Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Agħżel il-lingwa tas-sit

Clopidogrel Krka d.d. (Zopya) (clopidogrel hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AC03

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaClopidogrel Krka d.d. (Zopya)
Kodiċi ATCB01AC03
Sustanzaclopidogrel hydrochloride
ManifatturKrka, d.d., Novo mesto

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Clopidogrel Krka d.d. 75 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull pillola miksija b’rita fiha 75 mg clopidogrel (bħala hydrochloride)

Eċċipjenti b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita fiha 13 mg ta’ żejt ir-riġnu idroġenat.

Għal-lista sħiħa ta' eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Pilloli miksija b’rita li huma ta’ lewn roża tondi u ftit imbuzzata.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Il-prevenzjoni sekondarja ta’ avvenimenti aterotrombotiċi

Clopidogrel huwa indikat f’:

-Pazjenti adulti li għandhom infart mijokardijaku (minn ftit jiem sa inqas minn 35 jum), puplesija iskemika (minn 7 ijiem sa inqas minn 6 xhur) jew mard stabbilit ta’ l-arterji periferali.

-Pazjenti adulti li għandhom is-sindromu koronarju akut:

-Bis-segment mhux ST elevat (anġina instabbli jew infart mijokardijaku mhux-mewġa-Q), li jinkludu pazjenti fi proċess li titpoġġa stent wara intervent koronarju perkutaneju, flimkien ma’ acetylsalicylic acid (ASA).

-Infart mijokardijaku akut b’segment ST elevat, flimkien ma’ ASA f’pazjenti ittrattati bil- mediċini u eliġibbli għat-terapija trombolitika.

Il-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi u tromboemboliċi f’fibrillazzjoni atrijali

F’pazjenti adulti b’fibrillazzjoni atrijali li għallinqas għandhom fattur wieħed ta’ riskju għal avvenimenti vaskulari u li ma jistgħux jieħdu t-terapija ta’ kontra l-vitamina K (VKA) u li għandhom riskju baxx ta’ fsada, clopidogrel flimkien ma’ ASA huwa indikat għall-prevenzjoni ta’ avvenimenti aterotrombotiċi u tromboemboliċi li jinkludu l-attakk ta’ puplesija.

Għal aktar informazzjoni jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

-Adulti u anzjani

Clopidogrel ghandu jinghata darba kuljum bhala doza ta’ 75 mg.

F’pazjenti li jbatu minn sindromu koronarju akut:

-Sindromu koronarju akut bis-segment mhux ST elevat (anġina mhux stabbli jew infart mijokarijaku mhux mewġa Q): it-trattament b’clopidogrel għandu jiġi mibdi b’doża inizjali waħda ta’ 300 mg (4 pilloli ta’ 75 mg kollha flimkien) u mbagħad jitkompla b’75 mg darba kuljum (b’acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg-325 mg kuljum). Peress li dożi ogħla ta’ ASA kienu assoċjati ma’ riskju ogħla

ta’ emorraġiji hu rakkomandat li d-doża ta’ ASA m’għandiex tkun ogħla minn 100 mg. It-tul ta’ żmien adattat għal trattament ma ġiex stabbilit formalment. Tagħrif minn prova klinika tappoġġa l- użu sa 12-il xahar, u l-aħjar benefiċċju ġie osservat fi żmien 3 xhur (see section 5.1).

-Infart mijokardijaku akut bis-segment ST elevat: clopidogrel għandu jingħata bħala doża waħda kuljum ta’ 75 mg li tinbeda wara doza qawwija inizjali ta' 300 mg flimkien ma’ ASA u bis-sustanzi trombotiċi jew mingħajrhom. Għal pazjenti ta’ aktar minn 75 sena clopidogrel għandu jiġi mibdi mingħajr doża tal-bidu. Terapija kombinata għandha tiġi mibdija kemm jista’ jkun malajr wara li jibdew is-sintomi u jitkomplew għal tal-anqas erba’ ġimgħat. Is-siwi tal-kombinazzjoni ta’ clopidogrel ma’ ASA lil hinn minn erba’ ġimgħat ma ġiex studjat f’dan l-ambjent (ara sezzjoni 5.1).

F’pazjenti b’fibrillazzjoni atrijali, clopidogrel għandu jingħata bħala doża waħda kuljum ta’ 75 mg. ASA (75-100 mg) għandu jinbeda u jitkompla jittieħed flimkien ma’ clopidogrel (ara sezzjoni 5.1)

Jekk tintesa doża:

-F’anqas minn 12-il siegħa mill-ħin li normalment tittieħed: il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża mill- ewwel imbagħad jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu.

-Għal aktar minn 12-il siegħa: il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin tas-soltu u m’għandhomx jieħdu doża doppja.

-Popolazzjoni pedjatrika.

Clopidogrel m’għandux jintuża fit-tfal minħabba kwistjonijiet ta’ effikaċja. (ara sezzjoni 5.1).

-Indeboliment renali.

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’indeboliment renali (ara sezzjoni 4.4).

-Indeboliment epatiku

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’mard epatiku moderat li jista’ jkollhom dijateżi emorraġika (ara sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu orali

Jista’ jingħata mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3

Kontraindikazzjonijiet

-

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-

 

sezzjoni 2 jew fis-sezzjoni 6.1.

-

Indeboliment sever tal-fwied.

-

Emorraġija patoloġika attiva bħal b’ulċera peptika jew emorraġija intrakranjali.

4.4

Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi tad-dmija u ematoloġiċi

Minħabba r-riskju tad-dmija u reazzjonijiet avversi ematoloġiċi, kull meta jkun hemm sintomi kliniċi waqt il- kura li jindikaw dmija għandhom jiġu stabbiliti mal-ewwel l-għadd taċ-ċelluli tad-demm u/jew ittestjar ieħor xieraq (ara sezzjoni 4.8). Bħal fil-każ ta’ sustanzi oħra kontra l-plejtlets, clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jista’ jkollhom riskju ta’ iktar dmija minn trawma, operazzjoni jew kundizzjonijiet patoloġiċi oħra u pazjenti li jkunu qed jirċievu l-kura b’ASA, heparin, inibituri ta’ glycoprotein IIb/IIIa jew mediċini kontra l-infjammazzjoni li m’humiex sterojdi (NSAIDs) li jinkludu l-inibituri ta’ Cox-2, jew inibituri selettivi tal-ġbir mill-ġdid ta’ serotonin (SSRIs), jew prodotti mediċinali marbuta ma’ riskju ta’fsada bħal pentoxifylline (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti għandhom jiġu osservati b’attenzjoni għal kull sinjal ta’ emorraġija li jinkludi emorraġija moħbija, speċjalment fl-ewwel ġimgħat ta’ trattament u/jew wara proċeduri kardijaċi invażivi jew kirurġija. Mhux rakkomandat l-għoti fl-istess ħin ta’ clopidogrel ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni li jittieħdu mill-ħalq peress li dan jista’ jħarrax l-intensità tal-emorraġiji (ara sezzjoni 4.5).

Jekk pazjent jagħżel li jkollu operazzjoni u l-effett kontra l-plejtlets huwa temporanjament mhux mixtieq, clopidogrel għandu jitwaqqaf 7 ijiem qabel il-kirurġija. Il-pazjenti għandhom jinformaw lit-tobba u d-dentisti li qegħdin jieħdu clopidogrel qabel ma tiġi skedata xi operazzjoni u qabel ma jibda jittieħed xi prodott mediċinali ġdid. Clopidogrel ittawwal il-ħin tal-emorraġija u għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom feriti b’tendenza ta’ emorraġija (partikolarment gastrointestinali u intraokulari).

Il-pazjenti għandhom ikunu jafu li meta jieħdu clopidogrel (waħdu jew flimkien ma’ ASA) l-emorraġija tista’ ddum aktar mis-soltu biex tieqaf, u għandhom jirraportaw kull emorraġija mhux tas-soltu (jew fis-sit jew it-tul taż-żmien) lit-tabib tagħhom.

Purpura Trombotika Tromboċitopenika (TTP)

Ġiet rapportata Purpura Trombotika Tromboċitopenika (TTP) b’mod rari ħafna wara l-użu ta’ clopidogrel, xi kultant wara espożizzjoni qasira. Din hi karatterizzata bi tromboċitopenija u anemija emolitika mikroanġjopatika marbuta ma’ każijiet newroloġiċi, jew problemi fit-tħaddim tajjeb tal-kliewi jew deni. TTP hija kundizzjoni li tista’ tkun fatali u għandha bżonn kura mal-ewwel, li jinkludi plażmafereżi.

Emofilja akwiżita

Ġiet irrapportata l-emofilja akwiżita wara l-użu ta’ clopidogrel. F’każijiet ikkonfermati u iżolati ta’ żieda fil- Partial Thromboplastin Time attivat (aPTT) bi fsada jew minghajr, wieħed għandu jikkonsidra l-emofilja akwiżita. Pazjenti b’dijanjosi kkonfermata ta’ emofilja akwiżita għandhom jiġu mmaniġġati u kkurati minn speċjalisti u clopidogrel għandu jitwaqqaf.

Puplesija iskemika reċenti

Minħabba nuqqas ta’ tagħrif, clopidogrel ma jistax jiġi rakkomandat waqt l-ewwel 7 ijiem ta’ puplesija iskemika akuta.

Cytochrome P450 (CYP2C19)

Farmakoġenetika: F’pazjenti li huma metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2C19, clopidogrel fid-dożi rrakkomandati, jifforma inqas mill-metabolit attiv ta’ clopidogrel u għandu effett iżgħar fuq il-funzjoni tal- plejtlits. Jeżistu testijiet li jidentifikaw il-ġenotip CYP2C19 ta’ pazjent.

Peress li parti mill-metaboliżmu ta’ clopidogrel għall-metabolit attiv tiegħu jsir minn CYP2C19, huwa mistenni li l-użu tal-prodotti mediċinali li jinibixxu l-attività ta’ din l-enzima jwasslu għal tnaqqis fil-livell tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni hija inċerta. Bħala prekawzjoni, l- użu konkomitanti ta’ inibituri qawwijin jew moderati ta’ CYP2C19 għandu jiġu skoraġġut (ara sezzjoni 4. 5 għal lista ta’ inibituri ta’ CYP2C19, ara wkoll sezzjoni 5.2).

Sustrati ta’ CYP2C8

Kawtela hija meħtieġa f'pazjenti kkurati fl-istess ħin bi clopidogrel u prodotti mediċinali sustrati ta’ CYP2C8 (ara sezzjoni 4.5).

Reazzjonijet inkroċjati fost thienopyridines

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal storja ta’ sensittività eċċessiva għal thienopyridines (bħal clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) minħabba li ġiet irrappurtata reattività inkroċjata fost thienopyridines (ara sezzjoni 4.8). Thienopyridines jistgħu jikkawżaw minn reazzjonijiet ħfief sa reazzjonijiet allerġiċi serji bħal raxx, anġjoedima, jew reazzjonijiet inkroċjati ematoloġiċi bħal tromboċitopenija u newtropenija. Pazjenti li qabel żviluppaw reazzjoni allerġika u/jew reazzjoni ematoloġika għal thienopyridine jista’ jkollhom żieda fir-riskju li jiżviluppaw l-istess reazzjoni jew reazzjoni oħra għal thienopyridine ieħor. Huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ għal sinjali ta’ sensittività eċċessiva f’pazjenti magħrufa li għandhom allerġija għal thienopyridine.

Indeboliment renali

L-esperjenza terapewtika bi clopidogrel f’pazjenti b’indeboliment fil-kliewi hija limitata. Ghalhekk clopidogrel ghandu jintuza b’kawtela f’dawn il-pazjenti (ara sezzjoni 4.2).

L-esperjenza hija limitata f’pazjenti li għandhom mard tal-fwied moderat li jista’ jkollhom predispożizzjoni għal emorraġiji. Għalhekk, Clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’din il-popolazzjoni (ara sezzjoni 4.2).

Dan il-prodott mediċinali fih ukoll iż-żejt tar-riġnu idroġenat li jista’ jikkawża taqlib fl-istonku u dijarea.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali assoċjati mar-riskju ta’ fsada: Hemm żieda fir-riskju ta’ fsada minħabba l-potenzjal ta’ effett addizzjonali. It-teħid fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali assoċjati mar-riskju ta’ fsada għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittiehdu mill-halq: mhix rakkomandata l-amministrazzjoni ta’ clopidogrel flimkien ma’ sustanzi kontra l-koagulazzjoni tad-demm li jittieħdu mill-ħalq peress li dan jista’ jħarrax l-intensità tal-emorraġiji (ara sezzjoni 4.4). Għalkemm l-għoti ta’ clopidogrel 75 mg/jum ma mmodifikax il-farmakokinetika ta’ S-warfarin jew il-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR) f’pazjenti li rċevew terapija għat-tul ta’ warfarin, l-għoti flimkien ta’ clopidogrel ma’ warfarin iżid ir-riskju ta’ fsada minħabba effetti indipendenti fuq l-emostasi.

Inibituri ta’ glycoprotein IIb/IIIa: clopidogrel għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li jirċievu l-inibituri ta’ glycoprotein IIb/IIIa flimkien mal-prodott mediċinali (ara sezzjoni 4.4).

Acetylsalicylic acid (ASA): ASA ma biddilx l-inibizzjoni li ssir permezz ta’ clopidogrel tal-aggregazzjoni ta’ plejtlets indotta minn ADP, imma clopidogrel saħħah l-effett ta’ ASA fuq l-aggregazzjoni ta’ plejtlets indotta minn collagen. Madankollu, meta ittieħid flimkien ma’ 500 mg ta’ ASA darbtejn kuljum għal jum wieħed ma kabbarx b’mod sinifikanti t-tul taż-żmien tal-emorraġija li seħħ minħabba clopidogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn clopidogrel u acetylsalicylic acid li jista’ jwassal għal riskju akbar ta’ emorraġija. Għalhekk, meta jittieħdu flimkien dan għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4). Madankollu, clopidogrel u ASA ngħataw flimkien sa perijodu ta’ sena (ara sezzjoni 5.1).

Heparin: fi studju kliniku li sar fuq persuni b’sahhithom, ma kienx hemm bzonn bidla fid-doza minhabba clopidogrel, l-anqas ma’ dan biddel l-effett ta’ heparin fuq il-koagulazzjoni. It-tehid flimkien ma’ heparin ma kellu l-ebda effett fuq l-inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlets indott minn clopidogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn clopidogrel u heparin, li jista’ jikkaġuna riskju ogħla ta’ emorraġija. Għalhekk l-użu flimkien għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Trombolitiċi: is-sigurtà tat-teħid flimkien ta’ clopidogrel, sustanzi trombolitiċi speċifiċi tal-fibrini u mhux fribrini u heparins ġiet eżaminata f’pazjenti li kellhom infart mijokardijaku akut. L-inċidenza ta’ emorraġija klinikament sinifikanti kienet simili ghal dik osservata meta sustanzi trombolitici u heparin jingħataw ma’ ASA (ara sezzjoni 4.8).

NSAIDs: fi studju kliniku li sar fuq voluntiera f’saħħithom l-għoti ta’ clopidogrel u naproxen flimkien żid l- emorraġija moħbija gastrointestinali. Madankollu, minhabba li ma sarux studji dwar l-interazzjoni ma’ NSAIDs ohra attwalment mhux ċar jekk hemmx riskju ta’ żieda fl-emorraġija gastrointestinali ma’ NSAIDs kollha. Konsegwentement, NSAIDs li jinkludu l-impedituri ta’ Cox-2 u clopidogrel għandhom jingħataw b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

SSRIs: peress li l-SSRIs jaffettwaw l-attivazzjoni tal-plejtlits u jżidu r-riskju ta’ fsada, it-teħid flimkien ta’ SSRIs ma’ clopidogrel għandu jsir b’kawtela.

Terapija oħra meħuda fl-istess ħin:

Billi clopidogrel sa ċertu punt jiġi metabolizzat għall-metabolit attiv tiegħu minn CYP2C19, l-użu tal- prodotti mediċinali li jimpedixxu l-attività ta' dan l-enzim huma mistennija li jirriżultaw f'livelli mnaqqsa tal- metabolit attiv ta' clopidogrel. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni hija inċerta. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta’ inibituri qawwija jew moderati ta’ CYP2C19 għandu jiġi skoraġġut (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Prodotti mediċinali li huma inibituri qawwijin jew moderati ta’ CYP2C19 jinkludu, per eżempju, omeprazole u esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine u efavirenz.

Inibituri tal-Pompa Protonika (PPI):

Omeprazole (80 mg) mogħti darba kuljum jew fl-istess ħin ma’ clopidogrel jew b’differenza ta’ 12-il siegħa bejn it-teħid taż-żewġ mediċini naqqas l-espożizzjoni tal-metabolit attiv b’45 % (id-doża ta’ kkargar) u b’40 % (id-doża ta’ manteniment). It-tnaqqis kien assoċjat ma’ tnaqqis ta’ 39 % (id-doża ta’ kkargar) u ta’ 21 % (id-doża ta’ manteniment) fl-inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits. Huwa mistenni li ma’ clopidogrel, esomeprazole jagħti l-istess interazzjoni.

Informazzjoni nkonsistenti dwar l-implikazzjonijiet kliniċi ta’ din l-interazzjoni farmakokinetika (PK)/farmakodinamika (PD) f’termini ta’ avvenimenti kardjovaskulari ewlenin ġew irrapportati sew mill- osservazzjoni kif ukoll mill-istudji kliniċi. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta' omeprazole jew esomeprozole għandu jiġi skoraġġut (ara sezzjoni 4.4).

Ġie osservat li b’pantoprazole jew lansoprazole t-tnaqqis fl-espożizzjoni tal-metabolit mhuwiex daqshekk spikkat.

Waqt kura fl-istess ħin b’pantoprazole 80 mg darba kuljum, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-metabolit attiv tnaqqsu b’20 % (id-doża ta’ kkargar) u b’14 % (id-doża ta’ manteniment). Dan kien assoċjat b’tnaqqis fl-inibizzjoni medja tal-aggregazzjoni tal-plejtlits b’15 % u b’11 % rispettivament.

Dawn ir-riżultati jindikaw li clopidogrel jista’ jingħata flimkien ma’ pantoprazole.

M’hemm ebda evidenza li prodotti mediċinali oħra li jnaqqsu l-aċtu fl-istonku bħall-imblokkaturi ta’ H2 jew l-antaċidi jaffettwaw l-attività kontra l-plejtlits ta’ clopidogrel.

Prodotti mediċinali oħrajn: Saru numru ta’ studji kliniċi oħra bi clopidogrel u prodotti mediċinali oħra li ngħataw flimkien biex tiġi investigata l-possibilita` ta’ interazzjonijiet farmakodinamiċi u farmakokinetiċi. Ma ġewx osservati interazzjonijiet farmakodinamiċi li kienu klinikament sinifikanti meta colpidogrel ingħata flimkien ma’ atenolol, nifedipine, jew kemm atenolol u nifedipine.Barra minn hekk, l-attivita` farmakodinamika ta’ clopidogrel ma ġietx influwenzata b’mod sinifikanti mit-teħid flimkien ma’ phenobarbital, jew oestrogen.

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ digoxin jew theophylline ma ġewx modifikati bl-amministrazjoni flimkien ma’ clopidogrel. Antaċidi ma mmodifikawx kemm gie assorbit clopidogrel.

Tagħrif mill-istudju CAPRIE jindika li phenytoin u tolbutamide li jiġu mmetaboliżżati minn CYP2C9 jistgħu jiġu amministrat b’sigurta` flimkien ma’ clopidogrel.

Prodotti mediċinali sustrati ta’ CYP2C8 : Ġie muri f’volontiera b’saħħithom, li clopidogrel iżid l- espożizzjoni ta’ repaglinide. Studji in vitro wrew li ż-żieda fl-espożizzjoni ta’ repaglinide ġiet minħabba l- inibizzjoni ta’ CYP2C8 mill-metabolit glukuronidu ta’ clopidogrel. Minħabba r-riskju ta’ żieda fil- konċentrazzjonijiet fil-plażma, it-teħid fl-istess ħin ta’ clopidogrel u prodotti mediċinali li jitneħħew primarjament bil-metaboliżmu ta’ CYP2C8 (e.ż., repaglinide, paclitaxel) għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Apparti mill-informazzjoni dwar l-interazzjoni ta’ prodotti mediċinali speċifiċi kif spjegat qabel, ma sarux studji dwar l-interazzjoni ta’ clopidogrel ma’ xi prodotti mediċinali li s-soltu jingħataw lill-pazjenti li jkollhom mard tat-trombożi ta’ l-arterji. Madankollu, pazjenti li daħlu fi studji kliniċi bi clopidogrel ngħataw varjeta` ta’ prodotti mediċinali fl-istess ħin u dawn kienu jinkludu dijuretiċi, beta blockers ACEI, antagonisti tal-kalċju, sustanzi li jbaxxu l-kolesterol, vasodilataturi koronarji, sustanzi kontra d-dijabete (inkluża l- insulina), sustanzi antiepilettiċi u antagonisti GPIIb/IIIa mingħajr ma kien hemm evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Billi m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-espożizzjoni għal clopidogrel waqt it-tqala, aħjar li bħala prekawzjoni clopidogrel ma jintużax waqt it-tqala.

Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp tal-embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

Treddigħ

Mhux magħruf jekk clopidogrel jiġix eliminat fil-ħalib tas-sider uman. Studji fuq il-bhejjem urew li clopidogrel jiġi eliminat fil-ħalib tal-omm. Bħala miżura prekawzjonarja, it-treddigħ m’għandux jitkompla waqt it-trattament b’Clopidogrel Krka d.d.

Fertilità

Studji fl-annimali ma wrewx li clopidogrel għandu xi effett fuq il-fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Clopidogrel m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn għandu effett fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Clopidogrel ġie evalwat għas-sigurta` f’iktar minn 44,000 pazjent li pparteċipaw fi studji kliniċi, inklużi iktar minn 12,000 pazjent li kienu kkurati bih għal sena jew iktar. In ġenerali, clopidogrel 75 mg/jum kien jikkompara ma' ASA 325 mg/jum f'CAPRIE irrispettivament mill-età, sess u razza. Ir-reazzjonijiet avversi klinikament rilevanti li ġew osservati fl-istudji CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT u ACTIVE-A huma diskussi hawn taħt. Minbarra l-esperjenza ta' l-istudji kliniċi, reazzjonijiet avversi ġew ukoll irrapportati b'mod spontanju.

Il-fsada hija r-reazzjoni l-aktar kommuni li ġiet irraportata kemm fl-istudji kliniċi kif ukoll wara li l-prodott tpoġġa fis-suq fejn l-aktar li ġiet irraportata kienet fl-ewwel xahar tal-kura.

F’CAPRIE, f’pazjenti li ngħataw jew clopidogrel jew ASA, l-inċidenza totali ta' kull tip ta’ fsada kienet ta' 9.3%. L-inċidenza ta’ każi severi kienet simili għal clopidogrel u simili għal ASA.

F'CURE, ma kienx hemm eċċessi fi fsada maġġuri b'clopidogrel miżjud ma’ ASA fis-7 ijiem ta’ wara operazzjoni ta’ trapjant ta' bajpass koronarju f’pazjenti li waqqfu l-kura iktar minn ħamest ijiem qabel l- operazzjoni. F’pazjenti li baqgħu jieħdu l-kura fil-ħamest ijiem ta’ qabel l-operazzjoni ta’ trapjant ta' bajpass, ir-rata ta’ avvenimenti kienet ta' 9.6% għal clopidogrel miżjud ma’ ASA, u 6.3% għal placebo miżjud ma’ ASA.

F’CLARITY, kien hemm żieda totali ta' fsada fil-grupp ta’ clopidogrel miżjud ma’ ASA kontra l-grupp ta’ plaċebo miżjud ma’ ASA. L-inċidenza ta’ fsada maġġuri kienet simili bejn il-gruppi. Dan kien konsistenti fil-firxa ta’ sottogruppi ta’ pazjenti miġbura skond linja bażi ta’ karatteristiċi u t-tip ta’ terapija fibrinolitika jew bil-heparin.

F’COMMIT, ir-rata totali ta’ fsada maġġuri mhux ċerebrali jew ta’ fsada ċerebrali kienet baxxa u simili fiż- żewġ gruppi.

F’ACTIVE-A, ir-rata ta’ fsada qawwija kienet ikbar fil-grupp clopidogrel + ASA milli fil-grupp plaċebo + ASA (6.7 % kontra 4.3 %). Fiż-zewġ gruppi, l-aktar fsada qawwija nstabet barra mill-kranju (5.3 % fil-grupp clopidogrel + ASA; 3.5% fil-grupp plaċebo +ASA), l-aktar mill-passaġġ gastrointestinali (3.5% kontra 1.8%). Kien hemm iżjed fsada ġewwa l-kranju fil-grupp ta’ kura clopidogrel + ASA meta mqabbel mal- grupp plaċebo + ASA (1.4% kontra 0.8%, rispettivament). Ma kien hemm ebda differenza statistikament sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi fir-rata ta’ fsada li twassal għall-mewt (1.1% fil-grupp clopidogrel + ASA u 0.7% fil-grupp plaċebo +ASA) u fir-rata ta’ puplesija emorraġika (0.8% u 0.6%, rispettivament).

Lista f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li seħħew waqt l-istudji kliniċi jew li ġew rapportati b’mod spontaneju huma mniżżlin fit-tabella hawn taħt. Il-frekwenza tagħhom hi definita skont dawn il-konvenzjonijiet: komuni (≥1/100 sa

<1/10); mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).F’kull sistema tal-klassifika ta' l-organi, l-effetti mhux mixtieqa huma mniżżla skond is-serjeta’ tagħhom, bl-aktar serji jitniżżlu l-ewwel.

Sistema

Komuni

Mhux komuni

Rari

Rari ħafna,

tal-Klassifika tal-

 

 

 

mhux magħruf

Organi

 

 

 

 

Disturbi tad-demm

 

Tromboċitopenija,

Newtropenja, li

Purpura

u tas-sistema

 

lewkopenija,

jinkludi

tromboċitopenikatrombotika

limfatika

 

esinofilja

newtropenja

(thrombotic

 

 

 

severa

thrombocytopenic purpura

 

 

 

 

(TTP) (ara sezzjoni 4.4),

 

 

 

 

anemija aplastika,

 

 

 

 

panċitopenija,

 

 

 

 

agranuloċitosi,

 

 

 

 

tromboċitopenija severa,

 

 

 

 

emofilja A akwiżita,

 

 

 

 

granuloċitopenija, anemija

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Sindrome ta’ Kounis

 

 

 

 

(anġina allerġika

 

 

 

 

vasospastika / infart

 

 

 

 

mijokardijaku allerġiku)

 

 

 

 

f’kuntest ta’ reazzjoni ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva għal

 

 

 

 

clopidogrel*

Disturbi fis-sistema

 

 

 

Mard minn seru barrani,

immuni

 

 

 

reazzjonijiet anafilattojdi.

 

 

 

 

Reazzjoni ta’ sensittività

 

 

 

 

eċċessiva li hija komuni

 

 

 

 

għat-tipi differenti ta’

 

 

 

 

thienopyridines (bħal

 

 

 

 

ticlopidine, prasugrel) (ara

 

 

 

 

sezzjoni 4.4)*

Disturbi psikjatriċi

 

 

 

Alluċinazzjonijiet,

 

 

 

 

konfużjoni

Disturbi fis-sistema

 

Emorraġija

 

Tibdil fit-togħma

nervuża

 

intrakranjali (ġew

 

 

 

 

rapportati xi każi

 

 

 

 

b’eżitu fatali),

 

 

 

 

uġigħ ta’ ras,

 

 

 

 

paraestesija,

 

 

 

 

sturdament

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Fsada fl-għajnejn

 

 

fl-għajnejn

 

(konġuntivali,

 

 

 

 

okulari, retinali)

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Vertiġini

 

fil-widnejn u

 

 

 

 

fis-sistema

 

 

 

 

labirintika

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

Ematoma

 

 

Emorraġija serja,

 

 

 

 

Emorraġija ta’ ferita minn

 

 

 

 

operazzjoni, vaskulite,

 

 

 

 

pressjoni baxxa

Disturbi

Epistassi

 

 

Emorraġija fil-passaġġ

respiratorji, toraċiċi

 

 

 

respiratorju (emoptassi,

u medjastinali

 

 

 

emorraġija pulmonari),

 

 

 

 

bronkospażmu, pnewmonite

 

 

 

 

interstizjali, pulmonite

 

 

 

 

eosinofilika

Disturbi gastro-

Emorraġija

Ulċera gastrika u

Emorraġija

Emorraġija gastrointestinali

intestinali

gastro-

ulċera

retroperitoneali

u retroperitoneali b’eżitu

 

intestinali,

duwodenali,

 

fatali, pankreatite, kolite (li

 

dijarea, uġigħ

gastrite, remettar,

 

jinkludi kolite ulċerattiva

 

addominali,

tqalligħ,

 

jew limfoċitika), stomatite

 

dispepsja

stitikezza, gass

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-fwied u

 

 

 

Insuffiċjenza akuta

fil-marrara

 

 

 

tal-fwied, epatite, test

 

 

 

 

tal-funzjoni tal-fwied

 

 

 

 

anormali

Disturbi fil-ġilda u

Tbenġil

Raxx, ħakk, fsada

 

Dermatite bulloża (nekroliżi

fit-tessuti ta’ taħt

 

tal-ġilda (purpura)

 

tossika ta’ l-epidermide,

il-ġilda

 

 

 

Sindromu ta’ Stevens

 

 

 

 

Johnson, eritema

 

 

 

 

multiforme), exanthematous

 

 

 

 

pustulosis akuta u

 

 

 

 

ġeneralizzata (AGEP),

 

 

 

 

anġjoedima, sindromu ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva

 

 

 

 

kkawżat mill-mediċina,

 

 

 

 

raxx kkawżat mill-mediċina

 

 

 

 

b’eosinofilja u sintomi

 

 

 

 

sistemiċi (DRESS), raxx

 

 

 

 

eritematika jew bil-qoxra,

 

 

 

 

urtikarja, ekżema, lichen

 

 

 

 

planus

Disturbi fis-sistema

 

 

Gajnikomastja

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

 

 

Emorraġija muskolu-

skeletrali, tat-tessut

 

 

 

skeletriku (emartrosi),

konnettiv u fl-

 

 

 

artrite, artralġja, majalġjia

għadam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

Ematurja

 

Glomerulonefrite, żieda

u fis-sistema

 

 

 

tal-kreatinina fid-demm

urinarja

 

 

 

 

Disturbi ġenerali u

Emorraġija

 

 

Deni

kundizzjonijiet ta’

fis-sit tat-titqib

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Il-ħin biex

 

 

 

 

jaqgħad id-demm

 

 

 

 

imtawwal, l-

 

 

 

 

għadd ta’

 

 

 

 

newtrofili

 

 

mnaqqas, l-għadd ta’ plejtleta imnaqqas

* Informazzjoni li għandha x’taqsam ma’ clopidogrel b’frekwenza “mhux magħrufa”.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Doża eċċessiva ta’ clopidogrel tista’ twassal għal żieda fil-perijodu ta’ emorraġija u sessegwentement kumplikazzjonijiet marbuta mal-emorraġija. Terapija xierqa għandha tiġi kkonsidrata jekk emorraġija tiġi osservata. Ma nstabx antidotu għall-attività farmakoloġika ta’ clopidogrel. Jekk hemm bżonn tittieħed azzjoni malajr minħabba li l-ħin tal-emorraġija jkun qed jitwal, trasfużjoni ta’ plejtlets tista tirriversja l-effetti ta’ clopidogrel.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antitrombotiċi, inibituri tal-aggregazzjoni tal-plejtlets li jeskludu heparin, Kodiċi ATC: B01AC-04.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Clopidogrel huwa pro-mediċina, b'metabolit minnhom ikun inibitur tal-aggregazzjoni tal-plejtlits. Sabiex jipproduċi l-metabolit attiv li jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits, clopidogrel irid jiġi mmetabolizzat mill-enzimi CYP450. Il-metabolit attiv ta' clopidogrel jimpedixxi b'mod selettiv l-irbit ta' adenosine diphosphate (ADP) mar-riċettur tal-plejtlits P2Y12 u l-attivazzjoni suċċessiva tal-kumpless ta' glikoproteina GPIIb/IIIa bl-intervent ta' ADP, u b'hekk jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits. Minħabba l-irbit irrevesibbli, il-plejtlits esposti jkunu affettwati għall-bqija tal-ħajja tagħhom (madwar 7-10 ijiem) u l-irkuprar tal-funzjoni normali tal-plejtlits iseħħ b'rata konsistenti mal-produzzjoni ta' plejtlits. L-aggregazzjoni tal- plejtlits stimulata minn agonisti oħra barra ADP tiġi impedita wkoll permezz ta' mblukkar tal-amplifikazzjoni tal-attivazzjoni ta' plejtlits minn ADP meħlus.

Billi l-metabolit attiv jiġi ffurmat minn enzimi CYP450, li wħud minnhom huma polimorfiċi jew suġġetti għall-inibizzjoni minn prodotti mediċinali oħra, mhux il-pazjenti kollha jkollhom inibizzjoni adekwata ta' plejtlits.

Effetti farmakodinamiċi

Dożi ripetuti ta’ 75 mg kuljum ipproduċew inibizzjoni sostanzjali tal-aggregazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP mill-ewwel ġurnata; dan żied progressivament u laħaq livell fiss bejn Jum 3 u Jum 7. Fi stat fiss, il- livell medju ta’ inibizzjoni osservat b’doża ta’ 75 mg kuljum kien bejn 40 % u 60 %. L-aggregazzjoni tal- plejtlets u l-ħin ta’ emorraġija reġgħu marru bil-mod għall-valuri tal-linja bażi, ġeneralment fi żmien 5 ijiem wara li kienet twaqqfet il-kura.

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clopidogrel kienu evalwati f’4 studji double-blind li involvew ’il fuq minn 80,000 pazjent: fl-istudju CAPRIE, paragun ta’ clopidogrel ma’ ASA, u fl-istudju CURE, CLARITY u COMMIT kienu mqabblin clopidogrel mal-plaċebo, fejn iż-żewġ prodotti mediċinali ngħataw flimkien ma’ ASA u terapija oħra li soltu tingħata.

Infart mijokardjali riċenti (MI), puplesija riċenti jew mard periferali stabbilit tal-arterji

L-istudju CAPRIE kien jinkludi 19,185 pazjent b’aterotrombosi li ntweriet permezz ta’ infart mijokardjali riċenti (<35 jum), puplesija iskemika riċenti (bejn 7 ijiem u 6 xhur) jew mard stabbilit tal-arterji periferali (peripheral arterial disease (PAD). Il-pazjenti kienu magħżula b’mod każwali għal clopidogrel 75 mg/jum jew ASA 325 mg/jum, u ġew osservati għal bejn sena u 3 snin. Fis-sottogrupp tal-infart mijokardijaku, il-maġġoranza tal-pazjenti ngħataw ASA għall-ewwel jiem wara infart mijokardijaku akut.

Clopidogrel naqqas b’mod sinifikanti l-inċidenza ta’ każijiet iskemiċi ġodda (punt ta’ riferiment ikkombinat għal infart mijokardijaku, puplesija iskemika u mewt vaskulari) meta mqabbel ma’ ASA. Fl-analiżi tal-intenzjoni tal-kura, ġew osservati 939 każ fil-grupp ta’ clopidogrel u 1,020 każ ma’ ASA (tnaqqis tar-riskju relattiv, relative risk reduction (RRR) 8.7 %, [95 % CI: 0.2 sa 16.4]; p = 0.045), li jikkorispondi, għal kull 1,000 pazjent trattat għal sentejn, ma’ 10 [CI: 0 sa 20] pazjenti oħra li evitaw każ iskemiku ġdid. L-analiżi tal-mortalità totali bħala punt sekondarju ta’ tmiem, m’urietx xi differenza sinifikanti bejn clopidogrel (5.8 %) u ASA (6.0 %).

F’analiżi tas-sottogrupp permezz ta’ kundizzjoni kwalifikanti (infart mijokardijaku, puplesija iskemika, u PAD) il-benefiċċju jidher li kien l-akbar (fejn intlaħqet rilevanza statistika b’p=0.003) f’pazjenti li ddaħħlu minħabba PAD (speċjalment dawk li kellhom ukoll storja medika ta’ infart mijokardijaku) (RRR=23.7 %; CI: 8.9 sa 36.2) u aktar dgħajjef (mhux differenti b’mod sinifikanti minn ASA) f’pazjenti b’puplesija (RRR = 7.3 %; CI: -5.7 sa 18.7 [p=0.258]). F’pazjenti li ddaħħlu fil-prova minħabba infart mijokardijaku riċenti biss, clopidogrel kien numerikament inqas inferjuri, imma mhux statistikemnt differenti minn ASA. (RRR = -

4.0 %; CI: minn -22.5 sa 11.7 [p=0.639]). Barra minn hekk, l-analiżi tas-sottogrupp skont l-età ssuġġerit li s-siwi ta’ clopidogrel għal pazjenti li kellhom aktar minn 75 sena kien inqas minn dak osservat f’pazjenti ≤75 sena.

Peress li l-prova CAPRIE ma kellhiex is-saħħa li tevalwa l-effikaċja ta’ sottogruppi individwali, mhux ċar jekk id-differenzi fit-tnaqqis relattiv fir-riskju bejn kundizzjonijiet kwalifikati differenti humiex vera jew b’kumbinazzjoni.

Sindromu koronarju akut

L-istudju CURE kien jinkludi 12,562 pazjent bis-sindromu koronarju akut tas-segment mhux-ST elevat (anġina isntabbli jew infart mijokardijaku li mhux mewġa Q), u li seħħew fi żmien 24 siegħa mill-aktar episodju riċenti ta’ uġigħ fis-sider jew sintomi konsistenti mal-iskemja. Il-pazjenti kienu meħtieġa li jkollhom jew bidliet fl-ECG li kienu kompatibbli ma iskemija ġdida jew enżimi kardijaċi elevati jew troponin I jew T għall-inqas sa darbtejn l-ogħla livell tan-normal. Il-pazjenti kienu każwalment magħżula għal clopidogrel (b’doża tal-bidu ta’ 300 mg segwita b’75 mg/jum, N=6,259) jew plaċebo (N=6,303), li t- tnejn ingħataw flimkien ma’ ASA (75-325 mg darba kuljum) u terapiji standard oħra. Il-pazjenti kienu trattati sa sena. F’CURE, 823 (6.6 %) pazjent ingħataw terapija ta’ antagonista għar-riċettatur GPIIb/IIIa fl- istess ħin. Ingħataw heparins lil aktar minn 90 % tal-pazjenti u r-rata relattiva ta’ emorraġija bejn clopidogrel u plaċebo ma ġietx affettwata b’mod sinifikanti bit-terapija ta’ heparin li ngħatat fl-istess ħin.

L-għadd ta’ pazjenti li għaddew mill-punt ta’ riferiment primarju tat-tmiem [mewt kardjovaskulari (CV), infart mijokardijaku (MI), jew puplesija] kien 582 (9.3 %) fil-grupp trattat b’clopidogrel u 719 (11.4 %) fil- grupp trattat bi plaċebo, tnaqqis ta’ 20 % fir-risku relattiv (95 % CI ta’ 10 %-28 %; p=0.00009) għall-grupp ittrattat b’clopidogrel (tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 17 % f’pazjenti li kienu trattati b’mod konservattiv, 29 % meta kellhom angoplastija koronarja transluminali perkutanja (PTCA) bi stent jew mingħajru u 10 % meta kellhom trapjant ta' bajpass f'arterja koronarja (CABG). Każijiet kardjovaskulari ġodda (punt aħħari ta’ riferiment primarju) kienu evitati, bi tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 22 % (CI: 8.6, 33.4), 32 % (CI: 12.8, 46.4), 4 % (CI: -26.9, 26.7), 6 % (CI: -33.5, 34.3) u 14 % (CI: -31.6, 44.2), waqt l-intervalli ta’ studju ta’ 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 u 9-12 xhur, rispettivament. Għalhekk, wara 3 xhur ta’ trattament, is-siwi osservat fil-grupp ta’ clopidogrel + ASA ma kibirx iżjed, filwaqt li r-riskju ta’ emorraġija ppersista (ara sezzjoni 4.4).

L-użu ta’ clopidogrel fi CURE kien assoċjat ma’ tnaqqis fil-bżonn ta’ terapija trombolitika (RRR = 43.3 %; CI: 24.3 %, 57.5 %) u impedituri ta’ GPIIb/IIIa (RRR = 18.2 %; CI: 6.5 %, 28.3 %).

L-għadd ta’ pazjenti li kellhom punt ta’ riferiment aħħari ko-primarju (mewt CV, MI, puplesija jew iskemija refrattorja) kien 1,035 (16.5 %) fil-grupp ittrattat bi clopidogrel u 1,187 (18.8 %) fil-grupp ittrattat bi plaċebo, tnaqqis ta’ 14 % fir-riskju relattiv (95 % CI of 6 %-21 %, p=0.0005) għall-grupp ittrattat bi clopidogrel. Dan il-benefiċċju ġie l-iktar mit-tnaqqis li kien statistikament sinifikanti ta’ l-inċidenza ta’ MI [287 (4.6 %) fil-grupp ittrattat bi clopidogrel u 363 (5.8 %) fil-grupp ittrattat bi plaċebo]. Ma ġiex osservat effett fuq ir-rata ta’ kemm il-pazjenti kellhom jerġgħu jiddaħħlu l-isptar għall-anġina instabbli.

Ir-riżultati miksuba f’popolazjonijiet differenti (eż. anġina instabbli jew MI ta’ mewġa mhux Q, minn livelli baxxa sa għolja ta’ riskju, dijabete, il-ħtieġa ta’ rivaskularizzazzjoni, età, generu sesswali, eċċ.) kienu konsistenti mar-riżultati tal-analiżi primarja. B’mod partikulari, f’analiżi post-hoc f’2,172 pazjent (17 % tal-popolazzjoni totali ta’ CURE) li kellhom stent impoġġija (Stent-CURE), id-dejta wriet li clopidogrel imqabbel ma’ plaċebo, wera RRR sinifikanti ta’ 26.2 % favur clopidogrel għal punt ko-primarju aħħari ta’ riferiment ta’ tmiem (mewt CV, MI, puplesija) u wkoll RRR sinifikanti ta’ 23.9 % għat-tieni punt ko- primarju aħħari ta’ riferiment (mewt CV, MI, puplesija jew iskemija rifrattorja). Barra dan, il-profil tas- sigurtà ta’ clopidogrel f’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti ma qajjimx tħassib partikulari. Għalhekk, ir-riżultati minn din il-parti sekondarja tas-sett jixbħu l-parti totali tal-istudju.

Is-benefiċċji osservat bi clopidogrel kienu indipendenti minn terapiji kardjovaskulari ohra akuti u fuq perijodu ta’ żmien twil (bħal heparin/LMWH, antagonisti GPIIb/IIIa, prodotti mediċinali li jbaxxu l-lipidi, imblokkaturi beta, u impedituri ACE). L-effikaċja ta’ clopidogrel kienet osservata b’mod indipendenti mid- doża ta’ ASA (75-325 mg darba kuljum).

F’pazjenti b’MI akut bis-segment elevat, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clopidogrel ġew evalwati f’2 studji każwali, ikkontrollati bi plaċebo u double-blind, CLARITY u COMMIT.

Il-prova CLARITY kienet tinkludi 3,491 pazjent li daħlu fi żmien 12-il siegħa mill-bidu ta’ infart mijokardijaku b’ST elevat, fejn kien ippjanat li tingħata t-terapija trombolitika. Il-pazjenti ngħataw clopidogrel (300 mg bħala doża inizjali, segwita b’75 mg/day, n=1,752) jew plaċebo (n=1,739), it-tnejn flimkien ma’ ASA (150 sa 325 mg bħala doża inizjali, segwiti b’75 sa 162 mg/jum), sustanza fibrinolitika u, meta kien meħtieġ, heparin. Il-pazjenti ġew osservati għal 30 jum. Il-punt primarju ta’ riferiment aħħari kien il-każ ta’ arterja mtappna relatata ma’ infart qabel mal-pazjent kien liċenzjat biex joħroġ mill-isptar, jew mewt jew MI rikorrenti qabel l-anġjografija koronarja. Għal pazjenti li ma saritilhomx l-anġjografija, il-punt aħħari prinċipali kien mewt jew infart mijokardjali mat-8 jum jew meta l-pazjent kien liċenzjat li seta’ joħroġ mill-isptar. Il-popolazzjoni ta’ pazjenti kienu jinkludu 19.7 % nisa u 29.2 % pazjenti ≥ 65 years. B’kollox total ta’ 99.7 % pazjenti rċevew fibrinolitiċi (speċifiċi għal fibrin: 68.7 %, mhux speċifiċi għal fibrin:

31.1 %), 89.5% heparin, 78.7 % imblokkaturi beta, 54.7 % impedituri ACE u 63 % statins.

Ħmistax fil-mija (15.0 %) tal-pazjenti fil-grupp clopidogrel u 21.7 % fil-grupp tal-plaċebo laħqu l-punt prinċipali aħħari, li jirrapreżenta tnaqqis assolut ta’ 6.7 % u 36 % ta’ tnaqqis probabbli favur clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0.001), relatat prinċipalment għal tnaqqis fis-sadd tal-arterji assoċjati mal-infart. Dan il-benefiċċju kien konsistenti fis-sottogruppi speċifikati minn qabel li jinkludu l-età u l-ġeneru sesswali tal-pazjent, il-lok tal-infart u t-tip ta’ sustanza fibrinolitika hew heparin użat.

L-għamla fattorjali 2x2 tal-prova COMMIT inkludiet 45,852 pazjent li daħlu di żmien 24 siegħa mill-ħin li bdew is-sintomi suspettużi ta’ MI b’abnormalitajiet fl-ECG suġestivi t’hekk (i.e. ST elevat, ST imniżżel jew bundle-branch block tax-xellug). Il-pazjenti ngħataw clopidogrel (75 mg/jum, n=22,961) jew il-plaċebo (n=22,891), flimkien ma’ ASA (162 mg/jum), għal 28 jum jew sakemm ġew illiċenzjati mill-isptar. Iż-żewġ punti aħħarin prinċipali ta’ riferiment kienu l-mewt minn kwalunkwe kawża u l-ewwel darba li jseħħ infart ieħor, puplesija jew mewt. Il-popolazzjoni kienet tinkludi 27.8 % nisa, 58.4 % pazjenti ≥ 60 sena (26 % ≥ 70 sena) u 54.5 % pazjenti li rċevew fibrinolitiċi.

Clopidogrel naqqas b’mod sinifikanti r-riskju relattiv tal-mewt minn kwalunkwe kawża b’7 % (p = 0.029), u r-risku relattiv tal-kombinazzjoni tal-infart mill-ġdid, puplesija jew mewt b’9 % (p = 0.002), li jirrappreżenta tnaqqis assolut ta’ 0.5 % u 0.9 %, rispettivament. Dan il-benefiċċju kien konsistenti meta wieħed iqies l-età, il-ġeneru sesswali, il-kura bi jew mingħajr fibrinolitiċi, u kien osservat kmieni sa minn 24 siegħa.

Fibrillazzjoni atrijali

L-istudji ACTIVE-W u ACTIVE-A, studji separati fil-programm ACTIVE, kellhom fihom pazjenti b’fibrillazzjoni atrijali (AF) li kellhom għallinqas fattur wieħed ta’ riskju għal avvenimenti vaskulari. Skont il-kriterju ta’ reġistrar, it-tobba rreġistraw pazjenti f’ACTIVE-W jekk kienu kapaċi jirċievu t-terapija ta’ kontra l-vitamina K (VKA) (bħal warfarin).L-istudju ACTIVE-A kellu pazjenti li ma setgħux jirċievu t- terapija VKA jew għax ma kienx possibbli jew għax ma riedux jirċievu l-kura.

L-istudju ACTIVE-W wera li l-kura bil-mediċini kontra l-vitamina K kienet aktar effiċjenti milli b’clopidogrel u ASA.

L-istudju ACTIVE-A (N=7,554), kien wieħed ikkontrollat bil-plaċebo, magħmul f’postijiet varji,double- blind u randomized u li qabbel clopidogrel 75 mg/day + ASA (N=3,772) ma’ plaċebo + ASA (N=3,782). Id- doża rrakkomandata ta’ASA kienet ta’ 75 sa 100 mg/day. Il-pazjenti ġew ikkurati sa 5 snin.

Il-pazjenti li b’mod arbitrarju ġew magħżula fil-programm ACTIVE kienu dawk li ppreżentaw b’fibrillazzjoni atrijali (AF) ddokumentata, jiġifieri jew AF permanenti jew li fl-aħħar 6 xhur kellhom għallinqas żewġ episodji ta’ AF li tiġi u tmur u li għallinqas kellhom wieħed minn dawn il-fatturi ta’ riskju li ġejjin: età ≥ 75 sena jew età bejn 55 sa 74 sena u jew id-dijabete mellitus fejn ikun hemm il-bżonn tat- terapija bil-mediċini jew passat mediku ta’ MI ddokumentat jew mard tal-arterji koronarji ddokumentat; ikkurat/a għall-ipertensjoni sistemika; passat mediku ta’ puplesija, attakk iskemiku mhux permanenti (TIA) jew embolu sistemiku li ma jkunx fis-CNS; tnaqqis fil-funzjoni tal-ventriklu tax-xellug bil-porzjon tal-ħruġ mill-ventriklu tax-xellug < 45 %; jew mard vaskulari periferiku ddokumentat. Il-medja tal-valur CHADS2 kien ta’ 2.0 (marġni ta’ 0-6).

Il-kriterji prinċipali sabiex pazjent ikun eskluż kienu mard minn ulċera peptika ddokumentata f’dawn l-aħħar 6 xhur; emorraġija intraċerebrali preċedenti; tromboċitopinja sinifikanti (għadd tal-plejtlits < 50 x 109/l); il- bżonn ta’ clopidogrel jew antikoagulanti orali (OAC); jew intolleranza għal xi wieħed miż-żewġ sustanzi.

Tlieta u sebgħin fil-mija (73 %) tal-pazjenti li ġew irreġistrati fl-istudju ACTIVE-A ma kinux kapaċi jieħdu l-VKA minħabba l-evalwazzjoni tat-tobba, in-nuqqas ta’ kapaċità li joqgħodu għall-monitorġġ tal-INR (Proporzjon Normalizzat Internazzjonali), kellhom tendenza li jaqgħu jew li jweġġgħu rashom jew xi riskju speċifiku ta’ fsada; għal 26 % tal-pazjenti, id-deċiżjoni tat-tobba kienet bbażata fuq il-fatt li l-pazjent ma riedx jieħu l-VKA.

Mill-pazjenti kollha, 41.8 % kienu nisa. L-età medja kienet ta’ 71 sena, 41.6 % tal-pazjenti kellhom

≥ 75 sena. Kien hemm 23.0 % tal-pazjenti li kienu qed jirċievi l-antiarritmiċi, 52.1 % l-beta-blokkanti, 54.6 % l-inibituri ACE u 25.4 % l-istatins.

In-numru ta’ pazjenti li laħqu l-indikatur ewlieni (iż- żmien sakemm isseħħ l-ewwel puplesija, MI, emboliżmu sistemiku mhux fis-CNS jew mewt minn kawża vaskulari) kien ta’ 832 (22.1%) fil-grupp ikkurat b’clopidogrel + ASA u 924 (24.4%) fil-grupp plaċebo + ASA (tnaqqis relattiv fir-riskju ta’ 11.1%; 95% CI ta’ 2.4% sa 19.1%; p=0.013), l-iżjed minħabba t-tnaqqis kbir fl-inċidenza ta’ puplesiji. Puplesiji seħħew f’296 (7.8%) pazjent li kienu qed jirċievu clopidogrel + ASA u f’408 (10.8%) pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo + ASA (tnaqqis relattiv fir-riskju, 28.4%; 95% CI, 16.8% sa 38.3%; p=0.00001).

Popolazzjoni pedjatrika

F’studju b’dożi li jibqgħu jogħlew u li sar f’86 tarbija tat-twelid jew tfal ċkejknin sa 24 xahar ta’ età f’riskju ta’ trombożi (PICOLO), clopidogrel ġie evalwat f’dożi konsekuttivi ta’ 0.01, 0.1 u 0.2 mg/kg fit-trabi tat- twelid u fit-tfal ċkejknin u 0.15 mg/kg fit-trabi tat-twelid biss. B’doża ta’ 0.2 mg/kg kien hemm medja perċentwali ta’ inibizzjoni ta’ 49.3% (5 µM ta’ aggregazzjoni tal-plejtlits ikkaġunat mill-ADP) li huwa simili għal dak ta’ adulti li jieħdu 75 mg/ġurnata ta’ clopidogrel.

F’studju magħmul b’mod arbitrarju, b’grupp parallel u double-blind (CLARINET), 906 pazjenti pedjatriċi (trabi tat-twelid u tfal ċkejknin) b’mard tal-qalb konġenitali ċjanotiku u megħjuna b’devjazzjoni kirurġika ta’ arterja sistemika għal dik pulmonarja, ġew mogħtija b’mod arbitrarju clopidogrel 0.2 mg/kg (n=467) jew plaċebo (n=439) flimkien ma’ terapija konkomitanti ta’ rutina sakemm kien hemm il-bżonn ta’ kirurġija tat- tieni fażi. Iż-żmien medju bejn id-devjazzjoni kirurġika ta’ għajnuna u l-ewwel għotja tal-prodott mediċinali taħt studju kien ta’ 20 ġurnata. Madwar 88 % tal-pazjenti rċevew fl-istess ħin ASA (b’varjazzjoni minn 1 sa 23 mg/kg/jum). Ma kien hemm ebda differenza sinifikanti bejn il-gruppi fil-varjetà ta’ riżultati finali primarji ta’ mewt, trombożi tad-devjazzjoni kirurġika jew intervent tat-tip kardijaku sa qabel l-età ta’ 120 ġurnata wara avveniment li kien ikkunsidrat ta’ natura trombotika (89 [19.1%] għall-grupp ta’ clopidogrel u 90 [20.5%] għall-grupp tal-plaċebo) (ara sezzjoni 4.2). Fiż-żewġ gruppi ta’ clopidogrel u plaċebo, il-fsada kienet l-aktar reazzjoni avversa li ġiet irrapportata b’mod frekwenti; madankollu ma kien hemm ebda differenza bejn iż-żewġ gruppi fir-rata ta’ fsada. Bħala tkomplija tal-istudju biex tiġi studjata s-sigurtà fit-tul, 26 pazjent li kellhom età ta’ sena u bid-devjazzjoni kirurġika għada f’postha, irċevew clopidogrel sa 18-il xahar ta’ età. Ma dehrux kwistjonijiet ġodda ta’ sigurtà f’dan l-istudju ta’ tkomplija fit-tul.

L-istudji CLARINET u PICOLO saru bl-użu ta’ soluzzjoni kostitwita ta’ clopidogrel. F’studju ta’ bijodisponibbiltà relattiva fl-adulti, intwera li fis-soluzzjoni kostitwita ta’ clopidogrel, il-metabolit prinċipali

ta’ ċirkolazzjoni (inattiv) għandu firxa simili u rata ta’ assorbiment ftit aktar għolja meta mqabbel mal-pillola awtorizzata.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Assorbiment

Wara doża orali waħda u ripetuta ta’ 75 mg kuljum, clopidogrel kien assorbit b’rata mgħaġġla. Il-livell medju fil-plażma ta’ clopidogrel mhux mibdul (bejn wieħed u ieħor 2.2-2.5ng/ml wara doża orali waħda ta’ 75 mg) seħħew bejn wieħed u ieħor 45 minuta wara d-dożaġġ. L-assorbiment huwa mill-inqas ta’ 50%, skond l-eskrezzjoni fl-urina ta’ metaboliti ta’ clopidogrel.

Distribuzzjoni

Clopidogrel u l-metabolit prinċipali (inattiv) ċirkolanti jintrabtu b’mod reversibbli in vitro mal-proteini umani tal-plażma (98% u 94% rispettivament). L-irbit mhux saturabbli in vitro f’medda wiesgħa ta’ konċentrazzjoni.

Bijotrasformazzjoni

Clopidogrel jiġi mmetabolizzat b’mod estensiv mil-fwied. In vitro u in vivo, clopidogrel jiġi mmetabolizzat permezz ta' żewġ sensiliet ta' reazzjonijiet metaboliċi: waħda bl-intervent ta' esterases u li twassal għall- idroliżi fid-derivattiv inattiv tiegħu carboxylic acid (85% tal-metaboliti fiċ-ċirkulazzjoni), u waħda bl- intervent ta' ċitokromi P450 multipli. Clopidogrel jiġi mmetabolizzat l-ewwel f'metabolit intermedjarju 2- oxo-clopidogrel. Metaboliżmu suċċessiv tal-metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel iwassal għall- formazzjoni tal-metabolit attiv, derivattiv thiol ta' clopidogrel. Il-metabolit attiv isir primarjament minn CYP2C19 b’kontribuzzjonijiet minn bosta enzimi CYP oħra li jinkludu CYP1A2, CYP2B6 u CYP3A4. Il- metabolit thiol attiv li ġie iżolat in vitro, jintrabat b'rata mgħaġġla u irreversibbli mar-riċetturi tal-plejtlits u b'hekk jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits.

Cmax tal-metabolit attiv huwa d-doppju wara doża qawwija inizjali waħda ta’ 300 mg clopidogrel kif ukoll wara erbat ijiem ta’ doża ta’ manteniment ta’ 75 mg. Cmax iseħħ madwar 30 sa 60 minuta wara doża.

Eliminazzjoni

Wara doża orali ta’ clopidogrel 14C-tikkettat fil-bniedem, bejn wieħed u ieħor 50% kien mneħħi fl-urina u bejn wieħed u ieħor 46% ħareġ fl-ippurgar fl-intervall ta’ 120 siegħa wara d-dożaġġ. Wara doża orali waħda ta’ 75mg, clopidogrel għandu l-half-life bejn wieħed u ieħor ta’ 6 sigħat. Il-half-life tat-tneħħija tal-metabolit prinċipali (inattiv) ċirkolanti kien 8 sigħat wara amministrazzjoni waħda u ripetuta.

Farmakoġenetika

CYP2C19 huwa involut fil-formazzjoni kemm tal-metabolit attiv kif ukoll tal-metabolit intermedjarju 2-oxo- clopidogrel. L-effetti kemm farmakokinetiċi kif ukoll dawk kontra l-plejtlits tal-metabolit attiv ta' clopidogrel, kif imkejla b'analiżi ex vivo tal-aggregazzjoni tal-plejtlis, jinbidlu skont il-ġenotip ta' CYP2C19.

L-allel CYP2C19*1 jikkorrispondi ma' metaboliżmu kompletament funzjonali filwaqt li l-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 mhumiex funzjonali. L-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 jgħoddu għall-maġġoranza tal-alleli b'funzjoni mnaqqsa fil-Kawkasi u 99% f’metabolizzaturi dgħajfa Asjatiċi. Alleli oħra assoċjati ma' metaboliżmu assenti jew imnaqqas huma anqas frekwenti u jinkludu CYP2C19*4, *5, *6, *7, u *8. Persuna li hija metaboliżżatur dgħajjef ikollha żewġ alleli b’telf tal-funzjoni kif definit hawn fuq. Frekwenzi ppubblikati għall-ġenotipi ta’ metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2C19 huma madwar 2% għall-Kawkasi, 4% għas-Suwed u 14% għaċ-Ċiniżi. Testijiet li jidentifikaw il-ġenotip ta’ CYP2C19 f’pazjent huma disponibbli.

Studju tat-tip crossover f’40 suġġett f’saħħtu, 10 f’kull wieħed mill-erba’ gruppi ta’ metabolizzaturi ta’ CYP2C19 (estremament mgħaġġel, estensiv, intermedju u dgħajjef), evalwa r-rispons farmakokinetiku u dak kontra l-plejtlits b’300 mg segwita b’75 mg/jum u 600 mg segwita b’150 mg/jum, kull wieħed għal total ta’ 5 ijiem (livell fiss). Ma ġew osservati l-ebda differenzi sostanzjali fl-espożizzjoni tal-metabolit attiv u l- inibizzjoni medja tal-aggregazzjoni tal-plejtlits (IPA) bejn metabolizzaturi estremament mgħaġġla, estensivi u intermedji. Fil-metabolizzaturi dgħajfa, l-espożizzjoni tal-metabolit attiv tnaqqset b’63-71% meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi. Wara s-sistema ta’ dożaġġ ta’ 300 mg/75 mg, ir-risponsi kontra l-plejtlits

tnaqqsu fil-metabolizzaturi dgħajfa b’IPA medja (5 μM ADP) ta’ 24% (24 siegħa) u 37% (Jum 5) meta mqabbel ma’ IPA ta’ 39% (24 siegħa) u 58% (Jum 5) fil-metabolizzaturi estensivi u 37% (24 siegħa) u 60% (Jum 5) fil-metabolizzaturi intermedji. Meta l-metabolizzaturi dgħajfa rċevew is-sistema ta’ dożaġġ ta’

600 mg/150 mg, l-espożizzjoni tal-metabolit attiv kienet akbar milli bis-sistema ta’ dożaġġ ta’

300 mg/75 mg. Barra minn hekk, IPA kienet ta’ 32% (24 siegħa) u 61% (Jum 5), u dawn kienu akbar milli fil-metabolizzaturi dgħajfa li rċevew is-sistema ta’ dożaġġ ta’ 300 mg/75 mg, u simili għall-gruppi ta’ metabolizzaturi l-oħra ta’ CYP2C19 li rċevew is-sistema ta’ dożaġġ ta’ 300 mg/75 mg. Sistema ta’ dożaġġ adattata għal din il-popolazzjoni ta’pazjenti ma ġietx stabbilita fi provi kliniċi.

Konsistenti ma’ dawn ir-riżultati, f’meta-analiżi li inkludiet 6 studji ta’ 335 suġġett ikkurat b’clopidogrel f’livell fiss, ġie muri li l-espożizzjoni tal-metabolit attiv tnaqqas b’28% għall-metabolizzaturi intermedji, u 72% għall-metabolizzaturi dgħajfa filwaqt li l-inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits (5 μM ADP) tnaqqset b’differenzi fl-IPA ta’ 5.9% u 21.4% rispettivament, meta mqabbel ma’ metabolizzaturi estensivi.

L-influwenza tal-ġenotip CYP2C19 fuq l-effetti kliniċi f’pazjenti kkurati bi clopidogrel ma ġietx evalwata f’provi prospettivi, randomised u kkontrollati. Saru numru ta’analiżijiet retrospettivi; madanakollu, sabiex jiġi evalwat dan l-effett f’pazjenti kkurati bi clopidogrel li għandhom riżultat tal-ġenotip: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), u ACTIVE-A (n=601), kif ukoll numru ta’ studji ko-orti ppubblikati.

Fi TRITON-TIMI 38 u 3 mill-istudji ko-orti (Collet, Sibbing, Giusti) il-grupp imħallat ta’ pazjenti li kienu metabolizzaturi intermedji jew dgħajfa kellhom rata ogħla ta’ avvenimenti kardjovaskulari (mewt, infart mijokardijaku u puplesija) jew trombożi minn stent meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi.

F’CHARISMA u studju ko-ort wieħed (Simon), rata ogħla ta’ avvenimenti ġiet osservata biss fil- metabolizzaturi dgħajfa meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi.

Fi CURE, CLARITY, ACTIVE-A u wieħed mill-istudji ko-orti (Trenk), ma ġiet osservata l-ebda żieda fir- rata ta’ avvenimenti bbażata fuq l-istatus tal-metaboliżżatur.

L-ebda minn dawn l-analiżijiet ma kellhom daqs adattat biex jiġu nnutati differenzi fl-effett f’metabolizzaturi dgħajfa.

Popolazzjonijiet speċjali

F’dawn il-popolazzjonijiet speċjali, il-farmakokinetika tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel mhijiex magħrufa.

Indeboliment renali

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg ta’ clopidogrel kuljum, f’persuni b’mard sever tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina minn 5 sa 15 ml/min), l-inibizzjoni ta’ l-agreggrazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP kien iktar baxx (25%) minn dak osservat f’persuni f’saħħithom, madankollu it-titwil fil-ħin tad-dmija kien simili għal dak osservat f’persuni f’saħħithom li kienu qed jingħataw 75 mg ta’ clopidogrel kuljum.Barra minn hekk, it-tolleranza klinika kienet tajba fil-pazjenti kollha.

Indeboliment epatiku

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg clopidogrel kuljum għal 10 ijiem f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever, l- inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits kawża tal-ADP kien simili għal dak osservat f’suġġetti b’saħħithom. Il-medja taż-żieda fil-ħin ta’ fsada kien ukoll simili għaż-żewġ gruppi.

Razza

L-inċidenza tal-alleli ta’ CYP2C19 li tirriżulta f’metaboliżmu intermedju u dgħajjef ta’ CYP2C19 tvarja skont ir-razza/etniċità (ara l-Farmakoġenetika). Mil-letteratura, id-dejta f’popolazzjonijiet Asjatiċi hija limitata biex tiġi evalwata l-implikazzjoni klinika tal-identifikazzjoni tal-ġeni ta’ dan is-CYP fuq kif jirriżultaw l-avvenimenti kliniċi.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Waqt studji mhux kliniċi fil-firien u l-babwini, l-aktar effetti frekwenti osservati kienu bidliet fil-fwied. Dawn seħħew f’dożi li jirrapreżentaw mill-inqas 25 darba l-espożizzjoni osservata fil-bniedem li ngħataw doża klinika ta’ 75 mg/kuljum u kienu bħala konsegwenza ta’ effett fuq l-enżimi metabolizzanti fil-fwied. Ma ġiex osservat effett fuq l-enżimi metabolizzanti tal-fwied li kienu jingħataw clopidogrel fid-doża terapewtika fil-bniedem.

F’dożi għoljin ħafna, ġiet irrapurtata tollerabilità baxxa fl-istonku (gastrite, erożijonijiet gastriċi u/jew rimettar) ta’ clopidogrel fil-firien u l-babwini.

Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ kanċer meta clopidogrel ingħata għal 78 ġimgħa lil ġrieden u 104 ġimgħa lil firien meta ngħataw dożi sa 77 mg/kg kuljum (li jirrapreżenta tal-anqas 25 darba l-espożizzjoni osservata fil-bniedem li kienu qed jingħataw doża klinika ta’ 75 mg/kuljum).

Clopidogrel ġie ttestjat fuq firxa ta’ studji in vitro u in vivo dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni, u ma wriex attività tossika fuq il-ġeni. Clopidogrel ntwera li ma kellu l-ebda effett fuq il-fertilità tal-firien irġiel u nisa u ma kellux effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva la fil-firien u lanqas fil-fniek. Meta clopidogrel ingħata lil firien li kienu qed ireddgħu, dan ikkawża dewmien żgħir fl-iżbilupp ta’ trabi. Studji farmakokinetiċi speċifiċi li saru b’clopidogrel radjutikkettat urew li s-sustanza oriġinali jew il-metaboliti tagħha jiġu eliminati fil- ħalib. Konsegwentement, ma jistax jiġi eskluż effett dirett (ftit tossiċità), jew effett indirett (ma jintgħemix tajjeb).

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola:

Cellulose, microcrystalline Colloidal anhydrous silica Crospovidone (tip A)

Macrogol 6000

Żejt ir-riġnu idroġenat

Il-kisja:

Polyvinyl alcohol

Titanium dioxide (E171)

Red iron oxide (E172)

Yellow iron oxide (E172)

Talc

Macrogol 3000

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali sabiex tilqa’ mill-umdità u mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ OPA/AL/PVC-Al li fihom 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 u 100 pillola miksija b’rita fil-kaxxa. Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Is-Slovenja

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

7 pilloli miksija b’rita: EU/1/09/562/001

14-il pillola miksija b’rita: EU/1/09/562/002

28 pillola miksija b’rita: EU/1/09/562/003

30 pillola miksija b’rita: EU/1/09/562/004

50 pillola miksija b’rita: EU/1/09/562/005

56 pillola miksija b’rita: EU/1/09/562/006

84 pillola miksija b’rita: EU/1/09/562/007

90 pillola miksija b’rita: EU/1/09/562/008

100 pillola miksija b’rita: EU/1/09/562/009

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 21 ta’ Settembru 2009

Data tal-aħħar tiġdid: 03 Ġunju 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati