitro juru li varenicline ma jinibixxix il-proteini tat-trasport renali uman f'konċentrazzjonijiet terapewtiċi. Għalhekk, sustanzi attivi li jiġu eliminati permezz ta' sekrezzjoni renali (p.e. metformin - ara taħt) mhumiex probabbli li jiġu affettwati b'varenicline.

Metformin

Varenicline ma affettwax il-farmakokinetiċi ta' metformin. Metformin ma kellux effett fuq il- farmakokinetiċi ta' varenicline.

Cimetidine

L-amministrazzjoni ta' cimetidine ma' varenicline żiedet l-espożizzjoni sistemika ta' varenicline b'20% minħabba tnaqqis fl-eliminazzjoni renali ta' varenicline. Mhux rakkomandat aġġustament fid-doża bbażat fuq l-amministrazzjoni konkomitanti ta' cimetidine f'pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali jew f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat. F'pazjenti b'indeboliment akut tal-kliewi, l-użu f'daqqa ta' cimetidine u varenicline għandu jiġu evitat.

Digoxin

Varenicline ma bidilx il-farmakokinetiċi fissi ta' digoxin.

Warfarin

Varenicline ma bidilx il-farmakokinetiċi ta' warfarin. Varenicline ma affettwax il-ħin li jieħu d-demm biex jagħqad (INR). Il-waqfien mit-tipjip innifsu jista' jwassal għal bidliet fil-farmakokinetiċi ta' warfarin (ara sezzjoni 4.4).

Alkoħol

Hemm tagħrif kliniku limitat dwar kwalunkwe interazzjoni potenzjali bejn l-alkoħol u varenicline. Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ żieda fl-effetti intossikanti tal-alkoħol f’pazjenti kkurati b’varenicline. Relazzjoni kawżali bejn dawn l-avvenimenti u l-użu ta’ varenicline ma ġietx stabbilita.

Użu ma' terapiji oħra għal waqfien mit-tipjip

Bupropion

Varenicline ma biddilx il-farmakokinetiċi fissi ta' bupropion.

Terapija ta' sostituzzjoni tan-nikotina (NRT)

Meta varenicline u NRT transdermali ngħataw flimkien lil persuni li jpejpu għal tnax-il ġurnata, kien hemm tnaqqis statistiku sinifikanti fil-pressjoni sistolika medja tad-demm (medja 2.6 mmHg) imkejla fl-aħħar jum ta' l-istudju. F'dan l-istudju, l-inċidenza tad-dardir, uġigħ ta' ras, rimettar, sturdament, dispepsja, u għeja kienet akbar għall-kombinazzjoni milli għan-NRT waħedha.

Is-sigurta' u l-effikaċja ta' CHAMPIX ma' terapiji oħra għal waqfien mit-tipjip ma ġewx studjati.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ammont moderat ta’ dejta dwar l-użu waqt it-tqala juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ varenicline (ara sezzjoni 5.1).

Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bћala prekawzjoni hu preferribbli li ma jintuzax varenicline waqt it-tqala (ara sezzjoni 5.1).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk varenicline jitneħħiex fil-ħalib uman. L-istudji fuq l-annimali jissuġġerixxu li varenicline jitneħħa fil-ħalib uman. Deċiżjoni dwar jekk it-treddigħ jissoktax/jitwaqqaf jew jekk it- terapija b'CHAMPIX tissoktax/titwaqqaf għandha tittieħed billi jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat- treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija b'CHAMPIX għall-mara.

Fertilità

M’ hemm l-ebda tagħrif kliniku dwar l-effetti ta’ varenicline fuq il-fertilità.

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji standard tal-fertilità ta’ ġrieden maskili u feminili, ma wera l- ebda periklu għall-bnedmin (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

CHAMPIX jista' jkollu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

CHAMPIX jista' jikkawża sturdament u ngħas u għalhekk jista' jaffettwa l-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti huma mogħtija parir biex ma jsuqux, ma jħaddmux makkinarju kumpless u ma jinvolvux ruħhom f'attivitajiet oħra li jistgħu jkunu perikolużi sakemm ikun magħruf jekk dan il- prodott mediċinali jaffettwax il-ħila tagħhom biex iwettqu dawn l-attivitajiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-waqfien mit-tipjip bi jew mingħajr kura huwa assoċjat ma' diversi sintomi. Pereżempju, burdata disforika jew depressa; nuqqas ta' rqad, irritabilita', frustrazzjoni jew rabja; ansjeta'; diffikulta' biex

tikkonċentra; irrekwitezza; ritmu tal-qalb imnaqqas; żieda fl-aptit jew żieda fil-piż ġew irrapportati f'pazjenti li ppruvaw jaqtgħu t-tipjip. Ma sar l-ebda tentattiv fit-tfassil jew fl-analiżi ta' l-istudji b'CHAMPIX biex issir distinzjoni bejn reazzjonijiet avversi marbuta mal-kura bil-mediċina taħt studju jew dawk possibbilment assoċjati mat-twaqqif tan-nikotina. Ir-reazzjonijiet avversi tal- mediċina huma bbażati fuq evalwazzjoni tad-dejta minn studji ta’ fażi 2-3 ta’ qabel it-tqegħid fis-suq u aġġornati skont id-dejta miġbura minn 18-il studju ta’ qabel u ta’ wara t-tqegħid fis-suq ikkontrollati bi plaċebo, inklużi madwar 5,000 pazjent ikkurati b’varenicline.

Fil-pazjenti kkurati bid-doża rakkomandata ta' 1mg darbtejn kuljum wara perijodu ta' titrazzjoni inizjali, l-episodju avvers li ġie rrapportat l-aktar kien id-dardir (28.6%). Fil-maġġoranza tal-każijiet id-dardir seħħ kmieni fil-perijodu ta' kura, kien ta' severita' ħafifa għal moderata u rari wassal għal twaqqif tal-kura.

Sommarju ttabulat tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi kollha fit-tabella ta' hawn taħt, li seħħew b'inċidenza akbar mill-plaċebo huma elenkati bis-sistema tal-klassifika ta' l-organi u l-frekwenza (≥1/10), komuni (≥1/100 to <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 to <1/100) u rari (≥1/10,000 to <1/1,000). F'kull sezzjoni ta' frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont kemm huma serji.

Sistema tal-

Reazzjonijiet Avversi għall-Mediċina

Klassifika ta' l-

 

Organi

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Rinofarinġite

Komuni

Bronkite, sinożite

Mhux komuni

Infezzjoni fungali, infezzjoni virali

Disturbi fid-demm u fis-sistema limfatika

Rari

Tnaqqis fl-għadd tal-plejlits

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Żieda fil-piż, żieda fl-aptit, nuqqas t’aptit

Mhux komuni

Ipergliċemija

Rari

Dijabete mellitus, polydipsia

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni ħafna

Ħolm mhux normali, nuqqas ta' rqad

Mhux komuni

Ideat ta’ suwiċidju, aggressjoni, reazzjoni ta' paniku, ħsieb mhux

 

normali, irrekwitezza, tibdil fil-burdata, dipressjoni*, ansjeta’*,

 

alluċinazzjonijiet*, żieda fil-libido, tnaqqis fil-libido

Rari

Psikożi, ħmar il-lejl, attitudni mhux normali, disforja, bradyfrenija

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta' ras

Komuni

Ngħas, sturdament, togħma ħażina

Mhux komuni

Aċċessjoni, tregħid, letarġija, ipoestesija

Rari

Aċċident ċerebrovaskulari, ipertonja, dysarthria, koordinazzjoni mhux

 

normali, hypoġewsja, disturb fir-ritmu ċirkadjani tal-irqad

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Konġunktivite, uġigħ fl-għajnejn

Rari

Skotoma, tifi tal-kulur tal-isklera, midrijasi, fotofobija, mijopija, żieda

 

fid-dmugħ

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux komuni

Żanżin tal-widnejn

Sistema tal-

Reazzjonijiet Avversi għall-Mediċina

Klassifika ta' l-

 

Organi

 

Disturbi tal-qalb

 

Mhux komuni

Infart mijokardijaku (attakk tal-qalb), anġina pectoris, takikardija,

Rari

palpitazzjonijiet, żieda fir-ritmu tal-qalb

 

Fibrillazzjoni ta' l-atriji, depressjoni fis-segment ST fuq l-

 

elektrokardjogramma, tnaqqis fil-wisa' tat-T wave fuq l-

 

elektrokardjogramma

Disturbi vaskulari

 

Mhux komuni

Pressjoni tad-demm aktar għolja, fawra

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

Dispnea, sogħla

Mhux komuni

Infjammazzjoni tal-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju, konġestjoni tal-

 

apparat respiratorju, disfonja, rinite allerġika, irritazzjoni tal-gerżuma,

 

konġestjoni tas-sinus, sindromu tas-sogħla fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ

 

tan-nifs, imħat

Rari

Uġigħ fil-larinġi, inħir

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dardir

Komuni

Marda tar-rifluss gastro-esofagali, rimettar, stitikezza, dijarea,

 

distensjoni addominali, uġigħ addominali, uġigħ fis-snien, dispepsja,

 

gass fl-istonku, ħalq xott

Mhux komuni

Haematochezia, gastrite, bidla fil-mudell ta' l-ippurgar tiegħek, tifwiq,

 

aphthous stomatitis, uġigħ fil-ħanek

Rari

Ematemesi, purgar mhux normali, ilsien miksi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Komuni

Raxx, ħakk

Mhux komuni

Eritema, akne, iperidrosi, tagħriq bil-lejl

Rari

Reazzjonijiet severi fil-ġilda, li jinkludu sindrome Stevens Johnson u

 

Erythema Multiforme, anġjoedema

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

Komuni

Artralġja, uġigħ fil-muskoli, uġigħ fid-dahar

Mhux komuni

Spażmi fil-muskoli, uġigħ fil-muskoli u fl-għadam tas-sider

Rari

Ebusija tal-ġogi, kostokondrite

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Pollakijurja, notturja

Rari

Glikosurja, polijurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni

Mestrwazzjoni esaġerata

Rari

Tnixxija vaġinali, disfunzjoni sesswali

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Uġigħ fis-sider, għeja

Mhux komuni

Diqa fis-sider, mard bħall-influwenza, deni, astenja, telqa

Rari

Sensazzjoni ta' kesħa, ċesta

Stħarriġ

 

Komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali

Rari

Analiżi tas-semen mhux normali, żieda fil-proteina reattiva Ċ, tnaqqis

tal-kalċju fid-demm

* Il-frekwenzi huma stmati fuq studju koorti ta’ osservazzjoni wara t-tqegħid fis-suq

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ebda każi ta' doża eċċessiva ma ġew irrapportati fil-provi kliniċi ta' qabel it-tqegħid fis-suq.

F'każ ta' doża eċċessiva, għandhom jiddaħħlu miżuri standard ta' sostenn kif ikun meħtieġ.

Varenicline ġie muri li jiġi dijalizzat f'pazjenti b'mard tal-kliewi ta' l-aħħar stadju (ara sezzjoni 5.2), madankollu, m'hemmx esperjenza ta' dijaliżi wara doża eċċessiva.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Grupp farmakoterapewtiku: Mediċini oħra li jaħdmu fuq is-sistema nervuża; Mediċini użati fid- dipendenza fuq in-nikotina, Kodiċi ATC: N07BA03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Varenicline jaqbad b'affinita' u selettivita' kbira mar-riċevituri nikotiniċi newronali ta' l-aċetilkolina α4β2, fejn jaġixxi bħala agonista parzjali - kompost li għandu kemm attivita' agonista, b'effikaċja intrinsika aktar baxxa min-nikotina, u attivitajiet antagonisti fil-preżenza tan-nikotina.

L-istudji ta' l-elettrofiżjoloġija in vitro u l-istudji newrokimiċi in vivo urew li varenicline jaqbad mar- riċevituri nikotiniċi newronali ta' l-aċetilkolina α4β2 u jistimula attivita' medjata mir-riċevituri, iżda f'miżura sostanzjalment aktar baxxa min-nikotina. In-nikotina tikkompeti għall-istess post ta' tqabbid tan-nAChR α4β2 li għalih varinicline għandu affinita' akbar. Għalhekk, varenicline jista' jimblokka b'mod effettiv il-kapaċita' tan-nikotina li tattiva kompletament ir-riċevituri α4β2 u s-sistema mesolimbika tad-dopamine,il-mekkaniżmu newronali fil-bażi tar-rinforz u l-gratifikazzjoni li wieħed iħoss meta jpejjep. Varenicline hu selettiv ħafna u jaqbad b'mod aktar b'saħħtu mas-sottotip tar- riċettur α4β2 (Ki=0.15 nM) milli ma' riċevituri nikotiniċi oħra komuni (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki= 620 nM, α1βγδ Ki= 3,400 nM), jew ma' riċevituri u trasportaturi mhux nikotiniċi (Ki > 1μM, ħlief għar- riċevituri 5-HT3: Ki=350 nM).

Effetti farmakodinamiċi

L-effikaċja ta' CHAMPIX fil-waqfien mit-tipjip hija riżultat ta' l-attivita' agonista pazjali ta' varenicline fir-riċevitur nikotiniku α4β2 fejn it-tqabbid tiegħu jipproduċi effett suffiċjenti biex itaffi s-sintomi tax-xenqa u l-irtirar (attivita' agonista), waqt li fl-istess ħin jirriżulta fi tnaqqis ta' l-effetti gratifikanti u ta' rinforz billi ma jħallix lin-nikotina taqbad mar-riċevituri α4β2 (attivita' antagonista).

Effikaċja u sigurtà klinika

It-terapiji għal waqfien mit-tipjip huma aktar probabbli li jirnexxu għal pazjenti li jkunu mmotivati biex jaqtgħu t-tipjip u li jkunu pprovduti b’parir u b’appoġġ xieraq.

L-effikaċja ta' CHAMPIX fil-waqfien mit-tipjip ġiet murija fi 3 provi kliniċi li kienu jinvolvu fumaturi kroniċi tas-sigarretti ( 10 sigarretti kuljum). Elfejn sitt mija u dsatax (2619)-il pazjent irċevew CHAMPIX 1 mg BID (titrati matul l-ewwel ġimgħa), 669 pazjent irċevew bupropion 150 mg BID (ukoll titrati) u 684 pazjent irċevew il-plaċebo.

Studji kliniċi komparattivi

Żewġ provi kliniċi double-blind identiċi qabblu b'mod prospettiv l-effikaċja ta' CHAMPIX (1 mg darbtejn kuljum), bupropion mogħti bil-mod (150 mg darbtejn kuljum) u l-plaċebo fil-waqfien mit-

tipjip. F'dawn l-istudji li damu 52 ġimgħa, il-pazjenti rċevew kura għal 12-il ġimgħa, segwiti minn fażi ta' 40 ġimgħa mingħajr kura.

Il-mira ewlenija taż-żewġ studji kien ir-rata ta' waqfien kontinwu ta' 4 ġimgħat (4W-CQR) mid-9 sat- 12-il ġimgħa, ikkonfermata mil-livell tal-monossidu karboniku (CO). Il-mira ewlenija għal CHAMPIX uriet superjorita' statistika fil-konfront ta' bupropion u l-plaċebo.

Wara l-fażi ta' 40 ġimgħa mingħajr kura, mira sekondarja importanti għaż-żewġ studji kienet ir-Rata ta' Astinenza Kontinwa (CA) fit-52 ġimgħa. Il-CA ġiet definita bħala l-proporzjoni tal-pazjenti kkurati kollha li ma pejpux (lanqas nifs wieħed ta' sigarrett) minn Ġimgħa 9 sa Ġimgħa 52 u li ma kellhomx kejl ta' CO fin-nifs minfuħ 'il barra ta' > 10 ppm. Il-4W-CQR (ġimgħa 9 sa ġimgħa 12) u r- rata tal-CA (ġimgħa 9 sa ġimgħa 52) minn studju 1 u 2 huma inklużi fit-tabella li ġejja:

 

Studju 1 (n=1022)

Studju 2 (n=1023)

 

4W CQR

CA Wk 9-52

4W CQR

CA Wk 9-52

CHAMPIX

44.4%

22.1%

44.0%

23.0%

Bupropion

29.5%

16.4%

30.0%

15.0%

Plaċebo

17.7%

8.4%

17.7%

10.3%

Odds ratio

3.91

3.13

3.85

2.66

CHAMPIX vs plaċebo

p < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.0001

Odds ratio

1.96

1.45

1.89

1.72

CHAMPIX vs bupropion

p < 0.0001

p = 0.0640

p < 0.0001

p = 0.0062

Pazjenti li rrapportaw effetti tax-xenqa, irtirar u rinforz tat-tipjip

Fiż-żewġ Studji 1 u 2 matul il-kura attiva, ix-xenqa u l-astinenza mit-tipjip naqsu b'mod sinifikanti fil- pazjenti magħżula b'mod każwali għal CHAMPIX meta mqabbel mal-plaċebo. CHAMPIX naqqas ukoll b'mod sinifikanti l-effetti rinforzanti tat-tipjip li jistgħu jipperpetwaw il-komportament tat-tipjip f'pazjenti li jpejpu waqt il-kura meta mqabbel mal-plaċebo. L-effett ta' varenicline fuq l-effetti tax- xenqa, l-irtirar u r-rinforz tat-tipjip ma kinux imkejla waqt il-fażi ta' wara fuq perijodu fit-tul mingħajr kura.

Studju dwar iż-żamma ta' l-astinenza

It-tielet studju evalwa l-vantaġġ ta' 12-il ġimgħa addizzjonali ta' terapija b'CHAMPIX fuq iż-żamma ta' l-astinenza. Il-pazjenti f'dan l-istudju (n=1,927) ngħataw CHAMPIX open-label f'doża ta' 1 mg darbtejn kuljum għal 12-il ġimgħa. Il-pazjenti li waqfu jpejpu sa Ġimgħa 12 imbagħad ġew magħżula b'mod każwali biex jiċievu jew CHAMPIX (1 mg darbtejn kuljum) jew plaċebo għal 12-il ġimgħa oħra għal tul totali ta' l-istudju ta' 52 ġimgħa.

Il-mira ewlenija ta' l-istudju kienet ir-rata ta' l-astinenza kontinwa kkonfermata mill-CO minn ġimgħa 24 sa ġimgħa 24 fil-fażi ta' kura double-blind. Mira sekondarja importanti kienet ir-rata ta' l-astinenza kontinwa għal ġimgħa 13 sa ġimgħa 52.

Dan l-istudju wera s-siwi ta' 12-il ġimgħa addizzjonali ta' kura b'CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum għall-manteniment tal-waqfien mit-tipjip meta mqabbel mal-plaċebo; s-superjorita' fil-konfront tal- plaċebo għall-CA nżammet sa ġimgħa 52. Ir-riżultati prinċipali huma miġbura fil-qosor fit-tabella li ġejja:

Rata ta’ Astinenza Kontinwa f’Individwi bi Champix meta mqabbla ma’ Plaċebo

 

CHAMPIX

Plaċebo

Differenza

Odds ratio

 

n=602

n=604

(95% CI)

(95% CI)

CA* wk 13-24

70.6%

49.8%

20.8%

2.47

 

 

 

(15.4%, 26.2%)

(1.95, 3.15)

CA* wk 13-52

44.0%

37.1%

6.9% (1.4%,

1.35

 

 

 

12.5%)

(1.07, 1.70)

*CA: Rata ta’ Astinenza Kontinwa

 

 

 

Bħalissa teżisti esperjenza klinika limitata dwar l-użu ta' CHAMPIX fost nies suwed biex tkun tista' tiġi stabbilita l-effikaċja klinika.

Data flessibli ta’ waqfien mit-tipjip bejn l-ewwel u l-ħames ġimgħa

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ varenicline ġiet evalwata f’persuni li jpejpu li kellhom il-flessibbilità biex jaqtgħu it-tipjip bejn l-ewwel u l-ħames ġimgħa tal-kura. F’dan l-istudju ta’ 24 ġimgħa, pazjenti ngħataw kura għal 12-il ġimgħa segwiti minn 12-il ġimgħa mingħajr kura. Is-CQR tal-erba’ ġimgħat (ġimgħa 9 sa ġimgħa 12) għal varenicline u l-plaċebo kienet ta’ 53.9% u 19.4%, rispettivament (differenza = 34.5, 95% CI: 27.0% - 42.0%) u s-CA ta’ ġimgħa 9-24 kienet ta’ 35.2% (varenicline) vs 12.7% (plaċebo) (differenza = 22.5%, 95% CI: 15.8% - 29.1%). Pazjenti li ma jridux jew mhumiex kapaċi jistabbilixxu data biex jiefqu ipejpu fi żmien ġimgħa sa ġimgħatejn, jistgħu jibdew il-kura u mbagħad jagħżlu huma stess id-data li jridu jieqfu jpejpu fi żmien 5 ġimgħat.

Studju f’individwi kkurati mill-ġdid b’CHAMPIX:

CHAMPIX ġie evalwat fi studju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, li sar b’CHAMPIX fuq 494 pazjent li kienu għamlu tentattiv fil-passat biex jieqfu jpejpu, u jew ma rnexxielhomx jaqtgħu s- sigaretti jew reġgħu bdew ipejpu wara l-kura. Ġew esklużi individwi li kellhom avveniment avvers ta’ ċertu mportanza matul kura fil-passat. L-individwi ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 għal CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum (N=249) jew plaċebo (N=245) għal 12-il ġimgħa ta’ kura u ġew segwiti għal sa 40 ġimgħa wara l-kura. Pazjenti inklużi f’dan l-istudju kienu ħadu CHAMPIX għal tentattiv fil-passat biex jieqfu jpejpu (għal tul totali ta’ mill-inqas ġimagħtejn ta’ kura), mill-inqas tliet xhur qabel ma daħlu fl-istudju, u li kienu jpejpu għal mill-inqas erba’ ġimgħat.

Pazjenti kkurati b’CHAMPIX kellhom rata superjuri ta’ astinenza kkonfermata ta’ CO matul ġimgħat 9 sa 12 u minn ġimgħat 9 sa 52 meta mqabbla ma’ individwi kkurati bi plaċebo. Ir-riżultati ewlenin huma ppreżentati fil-qosor fit-tabella li ġejja:

Rata ta’ Astinenza Kontinwa f’Individwi Kkurati bi Champix meta mqabbla ma’ Plaċebo

 

CHAMPIX

Plaċebo

Proporzjon tal-probabilità (95%

 

n=249

n=245

CI)

 

 

 

valur p

CA* ġimgħa 9-12

45.0%

11.8%

7.08 (4.34, 11.55)

 

 

 

p<0.0001

CA* ġimgħa 9-52

20.1%

3.3%

9.00 (3.97, 20.41)

 

 

 

p<0.0001

*CA: Rata ta’ Astinenza Kontinwa

 

 

Approwċ gradwali għall-waqfien mit-tipjip

CHAMPIX ġie evalwat fi studju f’ double-blind, ikkontrollat bi plaċebo li dam 52 ġimgħa, li sar fuq 1,510 individwi li ma kinux kapaċi jew li ma ridux jieqfu jpejpu fi żmien erba’ ġimgħat, iżda li riedu gradwalment inaqqsu t-tipjip tagħhom fuq perijodu ta’ 12-il ġimgħa qabel ma jieqfu jpejpu għal kollox. L-individwi ntgħażlu b’mod każwali jew għal CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum (n=760) jew għal plaċebo (n=750) għal 24 ġimgħa u ġew segwiti wara l-kura sa ġimgħa 52. L-individwi ngħataw parir biex inaqqsu n-numru ta’ sigaretti li kienu jpejpu b’mill-inqas 50 fil-mija sat-tmiem tal-ewwel erba’ ġimgħat tal-kura, segwit minn tnaqqis addizzjonali ta’ 50 fil-mija mir-raba’ ġimgħa sat-tmien ġimgħa ta’ kura, bil-għan li tintlaħaq astinenza totali sat-12-il ġimgħa. Wara l-fażi ta’ tnaqqis inizjali ta’ 12-il ġimgħa, l-individwi komplew il-kura għal 12-il ġimgħa oħra. Individwi kkurati b’ CHAMPIX kellhom Rata ta’ Astinenza Kontinwa ogħla b’mod sinifikanti meta mqabbla mal-plaċebo; ir-riżultati ewlenin qed jintwerew fil-qosor fit-tabella li ġejja:

Rata ta’ Astinenza Kontinwa f’Individwi Kkurati bi Champix jew Plaċebo

 

CHAMPIX

Plaċebo

Proporzjon tal-probabilità (95%

 

n=760

(n=750)

CI),

 

 

 

valur p

CA* ġimgħa 15-

32.1%

6.9%

8.74 (6.09, 12.53)

 

 

p<0.0001

CA* ġimgħa 21-

27.0%

9.9%

4.02 (2.94, 5.50)

 

 

p<0.0001

*CA: Rata ta’ Astinenza Kontinwa

Il-profil tas-sigurtà ta’ CHAMPIX f’dan l-istudju kien konsistenti mal-istudji ta’ qabel it-tqegħid fis- suq.

Pazjenti b’mard tal-qalb

CHAMPIX kien evalwat fi studju randomizzat, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo f’suġġetti li għandhom mard tal-qalb stabbli (bil-pressjoni għolja jew le) li kienu dijanjostikati għal aktar minn xahrejn. Suġġetti magħżula bl-addoċċ ingħataw CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum (n=353) jew plaċebo (n=350) għal 12-il ġimgħa li mbagħad kienu osservati għal 40 ġimgħa wara t-trattament. Is- CQR wara erba’ ġimgħat fuq varenicline u l-plaċebo kienet 47.3% u 14.3%, rispettivament u s-CA ta’ ġimgħa 9-52 kienet 19.8% (varenicline) vs 7.4% (plaċebo).

Imwiet u avvenimenti kardjovaskulari serji ġew iġġudikati minn kumitat li ma kienux jafu liema suġġetti qed jieħdu Champix jew il-plaċebo. L-avvenimenti aġġudikati li ġejjin seħħew bi frekwenza ta’ ≥ 1% fi kwalunkwe grupp tat-trattament waqt il-kura (jew fil-perijodu ta’ 30 jum wara t- trattament): infart mijokardijaku mhux fatali (1.1% vs 0.3% għal Champix u plaċebo, rispettivament), u dħul fl-isptar minħabba anġina pectoris (0.6% vs 1.1%). Matul l-osservazzjoni sa 52 ġimgħa fejn ma kienx qed jingħata trattament, l-avvenimenti aġġudikati kienu jinkludu ħtieġa għal rivaskularizzazzjoni koronarja (2.0% vs 0.6%), dħul fl-isptar minħabba anġina pectoris (1.7% vs 1.1%), u dijanjosi ġdida ta’ mard vaskulari periferali (PVD) jew dħul fl-isptar għal proċedura PVD (1.4% vs 0.6%). Uħud mill-pazjenti li kienu jeħtieġu rivaskularizzazzjoni koronarja għaddew mill- proċedura bħala parti mill-immaniġjar ta’ MI mhux fatali u dħul fl-isptar minħabba anġina. Kien hemm mewt kardjovaskulari f’0.3% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu Champix u f’0.6% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu l-plaċebo matul l-istudju ta’ 52 ġimgħa.

Meta-analiżi ta’ 15-il prova klinika fejn it-trattament dam ≥ 12-il ġimgħa, li kienet tinkludi 7002 pazjenti (4190 CHAMPIX, 2812 plaċebo), saret sabiex is-sigurtà kardjovaskulari ta’ CHAMPIX tkun eżaminata sistematikament. L-istudju f’pazjenti b’mard kardjovaskulari stabbli deskritt hawn fuq kien inkluż fil-meta-analiżi.

L-analiżi ta’ sigurtà kardjovaskulari ewlenija kienet tinkludi l-okkorrenza u l-ħin tal-punt tat-tmiem kompost tal-Avvenimenti Avversi Kardjovaskulari Maġġuri (MACE), definita bħala mewt kardjovaskulari, MI mhux fatali, u puplesija mhux fatali. Dawn l-avvenimenti inklużi fil-punt tat- tmiem kienu deċiżi mill-kumitat indipendenti li ma kellu l-ebda tagħrif. Ġeneralment, kien hemm numru żgħir ta’ MACE fil-provi inklużi fil-meta-analiżi (CHAMPIX 7 [0.17%]). Kien hemm ukoll numru żgħir ta’ MACE sa 30 ġurnata wara t-trattament (CHAMPIX 13 [0.31%]; plaċebo 6 [0.21%]).

Il-meta-analiżi wriet li l-esponiment ta’ CHAMPIX irriżulta f’medda ta’ periklu għal MACE ta’ 2.83 (intervall ta’ konfidenza ta’ 95% minn 0.76 sa 10.55, p=0.12) għal pazjenti waqt it-trattament u 1.95 (intervall ta’ konfidenza ta’ 95% minn 0.79 sa 4.82, p=0.15) għal pazjenti sa 30 ġurnata wara t- trattament. Dawn huma ekwivalenti għal żieda stimata ta’ 6.5 avvenimenti MACE u 6.3 avvenimenti MACE f’kull 1,000 sena ta’ esponiment ta’ pazjenti, rispettivament għall-esponiment. Il-medda ta’ periklu għal MACE kienet ogħla f’pazjenti li jpejpu b’fatturi ta’ riskji kardjovaskulari oħra meta mqabbla mal-pazjenti li jpejpu mingħajr fatturi ta’ riskji kardjovaskulari oħra. Kien hemm rati simili ta’ mwiet minn kull kawża (CHAMPIX 6 [0.14%]; plaċebo 7 – [0.25%] u mewt b’attakk tal-qalb (CHAMPIX 2 [0.05%]; plaċebo 2 [0.07%]) f’dawk li kienu qed jieħdu CHAMPIX meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jieħdu il-plaċebo.

Studju dwar il-valutazzjoni tas-sigurtà kardjovaskulari f’pazjenti bi u mingħajr storja ta’ disturb psikjatriku

Is-sigurtà kardjovaskulari (CV, cardiovascular) ta’ CHAMPIX kienet evalwata fl-Istudju f’Individwi bi u mingħajr Storja ta’ Disturb Psikjatriku (studju prinċipali; ara sezzjoni 5.1 - Sigurtà Newropsikjatrika) u fl-estensjoni ta’ mingħajr kura tiegħu, l-Istudju dwar il-Valutazzjoni tas-Sigurtà Kardjovaskulari, li rreġistra 4595 minn 6293-il pazjent li lestew l-istudju prinċipali (N=8058) u li segwihom sa ġimgħa 52. Mill-pazjenti kollha kkurati fl-istudju prinċipali, 1749 (21.7 %) kellhom riskju CV medju u 644 (8.0 %) kellhom riskju CV għoli, kif definit mill-punteġġ ta’ Framingham.

Il-punt tat-tmiem CV primarju kien iż-żmien għal avveniment avversi kardjovaskulari maġġuri (MACE, major adverse cardiovascular event), iddefinit bħala mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali jew puplesija mhux fatali waqt il-kura. Imwiet u avvenimenti kardjovaskulari ġew iġġudikati minn kumitat indipendenti li ma kienx jaf liema individwi kienu qed jieħdu CHAMPIX jew il-plaċebo.

It-tabella li ġejja turi l-inċidenza ta’ MACE u Proporzjonijiet ta’ Riskju vs plaċebo għall-gruppi kollha waqt il-kura, u kumulattivi għall-kura flimkien ma’ 30 jum u sal-aħħar tal-istudju.

 

 

CHAMPIX

Bupropion

NRT

Plaċebo

 

 

N=2016

N=2006

N=2022

N=2014

Waqt il-kura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MACE, n (%)

 

1 (0.05)

2 (0.10)

1 (0.05)

4 (0.20)

Proporzjon ta’

 

0.29 (0.05, 1.68)

0.50 (0.10, 2.50)

0.29 (0.05, 1.70)

 

Riskju (95 % CI) vs

 

 

 

 

 

plaċebo

 

 

 

 

 

Waqt il-kura flimkien ma’ 30 jum

 

 

 

MACE, n (%)

 

1 (0.05)

2 (0.10)

2 (0.10)

4 (0.20)

Proporzjon ta’

 

0.29 (0.05, 1.70)

0.51 (0.10, 2.51)

0.50 (0.10, 2.48)

 

Riskju (95 % CI) vs

 

 

 

 

 

plaċebo

 

 

 

 

 

Sal-aħħar tal-istudju

 

 

 

 

MACE, n (%)

 

3 (0.15)

9 (0.45)

6 (0.30)

8 (0.40)

Proporzjon ta’

 

0.39 (0.12, 1.27)

1.09 (0.42, 2.83)

0.75 (0.26, 2.13)

 

Riskju (95 % CI) vs

 

 

 

 

 

plaċebo

 

 

 

 

 

L-użu ta’ CHAMPIX, bupropion u NRT ma kienx assoċjat ma’ riskju miżjud ta’ AEs CV f’persuni li jpejpu kkurati sa 12-il ġimgħa u segwiti sa sena meta mqabbel mal-plaċebo, għalkemm minħabba n- numru relattivament baxx ta’ avvenimenti ġenerali, ma tistax tiġi eskluża għal kollox assoċjazzjoni.

Pazjenti b’mard pulmonari ostruttiv kroniku (COPD) minn ħafif għal moderat

Prova klinika randomised double-blind ikkontrollata bil-plaċebo wriet l-effikaċja u s-sigurta’ ta’ CHAMPIX (1 mg darbtejn kuljum) għat-twaqqif tat-tipjip f’pazjenti b’COPD minn ħafif għal moderat. F’dan l-istudju li dam 52 ġimgħa, il-pazjenti ngħataw kura għal 12-il ġimgħa, segwiti minn perijodu ta’ 40 ġimgħa mingħajr kura. Il-mira ewlenija ta’ dan l-studju kienet ir-rata ta' waqfien kontinwu ta' 4 ġimgħat (4W-CQR) mid-9 sat-12-il ġimgħa, ikkonfermata mil-livell tal-monossidu karboniku (CO). Mira sekondarja importanti ta’ dan l-istudju kienet ir-Rata ta' Astinenza Kontinwa (CA) mid-9 sat-52-il ġimgħa. Il-profil tas-sigurtà ta’ varenicline kien komparabbli ma’ dak li kien irrapurtat fi provi oħra fil-popolazzjoni ġenerali, inkluża is-sigurtà pulmonari. Ir-riżultati tal-4W-CQR (ġimgħa 9 sa ġimgħa 12) u r-rata tal-CA (ġimgħa 9 sa ġimgħa 52) huma inklużi fit-tabella li ġejja:

 

 

4W CQR

 

CA Wk 9-52

 

 

 

 

 

CHAMPIX, (n = 248)

 

42.3%

 

18.5%

Plaċebo, (n = 251)

 

8.8%

 

5.6%

 

 

 

 

 

Odds ratio

 

8.40

 

4.04

(CHAMPIX vs Plaċebo)

 

p < 0.0001

 

p < 0.0001

Studju f’suġġetti bi storja ta’

disturb dipressiv maġġuri:

 

L-effikaċja ta’ varenicline kienet ikkonfermata fi studju randomizzat, double-blind, ikkontrollat bil- plaċebo li sar f’525 suġġett bi storja ta’ dipressjoni maġġuri fl-aħħar sentejn jew li bħalissa qegħdin fuq trattament stabbli. Ir-rati ta’ twaqqif f’din il-popolazzjoni kienu simili għal dawk irrappurtati fil- popolazzjoni ġenerali. Ir-rata ta’ astinenza kontinwa bejn id-9 u t-12 il-ġimgħa kienet ta’ 35.9% fil- grupp li qed jingħata trattament b’varenicline meta mqabbla ma’ 15.6% fil-grupp li qed jingħata l- plaċebo (OR 3.35 (95% CI 2.16-5.21)). Bejn id-9 u t-52 ġimgħa, r-rata ta’ astinenza kontinwa kienet ta’ 20.3% fil-grupp li qed jingħata trattament b’varenicline meta mqabbla ma’ 10.4% fil-grupp li qed jingħata l-plaċebo (OR 2.36 (95% CI 1.40-3.98)). L-iktar avvenimenti avversi komuni (≥ 10%) f’suġġetti li kienu qed jieħdu varenicline kienu dardir (27.0% vs. 10.4% fuq plaċebo), uġigħ ta’ ras (16.8% vs. 11.2%), ħolm mhux normali (11.3% vs. 8.2%), nuqqas ta’ rqad (10.9% vs. 4.8%) u irritabilità (10.9% vs. 8.2%). Ma kien hemm l-ebda differenza fl-iskali psikjatriċi bejn il-grupp li qed jingħata varenicline u dak li qed jingħata l-plaċebo u ma hemm l-ebda sinjal li d-dipressjoni, jew sintomi psikjatriċi oħra, marru għal-agħar f’xi grupp tat-trattament.

Studju f’suġġetti bi skizofrenija stabbli jew b’disturb skizoaffettiv:

Is-sigurtà u t-tollerabilità ta’ varenicline kienu evalwati fi studju double-blind f’128 persuna li jpejpu bi skizofrenija stabbli jew b’disturb skizoaffettiv, li qed jieħdu medikazzjoni għal kontra l-psikożi. Għal kull żewġ suġġetti magħżula bl-addoċċ li ngħataw varenicline (1 mg darbtejn kuljum), suġġett wieħed ingħata il-plaċebo, għal 12-il ġimgħa segwiti minn 12-il ġimgħa oħra mingħajr mediċina.

L-aktar avvenimenti avversi komuni fis-suġġetti li qed jieħdu varenicline kienu dardir (23.8% vs. 14.0% li qed jieħdu l-plaċebo), uġigħ ta’ ras (10.7% vs. 18.6% li qed jieħdu l-plaċebo) u rimettar (10.7% vs. 9.3% li qed jieħdu l-plaċebo). Fost l-avvenimenti avversi newropsikjatriċi li kienu rrapurtati, nuqqas ta’ rqad kien l-uniku avveniment rrapurtat fiż-żewġ gruppi tat-trattament b’≥ 5% tas-suġġetti b’rata aktar għolja fil-grupp li qed jieħu varenicline meta mqabbla mal-plaċebo (9.5% vs. 4.7%).

B’mod ġenerali, ma kien hemm l-ebda sinjal li l-iskizofrenija marret għal-agħar fl-ebda grupp tat- trattament kif mkejjla mill-iskali psikjatriċi u ma kien hemm l-ebda tibdil ġenerali f’sinjali extrapiramidali. Kien hemm proporzjon akbar ta’ suġġetti li rrapurtaw ħsibijiet jew mġieba ta’ suwiċidju qabel ma bdew jagħmlu parti mill-istudju (storja tal-ħajja) u wara t-tmiem tal-perijodu tat- trattament attiv (f’jiem 33-85 wara l-aħħar doża tal-kura) fil-grupp li qed jieħu varenicline meta mqabbel mal-grupp li qed jieħu l-plaċebo. Matul il-perijodu ta’ trattament attiv, l-inċidenza ta’ avvenimenti relatati mas-suwiċidju kienet simili fis-suġġetti ttrattati b’varenicline u dawk ittrattati bil- plaċebo (11% vs 9.3, rispettivament). Meta mqabbel mal-fażi ta’ wara t-trattament, il-perċentaġġ tas- suġġetti li kellhom avvenimenti relatati mas-suwiċidju fil-fażi tat-trattament attiv, ma nbidilx fil-grupp ta’ varenicline; fil-grupp tal-plaċebo, dan il-perċentaġġ kien aktar baxx fil-fażi ta’ wara t-trattament. Għalkemm ma kien hemm l-ebda suwiċidju li kien komplut, kien hemm tentattiv wieħed ta’ suwiċidju f’suġġett ittrattat b’varenicline li l-istorja tal-ħajja tiegħu tinkludi diversi tentattivi simili. Id-dejta disponibbli minn dan l-istudju wieħed fuq il-waqfien tat-tipjip hija limitata u mhix biżżejjed biex ikun permess li wieħed jasal għal konklużjonijiet definittivi dwar is-sigurtà f'pazjenti bi skizofrenja jew b’disturb skizoaffettiv.

Studju ta’ Sigurtà Newropsikjatrika f’Individwi bi u mingħajr Storja ta’ Disturbi Psikjatriċi

Varenicline kien evalwat fi studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, attiv u kkontrollat mill-plaċebo li inkluda individwi bi storja ta’ disturbi psikjatriċi (koorti psikjatriku, N=4074) u individwi mingħajr storja ta’ disturbi psikjatriċi (koorti mhux psikjatriku, N=3984).

Individwi fl-età ta’ 18-75 sena, li jpejpu 10 sigaretti jew aktar kuljum intgħażlu b’mod każwali 1:1:1:1 għal varenicline 1 mg BID, bupropion SR 150 mg BID, gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan- nikotina (NRT, nicotine replacement therapy) (NRT) 21 mg/jum bi tnaqqis għax-xejn jew plaċebo għal perjodu ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa; dawn imbagħad kienu segwiti għal 12-il ġimgħa oħra wara l- kura.

Il-punt tat-tmiem primarju ta’ sigurtà kien kompost mill-avvenimenti avversi newropsikjatriċi (NPS) li ġejjin: avvenimenti severi ta’ ansjetà, depressjoni, sensazzjoni anormali, jew ostilità, u/jew avvenimenti moderati jew severi ta’ aġitazzjoni, aggressjoni, delużjonijiet, alluċinazzjonijiet, ideat ta’ omiċidju, manija, paranojja, psikożi, ideat suwiċidali, imġiba suwiċidali jew twettiq ta’ suwiċidju.

It-tabella li ġejja turi r-rati tal-punt tat-tmiemprimarju tal-avveniment avvers tal-NPS kompost permezz tal-grupp tal-kura u d-differenzi tar-riskju (RDs) (95% CI) meta mqabbel mal-plaċebo fil- koorti mhux psikjatriku.

Barra minn hekk, it-tabella turi l-punt tat-tmiem tal-avveniment avvers tal-NPS kompost ta’ intensità severa:

 

 

Koorti Mhux Psikjatriku

 

 

 

N=3984

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

Numru ta’ Pazjenti Kkurati

 

Punt tat-Tmiem Primarju

13 (1.3)

22 (2.2)

 

25 (2.5)

24 (2.4)

tal-AE NPS Kompost,

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

RD (95% CI) vs Plaċebo

-1.28

-0.08

 

-0.21

 

 

(-2.40, -0.15)

(-1.37, 1.21)

 

(-1.54,1.12)

 

Punt tat-Tmiem tal-AE NPS

 

 

 

 

 

Kompost ta’ intensità severa

1 (0.1)

4 (0.4)

 

3 (0.3)

5 (0.5)

n (%)

 

 

 

 

 

AE, avveniment avvers; NRT= Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Fil-koorti mhux psikjatriku, ir-rati ta’ avvenimenti fil-punt tat-tmiem kompost kienu baxxi fil-gruppi tal-kura kollha u kienu simili jew aktar baxxi għal kull waħda mill-kuri attivi meta mqabbla mal- plaċebo. L-użu ta’ varenicline, bupropion u NRT fil-koorti mhux psikjatriku ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti avversi NPS fil-punt tat-tmiem primarju kompost meta mqabbel mal- plaċebo (95% CIs kienu aktar baxxi minn jew inkludew iż-żero).

Fil-koorti mhux psikjatriku, il-perċentwal ta’ individwi b’ideat u/jew imġiba suwiċidali abbażi tal- Iskala tal-Klassifika tas-Severità tas-Suwiċidju ta’ Columbia (C-SSRS) kien simili bejn il-gruppi ta’ varenicline u l-plaċebo waqt il-kura u fis-segwitu mhux tal-kura, kif muri fit-tabella li ġejja:

 

 

Koorti mhux psikjatriku

 

 

 

N=3984

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

 

N=990

N=989

 

N=1006

N=999

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Waqt il-kura

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew imġiba

7 (0.7)

4 (0.4)

 

3 (0.3)

7 (0.7)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

 

1 (0.1)

1 (0.1)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

7 (0.7)

4 (0.4)

 

3 (0.3)

6 (0.6)

Waqt is-segwitu

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew imġiba

3 (0.4)

2 (0.2)

 

3 (0.4)

4 (0.5)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

1 (0.1)

 

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

3 (0.4)

2 (0.2)

 

3 (0.4)

4 (0.5)

NRT=Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina

Twettaq suwiċidju wieħed, li seħħ waqt il-kura f’individwu kkurat bil-plaċebo fil-koorti mhux psikjatriku.

It-tabella li ġejja turi r-rati tal-punt tat-tmiem primarju tal-avveniment avvers tal-NPS kompost permezz tal-grupp tal-kura u l-RDs (95% CI) meta mqabbel mal-plaċebo fil-koorti psikjatriku. Il- komponenti individwali tal-punt tat-tmiem huma murija wkoll.

 

 

 

Koorti Psikjatriku

 

 

 

 

 

 

 

N=4074

 

 

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

Numru ta’ Pazjenti

 

 

 

 

Kkurati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt Tat-tmiemPrimarju

67 (6.5)

68 (6.7)

 

53 (5.2)

50 (4.9)

tal-AE NPS Kompost,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RD (95% CI) vs Plaċebo

1.59

 

1.78

 

 

0.37

 

 

 

(-0.42, 3.59)

(-0.24, 3.81)

 

(-1.53, 2.26)

 

 

Komponenti tal-Punt Tat-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tmiemPrimarju tal-AE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NPS Kompost n (%):

(0.5)

(0.4)

 

 

 

 

 

Ansjetàa

 

(0.6)

(0.2)

Dipressjonia

(0.6)

(0.4)

 

(0.7)

(0.6)

Tħossok anormalia

 

(0.1)

 

 

 

Ostilitàa

 

 

 

 

 

Aġitazzjonib

(2.4)

(2.9)

 

(2.1)

(2.2)

Aggressjonib

(1.4)

(0.9)

 

(0.7)

(0.8)

Delużjonijietb

(0.1)

(0.1)

 

(0.1)

 

Alluċinazzjonijietb

(0.5)

(0.4)

 

(0.2)

(0.2)

Ideat ta’ omiċidjub

 

 

 

 

 

Manijab

(0.7)

(0.9)

 

(0.3)

(0.6)

Panikub

(0.7)

(1.6)

 

(1.3)

(0.7)

Paranojjab

(0.1)

 

 

 

(0.2)

Psikożib

(0.4)

(0.2)

 

(0.3)

(0.1)

Imġiba suwiċidalib

(0.1)

(0.1)

 

 

(0.1)

Ideat suwiċidalib

(0.5)

(0.2)

 

(0.3)

(0.2)

Suwiċidju kompletb

 

 

 

 

 

Punt tat-tmiemtal-AE NPS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kompost ta’ intensità

14 (1.4)

14 (1.4)

 

14 (1.4)

13 (1.3)

severa n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AE, avveniment avvers event; aGrad = intensità severa AE; bGrad = intensità moderata u severa AE; NRT= Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Kien hemm aktar avvenimenti rrapportati f’pazjenti fil-koorti psikjatriku f’kull grupp tal-kura meta mqabbel mal-koorti mhux psikjatriku. Fil-koorti psikjatriku, l-inċidenza ta’ avvenimenti fil-punt tat- tmiem kompost kien ogħla għal kull waħda mill-kuri attivi meta mqabbla mal-plaċebo. L-użu ta’ varenicline, bupropion u NRT fil-koorti psikjatriku ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti avversi NPS fil-punt tat-tmiem primarju kompost meta mqabbel mal-plaċebo (95% CIs inkludew iż-żero).

Fil-koorti psikjatriku, il-perċentwal ta’ individwi b’ideat u/jew imġiba suwiċidali abbażi tal-Iskala tal- Klassifika tas-Severità tas-Suwiċidju ta’ Columbia (C-SSRS) kien simili bejn il-gruppi ta’ varenicline u l-plaċebo waqt il-kura u fis-segwitu mhux tal-kura, kif muri fit-tabella li ġejja:

 

 

Koorti Psikjatriku

 

 

 

N=4074

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

 

N=1026

N=1017

 

N=1016

N=1015

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Waqt il-kura

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew

27 ( 2.7)

15 ( 1.5)

 

20 (2.0)

25 ( 2.5)

imġiba suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

1 (0.1)

 

2 (0.2)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

27 ( 2.7)

15 ( 1.5)

 

20 (2.0)

25 ( 2.5)

Waqt is-segwitu

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew

14 (1.7)

4 (0.5)

 

9 (1.1)

11 (1.4)

imġiba suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

1 (0.1)

 

1 (0.1)

1 (0.1)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

14 (1.7)

4 (0.5)

 

9 (1.1)

11 (1.4)

NRT=Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Fil-koorti psikjatriku ma ġiex irrapportat li twettqu suwiċidji.

L-aktar avvenimenti avversi rrapportati b’mod komuni f’individwi kkurati b’varenicline kienu simili għal dawk osservati fi studji ta’ qabel it-tqegħid fis-suq.

Fiż-żewġ koorti, individwi kkurati b’varenicline urew superjorità statistika ta’ astinenza kkonfermata mis-CO waqt il-ġimgħat 9 sa 12 u 9 sa 24 meta mqabbla ma’ individwi kkurati b’bupropion, gareż tan-nikotina u l-plaċebo (jekk jogħġbok ara t-tabella ta’ hawn taħt).

Ir-riżultati ewlenin tal-effikaċja huma miġbura fil-qosor fit-tabella li ġejja:

 

Koorti Mhux Psikjatriku

Koorti Psikjatriku

CA 9-12 n/N (%)

 

 

 

Varenicline

382/1005 (38.0%)

301/1032

(29.2%)

Bupropion

261/1001 (26.1%)

199/1033

(19.3%)

NRT

267/1013 (26.4%)

209/1025

(20.4%)

Plaċebo

138/1009 (13.7%)

117/1026

(11.4%)

Tqabbil bejn kura u oħra: Proporzjon ta’ probabbiltà (95% CI), valur p

 

Varenicline vs Plaċebo

4.00 (3.20, 5.00), P<0.0001

3.24 (2.56, 4.11), P<0.0001

Bupropion vs Plaċebo

2.26 (1.80, 2.85), P<0.0001

1.87 (1.46, 2.39), P<0.0001

NRT vs Plaċebo

2.30 (1.83, 2.90), P<0.0001

2.00 (1.56, 2.55), P<0.0001

Varenicline vs Bupropion

1.77 (1.46, 2.14), P<0.0001

1.74 (1.41, 2.14), P<0.0001

Varenicline vs NRT

1.74 (1.43, 2.10), P<0.0001

1.62 (1.32, 1.99), P<0.0001

CA 9-24 n/N (%)

 

 

 

Varenicline

256/1005 (25.5%)

189/1032

(18.3%)

Bupropion

188/1001 (18.8%)

142/1033

(13.7%)

NRT

187/1013 (18.5%)

133/1025

(13.0%)

Plaċebo

106/1009 (10.5%)

85/1026

(8.3%)

 

Koorti Mhux Psikjatriku

Koorti Psikjatriku

Tqabbil bejn kura u oħra: Proporzjon ta’ probabbiltà (95% CI), valur p

Varenicline vs Plaċebo

2.99 (2.33, 3.83), P<0.0001

2.50 (1.90, 3.29), P<0.0001

Bupropion vs Plaċebo

2.00 (1.54, 2.59), P<0.0001

1.77 (1.33, 2.36), P<0.0001

NRT vs Plaċebo

1.96 (1.51, 2.54), P<0.0001

1.65 (1.24, 2.20), P=0.0007

Varenicline vs Bupropion

1.49 (1.20, 1.85), P=0.0003

1.41 (1.11, 1.79), P=0.0047

Varenicline vs NRT

1.52 (1.23, 1.89), P=0.0001

1.51 (1.19, 1.93), P=0.0008

CA = rata kontinwa ta’ astinenza; CI = intervall ta’ kunfidenza; NRT= Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Meta-analiżi tas-Sigurtà Newropsikjatrika u Studji ta’ Osservazzjoni:

Analiżijiet ta’ dejta minn provi kliniċi ma wrewx evidenza ta’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi b’varenicline meta mqabbel ma’ plaċebo. Barra minn hekk, l-istudji ta’ osservazzjoni indipendenti ma appoġġjawx żieda fir-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi serji f’pazjenti kkurati b’varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti li ġew ordnati kura b’terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT) jew bupropion.

It-twaqqif tal-kura

Ir-rata tat-twaqqif tal-kura minħabba reazzjonijiet avversi kienet ta’ 11.4% għal varenicline mqabbla ma’ 9.7% għall-plaċebo. F’dan il-grupp, ir-rati tat-twaqqif għall-iktar reazzjonijiet avversi komuni f’pazjenti kkurati b’varenicline huma kif ġej: dardir (2.7% vs 0.6% għall-plaċebo), uġigħ ta’ ras (0.6% vs 1.0% għall-plaċebo), insomnja (1.3% vs 1.2% għall-plaċebo), u ħolm anormali (0.2% vs 0.2% għall-plaċebo).

Analiżijiet tal-Provi Kliniċi:

Twettqet meta-analiżi ta’ 5 provi kkontrollati bi plaċebo, double blind, randomizzati, li jinkludu 1907 pazjenti (1130 varenicline, 777 plaċebo), biex jiġu vvalutati l-ħsibijiet u l-imġiba suwiċidjali kif irrapportat fuq l-Iskala ta’ Klassifikazzjoni tas-Severità tas-Suwiċidji ta’ Columbia (Columbia-Suicide Severity Rating Scale - C-SSRS). Din il-meta-analiżi kienet tinkludi prova waħda (N=127) f’pazjenti bi storja ta’ skiżofrenja jew disturb skiżoaffettiv u prova oħra (N=525) f’pazjenti bi storja ta’ dipressjoni. Ir-riżultati ma wrew l-ebda żieda fl-inċidenza ta’ ħsibijiet u mġiba suwiċidjali f’pazjenti kkurati b’varenciline meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo, kif muri fit-tabella ta’ hawn taħt. Minn 55 pazjent li rrapportaw ħsibijiet jew imġiba suwiċidjali, 48 (24 varenicline, 24 plaċebo) kienu miż-żewġ provi li kienu rreġistraw għalihom pazjenti bi storja ta’ skiżofrenja jew disturb skiżoaffettiv, jew ta’ dipressjoni. Ftit pazjenti rrapportaw dawn l-avvenimenti fit-tliet provi l-oħrajn (4 varenicline, 3 plaċebo).

Numru ta’ Pazjenti u Proporzjon ta’ Riskju għal Ħsibijiet u/jew Imġiba Suwiċidjali Rrapportati fuq C-SSRS minn Meta-Analiżi ta’ 5 Ħames Provi Kliniċi Li Jqabblu Varenicline ma’ Plaċebo:

 

Varenicline

Plaċebo

 

(N=1130)

(N=777)

Pazjenti bi ħsibijiet u/jew imġiba suwiċidjali* [n (%)]**

28 (2.5)

27 (3.5)

 

 

 

Espożizzjoni għall-pazjent - snin

Proporzjon ta’ Riskju # (RR; 95% CI)

0.79 (0.46, 1.36)

*Minn dawn, pazjent wieħed f’kull fergħa ta’ kura rrapporta mġiba suwiċidjali

**Pazjenti b’avvenimenti sa 30 jum wara l-kura; % mhumiex ponderati mill-istudju

# RR tar-rati ta’ inċidenza għal kull 100 sena tal-pazjent.

Twettqet meta-analiżi ta’ 18-il prova klinika, randomizzata, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo biex tiġi evalwata s-sigurtà newropsikjatrika ta’ varenicline. Dawn il-provi jinkludu l-5 provi deskritti hawn fuq li użaw is-C-SSRS, u total ta’ 8521 pazjent (5072 varenicline, 3449 plaċebo), li wħud

minnhom kellhom kundizzjonijiet psikjatriċi. Ir-riżultati wrew inċidenza simili ta’ avvenimenti newropsikjatriċi avversi kkombinati, minbarra disturbi fl-irqad, f’pazjenti kkurati b’varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo, bi proporzjon ta’ riskju (RR) ta’ 1.01 (95% CI: 0.89-1.15). Id-dejta miġbura minn dawn it-18-il prova wriet rata ta’ inċidenza simili ta’ kategoriji individwali ta’ avvenimenti psikjatriċi f’pazjenti kkurati b’varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo. It-tabella ta’ hawn taħt tiddeskrivi l-kategoriji l-aktar frekwenti (1%) irrapportati ta’ avvenimenti avversi relatati mas-sigurtà psikjatrika minbarra disturbi fl-irqad.

Avvenimenti Psikjatriċi Avversi li Seħħew f’≥ 1% tal-Pazjenti minn Dejta Miġbura minn 18- il Prova Klinika:

 

Varenicline

Plaċebo

 

(N=5072)

(N=3449)

Disturbi u sintomi ta’ ansjetà

253 (5.0)

206 (6.0)

Disturbi b’burdati ta’ dwejjaq u disturbi oħra

179 (3.5)

108 (3.1)

Disturbi fil-burdata u disturbi oħra NEC*

116 (2.3)

53 (1.5)

* NEC = Mhux Ikklassifikati x’Imkien Ieħor

Għadd (perċentwali) jikkorrispondi għan-numru ta’ pazjenti li jirrapportaw l-avveniment

Studji ta’ Osservazzjoni

Erba’ studji ta’ osservazzjoni, li kull wieħed minnhom jinkludi 10,000 sa 30,000 utent ta’ varenicline fl-analiżijiet aġġustati, qabblu r-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi serji, inkluż dħul fl-isptar minħabba avvenimenti newropsikjatriċi u ħsara fatali u mhux fatali fuq l-individwu nnifsu, f’pazjenti kkurati b’varenciline meta mqabbla ma’ pazjenti li ġew ordnati NRT jew buproprion. L-istudji kollha kienu studji ta’ koorti retrospettivi u inkludew pazjenti bi storja psikjatrika jew mingħajrha. L-istudji kollha użaw metodi ta’ statistika biex jikkontrollaw il-fatturi ta’ tfixkil, inkluż preskrizzjoni preferenzjali ta’ varenicline lill-pazjenti aktar b’saħħithom, għalkemm hemm il-possibbiltà ta’ tfixkil residwu.

Tnejn mill-istudji ma sabu ebda differenza fir-riskju ta’ kura fl-isptar minħabba avvenimenti newropsikjatriċi bejn l-utenti ta’ varenicline u l-utenti ta’ gareż tan-nikotina (Proporzjon ta’ Periklu [HR] 1.14; 95% Intervall ta’ Kunfidenza [CI]: 0.56–2.34 fl-ewwel studju, u 0.76; 95% CI: 0.40-1.46 fit-tieni studju). Il-ħila li jiġu skoperti differenzi f’dawn iż-żewġ studji kienet limitata. It-tielet studju ma rrapporta ebda differenza fir-riskju ta’ avvenimenti avversi psikjatriċi matul żjara f’dipartiment tal-emerġenza jew dħul l-isptar għal kura bejn l-utenti ta’ varenicline u l-utenti ta’ bupropion (HR 0.85; 95% CI: 0.55-1.30). Abbażi ta’ rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq, bupropion jista’ jkun assoċjat ma’ avvenimenti newropsikjatriċi avversi.

Ir-raba’ studju ma wera ebda evidenza ta’ riskju ogħla ta’ ħsara fatali u mhux fatali fuq l-individwu nnifsu (HR ta’ 0.88; 95% CI: 0.52-1.49) f’pazjenti li ġew ordnati varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti li ġew ordnati NRT. Rari kien osservat suwiċidju matul it-tliet xhur wara li l-pazjenti bdew kwalunkwe kura b’mediċina (żewġ każijiet f’31,260 utent ta’ varenicline u sitt każijiet f’81,545 utent ta’ NRT).

Studju Koorti dwar it-Tqala

Studju koorti bbażat fuq il-popolazzjoni qabbel trabi esposti għal CHAMPIX in utero (N=335) ma’ trabi mwielda minn ommijiet li pejpu waqt it-tqala (N=78,412) u trabi mwielda minn ommijiet li ma jpejpux (N=806,438). F’dan l-istudju, it-trabi esposti għal CHAMPIX in utero meta mqabbla ma’ trabi mwielda minn ommijiet li pejpu waqt it-tqala kellhom rati aktar baxxi ta’ malformazzjonijiet konġenitali (3.6% vs 4.3%), twelid mejjet (0.3% vs 0.5%), twelid qabel iż-żmien (7.5% vs 7.9%), li kienu żgħar għall-età ta’ ġestazzjoni (12.5% vs 17.1%), u qsim qabel iż-żmien tal-membrana (3.6% vs 5.4%).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-konċentrazzjonijiet massimi ta' varenicline fil-plasma ġeneralment iseħħu 3-4 sigħat wara li jingħata mill-ħalq. Wara l-amministrazzjoni orali ta' dożi multipli lil voluntiera b'saħħithom, kondizzjonijiet stabbli kienu miksuba fi żmien 4 ijiem. L-assorbiment wara amministrazzoni orali huwa prattikament komplet u d-disponibilita' sistemika hija għolja. Il-bijodisponibilita' orali ta' varenicline mhix affettwata mill-ikel jew mill-ħin li tingħata d-doża.

Distribuzzjoni

Varenicline jitqassam fit-tessuti, inkluż il-moħħ. Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni kien bħala medja 415-il litru (%CV=50) fl-istat stabbli. It-tqabbid ta' varenicline mal-proteini tal-plasma hu baxx (< 20%) u indipendenti kemm mill-eta' kif ukoll mill-funzjoni tal-kliewi. Fl-annimali gerriema, varenicline jiġi trasferit minn ġol-plaċenta u joħroġ fil-ħalib.

Bijotrasformazzjoni

Varenicline jiġi sottopost għal metaboliżmu minimu bi 92% tad-doża jitneħħa mhux modifikat fl- awrina u anqas minn 10% jitneħħa bħala metaboliti. Il-metaboliti minuri fl-awrina jinkludu varenicline N-carbamoylglucuronide u hydroxyvarenicline. Fiċ-ċirkolazzjoni, varenicline jiġbor 91% tal-materjal relatat mal-mediċina. Il-metaboliti minuri fiċ-ċirkolazzjoni jinkludu varenicline N- carbamoylglucuronide u N-glucosylvarenicline.

L-istudji in vitro juru li varenicline ma jinibixxix l-enzimi taċ-ċitokromu P450 (IC50> 6,400 ng/ml). L-enzimi P450 ittestjati għall-inibizzjoni kienu: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, u 3A4/5. Barra minn hekk, fl-epatoċiti umani in vitro, varenicline ġie muri li ma jinduċix l-attivita' ta' l-enzimi 1A2 u 3A4 taċ-ċitokromu P450. Għalhekk, varenicline mhux probabbli li jbiddel il-farmakokinetika ta' komposti li jiġu mmetabolizzati prinċipalment minn enzimi taċ-ċitokromu P450.

Eliminazzjoni

Il-half life ta' l-eliminazzjoni ta' varenicline hi bejn wieħed u ieħor 24 siegħa. L-eliminazzjoni ta' varenicline mill-kliewi ssir prinċipalment permezz ta' filtrazzjoni glomerulari flimkien ma' sekrezzjoni tubulari attiva permezz tat-trasportatur katjoniku organiku, OCT2. (ara sezzjoni 4.5).

Lineari/Mhux lineari

Varenicline jippreżenta kinetiċi lineari meta jingħata bħala doża waħda (0.1 sa 3 mg) jew f'dożi ripetuti minn 1 sa 3 mg/ġurnata.

Farmakokinetiċi f'popolazzjonijiet speċjali ta' pazjenti

M'hemmx differenzi klinikament sinifikanti fil-farmakokinetiċi ta' varenicline b'rabta ma' l-eta', ir- razza, is-sess tal-persuna, l-abitudni tat-tipjip jew l-użu ta' prodotti mediċinali konkomitanti, kif muri fi studji speċifiċi ta' farmakokinetika u f'analiżi farmakokinetiċi tal-popolazzjoni.

Indeboliment tal-fwied

Minħabba n-nuqqas ta' metaboliżmu epatiku sinifikanti, il-farmakokinetiċi ta' varenicline ma għandhomx jiġu affettwati f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied. (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta' varenicline ma kinux modifikati f'pazjenti b'indeboliment ħafif tal-kliewi (clearance stmata tal-kreatinina > 50 ml/min u 80 ml/min). F'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi moderat (clearance stmat tal-kreatinina 30 ml/min u 50 ml/min), l-espożizzjoni għal varenicline żdiedet b'darba u nofs meta mqabbla ma' pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali (clearance stmata tal- kreatinina > 80 ml/min). F'pazjenti b'indeboliment sever tal-kliewi (clearance stmata tal-kreatinina < 30 ml/min), l-espożizzjoni għal varenicline żdiedet bi 2.1 drabi. F'pazjenti li kienu fl-aħħar stadju tal- mard tal-kliewi (ESRD), varenicline ġie mneħħi b'mod effiċjenti permezz ta' ħemodijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti anzjani

Il-farmakokinetika ta' varenicline f'pazjenti anzjani b'funzjoni tal-kliewi normali (eta' 65-75 sena) hi simili għal dik ta' pazjenti adulti iżgħar (ara sezzjoni 4.2). Għal pazjenti anzjani b'funzjoni tal-kliewi mnaqqsa jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.2.

Popolazzjoni Pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta' varenicline f’ dożi singli u multipli, ġew investigati f’pazjenti pedjatriċi li għandhom bejn 12 u 17 -il sena, u kienu bejn wieħed u ieħor proporzjonali għad-doża, bejn dożi ta' 0.5 mg u 2 mg kulljum kif ġew studjati. L-espożizzjoni sistemika, waqt stat stabbli f’pazjenti adoloxxenti li l-piż tagħhom >55 kg, kif valutata bl-AUC (0-24), kienet komparabbli ma dik osservata meta ngħataw l-istess dożi fil-popolazzjoni adulta. Meta inagħtaw 0.5 mg darbtejn kuljum, l- espożizzjoni tal-ġurnata fi stat stabbli kienet, b’medja ogħla (bejn wieħed u ieħor b’ 40%) f’pazjenti adoloxxenti li l-piż tagħhom ≤ 55 kg meta mqabbla ma dik innutata fil-popolazzjoni adulta. L- effikaċja u s-sigurtà ma ġietx murija f’ popolazzjoni pedjatrika taħt it-18 –il sena u ma jistax ikun hemm l-ebda rakkomandazzjoni ta’ pożoloġija (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Informazzjoni mhux klinika ma turi l-ebda periklu speċjali għall-bniedem fuq il-bażi ta' studji konvenzjonali ta' sigurta' farmakoloġika, tossiċita' b'dożi ripetuti, ġenotossiċita', fertilita' u żvilupp ta' l-embriju u l-fetu. Fil-firien irġiel li ngħataw dożi ta' varenicline għal sentejn, kien hemm żieda relatata mad-doża fl-inċidenza ta' ibernoma (tumur tax-xaħam kannella). Fil-frieħ ta' firien tqal ikkurati b'varenicline kien hemm tnaqqis fil-fertilita' u żidiet fir-rispons ta' ħasda għall-ħoss (ara sezzjoni 4.6). Dawn l-effetti ġew osservati biss f'espożizzjonijiet meqjusa suffiċjentement akbar mill- espożizzjoni massima fil-bniedem u b'hekk għandhom rilevanza skarsa għall-użu kliniku. Informazzjoni mhux klinika tindika li varenicline għandu kwalitajiet rinforzanti għalkemm anqas qawwija min-nikotina. Fl-istudji kliniċi fuq il-bniedem, varenicline wera potenzjal baxx ta' abbuż.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta' sustanzi mhux attivi

Qalba tal-pilloli

Cellulose, Microcrystalline

Calcium Hydrogen Phosphate Anhydrous

Croscarmellose Sodium

Silica, colloidal anhydrous

Magnesium Stearate

Kisja tar-rita

Hypromellose

Titanium Dioxide (E171)

Macrogol 400

Indigo Carmine Aluminium Lake E132

Triacetin

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f'dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Fliexken: Sentejn.

Folji: 3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Folji: Aħżen f’temperatura taħt 30°C

Flixkun tal-HDPE: Dan il-prodott mediċinali ma jeħtieġx kondizzjonijiet speċjali għall-ħażna.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta' dak li hemm ġo fih

Pakketti ta' manteniment

Folji tal-PCTFE / PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 28 x 1 mg pillola miksija b'rita f'pakkett sekondarju tal-kartun issiġillat bis-sħana.

Folji tal-PCTFE / PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 56 x 1 mg pillola miksija b'rita f'pakkett sekondarju tal-kartun issiġillat bis-sħana.

Folji tal-PCTFE / PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 28 x 1 mg pillola miksija b'rita f'kaxxa.

Folji tal-PCTFE / PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 56 x 1 mg pillola miksija b'rita f'kaxxa.

Folji tal-PCTFE / PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 112 x 1 mg pillola miksija b'rita f'kaxxa.

Folji tal-PCTFE / PVC b’rinforz ta’ folja ta’ l-aluminju f’pakkett li fih 140 x 1mg pillola miksija b’rita f’kaxxa.

Folji tal-PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 28 x 1 mg pillola miksija b'rita f'pakkett sekondarju tal-kartun issiġillat bis-sħana.

Folji tal-PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 56 x 1 mg pillola miksija b'rita f'pakkett sekondarju tal-kartun issiġillat bis-sħana.

Folji tal-PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 28 x 1 mg pillola miksija b'rita f’pakkett tal-kartun.

Folji tal-PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 56 x 1 mg pillola miksija b'rita f’pakkett tal-kartun.

Folji tal-PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 112 x 1 mg pillola miksija b'rita f’pakkett tal-kartun.

Folji tal-PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju f'pakkett li fih 140 x 1 mg pillola miksija b'rita f’pakkett tal-kartun.

Kontenitur għall-pilloli magħmul minn politin ta' densita' għolja (HDPE) ta' lewn abjad kaħlani b'għeluq tal-polipropelin reżistenti għat-tfal u induction seal magħmul minn folja ta' l-aluminju / politin li fih 56 x 1 mg pillola miksija b'rita.

Jista' jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/360/002

EU/1/06/360/004

EU/1/06/360/005

EU/1/06/360/009

EU/1/06/360/010

EU/1/06/360/011

EU/1/06/360/013

EU/1/06/360/015

EU/1/06/360/016

EU/1/06/360/020

EU/1/06/360/021

EU/1/06/360/022

EU/1/06/360/024

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta’ Settembru 2006

Data tal-aħħar tiġdid: 29 ta’ Ġunju 2016

10. DATA TA' META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il- Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM TAL-PRODOTT MEDIĊINALI

CHAMPIX 0.5 mg pilloli miksijin b'rita

CHAMPIX 1 mg pilloli miksijin b'rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola ta’ 0.5 mg miksija b'rita fiha 0.5 mg ta' varenicline (bħala tartrat). Kull pillola ta’ 1 mg miksija b'rita fiha 1 mg ta' varenicline (bħala tartrat).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pilloli miksija b'rita

Pilloli ta’ 0.5 mg miksija b'rita ta’ 4 mm x 8 mm: Pilloli bojod bikonvessi forma ta' kapsula bi “Pfizer” imnaqqax fuq naħa u “CHX 0.5” fuq in-naħa l-oħra.

Pilloli ta’ 1 mg miksija b'rita ta’ 5 mm x 10 mm: Pilloli ta' lewn ikħal ċar, bikonvessi, forma ta' kapsula, bi “Pfizer” imnaqqxa fuq naħa u “CHX 1.0” fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

CHAMPIX huwa indikat għat-twaqqif tat-tipjip f'persuni adulti.

4.2 Pożoloġija u metodu ta' kif għandu jingħata

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hi 1 mg varenicline darbtejn kuljum wara ġimgħa titrazzjoni kif ġej:

Jum 1

- 3:

0.5 mg darba kuljum

Jum 4

- 7:

0.5 mg darbtejn kuljum

Jum 8

- Tmiem tal-kura:

1 mg darbtejn kuljum

Il-pazjent għandu jiffissa data meta għandu jieqaf mit-tipjip. Id-dożi ta' CHAMPIX normalment għandhom jinbdew minn ġimgħa jew tnejn qabel din id-data (ara sezzjoni 5.1). Il-pazjenti għandhom jiġu kkurati b'CHAMPIX għal 12-il ġimgħa.

Fil-każ ta’ pazjenti li jkunu qatgħu b'suċċess it-tipjip fit-tmiem tat-12 -il ġimgħa, jista' jiġi kkunsidrat kors addizzjonali ta' 12-il ġimgħa kura b'CHAMPIX b'doża ta' 1 mg darbtejn kuljum għall- manteniment tal-astinenza (ara sezzjoni 5.1).

Approwċ gradwali għall-waqfien mit-tipjip b’CHAMPIX għandu jiġi kkunsidrat għal pazjenti li mhumiex kapaċi jew ma jkunux iridu jieqfu f’daqqa. Il-pazjenti għandhom inaqqsu t-tipjip matul l- ewwel 12-il ġimgħa ta’ kura u jieqfu sat-tmiem ta’ dak il-perijodu ta’ kura. Il-pazjenti għandhom imbagħad ikomplu jieħdu CHAMPIX għal 12-il ġimgħa oħra għal total ta’ 24 ġimgħa ta’ trattament(ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti li jkunu motivati biex jieqfu jpejpu u li ma rnexxielhomx jieqfu jpejpu matul terapija b’CHAMPIX fil-passat, jew li rkadew wara l-kura, jistgħu jibbenefikaw minn tentattiv ieħor li jaqtgħu s-sigaretti b’CHAMPIX (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti li ma jistgħux jittolleraw reazzjonijiet avversi ta' CHAMPIX jista' jkollhom id-doża mnaqqsa b'mod temporanju jew permanenti għal 0.5 mg darbtejn kuljum.

Fit-terapija għal waqfien mit-tipjip, ir-riskju ta' rikaduta għat-tipjip huwa għoli fil-perijodu immedjatament wara t-tmiem tal-kura. Fil-każ ta' pazjenti b'riskju għoli li jirkadu, jista' jiġi kkunsidrat tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti anzjani

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża għal pazjenti anzjani (ara sezzjoni 5.2). Billi l-pazjenti anzjani huma aktar probabbli li jkollhom funzjoni tal-kliewi mnaqqsa, min jordna l-mediċina għandu jikkunsidra l-istat tal-kliewi ta' pazjent anzjan.

Indeboliment tal-kliewi

M'hemmx bżonn aġġustament fid-doża għal pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif (tneħħija stmata

tal-kreatinina > 50 ml/min u 80 ml/min) għal moderat (tneħħija stmata tal-kreatinina 30 ml/min u 50 ml/min).

Għall-pazjenti b'indeboliment moderat tal-kliewi li jkollhom reazzjonijiet avversi li ma jkunux tollerabbli, id-doża tista' titnaqqas għal 1 mg darba kuljum.

Għall-pazjenti b'indeboliment akut tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina stmata < 30 ml/min), id-doża rrakkomandata ta' CHAMPIX hi 1 mg darba kuljum. Id-doża għandha tibda b'0.5 mg darba kuljum għall-ewwel 3t ijiem u mbagħad tiżdied għal 1 mg darba kuljum. Fuq il-bażi ta' esperjenza klinika insuffiċjenti b'CHAMPIX f'mard tal-kliewi ta' l-aħħar stadju, mhix irrakkomandata kura f'din il- popolazzjoni ta' pazjenti (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

Mhux meħtieġ aġġustament fid-doża għal pazjenti b'indeboliment tal-fwied (ara sezzjoni 5.2).

Użu fit-tfal

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ CHAMPIX fit-tfal jew l-adoloxxenti ta' taħt it-18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjoni 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni fuq il-pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

CHAMPIX huwa għal użu orali u l-pilloli għandhom jinbelgħu sħaħ bl-ilma. CHAMPIX jista’ jittieħed ma’ l-ikel jew waħdu.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva gћas-sustanza attiva jew gћal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Effett tal-waqfien mit-tipjip

Il-bidliet fiżjoloġiċi li jirriżultaw minn waqfien mit-tipjip, bi jew mingħajr kura b'CHAMPIX, jistgħu jibdlu l-farmakokinetiċi jew il-farmakodinamiċi ta' xi prodotti mediċinali, li għalihom jista' jkun meħtieġ aġġustament fid-doża (eżempji jinkludu t-theophylline, il-warfarin u l-insulina). Billi t-tipjip jinduċi CYP1A2, waqfien mit-tipjip jista' jirriżulta f'żieda fil-livelli tas-sottostrati ta' CYP1A2 fil- plasma.

Sintomi newropsikjatriċi

Bdil fl-imġiba jew ħsieb, psikosi, bdil fil-burdati, attitudni aggressiva, dipressjoni, ideat u atteġġjamenti ta’ suwiċidju u attentati ta’ suwiċidju, ġew irrappurtati f’pazjenti li jkunu qed jippruvaw jieqfu jpejpu b’CHAMPIX waqt sorveljanza tal-prodott wara t-tqegħid fis-suq.

Studju kbir li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, attiv u kkontrollat mill-plaċebo twettaq sabiex iqabbel ir-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi serji f’pazjenti li għandhom u li m’għandhomx storja ta’ disturbi psikjatriċi kkurati għal twaqqif mit-tipjip b’varenicline, bupropion, gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy) (NRT) jew plaċebo. Il-punt tat-tmiem tas-sigurtà primarja kien kompost ta’ avvenimenti newropsikjatriċi avversi li ġew irrapportati fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis suq.

L-użu ta’ varenicline f’pazjenti bi jew mingħajr storja ta’ disturbi psikjatriċi ma kienx assoċjat ma’ riskju miżjud ta’ avvenimenti avversi newropsikjatriċi serji fil-punt tat-tmiem primarju kompost meta mqabbel mal-plaċebo (Ara sezzjoni 5.1 Tagħrif farmakodinamiku – Studju f’Individwi bi jew mingħajr Storja ta’ Disturbi Psikjatriċi).

Burdati dipressivi, li rarament jinkludu ideat ta’ suwiċidju u attentati ta’ suwiċidju, jistgħu jkunu sintomu ta’ twaqqif tan-nikotina.

L-ispeċjalisti kliniċi għandhom ikunu konxji li jista’ jkun hemm sintomi newropsikjatriċi serji f’pazjenti li jkunu qed jippruvaw jieqfu jpejpu bil-kura jew mingħajrha. Jekk iseħħu sintomi newropsikjatriċi serji waqt kura b’varenicline, il-pazjenti għandhom iwaqqfu varenicline minnufih u għandhom jikkuntattjaw lil professjonista tal-kura tas-saħħa għal evalwazzjoni mill-ġdid tal-kura.

Storja ta’ disturbi psikjatriċi

Il-waqfien mit-tipjip, bi jew mingħajr il-farmakoterapija ġie assoċjat mal-aggravament ta’ mard psikjatriku preżenti (eż. depressjoni)

Studji dwar il-waqfien mit-tipjip b’CHAMPIX ipprovdew dejta f’pazjenti bi storja ta’ disturbi psikjatriċi (ara sezzjoni 5.1).

Fi prova klinika tal-waqfien mit-tipjip, avvenimenti avversi newropsikjatriċi kienu rrapportati b’mod aktar frekwenti f’pazjenti bi storja ta’ disturbi psikjatriċi meta mqabbla ma’ dawk mingħajr storja ta’ disturbi psikjatriċi, irrispettivament mill-kura (ara sezzjoni 5.1).

Għandha tingħata attenzjoni lill-pazjenti bi storja ta’ mard psikjatriku fil-passat. Dawn il-pazjenti għandhom jiġu avżati bix-xieraq.

Aċċessjonijiet

Fi provi kliniċi u fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis suq f’pazjenti ttrattati b’CHAMPIX, kien hemm rapporti ta’ aċċessjonijiet f’pazjenti li kellhom jew qatt ma kellhom aċċessjonijiet qabel. CHAMPIX għandu jintuża bil-galbu f’pazjenti li kellhom aċċessjonijiet qabel jew kundizzjonijiet oħra li potenzjalment jistgħu jżidu ċ-ċans ta’ aċċessjonijiet.

Twaqqif tal-kura

Fit-tmiem tal-kura, it-twaqqif ta' CHAMPIX ġie assoċjat ma' żieda fl-irritabilita', xenqa ta' tipjip, depressjoni, u/jew nuqqas ta' rqad f'sa 3% tal-pazjenti. Min jordna l-mediċina għandu jinforma lill- pazjent f'dak ir-rigward u jiddiskuti jew jikkunsidra l-ħtieġa li titnaqqas id-doża.

Episodji kardjovaskulari

Il-pazjenti li qed jieħdu CHAMPIX għandhom ikunu avżati biex jinfurmaw lit-tabib tagħhom jekk ikollhom sintomi kardjovaskulari ġodda jew sintomi kardjovaskulari li marru għall-agħar. Il-pazjenti

għandhom iffittxu għajnuna medika immedjatament jekk ikollhom sinjali jew sintomi ta’ infart mijokardijaku jew puplesija (ara sezzjoni 5.1).

Reazzjonijiet ta’ sensittivita’ eċċessiva

Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar reazzjonijiet ta’ sensittivita’ eċċessiva, li jinkludu anġjoedema f’pazjenti ttrattati b’varenicline. Sinjali kliniċi nkludew nefħa fil-wiċċ, ħalq (lsien, xofftejn u ħniek), għonq (griżmejn u larinġi) u l-idejn u s-saqajn. Rari kien hemm rapporti ta’ anġjoedema b’riskju ta’ fatalita’ li kellha bżonn attenzjoni medika urġenti minħabba li kien hemm diffikulta’ serja fis-sistema respiratorja. Pazjenti li jesperjenzaw dawn is-sintomi għandhom iwaqqfu t-trattament b’varenicline u jikkuntattjaw professjonijsta tas-saħħa immedjatament.

Reazzjonijiet tal-ġilda

Kien hemm ukoll rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ reazzjonijiet rari imma severi tal-ġilda, li jinkludu sindromu Stevens-Johnson Syndrome u Erythema Multiforme f’pazjenti li wżaw varenicline. Minħabba li dawn ir-reazzjonijiet tal-ġilda huma ta’ riskju għas-saħħa, pazjenti għandhom iwaqqfu t- trattament ma l-ewwel sinjal ta’ raxx fil-ġilda jew reazzjoni fil-ġilda, u jikkuntattjaw professjionista tas-saħħa immedjatament.

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux ma’ dan il-prodott u affarijiet oħra li jistgħu jibdlu l-effett farmaċewtiku tal-prodott

Fuq il-bażi tal-karatteristiċi ta' varenicline u l-esperjenza klinika sa issa, CHAMPIX m'għandux interazzjonijiet kliniċi importanti ma' mediċini oħra. Mhux rakkomandat aġġustament fid-doża ta' CHAMPIX jew tal-prodotti mediċinali mogħtija miegħu elenkati hawn taħt.

Studji in vitro jindikaw li varenicline mhux probabbli li jibdel il-farmakokinetiċi ta' komposti li jiġu metabolizzati primarjament minn enzimi taċ-ċitokromu P450.

Barra minn hekk, billi l-metaboliżmu ta' varenicline jirrappreżenta anqas minn 10% ta' l-eliminazzjoni tiegħu, sustanzi attivi magħrufa li jaffettwaw is-sistema taċ-ċitokromu P450 mhumiex probabbli li jbiddlu l-farmakokinetiċi ta' varenicline (ara sezzjoni 5.2) u għalhekk m'għandux ikun meħtieġ aġġustament fid-doża ta' CHAMPIX.

Studji in vitro juru li varenicline ma jinibixxix il-proteini tat-trasport renali uman f'konċentrazzjonijiet terapewtiċi. Għalhekk, sustanzi attivi li jiġu eliminati permezz ta' sekrezzjoni renali (p.e. metformin - ara taħt) mhumiex probabbli li jiġu affettwati b'varenicline.

Metformin

Varenicline ma affettwax il-farmakokinetiċi ta' metformin. Metformin ma kellux effett fuq il- farmakokinetiċi ta' varenicline.

Cimetidine

L-amministrazzjoni ta' cimetidine ma' varenicline żiedet l-espożizzjoni sistemika ta' varenicline b'20% minħabba tnaqqis fl-eliminazzjoni renali ta' varenicline. Mhux rakkomandat aġġustament fid-doża bbażat fuq l-amministrazzjoni konkomitanti ta' cimetidine f'pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali jew f'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi ħafif għal moderat. F'pazjenti b'indeboliment akut tal-kliewi, l-użu f'daqqa ta' cimetidine u varenicline għandu jiġu evitat.

Digoxin

Varenicline ma bidilx il-farmakokinetiċi fissi ta' digoxin.

Warfarin

Varenicline ma bidilx il-farmakokinetiċi ta' warfarin. Varenicline ma affettwax il-ħin li jieħu d-demm biex jagħqad (INR). Il-waqfien mit-tipjip innifsu jista' jwassal għal bidliet fil-farmakokinetiċi ta' warfarin (ara sezzjoni 4.4).

Alkoħol

Hemm tagħrif kliniku limitat dwar kwalunkwe interazzjoni potenzjali bejn l-alkoħol u varenicline. Kien hemm rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ żieda fl-effetti intossikanti tal-alkoħol f’pazjenti kkurati b’varenicline. Relazzjoni kawżali bejn dawn l-avvenimenti u l-użu ta’ varenicline ma ġietx stabbilita.

Użu ma' terapiji oħra għal waqfien mit-tipjip:

Bupropion

Varenicline ma biddilx il-farmakokinetiċi fissi ta' bupropion.

Terapija ta' sostituzzjoni tan-nikotina (NRT)

Meta varenicline u NRT transdermali ngħataw flimkien lil persuni li jpejpu għal tnax-il ġurnata, kien hemm tnaqqis statistiku sinifikanti fil-pressjoni sistolika medja tad-demm (medja 2.6 mmHg) imkejla fl-aħħar jum ta' l-istudju. F'dan l-istudju, l-inċidenza tad-dardir, uġigħ ta' ras, rimettar, sturdament, dispepsja, u għeja kienet akbar għall-kombinazzjoni milli għan-NRT waħedha.

Is-sigurta' u l-effikaċja ta' CHAMPIX ma' terapiji oħra għal waqfien mit-tipjip ma ġewx studjati.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Ammont moderat ta’ dejta dwar l-użu waqt it-tqala juri li m’hemm l-ebda effett ta’ formazzjoni difettuża jew effetti tossiċi fil-fetu/tarbija tat-twelid wara l-użu ta’ varenicline (ara sezzjoni 5.1).

Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Bћala prekawzjoni hu preferribbli li ma jintuzax varenicline waqt it-tqala (ara sezzjoni 5.1).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk varenicline jitneħħiex fil-ħalib uman. L-istudji fuq l-annimali jissuġġerixxu li varenicline jitneħħa fil-ħalib uman. Deċiżjoni dwar jekk it-treddigħ jissoktax/jitwaqqaf jew jekk it- terapija b'CHAMPIX tissoktax/titwaqqaf għandha tittieħed billi jiġi kkunsidrat il-benefiċċju tat- treddigħ għat-tarbija u l-benefiċċju tat-terapija b'CHAMPIX għall-mara.

Fertilità

M’ hemm l-ebda tagħrif kliniku dwar l-effetti ta’ varenicline fuq il-fertilità.

Tagħrif mhux kliniku bbażat fuq studji standard tal-fertilità ta’ ġrieden maskili u feminili, ma wera l- ebda periklu għall-bnedmin (ara sezzjoni 5.3).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

CHAMPIX jista' jkollu effett żgħir jew moderat fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

CHAMPIX jista' jikkawża sturdament u ngħas u għalhekk jista' jaffettwa l-ħila biex issuq u tħaddem magni. Il-pazjenti huma mogħtija parir biex ma jsuqux, ma jħaddmux makkinarju kumpless u ma jinvolvux ruħhom f'attivitajiet oħra li jistgħu jkunu perikolużi sakemm ikun magħruf jekk dan il- prodott mediċinali jaffettwax il-ħila tagħhom biex iwettqu dawn l-attivitajiet.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Il-waqfien mit-tipjip bi jew mingħajr kura huwa assoċjat ma' diversi sintomi. Pereżempju, burdata disforika jew depressa; nuqqas ta' rqad, irritabilita', frustrazzjoni jew rabja; ansjeta'; diffikulta' biex tikkonċentra; irrekwitezza; ritmu tal-qalb imnaqqas; żieda fl-aptit jew żieda fil-piż ġew irrapportati f'pazjenti li ppruvaw jaqtgħu t-tipjip. Ma sar l-ebda tentattiv fit-tfassil jew fl-analiżi ta' l-istudji b'CHAMPIX biex issir distinzjoni bejn reazzjonijiet avversi marbuta mal-kura bil-mediċina taħt studju jew dawk possibbilment assoċjati mat-twaqqif tan-nikotina. Ir-reazzjonijiet avversi tal- mediċina huma bbażati fuq evalwazzjoni tad-dejta minn studji ta’ fażi 2-3 ta’ qabel it-tqegħid fis-suq u aġġornati skont id-dejta miġbura minn 18-il studju ta’ qabel u ta’ wara t-tqegħid fis-suq ikkontrollati bi plaċebo, inklużi madwar 5,000 pazjent ikkurati b’varenicline.

Fil-pazjenti kkurati bid-doża rakkomandata ta' 1mg darbtejn kuljum wara perijodu ta' titrazzjoni inizjali, l-episodju avvers li ġie rrapportat l-aktar kien id-dardir (28.6%). Fil-maġġoranza tal-każijiet id-dardir seħħ kmieni fil-perijodu ta' kura, kien ta' severita' ħafifa għal moderata u rari wassal għal twaqqif tal-kura.

Sommarju ttabulat tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi kollha fit-tabella ta' hawn taħt, li seħħew b'inċidenza akbar mill-plaċebo huma elenkati bis-sistema tal-klassifika ta' l-organi u l-frekwenza (≥1/10), komuni (≥1/100 to <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 to <1/100) u rari (≥1/10,000 to <1/1,000). F'kull sezzjoni ta' frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont kemm huma serji. L-effetti li huma l-aktar serji huma mniżżlin l-ewwel, segwiti minn dawk inqas serji.

Sistema tal-

Reazzjonijiet Avversi għall-Mediċina

Klassifika ta' l-

 

Organi

 

Infezzjonijiet u infestazzjonijiet

Komuni ħafna

Rinofarinġite

Komuni

Bronkite, sinożite

Mhux komuni

Infezzjoni fungali, infezzjoni virali

Disturbi fid-demm u fis-sistema limfatika

Rari

Tnaqqis fl-għadd tal-plejlits

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Komuni

Żieda fil-piż, żieda fl-aptit, nuqqas t’aptit

Mhux komuni

Ipergliċemija

Rari

Dijabete mellitus, polydipsia

Disturbi psikjatriċi

 

Komuni ħafna

Ħolm mhux normali, nuqqas ta' rqad

Mhux komuni

Ideat ta’ suwiċidju, aggressjoni, reazzjoni ta' paniku, ħsieb mhux

Sistema tal-

Reazzjonijiet Avversi għall-Mediċina

Klassifika ta' l-

 

Organi

 

 

normali, irrekwitezza, tibdil fil-burdata, dipressjoni*, ansjeta’*,

 

alluċinazzjonijiet*, żieda fil-libido, tnaqqis fil-libido

Rari

Psikożi, ħmar il-lejl, attitudni mhux normali, disforja, bradyfrenija

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna

Uġigħ ta' ras

Komuni

Ngħas, sturdament, togħma ħażina

Mhux komuni

Aċċessjoni, tregħid, letarġija, ipoestesija

Rari

Aċċident ċerebrovaskulari, ipertonja, dysarthria, koordinazzjoni mhux

 

normali, hypoġewsja, disturb fir-ritmu ċirkadjani tal-irqad

Disturbi fl-għajnejn

Mhux komuni

Konġuntivite, uġigħ fl-għajnejn

Rari

Skotoma, tifi tal-kulur tal-isklera,, midrijasi, fotofobija, mijopija, żieda

 

fid-dmugħ

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema labirintika

Mhux komuni

Żanżin tal-widnejn

Disturbi tal-qalb

 

Mhux komuni

Infart mijokardijaku (attakk tal-qalb), anġina pectoris, takikardija,

Rari

palpitazzjonijiet, żieda fir-ritmu tal-qalb

 

Fibrillazzjoni ta' l-atriji, depressjoni fis-segment ST fuq l-

 

elektrokardjogramma, tnaqqis fil-wisa' tat-T wave fuq l-

Disturbi vaskulari

elektrokardjogramma

 

Mhux komuni

Pressjoni tad-demm aktar għolja, fawra

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

Komuni

Dispnea, sogħla

Mhux komuni

Infjammazzjoni tal-parti ta’ fuq tal-apparat respiratorju, konġestjoni tal-

 

apparat respiratorju, disfonja, rinite allerġika, irritazzjoni tal-gerżuma,

 

konġestjoni tas-sinus, sindromu tas-sogħla fil-parti ta’ fuq tal-passaġġ

 

tan-nifs, imħat

Rari

Uġigħ fil-larinġi, inħir

Disturbi gastro-intestinali

Komuni ħafna

Dardir

Komuni

Marda tar-rifluss gastro-esofagali, rimettar, stitikezza, dijarea,

 

distensjoni addominali, uġigħ addominali, uġigħ fis-snien, dispepsja,

 

gass fl-istonku, ħalq xott

Mhux komuni

Haematochezia, gastrite, bidla fil-mudell ta' l-ippurgar tiegħek, tifwiq,

 

aphthous stomatitis, uġigħ fil-ħanek

Rari

Ematemesi, purgar mhux normali, ilsien miksi

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta' taħt il-ġilda

Komuni

Raxx, ħakk

Mhux komuni

Eritema, akne, iperidrosi, tagħriq bil-lejl

Rari

Reazzjonijiet severi fil-ġilda, li jinkludu sindrome Stevens Johnson u

 

Erythema Multiforme, anġjoedema

Disturbi muskolu-skeltrali u tal-connective tissue

Komuni

Artralġja, uġigħ fil-muskoli, uġigħ fid-dahar

Mhux komuni

Spażmi fil-muskoli, uġigħ fil-muskoli u fl-għadam tas-sider

Rari

Ebusija tal-ġogi, kostokondrite

Disturbi fil-kliewi u fis-sistema urinarja

Mhux komuni

Pollakijurja. notturja

Rari

Glikosurja, polijurja

Disturbi fis-sistema riproduttiva u fis-sider

Mhux komuni

Mestrwazzjoni esaġerata

Rari

Tnixxija vaġinali, disfunzjoni sesswali

Sistema tal-

Reazzjonijiet Avversi għall-Mediċina

Klassifika ta' l-

 

Organi

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta' mnejn jingħata

Komuni

Uġigħ fis-sider, għeja

Mhux komuni

Diqa fis-sider, mard bħall-influwenza, deni, astenja, telqa

Rari

Sensazzjoni ta' kesħa, ċesta

Stħarriġ

 

Mhux komuni

Test tal-funzjoni tal-fwied mhux normali

Rari

Analiżi tas-semen mhux normali, żieda fil-proteina reattiva Ċ, tnaqqis

tal-kalċju fid-demm

* Il-frekwenzi huma stmati fuq studju koorti ta’ osservazzjoni wara t-tqegħid fis-suq

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi ssuspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa ssuspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Ebda każi ta' doża eċċessiva ma ġew irrapportati fil-provi kliniċi ta' qabel it-tqegħid fis-suq.

F'każ ta' doża eċċessiva, għandhom jiddaħħlu miżuri standard ta' sostenn kif ikun meħtieġ.

Varenicline ġie muri li jiġi dijalizzat f'pazjenti b'mard tal-kliewi ta' l-aħħar stadju (ara sezzjoni 5.2), madankollu, m'hemmx esperjenza ta' dijaliżi wara doża eċċessiva.

5. TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1 Tagħrif farmakodinamiku

Grupp farmakoterapewtiku: Mediċini oħra li jaħdmu fuq is-sistema nervuża;

Mediċini użati fid-dipendenza fuq in-nikotina, Kodiċi ATC: N07BA03

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Varenicline jaqbad b'affinita' u selettivita' kbira mar-riċevituri nikotiniċi newronali ta' l-aċetilkolina α4β2, fejn jaġixxi bħala agonista parzjali - kompost li għandu kemm attivita' agonista, b'effikaċja intrinsika aktar baxxa min-nikotina, u attivitajiet antagonisti fil-preżenza tan-nikotina.

L-istudji ta' l-elettrofiżjoloġija in vitro u l-istudji newrokimiċi in vivo urew li varenicline jaqbad mar- riċevituri nikotiniċi newronali ta' l-aċetilkolina α4β2 u jistimula attivita' medjata mir-riċevituri, iżda f'miżura sostanzjalment aktar baxxa min-nikotina. In-nikotina tikkompeti għall-istess post ta' tqabbid tan-nAChR α4β2 li għalih varinicline għandu affinita' akbar. Għalhekk, varenicline jista' jimblokka b'mod effettiv il-kapaċita' tan-nikotina li tattiva kompletament ir-riċevituri α4β2 u s-sistema mesolimbika tad-dopamine,il-mekkaniżmu newronali fil-bażi tar-rinforz u l-gratifikazzjoni li wieħed iħoss meta jpejjep. Varenicline hu selettiv ħafna u jaqbad b'mod aktar b'saħħtu mas-sottotip tar- riċettur α4β2 (Ki=0.15 nM) milli ma' riċevituri nikotiniċi oħra komuni (α3β4 Ki=84 nM, α7 Ki= 620 nM, α1βγδ Ki= 3,400 nM), jew ma' riċevituri u trasportaturi mhux nikotiniċi (Ki > 1μM, ħlief għar- riċevituri 5-HT3: Ki=350 nM).

Effetti farmakodinamiċi

L-effikaċja ta' CHAMPIX fil-waqfien mit-tipjip hija riżultat ta' l-attivita' agonista pazjali ta' varenicline fir-riċevitur nikotiniku α4β2 fejn it-tqabbid tiegħu jipproduċi effett suffiċjenti biex itaffi

s-sintomi tax-xenqa u l-irtirar (attivita' agonista), waqt li fl-istess ħin jirriżulta fi tnaqqis ta' l-effetti gratifikanti u ta' rinforz billi ma jħallix lin-nikotina taqbad mar-riċevituri α4β2 (attivita' antagonista).

Effikaċja u sigurtà klinika

It-terapiji għal waqfien mit-tipjip huma aktar probabbli li jirnexxu għal pazjenti li jkunu mmotivati biex jaqtgħu t-tipjip u li jkunu pprovduti b’parir u b’appoġġ xieraq.

L-effikaċja ta' CHAMPIX fil-waqfien mit-tipjip ġiet murija fi 3 provi kliniċi li kienu jinvolvu fumaturi kroniċi tas-sigarretti ( 10 sigarretti kuljum). Elfejn sitt mija u dsatax (2619)-il pazjent irċevew CHAMPIX 1 mg BID (titrati matul l-ewwel ġimgħa), 669 pazjent irċevew bupropion 150 mg BID (ukoll titrati) u 684 pazjent irċevew il-plaċebo.

Studji kliniċi komparattivi

Żewġ provi kliniċi double-blind identiċi qabblu b'mod prospettiv l-effikaċja ta' CHAMPIX (1 mg darbtejn kuljum), bupropion mogħti bil-mod (150 mg darbtejn kuljum) u l-plaċebo fil-waqfien mit- tipjip. F'dawn l-istudji li damu 52 ġimgħa, il-pazjenti rċevew kura għal 12-il ġimgħa, segwiti minn fażi ta' 40 ġimgħa mingħajr kura.

Il-mira ewlenija taż-żewġ studji kien ir-rata ta' waqfien kontinwu ta' 4 ġimgħat (4W-CQR) mid-9 sat- 12-il ġimgħa, ikkonfermata mil-livell tal-monossidu karboniku (CO). Il-mira ewlenija għal CHAMPIX wera superjorita' statistika fil-konfront ta' bupropion u l-plaċebo.

Wara l-fażi ta' 40 ġimgħa mingħajr kura, mira sekondarja importanti għaż-żewġ studji kienet ir-Rata ta' Astinenza Kontinwa (CA) fit-52 ġimgħa. Il-CA ġiet definita bħala l-proporzjoni ta’ pazjenti kkurati kollha li ma pejpux (lanqas nifs wieħed ta' sigarrett) minn Ġimgħa 9 sa Ġimgħa 52 u li ma kellhomx kejl ta' CO f’nifs 'il barra ta' > 10 ppm. Il-4W-CQR (ġimgħa 9 sa ġimgħa 12) u r-rata tal-CA (ġimgħa 9 sa ġimgħa 52) minn studju 1 u 2 huma inklużi fit-tabella li ġejja:

 

Studju 1 (n=1022)

Studju 2 (n=1023)

 

4W CQR

CA Wk 9-52

4W CQR

CA Wk 9-52

CHAMPIX

44.4%

22.1%

44.0%

23.0%

Bupropion

29.5%

16.4%

30.0%

15.0%

Plaċebo

17.7%

8.4%

17.7%

10.3%

Odds ratio

3.91

3.13

3.85

2.66

CHAMPIX vs plaċebo

p < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.0001

p < 0.0001

Odds ratio

1.96

1.45

1.89

1.72

CHAMPIX vs bupropion

p < 0.0001

p = 0.0640

p < 0.0001

p = 0.0062

Pazjenti li rrapportaw effetti tax-xenqa, irtirar u rinforz tat-tipjip

Fiż-żewġ Studji 1 u 2 matul il-kura attiva, ix-xenqa u l-astinenza mit-tipjip naqsu b'mod sinifikanti fil- pazjenti magħżula b'mod każwali għal CHAMPIX meta mqabbel mal-plaċebo. CHAMPIX naqqas ukoll b'mod sinifikanti l-effetti rinforzanti tat-tipjip li jistgħu jipperpetwaw il-komportament tat-tipjip f'pazjenti li jpejpu waqt il-kura meta mqabbel mal-plaċebo. L-effett ta' varenicline fuq l-effetti tax- xenqa, l-irtirar u r-rinforz tat-tipjip ma kinux imkejla waqt il-fażi ta' wara fuq perijodu fit-tul mingħajr kura.

Studju dwar iż-żamma ta' l-astinenza

It-tielet studju evalwa l-vantaġġ ta' 12-il ġimgħa addizzjonali ta' terapija b'CHAMPIX fuq iż-żamma ta' l-astinenza. Il-pazjenti f'dan l-istudju (n=1,927) ngħataw CHAMPIX open-label f'doża ta' 1 mg darbtejn kuljum għal 12-il ġimgħa. Il-pazjenti li waqfu jpejpu sa Ġimgħa 12 imbagħad ġew magħżula b'mod każwali biex jieħdu jew CHAMPIX (1 mg darbtejn kuljum) jew plaċebo għal 12-il ġimgħa oħra għal tul totali ta' l-istudju ta' 52 ġimgħa.

Il-mira ewlenija ta' l-istudju kienet ir-rata ta' l-astinenza kontinwa kkonfermata mill-CO minn ġimgħa 24 sa ġimgħa 24 fil-fażi ta' kura double-blind. Mira sekondarja importanti kienet ir-rata ta' l-astinenza kontinwa għal ġimgħa 13 sa ġimgħa 52.

Dan l-istudju wera s-siwi ta' 12-il ġimgħa addizzjonali ta' kura b'CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum għall-manteniment tal-waqfien mit-tipjip meta mqabbel mal-plaċebo; s-superjorita' fil-konfront tal- plaċebo għall-CA inżammet sa ġimgħa 52 Ir-riżultati prinċipali huma miġbura fil-qosor fit-tabella li ġejja:

Rata ta’ Astinenza Kontinwa f’Individwi kkurati bi Champix meta mqabbla ma’ Plaċebo

 

CHAMPIX

Plaċebo

Differenza

Odds ratio

 

n=602

n=604

(95% CI)

(95% CI)

CA* wk 13-24

70.6%

49.8%

20.8%

2.47

 

 

 

(15.4%, 26.2%)

(1.95, 3.15)

CA* wk 13-52

44.0%

37.1%

6.9% (1.4%,

1.35

 

 

 

12.5%)

(1.07, 1.70)

*CA: Rata ta’ Astinenza Kontinwa

 

 

 

Bħalissa teżisti esperjenza klinika limitata dwar l-użu ta' CHAMPIX fost nies suwed biex tkun tista' tiġi stabbilita l-effikaċja klinika.

Data flessibli ta’ waqfien mit-tipjip bejn l-ewwel u l-ħames ġimgħa

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ varenicline ġiet evalwata f’persuni li jpejpu li kellhom il-flessibbilità biex jaqtgħu it-tipjip bejn l-ewwel u l-ħames ġimgħa tal-kura. F’dan l-istudju ta’ 24 ġimgħa, pazjenti ngħataw kura għal 12-il ġimgħa segwiti minn 12-il ġimgħa mingħajr kura. Is-CQR tal-erba’ ġimgħat (ġimgħa 9 sa ġimgħa 12) għal varenicline u l-plaċebo kienet ta’ 53.9% u 19.4%, rispettivament (differenza = 34.5, 95% CI: 27.0% - 42.0%) u s-CA ta’ ġimgħa 9-24 kienet ta’ 35.2% (varenicline) vs 12.7% (plaċebo) (differenza = 22.5%, 95% CI: 15.8% - 29.1%). Pazjenti li ma jridux jew mhumiex kapaċi jistabbilixxu data biex jieqfu ipejpu fi żmien ġimgħa sa ġimgħatejn, jistgħu jibdew il-kura u mbagħad jagħżlu huma stess id-data li jridu jieqfu jpejpu fi żmien 5 ġimgħat.

Studju f’individwi kkurati mill-ġdid b’CHAMPIX:

CHAMPIX ġie evalwat fi studju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo, li sar b’CHAMPIX fuq 494 pazjent li kienu għamlu tentattiv fil-passat biex jieqfu jpejpu, u jew ma rnexxielhomx jaqtgħu s- sigaretti jew reġgħu bdew ipejpu wara l-kura. Ġew esklużi individwi li kellhom avveniment avvers ta’ ċertu mportanza matul kura fil-passat. L-individwi ntgħażlu b’mod każwali fi proporzjon ta’ 1:1 għal CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum (N=249) jew plaċebo (N=245) għal 12-il ġimgħa ta’ kura u ġew segwiti għal sa 40 ġimgħa wara l-kura. Pazjenti inklużi f’dan l-istudju kienu ħadu CHAMPIX għal tentattiv fil-passat biex jieqfu jpejpu (għal tul totali ta’ mill-inqas ġimagħtejn ta’ kura), mill-inqas tliet xhur qabel ma daħlu fl-istudju, u li kienu jpejpu għal mill-inqas erba’ ġimgħat.

Pazjenti kkurati b’CHAMPIX kellhom rata superjuri ta’ astinenza kkonfermata ta’ CO matul ġimgħat 9 sa 12 u minn ġimgħat 9 sa 52 meta mqabbla ma’ individwi kkurati bi plaċebo. Ir-riżultati ewlenin huma ppreżentati fil-qosor fit-tabella li ġejja:.

Rata ta’ Astinenza Kontinwa f’Individwi kkurati bi Champix meta mqabbla ma’ Plaċebo

 

CHAMPIX

Plaċebo

Proporzjon tal-probabilità (95%

 

n=249

n=245

CI)

 

 

 

valur p

CA ġimgħa* 9-12

45.0%

11.8%

7.08 (4.34, 11.55)

 

 

 

p<0.0001

CA ġimgħa* 9-52

20.1%

3.3%

9.00 (3.97, 20.41)

 

 

 

p<0.0001

*CA: Rata ta’ Astinenza Kontinwa

 

 

Approwċ gradwali għall-waqfien mit-tipjip

CHAMPIX ġie evalwat fi studju double-blind, ikkontrollat bi plaċebo li dam 52 ġimgħa, li sar fuq 1,510 individwi li ma kinux kapaċi jew li ma ridux jieqfu jpejpu fi żmien erba’ ġimgħat, iżda li riedu gradwalment inaqqsu t-tipjip tagħhom fuq perijodu ta’ 12-il ġimgħa qabel ma jieqfu jpejpu għal kollox. L-individwi ntgħażlu b’mod każwali jew għal CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum (n=760) jew għal plaċebo (n=750) għal 24 ġimgħa u ġew segwiti wara l-kura sa ġimgħa 52. L-individwi ngħataw parir biex inaqqsu n-numru ta’ sigaretti li kienu jpejpu b’mill-inqas 50 fil-mija sat-tmiem tal-ewwel erba’ ġimgħat tal-kura, segwit minn tnaqqis addizzjonali ta’ 50 fil-mija mir-raba’ ġimgħa sat-tmien ġimgħa ta’ kura, bil-għan li tintlaħaq astinenza totali sat-12-il ġimgħa. Wara l-fażi ta’ tnaqqis inizjali ta’ 12-il ġimgħa, l-individwi komplew il-kura għal 12-il ġimgħa oħra. Individwi kkurati b’ CHAMPIX kellhom Rata ta’ Astinenza Kontinwa ogħla b’mod sinifikanti meta mqabbla mal-plaċebo; ir-riżultati ewlenin qed jintwerew fil-qosor fit-tabella li ġejja:

Rata ta’ Astinenza Kontinwa f’Individwi Kkurati bi Champix meta mqabbla ma’ Plaċebo

 

CHAMPIX

Plaċebo

Proporzjon tal-probabilità (95%

 

n=760

(n=750)

CI),

 

 

 

valur p

CA* ġimgħa 15-

32.1%

6.9%

8.74 (6.09, 12.53)

 

 

p<0.0001

CA* ġimgħa 21-

27.0%

9.9%

4.02 (2.94, 5.50)

 

 

p<0.0001

*CA: Rata ta’ Astinenza Kontinwa

Il-profil tas-sigurtà ta’ CHAMPIX f’dan l-istudju kien konsistenti mal-istudji ta’ qabel it-tqegħid fis- suq.

Pazjenti b’mard tal-qalb

CHAMPIX kien evalwat fi studju randomizzat, double-blind, ikkontrollat bil-plaċebo f’suġġetti li għandhom mard tal-qalb stabbli (bil-pressjoni għolja jew le) li kienu dijanjostikati għal aktar minn xahrejn. Suġġetti magħżula bl-addoċċ ingħataw CHAMPIX 1 mg darbtejn kuljum (n=353) jew plaċebo (n=350) għal 12-il ġimgħa li mbagħad kienu osservati għal 40 ġimgħa wara t-trattament. Is- CQR wara erba’ ġimgħat fuq varenicline u l-plaċebo kienet 47.3% u 14.3%, rispettivament u s-CA ta’ ġimgħa 9-52 kienet 19.8% (varenicline) vs 7.4% (plaċebo).

Imwiet u avvenimenti kardjovaskulari serji ġew iġġudikati minn kumitat li ma kienux jafu liema suġġetti qed jieħdu Champix jew il-plaċebo. L-avvenimenti aġġudikati li ġejjin seħħew bi frekwenza ta’ ≥ 1% fi kwalunkwe grupp tat-trattament waqt il-kura (jew fil-perijodu ta’ 30 jum wara t- trattament): infart mijokardijaku mhux fatali (1.1% vs 0.3% għal Champix u plaċebo, rispettivament), u dħul fl-isptar minħabba anġina pectoris (0.6% vs 1.1%). Matul l-osservazzjoni sa 52 ġimgħa fejn ma kienx qed jingħata trattament, l-avvenimenti aġġudikati kienu jinkludu ħtieġa għal rivaskularizzazzjoni koronarja (2.0% vs 0.6%), dħul fl-isptar minħabba anġina pectoris (1.7% vs 1.1%), u dijanjosi ġdida ta’ mard vaskulari periferali (PVD) jew dħul fl-isptar għal proċedura PVD (1.4% vs 0.6%). Uħud mill-pazjenti li kienu jeħtieġu rivaskularizzazzjoni koronarja għaddew mill- proċedura bħala parti mill-immaniġjar ta’ MI mhux fatali u dħul fl-isptar minħabba anġina. Kien hemm mewt kardjovaskulari f’0.3% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu Champix u f’0.6% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu l-plaċebo matul l-istudju ta’ 52 ġimgħa.

Meta-analiżi ta’ 15-il prova klinika fejn it-trattament dam ≥ 12-il ġimgħa, li kienet tinkludi 7002 pazjenti (4190 CHAMPIX, 2812 plaċebo), saret sabiex is-sigurtà kardjovaskulari ta’ CHAMPIX tkun eżaminata sistematikament. L-istudju f’pazjenti b’mard kardjovaskulari stabbli deskritt hawn fuq kien inkluż fil-meta-analiżi.

L-analiżi ta’ sigurtà kardjovaskulari ewlenija kienet tinkludi l-okkorrenza u l-ħin tal-punt tat-tmiem kompost tal-Avvenimenti Avversi Kardjovaskulari Maġġuri (MACE), definita bħala mewt kardjovaskulari, MI mhux fatali, u puplesija mhux fatali. Dawn l-avvenimenti inklużi fil-punt tat- tmiem kienu deċiżi mill-kumitat indipendenti li ma kellu l-ebda tagħrif. Ġeneralment, kien hemm

numru żgħir ta’ MACE fil-provi inklużi fil-meta-analiżi (CHAMPIX 7 [0.17%]). Kien hemm ukoll numru żgħir ta’ MACE sa 30 ġurnata wara t-trattament (CHAMPIX 13 [0.31%]; plaċebo 6 [0.21%]).

Il-meta-analiżi wriet li l-esponiment ta’ CHAMPIX irriżulta f’medda ta’ periklu għal MACE ta’ 2.83 (intervall ta’ konfidenza ta’ 95% minn 0.76 sa 10.55, p=0.12) għal pazjenti waqt it-trattament u 1.95 (intervall ta’ konfidenza ta’ 95% minn 0.79 sa 4.82, p=0.15) għal pazjenti sa 30 ġurnata wara t- trattament. Dawn huma ekwivalenti għal żieda stimata ta’ 6.5 avvenimenti MACE u 6.3 avvenimenti MACE f’kull 1,000 sena ta’ esponiment ta’ pazjenti, rispettivament għall-esponiment. Il-medda ta’ periklu għal MACE kienet ogħla f’pazjenti li jpejpu b’fatturi ta’ riskji kardjovaskulari oħra meta mqabbla mal-pazjenti li jpejpu mingħajr fatturi ta’ riskji kardjovaskulari oħra. Kien hemm rati simili ta’ mwiet minn kull kawża (CHAMPIX 6 [0.14%]; plaċebo 7 – [0.25%] u mewt b’attakk tal-qalb (CHAMPIX 2 [0.05%]; plaċebo 2 [0.07%]) f’dawk li kienu qed jieħdu CHAMPIX meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jieħdu il-plaċebo.

Studju dwar il-valutazzjoni tas-sigurtà kardjovaskulari f’pazjenti bi u mingħajr storja ta’ disturb psikjatriku

Is-sigurtà kardjovaskulari (CV, cardiovascular) ta’ CHAMPIX kienet evalwata fl-Istudju f’Individwi bi u mingħajr Storja ta’ Disturb Psikjatriku (studju prinċipali; ara sezzjoni 5.1 - Sigurtà Newropsikjatrika) u fl-estensjoni ta’ mingħajr kura tiegħu, l-Istudju dwar il-Valutazzjoni tas-Sigurtà Kardjovaskulari, li rreġistra 4595 minn 6293-il pazjent li lestew l-istudju prinċipali (N=8058) u li segwihom sa ġimgħa 52. Mill-pazjenti kollha kkurati fl-istudju prinċipali, 1749 (21.7 %) kellhom riskju CV medju u 644 (8.0 %) kellhom riskju CV għoli, kif definit mill-punteġġ ta’ Framingham.

Il-punt tat-tmiem CV primarju kien iż-żmien għal avveniment avversi kardjovaskulari maġġuri (MACE, major adverse cardiovascular event), iddefinit bħala mewt kardjovaskulari, infart mijokardijaku mhux fatali jew puplesija mhux fatali waqt il-kura. Imwiet u avvenimenti kardjovaskulari ġew iġġudikati minn kumitat indipendenti li ma kienx jaf liema individwi kienu qed jieħdu CHAMPIX jew il-plaċebo.

It-tabella li ġejja turi l-inċidenza ta’ MACE u Proporzjonijiet ta’ Riskju vs plaċebo għall-gruppi kollha waqt il-kura, u kumulattivi għall-kura flimkien ma’ 30 jum u sal-aħħar tal-istudju.

 

 

CHAMPIX

Bupropion

NRT

Plaċebo

 

 

N=2016

N=2006

N=2022

N=2014

Waqt il-kura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MACE, n (%)

 

1 (0.05)

2 (0.10)

1 (0.05)

4 (0.20)

Proporzjon ta’

 

0.29 (0.05, 1.68)

0.50 (0.10, 2.50)

0.29 (0.05, 1.70)

 

Riskju (95 % CI) vs

 

 

 

 

 

plaċebo

 

 

 

 

 

Waqt il-kura flimkien ma’ 30 jum

 

 

 

MACE, n (%)

 

1 (0.05)

2 (0.10)

2 (0.10)

4 (0.20)

Proporzjon ta’

 

0.29 (0.05, 1.70)

0.51 (0.10, 2.51)

0.50 (0.10, 2.48)

 

Riskju (95 % CI) vs

 

 

 

 

 

plaċebo

 

 

 

 

 

Sal-aħħar tal-istudju

 

 

 

 

MACE, n (%)

 

3 (0.15)

9 (0.45)

6 (0.30)

8 (0.40)

Proporzjon ta’

 

0.39 (0.12, 1.27)

1.09 (0.42, 2.83)

0.75 (0.26, 2.13)

 

Riskju (95 % CI) vs

 

 

 

 

 

plaċebo

 

 

 

 

 

L-użu ta’ CHAMPIX, bupropion u NRT ma kienx assoċjat ma’ riskju miżjud ta’ AEs CV f’persuni li jpejpu kkurati sa 12-il ġimgħa u segwiti sa sena meta mqabbel mal-plaċebo, għalkemm minħabba n- numru relattivament baxx ta’ avvenimenti ġenerali, ma tistax tiġi eskluża għal kollox assoċjazzjoni.

Pazjenti b’mard pulmonari ostruttiv kroniku (COPD) minn ħafif għal moderat

Prova klinika randomised double-blind ikkontrollata bil-plaċebo wriet l-effikaċja u s-sigurta’ ta’ CHAMPIX (1 mg darbtejn kuljum) għat-twaqqif tat-tipjip f’pazjenti b’COPD minn ħafif għal moderat. F’dan l-istudju li dam 52 ġimgħa, il-pazjenti ngħataw kura għal 12-il ġimgħa, segwiti minn perijodu ta’ 40 ġimgħa mingħajr kura. Il-mira ewlenija ta’ dan l-studju kienet ir-rata ta' waqfien kontinwu ta' 4 ġimgħat (4W-CQR) mid-9 sat-12-il ġimgħa, ikkonfermata mil-livell tal-monossidu karboniku (CO). Mira sekondarja importanti ta’ dan l-istudju kienet ir-Rata ta' Astinenza Kontinwa (CA) mid-9 sat-52-il ġimgħa. Il-profil tas-sigurtà ta’ varenicline kien komparabbli ma’ dak li kien irrapurtat fi provi oħra fil-popolazzjoni ġenerali, inkluża is-sigurtà pulmonari. Ir-riżultati tal-4W-CQR (ġimgħa 9 sa ġimgħa 12) u r-rata tal-CA (ġimgħa 9 sa ġimgħa 52) huma inklużi fit-tabella li ġejja:

 

4W CQR

CA Wk 9-52

 

 

 

CHAMPIX, (n = 248)

42.3%

18.5%

Plaċebo, (n = 251)

8.8%

5.6%

 

 

 

Odds ratio

8.40

4.04

(CHAMPIX vs Plaċebo)

p<0.0001

p<0.0001

Studju f’suġġetti bi storja ta’ disturb dipressiv maġġuri:

L-effikaċja ta’ varenicline kienet ikkonfermata fi studju randomizzat, double-blind, ikkontrollat bil- plaċebo li sar f’525 suġġett bi storja ta’ dipressjoni maġġuri fl-aħħar sentejn jew li bħalissa qegħdin fuq trattament stabbli. Ir-rati ta’ twaqqif f’din il-popolazzjoni kienu simili għal dawk irrappurtati fil- popolazzjoni ġenerali. Ir-rata ta’ astinenza kontinwa bejn id-9 u t-12 il-ġimgħa kienet ta’ 35.9% fil- grupp li qed jingħata trattament b’varenicline meta mqabbla ma’ 15.6% fil-grupp li qed jingħata l- plaċebo (OR 3.35 (95% CI 2.16-5.21)). Bejn id-9 u t-52 ġimgħa, r-rata ta’ astinenza kontinwa kienet ta’ 20.3% fil-grupp li qed jingħata trattament b’varenicline meta mqabbla ma’ 10.4% fil-grupp li qed jingħata l-plaċebo (OR 2.36 (95% CI 1.40-3.98)). L-iktar avvenimenti avversi komuni (≥ 10%) f’individwi li kienu qed jieħdu varenicline kienu dardir (27.0% vs. 10.4% fuq plaċebo), uġigħ ta’ ras (16.8% vs. 11.2%), ħolm mhux normali (11.3% vs. 8.2%), nuqqas ta’ rqad (10.9% vs. 4.8%) u irritabilità (10.9% vs. 8.2%). Ma kien hemm l-ebda differenza fl-iskali psikjatriċi bejn il-grupp li qed jingħata varenicline u dak li qed jingħata l-plaċebo u ma hemm l-ebda sinjal li d-dipressjoni, jew sintomi psikjatriċi oħra, marru għal-agħar f’xi grupp tat-trattament.

Studju f’suġġetti bi skizofrenija stabbli jew b’disturb skizoaffettiv:

Is-sigurtà u t-tollerabilità ta’ varenicline kienu evalwati fi studju double-blind f’128 persuna li jpejpu bi skizofrenija stabbli jew b’disturb skizoaffettiv, li qed jieħdu medikazzjoni għal kontra l-psikożi. Għal kull żewġ suġġetti magħżula bl-addoċċ li ngħataw varenicline (1 mg darbtejn kuljum), suġġett wieħed ingħata il-plaċebo, għal 12-il ġimgħa segwiti minn 12-il ġimgħa oħra mingħajr mediċina.

L-aktar avvenimenti avversi komuni fis-suġġetti li qed jieħdu varenicline kienu dardir (23.8% vs. 14.0% li qed jieħdu l-plaċebo), uġigħ ta’ ras (10.7% vs. 18.6% li qed jieħdu l-plaċebo) u rimettar (10.7% vs. 9.3% li qed jieħdu l-plaċebo). Fost l-avvenimenti avversi newropsikjatriċi li kienu rrapurtati, nuqqas ta’ rqad kien l-uniku avveniment rrapurtat fiż-żewġ gruppi tat-trattament b’≥ 5% tas-suġġetti b’rata aktar għolja fil-grupp li qed jieħu varenicline meta mqabbla mal-plaċebo (9.5% vs. 4.7%).

B’mod ġenerali, ma kien hemm l-ebda sinjal li l-iskizofrenija marret għal-agħar fl-ebda grupp tat- trattament kif mkejjla mll-iskali psikjatriċi u ma kien hemm l-ebda tibdil ġenerali f’sinjali extrapiramidali. Kien hemm proporzjon akbar ta’ suġġetti li rrapurtaw ħsibijiet jew mġieba ta’ suwiċidju qabel ma bdew jagħmlu parti mill-istudju (storja tal-ħajja) u wara t-tmiem tal-perijodu tat- trattament attiv (f’jiem 33-85 wara l-aħħar doża tal-kura) fil-grupp li qed jieħu varenicline meta mqabbel mal-grupp li qed jieħu l-plaċebo. Matul il-perijodu ta’ trattament attiv, l-inċidenza ta’ avvenimenti relatati mas-suwiċidju kienet simili fis-suġġetti trattati b’varenicline u dawk ittrattati bil- plaċebo (11% vs 9.3, rispettivament). Meta mqabbel mal-fażi ta’ wara t-trattament, il-perċentaġġ tas- suġġetti li kellhom avvenimenti relatati mas-suwiċidju fil-fażi tat-trattament attiv, ma nbidilx fil-grupp

ta’ varenicline; fil-grupp tal-plaċebo, dan il-perċentaġġ kien aktar baxx fil-fażi ta’ wara t-trattament. Għalkemm ma kien hemm l-ebda suwiċidju li kien komplut, kien hemm tentattiv wieħed ta’ suwiċidju f’suġġett ittrattat b’varenicline li l-istorja tal-ħajja tiegħu tinkludi diversi tentattivi simili. Id-dejta disponibbli minn dan l-istudju wieħed fuq il-waqfien tat-tipjip hija limitata u mhix biżżejjed biex ikun permess li wieħed jasal għal konklużjonijiet definittivi dwar is-sigurtà f'pazjenti bi skizofrenja jew b’disturb skizoaffettiv.

Studju ta’ Sigurtà Newropsikjatrika f’Individwi bi u mingħajr Storja ta’ Disturbi Psikjatriċi:

Varenicline kien evalwat fi studju li fih il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, double-blind, attiv u kkontrollat mill-plaċebo li inkluda individwi bi storja ta’ disturbi psikjatriċi (koorti psikjatriku, N=4074) u individwi mingħajr storja ta’ disturbi psikjatriċi (koorti mhux psikjatriku, N=3984). Individwi fl-età ta’ 18-75 sena, li jpejpu 10 sigaretti jew aktar kuljum intgħażlu b’mod każwali 1:1:1:1 għal varenicline 1 mg BID, bupropion SR 150 mg BID, gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan- nikotina (NRT, nicotine replacement therapy) (NRT) 21 mg/jum bi tnaqqis għax-xejn jew plaċebo għal perjodu ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa; dawn imbagħad kienu segwiti għal 12-il ġimgħa oħra wara l- kura.

Il-punt tat-tmiem primarju ta’ sigurtà kien kompost mill-avvenimenti avversi newropsikjatriċi (NPS) li ġejjin: avvenimenti severi ta’ ansjetà, depressjoni, sensazzjoni anormali, jew ostilità, u/jew avvenimenti moderati jew severi ta’ aġitazzjoni, aggressjoni, delużjonijiet, alluċinazzjonijiet, ideat ta’ omiċidju, manija, paranojja, psikożi, ideat suwiċidali, imġiba suwiċidali jew twettiq ta’ suwiċidju.

It-tabella li ġejja turi r-rati tal-punt tat-tmiem primarju tal-avveniment avvers tal-NPS kompost permezz tal-grupp tal-kura u d-differenzi tar-riskju (RDs) (95% CI) meta mqabbel mal-plaċebo fil- koorti mhux psikjatriku.

Barra minn hekk, it-tabella turi l-punt tat-tmiem tal-avveniment avvers tal-NPS kompost ta’ intensità severa:

 

 

Koorti Mhux Psikjatriku

 

 

 

N=3984

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

Numru ta’ Pazjenti Kkurati

 

Punt Tat-tmiemPrimarju

13 (1.3)

22 (2.2)

 

25 (2.5)

24 (2.4)

tal-AE NPS Kompost,

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

RD (95% CI) vs Plaċebo

-1.28

-0.08

 

-0.21

 

 

(-2.40, -0.15)

(-1.37, 1.21)

 

(-1.54,1.12)

 

Punt Tat-tmiem tal-AE NPS

 

 

 

 

 

Kompost ta’ intensità severa

1 (0.1)

4 (0.4)

 

3 (0.3)

5 (0.5)

n (%)

 

 

 

 

 

AE, avveniment avvers; NRT= Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Fil-koorti mhux psikjatriku, ir-rati ta’ avvenimenti fil-punt tat-tmiem kompost kienu baxxi fil-gruppi tal-kura kollha u kienu simili jew aktar baxxi għal kull waħda mill-kuri attivi meta mqabbla mal- plaċebo. L-użu ta’ varenicline, bupropion u NRT fil-koorti mhux psikjatriku ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti avversi NPS fil-punt tat-tmiem primarju kompost meta mqabbel mal- plaċebo (95% CIs kienu aktar baxxi minn jew inkludew iż-żero).

Fil-koorti mhux psikjatriku, il-perċentwal ta’ individwi b’ideat u/jew imġiba suwiċidali abbażi tal- Iskala tal-Klassifika tas-Severità tas-Suwiċidju ta’ Columbia (C-SSRS) kien simili bejn il-gruppi ta’ varenicline u l-plaċebo waqt il-kura u fis-segwitu mhux tal-kura, kif muri fit-tabella li ġejja:

 

 

Koorti mhux psikjatriku

 

 

 

N=3984

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

 

N=990

N=989

 

N=1006

N=999

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Waqt il-kura

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew imġiba

7 (0.7)

4 (0.4)

 

3 (0.3)

7 (0.7)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

 

1 (0.1)

1 (0.1)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

7 (0.7)

4 (0.4)

 

3 (0.3)

6 (0.6)

Waqt is-segwitu

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew imġiba

3 (0.4)

2 (0.2)

 

3 (0.4)

4 (0.5)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

1 (0.1)

 

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

3 (0.4)

2 (0.2)

 

3 (0.4)

4 (0.5)

NRT=Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina

Twettaq suwiċidju wieħed, li seħħ waqt il-kura f’individwu kkurat bil-plaċebo fil-koorti mhux psikjatriku.

It-tabella li ġejja turi r-rati tal-punt tat-tmiem primarju tal-avveniment avvers tal-NPS kompost permezz tal-grupp tal-kura u l-RDs (95% CI) meta mqabbel mal-plaċebo fil-koorti psikjatriku. Il- komponenti individwali tal-punt tat-tmiem huma murija wkoll.

Barraminhekk, it-tabella turi l-punt tat-tmiemtal-AE NPS kompost ta’ intensità severa:

 

 

 

Koorti Psikjatriku

 

 

 

 

 

 

 

N=4074

 

 

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

Numru ta’ Pazjenti

 

 

 

 

Kkurati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Punt Tat-tmiemPrimarju

67 (6.5)

68 (6.7)

 

53 (5.2)

50 (4.9)

tal-AE NPS Kompost,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RD (95% CI) vs Plaċebo

1.59

 

1.78

 

 

0.37

 

 

 

(-0.42, 3.59)

(-0.24, 3.81)

 

(-1.53, 2.26)

 

 

Komponenti tal-Punt Tat-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tmiemPrimarju tal-AE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NPS Kompost n (%):

(0.5)

(0.4)

 

 

 

 

 

Ansjetàa

 

(0.6)

(0.2)

Dipressjonia

(0.6)

(0.4)

 

(0.7)

(0.6)

Tħossok anormalia

 

(0.1)

 

 

 

Ostilitàa

 

 

 

 

 

Aġitazzjonib

(2.4)

(2.9)

 

(2.1)

(2.2)

Aggressjonib

(1.4)

(0.9)

 

(0.7)

(0.8)

Delużjonijietb

(0.1)

(0.1)

 

(0.1)

 

Alluċinazzjonijietb

(0.5)

(0.4)

 

(0.2)

(0.2)

Ideat ta’ omiċidjub

 

 

 

 

 

Manijab

(0.7)

(0.9)

 

(0.3)

(0.6)

Panikub

(0.7)

(1.6)

 

(1.3)

(0.7)

Paranojjab

(0.1)

 

 

 

(0.2)

Psikożib

(0.4)

(0.2)

 

(0.3)

(0.1)

Imġiba suwiċidalib

(0.1)

(0.1)

 

 

(0.1)

Ideat suwiċidalib

(0.5)

(0.2)

 

(0.3)

(0.2)

Suwiċidju kompletb

 

 

 

 

 

Punt tat-tmiemtal-AE NPS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kompost ta’ intensità

14 (1.4)

14 (1.4)

 

14 (1.4)

13 (1.3)

severa n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AE, avveniment avvers event; aGrad = intensità severa AE; bGrad = intensità moderata u severa AE; NRT=Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Kien hemm aktar avvenimenti rrapportati f’pazjenti fil-koorti psikjatriku f’kull grupp tal-kura meta mqabbel mal-koorti mhux psikjatriku u l-inċidenza ta’ avvenimenti fil-punt tat-tmiem kompost kien ogħla għal kull waħda mill-kuri attivi meta mqabbla mal-plaċebo. L-użu ta’ varenicline, bupropion u NRT fil-koorti psikjatriku ma kienx assoċjat ma’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti avversi NPS fil-punt tat-tmiem primarju kompost meta mqabbel mal-plaċebo (95% CIs inkludew iż-żero).

Fil-koorti psikjatriku, il-perċentwal ta’ individwi b’ideat u/jew imġiba suwiċidali abbażi tal-Iskala tal- Klassifika tas-Severità tas-Suwiċidju ta’ Columbia (C-SSRS) kien simili bejn il-gruppi ta’ varenicline u l-plaċebo waqt il-kura u fis-segwitu mhux tal-kura, kif muri fit-tabella li ġejja:

 

 

Koorti Psikjatriku

 

 

 

N=4074

 

 

 

Varenicline

Bupropion

 

NRT

Plaċebo

 

N=1026

N=1017

 

N=1016

N=1015

 

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

Waqt il-kura

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew

27 ( 2.7)

15 ( 1.5)

 

20 (2.0)

25 ( 2.5)

imġiba suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

1 (0.1)

 

2 (0.2)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

27 ( 2.7)

15 ( 1.5)

 

20 (2.0)

25 ( 2.5)

Waqt is-segwitu

 

 

 

 

 

Numru vvalutat

 

Ideat u/jew

14 (1.7)

4 (0.5)

 

9 (1.1)

11 (1.4)

imġiba suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Imġiba

1 (0.1)

 

1 (0.1)

1 (0.1)

suwiċidali

 

 

 

 

 

 

Ideat suwiċidali

14 (1.7)

4 (0.5)

 

9 (1.1)

11 (1.4)

NRT=Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Fil-koorti psikjatriku ma ġiex irrapportat li twettqu suwiċidji.

L-aktar avvenimenti avversi rrapportati b’mod komuni f’individwi kkurati b’varenicline kienu simili għal dawk osservati fi studji ta’ qabel it-tqegħid fis-suq.

Fiż-żewġ koorti, individwi kkurati b’varenicline urew superjorità statistika ta’ astinenza kkonfermata mis-CO waqt il-ġimgħat 9 sa 12 u 9 sa 24 meta mqabbla ma’ individwi kkurati b’bupropion, gareż tan-nikotina u l-plaċebo (jekk jogħġbok ara t-tabella ta’ hawn taħt).

Ir-riżultati ewlenin tal-effikaċja huma miġbura fil-qosor fit-tabella li ġejja:

 

Koorti Mhux Psikjatriku

Koorti Psikjatriku

CA 9-12 n/N (%)

 

 

 

Varenicline

382/1005 (38.0%)

301/1032

(29.2%)

Bupropion

261/1001 (26.1%)

199/1033

(19.3%)

NRT

267/1013 (26.4%)

209/1025

(20.4%)

Plaċebo

138/1009 (13.7%)

117/1026

(11.4%)

Tqabbil bejn kura u oħra: Proporzjon ta’ probabbiltà (95% CI), valur p

 

Varenicline vs Plaċebo

4.00 (3.20, 5.00), P<0.0001

3.24 (2.56, 4.11), P<0.0001

Bupropion vs Plaċebo

2.26 (1.80, 2.85), P<0.0001

1.87 (1.46, 2.39), P<0.0001

NRT vs Plaċebo

2.30 (1.83, 2.90), P<0.0001

2.00 (1.56, 2.55), P<0.0001

Varenicline vs Bupropion

1.77 (1.46, 2.14), P<0.0001

1.74 (1.41, 2.14), P<0.0001

Varenicline vs NRT

1.74 (1.43, 2.10), P<0.0001

1.62 (1.32, 1.99), P<0.0001

CA 9-24 n/N (%)

 

 

 

Varenicline

256/1005 (25.5%)

189/1032

(18.3%)

Bupropion

188/1001 (18.8%)

142/1033

(13.7%)

NRT

187/1013 (18.5%)

133/1025

(13.0%)

Plaċebo

106/1009 (10.5%)

85/1026

(8.3%)

 

Koorti Mhux Psikjatriku

Koorti Psikjatriku

Tqabbil bejn kura u oħra: Proporzjon ta’ probabbiltà (95% CI), valur p

Varenicline vs Plaċebo

2.99 (2.33, 3.83), P<0.0001

2.50 (1.90, 3.29), P<0.0001

Bupropion vs Plaċebo

2.00 (1.54, 2.59), P<0.0001

1.77 (1.33, 2.36), P<0.0001

NRT vs Plaċebo

1.96 (1.51, 2.54), P<0.0001

1.65 (1.24, 2.20), P=0.0007

Varenicline vs Bupropion

1.49 (1.20, 1.85), P=0.0003

1.41 (1.11, 1.79), P=0.0047

Varenicline vs NRT

1.52 (1.23, 1.89), P=0.0001

1.51 (1.19, 1.93), P=0.0008

CA = rata kontinwa ta’ astinenza; CI = intervall ta’ kunfidenza; NRT= Gareż ta’ terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT, nicotine replacement therapy)

Meta-analiżi tas-Sigurtà Newropsikjatrika Studji ta’ Osservazzjoni

Analiżijiet ta’ dejta minn provi kliniċi ma wrewx evidenza ta’ żieda fir-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi b’varenicline meta mqabbel ma’ plaċebo. Barra minn hekk, l-istudji ta’ osservazzjoni indipendenti ma appoġġjawx żieda fir-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi serji f’pazjenti kkurati b’varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti li ġew ordnati kura b’terapija ta’ sostituzzjoni tan-nikotina (NRT) jew bupropion.

It-twaqqif tal-kura

Ir-rata tat-twaqqif tal-kura minħabba reazzjonijiet avversi kienet ta’ 11.4% għal varenicline mqabbla ma’ 9.7% għall-plaċebo. F’dan il-grupp, ir-rati tat-twaqqif għall-iktar reazzjonijiet avversi komuni f’pazjenti kkurati b’varenicline huma kif ġej: dardir (2.7% vs 0.6% għall-plaċebo), uġigħ ta’ ras (0.6% vs 1.0% għall-plaċebo), insomnja (1.3% vs 1.2% għall-plaċebo), u ħolm anormali (0.2% vs 0.2% għall-plaċebo).

Analiżijiet tal-Provi Kliniċi:

Twettqet meta-analiżi ta’ 5 provi kkontrollati bi plaċebo, double blind, randomizzati, li jinkludu 1907 pazjenti (1130 varenicline, 777 plaċebo), biex jiġu vvalutati l-ħsibijiet u l-imġiba suwiċidjali kif irrapportat fuq l-Iskala ta’ Klassifikazzjoni tas-Severità tas-Suwiċidji ta’ Columbia (Columbia-Suicide Severity Rating Scale - C-SSRS). Din il-meta-analiżi kienet tinkludi prova waħda (N=127) f’pazjenti bi storja ta’ skiżofrenja jew disturb skiżoaffettiv u prova oħra (N=525) f’pazjenti bi storja ta’ dipressjoni. Ir-riżultati ma wrew l-ebda żieda fl-inċidenza ta’ ħsibijiet u mġiba suwiċidjali f’pazjenti kkurati b’varenciline meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo, kif muri fit-tabella ta’ hawn taħt. Minn 55 pazjent li rrapportaw ħsibijiet jew imġiba suwiċidjali, 48 (24 varenicline, 24 plaċebo) kienu miż-żewġ provi li kienu rreġistraw għalihom pazjenti bi storja ta’ skiżofrenja jew disturb skiżoaffettiv, jew ta’ dipressjoni. Ftit pazjenti rrapportaw dawn l-avvenimenti fit-tliet provi l-oħrajn (4 varenicline, 3 plaċebo).

Numru ta’ Pazjenti u Proporzjon ta’ Riskju għal Ħsibijiet u/jew Imġiba Suwiċidjali Rrapportati fuq C-SSRS minn Meta-Analiżi ta’ 5 Ħames Provi Kliniċi Li Jqabblu Varenicline ma’ Plaċebo:

 

Varenicline

Plaċebo

 

(N=1130)

(N=777)

Pazjenti bi ħsibijiet u/jew imġiba suwiċidjali* [n (%)]**

28 (2.5)

27 (3.5)

 

 

 

Espożizzjoni għall-pazjent - snin

Proporzjon ta’ Riskju # (RR; 95% CI)

0.79 (0.46, 1.36)

*Minn dawn, pazjent wieħed f’kull fergħa ta’ kura rrapporta mġiba suwiċidjali

**Pazjenti b’avvenimenti sa 30 jum wara l-kura; % mhumiex ponderati mill-istudju

# RR tar-rati ta’ inċidenza għal kull 100 sena tal-pazjent.

Twettqet meta-analiżi ta’ 18-il prova klinika, randomizzata, double-blind, ikkontrollata bi plaċebo biex tiġi evalwata s-sigurtà newropsikjatrika ta’ varenicline. Dawn il-provi jinkludu l-5 provi deskritti hawn fuq li użaw is-C-SSRS, u total ta’ 8521 pazjent (5072 varenicline, 3449 plaċebo), li wħud minnhom kellhom kundizzjonijiet psikjatriċi. Ir-riżultati wrew inċidenza simili ta’ avvenimenti newropsikjatriċi avversi kkombinati, minbarradisturbi fl-irqad, f’pazjenti kkurati b’varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo, bi proporzjon ta’ riskju (RR) ta’ 1.01 (95% CI: 0.89-1.15).

Id-dejta miġbura minn dawn it-18-il prova wriet rata ta’ inċidenza simili ta’ kategoriji individwali ta’ avvenimenti psikjatriċi f’pazjenti kkurati b’varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti kkurati bi plaċebo. It-tabella ta’ hawn taħt tiddeskrivi l-kategoriji l-aktar frekwenti (1%) irrapportati ta’ avvenimenti avversi relatati mas-sigurtà psikjatrika minbarra disturbi fl-irqad.

Avvenimenti Psikjatriċi Avversi li Seħħew f’≥ 1% tal-Pazjenti minn Dejta Miġbura minn 18- il Prova Klinika:

 

Varenicline

Plaċebo

 

(N=5072)

(N=3449)

Disturbi u sintomi ta’ ansjetà

253 (5.0)

206 (6.0)

Disturbi b’burdati ta’ dwejjaq u disturbi oħra

179 (3.5)

108 (3.1)

Disturbi fil-burdata u disturbi oħra NEC*

116 (2.3)

53 (1.5)

* NEC = Mhux Ikklassifikati x’Imkien Ieħor

Għadd (perċentwali) jikkorrispondi għan-numru ta’ pazjenti li jirrapportaw l-avveniment

Studji ta’ Osservazzjoni

Erba’ studji ta’ osservazzjoni, li kull wieħed minnhom jinkludi 10,000 sa 30,000 utent ta’ varenicline fl-analiżijiet aġġustati, qabblu r-riskju ta’ avvenimenti newropsikjatriċi serji, inkluż dħul fl-isptar minħabba avvenimenti newropsikjatriċi u ħsara fatali u mhux fatali fuq l-individwu nnifsu, f’pazjenti kkurati b’varenciline meta mqabbla ma’ pazjenti li ġew ordnati NRT jew buproprion. L-istudji kollha kienu studji ta’ koorti retrospettivi u inkludew pazjenti bi storja psikjatrika jew mingħajrha. L-istudji kollha użaw metodi ta’ statistika biex jikkontrollaw il-fatturi ta’ tfixkil, inkluż preskrizzjoni preferenzjali ta’ varenicline lill-pazjenti aktar b’saħħithom, għalkemm hemm il-possibbiltà ta’ tfixkil residwu.

Tnejn mill-istudji ma sabu ebda differenza fir-riskju ta’ kura fl-isptar minħabba avvenimenti newropsikjatriċi bejn l-utenti ta’ varenicline u l-utenti ta’ gareż tan-nikotina (Proporzjon ta’ Periklu [HR] 1.14; 95% Intervall ta’ Kunfidenza [CI]: 0.56–2.34 fl-ewwel studju, u 0.76; 95% CI: 0.40-1.46 fit-tieni studju). Il-ħila li jiġu skoperti differenzi f’dawn iż-żewġ studji kienet limitata. It-tielet studju ma rrapporta ebda differenza fir-riskju ta’ avvenimenti avversi psikjatriċi matul żjara f’dipartiment tal-emerġenza jew dħul l-isptar għal kura bejn l-utenti ta’ varenicline u l-utenti ta’ bupropion (HR 0.85; 95% CI: 0.55-1.30). Abbażi ta’ rapporti ta’ wara t-tqegħid fis-suq, bupropion jista’ jkun assoċjat ma’ avvenimenti newropsikjatriċi avversi.

Ir-raba’ studju ma wera ebda evidenza ta’ riskju ogħla ta’ ħsara fatali u mhux fatali fuq l-individwu nnifsu (HR ta’ 0.88; 95% CI: 0.52-1.49) f’pazjenti li ġew ordnati varenicline meta mqabbla ma’ pazjenti li ġew ordnati NRT. Rari kien osservat suwiċidju matul it-tliet xhur wara li l-pazjenti bdew kwalunkwe kura b’mediċina (żewġ każijiet f’31,260 utent ta’ varenicline u sitt każijiet f’81,545 utent ta’ NRT).

Studju Koorti dwar it-Tqala

Studju koorti bbażat fuq il-popolazzjoni qabbel trabi esposti għal CHAMPIX in utero (N=335) ma’ trabi mwielda minn ommijiet li pejpu waqt it-tqala (N=78,412) u trabi mwielda minn ommijiet li ma jpejpux (N=806,438). F’dan l-istudju, it-trabi esposti għal CHAMPIX in utero meta mqabbla ma’ trabi mwielda minn ommijiet li pejpu waqt it-tqala kellhom rati aktar baxxi ta’ malformazzjonijiet konġenitali (3.6% vs 4.3%), twelid mejjet (0.3% vs 0.5%), twelid qabel iż-żmien (7.5% vs 7.9%), li kienu żgħar għall-età ta’ ġestazzjoni (12.5% vs 17.1%), u qsim qabel iż-żmien tal-membrana (3.6% vs 5.4%)..

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Il-konċentrazzjonijiet massimi ta' varenicline fil-plasma ġeneralment iseħħu 3-4 sigħat wara li jingħata mill-ħalq. Wara l-amministrazzjoni orali ta' dożi multipli lil voluntiera b'saħħithom, kondizzjonijiet stabbli kienu miksuba fi żmien 4 ijiem. L-assorbiment wara amministrazzoni orali huwa prattikament komplet u d-disponibilita' sistemika hija għolja. Il-bijodisponibilita' orali ta' varenicline mhix affettwata mill-ikel jew mill-ħin li tingħata d-doża.

Distribuzzjoni

Varenicline jitqassam fit-tessuti, inkluż il-moħħ. Il-volum apparenti tad-distribuzzjoni kien bħala medja 415-il litru (%CV=50) fl-istat stabbli. It-tqabbid ta' varenicline mal-proteini tal-plasma hu baxx (< 20%) u indipendenti kemm mill-eta' kif ukoll mill-funzjoni tal-kliewi. Fl-annimali gerriema, varenicline jiġi trasferit minn ġol-plaċenta u joħroġ fil-ħalib.

Bijotrasformazzjoni

Varenicline jiġi sottopost għal metaboliżmu minimu bi 92% tad-doża jitneħħa mhux modifikat fl- awrina u anqas minn 10% jitneħħa bħala metaboliti. Il-metaboliti minuri fl-awrina jinkludu varenicline N-carbamoylglucuronide u hydroxyvarenicline. Fiċ-ċirkolazzjoni, varenicline jiġbor 91% tal-materjal relatat mal-mediċina. Il-metaboliti minuri fiċ-ċirkolazzjoni jinkludu varenicline N- carbamoylglucuronide u N-glucosylvarenicline.

L-istudji in vitro juru li varenicline ma jinibixxix l-enzimi taċ-ċitokromu P450 (IC50> 6,400 ng/ml). L-enzimi P450 ittestjati għall-inibizzjoni kienu: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, u 3A4/5. Barra minn hekk, fl-epatoċiti umani in vitro, varenicline ġie muri li ma jinduċix l-attivita' ta' l-enzimi 1A2 u 3A4 taċ-ċitokromu P450. Għalhekk, varenicline mhux probabbli li jbiddel il-farmakokinetika ta' komposti li jiġu mmetabolizzati prinċipalment minn enzimi taċ-ċitokromu P450.

Eliminazzjoni

Il-half life ta' l-eliminazzjoni ta' varenicline hi bejn wieħed u ieħor 24 siegħa. L-eliminazzjoni ta' varenicline mill-kliewi ssir prinċipalment permezz ta' filtrazzjoni glomerulari flimkien ma' sekrezzjoni tubulari attiva permezz tat-trasportatur katjoniku organiku, OCT2. (ara sezzjoni 4.5).

Lineari/Mhux lineari

Varenicline jippreżenta kinetiċi lineari meta jingħata bħala doża waħda (0.1 sa 3 mg) jew f'dożi ripetuti minn 1 sa 3 mg/ġurnata.

Farmakokinetiċi f'popolazzjonijiet speċjali ta' pazjenti

M'hemmx differenzi klinikament sinifikanti fil-farmakokinetiċi ta' varenicline b'rabta ma' l-eta', ir- razza, is-sess tal-persuna, l-abitudni tat-tipjip jew l-użu ta' prodotti mediċinali konkomitanti, kif muri fi studji speċifiċi ta' farmakokinetika u f'analiżi farmakokinetiċi tal-popolazzjoni.

Indeboliment tal-fwied

Minħabba n-nuqqas ta' metaboliżmu epatiku sinifikanti, il-farmakokinetiċi ta' varenicline ma għandhomx jiġu affettwati f'pazjenti b'indeboliment tal-fwied. (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti b'indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta' varenicline ma kinux modifikati f'pazjenti b'indeboliment ħafif tal-kliewi (clearance stmata tal-kreatinina > 50 ml/min u 80 ml/min). F'pazjenti b'indeboliment tal-kliewi moderat (clearance stmat tal-kreatinina 30 ml/min u 50 ml/min), l-espożizzjoni għal varenicline żdiedet b'darba u nofs meta mqabbla ma' pazjenti b'funzjoni tal-kliewi normali (clearance stmata tal- kreatinina > 80 ml/min). F'pazjenti b'indeboliment sever tal-kliewi (clearance stmata tal-kreatinina < 30 ml/min), l-espożizzjoni għal varenicline żdiedet bi 2.1 drabi. F'pazjenti li kienu fl-aħħar stadju tal- mard tal-kliewi (ESRD), varenicline ġie mneħħi b'mod effiċjenti permezz ta' ħemodijaliżi (ara sezzjoni 4.2).

Pazjenti anzjani

Il-farmakokinetika ta' varenicline f'pazjenti anzjani b'funzjoni tal-kliewi normali (eta' 65-75 sena) hi simili għal dik ta' pazjenti adulti iżgħar (ara sezzjoni 4.2). Għal pazjenti anzjani b'funzjoni tal-kliewi mnaqqsa jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 4.2.

Popolazzjoni Pedjatrika

Il-farmakokinetiċi ta' varenicline f’ dożi singli u multipli, ġew investigati f’pazjenti pedjatriċi li għandhom bejn 12 u 17 -il sena, u kienu bejn wieħed u ieħor proporzjonali għad-doża, bejn dożi ta' 0.5 mg u 2 mg kulljum kif ġew studjati. L-espożizzjoni sistemika, waqt stat stabbli f’pazjenti adoloxxenti li l-piż tagħhom >55 kg, kif valutata bl-AUC (0-24), kienet komparabbli ma dik osservata meta ngħataw l-istess dożi fil-popolazzjoni adulta. Meta inagħtaw 0.5 mg darbtejn kuljum, l- espożizzjoni tal-ġurnata fi stat stabbli kienet, b’medja ogħla (bejn wieħed u ieħor b’ 40%) f’pazjenti adoloxxenti li l-piż tagħhom ≤ 55 kg meta mqabbla ma dik innutata fil-popolazzjoni adulta. L- effikaċja u s-sigurtà ma ġietx murija f’ popolazzjoni pedjatrika taħt it-18 –il sena u ma jistax ikun hemm l-ebda rakkomandazzjoni ta’ pożoloġija (ara sezzjoni 4.2).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà tal-mediċina

Informazzjoni mhux klinika ma turi l-ebda periklu speċjali għall-bniedem fuq il-bażi ta' studji konvenzjonali ta' sigurta' farmakoloġika, tossiċita' b'dożi ripetuti, ġenotossiċita', fertilita' u żvilupp ta' l-embriju u l-fetu. Fil-firien irġiel li ngħataw dożi ta' varenicline għal sentejn, kien hemm żieda relatata mad-doża fl-inċidenza ta' ibernoma (tumur tax-xaħam kannella). Fil-frieħ ta' firien tqal ikkurati b'varenicline kien hemm tnaqqis fil-fertilita' u żidiet fir-rispons ta' ħasda għall-ħoss (ara sezzjoni 4.6). Dawn l-effetti ġew osservati biss f'espożizzjonijiet meqjusa suffiċjentement akbar mill- espożizzjoni massima fil-bniedem u b'hekk għandhom rilevanza skarsa għall-użu kliniku. Informazzjoni mhux klinika tindika li varenicline għandu kwalitajiet rinforzanti għalkemm anqas qawwija min-nikotina. Fl-istudji kliniċi fuq il-bniedem, varenicline wera potenzjal baxx ta' abbuż.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta' sustanzi mhux attivi

Il-qalba tal-pilloli

Pilloli ta’ 0.5 mg u 1 mg

Cellulose, Microcrystalline

Calcium Hydrogen Phosphate Anhydrous

Croscarmellose Sodium

Silica, colloidal anhydrous

Magnesium Stearate

Kisja tar-rita

Pilloli ta’ 0.5 mg

Hypromellose

Titanium Dioxide (E171)

Macrogol 400

Triacetin

Pilloli ta’ 1 mg

Hypromellose

Titanium Dioxide (E171)

Macrogol 400

Indigo Carmine Aluminium Lake E132

Triacetin

6.2 Inkompatibilitajiet

Ma jgħoddx f'dan il-każ.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Folji: 3 snin.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt 30°C

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta' dak li hemm ġo fih

Pakketti għall-bidu tal-kura

Folji tal-PCTFE / PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju li fihom folja waħda trasparenti ta' 11 x 0.5 mg pillola miksija b'rita u folja oħra trasparenti ta' 14 x 1 mg pillola miksija b'rita f'pakkett sekondarju tal- kartun issiġillat bis-sħana.

Folji tal-PCTFE / PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju li fihom folja waħda trasparenti ta' 11 x 0.5 mg pillola miksija b'rita u folja oħra trasparenti li fiha 14 x 1 mg pillola miksija b'rita f'kaxxa.

Folji tal-PCTFE / PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju li fihom folja waħda trasparenti ta' 11 x 0.5 mg u 14 x 1 mg pillola miksija b’rita u folja oħra trasparenti li fiha 28 x 1 mg pillola miksija b’rita f’pakkett sekondarju tal-kartun issiġillat bis-sħana.

Folji tal-PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju li fihom folja waħda trasparenti ta' 11 x 0.5 mg pillola miksija b’rita u folja oħra trasparenti li fiha 14 x 1 mg pillola miksija b’rita f’pakkett sekondarju tal- kartun issiġillat bis-sħana.

Folji tal-PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju li fihom folja waħda trasparenti ta' 11 x 0.5 mg pillola miksija b’rita u folja oħra trasparenti li fiha 14 x 1 mg pillola miksija b’rita f’pakkett tal-kartun.

Folji tal-PVC b'rinforz ta' folja ta' l-aluminju li fihom folja waħda trasparenti ta' 11 x 0.5 mg u 14 x 1 mg pillola miksija b’rita u folja oħra trasparenti li fiha 28 x 1 mg pillola miksija b’rita f’pakkett sekondarju tal-kartun issiġillat bis-sħana.

Jista' jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu għal skop kummerċjali.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. ID-DETENTUR TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Ir-Renju Unit

8. NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Pakketti għall-bidu tal-kura:

EU/1/06/360/003

EU/1/06/360/008

EU/1/06/360/012

EU/1/06/360/014

EU/1/06/360/019

EU/1/06/360/023

9. DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26 ta’ Settembru 2006

Data tal-aħħar tiġdid: 29 ta’ Ġunju 2016

10. DATA TA' META ĠIET RIVEDUTA L-KITBA

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq il-website ta’ l-Aġenzija Ewropea dwar il- Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati