Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Corlentor (ivabradine hydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - C01EB17

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCorlentor
Kodiċi ATCC01EB17
Sustanzaivabradine hydrochloride
ManifatturLes Laboratoires Servier

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Corlentor 5 mg pilloli miksija b’rita.

Corlentor 7.5 mg pilloli miksija b’rita.

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Corlentor 5 mg pilloli miksija b’rita.

Pillola waħda miksija b’rita fiha 5 mg ivabradine (ekwivalenti għal 5.390 mg ivabradine hydrochloride)

Eċċipjent b’effett magħruf: 63.91 mg lactose monohydrate

Corlentor 7.5 mg pilloli miksija b’rita.

Pillola waħda miksija b’rita fiha 7.5 mg ivabradine (ekwivalenti għal 8.085 mg ivabradine hydrochloride)

Eċċipjent b’effett magħruf: 61.215 mg lactose monohydrate

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita.

Corlentor 5 mg pilloli miksija b’rita.

Pillola miksija b’rita, kulur is-salamun, oblunga, b’sinjal imnaqqax fuq żewġ naħat, imnaqqxa b’“5” fuq naħa waħda u b’ fuq in-naħa l-oħra.

Il-pillola tista’ tinqasam f’dożi indaqs.

Corlentor 7.5 mg pilloli miksija b’rita.

Pillola miksija b’rita, kulur is-salamun, triangolari, imnaqqxa b’“7.5” fuq naħa waħda u b’fuq in- naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Kura sintomatika ta’ anġina pectoris kronika stabbli

Ivabradine huwa indikat għall-kura tas-sintomi ta’ angina pectoris kronika stabbli f’adulti b’mard tal- arterja koronarja b’ritmu sinusali normali u rata tat-taħbit tal-qalb ≥ 70 bpm. Ivabradine huwa indikat:

-f’adulti li ma jistgħux jittolleraw jew li għandhom kontra-indikazzjoni għall-użu ta’ beta-blockers

-jew f’kombinazzjoni ma’ beta-blockers f’pazjenti li mhumiex ikkontrollati adegwatament b’doża ottimali ta’ beta-blocker.

Kura ta’ insuffiċjenza kronika tal-qalb

Ivabradine huwa indikat f’insuffiċjenza kronika tal-qalb tal-klassi NYHA II sa IV b’disfunzjoni sistolika, f’pazjenti b’ritmu regolari normali u li r-rata ta’ qalbhom hija ≥ 75 bpm, flimkien ma’ terapija standard inkluż terapija beta-blocker jew meta terapija beta-blocker tkun kontra-indikata jew mhux tollerata (ara sezzjoni 5.1).

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Għad-dożi differenti hemm disponibbli pilloli miksija b’rita li fihom 5 mg u 7.5 mg ivabradine.

Kura sintomatika ta’ anġina pectoris kronika stabbli

Huwa rrakkomandat li d-deċiżjoni li tinbeda jew tiġi titrata l-kura tittieħed bid-disponibbiltà ta’ kejl serjali tar-rata tat-taħbit tal-qalb, ECG jew monitoraġġ ambulatorju ta’ 24 siegħa.

Id-doża tal-bidu ta’ ivabradine ma għandhiex taqbeż 5 mg darbtejn kuljum f’pazjenti li għandhom inqas minn 75 sena. Wara tlieta sa erba’ ġimgħat ta’ kura, jekk il-pazjent ikun għadu sintomatiku, jekk id-doża tal-bidu hija ttollerata sew u jekk ir-rata tat-taħbit tal-qalb fi stat mistrieħ tibqa’ iktar minn

60 bpm, id-doża tista’ tiżdied għad-doża ogħla li jmiss f’pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu 2.5 mg darbtejn kuljum jew 5 mg darbtejn kuljum. Id-doża ta’ manteniment ma għandhiex taqbeż 7.5 mg darbtejn kuljum.

Jekk ma jkun hemm ebda titjib fis-sintomi tal-anġina fi żmien 3 xhur wara li tinbeda l-kura, il-kura b’ivabradine għandha titwaqqaf.

Barra minn hekk, għandu jiġi kkunsidrat li titwaqqaf il-kura jekk ikun hemm rispons sintomatiku limitat biss u meta ma jkun hemm ebda tnaqqis klinikament rilevanti fir-rata tat-taħbit tal-qalb fi

żmien tliet xhur.

Jekk waqt il-kura, it-taħbit tal-qalb jonqos b’inqas minn 50 taħbita kull minuta (bpm) fi stat mistrieħ jew jekk il-pazjent iħoss sintomi relatati ma’ bradikardija bħal sturdament, għeja jew ipotensjoni, id- doża għandha titnaqqas bil-qies li tinkludi d-doża l-aktar baxxa ta’ 2.5 mg darbtejn kuljum (nofs pillola ta’ 5 mg darbtejn kuljum). Wara t-tnaqqis fid-doża, ir-rata tat-taħbit tal-qalb għandha tiġi ssorveljata (ara sezzjoni 4.4). Il-kura trid titwaqqaf jekk it-taħbit tal-qalb jibqa’ inqas minn 50 bpm jew jekk is-sintomi ta’ bradikardija jippersistu minkejja tnaqqis fid-doża.

Kura ta’ insuffiċjenza kronika tal-qalb

Il-kura għandha tinbeda biss f’pazjent b’insuffiċjenza stabbli tal-qalb. Huwa rakkomandat li t-tabib kuranti għandu jkollu esperjenza fil-ġestjoni ta’ insuffiċjenza kronika tal-qalb.

Id-doża tal-bidu ta’ ivabradine li normalment hija rakkomandata hi 5 mg darbtejn kuljum. Wara

ġimagħtejn ta’ kura, id-doża tista’ tiżdied għal 7.5 mg darbtejn kuljum jekk ir-rata tal-qalb waqt il- mistrieħ tkun persistentement ogħla minn 60 bpm jew titnaqqas għal 2.5 mg darbtejn kuljum (nofs pillola waħda ta’ 5 mg darbtejn kuljum) jekk ir-rata tal-qalb waqt il-mistrieħ tkun persistentement inqas minn 50 bpm jew fil-każ ta’ sintomi relatati ma’ bradikardija bħal sturdament, għeja jew pressjoni baxxa. Jekk ir-rata tal-qalb tkun bejn 50 u 60 bpm, għandha tinżamm id-doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum.

Jekk waqt il-kura, ir-rata tal-qalb tonqos b’mod persistenti għal taħt 50 taħbita fil-minuta (bpm) waqt il-mistrieħ jew il-pazjent jesperjenza sintomi relatati ma’ bradikardija, id-doża trid tiġi titrata ’l isfel għad-doża aktar baxxa li jmiss f’pazjenti li jirċievu 7.5 mg darbtejn kuljum jew 5 mg darbtejn kuljum. Jekk ir-rata tal-qalb tiżdied b’mod persistenti ’l fuq minn 60 taħbita fil-minuta waqt il-mistrieħ, id- doża tista’ tiġi titrata ’l fuq għad-doża aktar għolja li jmiss f’pazjenti li jkunu qegħdin jirċievu 2.5 mg darbtejn kuljum jew 5 mg darbtejn kuljum.

Il-kura trid titwaqqaf jekk ir-rata tal-qalb tibqa’ taħt 50 bpm jew jekk jippersistu s-sintomi ta’ bradikardija (ara sezzjoni 4.4).

Popolazzjoni speċjali

Anzjani

F’pazjenti ta’ ’l fuq minn 75 sena, doża mnaqqsa għandha tiġi kkunsidrata fil-bidu tal-kura (2.5 mg darbtejn kuljum i.e. nofs pillola ta’ 5 mg darbtejn kuljum) qabel ma d-doża tiżdied bil-qies jekk ikun hemm bżonn.

Indeboliment renali

Mhemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża f’pazjenti li jbatu minn insuffiċjenza renali u minn tneħħija tal- krejatinina ta’ iktar minn 15 mL/min (ara sezzjoni 5.2).

Mhemmx informazzjoni dwar pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina ta’ inqas minn 15 mL/min. Minħabba f’hekk ivabradine għandu jintuża bi prekawzjoni f’dawn in-nies.

Indeboliment tal-fwied

Mhemmx bżonn ta’ aġġustar tad-doża f’pazjenti li jbatu minn indeboliment ħafif tal-fwied. Għandhom jittieħdu prekawzjonijiet f’pazjenti li jbatu minn indeboliment moderat tal-fwied meta jkunu qed jieħdu ivabradine. L-użu ta’ ivabradine huwa kontra-indikat f’pazjenti li jbatu minn indeboliment qawwi tal-fwied, minħabba li għadu ma ġiex studjat f’dawn in-nies u hija mistennija

żieda kbira fil-kxif sistemiku (ara sezzjoni 4.3 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ ivabradine għat-trattament ta’ insuffiċjenza kardijaka kronika fit-tfal taħt it- 18-il sena ma ġewx determinati s’issa.

Dejta disponibbli hi deskritta fis-sezzjonijiet 5.1 u 5.2 imma l-ebda rakkomandazzjoni dwar il- pożoloġija ma tista’ tingħata.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-pilloli għandhom jittieħdu mill-ħalq darbtejn kuljum, jiġifieri darba filgħodu u darba filgħaxija waqt l-ikel (ara sezzjoni 5.2).

4.3 Kontraindikazzjonijiet

-Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1

-Rata tat-taħbit tal-qalb mistrieħa ta’ inqas minn 70 taħbita fil-minuta qabel il-kura

-Xokk kardjoġeniku

-Infart mijokardijaku akut

-Ipotensjoni severa (< 90/50 mmHg)

-Indeboliment sever tal-fwied

-Sindromu sick sinus

-Imblokk sino-atrijali

-Insuffiċjenza tal-qalb instabbli jew akuta

-Pazjenti dipendenti fuq pace maker (ir-rata tal-qalb imposta esklussivament mill-pacemaker)

-Anġina instabbli

-Imblokk AV tat-3 grad

-Użu flimkien ma’ impedituri taċ-ċitokromu qawwi P450 3A4 bħal mediċini kontra l-fungi tat-tip azole (ketoconazole, itraconazole), antibijotiċi tat-tip macrolide (clarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), impedituri HIV protease (nelfinavir, ritonavir) u nefazodone (ara sezzjoni 4.5 u 5.2)

-Użu flimkien ma’ verapamil jew diltiazem li huma inibituri moderati ta’ CYP3A4 bi proprjetajiet ta’ tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb (ara sezzjoni 4.5)

-Tqala, treddigħ u nisa li jista’ jkollhom it-tfal li ma jużawx miżuri ta’ kontraċezzjoni xierqa (ara sezzjoni 4.6)

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Twissijiet speċjali

Nuqqas ta’ benefiċċju mill-eżitu kliniku f’pazjenti b’anġina pectoris sintomatika kronika stabbli

Ivabradine huwa indikat għall-kura sintomatika ta’ anġina pectoris kronika stabbli peress li ivabradine ma għandu ebda benefiċċju fuq eżiti kardjovaskulari (eż. infart mijokardijaku jew mewta kardjovaskulari) (ara sezzjoni 5.1).

Kejl tar-rata ta’ taħbit tal-qalb

Minħabba li r-rata tat-taħbit tal-qalb tista’ tvarja b’mod konsiderevoli maż-żmien għandu jiġu kkunsidrat il-kejl serjali tar-rata tat-taħbit tal-qalb, ECG jew monitoraġġ ambulatorju fuq 24 siegħa meta tiġi ddeterminata r-rata tat-taħbit tal-qalb fi stat mistrieħ qabel tinbeda l-kura b’ivabradine u f’pazjenti kkurati b’ivabradine meta tiġi kkunsidrata titrazzjoni. Dan japplika wkoll għal pazjenti b’rata baxxa tat-taħbit tal-qalb, b’mod partikolari meta r-rata tat-taħbit tal-qalb tinżel għal taħt

50 bpm, jew wara tnaqqis fid-doża (ara sezzjoni 4.2).

Arritmiji kardijaċi

Ivabradine m’huwiex effikaċi fil-kura jew prevenzjoni ta’ arritmiji kardijaċi u bl-istess mod jitlef l- effikaċja tiegħu meta sseħħ taki-arritmija (eż. takikardija ventrikulari jew supraventrikulari). Minħabba f’hekk ivabradine m’huwiex irrakkomandat f’pazjenti li jbatu minn fibrillazzjoni atrijali jew xi arritmiji kardijaċi oħra li jinterferixxu mal-funzjoni ta’ sinus node.

F’pazjenti kkurati b’ivabradine, hemm riskju akbar li tiġi żviluppata fibrillazzjoni atrijali (ara sezzjoni 4.8). Il-fibrillazzjoni atrijali kienet aktar komuni f’pazjenti li użaw ukoll amiodarone jew anti-arritmiċi qawwija tal-klassi I fl-istess ħin. Huwa rakkomandat monitoraġġ kliniku u regolari f’pazjenti li qegħdin jieħdu ivabradine minħabba r-riskju ta’ fibrillazzjoni atrijali (parossiżmali jew sostnuta). Dan għandu wkoll jinkludi monitoraġġ bl-ECG jekk huwa klinikament indikat (eż. f’każ ta’ anġina eżasperata, palpitazzjonijiet, u polz irregolari).

Il-pazjenti għandhom jiġu infurmati dwar is-sinjali u s-sintomi ta’ fibrillazzjoni atrijali u għandhom jingħataw il-parir biex jikkuntattjaw lit-tabib tagħhom jekk dawn iseħħu..

Jekk matul il-kura tiżviluppa fibrillazzjoni atrijali, il-bilanċ tal-benefiċċji u r-riskji ta’ kura kontinwa b’ivabradine għandu jiġi kkunsidrat mill-ġdid b’attenzjoni.

Il-pazjenti li jkollhom insuffiċjenza kronika tal-qalb b’difetti fil-konduzzjoni intraventrikolari (imblokk fil-bundle branch tax-xellug, imblokk fil-bundle branch tal-lemin) u dissinkronija ventrikolari għandhom jiġu mmonitorjati mill-qrib.

Użu f’pazjenti b’imblokk AV tat-2 grad

Ivabradine m’huwiex rakkomandat f’pazjenti b’imblokk AV tat-2 grad.

Użu f’pazjenti b’rata tat-taħbit tal-qalb baxxa

Ivabradine m’għandux jinbeda f’pazjenti li qabel il-kura jkollhom rata tat-taħbit tal-qalb waqt il- mistrieħ ta’ inqas minn 70 taħbita fil-minuta (ara sezzjoni 4.3).

Jekk waqt il-kura ir-rata tat-taħbit tal-qalb mistrieħa tonqos b’mod persistenti għal inqas minn 50 bpm jew jekk il-pazjent iħoss xi sintomi relatati ma’ bradikardija bħal sturdament, għeja kbira jew ipotensjoni, id-doża għandha titnaqqas jew il-kura għandha titwaqqaf jekk ir-rata tat-taħbit tal-qalb tkun inqas minn 50 bpm jew sintomi ta’ bradikardija jippersistu (ara sezzjoni 4.2).

Użu flimkien ma’ imblokkaturi tal-kanal tal-kalċju

L-użu ta’ ivabradine huwa kontraindikat flimkien ma’ calcium channel blockers li jbaxxu r-ritmu tat- taħbit tal-qalb bħal verapamil jew diltiazem (ara sezzjoni 4.3 u 4.5). Ma deherx li ivabradine flimkien ma’ nitrates u ma’ dihydropyridine calcium channel blockers bħal amlodipine jagħmel ħsara.

Ivabradine flimkien ma’ dihydropyridine calcium channel blockers ma jidhirx li kellu effikaċja addizjonali.

Insuffiċjenza kronika tal-qalb

L-insuffiċjenza tal-qalb trid tkun stabbli qabel ma tiġi kkunsidrata l-kura b’ivabradine. Ivabradine għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’insuffiċjenza tal-qalb bi klassifikazzjoni funzjonali IV tan-

NYHA minħabba l-ammont limitat ta’ dejta f’din il-popolazzjoni.

Attakk ta’ puplesija

L-użu ta’ ivabradine mhuwiex irrakkomandat minnufih wara attakk ta’ puplesija għax mhemmx informazzjoni f’każijiet bħal dawn.

Funzjoni viżwali

Ivabradine jinfluwenza l-funzjoni retinali. M’hemmx evidenza li l-kura b’ivabradine fit-tul għandha effett tossiku fuq ir-retina (ara sezzjoni 5.1). Wieħed għandu jikkunsidra jekk titwaqqafx il-kura kemm-il darba jkun hemm deterjorament mhux mistenni fil-funzjoni visuali. Wieħed għandu joqgħod attent f’pazjenti li jbatu minn retinitis pigmentosa.

Prekawzjonijiet għall-użu

Pazjenti li jbatu minn pressjoni baxxa

Mhemmx informazzjoni biżżejjed dwar pazjenti li jbatu minn pressjoni baxxa, ħafifa jew moderata u għalhekk ivabradine għandu jintuża b’attenzjoni f’dawn il-pazjenti. Ivabradine hu kontra-indikat f’pazjenti b’ipotensjoni severa (pressjoni < 90/50 mm Hg) (ara sezzjoni 4.3).

Fibrillazzjoni ta’ l-atriju - Aritmija kardijaka

Mhemmx evidenza ta’ riskju ta’ bradikardija (eċċessiva) mar-ritorn għal sinus rhythm meta l- kardjoverżjoni farmakoloġika tinbeda f’pazjenti li qed jieħdu ivabradine. Iżda peress li mhemmx informazzjoni estensiva wieħed għandu jikkunsidra kardjoverżjoni-DC mhux urġenti 24 siegħa wara l-aħħar doża ta’ ivabradine.

Użu f’pazjenti li jbatu minn sindromi QT konġenitali jew li qegħdin jieħdu kura bi prodotti mediċinali li jtawwlu l-QT

L-użu ta’ ivabradine f’pazjenti li jbatu minn sindromu QT konġenitali jew li qegħdin jieħdu kura bi prodotti mediċinali li jtawwlu l-QT għandu jiġi evitat (ara sezzjoni 4.5). Jekk l-użu ta’ dawn il- mediċini f’daqqa jkun jidher neċessarju, għandu jiġi kkunsidrat monitoraġġ kardijaku mill-viċin. Tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb, kif ikkawżat b'ivabradine, jista' jħarrex it-titwil tal-QT, li jista' jagħti bidu għal arrittmiji severi, b'mod partikolari Torsade de pointes.

Pazjenti bi pressjoni għolja li jkunu jeħtieġu modifiki fil-kura tal-pressjoni tad-demm

Fil-prova SHIFT kien hemm numru akbar ta’ pazjenti li esperjenzaw episodji ta’ żieda fil-pressjoni tad-demm waqt li kienu qed jingħataw kura b’ivabradine (7.1%) meta mqabbel mal-pazjenti li ngħataw kura bi plaċebo (6.1%). Dawn l-episodji seħħew l-aktar ta’ spiss ftit wara li ġiet modifikata l- kura għall-pressjoni tad-demm, kienu għaddiena, u ma affettwawx l-effett tal-kura ta’ ivabradine. Meta jsiru modifiki tal-kura f’pazjenti b’insuffiċjenza kronika tal-qalb ikkurati b’ivabradine, il- pressjoni tad-demm tagħhom għandha tiġi mmonitorjata f’intervall xieraq (ara sezzjoni 4.8).

Eċċipjenti

Minħabba li l-pilloli fihom il-lactose, pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza ta’ galactose, defiċenzja ta’ lactose tat-tip Lapp jew assorbiment ħażin ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet farmakodinamiċi

L-użu flimkien mhux irrakkamandat

Mediċini li jtawwlu l-QT

-Mediċini kardjovaskulari li jtawwlu l-QT (eż. quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone).

-Mediċini mhux kardjovaskulari li jtawwlu l-QT (eż. pimozide, ziprasidone, sertindole, mefloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, erythromycin ġol-vini).

-L-użu flimkien ta’ mediċini kardjovaskulari u mediċini mhux kardjovaskulari ma’ ivabradine għandu jiġi evitat għax it-titwil tal-QT jista’ jiżdied b’nuqqas fir-rata tat-taħbit tal-qalb.

Jekk jidher li l-użu flimkien huwa neċessarju, ikun hemm bżonn ta’ monitoraġġ kardijaku bir-reqqa (ara sezzjoni 4.4).

Użu konkomittanti bi prekawzjoni

Dijuretiċi li jnaqqsu l-potassju (dijuretiċi thiazidic u dijuretiċi loop): ipokalemija tista' żżid ir-riskju ta' arrittmija. Minħabba li ivabradine jista' jikkawża bradikarja, il-kombinazzjoni li tirriżulta ta' ipokalemja u bradikarja hija fattur ta' predispożizzjoni għall-feġġa ta' arritmiji severi b'mod speċjali f'pazjenti b'sindromu QT twil, kemm jekk konġenitali kif ukoll jekk indotti minn sustanza.

Interazzjonijiet farmakokinetiċi

Iċ-ċitokromu P4503A4 (CYP3A4)

Ivabradine jiġi metabollizzat b’CYP3A4 biss u hu impeditur dgħajjef ħafna ta’ dan iċ-ċitokromu. Ivabradine ma jinfluwenzax il-metaboliżmu u l-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ sustanzi oħra li fuqhom jaħdem CYP3A4 (impedituri dgħajfa, moderati u qawwija). L-impedituri u s-sustanzi li jġiegħlu CYP3A4 jaħdmu iżjed jista’ jkollhom interazzjoni ma’ ivabradine u jinfluwenzaw il-metaboliżmu u l- farmakokinetika tiegħu b’mod klinikament sinifikanti. Studji fuq interazzjoni bejn mediċini wrew li l- impedituri ta’ CYP3A4 iżidu l-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ ivabradine waqt li l-indutturi jnaqqsuha. Żieda fil-konċentrazzjoni tal-plażma ta’ ivabradine tista’ tiġi assoċjata mar-riskju ta’ bradikardija eċċessiva (ara sezzjoni 4.4).

Kontra-indikazzjonijiet għall-użu flimkien

L-użu flimkien ta’ impedituri qawwija ta’ CYP3A4 bħal antifungali ta’ tip azole (ketoconazole, itraconazole), antibijotiċi makrolidi (clarithromycin, erythtromycin per os, josamycin, telithromycin), impedituri tal-HIV protease (nelfinavir, ritonavir) u nefazodone huwa kontra-indikat (ara sezzjoni 4.3). L-impedituri qawwija ta’ CYP3A4 ketoconazole (200 mg darba kuljum) u josamycin (1g darbtejn kuljum) żiedu l-esponiment medju fil-plażma ta’ ivabradine minn 7 għal 8 darbiet.

Impedituri ta’ CYP3A4 moderati: studji speċifiċi ta’ interazzjoni fuq voluntiera b’saħħithom u f’pazjenti wrew li l-użu flimkien ta’ ivabradine mal-mediċini li jnaqqsu r-rata tat-taħbit tal-qalb diltiazem jew verapamil irriżulta f’żieda fl-esponiment għal ivabradine (żieda minn 2 sa 3 darbiet fl- AUC) u nuqqas addizzjonali fir-ritmu tat-taħbit tal-qalb ta’ 5 bpm. L-użu flimkien ta’ ivabradine ma’ dawn il-prodotti mediċinali huwa kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

L-użu flimkien mhux irrakkomandat

Meraq tal-grejpfrut: l-esponiment ta’ ivabradine irdoppja meta ngħata flimkien mal-meraq tal- grejpfrut. Għalhekk wieħed għandu jevita li jieħu l-meraq tal-grejpfrut.

Prekawzjonijiet għall-użu flimkien

-Impedituri CYP3A4 moderati: L-użu ta’ ivabradine flimkien ma’ impedituri ta’ CYP3A4 moderati (eż.fluconazole) jista’ jiġi kkunsidrat b’doża tal-bidu ta’ 2.5 mg darbtejn kuljum u jekk ir-rata tat-taħbit tal-qalb mistrieħa hija ogħla minn 70 bpm, hemm bżonn li l-pazjent ikun taħt monitoraġġ minħabba ir-rata tat-taħbit tal-qalb.

-Mediċini li jġiegħlu CYP3A4 jaħdem iżjed: Mediċini li jġiegħlu CYP3A4 jaħdem iżjed (eż. rifampicin, barbiturates, phenytoin, Hypericum perforatum [St. John’s Wort] jistgħu jnaqqsu l- esponiment u l-attività ta’ ivabradine. L-użu ta’ mediċini li jġiegħlu CYP3A4 jaħdem iżjed jista’ jirrikjedi aġġustar tad-doża ta’ ivabradine. L-użu ta’ ivabradine 10 mg darbtejn kuljum flimkien ma’ St John’s Wort wera li jnaqqas b’nofs l-AUC ta’ ivabradine. Għandu jiġi limitat it-teħid ta’

St. John’s Wort waqt il-kura b’ivabradine.

Użu flimkien ieħor

Studji speċifiċi li saru fuq jekk mediċinali oħra jaqblux ma’ dan il-prodott urew li m’hemm l-ebda effett klinikament sinifikanti tal-prodotti mediċinali msemmija hawn taħt fuq il-farmokokinetika u l- farmakodinamika ta’ ivabradine: impedituri proton pump (omeprazole, lansoprazole), sildenafil, impedituri HMG COA reductase (simvastatin), dihydropyridine calcium channel blockers (amlodipine, lacidipine), digoxin u warfarin. Barra minn hekk, ma kienx kemm effett klinikament sinifikanti ta’ ivabradine fuq il-farmakokinetika ta’ simvastatin, amlodipine, lacidipine fuq il- farmakokinetika u l-farmakodinamika ta’ digoxin, warfarin u fuq il-farmakodinamika ta’ aspirin.

F’fażi pivotali III tal-provi kliniċi, il-prodotti mediċinali msemmija hawn taħt ingħataw bħas-soltu flimkien ma’ ivabradine mingħajr l-ebda evidenza ta’ biża fuq is-sigurtà: impedituri angiotensin converting enżemi, antagonisti angiotensin II, imblokkaturi tar-riċetturi beta, dijuretiċi, sustanzi kontra l-aldosterone agents, nitrates li jaħdmu fil-qosor u fit-tul, impedituri HMG CoA reductase, fibrates, impedituri proton pump, antidijabetiċi orali, aspirin u prodotti mediċinali oħra anti-platelet.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji dwar l-effett ta’ mediċini jew ta’ affarijiet oħra fuq l-effett farmaċewtiku tal-prodott saru biss fl-adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal

Nisa li jista’ jkollhom it-tfal għandhom jużaw miżuri ta’ kontraċezzjoni xierqa waqt il-kura (ara sezzjoni 4.3).

Tqala

M’hemmx tagħrif biżżejjed dwar l-użu ta’ ivabradine waqt it-tqala.

Studji f’annimali urew effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva. Dawn l-istudji urew effetti ħżiena fuq it-tqala u/jew fuq il-fetu/tarbija tat-twelid (ara sezzjoni 5.3). Mhux magħruf ir-riskju potenzjali fuq in- nies. Għaldaqstant, ivabradine mhuwiex indikat sabiex jintuża waqt tqala (ara sezzjoni 4.3).

Treddigħ

Studji fuq l-annimali wrew li ivabradine joħroġ fil-ħalib tas-sider. Għalhekk ivabradine huwa kontra- indikat waqt it-treddigħ (ara sezzjoni 4.3).

Nisa li jeħtieġu kura b’ivabradine għandhom iwaqqfu t-treddigħ u għandhom jagħżlu mod ieħor kif jitimgħu lit-tifel/tifla tagħhom.

Fertilità

Studji fuq firien ma urew ebda effett fuq il-fertilità fl-irġiel u fin-nisa (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Studju speċifiku li sar fuq voluntiera f’saħħithom biex isir magħruf x’effett għandu ivabradine waqt is-sewqan wera li m’għandu l-ebda effett. Madankollu, fl-esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq, kienu rrappurtati każijiet ta’ indeboliment tal-ħila biex issuq minħabba sintomi viżwali. Ivabradine jista’ jikkaġuna fenomeni mudwali temporanji l-aktar bħal ċrieki ta’ dawl. (ara sezzjoni 4.8). Wieħed għandu jikkunsidra dawn il-fenomeni waqt is-sewqan jew waqt it-tħaddim ta’ magni speċjalment meta jkun hemm varjazzjoni fil-qawwa tad-dawl l-aktar waqt sewqan bil-lejl.

Ivabradine m’għandux effett fuq il-ħila biex tħaddem magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Ivabradine ġie studjat fi provi kliniċi li involvew 45,000 partiċipant.

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni b’ivabradine, fenomeni mudwali (ċrieki ta’ dawl) u bradikardja huma dawk li jiddependu mid-doża u relatati mal-effett farmakoloġiku tal-prodott mediċinali.

Lista tabulata tar-reazzjonijiet avversi

Ir-reazzjonijiet avversi li ġejjin ġew irrapporatati waqt provi kliniċi u huma kklassifikati bl-użu ta’ din il-frekwenza: komuni ħafna (≥1/10); komuni (≥1/100 sa <1/10); mhux komuni (≥1/1000 sa <1/100); rari (≥1/10000 sa <1/1000); rari ħafna (<1/10000); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

Sistema ta’ klassifika tal-organi

Frekwenza

Terminu ppreferut

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux komuni

Eosinofilja

limfatika

 

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

Mhux komuni

Iperuricemia

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni

Uġigħ ta’ ras, ġeneralment fl-ewwel

 

 

xahar tal-kura

 

 

Sturdament, possibbilment relatata ma’

 

 

bradikardija

 

Mhux komuni*

Sinkope, possibbilment relatata ma’

 

 

bradikardija

Disturbi fl-għajnejn

Komuni ħafna

Fenomeni mudwali (ċrieki ta’ dawl)

 

Komuni

Viżta mċajpra

 

Mhux komuni

Diplopja

 

 

Indeboliment fil-vista

Disturbi fil-widnejn u fis-sistema

Mhux komuni

Vertigo

labirintika

 

 

Disturbi fil-qalb

Komuni

Bradikardija

 

 

Imblokk AV 1 grad (ECG prolongat fl-

 

 

interval PQ)

 

 

Żieda fl-extra sistoli ventrikulari

 

 

Fibrillazzjoni atrijali

 

Mhux komuni

Palpitazzjonijiet, żieda fl-extra sistoli

 

 

supra ventrikulari

 

Rari ħafna

Imblokk AV tat-2ni grad, imblokk AV

 

 

tat-3et grad

 

 

Sindrome tas-sick sinus

Disturbi vaskulari

Komuni

Pressjoni tad-demm mhux ikkontrollata

 

Mhux komuni*

Pressjoni baxxa, possibbilment relatata

 

 

ma’ bradikardija

Disturbi respiratorji, toraċiċi u

Mhux komuni

Qtugħ ta’ nifs

medjastinali

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Mhux komuni

Nawsija

 

 

Stitikezza

 

 

Dijarrea

 

 

Uġigħ ta’ żaqq*

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-

Mhux komuni*

Anġjoedema

ġilda

 

Raxx

 

Rari*

Eritema

 

 

Prurite

 

 

Urtikarja

 

 

Sistema ta’ klassifika tal-organi

Frekwenza

Terminu ppreferut

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti

Mhux komuni

Bugħawwieġ

konnettivi

 

 

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta'

Mhux komuni*

Astenja, possibbilment relatata ma’

mnejn jingħata

 

bradikardija

 

 

Għejja, possibbilment relatata ma’

 

 

bradikardija

 

Rari*

Telqa, possibbilment relatata ma’

 

 

bradikardija

Investigazzjonijiet

Mhux komuni

Kreatinina fid-demm elevata

 

 

Intervall tal-QT imtawwal tal-ECG

* Il-frekwenza hija kkalkolata minn provi kliniċi għal avvenimenti avversi mikxufin minn rapport spontanju

Deskrizzjoni ta' reazzjonijiet avversi magħżula

Fenomeni mudwali (ċrieki ta’dawl) ġew irrapportati minn 14.5% tal-pazjenti, jiddeskrivu luminożita qawwija ta’ dawl temporanju limitat fil-qasam viżiv. Is-soltu dawn jiġu kkawżati minn varjazzjoni f’daqqa ta’ qawwa fid-dawl. Iċ-ċrieki ta’ dawl jistgħu jiġu deskritti bħala li donnhom raġġiera, dekompożizzjoni tal-immaġni (effetti stroboskopiċi jew kalejdoskopiċi), dwal ikkuluriti qawwija, jew immaġnijiet multipli (persistenza retinali). Ġeneralment iċ-ċrieki ta’ dawl jibdew jidhru fl-ewwel xahrejn tal-bidu tal-kura u wara jistgħu jigru ripetutament. Iċ-ċrieki ta’ dawl kienu fil-biċċa l-kbira rrapportati li huma ta’ intensità moderata. Iċ-ċrieki ta’ dawl kollha jgħaddu waqt jew wara l-kura, il- biċċa l-kbira tagħhom (77.5%) waqt il-kura. Inqas minn 1% tal-pazjenti biddlu r-rutina tagħhom ta’ kuljum jew waqfu l-kura minħabba iċ-ċrieki ta’ dawl.

Bradikardija ġiet irrapportata minn 3.3% tal-pazjenti l-aktar fl-ewwel 2 sa 3 xhur mill-bidu tal-kura. 0.5% tal-pazjenti kellhom bradikardija qawwija taħt jew daqs 40 bpm.

Fl-istudju SIGNIFY, ġiet osservata fibrillazzjoni atrijali f’5.3% tal-pazjenti li kienu qed jieħdu ivabradine meta mqabbel ma’ 3.8% fil-grupp tal-plaċebo. F’analiżi miġbura tal-provi kliniċi kkontrollati double blind ta’ Fażi II/III b’durata ta’ mill-inqas 3 xhur li jinkludu aktar minn

40,000 pazjent, l-inċidenza ta’ fibrillazzjoni atrijali kienet ta’ 4.86% f’pazjenti kkurati b’ivabradine meta mqabbel ma’ 4.08 % fil-kontrolli, u dan jikkorrispondi għal proporzjon ta’ periklu ta’ 1.26, 95% CI [1.15-1.39].

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Sintomi

Doża eċċessiva tista’ twassal għal bradikardija severa u fit-tul (ara sezzjoni 4.8).

Ġestjoni

Bradikardija severa trid tiġi kkurata b’mod sintomatiku f’ambjent speċjalizzat. F’każ ta’ bradikardija b’tolleranza emodinamika, kura sintomatika inkluż prodotti mediċinali beta stimulanti fil-vina bħal isoprenaline tista’ tiġi ikkunsidrata. Jista’ jsir użu temporanju minn pacing tal-qalb bl-elettriku jekk jkun meħtieġ.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Terapija kardijaka, prodotti mediċinali oħra kardijaċi, Kodiċi ATC:

C01EB17

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ivabradine hu prodott mediċinali li jnaqqas ir-rata tat-taħbit tal-qalb b’mod pur billi jimpedixxi b’mod selettiv u speċifiku l-pace maker b’kurrent If kardijaku li jikkontrolla d-depolorazzjoni dijastolika spontanja fis-sinus node u jirregola r-rata tat-taħbit tal-qalb. L-effetti kardijaċi huma speċifiċi fuq is- sinus node b’ebda effett fuq il-ħin biex jgħaddi l-istimulu intra-atrijali, atrijuventrikulari jew intraventrikulari, la fuq it-tagħfis mijokardijaku u lanqas fuq ir-ripolarizzazzjoni ventrikulari.

Ivabradine jista’ jkollu interazzjoni ma’ kurrent IH retinali li jixbaħ ħafna lil If kardijaku. Jieħu sehem fit-tiswija temporanja tas-sistema viżiva billi jillimita r-rispons retinali għal stimoli għal dawl qawwi. F’każijiet li jikkaġunaw dawn iċ-ċirkustanzi (eż. tibdil f’daqqa ta’ luminożità), impedizzjoni parzjali ta’ IH b’ivabradine jispjega l-fenomeni mudwali li kultant jista’ jkollu l-pazjent. Fenomeni mudwali

(ċrieki tad-dawl) huma meqjusin bħala luminożità qawwija ta’ dawl temporanju f’parti limitata tal- qasam viżiv (ara sezzjoni 4.8).

Effetti farmakodinamiċi

Il-karatteristika farmakodinamika prinċipali ta’ ivabradine fil-bniedem hija tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb dipendenti minn doża speċifika. Analiżi ta’ tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb b’doża sa 20 mg darbtejn kuljum tindika tendenza lejn effett ta’ plateau konsistenti ma’ riskju inqas ta’ bradikardija severa ta’ inqas minn 40 bpm (ara sezzjoni 4.8).

B’dożi irrikmandati normalment, it-tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb hu ta’ madwar 10 bpm waqt il- mistrieħ u waqt l-eżerċizzju fiżiku. Dan iwassal għal tnaqqis fuq l-ammont ta’ xogħol kardijaku u fuq il-konsum ta’ ossiġinu mijokardijaku. Ivabradine m’għandux effett fuq il-ħin biex jgħaddi l-istimulu intrakardijaku, fuq il-kontrazzjoni (l-ebda effett negattiv inotropiku) u lanqas fuq ir-ripolarizzazzjoni ventrikulari:

-fi studji kliniċi elettrofiżjoloġiċi, ivabradine la kellu effett fuq il-ħin atrijuventrikulari jew intraventrikulari biex jgħaddi l-istimulu u lanqas fuq l-intervall QT ikkoreġut;

-f’pazjenti b’anomilija ventrikulari fuq ix-xellug (frazjoni ventrikulari li toħroġ mix-xellug (LVEF) bejn 30 u 45%), ivabradine ma kellu ebda influwenza ta’ ħsara fuq LVEF.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-effikaċja kontra l-anġina u kontra l-iskemija ta’ ivabradine ġiet studjata f’ħames provi randomised għamja doppji (tlieta versus plaċebo, wieħed versus atenolol u wieħed versus amlodipine). F’dawn il- provi ħadu sehem 4111 pazjent b’angina pectoris kronika stabbli, li minnhom 2617 ħadu ivabradine.

Deher li ivabradine 5 mg darbtejn kuljum kien effikaċi fuq il-parametri tat-test ta’ eżerċizzju fiżiku wara 3-4 ġimgħat ta’ kura. L-effikaċja ġiet ikkonfermata b’doża ta’ 7.5 mg darbtejn kuljum. Benefiċċju ieħor ta’ aktar minn 5 mg darbtejn kuljum ġie stabbilit fi studju reference-controlled versus atenolol: it-tul ta’ ħin ta’ eżerċizzju żdied bi kważi minuta wara xahar ta’ kura b’doża ta’ 5 mg darbtejn kuljum u reġa’ żdied bi kważi 25 sekonda wara 3 xhur oħra ta’ kura b’doża mgħaġġla ta’

7.5 mg darbtejn kuljum. F’dan l-istudju, il-benefiċċji ta’ ivabradine kontra l-anġina u kontra l-iskemija

ġew ikkonfermati f’pazjenti ta’ 65 sena jew iżjed. L-effikaċja ta’ dożi ta’ 5 mg u 7.5 mg darbtejn kuljum kienet konsistenti fi studji fuq il-parametri tat-test ta’ eżerċizzju fiżiku (tul totali ta’ ħin ta’ eżerċizzju fiżiku, ħin għal-limitazzjoni tal-anġina, ħin ta’ bidu ta’ anġina, ħin ta’ dipressjoni ta’ 1mm fil-parti ST) u kien assoċjat ma’ tnaqqis ta’ madwar 70% fir-rata tal-attakki tal-anġina. Id-doża ta’ darbtejn kuljum ta’ ivabradine tat effikaċja konistenti tul 24 siegħa.

Fi studju kkontrollat bi plaċebo randomizzat li nvolva 889 pazjent, ivabradine, meta mogħti flimkien ma’ atenolol 50 mg o.d. wera effikaċja addizzjonali fuq il-parametri ETT kollha fl-inqas punt tal- attività tal-mediċina (12-il siegħa wara t-teħid mill-ħalq).

Fi studji kliniċi randomised kontrollati bil-placebo fuq 725 pazjenti ivabradine ma kellux effikaċja aktar minn amlodipine 10 mg o.d. fl-attività tal-mediċina fl-inqas ħin (12-il siegħa wara li jittieħed mill-ħalq) waqt li kien hemm aktar effikaċja fl-aqwa ħin (3-4 sigħat wara li jittieħed mill-ħalq).

Fi studju randomizzat kkontrollat bi plaċebo li involva 1277 pazjent, ivabradine wera effikaċja addizzjonali statistikament sinifikanti fuq ir-rispons għall-kura (definit bħala tnaqqis ta’ mill-inqas 3 attakki ta’ anġina fil-ġimgħa u/jew żieda fil-ħin sa dipressjoni tas-segment ST ta’ 1 mm ta’ mill- inqas 60 sekonda matul ETT fuq treadmill) flimkien ma’ amlodipine 5 mg o.d. jew nifedipine GITS 30 mg o.d fl-inqas punt tal-attività tal-mediċina (12-il siegħa wara it-teħid ta’ ivabradine mill-ħalq) fuq perijodu ta’ kura ta’6 ġimgħat (OR = 1.3, 95 % CI [1.0-1.7]; p = 0.012). Ivabradine ma weriex effikaċja addizzjonali fuq punti ta’ tmiem sekondarji ta’ parametri ETT fl-inqas punt tal-attività tal- mediċina waqt li kien hemm iktar effikaċja fl-aqwa punt (3-4 sigħat wara t-teħid mill-ħalq ta’ ivabradine).

L-effikaċja t’ivabradine baqgħet tinżamm matul il-perijodi ta’ 3 jew 4 xhur ta’ kura waqt il-provi tal- effikaċja. Ma kienx hemm evidenza li kien hemm tolleranza farmakoloġika (nuqqas ta’ effikaċja) li żviluppat waqt il-kura u lanqas ta’ fenomeni li reġgħu dehru b’aktar qawwa meta l-kura ġiet imwaqqfa f’daqqa waħda. L-effetti kontra l-anġina u kontra l-iskemija ta’ ivabradine kellhom x’jaqsmu mat- tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb marbut mad-doża bi tnaqqis sinifikanti fil-valur tal- multiplikazzjonijiet tar-rata mal-pressjoni (rata ta’ taħbit tal-qalb x pressjoni sistolika) waqt il- mistrieħ u waqt eżerċizzju fiżiku. L-effetti fuq il-pressjoni u fuq resistenza periferali vaskulari kienu minimi u klinikament mhux sinifikanti.

Tnaqqis sostnut fir-rata tat-taħbit tal-qalb deher f’pazjenti kkurati b’ivabradine għal ta’ l-inqas sena (n = 713). Ma ġie osservat ebda effett fuq il-metaboliżmu tal-glucose jew tal-lipidi.

L-effikaċja ta’ ivabradine kontra l-anġina u kontra l-iskemija nżammet f’pazjenti dijabetiċi (n = 457) bl-istess profil ta’ sigurtà meta mqabbla mal-popolazzjoni inġenerali.

Studju b’riżultat kbir, BEAUTIFUL, twettaq fost 10,917-il pazjent b’mard tal-arterja koronarja u b’disfunzjoni ventrikulari tax-xellug (LVEF < 40%) b’mod addizzjonali għal terapija ta’ sfond ottimali bi 86.9% tal-pazjenti jirċievu beta-blockers. Il-kriterju ewlieni tal-effikaċja kien jew mewta kardjovaskulari, rikoveru l-isptar għal MI akuta jew rikoveru l-isptar għall-feġġa ġdida jew aggravar ta’ insuffiċjenza tal-qalb. L-istudju ma wera ebda differenza fir-rata tar-riżultat kompost primarju fil- grupp tal-ivabradine meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (riskju relattiv ivabradine:plaċebo 1.00, p=0.945).

F’subgrupp post-hoc ta’ pazjenti b’anġina sintomatika f’randomizzazzjoni (n=1507), ma ġie identifikat ebda sinjal ta’ sigurtà fir-rigward ta’ mewta kardjovaskulari, rikoveru l-isptar għal MI akuta jew insuffiċjenza tal-qalb (ivabradine 12.0% kontra plaċebo 15.5%, p=0.05).

Sar studju kbir tar-riżultati, SIGNIFY, f’19,102 pazjenti b’mard tal-arterja koronarja u klinikament mingħajr insuffiċjenza tal-qalb (LVEF > 40%), flimkien ma’ terapija ta’ sfond ottimali. Intużat skema terapewtika ogħla mill-pożoloġija approvata (doża tal-bidu ta’ 7.5 mg b.i.d (5 mg b.i.d, jekk l-età kienet ≥ 75 sena) u titrazzjoni sa 10 mg b.i.d). Il-kriterju ewlieni tal-effikaċja kien il-kompost ta’ mewt kardjovaskulari jew MI mhux fatali. L-istudju ma wera ebda differenza fir-rata tal-punt ta’ tmiem kompost primarju (PCE) fil-grupp ta’ ivabradine meta mqabbel mal-grupp tal-plaċebo (riskju relattiv ta’ ivabradine/plaċebo 1.08, p=0.197). Ġiet irrapportata bradikardija minn 17.9% tal-pazjenti fil-grupp ta’ ivabradine (2.1% fil-grupp tal-plaċebo). 7.1% tal-pazjenti ngħataw verapamil, diltiazem jew inibituri qawwija ta’ CYP 3A4 waqt l-istudju.

Ġiet osservata żieda statistikament sinifikanti żgħira fil-PCE f’sottogrupp ta’ pazjenti speċifikat minn qabel b’anġina fil-klassi CCS II jew ogħla fil-linja bażi (n=12,049) (rati annwali 3.4% meta mqabbel ma’ 2.9%, riskju relattiv ta’ ivabradine/plaċebo 1.18, p=0.018), iżda mhux fis-sottogrupp tal-

popolazzjoni globali tal-anġina fil-klassi CCS ≥ I (n=14,286) (riskju relattiv ta’ ivabradine/plaċebo

1.11, p=0.110).

Id-doża ogħla milli approvata użata fl-istudju ma tispjegax b’mod sħiħ dawn is-sejbiet.

L-istudju SHIFT kien studju double-blind, multiċentri, internazzjonali, randomizzat, ikkontrollat bi plaċebo, kbir tar-riżultati li sar fuq 6505 pazjent adult bi CHF kronika stabbli (għal ≥ 4 ġimgħat),

NYHA tal-klassi II sa IV, fi frazzjoni mnaqqsa tat-tfigħ mill-ventrikolu tax-xellug (LVEF ≤ 35%) u rata tal-qalb waqt il-mistrieħ ta’ ≥ 70 bpm.

Il-pazjenti rċevew kura standard li kienet tinkludi imblokkaturi tar-riċetturi beta (89 %), inibituri ACE u/jew antagonisti ta’ angiotensin II (91 %), dijuretiċi (83 %), u sustanzi kontra l-aldosterone (60 %). Fil-grupp li ngħata ivabradine, 67% tal-pazjenti ngħataw 7.5 mg darbtejn kuljum. Il-perijodu ta’ segwitu medjan kien 22.9 xhur. Il-kura b’ivabradine kienet assoċjata ma’ tnaqqis medju fir-rata tal- qalb ta’ 15 bpm mill-valur tal-linja bażi ta’ 80 bpm. Id-differenza fir-rata tal-qalb bejn il-fergħat ta’ ivabradine u plaċebo kienet ta’ 10.8 bpm wara 28 jum, 9.1 bpm wara 12-il xahar u 8.3 bpm wara

24 xahar.

L-istudju wera tnaqqis relattiv fir-riskju klinikament u statistikament sinifikanti ta’ 18% fir-rata tal- endpoint kompost primarju tal-mortalità kardjovaskulari u rikoveru l-isptar għal taħżin fl-insuffiċjenza tal-qalb (proporzjon tal-periklu: 0.82, 95%CI [0.75;0.90] – p<0.0001) li deher fi żmien 3 xhur mill- bidu tal-kura. It-tnaqqis assolut fir-riskju kien ta’ 4.2%. Ir-riżultati fuq l-endpoint primarju huma determinati prinċipalment mill-endpoints għall-insuffiċjenza tal-qalb, ir-rikoveru l-isptar għal taħżin fl-insuffiċjenza tal-qalb (riskju assolut imnaqqas b’4.7 %) u l-imwiet minn insuffiċjenza tal-qalb (riskju assolut imnaqqas b’1.1 %).

Effett tal-kura fuq l-endpoint kompost primarju, il-komponenti tiegħu u l-endpoints sekondarji

 

Ivabradine

Plaċebo

Proporzjon ta’

valur-p

 

(N=3241)

(N=3264)

periklu

 

 

n (%)

n (%)

[95% CI]

 

Endpoint kompost primarju

793 (24.47)

937 (28.71)

0.82 [0.75; 0.90]

<0.0001

Komponenti tal-kompost:

 

 

 

 

- mewt kardjovaskulari

449 (13.85)

491 (15.04)

0.91 [0.80; 1.03]

0.128

- Rikoveru l-isptar għal taħżin fl-

514 (15.86)

672 (20.59)

0.74 [0.66; 0.83]

<0.0001

insuffiċjenza tal-qalb

 

 

 

 

Endpoints sekondarji oħra:

 

 

 

 

- Mewt mill-kawżi kollha

503 (15.52)

552 (16.91)

0.90 [0.80; 1.02]

0.092

- Mewt minn insuffiċjenza tal-qalb

113 (3.49)

151 (4.63)

0.74 [0.58;0.94]

0.014

- Rikoveru l-isptar għal kwalunkwe

1231 (37.98)

1356 (41.54)

0.89 [0.82;0.96]

0.003

kawża

 

 

 

 

- Rikoveru l-isptar għal raġuni

977 (30.15)

1122 (34.38)

0.85 [0.78; 0.92]

0.0002

kardjovaskulari

 

 

 

 

It-tnaqqis fl-endpoint primarju kien osservat b’mod konsistenti irrispettivament mis-sess tal-persuna, il-klassi ta’ NYHA, l-etjoloġija ta’ insuffiċjenza iskemika jew mhux iskemika tal-qalb u mill-istorja ta’ dijabete jew pressjoni għolja fl-isfond.

Fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’HR ta’ ≥ 75 bpm (n=4150), ġie osservat tnaqqis ikbar fl-endpoint kompost primarju ta’ 24 % (proporzjon tal-periklu: 0.76, 95%CI [0.68;0.85] – p<0.0001) u għal endpoints sekondarji oħrajn, inkluż il-mewt mill-kawżi kollha (proporzjon tal-periklu: 0.83, 95%CI [0.72;0.96] – p=0.0109) u l-mewt kardjovaskulari (proporzjon tal-periklu: 0.83, 95%CI [0.71;0.97] – p=0.0166). F’dan is-sottogrupp ta’ pazjenti, il-profil tas-sigurtà ta’ ivabradine jaqbel ma’ dak tal- popolazzjoni ġenerali.

Ġie osservat effett sinifikanti fuq l-endpoint kompost primarju fil-grupp ġenerali ta' pazjenti li jirċievu terapija b'beta blocker (proporzjon ta' periklu: 0.85, 95%CI [0.76;0.94]). Fis-subgrupp ta’ pazjenti b’HR ≥ 75 bpm u fuq id-doża fil-mira rakkomandata ta’ beta-blocker, ma ġie osservat ebda benefiċċju

statistikament sinifikanti fuq l-endpoint kompost primarju (proporzjon ta' periklu: 0.97, 95%CI

[0.74;1.28]) u endpoints sekondarji oħrajn, inkluż rikoveru l-isptar għal aggravar ta’ kollass tal-qalb (proporzjon ta’ periklu: 0.79, 95% CI [0.56;1.10]) jew mewta minn kollass tal-qalb (proporzjon ta’ periklu: 0.69, 95% CI [0.31;1.53]).

Kien hemm titjib sinifikanti fil-klassi tan-NYHA fl-aħħar valur irreġistrat, 887 (28%) tal-pazjenti fuq ivabradine tjiebu kontra 776 (24%) tal-pazjenti li ħadu plaċebo (p=0.001).

Fi studju randomizzat, ta’ 97 pazjent ikkontrollat bi plaċebo, id-dejta miġbura waqt investigazzjonijiet oftalmoloġiċi speċifiċi, bil-għan li jiġu ddokumentati kemm il-funzjoni ta’ sistemi ta’ koni u vireg kif ukoll il-passaġġ viżwali axxendentali (eż. elettroretinogramma, kampi viżivi statiċi u kinetiċi, viżjoni tal-kuluri, ċarezza tal-viżta), f’pazjenti kkurati b’ivabradine għal angina pectoris kronika stabbli fuq 3 snin, ma urietx xi effett tossiku retinali.

Popolazzjoni pedjatrika

Sar studju randomizzat, double blind, ikkontrollat bi plaċebo f’116-il pazjent pedjatriku (17 li għandhom [6-12[-il xahar, 36 li għandhom [1-3[ snin u 63 li għandhom [3-18[ snin) b’CHF jew b’kardjomijopatija dilatata (DCM) flimkien ma’ kura ta’ sfond ottimali. 74 ingħataw ivabradine

(proporzjon 2:1).

Id-doża tal-bidu kienet 0.02 mg/kg darbtejn kuljum fis-sottogrupp bejn [6-12[-il xahar, 0.05 mg/kg darbtejn kuljum f’età bejn [1-3[ snin u f’età bejn [3-18[-il sena <40 kg, u 2.5 mg darbtejn kuljum f’età bejn [3-18[-il sena u ≥40 kg. Id-doża ġiet adattata skont ir-rispons terapewtiku b’dożi massimi ta’

0.2 mg/kg darbtejn kuljum, 0.3 mg/kg darbtejn kuljum u 15 mg darbtejn kuljum rispettivament. F’dan l-istudju, ivabradine ngħata bħala formulazzjoni likwida orali jew pillola darbtejn kuljum. In-nuqqas ta’ differenza farmakokinetika bejn iż-żewġ formulazzjonijiet intwera fi studju cross-over, b’żewġ perijodi, randomizzati, b’tikketta mikxufa f’24 voluntier adult b’saħħtu.

Inkiseb tnaqqis ta’ 20% fir-rata ta’ taħbit tal-qalb, mingħajr bradikardija, f’69.9% tal-pazjenti fil- grupp ta’ ivabradine meta mqabbel ma’ 12.2% fil-grupp tal-plaċebo matul il-perijodu ta’ titrazzjoni ta’ 2 sa 8 ġimgħat (Proporzjon ta’ Probabbiltà: E = 17.24, 95% CI [5.91 ; 50.30]).

Id-dożi medji ta’ ivabradine li jippermettu li jintlaħaq HRR ta’ 20% kienu 0.13 ± 0.04 mg/kg darbtejn kuljum, 0.10 ± 0.04 mg/kg darbtejn kuljum u 4.1 ± 2.2 mg darbtejn kuljum fis-subsettijiet ta’ età ta’ [1-3[ snin, [3-18[-il sena u <40 kg u [3-18[-il sena u ≥ 40 kg, rispettivament.

L-LVEF medju żdied minn 31.8% għal 45.3% fil-M012 fil-grupp ta’ ivabradine meta mqabbel ma’

35.4% għal 42.3% fil-grupp tal-plaċebo. Kien hemm titjib fil-klassi NYHA f’37.7% tal-pazjenti li jieħdu ivabradine meta mqabbel ma’ 25.0% fil-grupp tal-plaċebo. Dan it-titjib ma kienx statistikament sinifikanti.

Il-profil tas-sigurtà, fuq sena, kien simili għal dak deskritt fil-pazjenti CHF adulti.

L-effetti fit-tul ta’ ivabradine fuq it-tkabbir, il-pubertà u l-iżvilupp ġenerali kif ukoll l-effikaċja fit-tul tat-terapija b’ivabradine fit-tfulija biex titnaqqas il-morbidità u l-mortalità kardjovaskulari ma ġewx studjati.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Corlentor f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika għall-kura ta' angina pectoris.

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini irrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji bi Corlentor fit-tfal li għadhom jitwieldu u li għandhom inqas minn 6 xhur għall-kura ta’ insuffiċjenza kardijaka kronika.

5.2Tagħrif farmakokinetiku

F’kundizzjonijiet fiżjoloġiċi, ivabradine jintreħa malajr mill-pilloli u jinħall mill-ewwel fl-ilma

(> 10 mg/mL). Ivabradine huwa S-enantiomer u ma wera l-ebda biokonverżjoni in vivo. Id-derivattiv N-desmethylated ta’ ivabradine ġie identifikat bħala s-sustanza attiva maġġura ffurmata fil- metaboliżmu fil-bniedem.

Assorbiment u bijodisponibilità

Ivabradine jiġi assorbit malajr u kważi kollu wara li jittieħed mill-ħalq u jilħaq l-ogħla livell tal- plażma f’madwar 1 siegħa meta l-pazjent ikun sajjem. Il-biodisponibiltà totali tal-pilloli miksija b’rita hi ta’ madwar 40% minħabba l-effett li jgħaddi mill-ewwel mill-istonku u mill-fwied.

L-ikel jittardja l-assorbiment b’xi siegħa, u l-esponiment fil-plażma jiżdied b’20%-30%. Hu aħjar li l- pilloli jittieħdu ma’ l-ikel biex b’hekk tonqos il-varjabiltà intra-individwali fil-kxif (ara sezzjoni 4.2).

Distribuzzjoni

Ivabradine huwa bejn wieħed u ieħor 70% marbut mal-protejina tal-plażma u l-volum ta’ distribuzzjoni fiss huwa viċin ta’ 100 1 f’pazjenti. L-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma meta jingħata fit-tul f’doża rakkomandata ta’ 5 mg darbtejn kuljum hija ta’ 22 ng/mL (CV = 29%). Il-medja ta’ konċentrazzjoni fil-plażma fissa hija ta’ 10 ng/mL ( CV = 38%).

Bijotrasformazzjoni

Ivabradine jiġi metabolizzat b’mod estensiv mill-fwied u mill-istonku permezz ta’ ossidazzjoni biċ- ċitokromu P450 3A4 (CYP3A4) biss. Is-sustanza attiva prinċipali ffurmata fil-metaboliżmu hi d- derivattiv N-desmethylated ( S18982) ma’ kxif ta’ madwar 40% tal-prodott mediċinali oriġinali. Il- metaboliżmu ta’ din is-sustanza attiva ffurmata fil-metaboliżmu wkoll tinvolvi CYP3A4. Ivabradine għandu affinità baxxa għal CYP3A4, m’għandux induzzjoni u lanqas impedizzjoni klinikament relevanti ta’ CYP3A4 u għalhekk mhux mistenni li jbiddel il-livell ta’ sustanza li tiġi metabolizzata minn CYP3A4 jew il-konċentrazzjonijiet fil-plażma. Bil-maqlub impedituri u mediċini li jġiegħlu iċ- CYP3A4 jaħdem iżjed qawwi jistgħu jaffetwaw sostanzjalment il-konċentrazzjonijiet tal-plażma ta’ ivabradine (ara sezzjoni 4.5).

Eliminazzjoni

Ivabradine jitneħħa b’half-life prinċipali ta’ sagħtejn (70-75% ta’ l-AUC) fil-plażma u half-life effettiva ta’ 11-il siegħa. It-tneħħija totali hija ta’ madwar 400 mL/min u t-tneħħija renali hija ta’ madwar 70 mL/min. L-eliminazzjoni tas-sustanzi metabolizzati ssir bl-istess ammont via l-ippurgar u l-awrina. Madwar 4% tad-doża meħuda mill-ħalq titneħħa mingħajr ma tinbidel fl-awrina.

Linearità/nuqqas ta’ linearità

Il-kinetika ta’ ivabradine hija lineari fuq medda ta’ doża mill-ħalq ta’ 0.5-24 mg.

Popolazzjonijiet speċjali

-Anzjani: ma kienx hemm differenza farmakokinetika (AUC u Cmax) bejn anzjani (65 sena) jew anzjani ħafna (75 sena) u l-popolazzjoni inġenerali (ara sezzjoni 4.2).

-Indeboliment renali: l-impatt ta’ indeboliment renali (tneħħija tal-krejatinina minn 15 sa

60 mL/min) fuq il-farmakokinetika ta’ ivabradine huwa minimu, meta mqabbel mal-kontribut baxx ta’ tneħħija renali (madwar 20%) ta’ l-eliminazzjoni totali kemm ta’ ivabradine kif ukoll tas- sustanza prinċipali tagħha fil-metaboliżmu S18982 (ara sezzjoni 4.2).

-Indeboliment tal-fwied: f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (Child Pugh sa 7 punti) l-AUC ta’ ivabradine maħlul u l-prodott attiv tal-metaboliżmu prinċipali kienu madwar 20% ogħla milli f’pazjenti fejn il-fwied kien jaħdem normali. Mhemmx informazzjoni biżżejjed għal tagħrif fuq pazjenti b’indeboliment moderat tal-fwied. Mhemmx informazzjoni biżżejjed dwar pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjoni 4.2 u 4.3).

-Popolazzjoni pedjatrika: Il-profil farmakokinetiku ta’ ivabradine f’pazjenti b’insuffiċjenza kardijaka kronika fit-tfal li għandhom bejn 6 xhur u inqas minn 18-il sena huwa simili għall- farmakokinetika deskritta fl-adulti meta tiġi applikata skema ta’ titrazzjoni bbażata fuq l-età u l- piż.

Ir-relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika (PK/PD)

Analiżi ta’ relazzjoni PK/PD wriet li r-rata tat-taħbit tal-qalb tonqos b’mod kważi lineari meta tiżdied il-konċentrazzjoni fil-plażma, ta’ ivabradine u ta’ S18982 għal dożi sa 15-20 mg darbtejn kuljum. F’dożi ogħla, it-tnaqqis fir-rata tat-taħbit tal-qalb mhuwiex iktar proporzjonali għal konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ ivabridine u hemm tendenza li jilħaq livell ta’ plateau. Esponiment qawwi fil-bniedem għal ivabradine li jista’ jseħħ meta ivabradine jingħata flimkien ma’ impedituri

qawwija ta’ CYP3A4 jista’ jwassal għal tnaqqis eċċessiv fir-rata tat-taħbit tal-qalb għalkemm ir-riskju jonqos b’impedituri moderati ta’ CYP3A4 (ara sezzjonijiet 4.3, 4.4 u 4.5). Ir-relazzjoni PK/PD ta’ ivabradine f’pazjenti b’insuffiċjenza kardijaka kronika pedjatrika li għandhom bejn 6 xhur u inqas minn 18-il sena hija simili għar-relazzjoni PK/PD deskritta fl-adulti.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtà farmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer. Studji ta’ l-effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva wrew li ivabradine ma għandu l-ebda effett fuq il-fertitilità ta’ firien maskili u femminili.

Meta annimali tqal ġew ikkurati waqt l-iżvilupp tal-organi għal-esponimenti viċin id-dożi terapewtiċi, kien hemm inċidenza ikbar ta’ feti b’difetti tal-qalb fil-firien u numru żgħir ta’ feti b’ektrodaktilja fil- fniek.

Fi klieb li ngħataw ivabradine (dożi ta’ 2, 7 jew 24 mg/kg/jum) għal sena, ġie osservat tibdil riversibbli fil-funzjoni retinali iżda ma kellu x’jaqsam ma’ ebda bidla fl-istrutturi ta’ l-għajnejn. Din l- informazzjoni hija konsistenti mal-effett farmakoloġiku ta’ ivabradine relatat ma’ l-interazzjoni tiegħu ma’ iperpolarizzazzjoni-attivata tal-kurrenti Ih fir-retina, li jaqsmu omoloġija estensiva ma’ kurrent If tal-pacemaker tal-qalb.

Studji kliniċi fit-tul tad-doża ripetuta u tal-karċinoġenità ma kixfu l-ebda tibdil klinikament relevanti.

Rapport ta’ Stima tar-Riskju Ambjentali (ERA)

L-istima tar-riskju ambjentali ta’ ivabradine twettqet skont il-linji gwida Ewropej għal ERA.

Ir-riżultati ta’ dawn l-evalwazzjonijiet jappoġġjaw in-nuqqas ta’ riskju ambjentali ta’ ivabradine u ivabradine ma huwiex ta’ theddida għall-ambjent.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba

Lactose monohydrate

Magnesium stearate (E 470 B)

Maize starch

Maltodextrin

Silica, colloidal anhydrous (E 551)

Il-kisja b’rita

Hypromellose (E 464)

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 6000

Glycerol (E 422)

Magnesium stearate (E 470 B)

Iron oxide isfar (E172)

Iron oxide aħmar (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Din il-mediċina m’għandhiex bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura u tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Folji ta’ Aluminium/PVC ippakkjati f’kaxxi tal-kartun.

Id-daqs tal-pakkett

Pakketti bil-ġranet li fihom 14, 28, 56, 84, 98, 100 jew 112 pilloli miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Franza

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Corlentor 5 mg pilloli miksija b’rita.

EU/1/05/317/001-007

Corlentor 7.5 mg pilloli miksija b’rita.

EU/1/05/317/008-014

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25/10/2005

Data tal-aħħar tiġdid: 31/08/2010

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati