Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Agħżel il-lingwa tas-sit

Clopidogrel 1A Pharma (clopidogrel) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaClopidogrel 1A Pharma
Kodiċi ATCB01AC04
Sustanzaclopidogrel
ManifatturAcino Pharma GmbH  

1. ISEM

TAL-PRODOTT MEDIĊINALI
Clopidogrel 1A Pharma 75 mg pilloli miksija b’rita

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b'rita fiha 75 mg ta’ Clopidogrel (bħala besilate). Sustanzi mhux attivi: kull pillola fiha 3.80 mg ta’ castor oil idroġenat.
Għal-lista kompleta ta’ sustanzi mhux attivi, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita

Pilloli miksija b’rita, bojod sa bojod jagħtu fil-griż, qishom tal-irħam, tondi u bikonvessi.

4.

TAGĦRIF KLINIKU

 

 

awtorizzat

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

Clopidogrel huwa indikat fl-adulti għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi f’:

 

Pazjenti li għandhom infart mijokardijaku (minn ftit jiem sa inqas minn 35 jum), puplesija

 

 

m’g

 

 

 

iskemika (minn 7 ijiem sa inqas minn 6 xhur) jewħmard stabbilit ta’ l-arterji periferali.

 

Pazjenti li għandhom is-sindromu koronarju akut:

 

 

 

li

 

 

 

- Bis-segment mhux ST elevat (anġ na instabbli jew infart mijokardijaku mhux-mewġa-

 

inali

 

 

 

 

Q), li jinkludu pazjenti fi proċess li titpoġġa stent wara intervent koronarju

 

perkutaneju, flimkien ma’ acetylsalicylic acid (ASA).

 

 

- Infart mijokardijaku kut b’segment ST elevat, flimkien ma’ ASA f’pazjenti ittrattati

 

bilmediċini u eliġ bbli għ t-terapija trombolitika

 

 

ċ

 

 

 

Għal aktar informazzjoni jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 5.1.

4.2Pożoloġija ugħandu jingħatam to u ta’ kif

 

medi

Adulti u anzjani

Clopidogrel għandu jingħata darba kuljum bħala doża ta’ 75 mg ma’ l-ikel jew mingħajru. F’pazjenti bis-sindromu koronarju akut:

-Bis-segment mhux ST elevat (anġina instabbli jew infart mijokardijaku mhux-mewġa-Q): il- kura bi Clopidogrel għandha tinbeda b’doża waħda qawwija tal-bidu ta’ 300 mg u titkompla b’75 mg darba kuljum (b’acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg-325 mg kuljum). Billi dożi ogħla ta’ ASA kienu assoċjati ma’ riskju ikbar ta’ dmija huwa rakkomandat li d-doża ta’ ASA ma tkunx ikbar minn 100 mg. Ma ġiex stabbilit formalment l-aħjar tul tal-kura. Tagħrif minn studji kliniċi jindika li l-kura tista’ tibqa’ sejra sa 12-il xahar, u l-aħjar benefiċċju ġie osservat fi żmien

3 xhur (ara sezzjoni 5.1).

-Infart mijokardijaku akut bis-segment ST elevat: Clopidogrel għandu jingħata bħala doża waħda kuljum ta’ 75 mg li tinbeda wara doża qawwija tal-bidu ta' 300 mg flimkien ma’ ASA u bis-sustanzi trombolitiċi jew mingħajrhom. Pazjenti li għandhom iżjed minn 75 sena fl-età għandhom jinbdew fuq Clopidogrel mingħajr id-doża qawwija tal-bidu. It-terapija ikkombinata għandha tinbeda mill-aktar fis possibbli wara li s-sintomi jitfaċċaw u titkompla għal mhux

anqas minn erba’ ġimgħat. Il-benefiċċju ta Clopidogrel ma’ ASA għal aktar minn erba’ ġimgħat ma kienx studjat f’din is-sitwazzjoni (ara sezzjoni 5.1).Prodott

Farmakoġenetika

L-istatus ta’ CYP2C19 f’metaboliżżatur dgħajjef huwa assoċjat mal-rispons mnaqqas tal- Clopidogrel. L-aħjar sistema tad-dożaġġ għall-metaboliżżaturi dgħajfa għadhom ma ġewx determinati (ara sezzjoni 5.2)

Pazjenti pedjatriċi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta' Clopidogrel fit-tfal u fl-adolexxenti għadhom ma ġewx stabbiliti.

Indeboliment renali

awtorizzat

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.4).

Indeboliment epatiku

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’mard epatiku moderat li jista’ jkollhom dijateżi emorraġika (ara sezzjoni 4.4).

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal xi sustanzi mhux attivi.

Indeboliment sever tal-fwied.

 

adux

 

 

Dmija qawwija patoloġika bħal f’ulċera peptika jew emorraġija fil-kranju.

4.4 Avviżi speċjali u prekawzjonijiet speċjali għall-użu

 

Disturbi tad-dmija u ematoloġiċi

m’g

 

Minħabba r-riskju tad-dmija u reazzjonijiet avversi ematoloħġiċi, kull meta jkun hemm sintomi kliniċi

waqt il-kura li jindikaw dmija għandhom jiġu stabbiliti mal-ewwel l-għadd taċ-ċelluli tad-demm u/jew

ittestjar ieħor xieraq (ara sezzjoni 4.8). Bħal fil-każ ta’ sustanzi oħra kontra l-plejtlets, Clopidogrel

li

għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jista’ jko

hom riskju ta’ iktar dmija minn trawma, operazzjoni

inali

jkunu qed jirċievu l-kura b’ASA, heparin, inibituri ta'

jew kundizzjonijiet patoloġiċi oħra u pazjenti

glycoprotein IIb/IIIa jew mediċini kontra - nfjammazzjoni li m’humiex sterojdi (NSAIDs) li jinkludu

l-inibituri ta’ Cox-2. Il-pazjenti għandhom jiġu osservati b’attenzjoni għal kull sinjal ta’ dmija inkluż dmija moħbija, speċjalment waqt l-ewwel ġimgħat tal-kura u/jew wara proċeduri kardijaċi invażivi jew operazzjoni. Mhux rakkomaċdat l-użu ta’ Clopidogrel flimkien ma’ sustanzi kontra l- koagulazzjoni tadmedi-demm li j tt eħdu mill-ħalq billi dan jista’ jkattar l-intensita` tad-dmija. (ara sezzjoni 4.5).

Jekk pazjent jagħżel li jkollu operazzjoni u l-effett kontra l-plejtlits huwa temporanjament mhux

mixtieq, Clopidogrel ’għandux jibqa’ jingħata 7 ijiem qabel l-operazzjoni. Il-pazjenti għandhom Prodottjinformaw lit- obba u d-dentisti li qegħdin jieħdu Clopidogrel qabel ma tiġi ppjanata xi operazzjoni u

qabel ma ji ieħed xi prodott mediċinali ġdid. Clopidogrel itawwal iż-żmien tad-dmija u għand jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom feriti b’tendenza li jnixxu d-demm (speċjalment dawk gastro- intestinali u fl-għajnejn).

Il-pazjenti għandhom ikunu jafu li meta jieħdu Clopidogrel (waħdu jew flimkien ma’ ASA) id-dmija tista’ ddum iktar mis-soltu biex tieqaf, u li għandhom jirrapurataw dmija li mhix normali (kemm fis-sit kif ukoll fit-tul ta’ żmien) lit-tabib tagħhom.

Purpura Trombotika Tromboċitopenika (TTP)

Ġiet irrapurtata Purpura Trombotika Tromboċitopenika (TTP) b’mod rari ħafna wara l-użu ta’ clopidrogel, xi kultant wara espożizzjoni qasira. Din hi karatterizzata bi tromboċitopenja u anemija emolitika mikroanġjopatika marbuta ma’ sitwazzjonijiet newroloġiċi jew kliewi li ma jaħdmux b’mod normali jew deni. TTP hija kondizzjoni li tista’ tkun fatali u li għandha bżonn kura mal-ewwel, inkluz il-plażmafereżi.

Puplesija iskemika reċenti

Minħabba n-nuqqas ta’ tagħrif, Clopidogrel ma jistgħax jiġi rakkomandat waqt l-ewwel 7 ijiem wara puplesija iskemika akuta.

Cytochrome P450 (CYP2C19)

Farmakoġenetika: Ibbażat fuq tagħrif minn dokumentazzjoni, pazjenti b'funzjoni ġenetikament imnaqqsa ta' CYP2C19 għandhom espożizzjoni sistemika aktar baxxa għall-metabolit attiv ta' Clopidogrel u risponsi mnaqqsa kontra l-plejtlits, u ġeneralment juru rati ogħla ta' ġrajjiet kardjovaskulari wara infart mijokardijaku milli juru pazjenti b'funzjoni normali ta' CYP2C19 (ara sezzjoni 5.2).

Peress li parti mill-metaboliżmu ta’ Clopidogrel għall-metabolit attiv tiegħu jsir minn CYP2C19, huwa mistenni li l-użu tal-prodotti mediċinali li jinibixxu l-attività ta’ din l-enzima jwasslu għal tnaqqis fil- livell tal-metabolit attiv ta’ Clopidogrel. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni hija inċerta. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta’prodotti mediċinali li jinibixxu CYP2C19għandu jiġu skoraġġut (ara sezzjoni 4. 5 għal lista ta’ inibituri ta’ CYP2C19, ara wkoll sezzjoni 5.2).

Indeboliment epatiku

awtorizzat

Indeboliment renali

L-esperjenza terapewtika bi Clopidogrel f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi hija limitata. Għalhekk Clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

L-esperjenza f’pazjenti b’mard moderat fil-fwied li jista’ jkollhom ijatesi qed inixxu d-demm hija limitata. Għalhekk Clopidogrel għandu jintuża b’kawtela ma’ din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Sustanzi mhux attivi

 

adux

 

 

Clopidogrel 1A Pharma fih castor oil idroġenat li jista' jikkawħża taqlib ta’ l-istonku u dijarrea.

 

m’g

 

4.5 Prodotti mediċinali oħra li ma jaqblux a’ dan il-prodott u affarjiet oħra li jistgħu jibdlu

l-effett farmaċewtiku tal-prodott

li

 

 

 

Sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm j ttieħdu mill-ħalq: mhix rakkomandata l-

amministrazzjoni ta’ Clopidogrelinaliflimkien ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittieħdu mill-ħalq billi dan jista’ jkattar l- te sit ` t d-dmija (ara sezzjoni 4.4).

Inibituri ta’ Glycoprotein IIb/IIIaċ: Clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jirċievu l- inibituri ta’ glycoproteinmediIIb/IIIa flimkien mal-prodott mediċinali (ara sezzjoni 4.4).

Acetylsalicylic acid (ASA): ASA ma biddilx l-inibizzjoni medjata permezz ta’ Clopidogrel ta’ l- aggregazzjoni ta’ plejtlets indotta minn ADP, imma Clopidogrel saħħaħ l-effett ta’ ASA fuq l- Prodottaggregazzjoni a’ plejtlets indotta mil-collagen. Madankollu, it-teħid flimkien ta’ 500 mg ta’ ASA darbtejn kuljum għal jum wieħed ma kabbarx b’mod sinifikanti t-titwil tal-ħin tad-dmija li seħħ

minħabba Cl pidogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn Clopidogrel u acetylsalicylic acid, li jista’ jwassal għal riskju ikbar ta’ dmija. Għalhekk, l-użu flimkien għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, Clopidogrel u ASA ngħataw flimkien sa sena (ara sezzjoni 5.1).

Heparin: fi studju kliniku li sar f’persuni f’saħħithom, ma kienx hemm bżonn bidla fid-doża minħabba Clopidogrel, l-anqas ma’ dan biddel l-effett ta’ heparin fuq il-koagulazzjoni. It-teħid flimkien ma’ heparin ma kellu l-ebda effett fuq l-inibizzjoni ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlets indott minn Clopidogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn Clopidogrel u heparin, li jista’ jwassal għal riskju ikbar ta’ dmija. Għalhekk, l-użu flimkien għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Trombolitiċi: is-sigurta` tat-teħid flimkien ta’ Clopidogrel, sustanzi trombolitiċi speċifiċi għall-fibrina jew li m’humiex u heparins ġiet eżaminata f’pazjenti li kellhom infart mijokardijaku akut. L-inċidenza tad-dmija klinikament sinifikanti kienet simili għal dik osservata meta sustanzi trombolitiċi u heparin jingħataw flimkien ma’ ASA (ara sezzjoni 4.8).

NSAIDs: fi studju klinku li sar b’voluntiera f’saħħithom l-għoti ta’ Clopidogrel u naproxen flimkien żiedet id-dmija moħbija gastro-intestinali. Madankollu, minħabba li ma sarux studji dwar l- interazzjoni ma’ NSAIDs oħra bħalissa mhux ċar jekk hemmx riskju ta’ żieda fid-dmija gastrointestinali ma’ NSAIDs kollha. Għalhekk għandu jkun hemm kawtela meta NSAIDs u Clopidogrel jingħataw flimkien (ara sezzjoni 4.4).

Terapija oħra meħuda fl-istess ħin:

awtorizzat

 

Billi Clopidogrel sa ċertu punt jiġi metabolizzat għall-metabolit attiv tiegħu minn CYP2C19, l-użu t l- prodotti mediċinali li jimpedixxu l-attività ta' dan l-enzim huma mistennija li jirriżultaw f'livelli mnaqqsa tal-metabolit attiv ta' Clopidogrel. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni hija nċerta. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta’prodotti mediċinali li jinibixxu CYP2C19 għandu jiġi skoraġġut (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Prodotti mediċinali li jinibixxu CYP2C19 jinkludu omeprazole u esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciproflox cin, cimetidine,

carbamazepine, oxcarbazepine u chloramphenicol.

adux

 

Inibituri tal-Pompa Protonika (PPI):

Fi studju kliniku tat-tip crossover, Clopidogrel (300 mg bħala d- oża qawwija inizjali segwita minn

75 mg /kuljum) waħdu u ma' omeprazole (80mg fl-istess ħħin bħ l Clopidogrel) ġew amministrati għal 5 ijiem. L-espożizzjoni għall-metabolit attiv ta' Clopidogrel kien naqas bi 45% (Jum 1) u 40% (Jum 5) meta Clopidogrel u omeprazole ngħataw flimkien. L-inibizzjoni medja ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlets (IPA) flimkien ma’ 5 μM ta’ ADP naqas bi 39% (24 siegħa) u 21% (Jum 5) meta Clopidogrel u

omeprazole ngħataw flimkien. Fi studju ieħor deher li l-amministrazzjoni ta' Clopidogrel u omeprazole

12-il siegħa il-bogħod minn xulxin ma jipprevjenux interazzjoni tagħhom li x'aktarx li tiġi mill-effett

 

m’g

inibitorju ta' omeprazole fuq CYP2C19. Esomeprazole huwa mistenni li jagħti interazzjoni simili ma'

Clopidogrel.

li

Informazzjoni nkonsistenti dwar l-inalimplik zzjonijiet kliniċi ta’ din l-interazzjoni farmakokinetika (PK)/farmakodinamika (PD) f’termċ ta’ avvenimenti kardjovaskulari ewlenin ġew irrapportati sew mill-osservazzjonimedikif ukoll m ll- studji kliniċi. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta' omeprazole jew esomeprozole għan u jiġ skoraġġut (ara sezzjoni 4.4). Ebda data konklużiva dwar l-interazzjoni farmakodinamika ta' Clopi ogrel u PPIs oħra huma disponibbli.

M’hemm ebda evidenza li prodotti mediċinali oħra li jnaqqsu l-aċtu fl-istonku bħall-imblokkaturi ta’ ProdottH2 (ħlief cime idine li huwa inibitur ta’ CYP2C19) jew l-antaċidi jaffettwaw l-attività kontra l-plejtlits

ta’ Clopidogrel.

Prodotti me iċinali oħrajn: Saru numru ta’ studji kliniċi oħra bi Clopidogrel u prodotti mediċinali oħra li ngħataw flimkien biex tiġi investigata l-possibilita` ta’ interazzjonijiet farmakodinamiċi u

fa mak kinetiċi. Ma ġewx osservati interazzjonijiet farmakodinamiċi li kienu klinikament sinifikanti meta colpidogrel ingħata flimkien ma’ atenolol, nifedipine, jew kemm atenolol u nifedipine.Barra minn hekk, l-attivita` farmakodinamika ta’ Clopidogrel ma ġietx influwenzata b’mod sinifikanti mitte ħid flimkien ma’ phenobarbital, jew oestrogen.

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ digoxin jew theophylline ma ġewx modifikati bl-amministrazjoni flimkien ma’ Clopidogrel. Antaċidi ma mmodifikawx kemm gie assorbit Clopidogrel.

Tagħrif minn studji b’mikrosomi tal-fwied uman indikaw li l-metabolit ta’ carboxylic acid ta’ Clopidogrel jista’ jinibixxi l-attivita` ta’ Cytochrome P450 2C9. Potenzjalment dan jista’ jwassal għal livelli ogħla fil-plażma ta’ prodotti mediċinali bħal phenytoin u tolbutamide u NSAIDs, li huma

metabolizzati minn Cytochrome P450 2C9. Tagħrif mill-istudju CAPRIE jindika li phenytoin u tolbutamide jistgħu jiġu amministrat b’sigurta` flimkien ma’ Clopidogrel.

Apparti mill-informazzjoni dwar l-interazzjoni ta’ prodotti mediċinali speċifiċi kif spjegat qabel, ma sarux studji dwar l-interazzjoni ta’ Clopidogrel ma’ xi prodotti mediċinali li s-soltu jingħataw lill- pazjenti li jkollhom mard tat-trombożi ta’ l-arterji. Madankollu, pazjenti li daħlu fi studji kliniċi bi Clopidogrel ngħataw varjeta` ta’ prodotti mediċinali fl-istess ħin u dawn kienu jinkludu dijuretiċi, beta blockers ACEI, antagonisti tal-kalċju, sustanzi li jbaxxu l-kolesterol, vasodilataturi koronarji, sustanzi kontra d-dijabete (inkluża l-insulina), sustanzi antiepilettiċi, u antagonisti GPIIb/IIIa mingħajr ma kien hemm evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ awtorizzat

Billi m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-espożizzjoni għal Clopidogrel waqt it-tqala, aħjar li bħala prekawzjoni ma jsirx użu ta’ Clopidogrel waqt it-tqala.

Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' lembriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Mhux magħruf jekk Clopidogrel joħroġx fil-ħalib tas-sider uman. Studji fuq il-bhejjem urew li Clopidogrel joħroġ fil-ħalib tas-sider. Bħala miżura ta’ prekawzjoni, id-treddigħ m’għandux jitkompla waqt il-kura b’Clopidogrel.

4.7 Effetti fuq

il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Clopidogrel m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn fuq il- ħila ta'aduxsewqan u l-użu ta’ magni.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

m’g

 

li

Clopidogrel ġie evalwat għas-sigurta` f’iktar m nn 42,000 pazjent li pparteċipaw fi studji kliniċi,

inklużi iktar minn 9,000 pazjent li kienu kkurati b h għal sena jew iktar. Ir-reazzjonijiet avversi

inali

 

klinikament rilevanti li ntwerew fl-istudji CAPRIE, CURE, CLARITY u COMMIT huma diskussi

hawn taħt. In ġenerali, Clopidogrel 75 mg/jum kien jikkompara ma' ASA 325 mg/jum f'CAPRIE

irrispettivament mill-età, sess u razza. Minbarra l-esperjenza ta' l-istudji kliniċi, reazzjonijiet avversi ġew ukoll irrapportati b'mod spoċta ju.

Il-fsada hija r-reazzjonimedil-aktar kommuni li ġiet irraportata kemm fl-istudji kliniċi kif ukoll wara li lprodott tpoġġa fis-suq f jn l-aktar li ġiet irraportata kienet fl-ewwel xahar tal-kura.

F’CAPRIE, f’pazjenti li ngħataw jew Clopidogrel jew ASA, l-inċidenza totali ta' kull tip ta’ fsada

kienet ta' 9.3 %. L-inċidenza ta’ każi severi kienet ta’ 1.4 % għal Clopidogrel u ta’ 1.6 % għal ASA. ProdottF'CURE, ir-ra a a’ avvenimenti ta' fsada maġġuri għal Clopidogrel+ASA kienet tiddependi fuq iddoża

ta’ ASA (<100 mg: 2.6 %; 100 - 200 mg: 3.5 %; >200 mg: 4.9 %) bħal ma' kienet ukoll ir-rata ta’ avvenimenti ta' fsada maġġuri għal plaċebo+ASA(<100 mg: 2.0 %; 100 - 200 mg: 2.3 %; >200 mg: 4.0 %). Ir-riskju ta’ fsada (ta’ theddida għall-ħajja, maġġuri, minuri, ta’ tip ieħor) naqas matul l- istudju: 0 - 1 xahar (Clopidogrel: 9.6 %; plaċebo: 6.6 %), 1 - 3 xhur (Clopidogrel: 4.5 %; plaċebo: 2.3 %), 3 - 6 xhur (Clopidogrel: 3.8 %; plaċebo: 1.6 %), 6 - 9 xhur (Clopidogrel: 3.2 %; plaċebo: 1.5 %), 9 - 12 xhur (Clopidogrel: 1.9 %; plaċebo: 1.0 %). Ma kienx hemm eċċessi fi fsada maġġuri b'Clopidogrel+ASA fis-7 ijiem ta’ wara operazzjoni ta’ trapjant ta' bajpass koronarju f’pazjenti li waqqfu l-kura iktar minn ħamest ijiem qabel l-operazzjoni (4.4 % Clopidogrel+ASA kontra 5.3 %

plaċebo + ASA). F’pazjenti li baqgħu jieħdu l-kura fil-ħamest ijiem ta’ qabel l-operazzjoni ta’ trapjant ta' bajpass, ir-rata ta’ avvenimenti kienet ta' 9.6 % għal Clopidogrel+ASA, u 6.3 % għal placebo+ASA.

F’CLARITY, kien hemm żieda totali ta' fsada fil-grupp ta’ Clopidogrel + ASA (17.4 %) kontra l- grupp ta’ plaċebo + ASA (12.9 %). L-inċidenza ta’ fsada maġġuri kienet simili bejn il-gruppi (1.3 % kontra

1.1 % għal gruppi Clopidogrel + ASA u l-plaċebo + ASA, rispettivament). Dan kien konsistenti fil- firxa ta’ sottogruppi ta’ pazjenti migbura skond linja bażi ta’ karatteristiċi u t-tip ta’ terapija fibrinolitika jew bil-heparin.

F’COMMIT, ir-rata totali ta’ fsada maġġuri mhux ċerebrali jew ta’ fsada ċerebrali kienet baxxa u simili fiż-zewġ gruppi (0.6 % kontra 0.5 % fil-gruppi Clopidogrel + ASA u l-plaċebo + ASA, rispettivament).

Reazzjonijiet avversi oħra li seħħew jew waqt l-istudji kliniċi jew li ġew irrapportati b'mod spontanju

eosinofilja

newtropenja

awtorizzattrombotika (TTP) (ara

huma mniżżlin fit-tabella hawn taħt. Il-frekwenza tagħhom hija definita skond dawn ilkonvenzjonijie : komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħ fna (<1/10,000). F’kull sistema tal-klassifika ta' l-organi, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is- serjeta’ tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

 

Sistema tal-klassifika

Komuni

 

Mhux Komuni

Rari

Rari Ħafna

 

ta’ l-organi

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-demm u

 

 

Tromboċitopenja,

Newtropenja,

Purpura

 

tas-sistema limfatika

 

 

lewkopenja,

inkluża

tromboċitopenika

 

 

 

 

 

 

severa

sezzjoni 4.4), anemija

 

 

 

 

 

 

adux

aplastika, panċitopenja,

 

 

 

 

 

 

agranuloċitosi,

 

 

 

 

 

 

tromboċitopenja severa,

 

 

 

 

 

 

granuloċitopenja,

 

 

 

 

 

ħ

anemija

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

m’g

 

Mard minn seru barrani,

 

immuni

 

 

 

 

reazzjonijiet anafilattiċi

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

li

 

Alluċinazzjonijiet,

 

 

 

 

 

 

konfużjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema

 

 

Fs da intrakranjali

 

Tibdiliet fit-togħma

 

nervuża

 

 

 

(ġew irrapportati

 

 

 

 

 

 

 

xi każijiet b’eżitu

 

 

 

 

 

 

inalifatali), uġigħ ta’

 

 

 

 

 

ċ

ras, parestiżja,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sturdament

 

 

 

Disturbi fl-għajnejn

 

 

Fsada fl-għajn

 

 

 

 

medi

 

(tal-konġuntiva,

 

 

 

 

 

okulari, tar-retina)

 

 

 

Disturbi fil-widnejn u

 

 

 

Vertigo

 

 

fis-sistema labirintika

 

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

 

Ematoma

 

 

 

Emorraġija serja,

 

Prodott

 

 

 

 

 

emorraġija ta’ ferita

 

 

 

 

 

 

minn operazzjoni,

 

 

 

 

 

 

vaskulite, pressjoni

 

 

 

 

 

 

baxxa

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi respiratorji,

Epistassi

 

 

 

Fsada fil-passaġġ

 

toraċiċi u

 

 

 

 

 

respiratorju (emoptisi,

 

medjastinali

 

 

 

 

 

emorraġija fil-pulmun),

 

 

 

 

 

 

 

bronkospażmu,

 

 

 

 

 

 

 

pulmonite interstizjali

 

Sistema tal-klassifika

Komuni

 

Mhux Komuni

Rari

 

Rari Ħafna

 

ta’ l-organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Emorraġija

Ulċera gastrika u

Emorraġija

 

Emorraġija

 

gastrointestinali

 

gastrointestinali,

ulċera dwodenali,

tarretroperitonew

gastrointestinali u

 

 

 

dijarea, uġigħ

gastrite, rimettar,

 

 

tarretroperitonew

 

 

 

addominali,

tqalligħ,

 

 

 

b’eżitu fatali,

 

 

 

dispepsja

 

stitikezza, gas

 

 

pankreatite, kolite

 

 

 

 

 

flistonku

 

 

 

(inklużi kolite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulċerattiva jew

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfoċitika), stomatite

 

Disturbi fil-fwied u

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

 

Insuffiċjenza akuta

 

fil-marrara

 

 

 

 

 

 

 

talfwied, epatite, test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

talfunzjoni tal-fwied

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anormali

 

Disturbi fil-ġilda u

Tbenġil

 

Raxx, ħakk, fsada

 

 

Dermatite bulloża

 

fit-tessuti ta’ taħt il-

 

 

fil-ġilda (purpura)

 

 

(nekr liżi t ssika ta’ l-

 

ġilda

 

 

 

 

 

 

 

epidermide, Sindromu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’ Stevens Johnson,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eritema multiforme),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anġjoedima, raxx

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eritematika, urtikarja,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekżema, lichen planus

 

Disturbi muskolu-

 

 

 

ħ

 

Fsada muskolu-skeltrali

 

skeltrali, tat-tessut

 

 

 

 

adux

 

(emartrożi), artrite,

 

konnettiv u fl-

 

 

 

 

 

 

artralġja, majalġja

 

għadam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi u

 

 

Ematurja

m’g

 

 

Glomerulonefrite, żieda

 

fis-sistema urinarja

 

 

 

 

 

tal-kreatinina fid-demm

 

Disturbi ġenerali u

Fsada fis-sit tat-

li

 

 

Deni

 

kundizzjonijiet ta’

titqib

 

 

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

inali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

ċ

Id-demm idum

 

 

 

 

 

 

iżjed biex

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medi

 

jikkoagula, l-

 

 

 

 

 

 

għadd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tannewtrofili

 

 

 

 

 

 

 

 

jonqos, l-għadd

 

 

 

 

 

 

 

 

talplejtlits jonqos

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Doża eċċessiva

 

 

 

 

 

 

 

Doża eċċessiva wara teħid ta’ clopidrogel tista’ twassal għall żieda fil-ħin ta’ dmija u

k mplikazzjonijiet ta’ dmija sussegwenti. Terapija adekwata għandha tiġi kkunsidrata jekk dmija tiġi osse vata. Ma nstabx antidotu għall-attivita` farmakoloġika ta’ Clopidogrel. Jekk hemm bżonn tittieħed azzjoni malajr minħabba li l-ħin tad-dmija jkun qed jitwal, it-trasfużjoni tal-plejtlets jista’ jaqleb leffetti ta’ Clopidogrel.

5.TAGĦRIF FARMAKOLOĠIKU

5.1Tagħrif farmakodinamiku

Kategorija farmakoterapewtika: inibituri ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlets eskl. heparin, Kodiċi ATC: B01AC-04.

Clopidogrel huwa pro-mediċina, b'metabolit minnhom ikun inibitur tal-aggregazzjoni tal-plejtlits. Sabiex jipproduċi l-metabolit attiv li jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits, Clopidogrel irid jiġi mmetabolizzat mill-enzimi CYP450. Il-metabolit attiv ta' Clopidogrel jimpedixxi b'mod selettiv l-irbit ta' adenosine diphosphate (ADP) mar-riċettur tal-plejtlits P2Y12 u l-attivazzjoni suċċessiva tal- kumpless ta' glikoproteina GPIIb/IIIa bl-intervent ta' ADP, u b'hekk jimpedixxi l-aggregazzjoni tal- plejtlits. Minħabba l-irbit irrevesibbli, il-plejtlits esposti jkunu affettwati għall-bqija tal-ħajja tagħhom (madwar 7-10 ijiem) u l-irkuprar tal-funzjoni normali tal-plejtlits iseħħ b'rata konsistenti mal- produzzjoni ta' plejtlits. L-aggregazzjoni tal-plejtlits stimulata minn agonisti oħra barra ADP tiġi impedita wkoll permezz ta' mblukkar tal-amplifikazzjoni tal-attivazzjoni ta' plejtlits minn ADP meħlus.

Billi l-metabolit attiv jiġi ffurmat minn enzimi CYP450, li wħud minnhom huma polimorfiċi jew suġġetti għall-inibizzjoni minn mediċini oħra, mhux il-pazjenti kollha jkollhom inibizzjoni adekw ta ta' plejtlits.

Dożi repetuti ta’ 75 mg kuljum ipproduċew inibizzjoni sostanzjali ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP mill-ewwel ġurnata; dan żied progressivament u laħaq livell fiss bejn Jum 3 u Jum 7. Fi stat fiss, il-livell medju ta’ inibizzjoni osservat b’doża ta’ 75 mg kuljum kien bejn 40 % u 60 %. L-aggregazzjoni tal-plejtlets u l-ħin tad-dmija reġgħu marru bil-mod għall-valuri tal-linja bażi, ġeneralment fi żmien 5 ijiem wara li kienet twaqqfet il-kura.

 

 

 

awtorizzat

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Clopidogrel kienu evalwati f’4 studji do ble blind li involvew ’il fuq minn

80,000 pazjent: fl-istudju CAPRIE, paragun ta’ Clopidogrel ma’ ASA,

fl-istudji CURE, CLARITY u

COMMIT kienu mqabblin Clopidogrel mal-plaċebo, fejn iż-żewġ pro

otti mediċinali ngħataw

flimkien ma’ ASA u terapija oħra li soltu tingħata.

adux

 

 

 

Infart mijokardijaku reċenti (MI), puplesija reċenti jew mardħperiferali stabbilit ta’ l-arterji

L-istudju CAPRIE kien jinkludi 19,185 pazjent bi tro bożi fil-vini li ntweriet permezz ta’ infart

mijokardijaku reċenti (<35 jum), puplesija iske ka reċenti (bejn 7 ijiem u 6 xhur) jew mard stabbilit

 

m’g

ta’ l-arterji periferali (PAD). Il-pazjenti k enu randomised għal Clopidogrel 75 mg/jum jew ASA

li

inali

 

325 mg/jum, u ġew osservati għal bejn sena u 3 snin. Fis-sottogrupp ta’ l-infart mijokardijaku, il-biċċa l-kbira tal-pazjenti ngħataw ASA għ ll-ewwel jiem wara infart mijokardijaku akut.

Clopidogrel naqqas b’mod sinifċka ti l-inċidenza ta’ avvenimenti iskemiċi ġodda (infart mijokardijaku ta’ l-aħħar kombinat,medipuples ja skemika u mewt vaskulari) meta mqabbel ma’ ASA. Fl-analiżi ta’ lintenzjoni tal-kura, ġew osservati 939 avveniment fil-grupp ta’ Clopidogrel u 1,020 avveniment b’ASA (tnaqqis tar-riskju r lattiv (RRR) ta’ 8.7 %, [95 % CI: minn 0.2 għal 16.4]; p = 0.045), li jikkorrispondi, għal kull 1,000 pazjent ttrattati għal sentejn, ma’ 10 [CI: minn 0 sa 20] pazjenti oħra li evitaw avveniment iske iku ġdid. L-analiżi tal-mortalita` totali bħala punt sekondarju ta’ tmiem m’urietx xi differenza sinifikanti bejn Clopidogrel (5.8 %) u ASA (6.0 %).

ProdottF’analiżi tas-s ttogrupp permezz ta’ kondizzjoni qwalifikanti (infart mijokardijaku, puplesija iskemika, u PAD) il-benefiċċju jidher li kien l-ikbar (b’relevanza statistika ta’ p = 0.003) f’pazjenti li ddaħħlu minħabba PAD (speċjalment dawk li kellhom ukoll storja medika ta’ infart mijokardijaku) (RRR = 23.7 %; CI: minn 8.9 sa 36.2) u inqas (mhux differenti b’mod sinifikanti minn ASA) f’pazjenti b’puplesija (RRR = 7.3 %; CI: minn -5.7 sa 18.7 [p=0.258]). F’pazjenti li ddaħħlu fil-prova minħabba infart mijokardijaku reċenti biss, Clopidogrel kien numerikament inqas, imma mhux statistikament differenti minn ASA. (RRR = -4.0 %; CI: minn -22.5 sa 11.7 [p=0.639]).Barra minn hekk, l-analiżi tassottogrupp skond l-eta` ssuġġeriet li l-benefiċċju ta’ Clopidogrel għal pazjenti li kellhom iktar minn 75 sena kien inqas minn dak osservat f’pazjenti ≤75 sena.

Billi l-prova CAPRIE ma kellhiex is-saħħa li tevalwa l-effikaċja ta’ sottogruppi individwali, mhux ċar jekk id-differenzi fit-tnaqqis relattiv fir-riskju bejn kondizzjonjiet kwalifikanti differenti humiex vera jew kumbinazzjoni.

Sindromu koronarju akut

L-istudju CURE kien jinkludi 12,562 pazjent bis-sindromu koronarju akut tas-segment mhux-ST elevat (anġina instabbli jew infart mijokardijaku li mhux-Q-wave), u li ddaħħlu fl-istudju f’24 siegħa mill-iktar episodju reċenti ta’ uġigħ fis-sider jew sintomi konsistenti ma’ l-iskemija. Biex jiddaħħlu flistudju, il-pazjenti riedu jkollhom jew bidliet fl-ECG li kienu kompatibbli ma’ iskemija ġdida jew enzimi kardijaċi elevati jew troponin I jew T għall-inqas sa darbtejn l-ogħla livell tan-normal. Ilpazjenti kienu randomised għal Clopidogrel (doża qawwija tal-bidu ta’ 300 mg u wara 75 mg/jum, N = 6,259) jew il-plaċebo (N = 6,303), u t-tnejn ingħataw flimkien ma’ ASA (75 - 325 mg darba

kuljum) u terapiji oħrastandard. Il-pazjenti kienu kkurati sa sena. F’CURE, 823 pazjent ingħataw terapija ta’ antagonista għar-riċetturi GPIIb/IIIa fl-istess ħin. Ngħataw heparinsawtorizzatlil iktar minn 90 % al-

pazjenti u r-rata relattiva ta’ dmija bejn Clopidogrel u l-plaċebo ma ġietx affettwata b’mod sinifik n i bit-terapija ta’ heparin li ngħatat fl-istess ħin.

In-numru ta’ pazjenti li għaddew mill-punt primarju ta’ tmiem [mewt kardjovaskulari (CV), nfart mijokardijaku (MI) jew puplesija] kien 582 (9.3 %) fil-grupp ikkurat bi Clopidogrel u 719 (11.4 %) filgrupp ikkurat bil-plaċebo, li jissarraf fi tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 20 % (95 % CI a’ 10 % - 28 %; p=0.00009) għall-grupp ikkurat bi Clopidogrel (tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 17 % f’pazjenti li kienu kkurati b’mod konservattiv, 29 % meta kellhom anġoplastija koronarja transluminali perkutanja (PTCA) bi stent jew mingħajru u 10 % meta kellhom trapjant ta' bajpass f' rterja koronarja (CABG).

Twaqqfu avvenimenti kardjovaskulari ġodda (punt primarju ta’aduxtmien), bi tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 22 % (CI: 8.6, 33.4), 32 % (CI: 12.8, 46.4), 4 % (CI: -26.9, 26.7), 6 % (CI: -33.5, 34.3) u 14 % (CI: -31.6, 44.2), waqt l-intervalli ta’ studju ta’ 0 - 1, 1 - 3, 3 - 6, 6 - 9 u 9 - 12 xhur, rispettivament.

Għalhekk, wara tliet xhur ta’ kura, il-benefiċċju osservat fil-grupp ta’ Clopidogrel + ASA ma kibirx, fil-waqt li kompla rriskju ta’ emorraġija (ara sezzjoni 4.4).

ħ L-użu ta’ Clopidogrel fi CURE kien assoċjat mat-m’gtnaqqis fil-bżonn ta’ kura trombolitika

li mhux qed tirrisondi għall-kura) kien 1,035 (16.5 %) fil-grupp ikkurat bi Clopidogrel u 1,187

(RRR = 43.3 %; CI: 24.3 %, 57.5 %) u inibituri ta’ GPIIb/IIIa (RRR = 18.2 %; CI: 6.5 %, 28.3 %). In-numri ta’ pazjenti li kellhom il-punt ko-prlimarju ta’ t iem (mewt b’CV, MI, puplesija jew iskemija

(18.7 %) fil-grupp ikkurat bil-plainaliċebo, tnaqq s ta’ 14 % fir-riskju relattiv) (95 % CI ta’ 6 % - 21 %, p= 0.0005) għall-grupp ikkurat bi Clopidogrel. Dan il-benefiċċju ġie l-iktar mit-tnaqqis li kien

statistikament sinifikanti ta’ l-inċ de za t ’ MI [287 (4.6 %) fil-grupp ikkurat bi Clopidogrel u 363 (5.8 %) fil-grupp ikkurat bil-plaċebo]. Ma ġiex osservat effett fuq ir-rata ta’ kemm il-pazjenti kellhom jerġgħu jiddaħħlu l-isptar għall-anġina instabbli.

Ir-riżultati f’popolazzjonijimedit b’karatteristiċi differenti (eż. anġina instabbli jew MI ta’ mewġa mhux

Q,, minn livelli baxxa sa għolja ta’ riskju, dijabete, il-bżonn ta’ revaskularizzazzjoni, eta`, sess eċċ.) kienu konsistenti ar-riżultati ta’ l-analiżi primarja. Partikularment, f’analiżi post-hoc f’ 2172 pazjenti

(17% tal-popolazzjoni kollha CURE) li kellhom stent impoġġija (Stent-CURE), id-data wriet li ProdottClopidogrel, imqabbel ma plaċebo, wera RRR sinifikanti ta’ 26.2% favur Clopidogrel għal punt ko-

primarju ta’ tmiem (mewt b’ CV, MI, puplesija) u wkoll RRR sinifikanti ta’ 23.9% għatt-tieni punt ko- primarju ta’ tmiem (mewt b’ CV, MI, puplesija jew iskemija li mhux qed tirrispondi ghall-kura). Barra dan, il-pr fil tas-sigurtà ta’ Clopidogrel f’dan is-sottogrup ta’ pazjenti ma qajjemx tħassib partikulari.

Għalhekk, ir-riżultati minn din il-parti sekondarja tas-sett jixbħu lil-risultati totali ta’ l-istudju.

Il-benefiċċji osservati bi Clopidogrel kienu indipendenti minn terapiji kardjovaskulari oħra akuti u fittul (bħall-heparin/LMWH, antagonisti ta’ GPIIb/IIIa, prodotti mediċinali li jbaxxu l-lipidi, imblokkaturi tar-riċetturi beta, u inibituri ta’ ACE). L-effikaċja ta’ Clopidogrel kienet osservata b’mod indipendenti mid-doża ta’ ASA (75 - 325 mg darba kuljum).

F’pazjenti b’MI akut bl-ST segment elevat, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Clopidogrel kienu evalwati f’2 studji randomised, ikkontrollati bil-plaċebo, u double-blind, CLARITY u COMMIT.

Il-prova CLARITY inkludiet 3,491 pazjenti li daħlu fi żmien 12-il siegħa mill-bidu ta’ infart mijokardijaku b’ST elevat, fejn kien ippjanat li tingħata t-terapija trombolitika. Il-pazjenti rċevew Clopidogrel (300 mg bħala d-doża qawwija inizjali segwita minn 75 mg /kuljum, n=1,752) jew ilplaċebo (n=1,739), it-tnejn ma’ ASA (150 sa 325 mg bħala doża qawwija inizjali segwita minn 75 sa 162 mg/kuljum), sustanza fibrinolitika u, fejn kien xieraq, heparin. Il-pazjenti kienu eżaminati għal 30 jum. Il-punt primarju u aħħari kien il-ġrajja ta’arterja miżduda relatata ma’ infart fl-anġjogram qabel ma l-pazjent kien liċenzjat biex joħrog mill-isptar, jew il-mewt jew MI rikurrenti qabel ma saret lanġjografija tal-koronarji. Għal dawk il-pazjenti li ma saritilhomx l-anġjografija, l-punt primarju u aħħari kien il-mewt jew infart mijokardijaku rikurrenti mat-8 jum jew meta l-pazjent kien liċenzjat li joħrog mill-isptar. Il-grupp ta’ pazjenti studjati kien jinkludi 19.7 % nisa u 29.2 % pazjenti ≥65 sena.

It-total ta’ 99.7 % tal-pazjenti rċevew is-sustanzi fibrinolitiċi (speċifiċi ghall-fibrin: 68.7 %, mhux awtorizzat

speċifiċi għall-fibrina: 31.1 %), 89.5 % heparin, 78.7 % imblokkaturi tar-riċetturi beta, 54.7 % l- inibituri ACE u 63 % statins.

Ħmistax fil-mija (15.0 %) tal-pazjenti fil-grupp tal-Clopidogrel u 21.7 % tal-grupp bil-plaċebo laħqu l- punt primarju u aħħari, li jirrappreżentaw tnaqqis assolut ta’ 6.7 % u 36 % ta’ tnaqqis p babbli favur Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p<0.001), relatat prinċipalment għal tnaqqis fis-sadd a’ l-arterji assoċjati ma’ infart. Dan il-benefiċċju kien konsistenti fis-sottogruppi speċifikati minn qabel li jinkludu l-età tal-pazjent, is-sess maskil jew dak femminil, il-post fejn qiegħed l-infart u t-tip ta’ sustanza fibrinolitika jew heparin użat.

L-għamla ta’ 2x2 factorial tal-prova COMMIT inkludiet 45,852 pazjent li daħlu fi żmien 24 siegħa

mill-ħin li bdew is-sintomi suspettużi ta’ MI b’abnormalitajiet fl-ECG suġġestivi t’hekk (iġifieri ST elevat, ST imniżżel jew bundle branch block tax-xellug). Il-pazjenti ngħataw Clopidogrel

(75 mg/kuljum, n=22,961) jew il-plaċebo (n=22,891), flimkien m ’ ASA (162 mg/kuljum), għal

28 jum jew sakemm ġew illiċenzjati mill-isptar. Iż-zewġ punti primarji ta’ l-aħħar kienu l-mewt minn

 

 

 

 

adux

kwalunkwe kawża u l-ewwel darba li jiġri infart ieħor, il-puplesijaħ jew il-mewt. Il-grupp studjat

inkluda 27.8 % nisa, 58.4 % pazjenti ≥60 sena (26 % ≥70 sena) u 54.5 % tal-pazjenti li rċevew

issustanzi fibrinolitiċi.

 

 

m’g

 

 

 

 

 

Clopidogrel naqqas b’mod sinifikanti r-r skju re attiv tal-mewt minn kwalunkwe kawża b’7 %

 

 

li

 

(p=0.029), u r-riskju relattiv ta’ infart ġd d, puplesija jew il-mewt b’9 % (p=0.002), li jirrappreżentaw

 

inali

 

 

tnaqqis assolut ta’ 0.5 % u 0.9 %, rispettiv ment. Dan il-benefiċċju kien konsistenti meta wieħed iqies

leta, is-sess maskil few femmin l, l-kura bis-sustanzi fibrinolitiċi jew mingħajrha, u kien innotat

kmieni sa minn 24 siegħa.

ċ

 

 

 

 

 

 

 

medi

 

 

 

5.2 Tagħrif farmakokinet ku

 

 

 

Assorbiment

Wara doża orali waħda u ripetuta ta’ 75 mg kuljum, Clopidogrel kien assorbit b’rata mgħaġġla. Il-

livell medju fil-plaż a ta’ Clopidogrel mhux mibdul (bejn wieħed u ieħor 2.2-2.5ng/ml wara doża Prodottorali waħda a’ 75 mg) seħħew bejn wieħed u ieħor 45 minuta wara d-dożaġġ. L-assorbiment huwa

mill-inqas ta’ 50%, skond l-eskrezzjoni fl-urina ta’ metaboliti ta’ Clopidogrel.

Distribuzzjoni

Cl pid grel u l-metabolit prinċipali (inattiv) ċirkolanti jintrabtu b’mod reversibbli in vitro mal-proteini umani tal-plażma (98% u 94% rispettivament). L-irbit mhux saturabbli in vitro f’medda wiesgħa ta’ konċentrazzjoni.

Metaboliżmu

Clopidogrel jiġi mmetabolizzat b’mod estensiv mil-fwied. In vitro u in vivo, Clopidogrel jiġi mmetabolizzat permezz ta' żewġ sensiliet ta' reazzjonijiet metaboliċi: waħda bl-intervent ta' esterases u li twassal għall-idroliżi fid-derivattiv inattiv tiegħu carboxylic acid (85% tal-metaboliti fiċ- ċirkulazzjoni), u waħda bl-intervent ta' ċitokromi P450 multipli. Clopidogrel jiġi mmetabolizzat l- ewwel f'metabolit intermedjarju 2-oxo-Clopidogrel. Metaboliżmu suċċessiv tal-metabolit intermedjarju 2-oxo-Clopidogrel iwassal għall-formazzjoni tal-metabolit attiv, derivattiv thiol ta' Clopidogrel. In vitro, din is-sensiela ta' reazzjonijiet metaboliċi sseħħ bl-intervent ta' CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 u CYP2B6. Il-metabolit thiol attiv li ġie iżolat in vitro, jintrabat b'rata mgħaġġla u irreversibbli mar-riċetturi tal-plejtlits u b'hekk jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits.

Eliminazzjoni

Wara doża orali ta’ Clopidogrel 14C-tikkettat fil-bniedem, bejn wieħed u ieħor 50% kien mneħħi fl- urina u bejn wieħed u ieħor 46% ħareġ fl-ippurgar fl-intervall ta’ 120 siegħa wara d-dożaġġ. Wara doża orali waħda ta’ 75mg, Clopidogrel għandu l-half-life bejn wieħed u ieħor ta’ 6 sigħat. Il-half-life tat-tneħħija tal-metabolit prinċipali (inattiv) ċirkolanti kien 8 sigħat wara amministrazzjoni waħda u ripetuta.

Farmakoġenetika

awtorizzat

Ħafna enzimi CYP450 polimorfiċi jattivaw Clopidogrel. CYP2C19 huwa involut fil-formazzjoni kemm tal-metabolit attiv kif ukoll tal-metabolit intermedjarju 2-oxo-Clopidogrel. L-effetti kemm farmakokinetiċi kif ukoll dawk kontra l-plejtlits tal-metabolit attiv ta' Clopidogrel, kif imkejla b'analiżi ex vivo tal-aggregazzjoni tal-plejtlis, jinbidlu skont il-ġenotip ta' CYP2C19. L-allel CYP2C19*1 jikkorrispondi ma' metaboliżmu kompletament funzjonali filwaqt li l-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 jikkorrispondu ma' metaboliżmu mnaqqas. L-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 jgħoddu għal 85% tal-alleli b'funzjoni mnaqqsa fil-bojod u 99% fl-Asjatiċi. Alleli oħra assoċja i ma' tnaqqis fil- metaboliżmu jinkludu CYP2C19*4, *5, *6, *7, u *8, iżda dawn huma anqas frek enti fil-popolazzjoni ġenerali. Frekwenzi ppubblikati għall-fenotipi u l-ġenotipi CYP2C19 komuni huma elenkati fit-tabella ta' hawn taħt.

Il-frekwenza tal-ġenotip u fenotip CYP2C19

 

 

 

 

Frekwenza(%)

 

 

 

Bojod

Suwed

Ċiniżi

 

 

 

adux

(n=573)

 

 

ħ(n=1356)

(n=966)

Metaboliżmu estensiv: CYP2C19*1/*1

 

 

 

 

 

 

 

 

Metaboliżmu intermedju: CYP2C19*1/*2 or *1/*3

 

 

m’g

 

 

 

Metaboliżmu dgħajjef: CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3

 

 

li

 

 

 

 

S’issa, l-impatt tal-ġenotip CYP2C19inalifuq il-farmakokinetika tal-metabolit attiv ta’ Clopidogrel ġie evalwat f’227 suġġett minn 7 studji li ġew irrapportati. Tnaqqis fil-metaboliżmu ta’ CYP2C19 f’metabolizzaturimediintermedji uċdgħajfa naqqas is-Cmax u l-AUC tal-metabolit attiv b’30 – 50% wara dożi ta’ kkargar ta’ 300- jew 600-mg u dożi ta’ manteniment ta’ 75 mg. Tnaqqqis fl-espożizzjoni tal- metabolit attiv iwassal għal tnaqqis fl-inibizzjoni tal-plejtlits jew f’reattività reżidwa ogħla tal-plejtlit. S’issa, it-tnaqqis fl-eff tti inibitorji ta’ Clopidogrel fuq il-plejtlits ġie deskritt għal metabolizzaturi intermedji u dgħajfa f’21 studju li ġie rrapportat u li fihom ħadu sehem 4,520 suġġett. Id-differenza

relattiva fir-rispons kontra l-plejtlits bejn il-gruppi ta’ ġenotipi jvarja minn studju għal ieħor skont il- Prodottmetodu użat biex jiġi evalwat ir-rispons, iżda ġeneralment huwa iżjed minn 30 %.

L-assoċjazzj ni bejn il-ġenotip CYP2C19 u r-riżultat tal-kura b’Clopidogrel ġie evalwat f’2 post hoc analiżi ta’ studji kliniċi (sottostudji ta’ CLARITY [n=465] u TRITON-TIMI 38 [n=1,477] u f’sett ta’ 5 studji (t tal n=6,489). F’CLARITY u f’wieħed mis-sett ta’ studji (n=765; Trenk), ir-rati ta’ avvenimenti kardjovaskulari ma varjawx b’mod sinifikanti minħabba l-ġenotip. F’TRITON-TIMI 38 u f’3 mis-sett ta’ studji (n=3,516;Collet,Sibbing,Giusti), pazjenti b’indeboliment fil-mod ta’ kif jimmetabolizzaw (intermedji u dgħajfa flimkien) kellhom rata ogħla ta’ avvenimenti kardjovaskulari (mewt, infart mijokardiku u attakk ta’ puplesija) jew trombożi fl-istent meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi. Fil-ħames studju tas-sett (n=2,208; Simon), iż-żieda fir-rata ta’ avvenimenti ġie osservat biss fil-metabolizzaturi dgħajfa.

Testijiet farmakoġenetiċi jistgħu jidentifikaw il-ġenotipi assoċjati mal-varjabilità fl-attività ta’ CYP2C19.

Jista’ jkun hemm varjanti ġenetiċi ta’ enzimi CYP450 oħra li jkollhom il-possibbiltà li jifformaw il- metabolit attiv ta’ Clopidogrel.

Popolazzjonijiet speċjali

F’dawn il-popolazzjonijiet speċjali, il-farmakokinetika tal-metabolit attiv ta’ Clopidogrel mhijiex magħrufa.

Indeboliment renali

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg ta’ Clopidogrel kuljum, f’persuni b’mard sever tal-kliewi (tneħħija tal- kreatinina minn 5 sa 15 ml/min), l-inibizzjoni ta’ l-agreggrazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP kien iktar baxx (25%) minn dak osservat f’persuni f’saħħithom, madankollu it-titwil fil-ħin tad-dmija kien simili għal dak osservat f’persuni f’saħħithom li kienu qed jingħataw 75 mg ta’ Clopidogrel kuljum.Barra minn hekk, it-tolleranza klinika kienet tajba fil-pazjenti kollha.

Indeboliment epatiku

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg Clopidogrel kuljum għal 10 ijiem f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever, l-inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits kawża tal-ADP kien simili għal dak osservat f’suġġetti b’saħħithom. Il-medja taż-żieda fil-ħin ta’ fsada kien ukoll simili għaż-żewġ gruppi.

Razza

 

awtorizzat

 

 

L-inċidenza tal-alleli ta’ CYP2C19 li tirriżulta f’metaboliżmu intermedju dgħajjef ta’ CYP2C19

tvarja skont ir-razza/etniċità (ara l-Farmakoġenetika). Mil-letteratura, id-dejta f’popolazzjonijiet

 

adux

 

Asjatiċi hija limitata biex tiġi evalwata l-implikazzjoni klinika tal-i entifikazzjoni tal-ġeni ta’ dan is- CYP fuq kif jirriżultaw l-avvenimenti kliniċi.

ħ 5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtàm’gtal-mediċina

Waqt studji mhux kliniċi fil-firien u l-babwini, l-iktar effetti li kienu osservati b’mod frekwenti kienu

bidliet fil-fwied. Dawn seħħew f’dożi li jirrappreliżentaw mill-inqas 25 darba l-espożizzjoni li ġiet osservata fil-bnedmin li ngħatawinalidoża kl n ka ta’ 75 mg/jum u kienu bħala konsegwenza ta’ effett fuq l-enzimi metabolizzanti fil-fwied. Ma ġiex osservat effett fuq l-enzimi metabolizzanti tal-fwied fi

bnedmin li kienu qed jingħataw Clopidogrel b’doża terapewtika.

F’dożi għolja ħafna, ġiet irrapurtataċ tollerabilita` baxxa fiż-żaqq (gastrite, erożjonijiet gastriċi u/jew rimettar) ta’ Clopidogrelmedifil-f r en u l-babwini.

Ma kienx hemm evid nza ta’ riskju ta’ kanċer meta Clopidogrel ingħata għal 78 ġimgħa lill-ġrieden u 104 ġimgħa lill-firien m ta dawn ingħataw dożi sa 77 mg/kg kuljum (li jirrappreżenta espożizzjoni mill-inqas 25 darba dik osservata fil-bnedmin li kienu qed jingħataw doża klinika ta’ 75 mg/jum).

ProdottClopidogrel ġie estajt f’medda ta’ studji in vitro u in vivo dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni, u ma tax indikazzj ni ta’ attivita` tossika fuq il-ġeni.

Cl pi grel ma ntwera li kellu l-ebda effett fuq il-fertilita` tal-firien irġiel u nisa u ma kellux effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva la fil-firien u lanqas fil-fniek. Meta Clopidogrel ngħata lill-firien li kienu qed ireddgħu, dan ikkawża dewmien żgħir fl-iżvilupp tat-trabi. Saru studji farmakokinetiċi speċifiċi bi Clopidogrel radjutikkettat li wrew li s-sustanza oriġinali jew il-metaboliti tagħha joħorġu fil-ħalib. Għalhekk, ma jistgħux jiġu esklużi effett dirett (ftit tossiċita`), jew effett indirett (ma jintiegħemx tajjeb).

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ sustanzi mhux attivi

Qalba tal-pillola:
Macrogol 6000
Cellulose, microcrystalline (E460) Crospovidone type A
Castor oil, idroġenat

Kisja tar-rita:

Macrogol 6000

Ethylcellulose (E462)

Titanium dioxide (E171)

6.2

Inkompatibilitajiet

awtorizzat

Ma jgħoddx f’dan il-każ.

6.3

Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

 

 

 

6.4 Prekawzjonijiet speċjali

għall-ħażna

Aħżen fil-folja oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità.

adux

 

 

ħ

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji Alu/Alu li fihom 14, 28, 30, 50, 84, 90 u 100 pillola miksija b’rita, ippakkjati f’kaxxi tal-kartun.

 

m’g

 

li

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsij et kollha jkunu għal skop kummerċjali.

L-ebda ħtiġijiet speċjali

inali

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għ dhom jittieħdu meta jintrema <u għal immaniġġar ieħor> ċ

7. ID-DETENTUR

TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

 

medi

Acino Pharma G bH

Prodott

 

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Il-Ġermanja

8.NUMRU(I) TA’ L-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/09/542/001 – 007

9.DATA TA’ L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TA’ L-AWTORIZZAZZJONI

28.07.2009

10. DATA TA’ META ĠIET RIVEDUTA

L-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinstab fuq il-website ta’ l-Agenzija Ewropea dwar il-Mediċini: http://www.ema.europa.eu/

 

 

 

adux

awtorizzat

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

m’g

 

 

 

 

li

 

 

 

 

inali

 

 

 

ċ

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati