Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cimzia (certolizumab pegol) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L04AB05

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCimzia
Kodiċi ATCL04AB05
Sustanzacertolizumab pegol
ManifatturUCB Pharma SA  

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

CIMZIA 200 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’siringa mimlija għal-lest

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull siringa mimlija għal-lest fiha 200 mg ta’ certolizumab pegol f’ ml wieħed.

Certolizumab pegol huwa framment Fab' ta’ antikorp umanizzat u rikombinat kontra tumour necrosis factor alpha (TNFα) espress f’ Escherichia coli, u wara jiġi purifikat u msieħeb ma’ polyethylene glycol (PEG).

Għall- lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni ċara kemmxejn tkanġi, bla kulur tagħti fl-isfar. Il-pH tas-soluzzjoni hija madwar 4.7.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Artrite Rewmatika

CIMZIA flimkien ma’ methotrexate (MTX) huwa indikat:

għat-trattament tal-artrite rewmatika attiva (RA) moderata u severa f’pazjenti adulti meta ir- rispons għal mediċini ta’ kontra l-artrite rewmatika li jbiddlu il-marda (DMARDs) li jinkludi MTX ma kinitx adekwata. Cimzia jista’ jingħata bħala terapija waħdu f’każ ta’ intolleranza għal MTX jew meta ma jkunx addattat it-tkomplija tatt-trattament b’MTX.

għat-trattament ta’RA progressiva, severa u attiva f’adulti li ma kienux ittrattati qabel b’MTX jew DMARDs oħra.

Cimzia kien mhuri li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi kif mkejla b’X-ray u li jtejjeb il- funzjoni fiżika, meta jingħata flimkien ma’ MTX.

Spondiloartrite axjali

Cimzia huwa indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’ spondiloartrite axjali severa u attiva, li jinkludu

Spondilite ankilosing (AS)

Adulti b’ spondilite ankilosing severa u attiva li ma kellhomx rispons tajjeb għal, jew huma intolleranti għal mediċini mhux steroidjali ta’ kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs).

Spondiartrite axjali mingħajr evidenza radjografika ta’ AS

Adulti b’ spondiartrite axjali mingħajr evidenza radjografika ta’ AS attiva u severa imma b’sinjali oġġettivi ta’ infjammazzjoni b’ proteina C-reattiva (CPR) u/jew Magnetic Resonance Imaging (MRI) għoli, li ma kellhomx rispons tajjeb għal, jew huma intolleranti għal NSAIDs.

Artrite psorijatika

Cimzia, flimkien ma’ MTX, huwa indikat għat-trattament ta’ artrite psorijatika fl’ adulti meta r- rispons għal terapija DMARD li ngħatat qablel kienet inadekwata.

Cimzia jista’ jingħata bħala monoterapija f’każi ta’ intolleranza għal methotrexate jew meta m’hemmx bżonn li tkompli trattament b’methotrexate.

Għal-dettaji fuq effetti terapewtiċi, ara Sezzjoni 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jiġi mibdi u sorveljat minn tobba speċjalizzati b’esperjenza fid-dijanjosi u t- trattament ta’ dawk il-kondizzjonijiet li għalihom indikat Cimzia. Il-pazjenti għandhom jingħataw il- kartuna speċjali ta’ twissija.

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu

Id-doża tal-bidu rrikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti hija ta’ 400 mg (mgħotija bħala żewġt injezzjonijiet sub-kutanji ta’ 200 mg l-waħda) fil-ġimgħat 0, 2 u 4. Fejn hemm bżonn, f’ artrite rewmatika u artrite psorijatika, MTX għandu jikompla waqt it-trattament b’Cimzia.

Doża ta’ manteniment

Artrite rewmatika

Wara d-doż tal-bidu, id-doża ta’ manteniment rikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti b’artrite rewmatika hija ta’ 200 mg kull ġimagħtejn. La darba r-rispons kliniku jkun ikkonfermat, jista’ jkun ikkonfermat dosaġġ ta’ manteniment alternattiv ta’ 400 mg kull 4 ġimgħat. Fejn hemm bżonn, MTX għandu jikompla waqt it-trattament b’Cimzia.

Spondiloartrite axjali

Wara d-doża tal-bidu, id-doża ta’ manteniment rikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti b’ spondiloartrite axjali hija ta’ 200 mg kull ġimagħtejn jew 400 mg kull 4 ġimgħat.

Artrite psorijatika

Wara d-doża tal-bidu, id-doża ta’ manteniment rikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti b’artite psorijatika hija ta’200 mg kull ġimagħtejn. La darba r-rispons kliniku jkun ikkonfermat, jista’ jkun ikkonfermat dożaġġ ta’ manteniment alternattiv ta’ 400 mg kull 4 ġimgħat. Fejn hemm bżonn, MTX għandu jikompla waqt it-trattament b’Cimzia.

Għal indikazzjonijiet ta’ hawn fuq, id-dejta li hemm tissuġġerixxi li ir-rispons kliniku jintlaħaq wara 12-il ġimgħa ta’ trattament. Terapija kontinwa trid terġa tiġi kunsidrata b’attenzjoni f’pazjenti li ma wrewx evidenza ta’ benefiċċju terapewtiku minn l-ewwel 12-il ġimgħa ta’ trattament.

Doża minsija

Dawk il-pazjenti li jinsew jieħdu xi doża għandhom jiġu avżati biex jinjettaw id-doża li jmiss ta’ Cimzia, hekk kif jiftakru u imbagħad ikomplu jinjettaw id-dożi ta’ wara kif kien struit.

Populazzjonijiet Speċjali

Popolazzjoni pedjatrika (< 18-il sena)

Is-sigurtà u effikaċja ta’ Cimzia fit-tfal u addoloxxenti taħt it-tmintax-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti anzjani (≥65 sena)

M’hemmx bżonn aġġustament fid-doża. L-analiżi tal- farmakokinetika fil-popolazzjoni, ma wera ebda effett ta’ l-eta` (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali u epatiku

Cimzia ma kienx studjat f’dawn il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti. Ma jistgħux isiru rikommandazzjonijiet ta’ dożaġġ (ara sezzjoni 5.2).

Kif għandha tittieħed

Il-kontenut kollu (1ml) tas-siringa mimlija għal-lest għandha tingħata biss bħala injezzjoni taħt il- ġilda. Siti xierqa għall-injezzjoni jistgħu jinkludu il-koxxa jew l-addomenu.

Wara taħriġ xieraq fuq l-aħjar teknika ta’ injezzjoni, jekk it-tabib tagħhom jiddeċiedi li huwa xieraq, il-pazjenti jistgħu jinjettaw lilhom infushom billi jużaw sirinġa mimlija lesta u jerġgħu jmorru għal visti segwenti meta jkun neċessarju. Is-siringa mimlija lesta billi protezzjoni għal-labra għandha tintuża minn professjonisti tal-kura tas-saħħa biss. It-tabib ghandu jiddiskuti mal-pazjenti liema preżentazzjoni tal-injezzjoni hija l-aħjar.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Tuberkulożi attiva jew infezzjonijiet serji oħra bħal sepsis u infezzjonijiet opportunistiċi (ara sezzjoni

4.4).

Insuffiċjenza tal-qalb moderata u severa (klassijiet NYHA III/IV) (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet

Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib għas-sinjali u s-sintomi tal-infezzjonijiet inkluż tuberkulożi qabel, waqt u wara t-tratttament b’Cimzia,. Peress li l-eliminazzjoni ta’ certolizumab pegol jistgħu jieħdu sa massimu ta’ 5 xhur, irid isir monitoraġġ matul dan il-perjodu (ara sezzjoni 4.3).

It-trattament b’ Cimzia m’għandux jinbeda fil-pazjenti b’infezzjoni attiva klinikament importanti, inkluż infezzjonijiet lokalizzati jew kroniċi, sakemm l-infezzjoni tiġi kkontrollata (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżvilluppaw infezzjoni waqt li jkunu fuq trattament b’Cimzia, għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib. Jekk il-pazjenti jiżvilluppaw infezzjoni ġdida serja, għandu jitwaqqaf it- trattament b’ Cimzia, sakemm l-infezzjoni tiġi kkontrollata. It-tobba għandhom joqgħodu attenti meta jikkonsidraw l-użu ta’ Cimzia f’pazjenti bi storja ta’ infezzjonijiet rikurrenti jew opportunistiċi u b’kundizzjonijiet oħra li jistgħu jippredisponu l-pazjent għal infezzjonijiet, inkluż l-użu flimkien ta’ mediċini immunosoppressivi.

Pazjenti b’artrite rewmatika jistgħu ma jurux sintomi tipiċi ta’ infezzjoni, inkluż deni, minħabba l- marda tagħhom u l-mediċini l-oħra li jieħdu flimkien. Għalhekk, l-għarfien kmieni ta’ kull infezzjoni, partikolarment preżentazzjonijiet kliniċi atipiċi ta’ infezzjonijiet serji, huma kritiċi sabiex inaqqas id- dewmien tad-dijanjożi u l-bidu tat-trattament.

Infezzjonijiet serji, inkluż sepsis u tuberkulożi (inkluż dik militari, disseminata u extrapulmonarja) u infezzjonijiet opportunistiċi ( eż. histoplasmosis, nocardia, candidiasis), ġew rappurati f’pazjenti li kienu fuq Cimzia. Xi ftit minn dawn l-ġrajjiet kienu fatali.

Tuberkulożi

Qabel jibdew trattament b’ Cimzia, il-pazjenti kollha jridu jiġu eżaminati għal infezzjoni tat- tuberkulożi kemm dik attiva jew dik inattiva (moħbija). Dan l-eżami jrid jinkludi l-istorja medika dettaljata għal dawk il-pazjenti b’ storja personali ta’ tuberkulożi jew dawk li possibilment kienu esposti għal tuberkulożi attiva u dawk li għaddew jew ikunu għaddejjin minn terapija immunosoppressiva. Eżamijiet mediċi xierqa ta’ tiftiex, iġifieri test fil-ġilda bit-tuberkulin u Raġġi-X tas-sider, għandhom isiru fuq il-pazjenti kollha (rikmandazzjonijiet lokali jistgħu japplikaw). Huwa rikkmandat li dawn it-testijiet għandhom jiġu mniżżlin fuq il-kartuna tat-twissija tal-pazjenti. It-tobba li jiktbu l-mediċina għandhom jiġu mfakkra fir-riskju ta’ risultat negattiv falz għat-test fil-ġilda bit- tuberkulin, speċjalment f’dawk il-pazjenti li huma morda ħafna u immunokompromessi.

Jekk kien hemm dijanjożi ta’ tuberkulożi attiva qabel u wara t-trattament, it-terapija b’Cimzia m’għandhiex tinbeda u għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Jekk hemm suspett ta’ tuberkulożi inattiva (‘moħbija’), għandu jiġi kkonsultat tabib b’esperjenza fil- kura ta’ tuberkulożi. Fis-sitwazzjonijiet kollha deskritti hawn taħt, il-bilanċ bejn il-benefiċċju/riskju ta’ terapija b’Cimzia għandha tiġi kkunsidrata b’attenzjoni kbira.

Jekk ikun hemm dijanjożi ta’ tuberkulożi moħbija, għandu jinbeda trattament xieraq kontra t- tuberkulożi skond ir-rikkmandazzjonijiet lokali, qabel ma’ jinbeda trattament b’ Cimzia.

L-użu ta’ terapija ta’ kontra t-tuberkulożi għandha wkoll tiġi kkonsidrata qabel ma jinbeda Cimzia f’pazjenti b’storja fil-passat ta’ tuberkulożi attiva jew moħbija li fihom ma jistax jiġi kkonfermat kors adekwat ta’ trattament, u f’pazjenti li għandhom fatturi ta’riskju sinifikanti għat-tuberkulożi minkejja test negattiv għal tuberkulożi moħbija. Testijiet bijoloġiċi għal-eżami tat-tuberkulożi għandhom jiġu kkunsidrati qabel ma jinbeda trattament B’Cimzia jekk ikun hemm xi potenzjal ta’ infezzjoni moħbija tat-tuberkulożi, minkejja t-tilqima tal-BCG.

Minkejja trattament profilattiku minn qabel jew fl-istess waqt għat-tuberkulożi , każijiet ta’ tuberkulożi attiva seħħew f’pazjenti trattati b’antagonisti tat-TNF li jinkludu Cimzia. Xi pazjenti li kienu trattati b’suċċess ghal tuberkulożi attiva reġgħu żvilluppaw t-tuberkulożi waqt li kienu ttrattati b’ Cimzia.

Il-pazjenti għandhom jiġu struiti biex jieħdu parir mediku jekk jkun hemm s-sinjali/sintomi (eż. sogħla persistent, tirqaq/tonqos, ħajta deni), waqt jew wara terapija b’Cimzia, li jissuġġerixxi infezzjoni tat-tuberkulożi.

Ir-Ri-attivazzjoni tal-virus Epatite B (HBV)

L-attivazzjoni mill-ġdid ta’ epatite B seħħet f’pazjenti li kienu qed jirċievu antagonist tat-TNF inkluż certolizumab pegol, li jġorru b’mod kroniku dan il-vajrus (i.e., huma pożittivi għall-antiġen tas-superfiċi).

F’xi każi kienet fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati għall-infezzjoni b’HBV qabel jibdew il-kura b’Cimzia. Dawk il-pazjenti li joħorġu pożittivi għall-infezzjoni b’HBV, huwa rakkomandat li jikkonsultaw ma’ konsulent li jkun espert fil-kura ta’ epatite B.

Il-pazjenti li jġorru l-HBV u li għandhom bżonn trattament b’ Cimzia, għandhom jiġu sorveljati mill- qrib għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni b’ HBV attiva waqt it-terapija u għal bosta xhur wara wara t- tmiem tat-trattament. M’hemmx dejta xierqa fuq il-kura ta’ pazjenti li jġorru l-HBV b’terapija anti-virali flimkien ma’ antagonist-TNF sabiex tiġi evitata r-riattivazzjoni ta’ l-HBV. F’pazjenti li jiżviluppaw irriattivazzjoni ta’ l-HBV, Cimzia għandu jitwaqqaf u terapija effettiva anti-virali tinbeda flimkien ma’ kura ta’ support.

Tumuri u mard limfoproliferattiv

Mhux magħruf ir-rwol potenzjali ta’ terapija b’mediċini ta’ kontra TNF fl-iżvillup ta’ tumuri. Trid tittieħed attenzjoni meta jiġu kkonsidrati mediċini ta’ kontra TNF għal pazjenti b’storja ta’ tumuri jew meta tikkonsidra trattament ta’ pazjenti li jiżvilluppaw tumur.

Bit-tagħrif preżenti, riskju possibli ta’ żvillup ta’ limfoma, lukimja jew tumuri oħra f’pazjenti trattati b’ antagonista ta’ TNF ma jistax jiġi eskluż.

F’studji kliniċi b’ Cimzia u mediċini ta’ kontra TNF, kienu rrapportati iżjed każijiet ta’ limfoma u tumuri malinni oħrajn f’ pazjenti li jieħdu l-mediċina ta’ kontra TNF milli f’pażjenti ta’ kontroll li kienu fuq il-plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Fis-sitwazzjoni ta’ wara it-tqegħid fis-suq, kienu rrapportati każijiet ta’ lukimja f’pazjenti trattati b’ antagonista ta’ TNF. Hemm ukoll żieda fir-riskju ta’ limfoma u lukimja f’pazjenti b’artrite rewmatika b’ mard infjammatorju attiv ħafna, li ilu ħafna, u li jikkomplika l-estimu tar-riskju.

Ma sarux provi fejn kienu inklużi pazjenti b’storja ta’ tumuri malinni, jew fejn jitkompla t-trattament f’pazjenti li jiżvilluppaw tumuri malinni waqt li jkunu fuq Cimzia.

Kanċer tal-ġilda

Melanoma u karċinoma taċ-ċelloli Merkel kienu rrappurtati f’pazjenti ttrattati b’ antagonisti TNF li jinkludu certolizumab pegol (ara sezzjoni 4.8). Eżami tal-ġilda perjodiċi huma rrikkmandati, partikolarment għal dawk il-pazjenti b’fatturi ta’ riskju għal kanċer tal-gilda.

Tumuri fit-tfal

Tumuri, xi drabi fatali, kienu rrappurtati fit-tfal, addoloxxenti u adulti żgħar (sa eta` ta’ 22 sena) trattati b’mediċini ta’ kontra TNF (bidu tal-kura18-il sena t’eta`) wara it-tqegħid fis-suq. Madwar nofs il-każi kienu limfoma. Il-każijiet l-oħra huma taħlita ta’ tumuri differenti u jinkludu tumuri rari li huma assoċjati s-soltu ma’ immunosuppressjoni. Riskju ta’ żvillup ta’ tumuri f’tfal u addoloxxenti trattati b’mediċina ta’ kontra TNF, ma’ jistax jiġi eskluż.

Każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ limfoma epatosplenika taċ-ċelloli-T (HSTCL), kienu rappurtati f’pazjenti ttrattati b’antagonisti ta’ TNF. Din it-tip rari ta’ limfoma taċ-ċelloli-T hija aggressiva u

ħafna drabi fatali. Il-maġġoranza tal-każijiet irrapportati b’antagonisti ta’ TNF ġraw f’addoloxxenti u adulti maskili għadhom żgħar bil-marda ta’ Crohn u kolite ulċerattiva. Kważi il-pazjenti kollha kienu rċievew trattament bl’ immunosuppressant azathioprine u/jew 6-mercaptopurine flimkien ma’ antagonista ta’ TNF mad-dianjożi jew qabel. Riskju taż-żvillup ta’ limfoma epatosplenika taċ-ċelloli- T f’pazjenti ttrattati b’ Cimzia ma tistax tiġi eskluża.

Mard pulmonary ostruttiv kroniku (COPD)

F’studju kliniku esploratorju li jevalwa l-użu ta’ antagonista ieħor ta’ kontra TNF, infliximab, f’pazjenti b’mard pulmonarju ostruttiv, kroniku u sever (COPD), iżjed tumuri, l-iżjed fil-pulmun jew ras jew għonq, kienu rappurtati f’pazjenti trattati b’infliximab meta mqabbla ma’ pazjenti ta’ kontroll. Il-pazjenti kollha kellhom storja ta’ ħafna tipjip. Għalhekk, trid tittieħed attenzjoni meta jintużaw antagonisti ta’ kontra TNF f’pazjenti bis-COPD, kif ukoll f’pazjenti b’riskju miżjud ta’ tumuri minħabba ħafna tipjip.

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb

Cimzia huwa kontra-indikat f’insuffiċjenza tal-qalb moderata u severa (ara sezzjoni 4.3). F’studju kliniku b’antagonist ieħor ta’ TNF, kien osservat insuffiċjenza tal-qalb konġestiva li tmur għall-agħar u żieda fil-mortalita` minħabba insuffiċjenza tal-qalb konġestiva. Każi ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva kienu wkoll irrappurtati f’ pazjenti fuq Cimzia b’artrite rewmatika. Cimzia għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’ insuffiċjenza ħafifa tal-qalb (NYHA class I/II). Trattament b’ Cimzia għandu

jiġi mwaqqaf f’pazjenti li jiżvilluppaw sintomi ġodda jew li jiggravaw ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva.

Reazzjonijiet ematoloġiċi

Rapporti ta’ panċitopenja, inkluż anemija aplastika, kienu rari b’mediċini ta’ kontra TNF. Effetti mhux mixtieqa fis-sistema ematoloġoka, li tinkludi ċitopenja medikament sinifikanti (lewkopenja, komuni, panċitopenja, tromboċitopenja) kienu rapportati b’ Cimzia (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti kollha għandhom jingħataw parir sabiex jirrikorru għal kura medika jekk jiżvilluppaw sinjali u sintomi li jissuġġerixxu abnormalitajjiet tad-demm jew infezzjonijiet (ez. deni li ma jbattiex, tbenġil, fsada, sfurija) waqt li jkunu fuq Cimzia. Għandu jitqies il-waqfien tat-terapija b’ Cimzia f’dawk il- pazjenti konfermati b’abnormalitajjiet ematoloġiċi sinifikanti.

Ġrajjiet Newroloġiċi

L-użu ta’ mediċini kontra TNF kien assoċjat ma każi rari ta’ sintomi kliniċi ġodda jew li jaggravaw u/jew evidenza radjografika ta’ mard fejn jittnaqqas il-majelin, inkluż sklerożi multipla. F’pazjenti b’mard fejn jitnaqqas il-majelin, kemm f’dawk li kellhom il-marda qabel u kemm f’dawk li fihom

ħarġet riċentament, il-benefiċċji u r-riskji tat-trattament b’ antagonisti tat-TNF għandu jiġi konsidrat b’attenzjoni qabel ma’ jinbeda terapija b’ Cimzia. .Każijiet rari ta’ mard newroloġiku, inklużi mard ta’ aċċessjonijiet, newrite u newropatija periferali, kienu rappurtati f’pazjenti trattati b’ Cimzia.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet severi ta’ sensittività eċċessiva, kienu rapportati rarament wara t-teħid ta’ Cimzia. Xi reazzjonijiet minn dawn ġraw wara li ttieħed Cimzia l-ewwel darba. Jekk ikun hemm reazzjonijiet severi, irid jitwaqqaf it-teħid ta’ Cimzia immedjatament u tinbeda terapija xierqa.

Hemm tagħrif limitat dwar l-użu ta’ Cimzia f’pazjenti li kellhom reazzjoni serja ta’ sensittività eċċessiva għal mediċina oħra ta’ kontra TNF; trid tittieħed attenzjoni f’dawn il-pazjenti.

Immunosuppressjoni

Minħabba li l-fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF) jgħin l-infjammazzjoni u tirregola r-risponsi immuni

ċellulari, teżisti l-possibilta` għal antagonisti ta’ TNF, inkluż Cimzia, li jikkawżaw immunosuppressjoni, li taffettwa d-difiża tal-persuna kontra l-infezzjonijiet u t-tumuri.

Awto-immunita`

Trattament b’Cimzia twassal għall-formazzjoni ta’ antikorpi anti-nuklejari (ANA) u, rarament, f’żvillup ta’ sindromu li jixbaħ lil lupus (ara sezzjoni 4.8). Mhux magħruf l-impatt tat-trattament fit- tul b’ Cimzia fuq l-iżvillup ta’ mard awto-immuni. Jekk pazjent jiżvilluppa sintomi li jissuġġerixxu li jista’ jkun hemm sindromu bħal lupus wara li t-trattament b’Cimzia, it-trattament għandu jitwaqqaf. Cimzia ma ġiex studjat speċifikament f’pazjenti b’ lupus (ara sezzjoni 4.8).

Tilqim

Pazjenti ttrattati b’Cimzia jistgħu jirċievu vaċċini, imbasta mhux vaċċini ħajjin. M’hemmx dejta fuq l- effett ta’ tilqim ħaj jew ta’ tixrid sekondarju ta’ infezzjoni minn vaċċini ħajjin f’pazjenti fuq Cimzia. Vaċċini ħajjin m’għandhomx jittieħdu flimkien ma’ Cimzia.

F’prova klinika kkontrollata minn plaċebo ta’ pazjenti b’artrite rewmatika, ma nstabx differenza fir- rispons ta’ antikorpi bejn l-gruppi ta’ trattament b’Cimzia u u dak tal-plaċebo meta ngħataw il-vaċċin tal-polysaccharide kontra l-pneumococcus u l-vaċċin kontra l-influwenza flimkien ma’ Cimzia. Pazjenti li ħadu Cimzia u methotrexate fl-istess ħin kellhom rispons umorali iżjed baxx meta mqabbel ma’ pazjenti li ħadu Cimzia waħdu. Is-sinifikanza klinika ta’ dan, mhix magħrufa.

L-użu flimkien ma’ sustanzi bijologiċi oħrajn

F’provi kliniċi, bl’użu flimkien ta’ anakinra (antagonist ta’ interleukin-1) jew abatacept (modulatur CD28) u mediċini ta’ kontra TNF ieħor etanercept, ġew rappurtati infezzjonijiet severi u newtropenja, u ma kienx hemm benefiċji ogħla meta mqabbel ma’ terapija b’ mediċini ta’ kontra TNF weħedha. Minħabba n-natura ta’ l-effetti mhux mixtieqa li dehru ma’ l-użu flimkien ta’mediċini ta’ kontra TNF ieħor flimkien ma’ terapija b’ abatacept jew anakinra, jista’ jkun hemm dan it-tip ta’ tossiċita` bl’użu ta’ anakinra jew abatacept u antagonisti ta’ TNF oħra. Għalhekk, mhux rikmandat l-użu ta’ certolizumab pegol flimkien ma’ anakinra jew abatacept (ara sezzjoni 4.5).

Kirurġija

L-esperjenza dwar is-sigurta’ f’proċeduri kirurġiċi f’pazjenti fuq Cimzia hija limitata. Għandha titqies il-half-life ta’ 14-il ġurnata ta’ certolizumab pegol jekk tkun pjanata xi proċedura kirurġika. Pazjent li jkollu bżonn xi kirurġija waqt li qiegħed fuq Cimzia għandu jiġi sorveljat mill-qrib għal infezzjonijiet, u għandhom jittieħdu azzjonijiet xierqa.

Test tal-activated partial prothrombin time (aPTT)

Instagħbet interferenza b’ċertu testijiet tal-koagulazzjoni f’pazjenti trattati b’Cimzia. Cimzia jista’ jikkawża riżultati ta’ analiżi aPTT li jkunu żbaljati għax għoljin wisq f’pazjenti b’ abnormalitajjiet tal-koagulazzjoni. Dan l-effett kien osservat bit -test PTT-Lupus Anticoagulant (LA) u bis-Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Testijiet awtomati minn Diagnostica Stago, u bit-testijiet HemosIL likwidu APTT-SP u l-HemosIL silica lajofilizzat minn Instrumentation

Laboratories. Analiżi aPtt oħra jistgħu jiġu affetwati wkoll. M’hemmx evidenza li terapija b’Cimzia għandha effett fuq il-koagulazzjoni in vivo. Wara li l-pazjenti jieħdu Cimzia, attenzjoni bir-reqqa għandha tittieħed għall-interpretazzjoni tar-riżultati abnormali tal-koagulazzjoni. Ma kienitx osservata interferenza bl- analiżi thrombin time(TT) u prothrombin time(PTT).

Pazjenti anzjani

Fi provi kliniċi, kien hemm apparentament inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet f’persuni ≥ minn 65 sena, meta mqabbel ma’ persuni iżgħar, għalkemm l-esperjenza hi limitata. Għandha

tittieħed attenzjoni meta jiġu trattati l-pazjenti anzjani, b’attenzjoni speċjali għall-infezzjonijiet.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Terapija flimkien ma’ methotrexate, kortikosterojdi, mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi

(NSAIDs) u mediċini kontra l-uġigħ, ma kellhom ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ certolizumab pegol, meta bbażata fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Il-kombinazzjoni ta’ certolizumab pegol u anakinra jew abatacept mhux rikkmandata (ara sezzjoni 4.4).

It-teħid ta’ Cimzia flimkien ma’ methotrexate ma kellha ebda impatt sinifikanti fuq il- farmakokinetika ta’ methotrexate. F’ taqbil bejn studju u ieħor, il-farmakokinetika ta’ certolizumab pegol dehret li kienet simili ta’ dik osservata qabel f’nies f’saħħithom.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni sabiex ma joħorġux tqal u jissoktaw jużawh għal mill-inqas 5 xhur minn l-aħħar doża ta’ Cimzia.

Tqala

M’hemmx biżżejjed tagħrif mill-użu ta’ Cimzia f’nisa tqal.

Studji fl-annimali li użaw TNFα ta’ kontra l-firien minn annimali ġerriema ma wrew ebda evidenza ta’ fertilita` imnaqqsa jew ħsara lill-fetu. Iżda, dawn huma insuffiċjenti biex jitqabblu mat-tossiċita` reproduttiva fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Minħabba l-inibizzjoni ta’ Cimzia fuq TNFα, it-teħid ta’ Cimzia waqt it-tqala jista’ jaffettwa ir-rispons immuni normali fit-tarbija tat-twelid. Għalhekk, Cimzia mhux irrikmandat waqt it-tqala.

Studji mhux kliniċi jissuġġerixxu livell baxx jew negliġibli ta’ trasferiment mill-plaċenta ta’framment omologu Fab ta’ certolizumab pegol (ebda reġun Fc) (ara sezzjoni 5.3). Dejta klinika limitata turi livelli baxxi ta’ certolizumab pegol fil-plażma ta’ tarbija mwielda minn mara fuq it-trattament.

Għalhekk, dawn it-trabi jistgħu jkunu f’riskju miżjud għal infezzjoni. Mhux irrikkmandat li jingħataw vaċċini ħajja lil trabi li kienu esposti għal certolizumab pegol fil-ġuf għal minimu ta’ 5 xhur wara t- teħid tal-aħħar doża mill-omm waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Hemm tagħrif insuffiċjenti jew limitat fuq l-eskressjoni ta’ certolizumab pegol fil-ħalib ta’ l-omm kemm fil-bniedem u kemm fl-annimal. Peress li l-immunoglobulini jinħrew fil-ħalib tal-omm, ma jistax jiġi esklus ir-riskju lit-tarbija li tkun qed jerda’. Id-deċiżjoni jekk għandux jitkompla/jitwaqqaf it-treddigħ jew għandux jitkompla/jitwaqqaf it-trattament b’Cimzia għandha ssir meta jitqies il- benefiċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċju ta’ Cimzia għall-mara.

Fertilita`

Ġew osservati effetti fuq il-motilita` ta’ l-isperma u t-tendenza li jonqos l’għadd ta’ sperma f’ġrieden maskili, mingħajr ma dehru effetti fuq il-fertilita`(ara sezzjoni 5.3).

F’prova klinika biex jitkejjel l-effett ta’ certolizumab pegol fuq il-parametri tal-kwalita` tas-semen, 20 irġiel f’saħħithom kienu magħżulin bl’addoċċ biex jirċievu doża singola minn taħt il-ġilda ta’

400 mg ta’ certolizumab pegol jew plaċebo. Waqt l-14- il ġimgħa li ġew segwiti, ma dehrux effetti ta’ trattament ta’ certolizumab pegol fuq il-parametri ta’ kwalita`tas-semen meta mqabbla mal-plaċebo.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Cimzia jista’ jkollu effett minuri fuq fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Jista’ jkun hemm sturdament (inkluż vertigo, disturbi fil-viżjoni u għejja), wara t-teħid ta’ Cimzia (ara sezzjoni 4.8).

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

Artite rewmatika

Cimzia kien studjat f’ 4,049 –il pazjent b’artrite rewmatika f’ provi kkontrollati u open-label għal mhux iżjed minn 92 xahar. Id-dejta f’Tabella 1 huma bbażati primarjament fuq l-Istudji kkontrollati bil-plaċebo li involvew 2,965 pazjent li jieħdu Cimzia u 1,137 pazjent li jieħdu l-plaċebo waqt il- perjodu kkontrollat.

Fi studji kontrollati mill-plaċebo, il-pazjenti li jieħdu Cimzia kellhom bejn wieħed u ieħor tul ta’ esponiment 4 darbiet aktar meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo. Din id-differenza fl-esponiment hija primarjament minħabba li l-pazjenti fuq plaċebo x’aktarx aktar jiefqu kmieni. Barra minn hekk, Studji RA-I and RA-II kellhom jitwaqqfu bilfors għal dawk il-pazjenti li ma kellhomx rispons f’Ġimgħa 16, il-maġġoranza minnhom kienu fuq il-plaċebo.

Il-proporzjon tal-pazjenti li waqqfu t-trattament minħabba effetti mhux mixtieqa waqt studji kkontrollati kien ta’ 4.4% għal pazjenti trattati b’Cimzia u 2.7% għal pazjenti trattati bil-plaċebo.

Ir-reazzjonijiet avversi l-iżjed komuni kienu fis-sistema tal-klassifika tal-organi tal-Infezzjonijiet u infestazzjonijiet, irrappurtati f’ 14.4% tal-pazjenti fuq Cimzia u 8.0% tal-pazjenti fuq plaċebo, Mard ġenerali u kundizzjonijiet fil-post tat-teħid, irrappurtati f’ 8.8% tal-pazjenti fuq Cimzia u 7.4% tal- pazjenti fuq plaċebo, u Mard tal-ġilda u tat-tessut subkutanju, irrappurtati f’ 7.0% f’pazjenti fuq Cimzia u 2.4% tal-pazjenti fuq plaċebo.

Spondiloartrite axjali

Cimzia kien studjat f’ 325 –il pazjent b’ spondiloartrite axjali f’ studju kliniku fl-istudju kliniku AS001 għal mhux iżjed minn 4 snin, li jinkludi fażi ta’ 24 ġimgħa ikkontrollata mil plaċebo segwita minn perjodu fejn id-doża ma kinitx magħrufa ta’ 24 ġimgħa u perjodu ta’ trattament open-label ta’

156 ġimgħa. Il-profil ta’ sigurta`għal pazjenti b’spondiloartrite axjali ttrattati b’ Cimzia kienet konsistenti mal- profil ta’ sigurta` f’ artrite rewmatika u mal-esperjenza ta’ qabel b’ Cimzia.

Artrite psorijatikas

Cimzia kienet studjata f’ 409 pazjent b’ artrite psorijatika f’studju kliniku PsA001 għal mhux aktar minn 4 snin li jinkludi fażi kkontrollata mill-plaċebo ta’ 24 ġimgħa segwita minn perjodu fejn ma tkunx magħrufa d-doża ta’ 24 ġimgħa u perjodu ta’ trattament open-label ta’ 168 ġimgħa. Il-profil ta’ sigurta` għal pazjenti b’artrite psorijatika trattati b’Cimzia kienet konsistenti mal-profil ta’ sigurta` f’artrite rewmatika u esperjenza preċedenti b’Cimzia.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’studji kliniċi u f’każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar l-artrite rewmatika u li possibilment għandhom ta’ l-inqas x’jaqsmu ma’ Cimzia huma mniżżla f’Tabella 1 hawn taħt, skont il-frekwenza u s-sistema tal-klassifika tal-organi. Kategoriji tal-frekwenzi huma definiti hekk: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1000 sa

< 1/100); Rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1000); Rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mid-dejta diponibli. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta` tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1

Reazzjonijiet avversi f’ provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq

 

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni

infezzjonijiet batterjali (inkluż axxessi),

infestazzjonijiet

 

infezzjonijiet virali ( inluż herpes zoster,

 

 

 

papillomavirus u influenza)

 

 

Mhux

sepsis (li jinkludi insuffiċjenza ta’ organi multipli,

 

 

komuni

xokk settiku), tuberkulożi (inkluż dik miljari,

 

 

 

disseminata u l-mard extrapulmonari), infezzjoni

 

 

 

tal-fungu (jinkludi dawk opportunistiċi)

Neoplażmi beninni, malinni

Mhux

mard malinn tad-demm u tas-sistema limfatika

u dawk mhux specifikati

komuni

(inkluż limfoma u lukemja), tumuri tal-organi

(including ċesti and polipi)

 

solidi, kanċer tal-ġilda mhux melanoma, leżjonijiet

 

 

 

ta’ qabel il-kanċer (inkluż lewkoplakia orali,

 

 

 

melanocytic nevus) tumuri beninni u ċesti (inkluż

 

 

 

papilloma tal-ġilda)

 

 

Rari

tumuri gastrointestinali, melanoma,

 

 

Mhux

karċinoma taċ-ċelloli Merkel*

 

 

magħruf

 

Disturbi tad-demm u tas-

Komuni

Disturbi ejosinofiliċi, lewkopenja (inkluż

sistema limfatika

 

newtropenja, limfopenja)

 

 

Mhux

enemija, limfadenopatija, tromboċitopenja,

 

 

komuni

tromboċitożi

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

 

Rari

pansitopenja, splenomegali, eritrositożi,

 

 

morfoloġija abnormali taċ-ċelloli bojod tad-demm

Disturbi tas-sistema immuni

Mhux

vaskulitide, lupus erythematosus, sensittivita`

 

komuni

eċċessiva għall-mediċina (inkluż xokk anafillatiku),

 

 

mard allerġiku, test pożittiv għal awto-antikorpi

 

Rari

edima angjonewrotika, sarkojdożi, mard tas-serum,

 

 

pannikulite

Disturb fis-sistema

Rari

mard tat-tirojde

endokrinarja

 

 

Disturb fil-metaboliżmu u n-

Mhux

żbilanċ fl-elektroliti, dislipidemja, disturbi fl-aptit,

nutrizzjoni

komuni

tibdil fil-piż

 

Rari

emosiderożi

Disturbi psikjatriċi

Mhux

anzjeta` u disturbi fil-burdati (inklużi sintomi

 

komuni

assoċjati)

 

rari

attentat ta’ suwiċidju, delirju, impediment tal-moħħ

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

uġigħ ta’ ras (inkluż migranja), abnormalitajjiet

 

 

sensorjali

 

Mhux

newropatiji periferali, sturdament, rogħda

 

komuni

 

 

rari

Aċċessjoni, infjammazzjoni tan-nerv kranjali,

 

 

impediment fil-ko-ordinazzjoni jew bilanċ

 

Mhux

sklerożi multipla*, sindromu Guillain-Barré*

 

magħruf

 

Disturbi fl-għajnejn

Mhux

disturbi fil-viżjoni (inkluż viżjoni mnaqqsa)

 

komuni

infjammazzjoni tal-għajn u ta’ teqbet il-għajn, mard

 

 

tad-dmugħ

Disturbi fil-widnejn u tas-

Mhux

tinnitus, vertigo

sistema labirintika

komuni

 

Disturbi fil-qalb

Mhux

kardjomajopatiji (inkluż insuffiċjenza tal-qalb),

 

komuni

mard iskemiku tal-arterja koronarja, arritmiji inkluż

 

 

fibrillazzjoni atrijali), palpitazzjonijiet

 

Rari

perikardite, blokk atrijoventrikolari

Disturbi vaskulari

Komuni

ipertensjoni

 

Mhux

emoraġġija jew fsad (f’kull sit), iperkoagulazzjoni

 

komuni

(inkluż tromboflebite, emboliżmu pulmonari),

 

 

sinkope, edima (inkluż periferali, tal-wiċċ),

 

 

ekkimożi (inkluż ematoma, petechiae)

 

Rari

aċċident cerebrovaskulari, arterosklerożi, fenomenu

 

 

ta’ Raynaud, livedo reticularis, telangiectasia

 

Rari

mard tal-pulmun interstitjali, pnewmonite

Disturbi respiratorji, toraċiċi

Mhux

ażma u sintomi relatati, efużżjoni plewrali u

u medjastinali

komuni

sintomi, konġestjoni tal-apparat respiratorju u

 

 

infjammazzjoni, sogħla

 

Rari

mard interstizjali tal-pulmun, pnewmonite

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

dardir

 

Mhux

axxiti, ulċerazzjoni ġastro-intestinali u

 

komuni

perforazzjoni, infjammazzjoni fl-apparat ġastro-

 

 

intestinali (kwalunqwe sit), stomatite, dispepsja,

 

 

distenzzjoni abdominali, ħalq u farinġi xotti

 

Rari

odinofaġia, ipermotilita`

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Disturbi tal-fwied u tal-

Komuni

epatite (inluż żieda fl-enżimi tal-fwied)

marrara

Mhux

epatopatija (inkluż ċirrożi), kolestażi, żieda fil-

 

komuni

bilirubin fid-demm

 

Rari

cholelithiasis

Disturbi tal-ġilda u t-tessut

Komuni

raxx

ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Mhux

alopaċja, bidu ta’ psorajiżi jew żieda fil-

 

komuni

kundizzjoni (inkluż psorajiżi palmoplantar pustular)

 

 

u kondizzjonijiet relatati, dermatite u ekżema, mard

 

 

tal-glandoli tal-għaraq, ulċeri tal-ġilda,

 

 

fotosensittivita`, akne, diskolorazzjoni tal-ġilda,

 

 

ġilda xotta u mard tas-dwiefer u s-sodda tad-

 

 

dwiefer

 

Rari

esfoljazzjoni u deskwemazzjoni tal-ġilda,

 

 

kondizzjonijiet bullożi, disturbi fil-konsistenza tax-

 

 

xagħar

Disturbi musculoskeltrali u

Mhux

disturbi tal-muskoli, żieda fil-creatinine

tat-tessut konnettiv u mard

komuni

phosphokinase tad-demm,

tal-għadam

 

 

Disturbi fil-kliewi u s-

Mhux

imdeboliment renali, demm fl-awrina, sintomi fil-

sistema urinarja

komuni

borża ta’ l-awrina u fil-urethra

 

Rari

nefropatija (inkluż nefrite)

Disturbi fis-sistema

Mhux

mard taċ-ċiklu menstrwali u fsad tal-utru (inkluż

riproduttiva u tas-sider

komuni

amenorreja), mard tas-sider

 

Rari

disfunzjoni sesswali

Disturbi ġenerali u

Komuni

deni, uġigħ (kwalunque sit),astenja, ħakk

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

(kwalunqwe sit), reazzjonijiet fil-post tal-injezzjoni

jingħata

Mhux

dehxiet tal-bard, mard qisu influwenza, uġigħ,

 

komuni

perċezzjoni tat-temperatura mibdulha, għaraq bil-

 

 

lejl, fwawar

 

Rari

fistula (f’ kwalunque sit)

Investigazzjonijiet

Mhux

żieda fil- alkaline phosphatase tad-demm, ħin ta’

 

komuni

koagulazzjoni mtawwal

 

Rari

żieda fil-uriċ acid fid-demm

Korriment, avvelenament u

Mhux

ġilda mweġġa’,, impediment fil-fejqan

komplikazzjonijiet ta’ xi

komuni

 

proċedura

 

 

*Dawn il-ġrajjiet kienu marbuta mal-klassi tal-antagonisti tat-TNF, imma l-inċidenza b’certolizumab pegol mhix magħrufa.

Ma kienux komuni iżda kienu osservati dawn ir-reazzjonijeit avversi addiżżjonali li ġejjin b’ Cimzia f’indikazzjonijiet oħra: stenożi gastro-intestinali u ostruzzjoni, deterjorazzjoni fis-saħħa fiżika ġenerali, abort spontanju, azoospermja

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżulin

Infezzjonijiet

Ir-rata ta’ inċidenza ta’ każijiet ġodda ta’ infezzjonijiet f’provi kliniċi kontrollati bil-plaċebo f’artrite rewmatika kienet ta’ 1.03 kull sena ta’ pazjent għal kull pazjent trattat b’CIMZIA u ta’ 0.92 kull sena ta’ pazjent għal pazjenti trattati b’ plaċebo. L-infezzjonijiet jikkonsistu primarjament f’ infezzjonijiet

tal-parti ta’ fuq ta’ l-apparat respiratorju, infezzjonijiet f’apparat urinarju u infezzjonijiet tal-parti t’ isfel ta’ l-apparat respiratorju u infezzjonijiet virali b’ herpes (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

F’provi kliniċi kontrollati bil-plaċebo, kien hemm iżjed każijiet ġodda ta’ effetti mhux mixtieqa ta’ infezzjonijiet serji fil-gruppi trattati b’Cimzia (0.07 kull sena ta’ pazjent; id-dożi kollha), meta mqabbel mal-plaċebo (0.02 kull sena ta’ pazjent). L-iżjed Infezzjonijiet serji frekwenti jinkludu infezzjonijiet ta’ pnewmonja u tuberkulożi. Infezzjonijiet serji inkludew ukoll infezzjonijiet opportunistiċi invażivi (eż. pnewmocistożi, esofagite fungali, nokardjożi u herpes zoster disseminat).

M’hemmx evidenza fiż-żieda fir-riskju ta’ infezzjonijiet b’esponiment kontinwu maż-żmien (ara sezzjoni 4.4).

Mard malinn u limfo-proliferattiv

Meta teskludi tumuri tal-ġilda li mhux melanoma, 121 tumur li jinkludu 5 każi ta’ limfoma kienu osservati fil-provi kliniċi ta’ Cimzia RA fejn total ta’ 4,049 pazjent kienu trattati, li jirripreżentaw 9,277 –il sena ta’ pazjent. F’provi kliniċi fuq l-artrite rewmatika b’Cimzia, każi ta’ limfoma ġraw f’inċidenża ta’ 0.05 kull 100 sena ta’ pażjent u melanoma f’inċidenża ta’ 0.08 kull 100 sena ta’ pazjent.(ara sezzjoni 4.4). Każ wieħed ta’ limfoma kien osservat wkoll f’Fażi III tal-prova klinika ta’ artrite psorijatika.

Awto-immunita`

F’studji ta’ importanza, għal pazjenti li kienu negattiv għal ANA fil-linja bażi, 16.7% ta’ dawk trattati b’Cimzia żvilluppaw titers għal ANA pożittivi, meta mqabbla ma’ 12.0% tal-pazjenti fil-grupp tal- plaċebo. Għal pazjenti li kienu negattivi għal antikorpi anti ds-DNA fil-linja bażi, 2.2% ta’ dawk trattati b’Cimzia żvillupaw titers pożittivi ta’ antikorpi anti-dsDNA, meta mqabbla ma’ 1.0% tal- pazjenti fil-grupp tal-plaċebo. F’provi kliniċi follow up kontrollati mill-plaċebo u open label fuq l- artrite rewmatika, kien hemm rapporti mhux komuni ta’ każijiet ta’ sindrome li jixbah lil lupus. Kien hemm rapporti rari ta’ kondizzjonijiet marbuta mal-immunita`; mhux magħruf jekk Cimzia għandhiex’taqsam mal-kawża. Mhux magħruf l-impatt ta’ trattament fit-tul b’Cimzia fuq l-iżvillup ta’ mard awto-immuni.

Reazzjonijiet fil-post tat-teħid

F’provi kliniċi dwar l-artrite rewmatika kkontrollati mill-plaċebo, 5.8% tal-pazjenti trattati b’Cimzia

żvilluppaw reazzjonijiet fil-post ta’ l-injezzjoni bħal eritema, ħakk, ematoma, uġigħ, nefħa jew tbenġil meta mqabbel ma’ 4.8% tal-pazjenti fuq il-plaċebo. Uġigh fil-post ta’ l-injezzjoni kien osservat f’1.5% tal-pazjenti trattati b’Cimzia, b’ebda każ jwassal għal waqfien tat-trattament.

Elevazzjonijiet ta’ creatinine phosphokinase

Il-frekwenza ta’ elevazzjonijiet ta’ creatinine phosphokinase (CPK) kienet ġeneralment ogħla f’pazjenti b’ axSpA meta mqabbla ma’ popolazzjonijiet b’ RA. Il-frekwenza kienet ogħla kemm f’pazjenti trattati b’plaċebo (2.8% vs 0.4% f’ popolazzjoni axSpA u RA, rispettivament) kif ukoll f’pazjenti trattati b’Cimzia (4.7% vs 0.8% f’popolazzjoni axSpA u RA, rispettivament). L- elevazzjonijiet CPK fl’istudju axSpA kienu l-maġġor parti ħfief sa moderati, għal ftit żmien u ta’ sinifikanza klinika mhux magħrufa b’ ebda każ li jwassal għal waqfien.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Waqt l-istudji kliniċi ma ġiex osservat tossiċita` li tidher b’dożi għolja. Dożi multipli ta’ mhux iżjed minn 800 mg li ngħataw taħt il-ġilda u ta’ 20mg/kg li ngħataw ġol-vina. F’każijiet ta’ dożi eċċessivi, huwa rikkmandat li l-pazjenti jiġu sorveljati mill-qrib għal xi reazzjonijiet jew effetti mhux mixtieqa, u għandu jinbeda t-trattament sintomatiku adekwat immedjatament.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: immunosoppressanti, inhibituri (TNFα) ta’ tumor necrosis factor alpha,

Kodiċi ATC: L04AB05.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cimzia għandu affinita` kbira għal TNFα uman u jeħel b’ dissociation constant (KD) ta’ 90pM. TNF- α huwa ċitokin pro-infjammatorju prinċipali b’rwol important f’ proċessi infjammatorji. Cimzia jinnewtralizza selettivament TNFα (IC90 ta’ 4 ng/ml għal-inibizzjoni ta’ TNFα uman fl- analiżi taċ-

ċitotossiċita` ta’ in vitro L929 murine fibrosarcoma) imma ma jinnewtralizzax il-limfotoxin α (TNFβ).

Cimzia kien muri li jinnewtralizza b’mod li jiddependi fuq id-doża, TNFα uman li jinħal u li hu assoċjat mal-membranja. L-inkubazzjoni ta’ monoċiti b’ Cimzia irriżulta f’inibazzjoni li tiddependi fuq id-doża ta’ TNFα indutti b’lipopolysaccharide (LPS) u l-produzzjoni ta’ IL1β f’ monoċiti umani.

Cimzia ma fiħx reġjun ta’ framment kristillabli (Fc), li normalment ikun preżenti f’antikorp komplet, u għalhekk m’għandux effett in vitro fuq in-numru komplet jew jikkawża ċitotossiċita` li hija medjata miċ-ċelloli u dependenti fuq l-antikorpi. Ma jikkawżax apoptożi in vitro f’monoċiti li ġejjin mid- demm uman periferali jew limfoċiti, jew deġranulazzjoni tan-newtrofili.

L-effikaċja kliniċa

Artrite rewmatika

L-effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia kienu mkejla f’2 provi kliniċi double blind, randomised u kontrollat mill-plaċebo f’pazjenti t’eta` ≥ 18 il-sena b’ artrite rewmatika attiva dijanjożizzata skont il- kriterji tal-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija (ACR), RA-I (RAPID 1) u RA-II (RAPID 2),.

Pazjenti kellhom ≥ 9 ġogi minfuħa u rotob kull wieħed u kellhom RA attiva għal mill-inqas 6 xhur qabel il-linja bażi. Cimzia kienet tingħata minn taħt il-ġilda flimkien ma’ MTX mill-ħalq għal minimu ta’ 6 xhur, f’dożi stabbli ta’ mill-inqas 10 mg kull ġimgħa għal xagħrejn fiż-żewġ provi. M’hemmx esperjenza b’Cimzia flimkien ma DMARDs minbarra MTX.

L’effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia kienet mkejjla f’ pazjenti adulti DMARD-naïve b’RA attiv f’prova klinika randomizzata, ikkontrollata mill-plaċebo, double-blind (C-EARLY). Fil-prova C-EARLY, il- pazjenti kienu ≥ 18-il sena u kellhom ≥ 4 ġogi minfuħa u sensittivi kull wieħed u kellhom ikollhom dijanjożi ta’ RA progressiva u attiva moderata għal severa fi żmien sena (kif definita bil- kriterji ta’ klassifikazzjoni tal- ACR/Lega Ewropea kontra r-Rewmatiżmu 2010 (EULAR)). Il-pazjenti kellhom

ħin medju mid-dijanjożi fil-linja bażi ta’ 2.9 xhur u kienu DMARD naïve (inkluż MTX). Għal kemm il-fergħa Cimzia kif ukoll dik tal-plaċebo, MTX iinbeda f’Ġimgħa 0 (10 mg/ġimgħa), ittitrat sad-doża massima ttollerata sa Ġimgħa 8 (minimu 15 mg/ġimgħa, massimu 25 mg/ġimgħ), u mantenut tul l- istudju kollu (doża medja ta’ MTX wara Ġimgħa 8 għal plaċebo u Cimzia kienu 22.3 mg/ġimgħa u 21.1 mg/ġimgħa rispettivament).

Tabella 2

Deskrizzjoni tal-prova klinika

 

Numru tal-

Numru ta’

Dożaġġ attiv

Oġġettivi tal-istudji

Istudju

Pazjenti

 

 

RA-I

400 mg (0,2,4 ġimgħa)

Evalwazzjoni tat-trattament tas-sinjali u

(52 ġimgħa)

 

b’ MTX

sintomi u l-inibizzjoni ta’ ħsara strutturali.

 

 

200 mg jew 400 mg kull

Tmiem Co-primarju: ACR 20 f’ġimgħa 24 u

 

 

ġimagħtejn b’MTX

tibdil mill-linja bażi f’mTSS f’ Ġimgħa 52

RA-II

400mg (0,2,4 ġimgħa)

Evalwazzjoni tat-trattament tas-sinjali u

(24 ġimgħa)

 

b’ MTX

sintomi u l-inibizzjoni ta’ ħsara strutturali.

 

 

200 mg jew 400 mg kull

Tmiem primarju: ACR 20 f’Ġimgħa 24.

 

 

ġimagħtejn b’ MTX

 

C-EARLY

400 mg (0,2,4 ġimgħat)

Evalwazzjoni għat-trattament għas-sinjali u

(sa

 

b’ MTX

s-sintomi u l-inibizzjoni ta’ ħsara strutturali

52 ġimgħat)

 

200 mg kull ġimagħtejn

f’ pazjenti DMARD naïve.

 

 

b’ MTX

Punt ta’ l-aħħar: il-proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

f’rimissjoni sostenuta* f’ Ġimgħa 52

mTSS: Total Sharp Score modifikat

*rimissjoni sostenuta f’Ġimgħa 52 kienet definita bħala DAS28[ESR] <2.6 kemm f’ Ġimgħa 40 u Ġimgħa 52.

Sinjali u sintomi

Ir-riżultati ta’ provi kliniċi RA-I u RA-II huma murija f’Tabella 3. Ir-rispons ACR 20 li hu akbar b’mod statistikament sinifikanti minn Ġimgħa 1 u Ġimgħa 2, rispettivament, fiż-żewġ provi kliniċi meta mqabbel mal-plaċebo. Ir-rispons kienu mantenuti matul Ġimgħat 52 (RA-I) u 24 (RA-II). Mis-

783 pazjent randomised fil-bidu għal trattament attiv f’ RA-I, 508 temmew 52 ġimgħat ta’ trattament ikkontrollat bil-plaċebo u daħlu fl-istudju t’estenzjoni open-labelled. Minn dawn, 427 minnhom temmew sentejn ta’ follow-up open label u għalhekk kellhom esponiment totali għal Cimzia ta’148 ġimgħa b’kollox. Ir-rata ta’ rispons ACR 20 f’dan il-punt taż-żmien kien ta’ 91%. It-tnaqqis (RA-I) mill-Linja Bażi fid-DAS28 (ESR) kien ukoll sinifikament akbar (p<0.001) f’Ġimgħa 52 (RA-I) u

Ġimgħa 24 (RA-II) meta mqabbel mal-plaċebo u kienu mantenuti matul is-sentejn fil-prova t’ estenzjoni open-label għal RAI.

Tabella 3

Rispons ACR f’ provi kliniċi RA-I u RA-II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studju RAI

Study RAII

 

 

Kombinat ma’ Methotrexate

Kombinat ma’ Methotrexate

 

 

(24 u 52 ġimgħat)

(24 ġimgħat)

Rispons

 

Plaċebo + MTX

Cimzia

Plaċebo + MTX

 

Cimzia

 

 

 

200 mg + MTX

 

 

200 mg + MTX

 

 

N=199

kull ġimagħtejn

N=127

 

kull ġimagħtejn

 

 

 

N=393

 

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

 

14%

59%**

9%

57%**

 

Ġimgħa 52

 

13%

53%**

N/A

 

N/A

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

 

8%

37%**

3%

33%**

 

Ġimgħa 52

 

8%

38%**

N/A

 

N/A

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

 

3%

21%**

1%

16%*

 

Ġimgħa 52

 

4%

21%**

N/A

 

N/A

Rispons Kliniku

1%

13%**

 

 

 

 

Maġġuria

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia vs. plaċebo: *p≤0.01, ** p<0.001

a.

Rispons kliniku maġġuri definit bħala meta jintlaħaq ir-rispons ACR 70 waqt kull test matul

 

il-perjodu kontinwu ta’ 6 xhur.

Valuri-p Wald huma kwotati biex jitqabblu t-trattamenti billi tintuża’ regressjoni loġistika b’ fatturi tat-trattament u reġjun.

Rispons bil-persentaġġi bbażat fuq in-numru ta’ pazjenti li jagħtu dajta (n) sat-tmiem u l-punt tal-ħin li jista’ jitbiddel minn N

Il-prova C-EARLY wasal għal punti ta’ l-aħħar primarji u sekondarji kruċjali tiegħu. Ir-riżultati importanti mill-istudju kienu preżenti f’tabella 4.

Tabella 4: Prova C-EARLY: perċentaġġ tal-pazjenti f’ rimissjoni sostenut u attivita` baxxa tal-marda sostenuta f’ Ġimgħa 52

Risponse

Plaċebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N= 213

N= 655

Rimissjoni sostenuta*

15.0 %

28.9%**

(DAS28(ESR) <2.6 kemm f’Ġimgħa 40 u Ġimgħa 52)

 

 

Attivita`baxxa tal-marda sostenuta (DAS28(ESR)

28.6 %

43.8%**

≤3.2 kemm f’Ġimgħa 40 u Ġimgħa 52)

 

 

*Il-punt tal-aħħar tal-prova C-EARLY (għal Ġimgħa 52)

Set ta’ analiżi sħiħ, imputazzjoni għall-valuri nieqsa ta’ min ma rrispondiex. **Cimzia+MTX vs placebo+MTX: p<0.001

p value kien stmat minn mudell ta; rigressjoni loġistiku b’fatturi għal trattament, reġjun, u ħin minn dijanjożi ta’ RA mill-Linja Bażi (≤4 xhur vs >4 xhur)

Pazjenti fil-ġrupp Cimzia+MTX kellhom tnaqqis akbar mill-linja bażi f’ DAS 28 (ESR) meta mqabbel mal-grupp plaċebo+MTX osservat kmieni saħansitra minn Ġimgħa 2 u kompla sa Ġimgħa 52 (p<0.001 f’kull vista). L-assessjar fuq ir-rimissjoni (DAS28(ESR) <2.6), stat fl-Attivita`tal-Marda Baxxa (DAS28(ESR) ≤3.2), ACR50 u ACR 70 mill-vista wera li t-trattament Cimzia+MTX wassal għal risponsi iktar malajr u akbarmit-trattament PBO+MTX. Dawn ir-riżultati kienu mantenuti fuq medda ta’ 52 ġimgħa ta’ trattament f’pazjenti DMARD-naïve.

Rispons Radjografiku

F’ Studju RA-I, il-ħsara strutturali fil-ġogi kienet mkejla radjografikament u espressa bħala tibdil fil- mTSS u l-komponenti tagħha, il-punteġġ ta’erożjoni u il-punteġġ tad-djuq fl-ispazju tal-ġogi (JSN) , f’Ġimgħa 52, mqabbel mal-linja bażi. Pazjenti fuq Cimzia wrew inqas progressjoni radjografika minn pazjenti fuq plaċebo f’ Ġimgħa 24 u Ġimgħa 52 (ara Tabella 5). Fil-grupp tal-plaċebo, 52% tal- pazjenti ma kellhomx progressjoni radjografika (mTSS ≤ 0.0) f’ Ġimgħa 52 meta mqabbel ma’ 69% fil-grupp trattament ta’ Cimzia 200 mg.

Tabella 5

Tibdil matul 12-il xahar f’ RAI

 

 

Plaċebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Plaċebo + MTX

 

Medja (SD)

Medja (SD)

Medja tad-Differenza

mTSS

 

 

 

Ġimgħa 52

2.8 (7.8)

0.4 (5.7)

-2.4

Punteġġ tal-

 

 

 

Erożjoni

 

 

 

Ġimgħa 52

1.5 (4.3)

0.1 (2.5)

-1.4

Punteġġ JSN

 

 

 

Ġimgħa 52

1.4 (5.0)

0.4 (4.2)

-1.0

Valuri-p huma < 0.001 f’ Ġimgħa 24 u 52 għaż-żewġt mTSS u l-punteġġ tal-erożjoni u ≤0.01 għall- punteġġ JSN. ANCOVA kien miżjud mat-tibdil mkejjel mill-linja bażi għal kull kejl bir-reġjun u t- trattament bħala fatturi u l-linja bażi ta’ kejl bħala kovarjat.

Mill 783 pazjent randomised fil-bidu biex jieħdu trattament attiv f’ RA-I, 508 temmew 52 ġimgħa ta’ trattament ikkontrollat mill-plaċebo u daħlu fl-istudju ta’ estenzjoni open-label. L-inibizzjoni sostnuta tal-progressjoni tal-ħsara strutturali kienet murija f’subset ta’ 449 minn dawn il-pazjenti li lestew mill-inqas sentejn trattament b’Cimzia (RA-I u studju ta’ estenzjoni open-label) u kellhom dejta li setgħet tiġi evalwata fil-punt taż-żmien ta’ sentejn.

F’C-EARLY, Cimzia+ MTX ihibixxew progressjoni radjografika meta mqabbla ma’ plaċebo+MTX f’ Ġimgħa 52 (ara Tabella 6). Fil-grupp plaċebo+MTX, 49.7% tal-pazjenti ma esperjenzaw ebda progressjoni radjografika (tibdil fil- mTSS ≤0.5) f’ Ġimgħa 52 meta mqabbel ma’ 70.3% fil-grupp Cimzia+MTX (p<0.001).

Tabella 6

Tibdil radjografiku f’ Ġimgħa 52 f’ prova C-EARLY

 

 

 

Plaċebo +MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

 

N= 163

N = 528

Plaċebo +MTX

 

 

Medja (SD)

Medja (SD)

Differenza*

mTSS

 

1.8 (4.3)

0.2 (3.2)**

-0.978 (-1.005, -0.500)

Ġimgħa 52

 

 

 

 

Punti erosion

 

1.1 (3.0)

0.1 (2.1)**

-0.500 (-0.508, -0.366)

Ġimgħa 52

 

 

 

 

Punti JSN

 

0.7 (2.3)

0.1 (1.7)**

0.000 (0.000, 0.000)

Ġimgħa 52

 

 

 

 

Set radjografiku b’ estrapolazzjoni linejari.

* Punti ta’stima tal-bidla Hodges-Lehmann u 95% asymptotic (Moses) confidence interval. **Cimzia+MTX vs plaċebo+MTX p<0.001. valur p kien stmat minn mudell ANCOVA fuq l-istess livell tat-trattament, reġjun, ħin mid-dijanjożi ta’ RA fil-Linja bażi (≤4 xhur vs >4 xhur) bħala fatturi u l-livell tal-Linja bażi bħala covariate.

Rispons tal-Funzjoni Fiżika u riżultati relatati mas-saħħa

F’ RA-I u RAII, pazjenti trattati b’ Cimzia rrappurtaw titjieb sisnifikanti fil-funzjoni fiżika kif mkejla bil-Kwestjonarju tal-Kejl tas-Saħħa – Indiċi tad-Diżabilita` (HAQDI) u fl-għejja kif rappurtat fl-Indiċi tal-Kejl tal-Għajja (FAS), minn Ġimgħa 1 sa l-aħħar tal-istudju meta mqabbel mal-plaċebo. Fiż- żewġt provi kliniċi, pazjenti trattati b’Cimzia rrappurtaw titjieb sinifikament akbar fil-SF36 Sommarji tal-Komponenti Fiżiċi u Mentali u l-punteġġi tad-domains kollha.Titjieb fil-funzjoni fiżika ku

HRQoL kienu mantenuta matul sentejn, f’ estenzjoni open-label ta’ RA-I. Pazjenti trattati b’Cimzia rrappurtaw titjieb statistikament sinifikanti fl-Istħarriġ tal-Produttività tax-Xogħol, meta mqabbla mal-plaċebo.

F’ C-EARLY, pazjenti ttrattati b’ Cimzia+MTX-irrapurtaw titjib sinifikanti f’ Ġimgħa 52 meta mqabbel ma’ placebo+MTX fl-uġigħ kif mkejjel fil-Kejl mill-Pazjent tal-Uġigħ tal-Artrite (PAAP) - 48,5 vs - 44,0 (least square mean) (p<0.05).

Prova klinika DoseFlex:

L-effikaċja u s-sigurta` ta’ żewġt dożaġġi (200 mg kull ġimagħtejn u 400 mg kull 4 ġimgħat) ta’

Cimzia versus il-plaċebo kienu mkejla f’ run-in, open-label ta’ 18-il ġimgħa u prova klinika ta’ 16-il

ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollata minn plaċebo f’pazjenti adulti b’ dijanjożi ta’ artrite rewmatika attiva skond il-kriterji ACR li a kellhomx rispons tajjeb għal MTX.

Pazjenti rċievew dożi tal-bidu ta’ Cimzia 400 mg f’ġimgħa 0, 2, u 4 segwiti b’ Cimzia 200 mg kull

ġimgħatejn waqt il-perjodu open-label tal-bidu. Dawk li rrispondew (intlaħaq ACR 20) f’ ġimgħa 16 kienu rrandomizzati f’ġimgħa 18 għal Cimzia 200 mg kull ġimgħatejn, Cimzia 400 mg, kull 4 ġimgħat, jew plaċebo flimkien ma’ MTX għal 16-il ġimgħa oħra (tul totali tal-prova: 34 ġimgħa).

Dawn it-tlett gruppi kienu bbilanċjati fir-rigward tra-rispons kliniku segwit minn perjodu run-in (ACR 20; 83-84% f’ġimgħa 18).

Il-punt tal-aħħar primarju tal-istudju kien ta’ rata ta’ rispons ACR 20 f’ġimgħa 34. Ir-riżultati f’ġimgħa 34 huma mhurija f’Tabella 5. Iż-żewġt dożaġġi ta’ Cimzia juru rispons kliniku sostenut u kienu statistikament sinifikanti meta mqabbla mal-plaċebo f’ġimgħa 34. Il-punt ta’ l-aħħar ACR 20 kien milħuq għal kemm Cimzia 200 mg kull 2 ġimgħatejn u 400 mg kull 4 ġimgħat.

Tabella 7

Rispons ACR fil-prova klinika DoseFlex f’ġimgħa 34

 

Trattament ġimgħa 0 sa 16

Cimzia 400 mg + MTX f’ġimgħa 0, 2 u 4, segwit minn

 

 

Cimzia 200 mg + MTX kull ġimagħtejn

Trattament randomizzat,

Plaċebo + MTX

Cimzia

Cimzia

double-blind f’ġimgħa 18 sa 34

 

200 mg + MTX

400 mg + MTX

 

 

 

kull ġimgħatejn

kull 4 ġimgħat

 

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

 

45%

67%

65%

p-value*

 

N/A

0.009

0.017

 

 

 

 

 

ACR 50

 

30%

50%

52%

p-value*

 

N/A

0.020

0.010

ACR 70

 

16%

30%

38%

p-value*

 

N/A

0.052

0.005

N/A: Mhux applikabbli

*Wald p-values għal Cimzia 200 mg vs. plaċebo u Cimzia 400 mg vs. plaċebo huma stmati minn mudell ta’ regressjoni loġistika b’fatturi għat-trattament.

Spondiloartrite axjali

L-effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia kienet mkejjla f’prova waħda multi-ċentrali, randomizzata, double- blind ikkontrollata mill-plaċebo (AS001) f’325 –l pazjent ≥18 tmintax –il sena t’eta` b’ spondiloartrite axjali attiva li bdiet meta kienu adulti għal mill-inqas 3 xhur kif definit mill-Kriterja ta’ Klassifikazzjoni tas-Soċjeta` Internazzjonali ta’ Assessjar ta’ Spondiloartrite (ASAS) għal spondiloartrite axjali. Il-popolazzjoni b’kollox ta’ spondiloartrite axjali inkludiet sub-popolazzjonijiet kemm bi u kif ukoll mingħajr (spondiloartrite axjali mhux radjografika [nr-axSpA]) evidenza radjografika għal spondilite ankilosing (AS). Pazjenti kellhom marda attiva kif definit mill-Indiċi ta’ Attivita` tal-Marda Spondilite Ankilosing ta’ Bath (BASDAI) ≥ 4, uġigħ fis-sinsla ≥ 4 fuq skala ta’ 0 sa 10 Skala ta’ Kejl Numerika (NRS) u CRP ogħla jew evidenza kurrenti ta’ sakroiliite fuq Magnetic Resonance Imaging (MRI).Pazjenti kellhom ikunu bilfors intolleranti għal jew kellhom rispons inadekwat għal mill-inqas NSAID wieħed. B’kollox 16% tal-pazjenti kellhom esponiment għal antagonista ta’ TNF. Il-pazjenti kienu ttrattati b’doża kbira tal-bidu ta’ Cimzia 400 mg f’ Ġimgħa 0, 2 u 4 (fiż-żewġt friegħi tat-trattament) jew plaċebo segwit minnn jew 200 mg Cimzia kull ġimagħtejn jew 400 mg Cimzia kull 4 ġimgħat jew plaċebo. 87.7% tal-pazjenti rċievew NSAIDs fl-istess ħin.L- punt ta’ l-aħħar tal effikaċja primarja kien ir-rata ta’ rispons għal ASAS20 f’ Ġimgħa 12.

Il-perjodu ta’ 24 ġimgħa ta’ trattament double-blind ikkontrollat mill-plaċebo tal-istudju kien segwit minn perjodu ta’ 24 ġimgħa fejn ma tkunx magħrufa d-doża u 156 ġimgħa perjodu ta’ trattament open-label. It-tul massimu tal-istudju kien ta’ 204 ġimgħat. Il-pazjenti kollha rċievew Cimzia fiż- żewġt perjodi kemm meta d-doża ma kienitx magħrufa u kemm fil-perjodu ta’ follow-up open label. Total ta’ 199 pazjent (61.2% tal-pazjenti randomizzati) spiċċaw l-istudju sa Ġimgħa 204.

Riżultati Importanti rigward l-effikaċja

Fil-prova klinika AS001, f’Ġimgħa 12 kien hemm risponsiASAS20 f’ 58% tal-pazjenti li rċievew Cimzia 200 mg kull ġimgħatejn u 64% tal-pazjenti li rċievew Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat, meta mqabbla ma’ 38% tal-pazjenti li rċievew plaċebo (p < 0.01). Fil-popolazzjoni kollha, il-perċentwali ta’ min irrisponda għal ASAS20 kien klinikament rilevanti u ogħla sinifikament għal gruppi ta’ trattament Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn u Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo f’kull vista minn Ġimgħa 1 sa Ġimgħa 24 (p≤0.001 f’kull vista). F’Ġimgħa 12 u 24, il- perċentwali ta’ pazjenti b’rispons ASAS40 kien ikbar mill-gruppi ttrattati b’Cimzia meta mqabbel mal-plaċebo.

Kien hemm riżultati simili kemm fis-sub-popolazzjonjiet ta’ spondilite ankilosing u spondiloartrite axjali mhux radjografika. Fin-nisa, id-differenza bejn ir-risponsi ASAS20 u l-plaċeba ma kienux statistikament sinifikanti sa wara Ġimgħa 12.

Titjib f’ ASAS 5/6, Remissjoni Parzjali u BASDAI-50 kienu statistikament sinifikanti f’Ġimgħa 12 u Ġimgħa 24 u kienu miżmuma sa Ġimgħa 48 fil-popolazzjoni kollha kif ukoll fis-sub-popolazzjonijiet. Ir-riżultati importanti rigward l-effikaċja mill-prova klinika AS001 huma murija f’Tabella 8.

Fost il-pazjenti li baqgħu fl-istudju, l-emeljoramenti fir-riżultati importanti ta’ effikaċja msemmija hawn fuq, kienu mantenuti f’ Ġimgħa 204 fil-popolazzjoni kollha kif ukoll fis-sub-popolazzjonijiet,

Tabella 8 Riżultati importanti rigward l-effikaċja f’ prova klinika AS001 (perċentwali ta’ pazjenti)

 

Spondilite ankilosing

Spondiloartrite axjali

Spondiloartrite axjali

Parametri

 

 

mhux radjografika

Popolazzjoni kollha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo

Cimzia

Plaċebo

Cimzia kull

Plaċebo

Cimzia kull

 

N=57

kull dożaġġ(a)

N=50

dożaġġ(a)

N=107

dożaġġ(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

 

 

 

 

 

 

 

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

Ġimgħa 24

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

Ġimgħa 24

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

Ġimgħa 24

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Remissjoni

 

 

 

 

 

 

parzjali(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

Ġimgħa 12

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

Ġimgħa 24

 

 

 

 

 

 

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

Ġimgħa 24

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia dożi kollha = dejta minn Cimzia 200 mg li ngħatat kull ġimagħtejn wara doża kbira tal- bidu ta’ 400 mg f’ Ġimgħa 0, 2 u 4 flimkien ma’ Cimzia 400 mg li ngħata kull 4 ġimgħat wara doża kbira tal-bidu ta’ 400 mg f’ Ġimgħa 0, 2 u 4

(b)Riżultati mill-grupp li ngħażel bl’addoċċ

(c)Wald valuri-p huma kwotati għat-tqabbil tat-trattamenti billi jintuża regressjoni loġistika b’fatturi għat-trattament u reġjun.

(d)Sett Analiżi Komplut

NA = mhux disponibbli

*p≤ 0.05, Cimzia vs plaċebo

**p<0.001, Cimzia vs plaċebo

Mobilita` tas-sinsla tad-dahar

Il-mobilita` tas-sinsla tad-dahar kienet mkejjla f’perjodu double-blind, ikkontrollat bil plaċebo billi ntuża’ BASMI f’diversi punti li jinkludu fil-Punt ta’ bażi, Ġimgħa 12 u Ġimgħa 24. Differenzi statistikament sinifikanti u klinikament importanti f’pazjenti ttrattati b’ Cimzia meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati b’plaċeba kienu murija f’kull viżta ta’ wara l-punt ta’ bażi. Id-differenza mill-plaċebo kellha t-tendenza li tkun ikbar f’ nr-axSpA minn fis-sub-popolazzjoni AS li jista’ jkun li hi minħabba ħsara strutturali inqas kronika f’ pazjenti nr-axSpA. L-emeljorament fil-punti linejari BASMI li nkiseb f’ Ġimgħa 24 kien mantenut f’ Ġimgħa 204 għal pazjenti li baqgħu fl-istudju.

Rispons tal-funzjoni fiżika u riżultati relatati mas-saħħa

Fil-prova klinika AS001, pazjenti trattati b’Cimzia irrappurtaw emeljorament sinifikanti fil-funzjoni fiżika kif mkejjel b’ BASFI u fl-uġigħ kif mkejjel bl-iskala tal-Uġigħ tad-Dahar bil-Lejl u Totali NRS u mqabbel mal-plaċebo. Pazjenti ttrattati b’Cimzia rrapurtaw emeljorament sinifikanti fl-għajja kif rappurtat fil-BASDAI-dwar l-għajja u fil-qualita` tal-ħajja relatata mas-saħħa kif mkejjla bil- spondilite ankiosing QoL(ASQoL) u l-SF-36 Sommarji tal-Komponiment Fiżiku u Mentali u l-punti kollha f’kull fażi meta mqabbla mal-plaċebo. Pazjenti ttrattati b’Cimzia irrapurtaw emeljorament sinifikanti fil-prodottivita` fix-xogħol u fid-dar relatata ma’ spondiloartrite axjali, kif rappurtata fis- Survey tal-Prodottivita` fix-xogħol meta mqabbel mal-plaċebo. Għal pazjenti li baqgħu fl-istudju, emeljoramenti fir-riżutati msemmija hawn fuq kienu mantenuti fil-biċċa l-kbira f’ Ġimgħa 204.

L-inhibizzjoni tal-infjammazzjoni f’ Magnetic Resonance Imaging (MRI)

F’ sub-studju bl-immaġini li jinkludi 153 pazjent, sinjali ta’ infjammazzjoni kienu mkejjla b’ MRI f’ ġimgħa 12 u espressi bħala bidla mill-linja bażi fil-punti tal-fl- SPARCC (Consorzju tal-Kanada tar-Riċerka tal-iSpondiloartrite) għal ġogi sakroiljaċi u ASspiMRI-punti tal- modifikazzjoni Berlin tas-sinsla tad-dahar. F’ Ġimgħa 12, inhibizzjoni sinifikanti ta’ sinjali infjammatorji kemm fil-ġogi sakroiljaċi u s-sinsla kienu osservati f’pazjenti trattati b’Cimzia (grupp ta’ kull doża), fil-popolazzjoni totali ta’ spondiloartrite axjali kif ukoll fis-sub- popolazzjoni ta’ spondilite ankilosing u spondiloartite axjali mhux radjografika. Fost il- pazjenti li baqgħu fl-istudju, li kellhom iż-żewġt valuri tal-linja bażi u l-valuri ta’ ġimgħa 204, l-inhibizzjoni ta’ sinjali infjammatorji fiż-żewġt ġogi sakroiljiċi (n=72) u s-sinsla (n=82) kienu mantenuti l-biċċa l-kbira f’ Gimgħa 204 fil-popolazzjoni kollha ta’ spondiloartrite axjali kif ukoll fis-sub-popolazzjonijiet AS u nr-axSpA.

Artrite psorijatika

L-effikaċja u s-sigurta`ta’ Cimzia kienu mkejjla f’prova klinika (PsA001) multi-ċentrali, randomizzata, double-blind, ikkontrollata mil-plaċebo f’ 409 pazjent ≥18 –il sena b’artrite psorijatika attiva li bdiet meta kienu adulti għal mill-inqas 6 xhurs kif definit mill-kriterja tal-Kriterja ta’ Klassifikazzjoni għal-Artrite Psorijatika (CASPAR). Pazjenti kellhom ≥ 3 ġogi minfuħa u li juġgħuhom ftit u reactants tal-fażi akuta miżjuda. Il-pazjenti kellhom ukoll leżjonijiet tal-ġilda psorijatiċi attivi jew storja dokumentata ta’ psorijażi u li m’għaddewx DMARD 1 jew iżjed. Trattament qabel b’ antagonista ta’ TNF wieħed kien aċċettat u 20% tal-pazjenti kellhom esponiment qabel għal antagonista tat-TNF. Il-pazjenti rċievew doża kbira tal-bidu ta’ Cimzia 400 mg

f’Ġimgħa 0, 2 u 4 (għaż-żewġt friegħi tat-trattament) jew plaċebo segwit minn jew Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn jew 400 mg kull 4 weeks jew plaċebo kull ġimagħtejn. Il-pazjenti li ħadu f’istess ħin

NSAIDs u DMARDs konvenzjonali kienu 72.6% u 70.2% rispettivament. Iż-żewġt punti tal-aħħar primarji kienu il-perċentwali tal-pazjenti li kellhom rispons ACR 20 f’Ġimgħa 12 u l-bidla mill-punt ta’ bażi fil-Total Sharp Score (mTSS) modifikat f’ Ġimgħa 24. L-effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia f’pazjenti b’ PsA li kellhom s-simtomi predominanti ta’ sakrojilijite jew spondiloartrite axjali ma kienux analizzati separatament.

Il-perjodu ta’ 24 ġimgħa ta’ trattament double-blind ikkontrollat mill-plaċebo tal-istudju kien segwit minn perjodu ta’ 24 ġimgħa fejn ma tkunx magħrufa d-doża u 168 ġimgħa perjodu ta’ trattament open-label. It-tul massimu tal-istudju kien ta’ 216-il ġimgħa. Il-pazjenti kollha rċievew Cimzia fiż-

żewġt perjodi kemm meta d-doża ma kienitx magħrufa u kemm fil-perjodu ta’ follow-up open label. Total ta’ 264-il pazjent (64.5%) spiċċaw l-istudju sa Ġimgħa 216.

Rispons ACR

Pazjenti ttrattati b’Cimzia kellhom rispons ACR 20 sinifikament ogħla f’Ġimgħa 12 u Ġimgħa 24 meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati bil-plaċebo (p<0.001). Il-perċentwali ta’ rispons ACR 20 kienu klinikament relevanti għal gruppi tat-trattament Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn u Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo f’kull vista wara l-linja bażi sa Ġimgħa 24 (p≤0.001 nominali f’kull vista). Il-pazjenti ttrattati b’ Cimzia kellhom ukoll emeljorament sinifikanti

fir-rati ta’ rispons ACR 50 u ACR 70. F’Ġimgħa 12 u 24 kienu osservati emeljorament fil-parametri tal-attivita` periferali li tipika ta’artrite psorijatika (eż. numru ta’ ġogi minfuħin, numru ta’ ġogi li juġgħu/ juġgħu ftit, daktilite u entesite) fil-pazjenti ttrattati b’Cimzia (p-value nominali p<0.01). Ir-rizultati importanti dwar l-effikaċja mill-prova klinika PsA001 huma murija f’ Tabella 9.

Tabella 9 Riżultati important dwar l-effikaċja f’ prova klinika PsA001 clinical trial

(perċentwali tal-pazjenti)

Rispons

Plaċebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR20

 

 

 

Ġimgħa 12

24%

58%**

52%**

Ġimgħa 24

24%

64%**

56%**

ACR50

 

 

 

Ġimgħa 12

11%

36%**

33%**

Ġimgħa 24

13%

44%**

40%**

ACR70

 

 

 

Ġimgħa 12

3%

25%**

13%*

Ġimgħa 24

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Rispons

Plaċebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PASI 75 (c)

 

 

 

Ġimgħa 12

14%

47%***

47%***

Ġimgħa 24

15%

62%***

61%***

Ġimgħa 48

N/A

67%

62%

(a)

Cimzia ngħata kull ġimagħtejn preċedut minn doża kbira tal-bidu ta’400 mg f’Ġimgħa 0, 2 u 4

 

(b)Cimzia ngħata kull 4 ġimgħat preċedut minn doża kbira tal-bidu ta’400 mg f’Ġimgħa 0, 2 u 4

(c)F’suġġetti bimill-inqas 3% psorijażi BSA fil-Linja Bażi

*p<0.01, Cimzia vs plaċebo

**p<0.001, Cimzia vs plaċebo

***p<0.001(nominali), Cimzia vs plaċebo

Riżultati huma mid-Differenza fit-Trattament tas-sett randomizzat: Cimzia 200 mg-plaċebo, Cimzia 400 mg-plaċebo (u 95% CI u p-value li jikkorrispondu) huma stmati bl-użu ta’test standard tal-iżbalji two-sided Wald

test standard tal-iżbalji asimptotiku. Imputazzjoni Non-responder (NRI) kienet użata għal pazjentu li evitaw it-trattament jew kellhom dejta nieqsa.

Fost il- 273 pazjent li kienu inizzjalment randomizzati fuq Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn u Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat, 237 (86.8%) kienu għadhom fuq dan it-trattament f’ Ġimgħa 48. Mill-

138 pazjent randomizzat fuq Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn, 92, 68 u 48 kellhom rispons

ACR 20/50/70, f’ Ġimgħa 48, rispettivament. Mill-135 pazjent randomizzat fuq Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat, 89, 62 u 41 pazjent kellhom rispons ACR 20/50/70 , rispettivament. Fost il-pazjenti li baqgħu fl-istudju, ir-rati ta’ rispons ACR20, 50 u 70 kienu mantenuti f’ Ġimgħa 216. Dan kien il-każ ukoll għal parametri oħrajn ta’ attività` periferali (e.ż. numru ta’ ġogi minfuħin, numru ta’ ġogi li juġgħu/sensittivi, daktilite u entesite).

Rispons radjografiku

Fil-prova klinika PsA001, l-inhibizzjoni tal-progressjoni tal-ħsara strutturali kienet mkejjla radjografikament u espressa bħala total tal-iskala Sharp modifikat (mTSS) u l-komponenti tiegħu, l- iSkala ta’ Erosjoni (ES) u l-iskala tad-djuq tal-ispazzju bejn il-ġogi (JSN) f’Ġimgħa 24, ikkomparati

mal-linja bażi. Il-Punti mTSS kienu modifikati għal artrite psorijatika bl’addizzjoni ta’ ġogi distali interfalangejali tal-id. Trattament b’Cimzia waqqaf l-progressjoni radjografika meta mqabbel mat- trattament bil-plaċebo f’Ġimgħa 24 kif mkejjla bil-bidla mill-linja bażi fl-iSkala mTSS totali (punti medji LS [±SE] kien 0.28 [±0.07] fil-grupp tal-plaċebo meta mqabbel ma’ 0.06 [± 0.06] fil-gruppi tad-dożi kollha Cimzia; p=0.007). Fis-sub-sett tal-pazjenti b’riskju ogħla ta’ progressjoni radjografika

(pazjenti mil-punti mTSS fil-Linja Bażi ta’ > 6) kellhom inibizzjoni tal-progressjoni radjografika mantenuta bit-trattament b’Cimzia sa Ġimgħa 48. L-inibizzjoni ta’ progressjoni radjografika kompliet tiġi mantenuta sa Ġimgħa 216 f’dawk il-pazjenti li baqgħu fl-istudju.

Rispons tal-funzjoni fiżika u r-riżultati relatati mas-saħħa

Fil-prova klinika PsA001, pazjenti ttrattati b’ Cimzia irrappurtaw emeljorament sinifikanti fil-funzjoni fiżika kif mkejla fil-Qwestjonarju tal-Assessjar tas-Saħħa- Indiċi ta’ Diżabbilita`

(HAQ-DI), fl-uġigħ kif mkejjla mill-Assessjar tal- PAAP u mill-għajja kif irrappurtat fl-is- Skala tal-Assessjar tal-Għajja (FAS) kif mqabbla mal- plaċebo. Il-pazjenti ttrattati b’Cimzia irrapurtaw emeljorament sinifikanti fil-kwalita` tal-ħajja relatata mas-saħħa kif mkejjla mill- artrite psorijatika QoL (PsAQoL) u l- SF-36 Komponenti Fiżiċi u Mentali u fil-produttivita` fix-xogħol u fid-dar relatata mal-artrite psorijatika, kif irrappurtati fis-Survey tal-Produttivita` fix-Xogħol meta mqabbla mal- plaċebo. L-emeljorament fir-riżultati msemmija hawn fuq kienu mantenuti f’Ġimgħa 216.

Immunoġeniċita`

Artrite rewmatika

Il-persentaġġ fuq kollox tal-pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li nstagħbu f’mill-inqas okkażjoni 1 kien ta’ 9.6% fil-provi RA ikkontrollati mill-plaċebo. Bejn wieħed u ieħor terz tal-pazjenti li huma pożittivi għall-antikorpi kellhom antikorpi b’attivita` newtralizzanti in vitro. Pazjenti trattati b’immunosoppressanti fl-istess ħin (MTX) kellhom rata iżjed baxxa taż-żvillup tal-antikorpi minn pazjenti li ma jkunux jieħdu immunosoppressanti fil-linja bażi. Il-formazzjni tal-antikorpi kien assoċjat ma’ konċentrazzjonijiet tal-mediċina fil-plażma mnaqqsa u f’xi pazjenti, effikaċja mnaqqsa.

F’żewġt studji fit-tul (sa mhux iżjed minn 5 snin ta’ esponiment), il-persentaġġ totali ta’ pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li kienu nstagħbu f’ mill-inqas okkażżjoni waħda kien ta’ 13% (8.4% tal- pazjenti kellhom formazzjoni ta’ antikorpi ghal ftit żmien u 4.7% kellhom formazzjoni persistenti ta’ antikorpi għal Cimzia). Il-persentaġġ totali ta’ pazjenti li kienu pożittivi għal antikorpi bit-tnaqqis persistenti tal-konċentrazzjonijiet tal-mediċina fil-plażma kienu stmati li kienu 9.1%. Bħal fl-istudji kkontrollati mil plaċebo, riżultat pożittiv għall-antikorpi kienu assoċjati ma’ tnaqqis fl-effikaċja f’xi pazjenti.

Mudell farmakodinamiku bbażat fuq dejta ta’ prova f’Fażi III jbassar li madwar 15% tal-pazjenti jiżvilluppaw antikorpi f’ 6 xhur fid-doża rikkmandata (200 mg kull ġimagħtejn li ssegwi doża kbira) mingħajr trattament MTX fl-istess ħin. Dawn id-dejta jaqblu raġunevolarment mad-dejta osservata.

Spondiloartrite axjali

Il-perċentwali fuq kollox ta’ pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li ġew misjuba f’għall-inqas okkazzjoni waħda sa Ġimgħa 24 kien ta’ 4.4% f’fażi III tal-prova kkontrollata mil plaċebo f’pazjenti b’ spondiloartrite axjali. Il-formazzjoni ta’ antikorpi kienet assoċjata ma’ konċentrazzjoni iżjed baxxa tal-mediċina fil-plażma.

Fuq il-medda tal-istudji kollha (sa mhux iżjed minn 192 ġimgħa), il-persentaġġ totali tal-pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li nstagħbu f’mill-inqas okkażjoni waħda kienet ta’ 9.6% (4.8% kellhom formazzjoni tranżitorja u 4.8% oħra kellhom formazzjoni persistenti ta’ antikorpi għal Cimzia).

B’kollox il-persentaġġ ta’ pazjenti li kienu pożittivi għal antikorpi b’ tnaqqis persistenti ta’ konċentrazzjoni fil-plażma kien stmat li hu ta’ 6.8%.

Artrite Psorijatika

Il-perċentwali b’kollox ta’ pazjenti b’ antikorpi għal Cimzia li nstagħbu f’mill-inqas okkażjoni waħda sa Ġimgħa 24 kien 11.7% f’prova kkontrollata minn plaċebo f’ Fażi III f’pazjenti b’ artrite psorijatika. Il-formazzjoni ta’ antikorpi kienet assoċjata ma’ konċentrazzjoni akttar baxxa ta-mediċia fil-plażma.

Fuq il-medda tal-istudji kollha (sa mhux iżjed minn 4 snin ta’ esponiment), il-perentaġġ totali tal- pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li nstagħbu f’mill-inqas okkażjoni waħda kienet ta’ 17.3% (8.7% kellhom formazzjoni tranżitorja u 8.7% oħra kellhom formazzjoni persistenti ta’ antikorpi għal

Cimzia). B’kollox il-persentaġġ ta’ pazjenti li kienu pożittivi għal antikorpi b’ tnaqqis persistenti ta’ konċentrazzjoni fil-plażma kien stmat li hu ta’ 11.5%.

Għall-indikazzjonijiet kollha

Id-dejta jirriffletti l-persentaġġ tal-pazjenti li kellhom ir-riżultat tat-test kien meqjus pożittiv għall- antikorpi għal Cimzia f’ ELIZA, u jiddependu bil-kbir fuq is-sensittivita` u fuq l-ispeċifiċità ta’ l- analiżi. Barra minn hekk, l-inċidenza osservata tal-antikorpi fl-analiżi jistgħu jiġu influwenzati minn ħafna fatturi inkluż il-ġarr tal-kampjun, il-ħin tal-ġbir tal-kampjun, il-mediċini li jittieħdu fl-istess ħin u mard ieħor li jkun hemm.Għal dawn ir-raġunijiet, m’għandux ikun hemm xebħ bejn l-inċidenza tal- antikorpi għal Cimzia mal-inċidenza tal-antikorpi għal antagonisti oħra ta’ TNF

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ certolizumab pegol kienu fil-wisgħa, proporzjonali għad-doża. Il- farmakokinetika li ġiet osservata f’pazjenti b’artrite rewmatika kien konsistenti ma’ dak f’pazjenti f’saħħithom.

Assorbiment

Wara li jingħata minn taħt il-ġilda, intlaħqu l’ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ certolizumab pegol, bejn 54 u 171 siegħa wara l-injezzjoni. Certolizumab pegol għandu bijodisponibilta` (F) ta’ bejn wieħed u ieħor 80% (medda ta’ 76% sa 88%) wara li jingħata minn taħt il-ġilda meta mqabbel ma’ ġol-vina.

Distribuzzjoni

Il-volum li jidher ta’ distribuzzjoni (V/F) kien smat bħala 8.01 l f’analiżi tal-farmakokinetika fil- popolazzjoni ta’ pazjenti b’artrite rewmatika.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

PEGylation, iż-żieda kovalenti ta’ PEG polimers mal-peptidi, iddewwem l-eliminazzjoni ta’ dawn is- sustanzi miċ-ċirkulazzjoni b’ diversi mekkaniżmi, inkużi tneħħija renali mnaqqsa, proteoliżi mnaqqas, u immunoġeniċita` mnaqqsa. Bl’ istess mod, certolizumab pegol huwa antikorp Fab' framment konjugat b’ PEG sabiex itawwal il-half life terminali ta’ l-eliminazzjoni mill-plażma tal- Fab' għal valur komparabli ma’ prodott tal-antikorp sħiħ. Il-half life terminali ta’ l-eliminazzjoni mill-plażma (t1/2) kien bejn wieħed u ieħor 14 il-ġurnata għal kull doża eżaminata.

It-tneħħija wara doża taħt il-ġilda kien smat li hu 21.0 ml/h/ f’analiżi tal-farmakokinetika fil- popolazzjoni ta’ pazjenti b’artrite rewmatika, b’varjabilita` bejn bnedmin differenti ta’ 30.8% (CV) u varjabilita` bejn l-okkażjonijiet differenti ta’ 22.0%. Il-preżenza ta’ antikorpi għal certolizumab pegol irriżulta f’bejn wieħed u ieħor żieda ta’ tlett darbiet fit-tneħħija. Meta mqabbel ma’ persuna li tiżen 70kg, it-tneħħija hija 29% inqas minn u 38% ogħla, rispettivament, f’ pazjenti individwali RA li jiżnu

40kg u 120kg.

Il-framment Fab` jikkonsisti minn proteini u hu mistenni li jitkisser f’peptidi u amino aċidi bil- proteoliżi. Il-komponent PEG de-konjugat huwa eliminate malajr mill-plażma u huwa mnehhi mill- kliewi f’kwantita` li mhix magħrufa.

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali

Ma sarux provi kliniċi speċifiċi biex jiġi eżaminat l-effett ta’ indeboliment renali fuq il- farmakokinetika ta’ certolizumab pegol jew il-parti PEG. Iżda, l-analiżi tal-farmakokinetika fil- popolazzjoni ibbażati fuq pazjenti b’indeboliment renali ħafifa ma wrew ebda effett ta’ tneħħija ta’ kreatinina. M’hemmx dejta biżżejjed biex tipprovdi rikkmandazzjoni tad-doza f’indeboliment moderati u severa. Huwa mistenni li l-farmakokinetika tal-frazzjoni PEG (polyethylene glycol) ta’ certolizumab pegol tiddependi mill-funzjoni renali, iżda ma ġietx eżaminata f’pazjenti b’indeboliment renali.

Indeboliment epatiku

Ma sarux provi kliniċi speċifiċi biex jiġi eżaminat l-effett ta’ indeboliment epatiku fuq il- farmakokinetika ta’ certolizumab pegol.

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena)

Ma sarux provi kliniċi speċifiċi f’pazjenti anzjani. Iżda l-eta` ma dehret li kella ebda effett ta’ fuq l- analiżi fuq il-farmakokinetika fil-populazzjoni totali tal-pazjenti b’artrite rewmatika fejn 78-il pazjent (13.2% tal-populazzjoni) li kienu t’eta` ta’ 65 jew akbar u l-akbar pazjent kellu 83 sena.

Sess

Is-sess tal-pazjent ma kellu ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ certolizumab pegol. Peress li t- tneħħija tonqos flimkien mat-tnaqqis fil-piż tal-ġisem, ġeneralment in-nisa jistgħu jkollhom espożizzjoni sistemika akbar ta’ certolizumab pegol

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

Fuq bażi ta’ dejta minn provi kliniċi f’ Fażi II u Fażi III, relazzjoni bejn l-espożizzjoni u r-rispons fil- popolazzjoni kienet stabbilita bejn il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ certolizumab pegol waqt interval fid-doża (Cavg) u l-effikaċja ( definizzjoni ta’ rispons ACR 20). Il-medda ta’ konċentrazzjoni tipika tal-plażma waqt interval tad-doża (Cavg) li jipproduci nofs il-probabilita` massima ta’ rispons ACR 20 (EC50) kien ta’ 17µg/ml (95% CI: 10-23µg/ml).

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji pivitali mhux kliniċi fuq is-sigurta’ fix-xadina cynomolgus. Fil-firien u x-xadini, f’dożi akbar minn dawk li jingħataw lil bniedem, il-ħistopatoloġija wriet vakwolazzjoni ċellulari, li jinstab prinċiparjament fil-makrofagi, f’numru ta’ organi (glandoli limfatiċi, postijiet ta’ l-injezzjoni, milsa, glandola adrenali, utru, għonq ta’ l-utru, choroid plexus tal-moħħ, u fiċ-ċelloli epitelju tal-choroid plexus). X’aktarx din is-sejba ġiet mill-ġibda ċellulari tal-fattur PEG. Studji funzjonali in vitro ta’ makrofaġi vakwolati umani juru li l-funzjonijiet eżaminati kienu miżmumha. Studji fil-firien juru li >90% tal-PEG li jittieħed kien eliminate f’ 3 xhur wara doża singola, ir-rotta tat-tneħħija prinċipali hija l-awrina.

Certolizumab pegol ma jagħmilx reazzjoni ma TNF fl-annimali ġerriema. Għalhekk, studji tossikoloġiċi riproduttivi saru b’reagent omologu li jagħraf TNF tal-far. Il-valur ta’ dan id-dejta għal l-evalwazzjoni tar-riskju uman jista’ jkun limitat. Ma dehrux effetti mhux mixtieqa fuq is-saħħa ta’ l- omm jew fuq il-fertilita` fis-sess feminil, fuq il-fetu u l-embriju, u fuq l-indiċi riproduttivi waqt iż- żmien tat-twelid jew wara t-twelid fil-firien meta ntużat TNFα PEGylated Fab' kontra l-firien, (cTN3

PF), wara suppressjoni miżmuma ta’ TNFα. Fil-firien irġiel, ġie osservat tnaqqis fil-motilita` tal- isperma u t-tendenza li jkun hemm għadd mnaqqas ta’ sperma.

Studji ta’ distribuzzjoni wrew li il-moviment ta’ cTN3 PF mill-plaċenta u l-ħalib ta’ l-omm għaċ- ċirkulazzjoni tal-fetu u tat-tarbija tat-twelid huwa negliġibli. Dejta minn mudell in vitro ta’ human closed-circuit placental transfer jissuġġerixxi trasferiment baxx jew negliġibli għall-kompartament

tal-fetu (ara sezzjoni 4.6).Ma dehrux effetti tossiċi fuq il-ġeni u l-kromożomi f’studji ta’ qabel l-użu kliniku. Studji dwar ir-riskju tal-kanċer ma sarux b’ certolizumab pegol.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Sodium acetate

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjoni

6.2Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C - 8°C). Tiffriżax.

Żomm is-siringa mimlija għal-lest fil-pakkett ta’ barra sabiex tipproteġi mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Siringa mimlija għal-lest ta’ ml wieħed (ħġieġ tat-tip I) b’tapp planger (gomma tal-bromobutyl)li fiha 200 mg ta’ certolizumab.

Il-pakketti ta’ daqs ta’ 2 siringi mimlija għal-lest u żewġt biċċiet bl-alkoħol.

Pakkett multiplu ta’ 6 (3 pakketti ta’ 2) siringi mimlija għal-lest u 6 (3 pakketti ta’ 2) biċċiet bl- alkoħol.

Pakkett multiplu ta’ 10 (5 pakketti ta’ 2) siringi mimlija għal-lest u 10 (5 pakketti ta’ 2) biċċiet bl- alkoħol.

Pakkett ta’ daqs ta’ 2 siringi mimlija għal-lest bil-protezzjoni għal-labra u 2 biċċiet bl-alkoħol (għal użu minn professjonisti tal-kura tas-saħħa biss).

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jew jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Fil-fuljett ta’ tagħrif jingħataw struzzjonijiet estensivi għal preparazzjoni u l-amministrazzjoni ta’ Cimzia f’siringa mimlija għal-lest.

Dan il-prodott mediċinali jintuża darba biss.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Il-Belġju

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/544/001

EU/1/09/544/002

EU/1/09/544/003

EU/1/09/544/004

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizazzjoni: 01 Ottobru 2009

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 16 Mejju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-

Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

CIMZIA 200 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’pinna mimlija għal-lest

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pinna mimlija għal-lest fiha 200 mg ta’ certolizumab pegol f’ ml wieħed.

Certolizumab pegol huwa framment Fab' ta’ antikorp umanizzat u rikombinat kontra tumour necrosis factor alpha (TNFα) espress f’ Escherichia coli, u wara jiġi purifikat u msieħeb ma’ polyethylene glycol (PEG).

Għall- lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni ċara kemmxejn tkanġi, bla kulur tagħti fl-isfar. Il-pH tas-soluzzjoni hija madwar 4.7.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Artrite Rewmatika

CIMZIA flimkien ma’ methotrexate (MTX) huwa indikat:

għat-trattament tal-artrite rewmatika attiva (RA) moderata u severa f’pazjenti adulti meta ir- rispons għal mediċini ta’ kontra l-artrite rewmatika li jbiddlu il-marda (DMARDs) li jinkludi MTX ma kinitx adekwata. Cimzia jista’ jingħata bħala terapija waħdu f’każ ta’ intolleranza għal MTX jew meta ma jkunx addattat it-tkomplija tatt-trattament b’MTX.

għat-trattament ta’RA progressiva, severa u attiva f’adulti li ma kienux ittrattati qabel b’MTX jew DMARDs oħra.

Cimzia kien mhuri li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi kif mkejla b’X-ray u li jtejjeb il- funzjoni fiżika, meta jingħata flimkien ma’ MTX.

Spondiloartrite axjali

Cimzia huwa indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’ spondiloartrite axjali severa u attiva, li jinkludu

Spondilite ankilosing (AS)

Adulti b’ spondilite ankilosing severa u attiva li ma kellhomx rispons tajjeb għal, jew huma intolleranti għal mediċini mhux steroidjali ta’ kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs).

Spondiartrite axjali mingħajr evidenza radjografika ta’ AS

Adulti b’ spondiartrite axjali mingħajr evidenza radjografika ta’ AS attiva u severa imma b’sinjali oġġettivi ta’ infjammazzjoni b’ proteina C-reattiva (CPR) u/jew Magnetic Resonance Imaging (MRI) għoli, li ma kellhomx rispons tajjeb għal, jew huma intolleranti għal NSAIDs.

Artrite psorijatika

Cimzia, flimkien ma’ MTX, huwa indikat għat-trattament ta’ artrite psorijatika fl’ adulti meta r- rispons għal terapija DMARD li ngħatat qablel kienet inadekwata.

Cimzia jista’ jingħata bħala monoterapija f’każi ta’ intolleranza għal methotrexate jew meta m’hemmx bżonn li tkompli trattament b’methotrexate.

Għal-dettaji fuq effetti terapewtiċi, ara Sezzjoni 5.1.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jiġi mibdi u sorveljat minn tobba speċjalizzati b’esperjenza fid-dijanjosi u t- trattament ta’ dawk il-kondizzjonijiet li għalihom indikat Cimzia. Il-pazjenti għandhom jingħataw il- kartuna speċjali ta’ twissija.

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu

Id-doża tal-bidu rrikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti hija ta’ 400 mg (mgħotija bħala żewġt injezzjonijiet sub-kutanji ta’ 200 mg l-waħda) fil-ġimgħat 0, 2 u 4. Fejn hemm bżonn, f’ artrite rewmatika u artrite psorijatika, MTX għandu jikompla waqt it-trattament b’Cimzia.

Doża ta’ manteniment

Artrite rewmatika

Wara d-doż tal-bidu, id-doża ta’ manteniment rikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti b’artrite rewmatika hija ta’ 200 mg kull ġimagħtejn. La darba r-rispons kliniku jkun ikkonfermat, jista’ jkun ikkonfermat dosaġġ ta’ manteniment alternattiv ta’ 400 mg kull 4 ġimgħat. Fejn hemm bżonn, MTX għandu jikompla waqt it-trattament b’Cimzia.

Spondiloartrite axjali

Wara d-doża tal-bidu, id-doża ta’ manteniment rikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti b’ spondiloartrite axjali hija ta’ 200 mg kull ġimagħtejn jew 400 mg kull 4 ġimgħat.

Artrite psorijatika

Wara d-doża tal-bidu, id-doża ta’ manteniment rikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti b’artite psorijatika hija ta’200 mg kull ġimagħtejn. La darba r-rispons kliniku jkun ikkonfermat, jista’ jkun ikkonfermat dożaġġ ta’ manteniment alternattiv ta’ 400 mg kull 4 ġimgħat. Fejn hemm bżonn, MTX għandu jikompla waqt it-trattament b’Cimzia.

Għal indikazzjonijiet ta’ hawn fuq, id-dejta li hemm tissuġġerixxi li ir-rispons kliniku jintlaħaq wara 12-il ġimgħa ta’ trattament. Terapija kontinwa trid terġa tiġi kunsidrata b’attenzjoni f’pazjenti li ma wrewx evidenza ta’ benefiċċju terapewtiku minn l-ewwel 12-il ġimgħa ta’ trattament.

Doża minsija

Dawk il-pazjenti li jinsew jieħdu xi doża għandhom jiġu avżati biex jinjettaw id-doża li jmiss ta’ Cimzia, hekk kif jiftakru u imbagħad ikomplu jinjettaw id-dożi ta’ wara kif kien struit.

Populazzjonijiet Speċjali

Popolazzjoni pedjatrika (< 18-il sena)

Is-sigurtà u effikaċja ta’ Cimzia fit-tfal u addoloxxenti taħt it-tmintax-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti anzjani (≥65 sena)

M’hemmx bżonn aġġustament fid-doża. L-analiżi tal- farmakokinetika fil-popolazzjoni, ma wera ebda effett ta’ l-eta` (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali u epatiku

Cimzia ma kienx studjat f’dawn il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti. Ma jistgħux isiru rikommandazzjonijiet ta’ dożaġġ (ara sezzjoni 5.2).

Kif għandha tittieħed

Il-kontenut kollu (1ml) tal-pinna mimlija għal-lest għandha tingħata biss bħala injezzjoni taħt il-ġilda. Siti xierqa għall-injezzjoni jistgħu jinkludu il-koxxa jew l-addomenu.

Wara taħriġ xieraq fuq l-aħjar teknika ta’ injezzjoni, jekk it-tabib tagħhom jiddeċiedi li huwa xieraq, il-pazjenti jistgħu jinjettaw lilhom infushom billi jużaw il-pinna mimlija għal-lesta u jerġgħu jmorru għal visti segwenti meta jkun neċessarju. It-tabib ghandu jiddiskuti mal-pazjenti liema preżentazzjoni tal-injezzjoni hija l-aħjar.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Tuberkulożi attiva jew infezzjonijiet serji oħra bħal sepsis u infezzjonijiet opportunistiċi (ara sezzjoni

4.4).

Insuffiċjenza tal-qalb moderata u severa (klassijiet NYHA III/IV) (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet

Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib għas-sinjali u s-sintomi tal-infezzjonijiet inkluż tuberkulożi qabel, waqt u wara t-tratttament b’Cimzia,. Peress li l-eliminazzjoni ta’ certolizumab pegol jistgħu jieħdu sa massimu ta’ 5 xhur, irid isir monitoraġġ matul dan il-perjodu (ara sezzjoni 4.3).

It-trattament b’ Cimzia m’għandux jinbeda fil-pazjenti b’infezzjoni attiva klinikament importanti, inkluż infezzjonijiet lokalizzati jew kroniċi, sakemm l-infezzjoni tiġi kkontrollata (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżvilluppaw infezzjoni waqt li jkunu fuq trattament b’Cimzia, għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib. Jekk il-pazjenti jiżvilluppaw infezzjoni ġdida serja, għandu jitwaqqaf it- trattament b’ Cimzia, sakemm l-infezzjoni tiġi kkontrollata. It-tobba għandhom joqgħodu attenti meta jikkonsidraw l-użu ta’ Cimzia f’pazjenti bi storja ta’ infezzjonijiet rikurrenti jew opportunistiċi u b’kundizzjonijiet oħra li jistgħu jippredisponu l-pazjent għal infezzjonijiet, inkluż l-użu flimkien ta’ mediċini immunosoppressivi.

Pazjenti b’artrite rewmatika jistgħu ma jurux sintomi tipiċi ta’ infezzjoni, inkluż deni, minħabba l- marda tagħhom u l-mediċini l-oħra li jieħdu flimkien. Għalhekk, l-għarfien kmieni ta’ kull infezzjoni, partikolarment preżentazzjonijiet kliniċi atipiċi ta’ infezzjonijiet serji, huma kritiċi sabiex inaqqas id- dewmien tad-dijanjożi u l-bidu tat-trattament.

Infezzjonijiet serji, inkluż sepsis u tuberkulożi (inkluż dik militari, disseminata u extrapulmonarja) u infezzjonijiet opportunistiċi ( eż. histoplasmosis, nocardia, candidiasis), ġew rappurati f’pazjenti li kienu fuq Cimzia. Xi ftit minn dawn l-ġrajjiet kienu fatali.

Tuberkulożi

Qabel jibdew trattament b’ Cimzia, il-pazjenti kollha jridu jiġu eżaminati għal infezzjoni tat- tuberkulożi kemm dik attiva jew dik inattiva (moħbija). Dan l-eżami jrid jinkludi l-istorja medika dettaljata għal dawk il-pazjenti b’ storja personali ta’ tuberkulożi jew dawk li possibilment kienu esposti għal tuberkulożi attiva u dawk li għaddew jew ikunu għaddejjin minn terapija immunosoppressiva. Eżamijiet mediċi xierqa ta’ tiftiex, iġifieri test fil-ġilda bit-tuberkulin u Raġġi-X tas-sider, għandhom isiru fuq il-pazjenti kollha (rikmandazzjonijiet lokali jistgħu japplikaw). Huwa rikkmandat li dawn it-testijiet għandhom jiġu mniżżlin fuq il-kartuna tat-twissija tal-pazjenti. It-tobba li jiktbu l-mediċina għandhom jiġu mfakkra fir-riskju ta’ risultat negattiv falz għat-test fil-ġilda bit- tuberkulin, speċjalment f’dawk il-pazjenti li huma morda ħafna u immunokompromessi.

Jekk kien hemm dijanjożi ta’ tuberkulożi attiva qabel u wara t-trattament, it-terapija b’Cimzia m’għandhiex tinbeda u għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Jekk hemm suspett ta’ tuberkulożi inattiva (‘moħbija’), għandu jiġi kkonsultat tabib b’esperjenza fil- kura ta’ tuberkulożi. Fis-sitwazzjonijiet kollha deskritti hawn taħt, il-bilanċ bejn il-benefiċċju/riskju ta’ terapija b’Cimzia għandha tiġi kkunsidrata b’attenzjoni kbira.

Jekk ikun hemm dijanjożi ta’ tuberkulożi moħbija, għandu jinbeda trattament xieraq kontra t- tuberkulożi skond ir-rikkmandazzjonijiet lokali, qabel ma’ jinbeda trattament b’ Cimzia.

L-użu ta’ terapija ta’ kontra t-tuberkulożi għandha wkoll tiġi kkonsidrata qabel ma jinbeda Cimzia f’pazjenti b’storja fil-passat ta’ tuberkulożi attiva jew moħbija li fihom ma jistax jiġi kkonfermat kors adekwat ta’ trattament, u f’pazjenti li għandhom fatturi ta’riskju sinifikanti għat-tuberkulożi minkejja test negattiv għal tuberkulożi moħbija. Testijiet bijoloġiċi għal-eżami tat-tuberkulożi għandhom jiġu kkunsidrati qabel ma jinbeda trattament B’Cimzia jekk ikun hemm xi potenzjal ta’ infezzjoni moħbija tat-tuberkulożi, minkejja t-tilqima tal-BCG.

Minkejja trattament profilattiku minn qabel jew fl-istess waqt għat-tuberkulożi , każijiet ta’ tuberkulożi attiva seħħew f’pazjenti trattati b’antagonisti tat-TNF li jinkludu Cimzia. Xi pazjenti li kienu trattati b’suċċess ghal tuberkulożi attiva reġgħu żvilluppaw t-tuberkulożi waqt li kienu ttrattati b’ Cimzia.

Il-pazjenti għandhom jiġu struiti biex jieħdu parir mediku jekk jkun hemm s-sinjali/sintomi (eż. sogħla persistent, tirqaq/tonqos, ħajta deni), waqt jew wara terapija b’Cimzia, li jissuġġerixxi infezzjoni tat-tuberkulożi.

Ir-Ri-attivazzjoni tal-virus Epatite B (HBV)

L-attivazzjoni mill-ġdid ta’ epatite B seħħet f’pazjenti li kienu qed jirċievu antagonist tat-TNF inkluż certolizumab pegol, li jġorru b’mod kroniku dan il-vajrus (i.e., huma pożittivi għall-antiġen tas-superfiċi).

F’xi każi kienet fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati għall-infezzjoni b’HBV qabel jibdew il-kura b’Cimzia. Dawk il-pazjenti li joħorġu pożittivi għall-infezzjoni b’HBV, huwa rakkomandat li jikkonsultaw ma’ konsulent li jkun espert fil-kura ta’ epatite B.

Il-pazjenti li jġorru l-HBV u li għandhom bżonn trattament b’ Cimzia, għandhom jiġu sorveljati mill- qrib għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni b’ HBV attiva waqt it-terapija u għal bosta xhur wara wara t- tmiem tat-trattament. M’hemmx dejta xierqa fuq il-kura ta’ pazjenti li jġorru l-HBV b’terapija anti-virali flimkien ma’ antagonist-TNF sabiex tiġi evitata r-riattivazzjoni ta’ l-HBV. F’pazjenti li jiżviluppaw irriattivazzjoni ta’ l-HBV, Cimzia għandu jitwaqqaf u terapija effettiva anti-virali tinbeda flimkien ma’ kura ta’ support.

Tumuri u mard limfoproliferattiv

Mhux magħruf ir-rwol potenzjali ta’ terapija b’mediċini ta’ kontra TNF fl-iżvillup ta’ tumuri. Trid tittieħed attenzjoni meta jiġu kkonsidrati mediċini ta’ kontra TNF għal pazjenti b’storja ta’ tumuri jew meta tikkonsidra trattament ta’ pazjenti li jiżvilluppaw tumur.

Bit-tagħrif preżenti, riskju possibli ta’ żvillup ta’ limfoma, lukimja jew tumuri oħra f’pazjenti trattati b’ antagonista ta’ TNF ma jistax jiġi eskluż.

F’studji kliniċi b’ Cimzia u mediċini ta’ kontra TNF, kienu rrapportati iżjed każijiet ta’ limfoma u tumuri malinni oħrajn f’ pazjenti li jieħdu l-mediċina ta’ kontra TNF milli f’pażjenti ta’ kontroll li kienu fuq il-plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Fis-sitwazzjoni ta’ wara it-tqegħid fis-suq, kienu rrapportati każijiet ta’ lukimja f’pazjenti trattati b’ antagonista ta’ TNF. Hemm ukoll żieda fir-riskju ta’ limfoma u lukimja f’pazjenti b’artrite rewmatika b’ mard infjammatorju attiv ħafna, li ilu ħafna, u li jikkomplika l-estimu tar-riskju.

Ma sarux provi fejn kienu inklużi pazjenti b’storja ta’ tumuri malinni, jew fejn jitkompla t-trattament f’pazjenti li jiżvilluppaw tumuri malinni waqt li jkunu fuq Cimzia.

Kanċer tal-ġilda

Melanoma u karċinoma taċ-ċelloli Merkel kienu rrappurtati f’pazjenti ttrattati b’ antagonisti TNF li jinkludu certolizumab pegol (ara sezzjoni 4.8). Eżami tal-ġilda perjodiċi huma rrikkmandati, partikolarment għal dawk il-pazjenti b’fatturi ta’ riskju għal kanċer tal-gilda.

Tumuri fit-tfal

Tumuri, xi drabi fatali, kienu rrappurtati fit-tfal, addoloxxenti u adulti żgħar (sa eta` ta’ 22 sena) trattati b’mediċini ta’ kontra TNF (bidu tal-kura18-il sena t’eta`) wara it-tqegħid fis-suq. Madwar nofs il-każi kienu limfoma. Il-każijiet l-oħra huma taħlita ta’ tumuri differenti u jinkludu tumuri rari li huma assoċjati s-soltu ma’ immunosuppressjoni. Riskju ta’ żvillup ta’ tumuri f’tfal u addoloxxenti trattati b’mediċina ta’ kontra TNF, ma’ jistax jiġi eskluż.

Każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ limfoma epatosplenika taċ-ċelloli-T (HSTCL), kienu rappurtati f’pazjenti ttrattati b’antagonisti ta’ TNF. Din it-tip rari ta’ limfoma taċ-ċelloli-T hija aggressiva u

ħafna drabi fatali. Il-maġġoranza tal-każijiet irrapportati b’antagonisti ta’ TNF ġraw f’addoloxxenti u adulti maskili għadhom żgħar bil-marda ta’ Crohn u kolite ulċerattiva. Kważi il-pazjenti kollha kienu rċievew trattament bl’ immunosuppressant azathioprine u/jew 6-mercaptopurine flimkien ma’ antagonista ta’ TNF mad-dianjożi jew qabel. Riskju taż-żvillup ta’ limfoma epatosplenika taċ-ċelloli- T f’pazjenti ttrattati b’ Cimzia ma tistax tiġi eskluża.

Mard pulmonary ostruttiv kroniku (COPD)

F’studju kliniku esploratorju li jevalwa l-użu ta’ antagonista ieħor ta’ kontra TNF, infliximab, f’pazjenti b’mard pulmonarju ostruttiv, kroniku u sever (COPD), iżjed tumuri, l-iżjed fil-pulmun jew ras jew għonq, kienu rappurtati f’pazjenti trattati b’infliximab meta mqabbla ma’ pazjenti ta’ kontroll. Il-pazjenti kollha kellhom storja ta’ ħafna tipjip. Għalhekk, trid tittieħed attenzjoni meta jintużaw antagonisti ta’ kontra TNF f’pazjenti bis-COPD, kif ukoll f’pazjenti b’riskju miżjud ta’ tumuri minħabba ħafna tipjip.

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb

Cimzia huwa kontra-indikat f’insuffiċjenza tal-qalb moderata u severa (ara sezzjoni 4.3). F’studju kliniku b’antagonist ieħor ta’ TNF, kien osservat insuffiċjenza tal-qalb konġestiva li tmur għall-agħar u żieda fil-mortalita` minħabba insuffiċjenza tal-qalb konġestiva. Każi ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva kienu wkoll irrappurtati f’ pazjenti fuq Cimzia b’artrite rewmatika. Cimzia għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’ insuffiċjenza ħafifa tal-qalb (NYHA class I/II). Trattament b’ Cimzia għandu

jiġi mwaqqaf f’pazjenti li jiżvilluppaw sintomi ġodda jew li jiggravaw ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva.

Reazzjonijiet ematoloġiċi

Rapporti ta’ panċitopenja, inkluż anemija aplastika, kienu rari b’mediċini ta’ kontra TNF. Effetti mhux mixtieqa fis-sistema ematoloġoka, li tinkludi ċitopenja medikament sinifikanti (lewkopenja, komuni, panċitopenja, tromboċitopenja) kienu rapportati b’ Cimzia (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti kollha għandhom jingħataw parir sabiex jirrikorru għal kura medika jekk jiżvilluppaw sinjali u sintomi li jissuġġerixxu abnormalitajjiet tad-demm jew infezzjonijiet (ez. deni li ma jbattiex, tbenġil, fsada, sfurija) waqt li jkunu fuq Cimzia. Għandu jitqies il-waqfien tat-terapija b’ Cimzia f’dawk il- pazjenti konfermati b’abnormalitajjiet ematoloġiċi sinifikanti.

Ġrajjiet Newroloġiċi

L-użu ta’ mediċini kontra TNF kien assoċjat ma każi rari ta’ sintomi kliniċi ġodda jew li jaggravaw u/jew evidenza radjografika ta’ mard fejn jittnaqqas il-majelin, inkluż sklerożi multipla. F’pazjenti b’mard fejn jitnaqqas il-majelin, kemm f’dawk li kellhom il-marda qabel u kemm f’dawk li fihom

ħarġet riċentament, il-benefiċċji u r-riskji tat-trattament b’ antagonisti tat-TNF għandu jiġi konsidrat b’attenzjoni qabel ma’ jinbeda terapija b’ Cimzia. .Każijiet rari ta’ mard newroloġiku, inklużi mard ta’ aċċessjonijiet, newrite u newropatija periferali, kienu rappurtati f’pazjenti trattati b’ Cimzia.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet severi ta’ sensittività eċċessiva, kienu rapportati rarament wara t-teħid ta’ Cimzia. Xi reazzjonijiet minn dawn ġraw wara li ttieħed Cimzia l-ewwel darba. Jekk ikun hemm reazzjonijiet severi, irid jitwaqqaf it-teħid ta’ Cimzia immedjatament u tinbeda terapija xierqa.

Hemm tagħrif limitat dwar l-użu ta’ Cimzia f’pazjenti li kellhom reazzjoni serja ta’ sensittività eċċessiva għal mediċina oħra ta’ kontra TNF; trid tittieħed attenzjoni f’dawn il-pazjenti.

Immunosuppressjoni

Minħabba li l-fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF) jgħin l-infjammazzjoni u tirregola r-risponsi immuni

ċellulari, teżisti l-possibilta` għal antagonisti ta’ TNF, inkluż Cimzia, li jikkawżaw immunosuppressjoni, li taffettwa d-difiża tal-persuna kontra l-infezzjonijiet u t-tumuri.

Awto-immunita`

Trattament b’Cimzia twassal għall-formazzjoni ta’ antikorpi anti-nuklejari (ANA) u, rarament, f’żvillup ta’ sindromu li jixbaħ lil lupus (ara sezzjoni 4.8). Mhux magħruf l-impatt tat-trattament fit- tul b’ Cimzia fuq l-iżvillup ta’ mard awto-immuni. Jekk pazjent jiżvilluppa sintomi li jissuġġerixxu li jista’ jkun hemm sindromu bħal lupus wara li t-trattament b’Cimzia, it-trattament għandu jitwaqqaf. Cimzia ma ġiex studjat speċifikament f’pazjenti b’ lupus (ara sezzjoni 4.8).

Tilqim

Pazjenti ttrattati b’Cimzia jistgħu jirċievu vaċċini, imbasta mhux vaċċini ħajjin. M’hemmx dejta fuq l- effett ta’ tilqim ħaj jew ta’ tixrid sekondarju ta’ infezzjoni minn vaċċini ħajjin f’pazjenti fuq Cimzia. Vaċċini ħajjin m’għandhomx jittieħdu flimkien ma’ Cimzia.

F’prova klinika kkontrollata minn plaċebo ta’ pazjenti b’artrite rewmatika, ma nstabx differenza fir- rispons ta’ antikorpi bejn l-gruppi ta’ trattament b’Cimzia u u dak tal-plaċebo meta ngħataw il-vaċċin tal-polysaccharide kontra l-pneumococcus u l-vaċċin kontra l-influwenza flimkien ma’ Cimzia.

Pazjenti li ħadu Cimzia u methotrexate fl-istess ħin kellhom rispons umorali iżjed baxx meta mqabbel ma’ pazjenti li ħadu Cimzia waħdu. Is-sinifikanza klinika ta’ dan, mhix magħrufa.

L-użu flimkien ma’ sustanzi bijologiċi oħrajn

F’provi kliniċi, bl’użu flimkien ta’ anakinra (antagonist ta’ interleukin-1) jew abatacept (modulatur CD28) u mediċini ta’ kontra TNF ieħor etanercept, ġew rappurtati infezzjonijiet severi u newtropenja, u ma kienx hemm benefiċji ogħla meta mqabbel ma’ terapija b’ mediċini ta’ kontra TNF weħedha. Minħabba n-natura ta’ l-effetti mhux mixtieqa li dehru ma’ l-użu flimkien ta’mediċini ta’ kontra TNF ieħor flimkien ma’ terapija b’ abatacept jew anakinra, jista’ jkun hemm dan it-tip ta’ tossiċita` bl’użu ta’ anakinra jew abatacept u antagonisti ta’ TNF oħra. Għalhekk, mhux rikmandat l-użu ta’ certolizumab pegol flimkien ma’ anakinra jew abatacept (ara sezzjoni 4.5).

Kirurġija

L-esperjenza dwar is-sigurta’ f’proċeduri kirurġiċi f’pazjenti fuq Cimzia hija limitata. Għandha titqies il-half-life ta’ 14-il ġurnata ta’ certolizumab pegol jekk tkun pjanata xi proċedura kirurġika. Pazjent li jkollu bżonn xi kirurġija waqt li qiegħed fuq Cimzia għandu jiġi sorveljat mill-qrib għal infezzjonijiet, u għandhom jittieħdu azzjonijiet xierqa.

Test tal-activated partial prothrombin time (aPTT)

Instagħbet interferenza b’ċertu testijiet tal-koagulazzjoni f’pazjenti trattati b’Cimzia. Cimzia jista’ jikkawża riżultati ta’ analiżi aPTT li jkunu żbaljati għax għoljin wisq f’pazjenti b’ abnormalitajjiet tal-koagulazzjoni. Dan l-effett kien osservat bit -test PTT-Lupus Anticoagulant (LA) u bis-Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Testijiet awtomati minn Diagnostica Stago, u bit-testijiet HemosIL likwidu APTT-SP u l-HemosIL silica lajofilizzat minn Instrumentation

Laboratories. Analiżi aPtt oħra jistgħu jiġu affetwati wkoll. M’hemmx evidenza li terapija b’Cimzia għandha effett fuq il-koagulazzjoni in vivo. Wara li l-pazjenti jieħdu Cimzia, attenzjoni bir-reqqa għandha tittieħed għall-interpretazzjoni tar-riżultati abnormali tal-koagulazzjoni. Ma kienitx osservata interferenza bl- analiżi thrombin time(TT) u prothrombin time(PTT).

Pazjenti anzjani

Fi provi kliniċi, kien hemm apparentament inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet f’persuni ≥ minn 65 sena, meta mqabbel ma’ persuni iżgħar, għalkemm l-esperjenza hi limitata. Għandha

tittieħed attenzjoni meta jiġu trattati l-pazjenti anzjani, b’attenzjoni speċjali għall-infezzjonijiet.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Terapija flimkien ma’ methotrexate, kortikosterojdi, mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs) u mediċini kontra l-uġigħ, ma kellhom ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ certolizumab pegol, meta bbażata fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Il-kombinazzjoni ta’ certolizumab pegol u anakinra jew abatacept mhux rikkmandata (ara sezzjoni 4.4).

It-teħid ta’ Cimzia flimkien ma’ methotrexate ma kellha ebda impatt sinifikanti fuq il- farmakokinetika ta’ methotrexate. F’ taqbil bejn studju u ieħor, il-farmakokinetika ta’ certolizumab pegol dehret li kienet simili ta’ dik osservata qabel f’nies f’saħħithom.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni sabiex ma joħorġux tqal u jissoktaw jużawh għal mill-inqas 5 xhur minn l-aħħar doża ta’ Cimzia.

Tqala

M’hemmx biżżejjed tagħrif mill-użu ta’ Cimzia f’nisa tqal.

Studji fl-annimali li użaw TNFα ta’ kontra l-firien minn annimali ġerriema ma wrew ebda evidenza ta’ fertilita` imnaqqsa jew ħsara lill-fetu. Iżda, dawn huma insuffiċjenti biex jitqabblu mat-tossiċita` reproduttiva fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Minħabba l-inibizzjoni ta’ Cimzia fuq TNFα, it-teħid ta’

Cimzia waqt it-tqala jista’ jaffettwa ir-rispons immuni normali fit-tarbija tat-twelid. Għalhekk, Cimzia mhux irrikmandat waqt it-tqala.

Studji mhux kliniċi jissuġġerixxu livell baxx jew negliġibli ta’ trasferiment mill-plaċenta ta’framment omologu Fab ta’ certolizumab pegol (ebda reġun Fc) (ara sezzjoni 5.3). Dejta klinika limitata turi livelli baxxi ta’ certolizumab pegol fil-plażma ta’ tarbija mwielda minn mara fuq it-trattament.

Għalhekk, dawn it-trabi jistgħu jkunu f’riskju miżjud għal infezzjoni. Mhux irrikkmandat li jingħataw vaċċini ħajja lil trabi li kienu esposti għal certolizumab pegol fil-ġuf għal minimu ta’ 5 xhur wara t- teħid tal-aħħar doża mill-omm waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Hemm tagħrif insuffiċjenti jew limitat fuq l-eskressjoni ta’ certolizumab pegol fil-ħalib ta’ l-omm kemm fil-bniedem u kemm fl-annimal. Peress li l-immunoglobulini jinħrew fil-ħalib tal-omm, ma jistax jiġi esklus ir-riskju lit-tarbija li tkun qed jerda’. Id-deċiżjoni jekk għandux jitkompla/jitwaqqaf it-treddigħ jew għandux jitkompla/jitwaqqaf it-trattament b’Cimzia għandha ssir meta jitqies il- benefiċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċju ta’ Cimzia għall-mara.

Fertilita`

Ġew osservati effetti fuq il-motilita` ta’ l-isperma u t-tendenza li jonqos l’għadd ta’ sperma f’ġrieden maskili, mingħajr ma dehru effetti fuq il-fertilita`(ara sezzjoni 5.3).

F’prova klinika biex jitkejjel l-effett ta’ certolizumab pegol fuq il-parametri tal-kwalita` tas-semen, 20 irġiel f’saħħithom kienu magħżulin bl’addoċċ biex jirċievu doża singola minn taħt il-ġilda ta’

400 mg ta’ certolizumab pegol jew plaċebo. Waqt l-14- il ġimgħa li ġew segwiti, ma dehrux effetti ta’ trattament ta’ certolizumab pegol fuq il-parametri ta’ kwalita`tas-semen meta mqabbla mal-plaċebo.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Cimzia jista’ jkollu effett minuri fuq fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Jista’ jkun hemm sturdament (inkluż vertigo, disturbi fil-viżjoni u għejja), wara t-teħid ta’ Cimzia (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

Artite rewmatika

Cimzia kien studjat f’ 4,049 –il pazjent b’artrite rewmatika f’ provi kkontrollati u open-label għal mhux iżjed minn 92 xahar. Id-dejta f’Tabella 1 huma bbażati primarjament fuq l-Istudji kkontrollati bil-plaċebo li involvew 2,965 pazjent li jieħdu Cimzia u 1,137 pazjent li jieħdu l-plaċebo waqt il- perjodu kkontrollat.

Fi studji kontrollati mill-plaċebo, il-pazjenti li jieħdu Cimzia kellhom bejn wieħed u ieħor tul ta’ esponiment 4 darbiet aktar meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo. Din id-differenza fl-esponiment hija primarjament minħabba li l-pazjenti fuq plaċebo x’aktarx aktar jiefqu kmieni. Barra minn hekk, Studji RA-I and RA-II kellhom jitwaqqfu bilfors għal dawk il-pazjenti li ma kellhomx rispons f’Ġimgħa 16, il-maġġoranza minnhom kienu fuq il-plaċebo.

Il-proporzjon tal-pazjenti li waqqfu t-trattament minħabba effetti mhux mixtieqa waqt studji kkontrollati kien ta’ 4.4% għal pazjenti trattati b’Cimzia u 2.7% għal pazjenti trattati bil-plaċebo.

Ir-reazzjonijiet avversi l-iżjed komuni kienu fis-sistema tal-klassifika tal-organi tal-Infezzjonijiet u infestazzjonijiet, irrappurtati f’ 14.4% tal-pazjenti fuq Cimzia u 8.0% tal-pazjenti fuq plaċebo, Mard ġenerali u kundizzjonijiet fil-post tat-teħid, irrappurtati f’ 8.8% tal-pazjenti fuq Cimzia u 7.4% tal- pazjenti fuq plaċebo, u Mard tal-ġilda u tat-tessut subkutanju, irrappurtati f’ 7.0% f’pazjenti fuq Cimzia u 2.4% tal-pazjenti fuq plaċebo.

Spondiloartrite axjali

Cimzia kien studjat f’ 325 –il pazjent b’ spondiloartrite axjali f’studju kliniku AS001 għal mhux aktar minn 4 snin li jinkludi fażi kkontrollata mill-plaċebo ta’ 24 ġimgħa segwita minn perjodu fejn ma tkunx magħrufa d-doża ta’ 24 ġimgħa u perjodu ta’ trattament open-label ta’ 156 ġimgħa. Il-profil ta’ sigurta`għal pazjenti b’spondiloartrite axjali ttrattati b’ Cimzia kienet konsistenti mal- profil ta’ sigurta` f’ artrite rewmatika u mal-esperjenza ta’ qabel b’ Cimzia.

Artrite psorijatika

Cimzia kienet studjata f’ 409 pazjent b’ artrite psorijatika f’prova klinika kkontrollata minn plaċebo (PsA001) għal mhux iżjed minn 30 xahar. Il-profil ta’ sigurta` għal pazjenti b’artrite psorijatika trattati b’Cimzia kienet konsistenti mal-profil ta’ sigurta` f’artrite rewmatika u esperjenza preċedenti b’Cimzia.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’studji kliniċi u f’każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar l-artrite rewmatika u li possibilment għandhom ta’ l-inqas x’jaqsmu ma’ Cimzia huma mniżżla f’Tabella 1 hawn taħt, skont il-frekwenza u s-sistema tal-klassifika tal-organi. Kategoriji tal-frekwenzi huma definiti hekk: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1000 sa

< 1/100); Rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1000); Rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mid-dejta diponibli. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta` tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1

Reazzjonijiet avversi f’ provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq

 

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni

infezzjonijiet batterjali (inkluż axxessi),

infestazzjonijiet

 

infezzjonijiet virali ( inluż herpes zoster,

 

 

 

papillomavirus u influenza)

 

 

Mhux

sepsis (li jinkludi insuffiċjenza ta’ organi multipli,

 

 

komuni

xokk settiku), tuberkulożi (inkluż dik miljari,

 

 

 

disseminata u l-mard extrapulmonari), infezzjoni

 

 

 

tal-fungu (jinkludi dawk opportunistiċi)

Neoplażmi beninni, malinni

Mhux

mard malinn tad-demm u tas-sistema limfatika

u dawk mhux specifikati

komuni

(inkluż limfoma u lukemja), tumuri tal-organi

(including ċesti and polipi)

 

solidi, kanċer tal-ġilda mhux melanoma, leżjonijiet

 

 

 

ta’ qabel il-kanċer (inkluż lewkoplakia orali,

 

 

 

melanocytic nevus) tumuri beninni u ċesti (inkluż

 

 

 

papilloma tal-ġilda)

 

 

Rari

tumuri gastrointestinali, melanoma,

 

 

Mhux

karċinoma taċ-ċelloli Merkel*

 

 

magħruf

 

Disturbi tad-demm u tas-

Komuni

Disturbi ejosinofiliċi, lewkopenja (inkluż

sistema limfatika

 

newtropenja, limfopenja)

 

 

Mhux

enemija, limfadenopatija, tromboċitopenja,

 

 

komuni

tromboċitożi

 

 

Rari

pansitopenja, splenomegali, eritrositożi,

 

 

 

morfoloġija abnormali taċ-ċelloli bojod tad-demm

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Disturbi tas-sistema immuni

Mhux

vaskulitide, lupus erythematosus, sensittivita`

 

komuni

eċċessiva għall-mediċina (inkluż xokk anafillatiku),

 

 

mard allerġiku, test pożittiv għal awto-antikorpi

 

Rari

edima angjonewrotika, sarkojdożi, mard tas-serum,

 

 

pannikulite

Disturb fis-sistema

Rari

mard tat-tirojde

endokrinarja

 

 

Disturb fil-metaboliżmu u n-

Mhux

żbilanċ fl-elektroliti, dislipidemja, disturbi fl-aptit,

nutrizzjoni

komuni

tibdil fil-piż

 

Rari

emosiderożi

Disturbi psikjatriċi

Mhux

anzjeta` u disturbi fil-burdati (inklużi sintomi

 

komuni

assoċjati)

 

rari

attentat ta’ suwiċidju, delirju, impediment tal-moħħ

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

uġigħ ta’ ras (inkluż migranja), abnormalitajjiet

 

 

sensorjali

 

Mhux

newropatiji periferali, sturdament, rogħda

 

komuni

 

 

rari

Aċċessjoni, infjammazzjoni tan-nerv kranjali,

 

 

impediment fil-ko-ordinazzjoni jew bilanċ

 

Mhux

sklerożi multipla*, sindromu Guillain-Barré*

 

magħruf

 

Disturbi fl-għajnejn

Mhux

disturbi fil-viżjoni (inkluż viżjoni mnaqqsa)

 

komuni

infjammazzjoni tal-għajn u ta’ teqbet il-għajn, mard

 

 

tad-dmugħ

Disturbi fil-widnejn u tas-

Mhux

tinnitus, vertigo

sistema labirintika

komuni

 

Disturbi fil-qalb

Mhux

kardjomajopatiji (inkluż insuffiċjenza tal-qalb),

 

komuni

mard iskemiku tal-arterja koronarja, arritmiji inkluż

 

 

fibrillazzjoni atrijali), palpitazzjonijiet

 

Rari

perikardite, blokk atrijoventrikolari

Disturbi vaskulari

Komuni

ipertensjoni

 

Mhux

emoraġġija jew fsad (f’kull sit), iperkoagulazzjoni

 

komuni

(inkluż tromboflebite, emboliżmu pulmonari),

 

 

sinkope, edima (inkluż periferali, tal-wiċċ),

 

 

ekkimożi (inkluż ematoma, petechiae)

 

Rari

aċċident cerebrovaskulari, arterosklerożi, fenomenu

 

 

ta’ Raynaud, livedo reticularis, telangiectasia

 

Rari

mard tal-pulmun interstitjali, pnewmonite

Disturbi respiratorji, toraċiċi

Mhux

ażma u sintomi relatati, efużżjoni plewrali u

u medjastinali

komuni

sintomi, konġestjoni tal-apparat respiratorju u

 

 

infjammazzjoni, sogħla

 

Rari

mard interstizjali tal-pulmun, pnewmonite

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

dardir

 

Mhux

axxiti, ulċerazzjoni ġastro-intestinali u

 

komuni

perforazzjoni, infjammazzjoni fl-apparat ġastro-

 

 

intestinali (kwalunqwe sit), stomatite, dispepsja,

 

 

distenzzjoni abdominali, ħalq u farinġi xotti

 

Rari

odinofaġia, ipermotilita`

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Disturbi tal-fwied u tal-

Komuni

epatite (inluż żieda fl-enżimi tal-fwied)

marrara

Mhux

epatopatija (inkluż ċirrożi), kolestażi, żieda fil-

 

komuni

bilirubin fid-demm

 

Rari

cholelithiasis

Disturbi tal-ġilda u t-tessut

Komuni

raxx

ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Mhux

alopaċja, bidu ta’ psorajiżi jew żieda fil-

 

komuni

kundizzjoni (inkluż psorajiżi palmoplantar pustular)

 

 

u kondizzjonijiet relatati, dermatite u ekżema, mard

 

 

tal-glandoli tal-għaraq, ulċeri tal-ġilda,

 

 

fotosensittivita`, akne, diskolorazzjoni tal-ġilda,

 

 

ġilda xotta u mard tas-dwiefer u s-sodda tad-

 

 

dwiefer

 

Rari

esfoljazzjoni u deskwemazzjoni tal-ġilda,

 

 

kondizzjonijiet bullożi, disturbi fil-konsistenza tax-

 

 

xagħar

Disturbi musculoskeltrali u

Mhux

disturbi tal-muskoli, żieda fil-creatinine

tat-tessut konnettiv u mard

komuni

phosphokinase tad-demm,

tal-għadam

 

 

Disturbi fil-kliewi u s-

Mhux

imdeboliment renali, demm fl-awrina, sintomi fil-

sistema urinarja

komuni

borża ta’ l-awrina u fil-urethra

 

Rari

nefropatija (inkluż nefrite)

Disturbi fis-sistema

Mhux

mard taċ-ċiklu menstrwali u fsad tal-utru (inkluż

riproduttiva u tas-sider

komuni

amenorreja), mard tas-sider

 

Rari

disfunzjoni sesswali

Disturbi ġenerali u

Komuni

deni, uġigħ (kwalunque sit),astenja, ħakk

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

(kwalunqwe sit), reazzjonijiet fil-post tal-injezzjoni

jingħata

Mhux

dehxiet tal-bard, mard qisu influwenza, uġigħ,

 

komuni

perċezzjoni tat-temperatura mibdulha, għaraq bil-

 

 

lejl, fwawar

 

Rari

fistula (f’ kwalunque sit)

Investigazzjonijiet

Mhux

żieda fil- alkaline phosphatase tad-demm, ħin ta’

 

komuni

koagulazzjoni mtawwal

 

Rari

żieda fil-uriċ acid fid-demm

Korriment, avvelenament u

Mhux

ġilda mweġġa’,, impediment fil-fejqan

komplikazzjonijiet ta’ xi

komuni

 

proċedura

 

 

*Dawn il-ġrajjiet kienu marbuta mal-klassi tal-antagonisti tat-TNF, imma l-inċidenza b’certolizumab pegol mhix magħrufa.

Ma kienux komuni iżda kienu osservati dawn ir-reazzjonijeit avversi addiżżjonali li ġejjin b’ Cimzia f’indikazzjonijiet oħra: stenożi gastro-intestinali u ostruzzjoni, deterjorazzjoni fis-saħħa fiżika ġenerali, abort spontanju, azoospermja

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżulin

Infezzjonijiet

Ir-rata ta’ inċidenza ta’ każijiet ġodda ta’ infezzjonijiet f’provi kliniċi kontrollati bil-plaċebo f’artrite rewmatika kienet ta’ 1.03 kull sena ta’ pazjent għal kull pazjent trattat b’CIMZIA u ta’ 0.92 kull sena ta’ pazjent għal pazjenti trattati b’ plaċebo. L-infezzjonijiet jikkonsistu primarjament f’ infezzjonijiet

tal-parti ta’ fuq ta’ l-apparat respiratorju, infezzjonijiet f’apparat urinarju u infezzjonijiet tal-parti t’ isfel ta’ l-apparat respiratorju u infezzjonijiet virali b’ herpes (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

F’provi kliniċi kontrollati bil-plaċebo, kien hemm iżjed każijiet ġodda ta’ effetti mhux mixtieqa ta’ infezzjonijiet serji fil-gruppi trattati b’Cimzia (0.07 kull sena ta’ pazjent; id-dożi kollha), meta mqabbel mal-plaċebo (0.02 kull sena ta’ pazjent). L-iżjed Infezzjonijiet serji frekwenti jinkludu infezzjonijiet ta’ pnewmonja u tuberkulożi. Infezzjonijiet serji inkludew ukoll infezzjonijiet opportunistiċi invażivi (eż. pnewmocistożi, esofagite fungali, nokardjożi u herpes zoster disseminat). M’hemmx evidenza fiż-żieda fir-riskju ta’ infezzjonijiet b’esponiment kontinwu maż-żmien (ara sezzjoni 4.4).

Mard malinn u limfo-proliferattiv

Meta teskludi tumuri tal-ġilda li mhux melanoma, 121 tumur li jinkludu 5 każi ta’ limfoma kienu osservati fil-provi kliniċi ta’ Cimzia RA fejn total ta’ 4,049 pazjent kienu trattati, li jirripreżentaw 9,277 –il sena ta’ pazjent. F’provi kliniċi fuq l-artrite rewmatika b’Cimzia, każi ta’ limfoma ġraw f’inċidenża ta’ 0.05 kull 100 sena ta’ pażjent u melanoma f’inċidenża ta’ 0.08 kull 100 sena ta’ pazjent.(ara sezzjoni 4.4). Każ wieħed ta’ limfoma kien osservat wkoll f’Fażi III tal-prova klinika ta’ artrite psorijatika.

Awto-immunita`

F’studji ta’ importanza, għal pazjenti li kienu negattiv għal ANA fil-linja bażi, 16.7% ta’ dawk trattati b’Cimzia żvilluppaw titers għal ANA pożittivi, meta mqabbla ma’ 12.0% tal-pazjenti fil-grupp tal- plaċebo. Għal pazjenti li kienu negattivi għal antikorpi anti ds-DNA fil-linja bażi, 2.2% ta’ dawk trattati b’Cimzia żvillupaw titers pożittivi ta’ antikorpi anti-dsDNA, meta mqabbla ma’ 1.0% tal- pazjenti fil-grupp tal-plaċebo. F’provi kliniċi follow up kontrollati mill-plaċebo u open label fuq l- artrite rewmatika, kien hemm rapporti mhux komuni ta’ każijiet ta’ sindrome li jixbah lil lupus. Kien hemm rapporti rari ta’ kondizzjonijiet marbuta mal-immunita`; mhux magħruf jekk Cimzia għandhiex’taqsam mal-kawża. Mhux magħruf l-impatt ta’ trattament fit-tul b’Cimzia fuq l-iżvillup ta’ mard awto-immuni.

Reazzjonijiet fil-post tat-teħid

F’provi kliniċi dwar l-artrite rewmatika kkontrollati mill-plaċebo, 5.8% tal-pazjenti trattati b’Cimzia

żvilluppaw reazzjonijiet fil-post ta’ l-injezzjoni bħal eritema, ħakk, ematoma, uġigħ, nefħa jew tbenġil meta mqabbel ma’ 4.8% tal-pazjenti fuq il-plaċebo. Uġigh fil-post ta’ l-injezzjoni kien osservat f’1.5% tal-pazjenti trattati b’Cimzia, b’ebda każ jwassal għal waqfien tat-trattament.

Elevazzjonijiet ta’ creatinine phosphokinase

Il-frekwenza ta’ elevazzjonijiet ta’ creatinine phosphokinase (CPK) kienet ġeneralment ogħla f’pazjenti b’ axSpA meta mqabbla ma’ popolazzjonijiet b’ RA. Il-frekwenza kienet ogħla kemm f’pazjenti trattati b’plaċebo (2.8% vs 0.4% f’ popolazzjoni axSpA u RA, rispettivament) kif ukoll f’pazjenti trattati b’Cimzia (4.7% vs 0.8% f’popolazzjoni axSpA u RA, rispettivament). L- elevazzjonijiet CPK fl’istudju axSpA kienu l-maġġor parti ħfief sa moderati, għal ftit żmien u ta’ sinifikanza klinika mhux magħrufa b’ ebda każ li jwassal għal waqfien.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Waqt l-istudji kliniċi ma ġiex osservat tossiċita` li tidher b’dożi għolja. Dożi multipli ta’ mhux iżjed minn 800 mg li ngħataw taħt il-ġilda u ta’ 20mg/kg li ngħataw ġol-vina. F’każijiet ta’ dożi eċċessivi,

huwa rikkmandat li l-pazjenti jiġu sorveljati mill-qrib għal xi reazzjonijiet jew effetti mhux mixtieqa, u għandu jinbeda t-trattament sintomatiku adekwat immedjatament.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: immunosoppressanti, inhibituri (TNFα) ta’ tumor necrosis factor alpha,

Kodiċi ATC: L04AB05.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cimzia għandu affinita` kbira għal TNFα uman u jeħel b’ dissociation constant (KD) ta’ 90pM. TNF- α huwa ċitokin pro-infjammatorju prinċipali b’rwol important f’ proċessi infjammatorji. Cimzia jinnewtralizza selettivament TNFα (IC90 ta’ 4 ng/ml għal-inibizzjoni ta’ TNFα uman fl- analiżi taċ-

ċitotossiċita` ta’ in vitro L929 murine fibrosarcoma) imma ma jinnewtralizzax il-limfotoxin α (TNFβ).

Cimzia kien muri li jinnewtralizza b’mod li jiddependi fuq id-doża, TNFα uman li jinħal u li hu assoċjat mal-membranja. L-inkubazzjoni ta’ monoċiti b’ Cimzia irriżulta f’inibazzjoni li tiddependi fuq id-doża ta’ TNFα indutti b’lipopolysaccharide (LPS) u l-produzzjoni ta’ IL1β f’ monoċiti umani.

Cimzia ma fiħx reġjun ta’ framment kristillabli (Fc), li normalment ikun preżenti f’antikorp komplet, u għalhekk m’għandux effett in vitro fuq in-numru komplet jew jikkawża ċitotossiċita` li hija medjata miċ-ċelloli u dependenti fuq l-antikorpi. Ma jikkawżax apoptożi in vitro f’monoċiti li ġejjin mid- demm uman periferali jew limfoċiti, jew deġranulazzjoni tan-newtrofili.

L-effikaċja kliniċa

Artrite rewmatika

L-effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia kienu mkejla f’2 provi kliniċi double blind, randomised u kontrollat mill-plaċebo f’pazjenti t’eta` ≥ 18 il-sena b’ artrite rewmatika attiva dijanjożizzata skont il- kriterji tal-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija (ACR), RA-I (RAPID 1) u RA-II (RAPID 2),.

Pazjenti kellhom ≥ 9 ġogi minfuħa u rotob kull wieħed u kellhom RA attiva għal mill-inqas 6 xhur qabel il-linja bażi. Cimzia kienet tingħata minn taħt il-ġilda flimkien ma’ MTX mill-ħalq għal minimu ta’ 6 xhur, f’dożi stabbli ta’ mill-inqas 10 mg kull ġimgħa għal xagħrejn fiż-żewġ provi. M’hemmx esperjenza b’Cimzia flimkien ma DMARDs minbarra MTX.

L’effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia kienet mkejjla f’ pazjenti adulti DMARD-naïve b’RA attiv f’prova klinika randomizzata, ikkontrollata mill-plaċebo, double-blind (C-EARLY). Fil-prova C-EARLY, il- pazjenti kienu ≥ 18-il sena u kellhom ≥ 4 ġogi minfuħa u sensittivi kull wieħed u kellhom ikollhom dijanjożi ta’ RA progressiva u attiva moderata għal severa fi żmien sena (kif definita bil- kriterji ta’ klassifikazzjoni tal- ACR/Lega Ewropea kontra r-Rewmatiżmu 2010 (EULAR)). Il-pazjenti kellhom

ħin medju mid-dijanjożi fil-linja bażi ta’ 2.9 xhur u kienu DMARD naïve (inkluż MTX). Għal kemm il-fergħa Cimzia kif ukoll dik tal-plaċebo, MTX iinbeda f’Ġimgħa 0 (10 mg/ġimgħa), ittitrat sad-doża massima ttollerata sa Ġimgħa 8 (minimu 15 mg/ġimgħa, massimu 25 mg/ġimgħ), u mantenut tul l- istudju kollu (doża medja ta’ MTX wara Ġimgħa 8 għal plaċebo u Cimzia kienu 22.3 mg/ġimgħa u 21.1 mg/ġimgħa rispettivament).

Tabella 2

Deskrizzjoni tal-prova klinika

 

Numru tal-

Numru ta’

Dożaġġ attiv

Oġġettivi tal-istudji

Istudju

Pazjenti

 

 

RA-I

400 mg (0,2,4 ġimgħa)

Evalwazzjoni tat-trattament tas-sinjali u

(52 ġimgħa)

 

b’ MTX

sintomi u l-inibizzjoni ta’ ħsara strutturali.

 

 

200 mg jew 400 mg kull

Tmiem Co-primarju: ACR 20 f’ġimgħa 24 u

 

 

ġimagħtejn b’MTX

tibdil mill-linja bażi f’mTSS f’ Ġimgħa 52

RA-II

400mg (0,2,4 ġimgħa)

Evalwazzjoni tat-trattament tas-sinjali u

(24 ġimgħa)

 

b’ MTX

sintomi u l-inibizzjoni ta’ ħsara strutturali.

 

 

200 mg jew 400 mg kull

Tmiem primarju: ACR 20 f’Ġimgħa 24.

 

 

ġimagħtejn b’ MTX

 

C-EARLY

400 mg (0,2,4 ġimgħat)

Evalwazzjoni għat-trattament għas-sinjali u

(sa

 

b’ MTX

s-sintomi u l-inibizzjoni ta’ ħsara strutturali

52 ġimgħat)

 

200 mg kull ġimagħtejn

f’ pazjenti DMARD naïve.

 

 

b’ MTX

Punt ta’ l-aħħar: il-proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

f’rimissjoni sostenuta* f’ Ġimgħa 52

mTSS: Total Sharp Score modifikat

*rimissjoni sostenuta f’Ġimgħa 52 kienet definita bħala DAS28[ESR] <2.6 kemm f’ Ġimgħa 40 u Ġimgħa 52.

Sinjali u sintomi

Ir-riżultati ta’ provi kliniċi RA-I u RA-II huma murija f’Tabella 3. Ir-rispons ACR 20 li hu akbar b’mod statistikament sinifikanti minn Ġimgħa 1 u Ġimgħa 2, rispettivament, fiż-żewġ provi kliniċi meta mqabbel mal-plaċebo. Ir-rispons kienu mantenuti matul Ġimgħat 52 (RA-I) u 24 (RA-II). Mis-

783 pazjent randomised fil-bidu għal trattament attiv f’ RA-I, 508 temmew 52 ġimgħat ta’ trattament ikkontrollat bil-plaċebo u daħlu fl-istudju t’estenzjoni open-labelled. Minn dawn, 427 minnhom temmew sentejn ta’ follow-up open label u għalhekk kellhom esponiment totali għal Cimzia ta’148 ġimgħa b’kollox. Ir-rata ta’ rispons ACR 20 f’dan il-punt taż-żmien kien ta’ 91%. It-tnaqqis (RA-I) mill-Linja Bażi fid-DAS28 (ESR) kien ukoll sinifikament akbar (p<0.001) f’Ġimgħa 52 (RA-I) u

Ġimgħa 24 (RA-II) meta mqabbel mal-plaċebo u kienu mantenuti matul is-sentejn fil-prova t’ estenzjoni open-label għal RAI.

Tabella 3

Rispons ACR f’ provi kliniċi RA-I u RA-II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studju RAI

Study RAII

 

 

Kombinat ma’ Methotrexate

Kombinat ma’ Methotrexate

 

 

(24 u 52 ġimgħat)

(24 ġimgħat)

Rispons

 

Plaċebo + MTX

Cimzia

Plaċebo + MTX

 

Cimzia

 

 

 

200 mg + MTX

 

 

200 mg + MTX

 

 

N=199

kull ġimagħtejn

N=127

 

kull ġimagħtejn

 

 

 

N=393

 

 

N=246

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

 

14%

59%**

9%

57%**

 

Ġimgħa 52

 

13%

53%**

N/A

 

N/A

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

 

8%

37%**

3%

33%**

 

Ġimgħa 52

 

8%

38%**

N/A

 

N/A

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

 

3%

21%**

1%

16%*

 

Ġimgħa 52

 

4%

21%**

N/A

 

N/A

Rispons Kliniku

1%

13%**

 

 

 

 

Maġġuria

 

 

 

 

 

 

 

Cimzia vs. plaċebo: *p≤0.01, ** p<0.001

a.

Rispons kliniku maġġuri definit bħala meta jintlaħaq ir-rispons ACR 70 waqt kull test matul

 

il-perjodu kontinwu ta’ 6 xhur.

Valuri-p Wald huma kwotati biex jitqabblu t-trattamenti billi tintuża’ regressjoni loġistika b’ fatturi tat-trattament u reġjun.

Rispons bil-persentaġġi bbażat fuq in-numru ta’ pazjenti li jagħtu dajta (n) sat-tmiem u l-punt tal-ħin li jista’ jitbiddel minn N

Il-prova C-EARLY wasal għal punti ta’ l-aħħar primarji u sekondarji kruċjali tiegħu. Ir-riżultati importanti mill-istudju kienu preżenti f’tabella 4.

Tabella 4: Prova C-EARLY: perċentaġġ tal-pazjenti f’ rimissjoni sostenut u attivita` baxxa tal-marda sostenuta f’ Ġimgħa 52

Risponse

Plaċebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N= 213

N= 655

Rimissjoni sostenuta*

15.0 %

28.9%**

(DAS28(ESR) <2.6 kemm f’Ġimgħa 40 u Ġimgħa 52)

 

 

Attivita`baxxa tal-marda sostenuta (DAS28(ESR)

28.6 %

43.8%**

≤3.2 kemm f’Ġimgħa 40 u Ġimgħa 52)

 

 

*Il-punt tal-aħħar tal-prova C-EARLY (għal Ġimgħa 52)

Set ta’ analiżi sħiħ, imputazzjoni għall-valuri nieqsa ta’ min ma rrispondiex. **Cimzia+MTX vs placebo+MTX: p<0.001

p value kien stmat minn mudell ta; rigressjoni loġistiku b’fatturi għal trattament, reġjun, u ħin minn dijanjożi ta’ RA mill-Linja Bażi (≤4 xhur vs >4 xhur)

Pazjenti fil-ġrupp Cimzia+MTX kellhom tnaqqis akbar mill-linja bażi f’ DAS 28 (ESR) meta mqabbel mal-grupp plaċebo+MTX osservat kmieni saħansitra minn Ġimgħa 2 u kompla sa Ġimgħa

52 (p<0.001 f’kull vista). L-assessjar fuq ir-rimissjoni (DAS28(ESR) <2.6), stat fl-Attivita`tal-Marda Baxxa (DAS28(ESR) ≤3.2), ACR50 u ACR 70 mill-vista wera li t-trattament Cimzia+MTX wassal għal risponsi iktar malajr u akbarmit-trattament PBO+MTX. Dawn ir-riżultati kienu mantenuti fuq medda ta’ 52 ġimgħa ta’ trattament f’pazjenti DMARD-naïve.

Rispons Radjografiku

F’ Studju RA-I, il-ħsara strutturali fil-ġogi kienet mkejla radjografikament u espressa bħala tibdil fil- mTSS u l-komponenti tagħha, il-punteġġ ta’erożjoni u il-punteġġ tad-djuq fl-ispazju tal-ġogi (JSN) , f’Ġimgħa 52, mqabbel mal-linja bażi. Pazjenti fuq Cimzia wrew inqas progressjoni radjografika minn pazjenti fuq plaċebo f’ Ġimgħa 24 u Ġimgħa 52 (ara Tabella 5). Fil-grupp tal-plaċebo, 52% tal- pazjenti ma kellhomx progressjoni radjografika (mTSS ≤ 0.0) f’ Ġimgħa 52 meta mqabbel ma’ 69% fil-grupp trattament ta’ Cimzia 200 mg.

Tabella 5

Tibdil matul 12-il xahar f’ RAI

 

 

Plaċebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Plaċebo + MTX

 

Medja (SD)

Medja (SD)

Medja tad-Differenza

mTSS

 

 

 

Ġimgħa 52

2.8 (7.8)

0.4 (5.7)

-2.4

Punteġġ tal-

 

 

 

Erożjoni

 

 

 

Ġimgħa 52

1.5 (4.3)

0.1 (2.5)

-1.4

Punteġġ JSN

 

 

 

Ġimgħa 52

1.4 (5.0)

0.4 (4.2)

-1.0

Valuri-p huma < 0.001 f’ Ġimgħa 24 u 52 għaż-żewġt mTSS u l-punteġġ tal-erożjoni u ≤0.01 għall- punteġġ JSN. ANCOVA kien miżjud mat-tibdil mkejjel mill-linja bażi għal kull kejl bir-reġjun u t- trattament bħala fatturi u l-linja bażi ta’ kejl bħala kovarjat.

Mill 783 pazjent randomised fil-bidu biex jieħdu trattament attiv f’ RA-I, 508 temmew 52 ġimgħa ta’ trattament ikkontrollat mill-plaċebo u daħlu fl-istudju ta’ estenzjoni open-label. L-inibizzjoni sostnuta tal-progressjoni tal-ħsara strutturali kienet murija f’subset ta’ 449 minn dawn il-pazjenti li lestew mill-inqas sentejn trattament b’Cimzia (RA-I u studju ta’ estenzjoni open-label) u kellhom dejta li setgħet tiġi evalwata fil-punt taż-żmien ta’ sentejn.

F’C-EARLY, Cimzia+ MTX ihibixxew progressjoni radjografika meta mqabbla ma’ plaċebo+MTX f’ Ġimgħa 52 (ara Tabella 6). Fil-grupp plaċebo+MTX, 49.7% tal-pazjenti ma esperjenzaw ebda progressjoni radjografika (tibdil fil- mTSS ≤0.5) f’ Ġimgħa 52 meta mqabbel ma’ 70.3% fil-grupp Cimzia+MTX (p<0.001).

Tabella 6

Tibdil radjografiku f’ Ġimgħa 52 f’ prova C-EARLY

 

 

 

Plaċebo +MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

Cimzia 200 mg + MTX –

 

 

N= 163

N = 528

 

Plaċebo +MTX

 

 

Medja (SD)

Medja (SD)

 

Differenza*

mTSS

 

1.8 (4.3)

0.2 (3.2)**

 

-0.978 (-1.005, -0.500)

Ġimgħa 52

 

 

 

 

 

Punti erosion

 

1.1 (3.0)

0.1 (2.1)**

 

-0.500 (-0.508, -0.366)

Ġimgħa 52

 

 

 

 

 

Punti JSN

 

0.7 (2.3)

0.1 (1.7)**

 

0.000 (0.000, 0.000)

Ġimgħa 52

 

 

 

 

 

Set radjografiku b’ estrapolazzjoni linejari.

* Punti ta’stima tal-bidla Hodges-Lehmann u 95% asymptotic (Moses) confidence interval.

**Cimzia+MTX vs plaċebo+MTX p<0.001. valur p kien stmat minn mudell ANCOVA fuq l-istess livell tat-trattament, reġjun, ħin mid-dijanjożi ta’ RA fil-Linja bażi (≤4 xhur vs >4 xhur) bħala fatturi u l-livell tal-Linja bażi bħala covariate.

Rispons tal-Funzjoni Fiżika u riżultati relatati mas-saħħa

F’ RA-I u RAII, pazjenti trattati b’ Cimzia rrappurtaw titjieb sisnifikanti fil-funzjoni fiżika kif mkejla bil-Kwestjonarju tal-Kejl tas-Saħħa – Indiċi tad-Diżabilita` (HAQDI) u fl-għejja kif rappurtat fl-Indiċi tal-Kejl tal-Għajja (FAS), minn Ġimgħa 1 sa l-aħħar tal-istudju meta mqabbel mal-plaċebo. Fiż- żewġt provi kliniċi, pazjenti trattati b’Cimzia rrappurtaw titjieb sinifikament akbar fil-SF36 Sommarji tal-Komponenti Fiżiċi u Mentali u l-punteġġi tad-domains kollha.Titjieb fil-funzjoni fiżika ku

HRQoL kienu mantenuta matul sentejn, f’ estenzjoni open-label ta’ RA-I. Pazjenti trattati b’Cimzia rrappurtaw titjieb statistikament sinifikanti fl-Istħarriġ tal-Produttività tax-Xogħol, meta mqabbla mal-plaċebo.

F’ C-EARLY, pazjenti ttrattati b’ Cimzia+MTX-irrapurtaw titjib sinifikanti f’ Ġimgħa 52 meta mqabbel ma’ placebo+MTX fl-uġigħ kif mkejjel fil-Kejl mill-Pazjent tal-Uġigħ tal-Artrite (PAAP) - 48,5 vs 44,0 (least square mean) (p<0.05).

Prova klinika DoseFlex:

L-effikaċja u s-sigurta` ta’ żewġt dożaġġi (200 mg kull ġimagħtejn u 400 mg kull 4 ġimgħat) ta’

Cimzia versus il-plaċebo kienu mkejla f’ run-in, open-label ta’ 18-il ġimgħa u prova klinika ta’ 16-il

ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollata minn plaċebo f’pazjenti adulti b’ dijanjożi ta’ artrite rewmatika attiva skond il-kriterji ACR li a kellhomx rispons tajjeb għal MTX.

Pazjenti rċievew dożi tal-bidu ta’ Cimzia 400 mg f’ġimgħa 0, 2, u 4 segwiti b’ Cimzia 200 mg kull

ġimgħatejn waqt il-perjodu open-label tal-bidu. Dawk li rrispondew (intlaħaq ACR 20) f’ ġimgħa 16 kienu rrandomizzati f’ġimgħa 18 għal Cimzia 200 mg kull ġimgħatejn, Cimzia 400 mg, kull 4 ġimgħat, jew plaċebo flimkien ma’ MTX għal 16-il ġimgħa oħra (tul totali tal-prova: 34 ġimgħa).

Dawn it-tlett gruppi kienu bbilanċjati fir-rigward tra-rispons kliniku segwit minn perjodu run-in (ACR 20; 83-84% f’ġimgħa 18).

Il-punt tal-aħħar primarju tal-istudju kien ta’ rata ta’ rispons ACR 20 f’ġimgħa 34. Ir-riżultati f’ġimgħa 34 huma mhurija f’Tabella 5. Iż-żewġt dożaġġi ta’ Cimzia juru rispons kliniku sostenut u kienu statistikament sinifikanti meta mqabbla mal-plaċebo f’ġimgħa 34. Il-punt ta’ l-aħħar ACR 20 kien milħuq għal kemm Cimzia 200 mg kull 2 ġimgħatejn u 400 mg kull 4 ġimgħat.

Tabella 7

Rispons ACR fil-prova klinika DoseFlex f’ġimgħa 34

 

Trattament ġimgħa 0 sa 16

Cimzia 400 mg + MTX f’ġimgħa 0, 2 u 4, segwit minn

 

 

Cimzia 200 mg + MTX kull ġimagħtejn

Trattament randomizzat,

Plaċebo + MTX

Cimzia

Cimzia

double-blind f’ġimgħa 18 sa 34

 

200 mg + MTX

400 mg + MTX

 

 

 

kull ġimgħatejn

kull 4 ġimgħat

 

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

 

45%

67%

65%

p-value*

 

N/A

0.009

0.017

 

 

 

 

 

ACR 50

 

30%

50%

52%

p-value*

 

N/A

0.020

0.010

ACR 70

 

16%

30%

38%

p-value*

 

N/A

0.052

0.005

N/A: Mhux applikabbli

*Wald p-values għal Cimzia 200 mg vs. plaċebo u Cimzia 400 mg vs. plaċebo huma stmati minn mudell ta’ regressjoni loġistika b’fatturi għat-trattament.

Spondiloartrite axjali

L-effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia kienet mkejjla f’prova waħda multi-ċentrali, randomizzata, double- blind ikkontrollata mill-plaċebo (AS001) f’325 –l pazjent ≥18 tmintax –il sena t’eta` b’ spondiloartrite axjali attiva li bdiet meta kienu adulti għal mill-inqas 3 xhur kif definit mill-Kriterja ta’ Klassifikazzjoni tas-Soċjeta` Internazzjonali ta’ Assessjar ta’ Spondiloartrite (ASAS) għal spondiloartrite axjali. Il-popolazzjoni b’kollox ta’ spondiloartrite axjali inkludiet sub-popolazzjonijiet kemm bi u kif ukoll mingħajr (spondiloartrite axjali mhux radjografika [nr-axSpA]) evidenza radjografika għal spondilite ankilosing (AS). Pazjenti kellhom marda attiva kif definit mill-Indiċi ta’ Attivita` tal-Marda Spondilite Ankilosing ta’ Bath (BASDAI) ≥ 4, uġigħ fis-sinsla ≥ 4 fuq skala ta’ 0 sa 10 Skala ta’ Kejl Numerika (NRS) u CRP ogħla jew evidenza kurrenti ta’ sakroiliite fuq Magnetic Resonance Imaging (MRI).Pazjenti kellhom ikunu bilfors intolleranti għal jew kellhom rispons inadekwat għal mill-inqas NSAID wieħed. B’kollox 16% tal-pazjenti kellhom esponiment għal antagonista ta’ TNF. Il-pazjenti kienu ttrattati b’doża kbira tal-bidu ta’ Cimzia 400 mg f’ Ġimgħa 0, 2 u 4 (fiż-żewġt friegħi tat-trattament) jew plaċebo segwit minnn jew 200 mg Cimzia kull ġimagħtejn jew 400 mg Cimzia kull 4 ġimgħat jew plaċebo. 87.7% tal-pazjenti rċievew NSAIDs fl-istess ħin.L- punt ta’ l-aħħar tal effikaċja primarja kien ir-rata ta’ rispons għal ASAS20 f’ Ġimgħa 12.

Il-perjodu ta’ 24 ġimgħa ta’ trattament double-blind ikkontrollat mill-plaċebo tal-istudju kien segwit minn perjodu ta’ 24 ġimgħa fejn ma tkunx magħrufa d-doża u 156 ġimgħa perjodu ta’ trattament open-label. It-tul massimu tal-istudju kien ta’ 204 ġimgħat. Il-pazjenti kollha rċievew Cimzia fiż- żewġt perjodi kemm meta d-doża ma kienitx magħrufa u kemm fil-perjodu ta’ follow-up open label. Total ta’ 199 pazjent (61.2% tal-pazjenti randomizzati) spiċċaw l-istudju sa Ġimgħa 204.

Riżultati Importanti rigward l-effikaċja

Fil-prova klinika AS001, f’Ġimgħa 12 kien hemm risponsiASAS20 f’ 58% tal-pazjenti li rċievew

Cimzia 200 mg kull ġimgħatejn u 64% tal-pazjenti li rċievew Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat, meta mqabbla ma’ 38% tal-pazjenti li rċievew plaċebo (p < 0.01). Fil-popolazzjoni kollha, il-perċentwali ta’ min irrisponda għal ASAS20 kien klinikament rilevanti u ogħla sinifikament għal gruppi ta’ trattament Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn u Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo f’kull vista minn Ġimgħa 1 sa Ġimgħa 24 (p≤0.001 f’kull vista). F’Ġimgħa 12 u 24, il- perċentwali ta’ pazjenti b’rispons ASAS40 kien ikbar mill-gruppi ttrattati b’Cimzia meta mqabbel mal-plaċebo.

Kien hemm riżultati simili kemm fis-sub-popolazzjonjiet ta’ spondilite ankilosing u spondiloartrite axjali mhux radjografika. Fin-nisa, id-differenza bejn ir-risponsi ASAS20 u l-plaċeba ma kienux statistikament sinifikanti sa wara Ġimgħa 12.

Titjib f’ ASAS 5/6, Remissjoni Parzjali u BASDAI-50 kienu statistikament sinifikanti f’Ġimgħa 12 u Ġimgħa 24 u kienu miżmuma sa Ġimgħa 48 fil-popolazzjoni kollha kif ukoll fis-sub-popolazzjonijiet. Ir-riżultati importanti rigward l-effikaċja mill-prova klinika AS001 huma murija f’Tabella 8.

Fost il-pazjenti li baqgħu fl-istudju, l-emeljoramenti fir-riżultati importanti ta’ effikaċja msemmija hawn fuq, kienu mantenuti f’ Ġimgħa 204 fil-popolazzjoni kollha kif ukoll fis-sub-popolazzjonijiet,

Tabella 8 Riżultati importanti rigward l-effikaċja f’ prova klinika AS001 (perċentwali ta’ pazjenti)

 

Spondilite ankilosing

Spondiloartrite axjali

Spondiloartrite axjali

Parametri

 

 

mhux radjografika

Popolazzjoni kollha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo

Cimzia

Plaċebo

Cimzia kull

Plaċebo

Cimzia kull

 

N=57

kull dożaġġ(a)

N=50

dożaġġ(a)

N=107

dożaġġ(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

 

 

 

 

 

 

 

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

Ġimgħa 24

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

Ġimgħa 24

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

Ġimgħa 24

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Remissjoni

 

 

 

 

 

 

parzjali(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

Ġimgħa 12

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

Ġimgħa 24

 

 

 

 

 

 

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

Ġimgħa 24

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia dożi kollha = dejta minn Cimzia 200 mg li ngħatat kull ġimagħtejn wara doża kbira tal- bidu ta’ 400 mg f’ Ġimgħa 0, 2 u 4 flimkien ma’ Cimzia 400 mg li ngħata kull 4 ġimgħat wara doża kbira tal-bidu ta’ 400 mg f’ Ġimgħa 0, 2 u 4

(b)Riżultati mill-grupp li ngħażel bl’addoċċ

(c)Wald valuri-p huma kwotati għat-tqabbil tat-trattamenti billi jintuża regressjoni loġistika b’fatturi għat-trattament u reġjun.

(d)Sett Analiżi Komplut

NA = mhux disponibbli

*p≤ 0.05, Cimzia vs plaċebo

**p<0.001, Cimzia vs plaċebo

Mobilita` tas-sinsla tad-dahar

Il-mobilita` tas-sinsla tad-dahar kienet mkejjla f’perjodu ikkontrollat mil plaċebo, double-blind billi ntuża BASMI f’diversi punti inkluż fil-Punt ta’ bażi, Ġimgħa 12 u Ġimgħa 24. Differenzi statistikament sinifikanti u klinikament importanti f’pazjenti ttrattati b’ Cimzia meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati b’plaċeba kienu murija f’kull viżta ta’ wara l-punt ta’ bażi. Id-differenza mill-plaċebo kellha t-tendenza li tkun ikbar f’ nr-axSpA minn fis-sub-popolazzjoni AS li jista’ jkun li hi minħabba ħsara strutturali inqas kronika f’ pazjenti nr-axSpA.

L-emeljorament fil-punti linejari ta’ BASMI li intlaħqu f’ Ġimgħa 24 kienu mantenuti f’ Ġimgħa 204 f’dawk il-pazjenti li baqgħu fl-istudju.

Rispons tal-funzjoni fiżika u riżultati relatati mas-saħħa

Fil-prova klinika AS001, pazjenti trattati b’Cimzia irrappurtaw emeljorament sinifikanti fil-funzjoni fiżika kif mkejjel b’ BASFI u fl-uġigħ kif mkejjel bl-iskala tal-Uġigħ tad-Dahar bil-Lejl u Totali NRS u mqabbel mal-plaċebo. Pazjenti ttrattati b’Cimzia rrapurtaw emeljorament sinifikanti fl-għajja kif rappurtat fil-BASDAI-dwar l-għajja u fil-qualita` tal-ħajja relatata mas-saħħa kif mkejjla bil- spondilite ankiosing QoL (ASQoL) u l-SF-36 Sommarji tal-Komponiment Fiżiku u Mentali u l-punti kollha f’kull fażi meta mqabbla mal-plaċebo. Pazjenti ttrattati b’Cimzia irrapurtaw emeljorament sinifikanti fil-prodottivita` fix-xogħol u fid-dar relatata ma’ spondiloartrite axjali, kif rappurtata fis- Survey tal-Prodottivita` fix-xogħol meta mqabbel mal-plaċebo. Għall-pazjenti li baqgħu fl-istudju, emeljoramenti fir-riżultati kollha msemmija hawn fuq kienu l-biċċa kbira mantenuti f’ Ġimgħa 204.

L-inhibizzjoni tal-infjammazzjoni f’ Magnetic Resonance Imaging (MRI)

F’ sub-studju bl-immaġini li jinkludi 153 pazjent, sinjali ta’ infjammazzjoni kienu mkejjla b’ MRI f’ ġimgħa 12 u espressi bħala bidla mill-linja bażi fil-punti tal-fl- SPARCC (Consorzju tal-Kanada tar-Riċerka tal-iSpondiloartrite) għal ġogi sakroiljaċi u ASspiMRI-punti tal- modifikazzjoni Berlin tas-sinsla tad-dahar. F’ Ġimgħa 12, inhibizzjoni sinifikanti ta’ sinjali infjammatorji kemm fil-ġogi sakroiljaċi u s-sinsla kienu osservati f’pazjenti trattati b’Cimzia (grupp ta’ kull doża), fil-popolazzjoni totali ta’ spondiloartrite axjali kif ukoll fis-sub- popolazzjoni ta’ spondilite ankilosing u spondiloartite axjali mhux radjografika.

Fost il-pazjenti li baqgħu fl-istudju, li kellhom iż-żewġt valuri tal-linja bażi u l-valuri ta’ ġimgħa 204, l-inhibizzjoni ta’ sinjali infjammatorji fiż-żewġt ġogi sakroiljiċi (n=72) u s- sinsla (n=82) kienu mantenuti l-biċċa l-kbira f’ Gimgħa 204 fil-popolazzjoni kollha ta’ spondiloartrite axjali kif ukoll fis-sub-popolazzjonijiet AS u nr-axSpA.

Artrite psorijatika

L-effikaċja u s-sigurta`ta’ Cimzia kienu mkejjla f’prova klinika (PsA001) multi-ċentrali, randomizzata, double-blind, ikkontrollata mil-plaċebo f’ 409 pazjent ≥18 –il sena b’artrite psorijatika attiva li bdiet meta kienu adulti għal mill-inqas 6 xhurs kif definit mill-kriterja tal-Kriterja ta’ Klassifikazzjoni għal-Artrite Psorijatika (CASPAR). Pazjenti kellhom ≥ 3 ġogi minfuħa u li juġgħuhom ftit u reactants tal-fażi akuta miżjuda. Il-pazjenti kellhom ukoll leżjonijiet tal-ġilda psorijatiċi attivi jew storja dokumentata ta’ psorijażi u li m’għaddewx DMARD 1 jew iżjed. Trattament qabel b’ antagonista ta’ TNF wieħed kien aċċettat u 20% tal-pazjenti kellhom esponiment qabel għal antagonista tat-TNF. Il-pazjenti rċievew doża kbira tal-bidu ta’ Cimzia 400 mg

f’Ġimgħa 0, 2 u 4 (għaż-żewġt friegħi tat-trattament) jew plaċebo segwit minn jew Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn jew 400 mg kull 4 weeks jew plaċebo kull ġimagħtejn. Il-pazjenti li ħadu f’istess ħin

NSAIDs u DMARDs konvenzjonali kienu 72.6% u 70.2% rispettivament. Iż-żewġt punti tal-aħħar primarji kienu il-perċentwali tal-pazjenti li kellhom rispons ACR 20 f’Ġimgħa 12 u l-bidla mill-punt ta’ bażi fil-Total Sharp Score (mTSS) modifikat f’ Ġimgħa 24. L-effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia f’pazjenti b’ PsA li kellhom s-simtomi predominanti ta’ sakrojilijite jew spondiloartrite axjali ma kienux analizzati separatament.

Rispons ACR

Pazjenti ttrattati b’Cimzia kellhom rispons ACR 20 sinifikament ogħla f’Ġimgħa 12 u Ġimgħa 24 meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati bil-plaċebo (p<0.001). Il-perċentwali ta’ rispons ACR 20 kienu klinikament relevanti għal gruppi tat-trattament Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn u Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo f’kull vista wara l-linja bażi sa Ġimgħa 24 (p≤0.001 nominali f’kull vista). F’Ġimgħa 12 u 24 kienu osservati emeljorament fil-parametri tal- attivita` periferali li tipika ta’artrite psorijatika (eż. numru ta’ ġogi minfuħin, numru ta’ ġogi li juġgħu/ juġgħu ftit, daktilite u entesite) fil-pazjenti ttrattati b’Cimzia (p-value nominali p<0.01). Fost il-

273 pazjent li kienu inizzjalment randomizzati fuq Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn u Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat, 237 (86.8%) kienu għadhom fuq dan it-trattament f’ Ġimgħa 48. Mill-138 pazjent

randomizzat fuq Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn, 92, 68 u 48 kellhom rispons ACR 20/50/70, rispettivament. Mill-135 pazjent randomizzat fuq Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat, 89, 62 u 41 pazjent kellhom rispons ACR 20/50/70 , rispettivament. Pazjenti ttrattati b’Cimzia kellhom ukoll emeljorament sinifikanti f’rati ta’ rispons ACR 50 u 70. Ir-rizultati importanti dwar l-effikaċja mill- prova klinika PsA001 huma murija f’ Tabella 9.

Tabella 9 Riżultati important dwar l-effikaċja f’ prova klinika PsA001 clinical trial

(perċentwali tal-pazjenti)

Rispons

Plaċebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR20

 

 

 

Ġimgħa 12

24%

58%**

52%**

Ġimgħa 24

24%

64%**

56%**

ACR50

 

 

 

Ġimgħa 12

11%

36%**

33%**

Ġimgħa 24

13%

44%**

40%**

ACR70

 

 

 

Ġimgħa 12

3%

25%**

13%*

Ġimgħa 24

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Rispons

Plaċebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PASI 75 (c)

 

 

 

Ġimgħa 12

14%

47%***

47%***

Ġimgħa 24

15%

62%***

61%***

Ġimgħa 48

N/A

67%

62%

(a)

Cimzia ngħata kull ġimagħtejn preċedut minn doża kbira tal-bidu ta’400 mg f’Ġimgħa 0, 2 u 4

 

(b)Cimzia ngħata kull 4 ġimgħat preċedut minn doża kbira tal-bidu ta’400 mg f’Ġimgħa 0, 2 u 4

(c)F’suġġetti bimill-inqas 3% psorijażi BSA fil-Linja Bażi

*p<0.01, Cimzia vs plaċebo

**p<0.001, Cimzia vs plaċebo

***p<0.001(nominali), Cimzia vs plaċebo

Riżultati huma mid-Differenza fit-Trattament tas-sett randomizzat: Cimzia 200 mg-plaċebo, Cimzia 400 mg-plaċebo (u 95% CI u p-value li jikkorrispondu) huma stmati bl-użu ta’test standard tal-iżbalji two-sided Wald

test standard tal-iżbalji asimptotiku. Imputazzjoni Non-responder (NRI) kienet użata għal pazjentu li evitaw it-trattament jew kellhom dejta nieqsa.

Rispons radjografiku

Fil-prova klinika PsA001, l-inhibizzjoni tal-progressjoni tal-ħsara strutturali kienet mkejjla radjografikament u espressa bħala total tal-iskala Sharp modifikat (mTSS) u l-komponenti tiegħu, l- iSkala ta’ Erosjoni (ES) u l-iskala tad-djuq tal-ispazzju bejn il-ġogi (JSN) f’Ġimgħa 24, ikkomparati mal-linja bażi. Il-Punti mTSS kienu modifikati għal artrite psorijatika bl’addizzjoni ta’ ġogi distali interfalangejali tal-id. Trattament b’Cimzia waqqaf l-progressjoni radjografika meta mqabbel mat- trattament bil-plaċebo f’Ġimgħa 24 kif mkejjla bil-bidla mill-linja bażi fl-iSkala mTSS totali (punti medji LS [±SE] kien 0.28 [±0.07] fil-grupp tal-plaċebo meta mqabbel ma’ 0.06 [± 0.06] fil-gruppi tad-dożi kollha Cimzia; p=0.007). Fis-sub-sett tal-pazjenti b’riskju ogħla ta’ progressjoni radjografika

(pazjenti mil-punti mTSS fil-Linja Bażi ta’ > 6) kellhom inibizzjoni tal-progressjoni radjografika mantenuta bit-trattament b’Cimzia sa Ġimgħa 48.

Rispons tal-funzjoni fiżika u r-riżultati relatati mas-saħħa

Fil-prova klinika PsA001, pazjenti ttrattati b’ Cimzia irrappurtaw emeljorament sinifikanti fil- funzjoni fiżika kif mkejla fil-Qwestjonarju tal-Assessjar tas-Saħħa- Indiċi ta’ Diżabbilita` (HAQ-DI), fl-uġigħ kif mkejjla mill-Assessjar tal- PAAP u mill-għajja kif irrappurtat fl-is-Skala tal-Assessjar tal- Għajja (FAS) kif mqabbla mal- plaċebo. Il-pazjenti ttrattati b’Cimzia irrapurtaw emeljorament sinifikanti fil-kwalita` tal-ħajja relatata mas-saħħa kif mkejjla mill-artrite psorijatika QoL (PsAQoL) u l- SF-36 Komponenti Fiżiċi u Mentali u fil-produttivita` fix-xogħol u fid-dar relatata mal-artrite psorijatika, kif irrappurtati fis-Survey tal-Produttivita` fix-Xogħol meta mqabbla mal- plaċebo. Dawn l-emeljoramenti nżammew sa Ġimgħa 48.

Immunoġeniċita`

Artrite rewmatika

Il-persentaġġ fuq kollox tal-pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li nstagħbu f’mill-inqas okkażjoni 1 kien ta’ 9.6% fil-provi RA ikkontrollati mill-plaċebo. Bejn wieħed u ieħor terz tal-pazjenti li huma pożittivi għall-antikorpi kellhom antikorpi b’attivita` newtralizzanti in vitro. Pazjenti trattati b’immunosoppressanti fl-istess ħin (MTX) kellhom rata iżjed baxxa taż-żvillup tal-antikorpi minn pazjenti li ma jkunux jieħdu immunosoppressanti fil-linja bażi. Il-formazzjni tal-antikorpi kien assoċjat ma’ konċentrazzjonijiet tal-mediċina fil-plażma mnaqqsa u f’xi pazjenti, effikaċja mnaqqsa.

F’żewġt studji fit-tul (sa mhux iżjed minn 5 snin ta’ esponiment), il-persentaġġ totali ta’ pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li kienu nstagħbu f’ mill-inqas okkażżjoni waħda kien ta’ 13% (8.4% tal- pazjenti kellhom formazzjoni ta’ antikorpi ghal ftit żmien u 4.7% kellhom formazzjoni persistenti ta’ antikorpi għal Cimzia). Il-persentaġġ totali ta’ pazjenti li kienu pożittivi għal antikorpi bit-tnaqqis persistenti tal-konċentrazzjonijiet tal-mediċina fil-plażma kienu stmati li kienu 9.1%. Bħal fl-istudji kkontrollati mil plaċebo, riżultat pożittiv għall-antikorpi kienu assoċjati ma’ tnaqqis fl-effikaċja f’xi pazjenti.

Mudell farmakodinamiku bbażat fuq dejta ta’ prova f’Fażi III jbassar li madwar 15% tal-pazjenti jiżvilluppaw antikorpi f’ 6 xhur fid-doża rikkmandata (200 mg kull ġimagħtejn li ssegwi doża kbira) mingħajr trattament MTX fl-istess ħin. Dawn id-dejta jaqblu raġunevolarment mad-dejta osservata.

Spondiloartrite axjali

Il-perċentwali fuq kollox ta’ pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li ġew misjuba f’għall-inqas okkazzjoni waħda sa Ġimgħa 24 kien ta’ 4.4% f’fażi III tal-prova kkontrollata mil plaċebo f’pazjenti b’ spondiloartrite axjali. Il-formazzjoni ta’ antikorpi kienet assoċjata ma’ konċentrazzjoni iżjed baxxa tal-mediċina fil-plażma.

Over the course of the entire study (up to 192 weeks), the overall percentage of patients with antibodies to Cimzia detectable on at least one occasion was 9.6% (4.8% had transient formation and an additional 4.8% had persistent formation of antibodies to Cimzia). The overall percentage of patients that were antibody positive with a persistent reduction of drug plasma concentration was estimated to be 6.8%.

Artrite Psorijatika

Il-perċentwali b’kollox ta’ pazjenti b’ antikorpi għal Cimzia li nstagħbu f’mill-inqas okkażjoni waħda sa Ġimgħa 24 kien 11.7% f’prova kkontrollata minn plaċebo f’ Fażi III f’pazjenti b’ artrite psorijatika. Il-formazzjoni ta’ antikorpi kienet assoċjata ma’ konċentrazzjoni akttar baxxa ta-mediċia fil-plażma.

Għall-indikazzjonijiet kollha

Id-dejta jirriffletti l-persentaġġ tal-pazjenti li kellhom ir-riżultat tat-test kien meqjus pożittiv għall- antikorpi għal Cimzia f’ ELIZA, u jiddependu bil-kbir fuq is-sensittivita` u fuq l-ispeċifiċità ta’ l- analiżi. Barra minn hekk, l-inċidenza osservata tal-antikorpi fl-analiżi jistgħu jiġu influwenzati minn

ħafna fatturi inkluż il-ġarr tal-kampjun, il-ħin tal-ġbir tal-kampjun, il-mediċini li jittieħdu fl-istess ħin u mard ieħor li jkun hemm.Għal dawn ir-raġunijiet, m’għandux ikun hemm xebħ bejn l-inċidenza tal- antikorpi għal Cimzia mal-inċidenza tal-antikorpi għal antagonisti oħra ta’ TNF

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ certolizumab pegol kienu fil-wisgħa, proporzjonali għad-doża. Il- farmakokinetika li ġiet osservata f’pazjenti b’artrite rewmatika kien konsistenti ma’ dak f’pazjenti f’saħħithom.

Assorbiment

Wara li jingħata minn taħt il-ġilda, intlaħqu l’ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ certolizumab pegol, bejn 54 u 171 siegħa wara l-injezzjoni. Certolizumab pegol għandu bijodisponibilta` (F) ta’ bejn wieħed u ieħor 80% (medda ta’ 76% sa 88%) wara li jingħata minn taħt il-ġilda meta mqabbel ma’ ġol-vina.

Distribuzzjoni

Il-volum li jidher ta’ distribuzzjoni (V/F) kien smat bħala 8.01 l f’analiżi tal-farmakokinetika fil- popolazzjoni ta’ pazjenti b’artrite rewmatika.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

PEGylation, iż-żieda kovalenti ta’ PEG polimers mal-peptidi, iddewwem l-eliminazzjoni ta’ dawn is- sustanzi miċ-ċirkulazzjoni b’ diversi mekkaniżmi, inkużi tneħħija renali mnaqqsa, proteoliżi mnaqqas, u immunoġeniċita` mnaqqsa. Bl’ istess mod, certolizumab pegol huwa antikorp Fab' framment konjugat b’ PEG sabiex itawwal il-half life terminali ta’ l-eliminazzjoni mill-plażma tal- Fab' għal valur komparabli ma’ prodott tal-antikorp sħiħ. Il-half life terminali ta’ l-eliminazzjoni mill-plażma (t1/2) kien bejn wieħed u ieħor 14 il-ġurnata għal kull doża eżaminata.

It-tneħħija wara doża taħt il-ġilda kien smat li hu 21.0 ml/h/ f’analiżi tal-farmakokinetika fil- popolazzjoni ta’ pazjenti b’artrite rewmatika, b’varjabilita` bejn bnedmin differenti ta’ 30.8% (CV) u varjabilita` bejn l-okkażjonijiet differenti ta’ 22.0%. Il-preżenza ta’ antikorpi għal certolizumab pegol irriżulta f’bejn wieħed u ieħor żieda ta’ tlett darbiet fit-tneħħija. Meta mqabbel ma’ persuna li tiżen 70kg, it-tneħħija hija 29% inqas minn u 38% ogħla, rispettivament, f’ pazjenti individwali RA li jiżnu

40kg u 120kg.

Il-framment Fab` jikkonsisti minn proteini u hu mistenni li jitkisser f’peptidi u amino aċidi bil- proteoliżi. Il-komponent PEG de-konjugat huwa eliminate malajr mill-plażma u huwa mnehhi mill- kliewi f’kwantita` li mhix magħrufa.

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali

Ma sarux provi kliniċi speċifiċi biex jiġi eżaminat l-effett ta’ indeboliment renali fuq il- farmakokinetika ta’ certolizumab pegol jew il-parti PEG. Iżda, l-analiżi tal-farmakokinetika fil- popolazzjoni ibbażati fuq pazjenti b’indeboliment renali ħafifa ma wrew ebda effett ta’ tneħħija ta’ kreatinina. M’hemmx dejta biżżejjed biex tipprovdi rikkmandazzjoni tad-doza f’indeboliment moderati u severa. Huwa mistenni li l-farmakokinetika tal-frazzjoni PEG (polyethylene glycol) ta’ certolizumab pegol tiddependi mill-funzjoni renali, iżda ma ġietx eżaminata f’pazjenti b’indeboliment renali.

Indeboliment epatiku

Ma sarux provi kliniċi speċifiċi biex jiġi eżaminat l-effett ta’ indeboliment epatiku fuq il- farmakokinetika ta’ certolizumab pegol.

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena)

Ma sarux provi kliniċi speċifiċi f’pazjenti anzjani. Iżda l-eta` ma dehret li kella ebda effett ta’ fuq l- analiżi fuq il-farmakokinetika fil-populazzjoni totali tal-pazjenti b’artrite rewmatika fejn 78-il pazjent (13.2% tal-populazzjoni) li kienu t’eta` ta’ 65 jew akbar u l-akbar pazjent kellu 83 sena.

Sess

Is-sess tal-pazjent ma kellu ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ certolizumab pegol. Peress li t- tneħħija tonqos flimkien mat-tnaqqis fil-piż tal-ġisem, ġeneralment in-nisa jistgħu jkollhom espożizzjoni sistemika akbar ta’ certolizumab pegol

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

Fuq bażi ta’ dejta minn provi kliniċi f’ Fażi II u Fażi III, relazzjoni bejn l-espożizzjoni u r-rispons fil- popolazzjoni kienet stabbilita bejn il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ certolizumab pegol waqt interval fid-doża (Cavg) u l-effikaċja ( definizzjoni ta’ rispons ACR 20). Il-medda ta’ konċentrazzjoni tipika tal-plażma waqt interval tad-doża (Cavg) li jipproduci nofs il-probabilita` massima ta’ rispons ACR 20 (EC50) kien ta’ 17µg/ml (95% CI: 10-23µg/ml).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji pivitali mhux kliniċi fuq is-sigurta’ fix-xadina cynomolgus. Fil-firien u x-xadini, f’dożi akbar minn dawk li jingħataw lil bniedem, il-ħistopatoloġija wriet vakwolazzjoni ċellulari, li jinstab prinċiparjament fil-makrofagi, f’numru ta’ organi (glandoli limfatiċi, postijiet ta’ l-injezzjoni, milsa, glandola adrenali, utru, għonq ta’ l-utru, choroid plexus tal-moħħ, u fiċ-ċelloli epitelju tal-choroid plexus). X’aktarx din is-sejba ġiet mill-ġibda ċellulari tal-fattur PEG. Studji funzjonali in vitro ta’ makrofaġi vakwolati umani juru li l-funzjonijiet eżaminati kienu miżmumha. Studji fil-firien juru li >90% tal-PEG li jittieħed kien eliminate f’ 3 xhur wara doża singola, ir-rotta tat-tneħħija prinċipali hija l-awrina.

Certolizumab pegol ma jagħmilx reazzjoni ma TNF fl-annimali ġerriema. Għalhekk, studji tossikoloġiċi riproduttivi saru b’reagent omologu li jagħraf TNF tal-far. Il-valur ta’ dan id-dejta għal l-evalwazzjoni tar-riskju uman jista’ jkun limitat. Ma dehrux effetti mhux mixtieqa fuq is-saħħa ta’ l- omm jew fuq il-fertilita` fis-sess feminil, fuq il-fetu u l-embriju, u fuq l-indiċi riproduttivi waqt iż-

żmien tat-twelid jew wara t-twelid fil-firien meta ntużat TNFα PEGylated Fab' kontra l-firien, (cTN3 PF), wara suppressjoni miżmuma ta’ TNFα. Fil-firien irġiel, ġie osservat tnaqqis fil-motilita` tal- isperma u t-tendenza li jkun hemm għadd mnaqqas ta’ sperma.

Studji ta’ distribuzzjoni wrew li il-moviment ta’ cTN3 PF mill-plaċenta u l-ħalib ta’ l-omm għaċ-

ċirkulazzjoni tal-fetu u tat-tarbija tat-twelid huwa negliġibli. Dejta minn mudell in vitro ta’ human closed-circuit placental transfer jissuġġerixxi trasferiment baxx jew negliġibli għall-kompartament tal-fetu (ara sezzjoni 4.6).Ma dehrux effetti tossiċi fuq il-ġeni u l-kromożomi f’studji ta’ qabel l-użu kliniku. Studji dwar ir-riskju tal-kanċer ma sarux b’ certolizumab pegol.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.2Lista ta’ eċċipjenti

Sodium acetate

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjoni

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C - 8°C). Tiffriżax.

Żomm il-pinna mimlija għal-lest fil-pakkett ta’ barra sabiex tipproteġi mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Pinna mimlija għal-lest waħda (AutoClicks) li fiha siringa mimlija għal-lest (ħġieġ tat-tip I) b’tapp planger (gomma tal-bromobutyl)li fiha 200 mg ta’ certolizumab.

Il-pakketti ta’ daqs ta’ 2 pinen mimlija għal-lest u żewġt biċċiet bl-alkoħol, pakkett multiplu ta’ 6 (3 pakketti ta’ 2) pinen mimlija għal-lest u 6 (3 pakketti ta’ 2) biċċiet bl-alkoħol, pakkett multiplu ta’ 10 (5 pakketti ta’ 2) pinen mimlija għal-lest u 10 (5 pakketti ta’ 2) biċċiet bl-alkoħol.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jew jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Fil-fuljett ta’ tagħrif jingħataw struzzjonijiet estensivi għal preparazzjoni u l-amministrazzjoni ta’ Cimzia f’pinna mimlija għal-lest.

Dan il-prodott mediċinali jintuża darba biss.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Il-Belġju

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/544/005

EU/1/09/544/006

EU/1/09/544/007

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizazzjoni: 01 Ottobru 2009

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 16 Mejju 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-

Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

CIMZIA 200 mg soluzzjoni għall-injezzjoni f’skartoċċ li jgħati d-doża

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull skartoċċ li jagħti d-doża fiha 200 mg ta’ certolizumab pegol f’ ml wieħed.

Certolizumab pegol huwa framment Fab' ta’ antikorp umanizzat u rikombinat kontra tumour necrosis factor alpha (TNFα) espress f’ Escherichia coli, u wara jiġi purifikat u msieħeb ma’ polyethylene glycol (PEG).

Għall- lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Soluzzjoni għall-injezzjoni (injezzjoni).

Soluzzjoni ċara kemmxejn tkanġi, bla kulur tagħti fl-isfar. Il-pH tas-soluzzjoni hija madwar 4.7.

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Artrite Rewmatika

CIMZIA flimkien ma’ methotrexate (MTX) huwa indikat:

għat-trattament tal-artrite rewmatika attiva (RA) moderata u severa f’pazjenti adulti meta ir- rispons għal mediċini ta’ kontra l-artrite rewmatika li jbiddlu il-marda (DMARDs) li jinkludi MTX ma kinitx adekwata. Cimzia jista’ jingħata bħala terapija waħdu f’każ ta’ intolleranza għal MTX jew meta ma jkunx addattat it-tkomplija tatt-trattament b’MTX.

għat-trattament ta’RA progressiva, severa u attiva f’adulti li ma kienux ittrattati qabel b’MTX jew DMARDs oħra.

Cimzia kien mhuri li jnaqqas ir-rata ta’ progressjoni ta’ ħsara fil-ġogi kif mkejla b’X-ray u li jtejjeb il- funzjoni fiżika, meta jingħata flimkien ma’ MTX.

Spondiloartrite axjali

Cimzia huwa indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’ spondiloartrite axjali severa u attiva, li jinkludu

Spondilite ankilosing (AS)

Adulti b’ spondilite ankilosing severa u attiva li ma kellhomx rispons tajjeb għal, jew huma intolleranti għal mediċini mhux steroidjali ta’ kontra l-infjammazzjoni (NSAIDs).

Spondiartrite axjali mingħajr evidenza radjografika ta’ AS

Adulti b’ spondiartrite axjali mingħajr evidenza radjografika ta’ AS attiva u severa imma b’sinjali oġġettivi ta’ infjammazzjoni b’ proteina C-reattiva (CPR) u/jew Magnetic Resonance Imaging (MRI) għoli, li ma kellhomx rispons tajjeb għal, jew huma intolleranti għal NSAIDs.

Artrite psorijatika

Cimzia, flimkien ma’ MTX, huwa indikat għat-trattament ta’ artrite psorijatika fl’ adulti meta r- rispons għal terapija DMARD li ngħatat qablel kienet inadekwata.

Cimzia jista’ jingħata bħala monoterapija f’każi ta’ intolleranza għal methotrexate jew meta m’hemmx bżonn li tkompli trattament b’methotrexate.

Għal-dettaji fuq effetti terapewtiċi, ara Sezzjoni 5.1.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trattament għandu jiġi mibdi u sorveljat minn tobba speċjalizzati b’esperjenza fid-dijanjosi u t- trattament ta’ dawk il-kondizzjonijiet li għalihom indikat Cimzia. Il-pazjenti għandhom jingħataw il- kartuna speċjali ta’ twissija.

Pożoloġija

Id-doża tal-bidu

Id-doża tal-bidu rrikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti hija ta’ 400 mg (mgħotija bħala żewġt injezzjonijiet sub-kutanji ta’ 200 mg l-waħda) fil-ġimgħat 0, 2 u 4. Fejn hemm bżonn, f’ artrite rewmatika u artrite psorijatika, MTX għandu jikompla waqt it-trattament b’Cimzia.

Doża ta’ manteniment

Artrite rewmatika

Wara d-doż tal-bidu, id-doża ta’ manteniment rikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti b’artrite rewmatika hija ta’ 200 mg kull ġimagħtejn. La darba r-rispons kliniku jkun ikkonfermat, jista’ jkun ikkonfermat dosaġġ ta’ manteniment alternattiv ta’ 400 mg kull 4 ġimgħat. Fejn hemm bżonn, MTX għandu jikompla waqt it-trattament b’Cimzia.

Spondiloartrite axjali

Wara d-doża tal-bidu, id-doża ta’ manteniment rikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti b’ spondiloartrite axjali hija ta’ 200 mg kull ġimagħtejn jew 400 mg kull 4 ġimgħat.

Artrite psorijatika

Wara d-doża tal-bidu, id-doża ta’ manteniment rikkmandata ta’ Cimzia għal pazjenti adulti b’artite psorijatika hija ta’200 mg kull ġimagħtejn. La darba r-rispons kliniku jkun ikkonfermat, jista’ jkun ikkonfermat dożaġġ ta’ manteniment alternattiv ta’ 400 mg kull 4 ġimgħat. Fejn hemm bżonn, MTX għandu jikompla waqt it-trattament b’Cimzia.

Għal indikazzjonijiet ta’ hawn fuq, id-dejta li hemm tissuġġerixxi li ir-rispons kliniku jintlaħaq wara 12-il ġimgħa ta’ trattament. Terapija kontinwa trid terġa tiġi kunsidrata b’attenzjoni f’pazjenti li ma wrewx evidenza ta’ benefiċċju terapewtiku minn l-ewwel 12-il ġimgħa ta’ trattament.

Doża minsija

Dawk il-pazjenti li jinsew jieħdu xi doża għandhom jiġu avżati biex jinjettaw id-doża li jmiss ta’ Cimzia, hekk kif jiftakru u imbagħad ikomplu jinjettaw id-dożi ta’ wara kif kien struit.

Populazzjonijiet Speċjali

Popolazzjoni pedjatrika (< 18-il sena)

Is-sigurtà u effikaċja ta’ Cimzia fit-tfal u addoloxxenti taħt it-tmintax-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta mhux disponibbli.

Pazjenti anzjani (≥65 sena)

M’hemmx bżonn aġġustament fid-doża. L-analiżi tal- farmakokinetika fil-popolazzjoni, ma wera ebda effett ta’ l-eta` (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment renali u epatiku

Cimzia ma kienx studjat f’dawn il-popolazzjonijiet ta’ pazjenti. Ma jistgħux isiru rikommandazzjonijiet ta’ dożaġġ (ara sezzjoni 5.2).

Kif għandha tittieħed

Il-kontenut kollu (1ml) tal-iskartoċċ li jagħti d-doża għandha tingħata billi jintuża l-makkinarju elettromekkaniku li jinjetta ava għal injezzjoni taħt il-ġilda biss. Siti xierqa għall-injezzjoni jistgħu jinkludu il-koxxa jew l-addomenu.

Soluzzjoni Cimzia għall-injezzjoni f’ skartoċċ li jagħti d-doża hija intenzjonata għal użu ta’ darba flimkien mal-makkinarju elettromekkaniku li jinjetta li jismu ava. Wara taħriġ xieraq fuq it-teknika ta’ injezzjoni, il-pazjenti jistgħu jinjettaw lilhom infushom billi jużaw il-makkinarju elettromekkaniku li jinjetta ava bl-iskartoċċ ta’ użu ta’ darba li jagħti d-doża, jekk it-tabib tagħhom jiddeċiedi li huwa xieraq u jerġgħu jmorru għal visti segwenti meta jkun neċessarju. It-tabib ghandu jiddiskuti mal- pazjenti liema preżentazzjoni tal-injezzjoni hija l-aħjar.

Għat-teħid, għandhom jiġu segwiti l-instruzzjonijet għall-użu fl-aħħar tal-fuljett tat-tagħrif u fil- manwal għall-użu li hu provdut mal-makkinarju elettromekkaniku li jinjetta ava.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Tuberkulożi attiva jew infezzjonijiet serji oħra bħal sepsis u infezzjonijiet opportunistiċi (ara sezzjoni

4.4).

Insuffiċjenza tal-qalb moderata u severa (klassijiet NYHA III/IV) (ara sezzjoni 4.4).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Infezzjonijiet

Il-pazjenti għandhom jiġu segwiti mill-qrib għas-sinjali u s-sintomi tal-infezzjonijiet inkluż tuberkulożi qabel, waqt u wara t-tratttament b’Cimzia,. Peress li l-eliminazzjoni ta’ certolizumab pegol jistgħu jieħdu sa massimu ta’ 5 xhur, irid isir monitoraġġ matul dan il-perjodu (ara sezzjoni 4.3).

It-trattament b’ Cimzia m’għandux jinbeda fil-pazjenti b’infezzjoni attiva klinikament importanti, inkluż infezzjonijiet lokalizzati jew kroniċi, sakemm l-infezzjoni tiġi kkontrollata (ara sezzjoni 4.3).

Pazjenti li jiżvilluppaw infezzjoni waqt li jkunu fuq trattament b’Cimzia, għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib. Jekk il-pazjenti jiżvilluppaw infezzjoni ġdida serja, għandu jitwaqqaf it- trattament b’ Cimzia, sakemm l-infezzjoni tiġi kkontrollata. It-tobba għandhom joqgħodu attenti meta jikkonsidraw l-użu ta’ Cimzia f’pazjenti bi storja ta’ infezzjonijiet rikurrenti jew opportunistiċi u b’kundizzjonijiet oħra li jistgħu jippredisponu l-pazjent għal infezzjonijiet, inkluż l-użu flimkien ta’ mediċini immunosoppressivi.

Pazjenti b’artrite rewmatika jistgħu ma jurux sintomi tipiċi ta’ infezzjoni, inkluż deni, minħabba l- marda tagħhom u l-mediċini l-oħra li jieħdu flimkien. Għalhekk, l-għarfien kmieni ta’ kull infezzjoni, partikolarment preżentazzjonijiet kliniċi atipiċi ta’ infezzjonijiet serji, huma kritiċi sabiex inaqqas id- dewmien tad-dijanjożi u l-bidu tat-trattament.

Infezzjonijiet serji, inkluż sepsis u tuberkulożi (inkluż dik militari, disseminata u extrapulmonarja) u infezzjonijiet opportunistiċi ( eż. histoplasmosis, nocardia, candidiasis), ġew rappurati f’pazjenti li kienu fuq Cimzia. Xi ftit minn dawn l-ġrajjiet kienu fatali.

Tuberkulożi

Qabel jibdew trattament b’ Cimzia, il-pazjenti kollha jridu jiġu eżaminati għal infezzjoni tat- tuberkulożi kemm dik attiva jew dik inattiva (moħbija). Dan l-eżami jrid jinkludi l-istorja medika dettaljata għal dawk il-pazjenti b’ storja personali ta’ tuberkulożi jew dawk li possibilment kienu esposti għal tuberkulożi attiva u dawk li għaddew jew ikunu għaddejjin minn terapija immunosoppressiva. Eżamijiet mediċi xierqa ta’ tiftiex, iġifieri test fil-ġilda bit-tuberkulin u Raġġi-X tas-sider, għandhom isiru fuq il-pazjenti kollha (rikmandazzjonijiet lokali jistgħu japplikaw). Huwa rikkmandat li dawn it-testijiet għandhom jiġu mniżżlin fuq il-kartuna tat-twissija tal-pazjenti. It-tobba li jiktbu l-mediċina għandhom jiġu mfakkra fir-riskju ta’ risultat negattiv falz għat-test fil-ġilda bit- tuberkulin, speċjalment f’dawk il-pazjenti li huma morda ħafna u immunokompromessi.

Jekk kien hemm dijanjożi ta’ tuberkulożi attiva qabel u wara t-trattament, it-terapija b’Cimzia m’għandhiex tinbeda u għandha titwaqqaf (ara sezzjoni 4.3).

Jekk hemm suspett ta’ tuberkulożi inattiva (‘moħbija’), għandu jiġi kkonsultat tabib b’esperjenza fil- kura ta’ tuberkulożi. Fis-sitwazzjonijiet kollha deskritti hawn taħt, il-bilanċ bejn il-benefiċċju/riskju ta’ terapija b’Cimzia għandha tiġi kkunsidrata b’attenzjoni kbira.

Jekk ikun hemm dijanjożi ta’ tuberkulożi moħbija, għandu jinbeda trattament xieraq kontra t- tuberkulożi skond ir-rikkmandazzjonijiet lokali, qabel ma’ jinbeda trattament b’ Cimzia.

L-użu ta’ terapija ta’ kontra t-tuberkulożi għandha wkoll tiġi kkonsidrata qabel ma jinbeda Cimzia f’pazjenti b’storja fil-passat ta’ tuberkulożi attiva jew moħbija li fihom ma jistax jiġi kkonfermat kors adekwat ta’ trattament, u f’pazjenti li għandhom fatturi ta’riskju sinifikanti għat-tuberkulożi minkejja test negattiv għal tuberkulożi moħbija. Testijiet bijoloġiċi għal-eżami tat-tuberkulożi għandhom jiġu kkunsidrati qabel ma jinbeda trattament B’Cimzia jekk ikun hemm xi potenzjal ta’ infezzjoni moħbija tat-tuberkulożi, minkejja t-tilqima tal-BCG.

Minkejja trattament profilattiku minn qabel jew fl-istess waqt għat-tuberkulożi , każijiet ta’ tuberkulożi attiva seħħew f’pazjenti trattati b’antagonisti tat-TNF li jinkludu Cimzia. Xi pazjenti li kienu trattati b’suċċess ghal tuberkulożi attiva reġgħu żvilluppaw t-tuberkulożi waqt li kienu ttrattati b’ Cimzia.

Il-pazjenti għandhom jiġu struiti biex jieħdu parir mediku jekk jkun hemm s-sinjali/sintomi (eż. sogħla persistent, tirqaq/tonqos, ħajta deni), waqt jew wara terapija b’Cimzia, li jissuġġerixxi infezzjoni tat-tuberkulożi.

Ir-Ri-attivazzjoni tal-virus Epatite B (HBV)

L-attivazzjoni mill-ġdid ta’ epatite B seħħet f’pazjenti li kienu qed jirċievu antagonist tat-TNF inkluż certolizumab pegol, li jġorru b’mod kroniku dan il-vajrus (i.e., huma pożittivi għall-antiġen tas-superfiċi).

F’xi każi kienet fatali.

Il-pazjenti għandhom jiġu eżaminati għall-infezzjoni b’HBV qabel jibdew il-kura b’Cimzia. Dawk il-pazjenti li joħorġu pożittivi għall-infezzjoni b’HBV, huwa rakkomandat li jikkonsultaw ma’ konsulent li jkun espert fil-kura ta’ epatite B.

Il-pazjenti li jġorru l-HBV u li għandhom bżonn trattament b’ Cimzia, għandhom jiġu sorveljati mill- qrib għal sinjali u sintomi ta’ infezzjoni b’ HBV attiva waqt it-terapija u għal bosta xhur wara wara t- tmiem tat-trattament. M’hemmx dejta xierqa fuq il-kura ta’ pazjenti li jġorru l-HBV b’terapija anti-virali flimkien ma’ antagonist-TNF sabiex tiġi evitata r-riattivazzjoni ta’ l-HBV. F’pazjenti li jiżviluppaw irriattivazzjoni ta’ l-HBV, Cimzia għandu jitwaqqaf u terapija effettiva anti-virali tinbeda flimkien ma’ kura ta’ support.

Tumuri u mard limfoproliferattiv

Mhux magħruf ir-rwol potenzjali ta’ terapija b’mediċini ta’ kontra TNF fl-iżvillup ta’ tumuri. Trid tittieħed attenzjoni meta jiġu kkonsidrati mediċini ta’ kontra TNF għal pazjenti b’storja ta’ tumuri jew meta tikkonsidra trattament ta’ pazjenti li jiżvilluppaw tumur.

Bit-tagħrif preżenti, riskju possibli ta’ żvillup ta’ limfoma, lukimja jew tumuri oħra f’pazjenti trattati b’ antagonista ta’ TNF ma jistax jiġi eskluż.

F’studji kliniċi b’ Cimzia u mediċini ta’ kontra TNF, kienu rrapportati iżjed każijiet ta’ limfoma u tumuri malinni oħrajn f’ pazjenti li jieħdu l-mediċina ta’ kontra TNF milli f’pażjenti ta’ kontroll li kienu fuq il-plaċebo (ara sezzjoni 4.8). Fis-sitwazzjoni ta’ wara it-tqegħid fis-suq, kienu rrapportati każijiet ta’ lukimja f’pazjenti trattati b’ antagonista ta’ TNF. Hemm ukoll żieda fir-riskju ta’ limfoma u lukimja f’pazjenti b’artrite rewmatika b’ mard infjammatorju attiv ħafna, li ilu ħafna, u li jikkomplika l-estimu tar-riskju.

Ma sarux provi fejn kienu inklużi pazjenti b’storja ta’ tumuri malinni, jew fejn jitkompla t-trattament f’pazjenti li jiżvilluppaw tumuri malinni waqt li jkunu fuq Cimzia.

Kanċer tal-ġilda

Melanoma u karċinoma taċ-ċelloli Merkel kienu rrappurtati f’pazjenti ttrattati b’ antagonisti TNF li jinkludu certolizumab pegol (ara sezzjoni 4.8). Eżami tal-ġilda perjodiċi huma rrikkmandati, partikolarment għal dawk il-pazjenti b’fatturi ta’ riskju għal kanċer tal-gilda.

Tumuri fit-tfal

Tumuri, xi drabi fatali, kienu rrappurtati fit-tfal, addoloxxenti u adulti żgħar (sa eta` ta’ 22 sena) trattati b’mediċini ta’ kontra TNF (bidu tal-kura18-il sena t’eta`) wara it-tqegħid fis-suq. Madwar nofs il-każi kienu limfoma. Il-każijiet l-oħra huma taħlita ta’ tumuri differenti u jinkludu tumuri rari li huma assoċjati s-soltu ma’ immunosuppressjoni. Riskju ta’ żvillup ta’ tumuri f’tfal u addoloxxenti trattati b’mediċina ta’ kontra TNF, ma’ jistax jiġi eskluż.

Każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq ta’ limfoma epatosplenika taċ-ċelloli-T (HSTCL), kienu rappurtati f’pazjenti ttrattati b’antagonisti ta’ TNF. Din it-tip rari ta’ limfoma taċ-ċelloli-T hija aggressiva u

ħafna drabi fatali. Il-maġġoranza tal-każijiet irrapportati b’antagonisti ta’ TNF ġraw f’addoloxxenti u adulti maskili għadhom żgħar bil-marda ta’ Crohn u kolite ulċerattiva. Kważi il-pazjenti kollha kienu rċievew trattament bl’ immunosuppressant azathioprine u/jew 6-mercaptopurine flimkien ma’ antagonista ta’ TNF mad-dianjożi jew qabel. Riskju taż-żvillup ta’ limfoma epatosplenika taċ-ċelloli- T f’pazjenti ttrattati b’ Cimzia ma tistax tiġi eskluża.

Mard pulmonary ostruttiv kroniku (COPD)

F’studju kliniku esploratorju li jevalwa l-użu ta’ antagonista ieħor ta’ kontra TNF, infliximab, f’pazjenti b’mard pulmonarju ostruttiv, kroniku u sever (COPD), iżjed tumuri, l-iżjed fil-pulmun jew ras jew għonq, kienu rappurtati f’pazjenti trattati b’infliximab meta mqabbla ma’ pazjenti ta’ kontroll. Il-pazjenti kollha kellhom storja ta’ ħafna tipjip. Għalhekk, trid tittieħed attenzjoni meta jintużaw antagonisti ta’ kontra TNF f’pazjenti bis-COPD, kif ukoll f’pazjenti b’riskju miżjud ta’ tumuri minħabba ħafna tipjip.

Insuffiċjenza konġestiva tal-qalb

Cimzia huwa kontra-indikat f’insuffiċjenza tal-qalb moderata u severa (ara sezzjoni 4.3). F’studju kliniku b’antagonist ieħor ta’ TNF, kien osservat insuffiċjenza tal-qalb konġestiva li tmur għall-agħar u żieda fil-mortalita` minħabba insuffiċjenza tal-qalb konġestiva. Każi ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva kienu wkoll irrappurtati f’ pazjenti fuq Cimzia b’artrite rewmatika. Cimzia għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’ insuffiċjenza ħafifa tal-qalb (NYHA class I/II). Trattament b’ Cimzia għandu jiġi mwaqqaf f’pazjenti li jiżvilluppaw sintomi ġodda jew li jiggravaw ta’ insuffiċjenza tal-qalb konġestiva.

Reazzjonijiet ematoloġiċi

Rapporti ta’ panċitopenja, inkluż anemija aplastika, kienu rari b’mediċini ta’ kontra TNF. Effetti mhux mixtieqa fis-sistema ematoloġoka, li tinkludi ċitopenja medikament sinifikanti (lewkopenja, komuni, panċitopenja, tromboċitopenja) kienu rapportati b’ Cimzia (ara sezzjoni 4.8). Il-pazjenti kollha għandhom jingħataw parir sabiex jirrikorru għal kura medika jekk jiżvilluppaw sinjali u sintomi li jissuġġerixxu abnormalitajjiet tad-demm jew infezzjonijiet (ez. deni li ma jbattiex, tbenġil, fsada, sfurija) waqt li jkunu fuq Cimzia. Għandu jitqies il-waqfien tat-terapija b’ Cimzia f’dawk il- pazjenti konfermati b’abnormalitajjiet ematoloġiċi sinifikanti.

Ġrajjiet Newroloġiċi

L-użu ta’ mediċini kontra TNF kien assoċjat ma każi rari ta’ sintomi kliniċi ġodda jew li jaggravaw u/jew evidenza radjografika ta’ mard fejn jittnaqqas il-majelin, inkluż sklerożi multipla. F’pazjenti b’mard fejn jitnaqqas il-majelin, kemm f’dawk li kellhom il-marda qabel u kemm f’dawk li fihom ħarġet riċentament, il-benefiċċji u r-riskji tat-trattament b’ antagonisti tat-TNF għandu jiġi konsidrat b’attenzjoni qabel ma’ jinbeda terapija b’ Cimzia. .Każijiet rari ta’ mard newroloġiku, inklużi mard ta’ aċċessjonijiet, newrite u newropatija periferali, kienu rappurtati f’pazjenti trattati b’ Cimzia.

Sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet severi ta’ sensittività eċċessiva, kienu rapportati rarament wara t-teħid ta’ Cimzia. Xi reazzjonijiet minn dawn ġraw wara li ttieħed Cimzia l-ewwel darba. Jekk ikun hemm reazzjonijiet severi, irid jitwaqqaf it-teħid ta’ Cimzia immedjatament u tinbeda terapija xierqa.

Hemm tagħrif limitat dwar l-użu ta’ Cimzia f’pazjenti li kellhom reazzjoni serja ta’ sensittività eċċessiva għal mediċina oħra ta’ kontra TNF; trid tittieħed attenzjoni f’dawn il-pazjenti.

Immunosuppressjoni

Minħabba li l-fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF) jgħin l-infjammazzjoni u tirregola r-risponsi immuni

ċellulari, teżisti l-possibilta` għal antagonisti ta’ TNF, inkluż Cimzia, li jikkawżaw immunosuppressjoni, li taffettwa d-difiża tal-persuna kontra l-infezzjonijiet u t-tumuri.

Awto-immunita`

Trattament b’Cimzia twassal għall-formazzjoni ta’ antikorpi anti-nuklejari (ANA) u, rarament, f’żvillup ta’ sindromu li jixbaħ lil lupus (ara sezzjoni 4.8). Mhux magħruf l-impatt tat-trattament fit- tul b’ Cimzia fuq l-iżvillup ta’ mard awto-immuni. Jekk pazjent jiżvilluppa sintomi li jissuġġerixxu li jista’ jkun hemm sindromu bħal lupus wara li t-trattament b’Cimzia, it-trattament għandu jitwaqqaf. Cimzia ma ġiex studjat speċifikament f’pazjenti b’ lupus (ara sezzjoni 4.8).

Tilqim

Pazjenti ttrattati b’Cimzia jistgħu jirċievu vaċċini, imbasta mhux vaċċini ħajjin. M’hemmx dejta fuq l- effett ta’ tilqim ħaj jew ta’ tixrid sekondarju ta’ infezzjoni minn vaċċini ħajjin f’pazjenti fuq Cimzia. Vaċċini ħajjin m’għandhomx jittieħdu flimkien ma’ Cimzia.

F’prova klinika kkontrollata minn plaċebo ta’ pazjenti b’artrite rewmatika, ma nstabx differenza fir- rispons ta’ antikorpi bejn l-gruppi ta’ trattament b’Cimzia u u dak tal-plaċebo meta ngħataw il-vaċċin tal-polysaccharide kontra l-pneumococcus u l-vaċċin kontra l-influwenza flimkien ma’ Cimzia.

Pazjenti li ħadu Cimzia u methotrexate fl-istess ħin kellhom rispons umorali iżjed baxx meta mqabbel ma’ pazjenti li ħadu Cimzia waħdu. Is-sinifikanza klinika ta’ dan, mhix magħrufa.

L-użu flimkien ma’ sustanzi bijologiċi oħrajn

F’provi kliniċi, bl’użu flimkien ta’ anakinra (antagonist ta’ interleukin-1) jew abatacept (modulatur CD28) u mediċini ta’ kontra TNF ieħor etanercept, ġew rappurtati infezzjonijiet severi u newtropenja, u ma kienx hemm benefiċji ogħla meta mqabbel ma’ terapija b’ mediċini ta’ kontra TNF weħedha. Minħabba n-natura ta’ l-effetti mhux mixtieqa li dehru ma’ l-użu flimkien ta’mediċini ta’ kontra TNF ieħor flimkien ma’ terapija b’ abatacept jew anakinra, jista’ jkun hemm dan it-tip ta’ tossiċita` bl’użu ta’ anakinra jew abatacept u antagonisti ta’ TNF oħra. Għalhekk, mhux rikmandat l-użu ta’ certolizumab pegol flimkien ma’ anakinra jew abatacept (ara sezzjoni 4.5).

Kirurġija

L-esperjenza dwar is-sigurta’ f’proċeduri kirurġiċi f’pazjenti fuq Cimzia hija limitata. Għandha titqies il-half-life ta’ 14-il ġurnata ta’ certolizumab pegol jekk tkun pjanata xi proċedura kirurġika. Pazjent li jkollu bżonn xi kirurġija waqt li qiegħed fuq Cimzia għandu jiġi sorveljat mill-qrib għal infezzjonijiet, u għandhom jittieħdu azzjonijiet xierqa.

Test tal-activated partial prothrombin time (aPTT)

Instagħbet interferenza b’ċertu testijiet tal-koagulazzjoni f’pazjenti trattati b’Cimzia. Cimzia jista’ jikkawża riżultati ta’ analiżi aPTT li jkunu żbaljati għax għoljin wisq f’pazjenti b’ abnormalitajjiet tal-koagulazzjoni. Dan l-effett kien osservat bit -test PTT-Lupus Anticoagulant (LA) u bis-Standard Target Activated Partial Thromboplastin time (STA-PTT) Testijiet awtomati minn Diagnostica Stago, u bit-testijiet HemosIL likwidu APTT-SP u l-HemosIL silica lajofilizzat minn Instrumentation

Laboratories. Analiżi aPtt oħra jistgħu jiġu affetwati wkoll. M’hemmx evidenza li terapija b’Cimzia għandha effett fuq il-koagulazzjoni in vivo. Wara li l-pazjenti jieħdu Cimzia, attenzjoni bir-reqqa għandha tittieħed għall-interpretazzjoni tar-riżultati abnormali tal-koagulazzjoni. Ma kienitx osservata interferenza bl- analiżi thrombin time(TT) u prothrombin time(PTT).

Pazjenti anzjani

Fi provi kliniċi, kien hemm apparentament inċidenza ogħla ta’ infezzjonijiet f’persuni ≥ minn 65 sena, meta mqabbel ma’ persuni iżgħar, għalkemm l-esperjenza hi limitata. Għandha

tittieħed attenzjoni meta jiġu trattati l-pazjenti anzjani, b’attenzjoni speċjali għall-infezzjonijiet.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Terapija flimkien ma’ methotrexate, kortikosterojdi, mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs) u mediċini kontra l-uġigħ, ma kellhom ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ certolizumab pegol, meta bbażata fuq analiżi tal-farmakokinetika tal-popolazzjoni.

Il-kombinazzjoni ta’ certolizumab pegol u anakinra jew abatacept mhux rikkmandata (ara sezzjoni 4.4).

It-teħid ta’ Cimzia flimkien ma’ methotrexate ma kellha ebda impatt sinifikanti fuq il- farmakokinetika ta’ methotrexate. F’ taqbil bejn studju u ieħor, il-farmakokinetika ta’ certolizumab pegol dehret li kienet simili ta’ dik osservata qabel f’nies f’saħħithom.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa f’età li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw kontraċezzjoni sabiex ma joħorġux tqal u jissoktaw jużawh għal mill-inqas 5 xhur minn l-aħħar doża ta’ Cimzia.

Tqala

M’hemmx biżżejjed tagħrif mill-użu ta’ Cimzia f’nisa tqal.

Studji fl-annimali li użaw TNFα ta’ kontra l-firien minn annimali ġerriema ma wrew ebda evidenza ta’ fertilita` imnaqqsa jew ħsara lill-fetu. Iżda, dawn huma insuffiċjenti biex jitqabblu mat-tossiċita` reproduttiva fil-bniedem (ara sezzjoni 5.3). Minħabba l-inibizzjoni ta’ Cimzia fuq TNFα, it-teħid ta’

Cimzia waqt it-tqala jista’ jaffettwa ir-rispons immuni normali fit-tarbija tat-twelid. Għalhekk, Cimzia mhux irrikmandat waqt it-tqala.

Studji mhux kliniċi jissuġġerixxu livell baxx jew negliġibli ta’ trasferiment mill-plaċenta ta’framment omologu Fab ta’ certolizumab pegol (ebda reġun Fc) (ara sezzjoni 5.3). Dejta klinika limitata turi livelli baxxi ta’ certolizumab pegol fil-plażma ta’ tarbija mwielda minn mara fuq it-trattament.

Għalhekk, dawn it-trabi jistgħu jkunu f’riskju miżjud għal infezzjoni. Mhux irrikkmandat li jingħataw vaċċini ħajja lil trabi li kienu esposti għal certolizumab pegol fil-ġuf għal minimu ta’ 5 xhur wara t- teħid tal-aħħar doża mill-omm waqt it-tqala (ara sezzjoni 4.4).

Treddigħ

Hemm tagħrif insuffiċjenti jew limitat fuq l-eskressjoni ta’ certolizumab pegol fil-ħalib ta’ l-omm kemm fil-bniedem u kemm fl-annimal. Peress li l-immunoglobulini jinħrew fil-ħalib tal-omm, ma jistax jiġi esklus ir-riskju lit-tarbija li tkun qed jerda’. Id-deċiżjoni jekk għandux jitkompla/jitwaqqaf it-treddigħ jew għandux jitkompla/jitwaqqaf it-trattament b’Cimzia għandha ssir meta jitqies il- benefiċju tat-treddigħ għat-tarbija u l-benefiċju ta’ Cimzia għall-mara.

Fertilita`

Ġew osservati effetti fuq il-motilita` ta’ l-isperma u t-tendenza li jonqos l’għadd ta’ sperma f’ġrieden maskili, mingħajr ma dehru effetti fuq il-fertilita`(ara sezzjoni 5.3).

F’prova klinika biex jitkejjel l-effett ta’ certolizumab pegol fuq il-parametri tal-kwalita` tas-semen, 20 irġiel f’saħħithom kienu magħżulin bl’addoċċ biex jirċievu doża singola minn taħt il-ġilda ta’

400 mg ta’ certolizumab pegol jew plaċebo. Waqt l-14- il ġimgħa li ġew segwiti, ma dehrux effetti ta’ trattament ta’ certolizumab pegol fuq il-parametri ta’ kwalita`tas-semen meta mqabbla mal-plaċebo.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Cimzia jista’ jkollu effett minuri fuq fuq il-ħila biex issuq jew tħaddem magni. Jista’ jkun hemm sturdament (inkluż vertigo, disturbi fil-viżjoni u għejja), wara t-teħid ta’ Cimzia (ara sezzjoni 4.8).

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurta`

Artite rewmatika

Cimzia kien studjat f’ 4,049 –il pazjent b’artrite rewmatika f’ provi kkontrollati u open-label għal mhux iżjed minn 92 xahar. Id-dejta f’Tabella 1 huma bbażati primarjament fuq l-Istudji kkontrollati bil-plaċebo li involvew 2,965 pazjent li jieħdu Cimzia u 1,137 pazjent li jieħdu l-plaċebo waqt il- perjodu kkontrollat.

Fi studji kontrollati mill-plaċebo, il-pazjenti li jieħdu Cimzia kellhom bejn wieħed u ieħor tul ta’ esponiment 4 darbiet aktar meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo. Din id-differenza fl-esponiment hija primarjament minħabba li l-pazjenti fuq plaċebo x’aktarx aktar jiefqu kmieni. Barra minn hekk, Studji RA-I and RA-II kellhom jitwaqqfu bilfors għal dawk il-pazjenti li ma kellhomx rispons f’Ġimgħa 16, il-maġġoranza minnhom kienu fuq il-plaċebo.

Il-proporzjon tal-pazjenti li waqqfu t-trattament minħabba effetti mhux mixtieqa waqt studji kkontrollati kien ta’ 4.4% għal pazjenti trattati b’Cimzia u 2.7% għal pazjenti trattati bil-plaċebo.

Ir-reazzjonijiet avversi l-iżjed komuni kienu fis-sistema tal-klassifika tal-organi tal-Infezzjonijiet u infestazzjonijiet, irrappurtati f’ 14.4% tal-pazjenti fuq Cimzia u 8.0% tal-pazjenti fuq plaċebo, Mard ġenerali u kundizzjonijiet fil-post tat-teħid, irrappurtati f’ 8.8% tal-pazjenti fuq Cimzia u 7.4% tal- pazjenti fuq plaċebo, u Mard tal-ġilda u tat-tessut subkutanju, irrappurtati f’ 7.0% f’pazjenti fuq Cimzia u 2.4% tal-pazjenti fuq plaċebo.

Spondiloartrite axjali

Cimzia kien studjat f’ 325 –il pazjent b’ spondiloartrite axjali f’studju kliniku AS001 għal mhux aktar minn 4 snin li jinkludi fażi kkontrollata mill-plaċebo ta’ 24 ġimgħa segwita minn perjodu fejn ma tkunx magħrufa d-doża ta’ 24 ġimgħa u perjodu ta’ trattament open-label ta’ 156 ġimgħa. Il-profil ta’ sigurta`għal pazjenti b’spondiloartrite axjali ttrattati b’ Cimzia kienet konsistenti mal- profil ta’ sigurta` f’ artrite rewmatika u mal-esperjenza ta’ qabel b’ Cimzia.

Artrite psorijatika

Cimzia kienet studjata f’ 409 pazjent b’ artrite psorijatika f’prova klinika PsA001 għal mhux iżjed minn 4 snin li inkuda fażi kkontrollata minn plaċebo segwita minn perjodu ta’ 24-ġimgħa dose-blind u perjodu ta’ 168-il ġimgħa ts’ trattament open-label. Il-profil ta’ sigurta` għal pazjenti b’artrite psorijatika trattati b’Cimzia kienet konsistenti mal-profil ta’ sigurta` f’artrite rewmatika u esperjenza preċedenti b’Cimzia.

Lista f’tabella tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi rrappurtati f’studji kliniċi u f’każijiet ta’ wara t-tqegħid fis-suq dwar l-artrite rewmatika u li possibilment għandhom ta’ l-inqas x’jaqsmu ma’ Cimzia huma mniżżla f’Tabella 1 hawn taħt, skont il-frekwenza u s-sistema tal-klassifika tal-organi. Kategoriji tal-frekwenzi huma definiti hekk: Komuni ħafna (≥ 1/10); Komuni (≥ 1/100 sa < 1/10); Mhux komuni (≥ 1/1000 sa

< 1/100); Rari (≥ 1/10,000 sa < 1/1000); Rari ħafna (< 1/10,000), mhux magħruf (ma jistax jiġi stmat mid-dejta diponibli. F’kull sezzjoni ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa għandhom jitniżżlu skond is-serjeta` tagħhom. L-effetti li huma l-aktar serji għandhom jitniżżlu l-ewwel, segwiti minn dawk anqas serji.

Tabella 1

Reazzjonijiet avversi f’ provi kliniċi u wara t-tqegħid fis-suq

 

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

 

Infezzjonijiet u

Komuni

infezzjonijiet batterjali (inkluż axxessi),

infestazzjonijiet

 

infezzjonijiet virali ( inluż herpes zoster,

 

 

 

papillomavirus u influenza)

 

 

Mhux

sepsis (li jinkludi insuffiċjenza ta’ organi multipli,

 

 

komuni

xokk settiku), tuberkulożi (inkluż dik miljari,

 

 

 

disseminata u l-mard extrapulmonari), infezzjoni

 

 

 

tal-fungu (jinkludi dawk opportunistiċi)

Neoplażmi beninni, malinni

Mhux

mard malinn tad-demm u tas-sistema limfatika

u dawk mhux specifikati

komuni

(inkluż limfoma u lukemja), tumuri tal-organi

(including ċesti and polipi)

 

solidi, kanċer tal-ġilda mhux melanoma, leżjonijiet

 

 

 

ta’ qabel il-kanċer (inkluż lewkoplakia orali,

 

 

 

melanocytic nevus) tumuri beninni u ċesti (inkluż

 

 

 

papilloma tal-ġilda)

 

 

Rari

tumuri gastrointestinali, melanoma,

 

 

Mhux

karċinoma taċ-ċelloli Merkel*

 

 

magħruf

 

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Disturbi tad-demm u tas-

Komuni

Disturbi ejosinofiliċi, lewkopenja (inkluż

sistema limfatika

 

newtropenja, limfopenja)

 

Mhux

enemija, limfadenopatija, tromboċitopenja,

 

komuni

tromboċitożi

 

Rari

pansitopenja, splenomegali, eritrositożi,

 

 

morfoloġija abnormali taċ-ċelloli bojod tad-demm

Disturbi tas-sistema immuni

Mhux

vaskulitide, lupus erythematosus, sensittivita`

 

komuni

eċċessiva għall-mediċina (inkluż xokk anafillatiku),

 

 

mard allerġiku, test pożittiv għal awto-antikorpi

 

Rari

edima angjonewrotika, sarkojdożi, mard tas-serum,

 

 

pannikulite

Disturb fis-sistema

Rari

mard tat-tirojde

endokrinarja

 

 

Disturb fil-metaboliżmu u n-

Mhux

żbilanċ fl-elektroliti, dislipidemja, disturbi fl-aptit,

nutrizzjoni

komuni

tibdil fil-piż

 

Rari

emosiderożi

Disturbi psikjatriċi

Mhux

anzjeta` u disturbi fil-burdati (inklużi sintomi

 

komuni

assoċjati)

 

rari

attentat ta’ suwiċidju, delirju, impediment tal-moħħ

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

uġigħ ta’ ras (inkluż migranja), abnormalitajjiet

 

 

sensorjali

 

Mhux

newropatiji periferali, sturdament, rogħda

 

komuni

 

 

rari

Aċċessjoni, infjammazzjoni tan-nerv kranjali,

 

 

impediment fil-ko-ordinazzjoni jew bilanċ

 

Mhux

sklerożi multipla*, sindromu Guillain-Barré*

 

magħruf

 

Disturbi fl-għajnejn

Mhux

disturbi fil-viżjoni (inkluż viżjoni mnaqqsa)

 

komuni

infjammazzjoni tal-għajn u ta’ teqbet il-għajn, mard

 

 

tad-dmugħ

Disturbi fil-widnejn u tas-

Mhux

tinnitus, vertigo

sistema labirintika

komuni

 

Disturbi fil-qalb

Mhux

kardjomajopatiji (inkluż insuffiċjenza tal-qalb),

 

komuni

mard iskemiku tal-arterja koronarja, arritmiji inkluż

 

 

fibrillazzjoni atrijali), palpitazzjonijiet

 

Rari

perikardite, blokk atrijoventrikolari

Disturbi vaskulari

Komuni

ipertensjoni

 

Mhux

emoraġġija jew fsad (f’kull sit), iperkoagulazzjoni

 

komuni

(inkluż tromboflebite, emboliżmu pulmonari),

 

 

sinkope, edima (inkluż periferali, tal-wiċċ),

 

 

ekkimożi (inkluż ematoma, petechiae)

 

Rari

aċċident cerebrovaskulari, arterosklerożi, fenomenu

 

 

ta’ Raynaud, livedo reticularis, telangiectasia

 

Rari

mard tal-pulmun interstitjali, pnewmonite

Disturbi respiratorji, toraċiċi

Mhux

ażma u sintomi relatati, efużżjoni plewrali u

u medjastinali

komuni

sintomi, konġestjoni tal-apparat respiratorju u

 

 

infjammazzjoni, sogħla

 

Rari

mard interstizjali tal-pulmun, pnewmonite

Sistema tal-Klassifika tal-

Frekwenza

Reazzjonijiet Avversi

Organi

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni

dardir

 

Mhux

axxiti, ulċerazzjoni ġastro-intestinali u

 

komuni

perforazzjoni, infjammazzjoni fl-apparat ġastro-

 

 

intestinali (kwalunqwe sit), stomatite, dispepsja,

 

 

distenzzjoni abdominali, ħalq u farinġi xotti

 

Rari

odinofaġia, ipermotilita`

Disturbi tal-fwied u tal-

Komuni

epatite (inluż żieda fl-enżimi tal-fwied)

marrara

Mhux

epatopatija (inkluż ċirrożi), kolestażi, żieda fil-

 

komuni

bilirubin fid-demm

 

Rari

cholelithiasis

Disturbi tal-ġilda u t-tessut

Komuni

raxx

ta’ taħt il-ġilda

 

 

 

Mhux

alopaċja, bidu ta’ psorajiżi jew żieda fil-

 

komuni

kundizzjoni (inkluż psorajiżi palmoplantar pustular)

 

 

u kondizzjonijiet relatati, dermatite u ekżema, mard

 

 

tal-glandoli tal-għaraq, ulċeri tal-ġilda,

 

 

fotosensittivita`, akne, diskolorazzjoni tal-ġilda,

 

 

ġilda xotta u mard tas-dwiefer u s-sodda tad-

 

 

dwiefer

 

Rari

esfoljazzjoni u deskwemazzjoni tal-ġilda,

 

 

kondizzjonijiet bullożi, disturbi fil-konsistenza tax-

 

 

xagħar

Disturbi musculoskeltrali u

Mhux

disturbi tal-muskoli, żieda fil-creatinine

tat-tessut konnettiv u mard

komuni

phosphokinase tad-demm,

tal-għadam

 

 

Disturbi fil-kliewi u s-

Mhux

imdeboliment renali, demm fl-awrina, sintomi fil-

sistema urinarja

komuni

borża ta’ l-awrina u fil-urethra

 

Rari

nefropatija (inkluż nefrite)

Disturbi fis-sistema

Mhux

mard taċ-ċiklu menstrwali u fsad tal-utru (inkluż

riproduttiva u tas-sider

komuni

amenorreja), mard tas-sider

 

Rari

disfunzjoni sesswali

Disturbi ġenerali u

Komuni

deni, uġigħ (kwalunque sit),astenja, ħakk

kondizzjonijiet ta’ mnejn

 

(kwalunqwe sit), reazzjonijiet fil-post tal-injezzjoni

jingħata

Mhux

dehxiet tal-bard, mard qisu influwenza, uġigħ,

 

komuni

perċezzjoni tat-temperatura mibdulha, għaraq bil-

 

 

lejl, fwawar

 

Rari

fistula (f’ kwalunque sit)

Investigazzjonijiet

Mhux

żieda fil- alkaline phosphatase tad-demm, ħin ta’

 

komuni

koagulazzjoni mtawwal

 

Rari

żieda fil-uriċ acid fid-demm

Korriment, avvelenament u

Mhux

ġilda mweġġa’,, impediment fil-fejqan

komplikazzjonijiet ta’ xi

komuni

 

proċedura

 

 

*Dawn il-ġrajjiet kienu marbuta mal-klassi tal-antagonisti tat-TNF, imma l-inċidenza b’certolizumab pegol mhix magħrufa.

Ma kienux komuni iżda kienu osservati dawn ir-reazzjonijeit avversi addiżżjonali li ġejjin b’ Cimzia f’indikazzjonijiet oħra: stenożi gastro-intestinali u ostruzzjoni, deterjorazzjoni fis-saħħa fiżika ġenerali, abort spontanju, azoospermja

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżulin

Infezzjonijiet

Ir-rata ta’ inċidenza ta’ każijiet ġodda ta’ infezzjonijiet f’provi kliniċi kontrollati bil-plaċebo f’artrite rewmatika kienet ta’ 1.03 kull sena ta’ pazjent għal kull pazjent trattat b’CIMZIA u ta’ 0.92 kull sena ta’ pazjent għal pazjenti trattati b’ plaċebo. L-infezzjonijiet jikkonsistu primarjament f’ infezzjonijiet tal-parti ta’ fuq ta’ l-apparat respiratorju, infezzjonijiet f’apparat urinarju u infezzjonijiet tal-parti t’ isfel ta’ l-apparat respiratorju u infezzjonijiet virali b’ herpes (ara sezzjonijiet 4.3 u 4.4).

F’provi kliniċi kontrollati bil-plaċebo, kien hemm iżjed każijiet ġodda ta’ effetti mhux mixtieqa ta’ infezzjonijiet serji fil-gruppi trattati b’Cimzia (0.07 kull sena ta’ pazjent; id-dożi kollha), meta mqabbel mal-plaċebo (0.02 kull sena ta’ pazjent). L-iżjed Infezzjonijiet serji frekwenti jinkludu infezzjonijiet ta’ pnewmonja u tuberkulożi. Infezzjonijiet serji inkludew ukoll infezzjonijiet opportunistiċi invażivi (eż. pnewmocistożi, esofagite fungali, nokardjożi u herpes zoster disseminat). M’hemmx evidenza fiż-żieda fir-riskju ta’ infezzjonijiet b’esponiment kontinwu maż-żmien (ara sezzjoni 4.4).

Mard malinn u limfo-proliferattiv

Meta teskludi tumuri tal-ġilda li mhux melanoma, 121 tumur li jinkludu 5 każi ta’ limfoma kienu osservati fil-provi kliniċi ta’ Cimzia RA fejn total ta’ 4,049 pazjent kienu trattati, li jirripreżentaw 9,277 –il sena ta’ pazjent. F’provi kliniċi fuq l-artrite rewmatika b’Cimzia, każi ta’ limfoma ġraw f’inċidenża ta’ 0.05 kull 100 sena ta’ pażjent u melanoma f’inċidenża ta’ 0.08 kull 100 sena ta’ pazjent.(ara sezzjoni 4.4). Każ wieħed ta’ limfoma kien osservat wkoll f’Fażi III tal-prova klinika ta’ artrite psorijatika.

Awto-immunita`

F’studji ta’ importanza, għal pazjenti li kienu negattiv għal ANA fil-linja bażi, 16.7% ta’ dawk trattati b’Cimzia żvilluppaw titers għal ANA pożittivi, meta mqabbla ma’ 12.0% tal-pazjenti fil-grupp tal- plaċebo. Għal pazjenti li kienu negattivi għal antikorpi anti ds-DNA fil-linja bażi, 2.2% ta’ dawk trattati b’Cimzia żvillupaw titers pożittivi ta’ antikorpi anti-dsDNA, meta mqabbla ma’ 1.0% tal- pazjenti fil-grupp tal-plaċebo. F’provi kliniċi follow up kontrollati mill-plaċebo u open label fuq l- artrite rewmatika, kien hemm rapporti mhux komuni ta’ każijiet ta’ sindrome li jixbah lil lupus. Kien hemm rapporti rari ta’ kondizzjonijiet marbuta mal-immunita`; mhux magħruf jekk Cimzia għandhiex’taqsam mal-kawża. Mhux magħruf l-impatt ta’ trattament fit-tul b’Cimzia fuq l-iżvillup ta’ mard awto-immuni.

Reazzjonijiet fil-post tat-teħid

F’provi kliniċi dwar l-artrite rewmatika kkontrollati mill-plaċebo, 5.8% tal-pazjenti trattati b’Cimzia

żvilluppaw reazzjonijiet fil-post ta’ l-injezzjoni bħal eritema, ħakk, ematoma, uġigħ, nefħa jew tbenġil meta mqabbel ma’ 4.8% tal-pazjenti fuq il-plaċebo. Uġigh fil-post ta’ l-injezzjoni kien osservat f’1.5% tal-pazjenti trattati b’Cimzia, b’ebda każ jwassal għal waqfien tat-trattament.

Elevazzjonijiet ta’ creatinine phosphokinase

Il-frekwenza ta’ elevazzjonijiet ta’ creatinine phosphokinase (CPK) kienet ġeneralment ogħla f’pazjenti b’ axSpA meta mqabbla ma’ popolazzjonijiet b’ RA. Il-frekwenza kienet ogħla kemm f’pazjenti trattati b’plaċebo (2.8% vs 0.4% f’ popolazzjoni axSpA u RA, rispettivament) kif ukoll f’pazjenti trattati b’Cimzia (4.7% vs 0.8% f’popolazzjoni axSpA u RA, rispettivament). L- elevazzjonijiet CPK fl’istudju axSpA kienu l-maġġor parti ħfief sa moderati, għal ftit żmien u ta’ sinifikanza klinika mhux magħrufa b’ ebda każ li jwassal għal waqfien.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9 Doża eċċessiva

Waqt l-istudji kliniċi ma ġiex osservat tossiċita` li tidher b’dożi għolja. Dożi multipli ta’ mhux iżjed minn 800 mg li ngħataw taħt il-ġilda u ta’ 20mg/kg li ngħataw ġol-vina. F’każijiet ta’ dożi eċċessivi, huwa rikkmandat li l-pazjenti jiġu sorveljati mill-qrib għal xi reazzjonijiet jew effetti mhux mixtieqa, u għandu jinbeda t-trattament sintomatiku adekwat immedjatament.

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: immunosoppressanti, inhibituri (TNFα) ta’ tumor necrosis factor alpha,

Kodiċi ATC: L04AB05.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Cimzia għandu affinita` kbira għal TNFα uman u jeħel b’ dissociation constant (KD) ta’ 90pM. TNF- α huwa ċitokin pro-infjammatorju prinċipali b’rwol important f’ proċessi infjammatorji. Cimzia jinnewtralizza selettivament TNFα (IC90 ta’ 4 ng/ml għal-inibizzjoni ta’ TNFα uman fl- analiżi taċ-

ċitotossiċita` ta’ in vitro L929 murine fibrosarcoma) imma ma jinnewtralizzax il-limfotoxin α (TNFβ).

Cimzia kien muri li jinnewtralizza b’mod li jiddependi fuq id-doża, TNFα uman li jinħal u li hu assoċjat mal-membranja. L-inkubazzjoni ta’ monoċiti b’ Cimzia irriżulta f’inibazzjoni li tiddependi fuq id-doża ta’ TNFα indutti b’lipopolysaccharide (LPS) u l-produzzjoni ta’ IL1β f’ monoċiti umani.

Cimzia ma fiħx reġjun ta’ framment kristillabli (Fc), li normalment ikun preżenti f’antikorp komplet, u għalhekk m’għandux effett in vitro fuq in-numru komplet jew jikkawża ċitotossiċita` li hija medjata miċ-ċelloli u dependenti fuq l-antikorpi. Ma jikkawżax apoptożi in vitro f’monoċiti li ġejjin mid- demm uman periferali jew limfoċiti, jew deġranulazzjoni tan-newtrofili.

L-effikaċja kliniċa

Artrite rewmatika

L-effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia kienu mkejla f’2 provi kliniċi double blind, randomised u kontrollat mill-plaċebo f’pazjenti t’eta` ≥ 18 il-sena b’ artrite rewmatika attiva dijanjożizzata skont il- kriterji tal-Kulleġġ Amerikan tar-Rewmatoloġija (ACR), RA-I (RAPID 1) u RA-II (RAPID 2),.

Pazjenti kellhom ≥ 9 ġogi minfuħa u rotob kull wieħed u kellhom RA attiva għal mill-inqas 6 xhur qabel il-linja bażi. Cimzia kienet tingħata minn taħt il-ġilda flimkien ma’ MTX mill-ħalq għal minimu ta’ 6 xhur, f’dożi stabbli ta’ mill-inqas 10 mg kull ġimgħa għal xagħrejn fiż-żewġ provi. M’hemmx esperjenza b’Cimzia flimkien ma DMARDs minbarra MTX.

L’effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia kienet mkejjla f’ pazjenti adulti DMARD-naïve b’RA attiv f’prova klinika randomizzata, ikkontrollata mill-plaċebo, double-blind (C-EARLY). Fil-prova C-EARLY, il- pazjenti kienu ≥ 18-il sena u kellhom ≥ 4 ġogi minfuħa u sensittivi kull wieħed u kellhom ikollhom dijanjożi ta’ RA progressiva u attiva moderata għal severa fi żmien sena (kif definita bil- kriterji ta’ klassifikazzjoni tal- ACR/Lega Ewropea kontra r-Rewmatiżmu 2010 (EULAR)). Il-pazjenti kellhom

ħin medju mid-dijanjożi fil-linja bażi ta’ 2.9 xhur u kienu DMARD naïve (inkluż MTX). Għal kemm il-fergħa Cimzia kif ukoll dik tal-plaċebo, MTX iinbeda f’Ġimgħa 0 (10 mg/ġimgħa), ittitrat sad-doża massima ttollerata sa Ġimgħa 8 (minimu 15 mg/ġimgħa, massimu 25 mg/ġimgħ), u mantenut tul l- istudju kollu (doża medja ta’ MTX wara Ġimgħa 8 għal plaċebo u Cimzia kienu 22.3 mg/ġimgħa u 21.1 mg/ġimgħa rispettivament).

Tabella 2

Deskrizzjoni tal-prova klinika

 

Numru tal-

Numru ta’

Dożaġġ attiv

Oġġettivi tal-istudji

Istudju

Pazjenti

 

 

RA-I

400 mg (0,2,4 ġimgħa)

Evalwazzjoni tat-trattament tas-sinjali u

(52 ġimgħa)

 

b’ MTX

sintomi u l-inibizzjoni ta’ ħsara strutturali.

 

 

200 mg jew 400 mg kull

Tmiem Co-primarju: ACR 20 f’ġimgħa 24 u

 

 

ġimagħtejn b’MTX

tibdil mill-linja bażi f’mTSS f’ Ġimgħa 52

RA-II

400mg (0,2,4 ġimgħa)

Evalwazzjoni tat-trattament tas-sinjali u

(24 ġimgħa)

 

b’ MTX

sintomi u l-inibizzjoni ta’ ħsara strutturali.

 

 

200 mg jew 400 mg kull

Tmiem primarju: ACR 20 f’Ġimgħa 24.

 

 

ġimagħtejn b’ MTX

 

C-EARLY

400 mg (0,2,4 ġimgħat)

Evalwazzjoni għat-trattament għas-sinjali u

(sa

 

b’ MTX

s-sintomi u l-inibizzjoni ta’ ħsara strutturali

52 ġimgħat)

 

200 mg kull ġimagħtejn

f’ pazjenti DMARD naïve.

 

 

b’ MTX

Punt ta’ l-aħħar: il-proporzjon ta’ pazjenti

 

 

 

f’rimissjoni sostenuta* f’ Ġimgħa 52

mTSS: Total Sharp Score modifikat

*rimissjoni sostenuta f’Ġimgħa 52 kienet definita bħala DAS28[ESR] <2.6 kemm f’ Ġimgħa 40 u Ġimgħa 52.

Sinjali u sintomi

Ir-riżultati ta’ provi kliniċi RA-I u RA-II huma murija f’Tabella 3. Ir-rispons ACR 20 li hu akbar b’mod statistikament sinifikanti minn Ġimgħa 1 u Ġimgħa 2, rispettivament, fiż-żewġ provi kliniċi meta mqabbel mal-plaċebo. Ir-rispons kienu mantenuti matul Ġimgħat 52 (RA-I) u 24 (RA-II). Mis-

783 pazjent randomised fil-bidu għal trattament attiv f’ RA-I, 508 temmew 52 ġimgħat ta’ trattament ikkontrollat bil-plaċebo u daħlu fl-istudju t’estenzjoni open-labelled. Minn dawn, 427 minnhom temmew sentejn ta’ follow-up open label u għalhekk kellhom esponiment totali għal Cimzia ta’148

ġimgħa b’kollox. Ir-rata ta’ rispons ACR 20 f’dan il-punt taż-żmien kien ta’ 91%. It-tnaqqis (RA-I) mill-Linja Bażi fid-DAS28 (ESR) kien ukoll sinifikament akbar (p<0.001) f’Ġimgħa 52 (RA-I) u

Ġimgħa 24 (RA-II) meta mqabbel mal-plaċebo u kienu mantenuti matul is-sentejn fil-prova t’ estenzjoni open-label għal RAI.

Tabella 3

Rispons ACR f’ provi kliniċi RA-I u RA-II

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studju RAI

Study RAII

 

 

 

Kombinat ma’ Methotrexate

Kombinat ma’ Methotrexate

 

 

 

(24 u 52 ġimgħat)

(24 ġimgħat)

 

Rispons

 

Plaċebo + MTX

Cimzia

Plaċebo + MTX

Cimzia

 

 

 

 

200 mg + MTX

 

200 mg + MTX

 

 

 

N=199

kull ġimagħtejn

N=127

kull ġimagħtejn

 

 

 

 

N=393

 

N=246

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

 

14%

59%**

9%

57%**

 

Ġimgħa 52

 

13%

53%**

N/A

N/A

 

ACR 50

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

 

8%

37%**

3%

33%**

 

Ġimgħa 52

 

8%

38%**

N/A

N/A

 

ACR 70

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 24

 

3%

21%**

1%

16%*

 

Ġimgħa 52

 

4%

21%**

N/A

N/A

 

Rispons Kliniku

1%

13%**

 

 

 

Maġġuria

 

 

 

 

 

 

Cimzia vs. plaċebo: *p≤0.01, ** p<0.001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a.

Rispons kliniku maġġuri definit bħala meta jintlaħaq ir-rispons ACR 70 waqt kull test matul

 

il-perjodu kontinwu ta’ 6 xhur.

Valuri-p Wald huma kwotati biex jitqabblu t-trattamenti billi tintuża’ regressjoni loġistika b’ fatturi tat-trattament u reġjun.

Rispons bil-persentaġġi bbażat fuq in-numru ta’ pazjenti li jagħtu dajta (n) sat-tmiem u l-punt tal-ħin li jista’ jitbiddel minn N

Il-prova C-EARLY wasal għal punti ta’ l-aħħar primarji u sekondarji kruċjali tiegħu. Ir-riżultati importanti mill-istudju kienu preżenti f’tabella 4.

Tabella 4: Prova C-EARLY: perċentaġġ tal-pazjenti f’ rimissjoni sostenut u attivita` baxxa tal-marda sostenuta f’ Ġimgħa 52

Risponse

Plaċebo+MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

N= 213

N= 655

Rimissjoni sostenuta*

15.0 %

28.9%**

(DAS28(ESR) <2.6 kemm f’Ġimgħa 40 u Ġimgħa 52)

 

 

Attivita`baxxa tal-marda sostenuta (DAS28(ESR)

28.6 %

43.8%**

≤3.2 kemm f’Ġimgħa 40 u Ġimgħa 52)

 

 

*Il-punt tal-aħħar tal-prova C-EARLY (għal Ġimgħa 52)

Set ta’ analiżi sħiħ, imputazzjoni għall-valuri nieqsa ta’ min ma rrispondiex. **Cimzia+MTX vs placebo+MTX: p<0.001

p value kien stmat minn mudell ta; rigressjoni loġistiku b’fatturi għal trattament, reġjun, u ħin minn dijanjożi ta’ RA mill-Linja Bażi (≤4 xhur vs >4 xhur)

Pazjenti fil-ġrupp Cimzia+MTX kellhom tnaqqis akbar mill-linja bażi f’ DAS 28 (ESR) meta mqabbel mal-grupp plaċebo+MTX osservat kmieni saħansitra minn Ġimgħa 2 u kompla sa Ġimgħa

52 (p<0.001 f’kull vista). L-assessjar fuq ir-rimissjoni (DAS28(ESR) <2.6), stat fl-Attivita`tal-Marda Baxxa (DAS28(ESR) ≤3.2), ACR50 u ACR 70 mill-vista wera li t-trattament Cimzia+MTX wassal għal risponsi iktar malajr u akbarmit-trattament PBO+MTX. Dawn ir-riżultati kienu mantenuti fuq medda ta’ 52 ġimgħa ta’ trattament f’pazjenti DMARD-naïve.

Rispons Radjografiku

F’ Studju RA-I, il-ħsara strutturali fil-ġogi kienet mkejla radjografikament u espressa bħala tibdil fil- mTSS u l-komponenti tagħha, il-punteġġ ta’erożjoni u il-punteġġ tad-djuq fl-ispazju tal-ġogi (JSN) , f’Ġimgħa 52, mqabbel mal-linja bażi. Pazjenti fuq Cimzia wrew inqas progressjoni radjografika minn pazjenti fuq plaċebo f’ Ġimgħa 24 u Ġimgħa 52 (ara Tabella 5). Fil-grupp tal-plaċebo, 52% tal- pazjenti ma kellhomx progressjoni radjografika (mTSS ≤ 0.0) f’ Ġimgħa 52 meta mqabbel ma’ 69% fil-grupp trattament ta’ Cimzia 200 mg.

Tabella 5

Tibdil matul 12-il xahar f’ RAI

 

 

Plaċebo + MTX

Cimzia 200 mg + MTX

Cimzia 200 mg + MTX –

 

N=199

N=393

Plaċebo + MTX

 

Medja (SD)

Medja (SD)

Medja tad-Differenza

mTSS

 

 

 

Ġimgħa 52

2.8 (7.8)

0.4 (5.7)

-2.4

Punteġġ tal-

 

 

 

Erożjoni

 

 

 

Ġimgħa 52

1.5 (4.3)

0.1 (2.5)

-1.4

Punteġġ JSN

 

 

 

Ġimgħa 52

1.4 (5.0)

0.4 (4.2)

-1.0

Valuri-p huma < 0.001 f’ Ġimgħa 24 u 52 għaż-żewġt mTSS u l-punteġġ tal-erożjoni u ≤0.01 għall- punteġġ JSN. ANCOVA kien miżjud mat-tibdil mkejjel mill-linja bażi għal kull kejl bir-reġjun u t- trattament bħala fatturi u l-linja bażi ta’ kejl bħala kovarjat.

Mill 783 pazjent randomised fil-bidu biex jieħdu trattament attiv f’ RA-I, 508 temmew 52 ġimgħa ta’ trattament ikkontrollat mill-plaċebo u daħlu fl-istudju ta’ estenzjoni open-label. L-inibizzjoni sostnuta tal-progressjoni tal-ħsara strutturali kienet murija f’subset ta’ 449 minn dawn il-pazjenti li lestew mill-inqas sentejn trattament b’Cimzia (RA-I u studju ta’ estenzjoni open-label) u kellhom dejta li setgħet tiġi evalwata fil-punt taż-żmien ta’ sentejn.

F’C-EARLY, Cimzia+ MTX ihibixxew progressjoni radjografika meta mqabbla ma’ plaċebo+MTX f’ Ġimgħa 52 (ara Tabella 6). Fil-grupp plaċebo+MTX, 49.7% tal-pazjenti ma esperjenzaw ebda progressjoni radjografika (tibdil fil- mTSS ≤0.5) f’ Ġimgħa 52 meta mqabbel ma’ 70.3% fil-grupp Cimzia+MTX (p<0.001).

Tabella 6

Tibdil radjografiku f’ Ġimgħa 52 f’ prova C-EARLY

 

 

 

Plaċebo +MTX

Cimzia 200 mg + MTX

 

Cimzia 200 mg + MTX –

 

 

N= 163

N = 528

 

Plaċebo +MTX

 

 

Medja (SD)

Medja (SD)

 

Differenza*

mTSS

 

1.8 (4.3)

0.2 (3.2)**

 

-0.978 (-1.005, -0.500)

Ġimgħa 52

 

 

 

 

 

Punti erosion

 

1.1 (3.0)

0.1 (2.1)**

 

-0.500 (-0.508, -0.366)

Ġimgħa 52

 

 

 

 

 

Punti JSN

 

0.7 (2.3)

0.1 (1.7)**

 

0.000 (0.000, 0.000)

Ġimgħa 52

 

 

 

 

 

Set radjografiku b’ estrapolazzjoni linejari.

* Punti ta’stima tal-bidla Hodges-Lehmann u 95% asymptotic (Moses) confidence interval.

**Cimzia+MTX vs plaċebo+MTX p<0.001. valur p kien stmat minn mudell ANCOVA fuq l-istess livell tat-trattament, reġjun, ħin mid-dijanjożi ta’ RA fil-Linja bażi (≤4 xhur vs >4 xhur) bħala fatturi u l-livell tal-Linja bażi bħala covariate.

Rispons tal-Funzjoni Fiżika u riżultati relatati mas-saħħa

F’ RA-I u RAII, pazjenti trattati b’ Cimzia rrappurtaw titjieb sisnifikanti fil-funzjoni fiżika kif mkejla bil-Kwestjonarju tal-Kejl tas-Saħħa – Indiċi tad-Diżabilita` (HAQDI) u fl-għejja kif rappurtat fl-Indiċi tal-Kejl tal-Għajja (FAS), minn Ġimgħa 1 sa l-aħħar tal-istudju meta mqabbel mal-plaċebo. Fiż- żewġt provi kliniċi, pazjenti trattati b’Cimzia rrappurtaw titjieb sinifikament akbar fil-SF36 Sommarji tal-Komponenti Fiżiċi u Mentali u l-punteġġi tad-domains kollha.Titjieb fil-funzjoni fiżika ku

HRQoL kienu mantenuta matul sentejn, f’ estenzjoni open-label ta’ RA-I. Pazjenti trattati b’Cimzia rrappurtaw titjieb statistikament sinifikanti fl-Istħarriġ tal-Produttività tax-Xogħol, meta mqabbla mal-plaċebo.

F’ C-EARLY, pazjenti ttrattati b’ Cimzia+MTX-irrapurtaw titjib sinifikanti f’ Ġimgħa 52 meta mqabbel ma’ placebo+MTX fl-uġigħ kif mkejjel fil-Kejl mill-Pazjent tal-Uġigħ tal-Artrite (PAAP) - 48,5 vs 44,0 (least square mean) (p<0.05).

Prova klinika DoseFlex:

L-effikaċja u s-sigurta` ta’ żewġt dożaġġi (200 mg kull ġimagħtejn u 400 mg kull 4 ġimgħat) ta’ Cimzia versus il-plaċebo kienu mkejla f’ run-in, open-label ta’ 18-il ġimgħa u prova klinika ta’ 16-il ġimgħa, randomizzat, double-blind, ikkontrollata minn plaċebo f’pazjenti adulti b’ dijanjożi ta’ artrite rewmatika attiva skond il-kriterji ACR li a kellhomx rispons tajjeb għal MTX.

Pazjenti rċievew dożi tal-bidu ta’ Cimzia 400 mg f’ġimgħa 0, 2, u 4 segwiti b’ Cimzia 200 mg kull

ġimgħatejn waqt il-perjodu open-label tal-bidu. Dawk li rrispondew (intlaħaq ACR 20) f’ ġimgħa 16 kienu rrandomizzati f’ġimgħa 18 għal Cimzia 200 mg kull ġimgħatejn, Cimzia 400 mg, kull 4 ġimgħat, jew plaċebo flimkien ma’ MTX għal 16-il ġimgħa oħra (tul totali tal-prova: 34 ġimgħa).

Dawn it-tlett gruppi kienu bbilanċjati fir-rigward tra-rispons kliniku segwit minn perjodu run-in (ACR 20; 83-84% f’ġimgħa 18).

Il-punt tal-aħħar primarju tal-istudju kien ta’ rata ta’ rispons ACR 20 f’ġimgħa 34. Ir-riżultati f’ġimgħa 34 huma mhurija f’Tabella 5. Iż-żewġt dożaġġi ta’ Cimzia juru rispons kliniku sostenut u kienu statistikament sinifikanti meta mqabbla mal-plaċebo f’ġimgħa 34. Il-punt ta’ l-aħħar ACR 20 kien milħuq għal kemm Cimzia 200 mg kull 2 ġimgħatejn u 400 mg kull 4 ġimgħat.

Tabella 7

Rispons ACR fil-prova klinika DoseFlex f’ġimgħa 34

 

Trattament ġimgħa 0 sa 16

Cimzia 400 mg + MTX f’ġimgħa 0, 2 u 4, segwit minn

 

 

Cimzia 200 mg + MTX kull ġimagħtejn

Trattament randomizzat,

Plaċebo + MTX

Cimzia

Cimzia

double-blind f’ġimgħa 18 sa 34

 

200 mg + MTX

400 mg + MTX

 

 

 

kull ġimgħatejn

kull 4 ġimgħat

 

 

N=69

N=70

N=69

ACR 20

 

45%

67%

65%

p-value*

 

N/A

0.009

0.017

 

 

 

 

 

ACR 50

 

30%

50%

52%

p-value*

 

N/A

0.020

0.010

ACR 70

 

16%

30%

38%

p-value*

 

N/A

0.052

0.005

N/A: Mhux applikabbli

*Wald p-values għal Cimzia 200 mg vs. plaċebo u Cimzia 400 mg vs. plaċebo huma stmati minn mudell ta’ regressjoni loġistika b’fatturi għat-trattament.

Spondiloartrite axjali

L-effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia kienet mkejjla f’prova waħda multi-ċentrali, randomizzata, double- blind ikkontrollata mill-plaċebo (AS001) f’325 –l pazjent ≥18 tmintax –il sena t’eta` b’ spondiloartrite axjali attiva li bdiet meta kienu adulti għal mill-inqas 3 xhur kif definit mill-Kriterja ta’ Klassifikazzjoni tas-Soċjeta` Internazzjonali ta’ Assessjar ta’ Spondiloartrite (ASAS) għal spondiloartrite axjali. Il-popolazzjoni b’kollox ta’ spondiloartrite axjali inkludiet sub-popolazzjonijiet kemm bi u kif ukoll mingħajr (spondiloartrite axjali mhux radjografika [nr-axSpA]) evidenza radjografika għal spondilite ankilosing (AS). Pazjenti kellhom marda attiva kif definit mill-Indiċi ta’ Attivita` tal-Marda Spondilite Ankilosing ta’ Bath (BASDAI) ≥ 4, uġigħ fis-sinsla ≥ 4 fuq skala ta’ 0 sa 10 Skala ta’ Kejl Numerika (NRS) u CRP ogħla jew evidenza kurrenti ta’ sakroiliite fuq Magnetic Resonance Imaging (MRI).Pazjenti kellhom ikunu bilfors intolleranti għal jew kellhom rispons inadekwat għal mill-inqas NSAID wieħed. B’kollox 16% tal-pazjenti kellhom esponiment għal antagonista ta’ TNF. Il-pazjenti kienu ttrattati b’doża kbira tal-bidu ta’ Cimzia 400 mg f’ Ġimgħa 0, 2 u 4 (fiż-żewġt friegħi tat-trattament) jew plaċebo segwit minnn jew 200 mg Cimzia kull ġimagħtejn jew 400 mg Cimzia kull 4 ġimgħat jew plaċebo. 87.7% tal-pazjenti rċievew NSAIDs fl-istess ħin.L- punt ta’ l-aħħar tal effikaċja primarja kien ir-rata ta’ rispons għal ASAS20 f’ Ġimgħa 12.

Il-perjodu ta’ 24 ġimgħa ta’ trattament double-blind ikkontrollat mill-plaċebo tal-istudju kien segwit minn perjodu ta’ 24 ġimgħa fejn ma tkunx magħrufa d-doża u 156 ġimgħa perjodu ta’ trattament open-label. It-tul massimu tal-istudju kien ta’ 204 ġimgħat. Il-pazjenti kollha rċievew Cimzia fiż- żewġt perjodi kemm meta d-doża ma kienitx magħrufa u kemm fil-perjodu ta’ follow-up open label. Total ta’ 199 pazjent (61.2% tal-pazjenti randomizzati) spiċċaw l-istudju sa Ġimgħa 204.

Riżultati Importanti rigward l-effikaċja

Fil-prova klinika AS001, f’Ġimgħa 12 kien hemm risponsiASAS20 f’ 58% tal-pazjenti li rċievew

Cimzia 200 mg kull ġimgħatejn u 64% tal-pazjenti li rċievew Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat, meta mqabbla ma’ 38% tal-pazjenti li rċievew plaċebo (p < 0.01). Fil-popolazzjoni kollha, il-perċentwali ta’ min irrisponda għal ASAS20 kien klinikament rilevanti u ogħla sinifikament għal gruppi ta’ trattament Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn u Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo f’kull vista minn Ġimgħa 1 sa Ġimgħa 24 (p≤0.001 f’kull vista). F’Ġimgħa 12 u 24, il- perċentwali ta’ pazjenti b’rispons ASAS40 kien ikbar mill-gruppi ttrattati b’Cimzia meta mqabbel mal-plaċebo.

Kien hemm riżultati simili kemm fis-sub-popolazzjonjiet ta’ spondilite ankilosing u spondiloartrite axjali mhux radjografika. Fin-nisa, id-differenza bejn ir-risponsi ASAS20 u l-plaċeba ma kienux statistikament sinifikanti sa wara Ġimgħa 12.

Titjib f’ ASAS 5/6, Remissjoni Parzjali u BASDAI-50 kienu statistikament sinifikanti f’Ġimgħa 12 u Ġimgħa 24 u kienu miżmuma sa Ġimgħa 48 fil-popolazzjoni kollha kif ukoll fis-sub-popolazzjonijiet. Ir-riżultati importanti rigward l-effikaċja mill-prova klinika AS001 huma murija f’Tabella 8.

Fost il-pazjenti li baqgħu fl-istudju, l-emeljoramenti fir-riżultati importanti ta’ effikaċja msemmija hawn fuq, kienu mantenuti f’ Ġimgħa 204 fil-popolazzjoni kollha kif ukoll fis-sub-popolazzjonijiet,

Tabella 8 Riżultati importanti rigward l-effikaċja f’ prova klinika AS001 (perċentwali ta’ pazjenti)

 

Spondilite ankilosing

Spondiloartrite axjali

Spondiloartrite axjali

Parametri

 

 

mhux radjografika

Popolazzjoni kollha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo

Cimzia

Plaċebo

Cimzia kull

Plaċebo

Cimzia kull

 

N=57

kull dożaġġ(a)

N=50

dożaġġ(a)

N=107

dożaġġ(a)

 

 

N=121

 

N=97

 

N=218

 

 

 

 

 

 

 

ASAS20(b,c)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

37%

60%*

40%

61%*

38%

61%**

Ġimgħa 24

33%

69%**

24%

68%**

29%

68%**

ASAS40(c,d)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

19%

45%**

16%

47%**

18%

46%**

Ġimgħa 24

16%

53%**

14%

51%**

15%

52%**

ASAS 5/6(c,d)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

9%

42%**

8%

44%**

8%

43%**

Ġimgħa 24

5%

40%**

4%

45%**

5%

42%**

Remissjoni

 

 

 

 

 

 

parzjali(c,d)

2%

20%**

6%

29%**

4%

24%**

Ġimgħa 12

7%

28%**

10%

33%**

9%

30%**

Ġimgħa 24

 

 

 

 

 

 

BASDAI 50(c,d)

 

 

 

 

 

 

Ġimgħa 12

11%

41%**

16%

49%**

13%

45%**

Ġimgħa 24

16%

49%**

20%

57%**

18%

52%**

(a)Cimzia dożi kollha = dejta minn Cimzia 200 mg li ngħatat kull ġimagħtejn wara doża kbira tal- bidu ta’ 400 mg f’ Ġimgħa 0, 2 u 4 flimkien ma’ Cimzia 400 mg li ngħata kull 4 ġimgħat wara doża kbira tal-bidu ta’ 400 mg f’ Ġimgħa 0, 2 u 4

(b)Riżultati mill-grupp li ngħażel bl’addoċċ

(c)Wald valuri-p huma kwotati għat-tqabbil tat-trattamenti billi jintuża regressjoni loġistika b’fatturi għat-trattament u reġjun.

(d)Sett Analiżi Komplut

NA = mhux disponibbli

*p≤ 0.05, Cimzia vs plaċebo

**p<0.001, Cimzia vs plaċebo

Mobilita` tas-sinsla tad-dahar

Il-mobilita` tas-sinsla tad-dahar kienet mkejjla f’perjodu ikkontrollat mil plaċebo, double-blind billi ntuża BASMI f’diversi punti inkluż fil-Punt ta’ bażi, Ġimgħa 12 u Ġimgħa 24. Differenzi statistikament sinifikanti u klinikament importanti f’pazjenti ttrattati b’ Cimzia meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati b’plaċeba kienu murija f’kull viżta ta’ wara l-punt ta’ bażi. Id-differenza mill-plaċebo kellha t-tendenza li tkun ikbar f’ nr-axSpA minn fis-sub-popolazzjoni AS li jista’ jkun li hi minħabba ħsara strutturali inqas kronika f’ pazjenti nr-axSpA.

L-emeljorament fil-punti linejari ta’ BASMI li intlaħqu f’ Ġimgħa 24 kienu mantenuti f’ Ġimgħa 204 f’dawk il-pazjenti li baqgħu fl-istudju.

Rispons tal-funzjoni fiżika u riżultati relatati mas-saħħa

Fil-prova klinika AS001, pazjenti trattati b’Cimzia irrappurtaw emeljorament sinifikanti fil-funzjoni fiżika kif mkejjel b’ BASFI u fl-uġigħ kif mkejjel bl-iskala tal-Uġigħ tad-Dahar bil-Lejl u Totali NRS u mqabbel mal-plaċebo. Pazjenti ttrattati b’Cimzia rrapurtaw emeljorament sinifikanti fl-għajja kif rappurtat fil-BASDAI-dwar l-għajja u fil-qualita` tal-ħajja relatata mas-saħħa kif mkejjla bil- spondilite ankiosing QoL (ASQoL) u l-SF-36 Sommarji tal-Komponiment Fiżiku u Mentali u l-punti kollha f’kull fażi meta mqabbla mal-plaċebo. Pazjenti ttrattati b’Cimzia irrapurtaw emeljorament sinifikanti fil-prodottivita` fix-xogħol u fid-dar relatata ma’ spondiloartrite axjali, kif rappurtata fis- Survey tal-Prodottivita` fix-xogħol meta mqabbel mal-plaċebo. Għall-pazjenti li baqgħu fl-istudju, emeljoramenti fir-riżultati kollha msemmija hawn fuq kienu l-biċċa kbira mantenuti f’ Ġimgħa 204.

L-inhibizzjoni tal-infjammazzjoni f’ Magnetic Resonance Imaging (MRI)

F’ sub-studju bl-immaġini li jinkludi 153 pazjent, sinjali ta’ infjammazzjoni kienu mkejjla b’ MRI f’ ġimgħa 12 u espressi bħala bidla mill-linja bażi fil-punti tal-fl- SPARCC (Consorzju tal-Kanada tar-Riċerka tal-iSpondiloartrite) għal ġogi sakroiljaċi u ASspiMRI-punti tal- modifikazzjoni Berlin tas-sinsla tad-dahar. F’ Ġimgħa 12, inhibizzjoni sinifikanti ta’ sinjali infjammatorji kemm fil-ġogi sakroiljaċi u s-sinsla kienu osservati f’pazjenti trattati b’Cimzia (grupp ta’ kull doża), fil-popolazzjoni totali ta’ spondiloartrite axjali kif ukoll fis-sub- popolazzjoni ta’ spondilite ankilosing u spondiloartite axjali mhux radjografika.

Fost il-pazjenti li baqgħu fl-istudju, li kellhom iż-żewġt valuri tal-linja bażi u l-valuri ta’ ġimgħa 204, l-inhibizzjoni ta’ sinjali infjammatorji fiż-żewġt ġogi sakroiljiċi (n=72) u s- sinsla (n=82) kienu mantenuti l-biċċa l-kbira f’ Gimgħa 204 fil-popolazzjoni kollha ta’ spondiloartrite axjali kif ukoll fis-sub-popolazzjonijiet AS u nr-axSpA.

Artrite psorijatika

L-effikaċja u s-sigurta`ta’ Cimzia kienu mkejjla f’prova klinika (PsA001) multi-ċentrali, randomizzata, double-blind, ikkontrollata mil-plaċebo f’ 409 pazjent ≥18 –il sena b’artrite psorijatika attiva li bdiet meta kienu adulti għal mill-inqas 6 xhurs kif definit mill-kriterja tal-Kriterja ta’ Klassifikazzjoni għal-Artrite Psorijatika (CASPAR). Pazjenti kellhom ≥ 3 ġogi minfuħa u li juġgħuhom ftit u reactants tal-fażi akuta miżjuda. Il-pazjenti kellhom ukoll leżjonijiet tal-ġilda psorijatiċi attivi jew storja dokumentata ta’ psorijażi u li m’għaddewx DMARD 1 jew iżjed. Trattament qabel b’ antagonista ta’ TNF wieħed kien aċċettat u 20% tal-pazjenti kellhom esponiment qabel għal antagonista tat-TNF. Il-pazjenti rċievew doża kbira tal-bidu ta’ Cimzia 400 mg

f’Ġimgħa 0, 2 u 4 (għaż-żewġt friegħi tat-trattament) jew plaċebo segwit minn jew Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn jew 400 mg kull 4 weeks jew plaċebo kull ġimagħtejn. Il-pazjenti li ħadu f’istess ħin

NSAIDs u DMARDs konvenzjonali kienu 72.6% u 70.2% rispettivament. Iż-żewġt punti tal-aħħar primarji kienu il-perċentwali tal-pazjenti li kellhom rispons ACR 20 f’Ġimgħa 12 u l-bidla mill-punt ta’ bażi fil-Total Sharp Score (mTSS) modifikat f’ Ġimgħa 24. L-effikaċja u s-sigurta` ta’ Cimzia f’pazjenti b’ PsA li kellhom s-simtomi predominanti ta’ sakrojilijite jew spondiloartrite axjali ma kienux analizzati separatament.

Il-perjodu tal-istudju ta’ trattament double blind ikkontrollat minn plaċebo ta’ 24-il ġimgħa kien segwit minn perjodu ta’ trattament dose-blind u perjodu ta’ trattament open-label ta’ 168-il ġimgħa.

It-tul massimu tal-istudju kien ta’ 216-il ġimgħa. Il-pazjenti kollha irċievew Cimzia kem fil-perjodu dose-blind kif ukoll il-perjodu follow-up open-label. Total ta’ 264 pazjenti (64.5%) lestew l-istudju sa

Ġimgħa 216.

Rispons ACR

Pazjenti ttrattati b’Cimzia kellhom rispons ACR 20 sinifikament ogħla f’Ġimgħa 12 u Ġimgħa 24 meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati bil-plaċebo (p<0.001). Il-perċentwali ta’ rispons ACR 20 kienu klinikament relevanti għal gruppi tat-trattament Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn u Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo f’kull vista wara l-linja bażi sa Ġimgħa 24

(p≤0.001 nominali f’kull vista). Il-pazjenti ttrattati b’Cimzia kellhom ukoll titjieb sinifikanti fir-rati ta’ rispons ACR 50 u 70. F’Ġimgħa 12 u 24 kienu osservati emeljorament fil-parametri tal-attivita` periferali li tipika ta’artrite psorijatika (eż. numru ta’ ġogi minfuħin, numru ta’ ġogi li juġgħu/ juġgħu ftit, daktilite u entesite) fil-pazjenti ttrattati b’Cimzia (p-value nominali p<0.01). Fost il- 273 pazjent li kienu inizzjalment randomizzati fuq Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn u Cimzia 400 mg kull

4 ġimgħat, 237 (86.8%) kienu għadhom fuq dan it-trattament f’ Ġimgħa 48. Mill-138 pazjent randomizzat fuq Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn, 92, 68 u 48 kellhom rispons ACR 20/50/70, rispettivament. Mill-135 pazjent randomizzat fuq Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat, 89, 62 u 41 pazjent kellhom rispons ACR 20/50/70 , rispettivament. Pazjenti ttrattati b’Cimzia kellhom ukoll emeljorament sinifikanti f’rati ta’ rispons ACR 50 u 70. Ir-rizultati importanti dwar l-effikaċja mill- prova klinika PsA001 huma murija f’ Tabella 9.

Tabella 9 Riżultati important dwar l-effikaċja f’ prova klinika PsA001 clinical trial

(perċentwali tal-pazjenti)

Rispons

Plaċebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=136

N=138

N=135

 

 

 

 

ACR20

 

 

 

Ġimgħa 12

24%

58%**

52%**

Ġimgħa 24

24%

64%**

56%**

ACR50

 

 

 

Ġimgħa 12

11%

36%**

33%**

Ġimgħa 24

13%

44%**

40%**

ACR70

 

 

 

Ġimgħa 12

3%

25%**

13%*

Ġimgħa 24

4%

28%**

24%**

 

 

 

 

Rispons

Plaċebo

Cimzia(a)200 mg

Cimzia(b) 400 mg

 

 

 

Q2W

Q4W

 

 

N=86

N=90

N=76

 

 

 

 

PASI 75 (c)

 

 

 

Ġimgħa 12

14%

47%***

47%***

Ġimgħa 24

15%

62%***

61%***

Ġimgħa 48

N/A

67%

62%

(a)

Cimzia ngħata kull ġimagħtejn preċedut minn doża kbira tal-bidu ta’400 mg f’Ġimgħa 0, 2 u 4

 

(b)Cimzia ngħata kull 4 ġimgħat preċedut minn doża kbira tal-bidu ta’400 mg f’Ġimgħa 0, 2 u 4

(c)F’suġġetti bimill-inqas 3% psorijażi BSA fil-Linja Bażi

*p<0.01, Cimzia vs plaċebo

**p<0.001, Cimzia vs plaċebo

***p<0.001(nominali), Cimzia vs plaċebo

Riżultati huma mid-Differenza fit-Trattament tas-sett randomizzat: Cimzia 200 mg-plaċebo, Cimzia 400 mg-plaċebo (u 95% CI u p-value li jikkorrispondu) huma stmati bl-użu ta’test standard tal-iżbalji two-sided Wald

test standard tal-iżbalji asimptotiku. Imputazzjoni Non-responder (NRI) kienet użata għal pazjentu li evitaw it-trattament jew kellhom dejta nieqsa. Fost il-273 pazjent li ġew magħżula bl-addoċċ biex jieħdu Cimzia 200 kul ġimagħtejn u Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat, 237 (86.8%) kienu għadhom fuq it-trattament f’ Ġimgħa 48. Mill-138 pazjent li kienu magħulha bl-addoċċ biex jieħdu Cimzia 200 mg kull ġimagħtejn, 92, 68 u 48 kellhom rispons ACR 20/50/70, f’ Ġimgħa 48 rispettivament. Mill-135 pazjent li kienu magħulha bl-addoċċ biex jieħdu Cimzia 400 mg kull 4 ġimgħat, 89, 62 u 41 kellhom rispons ACR 20/50/70, f’ Ġimgħa 48 rispettivament.

Fost il-pazjenti li baqgħu fl-istudju, ir-rispons ACR 20/50/70 kienu mantenuti sa Ġimgħa 216. Dan kien jgħodd ukoll għal parametri oħra ta’ attivita` periferali (e.ż. numru ta’ ġogi minfuħa, numru ta’ ġogi li juġgħuhom/ sensittivi, dactylitis u enthesitis).

Rispons radjografiku

Fil-prova klinika PsA001, l-inhibizzjoni tal-progressjoni tal-ħsara strutturali kienet mkejjla radjografikament u espressa bħala total tal-iskala Sharp modifikat (mTSS) u l-komponenti tiegħu, l- iSkala ta’ Erosjoni (ES) u l-iskala tad-djuq tal-ispazzju bejn il-ġogi (JSN) f’Ġimgħa 24, ikkomparati mal-linja bażi. Il-Punti mTSS kienu modifikati għal artrite psorijatika bl’addizzjoni ta’ ġogi distali interfalangejali tal-id. Trattament b’Cimzia waqqaf l-progressjoni radjografika meta mqabbel mat- trattament bil-plaċebo f’Ġimgħa 24 kif mkejjla bil-bidla mill-linja bażi fl-iSkala mTSS totali (punti medji LS [±SE] kien 0.28 [±0.07] fil-grupp tal-plaċebo meta mqabbel ma’ 0.06 [± 0.06] fil-gruppi tad-dożi kollha Cimzia; p=0.007). Fis-sub-sett tal-pazjenti b’riskju ogħla ta’ progressjoni radjografika

(pazjenti mil-punti mTSS fil-Linja Bażi ta’ > 6) kellhom inibizzjoni tal-progressjoni radjografika mantenuta bit-trattament b’Cimzia sa Ġimgħa 48. L-inhibizzjoni ta’ progressjoni radjografika kompliet tiġi mantenuta sa Ġimgħa 216 fil-pazjenti li baqgħu fl-istudju.

Rispons tal-funzjoni fiżika u r-riżultati relatati mas-saħħa

Fil-prova klinika PsA001, pazjenti ttrattati b’ Cimzia irrappurtaw emeljorament sinifikanti fil- funzjoni fiżika kif mkejla fil-Qwestjonarju tal-Assessjar tas-Saħħa- Indiċi ta’ Diżabbilita` (HAQ-DI), fl-uġigħ kif mkejjla mill-Assessjar tal- PAAP u mill-għajja kif irrappurtat fl-is-Skala tal-Assessjar tal- Għajja (FAS) kif mqabbla mal- plaċebo. Il-pazjenti ttrattati b’Cimzia irrapurtaw emeljorament sinifikanti fil-kwalita` tal-ħajja relatata mas-saħħa kif mkejjla mill-artrite psorijatika QoL (PsAQoL) u l- SF-36 Komponenti Fiżiċi u Mentali u fil-produttivita` fix-xogħol u fid-dar relatata mal-artrite psorijatika, kif irrappurtati fis-Survey tal-Produttivita` fix-Xogħol meta mqabbla mal- plaċebo. Dawn l-emeljoramenti nżammew sa Ġimgħa 216.

Immunoġeniċita`

Artrite rewmatika

Il-persentaġġ fuq kollox tal-pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li nstagħbu f’mill-inqas okkażjoni 1 kien ta’ 9.6% fil-provi RA ikkontrollati mill-plaċebo. Bejn wieħed u ieħor terz tal-pazjenti li huma pożittivi għall-antikorpi kellhom antikorpi b’attivita` newtralizzanti in vitro. Pazjenti trattati b’immunosoppressanti fl-istess ħin (MTX) kellhom rata iżjed baxxa taż-żvillup tal-antikorpi minn pazjenti li ma jkunux jieħdu immunosoppressanti fil-linja bażi. Il-formazzjni tal-antikorpi kien assoċjat ma’ konċentrazzjonijiet tal-mediċina fil-plażma mnaqqsa u f’xi pazjenti, effikaċja mnaqqsa.

F’żewġt studji fit-tul (sa mhux iżjed minn 5 snin ta’ esponiment), il-persentaġġ totali ta’ pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li kienu nstagħbu f’ mill-inqas okkażżjoni waħda kien ta’ 13% (8.4% tal- pazjenti kellhom formazzjoni ta’ antikorpi ghal ftit żmien u 4.7% kellhom formazzjoni persistenti ta’ antikorpi għal Cimzia). Il-persentaġġ totali ta’ pazjenti li kienu pożittivi għal antikorpi bit-tnaqqis persistenti tal-konċentrazzjonijiet tal-mediċina fil-plażma kienu stmati li kienu 9.1%. Bħal fl-istudji kkontrollati mil plaċebo, riżultat pożittiv għall-antikorpi kienu assoċjati ma’ tnaqqis fl-effikaċja f’xi pazjenti.

Mudell farmakodinamiku bbażat fuq dejta ta’ prova f’Fażi III jbassar li madwar 15% tal-pazjenti jiżvilluppaw antikorpi f’ 6 xhur fid-doża rikkmandata (200 mg kull ġimagħtejn li ssegwi doża kbira) mingħajr trattament MTX fl-istess ħin. Dawn id-dejta jaqblu raġunevolarment mad-dejta osservata.

Spondiloartrite axjali

Il-perċentwali fuq kollox ta’ pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li ġew misjuba f’għall-inqas okkazzjoni waħda sa Ġimgħa 24 kien ta’ 4.4% f’fażi III tal-prova kkontrollata mil plaċebo f’pazjenti b’ spondiloartrite axjali. Il-formazzjoni ta’ antikorpi kienet assoċjata ma’ konċentrazzjoni iżjed baxxa tal-mediċina fil-plażma.

Fuq il-medda tal-istudju kollu (sa 192-il ġimgħa), il-perċentaġġ totali ta’ pazjenti b’antikorpi għal

Cimzia li inqabbdu f’mill-inqas waħda kien ta’ 9.6% (4.8% kellhom formazzjoni mhux permanenti u 4.8% addizjonali kellhom formazzjoni persistenti ta’ antikorpi għal Cimzia). Il-perċentaġġ globali tal- pazjenti li kienu pożittivi għall-antikorpi b’reduzjoni persistenti għal konċentrazzjoni tal-mediċina fil- plażma kien stmat li hu ta’ 6.8%.

Artrite Psorijatika

Il-perċentwali b’kollox ta’ pazjenti b’ antikorpi għal Cimzia li nstagħbu f’mill-inqas okkażjoni waħda sa Ġimgħa 24 kien 11.7% f’prova kkontrollata minn plaċebo f’ Fażi III f’pazjenti b’ artrite psorijatika. Il-formazzjoni ta’ antikorpi kienet assoċjata ma’ konċentrazzjoni akttar baxxa ta-mediċia fil-plażma.

Fuq il-medda tal-istudju kollu (sa 4 snin ta’ esponiment), il-perċentaġġ totali ta’ pazjenti b’antikorpi għal Cimzia li inqabbdu f’mill-inqas waħda kien ta’ 17.3% (8.7 % kellhom formazzjoni mhux permanenti u 8.7 % addizjonali kellhom formazzjoni persistenti ta’ antikorpi għal Cimzia). Il- perċentaġġ globali tal-pazjenti li kienu pożittivi għall-antikorpi b’reduzjoni persistenti għal konċentrazzjoni tal-mediċina fil-plażma kien stmat li hu ta’ 11.5%.

Għall-indikazzjonijiet kollha

Id-dejta jirriffletti l-persentaġġ tal-pazjenti li kellhom ir-riżultat tat-test kien meqjus pożittiv għall- antikorpi għal Cimzia f’ ELIZA, u jiddependu bil-kbir fuq is-sensittivita` u fuq l-ispeċifiċità ta’ l- analiżi. Barra minn hekk, l-inċidenza osservata tal-antikorpi fl-analiżi jistgħu jiġu influwenzati minn ħafna fatturi inkluż il-ġarr tal-kampjun, il-ħin tal-ġbir tal-kampjun, il-mediċini li jittieħdu fl-istess ħin u mard ieħor li jkun hemm.Għal dawn ir-raġunijiet, m’għandux ikun hemm xebħ bejn l-inċidenza tal- antikorpi għal Cimzia mal-inċidenza tal-antikorpi għal antagonisti oħra ta’ TNF

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ certolizumab pegol kienu fil-wisgħa, proporzjonali għad-doża. Il- farmakokinetika li ġiet osservata f’pazjenti b’artrite rewmatika kien konsistenti ma’ dak f’pazjenti f’saħħithom.

Assorbiment

Wara li jingħata minn taħt il-ġilda, intlaħqu l’ogħla konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ certolizumab pegol, bejn 54 u 171 siegħa wara l-injezzjoni. Certolizumab pegol għandu bijodisponibilta` (F) ta’ bejn wieħed u ieħor 80% (medda ta’ 76% sa 88%) wara li jingħata minn taħt il-ġilda meta mqabbel ma’ ġol-vina.

Distribuzzjoni

Il-volum li jidher ta’ distribuzzjoni (V/F) kien smat bħala 8.01 l f’analiżi tal-farmakokinetika fil- popolazzjoni ta’ pazjenti b’artrite rewmatika.

Bijotrasformazzjoni u eliminazzjoni

PEGylation, iż-żieda kovalenti ta’ PEG polimers mal-peptidi, iddewwem l-eliminazzjoni ta’ dawn is- sustanzi miċ-ċirkulazzjoni b’ diversi mekkaniżmi, inkużi tneħħija renali mnaqqsa, proteoliżi mnaqqas, u immunoġeniċita` mnaqqsa. Bl’ istess mod, certolizumab pegol huwa antikorp Fab' framment konjugat b’ PEG sabiex itawwal il-half life terminali ta’ l-eliminazzjoni mill-plażma tal- Fab' għal valur komparabli ma’ prodott tal-antikorp sħiħ. Il-half life terminali ta’ l-eliminazzjoni mill-plażma (t1/2) kien bejn wieħed u ieħor 14 il-ġurnata għal kull doża eżaminata.

It-tneħħija wara doża taħt il-ġilda kien smat li hu 21.0 ml/h/ f’analiżi tal-farmakokinetika fil- popolazzjoni ta’ pazjenti b’artrite rewmatika, b’varjabilita` bejn bnedmin differenti ta’ 30.8% (CV) u varjabilita` bejn l-okkażjonijiet differenti ta’ 22.0%. Il-preżenza ta’ antikorpi għal certolizumab pegol

irriżulta f’bejn wieħed u ieħor żieda ta’ tlett darbiet fit-tneħħija. Meta mqabbel ma’ persuna li tiżen 70kg, it-tneħħija hija 29% inqas minn u 38% ogħla, rispettivament, f’ pazjenti individwali RA li jiżnu

40kg u 120kg.

Il-framment Fab` jikkonsisti minn proteini u hu mistenni li jitkisser f’peptidi u amino aċidi bil- proteoliżi. Il-komponent PEG de-konjugat huwa eliminate malajr mill-plażma u huwa mnehhi mill- kliewi f’kwantita` li mhix magħrufa.

Popolazzjonijiet Speċjali

Indeboliment renali

Ma sarux provi kliniċi speċifiċi biex jiġi eżaminat l-effett ta’ indeboliment renali fuq il- farmakokinetika ta’ certolizumab pegol jew il-parti PEG. Iżda, l-analiżi tal-farmakokinetika fil- popolazzjoni ibbażati fuq pazjenti b’indeboliment renali ħafifa ma wrew ebda effett ta’ tneħħija ta’ kreatinina. M’hemmx dejta biżżejjed biex tipprovdi rikkmandazzjoni tad-doza f’indeboliment moderati u severa. Huwa mistenni li l-farmakokinetika tal-frazzjoni PEG (polyethylene glycol) ta’ certolizumab pegol tiddependi mill-funzjoni renali, iżda ma ġietx eżaminata f’pazjenti b’indeboliment renali.

Indeboliment epatiku

Ma sarux provi kliniċi speċifiċi biex jiġi eżaminat l-effett ta’ indeboliment epatiku fuq il- farmakokinetika ta’ certolizumab pegol.

Pazjenti anzjani (≥ 65 sena)

Ma sarux provi kliniċi speċifiċi f’pazjenti anzjani. Iżda l-eta` ma dehret li kella ebda effett ta’ fuq l- analiżi fuq il-farmakokinetika fil-populazzjoni totali tal-pazjenti b’artrite rewmatika fejn 78-il pazjent (13.2% tal-populazzjoni) li kienu t’eta` ta’ 65 jew akbar u l-akbar pazjent kellu 83 sena.

Sess

Is-sess tal-pazjent ma kellu ebda effett fuq il-farmakokinetika ta’ certolizumab pegol. Peress li t- tneħħija tonqos flimkien mat-tnaqqis fil-piż tal-ġisem, ġeneralment in-nisa jistgħu jkollhom espożizzjoni sistemika akbar ta’ certolizumab pegol

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

Fuq bażi ta’ dejta minn provi kliniċi f’ Fażi II u Fażi III, relazzjoni bejn l-espożizzjoni u r-rispons fil- popolazzjoni kienet stabbilita bejn il-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ certolizumab pegol waqt interval fid-doża (Cavg) u l-effikaċja ( definizzjoni ta’ rispons ACR 20). Il-medda ta’ konċentrazzjoni tipika tal-plażma waqt interval tad-doża (Cavg) li jipproduci nofs il-probabilita` massima ta’ rispons ACR 20 (EC50) kien ta’ 17µg/ml (95% CI: 10-23µg/ml).

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Saru studji pivitali mhux kliniċi fuq is-sigurta’ fix-xadina cynomolgus. Fil-firien u x-xadini, f’dożi akbar minn dawk li jingħataw lil bniedem, il-ħistopatoloġija wriet vakwolazzjoni ċellulari, li jinstab prinċiparjament fil-makrofagi, f’numru ta’ organi (glandoli limfatiċi, postijiet ta’ l-injezzjoni, milsa, glandola adrenali, utru, għonq ta’ l-utru, choroid plexus tal-moħħ, u fiċ-ċelloli epitelju tal-choroid plexus). X’aktarx din is-sejba ġiet mill-ġibda ċellulari tal-fattur PEG. Studji funzjonali in vitro ta’ makrofaġi vakwolati umani juru li l-funzjonijiet eżaminati kienu miżmumha. Studji fil-firien juru li >90% tal-PEG li jittieħed kien eliminate f’ 3 xhur wara doża singola, ir-rotta tat-tneħħija prinċipali hija l-awrina.

Certolizumab pegol ma jagħmilx reazzjoni ma TNF fl-annimali ġerriema. Għalhekk, studji tossikoloġiċi riproduttivi saru b’reagent omologu li jagħraf TNF tal-far. Il-valur ta’ dan id-dejta għal l-evalwazzjoni tar-riskju uman jista’ jkun limitat. Ma dehrux effetti mhux mixtieqa fuq is-saħħa ta’ l- omm jew fuq il-fertilita` fis-sess feminil, fuq il-fetu u l-embriju, u fuq l-indiċi riproduttivi waqt iż-

żmien tat-twelid jew wara t-twelid fil-firien meta ntużat TNFα PEGylated Fab' kontra l-firien, (cTN3 PF), wara suppressjoni miżmuma ta’ TNFα. Fil-firien irġiel, ġie osservat tnaqqis fil-motilita` tal- isperma u t-tendenza li jkun hemm għadd mnaqqas ta’ sperma.

Studji ta’ distribuzzjoni wrew li il-moviment ta’ cTN3 PF mill-plaċenta u l-ħalib ta’ l-omm għaċ-

ċirkulazzjoni tal-fetu u tat-tarbija tat-twelid huwa negliġibli. Dejta minn mudell in vitro ta’ human closed-circuit placental transfer jissuġġerixxi trasferiment baxx jew negliġibli għall-kompartament tal-fetu (ara sezzjoni 4.6).Ma dehrux effetti tossiċi fuq il-ġeni u l-kromożomi f’studji ta’ qabel l-użu kliniku. Studji dwar ir-riskju tal-kanċer ma sarux b’ certolizumab pegol.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.3Lista ta’ eċċipjenti

Sodium acetate

Sodium chloride

Ilma għall-injezzjoni

6.2 Inkompatibbiltajiet

Fin-nuqqas ta’ studji ta’ kompatibbiltà, dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

18-il xahar.

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-friġġ (2°C - 8°C). Tiffriżax.

Żomm l-iskartoċċ li jagħti d-doża fil-pakkett ta’ barra sabiex tipproteġi mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Skartoċċ ta’1 ml li jagħti d-doża li fih siringa mimlija għal-lest (ħġieġ tat-tip I) b’tapp planger (gomma tal-bromobutyl). Is-siringa mimlija lesta fiha 200 mg ta’ certolizumab pegol.

Il-pakketti ta’ daqs ta’ 2 skartoċċi li jagħtu d-doża u żewġt biċċiet bl-alkoħol.

Pakkett multiplu ta’ 6 (3 pakketti ta’ 2) skartoċċ li jagħti d-doża u 6 (3 pakketti ta’ 2) biċċiet bl- alkoħol.

Pakkett multiplu ta’ 10 (5 pakketti ta’ 2) skartoċċ li jagħti d-doża u 10 (5 pakketti ta’ 2) biċċiet bl- alkoħol.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jew jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Fil-fuljett ta’ tagħrif jingħataw struzzjonijiet estensivi għal preparazzjoni u l-amministrazzjoni ta’ Cimzia fl-skartoċċ li jagħti d-doża u fil-manwal għall-użu provdut mal-makkinarju elettromekkaniku tal-injezzjoni ava.

Dan il-prodott mediċinali jintuża darba biss.

Kull fdal tal-prodott li ma jkunx intuża jew skart li jibqa wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussel

Il-Belġju

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/544/008

EU/1/09/544/009

EU/1/09/544/0010

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data ta’ l-ewwel awtorizazzjoni: 01 Ottobru 2009

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 16 Mejju 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku ta’ l-

Aġenzija Ewropeja dwar il-mediċini http://www.ema.europa.eu

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati