Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaDaklinza
Kodiċi ATCJ05AX14
Sustanzadaclatasvir dihydrochloride
ManifatturBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Dan il-prodott mediċinali huwa suġġett għal monitoraġġ addizzjonali. Dan ser jippermetti identifikazzjoni ta’ malajr ta’ informazzjoni ġdida dwar is-sigurtà. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata. Ara sezzjoni 4.8 dwar kif għandhom jiġu rappurtati reazzjonijiet avversi.

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Daklinza 30 mg pilloli miksija b’rita

Daklinza 60 mg pilloli miksija b’rita

Daklinza 90 mg pilloli miksija b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Daklinza 30 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha daclatasvir dihydrochloride ekwivalenti għal 30 mg ta’ daclatasvir.

Daklinza 60 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha daclatasvir dihydrochloride ekwivalenti għal 60 mg ta’ daclatasvir.

Daklinza 90 mg pilloli miksija b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha daclatasvir dihydrochloride ekwivalenti għal 90 mg ta’ daclatasvir.

Eċċipjent(i) b’effett magħruf

Kull pillola miksija b’rita ta’ 30 mg fiha 58 mg ta’ lactose (bħala anidru).

Kull pillola miksija b’rita ta’ 60 mg fiha 116 mg ta’ lactose (bħala anidru).

Kull pillola miksija b’rita ta’ 90 mg fiha 173 mg ta’ lactose (bħala anidru).

Għal-lista sħiħa ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

Daklinza 30 mg pilloli miksija b’rita

Pillola ta’ lewn ħadrani pentagonali mżaqqa fuq żewġ naħat b’dimensjonijiet ta’ 7.2 mm x 7.0 mm imnaqqxa b’“BMS” fuq naħa waħda u “213” fuq in-naħa l-oħra.

Daklinza 60 mg pilloli miksija b’rita

Pillola ta’ lewn ħadrani ċar pentagonali mżaqqa fuq żewġ naħat b’dimensjonijiet ta’ 9.1 mm x 8.9 mm imnaqqxa b’“BMS” fuq naħa waħda u “215” fuq in-naħa l-oħra.

Daklinza 90 mg pilloli miksija b’rita

Pillola ta’ lewn ħadrani ċar tonda mżaqqa fuq żewġ naħat b’dijametru ta’ 10.66 mm b’“BMS” imqabbża fuq naħa waħda u “011” fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Daklinza huwa indikat biex jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura tal-infezzjoni kronika mill-virus ta’ epatite Ċ (HCV) fl-adulti (ara sezzjonijiet 4.2, 4.4 u 5.1).

Għal attività speċifika ta’ ġenotip ta’ HCV, ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kura b’Daklinza għandha tinbeda u tiġi sorveljata minn tabib b’esperjenza fil-ġestjoni ta’ epatite Ċ kronika.

Pożoloġija

Id-doża rakkomandata ta’ Daklinza hija 60 mg darba kuljum, li trid tittieħed ma’ l-ikel jew mingħajr ikel.

Daklinza jrid jingħata f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra. Is-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għall-prodotti mediċinali l-oħra fil-kors għandu jiġi kkonsultat wkoll qabel ma tinbeda terapija b’Daklinza.

Tabella 1: Kura rakkomandata għal terapija kombinata b’Daklinza mingħajr interferon

Popolazzjoni ta’ pazjenti*

 

Kors u tul

 

 

 

 

HCV GT 1 jew 4

Pazjenti mingħajr ċirrożi

 

Daklinza + sofosbuvir għal 12-il ġimgħa

 

 

 

Pazjenti b’ċirrożi

 

 

CP A jew B

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin għal 12-il ġimgħa

 

 

jew

 

 

Daklinza + sofosbuvir (mingħajr ribavirin) għal

 

 

24 ġimgħa

CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin għal 24 ġimgħa

 

 

(ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1)

 

 

 

 

 

HCV GT 3

Pazjenti mingħajr ċirrożi

 

Daklinza + sofosbuvir għal 12-il ġimgħa

 

 

 

Pazjenti b’ċirrożi

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin għal 24 ġimgħa

 

 

(ara sezzjoni 5.1)

 

 

Infezzjoni b’HCV rikorrenti għal wara trapjant tal-fwied (GT 1, 3 jew 4)

Pazjenti mingħajr ċirrożi

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin għal 12-il ġimgħa

 

 

(ara sezzjoni 5.1)

 

 

 

Pazjenti b’ċirrożi CP A jew B

 

 

GT 1 jew 4

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin għal 12-il ġimgħa

GT 3

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin għal 24 ġimgħa

 

 

 

Pazjenti b’ċirrożi CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin għal 24 ġimgħa

 

 

(ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1)

 

 

 

GT: Ġenotip; CP: Child Pugh

 

 

*Tinkludi pazjenti ko-infettati b’virus tal-immunodefiċjenza umana (HIV). Għal rakkomandazzjonijiet dwar id- dożaġġ b’aġenti antivirali tal-HIV, irreferi għas-sezzjoni 4.5.

Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

Dan il-kors huwa kors alternattiv rakkomandat għal pazjenti b’infezzjoni tal-ġenotip 4, mingħajr ċirrożi jew b’ċirrożi kumpensata. Daklinza jingħata għal 24 ġimgħa, flimkien ma’ 24-48 ġimgħa ta’ peginterferon alfa u ribavirin:

-Jekk HCV RNA ma jinstabx fiż-żewġ ġimgħat 4 u 12 ta’ kura, it-3 komponenti tal-kors kollha għandhom jitkomplew għal tul totali ta’ 24 ġimgħa.

-Jekk HCV RNA li ma jinstabx jintlaħaq, iżda mhux fiż-żewġ ġimgħat 4 u 12 ta’ kura, Daklinza għandu jitwaqqaf fl-24 ġimgħa u peginterferon alfa u ribavirin jitkomplew għal tul totali ta’

48 ġimgħa.

Linji Gwida għad-Dożaġġ b’Ribavirin

Id-doża ta’ ribavirin, meta tiġi kkombinata ma’ Daklinza, hija bbażata fuq il-piż (1,000 jew 1,200 mg f’pazjenti li jiżnu <75 kg jew ≥75 kg, rispettivament). Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal- Prodott ta’ ribavirin.

Għal pazjenti b’ċirrożi Child-Pugh A, B, jew C jew rikorrenza ta’ infezzjoni HCV wara trapjant tal- fwied, id-doża tal-bidu rakkomandata ta’ ribavirin hija ta’ 600 mg kuljum mal-ikel. Jekk id-doża tal- bidu hija tollerata sew, id-doża tista’ tiġi titrata sa massimu ta’ 1,000-1,200 mg kuljum (valur kritiku ta’ 75 kg). Jekk id-doża tal-bidu mhijiex tollerata sew, id-doża għandha titnaqqas kif indikat klinikament, abbażi tal-kejl tat-tneħħija tal-emoglobina u kreatinina (ara Tabella 2).

Tabella 2: Linji gwida għal dożaġġ b’Ribavirin għal għoti flimkien mal-kors ta’ Daklinza għal pazjenti b’ċirrożi jew wara trapjant

Valur tal-Laboratorju/Kriterji Kliniċi

Linja Gwida għad-Dożaġġ ta’ Ribavirin

Emoglobina

 

>12 g/dL

600 mg kuljum

>10 sa ≤12 g/dL

400 mg kuljum

>8.5 sa ≤10 g/dL

200 mg kuljum

≤8.5 g/dL

Waqqaf ribavirin

Tneħħija tal-Kreatinina

 

>50 mL/min

Segwi l-linji gwida preċedenti tal-emoglobina

>30 sa ≤50 mL/min

200 mg darba kull jumejn

≤30 mL/min jew emodijalisi

Waqqaf ribavirin

 

 

Modifikazzjoni tad-doża, interruzzjoni u waqfien

Mhux rakkomandat li jkun hemm modifikazzjoni tad-doża ta’ Daklinza sabiex jiġu ġestiti r-reazzjonijiet avversi. Jekk ikun meħtieġ waqfien tal-kura ta’ komponenti fil-kors minħabba reazzjonijiet avversi, Daklinza m’jridx jingħata bħala monoterapija.

Ma hemm ebda regola għall-waqfien tal-kura viroloġika li tapplika għall-kombinazzjoni ta’ Daklinza ma’ sofosbuvir.

Il-waqfien tal-kura f’pazjenti b’rispons viroloġiku mhux adegwat matul kura b’Daklinza, peginterferon alfa u ribavirin

Mhuwiex probabbli li pazjent b’rispons viroloġiku waqt il-kura mhux adegwat jikseb rispons viroloġiku sostnut (SVR); għalhekk, f’dawn il-pazjenti huwa rrakkomandat il-waqfien tal-kura. Il- limiti ta’ HCV RNA li jagħtu bidu għall-waqfien tal-kura (i.e. regoli ta’ twaqqif tal-kura) huma ppreżentati f’Tabella 3.

Tabella 3: Regoli ta’ waqfien tal-kura f’pazjenti li jkunu qed jirċievu Daklinza f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa u ribavirin b’rispons viroloġiku waqt il- kura mhux adegwat

HCV RNA

Azzjoni

 

 

Ġimgħa ta’ kura 4: >1,000 IU/mL

Waqqaf Daklinza, peginterferon alfa u ribavirin

 

 

Ġimgħa ta’ kura 12: ≥25 IU/mL

Waqqaf Daklinza, peginterferon alfa u ribavirin

 

 

Ġimgħa ta’ kura 24: ≥25 IU/mL

Waqqaf peginterferon alfa u ribavirin (kura b’Daklinza tkun

 

lesta f’ġimgħa 24)

 

 

Rakkomandazzjoni tad-doża għal mediċini li jittieħdu fl-istess ħin Inibituri qawwijin tal-enzima 3A4 ta’ ċitokrom P450 (CYP3A4)

Id-doża ta’ Daklinza għandha titnaqqas għal 30 mg darba kuljum meta tingħata fl-istess ħin ma’ inibituri qawwija ta’ CYP3A4.

Indutturi moderati ta’ CYP3A4

Id-doża ta’ Daklinza għandha tiżdied għal 90 mg darba kuljum meta tingħata fl-istess ħin ma’ indutturi moderati ta’ CYP3A4. Ara sezzjoni 4.5.

Dożi li ma jkunux ittieħdu

Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet li, jekk jaqbżu doża ta’ Daklinza, id-doża għandha tittieħed kemm jista’ jkun malajr jekk il-pazjent jiftakar fi żmien 20 siegħa tad-doża skedata. Madanakollu, jekk il-pazjent jiftakar li ma jkunx ħa d-doża wara li jkunu għaddew 20 siegħa mid-doża skedata, id-doża għandha tinqabeż u d-doża li jmiss għandha tittieħed fil-ħin xieraq.

Popolazzjonijiet speċjali

Anzjani

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Daklinza mhu meħtieġ għal pazjenti li għandhom ≥65 sena (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-kliewi

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Daklinza mhu meħtieġ għal pazjenti bi kwalunkwe grad ta’ indeboliment tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Daklinza mhu meħtieġ għal pazjenti b’indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh A, punteġġ 5-6), moderat (Child-Pugh B, punteġġ 7-9) jew sever (Child-Pugh C, punteġġ ≥10) indeboliment tal-fwied (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Daklinza fit-tfal u adolexxenti li m’għalqux 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. M’hemm l-ebda data disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Daklinza għandu jingħata mill-ħalq ma l-ikel jew mingħajr ikel. Il-pazjenti għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex jibilgħu l-pillola sħiħa. Il-pillola miksija b’rita m’għandhiex tintmagħad jew titkisser għax it-togħma tas-sustanza attiva mhijiex pjaċevoli.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe sustanza mhux attiva elenkata fis-sezzjoni 6.1.

L-għoti flimkien ma’ prodotti mediċinali li jissensibilizzaw b’mod qawwi lil ċitokrom P450 3A (CYP3A4) u trasportatur ta’ P-glikoproteina (P-gp) u minħabba f’hekk jista’ jikkaġuna esponiment aktar baxx u telf ta’ effikaċja ta’ Daklinza. Dawn is-sustanzi attivi jinkludu imma mhumiex limitati għal phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentine, dexamethasone sistemiku, u l-prodott tal-ħxejjex bis- St John’s wort (Hypericum perforatum).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Daklinza m’għandux jingħata bħala monoterapija. Daklinza għandu jingħata flimkien ma’ prodotti mediċinali oħra għall-kura ta’ infezzjoni kronika ta’ HCV (ara sezzjonijiet 4.1 u 4.2).

Bradikardija Severa u Mblokkar tal-Qalb

Każijiet ta’ bradikardija severa u mblokkar tal-qalb ġew osservati meta Daklinza jintuża flimkien ma’ sofosbuvir u amiodarone konkomitanti ma’ mediċini oħrajn li jbaxxu r-rata ta’ taħbit tal-qalb jew mingħajrhom. Il-mekkaniżmu mhuwiex stabbilit.

L-użu konkomitanti ta’ amiodarone kien limitat permezz tal-iżvilupp kliniku ta’ sofosbuvir flimkien ma’ antivirali li jaġixxu direttament (DAAs). Il-każijiet huma potenzjalment ta’ theddida għall-ħajja, għalhekk amiodarone għandu jintuża biss f’pazjenti li jieħdu Daklinza u sofosbuvir meta kuri antiarritmiċi alternattivi oħrajn ma jkunux ittollerati jew huma kontraindikati.

Jekk tinħass il-ħtieġa ta’ użu konkomitanti ta’ amiodarone, huwa rrakkomandat li l-pazjenti jiġu ssorveljati mill-qrib meta jibdew Daklinza flimkien ma’ sofosbuvir. Il-pazjenti li huma identifikati bħala li għandhom riskju għoli ta’ bradiarritmija, għandhom jiġu ssorveljati b’mod kontinwu għal 48 siegħa f’ambjent kliniku xieraq.

Minħabba l-half-life twila ta’ amiodarone, għandu jitwettaq ukoll monitoraġġ xieraq għall-pazjenti li jkunu waqqfu amiodarone fl-aħħar ftit xhur u li ser jinbdew fuq Daklinza flimkien ma’ sofosbuvir.

Il-pazjenti kollha li jirċievu Daklinza u sofosbuvir f’kombinazzjoni ma’ amiodarone flimkien ma’ mediċini oħrajn li jbaxxu r-rata ta’ taħbit tal-qalb jew mingħajrhom għandhom jiġu avżati wkoll dwar is-sintomi ta’ bradikardja u l-imblokkar tal-qalb u għandhom jingħataw parir biex ifittxu parir mediku b’mod urġenti jekk jesperjenzawhom.

Attività speċifika tal-ġenotip

Rigward korsijiet rakkomandati b’ġenotipi differenti ta’ HCV, ara sezzjoni 4.2. Rigward attività klinika u viroloġika speċifika għall-ġenotip, ara sezzjoni 5.1.

Dejta biex tappoġġja l-kura ta’ infezzjoni ta’ ġenotip 2 b’Daklinza u sofosbuvir hija limitata.

Dejta mill-istudju ALLY-3 (AI444218) tappoġġja tul ta’ kura ta’ 12-il ġimgħa b’Daklinza + sofosbuvir għal pazjenti li qatt ma rċevew kura fil-passat u pazjenti li rċevew kura fil-passat, b’infezzjoni ta’ ġenotip 3 mingħajr ċirrożi. Rati aktar baxxi ta’ SVR ġew osservati f’pazjenti b’ċirrożi (ara sezzjoni 5.1). Dejta minn programmi ta’ użu ta’ kompassjoni li kienu jinkludu pazjenti b’infezzjoni ta’ ġenotip 3 u ċirrożi, tappoġġja l-użu ta’ Daklinza + sofosbuvir għal 24 ġimgħa f’dawn il-pazjenti. Ir-rilevanza taż-żieda ta’ ribavirin ma’ dak il-kors mhijiex ċara (ara sezzjoni 5.1).

Id-dejta klinika li tappoġġja l-użu ta’ Daklinza u sofosbuvir f’pazjenti infettati b’HCV ta’ ġenotipi 4 u 6 hija limitata. M’hemm ebda dejta klinika f’pazjenti b’ġenotip 5 (ara sezzjoni 5.1).

Pazjenti b’marda tal-fwied Child-Pugh C

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Daklinza fit-trattament ta’ infezzjoni b’HCV f’pazjenti bil-marda tal-fwied Child-Pugh C ġie stabbilit fl-istudju kliniku ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirin għal 12-il ġimgħa); madankollu, ir-rati SVR kienu aktar baxxi milli f’pazjenti b’Child-Pugh A u B. Għaldaqstant, huwa propost kors ta’ kura konservattiv ta’ Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin għal 24 ġimgħa għal pazjenti b’Child-Pugh C (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1). Ribavirin jista’ jiżdied abbażi ta’ valutazzjoni klinika ta’ pazjent individwali.

Koinfezzjoni b’HCV/HBV (virus tal-epatite B)

Każijiet ta’ attivazzjoni mill-ġdid tal-virus tal-epatite B (HBV, hepatitis B virus), xi wħud minnhom fatali, ġew irrappurtati matul jew wara trattament b’sustanzi antivirali li jaħdmu b’mod dirett. Għandu jsir eżami għal HBV fil-pazjenti kollha qabel il-bidu tat-trattament. Pazjenti infettati bl-HBV/HCV f’daqqa qegħdin f’riskju għal attivazzjoni mill-ġdid ta’ HBV, u għalhekk għandhom jiġu mmonitorjati u mmaniġjati skont il-linji gwida kliniċi kurrenti.

Kura mill-ġdid b’daclatasvir

L-effikaċja ta’ Daklinza bħala parti minn kors ta’ kura mil-ġdid f’pazjenti b’esponiment preċedenti għal inibitur ta’ NS5A għadha ma ġietx stabbilita.

Tqala u ħtiġijiet dwar il-kontraċezzjoni

Daklinza ma għandux jintuża waqt it-tqala u fin-nisa li mhumiex jużaw kontraċettivi. L-użu ta’ kontraċezzjoni effettiva ħafna għandu jitkompla sa 5 ġimgħat wara li t-terapija b’Daklinza tkun intemmet (ara sezzjoni 4.6).

Meta Daklinza jintuża f’kombinazzjoni ma’ ribavirin, il-kontraindikazzjonijiet u t-twissijiet għal dak il-prodott mediċinali huma applikabbli. Effetti teratoġeniċi u/jew embrijoċidali sinifikanti ġew osservati fi speċi ta’ annimali esposti għal ribavirin, għalhekk għandha tingħata attenzjoni estrema sabiex tiġi evitata t-tqala f’pazjenti nisa u fi sħab nisa ta’ pazjenti rġiel (ara s-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal ribavirin).

Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali

L-għoti flimkien ta’ Daklinza jista’ jibdel il-konċentrazzjoni ta’ prodotti mediċinali oħra u prodotti mediċinali oħra jistgħu jibdlu l-konċentrazzjoni ta’ daclatasvir. Irreferi għal sezzjoni 4.3 għal elenku ta’ prodotti mediċinali li huma kontraindikati għall-użu ma’ Daklinza minħabba t-telf potenzjali ta’ effett terapewtiku. Irreferi għal sezzjoni 4.5 għal interazzjonijiet stabbiliti u potenzjalment sinifikanti bejn mediċina u oħra.

Popolazzjoni pedjatrika

Daklinza mhux rakkomandat għall-użu fi tfal u adolexxenti li għandhom m’għalqux it-18-il sena minħabba li s-sigurtà u l-effikaċja għadhom ma ġewx stabbiliti f’din il-popolazzjoni.

Tagħrif importanti dwar xi wħud mis-sustanzi ta’ Daklinza

Daklinza fih lactose. Pazjenti bi problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għal gallatosju, defiċjenza ta’ lattosju ta’ Lapp jew assorbiment ħażin ta’ glukosju-gallatosju m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Kontraindikazzjonijiet dwar użu fl-istess ħin (ara sezzjoni 4.3)

Daklinza huwa kontraindikat f’kombinazzjoni ma’ prodotti mediċinali li jinduċu b’mod qawwi CYP3A4 u P-gp, eż phenytoin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentine, dexamethasone sistemiku, u l-prodott mill-ħaxix ta’ St John’s wort (Hypericum perforatum), u għalhekk jistgħu jwasslu għal telf fl-esponiment u telf fl-effikaċja ta’ Daklinza.

Potenzjal għal interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra

Daclatasvir huwa sottostrat ta’ CYP3A4, P-gpu t-trasportatur katajoniku organiku (OCT) 1. Indutturi qawwijin jew moderati ta’ CYP3A4 u P-gp jistgħu jnaqqsu l-livelli ta’ plażma u l-effett terapewtiku ta’ daclatasvir. L-għoti flimkien ta’ indutturi qawwija ta’ CYP3A4 u P-gp huwa kontraindikat filwaqt li l-aġġustament fid-doża ta’ Daklinza huwa rakkomandat meta jingħata flimkien ma’ indutturi moderati jew CYP3A4 u P-gp (ara Tabella 4). Impedituri qawwija ta’ CYP3A4 jistgħu jżidu l-livelli fil-plażma ta’ daclatasvir. Huwa rrakkomandat aġġustament fid-doża ta’ Daklinza meta jingħata fl- istess ħin ma’ impedituri qawwija ta’ CYP3A4 (ara Tabella 4). L-għoti fl-istess ħin ta’ mediċini li jinibixxu l-attività ta’ P-gp jew OCT1 huwa probabbli li jkollu effett limitat fuq l-esponiment għal daclatasvir.

Daclatasvir huwa impeditur ta’ P-gp, polipeptid ta’ trasport anijoniku u organiku (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1, OCT1 u proteina ta’ reżistenza tal-kanċer tas-sider (breast cancer resistance protein, BCRP). L-għoti ta’ Daklinza jista’ jżid l-esponiment sistemiku għal prodotti

mediċinali li huma sottostrati ta’ P-gp, OATP 1B1, OCT1 jew BCRP, li jistgħu jżidu jew itawwlu l- effett terapewtiku tagħhom u r-reazzjonijiet avversi. Għandha tintuża l-kawtela jekk il-prodott mediċinali għandu firxa terapewtika dejqa (ara Tabella 4).

Daclatasvir huwa induttur dgħajjef ħafna ta’ CYP3A4 u kkawża tnaqqis ta’ 13% fl-esponiment ta’ midazolam. Madankollu, minħabba li dan huwa effett limitat, ma hemmx bżonn ta’ aġġustament fid- doża ta’ substrati ta’ CYP3A4 li jingħataw fl-istess ħin.

Irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal tagħrif dwar interazzjonijiet għal mediċini oħra fil-kors.

Pazjenti kkurati b’antagonisti tal-vitamina K

Peress li l-funzjoni tal-fwied tista’ tinbidel waqt il-kura b’Daklinza, huwa rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib tal-valuri tal-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR).

Sommarju f’Tabella tal-interazzjonijiet

Tabella 4 tipprovdi tagħrif minn studji ta’ interazzjoni tal-mediċina ma’ daclatasvir li jinkludu rakkomandazzjonijiet kliniċi għal interazzjonijiet stabbiliti jew potenzjalment sinifikanti tal-mediċina. Żieda klinikament rilevanti fil-konċentrazzjoni hija indikata b’ “↑”, tnaqqis klinikament rilevanti bħala “↓”, l-ebda bidla klinikament rilevanti bħala “↔”. Jekk disponibbli, proporzjonijiet ta’ mezzi ġeometriċi huma murija, b’intervalli ta’ kunfidenza ta’ 90% (confidence interval, CI) fil-parentesi. L- istudji preżentati f’Tabella 4 saru fuq individwi adulti b’saħħithom għajr meta nnotat xort’oħra. It- tabella mhijiex waħda li inklussiva għal kollox.

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont iż-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

żoni terapewtiċi

 

l-għoti flimkien

 

 

 

MEDIĊINA ANTIVIRALI, HCV

 

 

 

Impeditur ta’ polymerase analogu nukleotide

 

(Nucleotide analogu polymerase inhibitor)

 

Sofosbuvir 400 mg darba

↔ Daclatasvir*

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

kuljum

AUC: 0.95 (0.82, 1.10)

Daklinza jew sofosbuvir mhu

(daclatasvir 60 mg darba

Cmass: 0.88 (0.78, 0.99)

meħtieġ.

kuljum)

Cmin: 0.91 (0.71, 1.16)

 

Studju li sar fuq pazjenti

GS-331007**

 

b’infezzjoni kronika ta’ HCV

AUC: 1.0 (0.95, 1.08)

 

 

Cmass: 0.8 (0.77, 0.90)

 

 

Cmin: 1.4 (1.35, 1.53)

 

*Tqabbil għal daclatasvir kien ma’ riferiment storiku (tagħrif minn 3 studji ta’ daclatasvir 60 mg darba kuljum b’peginterferon alfa u ribavirin).

**GS-331007 huwa l-metabolit ewlieni fiċ-ċirkolazzjoni tal-prodrug sofosbuvir.

Impedituri ta’ protease (Protease inhibitors, PIs)

Boceprevir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Id-doża ta’ Daklinza għandha

 

Mistenni minħabba l-impediment ta’

tonqos għal 30 mg darba kuljum

 

CYP3A4 minn boceprevir:

meta tingħata flimkien ma’

 

↑ Daclatasvir

boceprevir jew ma’ impedituri

 

 

qawwija oħra ta’ CYP3A4.

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont iż-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

żoni terapewtiċi

 

l-għoti flimkien

 

 

 

Simeprevir 150 mg darba

↑ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

kuljum

AUC: 1.96 (1.84, 2.10)

Daklinza jew simeprevir mhu

(daclatasvir 60 mg darba

Cmass: 1.50 (1.39, 1.62)

meħtieġ.

kuljum)

Cmin: 2.68 (2.42, 2.98)

 

 

↑ Simeprevir

 

 

AUC: 1.44 (1.32, 1.56)

 

 

Cmass: 1.39 (1.27, 1.52)

 

 

Cmin: 1.49 (1.33, 1.67)

 

Telaprevir 500 mg q12h

↑ Daclatasvir

Id-doża ta’ Daklinza għandha

(daclatasvir 20 mg darba

AUC: 2.32 (2.06, 2.62)

tonqos għal 30 mg darba kuljum

kuljum)

Cmass: 1.46 (1.28, 1.66)

meta tingħata flimkien ma’

 

 

telaprevir jew ma’ impedituri

 

↔ Telaprevir

qawwija oħra ta’ CYP3A4.

 

AUC: 0.94 (0.84, 1.04)

 

 

Cmass: 1.01 (0.89, 1.14)

 

Telaprevir 750 mg q8h

↑ Daclatasvir

 

AUC: 2.15 (1.87, 2.48)

 

(daclatasvir 20 mg darba

Cmass: 1.22 (1.04, 1.44)

 

kuljum)

↔ Telaprevir

 

 

 

 

AUC: 0.99 (0.95, 1.03)

 

 

Cmass: 1.02 (0.95, 1.09)

 

 

Impediment ta’ CYP3A4 minn

 

 

telaprevir

 

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont iż-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

żoni terapewtiċi

 

l-għoti flimkien

 

 

 

Antivirali oħra ta’ HCV

 

 

 

 

 

Peginterferon alfa 180 µg

↔ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

darba fil-ġimgħa u ribavirin

AUC: ↔*

Daklinza, peginterferon alfa, jew

1,000 mg jew 1,200 mg/day

Cmass: ↔*

ribavirin mhu meħtieġ.

f’żewġ dożi maqsumin

Cmin: ↔*

 

(daclatasvir 60 mg darba

 

 

kuljum)

↔ Peginterferon alfa

 

L-istudju sar f’pazjenti

Cmin: ↔*

 

 

 

b’infezzjoni kronika ta’ HCV

↔ Ribavirin

 

 

AUC: 0.94 (0.80, 1.11)

 

 

Cmass: 0.94 (0.79, 1.11)

 

 

Cmin: 0.98 (0.82, 1.17)

 

*Il-parametri farmakokinetiiċi għal daclatasvir meta mogħtija ma’ peginterferon alfa u ribavirin f’dan l- istudju kienu simili għal dawk osservati fi studju ta’ individwi infettati b’HCV li ngħataw monoterapija ta’ daclatasvir għal 14- il jum. Livelli farmakokinetiċi i l- aktar baxxi għal peginterferon alfa f’pazjenti li rċivew peginterferon alfa, ribavirin, u daclatasvir kienu simili għal dawk f’pazjenti li rċivew peginterferon alfa, ribavirin, u plaċebo.

MEDIĊINI ANTIVIRALI, HIV jew HBV

Impedituri ta’ protease (PIs)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daclatasvir

Id-doża ta’ Daklinza għandha

100 mg darba kuljum

AUC*: 2.10 (1.95, 2.26)

tonqos għal 30 mg darba kuljum

(daclatasvir 20 mg darba

Cmass*: 1.35 (1.24, 1.47)

meta tingħata flimkien ma’

kuljum)

Cmin*: 3.65 (3.25, 4.11)

atazanavir/ritonavir,

 

 

atazanavir/cobicistat jew

 

Impediment ta’ CYP3A4 b’ritonavir

impedituri qawwija oħra ta’

 

*ir-riżultati huma normalizzati għad-

CYP3A4.

 

 

 

doża sa doża ta’ 60 mg.

 

Atazanavir/cobicistat

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

 

Mistenni minħabba l-inibizzjoni ta’

 

 

CYP3A4 minn atazanavir/cobicistat:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Induzzjoni ta’ CYP3A4 b’efavirenz
*ir-riżultati huma normalizzati għad- doża sa doża ta’ 60 mg.
11
Id-doża ta’ Daklinza għandha tiżdied għal 90 mg darba kuljum meta tingħata ma’ efavirenz.
↓ Daclatasvir
AUC*: 0.68 (0.60, 0.78)
Cmass*: 0.83 (0.76, 0.92) Cmin*: 0.41 (0.34, 0.50)
Lamivudine
Zidovudine
Emtricitabine Abacavir Didanosine Stavudine
Impedituri mhux nukleosidi ta’ reverse transcriptase (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI)
Efavirenz 600 mg darba kuljum
(daclatasvir 60 mg darba kuljum/120 mg darba kuljum)
L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Daklinza jew l-NRTI ma huwa meħtieġ.
↔ Tenofovir
AUC: 1.10 (1.05, 1.15)
Cmass: 0.95 (0.89, 1.02)
Cmin: 1.17 (1.10, 1.24) L-interazzjoni ma ġietx studjata.
Mistenni:
↔ Daclatasvir ↔ NRTI
(daclatasvir 60 mg darba kuljum)
L-ebda aġġustament fid-doża ta’ Daklinza jew tenofovir mhu meħtieġ.
↔ Daclatasvir
AUC: 1.10 (1.01, 1.21)
Cmass: 1.06 (0.98, 1.15) Cmin: 1.15 (1.02, 1.30)
* l-effett ta’ 60 mg daclatasvir fuq lopinavir jista’ jkun ogħla.
Impedituri nukleosidi/nukleotidi ta’ reverse transcriptase (nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NRTI)
Tenofovir disoproxil fumarate 300 mg darba kuljum
↔ Lopinavir*
AUC: 1.15 (0.77, 1.72) Cmax: 1.22 (1.06, 1.41) Cmin: 1.54 (0.46, 5.07)

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont iż-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

żoni terapewtiċi

 

l-għoti flimkien

 

 

 

Darunavir 800 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

100 mg darba kuljum

AUC: 1.41 (1.32, 1.50)

Daklinza 60 mg darba kuljum,

(daclatasvir 30 mg darba

Cmax: 0.77 (0.70, 0.85)

darunavir/ritonavir (800/100 mg

kuljum)

 

darba kuljum jew 600/100 mg

 

↔ Darunavir

darbtejn kuljum) jew

 

AUC: 0.90 (0.73, 1.11)

darunavir/cobicistat mhu

 

Cmax: 0.97 (0.80, 1.17)

rakkomandat.

 

Cmin: 0.98 (0.67, 1.44)

 

Darunavir/cobicistat

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

 

Mistenni:

 

 

↔ Daclatasvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

100 mg darbtejn kuljum

AUC: 1.15 (1.07, 1.24)

Daklinza 60 mg darba kuljum jew

(daclatasvir 30 mg darba

Cmax: 0.67 (0.61, 0.74)

lopinavir/ritonavir mhu meħtieġ.

kuljum)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont iż-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

żoni terapewtiċi

 

l-għoti flimkien

 

 

 

Etravirine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Minħabba n-nuqqas ta’ dejta, l-

Nevirapine

Mistenni minħabba induzzjoni ta’

għoti fl-istess ħin ta’ Daklinza u

 

CYP3A4 minn etravirine jew

etravirine jew nevirapine mhuwiex

 

nevirapine:

rakkomandat.

 

↓ Daclatasvir

 

 

 

 

Rilpivirine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

 

Mistenni:

Daklinza jew rilpivirine ma huwa

 

↔ Daclatasvir

meħtieġ.

 

↔ Rilpivirine

 

 

 

 

Impedituri ta’ integrase

 

 

 

 

 

Dolutegravir 50 mg darba

↔ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

kuljum

AUC: 0.98 (0.83, 1.15)

Daklinza jew dolutegravir ma

(daclatasvir 60 mg darba

Cmax: 1.03 (0.84, 1.25)

huwa meħtieġ.

kuljum)

Cmin: 1.06 (0.88, 1.29)

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

AUC: 1.33 (1.11, 1.59)

 

 

Cmax: 1.29 (1.07, 1.57)

 

 

Cmin: 1.45 (1.25, 1.68)

 

 

Inibizzjoni ta’ P-gp u BCRP minn

 

 

daclatasvir

 

Raltegravir

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

 

Mistenni:

Daklinza jew raltegravir ma huwa

 

↔ Daclatasvir

meħtieġ.

 

↔ Raltegravir

 

 

 

 

Elvitegravir, cobicistat,

L-interazzjoni ma ġietx studjata għal

Id-doża ta’ Daklinza għandha

emtricitabine, tenofovir

din il-pillola ta’ kombinazzjoni

titnaqqas għal 30 mg darba kuljum

disoproxil fumarate

b’doża fissa.

meta tingħata flimkien ma’

 

Mistenni minħabba l-inibizzjoni ta’

cobicistat jew inibituri qawwijin

 

CYP3A4 minn cobicistat:

oħrajn ta’ CYP3A4.

 

↑ Daclatasvir

 

Impeditur ta’ Fusjoni

 

 

Enfuvirtide

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

 

Mistenni:

Daklinza jew enfuvirtide ma huwa

 

↔ Daclatasvir

meħtieġ.

 

↔ Enfuvirtide

 

 

 

 

Antagonist tar-riċettur ta’ CCR5

 

 

 

 

 

Maraviroc

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

 

Mistenni:

Daklinza jew maraviroc ma huwa

 

↔ Daclatasvir

meħtieġ.

 

↔ Maraviroc

 

 

 

 

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont iż-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

żoni terapewtiċi

 

l-għoti flimkien

 

 

 

SUSTANZI LI JIRREDUĊU L

-AĊIDU

 

 

 

 

Antagonisti tar-riċettur H2

 

 

 

 

 

Famotidine 40 mg doża

↔ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

waħda

AUC: 0.82 (0.70, 0.96)

Daklinza ma huwa meħtieġ.

(daclatasvir 60 mg doża waħda)

Cmass: 0.56 (0.46, 0.67)

 

 

Cmin: 0.89 (0.75, 1.06)

 

 

Żieda fil-pH tal-istonku

 

Impedituri tal-proton-pump

 

 

 

 

 

Omeprazole 40 mg darba

↔ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

kuljum

AUC: 0.84 (0.73, 0.96)

Daklinza ma huwameħtieġ.

(daclatasvir 60 mg doża waħda)

Cmass: 0.64 (0.54, 0.77)

 

 

Cmin: 0.92 (0.80, 1.05)

 

 

Żieda fil-pH tal-istonku

 

ANTIBATTERIĊI

 

 

Clarithromycin

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Id-doża ta’ Daklinza għandha

Telithromycin

Mistenni minħabba l-impediment ta’

titnaqqas għal 30 mg darba kuljum

 

CYP3A4 mill-antibatteriku:

meta tingħata flimkien ma’

 

↑ Daclatasvir

clarithromycin, telithromycin jew

 

 

ma’ impedituri qawwija oħrajn ta’

 

 

CYP3A4.

Erythromycin

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti ta’ Daklinza ma’

 

Mistenni minħabba l-impediment ta’

erythromycin jista’ jirriżulta

 

CYP3A4 mill-antibatteriku:

f’konċentrazzjonijiet ogħla ta’

 

↑ Daclatasvir

daclatasvir. Hi rrakkomandata l-

 

 

attenzjoni.

Azithromycin

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

Ciprofloxacin

Mistenni:

Daklinza jew azithromycin jew

 

↔ Daclatasvir

ciprofloxacin ma huwa meħtieġ.

 

↔ Azithromycin jew Ciprofloxacin

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Dabigatran etexilate

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Huwa rrakkomandat il-monitoraġġ

 

Mistenni minħabba l-impediment ta’

tas-sigurtà meta jinbeda trattament

 

P-gp b’daclatasvir:

b’Daklinza f’pazjenti li rċivew

 

↑ Dabigatran etexilate

dabigatran etexilate jew sottostrati

 

 

oħra ta’ P-gp intestinali li

 

 

għandhom medda terapewtika

 

 

dejqa.

Warfarin jew antagonisti

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

oħra tal-vitamina K

Mistenni:

Daklinza jew ta’ warfarin ma huwa

 

↔ Daclatasvir

meħtieġ. Huwa rrakkomandat

 

↔ Warfarin

monitoraġġ mill-qrib tal-valuri tal-

 

 

INR bl-antagonisiti kollha tal-

 

 

vitamina K. Dan huwa minħabba li

 

 

l-funzjoni tal-fwied tista’ tinbidel

 

 

waqt il-kura b’Daklinza.

ANTIKONVULŻANTI

 

 

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont iż-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

żoni terapewtiċi

 

l-għoti flimkien

 

 

 

Carbamazepine

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti flimkien ta’ Daklinza ma’

Oxcarbazepine

Mistenni minħabba l-induzzjoni ta’

carbamazepine, oxcarbazepine,

Phenobarbital

CYP3A4 mill-antikonvulżant:

phenobarbital, phenytoin jew

Phenytoin

↓ Daclatasvir

indutturi qawwija oħrajn ta’

 

 

CYP3A4 huwa kontraindikat (ara

 

 

sezzjoni 4.3).

MEDIĊINA GĦAL KONTRA

D-DIPRESSJONI

 

 

 

 

Impedituri silettivi għat-teħid mill-ġdid ta’ serotonin

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg darba

↔ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

kuljum

AUC: 1.12 (1.01, 1.26)

Daklinza jew escitalopram mhu

(daclatasvir 60 mg darba

Cmass: 1.14 (0.98, 1.32)

meħtieġ.

kuljum)

Cmin: 1.23 (1.09, 1.38)

 

 

↔Escitalopram

 

 

AUC: 1.05 (1.02, 1.08)

 

 

Cmass: 1.00 (0.92, 1.08)

 

 

Cmin: 1.10 (1.04, 1.16)

 

MEDIĊINI KONTRA L-MOFFA - ANTIFUNGALI

 

 

 

 

Ketoconazole 400 mg darba

↑ Daclatasvir

Id-doża ta’ Daklinza għandha

kuljum

AUC: 3.00 (2.62, 3.44)

titnaqqas għal 30 mg darba kuljum

(daclatasvir 10 mg doża waħda)

Cmass: 1.57 (1.31, 1.88)

meta tingħata flimkien ma’

 

 

ketoconazole jew impedituri

 

Impediment ta’ CYP3A4

qawwija oħra ta’ CYP3A4.

 

b’ketoconazole

 

Itraconazole

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

Posaconazole

Mistenni minħabba l-impediment ta’

 

Voriconazole

CYP3A4 mill-antifungali:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Fluconazole

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

Żidiet modesti fil-

 

Mistenni minħabba l-impediment ta’

konċentrazzjonijiet ta’ daclatasvir

 

CYP3A4 mill-antifungali:

huma mistennija, imma l-ebda

 

↑ Daclatasvir

aġġustament tad-doża ta’ Daklinza

 

↔ Fluconazole

jew fluconazole ma huwa mistenni.

ANTIMIJOBATTERIĊI

 

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg darba

↓ Daclatasvir

L-għoti fl-istess ħin ta’ Daklinza

kuljum

AUC: 0.21 (0.19, 0.23)

ma’ rifampicin, rifabutin,

(daclatasvir 60 mg doża waħda)

Cmass: 0.44 (0.40, 0.48)

rifapentine jew indutturi qawwija

 

 

oħra ta’ CYP3A4 huwa

 

Sensibilizzazzjoni ta’ CYP3A4

kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

 

b’rifampicin

 

Rifabutin

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

Rifapentine

Minħabba l-induzzjoni ta’ CYP3A4

 

 

mill-antimikobatteriku:

 

 

↓ Daclatasvir

 

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont iż-

 

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

żoni terapewtiċi

 

 

l-għoti flimkien

 

 

 

SUSTANZI KARDJOVASKULARI

 

 

 

 

 

 

Antiarritmiċi

 

 

 

 

 

 

Digoxin 0.125 mg darba

 

↑ Digoxin

Digoxin għandu jintuża b’kawtela

kuljum

 

AUC: 1.27 (1.20, 1.34)

meta jingħata flimkien ma’

(daclatasvir 60 mg darba

 

Cmass: 1.65 (1.52, 1.80)

Daklinza. Fil-bidu għandha tiġi

kuljum)

 

Cmin: 1.18 (1.09, 1.28)

ordnata l-inqas doża ta’ digoxin. Il-

 

 

 

konċentrazzjonijiet ta’ digoxin fis-

 

 

 

serum għandhom jiġu mmonitorjati

 

 

Impediment ta’ P-gp b’daclatasvir

u użati fit-tittrazzjoni tad-doża ta’

 

 

 

digoxin sabiex jinkiseb l-effett

 

 

 

kliniku mixtieq.

Amiodarone

 

Interazzjoni mhux studjata.

Uża biss jekk ma tkun disponibbli

 

 

 

ebda alternattiva oħra. Huwa

 

 

 

rrakkomandat monitoraġġ mill-qrib

 

 

 

jekk dan il-prodott mediċinali

 

 

 

jingħata ma’ Daklinza flimkien

 

 

 

ma’ sofosbuvir (ara

 

 

 

s-sezzjonijiet 4.4 u 4.8).

 

 

 

 

Imblokkaturi tal-kanal tal-calcium

 

 

 

 

 

 

Diltiazem

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti ta’ Daklinza ma’ xi wieħed

Nifedipine

 

Mistenni minħabba l-impediment ta’

minn dawn l-imblokkaturi tal-kanal

Amlodipine

 

CYP3A4 mill-imblokkatur tal-kanal

tal-calcium jista’ jirriżulta f’żieda

 

 

tal-calcium hu mistenni li:

fil-konċentrazzjonijiet ta’

 

 

↑ Daclatasvir

daclatasvir. Hi meħtieġa l-

 

 

 

attenzjoni.

Verapamil

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti ta’ Daklinza ma’ verapamil

 

 

Mistenni minħabba l-impediment ta’

jista’ jirriżulta

 

 

CYP3A4 u P-gp minn verapamil:

f’konċentrazzjonijiet miżjudin ta’

 

 

↑ Daclatasvir

daclatasvir. Hi meħtieġa l-

 

 

 

attenzjoni.

KORTIKOSTEROJDI

 

 

 

 

 

 

Dexamethasone sistemiku

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti flimkien ta’ Daklinza ma’

 

 

Mistennija minħabba l-induzzjoni ta’

dexamethasone sistemiku jew ma’

 

 

CYP3A4 b’dexamethasone:

indutturi qawwija oħra ta’

 

 

↓ Daclatasvir

CYP3A4 hu kontraindikat (ara

 

 

 

sezzjoni 4.3).

SUPPLIMENTI TAL-ĦXEJJEX

 

 

 

 

 

St. John’s wort (Hypericum

 

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

L-għoti flimkien ta’ Daklinza ma’

perforatum)

 

Mistennija minħabba l-induzzjoni ta’

St. John’s wort jew ma’ indutturi

 

 

CYP3A4 b’St. John’s wort:

qawwija oħra ta’ CYP3A4 hu

 

 

↓ Daclatasvir

kontraindikat (ara sezzjoni 4.3).

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont iż-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

żoni terapewtiċi

 

l-għoti flimkien

 

 

 

KONTRAĊETTIVI ORMONALI

 

 

 

 

 

Ethinylestradiol 35 μg darba

↔ Ethinylestradiol

Kontraċettiv orali li fih

kuljum għal 21 jum +

AUC: 1.01 (0.95, 1.07)

ethinylestradiol 35 μg u

norgestimate

Cmass: 1.11 (1.02, 1.20)

norgestimate 0.180/0.215/0.250 mg

0.180/0.215/0.250 mg darba

 

huwa rrakkomandat ma’ Daklinza.

kuljum għal 7/7/7 ijiem

↔ Norelgestromin

Kontraċettivi orali oħrajn ma ġewx

(daclatasvir 60 mg darba

AUC: 1.12 (1.06, 1.17)

studjati.

kuljum)

Cmass: 1.06 (0.99, 1.14)

 

 

↔ Norgestrel

 

 

AUC: 1.12 (1.02, 1.23)

 

 

Cmass: 1.07 (0.99, 1.16)

 

IMMUNOSUPPRESSANTI

 

 

 

 

 

Cyclosporine 400 mg doża

↔ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

waħda

AUC: 1.40 (1.29, 1.53)

kwalunkwe mediċina ma huwa

(daclatasvir 60 mg darba

Cmass: 1.04 (0.94, 1.15)

meħtieġ meta Daklinza jingħata

kuljum)

Cmin: 1.56 (1.41, 1.71)

flimkien ma’ cyclosporine,

 

 

tacrolimus, sirolimus jew ma’

 

↔ Cyclosporine

mycophenolate mofetil.

 

AUC: 1.03 (0.97, 1.09)

 

 

Cmass: 0.96 (0.91, 1.02)

 

Tacrolimus 5 mg doża waħda

↔ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

(daclatasvir 60 mg darba

AUC: 1.05 (1.03, 1.07)

Daklinza jew tacrolimus mhu

kuljum)

Cmass: 1.07 (1.02, 1.12)

meħtieġ.

 

Cmin: 1.10 (1.03, 1.19)

 

 

↔ Tacrolimus

 

 

AUC: 1.00 (0.88, 1.13)

 

 

Cmass: 1.05 (0.90, 1.23)

 

Sirolimus

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

Mycophenolate mofetil

Mistenni:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Immunosuppressant

 

SUSTANZI LI JNAQQSU L-

LIPIDI

 

 

 

Impedituri ta’ HMG-CoA reductase

 

 

 

 

Rosuvastatin 10 mg doża

↑ Rosuvastatin

Għandha tintuża l-kawtela meta

waħda

AUC: 1.58 (1.44, 1.74)

Daklinza jingħata flimkien ma’

(daclatasvir 60 mg darba

Cmass: 2.04 (1.83, 2.26)

rosuvastatin jew sottostrati oħra ta’

kuljum)

Impediment ta’ OATP1B1, u BCRP

OATP1B1 jew BCRP.

 

 

 

b’daclatasvir

 

Atorvastatin

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

 

Fluvastatin

Mistenni minħabba l-impediment ta’

 

Simvastatin

OATP 1B1 u/jew BCRP minn

 

Pitavastatin

daclatasvir:

 

Pravastatin

↑ Konċentrazzjoni ta’ statin

 

 

 

 

ANALĠESIĊI NARKOTIĊI

 

 

 

 

 

Tabella 4: Interazzjonijiet u rakkomandazzjonijiet dwar id-doża ma’ prodotti mediċinali oħra

Prodotti mediċinali skont iż-

Interazzjoni

Rakkomandazzjonijiet rigward

żoni terapewtiċi

 

l-għoti flimkien

 

 

 

Buprenorphine/naloxone,

↔ Daclatasvir

Jista’ jkun li l-ebda aġġustament

8/2 mg sa 24/6 mg doża

AUC: ↔*

fid-doża ta’ Daklinza jew

individwalizzata li tingħata

Cmax: ↔*

buprenorphine ma jkun meħtieġ,

darba kuljum*

Cmin: ↔*

iżda huwa rrakkomandat li l-

(daclatasvir 60 mg darba

 

pazjenti għandhom jiġu

kuljum)

↑ Buprenorphine

mmonitorjati għal sinjali ta’

* Evalwat f’adulti dipendenti

AUC: 1.37 (1.24, 1.52)

tossiċità tal-opjati.

Cmax: 1.30 (1.03, 1.64)

 

fuq l-opjojdi fuq terapija stabbli

Cmin: 1.17 (1.03, 1.32)

 

ta’ manteniment ta’

 

 

buprenorphine/naloxone.

↑ Norbuprenorphine

 

 

AUC: 1.62 (1.30, 2.02)

 

 

Cmax: 1.65 (1.38, 1.99)

 

 

Cmin: 1.46 (1.12, 1.89)

 

 

*Meta mqabbel ma’ dejta storika.

 

Methadone, 40-120 mg doża

↔ Daclatasvir

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

individwalizzata li tingħata

AUC: ↔*

Daklinza jew methadone ma huwa

darba kuljum*

Cmax: ↔*

meħtieġ.

(daclatasvir 60 mg darba

Cmin: ↔*

 

kuljum)

R-methadone

 

* Evalwat f’adulti dipendenti

 

AUC: 1.08 (0.94, 1.24)

 

fuq l-opjojdi fuq terapija stabbli

Cmax: 1.07 (0.97, 1.18)

 

ta’ manteniment ta’ methadone.

Cmin: 1.08 (0.93, 1.26)

 

 

*Meta mqabbel ma’ dejta storika.

 

SEDATTIVI

 

 

 

 

 

Benzodiazepines

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg doża waħda

↔ Midazolam

L-ebda aġġustament fid-doża ta’

(daclatasvir 60 mg darba

AUC: 0.87 (0.83, 0.92)

midazolam (benzodiazepines

kuljum)

Cmass: 0.95 (0.88, 1.04)

oħrajn jew sottostrati oħra ta’

Triazolam

L-interazzjoni ma ġietx studjata.

CYP3A4) ma huwa meħtieġ meta

Alprazolam

Mistenni:

jingħataw flimkien ma’ Daklinza.

 

↔ Triazolam

 

 

↔ Alprazolam

 

L-ebda effett klinikament rilevanti fuq il-farmakokinetika ta’ kwalunkwe prodott mediċinali mhu mistenni meta daclatasvir jingħata flimkien ma’ xi wieħed minn dawn li ġejjin: impedituri ta’ PDE-5, prodotti mediċinali fil-klassi ta’ impeditur ta’ ACE (eż. enalapril), prodotti mediċinali fil-klassi ta’ antagonisti ta’ riċettur ta’ angiotensin II (eż. losartin, irbesartin, olmesartin, candesartin, valsartan), disopyramide, propafenone, flecainide, mexilitine, quinidine jew antaċidi.

Popolazzjoni pedjatrika

Studji ta’ interazzjoni twettqu biss f’adulti.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

M’hemmx dejta dwar l-użu ta’ dalcatasvir f’nisa tqal.

Studji ta’ daclatasvir f’annimali wrew effetti tossiċi għall-embriju u effetti teratoġeniċi (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju potenzjali għall-bnedmin mhux magħruf.

Daklinza ma għandux jintuża waqt it-tqala jew fin-nisa li jista' jkollhom it-tfal li mhumiex jużaw kontraċettivi (ara sezzjoni 4.4). L-użu ta’ kontraċezzjoni effettiva ħafna għandu jibqa’ għal 5 ġimgħat wara li tkun intemmet it-terapija b’Daklizia (ara sezzjoni 4.5).

Peress li Daklinza jintuża f’kombinazzjoni ma’ mediċini oħra, il-kontraindikazzjonijiet u t-twissijiet għal dawk il-prodott mediċinali huma applikabbli.

Għal rakkomandazzjonijiet detalljati dwar it-tqala u l-kontraċezzjoni, irreferi għas-Sommarju tal-Karatteristiċi tal-Prodott għal ribavirin u peginterferon alfa.

Treddigħ

Mhux magħruf jekk daclatasvir jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Dejta farmakodinamika u tossikoloġika fl-annimali wriet li kien hemm eliminazzjoni ta’ daclatasvir u l-metaboliti fil-ħalib tas- sider (gћad-dettalji ara 5.3). Ma jistax jiġi eskluż riskju għat-tarbija tat-twelid/tarbija. L-ommijiet għandhom jingħataw istruzzjonijiet biex ma jreddgħux jekk ikunu qed jieħdu Daklinza.

Fertilità

Ebda dejta umana dwar l-effett ta’ daclatasvir fuq il-fertilità mhi disponibbli. Fil-firien, ma deher ebda effett fuq it-tgħammir jew fuq il-fertilità (ara sezzjoni 5.3).

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Ġie rrapportat sturdament waqt il-kura meta Daklinza ngħata f’kombinazzjoni ma’ sofosbuvir, u sturdament, disturb fl-attenzjoni, vista mċajpra u tnaqqis fl-akutezza viżiva ġew irrapportati waqt il- kura b’Daklinza f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa u ribavirin.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Il-profil ta-sigurtà globali ta’ daclatasvir hu bbażat fuq tagħrif minn 2,215 pazjent b’infezzjoni kronika tal-HCV li rċivew Daklinza darba kuljum jew f’kombinazzjoni ma’ sofobuvir bi jew mingħajr ribavirin (n=679, dejta miġbura) jew f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa u ribavirin (n=1,536 tagħrif miġbur) minn total ta’ 14-il studji kliniċi.

Daklinza f’kombinazzjoni ma’ sofosbuvir

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti rapportati kienu għeja, uġigħ ta’ ras u tqalligħ. Reazzjonijiet avversi ta’ Grad 3 ġew irrapportati f’anqas minn 1% tal-pazjenti, u l-ebda pazjent ma kellu reazzjoni avversa ta’ Grad 4. Erba’ pazjenti waqfu l-kors ta’ Daklinza minħabba każijiet avversi, fejn wieħed minnhom biss kien ikkunsidrat relatat mat-terapija tal-istudju.

Daklinza f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa u ribavirin

L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti rrapportati kienu għeja, uġigħ ta’ ras, ħakk, anemija, mard bħal tal-influwenza, dardir, nuqqas ta’ rqad, newtropenija, astenja, raxx, tnaqqis fl-aptit, ġilda xotta, alopeċja, deni, mijalġja, irritabilità, sogħla, dijarea, dispnea u artralġja. L-aktar reazzjonijiet avversi frekwenti rrapportati tal-anqas b’severità ta’ Grad 3 (frekwenza ta’ 1% jew aktar) kienu newtropenja, anemija, limfopenja u tromboċitopenija. Il-profil tas-sigurtà ta’ daclatasvir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin kien simili għal dak li deher b’peginterferon alfa u ribavirin waħidhom, inkluż fost pazjenti b’ċirrożi.

Elenku tabulat ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi huma elenkati f’Tabella 5 skont il-kors, tas-sistema tal-organi u l-frekwenza: komuni ħafna (≥1/10), komuni (≥1/100 sa <1/10), mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100), rari (≥1/10,000 sa <1/1,000) u rari ħafna (<1/10,000). Fi ħdan kull ragruppament ta’ frekwenzi, reazzjonijiet avversi huma preżentati f’ordni tal-aktar serji jiġu l-ewwel.

Tabella 5: Reazzjonijiet avversi fl-istudji kliniċi

 

 

 

 

Sistema tal-Klassifika tal-Organi

Reazzjonijiet Avversi

Frekwenza

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirin

 

 

N=203

N=476

Disturbi tad-demm u tas-sistema limfatika

 

 

komuni ħafna

anemija

 

Disturbi fil-metaboliżmu u n-nutrizzjoni

 

 

komuni

nuqqas ta’ aptit

 

Disturbi psikjatriċi

 

 

komuni

nuqqas ta’ rqad/irritabilità

nuqqas ta’ rqad

Disturbi fis-sistema nervuża

 

 

komuni ħafna

uġigħ ta’ ras

uġigħ ta’ ras

komuni

sturdament, emigranja

sturdament, emigranja

Disturbi vaskulari

 

 

komuni

fwawar

 

Disturbi respiratorji, toraċiċi u medjastinali

 

 

komuni

qtugħ ta’ nifs, qtugħ ta’

 

 

nifs minħabba l-istrapazz,

 

 

sogħla konġestjoni fl-

 

 

imnieħer

 

Disturbi gastro-intestinali

 

 

komuni ħafna

dardir

 

komuni

dijarea, rimettar, uġigħ

dardir, dijarea, uġigħ

 

addominali, mard ta’

addominali

 

rifluss gastrointestinali,

 

 

stitikezza, ħalq xott, gass

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’ taħt il-ġ

ilda

 

komuni

raxx, alopeċja, ħakk,

 

 

ġilda xotta

 

Disturbi muskolu-skeletriċi u tat-tessuti

konnettivi

 

komuni

artralġja, mijalġja

artralġja, mijalġja

Disturbi ġenerali u kondizzjonijiet ta’ mnejn jingħata

 

komuni ħafna

għeja

għeja

Abnormalitajiet tal-laboratorju

Fi studji kliniċi ta’ Daklinza flimkien ma’ sofosbuvir bi jew mingħajr ribavirin, 2% tal-pazjenti kellhom tnaqqis fl-emoglobina ta’ Grad 3; dawn il-pazjenti kollha rċevew Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. Kienu osservati żidiet ta’ Grad 3/4 fil-bilirubina totali f’5% tal-pazjenti (kollha f’pazjenti b’koinfezzjoni tal-HIV li kienu qegħdin jirċievu atazanavir konkomittanti, b’ċirrożi ta’ Child-Pugh A, B jew C, jew li kellhom trapjant tal-fwied).

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Arritmiji kardijaċi

Każijiet ta' bradikardija severa u mblokkar tal-qalb ġew osservati meta Daklinza intuża flimkien ma' sofosbuvir u amiodarone konkomitanti u/jew mediċini oħrajn li jbaxxu r-rata ta' taħbit tal-qalb (ara s-sezzjonijiet 4.4 u 4.5).

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Daklinza fi tfal u adolexxenti li għadhom m’għalqux 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. L-ebda tagħrif mhux disponibbli.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott

mediċinali. Il-professjonisti tal-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Hemm esperjenza limitata dwar doża eċċessiva aċċidentali ta’ daclatasvir fi studji kliniċi. Fi studji kliniċi ta’ fażi 1, individwi b’saħħithom li rċivew sa 100 mg darba kuljum għal sa 14-il jum jew dożi waħdanin sa 200 mg ma kellhomx reazzjonijiet avversi mhux mistennija.

M’hemmx antidotu magħruf għal doża eċċessiva ta’ daclatasvir. Il-kura ta’ doża eċċessiva b’daclatasvir għandha tikkonsisti minn miżuri ġenerali t’appoġġ, li jinkludu monitoraġġ ta’ sinjali vitali, u osservazzjoni tal-istat kliniku tal-pazjent. Peress li daclatasvir jintrabat sew mal-proteini (99%) u għandu piż molekulari >500, id-dijalisi mhix probabbli tnaqqas b’mod sinifikanti l- konċentrazzjonijiet ta’ daclatasvir.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antivirali li jaġixxu b’mod dirett, Kodiċi ATC: J05AX14

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Daclatasvir huwa impeditur ta’ proteina mhux strutturali 5A (NS5A), proteina multifunzjonali li hi komponent essenzjali tal-kumpless ta’ replikazzjoni ta’ HCV. Daclatasvir jimpedixxi kemm ir- replikazzjoni virali ta’ RNA kif ukoll l-assemblaġġ ta’ virijon.

Attività antivirali fil-kultura ċellulari

Daclatasvir huwa impeditur tar-replikazzjoni tal-ġenotipi ta’ HCV 1a u 1b f’assaġġi ta’ replikon bbażati fuq ċelluli b’valuri ta’ konċentrazzjoni effettiva (tnaqqis ta’ 50%, EC50) ta’ 0.003-0.05 u 0.001-0.009 nM, rispettivament, skont il-metodu ta’ assaġġ. Il-valuri ta’ EC50 fis-sistema ta’ replikon ta’ daclatasvir kienu 0.003-1.25 nM għal ġenotipi 3a, 4a, 5a u 6a, u 0.034-19 nM għal ġenotipi 2a kif ukoll bħala 0.020 nM għal virus b’ġenotip 2a infettiv (JFH-1).

Daclatasvir wera interazzjonijiet addittivi għal sinerġistiċi b’interferon alfa, PIs mhux strutturali ta’ HCV (nonstructural protein 3, NS3), impedituri mhux nukleosidi mhux strutturali 5B ta’ HCV (ninstructural protein 5B, NS5B), u analogi ta’ nukleosidi HCV NS5B fi studji ta’ kombinazzjoni permezz tas-sistema replikon ta’ HCV bbażata fuq ċelluli. L-ebda antagoniżmu ta’ attività antivirali ma ġiet osservata.

Ma ġiet osservata l-ebda attività klinika rilevanti kontra varjetà ta’ viruses ta’ RNA u DNA, li jinkludu HIV, u dan jikkonferma li daclatasvir, li jimpedixxi mira speċifika ta’ HCV, huwa selettiv ħafna għal HCV.

Reżistenza f’kultura ċellulari

Sostituzzjonijiet li jikkonferixxu r-reżistenza għal daclatasvir f’ġenotipi 1-4 kienu osservati fir-reġjun terminali N ta’ 100 aċidu amminiku ta’ NS5A f’sistema replikon bażata fuq iċ-ċelluli. L31V u Y93H kienu sostituzzjonijiet ta’ reżistenza osservati b’mod frekwenti f’ġenotip 1b, waqt li M28T, L31V/M, Q30E/H/R, u Y93C/H/N kienu sostituzzjonijiet ta’ reżistenza osservati b’mod frekwenti f’ġenotip 1a. Dawn is-sostituzzjonijiet ikkonferixxew reżistenza ta’ livell baxx (EC50 <1 nM) għal ġenotip 1b u livelli ogħla ta’ reżistenza għal ġenotip 1a (EC50 sa 350 nM) L-aktar varjanti reżistenti b’sostituzzjoni ta’ aċidu amminiku wieħed f’ġenotip 2a u ġenotip 3a kienu F28S (EC50 >300 nM) u Y93H (EC50 >1,000 nM), rispettivament. F’ġenotip 4, sostituzzjonijiet ta’ aċidu amminiku f’30 u 93 (EC50 <16 nM) kienu magħżula ta’ spiss.

Reżistenza inkroċjata

Replikons ta’ HCV maħsuba għal sostituzzjonijiet dwar reżistenza assoċjata ma’ daclatasvir baqgħu kompletament sensittivi għal interferon alfa u sustanzi oħra ta’ kontra l-HCV b’mekkaniżmi differenti ta’ azzjoni, bħal NS3 protease u NS5B polymerase (Impedituri nukleosidi u mhux nukleosidi).

Effikaċja klinika u sigurtà

Fi studji kliniċi ta’ daclatasvir flimkien ma’ sofosbuvir jew ma’ peginterferon alfa u ribavirin, il-valuri ta’ HCV RNA fil-plażma tkejlu permezz tat-test COBAS TaqMan HCV (verżjoni 2.0), għal użu mal- High Pure System, b’limitu aktar baxx ta’ kwantifikazzjoni (lower level of quantification, LLOQ) ta’ 25 IU/mL. SVR kien l-ewwel punt ta’ riferiment sabiex tiġi stabbilita r-rata ta’ kura ta’ HCV, li kienet definita bħala HCV RNA inqas minn LLOQ wara 12-il ġimgħa wara tmiem it-trattament (SVR12) għall-istudji A1444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), A1444042 u AI444043 u bħala HCV RNA mhux osservat wara 24 ġimgħa wara tmiem it-trattament (SVR24) għall-istudju A1444010.

Daclatasvir flimkien ma’ sofosbuvir

L-effikaċja u s-sigurtà ta’ daclatasvir 60 mg darba kuljum flimkien ma’ sofosbuvir 400 mg darba kuljum fil-kura ta’ pazjenti b’infezzjoni kronika bl-HCV, ġew evalwati erba’ studji b’tikketta mikxufa (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 u ALLY-3).

Fl-istudju AI444040, 211-il adult b’infezzjoni bl-HCV ta’ ġenotip 1, 2, jew 3 u mingħajr ċirrożi, irċevew daclatasvir u sofosbuvir, bi jew mingħajr ribavirin. Fost il-167 pazjent b’infezzjoni ta’ ġenotip 1 ta’ HCV, 126 ma kinux ħadu kura qabel u 41 kienu ħadu terapija b’korsb’PI (boceprevir jew telaprevir) li ma rnexxietx. L-44 pazjent kollha kemm huma kellhom infezzjoni ta’ HCV li kienet jew ta’ ġenotip 2 (n=26) jew 3 (n=18) ma kinux ingħataw kura qabel. It-tul tal-kura kien ta’ 12-il ġimgħa għal 82 pazjent li ma kinux ġew ikkurati qabel għal ġenotip 1 ta’ HCV, u 24 ġimgħa għall-kumplament tal-pazjent fl-istudju. Il-211-il pazjent, kellhom età medjana ta’ 54 sena (medda: 20 sa 70); 83% kienu bojod, 12% kienu suwed/Amerikani-Afrikani, 2% kienu Ażjatiċi; 20% kienu Ħispaniċi jew Latini. Il-punteġġ medju fuq il-Fibro Test (assaġġ dijanjostiku mhux invażiv ivvalidat) kien ta’ 0.460 (medda: 0.03 sa 0.89). Konverżjoni mill-punteġġ tal-FibroTest għall-punteġġ korrispondenti ta’ METAVIR tissuġġerixxi li 35% tal-pazjenti kollha (49% tal-pazjenti b’falliment ta’ PI, 30% ta’ pazjenti b’ġenotip 2 jew 3) kellhom fibrożi tal-fwied ta’ F3. Il-maġġoranza tal-pazjenti (71%, li jinkludu 98% b’fallimenti ta’ PI ta’ qabel) kellhom IL-28B rs12979860 mhux ġenotipi CC.

SVR12 intlaħaq minn 99% tal-pazjenti b’ġenotip 1 ta’ HCV, 96% ta’ dawk b’ġenotip 2 u 89% ta’ dawk b’ġenotip 3 (ara Tabelli 6 u 7). Ir-rispons kien malajr (tagħbija virali f’Ġimgħa 4 wera li aktar minn 97% ta’ pazjenti rrispondew għat-terapija) u ma kienx influwenzat minn sottotip ta’ HCV (1a/1b), ġenotip IL28B, jew l-użu ta’ ribavirin. Fost pazjenti li ma ġewx ikkurati qabel ir-riżultati ta’ HCV RNA fiż-żewġ Ġimgħat ta’ segwiment, Ġimgħa 12 u Ġimgħa 24, il-konkordanza bejn SVR12 u SVR24 kienet 99.5% indipendentement mit-tul tal-kura.

Pazjenti b’ġenotip 1 ta’ HCV li ma ġewx ikkurati qabel li rċivew 12-il ġimgħa ta’ kura kellhom rispons simili għal dawk ikkurati għal 24 ġimgħa (Tabella 6).

Tabella 6: Riżultati tat-trattament, daclatasvir fimkien ma’ sofosbuvir, HCV ġenotip 1 fl-Istudju AI444040

 

Pazjenti li ma kinux ikkurati qabel

Fallimenti qabel b’telaprevir jew

 

 

boceprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

 

daclatasvir +

daclatasvir

 

 

+ sofosbuvir

Kollha

+ sofosbuvir

Kollha

 

+ sofosbuvir

sofosbuvir

 

+ ribavirin

N=126

+ ribavirin

N=41

 

N=70

N=21

 

N=56

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmiem

 

 

 

 

 

 

it-trattament

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

HCV RNA mhux

 

 

 

 

 

 

osservat

SVR12 (globali)*

Tul ta’ trattament ta’ 12-il ġimgħa

Tul ta’

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

41/41

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

--

(100%)

 

 

 

 

 

29/29

15/15

44/44 (100%)

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

Tabella 6: Riżultati tat-trattament, daclatasvir fimkien ma’ sofosbuvir, HCV ġenotip 1 fl-Istudju AI444040

trattament ta’

(100%)

(100%)

 

 

 

 

24 ġimgħa

 

 

 

 

 

 

fibrożi

--

--

41/41 (100%)

--

--

20/20 (100%)

tal-fwied F3

 

 

 

 

 

 

*Pazjenti li kellhom tagħrif nieqes fil-Ġimgħa 12 ta’ follow-up ġew ikkunsidrati bħala li rrispondew jekk il-valur li jmiss disponibbli tagħhom ta’ HCV RNA kien <LLOQ. Pazjent wieħed li ma kellux kura qabel kellu d-dejta ta’ Ġimgħa 12 u 24 nieqsa.

Tabella 7: Riżultati tat-trattament, daclatasvir flimkien ma’ sofosbuvir għal 24 ġimgħa, pazjenti li ma ġewx ittrattati qabel b’HCV ġenotip 2 jew 3 fl-Istudju AI444040

 

 

 

Ġenotip 2

 

 

Ġenotip 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

Ġenotip 2

daclatasvir

daclatasvir

Ġenotip 3

 

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

 

+ sofosbuvir

Kollha

+ sofosbuvir

Kollha

 

 

+ ribavirin

+ ribavirin

 

 

N=17

N=26

N=13

N=18

 

 

N=9

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmiem

 

 

 

 

 

 

it-trattament

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

HCV RNA mhux

 

 

 

 

 

 

osservat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

fibrożi

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

tal-fwied F3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Falliment viroloġiku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skoperta

1 (8%)

1 (6%)

viroloġika**

 

 

 

 

 

 

Rikaduta**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Pazjenti li kellhom tagħrif nieqes fil-Ġimgħa 12 ta’ follow-up kienu kkunsidrati li rrispondew jekk il-valur ta’ wara disponibbli tagħhom ta’ HCV RNA kien < LLOQ. Pazjent wieħed b’infezzjoni ta’ HCV ta’ ġenotip 2 kellu d-dejta ta’ Ġimgħa 12 u 24 ta’ wara l-kura nieqsa.

**Il-pazjent bi skoperta viroloġika ssodisfa d-definizzjoni ta’ protokoll oriġinali ta’ LLOQ ta’ HCV RNA kkonfermat, li ġie osservat fil-Ġimgħa 8 ta’ trattament. Ir-rikaduta kienet definita HCV RNA ≥ LLOQ waqt follow-up wara HCV RNA < LLOQ fi tmiem ta’ trattament. Ir-rikaduta tinkludi osservazzjonijiet sa follow-up f’Ġimgħa 24.

Ċirrożi avvanzata u wara trapjant tal-fwied (ALLY-1)

Fl-istudju ALLY-1, il-kors ta’ daclatasvir, sofosbuvir, u ribavirin mogħtija għal 12-il ġimgħa kien evalwat f’113-il adult b’epatite C kronika u ċirrożi ta’ Child-Pugh A, B jew C (n=60) jew rikorrenza HCV wara trapjant tal-fwied (n=53). Il-pazjenti infettati bil-ġenotip 1, 2, 3, 4, 5 jew 6 tal-HCV kienu eliġibbli biex jirreġistraw. Il-pazjenti rċevew 60 mg ta’ daclatasvir darba kuljum, 400 mg ta’ sofosbuvir darba kuljum, u ribavirin (doża tal-bidu ta’ 600 mg) għal 12-il ġimgħa u kienu ssorveljati għal 24 ġimgħa wara l-kura. Id-demografija tal-pazjenti u l-karatteristiċi ewlenin tal-marda huma miġbura fil-qosor f’Tabella 8.

Tabella 8: Demografija u karatteristiċi ewlenin tal-marda fl-Istudju ALLY-1

 

Koorti ċirrotika

Wara Trapjant tal-Fwied

 

N=60

N=53

Età (snin): medjan (medda)

58 (19-75)

(22-82)

Razza: Bojod

57 (95%)

(96%)

Suwed/Afrikani-

3 (5%)

1 (2%)

Amerikani

 

 

 

Oħrajn

1 (2%)

 

 

 

Tabella 8: Demografija u karatteristiċi ewlenin tal-marda fl-Istudju ALLY-1

 

Koorti ċirrotika

Wara Trapjant tal-Fwied

 

N=60

 

N=53

Ġenotip tal-HCV:

34 (57%)

31 (58%)

1a

1b

11 (18%)

10 (19%)

(8%)

 

(10%)

11 (21%)

(7%)

 

 

(2%)

Stadju tal-fibrożi

 

 

 

 

F0

 

(11%)

F1

(2%)

10 (19%)

F2

(5%)

(13%)

F3

(13%)

13 (25%)

F4

48 (80%)

16 (30%)

Mhux irrapportat

 

(2%)

Klassijiet CP

 

 

ND

CP A

12 (20%)

 

 

CP B

32 (53%)

 

 

CP C

16 (27%)

 

 

Punteġġ MELD

 

 

ND

medja

13.3

 

 

medjan

13.0

 

 

Q1, Q3

10, 16

 

 

Min, Mass

8, 27

 

 

ND (Not determined): Mhux determinat

SVR12 inkiseb minn 83% (50/60) tal-pazjenti fil-koorti taċ-ċirrożi, b’differenza kbira bejn pazjenti b’Child-Pugh A jew B (92-94%) meta mqabbel ma’ dawk b’Child-Pugh C u 94% tal-pazjenti fil- koorti ta’ wara trapjant tal-fwied (Tabella 9). Ir-rati ta’ SVR kienu komparabbli irrispettivament mill- età, ir-razza, is-sess, l-istatus allele IL28B, jew il-livell HCV RNA fil-linja bażi. Fil-koorti taċ-ċirrożi, 4 pazjenti b’karċinoma epatoċellulari sarilhom trapjant tal-fwied wara jum sa 71 jum ta’ kura; 3 mill- 4 pazjenti rċevew 12-il ġimgħa ta’ estensjoni ta’ kura ta’ wara trapjant tal-fwied u pazjent wieħed, ikkurat għal 23 jum qabel it-trapjant, ma rċevewx estensjoni tal-kura. L-4 pazjenti kollha kisbu SVR12.

Tabella 9: Riżultati tal-kura, daclatasvir f’kombinazzjoni ma’ sofosbuvir u ribavirin għal 12-il ġimgħa, pazjenti b’ċirrożi jew rikorrenza HCV wara trapjant tal-fwied, Studju ALLY-1

 

Koorti ċirrotika

Wara Trapjant tal-Fwied

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

Tmiem tal-kura

58/60 (97%)

53/53 (100%)

HCV RNA mhux

osservat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Rikaduta

SVR12

Rikaduta

 

 

 

 

 

Il-pazjenti kollha

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Ċirrożi

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Tabella 9: Riżultati tal-kura, daclatasvir f’kombinazzjoni ma’ sofosbuvir u ribavirin għal 12-il ġimgħa, pazjenti b’ċirrożi jew rikorrenza HCV wara trapjant tal-fwied, Studju ALLY-1

 

Koorti ċirrotika

Wara Trapjant tal-Fwied

 

N=60

 

N=53

 

 

 

 

 

 

Ġenotip 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Ġenotip 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Ġenotip 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Ġenotip 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Ġenotip 6

--

--

1/1 (100%)

0%

ND: Mhux determinat

* Żewġ pazjenti kellhom HCV RNA rilevabbli fit-tmiem tal-kura; wieħed minn dawn il-pazjenti laħqu SVR.

Koinfezzjoni ta’ HCV/HIV (ALLY-2)

Fl-Istudju ALLY-2, il-kombinazzjoni ta’ daclatasvir u sofosbuvir mogħtija għal 12-il ġimgħa kienet evalwata f’153 adult b’koinfezzjoni kronika tal-epatite C u HIV; 101 pazjent qatt ma ġew ikkurati qabel għal HCV u 52 pazjent fallew terapija HCV qabel. Pazjenti infettati b’ġenotip 1, 2, 3, 4, 5, jew 6 ta’ HCV kienu eliġibbli biex jirreġistraw, inklużi pazjenti b’ċirrożi kumpensata (Child-Pugh A). Id- doża ta’ daclatasvir kienet aġġustat għall-użu antiretrovirali fl-istess ħin. Id-demografija tal-pazjenti u l-karatteristiċi tal-marda tal-linja bażi huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 10.

Tabella 10: Demografija u karatteristiċi tal-linja bażi fl-Istudju ALLY-2

 

daclatasvir + sofosbuvir

Dispożizzjoni tal-pazjent

12-il ġimgħa

 

N=153

Età (snin): medjan (medda)

(24-71)

 

 

 

Razza:

(63%)

Bojod

Suwed/Afrikani-Amerikani

(33%)

Oħrajn

6 (4%)

Ġenotip HCV:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Ċirrożi kumpensata

(16%)

Terapija tal-HIV konkomitanti:

(46%)

Ibbażata fuq PI

Ibbażata fuq NNRTI

(26%)

Oħrajn

(27%)

Xejn

2 (1%)

B’mod ġenerali, SVR12 inkiseb minn 97% (149/153) tal-pazjenti mogħtija daclatasvir u sofosbuvir għal 12-il ġimgħa f’ALLY-2. Ir-rati ta’ SVR kienu >94% fil-korsijiet ta’ terapija antiretrovirali kombinata (combination antiretroviral therapy, cART) kollha, inkluż terapiji msaħħa bbażati inibituri fuq PI-, NNRTI-, u integrase msaħħa (integrase strand transfer inhibitor, INSTI).

Ir-rati ta’ SVR kienu komparabbli irrispettivament mill-kors tal-HIV, l-età, ir-razza, is-sess, l-istatus allele IL28B, jew il-livell ta’ HCV RNA fil-linja bażi. Ir-riżultati b’esperjenza ta’ kura ta’ qabel huma murija f’Tabella 11.

It-tielet grupp ta’ kura fl-istudju ALLY-2 inkluda 50 pazjent koinfettati b’HIV li qatt ma ġew ikkurati qabel għal HCV li rċevew daclatasvir u sofosbuvir għal 8 ġimgħat. Id-demografija u l-karatteristiċi tal- linja bażi ta’ dawn il-50 pazjent kienu ġeneralment komparabbli ma’ dawk ta’ pazjenti li rċevew

12-il ġimgħa ta’ kura ta’ studju. Ir-rata ta’ SVR għal pazjenti kkurati għal 8 ġimgħat kienet aktar baxxa b’dan it-tul ta’ kura kif miġbur fil-qosor fit-Tabella 11.

Tabella 11: Riżultati tal-kura, daclatasvir f’kombinazzjoni ma’ sofosbuvir f’pazjenti b’koinfezzjoni HCV/HIV fl-Istudju ALLY-2

 

8 ġimgħat ta’

12-il ġimgħa ta’ terapija

 

terapija

 

 

 

 

Pazjenti li qatt ma

Pazjenti li qatt ma

Pazjenti li ġew

 

ġew ikkurati qabel

ġew ikkurati qabel

ikkurati qabel għal

 

għal HCV

għal HCV

HCV*

 

N=50

N=101

N=52

 

 

 

 

Tmiem il-kura

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

HCV RNA mhux osservat

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

L-ebda ċirrożi**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

B’ċirrożi**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Ġenotip 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Ġenotip 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Ġenotip 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Ġenotip 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Falliment viroloġiku

 

 

 

HCV RNA osservat fi

1/101 (1%)

tmiem il-kura

 

 

 

Rikaduta

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Dejta ta’ wara l-kura nieqsa

2/50 (4%)

1/101 (1%)

*Prinċipalment terapija bbażata fuq interferon +/-NS3/4 PI.

**Iċ-ċirrożi kienet iddeterminata minn bijopsija tal-fwied, FibroScan >14.6 kPa, jew punteġġ ta’ FibroTest ≥0.75 u aspartate aminotransferase (AST): indiċi tal-proporzjon tal-plejtlits (APRI) >2. F’5 pazjenti, l-istatus taċ-ċirrożi ma kienx determinat.

Ġenotip 3 tal-HCV (ALLY-3)

Fl-istudju ALLY-3, il-kombinazzjoni ta’ daclatasvir u sofosbuvir mogħtija għal 12-il ġimgħa, ġiet evalwata f’152 adult infettati b’HCV ta’ ġenotip 3; 101 pazjent qatt ma rċevew kura fil-passat u

51 pazjent ma rnexxietilhomx terapija antivirali fil-passat. Il-medjan tal-età kien ta’ 55 sena (medda: 24 sa 73); 90% tal-pazjenti kienu bojod; 4% kienu suwed/Amerikani-Afrikani; 5% kienu Asjatiċi; 16% kienu Ispaniċi jew mill-Amerika Latina. Il-medjan tal-ammont virali kien ta’ 6.42 log10 IU/mL, u 21% tal-pazjenti kellhom ċirrożi kkumpensata. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti (61%) kellhom ġenotipi IL- 28B rs12979860 mhux CC.

SVR12 inkiseb f’90% tal-pazjenti li qatt ma rċevew kura fil-passat u f’86% tal-pazjenti li rċevew kura fil-passat. Ir-rispons kien rapidu (l-ammont virali fir-Raba’ Ġimgħa wera li aktar minn 95% tal- pazjenti rrispondew għat-terapija) u ma kienx influwenzat mill-ġenotip IL28B. Ir-rati ta’ SVR12 kienu aktar baxxi fost pazjenti b’ċirrożi (ara Tabella 12).

Tabella 12: Riżultati tal-kura, daclatasvir flimkien ma’ sofosbuvir għal 12-il ġimgħa, pazjenti b’HCV ta’ ġenotip 3 fi Studju ALLY-3

 

Qatt ma rċevew

Irċevew kura fil-

Total

 

kura fil-passat

passat*

 

N=152

 

N=101

N=51

 

 

 

 

 

 

Tmiem tal-kura

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

HCV RNA mhux osservat

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

L-ebda ċirrożi**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

B’ċirrożi**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Insuffiċjenza viroloġika

Breakthrough viroloġiku

HCV RNA li seta’ jiġi rilevat fit-tmiem tal-kura

1 (1%)

1 (0.7%)

Rikaduta

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Prinċiparjament terapija bbażata fuq interferon, iżda 7 pazjenti rċevew sofosbuvir + ribavirin, u 2 pazjenti rċevew inibitur ta’ cyclophilin.

**Iċ-ċirrożi ġiet stabbilita permezz ta’ bijopsija tal-fwied (METAVIR F4) għal 14-il pazjent, FibroScan ta’ >14.6 kPa għal 11-il pazjent jew punteġġ ta’ FibroTest ta’ ≥0.75 u aspartate aminotransferase (AST): indiċi tal-proporzjon tal-plejtlits (APRI) ta’ >2 għal 7 pazjenti. Għal 11-il pazjent, l-istat taċ-ċirrożi kien nieqes jew mhux konklużiv (punteġġ ta’ FibroTest ta’ >0.48 sa <0.75 jew APRI >1 sa ≤2).

Użu ta’ Kompassjoni

Pazjenti b’infezzjoni bl-HCV (tal-ġenotipi kollha) f’riskju għoli ta’ dikumpensazzjoni jew mewt fi żmien 12-il xahar jekk ma jiġux ikkurati, ġew ikkurati fil-programmi ta’ użu ta’ kompassjoni. Pazjenti b’infezzjoni ta’ ġenotip 3 ġew ikkurati b’daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin għal 12 jew 24 ġimgħa, meta l-itwal perjodu ta’ kura ġie assoċjat ma’ riskju aktar baxx ta’ rikaduta (madwar 5%) f’analiżi preliminari. Ir-rilevanza tal-inklużjoni ta’ ribavirin bħala parti mill-kors ta’ 24 ġimgħa mhijiex ċara. F’koorti wieħed, il-maġġoranza tal-pazjenti ġew ikkurati b’daclatasvir + sofosbuvir + ribavirin għal 12-il ġimgħa. Ir-rata ta’ rikaduta kienet ta’ madwar 15%, u kienet simili għal pazjenti b’Child-Pugh A, B u Ċ. Il-programmi ma jippermettux paragun dirett tal-effikaċja bejn il-korsijiet ta’ 12 u 24 ġimgħa.

Daclatasvir f’kombinazzjoni ma’ peginterferon alfa u ribavirin

A1444042 u A1444010 kienu studji li fihom il-parteċipanti ntgħażlu b’mod każwali, u double-blind li evalwaw l-effikaċja u s-sigurtà ta’ declatasvir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin (pegINF/RBV) fit-trattament ta’ infezzjoni ta’ HCV f’adulti li ma ġewx ittrattati qabel u mard tal- fwied kumpensat (li jinkludi ċ-ċirrożi). A1444042 irreġistra pazjenti b’infezzjoni ta’ HCV ġenotip 4 u A1444010 irreġistra pazjenti jew b’ġenotip 1 jew 4. AI444043 kien studju b’fergħa waħda, b’tikketta mikxufa, ta’ daclatasvir ma’ pegIFN/RBV f’adulti li qatt ma ġew ikkurati qabel b’infezzjoni kronika tal-ġenotip 1 tal-HCV li kienu ko-infettati bl-HIV.

A1444042: Il-pazjenti rċivew daclatasvir 60 mg darba kuljum (n=82) jew plaċebo (n=42) flimkien ma’ IFN/RBV għal 24 ġimgħa. Pazjenti fil-grupp ta’ trattament ta’ daclatasvir li ma kellhomx HCV RNA mhux osservat f’Ġimgħa 4 kif ukoll f’Ġimgħa 12 u l-pazjenti kollha ttrattati bi plaċebo baqgħu jieħdu pegIFN/RBV għal 24 ġimgħa oħra. Pazjenti ttrattati kellhom età medjana ta’ 49 sena (medda: 20 sa 71 sena); 77% tal-pazjenti kienu bojod; 19% kienu suwed/ Afrikani-Amerikani; 4% kienu Ispaniċi jew Latini. Għaxra fil-mija ta’ pazjenti kellhom ċirrożi kumpensata u 75% tal-pazjenti kellhom IL-28B

rs12979860 mhux ġenotip CC. Riżultati ta’ trattament fl-istudju A1444042 huma ppreżentati f’Tabella 13. Ir-rispons kien wieħed rapidu (f’Ġimgħa 4, 91% ta’ pazjenti ttrattati b’daclatasvir kellhom HCV RNA<LLOQ). Rati ta’ SVR12 kienu ogħla għal pazjenti bil-ġenotip CC ta’ IL-28B milli dawk għal ġenotipi mhux CC u għal pazjenti b’linja bażi ta’ HCV RNA ta’ 800,000 IU/mL imma b’mod konsistenti ogħla fil-pazjenti ttrattati b’daclatasvir milli għal pazjenti ttrattati bi plaċebo fis- sottogruppi kollha.

A1444010: Pazjenti li rċivew daclatasvir 60 mg darba kuljum (n=158) jew plaċebo (n=78) flimkien ma’ pegIFN/RBV matul Ġimgħa 12. Il-pazjenti kienu assenjati fuq daclatasvir 60 mg darba kuljum fil- grupp ta’ kura li kellu HCV RNA <LLOQ f’Ġimgħa 4 u mhux osservat f’Ġimgħa 10 kienu mbagħad magħżula b’mod każwali biex jirċievu 12-il ġimgħa oħra ta’ daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV jew plaċebo + pegIFN/RBV għal tul totali ta’ trattament ta’ 24 ġimgħa. Pazjenti li oriġinarjament kienu assenjati fil-grupp tal-plaċebo u dawk fil-grupp ta’ daclatasvir li ma kisbux HCV RNA <LLOQ f’Ġimgħa 4 u mhux osservat wara Ġimgħa 10 baqgħu jieħdu pegIFN/RBV sabiex temmew 48 ġimgħa ta’ kura. 50 sena (medda: 18 sa 67); 79% tal-pazjenti kienu bojod, 13% kienu suwed/Amerikani- Afrikani, 1% kien Ażjatiku, 9% kienu Ħispaniċi jew Latini. Seba’ fil-mija tal-pazjenti kellhom ċirrożi kkumpensata; 92% kellhom ġenotip 1 (72% 1a u 20% 1b) u 8% kellhom ġenotop 4 ta’ HCV; 65% tal- pazjenti kellhom ġenotipi mhux CC ta’ IL-28B rs12979860.

Ir-riżultati tat-trattament fi studju A1444010 għal pazjenti b’HCV ġenotip 4 huma ppreżentati f’Tabella 13. Għal HCV ta’ ġenotip 1, rati ta’ SVR 12 kienu 64% (54% għal 1a; 84% għal 1b) għal pazjenti kkurati b’daclatasvir + pegIFN/RBV u 36% għal pazjenti ttrattati bi plaċebo + pegIFN/RBV. Għal pazjenti b’HCV ittrattati b’daclatasvir riżultati ta’ HCV RNA fiż-żewġ ġimgħat ta’ segwiment, il-Ġimgħat 12 u 24, il-konkordanza ta’ SVR12 u SVR 24 kienet 97% għal ġenotip 1 ta’ HCV u 100% għal ġenotip 4 ta’ HCV.

Tabella 13: Riżultati tat-trattament, daclatasvir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin (pegIFN/RBV), pazjenti b’HCV ġenotip 4 li ma kinux ġew ittrattati qabel

 

Studju AI444042

Studju AI444010

 

 

 

 

 

 

daclatasvir +

 

daclatasvir +

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

N=82

N=42

N=12

N=6

 

 

 

 

 

Tmiem it-trattament

 

 

 

 

HCV RNA mhux

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

osservat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

L-ebda ċirrożi

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Biċ-ċirrożi

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

 

Falliment viroloġiku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Falliment viroloġiku

8 (10%)

15 (36%)

waqt it-trattament

 

 

 

 

Rikaduta

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Pazjenti li kellhom dejta nieqsa fil-Ġimgħa 12 ta’ follow-up kienu kkunsidrati li rrispondew jekk il-valur ta’ wara disponibbli tagħhom ta’ HCV RNA kien <LLOQ.

**L-istat ta’ ċirrożi ma kienx irrappurtat għal erba’ persuni fil-grupp ta’ daclatasvir + peg IFN/RBV.

AI444043: 301 pazjent li qatt ma ġew ikkurati qabel b’infezzjoni tal-ġenotip 1 tal-HCV u ko- infezzjoni tal-HIV (10% b’ċirrożi kumpensata) kienu kkurati b’daclatasvir flimkien ma’ pegIFN/RBV. Id-doża ta’ daclatasvir kienet ta’ 60 mg darba kuljum, b’aġġustamenti fid-doża għal użu antiretrovirali konkomitanti (ara sezzjoni 4.5). Il-pazjenti li jilħqu rispons viroloġiku [HCV RNA mhux osservat fil-

ġimgħat 4 u 12] lestew it-terapija wara 24 ġimgħa filwaqt li dawk li ma laħqux rispons viroloġiku rċevew 24 ġimgħa addizzjonali ta’ kura b’ pegIFN/RBV, biex ilestu total ta’ 48 ġimgħa ta’ terapija ta’ studju. SVR12 intlaħaq minn 74% tal-pazjenti f’dan l-istudju (ġenotip 1a: 70%, ġenotip 1b: 79%).

Tagħrif ta’ effikaċja fuq perijodu ta’ żmien twil

Tagħrif limitat huwa disponibbli dwar studju għaddej fuq segwimenti sabiex jiġi analizzat it-tul ta’ żmien ta’ rispons sa 3 snin wara kura b’daclatasvir. Fost pazjenti li kisbu SVR12 b’daclatasavir u sofosbuvir (± ribavirin) b’tul ta’ żmien medjan ta’ segwiment wara SVR12 ta’ 15-il xahar, ma kien seħħ l-ebda rkadar. Fost pazjenti li kisbu SVR12 b’daklatasvir +, pegIFN/RBV b’tul ta’ żmien medjan ta’ segwiment wara SVR12 ta’ 22 xahar, 1% ta’ pazjenti kienu rkadaw.

Reżistenza fi studji kliniċi

Frekwenza ta’ varjanti assoċjati mar-reżistenza ta’ NS5A fil-linja bażi (resistance-associated variants, RAVs)

NS5A RAVs fil-linja bażi kienu osservati b’mod frekwenti fi studji kliniċi ta’ daclatasvir. F’9 studji tal-fażi 2/3 b’daclatasvir flimkien ma’ peginterferon alfa + ribavirin jew flimkien ma’ sofosbuvir +/- ribavirin, il-frekwenzi li ġejjin ta’ RAVs bħal dawn dehru fil-linja bażi: 7% f’infezzjoni tal-ġenotip 1a (M28T, Q30, L31, u/ jew Y93), 11% f’infezzjoni tal-ġenotip 1b (L31 u/jew Y93H), 51% fl-infezzjoni tal-ġenotip 2 (L31M), 8% fl-infezzjoni tal-ġenotip 3 (Y93H) u 64% f’infezzjoni tal-ġenotip 4 (L28 u/jew L30).

Daclatasvir flimkien ma’ sofosbuvir

Impatt tal-NS5A RAVs fil-linja bażi fuq rati ta’ kura

L-NS5A RAVs fil-linja bażi deskritti hawn fuq ma kellhom l-ebda impatt kbir fuq ir-rati ta’ kura f’pazjenti kkurati b’sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirin, bl-eċċezzjoni tal-Y93H RAV fl-infezzjoni tal-ġenotip 3 (osservata f’16/192 [8%] tal-pazjenti). Ir-rata ta’ SVR12 f’pazjenti infettati bil-ġenotip 3 b’dan l-RAV hija mnaqqsa (fil-prattika bħala rikaduta wara r-rispons ta’ tmiem il-kura), speċjalment f’pazjenti biċ-ċirrożi. Ir-rata ta’ kura inġenerali għal pazjenti infettati bil-ġenotip 3 li kienu kkurati għal 12-il ġimgħa b’sofosbuvir + daclatasvir (mingħajr ribavirin) fil-preżenza u l-assenza ta’ Y93H RAV kienet ta’ 7/13 (54%) u 134/145 (92%), rispettivament. Ma kienx hemm Y93H RAV preżenti fil- linja bażi għal pazjenti infettati bil-ġenotip 3 ikkurati għal 12-il ġimgħa b’sofosbuvir + daclatasvir + ribavirin, u allura r-riżultati tal-SVR ma jistgħux jiġu vvalutati.

Reżistenza li qiegħda tiżviluppa

F’analiżi miġbura ta’ 629 pazjent li rċevew daclatasvir u sofosbuvir b’ribavirin jew mingħajru fl- istudji ta’ Fażi 2 u 3 għal 12 jew 24 ġimgħa, 34 pazjent ikkwalifikaw għal analiżi tar-reżistenza minħabba insuffiċjenza viroloġika jew minħabba li waqfu kmieni mill-istudju u li għandhom HCV RNA akbar minn 1,000 IU/mL. Varjanti assoċjati mar-reżistenza ta’ NS5A li żviluppaw li ġew osservati huma rrapportati fit-Tabella 14.

Tabella 14: Sommarju ta’ sostituzzjonijiet HCV NS5A li għadhom kif jiżviluppaw li ġew osservati fuq jew matul is-segwitu ta’ individwi kkurati mingħajr SVR12 infettati b’HCV tal-ġenotipi 1 sa 3

Kategorija/ Sostituzzjoni, n (%)

Ġenotip 1a

Ġenotip 1b

Ġenotip 2

Ġenotip 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Pazjenti li ma wrewx rispons (mhux SVR12)

b’sekwenza tal-linja bażi u mhux tal-linja bażi b’

14*

2*

21**

NS5A RAVs li qegħdin

10 (83%)

1 (100%)

(80%)

jiżviluppaw***

 

 

 

 

 

M28: T

2 (17%)

--

--

 

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

 

--

L31: I, M, V

2 (17%)

(5%)

Tabella 14: Sommarju ta’ sostituzzjonijiet HCV NS5A li għadhom kif jiżviluppaw li ġew osservati fuq jew matul is-segwitu ta’ individwi kkurati mingħajr SVR12 infettati b’HCV tal-ġenotipi 1 sa 3

Kategorija/ Sostituzzjoni, n (%)

Ġenotip 1a

Ġenotip 1b

Ġenotip 2

Ġenotip 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

P32-delezzjoni

1 (100%)

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

*Pazjent(i) mitlufa għas-segwitu

**Pazjent wieħed ikkunsidrat bħala falliment tal-protokoll (mhux SVR) kiseb SVR

***NS5A RAVs issorveljati f’pożizzjonijiet tal-aċidu amminiku huma 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92, u 93

Is-sostituzzjoni ta’ S282T ta’ sofosbuvir assoċjata mar-reżistenza żviluppat f’pazjent wieħed mhux SVR12 infettat bil-ġenotip 3.

L-ebda dejta ma kienet disponibbli fuq il-persistenza ta’ sostituzzjonijiet ta’ daclatasvir assoċjati mar- reżistenza lil hinn minn 6 xhur wara l-kura f’pazjenti kkurati b’daclatasvir u sofosbuvir b’ribavirin jew mingħajru. Sostituzzjonijiet li qegħdin jiżviluppaw ta’ daclatasvir assoċjati mar-reżistenza ntwerew li jippersistu għal sentejn wara l-kura u lil hinn għal pazjenti kkurati b’korsijiet oħra bbażati fuq daclatasvir.

Daclatasvir flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin

NS5A RAVs fil-linja bażi (f’M28T, Q30, L31, u Y93 għall-ġenotip 1a; f’L31 u Y93 għall-ġenotip 1b) iżidu r-riskju ta’ nuqqas ta’ rispons f’pazjenti li qatt ma ġew ikkurati qabel infettati b’infezzjoni ta’ ġenotip 1a u ġenotip 1b. L-impatt ta’ NS5A RAVs fil-linja bażi fuq ir-rati tal-kura tal-infezzjoni ta’ ġenotip 4 mhuwiex apparenti.

F’każ ta’ nuqqas ta’ rispons għat-terapija b’daclatasvir + peginterferon alfa + ribavirin, NS5A RAVs ħarġu b’mod ġenerali meta kien hemm falliment (139/153 ġenotip 1a u 49/57 ġenotip 1b). L-aktar NS5A RAVs misjuba b’mod komuni kienu jinkludu Q30E jew Q30R flimkien ma’ L31M. Il- maġġoranza ta’ fallimenti ta’ ġenotip 1a kellhom varjanti NS5A emerġenti osservati fi Q30 (127/139 [91%]) u l-maġġoranza ta’ fallimenti ta’ ġenotip 1b kellhom varjanti ta’ NS5A emerġenti osservati f’L31 (37/49 [76%]) u jew Y93H (34/49 [69%]). F’numri limitati ta’ pazjenti infettati b’ġenotip 4 b’nuqqas ta’ rispons, ġew osservati is-sostituzzjonijiet L28M u L30H/S fil-falliment.

Popolazzjoni pedjatrika

L-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini ddiferiet l-obbligu li jiġu ppreżentati riżultati tal-istudji b’daclatasvir f’wieħed jew iktar kategoriji tal-popolazzjoni pedjatrika fil-kura ta’ epatite Ċ kronika (ara sezzjoni 4.2 għal informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ daclatasvir ġew evalwati f’individwi adulti b’saħħithom u f’pazjenti b’HCV kronika. Wara dożi orali multipli ta’ daclatasvir 60 mg darba kuljum flimkien ma’ peginterferon alfa u ribavirin f’pazjenti li ma kinux ikkurati qabel b’HCV kroniku ta’ ġenotip 1, il- medja ġeometrika (CV%) ta’ daclatasvir Cmass kienet 1,534 (58) ng/mL, AUC0-24 siegħa kienet ta’ 14,122 (70) ngh/mL, u Cmin kienet ta’ 232 (83) ng/mL.

Assorbiment

Daclatasvir mogħti bħala pillola ġie assorbit malajr wara dożi orali multipli bl-ogħla konċentrazzjonijiet tal-plażma jintlaħqu bejn siegħa u sagħtejn wara.

Daclatasvir Cmass, AUC, u Cmin żdiedu f’manjiera kważi proporzjonali mad-doża. L-istadju fiss intlaħaq wara 4 ijiem b’teħid ta’ darba kuljum. Fid-doża ta’ 60 mg, l-esponiment għal daclatasvir kien

simili bejn individwi b’saħħithom u pazjenti infettati b’HCV.

Studji in vitro u in vivo wrew li daclatasvir huwa sottostrat ta’ P-gp. Il-bijodisponibilità assoluta tal- formulazzjoni tal-pillola hi ta’ 67%.

Effett tal-ikel fuq l-assorbiment orali

F’individwi b’saħħithom, l-għoti ta’ pillola ta’ daclatasvir 60 mg wara ikla b’ħafna xaħam naqqas Cmass u AUC bi 28% u 23% ta’ daclatasvir, rispettivament, meta mqabbla mal-għoti f’kondizzjonijiet ta’ sawm. L-għoti ta’ pillola ta’ daclatasvir 60 mg wara ikla ħafifa ma rriżultax fi tnaqqis fl- esponiment għal daclatasvir.

Distribuzzjoni

Fl-istadju fiss, l-irbit ta’ daclatasvir ma’ proteini f’pazjenti infettati b’HCV kien ta’ madwar 99% u kien indipendenti mid-doża fil-firxa tad-dożi studjati (1 mg sa 100 mg). F’pazjenti li rċivew pillola

orali ta’ daclatasvir ta’ 60 mg segwita minn doża ta’ 100 μg ġol-vina ta’ [13C,15N]-daclatasvir, il- volum ta’ distribuzzjoni stmat fi stadju fiss kien ta’ 47 l. Studji in vitro jindikaw li daclatasvir huwa attivament u passivament trasportat fl-epatoċiti. It-trasport attiv permezz ta’ OCT1 u ta’ trasportaturi tal-assorbiment mhux identifikati oħrajn, iżda mhux permezz ta’ trasportatur anjoniku organiku (OAT) 2, polypeptide tal-ko-trasportazzjoni ta’ sodium taurocholate (NTCP), jew OATPs.

Daclatasvir huwa impeditur ta’ P-gp, OATP1B1 u BCRP. Daclatasvir in vitro huwa impeditur ta’ trasportaturi ta’ teħid mill-kliewi, OAT1 u 3, u OCT2, imma mhux mistenni li jkollu effett kliniku fuq il-farmakokinetika ta’ sottostrati ta’ dawn it-trasportaturi.

Bijotrasformazzjoni

Studji in vitro u in vivo wrew li daclatasvir huwa sottostrat ta’ CYP3A, b’CYP3A4 ikun l-isoforma ta’ CYP ewlieni responsabbli għall-metaboliżmu. L-ebda metabolit ma ċċirkula f’livelli ta’ aktar minn 5% tal-konċentrazzjoni tal-ġenitur.Daclatasvir in vitro ma impedixxix (IC50 >40 µM) l-enzimi ta’ CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, jew 2D6.

Eliminazzjoni

Wara l-għoti mill-ħalq ta’ doża waħda ta’ 14Ċ–daclatasvir lil individwi b’saħħithom, 88% tar- radjoattività kienet irkuprata fl-ippurgar (53% ta’ mediċina mhux mibdula) u 6.6% kienet eliminata fl- awrina (prinċipalment bħala l-mediċina mhix mibdula). Din id-dejta tindika li l-fwied huwa l-organu ta’ tneħħija ewlieni għal daclatasvir fil-bnedmin. Studji in vitro jindikaw li daclatasvir huwa attivament u passivament trasportat fl-epatoċiti. It-trasport attiv isir permezz ta’ OCT1 u trasportaturi tal-assorbiment mhux identifikati oħrajn. Wara l-għoti ta’ dożi multipli ta’ daclatasvir f’pazjenti infettati bl-HCV, il-half-life tal-eliminazzjoni terminali ta’ daclatasvir varjat bejn 12 u 15-il siegħa.

F’pazjenti li rċivew pillola orali ta’ daclatasvir 60 mg segwita minn doża ta’ 100 μg ġol-vina ta’ [13C,15N]-daclatasvir it-tneħħija totali kienet ta’ 4.24 l/h.

Popolazzjonijiet speċjali

Indeboliment tal-kliewi

Il-farmakokinetika ta’ daclatasvir wara doża orali waħda ta’ 60 mg kienet studjata f’individwi b’indeboliment tal-kliewi infettati mhux b’HCV. L-AUC ta’ daclatasvir mhix marbuta kienet stmata li hi ta’ 18%, 39% u 51% ogħla għal individwi b’valuri ta’ eliminazzjoni tal-kreatinina (CLcr) ta’ 60, 30 u 15 mL/min, rispettivament, meta mqabbel ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi. Individwi b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju li jeħtieġu emodijalisi, kellhom żieda ta’ 27% fl-AUC ta’ daclatasvir u żieda ta’ 20% fl-AUC mhux imwaħħal, meta mqabbla ma’ individwi b’funzjoni normali tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ daclatasvir wara għotja orali waħda b’doża ta’ 30 mg kienu studjati f’individwi mhux infettati b’HCV, li kellhom indeboliment tal-fwied ħafif (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh

B), u sever (Child-Pugh C) meta mqabbla ma’ individwi mhux indeboliti. Is-Cmass u l-AUC ta’ daclatasvir totali (mediċina mhux marbuta u marbuta ma’ proteina) kienu inqas f’individwi

b’indeboliment tal-fwied, madanakollu, l-indeboliment tal-fwied ma kellux effett klinikament sinifikanti fuq il-konċentrazzjonijiet tal-mediċina mhix marbuta ta’ daclatasvir (ara sezzjoni 4.2).

Anzjani

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni dwar tagħrif minn studji kliniċi indikaw li l-età ma kellix effett apparenti fuq il-farmakokinetika ta’ daclatasvir.

Popolazzjoni pedjatrika

Il-farmakokinetika ta’ daclatasvir f’pazjenti pedjatriċi ma ġietx evalwata.

Ġeneru sesswali

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni identifikat il-ġeneru sesswali bħala kovarjant statistikament sinifikanti fuq it-tneħħija apparenti ta’ daclatasvir orali (CL/F) b’individwi nisa ikollhom CL/F ftit aktar baxx, imma l-qawwa tal-effett fuq l-esponiment għal daclatasvir mhux klinikament importanti.

Razza

Analiżi farmakokinetika tal-popolazzjoni dwar tagħrif minn studji kliniċi identifikat li r-razza (kategoriji “oħrajn” [pazjenti li mhumiex bojod, suwed jew Asjatiċi] u “suwed”) hija kovarjant statistikament sinifikanti fuq it-tneħħija apparenti ta’ daclatasvir li jittieħed mill-ħalq (CL/F) u b’volum apparenti ta’ distribuzzjoni (Vc/F) li jirriżulta f’esponimenti ftit ogħla meta mqabbla ma’ pazjenti bojod, imma l-kobor tal-effett fuq l-esponiment għal daclatasvir mhuwiex klinikament importanti.

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tossikoloġija

Fi studji tat-tossikoloġija b’doża ripetuta fl-annimali, effetti fuq il-fwied (ipertrofija taċ-ċelluli ta’ Kupffer/iperplasja, infiltrati ta’ ċelluli mononukleari u iperplasja tal-passaġġ biljari) u effetti fil- glandola adrenali (bidliet fil-vakulazzjoni ċitoplasmika u ipertrofija kortikali adrenali/iperplasja) ġew osservati f’esponmenti simili jew kemmxejn ogħla mill-esponiment tal-AUC klinika. Fil-klieb, l- ipoċellularità tal-mudullun b’tibdiliet tal-patoloġija klinika korrelati ġew osservati f’esponimenti li kienu 9 darbiet l-esponiment tal-AUC klinika. Ebda wieħed minn dawn l-effetti ma ġie osservat fil- bnedmin.

Kanċeroġenisi u mutaġenisi

Daclatasvir ma kienx karċinoġeniku fil-ġrieden jew fil-firien f’valuri ta’ 8 darbiet jew 4 darbiet, rispettivament, l-esponiment tal-AUC klinika. L-ebda evidenza ta’ attività mutaġenika jew klastoġenika ma ġiet osservata f’testijiet ta’ mutaġenisi (Ames), analiżi ta’ mutazzjoni mammifera fiċ- ċelluli tal-ovarji tal-ħemster Ċiniż in vitro, jew fi studju tal-mikronuklueju orali fil-firien in vivo.

Fertilità

Daclatasvir ma kellu l-ebda effetti fuq il-fertilità ta’ firien nisa, fi kwalunkwe doża ttestjata. L-ogħla valur ta’ AUC f’nisa mhux affettwati kien ta’ 18-il darba l-esponiment AUC klinika. Fil-firien irġiel, effetti fuq punti aħħarin ta’ riproduzzjoni kienu limitati għal piżijiet mnaqqsa fil-bużżieqa tal- prostata/seminali, u żieda minima fi sperma dismorfika f’doża ta’ 200 mg/kg/jum; madanakollu, l- ebda riżultat ma affettwa l-fertilità jew l-għadd ta’ konċepimenti vijabbli magħmula. L-AUC assoċjata ma’ din id-doża fl-irġiel kienet ta’ 19-il darba l-esponiment AUC klinika.

Żvilupp embrijo-fetali

Daclatasvir huwa embrijotossiku u teratoġeniku fil-firien u fil-klieb f’esponimenti ta’ jew ogħla minn 4 darbiet aktar (far) u 16-il darba (fenek) l-esponiment AUC klinika. It-tossiċità tal-iżvilupp kienet tikkonsisti minn żieda fl-imwiet embrijofetali, tnaqqis fil-piżijiet tal-ġisem tal-fetu, u żieda fl- inċidenza ta’ mankamenti fetali u varjazzjonijiet. Fil-firien, il-malformazzjonijiet affettwaw prinċipalment il-moħħ, il-kranju, l-għajnejn, il-widnejn, l-imnieħer, ix-xufftejn, il-palat jew ir-riġlejn, u fil-fniek, il-kustilji u ż-żona kardjovaskulari. It-tossiċità materna inkluż il-mortalità, aborti, sinjali kliniċi avversi, tnaqqis fil-piż tal-ġisem u fil-konsum tal-ikel ġew innotati fiż-żewġ speċi f’esponimenti ta’ 25 darba (firien) u 72 darba (fniek) l-esponiment tal-AUC klinika.

Fi studju tal-iżvilupp ta’ qabel u wara t-twelid fil-firien, ma kienx hemm la tossiċità maternali lanqas tal-iżvilupp f’dożi ta’ 50 mg/kg/jum, assoċjati mal-valuri tal-AUC 2 darbiet l-esponiment tal-AUC

klinika. Fl-ogħla doża (100 mg/kg/jum), it-tossiċità maternali kienet tinkludi mortalità u distoċja, it- tossiċità tal-iżvilupp kienet tinkludi tnaqqis baxx fil-vijabilità tal-wild fil-perijodi ta’ waqt it-twelid u ftit wara t-twelid; u tnaqqis fil-piż tal-ġisem li ppersista għal sa meta kibru. Il-valur tal-AUC assoċjata ma’ din id-doża kienet ta’ 4 darbiet l-esponiment tal-AUC klinika.

Eliminazzjoni fil-ħalib

Daclatasvir kien eliminat fil-ħalib ta’ firien li jreddgħu b’konċentrazzjonijiet ta’ 1.7 sa 2 darbiet il- livelli maternali fil-plażma.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-pillola

Anhydrous lactose

Microcrystalline cellulose

Croscarmellose sodium

Silicon dioxide (E551)

Magnesium stearate

Il-kisi tar-rita tal-pillola

Hypromellose

Titanium dioxide (E171)

Macrogol 400

Indigo carmine aluminum lake (E132)

Yellow iron oxide (E172)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Daklinza 30 mg u 60 mg pilloli miksija b’rita 30 xahar

Daklinza 90 mg pilloli miksija b’rita

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Dan il-prodott mediċinali m’għandux bżonn ħażna speċjali.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Polyvinyl Chloride/poly-chloro-tri-fluoro-ethylene (PVC/PCTFE) folja ċara/inforra bil-fojl tal- aluminju.

Daqs tal-pakkett ta’ 28 pillola miksija b’rita f’folji pperforati ta’ doża waħda. Daqs tal-pakkett ta’ 28 pillola miksija b’rita f’folji kalendarji mhux ipperforati.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali għar-rimi u għal immaniġġar ieħor

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ir-Renju Unit

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 22 ta’ Awwissu 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

{XX/SSSS}

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati