Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Doribax (doripenem) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - J01DH04

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaDoribax
Kodiċi ATCJ01DH04
Sustanzadoripenem
ManifatturJanssen-Cilag International NV

1. ISEM

IL-PRODOTT MEDIĊINALI
Doribax 250 mg trab għal soluzzjoni għall-infużjoni

2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

 

Kull kunjett fih doripenem monohydrate ekwivalenti għal 250 mg doripenem.

awtorizzat

3.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

 

 

 

 

Trab għal soluzzjoni għall-infużjoni (trab għal infużjoni)

 

 

 

Trab kristallin abjad sa abjad jagħti ftit fl-isfar

 

 

 

4.

TAGĦRIF KLINIKU

 

 

 

 

 

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doribax huwa indikat għall-kura tal-infezzjonijiet li ġejjin fl-adulti (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1):

 

Pulmonite li tittieħed minn ġo sptar (inkluż pulmonite

ssoċj ta ma’ ventilatur)

 

Infezzjonijiet intraaddominali kkumplikati

 

 

adux

 

 

 

Infezzjonijiet ikkumplikati fl-apparat tal-awrina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

Għandha tingħata konsiderazzjoni lill-gwida uffiċjali dwar l-u¿u xieraq ta’ sustanzi antibatteriċi.

 

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu j ngħata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

m’g

 

 

 

 

Pożoloġija

 

 

li

 

 

 

 

 

Id-doża rrakkomandata u l-għoti skont

- nfezzjoni huma murija fit-tabella hawn taħt:

 

Infezzjoni

 

 

 

Doża

 

Frekwenza

Ħin tal-infużjoni

 

Pulmonite li tittieħed minn ġo sptar, inkluż

500 mg jew 1 kull 8 sigħat

Siegħa jew

 

 

pulmonite assoċjata ma’ ventilatur

 

g*

 

 

4 sigħat**

 

 

 

 

inali

500 mg

 

kull 8 sigħat

siegħa

 

Infezzjonijiet intraa omċnali kkumplikati

 

 

Infezzjonijiet UTI ikkumplikati, inklu¿

500 mg

 

kull 8 sigħat

siegħa

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

pajelonefrite

 

 

 

 

 

 

 

 

* 1 g kull 8 sigħat bħala infużjoni ta’ 4 sigħat jista jiġi kunsidrat f’pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina

 

 

 

iktar b’saħħitha (speċjalment dawk li għandhom tneħħija tal-krejatinina (CrCl) >150 ml/min) u/jew

Prodott

 

 

 

 

 

 

 

 

f’infezzjonijiet b’patoġeni li huma gram-negattivi u li ma jiffermentawx (bħal Pseudomonas spp. u Acine obacter spp.). Dan id-dożaġġ huwa bbażat fuq dejta ta’ PK/PD (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.1).

** Ibbażat l-aktar fuq kunsiderazzjonijiet PK/PD, infużjoni li tieħu 4 sigħat tista’ tkun aktar xierqa għal infezzjoni b’patoġeni anqas suxxettibbli (ara sezzjoni 5.1). Il-kors ta’ dożaġġ għandu wkoll jiġi kkunsidrat f’infezzjonijiet partikolarment severi.

It-tul tal-kura

It-tul ta’ kura b’terapija ta’ doripenem ivarja bejn 5-14-il ġurnata u għandu jkun iggwidat mis-severità, mis-sit tal-infezzjoni, mill-patoġenu li jkun qed jikkawża l-infezzjoni u mir-rispons kliniku tal-pazjent. It-tul ta’ kura għal pazjenti bi pnewmonja nosokomjali, inkluż pnewmonja assoċjata mal-ventilatur is- soltu huwa ta’ bejn 10 t’ijiem u 14-il ġurnata u ta’ spiss jinsab fil-firxa ta’ fuq għal pazjenti infettati b’patoġeni li ma jiffermentawx u gram-negattivi (bħal Pseudomonas spp. u Acinetobacter spp.) (ara sezzjoni 5.1).

Doripenem ingħata għal perjodu sa 14-il ġurnata fi studji kliniċi u s-sigurtà ta’ żmien itwal ta’ kura ma ġiex stabbilit. Wara li tinbeda kura b’doripenem fil-vina, bidla għal kura xierqa mill-ħalq biex jitkompla l-kors ta’ kura huwa possibbli ladarba jkun stabbilit titjib kliniku.

Pazjenti anzjani ( 65 sena)

L-ebda aġġustament għad-doża mhu meħtieġ għal pazjenti anzjani, ħlief f’każijiet ta’ indeboliment tal-kliewi minn moderat sa sever (ara Indeboliment tal-kliewi hawn isfel u sezzjoni 5.2)

Indeboliment tal-kliewi

awtorizzat

 

F’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi (i.e. tneħħija tal-krejatinina (CrCl) hija > 50 sa

80 ml/min), l-ebda aġġustament tad-doża mhuwa meħtieġ.

 

F’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (CrCl ≥ 30 sa 50 ml/min), id-doża ta’ d penem għandha tkun ta’ 250 mg kull 8 sigħat (ara sezzjoni 6.6). F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CrCl <30 ml/min), id-doża ta’ doripenem għandha tkun ta’ 250 mg kull 12-il siegħa (ara sezzj ni 6.6). F’pazjenti li ngħataw riċetta għal 1 g kull 8 sigħat bħala infużjoni fuq tul ta’ 4 sigħa , id-doża għandha tiġi aġġustata b’mod simili (indeboliment moderat tal-kliewi: 500 mg kull 8 sigħat; indeboliment sever tal-kliewi: 500 mg kull 12-il siegħa).

Minħabba dejta klinika limitata u żieda mistennija fl-esponimentaduxgħal doripenem u l-metabolit tiegħu (doripenem-M-1), Doribax għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Doża f’pazjenti fuq id-dijalisigħ Rakkomandazzjonijiet dwar id-dożi u l-għotja ta’ Doribax all-pazjenti fuq terapiji ta’ rimpjazzament renali kontinwu qed jintwerew fit-tabella li ġejja:

 

 

Proċedura

 

Rata ta’

 

 

 

 

Ħin tal-

Kisba immirata

 

 

 

filtrazzjoni fil-

Doża

Frekwenza

 

 

 

 

a,b

 

 

 

CRRT

 

Glomeruli

 

 

 

m’g

infużjoni

(MIC)

 

CVVH

 

≤ 30 ml/min

250 mg

Kull

4 sigħat

≤ 1 mg/l

 

 

 

 

 

 

 

li

12-il siegħa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CVVHDF

 

< 5 ml/min

250 mg

Kull

4 sigħat

≤ 1 mg/l

 

 

 

 

 

 

 

 

12-il siegħa

 

 

 

CVVHDF

 

5-30 ml/m

 

500 mg

Kull

4 sigħat

≤ 1 mg/l

 

 

 

 

 

 

 

 

12-il siegħa

 

 

 

CRRT: terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa; CVVH: emofiltrazzjoni kontinwa venovenuża; CVVHDF:

 

 

 

 

 

inali

 

 

 

 

 

emo-dijafiltrazzjon

ċ

 

 

 

 

 

 

kont nwa venovenuża; MIC: konċentrazzjoni inibitorja minima

 

 

a

Għall-pazjenti b’insuffiċj nza renali akuta fuq CRRT, infużjoni fuq perijodu ta’ 4 sigħat hi meħtieġa, meta wieħed iqies iż-żidied li

 

 

 

b

jista’ jkun hemm fit-tneħħija ta’ carbapenems mhux permezz tal-kliewi f’pazjenti b’insuffiċjenza renali akuta.

 

 

Pazjenti b’indebolim nt r nali kroniku fuq CRRT jistgħu jiġu ikkurati fuq perijodu ta’ infużjoni ta’ 1 jew 4 sigħat. Ibbażat

 

 

 

 

primarja ent fuq konsiderazzjonijiet ta’ PK/PD, perijodu ta’ infużjoni ta’ 4 sigħat jista’ jkun aktar xieraq sabiex il-perċentwali tal-

 

 

ħin waqt l-intervall bejn id-dożi li l-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ doripenem taqbeż il-konċentrazzjoni inibitorja minima (%T >

 

 

MIC) jilħaq il-massimu (ara sezzjoni 5.1).

 

 

 

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

Rakk mandazzjonijiet tad-dożi għall-patoġeni b’MIC > 1 mg/l ma ġewx stabbiliti għat-terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwu minħabba li jista’ jkun hemm akkumulu tal-metabolu doripenem-M-1 (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Monitoraġġ mil-qrib għas-sigurtà huwa konsiljat għall-pazjenti fuq terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa, minħabba dejta limitata u żieda mistennija fl-esponiment għall- metabolit doripenem-M-1 (ara sezzjoni 4.4).

L-informazzjoni li hemm mhijiex suffiċjenti sabiex isiru rakkomandazzjonijiet dwar tibdil fid-doża għall-pazjenti fuq forom oħra ta’ dijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament tad-doża mhuwa meħtieġ.

Pazjenti pedjatriċi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Doribax fit-tfal li m’għalqux 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Doribax għandu jiġi rikostitwit imbagħad iddilwit aktar (ara sezzjoni 6.6) qabel ma jingħata permezz ta’ infużjoni ġol-vina fuq perjodu ta’ 1 jew 4 sigħat.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva

Sensittività eċċessiva għal kwalunkwe sustanza antibatterjali carbapenem oħra

Sensittività eċċessiva severa (eż. reazzjoni anafilattika, reazzjoni severa fil-ġilda) għal kull tip eħor ta’ sustanza antibatterjali beta-lactam (eż. penicillins jew cephalosporins).

awtorizzat

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Ġenerali

L-għażla ta’ doripenem biex jiġi kkurat pazjent individwali għandha tieħu inkonsider zzjoni l-użu xieraq ta’ mediċina antibatterika carbapenem abbażi ta’ fatturi bħal severità tal-infezzjoni, il- prevalenza ta’ reżistenza għall-mediċini antibatteriċi adattati oħraaduxr-riskju fl-għażla għal batterja reżistenti għal carbapenem.

Kawtela fl-għażla ta’ mediċina antibijotika u d-doża għandha tittieħed meta jiġu trattati pazjenti bi pnewmonja assoċjata ma’ l-użu ta’ ventilatur fi stadju tardivħ(> 5 ijiem fl-isptar) u f’każijiet ta’ pnewmonja nosokomjali oħra fejn l-patoġeni b’suxxettibilità mnaqqsa huma suspettati jew ikkonfermati, bħal Pseudomonas spp. u Acinetobacter spp. (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

L-użu fl-istess waqt ta’ aminoglycoside jista’ jiġi indikat meta infezzjonijjiet bi Pseudomonas

aeruginosa huma suspettati jew ippruvati hu a nvoluti fl-indikazzjonjiet approvati (ara sezzjoni

4.1).

 

m’g

 

 

li

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ( nafilattiċi) serji u xi kultant fatali ġraw f’pazjenti li kienu qed

jirċievu antibijotiċi beta-lactam. Q bel ma tinbeda kura b’Doribax, għandu jsir studju bir-reqqa dwar

storja medika fil-passat ta’ reazzjo ijiet ta’ sensittività eċċessiva għal sustanzi attivi oħra f’din il-

klassi jew għal antibijoti

beta-lactam. Doribax għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti bi storja

 

 

inali

medika bħal din. Kieku kellhaċsseħħ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva għal doripenem, dan għandu

jitwaqqaf minnufih u għan

hom jittieħdu l-miżuri xierqa. Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva serji

u akuti (anafilattiċi) jeħtieġu kura ta’ emerġenza immedjata.

Aċċessjonijiet

 

 

medi

 

Aċċessjonijiet ġew irrappurtati waqt kura b’carbapenems, li jinkludi doripenem (ara sezzjoni 4.8). L-

Prodottaċċessjonjiet fi provi kliniċi b’doriprenem seħħew b’mod l-aktar komuni f’dawk b’disturbi eżistenti minn qabel fis-sistema nervuża ċentrali (CNS) (eż. puplesija jew bi storja ta’ aċċessjonijiet), funzjoni

tal-kliewi kompromessa u f’dożi ogħla minn 500 mg.

K lite psewdomembranuża

Kolite psewdomembranuża minħabba Clostridium difficile kienet irrappurtata b’Doribax u s-severità tagħha tista’ tkun minn ħafifa sa waħda ta’ periklu għall-ħajja. Għalhekk, huwa importanti li tkun ikkunsidrata din id-dijanjosi f’pazjenti li jkollhom dijarea waqt jew wara l-għoti ta’ Doribax (ara sezzjoni 4.8).

Żvilupp żejjed ta’ batterji mhux suxxettibbli

L-għoti ta’ doripenem, bħal antibijotiċi oħra, ġie assoċjat mal-bidu u għażla ta’ razez b’suxxettibiltà mnaqqsa. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni waqt il-kura. Jekk isseħħ superinfezzjoni, għandhom jittieħdu miżuri xierqa. L-użu fit-tul ta’ Doribax għandu jiġi evitat.

Interazzjoni ta’ mediċini b’valproic acid

L-użu flimkien ta’ doripenem u valproic acid/sodium valproate mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Pnewmonite bit-teħid man-nifs

Meta Doribax intuża b’mod investigattiv permezz ta’ teħid man-nifs, seħħet pulmonite. Għalhekk, doripenem m’għandux jingħata permezz ta’ din ir-rotta.

kontinwa tista’ tiżdied għal-livelli fejn bħalissa għad m’hemmx dejta ta’ sigurtà disponibbli. Il- metabolit m’għandux l-attività farmakoloġika immirata iżda effetti farmakoloġiċi oħrajn mhumh ex magħrufin. Għalhekk, huwa konsiljat li jkun hemm monitoraġġ mil-qrib tas-sigurtà. (ara sezzj nijiet 4.2 u 5.2)

Terapija ta’ sostituzzjoni tal-kliewi kontinwa

 

L-esponiment għall-metabolit deropenem-M-1 f’pazjenti fuq terapija ta’ rimpjazzament renali

 

awtorizzat

Deskrizzjoni tal-popolazzjoni tal-pazjenti kkurati fi studji kliniċi

F’żewġ provi kliniċi fuq pazjenti b’pulmonite li tittieħed minn ġo sptar (N=979), 60% tal-pazjenti li seta’ jkollhom evalwazzjoni klinika, ikkurati b’Doribax, kellhom pulmonite assoċjata ma’ ventilatur

(VAP). Minn dawn, 50% kellhom VAP li seħħet tard (definita bħalaaduxdik li tiġri wara ħamest ijiem fuq apparat ta’ ventilazzjoni mekkanika), 54% kellhom punteġġ APACHE (Evalwazzjoni ta’ Fiżjoloġija Akuta U Saħħa Kronika) II ta’ >15 u 32% rċivew aminoglycosides fl-istess ħin (76% għal-aktar minn 3 ijiem).

F’żewġ provi kliniċi fuq pazjenti b’infezzjonijiet intraaddominaliħkkumplikati (N=962) l-aktar sit anatomiku komuni ta’ infezzjoni f’pazjenti kkurati b Doribax li seta’ jkollhom evalwazzjoni mikrobijoloġika kien l-appendiċi (62%). Minn dawn, 51% kellhom peritonite ġeneralizzata fil-linja bażi. Sorsi oħra ta’ infezzjoni kienu jinkludu titqib fil-kolon (20%), koleċistite kkumplikata (5%) u

infezzjonijiet f’siti oħra (14%). Ħdax fil-mija kellhom punteġġ APACHE II ta’ >10, 9.5% kellhom

 

li

infezzjonijiet wara operazzjoni, 27% kellhom axxessm’gintraaddominali wieħed jew aktar u 4% fl-istess

ħin kellhom batteremija fil-linja bażi.

 

inali

 

F’żewġ provi kliniċi fuq pazjenti b’infezzjonijiet kkumplikati fl-apparat tal-awrina (N=1,179), 52%

ta’ pazjenti kkurati b’Doribax set ’ jkollhom evalwazzjoni mikrobijoloġika kellhom infezzjonijiet

ikkumplikati fil-parti t’isfelċtal-apparat tal-awrina u 48% kellhom pajelonefrite li minnhom 16% kienu ikkumplikati. B’kollox 54% tal-pazjenti kellhom kumplikazzjoni persistenti, 9% fl-istess ħin kellhom batteremija umedi23% kienu nfettati b’patoġenu tal-awrina reżistenti għal levofloxacin fil-linja bażi.

L-esperjenza f’pazj nti li huma immunokompromessi b’mod sever, li jkunu qed jirċievu kura immunosoppressiva, u pazjenti b’newtropenija severa hija limitata minħabba li din il-popolazzjoni

ġiet eskluża ill-provi ta’ fażi III.

Prodott4.5 In erazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

D ripenem jgħaddi minn ftit jew l-ebda metaboliżmu medjat miċ-Ċitokroma P450 (CYP450). Fuq bażi ta’ studji in vitro mhuwiex mistenni li doripenem jimpedixxi jew jinduċi l-attivitajiet ta’ CYP450. Għalhekk, mhuma mistennija l-ebda interazzjonijiet ma’ mediċini relatati ma’ CYP450 (ara sezzjoni 5.2).

Intwera li l-għoti flimkien ta’ doripenem u valproic acid inaqqas b’mod sinifikanti l-livelli ta’ valproic acid fis-serum taħt il-medda terapewtika. Il-livelli iktar baxxi ta’ valproic acid jistgħu jwasslu għall- kontroll inadegwat ta’ aċċessjonijiet. Fi studju dwar interazzjonijiet, il-konċentrazzjonijiet ta’ valproic acid fis-serum tnaqqsu b’mod notevoli (l-AUC tnaqqas b’63%) wara li doripenem u valproic acid ingħataw flimkien. L-interazzjoni bdiet malajr. Peress illi l-pazjenti ngħataw erba’ dożi biss ta’ doripenem,tnaqqis addizzjonali fil-livelli ta’ valproic acid meta jingħataw flimkien għal żmien itwal ma jistax jiġi eskluż. Każijiet ta’ tnaqqis fil-livelli ta’ valproic acid ġew irrappurtati wkoll b’għoti

flimkien ma’ sustanzi carbapenem oħrajn, li wasslu għal tnaqqis ta’ bejn 60-100% fil-livelli ta’ valproic acid f’jumejn, bejn wieħed u ieħor. Għalhekk, terapiji anti-batteriċi alternattivi jew terapiji antiepilettiċi supplimentari għandhom jiġu kkunsidrati.

Probenecid jikkompeti ma’ doripenem għat-tnixxija tubulari tal-kliewi u jnaqqas it-tneħħija ta’ doripenem mill-kliewi. Fi studju ta’ interazzjoni, il-medja AUC ta’ doripenem żdiedet b’75% wara għoti flimkien ma’ probenecid. Għalhekk, l-għoti ta’ probenecid flimkien ma’ Doribax mhuwiex rakkommandat. Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra li jitneħħew permezz ta’ tnixxija tubulari tal-kliewi ma tistax tiġi eskluża.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

awtorizzat

 

Għal doripenem, huwa disponibbli tagħrif kliniku limitat dwar tqaliet esposti. Studji f’annimali mhux biżżejjed fejn tikkonċerna it-tqala, l-iżvilupp tal-embriju/l-fetu, il-ħlas jew l-iżvilupp wara - welid (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm għan-nies mhux magħruf. Doribax m’għandux jingħata waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku.

Treddigħ

Fertilità

adux

Mhemmx tagħrif kliniku disponibbli dwar l-effetti potenzjaliħta’ kura b’doripenem fuq il-fertilità tar-

Mhux magħruf jekk doripenem jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider tal-bniedem. Studju fil-firien wera li doripenem u l-metabolit tiegħu jiġu ttrasferiti fil-ħalib. Gћandha tittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’Doribax, wara li jigi kk nsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament gћall-mara.

raġel jew tal-mara. Injezzjoni fil-vina ta’ doripenem ma kelliex effetti avversi fuq il-fertilità ġenerali ta’ firien rġiel u nisa trattati jew fuq żvilupp ta’ wara t-twelid u prestazzjoni riproduttiva tal-wild

f’dożi għoljin daqs 1 g/kg/jum (abbażi tal-AUC, tal-anqas ugwali għall-espożizzjoni għall-bniedem

li

m’g

fid-doża ta’ 500 mg li tingħata kull 8 sigħat).

4.7 Effetti fuq il-ħila biex issuqinaliu tħaddem magni

Ma saru l-ebda studji dwar l-effetti t ’ Doribax fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Fuq bażi tar- reazzjonijiet avversi għall-ċmediċ rrappurtati, mhuwiex antiċipat li Doribax jaffettwa l-ħila biex issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti medimhux mixtieqa

Sommarju tal-profil tas-sigurtà

Fi 3,142 pazjenti adulti (li minnhom 1,817 irċivew Doribax) li kienu evalwati għas-sigurtà fi provi Prodottkliniċi a’ fażi II u fażi III, reazzjonijiet avversi minħabba Doribax 500 mg kull 8 sigħat seħħew b’rata

ta’ 32%. Doribax twaqqaf minħabba f’reazzjonijiet avversi tal-mediċina f’0.1% tat-total tal-pazjenti. Reazzj nijiet avversi tal-mediċina li wasslu biex ma titkompliex il-kura b’Doribax kienu tqalligħ (0.1%), dijarea (0.1%), ħakk (0.1%), infezzjoni bil-moffa fil-vulva (0.1%), żieda fl-enzimi tal-fwied (0.2%) u raxx (0.2%). L-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu wġigħ ta’ ras (10%), dijarea (9%) u tqalligħ (8%).

Il-profil tas-sigurtà f’madwar 500 pazjent li rċevew Doribax 1 g darba kull 8 sigħat bħala infużjoni ta’ 4 sigħat fi provi kliniċi ta’ fażi 1, II u III, kienu konsistenti mal-profil tas-sigurtà għal pazjenti li rċevew 500 mg kull 8 sigħat.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li ġew identifikati waqt provi kliniċi u waqt esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’Doribax huma elenkati hawn taħt skont il-kategorija ta’ frekwenza. Il-kategoriji ta’ frekwenza huma

definiti kif ġej: Komuni ħafna (≥1/10); Komuni (≥1/100 sa <1/10); Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is-serjetà dejjem tonqos tagħhom.

Reazzjonijiet avversi għall-mediċina identifikati waqt provi kliniċi u waqt esperjenza ta’ wara t-

 

tqegħid fis-suq b’Doribax

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonjiet

Komuni: kandidjażi orali, infezzjoni bil-moffa fil-vulva

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux komuni: tromboċitopenija, newtropenija

 

limfatika

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni: reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (ara

 

 

sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

Mhux magħruf: anafilassi (ara sezzjoni 4.4)

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: uġigħ ta’ ras

 

 

 

Mhux komuni: aċċessjonijiet (ara sezzjoni 4.4)

 

Disturbi vaskulari

Komuni: flebite

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: tqalligħ, dijarea

 

 

 

Mhux komuni: Kolite C. difficile (ara sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

awtorizzat

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni: żieda fl-enzimi tal-fwied

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni: ħakk, raxx

 

 

 

taħt il-ġilda

Mhux magħruf: nekrolisi epi ermali tossika, sindromu ta’

 

 

Stevens-Johnson

ħadux

 

 

 

 

 

 

4.9 Doża eċċessiva

 

 

m’g

Fl-istudju ta’ Fażi I f’persuni b’saħħithom li kienu qegħdin jirċievu doripenem 2 g mogħti b’infużjoni

tul siegħa waħda kull 8 sigħat għal 10 sa 14-il ġurnata, l-inċidenza ta’ raxx kienet komuni ħafna

 

 

li

(5 minn 8 persuni). Ir-raxx sparixxa fi żmien 10 j em wara li twaqqaf l-għoti ta’ doripenem.

 

 

inali

F’każ ta’ doża eċċessiva, Doribax għandu j twaqqaf u kura ġenerali ta’ sapport għandha tingħata

sakemm isseħħ eliminazzjoni mill-kliewi. Doribax jista’ jitneħħa permezz ta’ terapija ta’

rimpjazzament kontinwu jew dijalisi t d-demm (ara sezzjoni 5.2). Madankollu, l-ebda informazzjoni

mhi disponibbli dwar l-użu ta’ kwalu kwe waħda minn dawn it-terapiji biex tikkura doża eċċessiva.

J01DH04

ċ

medi

5.

PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1

Proprjetaji t farmakodinamiċi

Kategorija far akoterapewtika: Antibatteriċi għal użu sistemiku, carbapenems, Kodiċi ATC:

Prodottċellula.

 

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Doripenem huwa sustanza anti-batterika carbapenem sintetika.

D ripenem jagħmel użu mill-attività batteriċidjali tiegħu billi jimpedixxi l-bijosintesi tal-ħajt taċ- ċellula tal-batterju. Doripenem jiddiżattiva proteini multipli essenzjali li jintrabtu mal-penicillin (PBPs) li jirriżulta fl-impediment tas-sintesi tal-ħajt taċ-ċellula u sussegwentement il-mewt taċ-

In vitro doripenem wera ftit potenzjal li jantagonizza jew jiġi antagonizzat minn sustanzi antibatteriċi oħra. Attività addizzjonali jew sinerġija dgħajfa b’amikacin u levofloxacin intweriet għal Pseudomonas aeruginosa u għal batterji gram-pożittivi b’daptomycin, linezolid, levofloxacin, u vancomycin.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

Bħal sustanzi oħra beta-lactam kontra l-mikrobi, il-ħin li l-konċentrazzjoni ta’ doripenem fil-plażma taqbeż il-minimum inhibitory concentration (%T>MIC) tal-organiżmu infettiv intweriet li taqbel l- aktar mal-effikaċja ta’ qabel l-istudji farmakokinetiċi u farmakodinamiċi (PK/PD) kliniċi. Simulazzjonijiet Monte Carlo bl-użu ta’riżultati minn patoġeni suxxettibbli minn provi ta’ fażi III kompluti u dejta PK tal-poplazzjoni indikaw li l-mira %T>MIC ta’ 35% inkisbet f’aktar minn 90% tal-pazjenti b'pulmonite li tittieħed minn ġo sptar, infezzjonijiet ikkumplikati intraaddominali u infezzjonijiet ikkumplikati fl-apparat tal-awrina, għal gradi kollha ta’ funzjoni tal-kliewi.

L-estensjoni tal-ħin tal-infużjoni ta’ doripenem għal 4 sigħat timmassimizza l-%T>MIC għad-doża partikolari u hija l-bażi għall-għażla biex jingħataw infużjonijiet fuq 4 sigħat lill-pazjenti b'pulmon te li tittieħed minn ġo sptar inkluża pulmonite assoċjata mal-ventilatur. F’pazjenti morda serjament jew dawk b’indeboliment fir-rispons immuni, ħin ta’ infużjoni ta’ 4 sigħat jista’ jkun aktar xieraq meta l- MIC ta’ doripenem għall-patoġenu(i) magħruf(a) jew issuspettat(i) intweriet jew hija mis ennija li tkun > 0.5 mg/l, sabiex tintlaħaq il-mira ta’ kisba ta’ 50% T>MIC f’mill-anqas 95% tal-pazjenti (ara sezzjoni 4.2). Simulazzjonijiet Monte Carlo appoġġjaw l-użu ta’ infużjonijiet ta’ 500 mg fuq 4 sigħat kull 8 sigħat f’individwi b’funzjoni normali tal-kliewi għall-patoġeni fil-mira b’MICs 4 mg/l ta’

doripenem.

awtorizzat

Mekkaniżmi ta’ reżistenzaadux

Mekkaniżmi ta’ reżistenza tal-batterji li jaffettwaw doripenem jinklu l-inattivazzjoni tas-sustanza attiva permezz ta’ enzimi li jidrolizzaw il-carbapenem, PBP’s mut nti jew akkwiżiti, tnaqqis fil- permeabilità tal-membrana ta’ barra u effluss attiv. Doripenemħhuwa stabbli għal idrolisi mill- maġġoranza ta’ beta-lactamases, inklużi penicillinases u cephalosporinases li jipproduċuhom batterji gram-pożittivi u gram-negattivi, bl-eċċezzjoni tal-beta-lactamases relattivament rari li jidrolizzaw il- carbapenems. Speċi reżistenti għal carbapenems oħrajn ġeneralment jesprimu koreżistenza għal

doripenem. Staphylococci reżistenti għal methicillin għandhom dejjem jiġu kkunsidrati bħala

reżistenti għal doripenem. Bħal sustanzi oħrajn kontra l-batterji, inklużi carbapenems, doripenem

intwera li juri preferenza għal razez ta’ batterji reżistenti.m’g

Breakpoints

 

 

li

 

 

 

Breakpoints fil-konċentrazzjoni impeditorja minima (MIC) stabbiliti mill-Kumitat Ewropew dwar

Ittestjar ta’ Suxxettibilità Kontra -Mikrobi (EUCAST) huma kif ġej:

Mhux relatat mal-ispeċi

 

inali

S 1 mg/l u R >4 mg/l

ċ

Staphylococci

inferita mill-breakpoint ta’ methicillin

Enterobacteriac ae

 

 

S 1 mg/l u R >4 mg/l

Acinetobacter spp.

 

 

S 1 mg/l u R >4 mg/l

Pseudomonas spp.

 

 

S 1 mg/l u R >4 mg/l

Streptococcus spp. ħlief S. pneumoniae

S 1 mg/l u R >1 mg/l

medi

 

S 1 mg/l u R >1 mg/l

S. pneumoniae

 

 

Enter c cci

 

 

“mira mhix xierqa”

Haem philus spp.

 

 

S 1 mg/l u R >1 mg/l

N. gonorrhoeae

 

 

IE (evidenza insuffiċjenti)

Anaerobi

 

 

S 1 mg/l u R >1 mg/l

ProdottSuxxettibiltà

Il-prevalenza ta’ re¿istenza miksuba tista’ tvarja ġeografikament u bi¿-¿mien fi speċi magħ¿ula, u informazzjoni lokali fuq ir-re¿istenza hija mixtieqa, b’mod partikolari meta jkunu qegħdin jiġu kkurati infezzjonijiet serji. Għandu jiġi mfittex parir ta’ espert, skont il-ħtieġa, meta l-prevalenza lokali ta’ re¿istenza hija tali li l-u¿u tas-sustanza f’tal-anqas ċerti tipi ta’ infezzjonijiet hija dubju¿a.

Ġemgħat lokalizzati ta’ infezzjonijiet permezz ta’ organiżmi reżistenti għall-carbapenems ġew irrappurtati fl-Unjoni Ewropea. L-informazzjoni li ġejja tagħti biss indikazzjoni approssimattiva tal- probabbiltà ta’ jekk il-mikroorgani¿mu hux se jkun suxxettibbli għal doripenem jew le.

Speċi komunement suxxettibbli:

Aerobi gram pożittivi

Enterococcus faecalis*$

Staphylococcus aureus (razez suxxettibbli għal methicillin biss)*^ Staphylococcus spp. (razez suxxettibbli għal methicillin biss)^

Streptococcus pneumoniae* Streptococcus spp.

Aerobi gram negattivi

 

 

 

 

Citrobacter diversus

 

 

 

 

Citrobacter freundii

 

 

 

 

Enterobacter aerogenes

 

 

 

 

Enterobacter cloacae*

 

 

 

 

Haemophilus influenzae*

 

 

 

Escherichia coli*

 

 

 

adux

Klebsiella pneumoniae*

 

 

 

Klebsiella oxytoca

 

 

 

Morganella morganii

 

 

 

Proteus mirabilis*

 

 

 

Proteus vulgaris

 

 

 

Providencia rettgeri

 

 

m’g

Providencia stuartii

 

 

ħ

Salmonella spp.

 

 

 

 

Serratia marcescens

 

 

 

 

Shigella spp.

 

li

 

 

Anaerobi

inali

 

 

 

 

 

*

 

 

 

Bacteroides fragilis*

 

 

 

 

Bacteroides caccae*

 

 

 

 

Bacteroides ovatus

 

 

 

 

Bacteroides uniformis*

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

Bacteroides theta otaomicron*

 

 

 

Bacteroides vulgatusċ

 

 

 

Bilophila wa sworthia

 

 

 

 

Peptostreptococcus magnus

 

 

 

Peptostreptococcus micros*

 

 

 

Porphyro onas spp.

 

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

Prevo ella spp.

Su erella wadsworthensis

Speċi li għalihom reżistenza akkwiżita tista’ tkun problema:

Acinetobacter baumannii*

Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia$+

Pseudomonas aeruginosa*

Organiżmi reżistenti b’mod inerenti:

Aerobi gram pożittivi

Enterococcus faecium

Aerobi gram negattivi

Stenotrophomonas maltophila

awtorizzat

*

$

+

Legionella spp.

speċi li intweriet attività kontrihom fil-provi kliniċi speċi li juru suxxettibilità intermedja naturali

speċi b’>50% reżistenza akkwiżita f’wieħed mill-Istati Membri jew aktar

^l-istaphylococci kollha li huma reżistenti għall-methicillin għandhom jiġu meqjusa bħala reżistenti għal-doripenem

Dejta minn studji kliniċi

Pnewmonja assoċjata mal-ventilatur

Studju ta’ 233 pazjent li kellhom pnewmonja assoċjata mal-ventilatur li beda tard naqas milli juri n-

awtorizzat

nuqqas ta’ inferjorità ta’ kors investigattiv ta’ doripenem ta’ 7 ijiem (gramma kull 8 sigħat, bħala infużjoni ta’ 4 sigħat) meta mqabbel ma’ kors ta’ imipenem/cilastatin ta’ 10 ijiem (gramma kull 8 sigħat, bħala infużjoni ta’ siegħa). Barra minn hekk, il-pazjenti tħallew jirċievu kuri aġġuntivi speċifiċi. L-istudju twaqqaf qabel il-waqt fuq rakkomandazzjoni ta’ kumitat ta’ monitoraġġ ad-dejta indipendenti. Ir-rata ta’ kura klinika fl-aħħar tal-viżta ta’ trattament fl-10 jum kienet numerikament aktar baxxa għal individwi bl-intenzjoni li jiġu kkurati mikrobijoloġika primarja (MITT) fil-fergħa ta’ doripenem (45.6% kontra 56.8%; 95% CI: -26.3%; 3.8%) u settijiet ta’ analiżi ko-primarji mikrobijoloġikament evalwabbli (ME) (49.1% [28/57] kontra 66.1% [39/59]); 95% CI -34.7%; 0.8%). Ir-rata ta’ mortalità ġenerali ta’ 28 jum minħabba l-kawżi kollhaaduxkienet numerikament ogħla għal suġġetti fis-sett ta’ analiżi MITT li ngħataw kura b’doripenem (21.5% kontra 14.8%; 95% CI: -5.0%; 18.5%). Id-differenza fir-rata klinika ta’ fejqan bejn doripenem kontra imipenem/cilastatin kienet akbar f’pazjenti li kellhom il-punteġġ APACHE >15 (16/45 [36%] versus 23/46 [50%]) u f’pazjenti infettati b’Pseudomonas aeruginosa 7/17 [41%] versus 6/10ħ[60%]).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-medja tas-Cmax u l-AUC0-∞ ta’ doripenem f’individwim’gf’saħħithom fi studji wara l-għoti ta’ 500 mg fuq perjodu ta’ siegħa huma bejn wieħed ulieħor 23 µg/ l u 36 µg.h/ml, rispettivament. Il-medja tas-

jew ta’ 1 g doripenem mogħtija kull 8 sigħat għal bejn 7 u 10 ijiem f’persuni b’funzjoni tal-kliewi normali.

Cmax u l-AUC0-∞ ta’ doripenem f’individwi f’saħħ thom fi studji wara l-għoti ta’ 500 mg u 1 g fuq perjodu ta’ erba’ sigħat humainalibejn wieħed u eħor 8 µg/ml u 17 µg/ml, u 34 µg.h/ml u 68 µg.h/ml, rispettivament. M’hemmx akkumulazzjoni ta’ doripenem wara infużjonijiet multipli jew ta’ 500 mg

Il-farmakokinetika b’dożaċwaħda ta’ doripenem wara infużjoni ta’ 4 sigħat f’adulti b’fibrosi ċistika hija konsistentimedima’ ik f’a ulti mingħajr fibrosi ċistika. Ma sarux studji xierqa u kkontrollati sew biex jistabilixxu s-sigurtà u l-effikaċja ta’ doripenem f’pazjenti b’fibrosi ċistika

Distribuzzjoni

Il-medja tal-irbit ta’ doripenem mal-proteini tal-plażma kienet bejn wieħed u ieħor 8.1% u hija Prodottindipenden i mill-konċentrazzjonijiet fil-plażma. Il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss huwa bejn

wieħed u ieħor 16.8 l, li jixbah lill-volum ta’ fluwidu ekstraċellulari fil-bniedem. Doripenem jippenetra tajjeb f’diversi fluwidi u tessuti tal-ġisem, bħat-tessut tal-utru, il-fluwidu ta’ wara l- perit new, it-tessut tal-prostata, it-tessut tal-marrara u l-awrina.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ doripenem f’metabolit ċirku miftuħ li huwa mikrobijoloġikament inattiv iseħħ primarjament permezz ta’ dehydropeptidase-I. Doripenem jgħaddi minn ftit jew l-ebda metaboliżmu medjat miċ-Ċitokroma P450 (CYP450). Studji in vitro ddeterminaw li doripenem ma jimpedixxix jew jinduċi l-attivitajiet tal-isoformi CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 jew 3A4.

Eliminazzjoni

Doripenem huwa primarjament eliminat mhux mibdul permezz tal-kliewi. Il-medja tal-half-life tal- eliminazzjoni terminali ta’ doripenem fil-plażma f’adulti żgħażagħ f’saħħithom hija bejn wieħed u ieħor ta’ siegħa u t-tneħħija mill-plażma hija ta’ bejn wieħed u ieħor 15.9 l/siegħa. It-tneħħija medja

mill-kliewi hija ta’ 10.3 l/siegħa. Il-kobor ta’ dan il-valur, flimkien ma’ tnaqqis sinifikanti fl- eliminazzjoni ta’ doripenem li tidher meta jingħata flimkien ma’ probenecid, jissuġġerixxi li doripenem ikollu kemm filtrazzjoni glomerulari, tnixxija tubulari kif ukoll assorbiment mill-ġdid. F’adulti żgħażagħ f’saħħithom li ngħataw doża waħda ta’ 500 mg ta’ Doribax, 71% u 15% tad-doża ġiet irkuprata mill-awrina bħala sustanza attiva mhux mibdula u metabolit ċirku miftuħ rispettivament.

Wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ doripenem radjutikkettat lill-adulti żgħażagħ f’saħħithom, anqas minn

1% tat-total ta’ radjuattività kien irkuprat mill-ippurgar. Il-farmakokinetika ta’ doripenem hi lineari

fuq medda ta’ doża ta’ bejn 500 mg u 2 g meta mogħti b’infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ siegħa u

bejn 500 mg u 1 g meta mogħti b’infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ 4 sigħat.

awtorizzat

 

Indeboliment tal-kliewi

Wara doża waħda ta’ 500 mg Doribax, l-AUC ta’ doripenem żdiedet 1.6 drabi, 2.8 drabi u 5.1 drabi aktar f’individwi b’indeboliment ħafif tal-kliewi (CrCl 51-79 ml/min), moderat (CrCl 31-50 ml/m n), u sever (CrCl 30 ml/min), rispettivament, meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom li huma ndaqs fl- età b’funzjoni normali tal-kliewi (CrCl >80 ml/min). L-AUC tal-metabolit ċirku miftuħ li huwa mikrobijoloġikament inattiv (doripenem-M-1) hija mistennija li tiżdied b’mod konsiderevoli f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom. Aġġustament tad-doża huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-kliewi ( ra sezzjoni 4.2).

Aġġustament tad-doża huwa neċessarju f’pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa (ara sezzjoni 4.2). Fi studju fejn 12-il individwu b’mard renali fl-aħħar stadju irċievew doża waħda ta’ doripenem 500 mg bħala infużjoni i.v. fuq perijodu ta’ siegħa, l-esponiment sistemiku għal doripenem u doripenem-M-1 kienu mgħollija meta mq bbla ma’ individwi

b’saħħithom. L-ammont ta’ doripenem u doripenem-M-1 imne

 

ija waqt sessjoni CVVH fuq

12-il siegħa kienet madwar 28% u 10% tad-doża, rispettivament;

 

waqt sessjoni ta’ 12-il siegħa

b’CVVHDF kienet 21% u 8% tad-doża, rispettivament.

 

adux

ħ

 

Rakkomandazzjonijiet dwar id-dożi għall-pazjenti fuq terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa

m’g

 

 

 

kienu żviluppati sabiex jinkisbu esponimenti si ili ħall-dawk f’individwi b’funzjoni renali normali li

ta’ doripenem il’ fuq mill-konċentrazzjonilim n ma inibitorja ta’ 1 mg/ml għal mill-anqas 35% tal- intervall bejn id-dożi, u biex jinżammu esponimenti ta’ doripenem u doripenem-M-1 taħt dawk osservati b’infużjoni fuq perijoduinalita’ s egħa ta’ 1 g doripenem kull 8 sigħat f’individwi b’saħħithom.

jirċievu doripenem 500 mg b’infużjoni fuq per jodu ta’ siegħa, sabiex jinżammu l-konċentrazzjonijiet

Dawn ir-rakkomandazzjonijiet tad-dożi inkisbu minn dejta li ntużat bħala mudell minn individwi

b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju

jkunu qed jirċievu terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa, u

billi kienu ikkunsidrati ż-żied et

jista’ jkun hemm fit-tneħħija ta’ carbapenems mhux mill-kliewi

f’pazjenti b’insuffiċjenza akuta tal-kliewi meta mqabbla ma’ pazjenti indeboliment tal-kliewi.

medi

 

Doripenem-M-1 kellu el

ċnazzjoni bil-mod fil-grupp ta’ pazjenti u l-half-life (u l-AUC) ma kienux

determinate b’mod so isfaċenti. Għalhekk, ma jistax jiġi eskluż li l-esponiment miksub f’pazjenti li jkunu qed jirċievu t rapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa tkun ogħla minn dak stmat u għalhekk ogħla mill-esponi enti għall-metabolit osservati b’infużjoni ta’ siegħa doripenem 1 g kull 8 sigħat f’individwi b’saħħithom. Il-konsegwenzi in vivo taż-żieda fl-esponimenti għall-metabolit mhimiex

Prodottmagħrufa minħabba li dejta dwar l-attività farmakoloġika, bl-eċċezzjoni tal-attività mikrobijoloġika, hija nieqsa (ara sezzjoni 4.4). Jekk id-doża ta’ doripenem tiżdied aktar mid-doża rakkomandata għal terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwu, l-esponiment sistemiku tal-metabolu doripenem-M-1 terġa tiż ied aktar. Il-konsegwenzi kliniċi ta’ żieda bħal din fl-esponiment mhumhiex magħrufin.

L-esponimenti ta’ doripenem u ta’ doripenem-M-1 jiżdiedu b’mod sostanzjali f’pazjenti b’mard tal- kliewi fl-aħħar stadju li jkunu qed jirċievu d-dijalisi tad-demm meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom. Fi studju fejn sitt individwi b’indeboliment tal-kliewi tal-aħħar stadju rċivew doża waħda ta’ 500 mg doripenem permezz ta’ infużjoni fil-vina, l-ammont ta’ doripenem u doripenem-M- 1 li tneħħa waqt is-sessjoni ta’ 4 sigħat ta’ dijalisi tad-demm kien madwar 46% u 6% tad-doża rispettivament. M’hemmx biżżejjed informazzjoni sabiex isiru rakkomandazzjonijiet f’pazjenti fuq dijaliżi tad-demm intermittent jew metodi ta’ dijaliżi oħrajn għajr terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ doripenem f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ma ġietx stabbilita. Minħabba li doripenem ma jidhirx li jgħaddi minn metaboliżmu fil-fwied, il-farmakokinetika ta’ doripenem mhix mistennija li tiġi affettwata minn indeboliment tal-fwied.

Anzjani

L-impatt tal-età fuq il-farmakokinetika ta’ doripenem kien evalwat f’individwi nisa u rġiel anzjani f’saħħithom (66-84 sena). L-AUC ta’ doripenem żdiedet 49% f’adulti anzjani meta mqabbla ma’

Sess

adulti żgħażagħ. Dawn il-bidliet kienu l-aktar attribbwibbli għal tibdil fil-funzjoni tal-kliewi li għandha x’taqsam mal-età. L-ebda aġġustament fid-doża mhu neċessarju f’pazjentiawtorizzatanzjani, ħlief f’każijiet ta’ insuffiċjenza moderata jew severa tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2).

L-effett tas-sess fuq il-farmakokinetika ta’ doripenem kien evalwat f’individwi rġiel u nisa f’saħħithom. L-AUC ta’ doripenem kienet 13% ogħla fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel. L-ebda aġġustament tad-doża mhuwa rakkomandat ibbażat fuq is-sess.

Razza

L-effett tar-razza fuq il-farmakokinetika ta’ doripenem kien eżaminat permezz t ’ n liżi ta’ popolazzjoni. L-ebda differenza sinifikanti fit-tneħħija medja ta’ doripenem ma ġiet osservata fi gruppi ta’ razez u għalhekk, l-ebda aġġustament tad-doża mhuwa rakkomandat minħabba -razza.

5.3 Tagħrif ta' qabel

l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtàħaduxf rmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l- iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Madankollu, minħabba kif kienu iddisinjati l- istudji ta’ tossiċità minn dożi ripetuti u d-differenzi fil-farmakokinetika fl-annimali u l-bnedmin, l- esponiment kontinwu tal-annimali ma kienx żgurat f’dawn l-istudji.

 

 

 

li

L-ebda tossiċità fuq is-sistema riproduttiva ma ġ etm’gosservata fl-istudji magħmula fuq firien u fniek.

 

 

 

inali

Madankollu, dawn l-istudji huma ta’ r levanza imitata minħabba li l-istudji saru b’doża waħda kuljum

li tirriżulta f’dewmien ta’ esponiment għal doripenem kuljum ta’ anqas minn wieħed minn għaxra fl-

annimali.

ċ

6.

 

TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1

Lista ta’ ċċipjenti

 

Xejn

 

medi

 

 

 

 

Prodott

 

 

6.2

Inkompatibbiltajiet

 

Dan il-pr dott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzj ni 6.3.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Ħażna tas-soluzzjonijiet rikostitwiti: Hekk kif jiġi rikostitwit b’ilma sterili għall-injezzjonijiet jew soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni, is-soluzzjoni ta’ Doribax fil-kunjett tista’ tinżamm sa siegħa f’temperatura anqas minn 30 C qabel ma tiġi ttrasferita u ddilwita fil-borża tal-infużjoni.

Wara d-dilwizzjoni fil-borża tal-infużjoni, l-infużjonijiet ta’ Doribax maħżuna f’temperatura tal- kamra jew miżmuma fil-friġġ għandhom jitlestew skont il-ħinijiet fit-tabella li ġejja:

Il-ħin sa meta r-rikostituzzjoni, id-dilwizzjoni u l-infużjoni għal soluzzjonijiet ta’ infużjonijiet ta’ Doribax għandhom jitlestew

Soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni maħżuna

 

Soluzzjoni maħżuna

 

 

 

f’temperatura tal-kamra

 

ġewwa friġġ (2 C-8 C)

 

sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni

12-il siegħa

 

72 siegħa *

 

għall-injezzjoni

 

 

 

 

+dextrose 50 mg/ml (5%) soluzzjoni għall-

4 sigħat

 

24 siegħa*

 

injezzjoni

 

 

awtorizzat

 

t’hawn fuq.

 

 

 

* Ladarba mneħħija mill-friġġ, l-infużjonijiet għandhom jitlestew fil-ħinijiet ta’ stabbiltà tat-tempe atu a tal-

 

kamra, bil-kundizzjoni li l-ħin totali li jinżammu fil-friġġ, il-ħin li jieħdu biex jilħqu -temperatura tal-kamra

+

u l-ħin tal-infużjoni ma jkunux aktar mill-ħin ta’ stabbilità meta jkunu fil-friġġ.

 

 

 

Dextrose 50 mg/ml (5%) soluzzjoni għall-injezzjoni m’għandux jintuża għal infużjonijiet li jdumu aktar

 

minn siegħa.

 

 

 

 

L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet għall-ħinijiet u s-soluzzjonijiet murija fit-tabella

Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, il-kundizzjonijiet u l-ħinijiet tal-ħażna waqt l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min qed

jużah u normalment ma jkunux aktar minn 24 siegħa f’temper tura bejn 2 C-8 C, sakemm ir-

rikostituzzjoni/dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonjiet asettiċi kkontrollati u vvalidati.

 

 

 

 

adux

6.4

Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

ħ

 

 

Din il-mediċina m’għandiex bżonn ħażna speċjali.

 

 

 

 

m’g

 

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-r kost tuzzjoni tal-prodott mediċinali, u s-soluzzjonijiet għall-

infużjoni, ara sezzjoni 6.3.

li

 

 

 

 

 

6.5

In-natura u tal-konte itur u t ’ dak li hemm ġo fih

 

Kunjett trasparenti tal-ħġinalita’ T p I ta’ 20 ml.

 

 

 

ċ

 

 

 

Il-prodott mediċinali jiġi f’kaxxi tal-kartun li fihom 10 kunjetti.

 

6.6

Prekawzjoniji t speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull kunje mediqiegħ biex jintuża darba biss.

 

 

ProdottIl-preparazzjoni ta’ soluzzjoni ta’ doża ta’ 250 mg għall-infuzjoni bl-użu tal-kunjett ta’ 250 mg

D ribax jiġi rikostitwit imbagħad dilwit aktar qabel l-infużjoni.

1.Żid 10 ml ta’ ilma sterili għall-injezzjonijiet jew soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni fil-kunjett ta’ 250 mg u ħawdu biex tifforma suspensjoni.

2.Ifli s-suspensjoni viżwalment għal xi frak. Nota: is-suspensjoni mhix qiegħda għal infużjoni diretta.

3.Iġbed is-suspensjoni permezz ta’ siringa u labra u żidha fil-borża tal-infużjoni li jew ikun fiha 100 ml ta’ soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni jew inkella soluzzjoni ta’ dextrose 50 mg/ml (5%) għall-injezzjoni u ħallat biex tinħall kompletament. Agħti din is-soluzzjoni kollha bħala infużjoni fil-vina biex tkun tajt doża ta’ 250 mg doripenem.

Soluzzjonijiet ta’ Doribax għall-infużjoni jistgħu jkunu minn soluzzjonijiet trasparenti bla kulur sa soluzzjonijiet trasparenti u jagħtu ftit fl-isfar. Varjazzjonijiet fil-kulur f’din il-medda ma jaffettwawx il-qawwa tal-prodott.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa mill-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

 

 

 

 

 

 

 

 

awtorizzat

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Janssen-Cilag International NV

 

 

 

 

 

Turnhoutseweg 30

 

 

 

 

 

 

B-2340 Beerse

 

 

 

 

 

 

Il-Belġju

 

 

 

 

 

 

 

 

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/467/002

 

 

 

 

adux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9. DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 25 Lulju 2008

 

ħ

 

10. DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

m’g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

inali

li

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija

Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

 

Prodott

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI
Doribax 500 mg trab għal soluzzjoni għall-infużjoni
2. GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

 

Kull kunjett fih doripenem monohydrate ekwivalenti għal 500 mg doripenem

awtorizzat

3.

GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

 

 

 

 

Trab għal soluzzjoni għall-infużjoni (trab għal infużjoni)

 

 

 

Trab kristallin abjad sa abjad jagħti ftit fl-isfar

 

 

 

4.

TAGĦRIF KLINIKU

 

 

 

 

 

4.1

Indikazzjonijiet terapewtiċi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doribax huwa indikat għall-kura tal-infezzjonijiet li ġejjin fl-adulti (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.1):

 

Pulmonite li tittieħed minn ġo sptar (inkluż pulmonite

ssoċj ta ma’ ventilatur)

 

Infezzjonijiet intraaddominali kkumplikati

 

 

adux

 

 

 

Infezzjonijiet ikkumplikati fl-apparat tal-awrina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ħ

 

 

 

Għandha tingħata konsiderazzjoni lill-gwida uffiċjali dwar l-u¿u xieraq ta’ sustanzi antibatteriċi.

 

4.2 Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu j ngħata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

m’g

 

 

 

 

Pożoloġija

 

 

li

 

 

 

 

 

Id-doża rrakkomandata u l-għoti skont

- nfezzjoni huma murija fit-tabella hawn taħt:

 

Infezzjoni

 

 

 

Doża

 

Frekwenza

Ħin tal-infużjoni

 

Pulmonite li tittieħed minn ġo sptar, inkluż

500 mg jew 1 kull 8 sigħat

Siegħa jew

 

 

pulmonite assoċjata ma’ ventilatur

 

g*

 

 

4 sigħat**

 

 

 

 

inali

500 mg

 

kull 8 sigħat

siegħa

 

Infezzjonijiet intraa omċnali kkumplikati

 

 

Infezzjonijiet UTI ikkumplikati, inklu¿

500 mg

 

kull 8 sigħat

siegħa

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

pajelonefrite

 

 

 

 

 

 

 

 

* 1 g kull 8 sigħat bħala infużjoni ta’ 4 sigħat jista jiġi kunsidrat f’pazjenti li għandhom tneħħija tal-krejatinina

 

 

 

iktar b’saħħitha (speċjalment dawk li għandhom tneħħija tal-krejatinina (CrCl) >150 ml/min) u/jew

Prodott

 

 

 

 

 

 

 

 

f’infezzjonijiet b’patoġeni li huma gram-negattivi u li ma jiffermentawx (bħal Pseudomonas spp. u Acine obacter spp.). Dan id-dożaġġ huwa bbażat fuq dejta ta’ PK/PD (ara sezzjonijiet 4.4, 4.8 u 5.1).

** Ibbażat l-aktar fuq kunsiderazzjonijiet PK/PD, infużjoni li tieħu 4 sigħat tista’ tkun aktar xierqa għal infezzjoni b’patoġeni anqas suxxettibbli (ara sezzjoni 5.1). Il-kors ta’ dożaġġ għandu wkoll jiġi kkunsidrat f’infezzjonijiet partikolarment severi.

It-tul tal-kura

It-tul ta’ kura b’terapija ta’ doripenem ivarja bejn 5-14-il ġurnata u għandu jkun iggwidat mis-severità, mis-sit tal-infezzjoni, mill-patoġenu li jkun qed jikkawża l-infezzjoni u mir-rispons kliniku tal-pazjent. It-tul ta’ kura għal pazjenti bi pnewmonja nosokomjali, inkluż pnewmonja assoċjata mal-ventilatur is- soltu huwa ta’ bejn 10 t’ijiem u 14-il ġurnata u ta’ spiss jinsab fil-firxa ta’ fuq għal pazjenti infettati b’patoġeni li ma jiffermentawx u gram-negattivi (bħal Pseudomonas spp. u Acinetobacter spp.) (ara sezzjoni 5.1).

Doripenem ingħata għal perjodu sa 14-il ġurnata fi studji kliniċi u s-sigurtà ta’ żmien itwal ta’ kura ma ġiex stabbilit. Wara li tinbeda kura b’doripenem fil-vina, bidla għal kura xierqa mill-ħalq biex jitkompla l-kors ta’ kura huwa possibbli ladarba jkun stabbilit titjib kliniku.

Pazjenti anzjani ( 65 sena)

L-ebda aġġustament għad-doża mhu meħtieġ għal pazjenti anzjani, ħlief f’każijiet ta’ indeboliment tal-kliewi minn moderat sa sever (ara Indeboliment tal-kliewi hawn isfel u sezzjoni 5.2)

Indeboliment tal-kliewi

F’pazjenti b’indeboliment ħafif tal-kliewi (i.e. tneħħija tal-krejatinina (CrCl) hija > 50 sa80 ml/min), l-ebda aġġustament tad-doża mhuwa meħtieġ.

F’pazjenti b’indeboliment moderat tal-kliewi (CrCl ≥ 30 sa 50 ml/min), id-doża ta’ doripenem

għandha tkun ta’ 250 mg kull 8 sigħat (ara sezzjoni 6.6). F’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (CrCl <30 ml/min), id-doża ta’ doripenem għandha tkun ta’ 250 mg kull 12-il siegħa (ara sezzj ni 6.6). F’pazjenti li ngħataw riċetta għal 1 g kull 8 sigħat bħala infużjoni fuq tul ta’ 4 sigħa , id-doża

għandha tiġi aġġustata b’mod simili (indeboliment moderat tal-kliewi: 500 mg kull 8 sigħat; indeboliment sever tal-kliewi: 500 mg kull 12-il siegħa).

Doża f’pazjenti fuq id-dijalisiħadux

awtorizzat

Minħabba dejta klinika limitata u żieda mistennija fl-esponiment għal doripenem u l-metabolit tiegħu (doripenem-M-1), Doribax għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi (ara sezzjoni 5.2).

Rakkomandazzjonijiet dwar id-dożi u l-għotja ta’ Doribax all-pazjenti fuq terapiji ta’ rimpjazzament renali kontinwu qed jintwerew fit-tabella li ġejja:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kisba immirata

 

Proċedura

 

Rata ta’

 

 

 

 

Ħin tal-

(MIC)

 

CRRT

 

filtrazzjoni fil-

Doża

Frekwenza

infużjonia,b

 

 

 

 

 

Glomeruli

 

 

li

m’g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CVVH

 

≤ 30 ml/min

250 mg

Kull

4 sigħat

≤ 1 mg/l

 

 

 

 

 

 

 

 

12-il siegħa

 

 

 

CVVHDF

 

< 5 ml/min

250 mg

Kull

4 sigħat

≤ 1 mg/l

 

 

 

 

 

 

 

 

12-il siegħa

 

 

 

CVVHDF

 

5-30 ml/m n

500 mg

Kull

4 sigħat

≤ 1 mg/l

 

 

 

 

 

inali

 

12-il siegħa

 

 

 

 

 

 

ċ

 

 

 

 

 

 

CRRT: terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa; CVVH: emofiltrazzjoni kontinwa venovenuża; CVVHDF:

 

emo-dijafiltrazzjoni kontinwa venovenuża; MIC: konċentrazzjoni inibitorja minima

 

 

a

Għall-pazjenti b’insuffiċj nza renali akuta fuq CRRT, infużjoni fuq perijodu ta’ 4 sigħat hi meħtieġa, meta wieħed iqies iż-żidied li

 

 

 

b

jista’ jkun hemm fit-tneħħija ta’ carbapenems mhux permezz tal-kliewi f’pazjenti b’insuffiċjenza renali akuta.

 

 

Pazjenti b’indeboli ent renali kroniku fuq CRRT jistgħu jiġu ikkurati fuq perijodu ta’ infużjoni ta’ 1 jew 4 sigħat. Ibbażat

 

 

 

 

primarja

ent fuq konsiderazzjonijiet ta’ PK/PD, perijodu ta’ infużjoni ta’ 4 sigħat jista’ jkun aktar xieraq sabiex il-perċentwali tal-

 

 

ħin waqt l-in ervall bejn id-dożi li l-konċentrazzjoni fil-plażma ta’ doripenem taqbeż il-konċentrazzjoni inibitorja minima (%T >

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

 

 

 

 

MIC) jilħaq il-massimu (ara sezzjoni 5.1).

 

 

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

 

 

 

Rakk mandazzjonijiet tad-dożi għall-patoġeni b’MIC > 1 mg/l ma ġewx stabbiliti għat-terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwu minħabba li jista’ jkun hemm akkumulu tal-metabolu doripenem-M-1 (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2). Monitoraġġ mil-qrib għas-sigurtà huwa konsiljat għall-pazjenti fuq terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa, minħabba dejta limitata u żieda mistennija fl-esponiment għall- metabolit doripenem-M-1 (ara sezzjoni 4.4).

L-informazzjoni li hemm mhijiex suffiċjenti sabiex isiru rakkomandazzjonijiet dwar tibdil fid-doża għall-pazjenti fuq forom oħra ta’ dijaliżi (ara sezzjoni 5.2).

Indeboliment tal-fwied

L-ebda aġġustament tad-doża mhuwa meħtieġ.

Pazjenti pedjatriċi

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ Doribax fit-tfal li m’għalqux 18-il sena ma ġewx determinati s’issa. Dejta mhux disponibbli.

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Doribax għandu jiġi rikostitwit imbagħad iddilwit aktar (ara sezzjoni 6.6) qabel ma jingħata permezz ta’ infużjoni ġol-vina fuq perjodu ta’ 1 jew 4 sigħat.

4.3 Kontra-indikazzjonijiet

awtorizzat

Sensittività eċċessiva għas-sustanza attiva

 

Sensittività eċċessiva għal kwalunkwe sustanza antibatterjali carbapenem oħra

Sensittività eċċessiva severa (eż. reazzjoni anafilattika, reazzjoni severa fil-ġilda) għal kull tip eħor ta’ sustanza antibatterjali beta-lactam (eż. penicillins jew cephalosporins).

4.4 Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet

għall-użu

Ġenerali

L-għażla ta’ doripenem biex jiġi kkurat pazjent individwali għandha tieħu inkonsiderazzjoni l-użu xieraq ta’ mediċina antibatterika carbapenem abbażi ta’ fatturi bħaladuxseverità tal-infezzjoni, il-

prevalenza ta’ reżistenza għall-mediċini antibatteriċi adattati oħra r-riskju fl-għażla għal batterja reżistenti għal carbapenem.

Kawtela fl-għażla ta’ mediċina antibijotika u d-doża għandhaħtittieħed meta jiġu trattati pazjenti bi pnewmonja assoċjata ma’ l-użu ta’ ventilatur fi stadju tardiv (> 5 ijiem fl-isptar) u f’każijiet ta’ pnewmonja nosokomjali oħra fejn l-patoġeni b’suxxettibilità mnaqqsa huma suspettati jew ikkonfermati, bħal Pseudomonas spp. u Acinetobacter spp. (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.1).

4.1).

 

li

L-użu fl-istess waqt ta’ aminoglycoside jista’ jiġi ndikat meta infezzjonijjiet bi Pseudomonas

aeruginosa huma suspettati jew ippruvati

humam’gnvoluti fl-indikazzjonjiet approvati (ara sezzjoni

 

inali

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva

 

Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva ( nafilattiċi) serji u xi kultant fatali ġraw f’pazjenti li kienu qed jirċievu antibijotiċi beta-lactam.ċQabel ma tinbeda kura b’Doribax, għandu jsir studju bir-reqqa dwar storja medika fil-passat ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva għal sustanzi attivi oħra f’din il- klassi jew għalmediantibijotiċi beta-lactam. Doribax għandu jintuża b’attenzjoni f’pazjenti bi storja medika bħal din. Kieku kellha sseħħ reazzjoni ta’ sensittività eċċessiva għal doriprenem, dan għandu jitwaqqaf minnufih u għandhom jittieħdu l-miżuri xierqa. Reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva serji u akuti (anafilattiċi) jeħtieġu kura ta’ emerġenza immedjata.

ProdottAċċessjonijiet

Aċċessjonijiet ġew irrappurtati waqt kura b’carbapenems, li jinkludi doripenem (ara sezzjoni 4.8). L- aċċessj njiet fi provi kliniċi b’doriprenem seħħew b’mod l-aktar komuni f’dawk b’disturbi eżistenti minn qabel fis-sistema nervuża ċentrali (CNS) (eż. puplesija jew bi storja ta’ aċċessjonijiet), funzjoni tal-kliewi kompromessa u f’dożi ogħla minn 500 mg..

Kolite psewdomembranuża

Kolite psewdomembranuża minħabba Clostridium difficile kienet irrappurtata b’Doribax u s-severità tagħha tista’ tkun minn ħafifa sa waħda ta’ periklu għall-ħajja. Għalhekk, huwa importanti li tkun ikkunsidrata din id-dijanjosi f’pazjenti li jkollhom dijarea waqt jew wara l-għoti ta’ Doribax (ara sezzjoni 4.8).

Żvilupp żejjed ta’ batterji mhux suxxettibbli

L-għoti ta’ doripenem, bħal antibijotiċi oħra, ġie assoċjat mal-bidu u għażla ta’ razez b’suxxettibiltà mnaqqsa. Il-pazjenti għandhom jiġu mmonitorjati b’attenzjoni waqt il-kura. Jekk isseħħ superinfezzjoni, għandhom jittieħdu miżuri xierqa. L-użu fit-tul ta’ Doribax għandu jiġi evitat.

Interazzjoni ta’ mediċini b’valproic acid

L-użu flimkien ta’ doripenem u valproic acid/sodium valproate mhuwiex rakkomandat (ara sezzjoni 4.5).

Pnewmonite bit-teħid man-nifs

Meta Doribax intuża b’mod investigattiv permezz ta’ teħid man-nifs, seħħet pulmonite. Għalhekk, doripenem m’għandux jingħata permezz ta’ din ir-rotta.

Terapija ta’ sostituzzjoni tal-kliewi kontinwa

L-esponiment għall-metabolit deropenem-M-1 f’pazjenti fuq terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa tista’ tiżdied għal-livelli fejn bħalissa għad m’hemmx dejta ta’ sigurtà disponibbli. Il- metabolit m’għandux l-attività farmakoloġika immirata iżda effetti farmakoloġiċi oħrajn mhumhiex magħrufin. Għalhekk, huwa konsiljat li jkun hemm monitoraġġ mil-qrib tas-sigurtà. (ara sezzjonijiet 4.2 u 5.2)

Deskrizzjoni tal-popolazzjoni tal-pazjenti kkurati fi studji kliniċi

awtorizzat

F’żewġ provi kliniċi fuq pazjenti b’pulmonite li tittieħed minn ġo sptar (N=979), 60% tal-pazjenti li

seta’ jkollhom evalwazzjoni klinika, ikkurati b’Doribax, kellhom pulmonite assoċjata ma’ ventilatur

(VAP). Minn dawn, 50% kellhom VAP li seħħet tard (definita bħ la ik li tiġri wara ħamest ijiem fuq

apparat ta’ ventilazzjoni mekkanika), 54% kellhom punteġġ APACHE (Evalwazzjoni ta’ Fiżjoloġija

Akuta U Saħħa Kronika) II ta’ >15 u 32% rċivew aminoglycosidesaduxfl-istess ħin (76% għal-aktar minn

3 ijiem).

ħ

F’żewġ provi kliniċi fuq pazjenti b’infezzjonijiet intraaddominalim’g kkumplikati (N=962) l-aktar sit anatomiku komuni ta’ infezzjoni f’pazjentilikkurati b’Doribax li seta’ jkollhom evalwazzjoni mikrobijoloġika kien l-appendiċi (62%). M nn dawn, 51% kellhom peritonite ġeneralizzata fil-linja bażi. Sorsi oħra ta’ infezzjoni kienu jinkludu titqib fil-kolon (20%), koleċistite kkumplikata (5%) u infezzjonijiet f’siti oħra (14%)inali. Ħdax f -m ja kellhom punteġġ APACHE II ta’ >10, 9.5% kellhom infezzjonijiet wara operazzjoni, 27% kellhom axxess intraaddominali wieħed jew aktar u 4% fl-istess ħin kellhom batteremija fil-li ja b żi.

F’żewġ provi kliniċi fuq pazjentiċ b’infezzjonijiet kkumplikati fl-apparat tal-awrina (N=1,179), 52% ta’ pazjenti kkuratimedib’Dor bax li seta’ jkollhom evalwazzjoni mikrobijoloġika kellhom infezzjonijiet ikkumplikati fil-parti t’isfel tal-apparat tal-awrina u 48% kellhom pajelonefrite li minnhom 16% kienu ikkumplikati. B’kollox 54% tal-pazjenti kellhom kumplikazzjoni persistenti, 9% fl-istess ħin kellhom batteremija u 23% kienu infettati b’patoġenu tal-awrina reżistenti għal levofloxacin fil-linja bażi.

ProdottL-esperjenza f’pazjenti li huma immunokompromessi b’mod sever, li jkunu qed jirċievu kura immunosoppressiva, u pazjenti b’newtropenija severa hija limitata minħabba li din il-popolazzjoni

ġiet eskluża mill-provi ta’ fażi III.

4.5 Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Doripenem jgħaddi minn ftit jew l-ebda metaboliżmu medjat miċ-Ċitokroma P450 (CYP450). Fuq bażi ta’ studji in vitro mhuwiex mistenni li doripenem jimpedixxi jew jinduċi l-attivitajiet ta’ CYP450. Għalhekk, mhuma mistennija l-ebda interazzjonijiet ma’ mediċini relatati ma’ CYP450 (ara sezzjoni 5.2).

Intwera li l-għoti flimkien ta’ doripenem u valproic acid inaqqas b’mod sinifikanti l-livelli ta’ valproic acid fis-serum taħt il-medda terapewtika. Il-livelli iktar baxxi ta’ valproic acid jistgħu jwasslu għall- kontroll inadegwat ta’ aċċessjonijiet. Fi studju dwar interazzjonijiet, il-konċentrazzjonijiet ta’ valproic acid fis-serum tnaqqsu b’mod notevoli (l-AUC tnaqqas b’63%) wara li doripenem u valproic acid

ingħataw flimkien. L-interazzjoni bdiet malajr. Peress illi l-pazjenti ngħataw erba’ dożi biss ta’ doripenem,tnaqqis addizzjonali fil-livelli ta’ valproic acid meta jingħataw flimkien għal żmien itwal ma jistax jiġi eskluż. Każijiet ta’ tnaqqis fil-livelli ta’ valproic acid ġew irrappurtati wkoll b’għoti flimkien ma’ sustanzi carbapenem oħrajn, li wasslu għal tnaqqis ta’ bejn 60-100% fil-livelli ta’ valproic acid f’jumejn, bejn wieħed u ieħor. Għalhekk, terapiji anti-batteriċi alternattivi jew terapiji antiepilettiċi supplimentari għandhom jiġu kkunsidrati.

Probenecid jikkompeti ma’ doripenem għat-tnixxija tubulari tal-kliewi u jnaqqas it-tneħħija ta’ doripenem mill-kliewi. Fi studju ta’ interazzjoni, il-medja AUC ta’ doripenem żdiedet b’75% wara għoti flimkien ma’ probenecid. Għalhekk, l-għoti ta’ probenecid flimkien ma’ Doribax mhuwiex rakkommandat. Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra li jitneħħew permezz ta’ tnixxija tubulari tal-kliewi ma tistax tiġi eskluża.

4.6 Fertilità, tqala u treddigħ

awtorizzat

waqt it-tqala ħlief meta jkun hemm bżonn speċifiku.

Tqala

 

Għal doripenem, huwa disponibbli tagħrif kliniku limitat dwar tqaliet esposti. Studji f’annimali mhux biżżejjed fejn tikkonċerna it-tqala, l-iżvilupp tal-embriju/l-fetu, il-ħlas jew l-iżvilupp wara -twelid (ara sezzjoni 5.3). Ir-riskju li jista’ jkun hemm għan-nies mhux magħruf. Doribax m’għandux jingħata

Treddigħadux

Fertilità

Mhux magħruf jekk doripenem jiġix eliminat mill-ħalib tas-sider t l-bnie em. Studju fil-firien wera li doripenem u l-metabolit tiegħu jiġu ttrasferiti fil-ħalib. Gћandhaħtittieћed deċiżjoni jekk il-mara twaqqafx it-treddigћ jew twaqqafx it-trattament b’Doribax, wara li jigi kkunsidrat il-benefiċċju ta’ treddigћ gћat-tarbija u l-benefiċċju tat-trattament m’gћall-mara.

Mhemmx tagħrif kliniku disponibbli dwarli-effetti potenzjali ta’ kura b’doripenem fuq il-fertilità tar-

f’dożi għoljin daqs 1 g/kg/jum (abbażi tal-AUC, tal-anqas ugwali għall-espożizzjoni għall-bniedem fid-doża ta’ 500 mg li tingħata kull 8 sigħ t).

raġel jew tal-mara. Injezzjoni fil-vina ta’ dor penem ma kelliex effetti avversi fuq il-fertilità ġenerali ta’ firien rġiel u nisa trattati jewinalifuq żv lupp ta’ wara t-twelid u prestazzjoni riproduttiva tal-wild

4.7 Effetti fuq il-ħila biex ssuq u tħaddem magni

 

medi

Ma saru l-ebda studji

warċl-effetti ta’ Doribax fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni. Fuq bażi tar-

reazzjonijiet avversi għall-mediċina rrappurtati, mhuwiex antiċipat li Doribax jaffettwa l-ħila biex

issuq u tħaddem magni.

4.8 Effetti hux

ixtieqa

Prodott

 

 

Sommarju al-profil tas-sigurtà

Fi 3,142 pazjenti adulti (li minnhom 1,817 irċivew Doribax) li kienu evalwati għas-sigurtà fi provi kliniċi ta’ fażi II u fażi III, reazzjonijiet avversi minħabba Doribax 500 mg kull 8 sigħat seħħew b’rata ta’ 32%. Doribax twaqqaf minħabba f’reazzjonijiet avversi tal-mediċina f’0.1% tat-total tal-pazjenti. Reazzjonijiet avversi tal-mediċina li wasslu biex ma titkompliex il-kura b’Doribax kienu tqalligħ (0.1%), dijarea (0.1%), ħakk (0.1%), infezzjoni bil-moffa fil-vulva (0.1%), żieda fl-enzimi tal-fwied (0.2%) u raxx (0.2%). L-aktar reazzjonijiet avversi komuni kienu wġigħ ta’ ras (10%), dijarea (9%) u tqalligħ (8%).

Il-profil tas-sigurtà f’madwar 500 pazjent li rċevew Doribax 1 g darba kull 8 sigħat bħala infużjoni ta’ 4 sigħat fi provi kliniċi ta’ fażi 1, II u III, kienu konsistenti mal-profil tas-sigurtà għal pazjenti li rċevew 500 mg kull 8 sigħat.

Lista f’tabella ta’ reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li ġew identifikati waqt provi kliniċi u waqt esperjenza ta’ wara t-tqegħid fis-suq b’Doribax huma elenkati hawn taħt skont il-kategorija ta’ frekwenza. Il-kategoriji ta’ frekwenza huma definiti kif ġej: Komuni ħafna (≥1/10); Komuni (≥1/100 sa <1/10); Mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli).

F’kull grupp ta’ frekwenza, l-effetti mhux mixtieqa huma ppreżentati skont is-serjetà dejjem tonqos tagħhom.

Reazzjonijiet avversi għall-mediċina identifikati waqt provi kliniċi u waqt esperjenza ta’ wara t-

 

tqegħid fis-suq b’Doribax

 

 

 

 

 

Infezzjonijiet u infestazzjonjiet

Komuni: kandidjażi orali, infezzjoni bil-moffa fil-vulva

 

Disturbi tad-demm u tas-sistema

Mhux komuni: tromboċitopenija, newtropenija

 

limfatika

 

 

 

 

 

Disturbi fis-sistema immuni

Mhux komuni: reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva (a

 

 

sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

 

Mhux magħruf: anafilassi (ara sezzjoni 4.4)

 

Disturbi fis-sistema nervuża

Komuni ħafna: uġigħ ta’ ras

 

 

 

Mhux komuni: aċċessjonijiet (ara sezzjoni 4.4)

 

 

 

 

 

awtorizzat

 

Disturbi vaskulari

Komuni: flebite

 

 

 

Disturbi gastro-intestinali

Komuni: tqalligħ, dijarea

 

 

 

 

Mhux komuni: Kolite C. difficile (ara sezzjoni 4.4)

 

Disturbi fil-fwied u fil-marrara

Komuni: żieda fl-enzimi tal-fwied

 

 

Disturbi fil-ġilda u fit-tessuti ta’

Komuni: ħakk, raxx

 

 

 

 

taħt il-ġilda

Mhux magħruf: nekrolisi epidermali tossika, sindromu ta’

 

 

Stevens-Johnson

 

adux

 

 

 

ħ

 

 

4.9 Doża eċċessiva

li

m’g

Fl-istudju ta’ Fażi I f’persuni b’saħħithom k enu qegħdin jirċievu doripenem 2 g mogħti b’infużjoni

tul siegħa waħda kull 8 sigħat għal 10 sa 14- ġurnata, l-inċidenza ta’ raxx kienet komuni ħafna

inali

 

(5 minn 8 persuni). Ir-raxx sparixxa fi żm en 10 ijiem wara li twaqqaf l-għoti ta’ doripenem.

F’każ ta’ doża eċċessiva, Doribax għ ndu jitwaqqaf u kura ġenerali ta’ sapport għandha tingħata

sakemm isseħħ eliminazzjoni m ll-kliewi. Doribax jista’ jitneħħa permezz ta’ terapija ta’

rimpjazzament kontinwu jew d jal si tad-demm (ara sezzjoni 5.2). Madankollu, l-ebda informazzjoni

mhi disponibbli dwar l-użu ta’ kwalunkwe waħda minn dawn it-terapiji biex tikkura doża eċċessiva.

 

ċ

5.

PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1

Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kateg

medi

rija farmakoterapewtika: Antibatteriċi għal użu sistemiku, carbapenems, Kodiċi ATC:

ProdottJ01DH04

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

D ipenem huwa sustanza anti-batterika carbapenem sintetika.

Doripenem jagħmel użu mill-attività batteriċidjali tiegħu billi jimpedixxi l-bijosintesi tal-ħajt taċ- ċellula tal-batterju. Doripenem jiddiżattiva proteini multipli essenzjali li jintrabtu mal-penicillin (PBPs) li jirriżulta fl-impediment tas-sintesi tal-ħajt taċ-ċellula u sussegwentement il-mewt taċ- ċellula.

In vitro doripenem wera ftit potenzjal li jantagonizza jew jiġi antagonizzat minn sustanzi antibatteriċi oħra. Attività addizzjonali jew sinerġija dgħajfa b’amikacin u levofloxacin intweriet għal

S 1 mg/l u R >4 mg/l
inferita mill-breakpoint ta’ methicillin S 1 mg/l u R >4 mg/l
S 1 mg/l u R >4 mg/l S 1 mg/l u R >4 mg/l S 1 mg/l u R >1 mg/l S 1 mg/l u R >1 mg/l “mira mhix xierqa”
S 1 mg/l u R >1 mg/l
IE (evidenza insuffiċjenti) S 1 mg/l u R >1 mg/l

Pseudomonas aeruginosa u għal batterji gram-pożittivi b’daptomycin, linezolid, levofloxacin, u vancomycin.

Relazzjoni farmakokinetika/farmakodinamika

Bħal sustanzi oħra beta-lactam kontra l-mikrobi, il-ħin li l-konċentrazzjoni ta’ doripenem fil-plażma taqbeż il-minimum inhibitory concentration (%T>MIC) tal-organiżmu infettiv intweriet li taqbel l- aktar mal-effikaċja ta’ qabel l-istudji farmakokinetiċi u farmakodinamiċi (PK/PD) kliniċi.

infezzjonijiet ikkumplikati fl-apparat tal-awrina, għal gradi kollha ta’ funzjoni tal-kliewi.

Simulazzjonijiet Monte Carlo bl-użu ta’riżultati minn patoġeni suxxettibbli minn provi ta’ fażi III kompluti u dejta PK tal-poplazzjoni indikaw li l-mira %T>MIC ta’ 35% inkisbetawtorizzatf’aktar minn 90% tal-pazjenti b'pulmonite li tittieħed minn ġo sptar, infezzjonijiet ikkumplikati intraaddominali u

L-estensjoni tal-ħin tal-infużjoni ta’ doripenem għal 4 sigħat timmassimizza l-%T>MIC għad-doża partikolari u hija l-bażi għall-għażla biex jingħataw infużjonijiet fuq 4 sigħat lill-pazjenti b'pulm nite li tittieħed minn ġo sptar inkluża pulmonite assoċjata mal-ventilatur. F’pazjenti morda serjament jew dawk b’indeboliment fir-rispons immuni, ħin ta’ infużjoni ta’ 4 sigħat jista’ jkun aktar xieraq meta l- MIC ta’ doripenem għall-patoġenu(i) magħruf(a) jew issuspettat(i) intweriet jew hija mistennija li tkun > 0.5 mg/l, sabiex tintlaħaq il-mira ta’ kisba ta’ 50% T>MIC f’mill-anqas 95% l-pazjenti (ara sezzjoni 4.2). Simulazzjonijiet Monte Carlo appoġġjaw l-użu ta’ infużjonijiet ta’ 500 mg fuq 4 sigħat kull 8 sigħat f’individwi b’funzjoni normali tal-kliewi għall-patoġeniaduxfil-mira b’MICs 4 mg/l ta’ doripenem.

Mekkaniżmi ta’ reżistenza

Mekkaniżmi ta’ reżistenza tal-batterji li jaffettwaw doripenemħjinkludu l-inattivazzjoni tas-sustanza attiva permezz ta’ enzimi li jidrolizzaw il-carbapenem, PBP’s mutanti jew akkwiżiti, tnaqqis fil- permeabilità tal-membrana ta’ barra u effluss attiv.m’gDoripenem huwa stabbli għal idrolisi mill- maġġoranza ta’ beta-lactamases, inklużi penicillinases u cephalosporinases li jipproduċuhom batterji gram-pożittivi u gram-negattivi, bl-eċċezzjoni tal-beta-lactamases relattivament rari li jidrolizzaw il- carbapenems. Speċi reżistenti għal carbapenems oħrajn ġeneralment jesprimu koreżistenza għal doripenem. Staphylococci reżistenti għal methlic llin għandhom dejjem jiġu kkunsidrati bħala reżistenti għal doripenem. Bħalinalisustanzi oħrajn kontra l-batterji, inklużi carbapenems, doripenem intwera li juri preferenza għal razez ta’ batterji reżistenti.

Breakpoints

Breakpoints fil-konċentrazzjoċmpeditorja minima (MIC) stabbiliti mill-Kumitat Ewropew dwar

Ittestjar ta’ Suxxettibilità Kontra -Mikrobi (EUCAST) huma kif ġej:

Mhux relatat malmedi-ispeċi Staphylococci

Enterobacteriaceae

Acinetobacter spp.

ProdottPseudomonas spp.

Strep ococcus spp. ħlief S. pneumoniae

S. pneum niae

Enterococci

Haemophilus spp.

N. gonorrhoeae

Anaerobi

Suxxettibiltà

Il-prevalenza ta’ re¿istenza miksuba tista’ tvarja ġeografikament u bi¿-¿mien fi speċi magħ¿ula, u informazzjoni lokali fuq ir-re¿istenza hija mixtieqa, b’mod partikolari meta jkunu qegħdin jiġu kkurati infezzjonijiet serji. Għandu jiġi mfittex parir ta’ espert, skont il-ħtieġa, meta l-prevalenza lokali ta’ re¿istenza hija tali li l-u¿u tas-sustanza f’tal-anqas ċerti tipi ta’ infezzjonijiet hija dubju¿a.

Ġemgħat lokalizzati ta’ infezzjonijiet permezz ta’ organiżmi reżistenti għall-carbapenems ġew irrappurtati fl-Unjoni Ewropea. L-informazzjoni li ġejja tagħti biss indikazzjoni approssimattiva tal- probabbiltà ta’ jekk il-mikroorgani¿mu hux se jkun suxxettibbli għal doripenem jew le.

Speċi komunement suxxettibbli:

Aerobi gram pożittivi

Enterococcus faecalis*$

Staphylococcus aureus (razez suxxettibbli għal methicillin biss)*^ Staphylococcus spp. (razez suxxettibbli għal methicillin biss)^

Streptococcus pneumoniae* Streptococcus spp.

Aerobi gram negattivi

 

 

 

 

Citrobacter diversus

 

 

 

 

Citrobacter freundii

 

 

 

 

Enterobacter aerogenes

 

 

 

 

Enterobacter cloacae*

 

 

 

 

Haemophilus influenzae*

 

 

 

Escherichia coli*

 

 

 

adux

Klebsiella pneumoniae*

 

 

 

Klebsiella oxytoca

 

 

 

Morganella morganii

 

 

 

Proteus mirabilis*

 

 

 

Proteus vulgaris

 

 

 

Providencia rettgeri

 

 

m’g

Providencia stuartii

 

 

ħ

Salmonella spp.

 

 

 

 

Serratia marcescens

 

 

 

 

Shigella spp.

 

li

 

 

Anaerobi

inali

 

 

 

 

 

*

 

 

 

Bacteroides fragilis*

 

 

 

 

Bacteroides caccae*

 

 

 

 

Bacteroides ovatus

 

 

 

 

Bacteroides uniformis*

 

 

 

 

medi

 

 

 

 

Bacteroides theta otaomicron*

 

 

 

Bacteroides vulgatusċ

 

 

 

Bilophila wa sworthia

 

 

 

 

Peptostreptococcus magnus

 

 

 

Peptostreptococcus micros*

 

 

 

Porphyro onas spp.

 

 

 

 

Prodott

 

 

 

 

Prevotella spp.

Su erella wadsworthensis

Speċi li għalihom reżistenza akkwiżita tista’ tkun problema:

Acinetobacter baumannii*

Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia$+

Pseudomonas aeruginosa*

Organiżmi reżistenti b’mod inerenti:

Aerobi gram pożittivi

Enterococcus faecium

Aerobi gram negattivi

Stenotrophomonas maltophila

awtorizzat

*

$

+

Legionella spp.

speċi li intweriet attività kontrihom fil-provi kliniċi speċi li juru suxxettibilità intermedja naturali

speċi b’>50% reżistenza akkwiżita f’wieħed mill-Istati Membri jew aktar

^l-istaphylococci kollha li huma reżistenti għall-methicillin għandhom jiġu meqjusa bħala reżistenti għal-doripenem

Dejta minn studji kliniċi

Pnewmonja assoċjata mal-ventilatur

Studju ta’ 233 pazjent li kellhom pnewmonja assoċjata mal-ventilatur li beda tard naqas milli juri n-

awtorizzat

nuqqas ta’ inferjorità ta’ kors investigattiv ta’ doripenem ta’ 7 ijiem (gramma kull 8 sigħat, bħala infużjoni ta’ 4 sigħat) meta mqabbel ma’ kors ta’ imipenem/cilastatin ta’ 10 ijiem (gramma kull 8 sigħat, bħala infużjoni ta’ siegħa). Barra minn hekk, il-pazjenti tħallew jirċievu kuri aġġuntivi speċifiċi. L-istudju twaqqaf qabel il-waqt fuq rakkomandazzjoni ta’ kumitat ta’ monitoraġġ ad-dejta indipendenti. Ir-rata ta’ kura klinika fl-aħħar tal-viżta ta’ trattament fl-10 jum kienet numerikament aktar baxxa għal individwi bl-intenzjoni li jiġu kkurati mikrobijoloġika primarja (MITT) fil-fergħa ta’ doripenem (45.6% kontra 56.8%; 95% CI: -26.3%; 3.8%) u settijiet ta’ analiżi ko-primarji mikrobijoloġikament evalwabbli (ME) (49.1% [28/57] kontra 66.1% [39/59]); 95% CI -34.7%; 0.8%). Ir-rata ta’ mortalità ġenerali ta’ 28 jum minħabba l-kawżi kollhaaduxkienet numerikament ogħla għal suġġetti fis-sett ta’ analiżi MITT li ngħataw kura b’doripenem (21.5% kontra 14.8%; 95% CI: -5.0%; 18.5%). Id-differenza fir-rata klinika ta’ fejqan bejn doripenem kontra imipenem/cilastatin kienet akbar f’pazjenti li kellhom il-punteġġ APACHE >15 (16/45 [36%] versus 23/46 [50%]) u f’pazjenti infettati b’Pseudomonas aeruginosa 7/17 [41%] versus 6/10ħ[60%]).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Il-medja tas-Cmax u l-AUC0-∞ ta’ doripenem f’individwim’gf’saħħithom fi studji wara l-għoti ta’ 500 mg fuq perjodu ta’ siegħa huma bejn wieħed ulieħor 23 µg/ l u 36 µg.h/ml, rispettivament. Il-medja tas-

jew ta’ 1 g doripenem mogħtija kull 8 sigħat għal bejn 7 u 10 ijiem f’persuni b’funzjoni tal-kliewi normali.

Cmax u l-AUC0-∞ ta’ doripenem f’individwi f’saħħ thom fi studji wara l-għoti ta’ 500 mg u 1 g fuq perjodu ta’ erba’ sigħat humainalibejn wieħed u eħor 8 µg/ml u 17 µg/ml, u 34 µg.h/ml u 68 µg.h/ml, rispettivament. M’hemmx akkumulazzjoni ta’ doripenem wara infużjonijiet multipli jew ta’ 500 mg

Il-farmakokinetika b’dożaċwaħda ta’ doripenem wara infużjoni ta’ 4 sigħat f’adulti b’fibrosi ċistika hija konsistentimedima’ ik f’a ulti mingħajr fibrosi ċistika. Ma sarux studji xierqa u kkontrollati sew biex jistabilixxu s-sigurtà u l-effikaċja ta’ doripenem f’pazjenti b’fibrosi ċistika

Distribuzzjoni

Il-medja tal-irbit ta’ doripenem mal-proteini tal-plażma kienet bejn wieħed u ieħor 8.1% u hija Prodottindipenden i mill-konċentrazzjonijiet fil-plażma. Il-volum ta’ distribuzzjoni fl-istat fiss huwa bejn

wieħed u ieħor 16.8 l, li jixbah lill-volum ta’ fluwidu ekstraċellulari fil-bniedem. Doripenem jippenetra tajjeb f’diversi fluwidi u tessuti tal-ġisem, bħat-tessut tal-utru, il-fluwidu ta’ wara l- perit new, it-tessut tal-prostata, it-tessut tal-marrara u l-awrina.

Bijotrasformazzjoni

Il-metaboliżmu ta’ doripenem f’metabolit ċirku miftuħ li huwa mikrobijoloġikament inattiv iseħħ primarjament permezz ta’ dehydropeptidase-I. Doripenem jgħaddi minn ftit jew l-ebda metaboliżmu medjat miċ-Ċitokroma P450 (CYP450). Studji in vitro ddeterminaw li doripenem ma jimpedixxix jew jinduċi l-attivitajiet tal-isoformi CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 jew 3A4.

Eliminazzjoni

Doripenem huwa primarjament eliminat mhux mibdul permezz tal-kliewi. Il-medja tal-half-life tal- eliminazzjoni terminali ta’ doripenem fil-plażma f’adulti żgħażagħ f’saħħithom hija bejn wieħed u ieħor ta’ siegħa u t-tneħħija mill-plażma hija ta’ bejn wieħed u ieħor 15.9 l/siegħa. It-tneħħija medja

mill-kliewi hija ta’ 10.3 l/siegħa. Il-kobor ta’ dan il-valur, flimkien ma’ tnaqqis sinifikanti fl- eliminazzjoni ta’ doripenem li tidher meta jingħata flimkien ma’ probenecid, jissuġġerixxi li doripenem ikollu kemm filtrazzjoni glomerulari, tnixxija tubulari kif ukoll assorbiment mill-ġdid. F’adulti żgħażagħ f’saħħithom li ngħataw doża waħda ta’ 500 mg ta’ Doribax, 71% u 15% tad-doża ġiet irkuprata mill-awrina bħala sustanza attiva mhux mibdula u metabolit ċirku miftuħ rispettivament.

Wara l-għoti ta’ doża waħda ta’ doripenem radjutikkettat lill-adulti żgħażagħ f’saħħithom, anqas minn

1% tat-total ta’ radjuattività kien irkuprat mill-ippurgar. Il-farmakokinetika ta’ doripenem hi lineari

fuq medda ta’ doża ta’ bejn 500 mg u 2 g meta mogħti b’infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ siegħa u

bejn 500 mg u 1 g meta mogħti b’infużjoni ġol-vini fuq perjodu ta’ 4 sigħat.

awtorizzat

 

Indeboliment tal-kliewi

Wara doża waħda ta’ 500 mg Doribax, l-AUC ta’ doripenem żdiedet 1.6 drabi, 2.8 drabi u 5.1 drabi aktar f’individwi b’indeboliment ħafif tal-kliewi (CrCl 51-79 ml/min), moderat (CrCl 31-50 ml/m n), u sever (CrCl 30 ml/min), rispettivament, meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom li huma ndaqs fl- età b’funzjoni normali tal-kliewi (CrCl >80 ml/min). L-AUC tal-metabolit ċirku miftuħ li huwa mikrobijoloġikament inattiv (doripenem-M-1) hija mistennija li tiżdied b’mod konsiderevoli f’pazjenti b’indeboliment sever tal-kliewi meta mqabbla ma’ individwi b’saħħithom. Aġġustament tad-doża huwa meħtieġ f’pazjenti b’indeboliment moderat u sever tal-kliewi ( ra sezzjoni 4.2).

Aġġustament tad-doża huwa neċessarju f’pazjenti li jkunu qed jirċievu terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa (ara sezzjoni 4.2). Fi studju fejn 12-il individwu b’mard renali fl-aħħar stadju irċievew doża waħda ta’ doripenem 500 mg bħala infużjoni i.v. fuq perijodu ta’ siegħa, l-esponiment sistemiku għal doripenem u doripenem-M-1 kienu mgħollija meta mq bbla ma’ individwi

b’saħħithom. L-ammont ta’ doripenem u doripenem-M-1 imne

 

ija waqt sessjoni CVVH fuq

12-il siegħa kienet madwar 28% u 10% tad-doża, rispettivament;

 

waqt sessjoni ta’ 12-il siegħa

b’CVVHDF kienet 21% u 8% tad-doża, rispettivament.

 

adux

ħ

 

Rakkomandazzjonijiet dwar id-dożi għall-pazjenti fuq terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa

jirċievu doripenem 500 mg b’infużjoni fuqliper jodum’gta’ siegħa, sabiex jinżammu l-konċentrazzjonijiet ta’ doripenem il’ fuq mill-konċentrazzjoni m n ma inibitorja ta’ 1 mg/ml għal mill-anqas 35% tal- intervall bejn id-dożi, u biex jinżammu esponimenti ta’ doripenem u doripenem-M-1 taħt dawk osservati b’infużjoni fuq perijoduinalita’ s egħa ta’ 1 g doripenem kull 8 sigħat f’individwi b’saħħithom.

kienu żviluppati sabiex jinkisbu esponimenti si ili għall-dawk f’individwi b’funzjoni renali normali li

Dawn ir-rakkomandazzjonijiet tad-dożi inkisbu minn dejta li ntużat bħala mudell minn individwi

b’mard tal-kliewi fl-aħħar stadju

jkunu qed jirċievu terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa, u

billi kienu ikkunsidrati ż-żied et

jista’ jkun hemm fit-tneħħija ta’ carbapenems mhux mill-kliewi

f’pazjenti b’insuffiċjenza akuta tal-kliewi meta mqabbla ma’ pazjenti indeboliment tal-kliewi.

medi

 

Doripenem-M-1 kellu el

ċnazzjoni bil-mod fil-grupp ta’ pazjenti u l-half-life (u l-AUC) ma kienux

determinate b’mod so isfaċenti. Għalhekk, ma jistax jiġi eskluż li l-esponiment miksub f’pazjenti li jkunu qed jirċievu t rapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa tkun ogħla minn dak stmat u għalhekk ogħla mill-esponi enti għall-metabolit osservati b’infużjoni ta’ siegħa doripenem 1 g kull 8 sigħat f’individwi b’saħħithom. Il-konsegwenzi in vivo taż-żieda fl-esponimenti għall-metabolit mhimiex

Prodottmagħrufa minħabba li dejta dwar l-attività farmakoloġika, bl-eċċezzjoni tal-attività mikrobijoloġika, hija nieqsa (ara sezzjoni 4.4). Jekk id-doża ta’ doripenem tiżdied aktar mid-doża rakkomandata għal terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwu, l-esponiment sistemiku tal-metabolu doripenem-M-1 terġa tiż ied aktar. Il-konsegwenzi kliniċi ta’ żieda bħal din fl-esponiment mhumhiex magħrufin.

L-esponimenti ta’ doripenem u ta’ doripenem-M-1 jiżdiedu b’mod sostanzjali f’pazjenti b’mard tal- kliewi fl-aħħar stadju li jkunu qed jirċievu d-dijalisi tad-demm meta mqabbla ma’ individwi f’saħħithom. Fi studju fejn sitt individwi b’indeboliment tal-kliewi tal-aħħar stadju rċivew doża waħda ta’ 500 mg doripenem permezz ta’ infużjoni fil-vina, l-ammont ta’ doripenem u doripenem-M- 1 li tneħħa waqt is-sessjoni ta’ 4 sigħat ta’ dijalisi tad-demm kien madwar 46% u 6% tad-doża rispettivament. M’hemmx biżżejjed informazzjoni sabiex isiru rakkomandazzjonijiet f’pazjenti fuq dijaliżi tad-demm intermittent jew metodi ta’ dijaliżi oħrajn għajr terapija ta’ rimpjazzament renali kontinwa (ara sezzjoni 4.2).

Indeboliment tal-fwied

Il-farmakokinetika ta’ doripenem f’pazjenti b’indeboliment tal-fwied ma ġietx stabbilita. Minħabba li doripenem ma jidhirx li jgħaddi minn metaboliżmu fil-fwied, il-farmakokinetika ta’ doripenem mhix mistennija li tiġi affettwata minn indeboliment tal-fwied.

Anzjani

L-impatt tal-età fuq il-farmakokinetika ta’ doripenem kien evalwat f’individwi nisa u rġiel anzjani f’saħħithom (66-84 sena). L-AUC ta’ doripenem żdiedet 49% f’adulti anzjani meta mqabbla ma’

Sess

adulti żgħażagħ. Dawn il-bidliet kienu l-aktar attribbwibbli għal tibdil fil-funzjoni tal-kliewi li għandha x’taqsam mal-età. L-ebda aġġustament fid-doża mhu neċessarju f’pazjentiawtorizzatanzjani, ħlief f’każijiet ta’ insuffiċjenza moderata jew severa tal-kliewi (ara sezzjoni 4.2).

L-effett tas-sess fuq il-farmakokinetika ta’ doripenem kien evalwat f’individwi rġiel u nisa f’saħħithom. L-AUC ta’ doripenem kienet 13% ogħla fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel. L-ebda aġġustament tad-doża mhuwa rakkomandat ibbażat fuq is-sess.

Razza

L-effett tar-razza fuq il-farmakokinetika ta’ doripenem kien eżaminat permezz t ’ n liżi ta’ popolazzjoni. L-ebda differenza sinifikanti fit-tneħħija medja ta’ doripenem ma ġiet osservata fi gruppi ta’ razez u għalhekk, l-ebda aġġustament tad-doża mhuwa rakkomandat minħabba -razza.

5.3 Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Tagħrif mhux kliniku ibbażat fuq studji konvenzjonali ta’ sigurtàħaduxf rmakoloġika, effett tossiku minn dożi ripetuti, effett tossiku fuq il-ġeni, riskju ta’ kanċer, effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva u l- iżvilupp, ma juri l-ebda periklu speċjali għall-bnedmin. Madankollu, minħabba kif kienu iddisinjati l- istudji ta’ tossiċità minn dożi ripetuti u d-differenzi fil-farmakokinetika fl-annimali u l-bnedmin, l- esponiment kontinwu tal-annimali ma kienx żgurat f’dawn l-istudji.

 

 

 

li

L-ebda tossiċità fuq is-sistema riproduttiva ma ġ etm’gosservata fl-istudji magħmula fuq firien u fniek.

 

 

 

inali

Madankollu, dawn l-istudji huma ta’ r levanza imitata minħabba li l-istudji saru b’doża waħda kuljum

li tirriżulta f’dewmien ta’ esponiment għal doripenem kuljum ta’ anqas minn wieħed minn għaxra fl-

annimali.

ċ

6.

 

TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1

Lista ta’ ċċipjenti

 

Xejn

 

medi

 

 

 

 

Prodott

 

 

6.2

Inkompatibbiltajiet

 

Dan il-pr dott mediċinali m’għandux jitħallat ma’ prodotti mediċinali oħrajn ħlief dawk imsemmija f’sezzj ni 6.3.

6.3 Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

3 snin.

Ħażna tas-soluzzjonijiet rikostitwiti: Hekk kif jiġi rikostitwit b’ilma sterili għall-injezzjonijiet jew soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni, is-soluzzjoni ta’ Doribax fil-kunjett tista’ tinżamm sa siegħa f’temperatura anqas minn 30 C qabel ma tiġi ttrasferita u ddilwita fil-borża tal-infużjoni.

Wara d-dilwizzjoni fil-borża tal-infużjoni l-infużjonijiet ta’ Doribax maħżuna f’temperatura tal-kamra jew miżmuma fil-friġġ għandhom jitlestew skont il-ħinijiet fit-tabella li ġejja:

Il-ħin sa meta r-rikostituzzjoni, id-dilwizzjoni u l-infużjoni għal soluzzjonijiet ta’ infużjonijiet ta’ Doribax għandhom jitlestew

Soluzzjoni għall-infużjoni

Soluzzjoni maħżuna

 

Soluzzjoni maħżuna

 

 

 

f’temperatura tal-kamra

 

ġewwa friġġ (2 C-8 C)

 

sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) soluzzjoni

12-il siegħa

 

72 siegħa *

 

għall-injezzjoni

 

 

 

 

+dextrose 50 mg/ml (5%) soluzzjoni għall-

4 sigħat

 

24 siegħa*

 

injezzjoni

 

 

awtorizzat

 

t’hawn fuq.

 

 

 

* Ladarba mneħħija mill-friġġ, l-infużjonijiet għandhom jitlestew fil-ħinijiet ta’ stabbiltà tat-tempe atu a tal-

 

kamra, bil-kundizzjoni li l-ħin totali li jinżammu fil-friġġ, il-ħin li jieħdu biex jilħqu t-temperatura tal-kamra

+

u l-ħin tal-infużjoni ma jkunux aktar mill-ħin ta’ stabbilità meta jkunu fil-friġġ.

 

 

 

Dextrose 50 mg/ml (5%) soluzzjoni għall-injezzjoni m’għandux jintuża għal infużjonijiet li jdumu aktar

 

minn siegħa.

 

 

 

 

L-istabbiltà kimika u fiżika waqt l-użu ntweriet għall-ħinijiet u s-soluzzjonijiet murija fit- abella

Mill-aspett mikrobijoloġiku, il-prodott għandu jintuża immedjatament. Jekk ma jintużax immedjatament, il-kundizzjonijiet u l-ħinijiet tal-ħażna waqt l-użu huma r-responsabbiltà ta’ min qed

jużah u normalment ma jkunux aktar minn 24 siegħa f’temper tura bejn 2 C-8 C, sakemm ir-

rikostituzzjoni/dilwizzjoni ma tkunx saret f’kundizzjonjiet asettiċi kkontrollati u vvalidati.

 

 

 

 

adux

6.4

Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

ħ

 

 

Din il-mediċina m’għandiex bżonn ħażna speċjali.

 

 

 

 

m’g

 

Għall-kondizzjonijiet ta’ ħażna wara r-r kost tuzzjoni tal-prodott mediċinali, u s-soluzzjonijiet għall-

infużjoni, ara sezzjoni 6.3.

li

 

 

 

 

 

6.5

In-natura u tal-konte itur u t ’ dak li hemm ġo fih

 

Kunjett trasparenti tal-ħġinalita’ T p I ta’ 20 ml.

 

 

 

ċ

 

 

 

Il-prodott mediċinali jiġi f’kaxxi tal-kartun li fihom 10 kunjetti.

 

6.6

Prekawzjoniji t speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema u għal immaniġġar ieħor

Kull kunje mediqiegħ biex jintuża darba biss.

 

 

ProdottIl-preparazzjoni ta’ soluzzjoni ta’ doża ta’ 500 mg għall-infuzjoni bl-użu tal-kunjett ta’ 500 mg

D ribax jiġi rikostitwit imbagħad dilwit aktar qabel l-infużjoni.

1.Żid 10 ml ta’ ilma sterili għall-injezzjonijiet jew soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni fil-kunjett ta’ 500 mg u ħawdu biex tifforma suspensjoni.

2.Ifli s-suspensjoni viżwalment għal xi frak. Nota: is-suspensjoni mhix qiegħda għal infużjoni diretta.

3.Iġbed is-suspensjoni permezz ta’ siringa u labra u żidha fil-borża tal-infużjoni li jew ikun fiha 100 ml ta’ soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni jew inkella soluzzjoni ta’ dextrose 50 mg/ml (5%) għall-injezzjoni u ħallat biex tinħall kompletament. Agħti din is-soluzzjoni kollha bħala infużjoni fil-vina biex tkun tajt doża ta’ 500 mg doripenem.

Il-preparazzjoni ta’ soluzzjoni ta’ doża ta’ 250 mg għall-infuzjoni bl-użu tal-kunjett ta’ 500 mg

1.

Żid 10 ml ta’ ilma sterili għall-injezzjonijiet jew soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%)

 

għall-injezzjoni fil-kunjett ta’ 500 mg u ħawdu biex tifforma suspensjoni.

2.

Ifli s-suspensjoni viżwalment għal xi frak. Nota: is-suspensjoni mhix qiegħda għal infużjoni

 

diretta.

3.

Iġbed is-suspensjoni permezz ta’ siringa u labra u żidha fil-borża tal-infużjoni li ikun fiha

 

100 ml jew ta’ soluzzjoni ta’ sodium chloride 9 mg/ml (0.9%) għall-injezzjoni jew inkella

 

soluzzjoni ta’ dextrose 50 mg/ml (5%) għall-injezzjoni u ħallat biex tinħall kompletament.

4.

Neħħi 55 ml minn din is-soluzzjoni mill-borża tal-infużjoni u armiha. Agħti is-soluzzjoni kollha

 

awtorizzat

 

li jibqa’ bħala infużjoni fil-vina biex tkun tajt doża ta’ 250 mg doripenem.

Soluzzjonijiet ta’ Doribax għall-infużjoni jistgħu jkunu minn soluzzjonijiet trasparenti bla kulur sa soluzzjonijiet trasparenti u jagħtu ftit fl-isfar. Varjazzjonijiet fil-kulur f’din il-medda ma jaffettwawx il-qawwa tal-prodott.

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa mill-użu tal-prodo għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7. DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Janssen Cilag International NV

 

adux

Turnhoutseweg 30

 

B-2340 Beerse

 

Il-Belġju

 

 

 

 

 

ħ

8. NUMRU(I) TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

EU/1/08/467/001

li

m’g

 

 

 

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

 

 

inali

Data tal-ewwel awtorizzazzjo i: 25 Lulju 2008

 

medi

 

10. DATA TA’ REVIŻJONIċ TAT-TEST

Prodott

 

 

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini http://www.ema.europa.eu/.

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati