Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cyramza (ramucirumab) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - L01XC

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaCyramza
Kodiċi ATCL01XC
Sustanzaramucirumab
ManifatturEli Lilly Nederland B.V.

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti dwar il-kura tas- saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Cyramza 10 mg/ml konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Millilitru wieħed ta’ konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni fih 10 mg ramucirumab.

Kull kunjett ta’ 10 ml fih 100 mg ta’ ramucirumab.

Kull kunjett ta’ 50 ml fih 500 mg ta’ ramucirumab.

Ramucirumab huwa antikorp monoklonali IgG1 uman magħmul f’ċelluli tal-ġrieden u firien (NS0) permezz ta’ teknoloġija rikombinanti tad-DNA.

Eċċipjent b’effett magħruf:

Kull kunjett ta’ 10 ml fih madwar 17 –il mg sodium.

Kull kunjett ta’ 50 ml fih madwar 85 mg sodium.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni (konċentrat sterili).

Il-konċentrat huwa soluzzjoni ċara sa kemxejn tkanġi u bla kulur sa kemxejn safra, pH 6.0.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Cyramza flimkien ma’ paclitaxel huwa indikat għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kanċer avvanzat tal- istonku jew b’adenokarċinoma fl-għaqda gastro-esofaġali bi progressjoni tal-marda wara li tkun ingħatat kimoterapija li jkun fiha platinum u fluoropyrimidine (ara sezzjoni 5.1).

Il-monoterapija bi Cyramza hija indikata għall-kura ta’ pazjenti adulti b’kanċer avvanzat tal-istonku jew b’adenokarċinoma fl-għaqda gastro-esofaġali bi progressjoni tal-marda wara li tkun ingħatat kimoterapija li jkun fiha platinum jew fluoropyrimidine, f’dawk fejn il-kura flimkien ma’ paclitaxel ma tkunx xierqa (ara sezzjoni 5.1).

Cyramza, flimkien ma’ FOLFIRI (irinotecan, folinic acid, u 5-fluorouracil), huwa indikat għat- trattament ta’ pazjenti adulti b’kanċer kolorektali metastatiku (mCRC - metastatic colorectal cancer) bi progressjoni tal-marda waqt jew wara terapija preċedenti b’bevacizumab, oxaliplatin u wieħed mill- fluoropyrimidines.

Cyramza flimkien ma’ docetaxel huwa indikat għat-trattament ta’ pazjenti adulti b’kanċer tal-pulmun mhux b’ċelluli żgħar avvanzat b’mod lokali jew metastatiku bi progressjoni tal-marda wara kimoterapija bbażata fuq il-platinum.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

It-terapija b’ramucirumab għandha tinbeda u tiġi ssorveljata minn tobba b’esperjenza fl-onkoloġija.

Pożoloġija

Kanċer tal-istonku u adenokarċinoma fl-għaqda gastro-esofaġali (GEJ - gastro-oesophageal junction)

Cyramza flimkien ma’ paclitaxel

Id-doża rrakkkomandata ta’ ramucirumab hija ta’ 8 mg/kg fil-jiem numru 1 u 15 minn ċiklu ta’ 28 jum, qabel l-infużjoni ta’ paclitaxel. Id-doża rrakkomandata ta’ paclitaxel hija ta’ 80 mg/m2 mogħtija permezz ta’ infużjoni fil-vina fuq perjodu ta’ madwar 60 minuta fil-jiem numru 1, 8 u 15 minn ċiklu ta’ 28 jum. Qabel kull infużjoni ta’ paclitaxel, il-pazjenti għandu jsirilhom l-għadd komplet taċ-ċelluli tad-demm u test tal-kimika tad-demm biex tiġi evalwata l-funzjoni epatika. Il- kriterji li jridu jintlaħqu qabel kull infużjoni ta’ paclitaxel huma pprovduti f’Tabella 1.

Tabella 1: Il-Kriterji li jridu jintlaħqu qabel kull għoti ta’ paclitaxel

 

Kriterji

 

 

Newtrofili

Jum 1: ≥1.5 x 109/L

 

Jiem 8 u 15: ≥1.0 x 109/L

Plejtlits

Jum 1: ≥100 x 109/L

 

Jiem 8 u 15: ≥75 x 109/L

Bilirubin

<1.5 x il-limitu ta’ fuq tal-valur normali (ULN

 

- upper limit of normal)

 

 

Aspartate aminotransferase

L-ebda metastasi fil-fwied: ALT/AST ≤3 x

(AST) /Alanine

ULN

aminotransferase (ALT)

Metastasi fil-fwied: ALT/AST ≤5 x ULN

 

 

Cyramza bħala sustanza waħedha

Id-doża rrakkomandata ta’ ramucirumab bħala sustanza waħedha hija 8 mg/kg kull ġimagħtejn.

Kanċer kolorektali

Id-doża rrakkomandata ta’ ramucirumab hija ta’ 8 mg/kg kull ġimagħtejn mogħtija permezz ta’ infużjoni fil-vina, qabel l-għoti ta’ FOLFIRI. Qabel il-kimoterapija, il-pazjenti għandu jsirilhom għadd sħiħ tad-demm. Il-kriterji li għandhom jintlaħqu qabel FOLFIRI huma pprovduti f’Tabella 2.

Tabella 2: Kriterji li għandhom jintlaħqu qabel l-għoti ta’ FOLFIRI

 

Kriterji

 

 

Newtrofili

≥1.5 x 109/L

Plejtlits

≥100 x 109/L

Tossiċità gastrointestinali

≤ Grad 1 (Kriterji tal-Istitut Nazzjonali tal-

 

Kanċer għat-Terminoloġija Komuni għall-

marbuta mal-kimoterapija

Avvenimenti Avversi [NCI CTCAE National

 

Cancer Institute Common Terminology

 

Criteria for Adverse Events])

 

 

Kanċer tal-pulmun mhux b’ċelluli żgħar (NSCLC - Non-small cell lung cancer)

Id-doża rrakkomandata ta’ ramucirumab hija ta’ 10 mg/kg f’jum 1 minn ċiklu ta’ 21 jum, qabel infużjoni ta’ docetaxel. Id-doża rrakkomandata ta’ docetaxel hija 75 mg/m2 mogħtija permezz ta’ infużjoni fil-vina fuq perjodu ta’ madwar 60 minuta f’jum 1 minn ċiklu ta’ 21 jum. Għal pazjenti Asjatiċi tal-Lvant għandha titqies doża tal-bidu ta’ docetaxel mnaqqsa għal 60 mg/m2 f’jum 1 minn

ċiklu ta’ 21 jum. Ara l-informazzjoni dwar kif docetaxel għandu jiġi ordnat b’riċetta għal parir dwar għoti ta’ dożi speċifiċi.

Tul tal-kura

Huwa rrakkomandat li l-kura titkompla sakemm il-marda tipprogressa jew sakemm isseħħ tossiċità mhux aċċettabbli.

Premedikazzjoni

Hija rrakkomandata premedikazzjoni b’antagonist ta’ istamina H1 (per eżempju diphenhydramine) qabel l-infużjoni ta’ ramucirumab. Jekk pazjent ikollu reazzjoni ta’ Grad 1 jew 2 marbuta mal- infużjoni għandha tingħata premedikazzjoni għall-infużjonijiet kollha sussegwenti. Jekk pazjent ikollu it-tieni reazzjoni ta’ Grad 1 jew 2 marbuta mal-infużjoni (IRR- infusion related reaction) agħti dexamethasone (jew mediċina ekwivalenti); imbagħad, għal infużjonijiet sussegwenti, ippremedika bil-prodotti mediċinali li ġejjin jew prodotti mediċinali ekwivaleni għalihom: amministrazzjoni ġol- vina ta’ antagonist ta’ istamina H1 (per eżempju diphenhydramine hydrochloride), paracetamol u dexamethasone.

Ara l-informazzjoni dwar kif paclitaxel, il-komponenti ta’ FOLFIRI u docetaxel għandhom jiġu ordnati b’riċetta, skont kif ikun rilevanti, għall-ħtiġijiet ta’ premedikazzjoni u informazzjoni addizzjonali.

Aġġustamenti fil-pożoloġija għal ramucirumab

Reazzjonijiet marbuta mal-infużjoni

Ir-rata tal-infużjoni ta’ ramucirumab għandha titnaqqas b’50% għat-tul ta’ żmien tal-infużjoni u għal kull infużjoni sussegwenti jekk il-pazjent ikollu IRR ta’ grad 1 jew 2. Ramucirumab għandu jitwaqqaf b’mod immedjat u permanenti f’każ ta’ IRR ta’ grad 3 jew 4 (ara sezzjoni 4.4).

Ipertensjoni

Il-pressjoni tal-pazjenti għandha tiġi osservata qabel kull għoti ta’ ramucirumab u għandha tiġi kkurata skont kif ikun indikat b’mod kliniku. It-terapija b’ramucirumab għandha titwaqqaf b’mod temporanju f’każ ta’ ipertensjoni severa, sakemm din tiġi kkontrollata b’immaniġġar mediku. Jekk ikun hemm ipertensjoni li tkun medikament sinifikanti u li ma tistax tiġi kkontrollata b’mod sikur b’terapija antiipertensiva, it-terapija b’ramucirumab għandha titwaqqaf b’mod permanenti (ara sezzjoni 4.4).

Proteinurja

Il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati għall-iżvilupp ta’ proteinurja jew għal proteinurja li tmur għall- agħar, waqt il-kura b’ramucirumab. Jekk il-proteina fl-awrina tkun ≥2+ fuq l-istikka li tiċċekkja l- awrina, l-awrina għandha tinġabar għal 24 siegħa. Terapija b’ramucirumab għandha titwaqqaf b’mod temporanju jekk il-livell tal-proteina jkun ≥2 g/24 siegħa. Ladarba l-livell ta’ proteina fl-awrina jerġa’ lura għal <2 g/24 siegħa, il-kura għandha titkompla b’livell ta’ doża mnaqqas (ara Tabella 3). It-tieni

tnaqqis fid-doża (ara Tabella 3) huwa rrakkomandat jekk il-livell ta’ proteina fl-awrina jerġa’ jitla’ għal ≥2 g/24 siegħa.

Terapija b’ramucirumab għandha titwaqqaf b’mod permanenti jekk il-livell tal-proteina fl-awrina jkun >3 g/24 siegħa jew f’każ ta’ sindrome nefrotika.

Tabella 3: Tnaqqis fid-dożi ta’ ramucirumab għal proteinurja

Doża inizjali ta’

L-ewwel tnaqqis fid-doża

It-tieni tnaqqis fid-doża

ramucirumab:

għal:

għal:

 

 

 

8 mg/kg

6 mg/kg

5 mg/kg

 

 

 

10 mg/kg

8 mg/kg

6 mg/kg

 

 

 

Kirurġija elettiva jew dewmien fil-fejqan tal-feriti

It-terapija b’ramucirumab għandha titwaqqaf b’mod temporanju għal mill-inqas 4 ġimgħat qabel kirurġija elettiva. It-terapija b’ramucirumab għandha titwaqqaf b’mod temporanju jekk ikun hemm kumplikazzjonijiet fil-fejqan tal-ferita, sakemm il-ferita tfieq għalkollox (ara sezzjoni 4.4).

Terapija b’ramucirumab għandha titwaqqaf b’mod permanenti f’każ ta’:

Każijiet tromboemboliċi severi fl-arterji (ara sezzjoni 4.4). Perforazzjonijiet gastrointestinali (ara sezzjoni 4.4).

Fsada severa: Fsada ta’ Grad 3 jew 4 ta’ NCI CTCAE (ara sezzjoni 4.4). Żvilupp spontanju ta’ fistla (ara sezzjoni 4.4).

Aġġustamenti fid-doża ta’ Paclitaxel

Tnaqqis fid-doża ta’ paclitaxel jista’ jsir abbażi tal-grad ta’ tossiċità li jkollu l-pazjent. Għal tossiċità ematoloġika ta’ Grad 4 ta’ NCI CTCAE jew tossiċità mhux ematoloġika marbuta ma’ paclitaxel ta’ Grad 3, huwa rrakkomandat li titnaqqas id-doża ta’ paclitaxel b’10 mg/m2 għaċ-ċikli kollha ta’ wara. Tnaqqis addizzjonali ta’ 10 mg/m2 huwa rrakkomandat jekk dawn it-tossiċitajiet jippersistu jew iseħħu mill-ġdid.

Aġġustamenti fid-doża ta’ FOLFIRI

Tnaqqis fid-doża tal-komponenti individwali ta’ FOLFIRI jista’ jsir għal tossiċitajiet speċifiċi. Modifikazzjonijiet fid-doża ta’ kull komponent ta’ FOLFIRI għandhom isiru b’mod indipendenti u huma mogħtija f’Tabella 4. Tabella 5 tagħti dettalji ta’ dewmien fl-għoti tad-doża jew tnaqqis fid- doża ta’ komponenti ta’ FOLFIRI fiċ-ċiklu li jkun immiss abbażi tal-grad massimu ta’ avvenimenti avversi speċifiċi.

Tabella 4: Tnaqqis fid-dożi ta’ FOLFIRI

Il-komponent

 

Livell tad-doża

 

FOLFIRIa

Doża inizjali

-1

-2

-3

Irinotecan

180 mg/m2

150 mg/m2

120 mg/m2

100 mg/m2

5-FU mogħti

 

 

 

 

f’daqqa

400 mg/m2

200 mg/m2

0 mg/m2

0 mg/m2

Infużjoni ta’ 5-FU

2,400 mg/m2

2,000 mg/m2

1,600 mg/m2

1,200 mg/m2

 

fuq perjodu ta’

fuq perjodu ta’

fuq perjodu ta’

fuq perjodu ta’

 

46-48 siegħa

46-48 siegħa

46-48 siegħa

46-48 siegħa

a 5-FU = 5-fluorouracil.

Tabella 5: Modifikazzjoni fid-doża tal-komponenti ta’ FOLFIRI minħabba AEs speċifiċi

AE

Grad

Modifikazzjoni tad-doża f’jum 1 taċ-ċiklu ta’ wara l-AE

 

NCI

 

 

 

CTCAE

 

 

Dijarea

Jekk id-dijarea tkun irkuprat għal Grad ≤1, naqqas id-doża ta’

 

 

5-FU b’livell 1.

 

 

 

Għal dijarea ta’ Grad 2 rikurrenti, naqqas id-doża ta’ 5-FU u

 

 

irinotecan b’livell 1.

 

 

Jekk id-dijarea tkun irkuprat għal Grad ≤1, naqqas id-doża ta’

 

 

5-FU u irinotecan b’livell 1.

 

 

Jekk id-dijarea tkun irkuprat għal Grad ≤1, naqqas id-doża ta’

 

 

5-FU u irinotecan b’2 livelli.

 

 

 

Jekk id-dijarea ta’ Grad 4 ma tgħaddix għal Grade ≤1, ipposponi

 

 

l-għoti ta’ 5-FU u irinotecan għal massimu ta’ 28⃰jum sakemm

 

 

tgħaddi għal Grad ≤1.

 

Newtropenija jew

 

Il-kriterji ematoloġiċi fit-

Il-kriterji ematoloġiċi fit-

Tromboċitopenija

 

Tabella 2 intlaħqu

Tabella 2 ma ntlaħqux

 

 

 

 

 

L-ebda modifikazzjoni fid-

Naqqas id-doża ta’

 

 

doża.

5-FU u irinotecan b’livell 1.

 

Naqqas id-doża ta’

Ipposponi l-għoti ta’ 5-FU u

 

 

5-FU u irinotecan b’livell 1.

irinotecan għal massimu ta’

 

 

 

28* jum sakemm tgħaddi għal

 

 

 

Grad ≤1, imbagħad naqqas id-

 

 

 

doża ta’ 5-FU u irinotecan

 

 

 

b’livell 1.

 

Naqqas id-doża ta’ 5-FU u

Ipposponi l-għoti ta’ 5-FU u

 

 

irinotecan b’2 livelli.

irinotecan għal massimu ta’

 

 

 

28* jum sakemm tgħaddi għal

 

 

 

Grad ≤1, imbagħad naqqas id-

 

 

 

doża ta’ 5-FU u irinotecan

 

 

 

b’2 livelli.

Stomatite/Mukosite

Jekk l-istomatite/mukosite jirkupraw għal Grad ≤1, naqqas id-

 

 

doża ta’ 5-FU b’livell 1.

 

 

 

Għal stomatite ta’ Grad 2 rikurrenti, naqqas id-doża ta’ 5-FU b’2

 

 

livelli.

 

 

Jekk l-istomatite/mukosite jirkupraw għal Grad ≤1, naqqas id-

 

 

doża ta’ 5-FU b’livell 1.

 

 

 

Jekk l-istomatite/mukosite ta’ Grad 3 ma jgħaddux għal

 

 

Grad ≤1, ipposponi 5-FU għal massimu ta’ 28*jum sakemm

 

 

tgħaddi għal Grad ≤1, imbagħad naqqas id-doża ta’ 5-FU

 

 

b’2 livelli.

 

 

Ipposponi 5-FU għal massimu ta’ 28* jum sakemm jgħaddu għal

 

 

Grad ≤1, imbagħad naqqas id-doża ta’ 5-FU b’2 livelli.

Newtropenija bid-deni

 

Il-kriterji ematoloġiċi

Il-kriterji ematoloġiċi

 

 

f’Tabella 2 intlaħqu u d-deni

f’Tabella 2 ma ntlaħqux u d-

 

 

niżel

deni niżel

 

 

 

 

 

 

Naqqas id-doża ta’ 5-FU u

Ipposponi 5-FU u irinotecan

 

 

irinotecan b’2 livelli.

għal massimu ta’ 28* jum

 

 

 

sakemm tgħaddi għal Grad ≤1,

 

 

 

imbagħad naqqas id-doża ta’

 

 

 

5-FU u irinotecan b’2 livelli.

Ikkunsidra l-użu ta’ fattur li jistimula l-kolonja qabel iċ- ċiklu li jmiss.

*Il-perjodu ta’ żmien ta’ 28 jum jibda f’jum 1 taċ-ċiklu ta’ wara l-AE.

Aġġustamenti fid-doża ta’ docetaxel

Jista’ jiġi użat tnaqqis fid-doża ta’ docetaxel abbażi tal-grad ta’ tossiċità li jkollu l-pazjent. Il-pazjenti li jew kellhom newtropenija bid-deni, newtrofili <500 ċellula/mm3 għal aktar minn ġimgħa, reazzjonijiet kutanji severi jew kumulattivi, jew inkella tossiċitajiet mhux ematoloġiċi oħra ta’ Grad 3 jew 4 waqt trattament b’docetaxel għandu jitwaqqfilhom it-trattament sakemm it-tossiċità tgħaddi. Huwa rrakkomandat li d-doża ta’ docetaxel titnaqqas b’10 mg/m2 fiċ-ċikli sussegwenti kollha. It-tieni tnaqqis ta’ 15 mg/m2 huwa rrakkomandat jekk dawn it-tossiċitajiet jippersistu jew iseħħu mill-ġdid. F’dan il-każ, il-pazjenti Asjatiċi tal-Lvant b’doża tal-bidu ta’ 60 mg/m² għandu jitwaqqfilhom it- trattament b’docetaxel (ara Pożoloġija).

Popolazzjonijiet speċjali

Pazjenti anzjani

Fl-istudji prinċipali kien hemm evidenza limitata li pazjenti li għandhom 65 sena jew aktar qegħdin f’riskju akbar ta’ każijiet avversi meta mqabbla ma’ pazjenti li għandhom inqas minn 65 sena. Ma huwa rrakkomandat l-ebda tnaqqis fid-doża (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1).

Pazjenti b’indeboliment tal-kliewi

Ma kien hemm l-ebda studji formali bi Cyramza f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi. Dejta klinika tissuġġerixxi li ma huma meħtieġa l-ebda aġġustamenti tad-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif, moderat jew sever tal-kliewi (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Ma huwa rrakkomandat l-ebda tnaqqis fid- doża.

Pazjenti b’indeboliment tal-fwied

Ma kien hemm l-ebda studji formali bi Cyramza f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied. Dejta klinika tissuġġerixxi li ma huma meħtieġa l-ebda aġġustamenti fid-doża f’pazjenti b’indeboliment ħafif jew moderat tal-fwied. Ma hemm l-ebda dejta dwar l-għoti ta’ ramucirumab f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Ma huwa rrakkomandat l-ebda tnaqqis fid-doża.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Cyramza fit-tfal u fl-adolexxenti (<18-il sena) ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Ma hemm l-ebda użu rilevanti ta’ ramucirumab fil-popolazzjoni pedjatrika għall-indikazzjonijiet ta’ kanċer avvanzat tal-istonku jew adenokarċinoma gastroesofaġali, adenokarċinoma tal-kolon u tar- rektum u karċinoma tal-pulmun.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Wara d-dilwizzjoni, Cyramza jingħata bħala infużjoni fil-vina fuq perjodu ta’ madwar 60 minuta.

Huwa m’għandux jingħata bħala doża f’daqqa jew mgħaġġla fil-vina. Sabiex jinkiseb it-tul ta’ ħin meħtieġ ta’ madwar 60 minuta ta’ infużjoni, ir-rata ta’ infużjoni m’għandiex taqbeż il-massimu ta’ 25 mg/minuta, minflok għandu jiżdied it-tul ta’ ħin tal-infużjoni. Waqt l-infużjoni l-pazjent għandu jiġi ssorveljat għal-sinjali ta’ reazzjonijiet marbuta mal-infużjoni (ara sezzjoni 4.4) u għandu jiġi aċċertat li hemm disponibbli l-apparat xieraq għal qawmien ta’ min jintilef mis-sensi.

Għal istruzzjonijiet fuq id-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali qabel l-amministrazzjoni, ara sezzjon 6.6.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Għal pazjenti b’NSCLC, ramucirumab huwa kontraindikat fejn hemm kavitazzjoni tat-tumur jew fejn ikun hemm involviment tat-tumur f’arterji jew vini prinċipali (ara sezzjoni 4.4).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Każijiet tromboemboliċi fl-arterji

Każijiet tromboemboliċi serji, xi kultant fatali, fl-arterji (ATEs - arterial thromboembolic events) inkluż infart mijokardijaku, arrest kardijaku, inċident ċerebrovaskulari, u iskemija ċerebrali ġew irrappurtati fi studji kliniċi. Ramucirumab għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti li jkollhom

ATE severi (ara sezzjoni 4.2).

Perforazzjonijiet gastrointestinali

Ramucirumab huwa terapija antianġjoġenika u jista’ jżid ir-riskju ta’ perforazzjonijiet gastrointestinali. Kienu rrappurtati każijiet ta’ perforazzjoni gastrointestinali f’pazjenti ttrattati b’ramucirumab. Ramucirumab għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti li jkollhom perforazzjonijiet gastrointestinali (ara sezzjoni 4.2).

Fsada severa

Ramucirumab huwa terapija antianġjoġenika u jista’ jżid ir-riskju ta’ fsada severa. Ramucirumab għandu jitwaqqaf b’mod permanenti f’pazjenti li jkollhom fsada ta’ Grad 3 jew 4 (ara sezzjoni 4.2). L-għadd tad-demm u l-parametri ta’ koagulazzjoni għandhom jiġu sorveljati f’pazjenti b’kundizzjonijiet li jippredisponuhom għall-fsada, kif ukoll f’dawk ikkurati b’antikoagulanti jew li fl- istess żmien qed jingħataw prodotti mediċinali oħra li jżidu r-riskju ta’ fsada.

Ġew irrappurtati emorraġiji gastrointestinali severi, inkluż każijiet fatali, f’pazjenti b’kanċer tal- istonku ttrattati b’ramucirumab flimkien ma’ paclitaxel, u f’pazjenti b’mCRC ittrattati b’ramucirumab flimkien ma’ FOLFIRI.

Emorraġija mill-pulmuni f’NSCLC

Pazjenti b’istoloġija skwamuża qegħdin f’riskju akbar li jiżviluppaw ħruġ ta’ demm serju mill- pulmuni, madankollu, ma ġiet osservata l-ebda emorraġija addizjonali ta’ Grad 5 mill-pulmuni f’pazjenti b’istoloġija skwamuża ttrattati b’ramucirumab f’REVEL. Pazjenti NSCLC bi ħruġ ta’ demm riċenti mill-pulmuni (>2.5 ml jew demm aħmar qawwi) kif ukoll pazjenti bi xhieda ta’ kavitazzjoni tat-tumur fil-linja bażi, irrispettivament mill-istoloġija, jew dawk bi kwalunkwe xhieda li t-tumur ippenetra, jew dar ma’, arterja jew vina prinċipali ġew esklużi mill-provi kliniċi (ara sezzjoni 4.3). Pazjenti li qed jirċievu kwalunkwe tip ta’ antikoagulazzjoni terapewtika u/jew terapija kronika b’mediċini antiinfjammatorji li mhumiex sterojdi jew sustanzi li jaħdmu kontra l-plejtlits kienu esklużi mill-prova klinika REVEL NSCLC. L-użu ta’ aspirina f’dożi sa 325 mg/jum kien permess (ara sezzjoni 5.1).

Reazzjonijiet marbuta mal-infużjoni

Fi studji kliniċi b’ramucirumab ġew irrappurtati reazzjonijiet marbuta mal-infużjoni. Il-maġġoranza tal-każijiet seħħew waqt jew wara l-ewwel jew it-tieni infużjoni ta’ ramucirumab. Il-pazjenti għandhom jiġu ssorveljati waqt l-infużjoni għal sinjali ta’ sensittività eċċessiva (allerġija). Sintomi kienu jinkludu riġidità/rogħda, uġigħ fid-dahar/spażmi, uġigħ u/jew tagħfis fis-sider, tkexkix ta’ bard, fwawar, qtugħ ta’ nifs, tħarħir, ipoksja, u paresteżija. F’każijiet severi s-sintomi kienu jinkludu bronkospażmu, takikardija sopraventrikulari, u pressjoni baxxa. Ramucirumab għandu jitwaqqaf b’mod immedjat u permanenti f’pazjenti li jkollhom IRR ta’ Grad 3 jew 4 (ara sezzjoni 4.2).

Ipertensjoni

Ġiet irrappurtata żieda fl-inċidenza ta’ ipertensjoni severa f’pazjenti li kienu qed jirċievu ramucirumab meta mqabbla ma’ plaċebo. Fil-biċċa l-kbira tal-każijiet l-ipertensjoni kienet immaniġġata bl-użu ta’ kura standard għall-pressjoni għolja. Pazjenti b’ipertensjoni mhux ikkontrollata ġew esklużi mill-provi: il-kura b’ramucirumab m’għandhiex tinbeda f’pazjenti bħal dawn sakemm l-ipertensjoni li diġà jkun hemm qabel ma tiġix ikkontrollata. Pazjenti li huma kkurati b’ramucirumab għandu jkollhom il-pressjoni tagħhom sorveljata. Jekk ikun hemm ipertensjoni severa, ramucirumab għandu jitwaqqaf b’mod temporanju sakemm din tiġi kkontrollata b’immaniġġar mediku. Ramucirumab għandu jitwaqqaf b’mod permanenti jekk l-ipertensjoni tkun medikament sinifikanti u ma tkunx tista’ tiġi kkontrollata b’terapija antiipertensiva (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment fil-fejqan ta’ feriti

L-impatt ta’ ramucirumab ma ġiex evalwat f’pazjenti li jkollhom feriti serji jew li ma jkunux jistgħu jfiequ. Fi studju li sar fl-annimali, ramucirumab ma indebolixxiex il-fejqan tal-feriti. Madankollu, minħabba li ramucirumab huwa terapija antianġjoġenika u jista’ jkollu l-potenzjal li jaffettwa l-fejqan ta’ feriti b’mod avvers, kura b’ramucirumab għandha titwaqqaf għal mill-inqas 4 ġimgħat qabel kirurġija skedata. Id-deċiżjoni li ramucirumab jitkompla wara intervent kirurġiku għandha tkun ibbażata fuq opinjoni klinika ta’ fejqan xieraq tal-ferita.

Jekk xi pazjent jiżviluppa kumplikazzjonijiet ta’ fejqan ta’ feriti waqt it-terapija, ramucirumab għandu jitwaqqaf sakemm il-ferita tfieq għalkollox (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Ramucirumab għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’ċirrożi severa tal-fwied (Child-Pugh B jew C), ċirrożi b’enċefalopatija epatika, axxite klinikament sinifikanti minħabba ċirrożi, jew sindrome epatoreanali. F’dawn il-pazjenti, ramucirumab għandu jintuża biss jekk il-benefiċċji li jista’ jkun hemm mill-kura jkunu ġġudikati li huma akbar mir-riskju li jista’ jkun hemm ta’ insuffiċjenza progressiva tal-fwied.

Fistla

Il-pazjenti jistgħu jkunu f’riskju akbar għall-iżvilupp ta’ fistla meta jkunu kkurati bi Cyramza. Il-kura b’ramucirumab għandha titwaqqaf f’pazjenti li jiżviluppaw fistla (ara sezzjoni 4.2).

Proteinurja

Meta mqabbel mal-plaċebo, kien hemm żieda fl-inċidenza ta’ proteinurja f’pazjenti li qed jirċievu ramucirumab. Waqt it-terapija b’ramucirumab, il-pazjenti għandhom jiġu sorveljati għall-iżvilupp ta’ proteinurja jew għal proteinurja li tmur għall-agħar. Jekk fuq it-test tal-awrina, l-ammont ta’ proteina fl-awrina tkun ta’ ≥2+, għandha ssir ġabra ta’ awrina fuq 24 siegħa. Il-kura b’ ramucirumab għandha titwaqqaf b’mod temporanju jekk il-livell tal-proteina fl-awrina tkun ≥2 g/24 siegħa. Ladarba l-livell tal-proteina fl-awrina jerġa’ lura għal <2 g/24 siegħa, il-kura għandha terġa’ tinbeda b’livell ta’ doża aktar baxx. Jekk terġa’ sseħħ sitwazzjoni ta’ livell ta’ proteina fl-awrina ta’ ≥2 g/24 siegħa, huwa rrakkomandat li jkun hemm it-tieni tnaqqis fid-doża. Il-kura b’ramucirumab għandha titwaqqaf b’mod permanenti jekk il-livell tal-proteina fl-awrina jkun ta’ >3 g/24 siegħa jew f’każ ta’ sindrome nefrotika (ara sezzjoni 4.2).

Stomatite

Żieda fl-inċidenza ta’ stomatite ġiet irrappurtata f’pazjenti li kienu qed jirċievu ramucirumab flimkien ma’ kimoterapija meta mqabbla ma’ pazjenti ttrattati bi plaċebo u kimoterapija. Trattament minnufih tas-sintomi għandu jinbeda jekk isseħħ stomatite.

Indeboliment tal-kliewi

Hemm dejta limitata dwar sigurtà għal pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina minn 15 sa 29 ml/min) ikkurati b’ramucirumab (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2).

Dieta ristretta mis-sodium

Kull kunjett ta’ 10 ml fih madwar 17 –il mg sodium u kull kunjett ta’ 50 ml fih madwar 85 mg sodium. Dan għandu jitqies f’pazjenti li qegħdin fuq dieta ristretta mis-sodium.

Pazjenti anzjani b’NSCLC

Ġiet osservata tendenza ta’ tnaqqis fl-effikaċja b’żieda fl-età f’pazjenti li kienu qed jirċievu ramucirumab u docetaxel għat-trattament ta’ NSCLC avvanzat bi progressjoni tal-marda wara kimoterapija abbażi tal-platinum (ara sezzjoni 5.1). Komorbiditajiet assoċjati ma’ età avvanzata, l- istat ta’ eżekuzzjoni u t-tollerabbiltà probabbli għall-kimoterapija għandhom għalhekk jiġu vvalutati tajjeb ħafna qabel il-bidu tat-trattament fl-anzjani (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Ma kienu osservati l-ebda interazzjonijiet ta’ mediċina-mediċina bejn ramucirumab u paclitaxel. Il- farmakokinetika ta’ paclitaxel ma kinitx affettwata meta ngħata ma’ ramucirumab u l-farmakokinetika ta’ ramucirumab ma kinitx affettwata meta ngħata ma’ paclitaxel. Il-farmakokinetika ta’ irinotecan u tal-metabolit attiv tiegħu, SN-38, ma ġietx affettwata meta ngħata flimkien ma’ ramucirumab. Il- farmakokinetika ta’ docetaxel ma ġietx affettwata meta ngħata flimkien ma’ ramucirumab.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Nisa li jistgħu joħorġu tqal/Kontraċezzjoni fin-nisa

Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jiġu mwissija biex jevitaw li jinqabdu tqal waqt li jkunu fuq Cyramza u għandhom jiġu infurmati bil-periklu li jista’ jkun hemm għat-tqala u għall-fetu. Nisa li jistgħu joħorġu tqal għandhom jużaw kontraċezzjoni effettiva waqt u sa 3 xhur wara l-aħħar doża ta’ kura b’ramucirumab.

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ ramucirumab f’nisa tqal. L-istudji fl-annimali mhumiex biżżejjed biex juru xi effetti tossiċi fuq is-sistema riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Minħabba li l-anġjoġenesi hija kritika għaż-żamma tat-tqala u l-iżvilupp tal-fetu, l-inibizzjoni ta’ anġjoġenesi wara għoti ta’ ramucirumab tista’ twassal għal effetti avversi fit-tqala, inkluż fil-fetu. Cyramza għandu jintuża biss jekk il-benefiċċju li jista’ jkun hemm għall-omm jiġġustifika r-riskju li jista’ jkun hemm għat-tqala. Jekk il-pazjenta tinqabad tqila waqt li tkun qed tiġi kkurata b’ramucirumab, hija għanda tiġi infurmata bir-riskju li jista’ jkun hemm għaż-żamma tat-tqala u r-riskju għall-fetu. L-użu ta’ Cyramza mhuwiex irrikkmandat waqt it-tqala u f’nisa li jistgħu joħorġu tqal li mhumiex jużaw kontraċezzjoni.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk ramucirumab jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Eliminazzjoni mill-

ħalib u assorbiment mill-ħalq huma mistennija li jkunu ftit. Minħabba li riskju għat-trabi mhux eskluż, it-treddigħ għandu jitwaqqaf waqt kura b’Cyramza u għal mill-inqas 3 xhur wara l-aħhar doża.

Fertilità

Ma hemm l-ebda dejta dwar l-effett ta’ ramucirumab fuq il-fertilità tal-bniedem. Abbażi ta’ studji fl- annimali, fertilità fin-nisa x’aktarx li tonqos waqt il-kura b’ramucirumab (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Cyramza m’għandu l-ebda effett magħruf fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Jekk il-pazjenti jkollhom sintomi li jaffettwaw il-ħila biex jikkonċentraw u jirreaġixxu, huwa rrakkomandat li huma ma jsuqux u ma jużawx magni sakemm l-effett itaffi.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-aktar reazzjonijiet avversi serji assoċjati ma’ kura b’ramucirumab (bħala sustanza waħedha jew flimkien ma’ kimoterapija ċitotossika) kienu:

Perforazzjoni gastrointestinali (ara sezzjoni 4.4) Emorraġija gastrointestinali severa (ara sezzjoni 4.4) Każijiet tromboemboliċi fl-arterji (ara sezzjoni 4.4)

L-aktar reazzjonijiet avversi komuni osservati f’pazjenti ttrattati b’ramucirumab huma: newtropenija, għeja/astenja, lewkopenija, epistassi, dijarea, u stomatite.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi miġbura f’tabella

Reazzjonijiet Avversi għall-Mediċina (ADRs - Adverse Drug Reactions) li kienu rrappurtati f’pazjenti b’kanċer avvanzat tal-istonku, mCRC jew NSCLC huma elenkati hawn taħt skont il-klassi tas-sistemi u tal-organi tal-ġisem ta’ MedDRA, il-frekwenza u l-grad ta’ severità. Il-konvenzjoni li ġejja ntużat għall-klassifikazzjoni tal-frekwenza:

Komuni ħafna (≥1/10) Komuni (≥1/100 sa <1/10)

Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100) Rari (≥1/10,000 sa <1/1,000)

Rari ħafna (<1/10,000)

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-ADRs huma ppreżentati skont is-serjetà tagħhom b’dawk l-aktar serji mniżżla l-ewwel.

Kanċer tal-istonku

Ramucirumab flimkien ma’ paclitaxel

It-tabella li ġejja tagħti l-frekwenza u s-severita’ ta’ ADRs abbażi tar- riżultati minn RAINBOW, studju ta’ fażi 3 f’pazjenti adulti b’kanċer avvanzat tal-istonku li ntgħażlu b’mod arbitrarju għal kura b’ramucirumab flimkien ma’ paclitaxel jew plaċebo u paclitaxel.

Tabella 6 ADRs irrappurtati f’ ≥ 5 % tal-pazjenti kkurati b’ramucirumab f’RAINBOW

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cyramza

 

 

 

Plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u

 

 

 

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paclitaxel

 

 

 

paclitaxel

 

 

 

 

Klassi tas-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=327)

 

 

 

(N=329)

 

 

 

 

sistemi u tal-

 

 

 

Frekwenza

 

 

 

ADR

 

 

 

Il-gradi

 

 

 

Tossiċità

 

 

 

Il-gradi

 

 

 

Tossiċità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kollha

 

 

 

kollha

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’ grad

 

 

 

 

 

 

ta’ grad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥3

 

 

 

 

 

 

≥3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tossiċità

 

 

 

 

 

 

tossiċità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

 

Komuni

 

 

Newtropenija

54.4

40.7

 

31.0

18.8

 

 

 

 

demm u tas-

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema limfatika

 

 

Komuni

 

 

Lewkopenija

33.9

17.4

 

21.0

6.7

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

 

Tromboċitopenija

13.1

1.5

 

6.1

1.8

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Komuni

 

 

Ipoalbuminimja

11.0

1.2

 

4.9

0.9

 

 

 

 

metaboliżmu u

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturb

 

 

Komuni

 

 

Ipertensjonia

25.1

14.7

 

5.8

2.7

 

 

 

 

vaskulari

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Komuni

 

 

Epistassi

30.6

0.0

 

7.0

0.0

 

 

 

 

respiratorji,

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toraċiċi u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Komuni

 

 

Każijiet ta’

10.1

3.7

 

6.1

1.5

 

 

 

 

gastrointestinali

 

 

ħafna

 

 

emorraġija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinalib

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

 

Stomatite

19.6

0.6

 

7.3

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

 

Dijarea

32.4

3.7

 

23.1

1.5

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Komuni

 

 

Proteinurja

16.8

1.2

 

6.1

0.0

 

 

 

 

kliewi u fis-

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali

 

 

Komuni

 

 

Għeja/Astenja

56.9

11.9

 

43.8

5.5

 

 

 

 

u kondizzjonijiet

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’ mnejn

 

 

Komuni

 

 

Edema periferali

25.1

1.5

 

13.7

0.6

 

 

 

 

jingħata

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aTinkludi kardjomijopatija minn pressjoni għolja.

bIt-termini ppreferuti MedDRA kienu jinkludu emorraġija mill-anus, dijarea b’emorraġija, emorraġija mill-istonku, emorraġija gastrointestinali, remettar bid-demm, demm frisk mal-ippurgar, emorraġija mill-murliti, sindrome ta’ Mallory-Weiss, demm skur mal-ippurgar, emorraġija mill- esofagu, emorraġija mir-rektum, u emorraġija mill-parti gastrointestinali ta’ fuq.

ADRs rilevanti b’mod kliniku rrappurtati f’≥ 1% u < 5% tal-pazjenti kkurati b’ramucirumab u paclitaxel f’RAINBOW kienu perforazzjoni gastrointestinali (1.2% ramucirumab u paclitaxel versus 0.3% għal plaċebo u paclitaxel) u sepsi (3.1% ramucirumab u paclitaxel versus 1.8% plaċebo u paclitaxel).

Ramucirumab bħala sustanza waħedha

It-tabella li ġejja tipprovdi l-frekwenza u s-severita’ ta’ ADRs abbażi ta’ riżultati minn REGARD, studju ta’ fażi 3 f’pazjenti adulti b’kanċer avvanzat tal-istonku li ntgħażlu b’mod arbitrarju biex jew jieħdu kura b’ramucirumab bħala sustanza waħedha flimkien mal-Aħjar Kura ta’ Sostenn (BSC - Best Supportive Care) jew inkella plaċebo flimkien ma’ BSC.

Tabella 7 ADRs irrappurtati f’≥ 5 % ta’ pazjenti kkurati b’ramucirumab f’REGARD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cyramza

 

 

Plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klassi tas-

 

 

 

 

 

 

 

(N=236)

 

 

(N=115)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-gradic

 

 

Tossiċità

 

 

Il- gradi

 

 

Tossiċità

 

 

 

 

sistemi u tal-

 

 

Frekwenza

 

ADRa,b

 

 

 

 

 

 

kollha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kollha ta’

 

 

ta’ grad 3-

 

 

 

 

ta’ grad

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tossiċità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tossiċità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

Komuni

Ipokalimjad

5.9

 

2.1

 

5.2

 

0.9

 

 

 

 

metaboliżmu u n-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni

Iponatrimja

5.5

 

3.4

 

1.7

 

0.9

 

 

 

 

nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

Komuni

Uġigħ ta’ ras

9.3

 

 

3.5

 

 

 

 

 

sistema nervuża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Komuni

Pressjoni

16.1

 

7.6

 

7.8

 

2.6

 

 

 

 

vaskulari

 

ħafna

għoljae

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Komuni

Uġigħ fl-

28.8

 

5.9

 

27.8

 

2.6

 

 

 

 

gastrointestinali

 

ħafna

addomef

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni

Dijarea

14.4

 

0.8

 

8.7

 

1.7

 

 

 

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aIt-terminu ppreferut ta’ MedDRA (Verżjoni 15.0)

bGħal Cyramza ma kien hemm l-ebda ADRs ta’ Grad 5. Kien hemm ADR waħda ta’ Grad 4 ta’ ipokalimja u waħda ta’ iponatrimja.

cIrreferi għall-Kriterji NCI CTCAE (Verżjoni 4.0) għal kull Grad ta’ tossiċità.

dIt-termini ppreferuti MedDRA inklużi huma: tnaqqis fil-potassium fid-demm u ipokalimja.

eIt-termini ppreferuti MedDRA inklużi huma: żieda fil-pressjoni fid-demm u ipertensjoni.

fIt-termini ppreferuti MedDRA inklużi huma: uġigħ fl-addome, uġigħ fin-naħa t’isfel tal-addome, uġigħ fin-naħa ta’ fuq tal-addome, u uġigħ epatiku.

ADRs rilevanti b’mod kliniku li ġew irrappurtati f’≥ 1% u < 5% tal-pazjenti kkurati b’ramucirumab f’REGARD kienu: newtropenija, każijiet tromboemboliċi fl-arterji (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4), sadda fil-musrana, epistassi, u raxx.

Reazzjonijiet rilevanti b’mod kliniku (inkluż ta’ Grad ≥ 3) assoċjati ma’ terapija antianġjoġenika li ġew osservati f’pazjenti kkurati b’ramucirumab fl-istudji kliniċi kollha kienu: peforazzjonijiet gastrointestinali, reazzjonijiet marbuta mal-infużjoni u proteinurja (ara sezzjonijiet 4.2 u 4.4).

Kanċer kolorektali

Ramucirumab flimkien ma’ FOLFIRI

It-tabella li ġejja tagħti l-frekwenza u s-severità tal-ADRs abbażi tar-riżultati minn RAISE, studju ta’ fażi 3 f’pazjenti adulti b’mCRC li ntgħażlu b’mod arbitrarju għal trattament b’ramucirumab u FOLFIRI jew plaċebo u FOLFIRI.

Tabella 8: ADRs irrappurtati f’5% tal-pazjenti ttrattati b’ramucirumab f’RAISE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cyramza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u

 

 

u

 

 

 

 

 

 

 

Klassi tas-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FOLFIRI (N=529)

 

 

FOLFIRI (N=528)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Il-gradi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemi u tal-

 

 

 

Frekwenza

 

 

 

ADR

 

 

 

 

 

 

Tossiċit

 

 

Il-gradi

 

 

 

Tossiċit

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kollha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

à ta’

 

 

kollha ta’

 

 

 

à ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

grad ≥3

 

 

tossiċità

 

 

 

grad ≥3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tossiċità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

 

Komuni

 

 

Newtropenija

58.8

38.4

 

45.6

 

23.3

 

 

 

 

demm u tas-

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema limfatika

 

 

Komuni

 

 

Tromboċitopenija

28.4

3.0

 

13.6

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Komuni

 

 

Ipoalbuminimja

5.9

1.1

 

1.9

 

0.0

 

 

 

 

metaboliżmu u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n-nutrizzjoni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Komuni

 

 

Ipertensjoni

26.1

11.2

 

8.5

 

2.8

 

 

 

 

vaskulari

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Komuni

 

 

Epistassi

33.5

0.0

 

15.0

 

0.0

 

 

 

 

respiratorji,

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toraċiċi u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Komuni

 

 

Avvenimenti

12.3

1.9

 

6.8

 

1.1

 

 

 

 

gastrointestinali

 

 

ħafna

 

 

emorraġiċi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

 

Stomatite

30.8

3.8

 

20.8

 

2.3

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-

 

 

Komuni

 

 

Proteinurjaa

17.0

3.0

 

4.5

 

0.2

 

 

 

 

kliewi u fis-

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema urinarja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

 

Komuni

 

 

Sindrom ta’

12.9

1.1

 

5.5

 

0.4

 

 

 

 

u fit-tessuti ta’

 

 

ħafna

 

 

eritrodisestesija tal-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

taħt il-ġilda

 

 

 

 

 

 

keff tal-id u l-pala

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas-sieq

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi ġenerali

 

 

Komuni

 

 

Edima periferali

20.4

0.2

 

9.1

 

0.0

 

 

 

 

u kondizzjonijiet

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’ mnejn

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

Jinkludu każijiet ta’ sindrom nefrotiku.

 

ADRs klinikamnet rilevanti rrappurtati f’≥1% u <5% tal-pazjenti ttratati b’ramucirumab u FOLFIRI f’RAISE: perforazzjoni gastrointestinali (1.7% ramucirumab u FOLFIRI versus 0.6% għall-plaċebo u FOLFIRI).

Fl-istudju RAISE, f’pazjenti mCRC ttrattati b’ramucirumab u FOLFIRI, l-aktar ADR frekwenti (≥1%) li wassal għat-twaqqif ta’ ramucirumab kien proteinuria (1.5%). L-aktar ADRs frekwenti

(≥1%) li wasslu għat-twaqqif ta’ komponent wieħed jew aktar ta’ FOLFIRI kienu: newtropenija (12.5%), tromboċitopenija (4.2%), dijarea (2.3%) u stomatite (2.3%). L-aktar komponent ta’ FOLFIRI li twaqqaf b’mod frekwenti kien 5-FU mogħti f’daqqa.

NSCLC

Ramucirumab flimkien ma’ docetaxel

It-tabella li ġejja tagħti l-frekwenza u s-severità ta’ ADRs abbażi tar-riżultati minn REVEL, studju ta’ Fażi 3 f’pazjenti adulti b’NSCLC li ntgħażlu b’mod arbitrarju biex jieħdu trattament b’ramucirumab flimkien ma’ docetaxel jew plaċebo u docetaxel.

Tabella 9: ADRs irrappurtati f’≥5% ta’ pazjenti ttrattati b’ramucirumab f’REVEL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cyramza

 

 

Plaċebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u

 

 

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

docetaxel

 

 

docetaxel

 

 

Klassi tas-

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=627)

 

 

(N=618)

 

 

sistemi u tal-

 

 

Frekwenza

 

 

ADR

 

 

Il-gradi

 

 

Tossiċita

 

 

Il-gradi

 

 

Tossiċita

 

 

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

kollha

 

 

 

 

kollha

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’ grad

 

 

 

 

ta’ grad

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

ta’

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tossiċità

 

 

 

 

tossiċità

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

Komuni

 

Newtropenija bid-

15.9

 

15.9

 

10.0

 

10.0

 

 

demm u tas-

 

ħafna

 

deni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

Newtropenija

55.0

 

48.8

 

46.0

 

39.8

 

 

limfatika

 

 

 

 

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

Tromboċitopenija

13.4

 

2.9

 

5.2

 

0.6

 

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Komuni

 

Ipertensjoni

10.8

 

5.6

 

4.9

 

2.1

 

 

vaskulari

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Komuni

 

Epistassi

18.5

 

0.3

 

6.5

 

0.2

 

 

respiratorji,

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toraċiċi u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medjastinali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Komuni

 

Stomatite

23.3

 

4.3

 

12.9

 

1.6

 

 

gastrointestinali

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

 

Komuni

 

Għeja/Astenja

54.7

 

14.0

 

50.0

 

10.5

 

 

ġenerali u

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kondizzjonijiet

 

Komuni

 

Infjammazzjoni tal-

16.1

 

2.9

 

7.0

 

0.5

 

 

ta’ mnejn

 

ħafna

 

mukuża

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komuni

 

Edima periferali

16.3

 

 

8.6

 

0.3

 

 

 

 

 

ħafna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADRs rilevanti b’mod kliniku rrappurtati f’≥1% u <5% tal-pazjenti ttrattati b’ramucirumab u docetaxel f’REVEL kienu iponatrimja (4.8% b’ramucirumab u docetaxel versus 2.4% għall-plaċebo u docetaxel), proteinurja (3.3% b’ramucirumab u docetaxel versus 0.8% għall-plaċebo u docetaxel) u perforazzjoni gastrointestinali (1% b’ramucirumab u docetaxel versus 0.3% għall-plaċebo u docetaxel).

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali mniżżla fAppendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Ma hemm l-ebda dejta dwar doża eċċessiva fil-bnedmin. Fi studju ta’ Fażi 1 Cryamza ingħata sa 10 mg/kg kull ġimagħtejn mingħajr ma laħaq l-ogħla doża ttollerata. F’każ ta’ doża eċċessiva, għandha tintuża terapija ta’ sostenn.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Sustanzi antineoplastiċi, antkorpi monoklonali Kodiċi ATC: L01XC21.

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Ir-riċettur 2 tal-Fattur ta’ Tkabbir tal-Endotelju Vaskulari (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor) huwa l-medjatur l-aktar importanti ta’ anġjoġenesi indotta b’VEGF. Ramucirumab huwa antikorp immirat lejn riċettur uman li jintrabat b’mod speċifiku mar-Riċettur 2 ta’ VEGF u jimblokka l-irbit ta’ VEGF-A, VEGF-C, u VEGF-D. B’riżultat ta’ dan, ramucirumab jinibixxi attivazzjoni tar- riċettur 2 ta’ VEGF stimulata minn ligand u l-komponenti tiegħu li jagħtu sinjali biex jattivaw proċessi aktar l-isfel fir-rotta, inklużi kinases tal-proteina p44/p42 attivati minn mitogen, u b’hekk jinnewtralizza proliferazzjoni indotta minn ligand u migrazzjoni ta’ ċelluli tal-endotelju tal-bniedem.

Effikaċja klinika u sigurtà

Kanċer tal-istonku:

RAINBOW

RAINBOW, studju globali, double-blind ta’ Cyramza u paclitaxel versus plaċebo u paclitaxel, li fih il- pazjenti ntgħażlu b’mod arbitrarju, sar f’665 pazjent b’kanċer tal-istonku (inkluż adenokarċinoma

GEJ) li kien jew lokali rikurrenti u li ma jistax jitneħħa, jew metastatiku, wara kimoterapija li kien fiha platinum u fluoropyrimidine, b’anthracycline jew mingħajru. Il-punt finali primarju kien sopravivenza totali (OS - overall survival) u l-punti finali sekondarji kienu jinkludu sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS - progression free survival) u rata ta’ rispons totali (ORR - overall response rate). Il-pazjenti ħtieġu li jkollhom progressjoni tal-marda waqt, jew fi żmien 4 xhur mill- aħħar doża tat-terapija li tintuża l-ewwel u b’PS ta’ ECOG ta’ 0-1. Il-pazjenti ntgħażlu b’mod arbitrarju fi proporzjon ta’ 1:1 biex jirċievu Cyramza u paclitaxel (n=330) jew plaċebo u paclitaxel (n=335). L-għażla b’mod arbitrarju ġiet stratifikata skont ir-reġjun ġeografiku, iż-żmien għall- progressjoni mill-bidu tat-terapija li tintuża l-ewwel (<6 xhur versus ≥6 xhur) u l-grad ta’ kemm setgħet titkejjel il-marda. Cyramza b’doża ta’ 8 mg/kg jew plaċebo ingħata b’infużjoni fil-vina kull ġimgħatejn (fil-jiem 1 u 15) f’ċiklu ta’ 28 jum. Paclitaxel b’doża ta’ 80 mg/m2 ingħata permezz ta’ infużjoni fil-vina fil-jiem 1, 8, u 15 ta’ kull ċiklu ta’ 28 jum.

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti fl-istudju (75%) li ntgħażlu b’mod arbitrarju kienu rċevew kura qabel bi platinum flimkien ma’ fluoropyrimidine mingħajr anthracycline. Il-kumplament (25%) kienu rċivew terapija qabel bi platinum flimkien ma’ fluoropyrimidine u ma’ anthracycline. Tnejn minn kull tliet pazjenti kellhom progressjoni tal-marda waqt li kien għadhom fuq it-terapija li tintuża l-ewwel (66.8%). Id-demografiji u l-karattersistiċi tal-marda tal-pazjenti fil-linja bażi kienu ġeneralment ibbilanċjati bejn il-fergħat: il-medjan tal-età kien 61 sena; 71% tal-pazjenti kienu rġiel; 61% kienu Kawkasi, 35% Asjatiċi; il-PS ta’ ECOG kien 0 għal 39% tal-pazjenti, 1 għal 61% tal-pazjenti; 81% tal-pazjenti kellhom marda li setgħet’ titkejjel u 79% kellhom kanċer tal-istonku; 21% kellhom adenokarċinoma GEJ. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti (76%) kellhom progressjoni tal-marda fi żmien l- ewwel 6 xhur mill-bidu tal-kura li tintuża l-ewwel. Għall-pazjenti kkurati b’Cyramza u paclitaxel il- medjan tat-tul ta’ żmien tat-terapija kien 19-il ġimgħa, u għall-pazjenti kkurati bi plaċebo u paclitaxel

il-medjan tat-tul ta’ żmien tat-terapija kien 12-il ġimgħa. Il-medjan tal-intensità relattiva tad-doża ta’ Cyramza kien 98.6% u dak tal-plaċebo kien 99.6%. Il-medjan tal-intensità relattiva tad-doża ta’ paclitaxel kien 87.7% għall-fergħa ta’ Cyramza u paclitaxel u 93.2% għall-fergħa ta’ plaċebo u paclitaxel. Perċentwal simili ta’ pazjenti waqqfu l-kura minħabba każijiet avversi: 12% tal-pazjenti kkurati b’Cyramza u paclitaxel meta mqabbla ma’ 11% tal-pazjenti kkurati bi plaċebo u paclitaxel. Wara l-waqfien mill-kura tal-istudju ingħatat terapija sistemika kontra l-kanċer lil 47.9% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza u paclitaxel u 46.0% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo u paclitaxel.

Is-sopravivenza totali tjiebet b’mod statistikament sinifikanti f’pazjenti li kieu qed jirċievu Cyramza u paclitaxel meta mqabbla ma’ dawk li kieu qed jirċievu plaċebo u paclitaxel (HR 0.807; 95% CI: 0.678 sa 0.962; p=0.0169). Kien hemm żieda ta’ 2.3 xhur fil-medjan ta’ sopravivenza favur il-fergħa ta’ Cyramza u paclitaxel: 9.63 xhur fil-fergħa ta’ Cyramza u paclitaxel u 7.36 xhur fil-fergħa ta’ plaċebo u paclitaxel. Sopravivenza mingħajr progressjoni tjiebet b’mod statistikament sinifikanti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza u paclitaxel meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu plaċebo u paclitaxel (HR 0.635; 95% CI: 0.536 sa 0.752; p<0.0001). Kien hemm żieda ta’ 1.5 xhur fil-medjan ta’ PFS favur il-fergħa ta’ Cyramza u paclitaxel: 4.4 xhur fil-fergħa ta’ Cyramza u paclitaxel u 2.9 xhur fil-fergħa ta’ plaċebo u paclitaxel. Ir-rata oġġettiva ta’ rispons[ORR (rispons sħiħ [CR - complete response] + rispons parzjali [PR - partial response]) tjieb b’mod sinifikanti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza u paclitaxel meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu plaċebo u paclitaxel (Proporzjon ta’ probabbiltà (Odds Ratio) 2.140; 95% CI: 1.499 sa 3.160; p=0.0001). L-ORR fil-fergħa ta’ Cyramza u paclitaxel kienet 27.9% u fil-fergħa ta’ plaċebo u paclitaxel kienet 16.1%. Titjib fl-OS u l-PFS kienu osservati b’mod konsistenti f’sottogruppi speċifikati minn qabel abbażi ta’ età, sess u razza, u fil-parti l-kbira tas-sottogruppi l-oħra speċifikati minn qabel. Ir-riżultati ta’ effikaċja qed jintwerew f’Tabella 10.

Tabella 10: Sommarju tad-dejta ta’ effikaċja – Popolazzjoni bl-intenzjoni li tiġi ttrattata

(ITT-intent to treat)

 

Cyramza u paclitaxel

Plaċebo u paclitaxel

 

N=330

N=335

Sopravivenza totali, xhur

 

 

 

Medjan (95% CI)

9.6 (8.5, 10.8)

 

7.4 (6.3, 8.4)

Proporzjon ta’ periklu (Hazard Ratio)

0.807 (0.678,

 

0.962)

(95% CI)

 

 

 

Valur p log-rank stratifikat

0.0169

 

 

Sopravivenza mingħajr progressjoni,

 

 

 

xhur

 

 

 

Medjan (95% CI)

4.4 (4.2, 5.3)

 

2.9 (2.8, 3.0)

Proporzjon ta’ Periklu (Hazard Ratio)

0.635 (0.536,

 

0.752)

(95% CI)

 

 

 

Valur p log-rank stratifikat

<0.0001

 

 

Rata oġġettiva ta’ rispons (Objective

 

 

 

Response Rate) (CR +PR)

 

 

 

Rata - perċentwal (95% CI)

27.9 (23.3, 33.0)

 

16.1 (12.6, 20.4)

Proporzjon ta’ probabbiltà (Odds

2.140 (1.449,

3.160)

Ratio)

 

 

 

Valur p CMH stratifikat

0.0001

 

 

Taqsiriet: CI = intervall ta’ kunfidenza (confidence interval), CR= rispons sħiħ (complete response), PR= rispons parzjali (partial response), CMH= Cochran-Mantel-Haenszel

Figura 1: Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza totali għal Cyramza u paclitaxel versus plaċebo u paclitaxel f’RAINBOW

Figura 2: Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni għal Cyramza u paclitaxel versus plaċebo u paclitaxel f’RAINBOW

REGARD

REGARD, studju multinazzjonali, double-blind, ta’ Cyramza flimkien ma’BSC versus plaċebo flimkien ma’ BSC, fejn il-pazjenti ntagħżlu b’mod arbitrarju, sar fi 355 pazjent b’kanċer tal-istonku (inkluż adenokarċinoma GEJ) li kien jew lokali rikurrenti u li ma jistax jitneħħa, jew metastatiku, wara kimoterapija li kien fiha platinum jew fluoropyrimidine. Il-punt finali primarju kien OS - overall

survival u punti finali sekondarji kienu jinkludu PFS progression-free survival. Il-pazjenti ħtieġu li jkollhom progressjoni tal-marda waqt jew fi żmien 4 xhur mill-aħħar doża tat-terapija li tintuża l- ewwel għal mard metastatiku, jew waqt kura awżiljari jew fi żmien 6 xhur mill-aħħar doża ta’ terapija awżiljari, u kellhom PS ta’ ECOG ta’ 0-1 . Biex jiddaħħlu fl-istudju, il-pazjenti kien jeħtieġ ikollhom bilirubin totali ta’ ≤ 1.5mg/dl u AST u ALT ≤ 3 darbiet aktar mill-ULN, jew ≤ 5 drabi aktar mill-ULN jekk ikun hemm preżenti metastasi fil-fwied.

Il-pazjenti ġew magħżula b’mod arbitrarju fi proporzjon ta’ 2:1 biex jirċievu infużjoni fil-vina ta’ 8 mg/kg Cyramza (n= 238) jew plaċebo (n= 117) kull ġimgħatejn. L-għażla b’mod arbitrarju ġiet

stratifikata skont telf ta’ piż fit-3 xhur ta’ qabel (≥ 10% versus < 10%), ir-reġjun ġeografiku, u l-post tat-tumur primarju (fl-istonku versus GEJ). Id-demografiċi fil-linja bażi u l-karatteristiċi tal-marda kienu bbilanċjati. Il-PS ta’ ECOG kien 1 għal 72% tal-pazjenti. Fl-istudju REGARD ma ġew inklużi l-ebda pazjenti b’ċirrożi tal-fwied Child-Pugh B jew C. 11 % tal-pazjenti kkurati b’Cyramza u 6% tal-pazjenti fuq plaċebo waqqfu t-terapija minħabba każijiet avversi. Sopravivenza totali tjiebet b’mod statistikament sinifikanti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo (proporzjon ta’ periklu – hazard ratio [HR] 0.776; 95% CI: 0.603sa 0.998;

p= 0.0473), li jaqbel ma’ tnaqqis ta’ 22% fir-riskju ta’ mewt u żieda fil-medja ta’ sopravivenza

għal 5.2 xhur għal Cyramza minn 3.8 xhur għall-plaċebo. Sopravivenza mingħajr progressjoni tjiebet b’mod statistikament sinifikanti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza meta mqabbla ma’ pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo (HR 0.483; 95% CI: 0.376 sa 0.620; p < 0.0001), li jaqbel ma’ tnaqqis ta’ 52% fir-riskju ta’ progressjoni jew mewt u żieda fil-medjan ta’ PFS għal 2.1 xahar għal Cyramza minn 1.3 xahar għall-plaċebo. Ir-riżultati ta’ effikaċja qed jintwerew f’Tabella 11.

Tabella 11: Sommarju tad-dejta ta’ effikaċja – Popolazzjoni ITT

 

Cyramza

 

Plaċebo

 

N=238

 

N=117

Sopravivenza totali, xhur

 

 

 

Medjan (95% CI)

5.2 (4.4, 5.7)

 

3.8 (2.8, 4.7)

Proporzjon ta’ periklu (Hazard Ratio)

0.776 (0.603,

0.998)

(95% CI)

 

 

 

Valur p log-rank stratifikat

 

0.0473

 

Sopravivenza mingħajr progressjoni,

 

 

 

xhur

 

 

 

Medjan (95% CI)

2.1 (1.5, 2.7)

 

1.3 (1.3, 1.4)

Proporzjon ta’ periklu (Hazard Ratio)

0.483 (0.376,

0.620)

(95% CI)

 

 

 

Valur p log-rank stratifikat

 

<0.0001

 

Rata ta’ PFS ta’ 12-il ġimgħa % (95%

40.1 (33.6, 46.4)

15.8 (9.7, 23.3)

CI)

 

 

 

Taqsiriet: CI = intervall ta’ kunfidenza (confidence interval)

Figura 3: Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza totali għal Cyramza versus plaċebo f’REGARD

Skont dejta limitata minn pazjenti f’REGARD b’adenokarċinoma gastriku jew GEJ li kien pożittiv għal HER2, u minn pazjenti kkurati preċedentement b’trastuzumab (f’RAINBOW), huwa maħsub li wisq probabbli Cyrazma jew m’għandux effett detrimentali, jew m’għandu l-ebda effett fuq pazjenti b’karċinoma gastriku li huwa pożittiv għal HER2. Analiżi post hoc li ma kinitx stratifikata, ta’ sottogrupp ta’ pazjenti f’RAINBOW li preċedentemnet kienu kkurati b’trastuzumab (n= 39) tissuġġerixxi benefiċċju ta’ sopravivenza f’dawn il-pazjenti (HR 0.679, 95% CI 0.327, 1.419) u wriet benefiċċju ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni tal-marda (PFS) (HR 0.399, 95% CI 0.194, 0.822).

Kanċer kolorektali

RAISE

RAISE kien studju globali, fejn la l-pazjenti li ntgħażlu b’mod arbitrarju u lanqas l-investigaturi ma kienu jafu liema sustanza qed tintuża, ta’ Cyramza u FOLFIRI versus plaċebo u FOLFIRI, f’pazjenti b’mCRC, li kellhom progressjoni tal-marda waqt jew wara t-terapija tal-ewwel faxx b’bevacizumab, oxaliplatin, u wieħed mill-fluoropyrimidines. Il-pazjenti kien jeħtieġ li jkollhom PS ta’ ECOG ta’ 0 jew 1 u li jkollhom progressjoni tal-marda fi żmien 6 xhur mill-aħħar doża tat-terapija tal-ewwel faxx. Il-pazjenti kien jeħtieġ li jkollhom funzjoni adegwata tal-fwied, tal-kliewi u tal-koagulazzjoni. Il- pazjenti bi storja ta’ ħruġ ta’ demm ereditarju jew akkwistat mhux ikkontrollat jew disturbi trombotiċi, storja riċenti ta’ ħruġ ta’ demm sever (Grad ≥3) jew li kellhom avveniment trombotiku tal- arterji (ATE - arterial thrombotic event) fit-tnax-il xahar ta’ qabel ma ntgħażlu b’mod arbitrarju, ġew esklużi. Il-pazjenti ġew esklużi wkoll jekk kellhom kwalunkwe waħda minn: ATE, ipertensjoni ta’ Grad 4, proteinurja ta’ Grad 3, avveniment ta’ ħruġ ta’ demm ta’ grad 3-4, jew perforazzjoni tal- musrana waqt it-terapija tal-ewwel faxx b’bevacizumab.

Total ta’ 1,072 pazjent intgħażlu b’mod arbitrarju (1:1) biex jew jirċievu Cyramza (n=536) bid-doża ta’ 8 mg/kg jew plaċebo (n=536), flimkien ma’ FOLFIRI. Il-prodotti mediċinali kollha ngħataw fil- vina. L-iskeda ta’ għoti ta’ FOLFIRI kienet: 180 mg/m2 irinotecan mogħti fuq perjodu ta’ 90 minuta u 400 mg/m2 folinic acid mogħti, fl-istess ħin fuq perjodu ta’ 120 minuta; segwit minn 400 mg/m2 5-fluorouracil(5-FU) mogħti f’daqqa f’perjodu ta’ 2 sa 4 minuti; segwit minn 2,400 mg/m2 5-FU mogħti permezz ta’ infużjoni kontinwa fuq perjodu ta’ 46 sa 48 siegħa. Iċ-ċikli ta’ trattament taż- żewġ fergħat ġew ripetuti kull ġimagħtejn. Il-pazjenti li waqqfu komponent wieħed jew iktar ta’ trattament minħabba avveniment avvers tħallew ikomplu t-terapija bil-komponent(i) l-ieħor (oħra) tat- trattament sakemm kien hemm progressjoni tal-marda jew tossiċita mhux aċċettabbli. L-iskop finali primarju kien OS u l-iskopijiet finali sekondarji kienu jinkludu PFS, rata oġġettiva ta’ rispons

(ORR-objective response rate) u l-kwalità tal-ħajja (QoL) bl-użu tal-QLQ-C30 tal-Organizzazzjoni

Ewropea għar-Riċerka u t-Trattament tal-Kanċer (EORTC - European Organisation for Research and Treatment of Cancer). L-għażla b’mod arbitrarju ġiet stratifikata permezz tar-reġjun ġeografiku, l-istat KRAS tat-tumur (mutanti jew li jinstab fin-natura), u ż-żmien sal-progressjoni tal-marda (TTP - time to disease progression) wara li jkun inbeda t-trattament tal-ewwel faxx (<6 xhur versus ≥6 xhur).

Karatterisitiċi demografiċi u fil-linja bażi għall-popolazzjoni ITT kienu simili bejn il-fergħat ta’ trattament. Il-medjan tal-età kien 62 sena u 40% tal-pazjenti kellhom ≥65 sena; 57% tal-pazjenti kienu rġiel; 76% kienu Bojod u 20% kienu Asjatiċi; 49% kellhom PS ta’ ECOG ta’ 0; 49% tal-pazjenti kellhom tumuri b’mutazzjoni fi KRAS; u 24% tal-pazjenti kellhom TTP <6 xhur wara li bdew it- trattament tal-ewwel faxx. Terapija sistemika kontra l-kanċer wara t-twaqqif ingħatat lil 54% tal- pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza u FOLFIRI u 56% tal-pazjenti li kienu qed jirċievu plaċebo u

FOLFIRI.

Is-sopravivenza globali tjiebet b’mod sinifikanti u statistiku f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza u FOLFIRI meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu plaċebo u FOLFIRI (HR 0.844; 95% CI: 0.730 sa 0.976; p=0.0219). Kien hemm żieda ta’ 1.6 xhur fil-medjan ta’ sopravivenza favur il-fergħa ta’ Cyramza u FOLFIRI: 13.3 xhur fil-fergħa ta’ Cyramza u FOLFIRI u 11.7 xhur fil-fergħa ta’ plaċebo u FOLFIRI. Sopravivenza mingħajr progressjoni tjiebet b’mod sinifikanti u statistiku f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza u FOLFIRI meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu plaċebo u FOLFIRI (HR 0.793; 95%CI: 0.697 sa 0.903; p=0.0005). Kien hemm żieda ta’ 1.2 xhur fil-medjan tal-PFS favur il-fergħa ta’ Cyramza u FOLFIRI: 5.7 xhur fil-fergħa ta’ Cyramza u FOLFIRI u 4.5 xhur fil-fergħa ta’ plaċebo u FOLFIRI. Ir-riżultati tal-effikaċja qed jintwerew f’Tabella 12 u Figuri 4 u 5.

Saru investigazzjonijiet speċifikati minn qabel għal OS u PFS permezz ta’ fatturi ta’ stratifikazzjoni. L-HR ta’ OS kien 0.82 (95% CI: 0.67 sa 1.0) f’pazjenti b’tumur bi KRAS tat-tip li jinstab fin-natura, u 0.89 (95% CI: 0.73 sa 1.09) f’pazjenti b’tumur b’mutazzjoni fi KRAS. Għal pazjenti b’TTP ≥6 xhur wara li jkunu bdew it-trattament tal-ewwel faxx l-HR ta’ OS kien 0.86 (95% CI: 0.73 sa 1.01), u 0.86 (95% CI: 0.64 sa 1.13) f’pazjenti b’TTP <6 xhur wara li jkunu bdew it-trattament tal-ewwel faxx.

Investigazzjonijiet speċifikati minn qabel ta’ sottogruppi kemm għal PFS kif ukoll għal OS skont l-età (<65 u ≥65 sena), is-sess tal-persuna, ir-razza, il-PS ta’ ECOG (0 jew ≥1), in-numru ta’ organi involuti, metastasi fil-fwied biss, post tat-tumur primarju (kolon jew rektum), livelli ta’ antiġen karċinoembrijoniku (<200 μg/L, ≥200 μg/L), ilkoll urew effett tat-trattament favur it-trattament b’Cyramza u FOLFIRI aktar minn plaċebo u FOLFIRI. Fi 32 mit-33 analiżi speċifikati minn qabel ta’ sottogruppi għal OS, l-HR kien < 1.0. Is-sottogrupp wieħed b’HR > 1 kien għall-pazjenti bi progressjoni tal-marda ta’ <3 xhur mill-bidu tat-trattament tal-ewwel faxx b’bevacizumab (HR 1.02 [95% CI: 0.68 sa 1.55]). Dan is-sottogrupp wieħed huwa grupp li jista’ jitqies li għandu mard aggressiv li b’mod relattiv ma jweġibx għat-trattament tal-ewwel faxx. Fiż-żewġ fergħat ta’ trattament, pazjenti li kellhom newtropinja kellhom medjan ta’ OS itwal meta mqabbel ma dawk li ma kellhomx newtropinja. Il-medjan ta’ OS f’pazjenti b’kwalunkwe grad ta’ newtropinja kien ikbar fil- fergħa ta’ ramucirumab (16.1 ta’ xahar) milli fil-fergħa tal-plaċebo (12.6 ta’ xahar). Il-medjan ta’ OS f’pazjenti li ma kellhomx newtropinja kien ta’ 10.7 ta’ xahar fiż-żewġ fergħat.

Tabella 12: Sommarju tad-dejta ta’ effikaċja– Popolazzjoni ITT

 

Cyramza u FOLFIRI

 

Plaċebo u FOLFIRI

 

N=536

 

N=536

Sopravivenza totali, xhur

 

 

 

Medjan (95% CI)

13.3 (12.4, 14.5)

 

11.7 (10.8, 12.7)

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.84 (0.73, 0.98)

Valur p log-rank stratifikat

 

0.022

Sopravivenza mingħajr progressjoni,

 

 

 

xhur

 

 

 

Medjan (95% CI)

5.7 (5.5, 6.2)

 

4.5 (4.2, 5.4)

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.79 (0.70, 0.90)

Valur p log-rank stratifikat

 

<0.001

Taqsiriet: CI = confidence interval

 

 

 

Figura 4: Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza totali għal Cyramza u FOLFIRI versus plaċebo u FOLFIRI f’RAISE

Figura 5: Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni għal Cyramza u

FOLFIRI versus plaċebo u FOLFIRI f’RAISE

L-ORR kien simili għaż-żewġ fergħat ta’ trattament (13.4% vs. 12.5%, ramucirumab u FOLFIRI versus plaċebo u FOLFIRI, rispettivament). Ir-rata ta’ kontroll tal-marda (rispons sħiħ flimkien ma’ rispons parzjali flimkien ma’ marda stabbli) kienet ogħla b’mod numerikali f’pazjenti fuq il-fergħa ta’ ramucirumab u FOLFIRI meta mqabbla mal-fergha tal-plaċebo u FOLFIRI (74.1% vs. 68.8%, rispettivament). Għall- QLQ-C30 ta’ EORTC, il-pazjenti fil-fergħa ta’ trattament b’ramucirumab u FOLFIRI rrappurtaw tnaqqis temporanju fil-QoL meta mqabbla ma’ pazjenti fil-fergħa ta’ trattament bi plaċebo u FOLFIRI fil-parti l-kbira tal-iskali. Ftit kienu d-differenzi rrappurtati bejn il-fergħat wara l-ewwel xahar ta’ trattament.

NSCLC

REVEL

REVEL, studju ta’ Cyramza u docetaxel versus plaċebo u docetaxel, fejn la l-pazjenti li ntgħazlu b’mod arbitrarju u lanqas l-investigaturi ma kienu jafu liema sustanza qed titnuża, sar f’1,253 pazjent b’NSCLC avvanzat b’mod lokali jew metastatiku skwamuż jew mhux skwamuż bi progressjoni tal- marda waqt jew wara terapija waħda abbażi tal-platinum. L-iskop finali primarju kien OS. Il-pazjenti ntagħżlu bi proporzjon ta’ 1:1 biex jew jirċievu Cyramza u docetaxel (n=628) jew plaċebo u docetaxel (n=625). L-għażla b’mod arbitrarju ġiet stratifikata skont ir-reġjun ġeografiku, is-sess tal-persuna, manteniment qabel, u l-PS ta’ ECOG. Cyramza bid-doża ta’ 10 mg/kg jew plaċebo u docetaxel bid- doża ta’ 75 mg/m2 lkoll ingħataw permezz ta’ infużjoni fil-vina f’jum 1 minn ċiklu ta’ 21 jum. Postijiet fl-Asja tal-Lvant taw doża mnaqqsa ta’ 60 mg/m2 ta’ docetaxel kull 21 jum. Il-pazjenti bi

ħruġ ta’ demm riċenti serju mill-pulmuni, gastrointestinali jew wara operazzjoni, xhieda ta’ emorraġiji fis-CNS, involviment tat-tumur f’passaġġ tan-nifs jew vina jew arterja prinċipali, kavitazzjoni ġot- tumur, u storja ta’ ħruġ ta’ demm sinifikanti jew disturbi trombotiċi mhux ikkontrollati ġew esklużi.

Minbarra hekk, pazjenti li kienu qed jirċievu kwalunkwe tip ta’ antikoagulazzjoni terapewtika u/jew terapija kronika b’mediċini antiinfjammatroji mhux sterojdi jew sustanzi oħra kontra l-plejtlits jew dawk b’metastasi mhux stabbli b’mod kliniku fil-moħħ/fis-CNS ġew esklużi. L-użu tal-aspirina b’dożi sa 325 mg/jum kien permess (ara sezzjoni 4.4). Kien inkluż numru limitat ta’ persuni mhux

Kawkasiċi, speċjalment pazjenti Suwed (2.6%). Għalhekk hemm esperjenza limitata bil- kombinazzjoni ta’ ramucirumab u docetaxel f’dawn il-pazjenti b’NSCLC avvanzat kif ukoll f’pazjenti b’indeboliment tal-kliewi, mard kardjovaskulari u obesità.

Id-demografika tal-pazjenti fil-linja bażi u karatteristiċi tal-marda ġeneralment kienu bbilanċjati bejn il-fergħat: il-medjan tal-età kien 62 sena; 67% tal-pazjenti kienu rġiel; 82% kienu Kawkasiċi, 13% Asjatiċi; il-PS ta’ ECOG kien 0 għal 32% tal-pazjenti, 1 għal 67% tal-pazjenti; 73% tal-pazjenti kellhom istoloġija mhux skwamuża u 26% kellhom istoloġija skwamuża. L-aktar terapiji komuni li ngħataw qabel kienu jinkludu pemetrexed (38%), gemcitabine (25%), taxane (24%), u bevacizumab (14%); 22% tal-pazjenti rċevew terapija ta’ manteniment qabel. Il-medjan tat-tul ta’ żmien ta’ terapija b’docetaxel kien 14.1 ġimgħa għal fergħa ta’ ramucirumab u docetaxel (b’medjan ta’ teħid ta’ 4.0 infużjonijiet) u 12.0-il ġimgħa għall-fergħa ta’ plaċebo u docetaxel (b’medjan ta’ teħid ta’

4.0 infużjonijiet).

L-OS tjieb b’mod sinifikanti u statistiku f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza u docetaxel meta mqabbel ma’ dawk li kienu qed jirċievu plaċebo u docetaxel (HR 0.857; 95% CI: 0.751 sa 0.979; p=0.024). Kien hemm żieda ta’ 1.4 xhur fil-medjan tas-sopravivenza favur il-fergħa ta’ Cyramza u docetaxel: 10.5 xhur fil-fergħa ta’ Cyramza u docetaxel u 9.1 xhur fil-fergħa ta’ plaċebo u docetaxel. Il-PFS tjieb b’mod sinifikanti u statistiku f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza u docetaxel meta mqabbla ma’ dawk li kienu qed jirċievu plaċebo u docetaxel (HR 0.762; 95% CI: 0.677 sa 0.859; p<0.001). Kien hemm żieda ta’ 1.5 xhur fil-medjan ta’ PFS favur il-fergħa ta’ Cyramza u docetaxel: 4.5 xhur fil-fergħa ta’ Cyramza u docetaxel u 3 xhur fil-fergħa ta’ plaċebo u docetaxel. L-ORR (rispons sħiħ [CR - complete response] + rispons parzjali [PR - partial response]) tjieb b’mod sinifikanti f’pazjenti li kienu qed jirċievu Cyramza u docetaxel meta mqabbel ma’ dawk li kienu qed jirċievu plaċebo u docetaxel (22.9% vs. 13.6%, p<0.001). L-investigazzjonijiet primarji tal-Kwalità tal-Ħajja (QoL - Quality of Life) urew żminijiet simili għal deterjorament bejn il-fergħat ta’ trattament għall-punteġġi kollha fuq l-Iskala ta’ Sintomi tal-Kanċer tal-Pulmun (LCSS - Lung Cancer Symptom Scale).

Ġie osservat titjib konsistenti (ramucirumab u docetaxel vs plaċebo u docetaxel) għall-PFS u l-OS f’sottogruppi importanti. Ir-riżultati tas-sottogruppi ta’ OS kienu jinkludu li ġej: istoloġija mhux skwamuza (HR 0.83; 95% CI: 0.71 sa 0.97; OS medjan [mOS]: 11.1 vs 9.7 xhur) u istoloġija skwamuża (HR 0.88; 95% CI: 0.69 sa 1.13; mOS: 9.5 vs 8.2 xhur); pazjenti b’manteniment qabel (HR 0.69; 95% CI: 0.51 sa 0.93; mOS: 14.4 vs 10.4 xhur); żmien minn meta nbdiet it-terapija preċedenti <9 xhur (HR 0.75; 95% CI: 0.64 sa 0.88; mOS: 9.3 vs 7.0 xhur); pazjenti b’età <65 sena (HR 0.74, 95% CI: 0.62, 0.87; mOS: 11.3 vs 8.9 xhur). Ġiet osservata tendenza ta’ tnaqqis fl-effikaċja b’żieda fl-età f’pazjenti li kienu qed jirċievu ramucirumab u docetaxel għat-trattament ta’ NSCLC avvanzat bi progressjoni tal-marda wara kimoterapija abbażi tal-platinum (ara sezzjoni 5.1). Ma kienu

osservati l-ebda differenzi fl-effikaċja bejn il-fergħat ta’ trattament fis-sottogrupp ta’ pazjenti b’età

65 sena (OS HR 1.10, 95% CI: 0.89, 1.36; medjan OS [mOS]: 9.2 vs 9.3 xhur, ara sezzjoni 4.4), pazjenti ttrattati qabel b’taxanes (HR 0.81; 95% CI:0.62 sa 1.07; mOS 10.8 vs 10.4 xhur) u dawk bi

żmien ta’ 9 xhur mill-bidu tat-terapija ta’ qabel (HR 0.95; 95% CI: 0.75 sa 1.2; mOS: 13.7 vs 13.3 xhur). Ir-riżultati tal-effikaċja qed jintwerew f’Tabella 13.

Tabella 13: Sommarju tad-dejta ta’ effikaċja – popolazzjoni ITT

 

Cyramza u docetaxel

 

Plaċebo u docetaxel

 

N=628

 

N=625

Sopravivenza totali, xhur

 

 

 

Medjan –xhur (95% CI)

10.5 (9.5, 11.2)

 

9.1 (8.4, 10.0)

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.857 (0.751, 0.979)

Valur p log-rank stratifikat

 

0.024

Sopravivenza mingħajr progressjoni, xhur

 

 

 

Medjan (95% CI)

4.5 (4.2, 5.4)

 

3.0 (2.8, 3.9)

Proporzjon ta’ periklu (95% CI)

0.762 (0.677, 0.859)

log-rank stratifikat

 

<0.001

Rata ta’ rispons oġġettiva (CR + PR)

 

 

 

Rata – perċentwal (95% CI)

22.9 (19.7, 26.4)

 

13.6 (11.0, 16.5)

Valur p CMH stratifikat

 

<0.001

Taqsiriet: CI = confidence interval, CR= rispons sħiħ, PR= rispons parzjali, CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Figura 6: Kurvi Kaplan-Meier tas-sopravivenza totali għal Cyramza u docetaxel versus plaċebo u docetaxel f’REVEL

Figura 7: Kurvi Kaplan-Meier ta’ sopravivenza mingħajr progressjoni għal Cyramza u docetaxel versus plaċebo u docetaxel f’REVEL

Pazjenti b’Punteġġ ta’ Eżekuzzjoni (PS - Performance Status) ta’ ≥2 tal-Grupp ta’Koperattiva tal-

Onkoloġija tal-Lvant (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group)

Pazjenti b’punteġġ ECOG ≥2 ġew esklużi mill-istudji prinċipali fl-indikazzjonijiet kollha, għalhekk is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Cyramza f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti mhijiex magħrufa.

Immunoġeniċità

Il-pazjenti f’żewġ studji ta’ Fażi 3, RAINBOW u REGARD ġew ittestjati f’ħafna punti ta’ żmien għal antikorpi kontra l-mediċina (ADAs - anti-drug antibodies). Il-kampjuni ġew ittestjati mingħand

956 pazjent: 527 pazjent ikkurat b’ramucirumab u 429 pazjent ikkurati b’kontroll. Ħdax (2.2%) mill- pazjenti kkurati b’ramucirumab u żewġ (0.5%) pazjenti kkurati b’kontroll żviluppaw ADAs. L-ebda wieħed/waħda mill-pazjenti b’ADAs ma kellu/ha IRR. L-ebda pazjent/a ma kellu/ha antikorpi li jinnewtralizzaw kontra ramucirumab. Ma hemmx dejta biżżejjed biex tistma l-effetti ta’ ADAs fuq l- effikaċja jew is-sigurtà ta’ ramucirumab.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini rrinunzjat għall-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati tal-istudji b’Cyramza f’kull sett tal-popolazzjoni pedjatrika fl-adenokarċinoma tal-istonku, l-adenokarċinoma tal-kolon u tar-rektum u f’karċinoma tal-pulmun (ara sezzjoni 4.2 għal-informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Wara l-programm ta’ kura b’doża ta’ 8 mg/kg kull ġimgħatejn, il-medji ġeometriċi tas-Cmin ta’ ramucirumab kienu 49.5 μg/ml (medda ta’ 6.3-228 μg/ml) u 74.4 μg/ml (medda ta’ 13.8-234 μg/ml)

qabel l-għoti tar-raba’ u s-seba’ doża, rispettivament, ta’ ramucirumab mogħti bħala sustanza waħdeha, fis-serum minn pazjenti b’kanċer avvanzat tal-istonku.

Wara l-programm ta’ kura b’doża ta’ 8 mg/kg ramucirumab kull ġimagħtejn flimkien ma’ FOLFIRI, il-medji ġeometriċi tas-Cmin ta’ ramucirumab kienu 46.3 μg/ml (firxa ta’ 7.7-119 μg/ml) u 65.1 μg/ml (firxa ta’ 14.5-205 μg/ml) qabel l-għoti tat-tielet u l-ħames doża, rispettivament, fis-serum minn pazjenti b’mCRC.

Wara l-programm ta’ kura b’doża ta’ 10 mg/kg ramucirumab kull tliet ġimgħat, il-medji ġeometriċi tas-Cmin ta’ ramucirumab kienu 28.3 μg/ml (firxa ta’ 2.5-108 μg/ml) u 38.4 μg/ml (firxa ta’ 3.1- 128 μg/ml) qabel l-għoti tat-tielet u l-ħames doża, rispettivament, ta’ ramucirumab mogħti flimkien ma’ docetaxel, f’serum minn pazjenti b’NSCLC.

Assorbiment

Cyramza jingħata bħala infużjoni fil-vina. Ma saru l-ebda studji b’għoti minn rotot oħra.

Distribuzzjoni

Abbażi tal-metodu farmakokinetiku tal-popolazzjoni PK (PopPK - population pharmacokinetics), il- medja (% tal-koeffiċjent ta’ varjazzjoni [CV% - % coefficient of variation]) tal-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss (steady state) għal ramucirumab kienet 5.4 L (15%).

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ ramucirumab ma ġiex studjat. L-antikorpi jiġu mneħħija b’mod prinċipali permezz ta’ kataboliżmu.

Eliminazzjoni

Abbażi ta’ PopPK, il-medja (CV%) ta’ tneħħija ta’ ramucirumab kienet 0.015 L/siegħa (30%) u l- medja tal-half-life kienet 14-il jum (20%).

Dipendenza fuq il-ħin u d-doża

Ma kien hemm l-ebda devjazzjoni ċara mill-proporzjonalità tad-doża fil-farmakokinetika ta’ ramucirumab minn 6 mg/kg sa 20 mg/kg. Proporzjon ta’ akkumulazzjoni ta’ 1.5 kien osservat għal ramucirumab meta ingħatat doża kull ġimagħtejn. Abbażi ta’ simulazzjonijiet bl-użu tal-mudell PopPK, l-istat fiss (steady state) jinkiseb mas-sitt doża.

Pazjenti anzjani

Abbażi ta’ PopPK, ma kien hemm l-ebda differenza fl-espożizzjoni għal ramucirumab f’pazjenti b’età

≥ 65 sena meta mqabbla ma’ pazjenti li għandhom < 65 sena.

Indeboliment tal-kliewi

Ma saru l-ebda studji formali biex jivvalutaw l-effett ta’ indeboliment tal-kliewi fuq il- farmakokinetika ta’ ramucirumab. Abbażi ta’ PopPK, l-espożizzjoni għal ramucirumab kienet simili f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi (tneħħija tal-kreatinina kkalkulata [CrCl] ≥ 60 sa

< 90 ml/min), indeboliment moderat tal-kliewi (CrCl ≥ 30 sa <60 ml/min) jew indeboliment sever tal- kliewi (CrCl 15 sa 29 ml/min) meta mqabbla ma’ dik ta’ pazjenti b’funzjoni normali tal-kliewi (CrCl ≥90 ml/min).

Indeboliment tal-fwied

Ma saru l-ebda studji formali biex jivvalutaw l-effett ta’ indeboliment tal-fwied fuq il- farmakokinetika ta’ ramucirumab. Abbażi ta’ PopPK, espożizzjoni għal ramucirumab f’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-fwied (bilirubin totali >1.0-1.5 limitu ta’ fuq tan-normal (ULN - upper limit of normal) u kwalunkwe AST jew bilirubin totali ≤1.0 ULN u AST >ULN) jew indeboliment moderat tal-fwied (bilirubin totali > 1.5-3.0 ULN u kwalunkwe AST) kien jixbah lil dak ta’ pazjenti b’funzjoni

normali tal-fwied (bilirubin totali u AST ≤ ULN). Ramucirumab ma ġiex studjat f’pazjenti b’indeboliment sever tal-fwied (bilirubin totali >3.0 ULN u kwalunkwe AST).

Popolazzjonijiet speċjali oħra

Abbażi ta’ PopPK, il-kovarjati li ġejjin instabu li ma kellhom l-ebda impatt fuq id-dispożizzjoni ta’ ramucirumab: età, sess, razza, piż tal-ġisem, livelli ta’ albumina.

Relazzjonijiet bejn espożizzjoni u rispons

Effikaċja

Analiżi ta’ espożizzjoni-rispons indikaw li l-effikaċja kienet korrelata mal-espożizzjoni għal ramucirumab fl-istudji prinċipali kollha. L-effikaċja kif imkejla permezz ta’ titjib fl-OS u l-PFS, kienet assoċjata ma’ żieda fl-ammont ta’ espożizzjoni għal ramucirumab li rriżulta minn 8 mg/kg ramucirumab mogħti kull ġimagħtejn u minn għoti ta’ 10 mg/kg ramucirumab kull 3 ġimgħat.

Sigurtà

F’RAINBOW, l-inċidenzi ta’ ipertensjoni, newtropenija u lewkopenija ta’ Grad ≥3 żdiedu ma’ espożizzjoni ogħla għal ramucirumab.

F’RAISE, l-inċidenza ta’ newtropenija ta’ Grad ≥3 żdiedet ma’ espożizzjoni ogħla għal ramucirumab. F’REVEL, l-inċidenzi ta’ newtropenija bid-deni u ipertensjoni ta’ Grad ≥3 żdiedu ma’ espożizzjoni ogħla għal ramucirumab.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Ma saru l-ebda studji fl-annimali biex jittestjaw ramucirumab għall-possibbiltà li jikkawża kanċer jew effett tossiku fuq il-ġeni.

L-organi fil-mira identifikati fi studji ta’ effett tossiku minn dożi ripetuti f’xadini cynomolgus kienu l- kliewi (glomerulonefrite), l-għadam (żieda fil-ħxuna u ossifikazzjoni endokondrali mhux normali taż-

żona epifisjali ta’ tkabbir) u l-organi ta’ riproduzzjoni tal-mara (tnaqqis fil-piż tal-ovarji u l-utru). Grad minimu ta’ infjammazzjoni u/jew infiltrazzjoni ta’ċelluli mononukleari deheret f’diversi organi.

Ma sarux studji dwar tossiċità fuq is-sistema riproduttiva b’ramucirumab, madankollu, mudelli tal- annimali (animal models) urew konnessjoni bejn anġjoġenesi, VEGF u Riċettur 2 ta’ VEGF, u aspetti kritiċi ta’ riproduzzjoni fin-nisa, żvilupp tal-embriju u tal-fetu, u żvilupp wara t-twelid. Abbażi tal- mekkaniżmu ta’ azzjoni ta’ ramucirumab, x’aktarx li fl-annimali, ramucirumab jinibixxi anġjoġenesi u jwassal għal effetti avversi fuq il-fertilità (ovulazzjoni), l-iżvilupp tal-plaċenta, il-feti li jkunu qed jiżviluppaw u l-iżvilupp ta’ wara t-twelid.

Doża waħda ta’ ramucirumab ma naqqsitx il-fejqan ta’ feriti fix-xadini meta ntuża mudell li jaqta’ l- ħxuna kollha.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Histidine

Histidine monohydrochloride

Sodium chloride

Glycine (E640)

Polysorbate 80 (E433)

Ilma għall-injezzjonijiet

6.2Inkompatibbiltajiet

Cyramza m’għandux jingħata jew jitħallat ma’ soluzzjonijiet ta’ dextrose.

Dan il-prodott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzjoni 6.6.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Kunjett mhux miftuħ

3 snin.

Wara d-dilwizzjoni

Meta jiġu ppreparati skont l-istruzzjonijiet, soluzzjonijiet ta’ infużjoni ta’ Cyramza ma jkunx fihom preservattivi kontra l-mikrobi.

L-istabbiltà kimika u fiżika ta’ Cyramza waqt l-użu f’soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) intweriet għal 24 siegħa f’temperatura ta’ 2 ºC sa 8 ºC jew għal 4 sigħat f’temperatura ta’ 25 ºC. Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, il-ħinijiet u l-kondizzjonijiet tal-ħażna qabel u waqt l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min ikun qed jużah u s-soltu ma jkunux aktar minn 24 siegħa f’temperatura ta’ 2°C - 8°C, ħlief jekk id-dilwizzjoni tkun saret f’kundizzjonijiet asettiċi kkontrollati u vvalidati.

6.4Prekawzjonjiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fi friġġ (2 ºC sa 8 ºC ). Tagħmlux fil-friża.

Żomm il-kunjett fil-kartuna ta’ barra sabiex tilqa’ mid-dawl.

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara d-dilwizzjoni tal-prodott mediċinali, ara sezzjoni 6.3.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Soluzzjoni ta’ 10 ml f’kunjett (ħġieġ tat-Tip I) b’tapp tal-lastku chlorobutyl, siġill tal-aluminju u għatu tal-polypropylene.

Soluzzjoni ta’ 50 ml f’kunjett (ħġieġ tat-Tip I) b’tapp tal-lastku chlorobutyl, siġill tal-aluminju u għatu tal-polypropylene.

Pakkett ta’ kunjett wieħed ta’ 10 ml.

Pakkett ta’ 2 kunjetti ta’ 10 ml.

Pakkett ta’ kunjett wieħed ta’ 50 ml.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Tħawwadx il-kunjett.

Ipprepara s-soluzzjoni għall-infużjoni bl-użu tat-teknika asettika biex taċċerta ruħek li s-soluzzjoni ppreparata hija sterili.

Kull kunjett qiegħed biex jintuża darba biss. Qabel id-dilwizzjoni ifli l-kontenut tal-kunjetti għal frak u bidla fil-kulur (il-konċentrat għal soluzzjoni għall-infużjoni għandu jkun ċar sa kemxejn ikanġi u bla kulur sa kemxejn isfar mingħajr ma jidher fih frak). Jekk tara xi frak jew bidla fil-kulur, armi l- kunjett.

Ikkalkula d-doża u l-volum ta’ ramucirumab meħtieġa biex tipprepara s-soluzzjoni għall-infużjoni. Il- kunjetti fihom 100 mg jew 500 mg bħala soluzzjoni ta’ 10 mg/ml ta’ ramucirumab. Bħala dilwent uża biss soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%).

F’każ li jkun qed jintuża kontenitur mimli għal-lest b’infużjoni għal ġol-vini

Abbażi tal-volum ikkalkulat ta’ ramucirumab, neħħi l-volum li jaqbel miegħu ta’ soluzzjoni għall- injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) mill-kontenitur ta’ 250 ml mimli għal-lest b’użu għal ġol-vini. Ittrasferixxxi b’mod asettiku l-volum ikkalkulat ta’ ramucirumab għal ġol-kontenitur b’użu għal ġol-vini. Il-volum finali totali fil-kontenitur għandu jkun ta’ 250 ml. Il-kontenitur għandu jinqaleb bil-mod ta’ taħt fuq biex jiġi aċċertat li tħallat sewwa. TIFFRIŻAX U TĦAWWADX is- soluzzjoni għall-infużjoni. TIDDILWIX b’soluzzjonijiet oħra u tagħtix ma’ infużjonijiet oħra ta’ elettroliti jew prodotti mediċinali fl-istess ħin.

F’każ li jkun qed jintuża kontenitur ta’ infużjoni għal ġol-vini vojt

Ittrasferixxi b’mod asettiku l-volum ikkalkulat ta’ ramucirumab ġo kontenitur ta’ infużjoni għal ġol- vini vojt. Żid kwantità biżżejjed ta’ soluzzjoni għall-injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) fil-kontenitur biex iġġib il-volum totali għal 250 ml. Il-kontenitur għandu jinqaleb bil-mod ta’ taħt fuq biex jiġi aċċertat li tħallat sewwa. TIFFRIŻAX U TĦAWWADX is-soluzzjoni għall-infużjoni. TIDDILWIX b’soluzzjonijiet oħra u tagħtix ma’ infużjonijiet oħra ta’ elettroliti jew prodotti mediċinali fl-istess ħin.

Prodotti mediċinali parenterali għandhom jiġu miflija għal frak qabel jingħataw. Jekk jidher xi frak, armi s-soluzzjoni għall-infużjoni.

Armi kwalunkwe porzjon ta’ ramucirumab li ma jkunx intuża u li jkun għad fadal fil-kunjett, minħabba li l-prodott ma fihx preservattivi kontra l-mikrobi.

Agħti permezz ta’ pompa tal-infużjoni. Għall-infużjoni għandu jintuża pajp separat tal-infużjoni b’filtru ta’ 0.22 mikron li jħalli l-proteini jgħaddu u l-pajp għandu jitlaħlaħ b’soluzzjoni għall- injezzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) fi tmiem l-infużjoni.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

L-Olanda

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/957/001-003

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 19 ta’ Diċembru 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni ddettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati