Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Diacomit (stiripentol) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - N03AX17

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaDiacomit
Kodiċi ATCN03AX17
Sustanzastiripentol
ManifatturBiocodex

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Diacomit 250 mg kapsuli iebsin

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 250 mg ta’ stiripentol.

Eċċipjent b’effett magħruf: 0.16 mg sodium għal kull kapsula.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsuli iebsin

Daqs 2, kapsula roża

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

Diacomit huwa indikat biex jintuża flimkien ma’ clobazam u valproate bħala terapija miżjuda għal aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati refrattarji f’pazjenti b’epilessija mijoklonika severa fit-tfulija (SMEI, sindromu ta’ Dravet) li l-aċċessjonijiet tagħhom m’humiex ikontrollati adegwatament b’clobazam u valproate.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Diacomit għandu jiġi amministrat biss taħt is-superviżjoni ta’ tabib pedjatriku / newrologu pedjatriku li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-ġestjoni ta’ epilessija fit-trabi u t-tfal.

Pożoloġija

Id-doża ta’ stiripentol hija kkalkulata skont il-piż korporali b’mg/kgs.

Id-doża ta’ kuljum tista tingħata f’2 jew 3 dożi separati kuljum.

Il-bidu ta’ terapija aġġuntiva bi stiripentol għandha ssir b'mod gradwali permezz ta' żieda dożali 'l fuq sabiex tintlaħaq id-doża rakkomandata ta’ 50 mg/kg/jum li tingħata flimkien ma’ clobazam u valporate.

Iż-żieda fid-doża ta’ stiripentol għandha tkun gradwali, billi tibda b’20 mg/kg/jum għal ġimgħa waħda, imbagħad 30 mg/kg/jum għal ġimgħa. Kull żieda fid-doża oħra tiddependi mill-età:

-tfal li għandhom inqas minn 6 snin għandhom jirċievu 20 mg/kg/jum addizzjonali fit-tielet ġimgħa, b’hekk tinkiseb id-doża rakkomandata ta' 50 mg/kg/jum fi tliet ġimgħat:

-tfal li għandhom minn 6 snin sa inqas minn 12-il sena għandhom jirċievu 10 mg/kg/jum addizzjonali kull ġimgħa, b’hekk tintlaħaq id-doża rakkomandata ta' 50 mg/kg/jum f’erba’ ġimgħat.

-tfal u adolexxenti li għandhom 12-il sena u aktar għandhom jirċievu 5 mg/kg/jum addizzjonali kull ġimgħa sakemm tinkiseb l-aħjar doża abbażi ta’ ġudizzju kliniku.

Id-doża rakkomandata ta’ 50 mg/kg/jum hi bażata fuq ir-riżultati disponibbli mill-istudju kliniku u kienet l-uniku doża ta’ Diacomit evalwata fl-istudji ewlenien (ara sezzjoni 5.1).

M’hemmx tagħrif minn studji kliniċi li jissostanza s-sigurtà klinika ta’ stiripentol li jingħata f’dożi ta’ kuljum ta’ aktar minn 50 mg/kg/jum.

M’hemm l-ebda tagħrif minn studju kliniku li jissostanza l-użu ta’ stiripentol bħala monoterapija fis-sindromu ta’ Dravet.

Tfal li għadhom m’għalqux it-3 snin

L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta’ stiripentol saret fi tfal bi SMEI ta’ 3 snin u aktar. Id-deċiżjoni klinika dwar l-użu ta’ stiripentol fi tfal bi SMEI li għadhom m’għalqux 3 snin trid isir fuq bażi individwali tal-pazjent billi jittieħdu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji kliniċi u r-riskji. F’dan il-grupp ta’ pazjenti iżgħar terapija aġġuntiva bi stiripentol għandha tiġi mibdija meta d-dijanjosi ta’ SMEI tkun ġiet klinikament kkonfermata (ara sezzjoni 5.1). Tagħrif dwar l-użu ta’ stiripentol huwa ristrett fi tfal li għadhom m’għalqux 12-il xahar. Għal dawn it-tfal l-użu ta’ stiripentol għandu jsir taħt is- superviżjoni attenta ta’ tabib.

Pazjenti li għandhom 18-il sena

Tagħrif fuq perijodu ta’ żmien twil ma ġiex miġbur minn għadd biżżejjed ta’ adulti sabiex jiġi kkonfermat l-effett ta’ manteniment f’din il-popolazzjoni. It-trattament għandu jitkompla sakemm l effikaċja tibqa’ tiġi osservata.

Aġġustamenti fid-doża ta’ antiepilettiċi oħrajn użati flimkien ma’ stiripentol

Minkejja n-nuqqas ta’ tagħrif dwar farmakoloġija komprensiva dwar l-effetti potenzjali fuq mediċini, ir-rakkomandazzjonijiet li ġejjin fir-rigward ta’ modifiċi fid-doża u l-iskedi tad-dożaġġ ta’ prodotti mediċinali anti-epilettiċi mogħtija flimkien ma’ stiripentol qed tiġi mogħtija skont l-esperjenza klinia.

- Clobazam

Fi studji pivitali, meta jinbeda l-użu ta’ stiripentol, id-doża ta’ kuljum ta’ clobazam kienet

0.5 mg/kg/kuljum ġeneralment mogħtija f’żewġ dożi maqsuma, darbtejn kuljum. Fil-każ ta’ sinjali kliniċi ta’ reazzjonijiet avversi jew doża eċċessiva ta’ clobazam (i.e. ngħas, ipotonja, u irritabbilità fi tfal żgħar), din id-doża ta’ kuljum kienet imnaqqsa b’25% kull ġimgħa. Żidiet fil-livelli tal-plażma ta’ madwar tnejn sa tliet darbiet għal clobazam u ta’ ħames darbiet għal norclobazam rispettivament ġew irrapportati b’amministrazzjoni konkomitanti ta’ stiripentol fi tfal bis-sindromu ta’ Dravet.

- Valproate

Il-potenzjal għall-interazzjoni metabolika bejn stiripentol u valproate hija konsidrata modesta u għalhekk, l-ebda modifikazzjoni tad-dożaġġ ta’ valproate m’għandu jkun meħtieġ meta stiripentol jiġi miżjud, ħlief għal raġunijiet ta’ sigurtà klinika. Fi studji pivitali fil-każ ta’ reazzjonijiet avversi gastrointestinali bħal ma huma nuqqas t’aptit, telf ta’ piż, id-doża ta’ kuljum ta’ valproate kienet imnaqqsa b’madwar 30% kull ġimgħa.

Riżultati abnormali tal-laboratorju

Fil-każ ta’ riżultati abnormali fl-għadd tad-demm jew fit-test tal-funzjoni tal-fwied, id-deċizjoni klinika biex jitkompla l-użu jew l-aġġustament tad-doża ta’ stiripentol flimkien ma’ l-aġġustament tad-dożi ta’ clobazam u valproate għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali u għandhom jittieħdu in konsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara, sezzjoni 4.4).

Effett ta’ formulazzjoni

Il-formulazzjoni fil-qartas għandha Cmax kemxejn ogħla mill-kapsuli u għalhekk il-formulazzjonijiet mhumiex bijoekwivalenti. Huwa rakkomandat li jekk ikun hemm bżonn ta’ bidla fil-formulazzjonijiet dan isir taħt superviżjoni klinika, f’każ li jinqalgħu problemi ta’ tollerabilità (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment fil-kliewi u fil-fwied

Stiripentol mhux rakkomandat biex jintuża f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi (ara, sezzjoni 4.4).

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsula għandha tinbela sħiħa ma’ tazza ilma waqt ikla.

Stiripentol għandu dejjem jingħata ma l-ikel billi jiddegrada malajr f’ambjent aċiduż (e.g. espożizzjoni ta’ aċidu gastriku fi stonku vojt).

Stiripentol m’għandux jittieħed mal-ħalib jew prodotti tal-ħalib (jogurt, krema tal-ġobon ratba, eċċ.), xorb bl-ilma kkarbonat, meraq tal-frott jew ikel u xorb li fihom il-kaffeina jew theophylline.

4.3Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċpjenti fis-sezzjoni 6.1.

Storja ta’ psikosi fil-forma ta’ episodji ta’ dilirju.

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Carbamazepine, phenytoin u phenobarbital

Dawn is-sustanzi m’għandomx jintużaw ma’ stiripentol fil-ġestjoni tas-sindromu ta’ Dravet. Id-dożaġġ ta’ kuljum ta’ clobazam u/jew valproate għandu jiġi mnaqqas skont il-bidu ta’ l-effetti mhux mixtieqa waqt terapija b’stiripentol (ara, sezzjoni 4.2).

Rata ta’ żvilupp fi tfal

Minħabba l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi gastrointestinali għat-trattament bi stiripentol u valproate (anoressja, telf t’aptit, dardir, remettar), ir-rata ta’ l-iżvilupp tat-tfal taħt din il-kombinazzjoni tat-trattament għandha tkun sorveljata bir-reqqa.

Għadd ta’ ċelluli tad-demm

In-newtropenja tista’ tkun assoċjata ma’ l-amministrazzjoni ta’ stiripentol, clobazam u valproate. L-għadd tad-demm għandu jiġi assessjat qabel il-bidu ta’ trattament b’stiripentol. L-għadd tad-demm għandu jiġu ċċekkjat kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b’mod ieħor.

Funzjoni tal-fwied

Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi assessjata qabel ma jinbeda trattament b’stiripentol. Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi ċċekkjata kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b’mod ieħor.

Indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi

Fin-nuqqas ta’ tagħrif kliniku speċifiku f’pazjenti li għandhom il-funzjoni tal-fwied jew tal-kliewi indeboliti, stiripentol mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi.

Sustanzi li jxekklu l-emzimi CYP

Stiripentol huwa inibitur ta’ l-enzimi CYP2C19, CYP3A4 u CYP2D6 u jista’ jżid bil-bosta l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustanzi metabolizzati minn dawn l-enżimi u jżid ir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi (ara, sezzjoni 4.5). Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta’ fażi 1 ta’ stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma’ sustanzi oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi.

L-istudji kliniċi pivitali ma inkludewx tfal taħt it-3 snin. B’konsegwenza t’hekk, huwa rakkomandat li tfal ta’ etajiet ta’ bejn 6 xhur u 3 snin ikunu sorveljati bir-reqqa waqt li jkunu fuq terapija b’stiripentol.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet potenzjali ta’ prodotti mediċinali li jolqtu lil stiripentol

L-influwenza ta’ prodotti mediċinali antiepilettiċi oħra fuq il-farmakokinetiċi ta’ stiripentol mhix stabbilita sew.

L-impatt fuq il-metaboliżmu ta’ stiripentol minn macrolides u mediċini kontra l-fungu tat-tip azole, li huma magħrufa bħala inibituri ta’ CYP3A4 u sottostrati ta’ l-istess enzima mhuwiex magħruf. Hekk ukoll l-effett ta’ stripentol fuq il-metaboliżmu tagħhom mhuwiex magħruf.

Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta’ fażi 1 ta’ stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma’ sustanzi oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi.

L-effett ta’ stiripentol fuq enżimi ta’ cytochrome P450

Ħafna minn dawn l-interazzjonijiet ġew ikkonfermati parzjalment minn studji in vitro u provi kliniċi. Iż-żieda fil-livelli ta’ stat fiss kostanti bl-użu kkombinat ta’ stiripentol, valproate, u clobazam huwa simili fl-adulti u fit-tfal, għalkemm l-varjabilità bejn l-individwi hija kbira.

F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, stiripentol jinibixxi sinifikattivament bosta iżoenzimi CYP450, per eżempju, CYP2C19, CYP2D6 u CYP3A4. Bħala riżultat, l-interazzjonijiet farmakokinetiċi ta’ oriġini metabolika ma’ mediċini oħra jistgħu jkunu mistennija. Dawn l-interazzjonijiet jistgħu jirriżultaw fl-livelli sistemiċi miżjuda ta’ dawn is-sustanzi attivi li jistgħu jirriżultaw f’effetti farmakoloġiċi mqawwija u għal żieda f’ reazzjonijiet avversi.

Għandha tintuża l-kawtela jekk ċirkostanzi kliniċi jeħtieġu li stiripentol jiġi kkombinat ma’ sustanzi metabolizzati minn CYP2C19 (e.ż. citalopram, omeprazole) jew CYP3A4 (e.ż. inibituri HIV protease, antistaminiċi bħal astemizole, chlorpheniramine, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, statins, kontraċettivi orali, kodeina) minħabba r-riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi (ara aktar f’din is-sezzjoni għal mediċini antiepilettiċi). Sorveljanza tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma jew reazzjonijiet avversi hija rrakkomandata. Aġġustament fid-doza jista’ jkun meħtieġ.

Għandha tiġi evitata l-amministrazzjoni konkomitanti ma’ sottostrati CYP3A4 b’indiċi terapewtiċi dojoq minħabba r-riskju bil-bosta miżjud ta’ reazzjonijiet avversi serji.

Dejta fuq il-potenzjal ta’ inibizzjoni ta’ CYP1A2 hija ristretta, u għaldaqstant, interazzjonijiet ma’ theophylline u kaffeina ma jistgħux jiġu esklużi minħabba ż-żieda fil-livelli ta’ theophylline u kaffeina fil-plażma li jistgħu jseħħu minħabba l- impediment tal-metaboliżmu epatiku tagħhom, li potenzjalment jista’ jwassal għal tossiċità. L-użu flimkien ma’ stiripentol mhuwiex irrakomandat. Din it-twissija mhix biss ristretta għal prodotti mediċinali iżda ukoll għal għadd konsiderevoli ta’ ikel u prodotti ta’ nutriment immirati lejn it-tfal, bħal ma’ huma xarbiet tal-kola, li fihom kwantitajiet sinifikattivi ta’ kaffeina jew ċikkulata, u traċċi ta’ ammonti ta’ theophylline.

Peress li stiripentol jinibixxi CYP2D6 in vitro f’konċentrazzjonijiet li huma miksuba klinikament fil-plażma, sustanzi li huma metabolizzati minn din l-iżoenzima bħal: imblokkaturi-beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressanti (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsikotiċi (haloperidol), analġesici (codeine, dextromethorphan, tramadol) jistgħu jkunu suġġetti għal interazzjonijiet metaboliċi ma’ stiripentol. Aġġustament fid-doża jista’ jkun meħtieġ għal sustanzi metabolizzati minn CYP2D6 u li għandhom doża ttitrata individwalment.

Il-potenzjal għal stiripentol li jaffettwa prodotti mediċinali oħra

Fin-nuqqas ta’ dejta klinika disponibbli, għandha tittieħed il-kawtela ma’ l-interazzjonijiet klinikament relevanti li ġejjin ma’ stiripentol:

Kombinazzjonijiet mhux mixtieqa (li għandhom jiġu evitati kemm-il darba mhux strettament meħtieġ)

- Alkalojdi ergot tas-segala (ergotamine, dihydroergotamine)

Ergotiżmu b’possibbilità ta’ nekrożi ta’ l-estremitajiet (inibizzjoni ta’ l-eliminazzjoni epatika ta’ ergot tas-segala).

- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil

Riskju miżjud ta’ arritmiji kardijaċi u arritmija torsades de pointes/wave burst in partikolari.

- Immunosoppressanti (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)

Livelli fid-demm mgħollija ta’ l-immunosoppressanti (metaboliżmu epatiku mnaqqas).

- Statins (atorvastatin, simvastatin, eċċ.)

Riskju miżjud ta’ reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża bħal ma huma rabdomijoliżi (metaboliżmu epatiku mnaqqas tal-mediċina li tbaxxi l-kolesterol).

Kombinazzjonijiet li jinħtieġu prekawzjonijiet

- Midazolam, triazolam, alprazolam

Livelli ta’ benzodiazepine fil-plażma miżjuda jistgħu jseħħu permezz ta’ metaboliżmu epatiku mnaqqas li jwassal għal sedazzjoni eċċessiva.

- Chlorpromazine

Stiripentol ikabbar l-effett dipressanti ċentrali ta’chlorpromazine.

- Effetti ta’ AEDs oħra

Inibizzjoni ta’ CYP450 iżoenzima CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jqanqlu interazzjonijiet farmakokinetiċi (inibitur tal-metaboliżmu epatiku tagħhom) ma’ phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (ara, sezzjoni 4.2), valproate (ara, sezzjoni 4.2), diazepam (rilassjoni tal-muskoli mtejjba), ethosuximide, u tiagabine. Il-konsegwenzi huma livelli għola fil-plażma ta’ dawn l-antikonvulsanti (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) b’riskju potenzjal ta’ dożaġġ eċċessiv. Hija rrakkomandata sorveljanza klinika tal-livelli fil-plażma ta’ anticonvulsants (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) oħra meta kkumbinati ma’ stiripentol b’aġġustamenti fid-doża possibbli.

- Topiramate

Fi programm ta’ użu kompassjonanti Franċiż għal stiripentol, topiramate kien miżjud ma’ stiripentol, clobazam u valproate f’ 41% ta’ 230 każijiet. Skont l-osservazzjonijiet kliniċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti, ma’ hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi li bidla fid-dożaġġ u skedi ta’ dożaġġ hija meħtieġa jekk amministrat flimkien ma’ stiripentol.

Fir-rigward ta’ topiramate, huwa kkunsidrat li l-kompetizzjoni potenzjali ta’ inibizzjoni fuq CYP2C19 m’għandhiex isseħħ peress li probabbli teħtieġ konċentrazzjonijiet fil-plażma 5-15 il-darba ogħla minn konċentrazzjonijiet fil-plażma miksuba bid-doża u skedi ta’ dożaġġ standard irrakkomandati ta’ topiramate.

- Levetiracetam

Levetiracetam ma’ jgħaddix minn metaboliżmu epatiku ta’ estensjoni maġġura. B’riżultat, l-ebda interazzjoni farmakokinetika, metabolika tal-mediċina bejn stiripentol u levitiracetam ma hija antiċipata.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Riskju relatat mal-epilessija u prodotti mediċinali anti-epilettiċi in ġenerali

Ġiet murija li l-prevalenza ta’ malformazzjonijiet hija tnejn jew tliet darbiet akbar mir-rata ta’ madwar 3% fil-popolazzjoni inġenerali fil-wild ta’ nisa bl-epilessija. Għalkemm fatturi oħra, eż. l-epilessija, jistgħu jikontribwixxu, l-evidenza li hemm tissuġġerixxi li din iż-żieda, fil-parti l-kbira, hija kkaġunata mit-trattament. Fil-popolazzjoni ttrattata, żieda fil-malformazzjonijiet ġiet innotata bil-politerapija.

Madankollu, terapija anti-epilettika (kontra l-aċċessjonijiet) effettiva m’għandhiex tiġi interotta waqt it-tqala, peress li l-aggravament tal-marda jista’ jkun detrimentali kemm għal omm u kemm għal fetu.

Riskju relatat ma’ stiripentol

Ma hemm l-ebda dejta fuq tqaliet esposti. Studji fl-annimali ma jindikawx effetti ta’ ħsara diretti jew indiretti b’rispett għat-tqala, żvilupp fetali, ħlas u żvilupp ta’ wara t-twelid f’dożi li mhumiex tossiċi għal omm (ara, sezzjoni 5.3). In vista ta’ din l-indikazzjoni, l-għoti ta’ stiripentol waqt it-tqala u f’nisa b’potenzjal li jista’ jkollhom it-tfal mhix mistennija. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta’ stiripentol fit-tqala jeħtieġ li tiġi magħmula fuq bażi ta’ pazjenta individwali u jittieħdu inkonsiderazzjoni r-riskji u l-benefiċċji kliniċi potenzjali. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta tagħti b’riċetta lill-nisa tqal u l-użu ta’ metodi effiċjenti ta’ kontraċezzjoni huma rrakkomandati.

Waqt it-tqala

Trattament effettiv kontra l-aċċessjonijiet b’stiripentol m’ghandux jitwaqqaf waqt it-tqala għax deterjorament tal-marda huwa potenzjalment ta’ ħsara kemm għall-omm u kemm għall-fetu.

Treddigħ

Fin-nuqqas ta’ studji dwar l-eliminazzjoni fil-ħalib mis-sider uman, u mogħti li stiripentol jgħaddi mill-plażma għal ġol-ħalib fil-mogħża, it-treddigħ mhux rakkomandat waqt it-trattament. F’każ li terapija b’stiripentol titkompla waqt it-treddigħ, it-tarbija li tkun qed terda’ għandu tkun sorveljata mill-qrib għall-effetti avversi potenzjali.

Fertilità

Ma deher l-ebda impatt fuq il-fertilità fi studji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). L-ebda tagħrif kliniku mhu disponibbli, il-potenzjal għal bniedem mhux magħruf.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti b’SMEI m’għandhomx ikunu mistennija li jsuqu jew iħaddmu inġenji minħabba n-natura tal-marda eżistenti u l-effetti ta’ amministrazzjoni ta’ mediċini kontra l-aċċessjonijiet fuq tul ta’ żmien.

Stiripentol jista’ jikkaġuna sturdament u atassja li tista’ teffettwa l-ħila li ssuq u li tuża l-inġenji u l-pazjenti m’għandhomx isuqu jew jużaw inġenji waqt terapija b’stiripentol.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-effetti mhux mixtieqa l-aktar komuni b’Diacomit (li dehru f’aktar minn pazjent 1 minn kull 10) kienu anoreksja, telf fil-piż, nuqqas ta’ rqad, sturdament, atassja, ipotonja u distonja.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Reazzjonijiet avversi li wieħed jiltaqa’ magħhom ta’ spiss huma kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rare (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari

ħafna (< 1/10,000), mhix magħrufa (ma tistax tiġi stmata mit-tagħrif disponibbli). Fi ħdan kull ragruppament ta’ frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa qegħdin jiġu ppreżentati skont severità li dejjem tonqos.

Sistema

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rare

tal-Klassifika

Ħafna

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

 

(Reġsitru ta’

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Disturbi

 

Newtropenja

 

Tromboċitopenija

tad-demm u

 

Newtropenja severa u

 

*

tas-sistema

 

persistenti

 

 

limfatika

 

ġeneralment tirriżolvi

 

 

 

 

b’mod spontaneju

 

 

 

 

meta Diacomit

 

 

 

 

jitwaqqaf.

 

 

Disturbi

Anoreksja,

 

 

 

fil-metaboliżmu u

telf ta’ aptit,

 

 

 

n-nutrizzjon

telf fil-piż

 

 

 

 

(speċjalment

 

 

 

 

meta

 

 

 

 

kkombinat

 

 

 

 

ma’ sodium

 

 

 

 

valproate)

 

 

 

Disturbi

Insomnija

Aggressività,

 

 

psikjattriċi

 

irritabilità, disturbi

 

 

 

 

ta’ mġieba, mġieba

 

 

 

 

opposta,

 

 

 

 

ipereċitabilità,

 

 

 

 

disturbi fl-irqad

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Ngħas,

Iperkinesi

 

 

fis-sistema

atassja,

 

 

 

nervuża

ipotonja,

 

 

 

 

distonja

 

 

 

Disturbi

 

 

Diplopja (meta

 

fl-għajnejn

 

 

użat flimkien ma’

 

 

 

 

carbamazepine)

 

Disturbi gastro-

 

Nawsja, rimettar

 

 

intestinali

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

 

Fotosensitività,

 

u t-tessut ta’ taħt

 

 

raxx, allerġija tal-

 

il-ġilda

 

 

ġilda, urtikarja

 

Disturbi ġenerali

 

 

Għeja

 

u kondizzjonijiet

 

 

 

 

ta' mnejn

 

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijie

 

γGT ogħla (b’mod

 

test tal-funzjoni

t

 

partikolari meta

 

tal-fwied b’riżultat

 

 

jingħata flimkien ma’

 

anormali

 

 

carbamazepine u

 

 

 

 

valproate).

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ħafna mir-reazzjonijiet avversi t’hawn fuq huma ta’ spiss dovuti għal żieda fil-livelli ta’ plażma ta’ prodotti mediċinali anti-konvulsanti (ara, sezzjonijiet 4.4 u 4.5) u jistgħu jonqsu meta d-doża ta’ dawn il-prodotti mediċinali titnaqqas.

*Tagħrif dwar tromboċitopenija joħroġ kemm minn provi kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fissuq.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9Doża eċċessiva

Dejta minn doża eċċessiva mhix disponibbli. It-trattament hu t’appoġġ (miżuri sintomatiċi fit-taqsimiet tal-kura intensiva).

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiepilletiċi, antiepilletiċi oħra, Kodiċi ATC: N03AX17

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

F’mudelli ta’ annimali, stiripentol jantagonizza l-aċċessjonijiet sensitizzati permezz ta’ xokk elettriku, pentetrazole u bicuculline. F’mudelli ta’ annimali gerriema, stiripentol jidher li jżid il-livelli fil-moħħ ta’gamma-aminobutyric acid (GABA) - in-newrotrasmittatur inibitur maġġur fil-moħħ tal-mammiferi. Dan jista’ jseħħ permezz ta’ inibizzjoni ta’ teħid sinaptosomali ta’ GABA u/jew inibizzjoni ta’ GABA transaminase. Stiripentol ukoll deher li jtejjeb it-trasmissjoni medjata minn riċettaturi GABAA fil-ħippokampus tal-far immatur u jżid it-tul ta’ żmien miftuħ medju (iżda mhux il-frekwenza) ta’ kanali tal-klorur tar-riċettaturi GABA minn mekkaniżmu bħal tal-barbiturati. Stiripentol jqawwi l-effikaċja ta’ antikonvulsanti oħra, bħal ma huma carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital u ħafna benzodiazepines, bħala riżultat ta’ interazzjonijiet farmakokinetiċi. It-tieni effett ta’ stiripentol huwa bbażat prinċipalment fuq inibizzjoni metabolika ta’ diversi iżoenzimi, in partikolari CYP450 u 2C19, involuti fil-metaboliżmu epatiku ta’ mediċini antiepilettiċi (kontra l-epilessija) oħra.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta’ Diacomit kienet fi tfal ta’ età ta’ 3 snin jew aktar b’SMEI.

Programm ta’ użu kompassjonanti Franċiż inkluda tfal minn età ta’ 6 xhur minħabba li d-djanjożi tas-sidromu ta’ Dravet jista’ jsir b’kunfidenza f’dik l-età f’xi pazjenti. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta’ Diacomit fit-tfal b’SMEI ta’ età anqas minn 3 snin għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali billi jittieħdu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara sezzjoni 4.2).

41 tfal b’SMEI kienu inklużi fi studju add-on, randomizzat u kkontrollat bil-plaċebo. Wara perijodu fil-linja bażi ta’ riferiment ta’ xahar, plaċebo (n=20) jew stiripentol (n=21) kienu miżjuda ma’ valproate u clobazam waqt perijodu double-blind ta’ xahrejn. Il-pazjenti mbagħad ingħataw stiripentol b’mod miftuħ. Dawk li rrispondew kienu mfissra bħala li kellhom aktar minn 50% tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kloniċi (jew toniċi-kloniċi) waqt it-tieni xahar tal-perijodu double-blind imqabbla mal-linja bażi. 15-il (71%) pazjent kienu dawk fuq stiripentol li rrispondew

(inklużi disgħa ħielsa minn aċċessjonijiet kloniċi jew toniċi-kloniċi), filwaqt kien hemm wieħed biss (5%) fuq plaċebo (l-ebda minnhom ma’ kienu ħielsa mill-aċċessjonijiet; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. plaċebo 0-14.6). Il-95% CI tad-differenza kien 42.2-85.7. Il-persentaġġ ta’ bidla mill-linja bażi kien ogħla fuq stiripentol (-69%) milli fuq il-plaċebo (+7%), p<0.0001. 21 pazjent fuq stiripentol kellhom effetti mhux mixtieqa moderati (ngħas, telf ta’ aptit) imqabbla ma’ tmienja fuq il-plaċebo, imma l-effetti mhux mixtieqa sparrixew meta d-doża ta’ medikazzjoni konkomitanti kienet imnaqqsa fi 12 mill-21 każ (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-proprjetajiet farmakokinetiċi li ġejjin dwar stiripentol ġie rraportat minn studju fuq voluntiera adulti b’saħħithom u pazjenti adulti.

Assorbiment

Stiripentol huwa assorbit malajr, bil-ħin biex tintlaħaq il-konċentrazzjoni tal-quċċata fil-plażma ta’ madwar 1.5 sigħat. Il-bijodisponibbilità assoluta ta’ stiripentol mhix magħrufa peress li formulazzjoni intravenuża ma teżistix biex tiġi ttestjata. Huwa assorbit tajjeb permezz tar-rotta orali peress li l-maġġoranza tad-doża orali hija eliminata fl-awrina.

Il-bijodisponibilità relattiva bejn il-kapsuli u t-trab għal suspensjoni orali f’formulazzjonijiet tal-qratas

ġiet studjata f’voluntiera rġiel b’saħħithom wara l-għoti ta’ 1 000 mg mill-ħalq f’darba. Iż-żewġ formulazzjonijiet kienu bijoekwivalenti f’termini ta’ AUC imma mhux f’termini ta’ Cmax. Is-Cmax tal-qartas kien kemxejn ogħla (23%) meta mqabbel mal-kapsula u ma ssodisfax il-kriterji dwar bijoekwivalenza. Tmax kien simili għaż-żewġ formulazzjonijiet. Is-superviżjoni klinika hija rakkomandata jekk pazjenti jinqalbu minn mal-kapsula stiripentol u t-trab għal suspensjoni orali fil-formulazzjonijiet tal-qratas.

Distribuzzjoni

Stiripentol jingħaqad b’mod estensiv ma’ proteini fil-plażma li qegħdin fiċ-ċirkolazzjoni

(madwar 99%).

Eliminazzjoni

L-esponiment sistemiku għal stiripentol jiżdied bil-bosta meta mqabbel ma’ proporzjonalità tad-doża. Ir-rata ta’ eliminazzjoni mill-plażma tonqos bil-bosta f’dożi għoljin; hija taqgħa minn madwar

40 l/kg/kuljum fid-doża ta’ 600 mg/kuljum għal madwar 8 l/kg/kuljum fid-doża ta’ 2 400 mg. It-tneħħija tonqos wara amministrazzjoni ripetuta ta’ stiripentol, probabbilment minħabba inibizzjoni tal-iżoenzimi cytochrome P450 risponsabbli għal metaboliżmu tiegħu. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni kienet fuq medda ta’ 4.5 sigħat sa 13-il siegħa, u tiżdied mad-doża.

Bijotrasformazzjoni

Stiripentol huwa metabolizzat b’mod estensiv, b’13-il metabolit differenti jinstab fl-awrina. Il-proċessi metaboliċi ewlenin huma demetilazzjoni u glukorinidazzjoni, għalkemm identifikazzjoni preċiża ta’ l-enzimi involuti għandha ma ġietx stabbilita.

Fuq il-bażi ta’ studji in vitro, l-isoenzimi prinċipali tal-fwied ta’ ċitokrom P450 involuti fil-metaboliżmu ta’ fażi 1 huma kkunsidrati li huma CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4.

Eskrezzjoni

Il-biċċa l-kbira ta’ stiripentol huwa eliminat permezz tal-kliewi.

Metaboliti mill-awrina ta’ stiripentol kollettivament kienet tgħodd għal maġġoranza (73%) ta’ doża akuta orali, filwaqt li 13-24% aktar kienet irkuprata mill-ippurgar bħala mediċina mhix mibdula.

Studju farmakokinetiku dwar il-popolazzjoni pedjatrika

Sar studju farmakokinetiku tal-popolazzjoni fuq 35 tifel u tifla kkurati bi stiripentol għas-Sindromu ta’ Dravet u żewġ sustanzi li mhumiex magħrufin li jaffettwaw il-farmakokinetiċi ta’ stiripentol, valproate u clobazam. L-età medjana kienet ta’ 7.3 snin (firxa: 1 sa 17.6 snin) u d-doża medjana ta’ kuljum ta’ stiripentol kienet ta’ 45.4 mg/jum (firxa: 27.1 sa 89.3 mg/kg/jum) li nqammu f’żewġ jew tliet dożi

It-tagħrif seta’ jitqiegħed l-aħjar f’mudell ta’ kompartament wieħed bi proċessi ta’ assorbiment u eliminazzjoni tal-ewwel ordni. L-istima tal-popolazzjoni għall-valur kostanti tar-rata ta’ assorbiment Ka kienet ta’ 2.08 sigħat –1 (devjazzjoni standard tal-effett każwali = 122%) It-tneħħija u l-volum ta’ distribuzzjoni kienu relatati mal-piż tal-ġisem b’mudell allometriku b’esponenti ta’ 0.433 u 1,

rispettivament: meta l-piż tal-ġisem żdied minn 10 sa 60 kg, it-tneħħija apparenti orali ogħla minn 2.60 sa 5.65 l/hr u l-volum apparenti ta’ distribuzzjoni żdied minn 32.0 sa 191.8 l. Bħala riżultat, il- half-life tal-eliminazzjoni żdied minn 8.5 sigħat (għal 10 kg) sa 23.5 sigħat (għal 60 kg).

5.3Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji dwar it-tossiċità fl-annimali (far, xadina, ġurdien) ma rrevelaw l-ebda disinn konsistenti ta’ tossiċità minbarra tkabbir fil-fwied assoċjat ma’ ipertrofija epatoċellulari, li seħħet meta dożi għoljin ta’ stiripentol kienu amministrati kemm lill-annimali gerriema u kemm lil dawk mhux gerriema. Dawn ir-riżultati huma kkunsidrati li huma reazzjoni ta’ adattament għat-tagħbija metabolika għolja fuq il-fwied. Stiripentol ma kienx teratoġeniku meta ttestjat fil-far jew fil-fenek; f’wieħed mill-istudji fil-ġurdien, iżda mhux f’bosta studji oħra simili, inċidenza baxxa ta’ formazzjoni tas-saqaf tal-ħalq maqsum kienet osservata f’doża maternotossika (800 mg/kg/kuljum). Dawn l-istudji fil-ġrieden u fil-fniek kienu magħmula qabel l-introduzzjoni ta’ ħtiġijiet ta’ Prattika tal-Laboratorju Tajba. Studji fuq il-fertilità fil-far u l-eżekuzzjoni riproduttiva ġenerali u fuq l-iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid kienu bla problemi ħlief għal tnaqqis żgħir fis-sopravivenza tal-ġriewi imreddgħin minn ommijiet li kienu qed juru reazzjonijiet tossiċi għal stiripentol f’doża ta’ 800 mg/kg/kuljum (ara, sezzjoni, 4.6). Studji ġenotossiċi ma wrew l-ebda attivita mutaġenika jew klastoġenika.

Studji ta’ karċinoġenetiċità taw riżultati negattivi għal far. Fil-ġurdien kien hemm żieda żgħira fl-inċidenza ta’ adenomi u karċinomi epatiċi f’annimali ttrattati b’200 jew 600 mg/kg/kuljum għal 78-il ġimgħa iżda mhux f’dawk mgħotija 60 mg/kg/kuljum. Minħabba in-nuqqas ta’ ġenotossiċità ta’ stiripentol u s-suxxettibilità speċjali, magħrufa sewwa tal-fwied tal-ġurdien għal formazzjoni ta’ tumur fil-preżenza ta’ induzzjoni ta’ l-enzima epatika, dawn ir-riżultati mhumiex ikkunsidrati li jindikaw riskju ta’ tumuriġeneċità fil-pazjenti.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-kapsula

Povidone K29/32

Sodium starch glycolate (tip A)

Magnesium stearate

Il-qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

Erythrosine (E127)

Indigotine (E132)

6.2Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali, sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-polypropylene b’siġill ta’ evidenza ta’ meta jinfetaħ u b’għatu tal-kamin tal-polyethylene. Fliexken ta’ 30, 60 u 90 kapsula f’pakketti tal-kartun.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Franza.

8.NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 04 ta’ Jannar 2007

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 08 ta’ Jannar 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Diacomit 500 mg kapsuli iebsin

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull kapsula fiha 500 mg ta’ stiripentol

Eċċipjent b’effett magħruf: 0.32 mg sodium għal kull kapsula.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Kapsuli iebsin

Daqs 0, kapsula bajda

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Diacomit huwa indikat biex jintuża flimkien ma’ clobazam u valproate bħala terapija miżjuda għal aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati refrattarji f’pazjenti b’epilessija mijoklonika severa fit-tfulija (SMEI, sindromu ta’ Dravet) li l-aċċessjonijiet tagħhom m’humiex ikontrollati adegwatament b’clobazam u valproate.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Diacomit għandu jiġi amministrat biss taħt is-superviżjoni ta’ tabib pedjatriku / newrologu pedjatriku li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-ġestjoni ta’ epilessija fit-trabi u t-tfal.

Pożoloġija

Id-doża ta’ stiripentol hija kkalkulata skont il-piż korporali b’mg/kgs.

Id-doża ta’ kuljum tista tingħata f’2 jew 3 dożi separati kuljum.

Il-bidu ta’ terapija aġġuntiva bi stiripentol għandha ssir b'mod gradwali permezz ta' żieda dożali 'l fuq sabiex tintlaħaq id-doża rakkomandata ta’ 50 mg/kg/jum li tingħata flimkien ma’ clobazam u valporate.

Iż-żieda fid-doża ta’ stiripentol għandha tkun gradwali, billi tibda b’20 mg/kg/jum għal ġimgħa waħda, imbagħad 30 mg/kg/jum għal ġimgħa. Kull żieda fid-doża oħra tiddependi mill-età:

-tfal li għandhom inqas minn 6 snin għandhom jirċievu 20 mg/kg/jum addizzjonali fit-tielet ġimgħa, b’hekk tinkiseb id-doża rakkomandata ta' 50 mg/kg/jum fi tliet ġimgħat:

-tfal li għandhom minn 6 snin sa inqas minn 12-il sena għandhom jirċievu 10 mg/kg/jum addizzjonali kull ġimgħa, b’hekk tintlaħaq id-doża rakkomandata ta' 50 mg/kg/jum f’erba’ ġimgħat.

-tfal u adolexxenti li għandhom 12-il sena u aktar għandhom jirċievu 5 mg/kg/jum addizzjonali kull ġimgħa sakemm tinkiseb l-aħjar doża abbażi ta’ ġudizzju kliniku.

Id-doża rakkomandata ta’ 50 mg/kg/jum hi bażata fuq ir-riżultati disponibbli mill-istudju kliniku u kienet l-uniku doża ta’ Diacomit evalwata fl-istudji ewlenien (ara sezzjoni 5.1).

M’hemmx tagħrif minn studji kliniċi li jissostanza s-sigurtà klinika ta’ stiripentol li jingħata f’dożi ta’ kuljum ta’ aktar minn 50 mg/kg/jum.

M’hemm l-ebda tagħrif minn studju kliniku li jissostanza l-użu ta’ stiripentol bħala monoterapija fis-sindromu ta’ Dravet.

Tfal li għadhom m’għalqux it-3 snin

L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta’ stiripentol saret fi tfal bi SMEI ta’ 3 snin u aktar. Id-deċiżjoni klinika dwar l-użu ta’ stiripentol fi tfal bi SMEI li għadhom m’għalqux 3 snin trid isir fuq bażi individwali tal-pazjent billi jittieħdu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji kliniċi u r-riskji. F’dan il-grupp ta’ pazjenti iżgħar terapija aġġuntiva bi stiripentol għandha tiġi mibdija meta d-dijanjosi ta’ SMEI tkun ġiet klinikament kkonfermata (ara sezzjoni 5.1). Tagħrif dwar l-użu ta’ stiripentol huwa ristrett fi tfal li għadhom m’għalqux 12-il xahar. Għal dawn it-tfal l-użu ta’ stiripentol għandu jsir taħt is- superviżjoni attenta ta’ tabib.

Pazjenti li għandhom 18-il sena

Tagħrif fuq perijodu ta’ żmien twil ma ġiex miġbur minn għadd biżżejjed ta’ adulti sabiex jiġi kkonfermat l-effett ta’ manteniment f’din il-popolazzjoni. It-trattament għandu jitkompla sakemm l effikaċja tibqa’ tiġi osservata.

Aġġustamenti fid-doża ta’ antielettiċi oħra użati flimkien ma’ stiripentol

Minkejja n-nuqqas ta’ tagħrif dwar farmakoloġija komprensiva dwar l-effetti potenzjali fuq mediċini, ir-rakkomandazzjonijiet li ġejjin fir-rigward ta’ modifiċi fid-doża u l-iskedi tad-dożaġġ ta’ prodotti mediċinali anti-epilettiċi mogħtija flimkien ma’ stiripentol qed tiġi mogħtija skont l-esperjenza klinika.

- Clobazam

Fi studji pivitali, meta jinbeda l-użu ta’ stiripentol, id-doża ta’ kuljum ta’ clobazam kienet

0.5 mg/kg/kuljum ġeneralment mogħtija f’żewġ dożi maqsuma, darbtejn kuljum. Fil-każ ta’ sinjali kliniċi ta’ reazzjonijiet avversi jew doża eċċessiva ta’ clobazam (i.e. ngħas, ipotonja, u irritabbilità fi tfal żgħar), din id-doża ta’ kuljum kienet imnaqqsa b’25% kull ġimgħa. Żidiet fil-livelli tal-plażma ta’ madwar tnejn sa tliet darbiet għal clobazam u ta’ ħames darbiet għal norclobazam rispettivament ġew irrapportati b’amministrazzjoni konkomitanti ta’ stiripentol fi tfal bis-sindromu ta’ Dravet.

- Valproate

Il-potenzjal għall-interazzjoni metabolika bejn stiripentol u valproate hija konsidrata modesta u għalhekk, l-ebda modifikazzjoni tad-dożaġġ ta’ valproate m’għandu jkun meħtieġ meta stiripentol jiġi miżjud, ħlief għal raġunijiet ta’ sigurtà klinika. Fi studji pivitali fil-każ ta’ reazzjonijiet avversi gastrointestinali bħal ma huma nuqqas t’aptit, telf ta’ piż, id-doża ta’ kuljum ta’ valproate kienet imnaqqsa b’madwar 30% kull ġimgħa.

Riżultati abnormali tal-laboratorju

Fil-każ ta’ riżultati abnormali fl-għadd tad-demm jew fit-test tal-funzjoni tal-fwied, id-deċizjoni klinika biex jitkompla l-użu jew l-aġġustament tad-doża ta’ stiripentol flimkien ma’ l-aġġustament tad-dożi ta’ clobazam u valproate għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali u għandhom jittieħdu in konsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara, sezzjoni 4.4).

Effett ta’ formulazzjoni

Il-formulazzjoni fil-qartas għandha Cmax kemxejn ogħla mill-kapsuli u għalhekk il-formulazzjonijiet mhumiex bijoekwivalenti. Huwa rakkomandat li jekk ikun hemm bżonn ta’ bidla fil-formulazzjonijiet dan isir taħt superviżjoni klinika, f’każ li jinqalgħu problemi ta’ tollerabilità (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment fil-kliewi u fil-fwied

Stiripentol mhux rakkomandat biex jintuża f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi (ara, sezzjoni 4.4)

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Il-kapsula għandha tinbela sħiħa ma’ tazza ilma waqt ikla.

Stiripentol għandu dejjem jingħata ma l-ikel billi jiddegrada malajr f’ambjent aċiduż (e.g. espożizzjoni ta’ aċidu gastriku fi stonku vojt).

Stiripentol m’għandux jittieħed mal-ħalib jew prodotti tal-ħalib (jogurt, krema tal-ġobon ratba, eċċ.), xorb bl-ilma kkarbonat, meraq tal-frott jew ikel u xorb li fihom il-kaffeina jew theophylline.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Storja ta’ psikosi fil-forma ta’ episodji ta’ dilirju.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Carbamazepine, phenytoin u phenobarbital

Dawn is-sustanzi m’għandomx jintużaw ma’ stiripentol fil-ġestjoni tas-sindromu ta’ Dravet. Id-dożaġġ ta’ kuljum ta’ clobazam u/jew valproate għandu jiġi mnaqqas skont il-bidu ta’ l-effetti mhux mixtieqa waqt terapija b’stiripentol (ara, sezzjoni 4.2).

Rata ta’ żvilupp fi tfal

Minħabba l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi gastrointestinali għat-trattament bi stiripentol u valproate (anoressja, telf t’aptit, dardir, remettar), ir-rata ta’ l-iżvilupp tat-tfal taħt din il-kombinazzjoni tat-trattament għandha tkun sorveljata bir-reqqa.

Għadd ta’ ċelluli tad-demm

In-newtropenja tista’ tkun assoċjata ma’ l-amministrazzjoni ta’ stiripentol, clobazam u valproate. L-għadd tad-demm għandu jiġi assessjat qabel il-bidu ta’ trattament b’stiripentol. L-għadd tad-demm għandu jiġu ċċekkjat kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b’mod ieħor.

Funzjoni tal-fwied

Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi assessjata qabel ma jinbeda trattament b’stiripentol. Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi ċċekkjata kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b’mod ieħor.

Indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi

Fin-nuqqas ta’ tagħrif kliniku speċifiku f’pazjenti li għandhom il-funzjoni tal-fwied jew tal-kliewi indeboliti, stiripentol mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi.

Sustanzi li jxekklu l-enzimi CYP

Stiripentol huwa inibitur ta’ l-enzimi CYP2C19, CYP3A4 u CYP2D6 u jista’ jżid bil-bosta l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustanzi metabolizzati minn dawn l-enżimi u jżid ir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi (ara, sezzjoni 4.5). Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta’ fażi 1 ta’ stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma’ sustanzi oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi.

L-istudji kliniċi pivitali ma inkludewx tfal taħt it-3 snin. B’konsegwenza t’hekk, huwa rakkomandat li tfal ta’ etajiet ta’ bejn 6 xhur u 3 snin ikunu sorveljati bir-reqqa waqt li jkunu fuq terapija b’stiripentol.

4.5Interazzjonijiet ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet potenzjali ta’ prodotti mediċinali li jolqtu lil stiripentol

L-influwenza ta’ prodotti mediċinali antiepilettiċi oħra fuq il-farmakokinetiċi ta’ stiripentol mhix stabbilita sew.

L-impatt fuq il-metaboliżmu ta’ stiripentol minn macrolides u mediċini kontra l-fungu tat-tip azole, li huma magħrufa bħala inibituri ta’ CYP3A4 u sottostrati ta’ l-istess enzima mhuwiex magħruf. Hekk ukoll l-effett ta’ stripentol fuq il-metaboliżmu tagħhom mhuwiex magħruf.

Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta’ fażi 1 ta’ stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2,

CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma’ sustanzi oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi.

L-effett ta’ stiripentol fuq enżimi ta’ cytochrome P450

Ħafna minn dawn l-interazzjonijiet ġew ikkonfermati parzjalment minn studji in vitro u provi kliniċi. Iż-żieda fil-livelli ta’ stat fiss kostanti bl-użu kkombinat ta’ stiripentol, valproate, u clobazam huwa simili fl-adulti u fit-tfal, għalkemm l-varjabilità bejn l-individwi hija kbira.

F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, stiripentol jinibixxi sinifikattivament bosta iżoenzimi CYP450, per eżempju, CYP2C19, CYP2D6 u CYP3A4. Bħala riżultat, l-interazzjonijiet farmakokinetiċi ta’ oriġini metabolika ma’ mediċini oħra jistgħu jkunu mistennija. Dawn l-interazzjonijiet jistgħu jirriżultaw fl-livelli sistemiċi miżjuda ta’ dawn is-sustanzi attivi li jistgħu jirriżultaw f’effetti farmakoloġiċi mqawwija u għal żieda f’ reazzjonijiet avversi.

Għandha tintuża l-kawtela jekk ċirkostanzi kliniċi jeħtieġu li stiripentol jiġi kkombinat ma’ sustanzi metabolizzati minn CYP2C19 (e.ż. citalopram, omeprazole) jew CYP3A4 (e.ż. inibituri HIV protease, antistaminiċi bħal astemizole, chlorpheniramine, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, statins, kontraċettivi orali, kodeina) minħabba r-riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi (ara aktar f’din is-sezzjoni għal mediċini antiepilettiċi). Sorveljanza tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma jew reazzjonijiet avversi hija rrakkomandata. Aġġustament fid-doza jista’ jkun meħtieġ.

Għandha tiġi evitata l-amministrazzjoni konkomitanti ma’ sottostrati CYP3A4 b’indiċi terapewtiċi dojoq minħabba r-riskju bil-bosta miżjud ta’ reazzjonijiet avversi serji.

Dejta fuq il-potenzjal ta’ inibizzjoni ta’ CYP1A2 hija ristretta, u għaldaqstant, interazzjonijiet ma’ theophylline u kaffeina ma jistgħux jiġu esklużi minħabba ż-żieda fil-livelli ta’ theophylline u kaffeina fil-plażma li jistgħu jseħħu minħabba l- impediment tal-metaboliżmu epatiku tagħhom, li potenzjalment jista’ jwassal għal tossiċità. L-użu flimkien ma’ stiripentol mhuwiex irrakomandat. Din it-twissija mhix biss ristretta għal prodotti mediċinali iżda ukoll għal għadd konsiderevoli ta’ ikel u prodotti ta’ nutriment immirati lejn it-tfal, bħal ma’ huma xarbiet tal-kola, li fihom kwantitajiet sinifikattivi ta’ kaffeina jew ċikkulata, u traċċi ta’ ammonti ta’ theophylline.

Peress li stiripentol jinibixxi CYP2D6 in vitro f’konċentrazzjonijiet li huma miksuba klinikament fil-plażma, sustanzi li huma metabolizzati minn din l-iżoenzima bħal: imblokkaturi-beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressanti (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsikotiċi (haloperidol), analġesici (codeine, dextromethorphan, tramadol) jistgħu jkunu suġġetti għal interazzjonijiet metaboliċi ma’ stiripentol. Aġġustament fid-doża jista’ jkun meħtieġ għal sustanzi metabolizzati minn CYP2D6 u li għandhom doża ttitrata individwalment.

Il-potenzjal għal stiripentol li jaffettwa prodotti mediċinali oħra

Fin-nuqqas ta’ dejta klinika disponibbli, għandha tittieħed il-kawtela ma’ l-interazzjonijiet klinikament relevanti li ġejjin ma’ stiripentol:

Kombinazzjonijiet mhux mixtieqa (li għandhom jiġu evitati kemm-il darba mhux strettament meħtieġ)

- Alkalojdi ergot tas-segala (ergotamine, dihydroergotamine)

Ergotiżmu b’possibbilità ta’ nekrożi ta’ l-estremitajiet (inibizzjoni ta’ l-eliminazzjoni epatika ta’ ergot tas-segala).

- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil

Riskju miżjud ta’ arritmiji kardijaċi u arritmija torsades de pointes/wave burst in partikolari.

- Immunosoppressanti (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)

Livelli fid-demm mgħollija ta’ l-immunosoppressanti (metaboliżmu epatiku mnaqqas).

- Statins (atorvastatin, simvastatin, eċċ.)

Riskju miżjud ta’ reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża bħal ma huma rabdomijoliżi (metaboliżmu epatiku mnaqqas tal-mediċina li tbaxxi l-kolesterol).

Kombinazzjonijiet li jinħtieġu prekawzjonijiet

- Midazolam, triazolam, alprazolam

Livelli ta’ benzodiazepine fil-plażma miżjuda jistgħu jseħħu permezz ta’ metaboliżmu epatiku mnaqqas li jwassal għal sedazzjoni eċċessiva.

- Chlorpromazine

Stiripentol ikabbar l-effett dipressanti ċentrali ta’chlorpromazine.

- Effects on other AEDs

Inibizzjoni ta’ CYP450 iżoenzima CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jqanqlu interazzjonijiet farmakokinetiċi (inibitur tal-metaboliżmu epatiku tagħhom) ma’ phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (ara, sezzjoni 4.2), valproate (ara, sezzjoni 4.2), diazepam (rilassjoni tal-muskoli mtejjba), ethosuximide, u tiagabine. Il-konsegwenzi huma livelli għolafil-plażma ta’ dawn l-antikonvulsanti (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) b’riskju potenzjal ta’ dożaġġ eċċessiv. Hija rrakkomandata sorveljanza klinika tal-livelli fil-plażma ta’ anticonvulsants (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) oħra meta kkumbinati ma’ stiripentol b’aġġustamenti fid-doża possibbli.

- Topiramate

Fi programm ta’ użu kompassjonanti Franċiż għal stiripentol, topiramate kien miżjud ma’ stiripentol, clobazam u valproate f’ 41% ta’ 230 każijiet. Skont l-osservazzjonijiet kliniċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti, ma’ hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi li bidla fid-dożaġġ u skedi ta’ dożaġġ hija meħtieġa jekk amministrat flimkien ma’ stiripentol.

Fir-rigward ta’ topiramate, huwa kkunsidrat li l-kompetizzjoni potenzjali ta’ inibizzjoni fuq CYP2C19 m’għandhiex isseħħ peress li probabbli teħtieġ konċentrazzjonijiet fil-plażma 5-15 il-darba ogħla minn konċentrazzjonijiet fil-plażma miksuba bid-doża u skedi ta’ dożaġġ standard irrakkomandati ta’ topiramate.

- Levetiracetam

Levetiracetam ma’ jgħaddix minn metaboliżmu epatiku ta’ estensjoni maġġura. B’riżultat, l-ebda interazzjoni farmakokinetika, metabolika tal-mediċina bejn stiripentol u levitiracetam ma hija antiċipata.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Riskju relatat ma’ l-epilessija u prodotti mediċinali anti-epilettiċi b’mod ġenerali

Ġiet murija li l-prevalenza ta’ malformazzjonijiet hija tnejn jew tliet darbiet akbar mir-rata ta’ madwar 3% fil-popolazzjoni inġenerali fil-wild ta’ nisa bl-epilessija. Għalkemm fatturi oħra, eż. l-epilessija, jistgħu jikontribwixxu, l-evidenza li hemm tissuġġerixxi li din iż-żieda, fil-parti l-kbira, hija kkaġunata mit-trattament. Fil-popolazzjoni ttrattata, żieda fil-malformazzjonijiet ġiet innotata bil-politerapija.

Madankollu, terapija anti-epilettika (kontra l-aċċessjonijiet) effettiva m’għandhiex tiġi interotta waqt it-tqala, peress li l-aggravament tal-marda jista’ jkun detrimentali kemm għal omm u kemm għal fetu.

Riskju relatat ma’ stiripentol

Ma hemm l-ebda dejta fuq tqaliet esposti. Studji fl-annimali ma jindikawx effetti ta’ ħsara diretti jew indiretti b’rispett għat-tqala, żvilupp fetali, ħlas u żvilupp ta’ wara t-twelid f’dożi li mhumiex tossiċi għal omm (ara, sezzjoni 5.3). In vista ta’ din l-indikazzjoni, l-għoti ta’ stiriprntol waqt it-tqala u f’nisa b’potenzjal li jista’ jkollhom it-tfal mhix mistennija. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta’ stiriprntol fit-tqala jeħtieġ li tiġi magħmula fuq bażi ta’ pazjenta individwali u jittieħdu inkonsiderazzjoni r-riskji u l-benefiċċji kliniċi potenzjali. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta tagħti b’riċetta lill-nisa tqal u l-użu ta’ metodi effiċjenti ta’ kontraċezzjoni huma rrakkomandati.

Waqt it-tqala

Trattament effettiv kontra l-aċċessjonijiet b’stiripentol m’ghandux jitwaqqaf waqt it-tqala għax deterjorament tal-marda huwa potenzjalment ta’ ħsara kemm għall-omm u kemm għall-fetu.

Treddigħ

Fin-nuqqas ta’ studji dwar l-eliminazzjoni fil-ħalib mis-sider uman, u mogħti li stiripentol jgħaddi mill-plażma għal ġol-ħalib fil-mogħża, it-treddigħ mhux rakkomandat waqt it-trattament. F’każ li terapija b’stiripentol titkompla waqt it-treddigħ, it-tarbija li tkun qed terda’ għandu tkun sorveljata mill-qrib għall-effetti avversi potenzjali.

Fertilità

Ma deher l-ebda impatt fuq il-fertilità fi studji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). L-ebda tagħrif kliniku mhu disponibbli, il-potenzjal għal bniedem mhux magħruf.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti b’SMEI m’għandhomx ikunu mistennija li jsuqu jew iħaddmu inġenji minħabba n-natura tal-marda eżistenti u l-effetti ta’ amministrazzjoni ta’ mediċini kontra l-aċċessjonijiet fuq tul ta’ żmien.

Stiripentol jista’ jikkaġuna sturdament u atassja li tista’ teffettwa l-ħila li ssuq u li tuża l-inġenji u l-pazjenti m’għandhomx isuqu jew jużaw inġenji waqt terapija b’stiripentol.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-effetti mhux mixtieqa l-aktar komuni b’Diacomit (li dehru f’aktar minn pazjent 1 minn kull 10) kienu anoreksja, telf fil-piż, nuqqas ta’ rqad, sturdament, atassja, ipotonja u distonja.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Reazzjonijiet avversi li wieħed jiltaqa’ magħhom ta’ spiss huma kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rare (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari

ħafna (< 1/10,000), mhix magħrufa (ma tistax tiġi stmata mit-tagħrif disponibbli). Fi ħdan kull ragruppament ta’ frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa qegħdin jiġu ppreżentati skont severità li dejjem tonqos.

Sistema

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rare

tal-Klassifika

Ħafna

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

 

(Reġsitru ta’

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

Newtropenja

 

Tromboċitopenija *

demm u

 

Newtropenja

 

 

tas-sistema

 

severa u

 

 

limfatika

 

persistenti

 

 

 

 

ġeneralment

 

 

 

 

tirriżolvi b’mod

 

 

 

 

spontaneju meta

 

 

 

 

Diacomit

 

 

 

 

jitwaqqaf.

 

 

Disturbi

Anoreksja,

 

 

 

fil-metaboliżmu u

telf ta’ aptit,

 

 

 

n-nutrizzjon

telf fil-piż

 

 

 

 

(speċjalment

 

 

 

 

meta

 

 

 

 

kkombinat

 

 

 

 

ma’ sodium

 

 

 

 

valproate)

 

 

 

Disturbi

Insomnija

Aggressività,

 

 

psikjattriċi

 

irritabilità,

 

 

 

 

disturbi ta’

 

 

 

 

mġieba, mġieba

 

 

 

 

opposta,

 

 

 

 

ipereċitabilità,

 

 

 

 

disturbi fl-irqad

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Ngħas,

Iperkinesi

 

 

fis-sistema

atassja,

 

 

 

nervuża

ipotonja,

 

 

 

 

distonja

 

 

 

Disturbi

 

 

Diplopja (meta użat

 

fl-għajnejn

 

 

flimkien ma’

 

 

 

 

carbamazepine)

 

Disturbi gastro-

 

Nawsja, rimettar

 

 

intestinali

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

 

Fotosensitività,

 

u t-tessut ta’ taħt

 

 

raxx, allerġija tal-

 

il-ġilda

 

 

ġilda, urtikarja

 

Disturbi ġenerali

 

 

Għeja

 

u kondizzjonijiet

 

 

 

 

ta’ mnejn

 

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijie

 

γGT ogħla (b’mod

 

test tal-funzjoni tal-

t

 

partikolari meta

 

fwied b’riżultat

 

 

jingħata flimkien

 

anormali

 

 

ma’

 

 

 

 

carbamazepine u

 

 

 

 

valproate).

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ħafna mir-reazzjonijiet avversi t’hawn fuq huma ta’ spiss dovuti għal żieda fil-livelli ta’ plażma ta’ prodotti mediċinali anti-konvulsanti (ara, sezzjonijiet 4.4 u 4.5) u jistgħu jonqsu meta d-doża ta’ dawn il-prodotti mediċinali titnaqqas.

*Tagħrif dwar tromboċitopenija joħroġ kemm minn provi kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fissuq.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9 Doża eċċessiva

Dejta minn doża eċċessiva mhix disponibbli. It-trattament hu t’appoġġ (miżuri sintomatiċi fit-taqsimiet tal-kura intensiva).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiepilletiċi, antiepilletiċi oħra, Kodiċi ATC: N03AX17

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

F’mudelli ta’ annimali, stiripentol jantagonizza l-aċċessjonijiet sensitizzati permezz ta’ xokk elettriku, pentetrazole u bicuculline. F’mudelli ta’ annimali gerriema, stiripentol jidher li jżid il-livelli fil-moħħ ta’gamma-aminobutyric acid (GABA) - in-newrotrasmittatur inibitur maġġur fil-moħħ tal-mammiferi.

Dan jista’ jseħħ permezz ta’ inibizzjoni ta’ teħid sinaptosomali ta’ GABA u/jew inibizzjoni ta’ GABA transaminase. Stiripentol ukoll deher li jtejjeb it-trasmissjoni medjata minn riċettaturi GABAA fil-ħippokampus tal-far immatur u jżid it-tul ta’ żmien miftuħ medju (iżda mhux il-frekwenza) ta’ kanali tal-klorur tar-riċettaturi GABA minn mekkaniżmu bħal tal-barbiturati. Stiripentol jqawwi l-effikaċja ta’ antikonvulsanti oħra, bħal ma huma carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital u ħafna benzodiazepines, bħala riżultat ta’ interazzjonijiet farmakokinetiċi. It-tieni effett ta’ stiripentol huwa bbażat prinċipalment fuq inibizzjoni metabolika ta’ diversi iżoenzimi, in partikolari CYP450 u 2C19, involuti fil-metaboliżmu epatiku ta’ mediċini antiepilettiċi (kontra l-epilessija) oħra.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta’ Diacomit kienet fi tfal ta’ età ta’ 3 snin jew aktar b’SMEI.

Programm ta’ użu kompassjonanti Franċiż inkluda tfal minn età ta’ 6 xhur minħabba li d-djanjożi tas-sidromu ta’ Dravet jista’ jsir b’kunfidenza f’dik l-età f’xi pazjenti. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta’ Diacomit fit-tfal b’SMEI ta’ età anqas minn 3 snin għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali billi jittieħdu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara sezzjoni 4.2).

41 tfal b’SMEI kienu inklużi fi studju add-on, randomizzat u kkontrollat bil-plaċebo. Wara perijodu fil-linja bażi ta’ riferiment ta’ xahar, plaċebo (n=20) jew stiripentol (n=21) kienu miżjuda ma’ valproate u clobazam waqt perijodu double-blind ta’ xahrejn. Il-pazjenti mbagħad ingħataw stiripentol b’mod miftuħ. Dawk li rrispondew kienu mfissra bħala li kellhom aktar minn 50% tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kloniċi (jew toniċi-kloniċi) waqt it-tieni xahar tal-perijodu double-blind imqabbla mal-linja bażi. 15-il (71%) pazjent kienu dawk fuq stiripentol li rrispondew

(inklużi disgħa ħielsa minn aċċessjonijiet kloniċi jew toniċi-kloniċi), filwaqt kien hemm wieħed biss (5%) fuq plaċebo (l-ebda minnhom ma’ kienu ħielsa mill-aċċessjonijiet; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. plaċebo 0-14.6). Il-95% CI tad-differenza kien 42.2-85.7. Il-persentaġġ ta’ bidla mill-linja bażi

kien ogħla fuq stiripentol (-69%) milli fuq il-plaċebo (+7%), p<0.0001. 21 pazjent fuq stiripentol kellhom effetti mhux mixtieqa moderati (ngħas, telf ta’ aptit) imqabbla ma’ tmienja fuq il-plaċebo, imma l-effetti mhux mixtieqa sparrixew meta d-doża ta’ medikazzjoni konkomitanti kienet imnaqqsa fi 12 mill-21 każ (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-proprjetajiet farmakokinetici li ġejjin dwar stiripentol ġie rraportat minn studju fuq voluntiera adulti b’saħħithom u pazjenti adulti.

Assorbiment

Stiripentol huwa assorbit malajr, bil-ħin biex tintlaħaq il-konċentrazzjoni tal-quċċata fil-plażma ta’ madwar 1.5 sigħat. Il-bijodisponibbilità assoluta ta’ stiripentol mhix magħrufa peress li formulazzjoni intravenuża ma teżistix biex tiġi ttestjata. Huwa assorbit tajjeb permezz tar-rotta orali peress li l-maġġoranza tad-doża orali hija eliminata fl-awrina.

Il-bijodisponibilità relattiva bejn il-kapsuli u t-trab għal suspensjoni orali f’formulazzjonijiet tal-qratas

ġiet studjata f’voluntiera rġiel b’saħħithom wara l-għoti ta’ 1 000 mg mill-ħalq f’darba. Iż-żewġ formulazzjonijiet kienu bijoekwivalenti f’termini ta’ AUC imma mhux f’termini ta’ Cmax. Is-Cmax tal-qartas kien kemxejn ogħla (23%) meta mqabbel mal-kapsula u ma ssodisfax il-kriterji dwar bijoekwivalenza. Tmax kien simili għaż-żewġ formulazzjonijiet. Is-superviżjoni klinika hija rakkomandata jekk pazjenti jinqalbu minn mal-kapsula stiripentol u t-trab għal suspensjoni orali fil-formulazzjonijiet tal-qratas.

Distribuzzjoni

Stiripentol jingħaqad b’mod estensiv ma’ proteini fil-plażma li qegħdin fiċ-ċirkolazzjoni (madwar 99%).

Eliminazzjoni

L-esponiment sistemiku għal stiripentol jiżdied bil-bosta meta mqabbel ma’ proporzjonalità tad-doża. Ir-rata ta’ eliminazzjoni mill-plażma tonqos bil-bosta f’dożi għoljin; hija taqgħa minn madwar

40 l/kg/kuljum fid-doża ta’ 600 mg/kuljum għal madwar 8 l/kg/kuljum fid-doża ta’ 2400 mg. It-tneħħija tonqos wara amministrazzjoni ripetuta ta’ stiripentol, probabbilment minħabba inibizzjoni tal-iżoenzimi cytochrome P450 risponsabbli għal metaboliżmu tiegħu. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni kienet fuq medda ta’ 4.5 sigħat sa 13-il siegħa, u tiżdied mad-doża.

Bijotrasformazzjoni

Stiripentol huwa metabolizzat b’mod estensiv, b’13-il metabolit differenti jinstab fl-awrina. Il-proċessi metaboliċi ewlenin huma demetilazzjoni u glukorinidazzjoni, għalkemm identifikazzjoni preċiża ta’ l-enzimi involuti għandha ma ġietx stabbilita.

Fuq il-bażi ta’ studji in vitro, l-isoenzimi prinċipali tal-fwied ta’ ċitokrom P450 involuti fil-metaboliżmu ta’ fażi 1 huma kkunsidrati li huma CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4.

Eskrezzjoni

Il-biċċa l-kbira ta’ stiripentol huwa eliminat permezz tal-kliewi.

Metaboliti mill-awrina ta’ stiripentol kollettivament kienet tgħodd għal maġġoranza (73%) ta’ doża akuta orali, filwaqt li 13-24% aktar kienet irkuprata mill-ippurgar bħala mediċina mhix mibdula.

Studju farmakokinetiku dwar il-popolazzjoni pedjatrika

Sar studju farmakokinetiku tal-popolazzjoni fuq 35 tifel u tifla kkurati bi stiripentol għas-Sindromu ta’ Dravet u żewġ sustanzi li mhumiex magħrufin li jaffettwaw il-farmakokinetiċi ta’ stiripentol, valproate u clobazam. L-età medjana kienet ta’ 7.3 snin (firxa: 1 sa 17.6 snin) u d-doża medjana ta’ kuljum ta’ stiripentol kienet ta’ 45.4 mg/jum (firxa: 27.1 sa 89.3 mg/kg/jum) li nqammu f’żewġ jew tliet dożi

It-tagħrif seta’ jitqiegħed l-aħjar f’mudell ta’ kompartament wieħed bi proċessi ta’ assorbiment u eliminazzjoni tal-ewwel ordni. L-istima tal-popolazzjoni għall-valur kostanti tar-rata ta’ assorbiment Ka kienet ta’ 2.08 sigħat –1 (devjazzjoni standard tal-effett każwali = 122%) It-tneħħija u l-volum ta’ distribuzzjoni kienu relatati mal-piż tal-ġisem b’mudell allometriku b’esponenti ta’ 0.433 u 1, rispettivament: meta l-piż tal-ġisem żdied minn 10 sa 60 kg, it-tneħħija apparenti orali ogħla minn 2.60 sa 5.65 l/hr u l-volum apparenti ta’ distribuzzjoni żdied minn 32.0 sa 191.8 l. Bħala riżultat, il- half-life tal-eliminazzjoni żdied minn 8.5 sigħat (għal 10 kg) sa 23.5 sigħat (għal 60 kg).

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji dwar it-tossiċità fl-annimali (far, xadina, ġurdien) ma rrevelaw l-ebda disinn konsistenti ta’ tossiċità minbarra tkabbir fil-fwied assoċjat ma’ ipertrofija epatoċellulari, li seħħet meta dożi għoljin ta’ stiripentol kienu amministrati kemm lill-annimali gerriema u kemm lil dawk mhux gerriema. Dawn ir-riżultati huma kkunsidrati li huma reazzjoni ta’ adattament għat-tagħbija metabolika għolja fuq il-fwied. Stiripentol ma kienx teratoġeniku meta ttestjat fil-far jew fil-fenek; f’wieħed mill-istudji fil-ġurdien, iżda mhux f’bosta studji oħra simili, inċidenza baxxa ta’ formazzjoni tas-saqaf tal-ħalq maqsum kienet osservata f’doża maternotossika (800 mg/kg/kuljum). Dawn l-istudji fil-ġrieden u fil-fniek kienu magħmula qabel l-introduzzjoni ta’ ħtiġijiet ta’ Prattika tal-Laboratorju Tajba. Studji fuq il-fertilità fil-far u l-eżekuzzjoni riproduttiva ġenerali u fuq l-iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid kienu bla problemi ħlief għal tnaqqis żgħir fis-sopravivenza tal-ġriewi imreddgħin minn ommijiet li kienu qed juru reazzjonijiet tossiċi għal stiripentol f’doża ta’ 800 mg/kg/kuljum (ara, sezzjoni, 4.6). Studji ġenotossiċi ma wrew l-ebda attivita mutaġenika jew klastoġenika.

Studji ta’ karċinoġenetiċità taw riżultati negattivi għal far. Fil-ġurdien kien hemm żieda żgħira fl-inċidenza ta’ adenomi u karċinomi epatiċi f’annimali ttrattati b’200 jew 600 mg/kg/kuljum għal 78-il ġimgħa iżda mhux f’dawk mgħotija 60 mg/kg/kuljum. Minħabba in-nuqqas ta’ ġenotossiċità ta’ stiripentol u s-suxxettibilità speċjali, magħrufa sewwa tal-fwied tal-ġurdien għal formazzjoni ta’ tumur fil-preżenza ta’ induzzjoni ta’ l-enzima epatika, dawn ir-riżultati mhumiex ikkunsidrati li jindikaw riskju ta’ tumuriġeneċità fil-pazjenti.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Il-qalba tal-kapsula

Povidone K29/32

Sodium starch glycolate (type A)

Magnesium stearate

Il-qoxra tal-kapsula

Gelatin

Titanium dioxide (E171)

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali, sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Flixkun tal-polypropylene b’siġill ta’ evidenza ta’ meta jinfetaħ u b’għatu tal-kamin tal-polyethylene. Fliexken ta’ 30, 60 u 90 kapsula f’pakketti tal-kartun.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Franza.

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni : 04 ta’ Jannar 2007

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 08 ta’ Jannar 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Diacomit 250 mg trab għal sospensjoni orali fi qratas.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull qartas fih 250 mg ta’ stiripentol

Eċċipjent b’effett magħruf: 0.11 mg sodju kull qartas.

Kull qartas fih 2.5 mg ta’ aspartame, 500 mg ta’ sprej ta’ likwidu ta’ glukożju u 2.4 mg ta’ sorbitol.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal sospensjoni orali

Trab roża ċar ikkristalizzat

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Diacomit huwa indikat biex jintuża flimkien ma’ clobazam u valproate bħala terapija miżjuda għal aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati refrattarji f’pazjenti b’epilessija mijoklonika severa fit-tfulija (SMEI, sindromu ta’ Dravet) li l-aċċessjonijiet tagħhom m’humiex ikontrollati adegwatament b’clobazam u valproate.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Diacomit għandu jiġi amministrat biss taħt is-superviżjoni ta’ tabib pedjatriku / newrologu pedjatriku li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-ġestjoni ta’ epilessija fit-trabi u t-tfal.

Pożoloġija

Id-doża ta’ stiripentol hija kkalkulata skont il-piż korporali b’mg/kgs.

Id-doża ta’ kuljum tista’ tingħata f’2 jew 3 dożi separate kuljum.

Il-bidu ta’ terapija aġġuntiva bi stiripentol għandha ssir b'mod gradwali permezz ta' żieda dożali 'l fuq sabiex tintlaħaq id-doża rakkomandata ta’ 50 mg/kg/jum li tingħata flimkien ma’ clobazam u valporate.

Iż-żieda fid-doża ta’ stiripentol għandha tkun gradwali, billi tibda b’20 mg/kg/jum għal ġimgħa waħda, imbagħad 30 mg/kg/jum għal ġimgħa. Kull żieda fid-doża oħra tiddependi mill-età:

-tfal li għandhom inqas minn 6 snin għandhom jirċievu 20 mg/kg/jum addizzjonali fit-tielet ġimgħa, b’hekk tinkiseb id-doża rakkomandata ta' 50 mg/kg/jum fi tliet ġimgħat:

-tfal li għandhom minn 6 snin sa inqas minn 12-il sena għandhom jirċievu 10 mg/kg/jum addizzjonali kull ġimgħa, b’hekk tintlaħaq id-doża rakkomandata ta' 50 mg/kg/jum f’erba’ ġimgħat.

-tfal u adolexxenti li għandhom 12-il sena u aktar għandhom jirċievu 5 mg/kg/jum addizzjonali kull ġimgħa sakemm tinkiseb l-aħjar doża abbażi ta’ ġudizzju kliniku.

Id-doża rakkomandata ta’ 50 mg/kg/jum hi bażata fuq ir-riżultati disponibbli mill-istudju kliniku u kienet l-uniku doża ta’ Diacomit evalwata fl-istudji ewlenien (ara sezzjoni 5.1).

M’hemmx tagħrif minn studji kliniċi li jissostanza s-sigurtà klinika ta’ stiripentol li jingħata f’dożi ta’ kuljum ta’ aktar minn 50 mg/kg/jum.

M’hemm l-ebda tagħrif minn studju kliniku li jissostanza l-użu ta’ stiripentol bħala monoterapija fis-sindromu ta’ Dravet.

Tfal li għadhom m’għalqux it-3 snin

L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta’ stiripentol saret fi tfal bi SMEI ta’ 3 snin u aktar. Id-deċiżjoni klinika dwar l-użu ta’ stiripentol fi tfal bi SMEI li għadhom m’għalqux 3 snin trid isir fuq bażi individwali tal-pazjent billi jittieħdu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji kliniċi u r-riskji. F’dan il-grupp ta’ pazjenti iżgħar terapija aġġuntiva bi stiripentol għandha tiġi mibdija meta d-dijanjosi ta’ SMEI tkun ġiet klinikament kkonfermata (ara sezzjoni 5.1). Tagħrif dwar l-użu ta’ stiripentol huwa ristrett fi tfal li għadhom m’għalqux 12-il xahar. Għal dawn it-tfal l-użu ta’ Diacomit għandu jsir taħt is- superviżjoni attenta ta’ tabib.

Pazjenti li għandhom 18-il sena

Tagħrif fuq perijodu ta’ żmien twil ma ġiex miġbur minn għadd biżżejjed ta’ adulti sabiex jiġi kkonfermat l-effett ta’ manteniment f’din il-popolazzjoni. It-trattament għandu jitkompla sakemm l effikaċja tibqa’ tiġi osservata.

Aġġustamenti fid-doża ta’ antielettiċi oħrajn użati flimkien ma’ stiripentol

Minkejja n-nuqqas ta’ tagħrif dwar farmakoloġija komprensiva dwar l-effetti potenzjali fuq mediċini, ir-rakkomandazzjonijiet li ġejjin fir-rigward ta’ modifiċi fid-doża u l-iskedi tad-dożaġġ ta’ prodotti mediċinali anti-epilettiċi mogħtija flimkien ma’ stiripentol qed tiġi mogħtija skont l-esperjenza klinika.

- Clobazam

Fi studji pivitali, meta jinbeda l-użu ta’ stiripentol, id-doża ta’ kuljum ta’ clobazam kienet

0.5 mg/kg/kuljum ġeneralment mogħtija f’żewġ dożi maqsuma, darbtejn kuljum. Fil-każ ta’ sinjali kliniċi ta’ reazzjonijiet avversi jew doża eċċessiva ta’ clobazam (i.e. ngħas, ipotonja, u irritabbilità fi tfal żgħar), din id-doża ta’ kuljum kienet imnaqqsa b’25% kull ġimgħa. Żidiet fil-livelli tal-plażma ta’ madwar tnejn sa tliet darbiet għal clobazam u ta’ ħames darbiet għal norclobazam rispettivament ġew irrapportati b’amministrazzjoni konkomitanti ta’ stiripentol fi tfal bis-sindromu ta’ Dravet.

- Valproate

Il-potenzjal għall-interazzjoni metabolika bejn stiripentol u valproate hija konsidrata modesta u għalhekk, l-ebda modifikazzjoni tad-dożaġġ ta’ valproate m’għandu jkun meħtieġ meta stiripentol jiġi miżjud, ħlief għal raġunijiet ta’ sigurtà klinika. Fi studji pivitali fil-każ ta’ reazzjonijiet avversi gastrointestinali bħal ma huma nuqqas t’aptit, telf ta’ piż, id-doża ta’ kuljum ta’ valproate kienet imnaqqsa b’madwar 30% kull ġimgħa.

Riżultati abnormali tal-laboratorju

Fil-każ ta’ riżultati abnormali fl-għadd tad-demm jew fit-test tal-funzjoni tal-fwied, id-deċizjoni klinika biex jitkompla l-użu jew l-aġġustament tad-doża ta’ stiripentol flimkien ma’ l-aġġustament tad-dożi ta’ clobazam u valproate għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali u għandhom jittieħdu in konsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara, sezzjoni 4.4).

Effett ta’ formulazzjoni

Il-formulazzjoni fil-qartas għandha Cmax kemxejn ogħla mill-kapsuli u għalhekk il-formulazzjonijiet mhumiex bijoekwivalenti. Huwa rakkomandat li jekk ikun hemm bżonn ta’ bidla fil-formulazzjonijiet dan isir taħt superviżjoni klinika, f’każ li jinqalgħu problemi ta’ tollerabilità (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment fil-kliewi u fil-fwied

Stiripentol mhux rakkomandat biex jintuża f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi (ara, sezzjoni 4.4)

Metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trab għandu jitħallat f’tazza ilma u għandu jittieħed minnufih wara li jitħallat waqt ikla. Stiripentol għandu dejjem jingħata ma l-ikel billi jiddegrada malajr f’ambjent aċiduż (e.g. espożizzjoni ta’ aċidu gastriku fi stonku vojt).

Stiripentol m’għandux jittieħed mal-ħalib jew prodotti tal-ħalib (jogurt, krema tal-ġobon ratba, eċċ.), xorb bl-ilma kkarbonat, meraq tal-frott jew ikel u xorb li fihom il-kaffeina jew theophylline.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieħed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Storja ta’ psikosi fil-forma ta’ episodji ta’ dilirju.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Carbamazepine, phenytoin u phenobarbital

Dawn is-sustanzi m’għandomx jintużaw ma’ stiripentol fil-ġestjoni tas-sindromu ta’ Dravet. Id-dożaġġ ta’ kuljum ta’ clobazam u/jew valproate għandu jiġi mnaqqas skont il-bidu ta’ l-effetti mhux mixtieqa waqt terapija b’stiripentol (ara, sezzjoni 4.2).

Rata ta’ żvilupp fi tfal

Minħabba l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi gastrointestinali għat-trattament b’stiripentol u valproate (anoressja, telf t’aptit, dardir, remettar), ir-rata ta’ l-iżvilupp tat-tfal taħt din il-kombinazzjoni tat-trattament għandha tkun sorveljata bir-reqqa.

Għadd ta’ ċelluli tad-demm

In-newtropenja tista’ tkun assoċjata ma’ l-amministrazzjoni ta’ stiripentol, clobazam u valproate. L-għadd tad-demm għandu jiġi assessjat qabel il-bidu ta’ trattament b’stiripentol. L-għadd tad-demm għandu jiġu ċċekkjat kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b’mod ieħor.

Funzjoni tal-fwied

Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi assessjata qabel ma jinbeda trattament b’stiripentol. Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi ċċekkjata kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b’mod ieħor.

Indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi

Fin-nuqqas ta’ tagħrif kliniku speċifiku f’pazjenti li għandhom il-funzjoni tal-fwied jew tal-kliewi indeboliti, stiripentol mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi.

Sustanzi li jxekklu l-enzimi CYP

Stiripentol huwa inibitur ta’ l-enzimi CYP2C19, CYP3A4 u CYP2D6 u jista’ jżid bil-bosta l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustani metabolizzati minn dawn l-enżimi u jżid ir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi (ara, sezzjoni 4.5). Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta’ fażi 1 ta’ stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma’ sustanzi oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi.

Stiripentol

L-istudji kliniċi pivitali ma inkludewx tfal taħt it-3 snin. B’konsegwenza t’hekk, huwa rakkomandat li tfal ta’ etajiet ta’ bejn 6 xhur u 3 snin ikunu sorveljati bir-reqqa waqt li jkunu fuq terapija b’stiripentol.

It-trab stiripentol għal sospensjoni orali fi qratas fih l-aspartame, sors ta’ phenylalanine. Għalhekk, dan jista’ jkun ta’ ħsara għal persuni b’phenylketonuria. Pazjenti li għandhom assorbiment ħażin ta’ glukows-galaktows rari m’għandhomx jieħdu din il-mediċina, billi l-formulazzjoni fiha l-glukows.

Peress li l-komponent tal-benna fiha ammonti żgħar ta’ sorbitol, pazjenti li għandhom problemi ereditarji ta’ intolleranza għal fruttożju m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet potenzjali ta’ prodotti mediċinali li jolqtu lil stiripentol

L-influwenza ta’ prodotti mediċinali antiepilettiċi oħra fuq il-farmakokinetiċi ta’ stiripentol mhix stabbilita sew.

L-impatt fuq il-metaboliżmu ta’ stiripentol minn macrolides u mediċini kontra l-fungu tat-tip azole, li huma magħrufa bħala inibituri ta’ CYP3A4 u sottostrati ta’ l-istess enzima mhuwiex magħruf. Hekk ukoll l-effett ta’ stripentol fuq il-metaboliżmu tagħhom mhuwiex magħruf.

Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta’ fażi 1 ta’ stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma’ sustanzi oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi.

L-effett ta’ stiripentol fuq enżimi ta’ cytochrome P450

Ħafna minn dawn l-interazzjonijiet ġew ikkonfermati parzjalment minn studji in vitro u provi kliniċi. Iż-żieda fil-livelli ta’ stat fiss kostanti bl-użu kkombinat ta’ stiripentol, valproate, u clobazam huwa simili fl-adulti u fit-tfal, għalkemm l-varjabilità bejn l-individwi hija kbira.

F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, stiripentol jinibixxi sinifikattivament bosta iżoenzimi CYP450, per eżempju, CYP2C19, CYP2D6 u CYP3A4. Bħala riżultat, l-interazzjonijiet farmakokinetiċi ta’ oriġini metabolika ma’ mediċini oħra jistgħu jkunu mistennija. Dawn l-interazzjonijiet jistgħu jirriżultaw fl-livelli sistemiċi miżjuda ta’ dawn is-sustanzi attivi li jistgħu jirriżultaw f’effetti farmakoloġiċi mqawwija u għal żieda f’ reazzjonijiet avversi.

Għandha tintuża l-kawtela jekk ċirkostanzi kliniċi jeħtieġu li stiripentol jiġi kkombinat ma’ sustanzi metabolizzati minn CYP2C19 (e.ż. citalopram, omeprazole) jew CYP3A4 (e.ż. inibituri HIV protease, antistaminiċi bħal astemizole, chlorpheniramine, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, statins, kontraċettivi orali, kodeina) minħabba r-riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi (ara aktar f’din is-sezzjoni għal mediċini antiepilettiċi). Sorveljanza tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma jew reazzjonijiet avversi hija rrakkomandata. Aġġustament fid-doza jista’ jkun meħtieġ.

Għandha tiġi evitata l-amministrazzjoni konkomitanti ma’ sottostrati CYP3A4 b’indiċi terapewtiċi dojoq minħabba r-riskju bil-bosta miżjud ta’ reazzjonijiet avversi serji.

Dejta fuq il-potenzjal ta’ inibizzjoni ta’ CYP1A2 hija ristretta, u għaldaqstant, interazzjonijiet ma’ theophylline u kaffeina ma jistgħux jiġu esklużi minħabba ż-żieda fil-livelli ta’ theophylline u kaffeina fil-plażma li jistgħu jseħħu minħabba l- impediment tal-metaboliżmu epatiku tagħhom, li potenzjalment jista’ jwassal għal tossiċità. L-użu flimkien ma’ stiripentol mhuwiex irrakomandat. Din it-twissija mhix biss ristretta għal prodotti mediċinali iżda ukoll għal għadd konsiderevoli ta’ ikel u prodotti ta’ nutriment immirati lejn it-tfal, bħal ma’ huma xarbiet tal-kola, li fihom kwantitajiet sinifikattivi ta’ kaffeina jew ċikkulata, u traċċi ta’ ammonti ta’ theophylline.

Peress li stiripentol jinibixxi CYP2D6 in vitro f’konċentrazzjonijiet li huma miksuba klinikament fil-plażma, sustanzi li huma metabolizzati minn din l-iżoenzima bħal: imblokkaturi-beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressanti (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsikotiċi (haloperidol), analġesici (codeine, dextromethorphan, tramadol) jistgħu jkunu suġġetti għal interazzjonijiet metaboliċi ma’ stiripentol. Aġġustament fid-doża jista’ jkun meħtieġ għal sustanzi metabolizzati minn CYP2D6 u li għandhom doża ttitrata individwalment.

Il-potenzjal għal stiripentol li jaffettwa prodotti mediċinali oħra

Fin-nuqqas ta’ dejta klinika disponibbli, għandha tittieħed il-kawtela ma’ l-interazzjonijiet klinikament relevanti li ġejjin ma’ stiripentol:

Kombinazzjonijiet mhux mixtieqa (li għandhom jiġu evitati kemm-il darba mhux strettament meħtieġ)

- Alkalojdi ergot tas-segala (ergotamine, dihydroergotamine)

Ergotiżmu b’possibbilità ta’ nekrożi ta’ l-estremitajiet (inibizzjoni ta’ l-eliminazzjoni epatika ta’ ergot tas-segala).

- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil

Riskju miżjud ta’ arritmiji kardijaċi u arritmija torsades de pointes/wave burst in partikolari.

- Immunosoppressanti (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)

Livelli fid-demm mgħollija ta’ l-immunosoppressanti (metaboliżmu epatiku mnaqqas).

- Statins (atorvastatin, simvastatin, eċċ.)

Riskju miżjud ta’ reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża bħal ma huma rabdomijoliżi (metaboliżmu epatiku mnaqqas tal-mediċina li tbaxxi l-kolesterol).

Kombinazzjonijiet li jinħtieġu prekawzjonijiet

- Midazolam, triazolam, alprazolam

Livelli ta’ benzodiazepine fil-plażma miżjuda jistgħu jseħħu permezz ta’ metaboliżmu epatiku mnaqqas li jwassal għal sedazzjoni eċċessiva.

- Chlorpromazine

Stiripentol ikabbar l-effett dipressanti ċentrali ta’chlorpromazine.

- Effetti ta’ AEDs oħra

Inibizzjoni ta’ CYP450 iżoenzima CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jqanqlu interazzjonijiet farmakokinetiċi (inibitur tal-metaboliżmu epatiku tagħhom) ma’ phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (ara, sezzjoni 4.2), valproate (ara, sezzjoni 4.2), diazepam (rilassjoni tal-muskoli mtejjba), ethosuximide, u tiagabine. Il-konsegwenzi huma livelli għola fil-plażma ta’ dawn l-antikonvulsanti (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) b’riskju potenzjal ta’ dożaġġ eċċessiv. Hija rrakkomandata sorveljanza klinika tal-livelli fil-plażma ta’ anticonvulsants (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) oħra meta kkumbinati ma’ stiripentol b’aġġustamenti fid-doża possibbli.

- Topiramate

Fi programm ta’ użu kompassjonanti Franċiż għal stiripentol, topiramate kien miżjud ma’ stiripentol, clobazam u valproate f’ 41% ta’ 230 każijiet. Skont l-osservazzjonijiet kliniċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti, ma’ hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi li bidla fid-dożaġġ u skedi ta’ dożaġġ hija meħtieġa jekk amministrat flimkien ma’ stiripentol.

Fir-rigward ta’ topiramate, huwa kkunsidrat li l-kompetizzjoni potenzjali ta’ inibizzjoni fuq CYP2C19 m’għandhiex isseħħ peress li probabbli teħtieġ konċentrazzjonijiet fil-plażma 5-15 il-darba ogħla minn konċentrazzjonijiet fil-plażma miksuba bid-doża u skedi ta’ dożaġġ standard irrakkomandati ta’ topiramate.

- Levetiracetam

Levetiracetam ma’ jgħaddix minn metaboliżmu epatiku ta’ estensjoni maġġura. B’riżultat, l-ebda interazzjoni farmakokinetika, metabolika tal-mediċina bejn stiripentol u levitiracetam ma hija antiċipata.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Riskju relatat ma’ l-epilessija u prodotti mediċinali antiepilettiċi b’mod ġenerali

Ġiet murija li l-prevalenza ta’ malformazzjonijiet hija tnejn jew tliet darbiet akbar mir-rata ta’ madwar 3% fil-popolazzjoni inġenerali fil-wild ta’ nisa bl-epilessija. Għalkemm fatturi oħra, eż. l-epilessija, jistgħu jikontribwixxu, l-evidenza li hemm tissuġġerixxi li din iż-żieda, fil-parti l-kbira, hija kkaġunata mit-trattament. Fil-popolazzjoni ttrattata, żieda fil-malformazzjonijiet ġiet innotata bil-politerapija.

Madankollu, terapija anti-epilettika (kontra l-aċċessjonijiet) effettiva m’għandhiex tiġi interotta waqt it-tqala, peress li l-aggravament tal-marda jista’ jkun detrimentali kemm għal omm u kemm għal fetu.

Riskju relatat ma’ stiripentol

Ma hemm l-ebda dejta fuq tqaliet esposti. Studji fl-annimali ma jindikawx effetti ta’ ħsara diretti jew indiretti b’rispett għat-tqala, żvilupp fetali, ħlas u żvilupp ta’ wara t-twelid f’dożi li mhumiex tossiċi għal omm (ara, sezzjoni 5.3). In vista ta’ din l-indikazzjoni, l-għoti ta’ stiripentol waqt it-tqala u f’nisa b’potenzjal li jista’ jkollhom it-tfal mhix mistennija. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta’ stiripentol fit-tqala jeħtieġ li tiġi magħmula fuq bażi ta’ pazjenta individwali u jittieħdu inkonsiderazzjoni r-riskji u l-benefiċċji kliniċi potenzjali. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta tagħti b’riċetta lill-nisa tqal u l-użu ta’ metodi effiċjenti ta’ kontraċezzjoni huma rrakkomandati.

Waqt it-tqala

Trattament effettiv kontra l-aċċessjonijiet b’stiripentol m’ghandux jitwaqqaf waqt it-tqala għax deterjorament tal-marda huwa potenzjalment ta’ ħsara kemm għall-omm u kemm għall-fetu.

Treddigħ

Fin-nuqqas ta’ studji dwar l-eliminazzjoni fil-ħalib mis-sider uman, u mogħti li stiripentol jgħaddi mill-plażma għal ġol-ħalib fil-mogħża, it-treddigħ mhux rakkomandat waqt it-trattament. F’każ li terapija b’stiripentol titkompla waqt it-treddigħ, it-tarbija li tkun qed terda’ għandu tkun sorveljata mill-qrib għall-effetti avversi potenzjali.

Fertilità

Ma deher l-ebda impatt fuq il-fertilità fi studji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). L-ebda tagħrif kliniku mhu disponibbli, il-potenzjal għal bniedem mhux magħruf.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti b’SMEI m’għandhomx ikunu mistennija li jsuqu jew iħaddmu inġenji minħabba n-natura tal-marda eżistenti u l-effetti ta’ amministrazzjoni ta’ mediċini kontra l-aċċessjonijiet fuq tul ta’ żmien.

Stiripentol jista’ jikkaġuna sturdament u atassja li tista’ teffettwa l-ħila li ssuq u li tuża l-inġenji u l-pazjenti m’għandhomx isuqu jew jużaw inġenji waqt terapija b’stiripentol.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-effetti mhux mixtieqa l-aktar komuni b’Diacomit (li dehru f’aktar minn pazjent 1 minn kull 10) kienu anoreksja, telf fil-piż, nuqqas ta’ rqad, sturdament, atassja, ipotonja u distonja.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Reazzjonijiet avversi li wieħed jiltaqa’ magħhom ta’ spiss huma kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rare (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari

ħafna (< 1/10,000), mhix magħrufa (ma tistax tiġi stmata mit-tagħrif disponibbli). Fi ħdan kull ragruppament ta’ frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa qegħdin jiġu ppreżentati skont severità li dejjem tonqos

Sistema

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rare

tal-Klassifika

Ħafna

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

 

(Reġsitru ta’

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Disturbi

 

Newtropenja

 

Tromboċitopenija

tad-demm u

 

Newtropenja

 

*

tas-sistema

 

severa u persistenti

 

 

limfatika

 

ġeneralment

 

 

 

 

tirriżolvi b’mod

 

 

 

 

spontaneju meta

 

 

 

 

Diacomit

 

 

 

 

jitwaqqaf.

 

 

Disturbi

Anoreksja, telf

 

 

 

fil-metaboliżmu u

ta’ aptit, telf

 

 

 

n-nutrizzjon

fil-piż

 

 

 

 

(speċjalment

 

 

 

 

meta

 

 

 

 

kkombinat ma’

 

 

 

 

sodium

 

 

 

 

valproate)

 

 

 

Disturbi

Insomnija

Aggressività,

 

 

psikjattriċi

 

irritabilità, disturbi

 

 

 

 

ta’ mġieba, mġieba

 

 

 

 

opposta,

 

 

 

 

ipereċitabilità,

 

 

 

 

disturbi fl-irqad

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Ngħas, atassja,

Iperkinesi

 

 

fis-sistema

ipotonja,

 

 

 

nervuża

distonja

 

 

 

Disturbi

 

 

Diplopja (meta

 

fl-għajnejn

 

 

użat flimkien ma’

 

 

 

 

carbamazepine)

 

Disturbi gastro-

 

Nawsja, rimettar

 

 

intestinali

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

 

Fotosensitività,

 

u t-tessut ta’ taħt

 

 

raxx, allerġija, tal-

 

il-ġilda

 

 

ġilda urtikarja

 

Disturbi ġenerali

 

 

Għeja

 

u kondizzjonijiet

 

 

 

 

ta' mnejn

 

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

Sistema

Komuni

Komuni

Mhux Komuni

Rare

tal-Klassifika

Ħafna

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

 

(Reġsitru ta’

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Investigazzjonijie

 

γGT ogħla (b’mod

 

test tal-funzjoni

t

 

partikolari meta

 

tal-fwied b’riżultat

 

 

jingħata flimkien

 

anormali

 

 

ma’

 

 

 

 

carbamazepine u

 

 

 

 

valproate).

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ħafna mir-reazzjonijiet avversi t’hawn fuq huma ta’ spiss dovuti għal żieda fil-livelli ta’ plażma ta’ prodotti mediċinali anti-konvulsanti (ara, sezzjonijiet 4.4 u 4.5) u jistgħu jonqsu meta d-doża ta’ dawn il-prodotti mediċinali titnaqqas.

*Tagħrif dwar tromboċitopenija joħroġ kemm minn provi kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fissuq.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9 Doża eċċessiva

Dejta minn doża eċċessiva mhix disponibbli. It-trattament hu t’appoġġ (miżuri sintomatiċi fit-taqsimiet tal-kura intensiva).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiepilletiċi, antiepilletiċi oħra, Kodiċi ATC: N03AX17

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

F’mudelli ta’ annimali, stiripentol jantagonizza l-aċċessjonijiet sensitizzati permezz ta’ xokk elettriku, pentetrazole u bicuculline. F’mudelli ta’ annimali gerriema, stiripentol jidher li jżid il-livelli fil-moħħ ta’gamma-aminobutyric acid (GABA) - in-newrotrasmittatur inibitur maġġur fil-moħħ tal-mammiferi.

Dan jista’ jseħħ permezz ta’ inibizzjoni ta’ teħid sinaptosomali ta’ GABA u/jew inibizzjoni ta’ GABA transaminase. Stiripentol ukoll deher li jtejjeb it-trasmissjoni medjata minn riċettaturi GABAA fil-ħippokampus tal-far immatur u jżid it-tul ta’ żmien miftuħ medju (iżda mhux il-frekwenza) ta’ kanali tal-klorur tar-riċettaturi GABA minn mekkaniżmu bħal tal-barbiturati. Stiripentol jqawwi l-effikaċja ta’ antikonvulsanti oħra, bħal ma huma carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital u ħafna benzodiazepines, bħala riżultat ta’ interazzjonijiet farmakokinetiċi. It-tieni effett ta’ stiripentol huwa bbażat prinċipalment fuq inibizzjoni metabolika ta’ diversi iżoenzimi, in partikolari CYP450 u 2C19, involuti fil-metaboliżmu epatiku ta’ mediċini antiepilettiċi (kontra l-epilessija) oħra.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta’ Diacomit kienet fi tfal ta’ età ta’ 3 snin jew aktar b’SMEI.

Programm ta’ użu kompassjonanti Franċiż inkluda tfal minn età ta’ 6 xhur minħabba li d-djanjożi tas-sidromu ta’ Dravet jista’ jsir b’kunfidenza f’dik l-età f’xi pazjenti. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta’ Diacomit fit-tfal b’SMEI ta’ età anqas minn 3 snin għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali billi jittieħdu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara sezzjoni 4.2).

41 tfal b’SMEI kienu inklużi fi studju add-on, randomizzat u kkontrollat bil-plaċebo. Wara perijodu fil-linja bażi ta’ riferiment ta’ xahar, plaċebo (n=20) jew stiripentol (n=21) kienu miżjuda ma’ valproate u clobazam waqt perijodu double-blind ta’ xahrejn. Il-pazjenti mbagħad ingħataw stiripentol b’mod miftuħ. Dawk li rrispondew kienu mfissra bħala li kellhom aktar minn 50% tnaqqis fil-frekwenza ta’ aċċessjonijiet kloniċi (jew toniċi-kloniċi) waqt it-tieni xahar tal-perijodu double-blind imqabbla mal-linja bażi. 15-il (71%) pazjent kienu dawk fuq stiripentol li rrispondew

(inklużi disgħa ħielsa minn aċċessjonijiet kloniċi jew toniċi-kloniċi), filwaqt kien hemm wieħed biss (5%) fuq plaċebo (l-ebda minnhom ma’ kienu ħielsa mill-aċċessjonijiet; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. plaċebo 0-14.6). Il-95% CI tad-differenza kien 42.2-85.7. Il-persentaġġ ta’ bidla mill-linja bażi kien ogħla fuq stiripentol (-69%) milli fuq il-plaċebo (+7%), p<0.0001. 21 pazjent fuq stiripentol kellhom effetti mhux mixtieqa moderati (ngħas, telf ta’ aptit) imqabbla ma’ tmienja fuq il-plaċebo, imma l-effetti mhux mixtieqa sparrixew meta d-doża ta’ medikazzjoni konkomitanti kienet imnaqqsa fi 12 mill-21 każ (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-proprjetajiet farmakokinetiċi li ġejjin dwar stiripentol ġie rraportat minn studju fuq voluntiera adulti b’saħħithom u pazjenti adulti.

Assorbiment

Stiripentol huwa assorbit malajr, bil-ħin biex tintlaħaq il-konċentrazzjoni tal-quċċata fil-plażma ta’ madwar 1.5 sigħat. Il-bijodisponibbilità assoluta ta’ stiripentol mhix magħrufa peress li formulazzjoni intravenuża ma teżistix biex tiġi ttestjata. Huwa assorbit tajjeb permezz tar-rotta orali peress li l-maġġoranza tad-doża orali hija eliminata fl-awrina.

Il-bijodisponibilità relattiva bejn il-kapsuli u t-trab għal suspensjoni orali f’formulazzjonijiet tal-qratas

ġiet studjata f’voluntiera rġiel b’saħħithom wara l-għoti ta’ 1 000 mg mill-ħalq f’darba. Iż-żewġ formulazzjonijiet kienu bijoekwivalenti f’termini ta’ AUC imma mhux f’termini ta’ Cmax. Is-Cmax tal-qartas kien kemxejn ogħla (23%) meta mqabbel mal-kapsula u ma ssodisfax il-kriterji dwar bijoekwivalenza. Tmax kien simili għaż-żewġ formulazzjonijiet. Is-superviżjoni klinika hija rakkomandata jekk pazjenti jinqalbu minn mal-kapsula stiripentol u t-trab għal suspensjoni orali fil-formulazzjonijiet tal-qratas.

Distribuzzjoni

Stiripentol jingħaqad b’mod estensiv ma’ proteini fil-plażma li qegħdin fiċ-ċirkolazzjoni (madwar

99%).

Eliminazzjoni

L-esponiment sistemiku għal stiripentol jiżdied bil-bosta meta mqabbel ma’ proporzjonalità tad-doża. Ir-rata ta’ eliminazzjoni mill-plażma tonqos bil-bosta f’dożi għoljin; hija taqgħa minn madwar

40 l/kg/kuljum fid-doża ta’ 600 mg/kuljum għal madwar 8 l/kg/kuljum fid-doża ta’ 2400 mg. It-tneħħija tonqos wara amministrazzjoni ripetuta ta’ stiripentol, probabbilment minħabba inibizzjoni tal-iżoenzimi cytochrome P450 risponsabbli għal metaboliżmu tiegħu. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni kienet fuq medda ta’ 4.5 sigħat sa 13-il siegħa, u tiżdied mad-doża.

Bijotransformazzjoni

Stiripentol huwa metabolizzat b’mod estensiv, b’13-il metabolit differenti jinstab fl-awrina. Il-proċessi metaboliċi ewlenin huma demetilazzjoni u glukorinidazzjoni, għalkemm identifikazzjoni preċiża ta’ l-enzimi involuti għandha ma ġietx stabbilita.

Fuq il-bażi ta’ studji in vitro, l-isoenzimi prinċipali tal-fwied ta’ ċitokrom P450 involuti fil-metaboliżmu ta’ fażi 1 huma kkunsidrati li huma CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4.

Eskrezzjoni

Il-biċċa l-kbira ta’ stiripentol huwa eliminat permezz tal-kliewi.

Metaboliti mill-awrina ta’ stiripentol kollettivament kienet tgħodd għal maġġoranza (73%) ta’ doża akuta orali, filwaqt li 13-24% aktar kienet irkuprata mill-ippurgar bħala mediċina mhix mibdula.

Studju farmakokinetiku dwar il-popolazzjoni pedjatrika

Sar studju farmakokinetiku tal-popolazzjoni fuq 35 tifel u tifla kkurati bi stiripentol għas-Sindromu ta’ Dravet u żewġ sustanzi li mhumiex magħrufin li jaffettwaw il-farmakokinetiċi ta’ stiripentol, valproate u clobazam. L-età medjana kienet ta’ 7.3 snin (firxa: 1 sa 17.6 snin) u d-doża medjana ta’ kuljum ta’ stiripentol kienet ta’ 45.4 mg/jum (firxa: 27.1 sa 89.3 mg/kg/jum) li nqammu f’żewġ jew tliet dożi

It-tagħrif seta’ jitqiegħed l-aħjar f’mudell ta’ kompartament wieħed bi proċessi ta’ assorbiment u eliminazzjoni tal-ewwel ordni. L-istima tal-popolazzjoni għall-valur kostanti tar-rata ta’ assorbiment Ka kienet ta’ 2.08 sigħat –1 (devjazzjoni standard tal-effett każwali = 122%) It-tneħħija u l-volum ta’ distribuzzjoni kienu relatati mal-piż tal-ġisem b’mudell allometriku b’esponenti ta’ 0.433 u 1, rispettivament: meta l-piż tal-ġisem żdied minn 10 sa 60 kg, it-tneħħija apparenti orali ogħla minn 2.60 sa 5.65 l/hr u l-volum apparenti ta’ distribuzzjoni żdied minn 32.0 sa 191.8 l. Bħala riżultat, il- half-life tal-eliminazzjoni żdied minn 8.5 sigħat (għal 10 kg) sa 23.5 sigħat (għal 60 kg).

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji dwar it-tossiċità fl-annimali (far, xadina, ġurdien) ma rrevelaw l-ebda disinn konsistenti ta’ tossiċità minbarra tkabbir fil-fwied assoċjat ma’ ipertrofija epatoċellulari, li seħħet meta dożi għoljin ta’ stiripentol kienu amministrati kemm lill-annimali gerriema u kemm lil dawk mhux gerriema. Dawn ir-riżultati huma kkunsidrati li huma reazzjoni ta’ adattament għat-tagħbija metabolika għolja fuq il-fwied. Stiripentol ma kienx teratoġeniku meta ttestjat fil-far jew fil-fenek; f’wieħed mill-istudji fil-ġurdien, iżda mhux f’bosta studji oħra simili, inċidenza baxxa ta’ formazzjoni tas-saqaf tal-ħalq maqsum kienet osservata f’doża maternotossika (800 mg/kg/kuljum). Dawn l-istudji fil-ġrieden u fil-fniek kienu magħmula qabel l-introduzzjoni ta’ ħtiġijiet ta’ Prattika tal-Laboratorju Tajba. Studji fuq il-fertilità fil-far u l-eżekuzzjoni riproduttiva ġenerali u fuq l-iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid kienu bla problemi ħlief għal tnaqqis żgħir fis-sopravivenza tal-ġriewi imreddgħin minn ommijiet li kienu qed juru reazzjonijiet tossiċi għal stiripentol f’doża ta’ 800 mg/kg/kuljum (ara, sezzjoni, 4.6). Studji ġenotossiċi ma wrew l-ebda attivita mutaġenika jew klastoġenika.

Studji ta’ karċinoġenetiċità taw riżultati negattivi għal far. Fil-ġurdien kien hemm żieda żgħira fl-inċidenza ta’ adenomi u karċinomi epatiċi f’annimali ttrattati b’200 jew 600 mg/kg/kuljum għal 78-il ġimgħa iżda mhux f’dawk mgħotija 60 mg/kg/kuljum. Minħabba in-nuqqas ta’ ġenotossiċità ta’ stiripentol u s-suxxettibilità speċjali, magħrufa sewwa tal-fwied tal-ġurdien għal formazzjoni ta’ tumur fil-preżenza ta’ induzzjoni ta’ l-enzima epatika, dawn ir-riżultati mhumiex ikkunsidrati li jindikaw riskju ta’ tumuriġeneċità fil-pazjenti.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Povidone K29/32

Sodium starch glycolate type A

Glucose liquid, spray dried

Erythrosine (E127)

Titanium dioxide (E171)

Aspartame (E951)

Tutti frutti flavour (contains sorbitol)

Carmellose sodium

Hydroxyethylcellulose

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali, sabiex tilqa’ mid-dawl;

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Il-qratas huma magħmula minn rita ta’ karta/aluminju/polyethylene komposta.

Kaxex ta’ 30, 60 u 90 qartas.

Jista jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Franza.

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/367/007-09

9.DATA TA L-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni : 04/01/2007

Data tal-aħħar tiġdid: 08 ta’Jannar 2014

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAL-KITBA

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

Diacomit 500 mg trab għal sospensjoni orali fi qratas.

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

Kull qartas fih 500 mg ta’ stiripentol

Eċċipjent b’effett magħruf: 0.22 mg sodju kull qartas.

Kull qartas fih 5 mg ta’ aspartame, 1000 mg ta’ likwidu ta’ glukożju u 4.8 mg ta’ sorbitol.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3. GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Trab għal sospensjoni orali

Trab roża ċar ikkristalizzat

4. TAGĦRIF KLINIKU

4.1 Indikazzjonijiet terapewtiċi

Diacomit huwa indikat biex jintuża flimkien ma’ clobazam u valproate bħala terapija miżjuda għal aċċessjonijiet toniċi-kloniċi ġeneralizzati refrattarji f’pazjenti b’epilessija mijoklonika severa fit-tfulija (SMEI, sindromu ta’ Dravet) li l-aċċessjonijiet tagħhom m’humiex ikontrollati adegwatament b’clobazam u valproate.

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Diacomit għandu jiġi amministrat biss taħt is-superviżjoni ta’ tabib pedjatriku / newrologu pedjatriku li għandu esperjenza fid-dijanjosi u l-ġestjoni ta’ epilessija fit-trabi u t-tfal.

Pożoloġija

Id-doża ta’ stiripentol hija kkalkulata skont il-piż korporali b’mg/kgs.

Id-doża ta’ kuljum tista’ tingħata f’2 jew 3 dożi separate kuljum.

Il-bidu ta’ terapija aġġuntiva bi stiripentol għandha ssir b'mod gradwali permezz ta' żieda dożali 'l fuq sabiex tintlaħaq id-doża rakkomandata ta’ 50 mg/kg/jum li tingħata flimkien ma’ clobazam u valporate.

Iż-żieda fid-doża ta’ stiripentol għandha tkun gradwali, billi tibda b’20 mg/kg/jum għal ġimgħa waħda, imbagħad 30 mg/kg/jum għal ġimgħa. Kull żieda fid-doża oħra tiddependi mill-età:

-tfal li għandhom inqas minn 6 snin għandhom jirċievu 20 mg/kg/jum addizzjonali fit-tielet ġimgħa, b’hekk tinkiseb id-doża rakkomandata ta' 50 mg/kg/jum fi tliet ġimgħat:

-tfal li għandhom minn 6 snin sa inqas minn 12-il sena għandhom jirċievu 10 mg/kg/jum addizzjonali kull ġimgħa, b’hekk tintlaħaq id-doża rakkomandata ta' 50 mg/kg/jum f’erba’ ġimgħat.

-tfal u adolexxenti li għandhom 12-il sena u aktar għandhom jirċievu 5 mg/kg/jum addizzjonali kull ġimgħa sakemm tinkiseb l-aħjar doża abbażi ta’ ġudizzju kliniku.

Id-doża rakkomandata ta’ 50 mg/kg/jum hi bażata fuq ir-riżultati disponibbli mill-istudju kliniku u kienet l-uniku doża ta’ Diacomit evalwata fl-istudji ewlenien (ara sezzjoni 5.1).

M’hemmx tagħrif minn studji kliniċi li jissostanza s-sigurtà klinika ta’ stiripentol li jingħata f’dożi ta’ kuljum ta’ aktar minn 50 mg/kg/jum.

M’hemm l-ebda tagħrif minn studju kliniku li jissostanza l-użu ta’ stiripentol bħala monoterapija fis-sindromu ta’ Dravet.

Tfal li għadhom m’għalqux it-3 snin

L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta’ stiripentol saret fi tfal bi SMEI ta’ 3 snin u aktar. Id-deċiżjoni klinika dwar l-użu ta’ stiripentol fi tfal bi SMEI li għadhom m’għalqux 3 snin trid isir fuq bażi individwali tal-pazjent billi jittieħdu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji kliniċi u r-riskji. F’dan il-grupp ta’ pazjenti iżgħar terapija aġġuntiva bi stiripentol għandha tiġi mibdija meta d-dijanjosi ta’ SMEI tkun ġiet klinikament kkonfermata (ara sezzjoni 5.1). Tagħrif dwar l-użu ta’ stiripentol huwa ristrett fi tfal li għadhom m’għalqux 12-il xahar. Għal dawn it-tfal l-użu ta’ stiripentol għandu jsir taħt is- superviżjoni attenta ta’ tabib.

Pazjenti li għandhom 18-il sena

Tagħrif fuq perijodu ta’ żmien twil ma ġiex miġbur minn għadd biżżejjed ta’ adulti sabiex jiġi kkonfermat l-effett ta’ manteniment f’din il-popolazzjoni. It-trattament għandu jitkompla sakemm l effikaċja tibqa’ tiġi osservata.

Aġġustamenti fid-doża ta’ antiepilettiċi oħrajn użati flimkien ma’ stiripentol

Minkejja n-nuqqas ta’ tagħrif dwar farmakoloġija komprensiva dwar l-effetti potenzjali fuq mediċini, ir-rakkomandazzjonijiet li ġejjin fir-rigward ta’ modifiċi fid-doża u l-iskedi tad-dożaġġ ta’ prodotti mediċinali anti-epilettiċi mogħtija flimkien ma’ stiripentol qed tiġi mogħtija skont l-esperjenza klinika.

- Clobazam

Fi studji pivitali, meta jinbeda l-użu ta’ stiripentol, id-doża ta’ kuljum ta’ clobazam kienet

0.5 mg/kg/kuljum ġeneralment mogħtija f’żewġ dożi maqsuma, darbtejn kuljum. Fil-każ ta’ sinjali kliniċi ta’ reazzjonijiet avversi jew doża eċċessiva ta’ clobazam (i.e. ngħas, ipotonja, u irritabbilità fi tfal żgħar), din id-doża ta’ kuljum kienet imnaqqsa b’25% kull ġimgħa. Żidiet fil-livelli tal-plażma ta’ madwar tnejn sa tliet darbiet għal clobazam u ta’ ħames darbiet għal norclobazam rispettivament ġew irrapportati b’amministrazzjoni konkomitanti ta’ stiripentol fi tfal bis-sindromu ta’ Dravet.

- Valproate

Il-potenzjal għall-interazzjoni metabolika bejn stiripentol u valproate hija konsidrata modesta u għalhekk, l-ebda modifikazzjoni tad-dożaġġ ta’ valproate m’għandu jkun meħtieġ meta stiripentol jiġi miżjud, ħlief għal raġunijiet ta’ sigurtà klinika. Fi studji pivitali fil-każ ta’ reazzjonijiet avversi gastrointestinali bħal ma huma nuqqas t’aptit, telf ta’ piż, id-doża ta’ kuljum ta’ valproate kienet imnaqqsa b’madwar 30% kull ġimgħa.

Riżultati abnormali tal-laboratorju

Fil-każ ta’ riżultati abnormali fl-għadd tad-demm jew fit-test tal-funzjoni tal-fwied, id-deċizjoni klinika biex jitkompla l-użu jew l-aġġustament tad-doża ta’ stiripentol flimkien ma’ l-aġġustament tad-dożi ta’ clobazam u valproate għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali u għandhom jittieħdu in konsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara, sezzjoni 4.4).

Effett ta’ formulazzjoni

Il-formulazzjoni fil-qartas għandha Cmax kemxejn ogħla mill-kapsuli u għalhekk il-formulazzjonijiet mhumiex bijoekwivalenti. Huwa rakkomandat li jekk ikun hemm bżonn ta’ bidla fil-formulazzjonijiet dan isir taħt superviżjoni klinika, f’każ li jinqalgħu problemi ta’ tollerabilità (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment fil-kliewi u fil-fwied

Stiripentol mhux rakkomandat biex jintuża f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi (ara, sezzjoni 4.4)

Metodu ta’ kif għandu jingħata

It-trab għandu jitħallat f’tazza ilma u għandu jittieħed minnufih wara li jitħallat waqt ikla. Stiripentol għandu dejjem jingħata ma l-ikel billi jiddegrada malajr f’ambjent aċiduż (e.g. espożizzjoni ta’ aċidu gastriku fi stonku vojt).

Stiripentol m’għandux jittieħed mal-ħalib jew prodotti tal-ħalib (jogurt, krema tal-ġobon ratba, eċċ.), xorb bl-ilma kkarbonat, meraq tal-frott jew ikel u xorb li fihom il-kaffeina jew theophylline.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis- sezzjoni 6.1.

Storja ta’ psikosi fil-forma ta’ episodji ta’ dilirju.

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Carbamazepine, phenytoin u phenobarbital

Dawn is-sustanzi m’għandomx jintużaw ma’ stiripentol fil-ġestjoni tas-sindromu ta’ Dravet. Id-dożaġġ ta’ kuljum ta’ clobazam u/jew valproate għandu jiġi mnaqqas skont il-bidu ta’ l-effetti mhux mixtieqa waqt terapija b’stiripentol (ara, sezzjoni 4.2).

Rata ta’ żvilupp fi tfal

Minħabba l-frekwenza ta’ reazzjonijiet avversi gastrointestinali għat-trattament b’stiripentol u valproate (anoressja, telf t’aptit, dardir, remettar), ir-rata ta’ l-iżvilupp tat-tfal taħt din il-kombinazzjoni tat-trattament għandha tkun sorveljata bir-reqqa.

Għadd ta’ ċelluli tad-demm

In-newtropenja tista’ tkun assoċjata ma’ l-amministrazzjoni ta’ stiripentol, clobazam u valproate. L-għadd tad-demm għandu jiġi assessjat qabel il-bidu ta’ trattament b’stiripentol. L-għadd tad-demm għandu jiġu ċċekkjat kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b’mod ieħor.

Funzjoni tal-fwied

Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi assessjata qabel ma jinbeda trattament b’stiripentol. Il-funzjoni tal-fwied għandha tiġi ċċekkjata kull 6 xhur, sakemm ma jkunx klinikament indikat b’mod ieħor.

Indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi

Fin-nuqqas ta’ tagħrif kliniku speċifiku f’pazjenti li għandhom il-funzjoni tal-fwied jew tal-kliewi indeboliti, stiripentol mhux rakkomandat għal użu f’pazjenti li għandhom indeboliment fil-funzjoni tal-fwied u/jew tal-kliewi.

Sustanzi li jxekklu l-enzimi CYP

Stiripentol huwa inibitur ta’ l-enzimi CYP2C19, CYP3A4 u CYP2D6 u jista’ jżid bil-bosta l-konċentrazzjonijiet fil-plażma ta’ sustanzi metabolizzati minn dawn l-enżimi u jżid ir-riskju ta’ reazzjonijiet avversi (ara, sezzjoni 4.5). Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta’ fażi 1 ta’ stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma’ sustanzi oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi.

L-istudji kliniċi pivitali ma inkludewx tfal taħt it-3 snin. B’konsegwenza t’hekk, huwa rakkomandat li tfal ta’ etajiet ta’ bejn 6 xhur u 3 snin ikunu sorveljati bir-reqqa waqt li jkunu fuq terapija b’stiripentol.

It-trab Diacomit għal sospensjoni orali fi qratas fih l-aspartame, sors ta’ phenylalanine. Għalhekk, dan jista’ jkun ta’ ħsara għal persuni b’phenylketonuria. Pazjenti li għandhom assorbiment ħażin ta’ glukows-galaktows rari m’għandhomx jieħdu din il-mediċina, billi l-formulazzjoni fiha l-glukows. Peress li l-komponent tal-benna fiha ammonti żgħar ta’ sorbitol, pazjenti li għandhom problemi ereditarji ta’ intolleranza għal fruttożju m’għandhomx jieħdu din il-mediċina.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Interazzjonijiet potenzjali ta’ prodotti mediċinali li jolqtu lil stiripentol

L-influwenza ta’ prodotti mediċinali antiepilettiċi oħra fuq il-farmakokinetiċi ta’ stiripentol mhix stabbilita sew.

L-impatt fuq il-metaboliżmu ta’ stiripentol minn macrolides u mediċini kontra l-fungu tat-tip azole, li huma magħrufa bħala inibituri ta’ CYP3A4 u sottostrati ta’ l-istess enzima mhuwiex magħruf. Hekk ukoll l-effett ta’ stripentol fuq il-metaboliżmu tagħhom mhuwiex magħruf.

Studji in vitro issuġġerixxew li l-metaboliżmu ta’ fażi 1 ta’ stiripentol hu katalizzat minn CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4 u possibbilment minn enzimi oħrajn. L-attenzjoni hi rakkomandata meta tħallat stiripentol ma’ sustanzi oħrajn li jinibixxu jew jinduċu wieħed jew aktar minn dawn l-enzimi.

L-effett ta’ stiripentol fuq enżimi ta’ cytochrome P450

Ħafna minn dawn l-interazzjonijiet ġew ikkonfermati parzjalment minn studji in vitro u provi kliniċi. Iż-żieda fil-livelli ta’ stat fiss kostanti bl-użu kkombinat ta’ stiripentol, valproate, u clobazam huwa simili fl-adulti u fit-tfal, għalkemm l-varjabilità bejn l-individwi hija kbira.

F’konċentrazzjonijiet terapewtiċi, stiripentol jinibixxi sinifikattivament bosta iżoenzimi CYP450, per eżempju, CYP2C19, CYP2D6 u CYP3A4. Bħala riżultat, l-interazzjonijiet farmakokinetiċi ta’ oriġini metabolika ma’ mediċini oħra jistgħu jkunu mistennija. Dawn l-interazzjonijiet jistgħu jirriżultaw fl-livelli sistemiċi miżjuda ta’ dawn is-sustanzi attivi li jistgħu jirriżultaw f’effetti farmakoloġiċi mqawwija u għal żieda f’reazzjonijiet avversi.

Għandha tintuża l-kawtela jekk ċirkostanzi kliniċi jeħtieġu li stiripentol jiġi kkombinat ma’ sustanzi metabolizzati minn CYP2C19 (e.ż. citalopram, omeprazole) jew CYP3A4 (e.ż. inibituri HIV protease, antistaminiċi bħal astemizole, chlorpheniramine, imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju, statins, kontraċettivi orali, kodeina) minħabba r-riskju akbar ta’ reazzjonijiet avversi (ara aktar f’din is-sezzjoni għal mediċini antiepilettiċi). Sorveljanza tal-konċentrazzjonijiet tal-plażma jew reazzjonijiet avversi hija rrakkomandata. Aġġustament fid-doza jista’ jkun meħtieġ.

Għandha tiġi evitata l-amministrazzjoni konkomitanti ma’ sottostrati CYP3A4 b’indiċi terapewtiċi dojoq minħabba r-riskju bil-bosta miżjud ta’ reazzjonijiet avversi serji.

Dejta fuq il-potenzjal ta’ inibizzjoni ta’ CYP1A2 hija ristretta, u għaldaqstant, interazzjonijiet ma’ theophylline u kaffeina ma jistgħux jiġu esklużi minħabba ż-żieda fil-livelli ta’ theophylline u kaffeina fil-plażma li jistgħu jseħħu minħabba l- impediment tal-metaboliżmu epatiku tagħhom, li potenzjalment jista’ jwassal għal tossiċità. L-użu flimkien ma’ stiripentol mhuwiex irrakomandat. Din it-twissija mhix biss ristretta għal prodotti mediċinali iżda ukoll għal għadd konsiderevoli ta’ ikel u prodotti ta’ nutriment immirati lejn it-tfal, bħal ma’ huma xarbiet tal-kola, li fihom kwantitajiet sinifikattivi ta’ kaffeina jew ċikkulata, u traċċi ta’ ammonti ta’ theophylline.

Peress li stiripentol jinibixxi CYP2D6 in vitro f’konċentrazzjonijiet li huma miksuba klinikament fil- plażma, sustanzi li huma metabolizzati minn din l-iżoenzima bħal: imblokkaturi-beta (propranolol, carvedilol, timolol), antidepressanti (fluoxetine, paroxetine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsikotiċi (haloperidol), analġesici (codeine, dextromethorphan, tramadol) jistgħu jkunu suġġetti għal interazzjonijiet metaboliċi ma’ stiripentol. Aġġustament fid-doża jista’ jkun meħtieġ għal sustanzi metabolizzati minn CYP2D6 u li għandhom doża ttitrata individwalment.

Il-potenzjal għal stiripentol li jaffettwa prodotti mediċinali oħra

Fin-nuqqas ta’ dejta klinika disponibbli, għandha tittieħed il-kawtela ma’ l-interazzjonijiet klinikament relevanti li ġejjin ma’ stiripentol:

Kombinazzjonijiet mhux mixtieqa (li għandhom jiġu evitati kemm-il darba mhux strettament meħtieġ)

- Alkalojdi ergot tas-segala (ergotamine, dihydroergotamine)

Ergotiżmu b’possibbilità ta’ nekrożi ta’ l-estremitajiet (inibizzjoni ta’ l-eliminazzjoni epatika ta’ ergot tas-segala).

- Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bepridil

Riskju miżjud ta’ arritmiji kardijaċi u arritmija torsades de pointes/wave burst in partikolari.

- Immunosoppressanti (tacrolimus, cyclosporine, sirolimus)

Livelli fid-demm mgħollija ta’ l-immunosoppressanti (metaboliżmu epatiku mnaqqas).

- Statins (atorvastatin, simvastatin, eċċ.)

Riskju miżjud ta’ reazzjonijiet avversi dipendenti fuq id-doża bħal ma huma rabdomijoliżi (metaboliżmu epatiku mnaqqas tal-mediċina li tbaxxi l-kolesterol).

Kombinazzjonijiet li jinħtieġu prekawzjonijiet

- Midazolam, triazolam, alprazolam

Livelli ta’ benzodiazepine fil-plażma miżjuda jistgħu jseħħu permezz ta’ metaboliżmu epatiku mnaqqas li jwassal għal sedazzjoni eċċessiva.

- Chlorpromazine

Stiripentol ikabbar l-effett dipressanti ċentrali ta’chlorpromazine.

- Effetti ta’ AEDs oħra

Inibizzjoni ta’ CYP450 iżoenzima CYP2C19 u CYP3A4 jistgħu jqanqlu interazzjonijiet farmakokinetiċi (inibitur tal-metaboliżmu epatiku tagħhom) ma’ phenobarbital, primidone, phenytoin, carbamazepine, clobazam (ara, sezzjoni 4.2), valproate (ara, sezzjoni 4.2), diazepam (rilassjoni tal- muskoli mtejjba), ethosuximide, u tiagabine. Il-konsegwenzi huma livelli għola fil-plażma ta’ dawn l- antikonvulsanti (mediċini kontra l-aċċessjonijiet) b’riskju potenzjal ta’ dożaġġ eċċessiv. Hija rrakkomandata sorveljanza klinika tal-livelli fil-plażma ta’ anticonvulsants (mediċini kontra l- aċċessjonijiet) oħra meta kkumbinati ma’ stiripentol b’aġġustamenti fid-doża possibbli.

- Topiramate

Fi programm ta’ użu kompassjonanti Franċiż għal stiripentol, topiramate kien miżjud ma’ stiripentol, clobazam u valproate f’ 41% ta’ 230 każijiet. Skont l-osservazzjonijiet kliniċi f’dan il-grupp ta’ pazjenti, ma’ hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi li bidla fid-dożaġġ u skedi ta’ dożaġġ hija meħtieġa jekk amministrat flimkien ma’ stiripentol.

Fir-rigward ta’ topiramate, huwa kkunsidrat li l-kompetizzjoni potenzjali ta’ inibizzjoni fuq CYP2C19 m’għandhiex isseħħ peress li probabbli teħtieġ konċentrazzjonijiet fil-plażma 5-15 il-darba ogħla minn konċentrazzjonijiet fil-plażma miksuba bid-doża u skedi ta’ dożaġġ standard irrakkomandati ta’ topiramate.

- Levetiracetam

Levetiracetam ma’ jgħaddix minn metaboliżmu epatiku ta’ estensjoni maġġura. B’riżultat, l-ebda interazzjoni farmakokinetika, metabolika tal-mediċina bejn stiripentol u levitiracetam ma hija antiċipata.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Riskju relatat ma’ l-epilessija u prodotti mediċinali antiepilettiċi b’mod ġenerali

Ġiet murija li l-prevalenza ta’ malformazzjonijiet hija tnejn jew tliet darbiet akbar mir-rata ta’ madwar 3% fil-popolazzjoni inġenerali fil-wild ta’ nisa bl-epilessija. Għalkemm fatturi oħra, eż. l-epilessija, jistgħu jikontribwixxu, l-evidenza li hemm tissuġġerixxi li din iż-żieda, fil-parti l-kbira, hija kkaġunata mit-trattament. Fil-popolazzjoni ttrattata, żieda fil-malformazzjonijiet ġiet innotata bil- politerapija.

Madankollu, terapija anti-epilettika (kontra l-aċċessjonijiet) effettiva m’għandhiex tiġi interotta waqt it-tqala, peress li l-aggravament tal-marda jista’ jkun detrimentali kemm għal omm u kemm għal fetu.

Riskju relatat ma’ stiripentol

Ma hemm l-ebda dejta fuq tqaliet esposti. Studji fl-annimali ma jindikawx effetti ta’ ħsara diretti jew indiretti b’rispett għat-tqala, żvilupp fetali, ħlas u żvilupp ta’ wara t-twelid f’dożi li mhumiex tossiċi għal omm (ara, sezzjoni 5.3). In vista ta’ din l-indikazzjoni, l-għoti ta’ stiripentol waqt it-tqala u f’nisa b’potenzjal li jista’ jkollhom it-tfal mhix mistennija. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta’ stiripentol fit- tqala jeħtieġ li tiġi magħmula fuq bażi ta’ pazjenta individwali u jittieħdu inkonsiderazzjoni r-riskji u l-benefiċċji kliniċi potenzjali. Għandha tiġi eżerċitata l-kawtela meta tagħti b’riċetta lill-nisa tqal u l- użu ta’ metodi effiċjenti ta’ kontraċezzjoni huma rrakkomandati.

Waqt it-tqala

Trattament effettiv kontra l-aċċessjonijiet b’stiripentol m’ghandux jitwaqqaf waqt it-tqala għax deterjorament tal-marda huwa potenzjalment ta’ ħsara kemm għall-omm u kemm għall-fetu.

Treddigħ

Fin-nuqqas ta’ studji dwar l-eliminazzjoni fil-ħalib mis-sider uman, u mogħti li stiripentol jgħaddi mill-plażma għal ġol-ħalib fil-mogħża, it-treddigħ mhux rakkomandat waqt it-trattament. F’każ li terapija b’stiripentol titkompla waqt it-treddigħ, it-tarbija li tkun qed terda’ għandu tkun sorveljata mill-qrib għall-effetti avversi potenzjali.

Fertilità

Ma deher l-ebda impatt fuq il-fertilità fi studji fuq l-annimali (ara sezzjoni 5.3). L-ebda tagħrif kliniku mhu disponibbli, il-potenzjal għal bniedem mhux magħruf.

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

Pazjenti b’SMEI m’għandhomx ikunu mistennija li jsuqu jew iħaddmu inġenji minħabba n-natura tal- marda eżistenti u l-effetti ta’ amministrazzjoni ta’ mediċini kontra l-aċċessjonijiet fuq tul ta’ żmien.

Stiripentol jista’ jikkaġuna sturdament u atassja li tista’ teffettwa l-ħila li ssuq u li tuża l-inġenji u l- pazjenti m’għandhomx isuqu jew jużaw inġenji waqt terapija b’stiripentol.

4.8 Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

L-effetti mhux mixtieqa l-aktar komuni b’Diacomit (li dehru f’aktar minn pazjent 1 minn kull 10) kienu anoreksja, telf fil-piż, nuqqas ta’ rqad, sturdament, atassja, ipotonja u distonja.

Lista ta’ reazzjonijiet avversi f’tabella

Reazzjonijiet avversi li wieħed jiltaqa’ magħhom ta’ spiss huma kif ġej: komuni ħafna (≥ 1/10), komuni (≥ 1/100 sa < 1/10), mhux komuni (≥ 1/1,000 sa < 1/100), rare (≥ 1/10,000 sa < 1/1,000), rari

ħafna (< 1/10,000), mhix magħrufa (ma tistax tiġi stmata mit-tagħrif disponibbli). Fi ħdan kull ragruppament ta’ frekwenzi, l-effetti mhux mixtieqa qegħdin jiġu ppreżentati skont severità li dejjem tonqos.

Sistema

Komuni Ħafna

Komuni

Mhux Komuni

Rare

tal-Klassifika

 

 

 

 

tal-Organi

 

 

 

 

(Reġsitru ta’

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Disturbi

 

Newtropenja

 

Tromboċitopenij

tad-demm u

 

Newtropenja severa

 

a *

tas-sistema

 

u persistenti

 

 

limfatika

 

ġeneralment

 

 

 

 

tirriżolvi b’mod

 

 

 

 

spontaneju meta

 

 

 

 

Diacomit jitwaqqaf.

 

 

Disturbi

Anoreksja, telf ta’

 

 

 

fil-metaboliżmu u

aptit, telf fil-piż

 

 

 

n-nutrizzjon

(speċjalment meta

 

 

 

 

kkombinat ma’

 

 

 

 

sodium valproate)

 

 

 

Disturbi

Insomnija

Aggressività,

 

 

psikjattriċi

 

irritabilità, disturbi

 

 

 

 

ta’ mġieba, mġieba

 

 

 

 

opposta,

 

 

 

 

ipereċitabilità,

 

 

 

 

disturbi fl-irqad

 

 

 

 

 

 

 

Disturbi

Ngħas, atassja,

Iperkinesi

 

 

fis-sistema

ipotonja, distonja

 

 

 

nervuża

 

 

 

 

Disturbi

 

 

Diplopja (meta

 

fl-għajnejn

 

 

użat flimkien

 

 

 

 

ma’

 

 

 

 

carbamazepine

 

 

 

 

)

 

Disturbi gastro-

 

Nawsia, rimettar

 

 

intestinali

 

 

 

 

Disturbi fil-ġilda

 

 

Fotosensitività,

 

u t-tessut ta’ taħt

 

 

raxx, allerġija

 

il-ġilda

 

 

tal-ġilda,

 

 

 

 

urtikarja

 

Disturbi ġenerali

 

 

Għeja

 

u kondizzjonijiet

 

 

 

 

ta' mnejn

 

 

 

 

jingħata

 

 

 

 

Investigazzjonijie

 

γGT ogħla (b’mod

 

test tal-funzjoni

t

 

partikolari meta

 

tal-fwied

 

 

jingħata flimkien

 

b’riżultat

 

 

ma’ carbamazepine

 

anormali

 

 

u valproate).

 

 

Deskrizzjoni ta’ reazzjonijiet avversi magħżula

Ħafna mir-reazzjonijiet avversi t’hawn fuq huma ta’ spiss dovuti għal żieda fil-livelli ta’ plażma ta’ prodotti mediċinali anti-konvulsanti (ara, sezzjonijiet 4.4 u 4.5) u jistgħu jonqsu meta d-doża ta’ dawn il-prodotti mediċinali titnaqqas.

*Tagħrif dwar tromboċitopenija joħroġ kemm minn provi kliniċi u esperjenza wara t-tqegħid fissuq.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V*.

4.9 Doża eċċessiva

Dejta minn doża eċċessiva mhix disponibbli. It-trattament hu t’appoġġ (miżuri sintomatiċi fit- taqsimiet tal-kura intensiva).

5. PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1 Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika: Antiepilletiċi, antiepilletiċi oħra, Kodiċi ATC: N03AX17

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

F’mudelli ta’ annimali, stiripentol jantagonizza l-aċċessjonijiet sensitizzati permezz ta’ xokk elettriku, pentetrazole u bicuculline. F’mudelli ta’ annimali gerriema, stiripentol jidher li jżid il-livelli fil-moħħ ta’gamma-aminobutyric acid (GABA) – in-newrotrasmittatur inibitur maġġur fil-moħħ tal-mammiferi.

Dan jista’ jseħħ permezz ta’ inibizzjoni ta’ teħid sinaptosomali ta’ GABA u/jew inibizzjoni ta’ GABA transaminase. Stiripentol ukoll deher li jtejjeb it-trasmissjoni medjata minn riċettaturi GABAA fil-

ħippokampus tal-far immatur u jżid it-tul ta’ żmien miftuħ medju (iżda mhux il-frekwenza) ta’ kanali tal-klorur tar-riċettaturi GABA minn mekkaniżmu bħal tal-barbiturati. Stiripentol jqawwi l-effikaċja ta’ antikonvulsanti oħra, bħal ma huma carbamazepine, sodium valproate, phenytoin, phenobarbital u ħafna benzodiazepines, bħala riżultat ta’ interazzjonijiet farmakokinetiċi. It-tieni effett ta’ stiripentol huwa bbażat prinċipalment fuq inibizzjoni metabolika ta’ diversi iżoenzimi, in partikolari CYP450 u 2C19, involuti fil-metaboliżmu epatiku ta’ mediċini antiepilettiċi (kontra l-epilessija) oħra.

Effikaċja klinika u sigurtà

L-evalwazzjoni klinika ewlenija ta’ Diacomit kienet fi tfal ta’ età ta’ 3 snin jew aktar b’SMEI.

Programm ta’ użu kompassjonanti Franċiż inkluda tfal minn età ta’ 6 xhur minħabba li d-djanjożi tas- sidromu ta’ Dravet jista’ jsir b’kunfidenza f’dik l-età f’xi pazjenti. Id-deċiżjoni klinika għall-użu ta’

Diacomit fit-tfal b’SMEI ta’ età anqas minn 3 snin għandha tiġi magħmula fuq bażi individwali billi jittieħdu inkonsiderazzjoni l-benefiċċji u r-riskji kliniċi potenzjali (ara sezzjoni 4.2).

41 tfal b’SMEI kienu inklużi fi studju add-on, randomizzat u kkontrollat bil-plaċebo. Wara perijodu fil-linja bażi ta’ riferiment ta’ xahar, plaċebo (n=20) jew stiripentol (n=21) kienu miżjuda ma’ valproate u clobazam waqt perijodu double-blind ta’ xahrejn. Il-pazjenti mbagħad ingħataw stiripentol b’mod miftuħ. Dawk li rrispondew kienu mfissra bħala li kellhom aktar minn 50% tnaqqis fil- frekwenza ta’ aċċessjonijiet kloniċi (jew toniċi-kloniċi) waqt it-tieni xahar tal-perijodu double-blind imqabbla mal-linja bażi. 15-il (71%) pazjent kienu dawk fuq stiripentol li rrispondew (inklużi disgħa ħielsa minn aċċessjonijiet kloniċi jew toniċi-kloniċi), filwaqt kien hemm wieħed biss (5%) fuq plaċebo (l-ebda minnhom ma’ kienu ħielsa mill-aċċessjonijiet; stiripentol 95% CI 52.1-90.7 vs. plaċebo 0-14.6). Il-95% CI tad-differenza kien 42.2-85.7. Il-persentaġġ ta’ bidla mill-linja bażi kien ogħla fuq stiripentol (-69%) milli fuq il-plaċebo (+7%), p<0.0001. 21 pazjent fuq stiripentol kellhom effetti mhux mixtieqa moderati (ngħas, telf ta’ aptit) imqabbla ma’ tmienja fuq il-plaċebo, imma l- effetti mhux mixtieqa sparrixew meta d-doża ta’ medikazzjoni konkomitanti kienet imnaqqsa fi 12 mill-21 każ (Chiron et al, Lancet, 2000).

5.2 Tagħrif farmakokinetiku

Il-proprjetajiet farmakokinetiċi li ġejjin dwar stiripentol ġie rraportat minn studju fuq voluntiera adulti u pazjenti adulti.

Assorbiment

Stiripentol huwa assorbit malajr, bil-ħin biex tintlaħaq il-konċentrazzjoni tal-quċċata fil-plażma ta’ madwar 1.5 sigħat. Il-bijodisponibbilità assoluta ta’ stiripentol mhix magħrufa peress li formulazzjoni intravenuża ma teżistix biex tiġi ttestjata. Huwa assorbit tajjeb permezz tar-rotta orali peress li l-maġġoranza tad-doża orali hija eliminata fl-awrina.

Il-bijodisponibilità relattiva bejn il-kapsuli u t-trab għal suspensjoni orali f’formulazzjonijiet tal-qratas

ġiet studjata f’voluntiera rġiel b’saħħithom wara l-għoti ta’ 1 000 mg mill-ħalq f’darba. Iż-żewġ formulazzjonijiet kienu bijoekwivalenti f’termini ta’ AUC imma mhux f’termini ta’ Cmax. Is-Cmax tal-qartas kien kemxejn ogħla (23%) meta mqabbel mal-kapsula u ma ssodisfax il-kriterji dwar bijoekwivalenza. Tmax kien simili għaż-żewġ formulazzjonijiet. Is-superviżjoni klinika hija rakkomandata jekk pazjenti jinqalbu minn mal-kapsula stiripentol u t-trab għal suspensjoni orali fil-formulazzjonijiet tal-qratas.

Distribuzzjoni

Stiripentol jingħaqad b’mod estensiv ma’ proteini fil-plażma li qegħdin fiċ-ċirkolazzjoni

(madwar 99%).

Eliminazzjoni

L-esponiment sistemiku għal stiripentol jiżdied bil-bosta meta mqabbel ma’ proporzjonalità tad-doża. Ir-rata ta’ eliminazzjoni mill-plażma tonqos bil-bosta f’dożi għoljin; hija taqgħa minn madwar

40 l/kg/kuljum fid-doża ta’ 600 mg/kuljum għal madwar 8 l/kg/kuljum fid-doża ta’ 2400 mg. It-tneħħija tonqos wara amministrazzjoni ripetuta ta’ stiripentol, probabbilment minħabba inibizzjoni tal-iżoenzimi cytochrome P450 risponsabbli għal metaboliżmu tiegħu. Il-half-life ta’ l-eliminazzjoni kienet fuq medda ta’ 4.5 sigħat sa 13-il siegħa, u tiżdied mad-doża.

Bijotransformazzjoni

Stiripentol huwa metabolizzat b’mod estensiv, b’13-il metabolit differenti jinstab fl-awrina. Il- proċessi metaboliċi ewlenin huma demetilazzjoni u glukorinidazzjoni, għalkemm identifikazzjoni preċiża ta’ l-enzimi involuti għandha ma ġietx stabbilita.

Fuq il-bażi ta’ studji in vitro, l-isoenzimi prinċipali tal-fwied ta’ ċitokrom P450 involuti fil-metaboliżmu ta’ fażi 1 huma kkunsidrati li huma CYP1A2, CYP2C19 u CYP3A4.

Eskrezzjoni

Il-biċċa l-kbira ta’ stiripentol huwa eliminat permezz tal-kliewi.

Metaboliti mill-awrina ta’ stiripentol kollettivament kienet tgħodd għal maġġoranza (73%) ta’ doża akuta orali, filwaqt li 13-24% aktar kienet irkuprata mill-ippurgar bħala mediċina mhix mibdula.

Studju farmakokinetiku dwar il-popolazzjoni pedjatrika

Sar studju farmakokinetiku tal-popolazzjoni fuq 35 tifel u tifla kkurati bi stiripentol għas-Sindromu ta’ Dravet u żewġ sustanzi li mhumiex magħrufin li jaffettwaw il-farmakokinetiċi ta’ stiripentol, valproate u clobazam. L-età medjana kienet ta’ 7.3 snin (firxa: 1 sa 17.6 snin) u d-doża medjana ta’ kuljum ta’ stiripentol kienet ta’ 45.4 mg/jum (firxa: 27.1 sa 89.3 mg/kg/jum) li nqammu f’żewġ jew tliet dożi

It-tagħrif seta’ jitqiegħed l-aħjar f’mudell ta’ kompartament wieħed bi proċessi ta’ assorbiment u eliminazzjoni tal-ewwel ordni. L-istima tal-popolazzjoni għall-valur kostanti tar-rata ta’ assorbiment Ka kienet ta’ 2.08 sigħat –1 (devjazzjoni standard tal-effett każwali = 122%) It-tneħħija u l-volum ta’ distribuzzjoni kienu relatati mal-piż tal-ġisem b’mudell allometriku b’esponenti ta’ 0.433 u 1, rispettivament: meta l-piż tal-ġisem żdied minn 10 sa 60 kg, it-tneħħija apparenti orali ogħla minn

2.60 sa 5.65 l/hr u l-volum apparenti ta’ distribuzzjoni żdied minn 32.0 sa 191.8 l. Bħala riżultat, il- half-life tal-eliminazzjoni żdied minn 8.5 sigħat (għal 10 kg) sa 23.5 sigħat (għal 60 kg).

5.3 Tagħrif ta’ qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Studji dwar it-tossiċità fl-annimali (far, xadina, ġurdien) ma rrevelaw l-ebda disinn konsistenti ta’ tossiċità minbarra tkabbir fil-fwied assoċjat ma’ ipertrofija epatoċellulari, li seħħet meta dożi għoljin ta’ stiripentol kienu amministrati kemm lill-annimali gerriema u kemm lil dawk mhux gerriema. Dawn ir-riżultati huma kkunsidrati li huma reazzjoni ta’ adattament għat-tagħbija metabolika għolja fuq il- fwied. Stiripentol ma kienx teratoġeniku meta ttestjat fil-far jew fil-fenek; f’wieħed mill-istudji fil- ġurdien, iżda mhux f’bosta studji oħra simili, inċidenza baxxa ta’ formazzjoni tas-saqaf tal-ħalq maqsum kienet osservata f’doża maternotossika (800 mg/kg/kuljum). Dawn l-istudji fil-ġrieden u fil-fniek kienu magħmula qabel l-introduzzjoni ta’ ħtiġijiet ta’ Prattika tal-Laboratorju Tajba. Studji fuq il-fertilità fil-far u l-eżekuzzjoni riproduttiva ġenerali u fuq l-iżvilupp ta’ qabel u ta’ wara t-twelid kienu bla problemi ħlief għal tnaqqis żgħir fis-sopravivenza tal-ġriewi imreddgħin minn ommijiet li kienu qed juru reazzjonijiet tossiċi għal stiripentol f’doża ta’ 800 mg/kg/kuljum (ara, sezzjoni, 4.6). Studji ġenotossiċi ma wrew l-ebda attivita mutaġenika jew klastoġenika.

Studji ta’ karċinoġenetiċità taw riżultati negattivi għal far. Fil-ġurdien kien hemm żieda żgħira fl-inċidenza ta’ adenomi u karċinomi epatiċi f’annimali ttrattati b’200 jew 600 mg/kg/kuljum għal 78-il ġimgħa iżda mhux f’dawk mgħotija 60 mg/kg/kuljum. Minħabba in-nuqqas ta’ ġenotossiċità ta’ stiripentol u s-suxxettibilità speċjali, magħrufa sewwa tal-fwied tal-ġurdien għal formazzjoni ta’ tumur fil-preżenza ta’ induzzjoni ta’ l-enzima epatika, dawn ir-riżultati mhumiex ikkunsidrati li jindikaw riskju ta’ tumuriġeneċità fil-pazjenti.

6. TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1 Lista ta’ eċċipjenti

Povidone K29/32

Sodium starch glycolate type A

Glucose liquid, spray dried

Erythrosine (E127)

Titanium dioxide (E171)

Aspartame (E951)

Tutti frutti flavour (contains sorbitol)

Carmellose sodium

Hydroxyethylcellulose

6.2 Inkompatibbiltajiet

Mhux applikabbli.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin

6.4 Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen fil-pakkett oriġinali, sabiex tilqa’ mid-dawl.

6.5 In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

Il-qratas huma magħmula minn rita ta’ karta/aluminju/polyethylene komposta.

Kaxex ta’ 30, 60 u 90 qartas.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6 Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

L-ebda ħtiġijiet speċjali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Franza.

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/06/367/010-12

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni : 04 ta’ Jannar 2007 -

Data ta’ l-aħħar tiġdid: 08 ta’ Jannar 2014

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea dwar għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati