Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cholib (fenofibrate / simvastatin) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C10BA04

Updated on site: 05-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCholib
Kodiċi ATCC10BA04
Sustanzafenofibrate / simvastatin
ManifatturMylan Products Limited

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Cholib 145 mg/20 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 145 mg ta’ fenofibrate u 20 mg ta’ simvastatin.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 160.1 mg ta’ lactose (bħala monoidrat), 145 mg ta’ sucrose, 0.7 mg ta’ leċitina (derivata mill-fażola tas-soja (E322)) u 0.17 mg ta’ sunset yellow FCF (E110).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola ovali, bikonvessa, ta’ lewn kannella, 19.3 x 9.3 mm miksija b’rita b’xifer ġej għat-tond u mnaqqxa b’145/20 fuq naħa waħda u l-logo ta’ Abbott fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Cholib huwa indikat bħala terapija addizzjonali mad-dieta u l-eżerċizzju f’pazjenti adulti b’dislipidemija mħallta b’riskju kardjovaskulari għoli biex inaqqas it-trigliċeridi u jżid il-livelli tal-HDL-C meta l-livelli tal-LDL-C jkunu ikkontrollati b’mod adegwat bid-doża korrespondenti ta’ monoterapija ta’ simvastatin.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kawżi sekondarji ta’ iperlipidemija, bħad-dijabete mellitus tat-tip 2 li mhijiex ikkontrollata, ipotirojdiżmu, sindromu nefrotiku, dysproteinemia, mard tal-fwied ostruttiv, kura farmakoloġika (bħal estroġeni orali), alkoħoliżmu għandhom jiġi ikkurati b’mod adegwat, qabel ma tiġi kkunsidrata terapija b’Cholib u l-pazjenti għandhom jitqiegħdu fuq dieta standard li tbaxxi l-kolesterol u t-trigliċeridi li għandha titkompla waqt il-kura.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija ta’ pillola waħda kuljum. Il-meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitati (ara sezzjoni 4.5).

Ir-rispons għat-terapija għandu jiġi mmonitorjat permezz tad-determinazzjoni tal-figuri tal-lipidi fis-serum (kolesterol totali (TC), LDL-C, trigliċeridi (TG)).

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena)

Ma hemm l-ebda ħtieġa għal aġġustament tad-doża. Id-doża tas-soltu hija rakkomandata, ħlief għal tnaqqis fil-funzjoni renali b’rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ < 60 mL/min/1.73 m2 fejn Cholib huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti b’indeboliment renali

Cholib huwa kontraindikat f’pazjenti b’insuffiċjenza renali minn moderata għal severa b’rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ < 60 mL/min/1.73 m2 (ara sezzjoni 4.3).

Cholib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’insuffiċjenza renali ħafifa b’rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ 60 sa 89 mL/min/1.73 m2 (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Cholib ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku u għalhekk huwa kontraindikat f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Cholib huwa kontraindikat fit-tfal u fl-adoloxxenti taħt it-18-il sena. (ara sezzjoni 4.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kull pillola għandha tinbela sħiħa ma’ tazza ilma. Il-pilloli ma għandhomx jitfarrku jew jintmagħdu. Jistgħu jittieħdu ma’ jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2).

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi, karawett, soja jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 (ara wkoll sezzjoni 4.4)

Fotoallerġija magħrufa jew reazzjoni fototossika matul kura b’fibrati jew b’ketoprofen

Mard attiv tal-fwied jew żidiet persistenti inspjegabbli ta’ transaminase fis-serum

Mard magħruf fil-marrara

Pankreatite kronika jew akuta bl-eċċezzjoni ta’ pankreatite akuta minħabba ipertrigliċeridimja severa

Insuffiċjenza renali minn moderata għal severa (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ < 60 mL/min/1.73 m2)

L-għoti konkomittanti ta’ fibrati, statins, danazol, ciclosporin jew inibituri qawwija taċ-ċitokromju P450 (CYP) 3A4 (ara sezzjoni 4.5)

Popolazzjoni pedjatrika (taħt it-18-il sena)

Tqala u treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

Passat mediku personali ta’ mijopatija u/jew rabdomijolisi b’statins u/jew fibrati jew żieda kkonfermata fil-creatine phosphokinase ta’ aktar minn 5 darbiet l-ogħla limitu tan-normal (ULN) taħt kura preċedenti b’statin (ara sezzjoni 4.4)

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Muskoli

Tossiċità fil-muskoli skeletali, inkluż każijiet rari ta’ rabdomijolisi bi jew mingħajr insuffiċjenza renali, ġiet irrapportata bl-għoti ta’ sustanzi li jbaxxu l-lipidi bħal fibrati u statins. Ir-riskju ta’ mijopatija b’statins jew b’fibrati huwa magħruf li huwa relatat mad-doża ta’ kull komponent u man-natura tal-fibrat.

Funzjoni mnaqqsa ta' proteini tat-trasport

Funzjoni mnaqqsa tal-proteini tat-trasport OATP epatiċi tista' żżid l-espożizzjoni sistemika ta' simvastatin u żżid ir-riskju ta' mijopatija u ta' rabdomijoliżi. Funzjoni mnaqqsa tista' sseħħ bħala konsegwenza tal-inibizzjoni minn mediċini li jinteraġixxu (eż. ciclosporin) jew f'pazjenti li huma trasportaturi tal-ġenotip SLCO1B1 c.521T>C.

Pazjenti li jġorru l-kodifikazzjoni tal-allele tal-ġene SLCO1B1 (c.521T>C) għal proteina OATP1B1 inqas attiva għandhom espożizzjoni sistemika miżjuda ta' simvastatin u riskju miżjud ta' mijopatija. Ir- riskju ta' mijopatija relatata ma' doża għolja (80 mg) ta' simvastatin huwa madwar 1% b'mod ġenerali, mingħajr ittestjar ġenetiku. Abbażi tar-riżultati tal-prova SEARCH, it-trasportaturi C allele omożigotiċi (imsejħin ukoll CC) ikkurati bi 80 mg għandhom 15% riskju ta' mijopatija fi żmien sena, filwaqt li r-riskju f'trasportaturi C allele eterożigotiċi (CT) huwa ta' 1.5%. Ir-riskju korrespondenti huwa ta' 0.3% f'pazjenti li għandhom l-aktar ġenotip komuni (TT) (Ara sezzjoni 5.2).

Mijopatija li tinnekrotizza medjata mis-sistema immunitarja (IMNM)

Kien hemm rapporti rari ħafna ta’ mijopatija li tinnekrotizza medjata mis-sistema immunitarja (IMNM) waqt jew wara t-trattament b’xi statini. IMNM hija kkaratterizzata klinikament b’dgħjufija persistenti tal-muskoli prossimali u b’żieda fil-creatine kinase fis-serum, li jibqgħu preżenti minkejja li jitwaqqa t-trattament bl-istatini.

Miżuri biex inaqqsu r-riskju ta’ mijopatija kkawżata minn interazzjonijiet mal-prodott mediċinali

Ir-riskju ta’ tossiċità fil-muskoli jista' jiżdied jekk Cholib jingħata ma’ fibrat ieħor, statin, niacin, fusidic acid jew sustanzi speċifiċi oħra konkomittanti (għal interazzjonijiet speċifiċi ara sezzjoni 4.5). Tobba li jkunu qed jikkunsidraw terapija kkombinata b’Cholib u dożi ta’ niacin (nicotinic acid) li jimmodifikaw il-lipidi (≥ 1 g/kuljum) jew prodotti mediċinali li fihom niacin għandhom jiżnu bir-reqqa l-benefiċċji u r-riskji potenzjali u għandhom jimmonitorjaw il-pazjenti sewwa għal xi sinjali u sintomi ta’ uġigħ, sensittività, jew dgħjufija fil-muskoli, b’mod partikolari matul l-ewwel xhur ta’ terapija u meta d-doża ta’ xi wieħed mill-prodott mediċinali tiżdied.

Ir-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolisi jiżdied b’mod sinifikanti bl-użu konkomittanti ta’ simvastatin ma’ inibituri qawwija ta’ (CYP) 3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Cholib ma għandux jingħata flimkien ma' fusidic acid. Kien hemm rapporti ta' rabdomijoliżi (inkluż xi fatalitajiet) f'pazjenti li rċievew statins f'kombinazzjoni ma' fusidic acid (ara sezzjoni 4.5). F'pazjenti fejn l-użu ta' fusidic acid sistemiku huwa meqjus essenzjali, il-kura bi statins għandha titwaqqaf tul il-kura kollha bi fusidic acid. Il-pazjent għandu jingħata l-parir li jfittex parir mediku minnufih jekk jesperjenza xi sintomu ta' dgħjufija, uġigħ jew sensittività fil-muskoli.

Il-kura bi statins tista' terġa' tiġi introdotta sebat ijiem wara l-aħħar doża ta' fusidic acid. F'ċirkostanzi eċċezzjonali, fejn ikun meħtieġ fusidic acid sistemiku fit-tul, eż. għall-kura ta' infezzjonijiet severi, il-ħtieġa għal għoti fl-istess ħin ta' Cholib u fusidic acid għandha tiġi kkunsidrata biss fuq il-bażi ta' każ b'każ u taħt superviżjoni medika mill-qrib.

Kejl ta’ Creatine kinase

Il-Creatine kinase ma għandhiex titkejjel wara eżerċizzju qawwi jew fil-preżenza ta’ xi kawża alternattiva plawsibbli ta’ żieda fil-Kreatina kinażi peress li dan jagħmel l-interpretazzjoni tal-figuri diffiċli. Jekk il-livelli tal-Creatine kinase jkunu sinifikantement għoljin fil-linja bażi (> 5 x ULN), il-livelli għandhom jerġgħu jitkejlu wara 5 sa 7 ijiem biex ir-riżultati jiġu kkonfermati.

Qabel il-kura

Il-pazjenti kollha li jibdew it-terapija, jew li d-doża tagħhom ta’ simvastatin tkun qiegħda tiżdied, għandhom jiġu avżati bir-riskju ta’ mijopatija u għandhom jiġu avżati biex jirrapportaw minnufih kwalunkwe uġigħ, sensittività jew dgħjufija inspjegabbli fil-muskoli.

Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela f’pazjenti b’fatturi li jippredisponuhom għal rabdomijolisi. Biex tiġi stabbilita figura ta’ referenza fil-linja bażi, il-livell tal-Creatine kinase għandu jitkejjel qabel ma tinbeda l-kura fis-sitwazzjonijiet li ġejjin:

Anzjani ≥ 65 sena

Sess femminili

Indeboliment renali

Ipotirojdiżmu mhux ikkontrollat

Ipoalbuminemija

Passat mediku personali jew familjari ta’ disturbi muskolari ereditarji

Passat mediku preċedenti ta’ tossiċità muskolari b’statin jew b’fibrat

Abbuż tal-alkoħol

F’sitwazzjonijiet bħal dawn, ir-riskju tal-kura għandu jitqies fir-rigward tal-benefiċċju possibbli, u monitoraġġ kliniku huwa rakkomandat.

Sabiex tiġi stabbilita figura ta’ referenza fil-linja bażi, għandhom jitkejlu l-livelli ta’ creatine phosphokinase u huwa rakkomandat monitoraġġ kliniku.

Jekk fil-passat pazjent ikun esperjenza disturb fil-muskoli b’fibrat jew bi statin, kura b’membru differenti tal-klassi tal-mediċina għandha tinbeda biss b’kawtela. Jekk il-livelli tal-Creatine kinase jkunu ferm għoljin fil-linja bażi (> 5 x ULN), il-kura m’għandhiex tinbeda.

Jekk ikun hemm suspett ta’ mijopatija għal xi raġuni oħra, il-kura għandha titwaqqaf.

Terapija b’Cholib għandha titwaqqaf temporanjament ftit ġranet qabel kirurġija elettiva maġġuri u meta tinqala' xi kundizzjoni medika jew kirurġika maġġuri.

Disturbi epatiċi

Żidiet fil-livelli tat-transaminase ġew irrapportati f’xi pazjenti li rċevew kura b’simvastatin jew b’fenofibrate. Fil-maġġoranza tal-każijiet dawn iż-żidiet kienu temporanji, minuri u asintomatiċi mingħajr il-ħtieġa tat-twaqqif tal-kura.

Il-livelli tat-transaminase għandhom jiġu mmonitorjati qabel ma tinbeda l-kura, kull 3 xhur matul l-ewwel 12-il xahar ta’ kura u mbagħad perjodikament. Għandha tingħata attenzjoni lil pazjenti li jiżviluppaw żieda fil-livelli tat-transaminase u t-terapija għandha titwaqqaf jekk il-livelli ta’ aspartate aminotransferase (AST), magħruf ukoll bħala serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) u ta’ alanine aminotransferase (ALT) jew magħruf ukoll bħala serum glutamic pyruvic

transaminase (SGPT) jiżdiedu aktar minn 3 darbiet l-ogħla livell tal-firxa normali.

Meta jkun hemm sintomi li jindikaw epatite (eż. suffejra, ħakk) u d-dijanjosi tiġi kkonfermata minn testijiet fil-laboratorju, it-terapija b’Cholib għandha titwaqqaf.

Cholib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jikkunsmaw kwantitajiet sostanzjali ta’ alkoħol.

Pankreatite

Il-pankreatite ġiet irrapportata f’pazjenti li kienu qed jieħdu fenofibrate (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8). Din l-okkorrenza tista' tirrapreżenta nuqqas ta’ effikaċja f’pazjenti b’ipertrigliċeridemija severa, żieda indotta fl-enzimi pankreatiċi jew fenomenu sekondarju medjat minn formazzjoni ta’ ġebla jew ta’ fluwidu fil-passaġġ biljari b’ostruzzjoni tal-kanal biljari komuni.

Funzjoni renali

Cholib huwa kontraindikat f’indeboliment renali minn moderat għal sever (ara sezzjoni 4.3).

Cholib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’insuffiċjenza renali ħafifa b’rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ 60 sa 89 mL/min/1.73 m2 (ara sezzjoni 4.2).

Żidiet riversibbli tal-kreatinina fis-serum ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qed jirċievu monoterapija b’fenofibrate jew mogħti flimkien ma’ statins. Iż-żidiet tal-kreatinina fis-serum kienu ġeneralment stabbli maż-żmien bl-ebda evidenza li l-kreatinina fis-serum kompliet tiżdied b’terapija fit-tul u kellhom it-tendenza li jirritornaw għal-linja bażi wara li l-kura kienet twaqqfet.

Matul provi kliniċi, 10% tal-pazjenti kellhom żieda fil-kreatinina mil-linja bażi akbar minn 30 µmol/L bl-għoti ta’ fenofibrate flimkien ma’ simvastatin kontra 4.4% b’monoterapija b’statin. 0.3% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu l-għoti flimkien kellhom żidiet klinikament rilevanti fil-kreatinina għal figuri ta’ > 200 µmol/L.

Il-kura għandha tiġi interrotta meta l-livell tal-kreatinina jkun 50% ogħla mil-limitu ta’ fuq tan-normal. Huwa rakkomandat li l-kreatinina titkejjel matul l-ewwel 3 xhur wara li tinbeda l-kura u mbagħad perjodikament.

Mard interstizjali tal-pulmun

Każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun ġew irrapportati b’xi statins u b’fenofibrate, speċjalment b’terapija fit-tul (ara sezzjoni 4.8). Il-karatteristiċi li jippreżentaw jistgħu jinkludu dispneja, sogħla mhux produttiva u deterjorament fis-saħħa ġenerali (għeja, telf ta’ piż u deni). Jekk jiġi ssuspettat li pazjent ikun żviluppa mard interstizjali tal-pulmun, it-terapija b’Cholib għandha titwaqqaf.

Dijabete mellitus

Xi evidenza tissuġġerixxi li bħala klassi, l-istatins jżidu l-glukosju fid-demm u f’xi pazjenti, f’riskju għoli ta’ dijabete futura, jistgħu jipproduċu livell ta’ ipergliċemija fejn kura formali tad-dijabete tkun xierqa. Dan ir-riskju, madankollu, huwa kkumpensat mit-tnaqqis fir-riskju vaskulari b’statins u għalhekk ma għandux ikun raġuni biex il-kura b’statin titwaqqaf. Pazjenti f’riskju (glukosju waqt is-sawm ta’ 5.6 sa 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliċeridi elevati, pressjoni għolja) għandhom jiġu mmonitorjati kemm klinikament kif ukoll bioklinikament skont linji gwida nazzjonali.

Avvenimenti veno-tromboemboliċi

Fl-istudju FIELD, kienet irrapportata żieda statistikament sinifikanti fl-inċidenza ta’ emboliżmu pulmonari (0.7% fil-grupp tal-plaċebo kontra 1.1% fil-grupp ta’ fenofibrate; p=0.022) u żieda mhux statistikament sinifikanti fi trombożi profonda fil-vini (plaċebo 1.0% 48/4900 pazjent) kontra fenofibrate 1.4% (67/4895); p=0.074. Iż-żieda fir-riskju ta’ avvenimenti trombotiċi fil-vini tista' tkun relatata maż-żieda fil-livell ta’ homocysteine, fattur tar-riskju għal trombożi u fatturi oħra mhux identifikati. Is-sinifikat kliniku ta’ dan mhux ċar. Għalhekk, għandha tiġi eżerċitata l-kawtela f’pazjenti b’passat mediku ta’ emboliżmu pulmonari.

Eċċipjenti

Minħabba li dan il-prodott mediċinali fih il-lactose, pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glucose-galactose ma għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Minħabba li dan il-prodott mediċinali fih is-sucrose, pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, malassorbiment ta’ glukosju-galattosju jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase ma għandhomx jieħdu din il-mediċina.

Dan il-prodott mediċinali fih sunset yellow FCF (E110) li jista' jikkawża reazzjonijiet allerġiċi.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni b’Cholib.

Interazzjonijiet rilevanti għal monoterapiji

Inibituri ta’ CYP 3A4

Simvastatin huwa substrat taċ-ċitokromju P450 3A4.

Inibituri qawwija taċ-ċitokromju P450 3A4 jżidu r-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolisi billi jżidu l-konċentrazzjoni tal-attività inibitorja ta’ HMG-CoA reductase fil-plasma matul terapija b’simvastatin. Inibituri bħal dawn jinkludu itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, inibituri tal-protease tal-HIV (eż. nelfinavir), u nefazodone.

Il-kombinazzjoni ma’ itraconazole, ketoconazole, posaconazole, inibituri tal-protease tal-HIV (eż. nelfinavir), erythromycin, clarithromycin, telithromycin u nefazodone hija kontraindikata

(ara sezzjoni 4.3). Jekk kura b’itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin jew telithromycin ma tistax tiġi evitata, it-terapija b’Cholib għandha tiġi sospiża matul il-kors tal-kura. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta Cholib jiġi kkombinat ma’ inibituri inqas qawwija

ta’ CYP 3A4: fluconazole, verapamil, jew diltiazem (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Danazol

Ir-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolisi jiżdied bl-għoti konkomittanti ta’ danazol ma’ simvastatin. Id-doża ta’ simvastatin ma għandhiex taqbeż l-10 mg kuljum f’pazjenti li jkunu qed jieħdu danazol. Għalhekk, l-għoti ta’ Cholib flimkien ma’ danazol huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Ciclosporin

Ir-riskju ta’ mijopatija/rabdomijolisi jiżdied bl-għoti konkomittanti ta’ ciclosporin ma’ simvastatin. Għalkemm il-mekkaniżmu mhuwiex kompletament mifhum, intwera li ciclosporin iżid l-espożizzjoni (AUC) għal simvastatin acid fil-plasma, x’aktarx, parzjalment minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP 3A4 u t-trasportatur ta’ OATP-1B1. Minħabba li d-doża ta’ simvastatin ma għandhiex taqbeż l-10 mg kuljum f’pazjenti li qed jieħdu ciclosporin, l-għoti ta’ Cholib flimkien ma’ ciclosporin huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Amiodarone, amlodipine, diltiazem u verapamil

Ir-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolisi jiżdied bl-użu konkomittanti ta’ amiodarone, amlodipine, diltiazem jew verapamil ma’ simvastatin 40 mg kuljum.

Fi prova klinika, kienet irrapporta mijopatija f’6% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu simvastatin 80 mg u amiodarone, kontra 0.4% f’pazjenti fuq simvastatin 80 mg biss.

L-għoti konkomittanti ta’ amlodipine u simvastatin ikkawża żieda ta’ 1.6 darbiet fl-espożizzjoni għal simvastatin acid.

L-għoti konkomittanti ta’ diltiazem u simvastatin ikkawża żieda ta’ 2.7 darbiet fl-espożizzjoni għal simvastatin acid, x’aktarx minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP 3A4.

L-għoti konkomittanti ta’ verapamil u simvastatin irriżulta f’żieda ta’ 2.3 darbiet fl-espożizzjoni għal simvastatin acid fil-plasma, x’aktarx parzjalment minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP 3A4.

Għalhekk, id-doża ta’ Cholib m’għandhiex taqbeż il-145 mg/20 mg kuljum f’pazjenti li qed jieħdu amiodarone, amlodipine, diltiazem jew verapamil.

Statins u fibrati oħra

Gemfibrozil iżid l-AUC ta’ simvastatin acid b’1.9 darbiet, possibbilment minħabba l-inibizzjoni tal-passaġġ ta’ glukuronidazzjoni. Ir-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolisi jiżdied b’mod sinifikanti bl-użu konkomittanti ta’ gemfibrozil ma’ simvastatin. Ir-riskju ta’ rabdomijolisi jiżdied ukoll f’pazjenti li jkunu qed jirċievu fibrati jew statins oħra b’mod konkomittanti. Għalhekk, l-għoti flimkien ta’ Cholib ma’ gemfibrozil, fibrati oħra, jew statins huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Niacin (nicotinic acid)

Każijiet ta’ mijopatija/rabdomijolisi kienu assoċjati mal-għoti konkomittanti ta’ statins u niacin (nicotinic acid) f’dożi li jimmodifikaw il-lipidi (≥ 1 g/kuljum), bl-għarfien li niacin u statins jistgħu jikkawżaw mijopatija meta jingħataw weħidhom.

Tobba li jkunu qed jikkunsidraw terapija kkombinata b’Cholib u dożi ta’ niacin (nicotinic acid) jew prodotti mediċinali li fihom niacin li jimmodifikaw il-lipidi (≥ 1 g/kuljum) għandhom jiżnu bir-reqqa l-benefiċċji u r-riskji potenzjali u għandhom jimmonitorjaw il-pazjenti bir-reqqa għal xi sinjali u sintomi ta’ uġigħ, sensittività jew dgħjufija fil-muskoli, b’mod partikulari matul l-ewwel xhur ta’ terapija u meta d-doża ta’ xi wieħed mill-prodotti mediċinali tiżdied.

Fusidic acid

Ir-riskju ta' mijopatija inkluż rabdomijaliżi jista' jiżdied bl-għoti fl-istess ħin ta' fusidic acid sistemiku ma' statins. L-għoti fl-istess ħin ta' din il-kombinazzjoni jista' jikkawża żieda fil-konċentrazzjonijiet taż-żewġ sustanzi fil-plasma. Il-mekkaniżmu ta' din l-interazzjoni (kemm jekk tkun farmakodinamika kif ukoll jekk tkun farmakokinetika, jew it-tnejn li huma) għadu mhux magħruf. Kien hemm rapporti ta' rabdomijoliżi (inkluż xi fatalitajiet) f'pazjenti li rċivew din il-kombinazzjoni.

Jekk il-kura b'fusidic acid tkun neċessarja, il-kura b'Cholib għandha titwaqqaf tul il-kura kollha b'fusidic acid. (Ara wkoll is-sezzjoni 4.4).

Meraq tal-grejpfrut

Il-meraq tal-grejpfrut jinibixxi s-CYP 3A4. It-teħid konkomittanti ta’ kwantitajiet kbar (aktar minn litru 1 kuljum) ta’ meraq tal-grejpfrut u simvastatin irriżulta f’żieda fl-espożizzjoni għal simvastatin acid fil-plasma ta’ 7 darbiet. It-teħid ta’ 240 mL ta’ meraq tal-grejpfrut filgħodu u simvastatin fil-għaxija irriżulta wkoll f’żieda fl-espożizzjoni ta’ simvastatin acid fil-plasma ta’ 1.9 darbiet. Għalhekk, it-teħid tal-meraq tal-grejpfrut matul kura b’Cholib għandu jiġi evitat.

Colchicine

Kien hemm rapporti ta’ mijopatija u rabdomijolisi bl-għoti konkomittanti ta’ colchicine u simvastatin f’pazjenti b’insuffiċjenza renali. Għalhekk, huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ kliniku mill-qrib ta’ dawn il-pazjenti li qed jieħdu colchicine u Cholib.

Antagonisti tal-vitamina K

Fenofibrate u simvastatin jżidu l-effetti ta’ antagonisti tal-vitamina K u jistgħu jżidu r-riskju ta’ fsada. Huwa rrakkomandat li d-doża ta’ dawk l-antikoagulanti orali titnaqqas b’madwar terz fil-bidu tal-kura u mbagħad jekk ikun hemm il-ħtieġa tiġi aġġustata b’mod gradwali skont monitoraġġ tal-INR (Proporzjon Normalizzat Internazzjonali). L-INR għandu jiġi stabbilit qabel ma jinbeda Cholib

u b’mod frekwenti biżżejjed matul il-bidu tat-terapija biex jiġi żgurat li ma jkunx hemm tibdil sinifikanti fl-INR. Ladarba jiġi dokumentat INR stabbli, jista' jiġi mmonitorjat fl-intervalli normalment rakkomandati għal pazjenti fuq dawk l-antikoagulanti orali. Jekk id-doża ta’ Cholib tinbidel jew titwaqqaf, l-istess proċeduri għandhom jiġu ripetuti. Terapija b’Cholib ma ġietx assoċjata ma’ fsada f’pazjenti li ma kinux qed jieħdu antikoagulanti.

Glitazones

Xi każijiet ta’ tnaqqis paradossali riversibbli tal-HDL-C ġew irrapportati matul l-għoti konkomittanti ta’ fenofibrate u glitazones. Għalhekk huwa rakkomandat li l-HDL-C jiġi mmonitorjat jekk Cholib jingħata flimkien ma’ glitazone u jekk l-HDL-C jkun baxx wisq waħda mit-terapiji għandha titwaqqaf.

Rifampicin

Minħabba li rifampicin huwa induttur qawwi ta’ CYP 3A4 li jinterferixxi mal-metaboliżmu ta’ simvastatin, pazjenti li qegħdin jieħdu terapija fit-tul ta’ rifampicin (eż. kura għat-tuberkolożi) jistgħu jesperjenzaw telf fl-effikaċja ta’ simvastatin. F’voluntiera normali, l-espożizzjoni ta’ simvastatin acid fil-plasma naqset bi 93% bl-għoti konkomittanti ta’ rifampicin.

Effetti fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħra

Fenofibrate u simvastatin mhumiex inibituri jew indutturi ta’ CYP 3A4. Għalhekk, Cholib mhuwiex mistenni li jaffettwa l-konċentrazzjonijiet ta’ sustanzi metabolizzati permezz ta’ CYP 3A4 fil-plasma.

Fenofibrate u simvastatin mhumiex inibituri ta’ CYP 2D6, CYP 2E1, jew CYP 1A2. Fenofibrate huwa inibitur minn ħafif sa moderat ta’ CYP 2C9 u inibitur dgħajjef ta CYP 2C19 u CYP 2A6.

Pazjenti li jkunu qed jirċievu l-għoti ta’ Cholib flimkien ma’ mediċini metabolizzati permezz ta’ CYP 2C19, CYP 2A6, jew speċjalment CYP 2C9 b’indiċi terapewtiku dejjaq għandhom jiġu

mmonitorjati bir-reqqa u, jekk ikun hemm il-ħtieġa, l-aġġustament tad-doża ta’ dawn il-mediċini hija rakkomandata.

Interazzjoni bejn simvastatin u fenofibrate

L-effetti ta' għoti ripetut ta' fenofibrate fuq il-farmakokinetiċi ta' doża waħda jew ta' aktar minn doża waħda ta' simvastatin ġew investigati f'żewġ studji żgħar (n=12) segwiti minn wieħed ikbar (n= 85) f'suġġetti b'saħħithom.

Fi studju wieħed, l-AUC tas-simvastatin acid (SVA), metabolit attiv maġġuri ta' simvastatin, tnaqqset bi 42% (90% CI 24%-56%) meta doża waħda ta' simvastatin 40 mg ingħatat ma' għotja ripetuta ta' fenofibrate 160 mg. Fl-istudju l-ieħor [Bergman et al, 2004] l-għoti ripetut ta' simvastatin 80 mg u

flimkien ma’ fenofibrate 160 mg wassal għal tnaqqis fl-AUC tal-SVA ta' 36% (90% CI 30%-42%). Fl-istudju l-kbir, ġie osservat tnaqqis ta' 21% (90% CI 14%-27%) fl-AUC ta' SVA wara ko-amministrazzjoni ripetuta ta' simvastatin 40 mg u fenofibrate 145 mg filgħaxija. Dan ma kienx ferm differenti mit-tnaqqis ta' 29% (90% CI 22%-35%) fl-AUC ta' SVA osservat meta l-għoti flimkien kien 12-il siegħa bogħod minn xulxin: simvastatin 40 mg filgħaxija u fenofibrate 145 mg filgħodu.

Il-fatt jekk fenofibrate kellux effett fuq metaboliti attivi oħrajn ta' simvastatin ma ġiex investigat.

Il-mekkaniżmu eżatt ta' interazzjoni mhux magħruf. Fid-dejta klinika disponibbli, l-effett fuq it-tnaqqis tal-LDL-C ma tqiesx li huwa ferm differenti mill-monoterapija b'simvastatin meta LDL-C ikun kkontrollat fil-ħin tal-bidu tal-kura.

L-għoti ripetut ta' simvastatin 40 jew 80 mg, l-ogħla doża reġistrata, ma affettwax il-livelli ta' fenofibric acid fil-plasma fi stat fiss.

Ir-rakkomandazzjonijiet tal-preskrizzjoni għal sustanzi li jinteraġixxu huma mqassra fit-tabella hawn taħt (ara wkoll sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Sustanzi li jinteraġixxu

Rakkomandazzjonijiet tal-preskrizzjoni

Inibituri qawwija ta’ CYP 3A4.

 

Itraconazole

 

Ketoconazole

 

Fluconazole

 

Posaconazole

 

Erythromycin

Kontraindikati ma’ Cholib

Clarithromycin

 

Telithromycin

 

Inibituri tal-protease tal-HIV

 

(eż. nelfinavir)

 

Nefazodone

 

Danazol

Kontraindikati ma’ Cholib

Ciclosporin

 

Gemfibrozil, statins u fibrati oħra

Kontraindikati ma’ Cholib

Amiodarone

 

Verapamil

Tiħux aktar minn pillola waħda ta’ Cholib 145 mg/20 mg

Diltiazem

kuljum, sakemm il-benefiċċju kliniku ma jegħlibx ir-riskju

Amlodipine

 

 

Evita t-teħid ma’ Cholib sakemm il-benefiċċju kliniku ma

Niacin (nicotinic acid) ≥ 1 g/kuljum

jegħlibx ir-riskju. Immonitorja l-pazjenti għal xi sinjali u

 

sintomi ta’ uġigħ, sensittività jew dgħjufija fil-muskoli

 

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib.

Fusidic acid

Is-sospensjoni temporanja tal-kura b’Cholib tista' tiġi

 

kkunsidrata

Meraq tal-grejpfrut

Evita waqt it-teħid ta’ Cholib

Antagonisti tal-vitamina K

Aġġusta d-doża ta’ dawn l-antikoagulanti orali skont

il-monitoraġġ tal-INR

 

 

Immonitorja l-HDL-C u waqqaf xi waħda

Glitazones

mit-terapiji(glitazone jew Cholib) jekk l-HDL-C ikun baxx

 

wisq

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Cholib

Peress li simvastatin huwa kontraindikat matul it-tqala (ara hawn taħt), Cholib huwa kontraindikat matul it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Fenofibrate

Ma hemmx biżżejjed tagħrif dwar l-użu ta’ fenofibrate f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew effetti embrijotossiċi f’dożi fil-firxa ta’ tossiċità materna (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhuwiex magħruf. Għalhekk, fenofibrate għandu jintuża biss waqt it-tqala wara evalwazzjoni bir-reqqa tal-benefiċċju/riskju.

Simvastatin

Simvastatin huwa kontraindikat matul it-tqala. Is-sigurtà f’nisa tqal ma ġietx stabbilita. Kura materna b’simvastatin tista' tnaqqas il-livelli ta’ mevalonate fil-fetu li huwa prekursur tal-bijosintesi tal-kolesterol. Għal dawn ir-raġunijiet, simvastatin ma għandux jintuża f’nisa li huma tqal, qegħdin jippruvaw jinqabdu tqal jew jissuspettaw li huma tqal. Kura b’simvastatin għandha tiġi sospiża għat-tul tat-tqala jew sakemm jiġi determinat li l-mara mhijiex tqila.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk fenofibrate, simvastatin u/jew il-metaboliti tagħhom jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Għalhekk, Cholib hu kontraindikat waqt treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Effetti riversibbli fuq il-fertilità ġew osservati fl-annimali (ara sezzjoni 5.3).

Ma hemmx tagħrif kliniku dwar il-fertilità mill-użu ta’ Cholib.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fenofibrate m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’simvastatin, sturdament ġie rrapportat b’mod rari. Din ir-reazzjoni avversa għandha tiġi kkunsidrata meta ssuq jew tħaddem magni taħt terapija b’Cholib.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs) li ġew irrapportati b’mod komuni matul terapija b’Cholib huma żieda fil-kreatinina fid-demm, infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq, żieda fl-għadd tal-plejtlits, gastroenterite u żieda fl-alanine- aminotransferase.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Matul erba’ provi kliniċi double blind li damu għaddejjin 24 ġimgħa 1,237 pazjent irċievew kura bl-għoti flimkien ta’ fenofibrate u simvastatin. F’analiżi miġbura ta’ dawn l-erba’ provi, ir-rata ta’ twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi tal-kura kienet ta’ 5.0% (51 individwu minn 1012) wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’fenofibrate u simvastatin 145 mg/20 mg kuljum u ta’ 1.8% (4 individwi minn 225) wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’fenofibrate u simvastatin 145 mg/40 mg kuljum.

Ir-reazzjonijiet avversi li seħħew minħabba l-kura rrapportati f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-għoti flimkien ta’ fenofibrate u simvastatin huma elenkati skont il-klassifika tas-sistema tal-organi u l-frekwenza.

Ir-reazzjonijiet avversi ta’ Cholib huma konformi ma’ dak li huwa magħruf miż-żewġ sustanzi attivi tiegħu: fenofibrate u simvastatin

Il-frekwenzi ta’ reazzjonijiet avversi huma elenkati skont dawn li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari

ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mid-dejta disponibbli).

Reazzjonijiet avversi osservati bl-għoti flimkien ta’ fenofibrate u simvastatin (Cholib)

Sistema tal-Klassifika

Reazzjonijiet avversi

Frekwenza

tal-Organi

 

 

Infezzjonijiet u

Infezzjoni fil-passaġġ respiratorju ta’ fuq,

komuni

infestazzjonijiet

Gastroenterite

 

Disturbi tad-demm u

Żieda fl-għadd tal-plejtlits

komuni

tas-sistema limfatika

 

 

Disturbi fil-fwied u

Żieda fl-alanine- aminotransferase

komuni

fil-marrara

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

Dermatite u ekżema

mhux

ta’ taħt il-ġilda

komuni

 

Investigazzjonijiet

Żieda fil-kreatinina fid-demm

komuni

(ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4)

ħafna

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Żieda fil-kreatinina fid-demm: 10% tal-pazjenti kellhom żieda fil-kreatinina mil-linja bażi akbar minn 30 µmol/L bl-għoti flimkien ta’ fenofibrate u simvastatin kontra 4.4% b’monoterapija b’statin. 0.3% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu l-għoti flimkien kellhom żidiet klinikament rilevanti fil-kreatinina għal valuri ≥ 200 µmol/l.

Informazzjoni addizzjonali dwar is-sustanzi attivi individwali fil-kombinazzjoni tad-doża fissa Reazzjonijiet avversi addizzjonali assoċjati mal-użu ta’ prodotti mediċinali li fihom simvastatin jew fenofibrate osservati fi provi kliniċi u fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq li potenzjalment jistgħu jseħħu b’Cholib huma elenkati hawn taħt. Il-kategoriji tal-frekwenzi huma bbażati fuq tagħrif disponibbli mis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ simvastatin u fenofibrate disponibbli fl-UE.

Sistema

Reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi

Frekwenza

tal-Klassifika

(fenofibrate)

(simvastatin)

 

tal-Organi

 

 

 

Disturbi tad-demm

Tnaqqis fl-emoglobina

 

rari

u tas-sistema

Tnaqqis fl-għadd taċ-ċelloli

 

 

limfatika

tad-demm bojod

 

 

 

 

Anemija

rari

Disturbi fis-sistema

Sensittività eċċessiva

 

rari

immuni

 

 

 

Disturbi

 

Dijabete mellitus****

mhux

fil-metaboliżmu u

 

 

magħrufa

n-nutrizzjoni

 

 

 

Disturbi psikjatriċi

 

Insomnija

rari ħafna

 

 

Disturbi fl-irqad, inkluż ħolm

mhux

 

 

ikrah, dipressjoni

magħrufa

Disturbi fis-sistema

Uġigħ ta’ras

 

mhux komuni

nervuża

 

Parestesija, sturdament,

rari

 

 

newropatija periferali

 

 

 

Indeboliment fil-memorja/Telf

rari

 

 

tal-memorja

 

Disturbi vaskulari

Tromboemboliżmu

 

mhux komuni

 

(emboliżmu pulmonari,

 

 

 

trombożi profonda fil-vini)*

 

 

Disturbi

 

Mard interstizjali tal-pulmun

mhux

respiratorji, toraċiċi

 

 

magħrufa

u medjastinali

 

 

 

Disturbi

Sinjali u sintomi

 

komuni

gastro-intestinali

gastrointestinali (uġigħ

 

 

 

addominali, dardir,

 

 

 

rimettar, dijarea, gass)

 

 

 

Pankreatite*

 

mhux komuni

 

 

Stitikezza, dispepsja

rari

Disturbi fil-fwied u

Żieda fit-transaminase

 

komuni

Sistema

Reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi

Frekwenza

tal-Klassifika

(fenofibrate)

(simvastatin)

 

tal-Organi

 

 

 

fil-marrara

Kolelitijasi

 

mhux komuni

 

Komplikazzjonijiet ta’

 

mhux

 

kolelitijasi (eż. koleċistite,

 

magħrufa

 

kolanġite, kolika biljari eċċ)

 

 

 

 

Żieda

rari

 

 

fil-gamma-glutamyltransferase

 

 

 

Epatite/suffejra

rari ħafna

 

 

Insuffiċjenza epatika

 

Disturbi fil-ġilda u

Reazzjonijiet severi tal-ġilda

 

mhux magħruf

fit-tessuti ta’ taħt

(eż. eritema multiformi,

 

 

il-ġilda

sindromu ta’

 

 

 

Stevens-Johnson, nekroliżi

 

 

 

epidermali tossika, eċċ.)

 

 

 

Sensittività eċċessiva

 

mhux komuni

 

fil-ġilda(eż. Raxx, ħakk,

 

 

 

urtikarja)

 

 

 

Alopeċja

 

rari

 

Reazzjonijiet ta’

 

rari

 

fotosensittività

 

 

 

 

Sindromu ta’ sensittività

rari

 

 

eċċessiva ***

 

Disturbi

Disturbi fil-muskoli (eż. uġigħ

 

mhux komuni

muskolu-skeletriċi u

fil-muskoli, mijosite, spażmi

 

 

tat-tessuti

u dgħjufija muskolari)

 

 

konnettivi

Rabdomijolisi bi jew

 

rari

 

mingħajr insuffiċjenza

 

 

 

renali (ara sezzjoni 4.4),

 

 

 

 

Mijopatija**

rari

 

 

Tendinopatija

mhux

 

 

Mijopatija li tinnekrotizza

magħrufa

 

 

medjata mis-sistema

 

 

 

immunitarja (ara sezzjoni 4.4)

 

Disturbi fis-sistema

Disfunzjoni sesswali

 

mhux komuni

riproduttiva u

 

Disfunzjoni erettili

mhux

fis-sider

 

 

magħrufa

Disturbi ġenerali u

 

Astenja.

rari

kondizzjonijiet ta'

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

Investigazzjonijiet

Żieda fil-livell ta’

 

komuni ħafna

 

homocysteine fid-demm

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4)*****

 

 

 

Żieda fl-urea fid-demm

 

rari

 

 

Żieda fl-alkaline phosphatase

rari

 

 

fid-demm;

 

 

 

Żieda fil-livell ta’ creatine

rari

 

 

phosphokinase fid-demm

 

 

 

Żieda fil-glycosylated

mhux

 

 

haemoglobin

magħrufa

 

 

Żieda fil-glukosju fid-demm

mhux

 

 

 

magħrufa

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Pankreatite

* Fl-istudju FIELD, prova randomised kkontrollata bi plaċebo li saret fuq 9795 pazjent bid-dijabete mellitus tat-tip 2, kienet osservata żieda statistikament sinifikanti f’każijiet ta’ pankreatite f’pazjenti

li kienu qed jirċievu fenofibrate kontra pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo (0.8% kontra 0.5%; p=0.031).

Tromboemboliżmu

* Fl- istudju FIELD, kienet irrapportata żieda statistikament sinifikanti fl-inċidenza ta’ emboliżmu pulmonari (0.7% [32/4900 pazjent] fil-grupp tal-plaċebo kontra 1.1% [53/4895 pazjent] fil-grupp ta’ fenofibrate; p=0.022) u żieda mhux statistikament sinifikanti f’trombożi profonda fil-vini

(plaċebo: 1.0% [48/4900 pazjent] kontra fenofibrate 1.4% [67/4895 pazjent]; p=0.074).

Mijopatija

** Fi prova klinika, mijopatija seħħet b’mod komuni f’pazjenti li rċevew kura b’simvastatin 80 mg/kuljum meta mqabbla ma’ pazjenti li rċevew kura b’20 mg/kuljum (1.0% kontra 0.02%, rispettivament).

Sindromu ta’ sensittività eċċessiva

***Is-sindromu apparenti ta’ sensittività eċċessiva ġie rrapportat b’mod rari li kien jinkludi

xiwħud mill-karatteristiċi li ġejjin: angjoedema, sindromu bħal-lupus, polymyalgia rewmatika, dermatomyositis, vaskulite, tromboċitopenja, eosinofilja, żieda fir-rata ta’ sedimentazzjoni tal-eritroċiti (ESR), artrite u artralġja, urtikarja, fotosensittività, deni, fwawar, dispneja u telqa.

Dijabete mellitus

**** Dijabete mellitus: Pazjenti li qegħdin f’riskju (glukosju waqt is-sawm ta’ 5.6 sa 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliċeridi elevati, pressjoni għolja) għandhom jiġu mmonitorjati kemm klinikament kif ukoll biokimikament skont linji gwida nazzjonali.

Żieda fil-livell ta’homocysteine fid-demm

***** Fl-istudju FIELD iż-żieda medja fil-livell ta’ homocysteine fid-demm f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura b’fenofibrate kienet ta’ 6.5 µmol/L, u kienet riversibbli meta l-kura b’fenofibrate twaqqfet.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Cholib

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku magħruf. Jekk ikun hemm suspett ta’ doża eċċessiva, kura sintomatika u miżuri adegwati ta’ appoġġ għandhom jiġu pprovduti kif meħtieġ.

Fenofibrate

Ġew riċevuti biss każijiet aneddotali ta’ doża eċċessiva b’fenofibrate. Fil-maġġoranza tal-każijiet l-ebda sintomu ta’ doża eċċessiva ma ġie rrapportat. Fenofibrate ma jistax jiġi eliminat permezz tal-emodijalisi.

Simvastatin

Ġew irrapportati ftit każijiet ta’ doża eċċessiva b’simvastatin; id-doża massima li ttieħdet kienet ta’ 3.6 g. Il-pazjenti kollha rkupraw mingħajr konsegwenzi. Ma hemm l-ebda kura speċifika fil-każ ta’ doża eċċessiva. F’dan il-każ, għandhom jiġu adottati miżuri sintomatiċi u ta’ appoġġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi li jimmodifikaw il-lipidi, Inibituri ta’ HMG-CoA reductase f’kombinazzjoni ma’ sustanzi oħra li jimmodifikaw il-lipidi, Kodiċi ATC: C10BA04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fenofibrate

Fenofibrate huwa derivat ta’ fibric acid li l-effetti tiegħu ta’ modifikazzjoni tal-lipidi rapportati fil-bnedmin huma medjati permezz tal-attivazzjoni ta’ Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha (PPARα).

Permezz tal-attivazzjoni ta’ PPARα, fenofibrate jattiva l-produzzjoni ta’ lipoprotein lipase u jnaqqas il-produzzjoni tal-apoproteina CIII. L-attivazzjoni tal-PPARα tinduċi wkoll żieda fis-sintesi tal-apoproteini AI u AII.

Simvastatin

Simvastatin, li huwa lactone inattiv, jiġi idrolizzat fil-fwied fil-forma attiva korrispondenti ta’ beta-hydroxyacid li għandha attività qawwija fl-inibizzjoni ta’ HMG-CoA reductase

(3 hydroxy - 3 methylglutaryl CoA reductase). Din l-enzima tikkatalizza l-konverżjoni ta’ HMG-CoA f’mevalonate, pass bikri u li jillimita r-rata tal-bijosintesi tal-kolesterol.

Cholib:

Cholib fih fenofibrate u simvastatin, li għandhom modi differenti ta’ azzjoni kif deskritt hawn fuq.

Effetti farmakodinamiċi

Fenofibrate

Studji b’fenofibrate fuq frazzjonijiet ta’ lipoproteina juru tnaqqis fil-livelli ta’ kolesterol-LDL u VLDL (VLDL-C). Livelli ta’ HDL-C jiżdiedu b’mod frekwenti. It-trigliċeridi tal-LDL u VLDL huma mnaqqas. L-effett ġenerali huwa tnaqqis fil-proporzjon ta’ lipoproteini ta’ densità baxxa u baxxa ħafna għal lipoproteini ta’ densità għolja.

Fenofibrate għandu wkoll effett urikosuriku li jwassal għal tnaqqis fil-livelli ta’ uric acid ta’ madwar 25%.

Simvastatin

Intwera li simvastatin inaqqas kemm konċentrazzjonijiet normali u elevati tal-LDL-C. LDL jiġi ffurmat minn proteina b’densità baxxa ħafna (VLDL) u jiġi kkatabolizzat prinċipalment mir-riċettur b’affinità għolja għal-LDL. Il-mekkaniżmu tal-effett ta’ simvastatin li jbaxxi l-LDL jista' jinvolvi kemm it-tnaqqis tal-konċentrazzjoni ta’ VLDL-C u l-induzzjoni tar-riċettur LDL, li jwassal għal tnaqqis fil-produzzjoni u żieda fil-kataboliżmu tal-LDL-C. L-Apolipoproteina B tonqos ukoll b’mod sostanzjali matul kura b’simvastatin. Barra minn hekk, simvastatin iżid b’mod moderat l-HDL-C u jnaqqas it-TG fil-plasma. B’riżultat ta’ dan it-tibdil, il-proporzjonijiet tat-TC għal HDL-C u tal-LDL-C għal HDL-C jitnaqqsu.

Cholib

L-effetti rispettivi ta’ simvastatin u fenofibrate huma kumplimentari.

Effikaċja klinika u sigurtà

Cholib

Fil-programm kliniku saru erba’ studji pivotali. B’kollox, 7,583 individwu b’dislipidemija mħallta daħlu f’perjodu run-in ta’ 6 ġimgħat bi statin. Minn dawn, 2,474 individwu magħżula kif ġie ġie, tpoġġew fuq kura ta’ 24 ġimgħa, 1,237 individwu rċivew l-għoti flimkien ta’ fenofibrate u simvastatin u 1,230 individwu rċivew monoterapija bi statin ilkoll mogħtija filgħaxija.

It-tip ta’ statin u d-doża użata:

 

 

Ġimgħa 0 sa Ġimgħa 12

Ġimgħa 12 sa Ġimgħa 24

Studj

Run-in

Monoterapija

Fenofibrate/

Monoterapija

Fenofibrate/

u

ta’ 6 ġimgħat

bi statin

Simvastatin

bi statin

Simvastatin

 

ta’ Statin

 

f’kombinazzjo

 

f’kombinazzjo

 

 

 

ni

 

ni

simvastatin 20

simvastatin 40

simvastatin 20

simvastatin 40

simvastatin 40

 

mg

mg

mg

mg

mg

simvastatin 40

simvastatin 40

simvastatin 40

simvastatin 40

simvastatin 40

 

mg

mg

mg

mg

mg

atorvastatin 10

atorvastatin 10

simvastatin 20

atorvastatin 20

simvastatin 40

 

mg

mg

mg

mg

mg

pravastatin 40 m

pravastatin 40 m

simvastatin 20

pravastatin 40 m

simvastatin 40

 

g

g

mg

g

mg

Cholib 145/40

Studju 0502 evalwa doża kostanti tal-kombinazzjoni fenofibrate-simvastatin u komparatur ta' statins tul il-perjodu double-blind kollu ta' 24 ġimgħa. Il-kriterju tal-effikaċja primarja kien is-superjorità tal-kombinazzjoni fenofibrate 145 u simvastatin 40 mg meta mqabbel ma' simvastatin 40 mg fuq TG u tnaqqis tal-LDL-C u żieda tal-HDL-C wara 12-il ġimgħa.

Wara 12-il ġimgħa u 24 ġimgħa, il-kombinazzjoni ta' fenofibrate 145 u simvastatin 40 mg (F145/S40) uriet superjorità fuq simvastatin 40 mg (S40) għal tnaqqis tat-TG u żieda tal-HDL-C.

Il-kombinazzjoni F145/S40 uriet superjorità fuq S40 għal tnaqqis ta' LDL-C biss f'24 ġimgħa minn tnaqqis ta' 1.2% addizzjonali mhux sinifikanti ta' LDL-C wara 12-il ġimgħa għal tnaqqis statistikament sinifikanti ta' 7.2% wara 24 ġimgħa.

Tibdil Perċentwal fit-TG, LDL-C u HDL-C mil-Linja Bażi għal 12 u 24 Ġimgħa

Kampjun ta' Suġġett ta' Analiżi Sħiħa

Parametru

Feno 145+Simva 40

Simva 40

Tqabbil tal-Kuri *

Valur-p

tal-lipidi (mmol/L)

(N=221)

(N=219)

 

 

Wara 12-il ġimgħa

% Tibdil Medju (SD)

 

 

TG

-27.18 (36.18)

-0.74 (39.54)

-28.19

<0.001

 

 

 

(-32.91; -23.13)

 

LDL-C

-6.34 (23.53)

-5.21 (22.01)

-1.24

0.539

 

 

 

(-5.22; 2.7)

 

HDL-C

5.77 (15.97)

-0.75 (12.98)

6.46

<0.001

 

 

 

(3.83; 9.09)

 

Wara 24 ġimgħa

% Tibdil Medju (SD)

 

 

TG

-22.66 (43.87)

1.81 (36.64)

-27.56

<0.001

 

 

 

(-32.90; -21.80)

 

LDL-C

-3.98 (24.16)

3.07 (30.01)

-7.21

0.005

 

 

 

(-12.20; -2.21)

 

HDL-C

5.08 (16.10)

0.62 (13.21)

4.65

0.001

 

 

 

(1.88; 7.42)

 

*Tqabbil tal-Kuri jikkonsisti mid-differenzi bejn il-Medji ta' LS għal Feno 145 + Simva 40 u Simva 40, kif ukoll 95% CI korrespondenti.

Ir-riżultati fuq il-parametri bioloġiċi ta' interess wara 24 ġimgħa huma ppreżentati fit-tabella hawn taħt.

F145/S40 wera superjorità statistikament sinifikanti fuq il-parametri kollha għajr fuq żieda ta' ApoA1.

ANCOVA (analiżi ta' kovarjanza) tat-Tibdil Perċentwali fit-TC, mhux HDL-C, ApoAI, ApoB,

ApoB/ApoAI u fibrinogen mil-Linja bażi għal 24 Ġimgħa - Kampjun ta' Suġġett ta' Analiżi Sħiħa

Parametru

Grupp ta' Kura

N

Medja (SD)

Tqabbil tal-Kuri*

Valur-P

 

Feno 145 +

 

 

 

 

 

Simva 40

-4.95 (18.59)

 

 

TC (mmol/l)

Simva 40

1.69 (20.45)

-6.76 (-10.31; -3.20)

<0.001

 

Feno 145 +

 

 

 

 

Mhux-HDL-C

Simva 40

-7.62 (23.94)

 

 

(mmol/l)

Simva 40

2.52 (26.42)

-10.33 (-14.94; -5.72)

<0.001

 

Feno 145 +

 

 

 

 

 

Simva 40

5.79 (15.96)

 

 

Apo AI (g/l)

Simva 40

4.02 (13.37)

2.34 (-0.32; 4.99)

0.084

 

Feno 145 +

 

 

 

 

 

Simva 40

-2.95 (21.88)

 

 

Apo B (g/l)

Simva 40

6.04 (26.29)

-9.26 (-13.70; -4.82)

<0.001

 

Feno 145 +

 

 

 

 

 

Simva 40

-4.93 (41.66)

 

 

Apo B/Apo AI

Simva 40

3.08 (26.85)

-8.29 (-15.18; -1.39)

0.019

 

Feno 145 +

 

 

 

 

Fibrinogen*

Simva 40

-29 (0.04)

 

 

(g/l)

Simva 40

0.01 (0.05)

-0.30 (-0.41; -0.19)

<0.001

* Tqabbil tal-Kuri jikkonsisti mid-differenzi bejn il-Medji ta' LS għal Feno 145 + Simva 40 u Simva 40, kif ukoll is-CI ta' 95% korrespondenti. LS (medja tal-'less square') SD (devjazzjoni standard)

Cholib 145/20

Studju 0501 evalwa 2 dożi differenti tal-kombinazzjoni ta’ fenofibrate-simvastatin meta mqabbel ma’ simvastatin 40 mg għal perjodu double-blind ta’ 24 ġimgħa. Il-kriterju tal-effikaċja primarja kien is-superjorità tal-kombinazzjoni fenofibrate 145 u simvastatin 20 mg meta mqabbel ma’ simvastatin 40 mg dwar it-tnaqqis tat-TG u żieda fl-HDL-C u nuqqas ta’ inferjorità għal tnaqqis fl-LDL-C wara 12-il ġimgħa.

Tibdil Perċentwali Medju mil-Linja Bażi għal 12-il Ġimgħa

Kampjun ta' Suġġett ta' Analiżi Sħiħa

Parametru

Feno 145+Simva 20

Simva 40

Tqabbil tal-Kuri*

Valur-P

 

(N=493)

(N=505)

 

 

 

 

 

Medju (SD)

Medju (SD)

 

 

 

 

TG (mmol/l)

-28.20 (37.31)

-4.60 (40.92)

-26.47 (-30.0; -22.78)

<0.001

LDL-C (mmol/l)

-5.64 (23.03)

-10.51 (22.98)

4.75

(2.0; 7.51)

NA

HDL-C (mmol/l)

7.32 (15.84)

1.64 (15.76)

5.76

(3.88; 7.65)

<0.001

TC (mmol/l)

-6.00 (15.98)

-7.56 (15.77)

1.49

(-0.41; 3.38)

0.123

Mhux-HDL-C

-9.79

(21.32)

-9.79

(20.14)

-0.11

(-2.61; 2.39)

0.931

(mmol/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

Apo AI (g/l)

3.97 (13.15)

0.94 (13.03)

2.98

(1.42; 4.55)

<0.001

Apo B (g/l)

-6.52

(21.12)

-7.97

(17.98)

1.22

(-1.19; 3.63)

0.320

Apo B/Apo AI

-8.49

(24.42)

-7.94

(18.96)

-0.73

(-3.44; 1.97)

0.595

Fibrinogen (g/l)

-0.31

(0.70)

-0.02

(0.70)

-0.32

(-0.40; -0.24)

< 0.001

* Tqabbil tal-Kuri: id-differenza bejn il-Medji ta' LS għal Feno 145 + Simva 20 u Simva 40, kif ukoll l-intervall ta' fiduċja ta' 95% assoċjat

Wara l-ewwel 12-il ġimgħa tal-kura, il-kombinazzjoni ta' fenofibrate 145 mg u simvastatin 20 mg uriet superjorità fuq simvastatin 40 mg għal tnaqqis tat-TG u żieda tal-HDL-C iżda ma ssodisfatx il-kriterji għal nuqqas ta' inferjorità fuq LDL-C. Il-kombinazzjoni ta' fenofibrate 145 mg ma' simvastatin 20 mg uriet superjorità statistikament sinifikanti fuq żieda tal-apoA1 u tnaqqis ta' fibrinogen meta mqabbel ma' simvastatin 40 mg.

Studju ta’ sostenn

Il-prova tal-lipidi, Azzjoni għall-Kontroll tar-Riskju Kardjovaskulari fid-Dijabete (ACCORD – Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) kienet studju randomised ikkontrollat bi plaċebo ta’ 5,518-il pazjent bid-dijabete mellitus tat-tip 2 li rċevew kura b’fenofibrate flimkien ma’ simvastatin. Terapija ta’ fenofibrate flimkien ma’ simvastatin ma wriet l-ebda differenza sinifikanti meta mqabbla ma’ monoterapija b’simvastatin fir-riżultat primarju kompost ta’ infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, u mwiet kardjovaskulari (proporzjon tal-periklu [HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08, p=0.32; tnaqqis assolut tar-riskju: 0.74%). Fis-sottogrupp speċifikat minn qabel ta’ pazjenti b’dislipidemija, definiti bħala dawk fl-aktar tertile baxx tal-HDL-C (≤ 34 mg/dl

jew 0.88 mmol/L) u l-ogħla tertile tat-TG (≥ 204 mg/dl jew 2.3 mmol/L) fil-linja bażi, terapija b’fenofibrate flimkien ma’ simvastatin wriet tnaqqis relattiv ta’ 31% meta mqabbla ma’ monoterapija b’simvastatin għar-riżultat primarju kompost (proporzjon tal-periklu [HR] 0.69, 95% CI 0.49-0.97, p=0.03; tnaqqis assolut tar-riskju: 4.95%). Analiżi oħra ta’ sottogrupp speċifikat minn qabel identifikat kura statistikament sinifikanti skont l-interazzjoni tas-sess (p=0.01) li tindika benefiċċju possibbli tal-kura ta’ terapija kkombinata fl-irġiel (p=0.037) imma riskju potenzjalment ogħla għar-riżultat primarju fin-nisa li rċevew kura b’terapija kkombinata meta mqabbla ma’ monoterapija b’simvastatin

(p=0.069). Dan ma kienx osservat fis-sottogrupp imsemmi qabel ta’ pazjenti b’dislipidemija imma wkoll ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ benefiċċju f’nisa b’dislipidemija li rċevew kura b’fenofibrate flimkien ma’ simvastatin, u ma setax jiġi eskluż effett potenzjalment ta’ ħsara

f’dan is-sottogrupp.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Cholib f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika bid-dislipidemija kkombinata (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-proporzjonijiet tal-medja ġeometrika u 90% CIs għat-tqabbil tal-AUC, AUC(0-t) u Cmax tal-metaboliti attivi, fenofibric acid u simvastatin acid, kienu simili wara l-għoti tal-kombinazzjoni tad-doża fissa tal-pillola Cholib 145 mg/20 mg u l-għoti flimkien tal-pilloli separati ta’ 145 mg fenofibrate u 20 mg simvastatin kif użati fil-programm kliniku, kienu lkoll fi ħdan l-intervall ta’ bijoekwivalenza ta’ 80-125%.

Il-livell massimu ġeomedju fil-plasma (Cmax) tas-sustanza primarja inattiva simvastatin kien 2.7 ng/mL għad-doża fissa tal-pillola Cholib 145 mg/20 mg ta’ kombinazzjoni u 3.9 ng/mL għall-għoti flimkien tal-pilloli separati ta’ 145 mg fenofibrate u 20 mg simvastatin kif użati fil-programm kliniku.

Il-proporzjonijiet tal-medja ġeometrika u 90% CIs għat-tqabbil tal-espożizzjoni fil-plasma (AUC u AUC(0-t)) għal simvastatin wara l-għoti tal-kombinazzjoni tad-doża fissa tal-pillola

Cholib 145 mg/20 mg u wara l-għoti flimkien tal-pilloli separati ta’ 145 mg fenofibrate u 20 mg simvastatin kif użati fil-programm kliniku, kienu fi ħdan l-intervall ta’ bijoekwivalenza ta’ 80-125%

Assorbiment

Il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plasma (Cmax) ta’ fenofibrate jseħħu fi żmien 2 sa 4 sigħat wara l-għoti orali. Il-konċentrazzjonijiet fil-plasma huma stabbli matul kura kontinwa f’kull individwu.

Fenofibrate ma jdubx fl-ilma u għandu jittieħed mal-ikel sabiex jiffaċilita l-assorbiment. L-użu ta’ fenofibrate mikronizzat u teknoloġija ta’ NanoCrystal® għall-formolazzjoni tal-pillola

ta’ 145 mg fenofibrate jtejjeb l-assorbiment tiegħu.

Għal kuntrarju ta’ formulazzjonijiet preċedenti ta’ fenofibrate, il-konċentrazzjoni massima fil-plasma u l-espożizzjoni globali ta’ din il-formulazzjoni hija indipendenti mit-teħid tal-ikel.

Studju tal-effett tal-ikel li kien jinvolvi l-għoti ta’ din il-formulazzjoni ta’ pilloli ta’ 145 mg fenofibrate lil individwi maskili u femminili b’saħħithom taħt kundizzjonijiet ta’ sawm u ma’ ikla b’ħafna xaħam indika li l-espożizzjoni (AUC u Cmax) għal fenofibric acid ma tiġix affettwata mill-ikel.

Għalhekk, fenofibrate f’Cholib jista' jittieħed mal-ikel jew mhux mal-ikel.

Studji kinetiċi wara l-għoti ta’ doża unika u wara kura kontinwa wrew li l-mediċina ma takkumulax.

Simvastatin huwa lactone inattiv li jiġi faċilment idrolizzat in vivo għal beta-hydroxyacid korrispondenti, inibitur qawwi ta’ HMG-CoA reductase. L-idrolisi sseħħ prinċipalment fil-fwied; ir-rata ta’ idrolisi fil-plasma umana hija baxxa ħafna.

Simvastatin jiġi assorbit sew u jgħaddi minn estrazzjoni first-pass estensiva fil-fwied. L-estrazzjoni fil-fwied tiddependi fuq il-fluss tad-demm fil-fwied. Il-fwied huwa s-sit ewlieni ta’ azzjoni tal-forma attiva. Id-disponibbiltà tal-beta-hydroxyacid għaċ-ċirkolazzjoni sistemika wara doża orali ta’ simvastatin instabet li kienet inqas minn 5% tad-doża. Il-konċentrazzjoni massima fil-plasma ta’ inibituri attivi tintlaħaq madwar siegħa-sagħtejn wara l-għoti ta’ simvastatin. It-teħid konkomittanti tal-ikel ma jaffettwax l-assorbiment.

Il-farmakokinetika ta’ doża unika u ta’ dożi multipli ta’ simvastatin wriet li ma kienx hemm akkumulazzjoni tal-prodott mediċinali wara dożi multipli.

Distribuzzjoni

Fenofibric acid jintrabat sew mal-albumina fil-plasma (aktar minn 99%). L-irbit i ta’ simvastatin u l-metabolit attiv tiegħu mal-proteini huwa ta’ > 95%.

Bijotrasformazzjoni u Eliminazzjoni

Wara l-għoti orali, fenofibrate jiġi idrolizzat malajr permezz ta’ esterasi fil-metabolit attiv fenofibric acid. L-ebda fenofibrate mhux mibdul ma jinstab fil-plasma. Fenofibrate mhuwiex substrat

għal CYP 3A4. Ma hemm l-ebda metaboliżmu mikrosomali epatiku nvolut.

Il-mediċina tiġi eliminata prinċipalment fl-awrina. Prattikament il-mediċina kollha tiġi eliminata wara 6 ijiem. Fenofibrate jiġi prinċipalment eliminat fil-forma ta’ fenofibric acid u l-konjugat glukuronid tiegħu. F’pazjenti anzjani, it-tneħħija totali apparenti ta’ fenofibric acid mill-plasma ma tiġix modifikata.

Studji kinetiċi wara l-għoti ta’ doża unika u wara kura kontinwa wrew li l-mediċina ma takkumulax. Fenofibric acid ma jiġix eliminat bl-emodijaliżi.

Il-medja tal-half-life fil-plasma: il-half-life tal-eliminazzjoni ta’ fenofibric acid fil-plasma hija ta’ madwar 20 siegħa.

Simvastatin huwa substrat ta’ CYP 3A4. Simvastatin jittieħed b'mod attiv fl-epatoċiti mit-trasportatur OATP1B1. Il-metaboliti maġġuri ta’ simvastatin preżenti fil-plasma umana huma l-beta-hydroxyacid u erba’ metaboliti attivi addizzjonali. Wara doża orali ta’ simvastatin radjuattiv lill-bnedmin, 13% tar-radjoattività ġiet eliminata fl-awrina u 60% fl-ippurgar fi żmien 96 siegħa. L-ammont irkuprat fl-ippurgar jirrappreżenta l-ekwivalenti tal-prodott mediċinali assorbit eliminat mis-sistema biljari kif ukoll il-prodott mediċinali li ma ġiex assorbit. Wara injezzjoni tal-metabolit beta-hydroxyacid ġol-vina, il-half-life tiegħu kellu medja ta’ 1.9 sigħat. Medja ta’ 0.3% biss tad-doża ġol-vina kienet eliminata fl-awrina bħala inibituri.

L-effetti ta' għoti ripetut ta' fenofibrate fuq il-farmakokinetiċi ta' doża waħda jew ta' aktar minn doża waħda ta' simvastatin ġew investigati f'żewġ studji żgħar (n=12) segwiti minn wieħed ikbar (n= 85) f'individwi b'saħħithom.

Fi studju wieħed, l-AUC ta’ simvastatin acid (SVA), metabolit attiv maġġuri ta' simvastatin, tnaqqset bi 42% (90% CI 24%-56%) meta doża waħda ta' simvastatin 40 mg ingħatat ma' għotja ripetuta ta'

fenofibrate 160 mg. Fl-istudju l-ieħor [Bergman et al, 2004] l-għoti flimkien ripetut ta' simvastatin 80 mg u fenofibrate 160 mg wassal għal tnaqqis fl-AUC tal-SVA ta' 36%

(90% CI 30%-42%). Fl-istudju l-kbir, tnaqqis ta' 21% (90% CI 14%-27%) fl-AUC ta' SVA ġie osservat wara ko-amministrazzjoni ripetuta ta' simvastatin 40 mg u fenofibrate 145 mg filgħaxija. Dan ma kienx ferm differenti mit-tnaqqis ta' 29% (90% CI 22%-35%) fl-AUC ta' SVA osservat meta l-għoti flimkien kien 12-il siegħa il-bogħod minn xulxin: simvastatin 40 mg filgħaxija u fenofibrate 145 mg filgħodu.

Il-fatt jekk fenofibrate kellux effett fuq metaboliti attivi oħrajn ta' simvastatin ma ġiex investigat.

Il-mekkaniżmu eżatt ta' interazzjoni mhux magħruf. Fid-dejta klinika disponibbli, l-effett fuq it-tnaqqis tal-LDL-C ma tqiesx li huwa differenti b’mod sinifikanti mill-monoterapija b'simvastatin meta LDL-C ikun kkontrollat fil-ħin tal-bidu tal-kura.

L-għoti ripetut ta' simvastatin 40 jew 80 mg, l-ogħla doża reġistrata, ma affettwax il-livelli tal-plasma ta' fenofibric acid fi stat fiss.

Popolazzjonijiet speċjali

Trasportaturi tal-ġene SLCO1B1 c.521T>C allele għandhom attività OATP1B1 iktar baxxa. L- espożizzjoni medja (AUC) tal-metabolit attiv prinċipali, simvastatin acid hija 120% f'trasportaturi eterożigoti (CT) ta' C-allele u 221% f'trasportaturi omożigoti (CC) meta mqabbla ma' dik ta' pazjenti li kellhom il-ġenotip l-aktar komuni (TT). Is-C allele għandu frekwenza ta' 18% fil-popolazzjoni Ewropea. F'pazjenti bil-polimorfiżmu SLCO1B1, hemm riskju ta' espożizzjoni miżjuda ta' simvastatin, u dan jista' jwassal għal riskju miżjud ta' rabdomijoliżi (ara sezzjoni 4.4).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sar l-ebda studju prekliniku bil-kombinazzjoni tad-doża fissa ta’ Cholib.

Fenofibrate

Studji dwar tossiċità akuta ma taw l-ebda informazzjoni rilevanti dwar it-tossiċità speċifika ta’ fenofibrate.

Fi studju mhux kliniku li dam għaddej tliet xhur fuq firien b’fenofibric acid li ttieħed b’mod orali, il-metabolit attiv ta’ fenofibrate, tossiċità għall-muskoli skeletali (partikularment dawk b’ammont kbir ta’ mijofibri tat-tip I u b’ossidazzjoni baxxa) u deġenerazzjoni kardijaka, anemija u tnaqqis fil-piż tal-ġisem dehru f’livelli ta’ espożizzjoni ta’ ≥50 darba l-espożizzjoni umana għat-tossiċità skeletali

u > 15-il darba għall-kardjomijotossiċità.

Ulċeri u erożjonijiet riversibbli fil-passaġġ gastro-intestinali seħħew fil-klieb li rċevew kura fuq 3 xhur f’espożizzjonijiet madwar 7 darbiet l-AUC klinika.

Studji dwar il-mutaġeniċità ta’ fenofibrate kienu negattivi.

Fi studji dwar il-karċinoġeniċità, fil-firien u l-ġrieden instabu tumuri fil-fwied, li huma attribwibbli għall-proliferazzjoni ta’ peroxisome. Dan it-tibdil huwa speċifiku għall-annimali gerriema u ma ġewx osservati fi speċi oħra f’livelli komparabbli tad-doża. Dan mhuwiex rilevanti għall-użu terapewtiku fil-bnedmin.

Studji fuq il-ġrieden, firien u fniek ma wrew l-ebda effett teratoġeniku. Effetti embrijotossiċi kienu osservati f’dożi fil-firxa ta’ tossiċità materna. F’dożi għoljin kien osservat titwil tal-perjodu ta’

ġestazzjoni u diffikultajiet waqt il-ħlas.

Fi studji mhux kliniċi dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva li saru b’fenofibrate ma nstab l-ebda effett fuq il-fertilità. Madankollu kienu osservati ipospermja u vakulazzjoni testikulari riversibbli u immaturità tal-ovarji fi studji ta’ tossiċità b’dożi ripetuti b’fenofibric acid fil-klieb żgħar.

Simvastatin

Abbażi ta’ studji konvenzjonali fuq l-annimali dwar il-farmakodinamika, tossiċità b’dożi ripetuti, ġenotossiċità u karċinoġeniċità, ma hemmx riskji oħra għall-pazjent li jistgħu jiġu mistennija minħabba l-mekkaniżmu farmakoloġiku. Fl-ogħla dożi ttollerati kemm fil-firien kif ukoll fil-fniek, simvastatin ma pproduċa l-ebda malformazzjoni fetali, u ma kellu l-ebda effetti fuq il-fertilità, il-funzjoni riproduttiva jew l-żvilupp wara t-twelid.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Butylhydroxyanisole (E320) Lactose monohydrate Sodium laurilsulfate

Starch, pregelatinised (maize) Docusate sodium

Sucrose

Citric acid monohydrate (E330) Hypromellose (E464) Crospovidone (E1202) Magnesium stearate (E572)

Silicified microcrystalline cellulose (magħmul minn cellulose, microcrystalline u silica, colloidal anhydrous)

Ascorbic acid (E300)

Kisja ta’ barra:

Poly (vinyl alcohol), parzjalment idrolizzat (E1203)

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553b)

Lecithin (derivata mill-fażola tas-soja (E322))

Xanthan gum (E415)

Iron oxide aħmar (E172)

Iron oxide isfar (E172)

Sunset yellow FCF (E110)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt it-30°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji Alu/Alu

Daqsijiet tal-pakkett: 10, 30 u 90 pilloli miksijin b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL Ir-Renju Unit

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/866/001-002

EU 1/13/866/005

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26ta’ Awissu 2013

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Cholib 145 mg/40 mg pilloli miksijin b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 145 mg ta’ fenofibrate u 40 mg ta’ simvastatin.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha, 194.7 mg ta’ lactose (bħala monoidrat), 145 mg ta’ sucrose u 0.8 mg ta’ leċitina (derivata mill-fażola tas-soja (E322)).

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Pillola ovali, bikonvessa, ta’ lewn aħmar bħall-brikks, 19.3 x 9.3 mm miksija b’rita b’xifer ġej għat-tond u mnaqqxa b’145/40 fuq naħa waħda u l-logo ta’ Abbott fuq in-naħa l-oħra.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Cholib huwa indikat bħala terapija addizzjonali mad-dieta u l-eżerċizzju f’pazjenti adulti b’dislipidemija mħallta b’riskju kardjovaskulari għoli biex inaqqas it-trigliċeridi u jżid il-livelli tal-HDL-C meta l-livelli tal-LDL-C jkunu ikkontrollati b’mod adegwat bid-doża korrespondenti ta’ monoterapija ta’ simvastatin.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Kawżi sekondarji ta’ iperlipidemija, bħad-dijabete mellitus tat-tip 2 li mhijiex ikkontrollata, ipotirojdiżmu, sindromu nefrotiku, dysproteinemia, mard tal-fwied ostruttiv, kura farmakoloġika (bħal estroġeni orali), alkoħoliżmu għandhom jiġi ikkurati b’mod adegwat, qabel ma tiġi kkunsidrata terapija b’Cholib u l-pazjenti għandhom jitqiegħdu fuq dieta standard li tbaxxi l-kolesterol

u t-trigliċeridi li għandha titkompla waqt il-kura.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata hija ta’ pillola waħda kuljum. Il-meraq tal-grejpfrut għandu jiġi evitati

(ara sezzjoni 4.5).

Ir-rispons għat-terapija għandu jiġi mmonitorjat permezz tad-determinazzjoni tal-figuri tal-lipidi fis-serum (kolesterol totali (TC), LDL-C, trigliċeridi (TG)).

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena)

Ma hemm l-ebda ħtieġa għal aġġustament tad-doża. Id-doża tas-soltu hija rakkomandata, ħlief għal tnaqqis fil-funzjoni renali b’rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ < 60 mL/min/1.73 m2 fejn Cholib huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti b’indeboliment renali

Cholib huwa kontraindikat f’pazjenti b’insuffiċjenza renali minn moderata għal severa b’rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ < 60 mL/min/1.73 m2 (ara sezzjoni 4.3).

Cholib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’insuffiċjenza renali ħafifa b’rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ 60 sa 89 mL/min/1.73 m2 (ara sezzjoni 4.4).

Pazjenti b’indeboliment epatiku

Cholib ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment epatiku u għalhekk huwa kontraindikat f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.3).

Popolazzjoni pedjatrika

Cholib huwa kontraindikat fit-tfal u fl-adoloxxenti taħt it-18-il sena. (ara sezzjoni 4.3).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Kull pillola għandha tinbela sħiħa ma’ tazza ilma. Il-pilloli ma għandhomx jitfarrku jew jintmagħdu. Jistgħu jittieħdu ma’ jew mingħajr ikel (ara sezzjoni 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi, karawett, soja jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1 (ara wkoll sezzjoni 4.4)

Fotoallerġija magħrufa jew reazzjoni fototossika matul kura b’fibrati jew b’ketoprofen

Mard attiv tal-fwied jew żidiet persistenti inspjegabbli ta’ transaminase fis-serum

Mard magħruf fil-marrara

Pankreatite kronika jew akuta bl-eċċezzjoni ta’ pankreatite akuta minħabba ipertrigliċeridimja severa

Insuffiċjenza renali minn moderata għal severa (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ < 60 mL/min/1.73 m2)

L-għoti konkomittanti ta’ fibrati, statins, danazol, ciclosporin jew inibituri qawwija taċ-ċitokromju P450 (CYP) 3A4 (ara sezzjoni 4.5)

Popolazzjoni pedjatrika (taħt it-18-il sena)

Tqala u treddigħ (ara sezzjoni 4.6)

Passat mediku personali ta’ mijopatija u/jew rabdomijolisi b’statins u/jew fibrati jew żieda kkonfermata fil-creatine phosphokinase ta’ aktar minn 5 darbiet l-ogħla limitu tan-normal (ULN) taħt kura preċedenti b’statin (ara sezzjoni 4.4)

L-għoti konkomittanti ta’ amiodarone, verapamil, amlodipine jew diltiazem (ara sezzjoni 4.5)

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Muskoli

Tossiċità fil-muskoli skeletali, inkluż każijiet rari ta’ rabdomijolisi bi jew mingħajr insuffiċjenza renali, ġiet irrapportata bl-għoti ta’ sustanzi li jbaxxu l-lipidi bħal fibrati u statins. Ir-riskju ta’ mijopatija b’statins jew b’fibrati huwa magħruf li huwa relatat mad-doża ta’ kull komponent u man-natura tal-fibrat.

Funzjoni mnaqqsa ta' proteini tat-trasport

Funzjoni mnaqqsa tal-proteini tat-trasport OATP epatiċi tista' żżid l-espożizzjoni sistemika ta' simvastatin u żżid ir-riskju ta' mijopatija u ta' rabdomijoliżi. Funzjoni mnaqqsa tista' sseħħ bħala konsegwenza tal-inibizzjoni minn mediċini li jinteraġixxu (eż. ciclosporin) jew f'pazjenti li huma trasportaturi tal-ġenotip SLCO1B1 c.521T>C.

Pazjenti li jġorru l-kodifikazzjoni tal-allele tal-ġene SLCO1B1 (c.521T>C) għal proteina OATP1B1 inqas attiva għandhom espożizzjoni sistemika miżjuda ta' simvastatin u riskju miżjud ta' mijopatija. Ir- riskju ta' mijopatija relatata ma' doża għolja (80 mg) ta' simvastatin huwa madwar 1% b'mod ġenerali, mingħajr ittestjar ġenetiku. Abbażi tar-riżultati tal-prova SEARCH, it-trasportaturi C allele omożigotiċi (imsejħin ukoll CC) ikkurati bi 80 mg għandhom 15% riskju ta' mijopatija fi żmien sena, filwaqt li r-riskju f'trasportaturi C allele eterożigotiċi (CT) huwa ta' 1.5%. Ir-riskju korrespondenti huwa ta' 0.3% f'pazjenti li għandhom l-aktar ġenotip komuni (TT) (Ara sezzjoni 5.2).

Mijopatija li tinnekrotizza medjata mis-sistema immunitarja (IMNM)

Kien hemm rapporti rari ħafna ta’ mijopatija li tinnekrotizza medjata mis-sistema immunitarja (IMNM) waqt jew wara t-trattament b’xi statini. IMNM hija kkaratterizzata klinikament b’dgħjufija persistenti tal-muskoli prossimali u b’żieda fil-creatine kinase fis-serum, li jibqgħu preżenti minkejja li jitwaqqa t-trattament bl-istatini.

Miżuri biex inaqqsu r-riskju ta’ mijopatija kkawżata minn interazzjonijiet mal-prodott mediċinali

Ir-riskju ta’ tossiċità fil-muskoli jista' jiżdied jekk Cholib jingħata ma’ fibrat ieħor, statin, niacin, fusidic acid jew sustanzi speċifiċi oħra konkomittanti (għal interazzjonijiet speċifiċi ara sezzjoni 4.5). Tobba li jkunu qed jikkunsidraw terapija kkombinata b’Cholib u dożi ta’ niacin (nicotinic acid) li jimmodifikaw il-lipidi (≥ 1 g/kuljum) jew prodotti mediċinali li fihom niacin għandhom jiżnu bir-reqqa l-benefiċċji u r-riskji potenzjali u għandhom jimmonitorjaw il-pazjenti sewwa għal xi sinjali u sintomi ta’ uġigħ, sensittività, jew dgħjufija fil-muskoli, b’mod partikolari matul l-ewwel xhur ta’ terapija u meta d-doża ta’ xi wieħed mill-prodott mediċinali tiżdied.

Ir-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolisi jiżdied b’mod sinifikanti bl-użu konkomittanti ta’ simvastatin ma’ inibituri qawwija ta’ (CYP) 3A4 (ara sezzjoni 4.5).

Cholib ma għandux jingħata flimkien ma' fusidic acid. Kien hemm rapporti ta' rabdomijoliżi (inkluż xi fatalitajiet) f'pazjenti li rċievew statins f'kombinazzjoni ma' fusidic acid (ara sezzjoni 4.5). F'pazjenti fejn l-użu ta' fusidic acid sistemiku huwa meqjus essenzjali, il-kura bi statins għandha titwaqqaf tul il-kura kollha bi fusidic acid. Il-pazjent għandu jingħata l-parir li jfittex parir mediku minnufih jekk jesperjenza xi sintomu ta' dgħjufija, uġigħ jew sensittività fil-muskoli.

Il-kura bi statins tista' terġa' tiġi introdotta sebat ijiem wara l-aħħar doża ta' fusidic acid. F'ċirkostanzi eċċezzjonali, fejn ikun meħtieġ fusidic acid sistemiku fit-tul, eż. għall-kura ta' infezzjonijiet severi, il-ħtieġa għal għoti fl-istess ħin ta' Cholib u fusidic acid għandha tiġi kkunsidrata biss fuq il-bażi ta' każ b'każ u taħt superviżjoni medika mill-qrib.

Kejl ta’ Creatine kinase

Il-Creatine kinase ma għandhiex titkejjel wara eżerċizzju qawwi jew fil-preżenza ta’ xi kawża alternattiva plawsibbli ta’ żieda fil-Kreatina kinażi peress li dan jagħmel l-interpretazzjoni tal-figuri diffiċli. Jekk il-livelli tal-Creatine kinase jkunu sinifikantement għoljin fil-linja bażi (> 5 x ULN), il-livelli għandhom jerġgħu jitkejlu wara 5 sa 7 ijiem biex ir-riżultati jiġu kkonfermati.

Qabel il-kura

Il-pazjenti kollha li jibdew it-terapija, jew li d-doża tagħhom ta’ simvastatin tkun qiegħda tiżdied, għandhom jiġu avżati bir-riskju ta’ mijopatija u għandhom jiġu avżati biex jirrapportaw minnufih kwalunkwe uġigħ, sensittività jew dgħjufija inspjegabbli fil-muskoli.

Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela f’pazjenti b’fatturi li jippredisponuhom għal rabdomijolisi. Biex tiġi stabbilita figura ta’ referenza fil-linja bażi, il-livell tal-Creatine kinase għandu jitkejjel qabel ma tinbeda l-kura fis-sitwazzjonijiet li ġejjin:

Anzjani ≥ 65 sena

Sess femminili

Indeboliment renali

Ipotirojdiżmu mhux ikkontrollat

Ipoalbuminemija

Passat mediku jew familjari ta’ disturbi muskolari ereditarji

Passat mediku preċedenti ta’ tossiċità muskolari b’statin jew b’fibrat

Abbuż tal-alkoħol

F’sitwazzjonijiet bħal dawn, ir-riskju tal-kura għandu jitqies fir-rigward tal-benefiċċju possibbli, u monitoraġġ kliniku huwa rakkomandat.

Sabiex tiġi stabbilita figura ta’ referenza fil-linja bażi, għandhom jitkejlu l-livelli ta’ creatine phosphokinase u huwa rakkomandat monitoraġġ kliniku.

Jekk fil-passat pazjent ikun esperjenza disturb fil-muskoli b’fibrat jew bi statin, kura b’membru differenti tal-klassi tal-mediċina għandha tinbeda biss b’kawtela. Jekk il-livelli tal-Creatine kinase jkunu ferm għoljin fil-linja bażi (> 5 x ULN), il-kura m’għandhiex tinbeda.

Jekk ikun hemm suspett ta’ mijopatija għal xi raġuni oħra, il-kura għandha titwaqqaf.

Terapija b’Cholib għandha titwaqqaf temporanjament ftit ġranet qabel kirurġija elettiva maġġuri u meta tinqala' xi kundizzjoni medika jew kirurġika maġġuri.

Disturbi epatiċi

Żidiet fil-livelli tat-transaminase ġew irrapportati f’xi pazjenti li rċevew kura b’simvastatin jew b’fenofibrate. Fil-maġġoranza tal-każijiet dawn iż-żidiet kienu temporanji, minuri u asintomatiċi mingħajr il-ħtieġa tat-twaqqif tal-kura.

Il-livelli tat-transaminase għandhom jiġu mmonitorjati qabel ma tinbeda l-kura, kull 3 xhur matul l-ewwel 12-il xahar ta’ kura u mbagħad perjodikament. Għandha tingħata attenzjoni lil pazjenti li jiżviluppaw żieda fil-livelli tat-transaminase u t-terapija għandha titwaqqaf jekk il-livelli ta’ aspartate aminotransferase (AST), magħruf ukoll bħala serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) u ta’ alanine aminotransferase (ALT) jew magħruf ukoll bħala serum glutamic pyruvic

transaminase (SGPT) jiżdiedu aktar minn 3 darbiet l-ogħla livell tal-firxa normali.

Meta jkun hemm sintomi li jindikaw epatite (eż. suffejra, ħakk) u d-dijanjosi tiġi kkonfermata minn testijiet fil-laboratorju, it-terapija b’Cholib għandha titwaqqaf.

Cholib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jikkunsmaw kwantitajiet sostanzjali ta’ alkoħol.

Pankreatite

Il-pankreatite ġiet irrapportata f’pazjenti li kienu qed jieħdu fenofibrate (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.8). Din l-okkorrenza tista' tirrapreżenta nuqqas ta’ effikaċja f’pazjenti b’ipertrigliċeridemija severa, żieda indotta fl-enzimi pankreatiċi jew fenomenu sekondarju medjat minn formazzjoni ta’ ġebla jew ta’ fluwidu fil-passaġġ biljari b’ostruzzjoni tal-kanal biljari komuni.

Funzjoni renali

Cholib huwa kontraindikat f’indeboliment renali minn moderat għal sever (ara sezzjoni 4.3).

Cholib għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’insuffiċjenza renali ħafifa b’rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari ta’ 60 sa 89 mL/min/1.73 m2 (ara sezzjoni 4.2).

Żidiet riversibbli tal-kreatinina fis-serum ġew irrapportati f’pazjenti li kienu qed jirċievu monoterapija b’fenofibrate jew mogħti flimkien ma’ statins. Iż-żidiet tal-kreatinina fis-serum kienu ġeneralment stabbli maż-żmien bl-ebda evidenza li l-kreatinina fis-serum kompliet tiżdied b’terapija fit-tul

u kellhom it-tendenza li jirritornaw għal-linja bażi wara li l-kura kienet twaqqfet.

Matul provi kliniċi, 10% tal-pazjenti kellhom żieda fil-kreatinina mil-linja bażi akbar

minn 30 µmol/L bl-għoti ta’ fenofibrate flimkien ma’ simvastatin kontra 4.4% b’monoterapija b’statin. 0.3% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu l-għoti flimkien kellhom żidiet klinikament rilevanti fil-kreatinina għal figuri ta’ > 200 µmol/L.

Il-kura għandha tiġi interrotta meta l-livell tal-kreatinina jkun 50% ogħla mil-limitu ta’ fuq tan-normal. Huwa rakkomandat li l-kreatinina titkejjel matul l-ewwel 3 xhur wara li tinbeda l-kura u mbagħad perjodikament.

Mard interstizjali tal-pulmun

Każijiet ta’ mard interstizjali tal-pulmun ġew irrapportati b’xi statins u b’fenofibrate, speċjalment b’terapija fit-tul (ara sezzjoni 4.8). Il-karatteristiċi li jippreżentaw jistgħu jinkludu dispneja, sogħla mhux produttiva u deterjorament fis-saħħa ġenerali (għeja, telf ta’ piż u deni). Jekk jiġi ssuspettat li pazjent ikun żviluppa mard interstizjali tal-pulmun, it-terapija b’Cholib għandha titwaqqaf.

Dijabete mellitus

Xi evidenza tissuġġerixxi li bħala klassi, l-istatins jżidu l-glukosju fid-demm u f’xi pazjenti, f’riskju għoli ta’ dijabete futura, jistgħu jipproduċu livell ta’ ipergliċemija fejn kura formali tad-dijabete tkun xierqa. Dan ir-riskju, madankollu, huwa kkumpensat mit-tnaqqis fir-riskju vaskulari b’statins u għalhekk ma għandux ikun raġuni biex il-kura b’statin titwaqqaf. Pazjenti f’riskju (glukosju waqt

is-sawm ta’ 5.6 sa 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliċeridi elevati, pressjoni għolja) għandhom jiġu mmonitorjati kemm klinikament kif ukoll bioklinikament skont linji gwida nazzjonali.

Avvenimenti veno-tromboemboliċi

Fl-istudju FIELD, kienet irrapportata żieda statistikament sinifikanti fl-inċidenza ta’ emboliżmu pulmonari (0.7% fil-grupp tal-plaċebo kontra 1.1% fil-grupp ta’ fenofibrate; p=0.022) u żieda mhux statistikament sinifikanti fi trombożi profonda fil-vini (plaċebo 1.0% 48/4900 pazjent) kontra fenofibrate 1.4% (67/4895); p=0.074. Iż-żieda fir-riskju ta’ avvenimenti trombotiċi fil-vini tista' tkun relatata maż-żieda fil-livell ta’ homocysteine, fattur tar-riskju għal trombożi u fatturi oħra mhux identifikati. Is-sinifikat kliniku ta’ dan mhux ċar. Għalhekk, għandha tiġi eżerċitata l-kawtela f’pazjenti b’passat ta’ emboliżmu pulmonari.

Eċċipjenti

Minħabba li dan il-prodott mediċinali fih il-lactose, pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, defiċjenza ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glucose-galactose ma għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Minħabba li dan il-prodott mediċinali fih is-sucrose, pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-fructose, malassorbiment ta’ glukosju-galattosju jew insuffiċjenza ta’ sucrase-isomaltase ma għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma twettaq l-ebda studju ta’ interazzjoni b’Cholib.

Interazzjonijiet rilevanti għal monoterapiji

Inibituri ta’ CYP 3A4

Simvastatin huwa substrat taċ-ċitokromju P450 3A4.

Inibituri qawwija taċ-ċitokromju P450 3A4 jżidu r-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolisi billi jżidu l-konċentrazzjoni tal-attività inibitorja ta’ HMG-CoA reductase fil-plasma matul terapija

b’simvastatin. Inibituri bħal dawn jinkludu itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, inibituri tal-protease tal-HIV (eż. nelfinavir), u nefazodone.

Il-kombinazzjoni ma’ itraconazole, ketoconazole, posaconazole, inibituri tal-protease tal-HIV (eż. nelfinavir), erythromycin, clarithromycin, telithromycin u nefazodone hija kontraindikata

(ara sezzjoni 4.3). Jekk kura b’itraconazole, ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin jew telithromycin ma tistax tiġi evitata, it-terapija b’Cholib għandha tiġi sospiża matul il-kors tal-kura. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta Cholib jiġi kkombinat ma’ inibituri inqas qawwija

ta’ CYP 3A4: fluconazole, verapamil, jew diltiazem (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

Danazol

Ir-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolisi jiżdied bl-għoti konkomittanti ta’ danazol ma’ simvastatin. Id-doża ta’ simvastatin ma għandhiex taqbeż l-10 mg kuljum f’pazjenti li jkunu qed jieħdu danazol. Għalhekk, l-għoti ta’ Cholib flimkien ma’ danazol huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Ciclosporin

Ir-riskju ta’ mijopatija/rabdomijolisi jiżdied bl-għoti konkomittanti ta’ ciclosporin ma’ simvastatin. Għalkemm il-mekkaniżmu mhuwiex kompletament mifhum, intwera li ciclosporin iżid l-espożizzjoni (AUC) għal simvastatin acid fil-plasma, x’aktarx parzjalment minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP 3A4 u t-trasportatur ta’ OATP-1B1. Minħabba li d-doża ta’ simvastatin ma għandhiex taqbeż l-10 mg kuljum f’pazjenti li qed jieħdu ciclosporin, l-għoti ta’ Cholib flimkien ma’ ciclosporin huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Amiodarone, amlodipine, diltiazem u verapamil

Ir-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolisi jiżdied bl-użu konkomittanti ta’ amiodarone, amlodipine, diltiazem jew verapamil ma’ simvastatin 40 mg kuljum.

Fi prova klinika, kienet irrapporta mijopatija f’6% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu simvastatin 80 mg u amiodarone, kontra 0.4% f’pazjenti fuq simvastatin 80 mg biss.

L-għoti konkomittanti ta’ amlodipine u simvastatin ikkawża żieda ta’ 1.6 darbiet fl-espożizzjoni għal simvastatin acid.

L-għoti konkomittanti ta’ diltiazem u simvastatin ikkawża żieda ta’ 2.7 darbiet fl-espożizzjoni għal simvastatin acid, x’aktarx minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP 3A4.

L-għoti konkomittanti ta’ verapamil u simvastatin irriżulta f’żieda ta’ 2.3 darbiet fl-espożizzjoni għal simvastatin acid fil-plasma, x’aktarx parzjalment minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP 3A4.

Għalhekk, id-doża ta’ Cholib m’għandhiex taqbeż il-145 mg/20 mg kuljum f’pazjenti li qed jieħdu amiodarone, amlodipine, diltiazem jew verapamil.

Statins u fibrati oħra

Gemfibrozil iżid l-AUC ta’ simvastatin acid b’1.9 darbiet, possibbilment minħabba l-inibizzjoni tal-passaġġ ta’ glukuronidazzjoni. Ir-riskju ta’ mijopatija u rabdomijolisi jiżdied b’mod sinifikanti bl-użu konkomittanti ta’ gemfibrozil ma’ simvastatin. Ir-riskju ta’ rabdomijolisi jiżdied ukoll f’pazjenti li jkunu qed jirċievu fibrati jew statins oħra b’mod konkomittanti. Għalhekk, l-għoti flimkien ta’ Cholib ma’ gemfibrozil, fibrati oħra, jew statins huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Niacin (nicotinic acid)

Każijiet ta’ mijopatija/rabdomijolisi kienu assoċjati mal-għoti konkomittanti ta’ statins u niacin (nicotinic acid) f’dożi li jimmodifikaw il-lipidi (≥ 1 g/kuljum), bl-għarfien li niacin u statins jistgħu jikkawżaw mijopatija meta jingħataw weħidhom.

Tobba li jkunu qed jikkunsidraw terapija kkombinata b’Cholib u dożi ta’ niacin (nicotinic acid) jew prodotti mediċinali li fihom niacin li jimmodifikaw il-lipidi (≥ 1 g/kuljum) għandhom jiżnu bir-reqqa l-benefiċċji u r-riskji potenzjali u għandhom jimmonitorjaw il-pazjenti bir-reqqa għal xi sinjali u sintomi ta’ uġigħ, sensittività jew dgħjufija fil-muskoli, b’mod partikulari matul l-ewwel xhur ta’ terapija u meta d-doża ta’ xi wieħed mill-prodotti mediċinali tiżdied.

Fusidic acid

Ir-riskju ta' mijopatija inkluż rabdomijaliżi jista' jiżdied bl-għoti fl-istess ħin ta' fusidic acid sistemiku ma' statins. L-għoti fl-istess ħin ta' din il-kombinazzjoni jista' jikkawża żieda fil-konċentrazzjonijiet taż-żewġ sustanzi fil-plasma. Il-mekkaniżmu ta' din l-interazzjoni (kemm jekk tkun farmakodinamika kif ukoll jekk tkun farmakokinetika, jew it-tnejn li huma) għadu mhux magħruf. Kien hemm rapporti ta' rabdomijoliżi (inkluż xi fatalitajiet) f'pazjenti li rċivew din il-kombinazzjoni.

Jekk il-kura b'fusidic acid tkun neċessarja, il-kura b'Cholib għandha titwaqqaf tul il-kura kollha b'fusidic acid. (Ara wkoll is-sezzjoni 4.4).

Meraq tal-grejpfrut

Il-meraq tal-grejpfrut jinibixxi s-CYP 3A4. It-teħid konkomittanti ta’ kwantitajiet kbar (aktar minn litru 1 kuljum) ta’ meraq tal-grejpfrut u simvastatin irriżulta f’żieda fl-espożizzjoni għal simvastatin acid fil-plasma ta’ 7 darbiet. It-teħid ta’ 240 mL ta’ meraq tal-grejpfrut filgħodu u simvastatin fil-għaxija irriżulta wkoll f’żieda fl-espożizzjoni ta’ simvastatin acid fil-plasma ta’ 1.9 darbiet. Għalhekk, it-teħid tal-meraq tal-grejpfrut matul kura b’Cholib għandu jiġi evitat.

Colchicine

Kien hemm rapporti ta’ mijopatija u rabdomijolisi bl-għoti konkomittanti ta’ colchicine u simvastatin f’pazjenti b’insuffiċjenza renali. Għalhekk, huwa rakkomandat li jsir monitoraġġ kliniku mill-qrib ta’ dawn il-pazjenti li qed jieħdu colchicine u Cholib.

Antagonisti tal-vitamina K

Fenofibrate u simvastatin jżidu l-effetti ta’ antagonisti tal-vitamina K u jistgħu jżidu r-riskju ta’ fsada. Huwa rrakkomandat li d-doża ta’ dawk l-antikoagulanti orali titnaqqas b’madwar terz

fil-bidu tal-kura u mbagħad jekk ikun hemm il-ħtieġa tiġi aġġustata b’mod gradwali skont monitoraġġ tal-INR (Proporzjon Normalizzat Internazzjonali). L-INR għandu jiġi stabbilit qabel ma jinbeda Cholib u b’mod frekwenti biżżejjed matul il-bidu tat-terapija biex jiġi żgurat li ma jkunx hemm tibdil sinifikanti fl-INR. Ladarba jiġi dokumentat INR stabbli, jista' jiġi mmonitorjat fl-intervalli normalment rakkomandati għal pazjenti fuq dawk l-antikoagulanti orali. Jekk id-doża ta’ Cholib tinbidel jew titwaqqaf, l-istess proċeduri għandhom jiġu ripetuti. Terapija b’Cholib ma ġietx assoċjata ma’

fsada f’pazjenti li ma kinux qed jieħdu antikoagulanti.

Glitazones

Xi każijiet ta’ tnaqqis paradossali riversibbli tal-HDL-C ġew irrapportati matul l-għoti konkomittanti ta’ fenofibrate u glitazones. Għalhekk huwa rakkomandat li l-HDL-C jiġi mmonitorjat jekk Cholib jingħata flimkien ma’ glitazone u jekk l-HDL-C jkun baxx wisq waħda mit-terapiji għandha titwaqqaf.

Rifampicin

Minħabba li rifampicin huwa induttur qawwi ta’ CYP 3A4 li jinterferixxi mal-metaboliżmu ta’ simvastatin, pazjenti li qegħdin jieħdu terapija fit-tul ta’ rifampicin (eż. kura għat-tuberkolożi) jistgħu jesperjenzaw telf fl-effikaċja ta’ simvastatin. F’voluntiera normali, l-espożizzjoni ta’ simvastatin acid fil-plasma naqset bi 93% bl-għoti konkomittanti ta’ rifampicin.

Effetti fuq il-farmakokinetika ta’ prodotti mediċinali oħra

Fenofibrate u simvastatin mhumiex inibituri jew indutturi ta’ CYP 3A4. Għalhekk, Cholib mhuwiex mistenni li jaffettwa l-konċentrazzjonijiet ta’ sustanzi metabolizzati permezz ta’ CYP 3A4 fil-plasma.

Fenofibrate u simvastatin mhumiex inibituri ta’ CYP 2D6, CYP 2E1, jew CYP 1A2. Fenofibrate huwa inibitur minn ħafif sa moderat ta’ CYP 2C9 u inibitur dgħajjef ta CYP 2C19 u CYP 2A6.

Pazjenti li jkunu qed jirċievu l-għoti ta’ Cholib flimkien ma’ mediċini metabolizzati permezz ta’ CYP 2C19, CYP 2A6, jew speċjalment CYP 2C9 b’indiċi terapewtiku dejjaq għandhom jiġu

mmonitorjati bir-reqqa u, jekk ikun hemm il-ħtieġa, l-aġġustament tad-doża ta’ dawn il-mediċini hija rakkomandata.

Interazzjoni bejn simvastatin u fenofibrate

L-effetti ta' għoti ripetut ta' fenofibrate fuq il-farmakokinetiċi ta' doża waħda jew ta' aktar minn doża waħda ta' simvastatin ġew investigati f'żewġ studji żgħar (n=12) segwiti minn wieħed ikbar (n= 85) f'suġġetti b'saħħithom.

Fi studju wieħed, l-AUC tas-simvastatin acid (SVA), metabolit attiv maġġuri ta' simvastatin, tnaqqset bi 42% (90% CI 24%-56%) meta doża waħda ta' simvastatin 40 mg ingħatat ma' għotja ripetuta ta' fenofibrate 160 mg. Fl-istudju l-ieħor [Bergman et al, 2004] l-għoti ripetut ta' simvastatin 80 mg u flimkien ma’ fenofibrate 160 mg wassal għal tnaqqis fl-AUC tal-SVA ta' 36% (90% CI 30%-42%). Fl-istudju l-kbir, ġie osservat tnaqqis ta' 21% (90% CI 14%-27%) fl-AUC ta' SVA ġie osservat wara

ko-amministrazzjoni ripetuta ta' simvastatin 40 mg u fenofibrate 145 mg filgħaxija. Dan ma kienx ferm differenti mit-tnaqqis ta' 29% (90% CI 22%-35%) fl-AUC ta' SVA osservat meta l-għoti flimkien kien 12-il siegħa bogħod minn xulxin: simvastatin 40 mg filgħaxija u fenofibrate 145 mg filgħodu.

Il-fatt jekk fenofibrate kellux effett fuq metaboliti attivi oħrajn ta' simvastatin ma ġiex investigat.

Il-mekkaniżmu eżatt ta' interazzjoni mhux magħruf. Fid-dejta klinika disponibbli, l-effett fuq it-tnaqqis tal-LDL-C ma tqiesx li huwa ferm differenti mill-monoterapija b'simvastatin meta LDL-C ikun kkontrollat fil-ħin tal-bidu tal-kura.

L-għoti ripetut ta' simvastatin 40 jew 80 mg, l-ogħla doża reġistrata, ma affettwax il-livelli tal-plasma ta' fenofibric acid fi stat fiss.

Ir-rakkomandazzjonijiet tal-preskrizzjoni għal sustanzi li jinteraġixxu huma mqassra fit-tabella hawn taħt (ara wkoll sezzjonijiet 4.2 u 4.3).

Sustanzi li jinteraġixxu

Rakkomandazzjonijiet tal-preskrizzjoni

Inibituri qawwija ta’ CYP 3A4.

 

Itraconazole

 

Ketoconazole

 

Fluconazole

 

Posaconazole

 

Erythromycin

Kontraindikati ma’ Cholib

Clarithromycin

 

Telithromycin

 

Inibituri tal-protease tal-HIV

 

(eż. nelfinavir)

 

Nefazodone

 

Danazol

Kontraindikati ma’ Cholib

Ciclosporin

 

Gemfibrozil, statins u fibrati oħra

Kontraindikati ma’ Cholib

Amiodarone

 

Verapamil

Kontraindikat ma’ Cholib 145 mg/40 mg

Diltiazem

 

Amlodipine

 

 

Evita t-teħid ma’ Cholib sakemm il-benefiċċju kliniku ma

Niacin (nicotinic acid) ≥ 1 g/kuljum

jegħlibx ir-riskju. Immonitorja l-pazjenti għal xi sinjali u

 

sintomi ta’ uġigħ, sensittività jew dgħjufija fil-muskoli

 

Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib.

Fusidic acid

Is-sospensjoni temporanja tal-kura b’Cholib tista' tiġi

 

kkunsidrata

Meraq tal-grejpfrut

Evita waqt it-teħid ta’ Cholib

Antagonisti tal-vitamina K

Aġġusta d-doża ta’ dawn l-antikoagulanti orali skont

il-monitoraġġ tal-INR

 

 

Immonitorja l-HDL-C u waqqaf xi waħda

Glitazones

mit-terapiji(glitazone jew Cholib) jekk l-HDL-C ikun baxx

 

wisq

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Cholib

Peress li simvastatin huwa kontraindikat matul it-tqala (ara hawn taħt), Cholib huwa kontraindikat matul it-tqala (ara sezzjoni 4.3).

Fenofibrate

Ma hemmx biżżejjed tagħrif dwar l-użu ta’ fenofibrate f’nisa tqal. Studji fuq l-annimali wrew effetti embrijotossiċi f’dożi fil-firxa ta’ tossiċità materna (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhuwiex magħruf. Għalhekk, fenofibrate għandu jintuża biss waqt it-tqala wara evalwazzjoni bir-reqqa tal-benefiċċju/riskju.

Simvastatin

Simvastatin huwa kontraindikat matul it-tqala. Is-sigurtà f’nisa tqal ma ġietx stabbilita. Kura materna b’simvastatin tista' tnaqqas il-livelli ta’ mevalonate fil-fetu li huwa prekursur tal-bijosintesi tal-kolesterol. Għal dawn ir-raġunijiet, simvastatin ma għandux jintuża f’nisa li huma tqal, qegħdin jippruvaw jinqabdu tqal jew jissuspettaw li huma tqal. Kura b’simvastatin għandha tiġi sospiża għat-tul tat-tqala jew sakemm jiġi determinat li l-mara mhijiex tqila.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk fenofibrate, simvastatin u/jew il-metaboliti tagħhom jiġux eliminati mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Għalhekk, Cholib hu kontraindikat waqt treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Fertilità

Effetti riversibbli fuq il-fertilità ġew osservati fl-annimali (ara sezzjoni 5.3).

Ma hemmx tagħrif kliniku dwar il-fertilità mill-użu ta’ Cholib.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Fenofibrate m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

Fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’simvastatin, sturdament ġie rrapportat b’mod rari. Din ir-reazzjoni avversa għandha tiġi kkunsidrata meta ssuq jew tħaddem magni taħt terapija b’Cholib.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi tal-mediċina (ADRs) li ġew irrapportati b’mod komuni matul terapija b’Cholib huma żieda fil-kreatinina fid-demm, infezzjoni fl-apparat respiratorju ta’ fuq, żieda fl-għadd tal-plejtlits, gastroenterite u żieda fl-alanine- aminotransferase.

Lista tabulata ta’ reazzjonijiet avversi

Matul erba’ provi kliniċi double blind li damu għaddejjin 24 ġimgħa 1,237 pazjent irċievew kura bl-għoti flimkien ta’ fenofibrate u simvastatin. F’analiżi miġbura ta’ dawn l-erba’ provi, ir-rata ta’ twaqqif minħabba reazzjonijiet avversi tal-kura kienet ta’ 5.0% (51 individwu minn 1012) wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’fenofibrate u simvastatin 145 mg/20 mg kuljum u ta’ 1.8% (4 individwi minn 225) wara 12-il ġimgħa ta’ kura b’fenofibrate u simvastatin 145 mg/40 mg kuljum.

Ir-reazzjonijiet avversi li seħħew minħabba l-kura rrapportati f’pazjenti li kienu qed jirċievu l-għoti flimkien ta’ fenofibrate u simvastatin huma elenkati skont il-klassifika tas-sistema tal-organi u l-frekwenza.

Ir-reazzjonijiet avversi ta’ Cholib huma konformi ma’ dak li huwa magħruf miż-żewġ sustanzi attivi tiegħu: fenofibrate u simvastatin

Il-frekwenzi ta’ reazzjonijiet avversi huma elenkati skont dawn li ġejjin: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari ħafna (< 1/10,000) u mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mid-dejta disponibbli).

Reazzjonijiet avversi osservati bl-għoti flimkien ta’ fenofibrate u simvastatin (Cholib)

Sistema tal-Klassifika

Reazzjonijiet avversi

Frekwenza

tal-Organi

 

 

Infezzjonijiet

Infezzjoni fil-passaġġ respiratorju ta’ fuq,

komuni

u infestazzjonijiet

Gastroenterite

 

Disturbi tad-demm

Żieda fl-għadd tal-plejtlits

komuni

u tas-sistema limfatika

 

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Żieda fl-alanine- aminotransferase

komuni

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti

Dermatite u ekżema

mhux

ta’ taħt il-ġilda

komuni

 

Investigazzjonijiet

Żieda fil-kreatinina fid-demm

komuni

(ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4)

ħafna

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Żieda fil-kreatinina fid-demm: 10% tal-pazjenti kellhom żieda fil-kreatinina mil-linja bażi

akbar minn 30 µmol/L bl-għoti flimkien ta’ fenofibrate u simvastatin kontra 4.4% b’monoterapija b’statin. 0.3% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu l-għoti flimkien kellhom żidiet klinikament rilevanti fil-kreatinina għal valuri ≥ 200 µmol/l.

Informazzjoni addizzjonali dwar is-sustanzi attivi individwali fil-kombinazzjoni tad-doża fissa Reazzjonijiet avversi addizzjonali assoċjati mal-użu ta’ prodotti mediċinali li fihom simvastatin jew fenofibrate osservati fi provi kliniċi u fl-esperjenza wara t-tqegħid fis-suq li potenzjalment jistgħu jseħħu b’Cholib huma elenkati hawn taħt. Il-kategoriji tal-frekwenzi huma bbażati fuq tagħrif disponibbli mis-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott ta’ simvastatin u fenofibrate disponibbli fl-UE.

Sistema

Reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi

Frekwenz

tal-Klassifika

(fenofibrate)

(simvastatin)

a

tal-Organi

 

 

 

Disturbi

Tnaqqis fl-emoglobina Tnaqqis

 

rari

tad-demm u

fl-għadd taċ-ċelloli tad-demm bojod

 

 

tas-sistema

 

Anemija

rari

limfatika

 

 

 

Disturbi

Sensittività eċċessiva

 

rari

fis-sistema

 

 

 

immuni

 

 

 

Disturbi

 

Dijabete mellitus****

mhux

fil-metaboliżmu u

 

 

magħrufa

n-nutrizzjoni

 

 

 

Disturbi

 

Insomnija

rari ħafna

psikjatriċi

 

Disturbi fl-irqad, inkluż ħolm

mhux

 

 

ikrah, dipressjoni

magħrufa

Disturbi

Uġigħ ta’ras

 

mhux

fis-sistema

 

 

komuni

nervuża

 

Parestesija, sturdament,

rari

 

 

newropatija periferali

 

 

 

Indeboliment

rari

 

 

fil-memorja/Telf tal-memorja

 

Disturbi

Tromboemboliżmu (emboliżmu

 

mhux

vaskulari

pulmonari, trombożi profonda

 

komuni

 

fil-vini)*

 

 

Disturbi

 

Mard interstizjali tal-pulmun

mhux

respiratorji,

 

 

magħrufa

toraċiċi u

 

 

 

medjastinali

 

 

 

Disturbi

Sinjali u sintomi gastrointestinali

 

komuni

gastro-intestinali

(uġigħ addominali, dardir, rimettar,

 

 

 

dijarea, gass)

 

 

 

Pankreatite*

 

mhux

 

 

 

Sistema

Reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi

Frekwenz

tal-Klassifika

(fenofibrate)

(simvastatin)

a

tal-Organi

 

 

 

 

 

 

komuni

 

 

Stitikezza, dispepsja

rari

Disturbi fil-fwied

Żieda fit-transaminase

 

komuni

u fil-marrara

Kolelitijasi

 

mhux

 

 

 

komuni

 

Komplikazzjonijiet ta’ kolelitijasi (eż.

 

mhux

 

koleċistite, kolanġite, kolika biljari

 

magħrufa

 

eċċ)

 

 

 

 

Żieda

rari

 

 

fil-gamma-glutamyltransferas

 

 

 

e

 

 

 

Epatite/suffejra

rari ħafna

 

 

Insuffiċjenza epatika

 

Disturbi fil-ġilda

Reazzjonijiet severi tal-ġilda

 

mhux

u fit-tessuti ta’

(eż. eritema multiformi, sindromu ta’

 

magħruf

taħt il-ġilda

Stevens-Johnson, nekroliżi epidermali

 

 

 

tossika, eċċ.)

 

 

 

Sensittività eċċessiva fil-ġilda(eż. Rax

 

mhux

 

x, ħakk, urtikarja)

 

komuni

 

Alopeċja

 

rari

 

Reazzjonijiet ta’ fotosensittività

 

rari

 

 

Sindromu ta’ sensittività

rari

 

 

eċċessiva ***

 

Disturbi

Disturbi fil-muskoli (eż. uġigħ

 

mhux

muskolu-skeletriċ

fil-muskoli, mijosite, spażmi

 

komuni

i u tat-tessuti

u dgħjufija muskolari)

 

 

konnettivi

Rabdomijolisi bi jew mingħajr

 

rari

 

insuffiċjenza renali (ara sezzjoni 4.4),

 

 

 

 

Mijopatija**

rari

 

 

Tendinopatija

mhux

 

 

Mijopatija li tinnekrotizza

magħrufa

 

 

medjata mis-sistema

 

 

 

immunitarja (ara sezzjoni 4.4)

 

Disturbi

Disfunzjoni sesswali

 

mhux

fis-sistema

 

 

komuni

riproduttiva

 

Disfunzjoni erettili

mhux

u fis-sider

 

 

magħrufa

Disturbi ġenerali

 

Astenja.

rari

u kondizzjonijiet

 

 

 

ta' mnejn

 

 

 

jingħata

 

 

 

Investigazzjonijie

Żieda fil-livell ta’ homocysteine

 

komuni

t

fid-demm (ara sezzjoni 4.4)*****

 

ħafna

 

Żieda fl-urea fid-demm

 

rari

 

 

Żieda fl-alkaline phosphatase

rari

 

 

fid-demm;

 

 

 

Żieda fil-livell ta’ creatine

rari

 

 

phosphokinase fid-demm

 

 

 

Żieda fil-glycosylated

mhux

 

 

haemoglobin

magħrufa

 

 

Żieda fil-glukosju fid-demm

mhux

 

 

 

magħrufa

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Pankreatite

* Fl-istudju FIELD, prova randomized ikkontrollata bi plaċebo li saret fuq 9795 pazjent bid-dijabete mellitus tat-tip 2, kienet osservata żieda statistikament sinifikanti f’każijiet ta’ pankreatite f’pazjenti li kienu qed jirċievu fenofibrate kontra pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo (0.8% kontra 0.5%; p=0.031).

Tromboemboliżmu

*Fl- istudju FIELD, kienet irrapportata żieda statistikament sinifikanti fl-inċidenza ta’ emboliżmu pulmonari (0.7% [32/4900 pazjent] fil-grupp tal-plaċebo kontra 1.1% [53/4895 pazjent] fil-grupp ta’ fenofibrate; p=0.022) u żieda mhux statistikament sinifikanti f’trombożi profonda fil-vini

(plaċebo: 1.0% [48/4900 pazjent] kontra fenofibrate 1.4% [67/4895 pazjent]; p=0.074).

Mijopatija

** Fi prova klinika, mijopatija seħħet b’mod komuni f’pazjenti li rċevew kura b’simvastatin 80 mg/kuljum meta mqabbla ma’ pazjenti li rċevew kura b’20 mg/kuljum (1.0% kontra 0.02%, rispettivament).

Sindromu ta’ sensittività eċċessiva

*** Is-sindromu apparenti ta’ sensittività eċċessiva ġie rrapportat b’mod rari li kien jinkludi

xi wħud mill-karatteristiċi li ġejjin: angjoedema, sindromu bħal-lupus, polymyalgia rewmatika, dermatomyositis, vaskulite, tromboċitopenja, eosinofilja, żieda fir-rata ta’ sedimentazzjoni tal-eritroċiti (ESR), artrite u artralġja, urtikarja, fotosensittività, deni, fwawar, dispneja u telqa.

Dijabete mellitus

**** Dijabete mellitus: Pazjenti li qegħdin f’riskju (glukosju waqt is-sawm ta’ 5.6 sa 6.9 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, trigliċeridi elevati, pressjoni għolja) għandhom jiġu mmonitorjati kemm klinikament kif ukoll biokimikament skont linji gwida nazzjonali.

Żieda fil-livell ta’homocysteine fid-demm

***** Fl-istudju FIELD iż-żieda medja fil-livell ta’ homocysteine fid-demm f’pazjenti li kienu qed jirċievu kura b’fenofibrate kienet ta’ 6.5 µmol/L, u kienet riversibbli meta l-kura b’fenofibrate twaqqfet.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Cholib

Ma hemm l-ebda antidotu speċifiku magħruf. Jekk ikun hemm suspett ta’ doża eċċessiva, kura sintomatika u miżuri adegwati ta’ appoġġ għandhom jiġu pprovduti kif meħtieġ.

Fenofibrate

Ġew riċevuti biss każijiet aneddotali ta’ doża eċċessiva b’fenofibrate. Fil-maġġoranza tal-każijiet l-ebda sintomu ta’ doża eċċessiva ma ġie rrapportat. Fenofibrate ma jistax jiġi eliminat permezz tal-emodijalisi.

Simvastatin

Ġew irrapportati ftit każijiet ta’ doża eċċessiva b’simvastatin; id-doża massima li ttieħdet kienet

ta’ 3.6 g. Il-pazjenti kollha rkupraw mingħajr konsegwenzi. Ma hemm l-ebda kura speċifika fil-każ ta’ doża eċċessiva. F’dan il-każ, għandhom jiġu adottati miżuri sintomatiċi u ta’ appoġġ.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi li jimmodifikaw il-lipidi, Inibituri ta’ HMG-CoA reductase f’kombinazzjoni ma’ sustanzi oħra li jimmodifikaw il-lipidi, Kodiċi ATC: C10BA04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Fenofibrate

Fenofibrate huwa derivat ta’ fibric acid li l-effetti tiegħu ta’ modifikazzjoni tal-lipidi rapportati fil-bnedmin huma medjati permezz tal-attivazzjoni ta’ Peroxisome Proliferator Activated Receptor type alpha (PPARα).

Permezz tal-attivazzjoni ta’ PPARα, fenofibrate jattiva l-produzzjoni ta’ lipoprotein lipase u jnaqqas il-produzzjoni tal-apoproteina CIII. L-attivazzjoni tal-PPARα tinduċi wkoll żieda fis-sintesi tal-apoproteini AI u AII.

Simvastatin

Simvastatin, li huwa lactone inattiv, jiġi idrolizzat fil-fwied fil-forma attiva korrispondenti ta’ beta-hydroxyacid li għandha attività qawwija fl-inibizzjoni ta’ HMG-CoA reductase (3 hydroxy - 3 methylglutaryl CoA reductase). Din l-enzima tikkatalizza l-konverżjoni ta’ HMG-CoA f’mevalonate, pass bikri u li jillimita r-rata tal-bijosintesi tal-kolesterol.

Cholib:

Cholib fih fenofibrate u simvastatin, li għandhom modi differenti ta’ azzjoni kif deskritt hawn fuq.

Effetti farmakodinamiċi

Fenofibrate

Studji b’fenofibrate fuq frazzjonijiet ta’ lipoproteina juru tnaqqis fil-livelli ta’ kolesterol-LDL

u VLDL (VLDL-C). Livelli ta’ HDL-C jiżdiedu b’mod frekwenti. It-trigliċeridi tal-LDL u VLDL huma mnaqqas. L-effett ġenerali huwa tnaqqis fil-proporzjon ta’ lipoproteini ta’ densità baxxa

u baxxa ħafna għal lipoproteini ta’ densità għolja.

Fenofibrate għandu wkoll effett urikosuriku li jwassal għal tnaqqis fil-livelli ta’ uric acid ta’ madwar 25%.

Simvastatin

Intwera li simvastatin jnaqqas kemm konċentrazzjonijiet normali u elevati tal-LDL-C. LDL jiġi ffurmat minn proteina b’densità baxxa ħafna (VLDL) u jiġi kkatabolizzat prinċipalment mir-riċettur b’affinità għolja għal-LDL. Il-mekkaniżmu tal-effett ta’ simvastatin li jbaxxi l-LDL jista' jinvolvi kemm it-tnaqqis tal-konċentrazzjoni ta’ VLDL-C u l-induzzjoni tar-riċettur LDL, li jwassal għal tnaqqis fil-produzzjoni u żieda fil-kataboliżmu tal-LDL-C. L-Apolipoproteina B tonqos ukoll b’mod sostanzjali matul kura b’simvastatin. Barra minn hekk, simvastatin iżid b’mod moderat l-HDL-C u jnaqqas it-TG fil-plasma. B’riżultat ta’ dan it-tibdil, il-proporzjonijiet tat-TC għal HDL-C u tal-LDL-C għal HDL-C jitnaqqsu.

Cholib

L-effetti rispettivi ta’ simvastatin u fenofibrate huma kumplimentari.

Effikaċja klinika u sigurtà

Cholib

Fil-programm kliniku saru erba’ studji pivotali. B’kollox, 7,583 individwu b’dislipidemija mħallta daħlu f’perjodu run-in ta’ 6 ġimgħat bi statin. Minn dawn, 2,474 individwu magħżula kif ġie ġie,

tpoġġew fuq kura ta’ 24 ġimgħa, 1,237 individwu rċivew l-għoti flimkien ta’ fenofibrate u simvastatin u 1,230 individwu rċivew monoterapija bi statin ilkoll mogħtija filgħaxija.

It-tip ta’ statin u d-doża użata:

 

 

Ġimgħa 0 sa Ġimgħa 12

Ġimgħa 12 sa Ġimgħa 24

Studj

Run-in

Monoterapija

Fenofibrate/

Monoterapija

Fenofibrate/

u

ta’ 6 ġimgħat

bi statin

Simvastatin

bi statin

Simvastatin

 

ta’ Statin

 

f’kombinazzjo

 

f’kombinazzjo

 

 

 

ni

 

ni

simvastatin 20

simvastatin 40

simvastatin 20

simvastatin 40

simvastatin 40

 

mg

mg

mg

mg

mg

simvastatin 40

simvastatin 40

simvastatin 40

simvastatin 40

simvastatin 40

 

mg

mg

mg

mg

mg

atorvastatin 10

atorvastatin 10

simvastatin 20

atorvastatin 20

simvastatin 40

 

mg

mg

mg

mg

mg

pravastatin 40 m

pravastatin 40 m

simvastatin 20

pravastatin 40 m

simvastatin 40

 

g

g

mg

g

mg

Cholib 145/40

Studju 0502 evalwa doża kostanti tal-kombinazzjoni fenofibrate-simvastatin u komparatur ta' statins tul il-perjodu double-blind kollu ta' 24 ġimgħa. Il-kriterju tal-effikaċja primarja kien is-superjorità tal-kombinazzjoni fenofibrate 145 u simvastatin 40 mg meta mqabbel ma' simvastatin 40 mg fuq TG u tnaqqis tal-LDL-C u żieda tal-HDL-C wara 12-il ġimgħa.

Wara 12-il ġimgħa u 24 ġimgħa, il-kombinazzjoni ta' fenofibrate 145 u simvastatin 40 mg (F145/S40) uriet superjorità fuq simvastatin 40 mg (S40) għal tnaqqis tat-TG u żieda tal-HDL-C.

Il-kombinazzjoni F145/S40 uriet superjorità fuq S40 għal tnaqqis ta' LDL-C biss f'24 ġimgħa minn tnaqqis ta' 1.2% addizzjonali mhux sinifikanti ta' LDL-C wara 12-il ġimgħa għal tnaqqis statistikament sinifikanti ta' 7.2% wara 24 ġimgħa.

Tibdil Perċentwal fit-TG, LDL-C u HDL-C mil-Linja Bażi għal 12 u 24 Ġimgħa

Kampjun ta' Suġġett ta' Analiżi Sħiħa

Parametru tal-lipidi

Feno 145+Simva 40

Simva 40

Tqabbil tal-Kuri

Valur-p

(mmol/L)

(N=221)

(N=219)

*

 

Wara 12-il ġimgħa

% Tibdil Medju (SD)

 

 

TG

-27.18 (36.18)

-0.74 (39.54)

-28.19

<0.001

 

 

 

(-32.91; -23.13)

 

LDL-C

-6.34 (23.53)

-5.21 (22.01)

-1.24

0.539

 

 

 

(-5.22; 2.7)

 

HDL-C

5.77 (15.97)

-0.75 (12.98)

6.46

<0.001

 

 

 

(3.83; 9.09)

 

Wara 24 ġimgħa

% Tibdil Medju (SD)

 

 

TG

-22.66 (43.87)

1.81 (36.64)

-27.56

<0.001

 

 

 

(-32.90; -21.80)

 

LDL-C

-3.98 (24.16)

3.07 (30.01)

-7.21

0.005

 

 

 

(-12.20; -2.21)

 

HDL-C

5.08 (16.10)

0.62 (13.21)

4.65

0.001

 

 

 

(1.88; 7.42)

 

*Tqabbil tal-Kuri jikkonsisti mid-differenzi bejn il-Medji ta' LS għal Feno 145 + Simva 40 u Simva 40, kif ukoll is-CI ta' 95% korrespondenti.

Ir-riżultati fuq il-parametri bioloġiċi ta' interess wara 24 ġimgħa huma ppreżentati fit-tabella hawn taħt.

F145/S40 wera superjorità statistikament sinifikanti fuq il-parametri kollha għajr fuq żieda ta' ApoA1.

ANCOVA (analiżi ta' kovarjanza) tat-Tibdil Perċentwali fit-TC, mhux HDL-C, ApoAI, ApoB,

ApoB/ApoAI u fibrinogen mil-Linja bażi għal 24 Ġimgħa - Kampjun ta' Suġġett ta' Analiżi Sħiħa

Parametru

Grupp ta' Kura

N

Medja (SD)

Tqabbil tal-Kuri*

Valur-P

 

Feno 145 + Simva 40

-4.95 (18.59)

 

 

 

TC (mmol/l)

Simva 40

1.69

(20.45)

-6.76

(-10.31; -3.20)

<0.001

Mhux-HDL-C

Feno 145 + Simva 40

-7.62 (23.94)

 

 

 

(mmol/l)

Simva 40

2.52

(26.42)

-10.33 (-14.94; -5.72)

<0.001

 

Feno 145 + Simva 40

5.79

(15.96)

 

 

 

Apo AI (g/l)

Simva 40

4.02

(13.37)

2.34 (-0.32; 4.99)

0.084

 

Feno 145 + Simva 40

-2.95 (21.88)

 

 

 

Apo B (g/l)

Simva 40

6.04

(26.29)

-9.26

(-13.70; -4.82)

<0.001

 

Feno 145 + Simva 40

-4.93 (41.66)

 

 

 

Apo B/Apo AI

Simva 40

3.08

(26.85)

-8.29

(-15.18; -1.39)

0.019

 

Feno 145 + Simva 40

-29 (0.04)

 

 

 

Fibrinogen* (g/l)

Simva 40

0.01

(0.05)

-0.30

(-0.41; -0.19)

<0.001

* Tqabbil tal-Kuri jikkonsisti mid-differenzi bejn il-Medji ta' LS għal Feno 145 + Simva 40 u Simva 40, kif ukoll is-CI ta' 95% korrespondenti. LS (medja tal-'less square') SD (devjazzjoni standard)

Cholib 145/20

Studju 0501 evalwa 2 dożi differenti tal-kombinazzjoni ta’ fenofibrate-simvastatin meta mqabbel ma’ simvastatin 40 mg għal perjodu double-blind ta’ 24 ġimgħa. Il-kriterju tal-effikaċja primarja kien is-superjorità tal-kombinazzjoni fenofibrate 145 u simvastatin 20 mg meta mqabbel ma’ simvastatin 40 mg dwar it-tnaqqis tat-TG u żieda fl-HDL-C u nuqqas ta’ inferjorità għal tnaqqis fl-LDL-C wara 12-il ġimgħa.

Tibdil Perċentwali Medju mil-Linja Bażi għal 12-il Ġimgħa

Kampjun ta' Suġġett ta' Analiżi Sħiħa

Parametru

Feno 145+Simva 20

Simva 40

Tqabbil tal-Kuri*

Valur-P

 

(N=493)

(N=505)

 

 

 

 

 

Medju (SD)

Medju (SD)

 

 

 

 

TG (mmol/l)

-28.20 (37.31)

-4.60 (40.92)

-26.47 (-30.0; -22.78)

<0.001

LDL-C (mmol/l)

-5.64 (23.03)

-10.51 (22.98)

4.75

(2.0; 7.51)

NA

HDL-C (mmol/l)

7.32 (15.84)

1.64 (15.76)

5.76

(3.88; 7.65)

<0.001

TC (mmol/l)

-6.00 (15.98)

-7.56 (15.77)

1.49

(-0.41; 3.38)

0.123

Mhux-HDL-C

-9.79

(21.32)

-9.79

(20.14)

-0.11

(-2.61; 2.39)

0.931

(mmol/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

Apo AI (g/l)

3.97 (13.15)

0.94 (13.03)

2.98

(1.42; 4.55)

<0.001

Apo B (g/l)

-6.52

(21.12)

-7.97

(17.98)

1.22

(-1.19; 3.63)

0.320

Apo B/Apo AI

-8.49

(24.42)

-7.94

(18.96)

-0.73

(-3.44; 1.97)

0.595

Fibrinogen (g/l)

-0.31

(0.70)

-0.02

(0.70)

-0.32

(-0.40; -0.24)

< 0.001

* Tqabbil tal-Kuri: id-differenza bejn il-Medji ta' LS għal Feno 145 + Simva 20 u Simva 40, kif ukoll l-intervall ta' fiduċja ta' 95% assoċjat

Wara l-ewwel 12-il ġimgħa tal-kura, il-kombinazzjoni ta' fenofibrate 145 mg u simvastatin 20 mg uriet superjorità fuq simvastatin 40 mg għal tnaqqis tat-TG u żieda tal-HDL-C iżda ma ssodisfatx il-kriterji għal nuqqas ta' inferjorità fuq LDL-C. Il-kombinazzjoni ta' fenofibrate 145 mg ma' simvastatin 20 mg uriet superjorità statistikament sinifikanti fuq żieda tal-apoA1 u tnaqqis ta' fibrinogen meta mqabbel ma' simvastatin 40 mg.

Studju ta’ sostenn

Il-prova tal-lipidi, Azzjoni għall-Kontroll tar-Riskju Kardjovaskulari fid-Dijabete (ACCORD - Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) kienet studju randomizzat

ikkontrollat bi plaċebo ta’ 5,518-il pazjent bid-dijabete mellitus tat-tip 2 li rċevew kura b’fenofibrate flimkien ma’ simvastatin. Terapija ta’ fenofibrate flimkien ma’ simvastatin ma wriet l-ebda differenza sinifikanti meta mqabbla ma’ monoterapija b’simvastatin fir-riżultat primarju kompost ta’ infart mijokardijaku mhux fatali, puplesija mhux fatali, u mwiet kardjovaskulari (proporzjon tal-periklu [HR] 0.92, 95% CI 0.79-1.08, p=0.32; tnaqqis assolut tar-riskju: 0.74%). Fis-sottogrupp speċifikat minn qabel ta’ pazjenti b’dislipidemija, definiti bħala dawk fl-aktar tertile baxx tal-HDL-C

(≤ 34 mg/dl jew 0.88 mmol/L) u l-ogħla tertile tat-TG (≥ 204 mg/dl jew 2.3 mmol/L) fil-linja bażi, terapija b’fenofibrate flimkien ma’ simvastatin wriet tnaqqis relattiv ta’ 31% meta mqabbla ma’ monoterapija b’simvastatin għar-riżultat primarju kompost (proporzjon tal-periklu [HR] 0.69, 95% CI 0.49-0.97, p=0.03; tnaqqis assolut tar-riskju: 4.95%). Analiżi oħra ta’ sottogrupp speċifikat minn qabel identifikat kura statistikament sinifikanti skont l-interazzjoni tas-sess (p=0.01) li tindika benefiċċju possibbli tal-kura ta’ terapija kkombinata fl-irġiel (p=0.037) imma riskju potenzjalment ogħla għar-riżultat primarju fin-nisa li rċevew kura b’terapija kkombinata meta mqabbla ma’ monoterapija b’simvastatin (p=0.069). Dan ma kienx osservat fis-sottogrupp imsemmi qabel ta’ pazjenti b’dislipidemija imma wkoll ma kien hemm l-ebda evidenza ċara ta’ benefiċċju f’nisa b’dislipidemija li rċevew kura b’fenofibrate flimkien ma’ simvastatin, u ma setax jiġi eskluż effett potenzjalment ta’ ħsara f’dan is-sottogrupp.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Cholib f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika bid-dislipidemija kkombinata (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-proporzjonijiet tal-medja ġeometrika u 90% CIs għat-tqabbil tal-AUC, AUC(0-t) u Cmax għal fenofibric acid, simvastatin u simvastatin acid tal-kombinazzjoni tad-doża fissa tal-pillola

Cholib 145 mg/40 mg u l-għoti flimkien tal-pilloli separati ta’ 145 mg fenofibrate u 40 mg simvastatin kif użati fil-programm kliniku, kienu lkoll fi ħdan l-intervall ta’ bijoekwivalenza ta’ 80-125%.

Assorbiment

Il-konċentrazzjonijiet massimi fil-plasma (Cmax) ta’ fenofibrate jseħħu fi żmien 2 sa 4 sigħat wara l-għoti orali. Il-konċentrazzjonijiet fil-plasma huma stabbli matul kura kontinwa f’kull individwu.

Fenofibrate ma jdubx fl-ilma u għandu jittieħed mal-ikel sabiex jiffaċilita l-assorbiment. L-użu ta’ fenofibrate mikronizzat u teknoloġija ta’ NanoCrystal® għall-formolazzjoni tal-pillola ta’ 145 mg fenofibrate jtejjeb l-assorbiment tiegħu.

Għall-kuntrarju ta’ formulazzjonijiet preċedenti ta’ fenofibrate, il-konċentrazzjoni massima fil-plasma u l-espożizzjoni globali ta’ din il-formulazzjoni hija indipendenti mit-teħid tal-ikel.

Studju tal-effett tal-ikel li kien jinvolvi l-għoti ta’ din il-formulazzjoni ta’ pilloli ta’ 145 mg fenofibrate lil individwi maskili u femminili b’saħħithom taħt kundizzjonijiet ta’ sawm u ma’ ikla b’ħafna xaħam indika li l-espożizzjoni (AUC u Cmax) għal fenofibric acid ma tiġix affettwata mill-ikel.

Għalhekk, fenofibrate f’Cholib jista' jittieħed mal-ikel jew mhux mal-ikel.

Studji kinetiċi wara l-għoti ta’ doża unika u wara kura kontinwa wrew li l-mediċina ma takkumulax.

Simvastatin huwa lactone inattiv li jiġi faċilment idrolizzat in vivo għal beta-hydroxyacid korrispondenti, inibitur qawwi ta’ HMG-CoA reductase. L-idrolisi sseħħ prinċipalment fil-fwied; ir-rata ta’ idrolisi fil-plasma umana hija baxxa ħafna.

Simvastatin jiġi assorbit sew u jgħaddi minn estrazzjoni first-pass estensiva fil-fwied. L-estrazzjoni fil-fwied tiddependi fuq il-fluss tad-demm fil-fwied. Il-fwied huwa s-sit ewlieni ta’ azzjoni tal-forma attiva. Id-disponibbiltà tal-beta-hydroxyacid għaċ-ċirkolazzjoni sistemika wara doża orali ta’ simvastatin instabet li kienet inqas minn 5% tad-doża. Il-konċentrazzjoni massima fil-plasma ta’

inibituri attivi tintlaħaq madwar siegħa-sagħtejn wara l-għoti ta’ simvastatin. It-teħid konkomittanti tal-ikel ma jaffettwax l-assorbiment.

Il-farmakokinetika ta’ doża unika u ta’ dożi multipli ta’ simvastatin wriet li ma kienx hemm akkumulazzjoni tal-prodott mediċinali wara dożi multipli.

Distribuzzjoni

Fenofibric acid jintrabat sew mal-albumina fil-plasma (aktar minn 99%). L-irbit ta’ simvastatin u l-metabolit attiv tiegħu mal-proteini huwa ta’ > 95%.

Bijotrasformazzjoni u Eliminazzjoni

Wara l-għoti orali, fenofibrate jiġi idrolizzat malajr permezz ta’ esterasi fil-metabolit attiv fenofibric acid. L-ebda fenofibrate mhux mibdul ma jinstab fil-plasma. Fenofibrate mhuwiex substrat għal CYP 3A4. Ma hemm l-ebda metaboliżmu mikrosomali epatiku nvolut.

Il-mediċina tiġi eliminata prinċipalment fl-awrina. Prattikament il-mediċina kollha tiġi eliminata wara 6 ijiem. Fenofibrate jiġi prinċipalment eliminat fil-forma ta’ fenofibric acid u l-konjugat glukuronid tiegħu. F’pazjenti anzjani, it-tneħħija totali apparenti ta’ fenofibric acid mill-plasma ma tiġix modifikata.

Studji kinetiċi wara l-għoti ta’ doża unika u wara kura kontinwa wrew li l-mediċina ma takkumulax. Fenofibric acid ma jiġix eliminat bl-emodijaliżi.

Il-medja tal-half-life fil-plasma: il-half-life tal-eliminazzjoni ta’ fenofibric acid fil-plasma hija ta’ madwar 20 siegħa.

Simvastatin huwa substrat ta’ CYP 3A4. Simvastatin jittieħed b'mod attiv fl-epatoċiti mit-trasportatur OATP1B1. Il-metaboliti maġġuri ta’ simvastatin preżenti fil-plasma umana huma l-beta-hydroxyacid u erba’ metaboliti attivi addizzjonali. Wara doża orali ta’ simvastatin radjuattiv lill-bnedmin, 13% tar-radjoattività ġiet eliminata fl-awrina u 60% fl-ippurgar fi żmien 96 siegħa. L-ammont irkuprat fl-ippurgar jirrappreżenta l-ekwivalenti tal-prodott mediċinali assorbit eliminat mis-sistema biljari kif ukoll il-prodott mediċinali li ma ġiex assorbit. Wara injezzjoni tal-metabolit beta-hydroxyacid ġol-vina, il-half-life tiegħu kellu medja ta’ 1.9 sigħat. Medja ta’ 0.3% biss tad-doża ġol-vina kienet eliminata fl-awrina bħala inibituri.

L-effetti ta' għoti ripetut ta' fenofibrate fuq il-farmakokinetiċi ta' doża waħda jew ta' aktar minn doża waħda ta' simvastatin ġew investigati f'żewġ studji żgħar (n=12) segwiti minn wieħed ikbar (n= 85) f'individwi b'saħħithom.

Fi studju wieħed, l-AUC ta’ simvastatin acid (SVA), metabolit attiv maġġuri ta' simvastatin, tnaqqset bi 42% (90% CI 24%-56%) meta doża waħda ta' simvastatin 40 mg ingħatat ma' għotja ripetuta ta' fenofibrate 160 mg. Fl-istudju l-ieħor [Bergman et al, 2004] l-għoti flimkien ripetut ta' simvastatin 80 mg u fenofibrate 160 mg wassal għal tnaqqis fl-AUC tal-SVA ta' 36%

(90% CI 30%-42%). Fl-istudju l-kbir, tnaqqis ta' 21% (90% CI 14%-27%) fl-AUC ta' SVA ġie osservat wara ko-amministrazzjoni ripetuta ta' simvastatin 40 mg u fenofibrate 145 mg filgħaxija. Dan ma kienx ferm differenti mit-tnaqqis ta' 29% (90% CI 22%-35%) fl-AUC ta' SVA osservat meta l-għoti flimkien kien 12-il siegħa minn xulxin: simvastatin 40 mg filgħaxija

u fenofibrate 145 mg filgħodu.

Il-fatt jekk fenofibrate kellux effett fuq metaboliti attivi oħrajn ta' simvastatin ma ġiex investigat.

Il-mekkaniżmu eżatt ta' interazzjoni mhux magħruf. Fid-dejta klinika disponibbli, l-effett fuq it-tnaqqis tal-LDL-C ma tqiesx li huwa differenti b’mod sinifikanti mill-monoterapija b'simvastatin meta LDL-C ikun kkontrollat fil-ħin tal-bidu tal-kura.

L-għoti ripetut ta' simvastatin 40 jew 80 mg, l-ogħla doża reġistrata, ma affettwax il-livelli tal-plasma ta' fenofibric acid fi stat fiss.

Popolazzjonijiet speċjali

Trasportaturi tal-ġene SLCO1B1 c.521T>C allele għandhom attività OATP1B1 iktar baxxa. L- espożizzjoni medja (AUC) tal-metabolit attiv prinċipali, simvastatin acid hija 120% f'trasportaturi eterożigoti (CT) ta' C-allele u 221% f'trasportaturi omożigoti (CC) meta mqabbla ma' dik ta' pazjenti li kellhom il-ġenotip l-aktar komuni (TT). Is-C allele għandu frekwenza ta' 18% fil-popolazzjoni Ewropea. F'pazjenti bil-polimorfiżmu SLCO1B1, hemm riskju ta' espożizzjoni miżjuda ta' simvastatin, u dan jista' jwassal għal riskju miżjud ta' rabdomijoliżi (ara sezzjoni 4.4).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma sar l-ebda studju prekliniku bil-kombinazzjoni tad-doża fissa ta’ Cholib.

Fenofibrate

Studji dwar tossiċità akuta ma taw l-ebda informazzjoni rilevanti dwar it-tossiċità speċifika ta’ fenofibrate.

Fi studju mhux kliniku li dam għaddej tliet xhur fuq firien b’fenofibric acid li ttieħed b’mod orali, il-metabolit attiv ta’ fenofibrate, tossiċità għall-muskoli skeletali (partikularment dawk b’ammont kbir ta’ mijofibri tat-tip I u b’ossidazzjoni baxxa) u deġenerazzjoni kardijaka, anemija u tnaqqis fil-piż tal-ġisem dehru f’livelli ta’ espożizzjoni ta’ ≥50 darba l-espożizzjoni umana għat-tossiċità skeletali

u > 15-il darba għall-kardjomijotossicità.

Ulċeri u erożjonijiet riversibbli fil-passaġġ gastro-intestinali seħħew fil-klieb li rċevew kura fuq 3 xhur f’espożizzjonijiet madwar 7 darbiet l-AUC klinika.

Studji dwar il-mutaġeniċità ta’ fenofibrate kienu negattivi.

Fi studji dwar il-karċinoġeniċità, fil-firien u l-ġrieden instabu tumuri fil-fwied, li huma attribwibbli għall-proliferazzjoni ta’ peroxisome. Dan it-tibdil huwa speċifiku għall-annimali gerriema u ma ġewx osservati fi speċi oħra f’livelli komparabbli tad-doża. Dan mhuwiex rilevanti għall-użu terapewtiku fil-bnedmin.

Studji fuq il-ġrieden, firien u fniek ma wrew l-ebda effett teratoġeniku. Effetti embrijotossiċi kienu osservati f’dożi fil-firxa ta’ tossiċità materna. F’dożi għoljin kien osservat titwil tal-perjodu ta’ ġestazzjoni u diffikultajiet waqt il-ħlas.

Fi studji mhux kliniċi dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva li saru b’fenofibrate ma nstab l-ebda effett fuq il-fertilità. Madankollu kienu osservati ipospermja u vakulazzjoni testikulari riversibbli u immaturità tal-ovarji fi studji ta’ tossiċità b’dożi ripetuti b’fenofibric acid fil-klieb żgħar.

Simvastatin

Abbażi ta’ studji konvenzjonali fuq l-annimali dwar il-farmakodinamika, tossiċità b’dożi ripetuti, ġenotossiċità u karċinoġeniċità, ma hemmx riskji oħra għall-pazjent li jistgħu jiġu mistennija minħabba l-mekkaniżmu farmakoloġiku. Fl-ogħla dożi ttollerati kemm fil-firien kif ukoll fil-fniek, simvastatin ma pproduċa l-ebda malformazzjoni fetali, u ma kellu l-ebda effetti fuq il-fertilità, il-funzjoni riproduttiva jew l-żvilupp wara t-twelid.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Qalba tal-pillola:

Butylhydroxyanisole (E320)

Lactose monohydrate

Sodium laurilsulfate

Starch, pregelatinised (maize) Docusate sodium

Sucrose

Citric acid monohydrate (E330) Hypromellose (E464) Crospovidone (E1202) Magnesium stearate (E572)

Silicified microcrystalline cellulose (magħmul minn cellulose, microcrystalline u silica, colloidal anhydrous)

Ascorbic acid (E300)

Kisja ta’ barra:

Poly (vinyl alcohol), parzjalment idrolizzat (E1203)

Titanium dioxide (E171)

Talc (E553b)

Lecithin (derivata mill-fażola tas-soja (E322))

Xanthan gum (E415)

Iron oxide aħmar (E172)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen f’temperatura taħt it-30°C.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji Alu/Alu

Daqsijiet tal-pakkett: 10,30 u 90 pilloli miksijin b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL Ir-Renju Unit

8. NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/13/866/003-004

EU/1/13/866/006

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 26ta’ Awissu 2013

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati