Maltese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DuoPlavin (clopidogrel / acetylsalicylic acid) – Sommarju tal-karatteristiċi tal-prodott - B01AC30

Updated on site: 06-Oct-2017

Isem tal-MediċinaDuoPlavin
Kodiċi ATCB01AC30
Sustanzaclopidogrel / acetylsalicylic acid
ManifatturSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC

1.ISEM IL-PRODOTT MEDIĊINALI

DuoPlavin 75 mg/75 mg pilloli miksijin b’rita

DuoPlavin 75 mg/100 mg pilloli miksijin b’rita

2.GĦAMLA KWALITATTIVA U KWANTITATTIVA

DuoPlavin 75 mg/75 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha75 mg ta’ clopidogrel(bħala hydrogen sulphate) u 75 mg ta’ acetylsalicylic acid (ASA).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 7 mg ta’ lactose u 3.3 mg ta’ castor oil idroġenat.

DuoPlavin 75 mg/100 mg pilloli miksijin b’rita

Kull pillola miksija b’rita fiha75 mg ta’ clopidogrel(bħala hydrogen sulphate) u 100 mg ta’ acetylsalicylic acid (ASA).

Eċċipjenti b’effett magħruf:

Kull pillola miksija b’rita fiha 8 mg ta’ lactose u 3.3 mg ta’ castor oil idroġenat.

Għal-lista kompluta ta’ eċċipjenti, ara sezzjoni 6.1.

3.GĦAMLA FARMAĊEWTIKA

Pillola miksija b’rita (pillola).

DuoPlavin 75 mg/75 mg pilloli miksijin b’rita

Sofor, ovali, daqsxejn konvessi fuq iż-żewġ naħat, imnaqqxin b’«C75» fuq naħa waħda u b’«A75» fuq in-naħa l-oħra.

DuoPlavin 75 mg/100 mg pilloli miksijin b’rita

Roża ċar, ovali, daqsxejn konvessi fuq iż-żewġ naħat, imnaqqxin b’«C75» fuq naħa waħda u b’«A100» fuq in-naħa l-oħra.

4.TAGĦRIF KLINIKU

4.1Indikazzjonijiet terapewtiċi

DuoPlavin huwa indikat għall-prevenzjoni sekondarja ta’ avvenimenti aterotrombotiċi f’pazjenti adulti li diġà qegħdin jieħdu kemm clopidogrel u kemm acetylsalicylic acid (ASA). DuoPlavin huwa prodott mediċinali magħmul minn żewġ prinċipji attivi b’doża fissa sabiex titkompla t-terapija fis:

Sindromu koronarju akut mingħajr ma jkun elevat is-segment ST (anġina instabbli jew infart mijokardijaku mingħajr il-mewġa-Q) inklużi l-pazjenti fi proċess li titpoġġa stent wara intervent koronarju perkutaneju

Infart mijokardijaku akut bis-segment ST elevat, f’pazjenti ttrattati bil-mediċini u eliġibbli għat- terapija trombolitika

Għal aktar informazzjoni jekk jogħġbok irreferi għal sezzjoni 5.1.

4.2Pożoloġija u metodu ta’ kif għandu jingħata

Pożoloġija

Adulti u anzjani

DuoPlavin 75 mg/75 mg pilloli miksijin b’rita

DuoPlavin għandu jingħata darba kuljum bħala doża ta’ 75 mg/75 mg.

DuoPlavin 75 mg/100 mg pilloli miksijin b’rita

DuoPlavin għandu jingħata darba kuljum bħala doża ta’ 75 mg/100 mg.

DuoPlavin jintuża wara li l-ewwel tkun inbdiet it-terapija b’clopidogrel u ASA mogħtija b’mod separat.

F’pazjenti bis-sindromu koronarju akut mingħajr ma jkun elevat is-segment ST (anġina instabbli jew infart mijokardijaku mingħajr il-mewġa-Q): Ma ġiex stabbilit formalment l-aħjar tul tal- kura. Tagħrif mill-provi kliniċi jindika li l-kura tista’ tibqa’ sejra sa 12-il xahar, u l-aħjar benefiċċju ġie osservat fi żmien 3 xhur (ara sezzjoni 5.1). Jekk l-użu ta’ DuoPlavin jitwaqqaf, il- pazjenti jistgħu jieħdu benefiċċju billi jkompli b’wieħed mill-prodotti mediċinali li jaħdum kontra l-plejtlits.

F’pazjenti b’infart mijokardijaku akut bis-segment ST elevat: . It-terapija għandha tinbeda mill- aktar fis possibbli wara li s-sintomi jitfaċċaw u titkompla għal mhux anqas minn erba’ ġimgħat. Il-benefiċċju ta’ l-użu ta’ clopidogrel flimkien ma’ ASA għal aktar minn erba’ ġimgħat ma kienx studjat f’din is-sitwazzjoni (ara sezzjoni 5.1). Jekk l-użu ta’ DuoPlavin jitwaqqaf, il- pazjenti jistgħu jieħdu benefiċċju billi jkompli b’wieħed mill-prodotti mediċinali li jaħdum kontra l-plejtlits.

Jekk taqbeż doża:

Fi żmien 12-il siegħa mill-ħin skedat tas-soltu: il-pazjenti għandhom minnufih jieħdu d-doża u mbagħad jieħdu d-doża li jmiss fil-ħin skedat tas-soltu.

Wara iżjed minn 12-il siegħa: il-pazjenti għandhom jieħdu d-doża fil-ħin skedat tas-soltu u m’għandhomx jieħdu doża doppja.

Popolazzjoni pedjatrika

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ DuoPlavin ma ġewx stabbiliti fit-tfal u fl-addolexxenti taħt it-18-il sena. DuoPlavin m’huwiex rakkomandat f’din il-popolazzjoni.

Indeboliment renali

DuoPlavin m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment renali sever (ara sezzjoni 4.3).

L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’indeboliment renali ħafif għal moderat (ara sezzjoni 4.4). Għalhekk f’dawn il-pazjenti DuoPlavin għandu jintuża b’kawtela.

Indeboliment epatiku

DuoPlavin m’għandux jintuża f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever (ara sezzjoni 4.3). L-esperjenza terapewtika hija limitata f’pazjenti b’mard epatiku moderat li jista’ jkollhom dijatesi emorraġika (ara sezzjoni 4.4). Għalhekk f’dawn il-pazjenti DuoPlavin għandu jintuża b’kawtela

Metodu ta’ kif għandu jingħata

Għall-użu orali.

Jista’ jingħata mal-ikel jew fuq stonku vojt.

4.3Kontraindikazzjonijiet

Minħabba l-preżenza taż-żewġ komponenti fil-prodott mediċinali, DuoPlavin huwa kontra-indikat f’każ ta’:

Sensittività eċċessiva għas-sustanzi attivi jew għal kwalunkwe wieћed mill-eċċipjenti elenkati fis-sezzjoni 6.1.

Indeboliment epatiku sever .

Dmija qawwija patoloġika bħal f’ulċera peptika jew emorraġija fil-qurriegħa tar-ras.

Barra minn hekk, minħabba l-preżenza ta’ ASA, l-użu tiegħu huwa wkoll kontra-indikat f’:

Sensittività eċċessiva għall-mediċini antiinfjammatorji li mhumiex sterojdi (NSAIDs) u sindromu ta’ ażma, rinite u qarnit fl-imnieħer. Pazjenti li diġà jbatu minn mastoċistosi, fejn l-użu ta’ acetylsalicylic acid f’dawn il-pazjenti jista’ jikkawża reazzjonijiet severi ta’ sensittività eċċessiva (li jinkludu xokk għas-sistema ċirkolatorja b’ħmura fil-wiċċ u fl-għonq, ipotensjoni, takikardija u rimettar).

Indeboliment renali sever (tneħħija tal-kreatinina <30 ml/min).

It-tielet trimestru tat-tqala (ara sezzjoni 4.6).

4.4Twissijiet speċjali u prekawzjonijiet għall-użu

Disturbi ematoloġiċi u ta’ fsada

Minħabba r-riskju ta’ fsada u ta’ reazzjonijiet avversi ematoloġiċi, kull meta jkun hemm sintomi kliniċi waqt il-kura li jindikaw dmija għandhom jiġu kkunsidrati mal-ewwel l-għadd taċ-ċelluli tad- demm u/jew ittestjar ieħor xieraq (ara sezzjoni 4.8). Bħala sustanza li għandha azzjoni dupliċi kontra l- plejtlets, DuoPlavin għandu jintuża b’kawtela ma’ pazjenti li jista’ jkollhom riskju ta’ iktar dmija minn trawma, operazzjoni jew kondizzjonijiet patoloġiċi oħra u pazjenti li jkunu qed jirċievu l-kura b’NSAIDs oħra li jinkludu l-inibituri ta’ Cox-2, heparin jew inibituri ta’ glycoprotein IIb/IIIa, jew inibituri selettivi tal-ġbir mill-ġdid ta’ serotonin (SSRIs), jew prodotti mediċinali marbuta ma’ riskju ta’fsada bħal pentoxifylline (ara sezzjoni 4.5) . Il-pazjenti għandhom jiġu osservati b’attenzjoni għal kull sinjal ta’ dmija inkluż dmija moħbija, speċjalment waqt l-ewwel ġimgħat tal-kura u/jew wara proċeduri kardijaċi invażivi jew operazzjoni. Mhux rakkomandat l-użu flimkien ta’ DuoPlavin ma’ antikoagulanti li jittieħdu b’mod orali billi dan jista’ jkattar l-intensita` tad-dmija. (ara sezzjoni 4.5).

Qabel ma jittieħed xi prodott mediċinali ġdid u qabel ma tiġi ppjanata xi operazzjoni, il-pazjenti għandhom jinformaw lill-ispeċjalisti u lid-dentisti li qegħdin jieħdu DuoPlavin.

Meta tkun qed tiġi kkunsidrata xi operazzjoni li mhijiex urġenti, il-bżonn ta’ terapija doppja kontra l- plejtlits għandha tiġi riveduta u għandu jiġi kkunsidrat l-użu ta’ sustanza waħda għal kontra l-plejtlits. Jekk għal żmien temporanju l-pazjenti jkollhom iwaqqfu t-terapija kontra l-plejtlits, DuoPlavin għandu jitwaqqaf minn 7 ijiem qabel l-operazzjoni.

DuoPlavin itawwal iż-żmien tad-dmija u għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li għandhom qtugħ b’tendenza li jnixxi d-demm (speċjalment dawk gastro-intestinali u fl-għajnejn).

Il-pazjenti għandhom ukoll jiġu mgħarrfa li d-demm jista’ jdum aktar mis-soltu biex jieqaf meta jieħdu DuoPlavin u għandhom jinformaw lill-ispeċjalista tagħhom dwar kull fsada li mhix tas-soltu (post jew kemm damet).

Purpura Trombotika Tromboċitopenika (PTT)

Ġiet irrapurtata Purpura Trombotika Tromboċitopenika (PTT) b’mod rari ħafna wara l-użu ta’ clopidrogel, xi kultant wara espożizzjoni qasira. Din hi karatterizzata bi tromboċitopenija u anemija emolitika mikroanġjopatika marbuta ma’ sitwazzjonijiet newroloġiċi jew kliewi li ma jaħdmux b’mod normali jew deni. PTT hija kondizzjoni li għandha bżonn kura mal-ewwel, inkluz il-plażmafereżi.

Emofilja akkwiżita

Ġiet irrapportata l-emofilja akkwiżita wara l-użu ta’ clopidogrel. F’każijiet ikkonfermati u iżolati ta’ żieda fil-Partial Thromboplastin Time attivat (aPTT) bi fsada jew minghajr, wieħed għandu jikkonsidra l-emofilja akkwiżita. Pazjenti b’dijanjosi kkonfermata ta’ emofilja akkwiżita għandhom jiġu mmaniġġati u kkurati minn speċjalisti u clopidogrel għandu jitwaqqaf.

Attakk iskemiku tranżitorju reċenti jew attakk ta’ puplesija

Ġie muri li f’pazjenti li kellhom attakk iskemiku tranżitorju reċenti jew attakk ta’ puplesija u li huma f’riskju għoli li jerġa’ jkollhom xi avvenimenti iskemiċi, it-teħid flimkien ta’ clopidogrel u ASA jżid l-

emorraġiji maġġuri. Għalhekk, f’sitwazzjonijiet kliniċi fejn m’hemmx provi li din l-assoċjazzjoni hija ta’ benefiċċju, dan it-teħid flimkien għandu jiġi mogħti b’kawtela.

Ċitokromu P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakoġenetika: F’pazjenti li huma metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2C19, clopidogrel, fid-dożi rrakkomandati, jifforma inqas mill-metabolit attiv ta’ clopidogrel u għandu effett iżgħar fuq il-funzjoni tal-plejtlits. Jeżistu testijiet li jidentifikaw il-ġenotip CYP2C19 ta’ pazjent.

Peress li parti mill-metaboliżmu ta’ clopidogrel għall-metabolit attiv tiegħu jsir minn CYP2C19, huwa mistenni li l-użu ta’ prodotti mediċinali li jinibixxu l-attività ta’ din l-enzima jwasslu għal tnaqqis fil- livell tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel. Ir-rilevanza klinika ta’ din l-interazzjoni hija inċerta. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta’ inibituri qawwijin jew moderati ta’ CYP2C19 għandu jiġu skoraġġut (ara sezzjoni 4. 5 għal lista ta’ inibituri ta’ CYP2C19, ara wkoll sezzjoni 5.2).

Sustrati ta’ CYP2C8

Kawtela hija meħtieġa f'pazjenti kkurati fl-istess ħin bi clopidogrel u prodotti mediċinali sustrati ta’ CYP2C8 (ara sezzjoni 4.5).

Reazzjonijet inkroċjati fost thienopyridines

Il-pazjenti għandhom jiġu evalwati għal storja ta’ sensittività eċċessiva għal thienopyridines (bħal clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) minħabba li ġiet irrappurtata reattività inkroċjata fost thienopyridines (ara sezzjoni 4.8). Thienopyridines jistgħu jikkawżaw minn reazzjonijiet ħfief sa reazzjonijiet allerġiċi serji bħal raxx, anġjoedima, jew reazzjonijiet inkroċjati ematoloġiċi bħal tromboċitopenija u newtropenija. Pazjenti li qabel żviluppaw reazzjoni allerġika u/jew reazzjoni ematoloġika għal thienopyridine jista’ jkollhom żieda fir-riskju li jiżviluppaw l-istess reazzjoni jew reazzjoni oħra għal thienopyridine ieħor. Huwa rrakkomandat li jsir monitoraġġ għal sinjali ta’ sensittività eċċessiva f’pazjenti magħrufa li għandhom allerġija għal thienopyridine.

Hemm bżonn ta’ kawtela minħabba ASA

F’pazjenti b’passat mediku ta’ ażma jew disturbi allerġiċi minħabba li jiżdied ir-riskju ta’ reazzjonijiet ta’ sensittività eċċessiva.

Pazjenti b’gotta għax dożi baxxi ta’ ASA jżidu l-konċentrazzjonijiet ta’ urate.

Fit-tfal taħt it-18-il sena, hemm il-possibiltà ta’ relazzjoni bejn ASA u s-sindromu ta’ Reye meta ASA jingħata lit-tfal. Is-sindromu ta’ Reye hija marda rari ħafna li tista’ tkun fatali.

Dan il-prodott mediċinali jrid jingħata taħt superviżjoni medika stretta f’pazjenti b’defiċjenza ta’ glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) minħabba r-riskju ta’ emolisi (ara sezzjoni 4.8).

L-alkoħol jista’ jżid ir-riskju ta’ ferita gastrointestinali meta jittieħed flimkien ma’ ASA. Għalhekk, l-alkoħol għandu jittieħed b’kawtela f’pazjenti li qed jieħdu ASA (ara sezzjoni 4.5).

Il-pazjenti għandhom jiġu avżati dwar ir-riskji ta’ fsada li hemm marbuta mal-użu eċċessiv u kroniku tal-alkoħol waqt li qed jieħdu clopidogrel flimkien ma’ ASA.

Gastrointestinali (GI)

DuoPlavin għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti b’passat mediku ta’ ulċera peptika jew emorraġija gastro-dwodenali jew b’sintomi ħfief li juru xi disturbi fl-istonku jew ta’ parti ta’ fuq ta’ l-imsaren għax dan jista’ jkun minħabba ulċerazzjoni gastrika li tista’ twassal għal emorraġija gastrika. Effetti sekondarji gastro-intestinali jinkludi uġigħ fl-istonku, ħruq fl-istonku, tqalligħ, rimettar u jista’ jkun hemm emorraġija gastro-intestinali. Sintomi ħfief gastro-intestinali bħad-dispepsja huma komuni u jistgħu jseħħu f’kwalunkwe ħin matul it-terapija. It-tobba għandhom jibqgħu attenti għas-sinjali ta’ ulċerazzjoni jew emorraġija gastro-intestinali anki jekk ma kienx hemm passat mediku ta’ sintomi gastro-intestinali. Il-pazjenti għandhom jiġu mgħarrfa dwar is-sinjali u s-sintomi ta’ effetti sekondarji gastro-intestinali u x’jistgħu jagħmlu jekk iseħħu. (Ara sezzjoni 4.8).

F’pazjenti li fl-istess ħin qegħdin jirċievu wkoll nicorandil u NSAIDs inklużi ASA u LAS, hemm żieda fir-riskju għal kumplikazzjonijiet serji bħal ulċerazzjoni gastrointestinali, perforazzjoni u emorraġija (ara sezzjoni 4.5).

Eċċipjenti

DuoPlavin fih il-lactose. Pazjenti li għandhom problemi ereditarji rari ta’ intolleranza għall-galactose, nuqqas ta’ Lapp lactase jew malassorbiment ta’ glucose-galactose m’għandhomx jieħdu dan il-prodott mediċinali.

Dan il-prodott mediċinali fih ukoll castor oil idroġenat li jista’ jikkawża taqlib fl-istonku u dijarea.

4.5Interazzjoni ma’ prodotti mediċinali oħra u forom oħra ta’ interazzjoni

Prodotti mediċinali assoċjati mar-riskju ta’ fsada: Hemm żieda fir-riskju ta’ fsada minħabba l- potenzjal ta’ effett addizzjonali. It-teħid fl-istess ħin ta’ prodotti mediċinali assoċjati mar-riskju ta’ fsada għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Antikoagulanti li jittieħdu mill-ħalq

Mhix rakkomandata l-amministrazzjoni flimkien ta’ DuoPlavin ma’ antikoagulanti li jittieħdu mill- ħalq billi dan jista’ jkattar l-intensita` tad-dmija (ara sezzjoni 4.4). Għalkemm l-għoti ta’ clopidogrel 75 mg/jum ma mmodifikax il-farmakokinetika ta’ S-warfarin jew il-Proporzjon Normalizzat Internazzjonali (INR) f’pazjenti li rċevew terapija għat-tul ta’ warfarin, l-għoti flimkien ta’ clopidogrel ma’ warfarin iżid ir-riskju ta’ fsada minħabba effetti indipendenti fuq l-emostasi.

Inibituri ta’ Glycoprotein IIb/IIIa

DuoPlavin għandu jintuża b’kawtela f’pazjenti li fl-istess ħin ikunu qed jirċievu l-inibituri ta’ glycoprotein IIb/IIIa (ara sezzjoni 4.4).

Eparina

Fi studju kliniku li sar f’persuni f’saħħithom, ma kienx hemm bżonn bidla fid-doża minħabba clopidogrel, l-anqas ma’ dan biddel l-effett ta’ heparin fuq il-koagulazzjoni. It-teħid flimkien ma’ l- eparina ma kellu l-ebda effett fuq l-inibizzjoni ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlets indott minn clopidogrel. Huwa possibbli li jkun hemm interazzjoni farmakodinamika bejn clopidogrel u eparina, li jista’ jwassal għal riskju ikbar ta’ dmija. Għalhekk, l-użu flimkien għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Trombolitiċi

Is-sigurta` tat-teħid flimkien ta’ clopidogrel, sustanzi trombolitiċi speċifiċi għall-fibrina jew li m’humiex u eparini ġiet eżaminata f’pazjenti li kellhom infart mijokardijaku akut. L-inċidenza tad- dmija klinikament sinifikanti kienet simili għal dik osservata meta sustanzi trombolitiċi u eparina jingħataw flimkien ma’ ASA (ara sezzjoni 4.8). Is-sigurtà tat-teħid flimkien ta’ DuoPlavin u sustanzi trombolitiċi oħra ma ġietx stabbilita formalment u għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

NSAIDs

Fi studju klinku li sar b’voluntiera f’saħħithom, it-teħid flimkien ta’ clopidogrel u naproxen żied id- dmija moħbija gastro-intestinali.. Minħabba f’hekk, l-użu flimkien mal-NSAID’s inklużi l-inibituri Cox-2 mhux rakkomandat (ara sezzjoni 4.4).

Tagħrif sperimentali jissuġġerixxi li ibuprofen jista’ jinibixxi l-effett li għandha doża baxxa ta’ aspirina fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlits meta dawn jingħataw fl-istess ħin. Madankollu, il- limitazzjonijiet ta’ dan it-tagħrif u l-inċertizzi dwar jekk tagħrif miġbur ex vivo jistax jintuża f’sitwazzjoni klinika jindikaw li ma jistgħux isiru konklużjonijiet ċerti dwar l-użu regolari ta’ ibuprofen u jidher li mhuwiex probabbli li jkun hemm xi effett klinikament rilevanti bl-użu okkażjonali ta’ ibuprofen (ara sezzjoni 5.1).

Metamizole

Metamizole jista’ jnaqqas l-effett ta’ ASA fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlits meta jittieħdu flimkien.Għalhekk l-użu ta’ dawn it-tnejn flimkien għandu jsir b’kawtela f’pazjenti li qed jieħdu doża baxxa ta’ ASA bħala kardjoprotettiv.

SSRIs

Peress li l-SSRIs jaffettwaw l-attivazzjoni tal-plejtlits u jżidu r-riskju ta’ fsada, it-teħid flimkien ta’ SSRIs ma’ clopidogrel għandu jsir b’kawtela.

Terapija oħra meħuda flimkien ma’ clopidogrel

Minħabba l-fatt li CYP2C19 huwa parzjalment involut fil-metabolizzazzjoni ta’ clopidogrel għall- metabolit attiv tiegħu, huwa mistenni li l-użu ta’ prodotti mediċinali li jinibixxu l-attività ta’ din l- enzima jwasslu għal tnaqqis fil-livelli tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel. Ir-rilevanza klinika ta’ din l- interazzjoni hija inċerta. Bħala prekawzjoni, l-użu ta’ inibituri qawwijin jew moderati ta’ CYP2C19 għandu jiġi skoraġġut (ara sezzjonijiet 4.4 u 5.2).

Prodotti mediċinali li huma inibituri qawwijin jew moderati ta’ CYP2C19 jinkludu, per eżempju, omeprazole u esomeprazole, fluvoxamine, fluoxetine, moclobemide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine u efavirenz.

Inibituri tal-Pompa Protonika (PPI)

Omeprazole 80 mg mogħti darba kuljum jew fl-istess ħin ma’ clopidogrel jew b’differenza ta’ 12-

il siegħa bejn it-teħid taż-żewġ mediċini naqqas l-espożizzjoni tal-metabolit attiv b’45 % ( id-doża ta’ kkargar) u b’40 % (id-doża ta’ manteniment). It-tnaqqis kien assoċjat ma’ tnaqqis ta’ 39 % (id-doża ta’ kkargar) u ta’ 21 % (id-doża ta’ manteniment) fl-inibizzjoni tal-aggregazzjoni tal-plejtlits. Huwa mistenni li ma’ clopidogrel, esomeprazole jagħti l-istess interazzjoni.

Informazzjoni inkonsistenti dwar l-implikazzjonijiet kliniċi ta’ din l-interazzjoni farmakokinetika (PK)/farmakodinamika (PD) f’termini ta’ avvenimenti kardjovaskulari ewlenin ġew irrapportati sew mill-osservazzjoni kif ukoll mill-istudji kliniċi. Bħala prekawzjoni, l-użu konkomitanti ta' omeprazole jew esomeprozole għandu jiġi skoraġġut (ara sezzjoni 4.4).

Ġie osservat li b’pantoprazole jew lansoprazole t-tnaqqis fl-espożizzjoni tal-metabolit mhuwiex daqshekk spikkat.

Waqt kura fl-istess ħin b’pantoprazole 80 mg darba kuljum, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal- metabolit attiv tnaqqsu b’20 % (id-doża ta’ kkargar) u b’14 % (id-doża ta’ manteniment). Dan kien assoċjat b’tnaqqis fl-inibizzjoni medja tal-aggregazzjoni tal-plejtlits b’15 % u b’11 % rispettivament. Dawn ir-riżultati jindikaw li clopidogrel jista’ jingħata flimkien ma’ pantoprazole

M’hemm ebda evidenza li prodotti mediċinali oħra li jnaqqsu l-aċtu fl-istonku bħall-imblokkaturi ta’ H2 jew l-antaċidi jaffettwaw l-attività kontra l-plejtlits ta’ clopidogrel.

Prodotti mediċinali oħrajn

Saru numru ta’ studji kliniċi oħra bi clopidogrel u prodotti mediċinali oħra li ngħataw flimkien biex tiġi investigata l-possibilita` ta’ interazzjonijiet farmakodinamiċi u farmakokinetiċi. Ma ġewx osservati interazzjonijiet farmakodinamiċi li kienu klinikament sinifikanti meta colpidogrel ingħata flimkien ma’ atenolol, nifedipine, jew kemm atenolol u nifedipine. Ukoll, l-attivita` farmakodinamika ta’ clopidogrel ma ġietx influwenzata b’mod sinifikanti mit-teħid flimkien ma’ phenobarbital jew oestrogen.

Il-karatteristiċi farmakokinetiċi ta’ digoxin jew theophylline ma ġewx modifikati bl-amministrazjoni flimkien ma’ clopidogrel. Antacids ma mmodifikawx kemm gie assorbit clopidogrel.

Tagħrif mill-istudju CAPRIE jindika li phenytoin u tolbutamide li huma mmetabolizzati minn CYP2C9 jistgħu jingħataw b’sigurtà flimkien ma’ clopidogrel.

Prodotti mediċinali sustrati ta’ CYP2C8 : Ġie muri f’volontiera b’saħħithom, li clopidogrel iżid l- espożizzjoni ta’ repaglinide. Studji in vitro wrew li ż-żieda fl-espożizzjoni ta’ repaglinide ġiet minħabba l-inibizzjoni ta’ CYP2C8 mill-metabolit glukuronidu ta’ clopidogrel. Minħabba r-riskju ta’ żieda fil-konċentrazzjonijiet fil-plażma, it-teħid fl-istess ħin ta’ clopidogrel u prodotti mediċinali li jitneħħew primarjament bil-metaboliżmu ta’ CYP2C8 (e.ż., repaglinide, paclitaxel) għandu jsir b’kawtela (ara sezzjoni 4.4).

Terapija oħra meħuda flimkien ma’ ASA

Ġew irrapportati interazzjonijiet bejn ASA u l-prodotti mediċinali li ġejjien:

Urikosuriċi (benzbromarone, probenecid, sulfinpyrazone)

Hemm bżonn ta’ kawtela għax ASA jista’ jinibixxi l-effetti tas-sustanzi urikosuriċi permezz ta’ l- eliminazzjoni kompetitiva ta’ aċidu uriku.

Methotrexate

Minħabba l-preżenza ta’ ASA, methotrexate f’dożi ogħla minn 20 mg/ġimgħa għandu jintuża b’kawtela ma’ DuoPlavin għax dan jista’ jinibixxi t-tneħħija renali ta’ methotrexate li jista’ jwassal għal tossiċità fil-mudullun ta’ l-għadam.

Tenofovir

It-teħid fl-istess ħin ta’ tenofovir disoproxil fumarate u l-NSAIDs jistgħu jżidu r-riskju ta’ insuffiċjenza renali.

Valproic acid

It-teħid fl-istess ħin ta’ salicylates u valproic acid jista’ jirriżulta f’tnaqqis fit-twaħħil ta’ valproic acid mal-proteini u l-inibizzjoni tal-metaboliżmu ta’ valproic acid li jwassal għal żieda fis-serum tal-livelli totali u liberi ta’ valproic acid.

It-tilqima kontra l-varicella

Huwa rrakkomandat li pazjenti m’għandhomx jingħataw salicylates għal perijodu ta’ sitt ġimgħat wara li jkunu rċevew it-tilqima kontra l-varicella. Seħħew każijiet ta’ sindromu ta’ Reye wara l-użu ta’ salicylates waqt infezzjonijiet bil-varicella (ara sezzjoni 4.4).

Acetazolamide

Hija rrakkomandata l-kawtela meta s-saliċilati jingħataw flimkien ma’ acetazolamide għax hemm żieda fir-riskju ta’ aċidożi metabolika.

Nicorandil

F’pazjenti li fl-istess ħin qegħdin jirċievu wkoll nicorandil u NSAIDs inklużi ASA u LAS, hemm żieda fir-riskju għal kumplikazzjonijiet serji bħal ulċerazzjoni gastrointestinali, perforazzjoni u emorraġija (ara sezzjoni 4.4).

Interazzjonijiet oħra b’ASA

B’dożi ogħla (anti-infjammatori) ta’ ASA ġew ukoll irrapportati interazzjonijiet mal-prodotti mediċinali li ġejjien:inibituri ta’ l-enzima li tikkonverti anġjotensin (ACE), phenytoin, beta-blokkanti, dijuretiċi u sustanzi ipogliċemiċi li jittieħdu mill-ħalq.

Alkoħol

L-alkoħol jista’ jżid ir-riskju ta’ ferita gastrointestinali meta jittieħed flimkien ma’ ASA. Il-pazjenti għandhom jingħataw parir dwar ir-riskju ta’ ferita gastrointestinali u dmija waqt li qegħdin jieħdu il- clopidogrel flimkien ma' ASA bl-alkoħol, speċjalment jekk il-konsum tal-alkoħol huwa kroniku jew eċċessiv (Ara sezzjoni 4.4.)

Interazzjonijiet oħra b’clopidogrel u ASA

Aktar minn 30,000 pazjent li pparteċipaw f’studji kliniċi ta’ clopidogrel flimkien ma’ ASA f’dożi ta’ manteniment inqas minn jew daqs 325 mg ħadu numru ta’ prodotti mediċinali fl-istess ħin fosthom dijuretiċi, beta-blokkanti, Inibituri ACE, antagonisti tal-kalċju, sustanzi li jnaqqsu l-livell ta’ kolesterol fid-demm, vasodilataturi koronarji,sustanzi antidijabetiċi (inkluża l-insulina), sustanzi antiepilettiċi u antagonisti GPIIb/IIIa mingħajr ma kien hemm evidenza ta’ interazzjonijiet avversi klinikament sinifikanti.

Apparti mill-informazzjoni dwar l-interazzjoni ta’ prodotti mediċinali speċifiċi kif spjegat qabel, ma sarux studji dwar l-interazzjoni ta’ DuoPlavin ma’ xi mediċini li s-soltu jingħataw lill-pazjenti b’mard aterotrombotiku.

4.6Fertilità, tqala u treddigħ

Tqala

Tagħrif kliniku dwar l-espożizzjoni għal DuoPlavin waqt it-tqala mhuwiex disponibbli. DuoPlavin m’għandux jintuża waqt l-ewwel żewġ trimestri tat-tqala sakemm il-kundizzjoni klinika tal-mara ma tkunx teħtieġ kura b’clopidogrel/ASA.

Minħabba li fih ASA, DuoPlavin huwa kontra-indikat waqt it-tielet trimestru tat-tqala.

Clopidogrel:

Billi m’hemmx tagħrif kliniku dwar l-espożizzjoni għal clopidogrel waqt it-tqala, aħjar li bħala prekawzjoni ma jsirx użu ta’ clopidogrel waqt it-tqala.

Studji fuq il-bhejjem ma jurux effetti ħżiena diretti jew indiretti fuq it-tqala, fuq l-iżvilupp ta' l- embriju/fetu, ħlas jew żvilupp wara t-twelid (ara sezzjoni 5.3).

ASA:

Dożi baxxi (sa 100 mg/kuljum):

Studji kliniċi jindikaw li dożi sa 100 mg/kuljum ristretti għall-użu ostetriku, fejn ikun meħtieġ monitoraġġ speċjalizzat, jidhru li mhumiex perikolużi.

Dożi ta’ 100- 500 mg/kuljum:

M’hemmx esperjenza klinika biżżejjed dwar l-użu ta’ dożi iżjed minn 100 mg/kuljum sa

500 mg/kuljum. Għalhekk, ir-rakkomandazzjonijiet aktar ’l isfel għal dożi ta’ 500 mg/kuljum u iżjed jgħoddu wkoll għal din is-selezzjoni ta’ dożaġġ.

Dożi ta’ 500 mg/kuljum u iżjed:

L-inibizzjoi tas-sintesi tal-prostaglandins jista’ jaffettwa b’mod ħażin it-tqala u/jew l-iżvilupp tal- embriju/fetu. Tagħrif minn studji epidemoloġiċi jissuġġerixxu li hemm żieda fir-riskju ta’ korriment u ta’ difett fil-formazzjoni kardijaka u ta’ gastroskiżi wara l-użu ta’ inibitur tas-sintesi tal-prostaglandins kmieni fit-tqala. Ir-riskju assolut ta’ difett fil-formazzjoni kardjovaskulari żdied minn inqas minn 1 % sa madwar 1.5 %. Huwa maħsub li r-riskju jiżdied bid-doża u b’kemm iddum il-kura. Ġie muri li fl- annimali l-għoti ta’ inibitur tas-sintesi tal-prostaglandins jirriżulta f’tossiċità riproduttiva (ara sezzjoni 5.3). Sal-erbgħa u għoxrin ġimgħa ta’ amenorreja (il-ħames xahar tat-tqala), acetylsalicylic acid m’għandux jingħata sakemm mhux verament bżonnjuż. Jekk acetylsalicylic acid jintuża minn mara li qiegħda tipprova ssir tqila jew sal-erbgħa u għoxrin ġimgħa ta’ amenorreja ( il-ħames xahar tat-tqala), għandha tintuża l-inqas doża possibbli u għall-inqas żmien possibbli.

Mill-bidu tas-sitt xahar ta’ tqala, kull inibitur tas-sintesi tal-prostaglandins jista’ jesponi:

il-fetu għal:

tossiċità kardjopulmonarja ( għeluq prematur tad-ductus arteriosus u ipertensjoni pulmonarja);

disfunzjoni renali li tista’ twassal għall-insuffiċjenza renali b’oligo-idroamnjożi;

l-omm u t-tarbija tat-twelid, fl-aħħar tat-tqala, għall:

possibbiltà li jittawwal iż-żmien ta’ kemm jibqa’ ġej demm, effett anti-aggreganti li jista’ jseħħ ukoll f’dożi baxxi ħafna;

inibizzjoni tal-kontrazzjonijiet uterini li twassal li l-ħlas jittardja jew idum iżjed

Treddigħ

Mhuwiex magħruf jekk clopidogrel joħroġx fil-ħalib tas-sider uman. Studji fuq il-bhejjem urew li clopidogrel joħroġ fil-ħalib tas-sider. Huwa magħruf li ammonti żgħar ta’ ASA jinstabu fil-ħalib uman. Waqt kura b’DuoPlavin, it-treddigħ għandu jitwaqqaf.

Fertilità

B’DuoPlavin m’hemm ebda tagħrif dwar il-fertilità. Studji li saru fl-annimali wrew li clopidogrel ma jikkawżax tibdil fil-fertilità. Mhuwiex magħruf jekk id-doża ta’ ASA f’DuoPlavin jaffettwax il- fertilità.

4.7Effetti fuq il-ħila biex issuq u tħaddem magni

DuoPlavin m’għandu l-ebda effett jew ftit li xejn fuq il-ħila ta' sewqan u l-użu ta’ magni.

4.8Effetti mhux mixtieqa

Sommarju tal-profil ta’ sigurtà

Clopidogrel ġie evalwat għas-sigurta` f’iktar minn 42,000 pazjent li ħadu sehem fi studji kliniċi, inklużi iktar minn 30,000 pazjent ikkurati b’clopidogrel flimkien ma’ ASA u aktar minn 9,000 pazjent li kienu kkurati għal sena jew iktar. L-effetti avversi klinikament rilevanti li ġew osservati f’erba’ studji kbar, l-istudju CAPRIE (studju li qabbel clopidogrel waħdu ma’ ASA) u l-istudji CURE, CLARITY u COMMIT (studji li qabblu clopidogrel flimkien ma’ ASA ma’ ASA waħdu) huma diskussi hawn taħt. B’mod ġenerali, f’CAPRIE, clopidogrel 75 mg/jum kien simili għal ASA

325 mg/jum irrispettivament mill-età, sess u razza. Minbarra l-esperjenza ta’ studji kliniċi, reazzjonijiet avversi ġew irrapportati b’mod spontanju.

Id-dmija hija l-aktar reazzjoni komuni, irrapportata kemm fl-istudji kliniċi kif ukoll fl-esperjenza wara li l-prodott tqiegħed fis-suq, fejn ġiet irrapportata l-aktar fl-ewwel xahar ta’ kura.

F’CAPRIE, f’pazjenti li ngħataw clopidogrel jew ASA, kien hemm xi tip ta’ dmija f’9.3% tal-każi. L- inċidenza ta’ każi severi kienet simili għal clopidogrel u għal ASA.

Fi CURE, ma kienx hemm eċċess ta’ fsada maġġuri b’clopidogrel flimkien ma’ ASA fis-7 ijiem ta’ wara operazzjoni ta’ bypass graft tal-qalb f’pazjenti li waqqfu t-terapija iktar minn ħamest ijiem qabel l-operazzjoni. F’pazjenti li baqgħu jieħdu l-kura fil-ħamest ijiem sal-operazzjoni tal-bypass graft, ir- rata tal-avveniment kienet 9.6% għal clopidogrel flimkien ma’ ASA, u 6.3% għal plaċebo flimkien ma’ ASA.

F’CLARITY, kien hemm żieda totali fid-dmija fil-grupp ta’ clopidogrel + ASA kontra l-grupp li ħadu biss ASA . L-inċidenza ta’ fsada maġġuri kienet simili bejn il-gruppi . Dan kien konsistenti fil-firxa ta’ sottogruppi ta’ pazjenti migburin flimkien skond il-karatteristiċi tal-linja bażika, u t-tip ta’ terapija fibrinolitika jew bit-terapija bl-eparina.

F’COMMIT, ir-rata totali ta’ fsada maġġuri mhux dik ċerebrali jew fsada ċerebrali kienet baxxa u simili fiż-zewġ gruppi

Lista f’forma tabulari tar-reazzjonijiet avversi

Reazzjonijiet avversi li seħħew b’clopidogrel waħdu, b’ASA waħdu* jew b’clopidogrel flimkien ma’ ASA jew matul l-istudji kliniċi jew li ġew irrapportati b’mod spontanju huma mniżżla fit-tabella hawn taħt. Il-frekwenza tagħhom hija definita skont dawn il-konvenzjonijiet: komuni (≥1/100 sa <1/10) ; mhux komuni (≥1/1,000 sa <1/100); rari (≥1/10,000 sa <1/1,000); rari ħafna (<1/10,000), mhux magħruf (ma tistax tittieħed stima mid-data disponibbli). F’kull grupp ta’ klassifika tal-organi, ir- reazzjonijiet avversi huma mniżżla skont is-serjetà tagħhom bl-aktar serju jitniżżel l-ewwel.

Sistema tal-

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Rari ħafna,mhux

klassifika tal-

 

 

 

magħruf*

organi

 

 

 

 

Disturbi tad-

 

Tromboċitotopenija

Newtropenija,

Purpura

demm u tas-

 

, lewkopenija,

li tinkludi

Tromboċitopenika

sistema limfatika

 

eosinofilja

newtropenija

Trombotika (TTP) (ara

 

 

 

severa

sezzjoni 4.4),

 

 

 

 

insuffiċjenza tal-

 

 

 

 

mudullun*, anemija

 

 

 

 

aplastika, panċitopenija,

 

 

 

 

biċitopenija*,

 

 

 

 

agranuloċitosi

 

 

 

 

tromboċitotopenija

 

 

 

 

severa, emofilja A

 

 

 

 

akwiżita,

 

 

 

 

granuloċitopenija,

 

 

 

 

anemija, anemija

 

 

 

 

emolitika f’pazjenti

 

 

 

 

b’insuffiċjenza ta’

 

 

 

 

glucose-6-phosphate

 

 

 

 

dehydrogenase* (G6PD)

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4).

Disturbi fil-qalb

 

 

 

Sindrome ta’ Kounis

 

 

 

 

(anġina allerġika

 

 

 

 

vasospastika / infart

 

 

 

 

mijokardijaku allerġiku)

 

 

 

 

f’kuntest ta’ reazzjoni ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva għal

 

 

 

 

acetylsalicylic acid* jew

 

 

 

 

clopidogrel**

Disturbi fis-

 

 

 

Xokk anafilattiku*, mard

sistema immuni

 

 

 

ta’ serum

 

 

 

 

barrani,reazzjonijiet tat-

 

 

 

 

tip anafilattiku, reazzjoni

 

 

 

 

ta’ sensittività eċċessiva

 

 

 

 

li hija komuni għat-tipi

 

 

 

 

differenti ta’

 

 

 

 

thienopyridines (bħal

 

 

 

 

ticlopidine, prasugrel)

 

 

 

 

(ara sezzjoni 4.4)**

 

 

 

 

sintomi allerġiċi ta’

 

 

 

 

allerġija għall-ikel imorru

 

 

 

 

għall-agħar*

Disturbi fil-

 

 

 

Ipogliċemija*, gotta* (ara

metaboliżmu u n-

 

 

 

sezzjoni 4.4)

nutrizzjoni

 

 

 

 

Disturbi

 

 

 

Alluċinazzjonijiet,

psikjatriċi

 

 

 

konfużjoni

Disturbi fis-

 

Emorraġija fil-

 

Disturbi fit-togħma

sistema nervuża

 

qurriegħa(ġew

 

 

 

 

irrapportati xi

 

 

 

 

każijiet li kellhom

 

 

 

 

eżitu fatali,

 

 

 

 

speċjalment fl-

 

 

 

 

anzjani), uġigħ ta’

 

 

 

 

ras,parestiżja,

 

 

Sistema tal-

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Rari ħafna,mhux

klassifika tal-

 

 

 

magħruf*

organi

 

 

 

 

 

 

sturdament

 

 

Disturbi fl-

 

Dmija fl-għajnejn

 

 

għajnejn

 

(konġuntivali,

 

 

 

 

okulari, retinali )

 

 

Disturbi fil-

 

 

Vertigo

Telf tas-smigħ* jew

widnejn u fis-

 

 

 

żanżin fil-widnejn

sistema labirintika

 

 

 

(tinnitus)*

 

 

 

 

 

Disturbi vaskulari

Ematoma

 

 

Emorraġija serja,

 

 

 

 

emorraġija ta’ ġerħa ta’

 

 

 

 

wara operazzjoni,

 

 

 

 

vaskulite (li tinkludi

 

 

 

 

Henoch-Schönlein

 

 

 

 

purpura*), ipotensjoni

 

 

 

 

 

Disturbi

Epistassi

 

 

Dmija fil-passaġġ

respiratorji,

 

 

 

respiratorju (emoptisis,

toraċiċi u

 

 

 

emorraġija fil-pulmun),

medjastinali

 

 

 

bronkospażmu,

 

 

 

 

pnewmonite interstizjali,

 

 

 

 

pulmonite eosinofilika,

 

 

 

 

edima pulmonarja li

 

 

 

 

mhijiex kardjoġenika

 

 

 

 

wara l-użu kroniku u

 

 

 

 

f’kuntest ta’ reazzjoni ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva

 

 

 

 

minħabba acetylsalicylic

 

 

 

 

acid*.

Disturbi gastro-

Emorraġija

Ulċera ta’ l-istonku

Emorraġija

Emorraġija gastro-

intestinali

gastro-

u ulċera tad-

minn wara l-

intestinali u minn wara l-

 

intestinali,

duodenum, gastrite,

peritonew

peritonew b’eżitu fatali,

 

dijarea, uġigħ

rimettar, tqalligħ,

 

pankreatite. Disturbi

 

addominali,

stitikezza, gass fl-

 

gastro-intestinali tan-

 

dispepsja

istonku

 

naħa ta’ fuq tal-imsaren

 

 

 

 

(esofaġite, ulċerazzjoni

 

 

 

 

esofaġeali,

 

 

 

 

perforazzjoni,gastrite

 

 

 

 

erosiva, dwodenite

 

 

 

 

erosiva,

 

 

 

 

ulċera/perforazzjoni

 

 

 

 

gastro-dwodenali*,

 

 

 

 

disturbi gastro-intestinali

 

 

 

 

tan-naħa t’isfel tal-

 

 

 

 

imsaren (ulċeri tal-

 

 

 

 

intestin iż-żgħir [ġeġunu

 

 

 

 

u ilju] u l-kbir [kolon u

 

 

 

 

rettu] kolite u

 

 

 

 

perforazzjoni

 

 

 

 

intestinali)*; sintomi

 

 

 

 

gastriċi u tan-naħa ta’ fuq

 

 

 

 

ta’ l-imsaren* bħal

 

 

 

 

gastralġja (ara sezzjoni

 

 

 

 

4.4); dawn ir-

Sistema tal-

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Rari ħafna,mhux

klassifika tal-

 

 

 

magħruf*

organi

 

 

 

 

 

 

 

 

reazzjonijiet gastro-

 

 

 

 

intestinali relatati ma’

 

 

 

 

ASA jistgħu jew jistgħu

 

 

 

 

ma jkunux assoċjati ma’

 

 

 

 

emorraġija u jistgħu

 

 

 

 

jseħħu b’kwalunkwe

 

 

 

 

doża ta’ acetylsalicylic

 

 

 

 

acid u kemm f’pazjenti

 

 

 

 

b’sintomi ta’ twissija jew

 

 

 

 

mingħajr u kemm

 

 

 

 

f’pazjenti li

 

 

 

 

m’għandhomx passat

 

 

 

 

mediku ta’ avvenimenti

 

 

 

 

gastro-intestinali serji*.

 

 

 

 

Kolite (li tinkludi kolite

 

 

 

 

ulċerativa jew

 

 

 

 

limfoċitika), stomatite,

 

 

 

 

pankreatite akuta fil-

 

 

 

 

kuntest ta’ reazzjoni ta’

 

 

 

 

sensittività eċċessiva

 

 

 

 

minħabba acetylsalicylic

 

 

 

 

acid*.

Disturbi fil-fwied

 

 

 

Insuffiċjenza akuta tal-

u fil-marrara

 

 

 

fwied, ħsara lill-fwied, l-

 

 

 

 

aktar epatoċellulari* ,

 

 

 

 

epatite, livelli għoljin tal-

 

 

 

 

enzimi tal-fwied*, test

 

 

 

 

anormali tal-funzjoni tal-

 

 

 

 

fwied, epatite kronika*

Disturbi fil-ġilda u

Tbenġil

Raxx, prurite,

 

Dermatite bulloża

fit-tessuti ta’ taħt

 

dmija fil-ġilda

 

(nekroliżi tossika tal-

il-ġilda

 

(purpura)

 

epidermis, is-Sindrome

 

 

 

 

ta’ Stevens Johnson,

 

 

 

 

eritema multiforme,

 

 

 

 

exanthematous pustulosis

 

 

 

 

akuta u ġeneralizzata

 

 

 

 

(AGEP)), anġjoedima,

 

 

 

 

sindromu ta’ sensittività

 

 

 

 

eċċessiva kkawżat mill-

 

 

 

 

mediċina, raxx kkawżat

 

 

 

 

mill-mediċina

 

 

 

 

b’eosinofilja u sintomi

 

 

 

 

sistemiċi (DRESS), raxx

 

 

 

 

eritematożu jew bil-

 

 

 

 

qoxra, urtikarja, ekżema

 

 

 

 

u lichen planus,

 

 

 

 

eruzzjonijiet fil-ġilda li

 

 

 

 

dejjem iseħħu fl-istess

 

 

 

 

post (fixed eruption)*

 

 

 

 

 

Disturbi fis-

 

 

Gajnikomastja

 

sistema

 

 

 

 

riproduttiva u fis-

 

 

 

 

sider

 

 

 

 

Sistema tal-

Komuni

Mhux Komuni

Rari

Rari ħafna,mhux

klassifika tal-

 

 

 

magħruf*

organi

 

 

 

 

Disturbi muskolu-

 

 

 

Demm fil-muskolu u fl-

skeletriċi u fit-

 

 

 

għadam (emartrożi),

tessuti konnettivi

 

 

 

artrite, artralġija,

 

 

 

 

majalġja

 

 

 

 

 

Disturbi fil-kliewi

 

Ematurja

 

Insuffiċjenza renali*,

u fis-sistema

 

 

 

indeboliment renali akut

urinarja

 

 

 

(speċjalment f’pazjenti li

 

 

 

 

diġà għandhom

 

 

 

 

indeboliment renali, il-

 

 

 

 

qalb ma tkunx qiegħda

 

 

 

 

tikkumpensa, sindromu

 

 

 

 

nefritiku jew kura fl-

 

 

 

 

istess ħin b’dijuretiċi)*,

 

 

 

 

glomerulonefrite, jiżdied

 

 

 

 

il-livell tal-krejatinin fid-

 

 

 

 

demm.

Disturbi ġenerali u

Fsada fis-sit

 

 

Deni, edima*

kondizzjonijiet ta’

tal-injezzjoni

 

 

 

mnejn jingħata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigazzjonijiet

 

Jitwal il-ħin biex

 

 

 

 

jieqaf id-demm,

 

 

 

 

jonqos l-għadd tan-

 

 

 

 

newtrofili, jonqos l-

 

 

 

 

għadd tal-plejtlits

 

 

* Informazzjoni rrappurtata f’informazzjoni ppubblikata għal ASA b’frekwenza “mhux magħrufa”. ** Informazzjoni li għandha x’taqsam ma’ clopidogrel b’frekwenza “mhux magħrufa”.

Rappurtar ta’ reazzjonijiet avversi suspettati

Huwa importanti li jiġu rrappurtati reazzjonijiet avversi suspettati wara l-awtorizzazzjoni tal-prodott mediċinali. Dan jippermetti monitoraġġ kontinwu tal-bilanċ bejn il-benefiċċju u r-riskju tal-prodott mediċinali. Il-professjonisti dwar il-kura tas-saħħa huma mitluba jirrappurtaw kwalunkwe reazzjoni avversa suspettata permezz tas-sistema ta’ rappurtar nazzjonali imniżżla f’Appendiċi V.

4.9Doża eċċessiva

Clopidogrel

Doża eċċessiva wara teħid ta’ clopidrogel tista’ twassal għall żieda fil-ħin ta’ dmija u komplikazzjonijiet ta’ dmija sussegwenti. Terapija adekwata għandha tiġi kkunsidrata jekk dmija tiġi osservata.

Ma nstabx antidotu għall-attivita` farmakoloġika ta’ clopidogrel. Jekk hemm bżonn tittieħed azzjoni malajr minħabba li l-ħin tad-dmija jkun qed jitwal, it-trasfużjoni tal-plejtlets jista’ jaqleb l-effetti ta’ clopidogrel.

ASA

Is-sintomi li ġejjien huma assoċjati ma’ intossikazzjoni moderata: sturdament, uġigħ ta’ ras, żanżin fil- widnejn (tinnitus), konfużjoni, u sintomi gastro-intestinali (dardir, rimettar u uġigħ gastriku).

B’intossikazzjoni severa jkun hemm disturbi serji fil-bilanċ aċidu – alkaliniku. L-ewwel ikun hemm l- iperventilazzjoni li twassal għall-alkalożi respiratorja. Wara sseħħ l-aċidożi respiratorja minħabba l- effett inibitorju fuq iċ-ċentru respiratorju. Ikun hemm ukoll l-aċidożi metabolika minħabba l-presenza tas-saliċilati. Minħabba l-fatt li ħafna drabi t-trabi u t-tfal kemm dawk kbar u kemm dawk ċkejknin

jaslu għand it-tabib fi stat avvanzat ta’ intossikazzjoni, il-biċċa l-kbira tagħhom ikunu diġà laħqu l- istat ta’ aċidożi.

Jistgħu jseħħu wkoll dawn is-sintomi li ġejjin: ipertermija u perspirazzjoni li jikkawżaw deidratazzjoni, irrekwitezza, aċċessjonijiet, alluċinazzjonijiet u ipogliċemija. Tnaqqis fl-attività tas- sistema nervuża tista’ twassal għal koma, kollass kardjovaskulari u insuffiċjenza respiratorja. Id-doża letali ta’ acertylsalicylic acid huwa ta’ 25-30g. Konċentrazzjonijiet fil-plażma ’l fuq minn 300 mg/l (1.67 mmol/l) ta’ saliċilati jindikaw intossikazzjoni.

Doża eċċessiva bit-teħid flimkien f’doża fissa ta’ ASA/clopidogrel tista’ tkun assoċjata ma’ żieda fl- ammont ta’ fsada u sussegwentement b’kumplikazzjonijiet mill-fsada minħabba l-effetti farmakoloġiċi ta’ clopidogrel u ASA.

Edima pulmonarja li mhijiex kardjoġenika tista’ sseħħ b’doża eċċessiva akuta u kronika ta’ acetylsalicylic acid (ara sezzjoni 4.8).

Jekk tittieħed doża li tkun tossika wieħed jkollu jmur l-isptar. B’intossikazzjoni moderata, jista’ jsir tentattiv biex jiġi stimulat ir-rimettar; jekk dan ma jirnexxix, għandu jsir tindif tal-istonku. Jiġu mbagħad mogħtija charcoal attivat (adsorbent) u sodium sulphate (lassativ). Huwa rakkomandat li ssir alkalinazzjoni tal-awrina (250 mmol sodium bicarbonate għal tliet sigħat) waqt li jiġi ċċekkjat il-pH tal-awrina. Għall-intossikazzjoni severa l-aħjar kura hija l-emodijaliżi. Għandek tikkura s-sinjali l-oħra tal-intossikazzjoni skont is-sintomi.

5.PROPRJETAJIET FARMAKOLOĠIĊI

5.1Proprjetajiet farmakodinamiċi

Kategorija farmakoterapewtika:Sustanzi antitrombotiċi, inibituri tal-aggregazzjoni tal-plejtlets eskl. Eparina, Kodiċi ATC: B01AC30

Mekkaniżmu ta’ azzjoni

Clopidogrel huwa prodrug u wieħed mill-metaboliti tiegħu huwa inibitur tal-aggregazzjoni tal-plejtlits. Clopidogrel irid ikun metabolizzat mill-enzimi CYP450 sabiex jiġi prodott il-metabolit attiv li jinibixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits. Il-metabolit attiv ta’ clopidogrel jinibixxi b’mod selettiv l-irbit ta’ adenosine diphosphate (ADP) mar-riċettur P2Y12 tal-plejtlet, u l-attivazzjoni wara tal-kumpless glikoproteiniku GPIIb/IIIa permezz ta’ ADP, u għalhekk l-aggregazzjoni tal-plejtlet tiġi inibita. Peress li l-irbit huwa irriversibbli, il-plejtlets esposti għal clopidogrel huma affettwati għall-bqija tal-ħajja tagħhom (madwar 7-10 ijiem)u l-plejtlets jerġgħu jibdew jiffunzjonaw b’mod normali b’rata li hija konsistenti mal-bidla fil-plejtlets. L-aggregazzjoni tal-plejtlets li tkun stimulata minn agonisti oħra barra ADP huwa wkoll inibit peress li jiġi bblukkat l-amplifikazzjoni ta’ l-attivazzjoni tal-plejtlets ikkawżat mill-ADP.

Minħabba l-fatt li l-metabolit attiv jiġi magħmul mill-enzimi CYP450, li xi wħud minnhom huma polimorfiċi jew jistgħu jiġi inibiti minn prodotti mediċinali oħra, mhux il-pazjenti kollha jistgħu jkollhom inibizzjoni biżżejjed tal-plejtlits.

Effetti farmakodinamiċi

Dożi repetuti ta’ 75 mg kuljum ipproduċew inibizzjoni sostanzjali ta’ l-aggregazzjoni tal-plejtlets indotti minn ADP mill-ewwel ġurnata; dan żied progressivament u laħaq livell fiss bejn Jum 3 u Jum 7. Fi stat fiss, il-livell medju ta’ inibizzjoni osservat b’doża ta’ 75 mg kuljum kien bejn 40% u 60%. L- aggregazzjoni tal-plejtlets u l-ħin tad-dmija reġgħu marru bil-mod għall-valuri tal-linja bażi, ġeneralment fi żmien 5 ijiem wara li kienet twaqqfet il-kura.

Acetylsalicylic acid jinibixxi l-aggregazzjoni ta’ plejtlits permezz ta’ l-inibizzjoni b’mod irriversibbli tal-prostaglandin cyclo-oxygenase u b’hekk jiġi inibit il-produzzjoni ta’ thromoxane A2, li hija s-

sustanza li tikkawża l-aggregazzjoni tal-plejtlits u l-vasokostrizzjoni. Dan l-effett jibqa’ tul il-ħajja tal- plejtlit.

Tagħrif sperimentali jissuġġerixxi li ibuprofen jista’ jinibixxi l-effett li għandha doża baxxa ta’ aspirina fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlits meta dawn jingħataw fl-istess ħin. F’studju wieħed, fejn doża waħda ta’ ibuprofen 400 mg ġiet meħuda sa 8 sigħat qabel jew sa 30 minuta wara dożaġġ ta’ aspirina (81 mg) li taħdem b’mod immedjat, ntwera li kien hemm tnaqqis fl-effett ta’ ASA fuq il-produzzjoni ta’ thrombaxane jew fuq l-aggregazzjoni tal-plejtlits. Madankollu, il-limitazzjonijiet ta’ dan it-tagħrif u l-inċertizzi dwar jekk tagħrif miġbur ex vivo jistax jintuża f’sitwazzjoni klinika jindikaw li ma jistgħux isiru konklużjonijiet ċerti dwar l-użu regolari ta’ ibuprofen u jidher li mhuwiex probabbli li jkun hemm xi effett klinikament rilevanti bl-użu okkażjonali ta’ ibuprofen (ara sezzjoni 5.1).

Effikaċja klinika u sigurtà

Is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clopidogrel flimkien ma’ ASA kienu evalwati f’tliet studji double blind li involvew ’il fuq minn 61,900 pazjent: l-istudji CURE, CLARITY u COMMIT , li qabblu clopidogrel flimkein ma’ ASA ma’ ASA waħdu, iż-żewġ trattamenti ngħataw flimkien ma’ terapija oħra li soltu tingħata.

L-istudju CURE kien jinkludi 12,562 pazjent bis-sindromu koronarju akut tas-segment mhux-ST elevat (anġina instabbli jew infart mijokardijaku li mhux-mewġa-Q), u li ddaħħlu fl-istudju f’24 siegħa mill-iktar episodju reċenti ta’ uġigħ fis-sider jew sintomi konsistenti ma’ l-iskemija. Biex jiddaħħlu fl- istudju, il-pazjenti riedu jkollhom jew bidliet fl-ECG li kienu kompatibbli ma’ iskemija ġdida jew enzimi kardijaċi elevati jew troponin I jew T għall-inqas sa darbtejn il-livell għoli tan-normal. Il- pazjenti kienu randomised għal clopidogrel (doża tal-bidu ta’ 300 mg u wara 75 mg/jum, N = 6,259) flimkien ma’ ASA (75-325 mg darba kuljum) jew ASA waħdu (N = 6,303), (75-325 mg darba kuljum) u terapiji oħra normali. Il-pazjenti kienu kkurati sa sena. F’CURE ,823 pazjent irċevew fl-istess ħin terapija ta’ antagonista għar-riċettur GPIIb/IIIa. Ngħataw eparini lil iktar minn 90% mill-pazjenti u r- rata relattiva ta’ dmija bejn clopidogrel flimkien ma’ ASA u ASA waħdu ma ġietx affettwata b’mod sinifikanti bit-terapija ta’ eparina li ngħatat fl-istess ħin.

In-numru ta’ pazjenti li għaddew mill-punt primarju ta’ tmien [mewt kardjovaskulari (KV), infart mijokardijaku (IM) jew puplesija] kien 582 (9.3%) fil-grupp ikkurat bi clopidogrel flimkien ma’ ASA u 719 (11.4%) fil-grupp ikkurat b’ASA, li jissarraf fi tnaqqis fir-riskju relattiv (TRR) ta’ 20% (95% CI ta’ 10%-28%; p=0.00009) għall-grupp ikkurat bi clopidogrel flimkien ma’ ASA [tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 17% f’pazjenti li kienu kkurati b’mod konservattiv, 29% meta kellhom anġjoplastija koronarja transluminali perkutaneja (PTCA) bi stent jew mingħajru u 10% meta kellhom trapjant ta’ bajpass f’arterja koronarja (CABG)]. Twaqqfu avvenimenti kardjovaskulari ġodda (punt primarju ta’ tmien), bi tnaqqis fir-riskju relattiv ta’ 22% (CI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) u 14% (CI: -31.6, 44.2), waqt l-intervalli ta’ studju ta’ 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 u 9-12–il xhar, rispettivament. Għalhekk, wara tliet xhur ta’ kura, il-benefiċċju osservat fil-grupp ta’ clopidogrel flimkien ma’ ASA ma kibirx, filwaqt li kompla r-riskju ta’ emorraġija (ara sezzjoni 4.4).

L-użu ta’ clopidogrel fi CURE kien assoċjat mat-tnaqqis fil-bżonn ta’ kura trombolitika (TRR = 43.3%; CI: 24.3%, 57.5%) u inibituri ta’ GPIIb/IIIa (TRR = 18.2%; CI: 6.5%, 28.3%).

In-numri ta’ pazjenti li kellhom punt ko-primarju ta’ tmiem (mewt KV, IM, puplesija jew iskemija li mhux qed tirrispondi għall-kura) kien 1,035 (16.5%) fil-grupp ikkurat bi clopidogrel flimkien ma’ ASA u 1,187 (18.8%) fil-grupp ikkurat b’ASA, tnaqqis ta’ 14% fir-riskju relattiv) (95% CI ta’ 6%- 21%, p= 0.0005) għall-grupp ikkurat bi clopidogrel flimkien ma’ASA. Dan il-benefiċċju ġie l-iktar mit-tnaqqis li kien statistikament sinifikanti ta’ l-inċidenza ta’ MI [287 (4.6%) fil-grupp ikkurat bi clopidogrel flimkien ma’ASA u 363 (5.8%) fil-grupp ikkurat b’ASA]. Ma ġie osservat ebda effett fir- rata ta’ kemm il-pazjenti kellhom jerġgħu jiddaħħlu l-isptar għall-anġina instabbli.

Ir-riżultati f’popolazzjonijiet b’karatteristiċi differenti (eż. anġina instabbli jew MI ta’ mewġa mhux Q, minn livelli baxxa sa għolja ta’ riskju, dijabete, il-bżonn ta’ revaskularizzazzjoni, eta`, sess, eċċ.) kienu konsistenti mar-riżultati ta’ l-analiżi primarja. Partikularment, f’analiżi post-hoc f’ 2,172 pazjent (17%

tal-popolazzjoni kollha CURE) li kellhom stent impoġġija (Stent-CURE), id-data wriet li clopidogrel, imqabbel ma plaċebo, wera RRR sinifikanti ta’ 26.2% favur clopidogrel għal punt ko-primarju ta’ tmiem (mewt b’ CV, MI, puplesija) u wkoll RRR sinifikanti ta’ 23.9% għatt-tieni punt ko-primarju ta’ tmiem (mewt b’ CV, MI, puplesija jew iskemija li mhux qed tirrispondi ghall-kura). Barra dan, il- profil tas-sigurtà ta’ clopidogrel f’dan is-sottogrup ta’ pazjenti ma qajjemx tħassib partikulari. Għalhekk, ir-riżultati minn din il-parti sekondarja tas-sett jixbħu lil-risultati totali ta’ l-istudju.

F’pazjenti b’MI akut bl-ST segment elevat, is-sigurtà u l-effikaċja ta’ clopidogrel kienu evalwati f’2 studji randomised, ikkontrollati bil-plaċebo, u double-blind, CLARITY u COMMIT.

Il-prova CLARITY inkludiet 3,491 pazjenti li ppreżentaw fi żmien 12-il siegħa mill-bidu ta’ infart mijokardijaku b’ST elevat, fejn kien ippjanat li tingħata t-terapija trombolitika. Il-pazjenti rċevew clopidogrel (300 mg bħala d-doża inizjali segwita minn 75 mg /kuljum, n=1,752) flimkien ma’ ASA jew ASA waħdu (n=1,739), (150 sa 325 mg bħala doża inizjali segwita minn 75 sa 162 mg/kuljum), sustanza fibrinolitika u, fejn kien xieraq, eparina. Il-pazjenti kienu segwiti għal 30 jum. Il-punt primarju u aħħari kien il-ġrajja ta’arterja miżduda relatata ma’ infart fl-anġjogram qabel ma l-pazjent kien liċenzjat biex joħrog mill-isptar, jew il-mewt jew MI rikurrenti qabel ma saret l-anġjografija tal- koronarji. Għal dawk il-pazjenti li ma saritilhomx l-anġjografija, l-punt primarju u aħħari kien il-mewt jew infart mijokardijaku rikurrenti mat-8 jum jew meta l-pazjent kien liċenzjat li joħrog mill-isptar. Il- grupp ta’ pazjenti studjati kien jinkludi 19.7% nisa u 29.2% pazjenti ≥65 sena. It-total ta’ 99.7% tal- pazjenti rċevew is-sustanzi fibrinolitiċi (speċifiċi ghall-fibrina: 68.7%, mhux speċifiċi għall-fibrina: 31.1%), 89.5% eparina, 78.7% beta blokkanti, 54.7% inibituri ACE u 63% statins.

Ħmistax fil-mija (15.0%) tal-pazjenti fil-grupp tal-clopidogrel flimkien ma’ ASA u 21.7% tal-grupp ikkurat b’ASA waħdu laħqu l-punt primarju u aħħari, li jirrappreżentaw tnaqqis assolut ta’ 6.7% u 36% ta’ tnaqqis probabbli favur clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p <0.001), relatat prinċipalment għal tnaqqis fis-sadd ta’ l-arterji assoċjati ma’ infart. Dan il-benefiċċju kien konsistenti fis-sottogruppi speċifikati minn qabel li jinkludu l-età tal-pazjent, is-sess maskil jew dak femminil, il-post fejn qiegħed l-infart u t-tip ta’ sustanza fibrinolitika jew eparina użata.

L-għamla ta’ 2x2 factorial tal-prova COMMIT inkludiet 45,852 pazjent li ppreżentaw fi żmien 24 siegħa mill-ħin li bdew is-sintomi ta’ suspett ta’ MI b’abnormalitajiet fl-ECG suġġestivi t’hekk (jiġifieri ST elevat, ST imniżżel jew blokk tal-bundle branch tax-xellug). Il-pazjenti ngħataw clopidogrel (75 mg/kuljum, n=22,961) flimkien ma’ ASA (162 mg/jum) jew ASA waħdu

(162 mg/jum) (n=22,891), għal 28 jum jew sakemm tħallew jitilqu mill-isptar. Iż-zewġ punti primarji ta’ l-aħħar kienu l-mewt minn kwalunkwe kawża u l-ewwel darba li jiġri infart ieħor, il-puplesija jew il-mewt. Il-grupp studjat inkluda 27.8% nisa, 58.4% pazjenti ≥60 sena (26% ≥70 sena) u 54.5% tal- pazjenti li rċevew is-sustanzi fibrinolitiċi.

Clopidogrel flimkien ma’ ASA, naqqsu b’mod sinifikanti r-riskju relattiv tal-mewt minn kwalunkwe kawża b’7% (p=0.029), u r-riskju relattiv ta’ infart ġdid, puplesija jew il-mewt b’9% (p=0.002), li jirrappreżentaw tnaqqis assolut ta’ 0.5% u 0.9%, rispettivament. Dan il-benefiċċju kien konsistenti meta wieħed iqies l-eta, is-sess maskil few femminil, il-kura bis-sustanzi fibrinolitiċi jew mingħajrha, u kien innotat kmieni sa minn 24 siegħa.

Popolazzjoni pedjatrika

Fil-kura tal-aterosklerożi koronarja, l-Aġenzija Ewropea dwar il-Mediċini neħħiet l-obbligu li jiġu ppreżentati r-riżultati b’DuoPlavin f’kull sottogrupp tal-popolazzjoni pedjatrika (ara sezzjoni 4.2 għall-informazzjoni dwar l-użu pedjatriku).

5.2Tagħrif farmakokinetiku

Clopidogrel:

Assorbiment

Wara dożi orali kemm ta’ darba u kemm ripetuti ta’ 75 mg kuljum, clopidogrel kien assorbit b’rata mgħaġġla. Il-medji tal-ogħla livelli fil-plażma ta’ clopidogrel li ma nbidilx (madwar 2.2 –

2.5 ng/ml wara doża orali waħda ta’ 75 mg) seħħew madwar 45 minuta wara li ttieħdet id-doża. L- assorbiment huwa mill-inqas 50 %, ibbażat fuq it-tneħħija mill-awrina tal-metaboliti ta’ clopidogrel.

Distribuzzjoni

In vitro, clopidogrel u l-metabolit (inattiv) prinċipali li qed jiċċirkola jintrabtu b’mod riversibbli mal- proteini fil-plażma uman (98 % u 94 % rispettivament). In vitro, l-irbit ma kienx saturabbli f’medda wiesgħa ta’ konċentrazzjoni.

Bijotrasformazzjoni

Clopidogrel jiġi mmetabolizzat b’mod estensiv mil-fwied. In vitro u in vivo, clopidogrel jiġi mmetabolizzat permezz ta' żewġ sensiliet ta' reazzjonijiet metaboliċi: waħda bl-intervent ta' esterases u li twassal għall-idroliżi fid-derivattiv inattiv tiegħu carboxylic acid (85% tal-metaboliti fiċċirkulazzjoni),u waħda bl-intervent ta' ċitokromi P450 multipli. Clopidogrel jiġi mmetabolizzat l- ewwel f'metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel. Metaboliżmu suċċessiv tal-metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel iwassal għall-formazzjoni tal-metabolit attiv, derivattiv thiol ta' clopidogrel. Il-metabolit attiv isir primarjament minn CYP2C19 b’kontribuzzjonijiet minn bosta enzimi CYP oħra li jinkludu CYP1A2, CYP2B6 u CYP3A4. Il-metabolit thiol attiv li ġie iżolat in vitro jintrabat b'rata mgħaġġla u irreversibbli mar-riċetturi tal-plejtlits u b'hekk jimpedixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits.

Wara doża waħda ta’ kkargar ta’ 300 mg clopidogrel, is-Cmax tal-metabolit attiv huwa darbtejn ogħla minn kemm ikun wara erbat ijiem ta’ doża ta’ manteniment ta’ 75 mg. Cmax iseħħ madwar 30 sa 60 minuta wara doża.

Eliminazzjoni

Wara doża orali ta’ clopidogrel 14C-tikkettat fil-bniedem, bejn wieħed u ieħor 50% kien mneħħi fl- urina u bejn wieħed u ieħor 46% ħareġ fl-ippurgar fl-intervall ta’ 120 siegħa wara d-dożaġġ. Wara doża orali waħda ta’ 75mg, clopidogrel għandu l-half-life bejn wieħed u ieħor ta’ 6 sigħat. Il-half-life tat-tneħħija tal-metabolit (inattiv) prinċipali ċirkolanti kien 8 sigħat wara amministrazzjoni waħda u ripetuta.

Farmakoġenetika

CYP2C19 huwa involut fil-formazzjoni kemm tal-metabolit attiv kif ukoll tal-metabolit intermedjarju 2-oxo-clopidogrel. L-effetti kemm farmakokinetiċi kif ukoll dawk kontra l-plejtlits tal-metabolit attiv ta' clopidogrel, kif imkejla b'analiżi.ex vivo tal-aggregazzjoni tal-plejtlis, jinbidlu skont il-ġenotip ta' CYP2C19.

L-allel CYP2C19*1 jikkorrispondi ma' metaboliżmu kompletament funzjonali filwaqt li l-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 jikkorrispondu ma' metaboliżmu li mhuwiex funzjonali. L-alleli CYP2C19*2 u CYP2C19*3 jgħoddu għal parti l-kbira tal-alleli b'funzjoni mnaqqsa fil-metabolizzaturi dgħajfa Kawkażi (85 %) u Asjatiċi (99%). Alleli oħra assoċjati ma' metaboliżmu assenti jew imnaqqas jinkludu CYP2C19*4, *5, *6, *7, u *8. Pazjent li huwa metabolizzatur dgħajjef ikollu żewġ alleli li mhumiex funzjonali kif definit hawn fuq. Skont kif ippubblikat, il-frekwenza ta’ ġenotipi ta’ metabolizzaturi dgħajfa ta’ CYP2C19 huma madwar 2% għall-Kawkasi, 4% għas-Suwed u 14% għaċ- Ċiniżi. Testijiet li jidentifikaw il-ġenotip ta’ CYP2C19 f’pazjent huma disponibbli.

Studju tat-tip crossover f’40 suġġett f’saħħtu, 10 f’kull wieħed mill-erba’ gruppi ta’ metabolizzaturi ta’ CYP2C19 (estremament mgħaġġel, estensiv, intermedju u dgħajjef), evalwa r-rispons farmakokinetiku u dak kontra l-plejtlits b’300 mg segwita b’75 mg/jum u 600 mg segwita b’150 mg/jum, kull wieħed għal total ta’ 5 ijiem (livell fiss). Ma ġew osservati l-ebda differenzi sostanzjali fl-espożizzjoni tal-metabolit attiv u l-inibizzjoni medja tal-aggregazzjoni tal-plejtlits (IPA) bejn metabolizzaturi estremament mgħaġġla, estensivi u intermedji. Fil-metabolizzaturi dgħajfa, l- espożizzjoni tal-metabolit attiv tnaqqset b’63-71% meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi. Wara s-sistema ta’ dożaġġ ta’ 300 mg/75 mg, ir-risponsi kontra l-plejtlits tnaqqsu fil-metabolizzaturi dgħajfa b’IPA medja (5 μM ADP) ta’ 24% (24 siegħa) u 37% (Jum 5) meta mqabbel ma’ IPA ta’ 39%

(24 siegħa) u 58% (Jum 5) fil-metabolizzaturi estensivi u 37% (24 siegħa) u 60% (Jum 5) fil- metabolizzaturi intermedji. Meta l-metabolizzaturi dgħajfa rċevew is-sistema ta’ dożaġġ ta’ 600 mg/150 mg, l-espożizzjoni tal-metabolit attiv kienet akbar milli bis-sistema ta’ dożaġġ ta’

300 mg/75 mg. Barra minn hekk, IPA kienet ta’ 32% (24 siegħa) u 61% (Jum 5), u dawn kienu akbar milli fil-metabolizzaturi dgħajfa li rċevew is-sistema ta’ dożaġġ ta’ 300 mg/75 mg, u simili għall- gruppi ta’ metabolizzaturi l-oħra ta’ CYP2C19 li rċevew is-sistema ta’ dożaġġ ta’ 300 mg/75 mg. Sistema ta’ dożaġġ adattata għal din il-popolazzjoni ta’pazjenti ma ġietx stabbilita fi provi kliniċi.

Konsistenti ma’ dawn ir-riżultati, f’meta-analiżi li inkludiet 6 studji ta’ 335 suġġett ikkurat b’clopidogrel f’livell fiss, ġie muri li l-espożizzjoni tal-metabolit attiv tnaqqas b’28% għall- metabolizzaturi intermedji, u 72% għall-metabolizzaturi dgħajfa filwaqt li l-inibizzjoni tal- aggregazzjoni tal-plejtlits (5 μM ADP) tnaqqset b’differenzi fl-IPA ta’ 5.9% u 21.4% rispettivament, meta mqabbel ma’ metabolizzaturi estensivi.

L-influwenza tal-ġenotip CYP2C19 fuq l-effetti kliniċi f’pazjenti kkurati bi clopidogrel ma ġietx evalwata f’provi prospettivi, randomised u kkontrollati. Madankollu, saru numru ta’analiżijiet retrospettivi sabiex jiġi evalwat dan l-effett f’pazjenti kkurati bi clopidogrel li għandhom riżultat tal- ġenotip: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), u ACTIVE-A (n=601), kif ukoll numru ta’ studji ko-orti ppubblikati.

Fi TRITON-TIMI 38 u 3 mill-istudji ko-orti (Collet, Sibbing, Giusti) il-grupp imħallat ta’ pazjenti li kienu metabolizzaturi intermedji jew dgħajfa kellhom rata ogħla ta’ avvenimenti kardjovaskulari (mewt, infart mijokardijaku u puplesija) jew trombożi minn stent meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi.

F’CHARISMA u studju ko-ort wieħed (Simon), rata ogħla ta’ avvenimenti ġiet osservata biss fil- metabolizzaturi dgħajfa meta mqabbla ma’ metabolizzaturi estensivi.

Fi CURE, CLARITY, ACTIVE-A u wieħed mill-istudji ko-orti (Trenk), ma ġiet osservata l-ebda żieda fir-rata ta’ avvenimenti bbażata fuq l-istatus tal-metabolizzatur.

L-ebda minn dawn l-analiżijiet ma kellhom daqs adattat biex jiġu nnutati differenzi fl-effett f’metabolizzaturi dgħajfa.

Popolazzjonijiet speċjali

F’dawn il-popolazzjonijiet speċjali, il-farmakokinetika tal-metabolit attiv ta’ clopidogrel mhijiex magħrufa.

Indeboliment renali

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg ta’ clopidogrel kuljum f’suġġetti b’mard renali sever (tneħħija tal- krejatinina minn 5 sa 15 ml/min), l-inibizzjoni ta’ l-agreggrazzjoni tal-plejtlets ikkawżata minn ADP kienet iktar baxxa (25%) minn dik osservata f’suġġetti b’saħħithom, madankollu, iż-żieda fil-ħin biex jieqaf id-demm kien simili għal dak osservat f’suġġetti b’saħħithom li kienu qed jingħataw 75 mg ta’ clopidogrel kuljum. Barra minn hekk, it-tolleranza klinika kienet tajba fil-pazjenti kollha.

Indeboliment epatiku

Wara dożi ripetuti ta’ 75 mg clopidogrel kuljum għal 10 ijiem f’pazjenti b’indeboliment epatiku sever, l-inibizzjoni tat-tgħaqqid f’massa tal-plejtlits kawża tal-ADP kien simili għal dak osservat f’suġġetti b’saħħithom. Il-medja taż-żieda fil-ħin ta’ fsada kien ukoll simili għaż-żewġ gruppi.

Razza

L-inċidenza tal-alleli ta’ CYP2C19 li tirriżulta f’metaboliżmu intermedju u dgħajjef ta’ CYP2C19 tvarja skont ir-razza/etniċità (ara l-Farmakoġenetika). Mil-letteratura, id-dejta f’popolazzjonijiet Asjatiċi hija limitata biex tiġi evalwata l-implikazzjoni klinika tal-identifikazzjoni tal-ġeni ta’ dan is- CYP fuq kif jirriżultaw l-avvenimenti kliniċi.

Acetylsalicilyic acid (ASA):

Assorbiment

Wara li jiġi assorbit, l-ASA f’DuoPlavin jiġi idrolizzat għal salicylic acid bl-ogħla livelli ta’ salicylic acid fil-plażma jintlaħqu fi żmien siegħa minn wara li tittieħed id-doża, waqt li ftit li xejn ma ssib livelli ta’ ASA fil-plażma wara 1.5- 3 sigħat mid-doża.

Distribuzzjoni

ASA jintrabat b’mod ħafif mal-proteini tal-plażma u l-volum apparenti ta’ distribuzzjoni tiegħu huwa baxx (10 L). Il-metabolit tiegħu, salicylic acid, għandu rabta qawwija mal-proteini tal-plażma iżda din ir-rabta hija dipendenti fuq il-konċentrazzjoni (nonlineari). F’konċentrazzjonijiet baxxi

(<100 mikrogrammi/ml), kważi 90 % ta’ salicylic acid huwa marbut ma’ l-albumina. Salicylic acid għandu distribuzzjoni wiesgħa fil-fluwidi u t-tessuti kollha tal-ġisem,li jinkludu s-sistema nervuża ċentrali, il-ħalib ta’ l-omm u t-tessuti tal-fetu.

Bijotrasformazzjoni u Eliminazzjoni

L-ASA f’DuoPlavin, malajr jiġi idrolizzat fil-plażma għal salicylic acid, b’half-life ta’ 0.3 sa 0.4 sigħat għal dożi ta’ ASA minn 75 mg sa 100 mg. Salicylic acid huwa fil-parti l-kbira tiegħu konjugat fil- fwied biex jifforma salicyluric acid, xi glukuronidu fenoliku, xi glukuronidu aċilu u xi numru ta’ metaboliti minuri. Salicylic acid f’DuoPlavin għandu half-life fil-plażma ta’ kważi sagħtejn. Hemm limitu ta’ kemm jista’ jiġi metabolizzat salicylic acid u t-tneħħija totali mill-ġisem tonqos meta jogħlew il-konċentrazzjonijiet tas-serum minħabba l-kapaċità limitata tal-fwied li jifforma kemm salicyluric acid u glukuronidu fenoliku. Wara dożi tossiċi (10-20 g), il-half-life fil-plażma jista’ jiżdied għal iktar minn 20 siegħa. F’dożi għolja ta’ ASA, l-eliminazzjoni ta’ salicylic acid issegwi kinetika tat-tip zero-order (jiġifieri, ir-rata ta’ eliminazzjoni hija kostanti fir-rigward tal-konċentrazzjoni fil- plażma), b’half-life apparenti ta’ 6 sigħat jew iżjed. L-eskrezzjoni renali tas-sustanza attiva li ma nbidlitx tiddipendi mill-pH ta’ l-awrina. Hekk kif il-pH ta’ l-awrina togħla ’l fuq minn 6.5, it-tneħħija renali ta’ salicylate li ma jkunx f’rabta mal-proteini jiżdied minn <5 % sa >80 %. Wara dożi terapewtiċi, l-ekrezzjoni fl-awrini tkun ta’ madwar 10% bħala salicylic acid, 75% bħala salicyluric acid, 10% fenoliku- u 5% aċilu-glukuronidi ta’ salicylic acid.

B’dawn il-karatteristiċi farmakokinetiċi u metaboliċi taż-żewġ sustanzi, mhuwiex probabbli li jkun hemm interazzjonijiet farmakokinetiċi klinikament sinifikanti.

5.3Tagħrif ta' qabel l-użu kliniku dwar is-sigurtà

Clopidogrel

Waqt studji mhux kliniċi fil-firien u l-babwini, l-iktar effetti li kienu osservati b’mod frekwenti kienu bidliet fil-fwied. Dawn seħħew f’dożi li jirrappreżentaw mill-inqas 25 darba l-espożizzjoni li ġiet osservata fil-bnedmin li ngħataw doża klinika ta’ 75 mg/jum u kienu bħala konsegwenza ta’ effett fuq l-enzimi metabolizzanti fil-fwied. Ma ġiex osservat effett fuq l-enzimi metabolizzanti tal-fwied fi bnedmin li kienu qed jingħataw clopidogrel b’doża terapewtika.

F’dożi għolja ħafna, ġiet irrapurtata tollerabilita` baxxa fiż-żaqq (gastrite, erożjonijiet gastriċi u/jew rimettar) ta’ clopidogrel fil-firien u l-babwini.

Ma kienx hemm evidenza ta’ riskju ta’ kanċer meta clopidogrel ingħata għal 78 ġimgħa lill-ġrieden u 104 ġimgħa mill-firien meta dawn ingħataw dożi sa 77 mg/kg kuljum (li jirrappreżenta espożizzjoni mill-inqas 25 darba dik osservata fil-bnedmin li kienu qed jingħataw doża klinika ta’ 75 mg/jum).

Clopidogrel ġie ttestjat f’medda ta’ studji in vitro u in vivo dwar l-effett tossiku fuq il-ġeni, u ma tax indikazzjoni ta’ attivita` tossika fuq il-ġeni.

Clopidogrel ma ntwera li kellu l-ebda effett fuq il-fertilita` tal-firien irġiel u nisa u ma kellux effett tossiku fuq is-sistema riproduttiva la fil-firien u lanqas fil-fniek. Meta clopidogrel ngħata lill-firien li kienu qed ireddgħu, dan ikkawża dawrien żgħir fl-iżvilupp tat-trabi. Saru studji farmakokinetiċi speċifiċi bi clopidogrel radjutikkettat li wrew li s-sustanza oriġinali jew il-metaboliti tagħha joħorġu

fil-ħalib. B’konsegwenza ta’ dan, ma jistax jiġi eskluż xi effett dirett (daqsxejn ta’ tossiċita`), jew xi effett indirett (ma jintiegħemx tajjeb).

Acetylsalicylic acid

Studji b’doża waħda biss urew li t-tossiċità ta’ ASA meta jittieħed mill-ħalq huwa baxx. Studji ta’ tossiċità b’dożi ripetuti wrew li livelli sa 200 mg/kg/jum huma tollerati tajba fil-firien; klieb jidhru li huma iżjed sensittivi, probabilment minħabba li l-klieb huma sensittivi ħafna għall-effett ulċeroġeniku ta’ l-NSAIDs. Ma kien hemm ebda kwistjoni inkwetanti b’ASA f’dak li għandu x’jaqsam il- ġenotossiċità jew il-klastoġeniċità. Għalkemm ma sarux studji formali ta’ karċinoġeniċità b’ASA, ġie muri li ma jinkoraġġix il-formazzjoni ta’ tumuri.

Tagħrif dwar it-tossiċità fuq is-sistema riproduttiva turi li f’ħafna bhejjem ta’ laboratorju ASA huwa teratoġeniku.

Ġie muri li fl-annimali, l-għoti ta’ inibitur tas-sintesi tal-prostaglandins jirriżulta f’żieda f’telf kemm qabel u kemm wara l-implantazzjoni u f’żieda fin-numru ta’ mwiet tal-embriju-fetu. Barra minn hekk, żieda fin-numru ta’ difetti varji ta’ formazzjoni inkluża dik kardjovaskulari ġew irrapportati fl- annimali mogħtija inibitur tas-sintesi tal-prostaglandins waqt il-perijodu organoġenetiku.

6.TAGĦRIF FARMAĊEWTIKU

6.1Lista ta’ eċċipjenti

Qalba

Mannitol (E421)

Macrogol 6000

Microcrystalline cellulose

Hydroxypropylcellulose b’sostituzzjoni baxxa

Maize starch

Castor oil idroġenat

Stearic acid

Silica anidrat kollojdali

DuoPlavin 75 mg/75 mg pilloli miksijin b’rita

Kisi

Lactose monohydrate

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Triacetin (E1518)

Iron oxide isfar (E172)

DuoPlavin 75 mg/100 mg pilloli miksijin b’rita

Kisi

Lactose monohydrate

Hypromellose (E464)

Titanium dioxide (E171)

Triacetin (E1518)

Iron oxide aħmar (E172)

Sustanza li tagħti l-lostru

Carnauba wax

6.2Inkompatibbilitajiet

Mhux applikabbli.

6.3Żmien kemm idum tajjeb il-prodott mediċinali

Sentejn

6.4Prekawzjonijiet speċjali għall-ħażna

Aħżen taħt 25°C.

6.5In-natura tal-kontenitur u ta’ dak li hemm ġo fih

DuoPlavin 75 mg/75 mg pilloli miksijin b’rita

Folji tal-aluminjum f’kaxxi tal-kartun li fihom 14, 28, 30 u 84 pillola miksija b’rita.

DuoPlavin 75 mg/100 mg pilloli miksijin b’rita

Folji tal-aluminjum f’kaxxi tal-kartun li fihom 14, 28 u 84 pillola miksija b’rita.

Folji mtaqqbin tal-aluminjum ta’ doża waħda f’kaxxi tal-kartun li fihom 30 x 1,50 x 1,90 x 1 u 100 x 1 pillola miksija b’rita.

Jista’ jkun li mhux il-pakketti tad-daqsijiet kollha jkunu fis-suq.

6.6Prekawzjonijiet speċjali li għandhom jittieħdu meta jintrema

Kull fdal tal-prodott mediċinali li ma jkunx intuża jew skart li jibqa’ wara l-użu tal-prodott għandu jintrema kif jitolbu l-liġijiet lokali.

7.DETENTUR TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris Franza

8.NUMRI TAL-AWTORIZZAZZJONI GĦAT-TQEGĦID FIS-SUQ

DuoPlavin 75 mg/75 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/10/619/001 – Kaxex ta’ 14-il pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/002 – Kaxex ta’ 28 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/003 – Kaxex ta’ 30 x 1 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/004 – Kaxex ta’ 50 x 1 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/005 – Kaxex ta’ 84 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/006 – Kaxex ta’ 90 x 1 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/007 – Kaxex ta’ 100 x 1 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/015 – Kaxex ta’ 30 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum

DuoPlavin 75 mg/100 mg pilloli miksijin b’rita

EU/1/10/619/008 – Kaxex ta’ 14-il pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/009 – Kaxex ta’ 28 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/010 – Kaxex ta’ 30 x 1 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/011 – Kaxex ta’ 50 x 1 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/012 – Kaxex ta’ 84 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/013 – Kaxex ta’ 90 x 1 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum EU/1/10/619/014 – Kaxex ta’ 100 x 1 pillola miksija b’rita f’pakketti ta’ folji tal-aluminjum

9.DATA TAL-EWWEL AWTORIZZAZZJONI/TIĠDID TAL-AWTORIZZAZZJONI

Data tal-ewwel awtorizzazzjoni: 15 ta’ Marzu 2010

Data tal-aħħar tiġdid: 15 Marzu 2015

10.DATA TA’ REVIŻJONI TAT-TEST

Informazzjoni dettaljata dwar dan il-prodott mediċinali tinsab fuq is-sit elettroniku tal-Aġenzija Ewropea għall-Mediċini: http://www.ema.europa.eu/

Kummenti

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Għajnuna
  • Get it on Google Play
  • Dwar
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Drogi ta’ preskrizzjoni elenkati